JP2019527673A5 - - Google Patents

Claims (52)

1. 式Ｉａ及びＩｂから選択される、リンカーを通してシルベストロール薬物部分に共有結合した抗体を含む抗体−薬物コンジュゲート化合物、
   

   

   またはその薬学的に許容される塩であって、
   式中、
   Ｒ^ａが、ＣＨ_３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣｌから選択される基であり、
   Ｌが、リンカーであり、
   ｐが、１〜８の整数であり、
   Ａｂが、１つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、抗体−薬物コンジュゲート化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. １つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する前記抗体が、（１）〜（５３）、
   （１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）、
   （２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）、
   （３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）、
   （４）ＭＵＣ１６（０７７２Ｐ、ＣＡ１２５）、
   （５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）、
   （６）Ｎａｐｉ２ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）、
   （７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、セマドメイン、７回トロンボスポンジン反復（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、ならびに短い細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）、
   （８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）、
   （９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）、
   （１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮説上のタンパク質ＦＬＪ２０３１５）、
   （１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質）、
   （１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）、
   （１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌種由来の成長因子）、
   （１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）またはＨｓ７３７９２）、
   （１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９）、
   （１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）、
   （１７）ＨＥＲ２、
   （１８）ＮＣＡ、
   （１９）ＭＤＰ、
   （２０）ＩＬ２０Ｒα、
   （２１）ブレビカン、
   （２２）ＥｐｈＢ２Ｒ、
   （２３）ＡＳＬＧ６５９、
   （２４）ＰＳＣＡ、
   （２５）ＧＥＤＡ、
   （２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）、
   （２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）、
   （２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ）、
   （２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１）、
   （３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子のベータサブユニット（Ｉａ抗原））、
   （３１）Ｐ２Ｘ５（プリン受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５）、
   （３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）、
   （３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチ反復（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）、
   （３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１）、
   （３５）ＦｃＲＨ５（ＩＲＴＡ２、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転位関連２）、
   （３６）ＴＥＮＢ２（推定上の膜貫通プロテオグリカン）、
   （３７）ＰＭＥＬ１７（ｓｉｌｖｅｒ相同体、ＳＩＬＶ、Ｄ１２Ｓ５３Ｅ、ＰＭＥＬ１７、ＳＩ、ＳＩＬ）、
   （３８）ＴＭＥＦＦ１（ＥＧＦ様ドメイン及び２つのフォリスタチン様ドメインを有する膜貫通タンパク質１、トモレグリン−１）、
   （３９）ＧＤＮＦ−Ｒａ１（ＧＤＮＦファミリー受容体アルファ１、ＧＦＲＡ１、ＧＤＮＦＲ、ＧＤＮＦＲＡ、ＲＥＴＬ１、ＴＲＮＲ１、ＲＥＴ１Ｌ、ＧＤＮＦＲ−アルファ１、ＧＦＲ−ＡＬＰＨＡ−１）、
   （４０）Ｌｙ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ、Ｌｙ６７、ＲＩＧ−Ｅ、ＳＣＡ−２、ＴＳＡ−１）、
   （４１）ＴＭＥＭ４６（ｓｈｉｓａ相同体２（Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ）、ＳＨＩＳＡ２）、
   （４２）Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６Ｄ、Ｌｙ６−Ｄ、ＭＥＧＴ１）、
   （４３）ＬＧＲ５（ロイシンリッチ反復含有Ｇタンパク質結合型受容体５、ＧＰＲ４９、ＧＰＲ６７）、
   （４４）ＲＥＴ（ｒｅｔがん原遺伝子、ＭＥＮ２Ａ、ＨＳＣＲ１、ＭＥＮ２Ｂ、ＭＴＣ１、ＰＴＣ、ＣＤＨＦ１２、Ｈｓ．１６８１１４、ＲＥＴ５１、ＲＥＴ−ＥＬＥ１）、
   （４５）ＬＹ６Ｋ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ、ＬＹ６Ｋ、ＨＳＪ００１３４８、ＦＬＪ３５２２６）、
   （４６）ＧＰＲ１９（Ｇタンパク質結合型受容体１９、Ｍｍ．４７８７）、
   （４７）ＧＰＲ５４（ＫＩＳＳ１受容体、ＫＩＳＳ１Ｒ、ＧＰＲ５４、ＨＯＴ７Ｔ１７５、ＡＸＯＲ１２）、
   （４８）ＡＳＰＨＤ１（アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラーゼドメイン含有１、ＬＯＣ２５３９８２）、
   （４９）チロシナーゼ（ＴＹＲ、ＯＣＡＩＡ、ＯＣＡ１Ａ、チロシナーゼ、ＳＨＥＰ３）、
   （５０）ＴＭＥＭ１１８（ｒｉｎｇフィンガータンパク質、膜貫通２、ＲＮＦＴ２、ＦＬＪ１４６２７）、
   （５１）ＧＰＲ１７２Ａ（Ｇタンパク質結合型受容体１７２Ａ、ＧＰＣＲ４１、ＦＬＪ１１８５６、Ｄ１５Ｅｒｔｄ７４７ｅ）、
   （５２）ＣＤ３３、ならびに
   （５３）ＣＬＬ−１から選択される、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
3. Ａｂが、抗ＨＥＲ２ ４Ｄ５、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ３３、抗Ｌｙ６Ｅ、抗Ｎａｐｉ３ｂ、抗ＨＥＲ２ ７Ｃ２、及び抗ＣＬＬ−１から選択される、請求項２に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
4. Ａｂが、システイン操作された抗体である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
5. 前記システイン操作された抗体が、ＨＣ Ａ１１８Ｃ、ＬＣ Ｋ１４９Ｃ、ＨＣ Ａ１４０Ｃ、ＬＣ Ｖ２０５Ｃ、ＬＣ Ｓ１２１Ｃ、及びＨＣ Ｌ１７７Ｃから選択される変異体である、請求項４に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
6. Ｌが、式、
   −Ｓｔｒ−ＰＭ−Ｙ−
   を有する、プロテアーゼ−切断可能な非ペプチドリンカーであり、
   式中、Ｓｔｒが、前記抗体に共有結合したストレッチャー単位であり、ＰＭが、ペプチドミメティック単位であり、Ｙが、前記シルベストロール薬物部分に共有結合したスペーサー単位である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
7. Ｓｔｒが、式、
   

   

   を有し、
   式中、Ｒ^６が、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−ＮＨ、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ−ＣＨ_２、及びＣ_１−Ｃ_１２アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（チオフェン−３−イル）からなる群から選択され、ｒが、１〜１０の範囲の整数である、請求項６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
8. Ｒ^６が、（ＣＨ_２）_５である、請求項７に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
9. ＰＭが、式、
   

   

   を有し、
   式中、Ｒ^７及びＲ^８が一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル環を形成し、
   ＡＡが、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２から選択されるアミノ酸側鎖である、請求項６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
10. Ｙが、パラ−アミノベンジルまたはパラ−アミノベンジルオキシカルボニルを含む、請求項６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
11. 式、
    

    

    を有し、
    式中、Ｄが、前記シルベストロール薬物部分である、請求項９に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
12. 式、
    

    

    を有する、請求項１１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
13. 式、
    

    

    を有する、請求項１１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
14. 式、
    

    

    を有する、請求項１３に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
15. 式、
    

    

    から選択される、請求項１４に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
16. Ｌが、式、
    −Ｓｔｒ−Ｐｅｐ−Ｙ−
    を有するペプチドリンカーであり、
    式中、Ｓｔｒが、前記抗体に共有結合したストレッチャー単位であり、Ｐｅｐが、２〜１２個のアミノ酸残基のペプチドであり、Ｙが、前記シルベストロール薬物部分に共有結合したスペーサー単位である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
17. Ｓｔｒが、式、
    

    

    を有し、
    式中、Ｒ^６が、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−ＮＨ、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ−ＣＨ_２、及びＣ_１−Ｃ_１２アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（チオフェン−３−イル）からなる群から選択され、ｒが、１〜１０の範囲の整数である、請求項１６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
18. Ｒ^６が、（ＣＨ_２）_５である、請求項１７に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
19. Ｐｅｐが、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、リジン、アルギニン、バリン、及びシトルリンから独立して選択される２〜１２個のアミノ酸残基を含む、請求項１６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
20. Ｐｅｐが、バリン−シトルリン、アラニン−フェニルアラニン、及びフェニルアラニン−リジンから選択される、請求項１９に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
21. Ｙが、パラ−アミノベンジルまたはパラ−アミノベンジルオキシカルボニルを含む、請求項１６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
22. 式、
    

    

    を有し、ＡＡ_１及びＡＡ_２が各々、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２から独立して選択されるアミノ酸側鎖である、請求項１９に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
23. 式、
    

    

    を有する、請求項２２に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
24. 式、
    

    

    を有する、請求項２２に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
25. 式、
    

    

    を有する、請求項２４に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
26. 式、
    

    

    を有する、請求項２２に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
27. 式、
    

    

    を有する、請求項２６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
28. 式、
    

    

    を有する、請求項２２に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
29. 式、
    

    

    を有する、請求項２８に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
30. Ｌが、ジスルフィド基を含む、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
31. ｐが、１、２、３、または４である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
32. 前記抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物を含み、前記抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物中の１抗体当たりの平均薬物負荷が、約２〜約５である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
33. 請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物と、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
34. 哺乳動物におけるがんの治療のための医薬品の製造における、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物の使用。
35. 請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を含む、がんを治療するための医薬。
36. 式ＩＩ、
    

    

    のシルベストロール−リンカー中間体化合物であって、
    式中、
    Ｒ^ａが、ＣＨ_３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣｌから選択される基であり、
    Ｒ^１が、−ＯＣＨ_３及びＬ−Ｘから選択され、
    Ｒ^２が、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ及びＬ−Ｘから選択され、
    Ｌが、リンカーであり、
    Ｘが、マレイミド、チオール、アミノ、臭化物、ブロモアセトアミド、ヨードアセトアミド、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ化物、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルジスルフィド、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドから成る群から選択される反応性官能基を含む、前記シルベストロール−リンカー中間体化合物。
37. Ｌ−Ｘが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｘ、−ＣＨ_２ＣＲ_２−Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＨ_２−Ｘ、−ＣＨ_２Ｏ−Ｘ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ）−Ｘ、−Ｎ（Ｒ）−Ｘ、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン）−Ｘ、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ_２−Ｃ_８アルケニレン）−Ｘ、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ_２−Ｃ_８アルキニレン）−Ｘ、及び−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｘから選択され、
    ｎが、１〜６であり、
    Ｒが独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、及びＣ_６−Ｃ_２０アリールから選択されるか、または２つのＲが、Ｃ_３−Ｃ_７炭素環状環を形成し、
    アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキル、及びアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、及びＯＣＨ_３から選択される１つ以上の基で任意で置換される、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
38. アルキレンが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、及び−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−から選択される、請求項３７に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
39. Ｘが、
    

    

    から選択され、
    式中、波線が、Ｌへの結合を示し、
    Ｒ^３が、ＮＯ_２、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、またはＢｒであり、ｑが、０、１、または２である、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
40. Ｒ^ａが、−ＯＣＨ_３である、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
41. Ｒ^１が、−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２が、Ｌ−Ｘである、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
42. Ｒ^１が、Ｌ−Ｘであり、Ｒ^２が、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
43. Ｌが、式、
    −Ｓｔｒ−ＰＭ−Ｙ−
    を有する、プロテアーゼ−切断可能な非ペプチドリンカーであり、
    式中、Ｓｔｒが、Ｘに共有結合したストレッチャー単位であり、ＰＭが、ペプチドミメティック単位であり、Ｙが、前記シルベストロール薬物部分に共有結合したスペーサー単位である、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
44. Ｓｔｒが、（ＣＨ_２）_５である、請求項４３に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
45. ＰＭが、式、
    

    

    を有し、
    式中、Ｒ^７及びＲ^８が一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル環を形成し、
    ＡＡが、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２から選択されるアミノ酸側鎖である、請求項４３に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
46. Ｒ^７及びＲ^８が一緒になって、シクロブチルを形成する、請求項４５に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
47. Ｙが、パラ−アミノベンジルまたはパラ−アミノベンジルオキシカルボニルを含む、請求項４３に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
48. Ｌが、式、
    −Ｓｔｒ−Ｐｅｐ−Ｙ−
    を有するペプチドリンカーであり、
    式中、Ｓｔｒが、前記抗体に共有結合したストレッチャー単位であり、Ｐｅｐが、２〜１２個のアミノ酸残基のペプチドであり、Ｙが、前記シルベストロール薬物部分に共有結合したスペーサー単位である、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
49. Ｓｔｒが、（ＣＨ_２）_５である、請求項４８に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
50. Ｐｅｐが、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、リジン、アルギニン、バリン、及びシトルリンから独立して選択される２個のアミノ酸残基を含む、請求項４８に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
51. 

    

    から選択される、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
52. 請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を作製する方法であって、抗体を、請求項３６に記載の式ＩＩのシルベストロール−リンカー中間体化合物と反応させることを含む、前記方法。