CN103330937A - 单克隆抗体抗原结合片段-t-2毒素偶联物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了单克隆抗体抗原结合片段-T-2毒素偶联物，以肽链、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、N-羟基琥珀酰亚胺基-3-(2-吡基二硫)-丙酸酯中的一种为交联剂将单克隆抗体抗原结合片段与T-2毒素连接而形成。本发明还提供了所述单克隆抗体抗原结合片段-T-2毒素偶联物的制备方法及其在制备靶向抗肿瘤药物中的应用。实验表明本发明的偶联物对肿瘤组织具有显著的靶向性，可降低T-2毒素的毒性，提高其对肿瘤的抑制作用。

Description

单克隆抗体抗原结合片段-T-2毒素偶联物
技术领域
本发明属于药物学领域，尤其涉及一种单克隆抗体抗原结合片段-T-2毒素偶联物及其制备方法和在制备靶向抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
T-2毒素是由多种真菌产生的单端孢霉烯类物质，已被发现具有广谱抗肿瘤活性，纳克级的T-2毒素即可显著抑制肝癌SMMC-7721细胞株、肺癌A549细胞株、结肠腺癌LS174-T及LOVO株等肿瘤细胞的生长。
国内发明专利CN200910019618.1（发明人厉保秋，申请人山东大学，公开公告日2009年07月22日，公开公告号CN101485653A）、CN200910014633.7（发明人厉保秋，申请人山东大学, 授权公告日2011年3月30日，授权公告号CN101491518B）、CN200910014627.1（发明人厉保秋，申请人山东大学，申请日2009年3月3日，公开公告号CN101491517A）、CN201010258665.4（发明人厉保秋，申请人山东大学，申请日2009年3月3日，公开公告号CN101940565A）和CN201010258682.8（发明人厉保秋，申请人山东大学，申请日2009年3月3日，公开公告号CN101984964A）已经分别公开了T-2毒素在治疗多种恶性肿瘤中的意图。
    但是T-2毒素具有较强的毒性作用，能直接刺激皮肤和黏膜，穿透上皮组织，几乎可以影响所有亚细胞水平的活动，抑制胸腺、骨髓、肝、脾、淋巴结、生殖腺及胃肠粘膜等器官细胞蛋白质和DNA的合成，并可引起淋巴细胞中DNA单链的断裂。因此，提高T-2毒素的靶向性，降低其对瘤周组织及其他组织的不良作用是目前亟待解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种单克隆抗体抗原结合片段-T-2毒素偶联物；本发明的另一目的在于提供该偶联物的制备方法及其在制备靶向抗肿瘤药物中的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
单克隆抗体抗原结合片段-T-2毒素偶联物，所述偶联物是以肽链、1, 4-丁二醇二缩水甘油醚、N-羟基琥珀酰亚胺基-3-(2-吡基二硫 )-丙酸酯中的一种为交联剂将单克隆抗体抗原结合片段与T-2毒素连接形成的；所述单克隆抗体抗原结合片段选自抗人肝细胞癌单克隆抗体HAb18 Fab片段、抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′片段、抗IV型胶原酶单抗单克隆抗体3G11 Fab′片段中的一种。
所述交联剂为多肽链，所述多肽链为苯丙氨酸-甘氨酸二肽链。
所述交联剂为1, 4-丁二醇二缩水甘油醚。
所述交联剂为N-羟基琥珀酰亚胺基-3-(2-吡基二硫 )-丙酸酯。
本发明上述偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）制备单克隆抗体抗原结合片段；
2）将T-2毒素与交联剂按照物质的量比1:1的比例混合，用交联剂修饰T-2毒素；
3）将单克隆抗体抗原结合片段与交联剂修饰的T-2毒素按照物质的量比1:1的比例混合，制备单克隆抗体抗原结合片段-T-2毒素偶联物。
本发明上述在制备靶向抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述的抗人肝细胞癌单克隆抗体HAb18 Fab片段、抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′片段、抗IV型胶原酶单抗单克隆抗体3G11 Fab′片段的制备方法，在文献（隋延仿,何凤昌,陈志南.131碘-肝癌单克隆抗体Fab片段偶合物体内放射免疫显像研究.中华医学杂志.1998年;第7期;537-539页. 刘小云,尚伯扬,刘秀均,甄永苏. 应用平阳霉素与单克隆抗体Fab′片段偶联物抑制肝癌生长与肿瘤肝转移.中华医学杂志;2001年;第4期;201-204页. 刘秀均,刘小云,欧阳志钢,甄永苏. 抗Ⅳ型胶原酶单抗3G11及其F（ab’）2与Fab’片段的抗肿瘤作用.医学研究杂志;2006年;第5期;7-10页.）中均已报道，这是本领域技术人员所周知的。 
本发明的研究表明以适当的交联建立T-2毒素与单克隆抗体抗原结合片段建立偶联，所得的偶联物对动物肿瘤模型具有显著的疗效和明显的靶向性，有利于降低T-2毒素的毒性反应，提高T-2毒素的剂量范围，增强T-2毒素对肿瘤的杀伤作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1  抗人肝细胞癌单克隆抗体HAb18 Fab-T-2毒素偶联物的制备 
抗人肝细胞癌单克隆抗体HAb18 Fab片段按照文献（隋延仿,何凤昌,陈志南.131碘-肝癌单克隆抗体Fab片段偶合物体内放射免疫显像研究.中华医学杂志.1998年;第7期;537-539页.）制备： 
 HAb18用木瓜蛋白酶消化，透析，上快速蛋白质液相层析(FPLC)二乙氨乙基(DEAE)-40HR层析柱纯化，收集第一洗脱峰，然后浓缩、过滤、除菌得HAb18 Fab片段，于-20℃保存备用。
T-2毒素50mol，溶于200ml二氯甲烷，然后加入1-羟基苯并三唑，冰浴冷却，电磁搅拌下加入苯丙氨酸-甘氨酸二肽50mol,用碳酸氢钠调节pH值为8.0,10℃下，静置过夜，用甲醇水重结晶得交联剂修饰的T-2毒素。
  取20molHAb18 Fab片段溶于pH值为8.0的磷酸盐缓冲液，搅拌条件下，加入20mol交联剂修饰的T-2毒素，冰浴调价下搅拌反应20h，反应物经蛋白质液相层析(FPLC)二乙氨乙基(DEAE)-40HR层析柱纯化得抗人肝细胞癌单克隆抗体HAb18 Fab-T-2毒素偶联物。
实施例2  抗人肝细胞癌单克隆抗体HAb18 Fab-T-2毒素偶联物的组织分布及抗肿瘤药效学研究
SD大鼠，雄性，体重180～220g，自由摄食，SPF条件下饲养2周，第三周开始腹腔注射黄曲霉素B1， 第3～16周，每周注射三次，每次剂量为200μg/kg；第22～30周：每周注射两次，每次100μg/kg；第35～45周，每周注射一次，每次100μg/kg。
第60周，取造模成功大鼠30只，随机分为3组，每组10只，A组为空白组，腹腔注射生理盐水；B组为对照组，腹腔注射给予T-2毒素2mg/kg；C组为给药组腹腔注射给予实施例1所得抗人肝细胞癌单克隆抗体HAb18 Fab-T-2毒素偶联物2mg/kg（以偶联物中T-2毒素的量计算）。每日给药一次，连续给药7日。
末次给药后12小时，处死大鼠，取肿瘤、心、肝、脾、脾、肾测定组织中药物含量，计算抑瘤率。结果见表1、表2。
表1 各器官中单克隆抗体HAb18 Fab-T-2毒素偶联物的含量
器官 肿瘤 心 肝 脾 肺 肾
药物含量ng/g 39.15 11.30 29.51 23.62 9.28 26.11
由表1可见，单克隆抗体HAb18 Fab-T-2毒素偶联在肿瘤组织中的含量显著高于其他组织。
表2 各组药物的抑瘤率
组别 A B C
抑瘤率（%） 15.39 21.70 37.24
由表2可见，在T-2毒素剂量一致的情况下，单克隆抗体HAb18 Fab-T-2毒素偶联物的抑瘤率显著高于T-2毒素。
实施例 3  抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-T-2毒素偶联物的制备及其抗肿瘤药效学实验
抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-片段按照文献（刘小云,尚伯扬,刘秀均,甄永苏. 应用平阳霉素与单克隆抗体Fab′片段偶联物抑制肝癌生长与肿瘤肝转移.中华医学杂志;2001年;第4期;201-204页.）制备。
T-2毒素50mol，溶于200ml二甲基甲酰胺，用磷酸盐缓冲液调节pH值为5.7-6.5，电磁搅拌下将50mol1,4-丁二醇二缩水甘油醚缓慢滴加入T-2毒素二级甲基甲酰胺溶液，滴加完毕后与37℃下搅拌4小时,静置过夜，离心，得交联剂修饰的T-2毒素。
取20mol抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′片段，溶于pH值为5.7～6.5的磷酸盐缓冲液，搅拌条件下，加入20mol交联剂修饰的T-2毒素，反应液置4℃下，继续搅拌12小时，沉淀，离心得抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-T-2毒素偶联物。
C57BL/6J小鼠，雄性，6～8周龄 ，体重 23～28g，二甲基亚硝胺腹腔注射，剂量为100mg/kg，三天后又以 CC14和橄榄油 (配制体积 比 20：80)灌胃，剂量为0.05ml/10g，每周灌胃两次，第三周腹腔注射二甲基亚硝胺50ms/kg，每周给药1次，同时灌胃给予含9％乙醇的饮用水，第4周开始加大CC14剂量至 0.08ml/10g。第四周灌胃结束后，小鼠与SPF环境下继续饲养2周，取建模成功小鼠30只，随机分为3组，每组10只，A组为空白组，尾静脉注射生理盐水；B组为对照组，尾静脉注射给予T-2毒素5mg/kg；C组为给药组尾静脉注射给予所得抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-T-2毒素偶联物5mg/kg（以偶联物中T-2毒素的量计算）。第一周每日给药1次，第二周每周给药3次，末次给药后处死小鼠，测量瘤体积，计算抑瘤率。结果表明，A、B、C三组的抑瘤率分别为0%、16.3%和41.7%，在T-2毒素剂量一致的情况下，抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-T-2毒素偶联物的抑瘤率显著高于T-2毒素。
实施例 5  抗IV型胶原酶单抗单克隆抗体3G11 Fab′-T-2毒素偶联物的制备及其抗肿瘤药效学实验
抗IV型胶原酶单抗单克隆抗体3G11 Fab′片段按照文献（刘秀均,刘小云,欧阳志钢,甄永苏. 抗Ⅳ型胶原酶单抗3G11及其F（ab’）2与Fab’片段的抗肿瘤作用.医学研究杂志;2006年;第5期;7-10页.）制备。
T-2毒素50mol，溶于200ml 0.6mol/L的 氢氧化钠溶液，用磷酸盐缓冲液调节pH值为6.5～8.0，逐滴加入50molN-羟基琥珀酰亚胺基-3-(2-吡基二硫 )-丙酸酯，室温下搅拌反应24小时，反应完毕，离心分离得得交联剂修饰的T-2毒素。
取20mol抗IV型胶原酶单抗单克隆抗体3G11 Fab′片段，溶于pH值为6.5～8.0的磷酸盐缓冲液，搅拌条件下，加入20mol交联剂修饰的T-2毒素，室温下静置过夜，离心分离得抗IV型胶原酶单抗单克隆抗体3G11 Fab′-T-2毒素偶联物。
SD大鼠，雄性，150～200g，戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，经上腹正中切口进腹，暴露胰腺后于胰体尾部切开胰腺被膜及部分胰实质，组置入9 mg二甲基苯并蒽，缝合胰腺被膜后关 腹。在普通环境中喂养继续喂养3周，取建模成功大鼠60只，随机分为3组，每组20只，A组为空白组，尾静脉注射生理盐水；B组为对照组，尾静脉注射给予T-2毒素80mg/kg；C组为给药组尾静脉注射给予所得抗IV型胶原酶单抗单克隆抗体3G11 Fab′-T-2毒素偶联物80mg/kg（以偶联物中T-2毒素的量计算）。给药后每隔2天测量瘤体积，计算抑瘤率，及各组动物死亡情况，连续测量10天。A、B、C三组动物的死亡率分别为25%、10%、0%。抑瘤率计算结果见表3。
表3 给药后不同时间各组动物的抑瘤率（%）
  第2天 第4天 第6天 第8天 第10天
A组 0 0 0 1.72 6.34
B组 0 14.61 21.07 28.19 16.90
C组 0 18.53 29.80 33.07 44.82
结果表明，在T-2毒素剂量一致的情况下，抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-T-2毒素偶联物的抑瘤率显著高于T-2毒素，且安全性高于T-2毒素。
实施例 6   抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-T-2毒素偶联物的制备及其抗肿瘤药效学实验
抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-片段按照文献（刘小云,尚伯扬,刘秀均,甄永苏. 应用平阳霉素与单克隆抗体Fab′片段偶联物抑制肝癌生长与肿瘤肝转移.中华医学杂志;2001年;第4期;201-204页.）制备。
T-2毒素50mol，溶于200ml 0.6mol/L的 氢氧化钠溶液，用磷酸盐缓冲液调节pH值为5.5-7.0，50molN-羟基琥珀酰亚胺基-3-(2-吡基二硫 )-丙酸酯溶于丁二酸酐乙醇溶液，然后逐滴加入T-2毒素氢氧化钠溶液，，室温下搅拌反应24小时，反应完毕，离心分离得得交联剂修饰的T-2毒素。
取20mol抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′片段，溶于二甲基亚硝胺，搅拌条件下，加入20mol交联剂修饰的T-2毒素继续搅拌12小时，加入MES（2-N-吗啉代）乙磺酸）缓冲液，调节pH值为5.5～6.5,甲醇水重结晶得抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-T-2毒素偶联物。
SD大鼠，雄性，体重180～220g，自由摄食，SPF条件下饲养2周，第三周开始腹腔注射黄曲霉素B1， 第3～16周，每周注射三次，每次剂量为200μg/kg；第22～30周：每周注射两次，每次100μg/kg；第35～45周，每周注射一次，每次100μg/kg。
第60周，取造模成功大鼠1只，尾静脉注射给予所得抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-T-2毒素偶联物80mg/kg。给药后12小时，处死大鼠，取肿瘤、心、肝、脾、脾、肾测定组织中药物含量，计算抑瘤率。结果见表4。
表4 各器官中抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-T-2毒素偶联物的含量
器官 肿瘤 心 肝 脾 肺 肾
药物含量ng/g 153.2 56.09 125.64 83.15 35.18 117.59
 结果表明抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′-T-2毒素偶联物对肿瘤组织具有显著的靶向性。

Claims (6)

1.单克隆抗体抗原结合片段-T-2毒素偶联物，其特征在于：所述偶联物是以肽链、1, 4-丁二醇二缩水甘油醚、N-羟基琥珀酰亚胺基-3-(2-吡基二硫 )-丙酸酯中的一种为交联剂将单克隆抗体抗原结合片段与T-2毒素连接形成的；所述单克隆抗体抗原结合片段选自抗人肝细胞癌单克隆抗体HAb18 Fab片段、抗人肝癌单克隆抗体3A5 Fab′片段、抗IV型胶原酶单抗单克隆抗体3G11 Fab′片段中的一种。
2.根据权利要求1所述的偶联物，其特征在于：所述交联剂为多肽链，所述多肽链为苯丙氨酸-甘氨酸二肽链。
3.根据权利要求1所述的偶联物，其特征在于：所述交联剂为1, 4-丁二醇二缩水甘油醚。
4.根据权利要求1所述的偶联物，其特征在于：所述交联剂为N-羟基琥珀酰亚胺基-3-(2-吡基二硫 )-丙酸酯。
5.一种权利要求1至4任一项所述的偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）制备单克隆抗体抗原结合片段；
2）将T-2毒素与交联剂按照物质的量比1:1的比例混合，用交联剂修饰T-2毒素；
3）将单克隆抗体抗原结合片段与交联剂修饰的T-2毒素按照物质的量比1:1的比例混合，制备单克隆抗体抗原结合片段-T-2毒素偶联物。
6.权利要求1至4任一项所述的偶联物在制备靶向抗肿瘤药物中的应用。
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