JP2002515460A - 二重特異性抗ｈｌａクラスｉｉ不変鎖ｘ抗病原体抗体を使用した治療 - Google Patents

二重特異性抗ｈｌａクラスｉｉ不変鎖ｘ抗病原体抗体を使用した治療

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Abstract

(57)【要約】 病原体の除去を誘導するために、病原体に対する少なくとも１つの特異性と、HLＡクラスＩＩ不変鎖（Ｉｉ）の少なくとも１つの特異性とを有する多価多重特異性分子を投与する。病原体に加えて、治療薬または診断薬、自己抗体、抗移植片抗体および他の望ましくない化合物の除去を多価多重特異性分子を使用して誘導することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の背景］ 外部照射および化学療法などのほとんどの形態の非外科的な癌治療は、正常組
織および細胞への毒性の副作用のため、および癌細胞に対するこれらの治療様式
の特異性の制約のために、効果が限られている。癌病巣部位に同位体、薬剤およ
び毒素などの毒性の物質を標的化するために抗癌抗体を使用する場合にも、それ
らは、全身系の物質として骨髄などの敏感な細胞区画にも循環するので、この制
約は重要である。急性の放射線傷害では、リンパ系および造血コンパートメント
の破壊が敗血症の発症およびその後の死亡の主要な要因である。
【０００２】 臓器移植の分野では、異種移植片に対するレシピエントの細胞免疫応答が、リ
ンパ系および他の造血系部分に影響を及ぼす細胞傷害性物質で抑制される。移植
片受容は、その多くは抗癌（抗増殖）剤と同様であるこれらの化学物質に対する
レシピエントの耐薬性によって制限される。同様に、細胞傷害性抗微生物薬、特
に抗ウィルス薬を使用する場合、または例えば、全身性エリテマトーシス（eryt
hematosis）を治療する際に自己免疫疾患治療のための細胞傷害性薬剤を使用す
る場合には、重大な制約は骨髄および生体の造血細胞に対する毒性作用である。
【０００３】 検出薬剤の高いシグナル対バックグラウンドの比により標的部位が検出される
。適度に長期間の摂取と結合のみならず、標的部位における治療薬のできるだけ
高い絶対的な増大により治療の利点が得られる。標的比および標的部位に送達さ
れる薬剤の量を改善するために、優先的に局在化させるための標的部分に接合し
た診断薬または治療薬を含む標的ベクターの使用が長い間知られている。
【０００４】 標的ベクターの例には、抗体または抗体断片などの標的部分の診断薬または治
療薬抱合体、細胞または組織特異的なペプチド、ホルモンおよび他の受容体結合
分子が含まれる。例えば、異常細胞および正常細胞に関連する、並びに病原性微
生物に関連する異なる決定因子に対する抗体が、多種多様の異常状態または病変
を検出するため、および治療するために使用されている。これらの方法では、例
えば、それらの全ての開示内容を引用することにより本明細書の一部をなすもの
とするHansenら、米国特許第3,927,193号およびGoldenbergら、米国特許第4,331
,647号、同第4,348,376号、同第4,361,544号、同第4,468,457号、同第4,444,744
号、同第4,460,459号、同第4,460,561号、同第4,624,846号並びに同第4,818,709
号に記載されているように、標的抗体は適当な検出薬剤または治療薬に直接結合
される。
【０００５】 直接標的化方法、すなわち、診断薬または治療薬（「作用薬」）が標的部分に
直接結合される方法において遭遇する一つの問題は、実際には抱合体の比較的わ
ずかしか標的部位に結合せず、抱合体の大部分は血液循環（circulation）中に
残存し、標的化された抱合体の働きを何らかの形で妨害することである。診断薬
の抱合体、例えば、ラジオイムノシンチグラフィまたは核磁気共鳴画像形成用の
抱合体の場合には、血液循環中に残存する標的化されない抱合体がバックグラウ
ンドを増加させ、分解能を低下することがある。例えば、放射性同位体、薬剤、
毒素のような非常に毒性の強い治療薬が、抗体などの長時間循環する標的部分に
結合された治療用抱合体の場合には、循環するの抱合体が、宿主に対する骨髄毒
性または全身副作用などの許容されない毒性を生じることがある。
【０００６】 相互作用しない薬剤を除去するために存在する薬剤もあるが、これらの薬剤は
、一般に、特異的な標的除去機序を使用しない。しかし、ある場合には、この肝
胆認識（hepatobiliary recognition）過程をより迅速にするために、除去薬剤
を糖残基、主にガラクトースで置換する場合もある。その結果、ガラクトース化
複合体は肝臓のアシアログリコプロテインによって認識される。ガラクトース化
したビオチン-蛋白質を使用することによって、血液循環中の実質的に全てのス
トレプトアビジン抗体およびガラクトース化したビオチン-蛋白質を初回通過で
肝臓に沈着し、除去過程をより迅速および効率的にする。血液循環中のアビジン
抱合体が除去されると、過剰のビオチン-キレート放射性核種が好ましくは腎臓
から迅速に排泄される。この放射性核種は血液循環中に非常に短時間しか滞在し
ないので、放射性核種が抗体に直接結合される場合と比較して、患者に対する骨
髄毒性はほんのわずかしか観察されない。しかし、これらの除去薬剤のなかには
、標的部位に結合したり、標的部位に好ましく結合している治療薬または診断薬
に結合したり、除去することがあることが見出されている。
【０００７】 米国特許第4,782,840号は、手術中の高いバックグラウンド放射線レベルの影
響を低下するための方法を開示している。この方法は、悪性腫瘍組織に特異的で
、ヨウ素125などの適度に長い半減期を有する放射性同位体で標識した抗体を注
射することである。放射標識抗体の注射後、手術を少なくとも7〜10日、好まし
くは14〜21日延期して、未結合の放射標識抗体を除去させて血液に貯留されるバ
ックグラウンドレベルを低下させる。
【０００８】 米国特許第4,932,412号は、術中検出における非特異的バックグラウンド放射
線を低下または補正するための方法を開示している。この方法は、放射標識した
一次抗体を投与してある患者に、造影剤、サブトラクション剤または一次抗体に
結合する二次抗体を投与することを含む。
【０００９】 従って、除去されることが求められる薬剤を除去を担う細胞に標的化するため
に効率的且つ迅速に働く改善された除去剤の必要性が存在する。
【００１０】 ［発明の開示］ 本発明の一つの目的は、種々の有害な物質の除去を誘導する製薬学的用途に好
適である多価分子を提供することである。本発明のこの目的および他の目的によ
ると、病原体などの有害な物質に対する少なくとも1つの特異性とHLAクラスII不
変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分子が提供される。
本発明の一実施態様では、多価分子は多重特異的抗体分子である。別の実施態様
では、少なくとも1つの特異性は真菌（fungus）などの微生物に対するものであ
る。さらに他の実施態様では、病原体は癌細胞、寄生体、HIVなどのウィルスで
あってもよい。さらに別の実施態様はこれらの多価分子の製薬学的組成物を含む
。
【００１１】 本発明の別の目的は、敗血症を治療する際に有用である多価分子を提供するこ
とである。本発明のこの目的および他の目的によると、リポポリサッカライド（
LPS）またはリンホトキシンに対する少なくとも1つの特異性とHLAクラスII不変
鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分子が提供される。製
薬学的組成物も提供される。
【００１２】 本発明の別の目的は、過剰な診断薬または治療薬の除去を誘導する際に有用で
ある多価分子を提供することである。本発明のこの目的および他の目的によると
、診断薬または治療薬に対する少なくとも1つの特異性とHLAクラスII不変鎖（Ii
）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分子が提供される。製薬学的
組成物も提供される。
【００１３】 本発明の別の目的は、自己抗体の除去を誘導する際に有用である多価分子を提
供することである。本発明のこの目的および他の目的によると、自己抗体の特異
的結合部位に対する少なくとも1つの特異性とHLAクラスII不変鎖（Ii）に対する
少なくとも1つの特異性とを有する多価分子が提供される。
【００１４】 本発明の別の目的は、病原体に暴露された患者を治療する方法を提供すること
である。従って、本発明は、病原体に対する少なくとも１つの特異性とHLAクラ
スII不変鎖（Ii）に対する少なくとも１つの特異性とを有する有効量の多価分子
を患者に投与することを含む。異なる実施態様では、病原体は癌細胞、寄生体ま
たは感染菌である。
【００１５】 本発明のさらに別の目的は、敗血症性ショックを治療する方法を提供すること
である。この目的によると、リポポリサッカライド（LPS）またはリンホトキシ
ンに対する少なくとも１つの特異性とHLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なく
とも１つの特異性とを有する有効量の多価分子を患者に投与することを含む、敗
血症性ショックを治療または予防するための方法が提供される。
【００１６】 本発明のさらに別の目的は、過剰な診断薬または治療薬の除去を誘導する方法
を提供することである。この目的によると、薬剤に対する少なくとも1つの特異
性とHLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも１つの特異性とを有する多価
分子を患者に投与することを含む、患者において治療薬または診断薬の除去を誘
導する方法が提供される。
【００１７】 ［詳細な説明］ 本発明は、一般には、生体内からの種々の有害な物質の除去を誘導することに
関する。本発明の一態様では、少なくとも2つの異なる結合特異性とを有する多
価治療薬が提供される。代表的な治療薬は、除去されることが求められる有害な
物質に対する少なくとも1つの特異性とHLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なく
とも１つの特異性を含有する。本発明の別の態様では、患者において除去を誘導
するためにこれらの治療薬を使用する方法が提供される。
【００１８】 本発明の治療薬の多重特異性により、本発明は、患者から除去されることが求
められる薬剤とHLAクラスII分子との間に架橋を形成することによって作用する
ことが可能になる。その結果得られた近接関係は、ある様式では、標的薬剤の取
り込み、リソソームへの輸送およびそこでの薬剤の分解を誘導または促進すると
考えられている。
【００１９】 本明細書において使用する「除去」は生体内から標的物質を除去する過程だけ
でなく、この過程よりさらに前の段階もいう。除去はまた、標的物質を隔離して
、その後例えば、血液循環中、リンパ系、間質腔および体腔から標的を除去する
こともいう。
【００２０】 ［治療薬］ 本発明の治療薬は多価で、多重特異的である。「多価」は、本発明の薬剤が、
同じ構造または異なる構造を有しうる2つ以上の標的に同時に結合できることを
意味する。「標的」は、HLAクラスII不変鎖、または除去されることが求められ
る薬剤のどちらかである。「多重特異的な」は、本発明の薬剤が異なる構造の少
なくとも2つの標的に同時に結合できることを意味する。例えば、HLAクラスII不
変鎖に対する１つの特異性と病原性バクテリアに対する1つの他の特異性とを有
する薬剤は、2つの構造が異なる標的に同時に結合することができるので、多価
で、多重特異的であると考えられる。一方、HLAクラスII不変鎖に対して2つの特
異性を有するが、その他の特異性を持たない分子は多価であるが、多重特異的で
ないだろう。
【００２１】 好ましい薬剤のいくつかは二重特異的であるが、さらなる特異性、例えば2〜6
が好ましい場合もある。同様に、いくつかの好ましい薬剤は2価であるが、同一
標的の追加の分子または多数の異なる標的に結合する際に、薬剤の価数を増加す
ることが有用であると思われる。従って、1つの好ましい部類の薬剤は二重特異
的で、少なくとも3価であって、Iiに対する少なくとも1つの結合部位と標的分子
に対する2つの結合部位を有する。
【００２２】 上記のように、好ましい治療薬はHLAクラスII不変鎖に対する少なくとも1つの
特異性を有する。この特異性は、治療薬に、肝臓、骨髄、脾臓、リンパ節、皮膚
などの多数の器官の、不変鎖を有する細胞（invariant chain-positive cells）
を標的化するという特徴を与える。この標的化は、取り込み、リソソームへの輸
送、その後の分解による、この不変鎖特異性を含有する治療薬の迅速な除去に関
連する。
【００２３】 本発明の治療薬の1つの他の特異性は、生体内から除去されてしまうことが望
ましいほぼ全ての物質に対することができる。これらの物質は、例えば、毒素、
病原体（例えば、バクテリア、真菌、寄生体）、ウィルス、自己抗体および化学
療法剤であってもよい。一実施態様において、病原体はクリプトコッカス（Cryp
tococcus）属の真菌であり、特にはクリプトコッカス ネオフォルマンス（Cryp
tococcus neoformans）である。
【００２４】 別の実施態様において、除去される病原体は癌細胞である。癌細胞は、HLAク
ラスII不変鎖を発現する、例えばマクロファージ、Kuppfer細胞または組織球で
あってもよい食細胞に結合され、その後食細胞によって癌細胞が破壊される。癌
細胞は食細胞によって取り込まれることができるが、癌細胞は、最初に、壊死ま
たはアポトーシス誘導によって死滅させられてもよい。多重特異的薬剤の腫瘍標
的部分は腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原と反応する抗体であってもよい。
【００２５】 生体内から除去されることが望ましい別の物質は、自身のエピトープを認識す
る抗体である「自己抗体」である。自己抗体は正常細胞または血清成分と免疫複
合体を形成して、異種病原体との免疫複合体のように免疫系によって損傷または
除去することがある。自己抗体を含むほとんどの抗体は、免疫グロブリン鎖のFc
部分に、補体系の活性化C1qまたはC3成分と反応することができる部位を有する
。自己抗体、活性化C1qまたはC3および細胞表面との間の複合体形成は他の補体
成分の連鎖的な活性化を開始し、自己抗体が結合している細胞の損傷または破壊
が生じる。
【００２６】 結果として、自己抗体は大多数の重大な、ときには致命的な疾患の原因となる
。Beeson（1994）Am. J. Med. 96: 457。例えば、自己抗体は神経筋接合部に見
られるアセチルコリン受容体を認識することがある。その結果生ずる筋組織に対
する損傷により重症筋無力症（myasthenia gravis）が生じる。自己抗体が血小
板に対する場合には、その結果生ずる血小板破壊により慢性自己免疫性血小板減
少性紫斑病が生ずることがある。
【００２７】 本発明の一実施態様では、本発明の治療薬の、少なくとも1つの別の特異性は
自己抗体の特異的結合部位に対するものでありうる。自己抗体の特異的結合部位
に対して別の特異性を向けることによって、有害である可能性がある特異性を有
する抗体の除去は実施されるが、有用で正常な抗体の除去は回避される。
【００２８】 別の実施態様では、本発明の治療薬は免疫複合体の形態の自己抗体の除去を誘
導することができる。この場合には、本発明の治療薬の少なくとも1つの他の特
異性は、好ましくは、免疫複合体に結合している活性化C1qまたは活性化C3成分
に向けられる。従って、自己抗体の除去は、自己抗体の特異的結合部位によって
認識されるエピトープにかかわらず誘導することができる。免疫複合体に関与す
る補体成分だけに対して他の特異性を向けることによって、正常な補体成分の除
去および欠損を回避することができる。免疫複合体が結合した活性化C1qを特異
的に認識する抗体は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする米国
特許第4,595,654号に記載されている。
【００２９】 他の種から移植した組織に対して、望ましくない抗体が特異性を持つこともあ
る。例えば、ヒトに移植したブタの器官は、一般に移植後数時間以内にヒト宿主
内に存在する抗体と複合体を形成する。宿主抗体は補体系を活性化し、移植した
組織を損傷および拒絶することがある。Fukushimaら（1994）Transplantation 5
7: 923；Pruittら（1994）Transplantation 57: 363。移植片拒絶の原因となる
ヒト以外の組織の主要なエピトープはα-ガラクトシルエピトープ（Galα1-3Gal
β1-4GlcNAc-R）である。Galiliら（1985）J. Exp. Med. 162: 573。ヒトでは全
ての血清のIgGの1%までがα-ガラクトシルエピトープを認識する。Galiliら（19
85）J. Exp. Med.160: 1519。
【００３０】 本発明の一目的は、移植された組織に対する抗体の除去を誘導することによっ
て、ヒト以外の組織に対するヒトの拒絶応答を改善することである。この目的に
よると、本発明の治療薬は抗移植片抗体の特異的結合部位に対する少なくとも１
つの特異性とIiに対する少なくとも１つの特異性とを有する。好ましい実施態様
では、抗移植片抗体の特異的結合部位はα-ガラクトシルエピトープを認識する
。さらに好ましい実施態様では、抗移植片抗体の特異的結合部位に対する少なく
とも１つの特異性はα-ガラクトースのポリマーである。
【００３１】 本発明の治療薬の化学的構成は異なってもよいが、特異的結合が可能でなけれ
ばならない。従って、タンパク質、炭水化物（例えば、レクチン）およびRNAな
どの高分子が好ましい。広範囲の特異性により結合することができる分子を作製
する周知の能力により、抗体および抗体断片並びに誘導体が特に好ましい。当技
術分野において確立されている方法によりモノクローナル抗体およびポリクロー
ナル抗体を作製することができる。それらは単一の規定された特異性で結合する
ので、モノクローナル抗体は好ましい出発物質である。異なるモノクローナル抗
体、つまり種々の異なる特異性を形成することによって、これらの出発物質を使
用して本発明の多価多重特異性薬剤を作成することができる。当技術は、このよ
うな薬剤を作成するための組換え方法および化学的方法（架橋）に精通している
。
【００３２】 抗体の断片は、標的抗原に結合することができる抗体の任意の部分を含む。抗
体断片は、詳細には、F（ab'）2、Fab、Fab'およびFv断片を含む。これらは任意
の部類の抗体から作製することができるが、一般にはIgGまたはIgMから作製され
る。それらは、従来の組換えDNA技法によって、またはパパインもしくはペプシ
ンによる蛋白質分解消化による典型的な方法を使用して作製することができる。
CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, chapter 2, Coligan et al.,(John Wiley&S
ons1991-92）参照。
【００３３】 F(ab')2断片は、一般に、約110 kDa（IgG）または約150 kDa（IgM）で、ジス
ルフィド結合によってヒンジ部分に結合した2つの抗原結合領域を含有する。全
てではないにしても、実質的に全てのFcにはこれらの断片がない。Fab'断片は、
一般に、約55 kDa（IgG）または約75 kDa（IgM）で、例えば、F(ab')2断片のジ
スルフィド結合を還元することによって作製することができる。得られた遊離の
スルフヒドリル基は、便利なことに、Fab'断片を検出試薬（例えば、酵素）など
の他の分子に結合するために使用することができる。
【００３４】 Fab断片は1価で、通常、約50 kDa（いかなる起源由来でも）である。Fab断片
は軽（L）鎖および重（H）鎖、抗体の抗原結合部分の可変（それぞれ、VLおよび
VH）領域並びに不変（それぞれ、CLおよびCH）領域を含む。HおよびL部分は分子
内ジスルフィド架橋によって結合される。
【００３５】 Fv断片は、一般に、約25 kDa（起源にかかわらず）であり、軽鎖および重鎖の
可変領域を含有する（それぞれ、VLおよびVH）。通常、VLおよびVH鎖は非共有結
合性の相互作用によってのみ一体として保持されるので、それらは容易に解離す
る。しかし、それらはサイズが小さいという利点を有し、さらに大きいFab断片
と同じ結合特性を維持する。従って、例えば、グルタールアルデヒド（または他
の化学的架橋剤）、分子間ジスルフィド結合（システインの導入による）、ペプ
チドリンカーを使用して、VLおよびVH鎖を架橋する方法が開発されてきた。得ら
れたFvはこの時点では1本鎖である（すなわち、SCFv）。
【００３６】 1つの好ましい方法は、異なる抗体起源由来の可変鎖を混合し、マッチングさ
せることによって新たな特異性を有するFvsｗを作製することを可能にする組換
え方法によるSCFvsの作製を含む。一般的な方法では、カセット領域の発現を誘
導する適当な調節要素を含む組換えベクターが提供される。カセット領域は、融
合蛋白質を作製するためにリンカーの5'側および3'側末端に便利な部位を有する
、ペプチドリンカーをコードするDNAを含有する。関心のある可変領域をコード
するDNAをベクターにクローニングして、リンカーを有する融合蛋白質を作製す
ることができ、従ってSCFvを作製することができる。
【００３７】 例示的な別法では、2つのFvsをコードするDNAsをリンカーをコードするDNAに
ライゲーションし、得られた3部構造の融合物を従来の発現ベクターに直接ライ
ゲーションすることができる。これらの方法の任意のものによって作製したSCFv DNAsは、選択したベクターに応じて、原核細胞または真核細胞中で発現するこ
とができる。
【００３８】 一実施態様において、除去されることが求められる病原体は、リーシュマニア
、マラリア、トリパノソーマ病、バベシア病または住血吸虫病などの寄生体であ
る。このような場合には、本発明の分子は、以下を含むが、それらに限定されな
い好適な寄生体関連エピトープに対して向けることができる。
【００３９】
【表１】
【００４０】 別の実施態様において、除去されることが求められる病原体は、ヒト免疫不全
ウィルス（HIV）、エプスタイン−バーウィルス（EBV）または肝炎などのウィル
スである。このような場合には、本発明の治療薬は、以下を含むが、それらに限
定されない好適なウィルスのエピトープに対して向けることができる。
【００４１】
【表２】
【００４２】 除去することが求められる病原体はバクテリアであってもよい。この場合には
、本発明の分子は、以下を含むが、それらに限定されない好適なバクテリアのエ
ピトープに対する特異性を有することができる。
【００４３】
【表３】
【００４４】 ［製薬学的組成物］ 本発明による製薬学的組成物は上記の少なくとも1つの治療薬を含む。また、
これらの組成物は、一般に、好適な製薬学的な賦形剤をさらに含有する。このよ
うな多数の賦形剤は当技術分野において周知で、例は引用することにより本明細
書の一部をなすものとするREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、83-92章、15
19-1714ページ（Mack Publishing Company 1990）（Remington's）中で見つける
ことができる。賦形剤の選択は、一般に、治療薬との適合性および選択した投与
経路によって決定される。本発明の組成物は数多くの経路による投与において好
適であるが、非経口投与が一般に好ましい。本発明の組成物は、単位用量として
処方することができる。この単位用量には、臨床的に有効な用量、またはその一
部分が含まれる。
【００４５】 ［多価分子を作製する方法］ 多価多重特異的抗体誘導体は、グルタルアルデヒドの架橋から官能基間のさら
に特異的な架橋にわたる種々の従来の手法によって作製することができる。抗体
または抗体断片、あるいはそれらの両方は、好ましくは、抗体または断片の、例
えば、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、チオール基またはヒドロキシル
基のような1つ以上の官能基を介して、直接またはリンカー部分を介して互いに
共有結合する。グルタールアルデヒド以外に、例えば、ジイソシアネート、ジイ
ソチオシアネート、ビス（ヒドロキシスクシンイミド）エステル、カルボジイミ
ド、マレイミドヒドロキシ−スクシンイミドエステル等のような種々の従来のリ
ンカーを使用することができる。リンカーの最適な長さは標的細胞の種類により
異なってもよい。最も効率的なリンカーサイズは、標的およびIiとの反応性を試
験する（および確認する）ことによって実験的に決定することができる。このよ
うな免疫化学的技法は周知である。
【００４６】 多価抗体を作製するための簡単な方法は、グルタールアルデヒドの存在下で抗
体または断片を混合することである。例えば、二級アミンへのホウ化水素還元に
よって、最初のシッフ塩基の架橋を安定化することができる。ジイソチオシアネ
ートまたはカルボジイミドを部位非特異的なリンカーとしてグルタールアルデヒ
ドの代わりに使用することができる。
【００４７】 多価多重特異的抗体の最も単純な形態は、除去される標的病原体とIiの両方に
対する結合特異性を含む二重特異的抗体である。二重特異的な抗体は、例えば、
IgG全体または好ましくはF(ab')2断片の混合物のジスルフィド結合の切断および
再形成、2つ以上のハイブリドーマを融合して、2つ以上の特異性を有する抗体を
作製するポリオーマを形成するような種々の従来の方法によって、および遺伝子
工学的手法によって作製することができる。二重特異的抗体は、異なる抗体の還
元的な切断によって生じるFab'断片の酸化的な切断によって作製されている。こ
れは、有利なことに、2つの異なる抗体をペプシン消化し、還元的に切断してFab
'断片を形成し、次に、ジスルフィド結合を酸化的に再形成して、元のエピトー
プの各々（すなわち、標的およびIi）に特異的なFab'部分を含有する二重特異的
抗体を含むF(ab')2断片の混合物を作成することによって作製される2つの異なる
F(ab')2断片を混合することによって実施される。多価抗体を作製するための一
般的な技法は、例えば、Nisonhoff et al., Arch Biochem. Biophys. 93: 470（
1961）、Hammerling et al., J. Exp. Med. 128:1461（1968）および米国特許第
4,331,647号中に見つけることができる。
【００４８】 より選択的な結合は、マレイミド−ヒドロキシスクシンイミドエステルなどの
ヘテロ二官能性リンカーを使用することによって得ることができる。このエステ
ルを抗体または断片と反応することにより、抗体または断片のアミノ基を誘導体
化し、次いでその誘導体を、例えば、スルフヒドリル基を有する抗体Fab'断片（
または、例えばTraut'試薬によって結合されたスルフヒドリル基を有するより大
きな断片もしくは完全な抗体）と反応させることができる。このようなリンカー
は同一抗体中の基を架橋する可能性は低く、結合の選択性を改善する。
【００４９】 抗原結合部位から離れた部位で抗体または断片に結合することは有利である。
これは、例えば、上記のように、切断された鎖間のスルフヒドリル基に結合する
ことによって実施することができる。別の方法は、酸化された炭水化物部分を有
する抗体を、少なくとも1つの遊離アミン官能基を有する別の抗体と反応させる
ことを含む。これにより最初のシッフ塩基（イミン）結合が形成される。これは
、好ましくは、例えば、ホウ化水素還元によって二級アミンに還元されて最終生
成物を形成することによって安定化される。このような部位特異的な結合は、小
分子については、米国特許第4,671,958号に開示されており、高分子については
、米国特許第4,699,784号に開示されている。
【００５０】 標的特異性を有するF(ab')2断片の鎖間ジスルフィド架橋は、軽鎖と重鎖の結
合を回避するように注意しながら、システインで穏やかに還元されて、Fab'-SH
断片を形成する。SH基は過剰のビス-マレイミドリンカー（1,1'-（メチレンジ-4
,1-フェニレン）ビス-マレイミド）で活性化される。LL1などのIi特異的MabはFa
b'-SHに変換され、次いで活性化された標的特異的Fab'-SH断片と反応して二重特
異的抗体を得る。
【００５１】 または、このような二重特異的抗体は、抗標的Mabおよび抗Ii Mabを産生する2
つのハイブリドーマ細胞系統を融合することによって作製することができる。テ
トラドーマを作製する技法は、例えばMilstein et al., Nature 305:537（1983
）およびPohl et al., Int. J. Cancer 54: 418（1993）に記載されている。
【００５２】 最後に、このような二重特異的抗体は遺伝子工学によって作製することができ
る。例えば、抗標的Mabの可変領域をコードするDNAを含有するプラスミドを、LL
1抗体を分泌するハイブリドーマに導入することができる。得られた「トランス
フェクトーマ」は、標的とIiに結合する二重特異的抗体を産生する。または、抗
標的領域と抗Ii結合領域の両方をコードするキメラ遺伝子をデザインすることが
できる。遺伝子工学によって二重特異的抗体を作製するための一般的な技法は、
例えば、Songsivilai et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 164:271（1989
）；Traunecker et al., EMBO J. 10:3655（1991）；およびWeiner et al.,J. I
mmunol. 147:4035（1991）に記載されている。
【００５３】 より高い次数の多価多重特異的分子は、種々の抗体成分を上記のように作製し
た二重特異的抗体に加えることによって得ることができる。例えば、二重特異的
抗体を2-イミノチオランと反応させて、上記のビス-マレイミド活性化手法を使
用して、標的抗原の同じまたは異なるエピトープに結合するさらに別の抗体誘導
体に二重特異的抗体をカップリングさせる際に使用するための1つ以上のスルフ
ヒドリル基を導入することができる。多価抗体を作製するためのこれらの技法は
当業者に周知である。例えば、引用することにより本明細書の一部をなすものと
する米国特許第4,925,648号およびGoldenberg、国際公開公報WO92/19273号を参
照。
【００５４】 ［治療方法］ 本発明の方法は、一般に、本発明の治療薬を含む臨床的に有効な量の組成物を
治療を必要としている患者に投与することを含む。患者は通常ヒトであるが、ヒ
ト以外の動物であってもよい。標的病原体の除去を誘導することが望ましい場合
には、患者は治療を必要としている。臨床的に有効な量は、一般に、対照と比較
して標的病原体の除去を容易にするのに十分な量である。
【００５５】 細胞減少剤（化学療法剤）の除去を誘導するために本発明の治療薬の使用を含
む方法もある。一般的な方法では、患者を細胞減少剤で治療し、次いで、細胞減
少剤に対する少なくとも1つの特異性を有する本発明の化合物を投与することに
よって過剰の細胞減少剤を除去する。1つの例示的な方法では、細胞減少剤は標
的化するための抗体を含み、本発明の化合物は薬剤の抗体部分に対する特異性を
有する。この様式では、標的と特異的に相互作用しない細胞減少剤のいかなる部
分も除去される。この方法により、より大量でより有効量の細胞減少剤の使用が
可能になると期待される。本発明の化合物はいかなる過剰分の除去も誘導するの
で、副作用は最小化される。
【００５６】 他の方法は、過剰な非局在化診断薬によって生じるバックグラウンドを低下さ
せることを含む。これらの方法は、例えば、標的化剤（例えば、抗体）に検出可
能なマーカー（例えば、放射性各種）を結合する画像形成手法において有用であ
る。一般的な方法では、診断薬が患者に投与され、投与後で、検出前に、診断薬
に対する少なくとも1つの特異性とIiに対する少なくとも1つの特異性とを有する
本発明の化合物が患者に提供され、それによって過剰な診断薬の除去を誘導する
。
【００５７】 さらに他の方法は、患者からバクテリアなどの病原体の除去を含む。この方法
は、敗血症に罹患している患者に、特に有用性があることが考えられる。一般に
、これらの方法は、関心のある病原体（例えば、エンドトキシン）に対する少な
くとも1つの特異性とIiに対する少なくとも1つの特異性とを有する本発明の化合
物を投与し、それによって病原体の除去を誘導することを含む。
【００５８】 本発明に関連して種々の語法形態にある「治療」という用語は、疾患状態の有
害な影響、疾患の進行、疾患の原因菌（例えば、バクテリアまたはウィルス）ま
たは他の異常な状態を予防、治癒、回復、軽減、緩和、最小化、抑制または停止
することをいう。本発明の方法のいくつかは病因菌の物理的な除去を含むので、
当業者は、本発明の方法は、本発明の化合物が病因菌への暴露前または暴露と同
時に投与される場合および本発明の化合物が病因菌への暴露後（暴露のかなり後
）に投与される場合において効果が等しいことを認識している。
【００５９】 ［実施例］ ［実施例1］ この実施例は、放射免疫療法の適用においてバックグラウンドを低下するため
に本発明の化合物を製造し、使用する例示的な方法を提供する。この実施例では
、腫瘍関連抗原（TAA）に対する数多くのモノクローナル抗体を放射免疫療法剤
として評価している。多くの場合、抗原は血中に流れており、放射標識した抗体
の投与前または投与と同時に血液抗原と複合体を形成させるために大量の未標識
抗体を投与することが必要である。血液から抗原を速やかに除去するためにLL1
抗TAA MAbを使用することができる。好ましい様式では、抗TAA MAbは、治療用MA
bが標的化するTAA分子上のエピトープとは異なる空間的に離れたTAA分子上のエ
ピトープに向けられる。
【００６０】 NP-3は、放射線療法に使用する抗体と反応するエピトープ、hMN14とは空間的
に離れたCEA上のエピトープと反応する抗体である。hMN14は、内在性cdrを欠損
するヒト免疫グロブリンにMN14 MAbの相補性決定領域（cdr）を移植することに
よって構築された「ヒト化」抗体である。二重特異的LL1-NP-3 MAbは従来の化学
によって構築される。NP-3-誘導体化F(ab')2断片の鎖間ジスルフィド架橋は、軽
-重鎖結合を回避するように注意しながら、システインで弱く還元されて、Fab'-
SH断片を形成する。SH基は過剰のビス-マレイミドリンカー（1,1'-（メチレンジ
-4,1-フェニレン）ビス-マレイミド）で活性化される。LL1 MabはFab'-SHに変換
され、次いで活性化されたNP-3 Fab'-SH断片と反応して二重特異的抗体を得る。
【００６１】 血漿のCEA濃度が10 μg/mlである結腸癌患者は131I-hMN14で治療される。治療
の24時間前に、20 mgの二重特異的MAb LL1-NP-3を患者に投与する。131I-hMN14
投与時に、熱抽出CEA-EIA（Hansen et al., Clinical Chemistry, 35, 146-151,
1989）は、血中CEA濃度は100 ng/mlより低いことを証明している。放射標識抗
体が観察され、ラジオイムノシンチグラフィーは腫瘍の強度の標的化を証明して
いる。
【００６２】 ［実施例2］ この実施例は、腫瘍以外に結合した過剰の免疫療法剤の除去を誘導するための
例示的な方法を提供する。癌との放射標識キレートの間接的な標的化のために二
重特異的抗体を使用することができる（Faivre-Chauvet A. et al., Nuclear Me
d Communications 17:781（1996）。最適な腫瘍標的化を得るためには、血液お
よびリンパ液から腫瘍以外に標的化した過剰の抗体を速やかに排除することが必
要である。これは、LL1抗Id二重特異的抗体を用いて実施することができる。
【００６３】 抗キレート結合Fabとしての二重特異的抗体（hMN14/TTIN1（Kranenborg MGGC
et al., Cancer Research 55:5864-5867（1995）。LL1由来のFabおよびW12由来
のFabを使用して第2の二重特異的抗体（LL1/W12）を濃縮する。W12はMN14に対し
て生じた抗Id Mabである。
【００６４】 CEA-Scanを用いたラジオシンチグラフィーは、過去に治療された甲状腺癌があ
り、CEA価が上昇している患者は、数多くの疾患の転移部位を有することを証明
している。5 mCi の131I MAbで放射標識した100 mgのhMN14/TTIN1二重特異的MAb
を患者に注入する。48時間後に実施したラジオシンチグラフィーは正の腫瘍標的
化を証明しており、血中放射能アッセイは1リットルあたり2%の注射量の血中抗
体濃度を証明している。次いで、20 mgのLL1/W12二重特異的抗体を患者に注入し
、血中放射能を24時間モニターする。標識した抗体の血液からの速やかな消失が
観察され、血液1リットルあたりの完全な抗体の注射用量の割合は24時間後では0
.1%より低い。この時点で、5 mCiの111Iキレートと混合した90Yキレートを注入
した。腫瘍および骨髄に局在化した放射標識されたインジウムのラジオシンチグ
ラフィースキャンの内挿は、放射標識されたイットリウムは5000〜8000 radsを
甲状腺癌の沈着に送達し、骨髄には300 rad未満しか送達しなかったことを証明
している。最小の毒性しか観察されず、達成された場合には、完全な腫瘍の寛解
が観察される。
【００６５】 ［実施例3］ この実施例は、未結合の過剰な一次薬剤を排除することによって二段階免疫療
法の臨床上の利点を増大するための方法を提供する。hMN14の除去剤としてのW12
-LL1の場合には、W12は血液循環中のhMN14および表面不変鎖（Ii）を発現する補
充された細胞に結合し、それによって食作用により血液循環中のhMN14を中和す
る。hMN14が、ビオチンまたはストレプトアビジンなどの二次標的部位を保有す
る場合には、その二次部位は取り込みにより同時に血液循環中から除去される。
後に注射されるストレプトアビジン（ビオチン）抱合体または放射性抱合体の貯
蔵所を形成すると思われる臓器、つまり肝臓に過剰のhMN14-ビオチン（ストレプ
トアビジン）を沈着しないという点において、この種類の遮断は有利である。
【００６６】 癌胎児性抗原（CEA）を発現する癌を有する患者を、腫瘍中の利用可能なCEAを
飽和するのに十分な量のモル当量のストレプトアビジンで置換した所定の用量の
hMN14で治療する。これが生ずるのに一定の期間放置される（一般に24〜96時間
）。任意選択的に、投与するhMN14ストレプトアビジンを放射標識した少量のhMN
14-ストレプトアビジンと共に投与する。その意図は、hMN14-ストレプトアビジ
ンの腫瘍の局在化または血清からの除去、あるいはそれらの両方を画像化するた
めに前記放射標識を使用することである。どちらの試験も当技術分野において周
知である。最大の腫瘍付着時またはその付近において、患者を十分量のW12×LL1
二重特異的抗体で治療して、抗イディオタイプアーム（W12）と血液循環中に残
存するhMN14との完全な結合を確実にする。一旦hMN14に結合したら、十分な時間
放置して、二重特異的MAbのLL1アームが、食細胞によって取り込まれるhMN14-ス
トレプトアビジン/W12×LL1複合体に表面HLAクラスII不変鎖を発現する細胞（マ
クロファージなど）を補充することを可能にする。残存するhMN14-ストレプトア
ビジンが血液循環中から除去されたら、患者に放射標識したビオチンを注射する
。これは、従って、生体内に残存する利用可能なストレプトアビジンと結合する
のに有利である。これらは主に腫瘍上に存在する。
【００６７】 転移性乳癌患者は、10ミリキュリーのI131MN14ストレプトアビジンで放射標識
した500ミリグラムのhMN14ストレプトアビジンで治療される。72時間後、患者を
1グラムのW12×LL1で治療する。さらに48時間後、単一光子放射形コンピュータ
断層撮影法（single photon emission computed tomography）を使用して疾患部
位を確認し、100ミリキュリーのビオチン-D-Ala-D-Lys（Bi-212-DOTA）-D-Lys（
ビオチン）-NH2を投与する。6時間後、患者をさらに、100ミリキュリーのビオチ
ン-D-Ala-D-Lys（Bi-212-DOTA）-D-Lys（ビオチン）-NH2で治療する。治療の後
、全ての腫瘍は退縮する。
【００６８】 [実施例4] CEA陽性の卵巣癌患者を、300ミリキュリーのI-131-MN14-ストレプトアビジン
で放射標識した500ミリグラムのMN-14ストレプトアビジンで治療する。48時間後
、患者を2グラムのW12×LL1で治療する。さらに8時間後、500ミリキュリーの線
量のビオチン-D-Tyr.-D-Lys（Y-90-DOTA）-NH2を投与する。疾患部位に特異的に
送達されたヨウ素131およびイットリウム90は、患者の腫瘍を縮小し、破壊する
作用をする。
【００６９】 上記の詳細な説明および実施例は本発明を例示するためだけのものであり、い
かなる意味においても限定する意図のものではない。当業者は、本発明の範囲内
であるさらなる実施態様を即座に認識するだろう。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月１３日（２０００．７．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｋ 16/46 Ｃ０７Ｋ 16/46 // Ｃ０７Ｋ 16/08 16/08 16/12 16/12 16/14 16/14 16/28 16/28 16/30 16/30 Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA61 CA10 DA05 GA11 HA01 HA15 4C085 AA13 AA14 BA07 BA49 BA69 BB01 EE05 4H045 AA11 AA30 BA10 BA41 DA76 EA22 EA29

Claims (48)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 病原体に対する少なくとも１つの特異性と、HLAクラスII不
    変鎖（Ii）に対する少なくとも１つの特異性とを有する有効量の多価分子を患者
    に投与するステップを含むことを特徴とする、病原体に暴露された患者を治療す
    る方法。
  2. 【請求項２】 前記病原体が寄生体であることを特徴とする、請求項１に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 前記病原体が非ウィルス起源の感染性の因子であることを特
    徴とする、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記病原体が微生物であることを特徴とする、請求項１に記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 前記微生物がバクテリアであることを特徴とする、請求項４
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記微生物が真菌であることを特徴とする、請求項４に記載
    の方法。
  7. 【請求項７】 前記真菌がクリプトコッカス属のものであることを特徴とす
    る、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記真菌がクリプトコッカス ネオフォルマンスであること
    を特徴とする、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記病原体がウィルスであることを特徴とする、請求項１に
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記ウィルスがヒト免疫不全ウィルス（HIV）であること
    を特徴とする、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記病原体が、食作用による免疫クリアランスに対する感
    受性によって特徴づけられることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 病原体が癌細胞であることを特徴とする、請求項1に記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 前記有効量が、前記病原体の除去を誘導するのに十分な量
    であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 リポポリサッカライド（LPS）またはリンホトキシンに対
    する少なくとも1つの特異性と、HLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1
    つの特異性とを有する有効量の多価分子を、治療を必要としている患者に投与す
    るステップを含むことを特徴とする、敗血症性ショックを治療または予防する方
    法。
  15. 【請求項１５】 患者において治療薬または診断薬の除去を誘導する方法で
    あって、薬剤に対する少なくとも１つの特異性と、HLAクラスII不変鎖（Ii）に
    対する少なくとも1つの特異性とを有する有効量の多価分子を患者に投与するス
    テップを含む方法
  16. 【請求項１６】 病原体に対する少なくとも1つの特異性と、HLAクラスII不
    変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分子。
  17. 【請求項１７】 前記分子がポリペプチドであることを特徴とする請求項16
    に記載の分子。
  18. 【請求項１８】 前記分子が抗体であることを特徴とする請求項17に記載の
    分子。
  19. 【請求項１９】 前記分子がモノクローナル抗体であることを特徴とする請
    求項18に記載の分子。
  20. 【請求項２０】 前記病原体に対する特異性が非ウィルス病原体に対するも
    のであることを特徴とする、請求項16に記載の分子。
  21. 【請求項２１】 前記非ウィルス病原体が微生物であることを特徴とする、
    請求項20に記載の分子。
  22. 【請求項２２】 前記微生物がバクテリアであることを特徴とする、請求項
    21に記載の分子。
  23. 【請求項２３】 前記微生物が真菌であることを特徴とする、請求項21に記
    載の分子。
  24. 【請求項２４】 前記真菌がクリプトコッカス属であることを特徴とする、
    請求項24に記載の分子。
  25. 【請求項２５】 前記真菌がクリプトコッカス ネオフォルマンスであるこ
    とを特徴とする、請求項24に記載の分子。
  26. 【請求項２６】 前記非ウィルス病原体が寄生体であることを特徴とする、
    請求項18に記載の分子。
  27. 【請求項２７】 前記病原体がウィルスであることを特徴とする、請求項16
    に記載の分子。
  28. 【請求項２８】 前記ウィルスがヒト免疫不全ウィルス（HIV）であること
    を特徴とする、請求項27に記載の分子。
  29. 【請求項２９】 リポポリサッカライド（LPS）またはリンホトキシンに対
    する1つの特異性と、HLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性
    とを有する多価分子
  30. 【請求項３０】 診断薬または治療薬に対する少なくとも1つの特異性と、H
    LAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分子。
  31. 【請求項３１】 病原体に対する少なくとも1つの特異性とHLAクラスII不変
    鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分子と、製薬学的に許
    容されうる賦形剤とを含む製薬学的組成物。
  32. 【請求項３２】 リポポリサッカライド（LPS）またはリンホトキシンに対す
    る少なくとも1つの特異性とHLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの
    特異性とを有する多価分子と、製薬学的に許容されうる賦形剤とを含む製薬学的
    組成物。
  33. 【請求項３３】 治療薬または診断薬に対する少なくとも1つの特異性とHLA
    クラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分子と、
    製薬学的に許容されうる賦形剤とを含む製薬学的組成物。
  34. 【請求項３４】 患者において癌を治療する際に生体内から腫瘍関連抗原（
    TAA）の除去を誘導する方法であって、TAAに対する少なくとも1つの特異性とHLA
    クラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する有効量の多価
    分子を患者に投与するステップを含む方法。
  35. 【請求項３５】 腫瘍関連抗原（TAA）に対する少なくとも1つの特異性とHL
    AクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分子。
  36. 【請求項３６】 腫瘍関連抗原（TAA）に対する少なくとも1つの特異性とHL
    AクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分子と、
    製薬学的に許容されうる賦形剤とを含む製薬学的組成物。
  37. 【請求項３７】 患者において自己免疫疾患を治療する際に生体内から自己
    抗体の除去を誘導する方法であって、自己抗体の特異的結合部位に対する少なく
    とも1つの特異性とHLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性と
    を有する有効量の多価分子を投与するステップを含む方法。
  38. 【請求項３８】 前記自己免疫疾患が重症筋無力症であり、前記自己抗体が
    アセチルコリン受容体に対するものであることを特徴とする、請求項37に記載の
    方法。
  39. 【請求項３９】 前記自己免疫疾患が自己免疫性血小板減少症性紫斑病であ
    り、前記自己抗体が血小板に対するものであることを特徴とする、請求項37に記
    載の方法。
  40. 【請求項４０】 自己抗体の特異的結合部位に対する少なくとも1つの特異
    性とHLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分
    子。
  41. 【請求項４１】 自己抗体の特異的結合部位に対する少なくとも1つの特異
    性とHLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分
    子と、製薬学的に許容されうる賦形剤とを含む製薬学的組成物。
  42. 【請求項４２】 患者において自己免疫疾患を治療する際に生体内から自己
    抗体の除去を誘導する方法であって、免疫複合体において自己抗体と複合体形成
    した活性化C1qまたは活性化C3成分に対する少なくとも1つの特異性とHLAクラスI
    I不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する有効量の多価分子を投
    与するステップを含む方法。
  43. 【請求項４３】 免疫複合体において自己抗体と複合体形成した活性化C1q
    または活性化C3成分に対する少なくとも1つの特異性とHLAクラスII不変鎖（Ii）
    に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分子。
  44. 【請求項４４】 免疫複合体において自己抗体と複合体形成した活性化C1q
    または活性化C3成分に対する少なくとも1つの特異性とHLAクラスII不変鎖（Ii）
    に対する少なくとも1つの特異性とを有する多価分子を含む製薬学的組成物。
  45. 【請求項４５】 生体内から抗移植片抗体の除去を誘導するために患者を治
    療する方法であって、抗移植片抗体の特異的結合部位に対する少なくとも1つの
    特異性とHLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する有
    効量の多価分子を患者に投与するステップを含む方法。
  46. 【請求項４６】 前記抗移植片抗体がα-ガラクトースに特異的であり、抗
    移植片抗体の特異的結合部位に対する少なくとも1つの特異性がα-ガラクトース
    のポリマーであることを特徴とする、請求項45に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 抗移植片抗体の特異的結合部位に対する少なくとも1つの
    特異性とHLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多
    価分子。
  48. 【請求項４８】 抗移植片抗体の特異的結合部位に対する少なくとも1つの
    特異性とHLAクラスII不変鎖（Ii）に対する少なくとも1つの特異性とを有する多
    価分子を含む製薬学的組成物。
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Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136311A (en) 1996-05-06 2000-10-24 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
DE05075555T1 (de) * 1999-06-09 2007-02-08 Immunomedics, Inc. Immuntherapie von Autoimmunerkrankungen durch die Verwendung von B-Zell-spezifischen Antikörpern
CA2407956A1 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
WO2002043770A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Conforma Therapeutic Corporation Homing peptide multimers, their preparation and uses
US20040058865A1 (en) * 2001-11-26 2004-03-25 Danishefsky Samuel J Homing peptide multimers, their preparation and uses
US7230085B2 (en) * 2001-11-28 2007-06-12 Immunomedics, Inc. Anti-DOTA antibody
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8877901B2 (en) 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US7332580B2 (en) * 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The University Of California Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US7332585B2 (en) * 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The California University Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US9701754B1 (en) 2002-10-23 2017-07-11 City Of Hope Covalent disulfide-linked diabodies and uses thereof
US7651689B2 (en) * 2002-11-15 2010-01-26 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods of applying ionization radiation for therapy of infections
US7402385B2 (en) * 2003-02-11 2008-07-22 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Radiolabeled antibodies for treatment of tumors
CA2534898A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Immunomedics, Inc. Bispecific antibodies for inducing apoptosis of tumor and diseased cells
US20050059101A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Gordon Ringold Bivalent targeting of cell surfaces
WO2005054295A2 (en) 2003-12-05 2005-06-16 Multimmune Gmbh Therapeutic and diagnostic anti-hsp 70 antibodies
US7371381B2 (en) * 2003-12-12 2008-05-13 Amgen Inc. Anti-galanin antibodies and uses thereof
US20050266425A1 (en) * 2003-12-31 2005-12-01 Vaccinex, Inc. Methods for producing and identifying multispecific antibodies
WO2006063150A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for immunotherapy and detection of inflammatory and immune-dysregulatory disease, infectious disease, pathologic angiogenesis and cancer
GB0512225D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Univ Sheffield Immunoglobulin molecules
EP2674440B1 (en) 2005-12-16 2019-07-03 IBC Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies
EP1982176A1 (en) * 2006-01-30 2008-10-22 Dako Denmark A/S High-speed quantification of antigen specific t-cells in whole blood by flow cytometry
ES2363891T3 (es) 2006-03-20 2011-08-18 The Regents Of The University Of California Anticuerpos contra el antígeno de células troncales de la próstata (psca) modificados genéticamente para el direccionamiento al cáncer.
AU2007353412A1 (en) * 2006-11-21 2008-11-20 Fox Chase Cancer Center Anti-EGFR family antibodies, bispecific anti-EGFR family antibodies and methods of use thereof
WO2008116468A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Dako Denmark A/S Mhc peptide complexes and uses thereof in infectious diseases
WO2009003493A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Dako Denmark A/S Mhc multimers, methods for their generation, labeling and use
WO2009032949A2 (en) 2007-09-04 2009-03-12 The Regents Of The University Of California High affinity anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting and detection
WO2009039854A2 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Dako Denmark A/S Mhc multimers in tuberculosis diagnostics, vaccine and therapeutics
DK2254592T3 (da) 2008-02-28 2019-09-09 Dako Denmark As MHC-multimerer til Borrelia-diagnostik og sygdom
JP2012500964A (ja) * 2008-05-09 2012-01-12 デューク ユニバーシティ 癌の検出と治療における自己抗体
WO2010009735A2 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 Dako Denmark A/S Combinatorial analysis and repair
GB0817244D0 (en) * 2008-09-20 2008-10-29 Univ Cardiff Use of a protein kinase inhibitor to detect immune cells, such as T cells
US10369204B2 (en) 2008-10-02 2019-08-06 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
US11992518B2 (en) 2008-10-02 2024-05-28 Agilent Technologies, Inc. Molecular vaccines for infectious disease
HUE060624T2 (hu) 2009-02-13 2023-04-28 Immunomedics Inc Sejten belüli hasítható kötést tartalmazó immunkonjugátumok
US10517969B2 (en) 2009-02-17 2019-12-31 Cornell University Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value
CA2768658C (en) 2009-07-22 2018-04-03 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Methods for generating radioimmunoconjugates
WO2011034660A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Immunomedics, Inc. Class i anti-cea antibodies and uses thereof
WO2011068845A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Immunomedics, Inc. Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy
US8772459B2 (en) 2009-12-02 2014-07-08 Imaginab, Inc. J591 minibodies and Cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (PSMA) and methods for their use
ES2625406T3 (es) 2010-03-25 2017-07-19 Oregon Health & Science University Glicoproteínas de CMV y vectores recombinantes
JP6024025B2 (ja) 2011-05-02 2016-11-09 イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． 少容量投与用のアロタイプ選択抗体の限外濾過濃縮
ES2667425T3 (es) 2011-06-10 2018-05-10 Oregon Health & Science University Glucoproteínas y vectores recombinantes de CMV
EP2568289A3 (en) 2011-09-12 2013-04-03 International AIDS Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
EP2586461A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 Christopher L. Parks Viral particles derived from an enveloped virus
ES2631608T3 (es) 2012-06-27 2017-09-01 International Aids Vaccine Initiative Variante de la glicoproteína Env del VIH-1
AU2013302696B9 (en) 2012-08-14 2018-08-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
JP5993093B2 (ja) 2012-10-12 2016-09-14 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン類およびその複合体
KR20230078823A (ko) 2012-12-13 2023-06-02 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 개선된 효능 및 감소된 독성을 위한 항체 및 sn-38의 면역컨쥬게이트의 투약
WO2017004144A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
NZ712035A (en) 2013-03-13 2019-06-28 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP2848937A1 (en) 2013-09-05 2015-03-18 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel HIV-1 immunogens
EP2873423B1 (en) 2013-10-07 2017-05-31 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
JP6447933B2 (ja) 2014-02-21 2019-01-09 アイビーシー ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド Ｔｒｏｐ−２発現細胞に対する免疫応答を誘発することによる疾患治療
US9139649B2 (en) 2014-02-25 2015-09-22 Immunomedics, Inc. Humanized anti-CD22 antibody
US9580495B2 (en) 2014-06-24 2017-02-28 Immunomedics, Inc. Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis
WO2016037644A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AU2015328370B2 (en) 2014-10-07 2021-08-05 Immunomedics, Inc. Neoadjuvant use of antibody-drug conjugates
EP3069730A3 (en) 2015-03-20 2017-03-15 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
US9931394B2 (en) 2015-03-23 2018-04-03 International Aids Vaccine Initiative Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers
JP6746845B2 (ja) 2015-04-22 2020-08-26 イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． 循環ｔｒｏｐ−２陽性癌細胞の単離、検出、診断及び／または特徴付け
CA2983597A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Immunomedics, Inc. Combining anti-hla-dr or anti-trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, parp inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
WO2017004563A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Cidara Therapeutics, Inc. Multi-specific binding compounds
US11254744B2 (en) 2015-08-07 2022-02-22 Imaginab, Inc. Antigen binding constructs to target molecules
US20200023072A1 (en) 2016-10-11 2020-01-23 Medimmune Limited Antibody-drug conjugates with immune-mediated therapy agents
US11266745B2 (en) 2017-02-08 2022-03-08 Imaginab, Inc. Extension sequences for diabodies
AU2019272838A1 (en) 2018-05-23 2020-11-26 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
EP4178624A2 (en) 2020-07-07 2023-05-17 Bionecure Therapeutics, Inc. Maytansinoids as adc payloads and their use for the treatment of cancer
US20230372528A1 (en) 2020-10-16 2023-11-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glycoconjugates
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
WO2022239720A1 (ja) 2021-05-10 2022-11-17 公益財団法人川崎市産業振興財団 抗原への結合親和性を低減させた抗体
WO2023212674A2 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Baylor College Of Medicine Tdt-specific chimeric receptors and methods of their use

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3927193A (en) 1973-05-18 1975-12-16 Hoffmann La Roche Localization of tumors by radiolabelled antibodies
US4348376A (en) 1980-03-03 1982-09-07 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled anti-CEA antibody
US4361544A (en) 1980-03-03 1982-11-30 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers
US4331647A (en) 1980-03-03 1982-05-25 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers
US4460561A (en) 1980-03-03 1984-07-17 Goldenberg M David Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers
US4468457A (en) 1981-06-01 1984-08-28 David M. Goldenberg Method for producing a CSAp tryptic peptide and anti-CSAp antibodies
US4671958A (en) 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4818709A (en) 1983-01-21 1989-04-04 Primus Frederick J CEA-family antigens, Anti-CEA antibodies and CEA immunoassay
US4624846A (en) 1983-07-29 1986-11-25 Immunomedics, Inc. Method for enhancing target specificity of antibody localization and clearance of non-target diagnostic and therapeutic principles
US4595654A (en) * 1983-11-07 1986-06-17 Immunomedics Inc. Method for detecting immune complexes in serum
US4699784A (en) 1986-02-25 1987-10-13 Center For Molecular Medicine & Immunology Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate
US4932412A (en) 1986-12-18 1990-06-12 Immunomedics, Inc. Intraoperative and endoscopic tumor detection and therapy
US4859449A (en) 1987-09-14 1989-08-22 Center For Molecular Medicine And Immunology Modified antibodies for enhanced hepatocyte clearance
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US6018031A (en) * 1989-10-20 2000-01-25 Trustees Of Dartmouth College Binding agents specific for IgA receptor
US5364612A (en) 1991-05-06 1994-11-15 Immunomedics, Inc. Detection of cardiovascular lesions
JP2000503003A (ja) * 1995-12-22 2000-03-14 イムノメディクス，インコーポレイテッド 多段階カスケード増強ワクチンの効果を高めるための免疫接合体の使用

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Publication number Publication date
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