JP6447933B2 - Trop−2発現細胞に対する免疫応答を誘発することによる疾患治療 - Google Patents
Trop−2発現細胞に対する免疫応答を誘発することによる疾患治療Info
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- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
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Description
本出願は、2014年2月21日出願の米国特許仮出願第61/942,752号及び2014年9月12日出願の同第62/049,826号の、米国特許法119条(e)に基づく利益を請求する。各優先権出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットでEFS−Webを介して提出されており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる配列一覧を含む。2014年12月29日に作成された上記ASCIIコピーは、IBC140WO1_SLと名付けられており、そのサイズは62,694バイトである。
本発明は、Trop−2発現細胞、例えば、Trop−2+癌細胞に対する免疫応答を誘発することができる、Trop−2及びCD3を標的とする二重特異性抗体の組成物及び使用法に関する。好ましくは、上記二重特異性抗体を、1種または複数種の他の治療薬、例えば、抗体−薬物コンジュゲート、インターフェロン、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β、若しくはインターフェロン−λ、またはチェックポイント阻害物質抗体(checkpoint inhibitor antibody)と組み合わせて投与する。より好ましくは、上記二重特異性抗体は、インターフェロン−αと組み合わせて投与される抗Trop−2×抗CD3抗体である。最も好ましくは、抗Trop−2抗体は、hRS7抗体である。上記組成物及び方法を、Trop−2+腫瘍、例えば、食道、膵臓、肺、胃、結腸及び直腸、膀胱、乳房、卵巣、子宮、腎臓、ならびに前立腺の癌、より好ましくは膵臓癌または胃癌を処置するために使用する。好ましい実施形態では、構成要素が、ヒトプロテインキナーゼA(PKA)調節サブユニットからの二量化及びドッキングドメイン(DDD)部分と、AKAP(A−キナーゼアンカータンパク質)からのアンカードメイン(AD)部分との間の結合相互作用を使用して一緒に結合されているDOCK−AND−LOCK(商標)複合体として、上記二重特異性抗体を作製する。しかしながら、二重特異性抗体複合体を作製する他の方法も公知であり、使用してよい。上記二重特異性抗体は、罹患細胞または組織を標的とするように、エフェクターT細胞、単球、NK細胞、または好中球を再指導(redirect)して、その標的に対する免疫応答を誘発する。
別段の指定がない限り、「a」または「an」は、「1つ(個、種)または複数(個、種)」を意味する。
好ましい実施形態では、主題の二重特異性抗体は、Trop−2に結合する少なくとも1個の抗体またはその断片を含む。より好ましい実施形態では、抗Trop−2抗体は、軽鎖CDR配列CDR1(KASQDVSIAVA、配列番号:115);CDR2(SASYRYT、配列番号:116);及びCDR3(QQHYITPLT、配列番号:117)、ならびに重鎖CDR配列CDR1(NYGMN、配列番号:118);CDR2(WINTYTGEPTYTDDFKG、配列番号:119)、及びCDR3(GGFGSSYWYFDV、配列番号:120)を含む、ヒト化RS7抗体であってよい(例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第7,238,785号を参照されたい)。
特許請求の範囲に記載の方法及び組成物において使用することができるCD3に対する様々な抗体は公知であり、かつ/または例えば、LSBio(カタログ番号LS−B6698、LS−B8669;LS−B8765、LS−C96311、LS−C58677など);ABCAM(登録商標)(カタログ番号ab5690、ab16669、ab699、ab828、ab8671、etc.);Santa Cruz Biotechnology(カタログ番号sc−20047、sc−20080、sc−19590、sc−59008、sc−101442など);及び多くの他の供給者から市販されている。
好ましい実施形態では、主題の二重特異性抗体は、抗CD3×抗Trop−2抗体を含む。上で論述したとおり、CD3またはTrop−2に対する様々な抗体が当技術分野で公知であり、任意のそのような公知の抗体を利用することができる。しかしながら、代替の実施形態では、CD3以外の白血球抗原またはTrop−2以外の疾患関連抗原に対する抗体を利用することもできる。
様々な実施形態で、主題の二重特異性抗体を、1種または複数種のインターフェロン、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β、またはインターフェロン−λ、好ましくはインターフェロン−αと組み合わせて使用することができる。ヒトインターフェロンは、当技術分野で周知であり、ヒトインターフェロンのアミノ酸配列は、公的データベース(例えば、GenBank受入番号AAA52716.1;AAA52724;AAC41702.1;EAW56871.1;EAW56870.1;EAW56869.1)から容易に得ることができる。ヒトインターフェロンは、様々な供給者(例えば、Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA; Genentech, South San Francisco, CA; EMD Millipore, Billerica, MA)から商業的に得ることもできる。
癌治療のためのチェックポイント阻害物質抗体での研究によって、癌処置に対して抵抗性であると以前は考えられていた癌において、従来なかった奏功率が生じている(例えば、Ott & Bhardwaj、2013、Frontiers in Immunology 4:346;Menzies & Long、2013、Ther Adv Med Oncol 5:278−85;Pardoll、2012、Nature Reviews Cancer 12:252−64;Mavilio & Lugliを参照されたい)。CTLA4、PD1、及びPD−L1等の免疫系チェックポイントに対するアンタゴニストチェックポイント阻止抗体を用いる治療は、癌及び他の疾患のための免疫療法の最も有望な新たな手段の1つである。抗癌作用物質の大部分とは対照的に、チェックポイント阻害薬は、腫瘍細胞を直接標的とするのではなく、免疫系の内因性抗腫瘍活性を増強するために、リンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的とする(Pardoll、2012、Nature Reviews Cancer 12:252〜264)。そのような抗体は、罹患細胞、組織、または病原体に対する免疫応答を調節することによって主に作用するので、これらは、そのような作用物質の抗腫瘍を増強するために、他の治療種類、例えば、主題の白血球再指導性二重特異性抗体、ADC、及び/またはインターフェロンと組み合わせて使用することができる。
事実上任意の標的抗原に対するモノクローナル抗体を調製するための技術は、当技術分野で周知である。例えば、Kohler及びMilstein、Nature 256: 495(1975)、及びColiganら(編)、CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY、VOL. 1、2.5.1〜2.6.7頁(John Wiley & Sons 1991)を参照されたい。簡単には、マウスに、抗原を含む組成物を注射し、脾臓を除去してBリンパ球を得、そのBリンパ球を骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマを生成し、そのハイブリドーマをクローニングし、抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択し、抗原に対する抗体を産生するクローンを培養し、抗体をハイブリドーマ培養物から単離することによって、モノクローナル抗体を得ることができる。
キメラ抗体は、ヒト抗体の可変領域が、例えば、マウス抗体の相補性決定領域(CDR)を含む、マウス抗体の可変領域によって置き換えられている組換えタンパク質である。キメラ抗体は、対象に投与した場合に、免疫原性の低下及び安定性の増大を示す。マウス免疫グロブリン可変ドメインをクローニングするための一般技術は、例えば、Orlandiら、Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 86:3833(1989)において開示されている。キメラ抗体を構築するための技術は、当業者に周知である。例として、Leungら、Hybridoma 13:469(1994)は、マウスLL2、抗CD22モノクローナル抗体のVκ及びVHドメインをコードするDNA配列を、個々のヒトκ及びIgG1定常領域ドメインと組み合わせることによって、LL2キメラを生成した。
ヒト化MAbを生成するための技術は、当技術分野で周知である(例えば、Jonesら、Nature 321: 522(1986)、Riechmannら、Nature 332: 323(1988)、Verhoeyenら、Science 239: 1534(1988)、Carterら、Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 89: 4285(1992)、Sandhu、Crit. Rev. Biotech. 12: 437(1992)、及びSingerら、J. Immun. 150: 2844(1993)を参照されたい)。キメラまたはマウスモノクローナル抗体は、マウス免疫グロブリンの可変重鎖及び軽鎖からのマウスCDRを、ヒト抗体の対応する可変ドメインに移すことによってヒト化することができる。キメラモノクローナル抗体中のマウスフレームワーク領域(FR)も、ヒトFR配列で置き換えられる。マウスCDRをヒトFRに単純に移すと多くの場合に、抗体親和性の低下またはさらには喪失が生じるので、マウス抗体の本来の親和性を復元するために、追加の改変が必要となり得る。これは、FR領域中の1個または複数個のヒト残基をそれらのマウス対応残基に替えて、そのエピトープに対して良好な結合親和性を有する抗体を得ることによって、達成することができる。例えば、Tempestら、Biotechnology 9:266(1991)及びVerhoeyenら、Science 239:1534(1988)を参照されたい。一般に、それらのマウス対応残基とは異なり、1個または複数個のCDRアミノ酸残基の近くに、または接触して位置するヒトFRアミノ酸残基が、置換のための候補であろう。
組合せ手法、またはヒト免疫グロブリン遺伝子座で形質転換されたトランスジェニック動物のいずれかを使用して、完全ヒト抗体を生成する方法は、当技術分野で公知である(例えば、Manciniら、2004、New Microbiol. 27:315〜28;Conrad及びScheller、2005、Comb. Chem. High Throughput Screen. 8:117−26;Brekke及びLoset、2003、Curr. Opin. Phamacol. 3:544〜50)。完全ヒト抗体はまた、すべて当技術分野で公知である、遺伝子または染色体トランスフェクション法によって、さらに、ファージディスプレイ技術によって構築することができる。例えば、McCaffertyら、Nature 348:552〜553(1990)を参照されたい。そのような完全ヒト抗体は、キメラまたはヒト化抗体よりもさらに少ない副作用を示し、かつin vivoで、本質的に内因性ヒト抗体として機能すると予測される。ある種の実施形態では、特許請求の範囲に記載の方法及び手順は、そのような技術によって生成されるヒト抗体を利用し得る。
キメラまたはヒト化抗体の生成などの様々な技術は、抗体クローニング及び構築の手順を伴い得る。対象とする抗体での抗原結合性Vκ(可変軽鎖)及びVH(可変重鎖)配列は、RT−PCR、5’−RACE、及びcDNAライブラリスクリーニングなどの様々な分子クローニング手順によって得ることができる。マウス抗体を発現する細胞からの抗体のV遺伝子を、PCR増幅によってクローニングし、配列決定することができる。それらの確実性を確認するために、クローニングされたVL及びVH遺伝子を、Orlandiら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA、86: 3833(1989))によって記載されたとおりに、キメラAbとして細胞培養中で発現させることができる。次いで、V遺伝子配列に基づき、Leungら(Mol. Immunol.、32: 1413(1995))によって記載されたとおり、ヒト化抗体を設計及び構築することができる。
特定のエピトープを認識する抗体断片を、公知の技術によって生成することができる。抗体断片は、F(ab’)2、Fab’、F(ab)2、Fab、Fv、scFvなど、抗体の抗原結合性部分である。F(ab’)2断片は、抗体分子のペプシン消化によって生成することができ、Fab’断片は、F(ab’)2断片のジスルフィド架橋を還元することによって生成することができる。別法では、所望の特異性を有するモノクローナルFab’断片の迅速かつ容易な同定を可能にするために、Fab’発現ライブラリを構築することができる(Huseら、1989、Science、246:1274〜1281)。F(ab)2断片は、抗体のパパイン消化によって生成することができる。
治療用抗体の免疫原性は、注入反応のリスクの上昇及び治療反応持続期間の低下と関連している(Baertら、2003、N Engl J Med 348:602〜08)。治療用抗体がホストにおいて免疫応答を誘発する規模は一部、抗体のアロタイプによって決定され得る(Sticklerら、2011、Genes and Immunity 12:213〜21)。抗体アロタイプは、抗体の定常領域配列中の特異的位置でのアミノ酸配列変異に関連する。重鎖γ型定常領域を含有するIgG抗体のアロタイプは、Gmアロタイプと称される(1976、J Immunol 117:1056〜59)。
リツキシマブ重鎖可変領域配列(配列番号85)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ベルツズマブ重鎖可変領域(配列番号86)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
標的抗原及び例示的な抗体
好ましい実施形態では、標的細胞で高レベルで発現され、かつ正常組織に対して、罹患細胞上で主に、または専ら発現される抗原を認識し、かつ/またはそれに結合する抗体を使用する。例えば、癌を治療するために使用される例示的な抗体には、限定されないが、LL1(抗CD74)、LL2またはRFB4(抗CD22)、ベルツズマブ(hA20、抗CD20)、リツキシマブ(rituxumab)(抗CD20)、オビヌツズマブ(GA101、抗CD20)、ラムブロリズマブ(抗PD1)、ニボルマブ(抗PD1)、MK−3475(抗PD1)、AMP−224(抗PD1)、ピジリズマブ(抗PD1)、MDX−1105(抗PD−L1)、MEDI4736(抗PD−L1)、MPDL3280A(抗PD−L1)、BMS−936559(抗PD−L1)、イピリムマブ(抗CTLA4)、トレビリズマブ(抗CTL4A)、RS7(抗上皮性糖タンパク質−1(EGP−1、TROP−2としても公知))、PAM4またはKC4(両方とも抗ムチン)、MN−14(抗癌胎児性抗原(CEA、CD66eまたはCEACAM5としても公知)、MN−15またはMN−3(抗CEACAM6)、Mu−9(抗結腸特異的抗原−p)、Immu31(抗αフェトプロテイン)、R1(抗IGF−1R)、A19(抗CD19)、TAG−72(例えば、CC49)、Tn、J591またはHuJ591(抗PSMA(前立腺特異的膜抗原))、AB−PG1−XG1−026(抗PSMA二量体)、D2/B(抗PSMA)、G250(抗炭酸脱水酵素IX MAb)、L243(抗HLA−DR)アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシズマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブ・イウキセタン(抗CD20);パニツムマブ(抗EGFR);トシツモマブ(抗CD20);PAM4(クリバツズマブとしても公知、抗ムチン)、BWA−3(抗ヒストンH2A/H4)、LG2−1(抗ヒストンH3)、MRA12(抗ヒストンH1)、PR1−1(抗ヒストンH2B)、LG11−2(抗ヒストンH2B)、LG2−2(抗ヒストンH2B)、ならびにトラスツズマブ(抗ErbB2)が含まれる。そのような抗体は、当技術分野で公知である(例えば、米国特許第5,686,072号;同第5,874,540号;同第6,107,090号;同第6,183,744号;同第6,306,393号;同第6,653,104号;同第6,730.300号;同第6,899,864号;同第6,926,893号;同第6,962,702号;同第7,074,403号;同第7,230,084号;同第7,238,785号;同第7,238,786号;同第7,256,004号;同第7,282,567号;同第7,300,655号;同第7,312,318号;同第7,585,491号;同第7,612,180号;同第7,642,239号;及び米国特許出願公開第20050271671号;同第20060193865号;同第20060210475号;同第20070087001号;それぞれの実施例の節が参照によって本明細書に組み込まれる)。使用される具体的な公知の抗体には、hPAM4(米国特許第7,282,567号)、hA20(米国特許第7,251,164号)、hA19(米国特許第7,109,304号)、hIMMU−31(米国特許第7,300,655号)、hLL1(米国特許第7,312,318号)、hLL2(米国特許第7,074,403号)、hMu−9(米国特許第7,387,773号)、hL243(米国特許第7,612,180号)、hMN−14(米国特許第6,676,924号)、hMN−15(米国特許第7,541,440号)、hR1(米国特許出願公開第12/772,645号)、hRS7(米国特許第7,238,785号)、hMN−3(米国特許第7,541,440号)、AB−PG1−XG1−026(米国特許出願公開第11/983,372号、ATCC PTA−4405及びPTA−4406として寄託)、及びD2/B(WO2009/130575)が含まれ、列挙した特許または出願それぞれの内容が、図及び実施例の節に関して、参照によって本明細書に組み込まれる。
ある種の実施形態では、抗体またはその断片を、1種または複数種の治療薬または診断薬にコンジュゲートさせることができる。治療薬は、同じである必要はなく、異なってよく、例えば、薬物及び放射性同位体であってよい。例えば、131Iを、抗体または融合タンパク質のチロシンに組み込むことができ、薬物を、リシン残基のイプシロンアミノ基に結合させることができる。治療薬及び診断薬を、例えば、還元SH基に、かつ/または炭水化物側鎖に結合させることもできる。治療薬または診断薬と、抗体または融合タンパク質との共有結合または非共有結合コンジュゲートを作製するための多くの方法が当技術分野で公知であり、任意のそのような公知の方法を利用することができる。
様々な実施形態において、主題の併用療法は、1種または複数種の二重特異性抗体(bsAb)、例えば、白血球再指導性bsAbを利用し得る。本明細書において使用する場合、二重特異性抗体は、2種の異なる抗原、または同じ抗原上の2種の異なるエピトープに対する結合部位を含有する抗体である。単一の抗原の単一のエピトープにのみ結合し得る抗体は、抗体分子上の抗原結合性部位の数に関わらず、単一特異性である。
一部の実施形態では、単独か、または他に、サイトカインなどの1種または複数種のエフェクターと複合体化させた二重特異性抗体を、DOCK−AND−LOCK(商標)(DNL(商標))複合体として形成する(例えば、そのそれぞれの実施例の節が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第7,521,056号;同第7,527,787号;同第7,534,866号;同第7,550,143号;同第7,666,400号;同第7,901,680号;同第7,906,118号;同第7,981,398号;同第8,003,111号を参照されたい)。一般に、その技術は、cAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)の調節(R)サブユニットの二量化及びドッキングドメイン(DDD)配列と、任意の様々なAKAPタンパク質に由来するアンカードメイン(AD)配列との間で起こる特異的で高親和性の結合相互作用を利用する(Baillieら、FEBS Letters. 2005;579:3264. Wong及びScott、Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004;5:959)。DDD及びADペプチドは、任意のタンパク質、ペプチド、または他の分子に結合し得る。DDD配列は自発的に二量体化し、AD配列に結合するので、この技術は、DDDまたはAD配列に結合し得る任意の選択された分子間での複合体の形成を可能にする。
異なる種類のDNL(商標)コンストラクトでは、異なるADまたはDDD配列を利用することができる。例示的なDDD及びAD配列を下に示す。
DDD1
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号1)
DDD2
CGHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号2)
AD1
QIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号3)
AD2
CGQIEYLAKQIVDNAIQQAGC(配列番号4)
DDD3
SLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFERLEKEEAK(配列番号5)
DDD3C
MSCGGSLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFERLEKEEAK(配列番号6)
AD3
CGFEELAWKIAKMIWSDVFQQGC(配列番号7)
PKA RIα
SLRECELYVQKHNIQALLKDVSIVQLCTARPERPMAFLREYFEKLEKEEAK(配列番号8)
PKA RIβ
SLKGCELYVQLHGIQQVLKDCIVHLCISKPERPMKFLREHFEKLEKEENRQILA(配列番号9)
PKA RIIα
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVGQQPPDLVDFAVEYFTRLREARRQ(配列番号10)
PKA RIIβ
SIEIPAGLTELLQGFTVEVLRHQPADLLEFALQHFTRLQQENER(配列番号11)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号1)
SKIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号13)
SRIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号14)
SHINIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号15)
SHIQIPPALTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号16)
SHIQIPPGLSELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号17)
SHIQIPPGLTDLLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号18)
SHIQIPPGLTELLNGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号19)
SHIQIPPGLTELLQAYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号20)
SHIQIPPGLTELLQGYSVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号21)
SHIQIPPGLTELLQGYTVDVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号22)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLKQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号23)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRNQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号24)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQNPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号25)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPELVEFAVEYFTRLREARA(配列番号26)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVDFAVEYFTRLREARA(配列番号27)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFLVEYFTRLREARA(配列番号28)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFIVEYFTRLREARA(配列番号29)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFVVEYFTRLREARA(配列番号30)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVDYFTRLREARA(配列番号31)
AKAP−IS
QIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号3)
QLEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号33)
QVEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号34)
QIDYLAKQIVDNAIQQA(配列番号35)
QIEFLAKQIVDNAIQQA(配列番号36)
QIETLAKQIVDNAIQQA(配列番号37)
QIESLAKQIVDNAIQQA(配列番号38)
QIEYIAKQIVDNAIQQA(配列番号39)
QIEYVAKQIVDNAIQQA(配列番号40)
QIEYLARQIVDNAIQQA(配列番号41)
QIEYLAKNIVDNAIQQA(配列番号42)
QIEYLAKQIVENAIQQA(配列番号43)
QIEYLAKQIVDQAIQQA(配列番号44)
QIEYLAKQIVDNAINQA(配列番号45)
QIEYLAKQIVDNAIQNA(配列番号46)
QIEYLAKQIVDNAIQQL(配列番号47)
QIEYLAKQIVDNAIQQI(配列番号48)
QIEYLAKQIVDNAIQQV(配列番号49)
SuperAKAP−IS
QIEYVAKQIVDYAIHQA(配列番号50)
代替のAKAP配列
QIEYKAKQIVDHAIHQA(配列番号51)
QIEYHAKQIVDHAIHQA(配列番号52)
QIEYVAKQIVDHAIHQA(配列番号53)
RII特異的AKAP
AKAP−KL
PLEYQAGLLVQNAIQQAI(配列番号54)
AKAP79
LLIETASSLVKNAIQLSI(配列番号55)
AKAP−Lbc
LIEEAASRIVDAVIEQVK(配列番号56)
RI特異的AKAP
AKAPce
alyqfadrfselviseal(配列番号57)
riad
leqvanqladqiikeat(配列番号58)
pv38
feelawkiakmiwsdvf(配列番号59)
二重特異性AKAP
akap7
elvrlskrlvenavlkav(配列番号60)
map2d
taeevsarivqvvtaeav(配列番号61)
dakap1
qikqaafqlisqvileat(配列番号62)
Dakap2
lawkiakmivsdvmqq(配列番号63)
Ht31
DLIEEAASRIVDAVIEQVKAAGAY(配列番号64)
RIAD
LEQYANQLADQIIKEATE(配列番号65)
PV−38
FEELAWKIAKMIWSDVFQQC(配列番号66)
AKAP−IS
QIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号3)
代替の実施形態では、開示した方法及び組成物は、1個または複数個の置換アミノ酸残基を有するタンパク質またはペプチドの生成及び使用を伴い得る。例えば、DNL(商標)コンストラクトを作製するために使用するDDD及び/またはAD配列を、上で論述したとおりに改変してもよい。
代替の実施形態では、治療薬、例えば、細胞毒性薬、抗血管新生薬、アポトーシス促進薬、抗生物質、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ケモカイン、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、または他の作用物質を、対象bsAb、ADC、及び/若しくは抗体にコンジュゲートさせて、またはbsAb、ADC、及び/または抗体の前に、それと同時に、若しくはその後に別に投与して使用することができる。使用される薬物は、抗有糸分裂薬、抗キナーゼ薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗生物質、アルカロイド薬、抗脈管形成薬、アポトーシス促進薬、及びそれらの組合せからなる群から選択される薬学的特性を有し得る。
様々な実施形態が、対象、例えば、ヒト、家庭用またはコンパニオンペット、例えば、イヌ及びネコを含む哺乳動物において癌を処置する方法であって、対象に、治療有効量の細胞毒性及び/または免疫調節薬の組合せを投与することを含む方法に関する。
さらに他の実施形態は、抗体、抗体断片、サイトカイン、またはbsAbの構成成分融合タンパク質、例えば、DNL(商標)コンストラクトをコードする核酸を含むDNA配列に関し得る。融合タンパク質は、例えば、ADまたはDDD部分に結合している抗体若しくは断片、またはサイトカインを含み得る。
様々な実施形態が、患者において罹患組織を処置または診断するために適した構成要素を含有するキットに関し得る。例示的なキットは、本明細書に記載のとおりの1種または複数種のbsAb、ADC、インターフェロン、及び/またはチェックポイント阻害物質抗体を含有し得る。投与のための構成要素を含有する組成物が、例えば、経口送達による、消化管を介しての送達のために製剤化されていなければ、いくつかの他の経路を介して、キット構成要素を送達することができるデバイスが含まれ得る。非経口送達などの適用のためのデバイスの1種は、対象の身体に組成物を注射するために使用されるシリンジである。吸入デバイスも使用することができる。ある種の実施形態では、滅菌液体製剤または凍結乾燥製剤を含有するプレフィルドシリンジまたは自動注射ペンの形態で、治療薬を提供することができる。
例示的な白血球再指導性二重特異性抗体のいくつかの種を、下記のとおりのDNL(商標)複合体として作製した。それらの複合体は、限定されないが、Trop−2+癌細胞を含む適切な標的細胞に対する免疫応答を誘発するために有効であった。
DOCK−AND−LOCK(商標)(DNL(商標))複合体を作製及び使用するための一般技術を下記の実施例において記載する。CD3及びCD19に対する結合部位を有する例示的な白血球再指導性二重特異性抗体を、(19)−3s(図1)と称されるDNL(商標)複合体として作製した。抗CD19 F(ab)2 DNLモジュールを、Fd鎖のカルボキシル末端での二量化及びドッキングドメイン(DDD2)の組換え融合によって構築した。抗CD3−scFvモジュールをOkt3 mAbから、アンカードメイン(AD2)の付加を伴って設計し、VH−L1−VK−L2−6H−L3−AD2(「6H」は配列番号105として開示)の形式で組み立てたが、ここで、Vドメインを柔軟なペプチドリンカーによって融合させ、6−Hisリンカー(配列番号105)をAD2ペプチドに先行させた。抗CD3可変領域、リンカー、及びAD2の配列を下記に示す。
抗CD3 scFvのVH配列
QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSS(配列番号96)
L1リンカー
GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号97)
抗CD3 scFvのVK配列
DIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEIKR(配列番号98)
L2リンカー
GGGGS(配列番号99)
ポリ−His−L3リンカー
HHHHHHGGGSG(配列番号100)
AD2
CGQIEYLAKQIVDNAIQQAGC(配列番号101)
様々な疾患関連抗原に対する抗体部分を含み、抗CD3抗体部分に連結されていて、一般に(X)−3s bsAbと略されるDNL(商標)複合体を構築した。独立した産生細胞系をSpESFX−10マウス骨髄腫細胞(Rossiら、2011、Biotechnol Prog 27:766−75)において、(X)−3s bsAbを作製するために使用されるDNL(商標)モジュールのそれぞれのために開発した。Okt3scFv−AD2ポリペプチド(配列番号96〜101)をコードするcDNA配列を合成し、5’Xba I及び3’Eag I制限部位によって、pdHL2発現ベクターにクローニングした。コンストラクトは、構造VH−L1−VK−L2−6H−L3−AD2(「6H」は配列番号105として開示)を有するscFvにおいて、VLに融合したVHドメインを含んだ。発現タンパク質は、本来のOkt3 mAbから2個のアミノ酸置換を有した。CDR−H3中のシステイン残基をセリンに変えた(Kipryanov、1997、J Immunol Methods 200:69〜77)。VLの末位から二番目の残基を、アスパラタートからリシンに変えた。
サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)を、BIOSUITE(商標)250、4−μm UHR SECカラム(Waters Corp)を備えたAlliance HPLC Systemで行った。エレクトロスプレーイオン化飛行時間型(ESI−TOF)液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC−MS)を、6210 TOF MS(Agilent Technologies、Santa Clara、CA)に連結された1200シリーズHPLCで行った。(19)−3sを、逆相HPLC(RP−HPLC)によって60℃で、Aerisワイドポア3.6μm C4カラム(Phenomenex)で0.1%ギ酸水溶液中の30〜80%アセトニトリルの14分勾配を使用して分析した。TOF MSでは、キャピラリー電圧及びフラグメンター電圧をそれぞれ、5500及び300Vに設定した。
Raji、Ramos、Daudi、LS174T、及びCapan−1細胞系を、American Type Cell Culture Collection(ATCC、Manassas、MD)から購入し、Nalm−6細胞を、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellinien(DSMZ、Braunchweig、ドイツ)から購入した。Capan−1を除くすべての細胞系を、10%FBS、1%L−グルタミン、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、及び1%MEM非必須アミノ酸を含有するRPMI−1640中で維持した。Capan−1細胞を20%FBSで維持した。すべての細胞培養培地及び補充物は、Life Technologies(Carlsbad、CA)から購入した。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)をドナー全血(Blood Center of NJ、East Orange、NJ)から、UNI−SEPMAXI管(Novamed、Ltd、Jerusalem、Israel)を使用して精製した。CD3陽性T細胞を、製造者プロトコルに従ってPan T Cell Isolation Kit(Miltenyi Biotec、Auburn、CA)を使用する負の選択によってPBMCから単離した。T細胞単離の効率を、富化T細胞を抗CD3−PE抗体で染色した後に、FACSによって評価した。場合によっては、CD−19及びCD−14でのさらなる染色も行って、汚染性細胞を同定した。
単離されたT細胞を6ウェル組織培養プレート内で、2.25×106細胞/ウェルの最終密度で平板培養した。Daudi細胞を一部のウェルに、1.5×106細胞/ウェルの最終密度で添加し、他のウェルは、T細胞のみを含有するままにした。別法では、PBMCを6ウェル組織培養プレートに、6×106細胞/ウェルの最終細胞密度で添加した。各ウェルの体積を3mLにした。適切なウェルに、3ng/mLの(19)−3s、(M1)−3s、または(19)−DDD2を添加した。37℃で終夜インキュベーションした後に、各試料1mLを除去した。細胞をペレット化し、氷上で、CD69−APC及びCD3−PEで20分間にわたって標識した。細胞をPBS中の1%BSAで2回洗浄し、FACSCALIBER(商標)フローサイトメーター(BD Biosciences、San Jose、CA)を使用して分析した。
PBMCをT25フラスコ内に、1×106細胞/mLの濃度で、規定試薬を含有させて播種した。B細胞欠失フラスコについて、B細胞を、製造者プロトコルに従ってMiltenyi製のB細胞単離キットを使用する負の選択によって除去した。選択日に、培地100μLを各フラスコから除去し、氷上で20分間にわたって抗CD7−APCで標識し、一度洗浄し、7−AADを含有する1%BSA/PBS300μL中に再懸濁させた。各試料について、全体積を、FACSCALIBER(商標)フローサイトメーターを使用して分析する。各試料を2連で計数する。分析を、FlowJoソフトウェアを使用して行う。各試料について、死(7−AAD+)細胞、及び砕片(前方散乱対側方散乱に基づく)を除去した。最後に、生CD7+細胞を、Prismソフトウェアを使用して選択及びプロットした。
Jurkat細胞を、製造者プロトコルに従ってPKH26 Red Fluorescent Cell Linker Kit(Sigma)で染色した。Capan−1細胞を、製造者プロトコルに従って5μM CFSE(カルボキシフルオレセイン二酢酸スクシンイミジルエステル、Life Technologies)で染色した。標識されたCapan−1細胞を8ウェルチャンバースライド(ThermoWaltham、MA)に添加し、終夜付着させた。翌日、培地を除去し、PKH26標識Jurkat細胞を、0.1μg/mL of(E1)−3s、(M1)−3s、または(19)−3sを含有する培地に添加した。37℃での1時間のインキュベーションの後に、スライドをPBSで洗浄して、いずれの未結合細胞も除去し、蛍光顕微鏡によって観察した。
Jurkat及びDaudi細胞を、それぞれ抗CD3−PE及び抗CD20−FITCで標識した。次いで、標識された細胞を室温で30分間にわたって(19)−3s0.1μg/mLと共に2.5:1の比で同時インキュベートした。次いで、細胞のアリコットを蛍光顕微鏡によって観察した。
標的細胞を、製造者プロトコルに従ってPKH67 Green Fluorescent Cell Linker Kit(Sigma)で標識した。簡単には、5×106個の標的細胞を250μLの希釈液Cに再懸濁させた。第2の管で、PKH26色素1μLを、250μLの希釈液Cに添加する。次いで、細胞懸濁液を色素溶液に添加し、十分に混合し、室温で2分間にわたってインキュベートする。反応を、等体積のFBSを添加することによってクエンチした。次いで、標識された細胞を完全RPMIで3回洗浄した。未刺激の単離T細胞を、エフェクター細胞として使用した。エフェクター細胞及びPKH67標識標的細胞を10:1の比で合わせ、(19)−3sまたは(14)−3sの系列希釈を含有する48ウェルプレートで平板培養した。各ウェルは、5×104個の標的細胞及び5×105個のエフェクター細胞を含有した。Jeko−1アッセイを20%RPMI中で行った。プレートを、5%CO2を含有する37℃インキュベーター内で18〜24時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後に、すべての細胞を48ウェルプレートからフローサイトメーター管に除去し、7AAD1ug/mLを含有する1%BSA/PBS中に再懸濁させて、生細胞を、死細胞及び30,000個のCOUNTBRIGHT(商標)Absolute Counting Beads(Life Technologies)から識別した。細胞をFACSCALIBER(商標)フローサイトメーターで分析した。各試料で、8,000個のCOUNTBRIGHT(商標)ビーズを正規化参照として計数した。データを、FlowJoソフトウェア(Treestar、Inc.、Ashland、OR)を使用して分析した。各試料で、死細胞及び砕片を排除し、全生存標的細胞を計数した。
PKH23での染色についてと同じ手順に従って、標的細胞をPKH67 Green Fluorescent Cell Linker Kit(Sigma)で標識した。使用したエフェクター細胞は、次のとおりであった:Capan−1アッセイでは、CD8+富化カラム(R&D Systems、Minneapolis、MN)からの精製後に、CD8+富化T細胞を使用した。LS174T細胞では:PBMCをIL−2 25U/mL及びOkt3 Mab50ng/mLを含有する培地中で5日間にわたってインキュベートし、続いて、IL−2 25U/mLのみを含有する培地中で2日間にわたってインキュベートした後に、刺激T細胞を使用した。エフェクター細胞及びPKH67標識標的細胞を3:1の比(5×104個の標的細胞及び1.5×105個のエフェクター細胞/ウェル)で合わせ、(E1)−3s、(14)−3s、または(19)−3sの系列希釈を含有する48ウェルプレート上で平板培養した。Capan−1アッセイを20%RPMI中で行った。プレートを5%CO2を含有する37℃インキュベーター内で42〜48時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後に、懸濁細胞を、すべてのウェルからのトリプシン処理済み付着細胞と合わせ、フローサイトメーター管に移した。細胞を1回洗浄し、1ug/mLの7AADを含有する1%BSA/PBS中に再懸濁させ、生細胞を、死細胞及び30,000個のCOUNTBRIGHT(商標)Absolute Counting Beadsから識別した。細胞をFACSCALIBER(商標)フローサイトメーターで分析した。各試料で、8,000個のCOUNTBRIGHT(商標)ビーズを正規化参照として計数した。データをFlowJoソフトウェア(Treestar、Inc.、Ashland、OR)を使用して分析した。各試料で、死細胞及び砕片を排除し、全生存標的細胞を計数した。
雌のNOD/SCIDマウス(8週齢)をCharles River(Wilmington、MA)から購入した。マウスに、マトリゲルと1:1混合したRaji(1×106個)及びヒトPBMC(5×106個の細胞)の混合物を皮下注射した。治療を1時間後に開始した。各実験における処置レジメン、投薬量、及び動物数は、結果の節に記載する。動物を、腫瘍増殖の徴候について毎日モニターした。腫瘍が現れたら、それらを週2回測定した。腫瘍体積(TV)を、キャリパーを使用して2つの寸法で測定することによって決定し、体積を、L×w2/2として定義した[式中、Lは、腫瘍の最長寸法であり、wは、最短寸法である]。Prism GraphPadソフトウェア(v5;LaJolla、CA)をKaplan−Meier曲線で使用し、生存代理終点を1.0cm3まで腫瘍が進行するまでの時間(TTP)として使用して、有効性を対数順位検定によって決定した。P<0.05で、有意とした。
白血球再指導性二重特異性抗体の構築及び生化学分析
DNL(商標)法を使用して、CD19、CD20、HLA−DR、TROP−2、CEACAM5、及びMUC5ACを含む様々な腫瘍関連抗原を標的とするための(X)−3s、白血球再指導性bsAbのパネルを生成した。これらの構造の純度は、SE−HPLC及びSDS−PAGE分析によって実証され、その際、3種の構成成分ポリペプチド(Okt3scFv−AD2、hA19−Fd−DDD2、及びhA19カッパ)を表すバンドのみが明らかであった(データは図示せず)。LC−MS分析によって、Okt3scFv−AD2及び2つのCH1−DDD2−hA19Fd鎖のそれぞれで予測されたアミノ末端ピログルタマートを含むその演繹アミノ酸配列から計算された(19)−3sの質量(137432.37Da)と一致する逆重畳質量スペクトル(質量確度=11ppm)を有する単一RP−HPLCピークが特定された(データ図示せず)。糖鎖形成を含む追加の翻訳後修飾は示されなかった。
CD19+リンパ腫細胞へのエフェクターT細胞の標的化対する白血球再指導性(19)−3s DNL(商標)複合体の効果を調査した(図2)。新たに単離されたT細胞をDaudi細胞と、2.5:1のE:T比で合わせた。細胞を(19)−3s DNL(商標)複合体0、1、または5μg/mLで室温で30分間にわたって処理し、その後、フローサイトメトリーによって分析した。抗CD20−FITC及び抗CD7−APCを使用して、それぞれDaudi及びT細胞を特定した。CD20+/CD7+イベントの%として、同時結合が示された。(19)−3sで処置した後に、抗体を含まない混合細胞で測定された2%と比較して(図2B)、フローイベントの45.5%が、CD20/CD7二重陽性であり、これは、シナプス形成したDaudi及びT細胞(図2A)を示した。(19)−3sの添加は、T細胞とDaudiとの>90%の会合をもたらした(図2C)。これらの結果は、(19)−3s DNL(商標)複合体が、T細胞を標的化抗原発現リンパ腫細胞に向かわせるために有効であったことを示している。
T細胞とそれらの標的腫瘍細胞との会合を促進するT細胞再指導性BsAbの能力を評価するために、Jurkat T細胞を標的腫瘍細胞と共に、(X)−3sを含めて同時インキュベートし、フローサイトメトリー及び蛍光顕微鏡によって評価した。Jurkat T細胞は、CD4+T細胞白血病系であり、これを、様々な濃度の(19)−3sの存在下でFITC標識Daudi細胞を消失させずにT細胞結合を示すそれらの能力によって選択し、T細胞−B細胞会合複合体を示す二重陽性(CD3+CD20+)集団の検出のためにフローサイトメトリーによって分析した。明らかな細胞−細胞会合が、(19)−3s0.5ng/mLでの処置の後に見られ、0.1μg/mLでの処置の後には、細胞集団の25%超が、細胞−細胞会合して存在した(図5)。(19)−3s0.1μg/mLで処理した後に免疫シナプスが明らかであるとおり、蛍光顕微鏡がこのデータを裏付けている(図4)。(19)−3sの不在下では、シナプス形成は見られなかった(データは図示せず)。
T細胞を活性化する(19)−3sの能力を、PBMC(図7A)、またはDaudi B細胞と同時インキュベートされたT細胞(図7B)において、T細胞活性化の初期マーカーであるCD69の発現レベルを測定することによって評価した。非標的化対照抗体、(19)−DDD2及び(M1)−3s、さらには、Daudi標的細胞なしで(19)−3sで処理されたT細胞と比較して、CD69発現の50倍超の増大によって示されるとおり、(19)−3s3ng/mLでの処置は、Daudi B細胞と共に同時インキュベートされたT細胞においてT細胞活性化を誘発した(図7B)。抗体を、T細胞及びB細胞の両方を含めてPBMCと共にインキュベートすると、同様の結果が観察され;(19)−3sは、非標的化対照よりも20倍超高く、CD69発現レベルを刺激した(図7A)。標的細胞の不在下では、(19)−3sで処理した精製T細胞は、活性化を示さなかった(図7C)。
各白血球を標的とする分子の細胞毒性を、特定の腫瘍標的細胞の溶解を媒介するその能力によって評価した。血液腫瘍細胞系では、18〜24時間アッセイにおいて未刺激の富化T細胞集団をエフェクター細胞として使用する10:1のE:T比が、最適なアッセイ条件を示した。CD19を標的とするbsAbの(19)−3sは、比較的低いCD19発現細胞系Ramos(IC50=0.17pM、LysisMax=79%)、Daudi(IC50=1pM、LysisMax=60%)、及びNalm6(IC50=6pM、LysisMax=93%)の最も強力な特異的殺傷を誘発した(図9A)。興味深いことに、高CD19発現細胞系であるNamalwa(IC50=63pM、LysisMax=60%)及びRaji(IC50=3nM、LysisMax=41%)は、(19)−3sに対して感受性が最も低かった(図9A)。非標的化(14)−3s DNL(商標)コンストラクトは、試験した細胞系のいずれにおいても細胞毒性をほとんど有さなかった(図9B)。2人の異なるドナーから得られたPBMCで、Nalm−6ALL細胞系に対する(19)−3sコンストラクトの一致する細胞毒性性作用が得られた(図9C)。
小さい(60kDa未満)scFvベースのコンストラクト、例えば、BITE(登録商標)及びDART(商標)の潜在的な限界の1つは、それらの毒性及び循環からの急速なクリアランスによる、長期連続注入による投与の必要である。DNL(商標)bsAbの分子サイズは、腎クリアランスに典型的に関係する閾値を超えているので、循環からのよりゆっくりとしたクリアランスを示すはずである。本発明者らは、(19)−3s bsAb5mg/kgの単回ボーラス静脈内注射後のマウスにおける薬物動態パラメーターを測定した(データ図示せず)。それぞれ1.1及び5.1時間のt1/2α及びt1/2βで、二相クリアランスが観察され、1880pmol*h/mLの曲線下面積(データ図示せず)が生じ、これは、同じモル濃度で投与されたMT103(抗CD19×抗CD3 BITE(登録商標))で報告された曲線下面積(米国特許出願公開第2010/0303827A1号)よりも約6倍大きかった。主な相違は明らかに、(19)−3sでのより長いt1/2αである(データ図示せず)。(19)−3sの潜在的に有意な特性によって、本発明者らは、動物研究においてBITE(登録商標)のために典型的に使用される毎日の投与ではなく、より少ない頻度の投与スケジュールを使用する可能性を評価した。
ヒトT細胞と混合し、マウスに注入した場合の、hRS7及びOKT3からDNL(商標)複合体として作製された抗ヒトTrop−2×抗ヒトCD3二重特異性抗体((E1)−3s)の治療効力を、Capan−1ヒト膵臓腺癌腫瘍細胞の腫瘍増殖を遅延させるその能力について試験した。この治療と組み合わせた場合のインターフェロン−α(E1*−2bまたはPEGASYS(登録商標)の形態のいずれか)の効果も評価した。
5週齢の雌のNOD/SCIDマウスに、マトリゲルと1:1で混合したCapan−1(5x106)及びヒトT細胞(2.5×106細胞)の混合物を皮下注射した(1:2のE:T比)。それぞれ8匹のマウスからなる6つの異なる処置群が存在した。処置は、Capan−1/T細胞混合物の投与の1時間後に開始して(E1)−3s47μgを静脈内で毎日5日間にわたって投与される1群からなった。2つの群を、等モル量のIFNで処置し、1つの群には、IFN−α2b−DDD2−CK−hRS7 IgG1から作製されたDNL分子を投与し(E1*−2b;皮下で週1回2.5μg×4週間)、別の群には、PEGASYS(登録商標)(Roche;皮下で週1回0.6μg×4週間)を投与した。2つの他の群には、(E1)−3s+E1*2bまたは(E1)−3s+PEGASYS(登録商標)の組合せを投与した。対照群である最後の群は未処置のままであった。表8に、様々な処置群をまとめる。
様々な群での平均腫瘍体積を図16において示す。明確にするために、PEGASYS(登録商標)群を含有するデータ(図16B)を、E1*2b群(図16A)とは別のグラフに示す。未処置群の最初のマウスを疾患進行のために安楽死させたときである29日目の未処置マウスと比較すると、すべての処置が、曲線下面積(AUC)の点において、腫瘍増殖の制御について有意に良好であった(P<0.0009;AUC29日)。(E1)−3sをPEGASYS(登録商標)と組み合わせると、腫瘍増殖の点において総じて最高の抗腫瘍応答が生じた(図16B)。この処置は、どの個々の処置よりも有意に良好であり(P<0.042;AUC)、さらには、(E1)−3s+E1*−2b(P=0.0312;AUC53日)の組合せよりも優れていた(図16A)。(E1)−3s単独ではなく、E1*2bまたはPEGASYS(登録商標)単独と比較すると(P<0.0073;AUC46日)、(E1)−3s+E1*2bの組合せは、腫瘍増殖を有意に制御し得た(図16A〜B)。(E1)−3s、PEGASYS(登録商標)、またはE1*−2bで処置されたマウスの間では、有意な差は存在しなかった(図16A〜B)。
上記実施例において、(E1)−3s+PEGASYS(登録商標)の組合せは、腫瘍増殖の制御における非常に有効な処置であることを実証した。これらの結果を確認し、それを拡大するために、2つの新たな群を加えた研究を行った。初めに、等モル量のTF12を動物に投与する(E1)−3sのための対照群を含ませた。TF12は、1個の非標的化679Fab(抗HSG)に連結された2個のhRS7−Fab分子からなる。加えて、Capan−1はIFNに対して感受性があるので、T細胞の利点なしで、Capan−1腫瘍増殖に対するPEGASYS(登録商標)の効果を評価する別の群を加えた。
平均腫瘍体積(図18)及び生存曲線(図19)を示す。相互には異ならないが、(E1)−3s、PEGASYS(登録商標)、またはPEGASYS(登録商標)(T細胞なし)で処置されたマウスは、TF12及び未処置対照群と比較すると、有意な抗腫瘍作用を示した(P<0.0102;AUC)。この実験を終了した日(59日目)に、(E1)−3s+PEGASYS(登録商標)の組合せで処置されたマウスでの平均腫瘍体積は、0.083±0.048cm3であった。総じて、この処置群は、他の処置群すべてと比較して、有意な抗腫瘍作用を示した(P<0.0072;AUC)。
先行する2つの実施例において開示した方法及び組成物を、IFN−難治性NCI−N87ヒト胃腫瘍系における、単独か、またはインターフェロン−α(PEGASYS(登録商標))と組み合わせての白血球再指導性bsAbの効果を研究するために使用した。マウスの群(各群N=8)に、マトリゲルと混合した5×106個のNCI−N87細胞+2.5×106個のT細胞(1:2のE:T比)を皮下注射し、治療を1時間後に開始した。処置群を表10において示す。
CL2A−SN−38−抗体コンジュゲートを、すでに記載されているとおりに調製した(例えば、米国特許第7,999,083号及び同第8,080,250号を参照されたい)。皮下ヒト膵臓または結腸腫瘍異種移植片を持つ免疫不全の無胸腺ヌードマウス(雌)を、特異的CL2A−SN−38コンジュゲートまたは対照コンジュゲートのいずれかで処置するか、または未処置のままとした。特異的コンジュゲートの治療有効性を観察した。Capan1膵臓腫瘍モデルでは、hRS7(抗TROP2)、hPAM4(抗MUC5ac)、及びhMN−14(抗CEACAM5)抗体の特異的CL2A−SN−38コンジュゲートは、対照hA20−CL2A−SN−38コンジュゲート(抗CD20)及び未処置対照(図示せず)よりも良好な有効性を示した。同様にヒト膵臓癌のBXPC3モデルにおいて、特異的hRS7−CL2A−SN−38は、対照処置よりも良好な治療効力を示した(図示せず)。同様に、ヒト結腸癌の進行性LS174Tモデルにおいて、特異的hMN−14−CL2A−SN−38での処置は、非処置よりも有効であった(図示せず)。
結腸癌の肺転移モデルをヌードマウスにおいて、GW−39ヒト結腸腫瘍懸濁液の静脈内注射によって定着させ、治療を14日後に開始した。特異的抗CEACAM5抗体コンジュゲート、hMN14−CL2−SN−38、さらには非標的化抗CD22 MAb対照コンジュゲート、hLL2−CL2−SN−38、ならびにhMN14及びSN−38の等用量混合物を4日に1回×8の投与スケジュールで異なる用量を使用して注射した。選択的治療効果がhMN−14 ADCで観察された(図示せず)。250μgの投薬量では、hMN14−CL2−SN−38で処置されたマウスは、107日超の生存期間中央値を示した。肺癌細胞を特異的に標的としない対照コンジュゲート化抗体hLL2−CL2−SN−38で処置されたマウスは、77日の生存期間中央値を示し、非コンジュゲート化hMN14 IgG及び遊離SN−38で処置されたマウスは、43.5日の未処置生理食塩水対照に匹敵する45日の生存期間中央値を示した。非コンジュゲート化抗体及び遊離化学療法薬単独よりもかなり有効であったコンジュゲート化癌細胞標的化抗体−SN−38コンジュゲートの有効性の有意で意外な増大が明らかに見られた(図示せず)。コンジュゲート化抗体の治療効果の用量−反応性も観察された(図示せず)。これらの結果は、同じin vivoヒト肺癌系における、非コンジュゲート化抗体及び遊離SN−38の両方の合計効果と比較して、SN−38−抗体コンジュゲートの明らかな優位を実証する。
患者は、2012年1月に転移性疾患を初めに示したmCRCを有する62歳の女性であった。女性は、診断の2週後に第1の治療として腹腔鏡による回腸横断結腸切除を受け、次いで、4サイクルのFOLFOX(ロイコボリン、5−フルオロウラシル、オキサリプラチン)化学療法をネオアジュバント設定で投与され、その後、肝臓の右葉の転移病変を除去するために2012年3月に右肝切除を受けた。これに、2012年6月に開始される合計12サイクルのFOLFOXでのアジュバントFOLFOXレジメンが続いた。8月に、オキサリプラチンが、神経毒性の悪化によってレジメンから外された。5−FUの女性の最終サイクルは2012年9月25日であった。
IMMU−132は、pH感受性リンカー(平均薬物−抗体比=7.6)によって、Trop−2に結合すると急速な内部移行を示すhRS7抗Trop−2ヒト化モノクローナル抗体にコンジュゲートされたCPT−11の活性代謝産物、SN−38を含むADCである。IMMU−132は、高い普及率及び特異性で多くの癌腫によって発現されるTrop−2、タイプI膜貫通タンパク質を標的とする。この実施例では、中央値3の先行処置(一部はトポイソメラーゼ−I及び−II阻害薬を含む)に失敗した後の種々の転移癌(膵臓癌、7;三種陰性乳癌[TNBC]、4;結腸直腸癌[CRC]、3;胃癌、3、食道癌、前立腺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌[SCLC]、腎臓癌、扁桃癌、膀胱癌、各1)を有する25人の患者の第I相治験を報告する。
pH感受性リンカー(7.6の平均薬物−抗体比)によってヒト化抗CEACAM5抗体(ラベツズマブ)にコンジュゲートされているSN−38のADCであるIMMU−130は、2つの第I相試験を完了しつつある。両方において、進行mCRCを有する適任の患者は、その1つがトポイソメラーゼ−I阻害薬、CPT−11(イリノテカン)である標準的な処置に失敗/再発していて、高い血漿CEA(5ng/mL超)を有することが必要とされた。
例示的なチェックポイント阻害物質抗体であるイピリムマブ(抗CTLA4)の抗腫瘍活性が、他の治療薬の添加と相乗的であるか、またはそれによって阻害されるかを決定するために、マウス腫瘍モデルにおいて、CTLA4 mAbを単独で、または例示的なT細胞再指導性bsAb(E1)−3s、インターフェロン−α(PEGINTERFERON(登録商標))、または例示的なADC hRS7−SN−38(IMMU−132)と組み合わせて評価する。様々な作用物質及びCTLA4遮断に対する異なる感受性に基づき、M109肺癌、SA1N線維肉腫、及びCT26結腸癌モデルを選択する。ヒトT細胞を抗体と同時投与する。
患者は、非小細胞肺癌を有すると診断された60歳の男性である。患者に、カルボプラチン、ベバシズマブの化学療法レジメンを6ヶ月間にわたって投与すると、応答を示し、次いで、進行の後に、カルボプラチン、エトポシド、タキソテール(登録商標)、ゲムシタビンを含む化学療法のさらなるコースを次の2年間にわたって投与するが、時折の応答は、2カ月以上は持続しない。次いで、患者は、6.5×4cmと測定される左縦隔腫瘤及び胸膜滲出を示す。
患者は、転移結腸癌(ステージIV)と当初診断された75歳の女性である。女性は、右部分結腸半切除及び小腸の切除を受け、次いで、FOLFOX、FOLFOX+ベバシズマブ、FOLFIRI+ラムシルマブ、及びFOLFIRI+セツキシマブ治療を1年半にわたって投与され、そのとき、女性は、後盲嚢、網への疾患の展開、骨盤内の腹水及び女性の胸腔の右側での胸膜滲出液で、疾患の進行を示す。この治療の直前の女性の基線CEA力価は、15ng/mLである。女性に、IMMU−130 6mg/kg(抗CEACAM5−SN−38)を週2回、連続2週間にわたって投与し、次いで、1週休止する(3週サイクル)。1回目のサイクルの後に、患者に、IMMU−132及び白血球再指導性bsAb MT110での併用療法を投与するが、これを、同じ3週サイクルで連続注入によって投与する。いずれの重症の血液または非血液毒性も伴うことなく非常に良好に許容される5サイクルの後に、女性の血漿CEA力価は、1.3ng/mLまで中程度に縮小するが、8週評価では、女性は、インデックス腫瘍病変の21%縮小を示し、これは、13週目には27%縮小まで上昇する。意外にも、患者の腹水及び胸膜浸出液の両方が、この時点で減少するので(後者は消失)、患者の全身状態は顕著に改善する。併用療法は、別々に投与される2種の作用物質と比較して、相乗的応答を提供すると考えられる。
患者は、6年間にわたる胃の不快感及び食事に関連する疼痛によって、医学的処置を求めていて、過去12か月の間に体重減少を示している52歳の男性である。胃領域の触診によって、硬い腫瘍が明らかになり、次いで、これを胃鏡検査すると、男性の胃の下部に潰瘍性腫瘤が明らかとなる。これは生検され、胃腺癌と診断される。検査室試験では、具体的な異常変化は明らかとならないが、ただし、肝機能試験は別で、LDH及びCEAが上昇し、後者は10.2ng/mLである。次いで、患者は、全身PETスキャンを受け、これによって、胃腫瘍に加えて、左腋窩及び肝臓の右葉の転移疾患が明らかとなる(2つの小さい転移)。患者は、異腫瘍を切除され、次いで、転移腫瘍の基線CT測定を受ける。外科手術から4週後に、男性は、3コースの、シスプラチン及び5−フルオロウラシル(CF)のレジメンからなる併用化学療法を投与されるが、これを良好に許容しないので、ドセタキセルでの処置に変更される。疾患は、CTスキャンに基づき約4か月間にわたって安定化されていると考えられるが、次いで、さらなる体重減少、腹部疼痛、食欲不振、及び著しい倦怠の患者の愁訴によって、CT調査を繰り返すと、合計20%の転移のサイズの増大と、元の胃切除の部位での病変の疑いとが示される。
開示の方法及び組成物を使用して、任意の抗体または抗原結合性抗体断片に結合したADまたはDDD部分を有するDNL(商標)複合体を生成するために、下で論述する一般技術を使用することができる。
いくつかの抗体及び抗体ベースのコンストラクトを生成するために、プラスミドベクターpdHL2が使用されている。Gilliesら、J Immunol Methods(1989)、125:191〜202;Losmanら、Cancer(Phila)(1997)、80:2660〜6を参照されたい。ジシストロン性哺乳動物発現ベクターは、IgGの重鎖及び軽鎖の合成を指示する。ベクター配列は、多くの異なるIgG−pdHL2コンストラクトでほぼ同一であり、唯一の差異は、可変ドメイン(VH及びVL)配列に存在する。当業者に公知の分子生物学ツールを使用して、これらのIgG発現ベクターを、Fab−DDDまたはFab−AD発現ベクターに変換することができる。
CH1ドメインをPCRによって、pdHL2プラスミドベクターをテンプレートとして使用して増幅した。左PCRプライマーは、CH1ドメインの上流(5’)末端と、CH1コード配列の5’であるSacII制限エンドヌクレアーゼ部位とからなった。右プライマーは、ヒンジの最初の4残基(PKSC、配列番号102)と、それに続く4個のグリシン及びセリンをコードする配列と、Bam HI制限部位を含む最後の2個のコドン(GS)とからなった。410bpのPCRアンプライマーをPGEMT(登録商標)PCRクローニングベクター(PROMEGA(登録商標),Inc.)にクローニングし、クローンをT7(5’)配向のインサートについてスクリーニングした。
GSGGGGSGGGGSHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号103)
GSGGGGSGGGGSQIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号104)
DDD1配列をコードする190bp断片を、BamHI及びNotI制限酵素でPGEMT(登録商標)から切り出し、次いで、CH1−PGEMT(登録商標)の同じ部位にライゲートして、シャトルベクターCH1−DDD1−PGEMT(登録商標)を生成した。
AD1配列をコードする110bp断片を、BamHI及びNotIでPGEMT(登録商標)から切り出し、次いで、CH1−PGEMT(登録商標)の同じ部位にライゲートして、シャトルベクターCH1−AD1−PGEMT(登録商標)を生成した。
C−DDD2−Fd−hMN−14−pdHL2は、14アミノ酸残基Gly/Serペプチドリンカーを介してhMN−14のFdのカルボキシル末端に結合されるDDD2の二量化及びドッキングドメイン配列(配列番号2)を持つC−DDD2−Fab−hMN−14を生成するための発現ベクターである。分泌される融合タンパク質は、DDD2ドメインの非共有結合相互作用によって一緒に保持されるhMN−14 Fabの2つの同一のコピーからなる。
h679−Fab−AD2を、C−DDD2−Fab−hMN−14と対合するように設計した。h679−Fd−AD2−pdHL2は、14アミノ酸残基Gly/Serペプチドリンカーを介してCH1ドメインのカルボキシル末端に結合されるAD2(配列番号4)のアンカードメイン配列を有するh679−Fab−AD2を生成するための発現ベクターである。AD2は、AD1のアンカードメイン配列に先行する1個のシステイン残基及びそれに続くもう1個のシステイン残基を有する。
TF2と名付けられた三量体DNL(商標)コンストラクトを、C−DDD2−Fab−hMN−14とh679−Fab−AD2との反応によって得た。TF2のパイロットバッチを、次のとおり収率90%超で生成した。プロテインL−精製C−DDD2−Fab−hMN−14(200mg)を、h679−Fab−AD2(60mg)と1.4:1のモル比で混合した。合計タンパク質濃度は、1mM EDTAを含有するPBS中1.5mg/mlであった。その後のステップは、TCEP還元、HICクロマトグラフィー、DMSO酸化、及びIMP 291アフィニティークロマトグラフィーを伴った。TCEPの添加前に、SE−HPLCは、a2b形成のいかなる証拠も示さなかった。5mM TCEPの添加は、二元構造で予測される157kDaタンパク質と一致するa2b複合体の形成を迅速にもたらした。TF2を、IMP 291アフィニティークロマトグラフィーによってほぼ均質になるまで精製した(図示せず)。IMP 291は、679Fabが結合するHSGハプテンを含有する合成ペプチドである(Rossiら、2005、Clin Cancer Res 11:7122s〜29s)。IMP291非結合画分のSE−HPLC分析によって、生成物からのa4、a2、及び遊離カッパ鎖の除去が実証された(図示せず)。
同様のプロトコルを使用して、C−DDD2−Fab−hPAM4の2つのコピー及びC−AD2−Fab−679の1つのコピーを含む三量体TF10 DNL(商標)コンストラクトを生成した。上記のとおりの(抗CEA)2×抗HSG bsAb TF2を生成するために開示された方法を使用して、TF10二重特異性([hPAM4]2×h679)抗体を生成した。TF10コンストラクトは、2つのヒト化PAM4 Fab及び1つのヒト化679 Fabを有する。
先行する実施例において記載した技術を使用して、表11に示すIgG及びFab融合タンパク質を構築し、DNL(商標)コンストラクトに組み込んだ。融合タンパク質は、親抗体の抗原結合特性を保持し、DNL(商標)コンストラクトは、組み込まれた抗体または抗体断片の抗原結合性活性を示した。
白血球を再標的とするためのbsAbの使用は、T細胞に対する抗体に限定されない。代替の実施形態では、単球、NK細胞、または好中球に結合するbsAbも、再標的化の目的のために使用することができる。
三価三重特異性細胞ターゲティングコンストラクトを、欧州特許第1309795B1号において記載されているとおり作製するが、これは、(i)欧州特許第1309795号の請求項1に記載のFabが由来する、米国特許第618728号において記載されているとおりのマウス抗CD16mabをキメラ化またはヒト化すること;(ii)米国特許7,238,785号に記載のヒト化抗Trop−2抗体のFvからなる単鎖抗体を構築し、そのscFvを、リンカーによって(i)の抗CD16 Fabの軽鎖のカルボキシル末端に合わせること;及び(iii)米国特許第8486395号に記載のヒト化抗CD19のFvの単鎖を構築し、そのscFvを、リンカーによって(ii)の抗CD16 FabのCH1のカルボキシル末端に合わせることを含む。
CD3結合によってT細胞を、Trop−2ターゲティングを介して腫瘍細胞、特に癌腫に再指導するためのタンデム単鎖可変フラグメント(scFv)として、二重特異性抗体(bsAb)を生成した。Trop−2は、様々な上皮癌を標的とするのに高度に有効であり得る腫瘍関連抗原(TAA)である。しかしながら、これはまだ、T細胞再指導治療のためのいずれのbsAb形式においても調査されていない。Trop−2は、膵臓癌及び胃癌を含む様々なヒト癌において、正常組織と比較して過剰発現される35kDaの膜貫通糖タンパク質であり、発現の増大は、不十分な予後と相関している(Fongら、2008、Br J Cancer 99:1290〜5;Iacobuzio−Donahueら、2002、Am J Pathol 160:1239〜49;Kapoor、2013、Tumour Biol 34:1967〜8;Muhlmannら、2009、J Clin Pathol 62:152〜8;Steinら、1993、Int J Cancer 55:938〜46;Steinら、1993、Int J Cancer 55:938〜46)。元のマウス抗Trop−2mAb、RS7のヒト化バージョンであるhRS7に由来する可変ドメイン(VH及びVK)を、マウス抗CD3 mAb、Okt3の可変ドメインと組み合わせて、E1−3 bsAbを生成した。
二本鎖DNA配列(配列番号106)を合成し、pUC57プラスミドベクターに組み立てた。配列番号106をXba I及びEag I制限エンドヌクレアーゼでの消化によってpUC57から切り出し、同じ酵素での消化によって調製したpdHL2哺乳動物発現ベクターにライゲートした。コード配列は、リーダーペプチドを含む単一ポリペプチド(配列番号107)、hRS7VK(配列番号108)、L1(配列番号109)、hRS7VH(配列番号110)、L2(配列番号111)、Okt3VH(配列番号112)、L3(配列番号113)、Okt3VK(配列番号114)、及び6−His(配列番号105)の合成を指示する。タンデムscFv E1−3の略図を図22において示す。
E1−3インサートを含む合成DNA配列
tctagacacaggccgccatcatgggatggagctgtatcatcctcttcttggtagcaacagctacaggtgtccactccgacattcagctgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcagcatcacctgcaaggccagtcaggatgtgagtattgctgtagcctggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctactcggcatcctaccggtacactggagtccctgataggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacctgaagattttgcagtttattactgtcagcaacattatattactccgctcacgttcggtgctgggaccaaggtggagatcaaaggtggaggagggtccggtggaggagggtctggtggaggagggagccaggtccagctgcagcaatctgggtctgagttgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcttctggatacaccttcacaaactatggaatgaactgggtgaagcaggcccctggacaagggcttaaatggatgggctggataaacacctacactggagagccaacatatactgatgacttcaagggacggtttgccttctccttggacacctctgtcagcacggcatatctccagatcagcagcctaaaggctgacgacactgccgtgtatttctgtgcaagaggggggttcggtagtagctactggtacttcgatgtctggggccaagggtccctggtcaccgtctcctcaggtggcggagggtccgatatcaagctgcagcagtctggagcagagctcgctcgaccaggagctagtgtgaagatgtcatgtaaaacaagtggctatactttcacccggtacactatgcactgggtcaagcagcgcccaggacagggtctggaatggatcggctacattaaccccagcaggggatataccaactacaatcagaagttcaaggataaagccaccctgactaccgacaagtcctctagtacagcttatatgcagctgtcaagcctcacttccgaggactctgcagtgtattactgcgccagatattacgacgatcattattgtctggattactggggccagggaacaactctcacagtgtcctctgtcgaaggtggcagtggagggtcaggtggcagcggagggtccggtggagtggacgatatccagctgacccagtctcctgccattatgagcgcttccccaggcgagaaggtgacaatgacttgccgggccagttcaagcgtcagctatatgaattggtatcagcagaagtctggaaccagtcctaaacgatggatctatgacacatctaaagtggcaagcggggtcccatacaggttctctgggagtggttcaggcactagctattccctgaccatttcctctatggaggccgaagatgcagccacctattactgtcagcagtggagttcaaatccactcaccttcggagcaggcactaaactggaactcaagcaccaccaccaccaccactaaggcggccg(配列番号106)
E1−3の演繹アミノ酸配列
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSIAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGAGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTYTGEPTYTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSSGGGGSDIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKHHHHHH(配列番号107)
hRS7 VKのアミノ酸配列
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSIAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGAGTKVEIK(配列番号108)
リンカーL1のアミノ酸配列
GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号109)
hRS7 VHのアミノ酸配列
QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTYTGEPTYTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSS(配列番号110)
リンカーL2のアミノ酸配列
GGGGS(配列番号111)
Okt3 VHのアミノ酸配列
DIKLQQSGAELARPGASVKMSCKTSGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSS(配列番号112)
リンカーL3のアミノ酸配列
VEGGSGGSGGSGGSGGVD(配列番号113)
Okt3 VKのアミノ酸配列
DIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCRASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKVASGVPYRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLE(配列番号114)
E1−3−pdHL2ベクターをSal I制限エンドヌクレアーゼでの消化によって直線化し、30μgを、850V及び10μFでの2つのパルスを使用する電気穿孔によって1×107個のSpESFX骨髄腫細胞(Rossiら、2011、Biotechnol Prog 27:766〜75)に安定的にトランスフェクトするために使用した。選択及び産生培地に、0.2μMメトトレキサート(MTX)を補充した。トランスフェクタントクローンを、96ウェル組織培養プレートにおいて選択し、Ni−NTA 96ウェルプレートを使用するELISAによってE1−3発現についてスクリーニングした。Nickel−SEPHAROSE(登録商標)樹脂を使用する固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)、続いて、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)によって、E1−3タンパク質をローラーボトル培養の培養ブロスから精製した。精製生成物は、単一SE−HPLCピーク(図示せず)及びSDS−PAGEによって単一ポリペプチドバンド(図示せず)として分析され、相対可動度は、53,423Daの算出分子サイズと一致した。
末梢血単核細胞(PBMC)を2人の健康なドナー(Blood Center of NJ)の血液試料の軟膜から調製し、CD8+T細胞(Miltenyi)を単離するために使用した。Capan−1(膵臓癌、157,000 Trop−2/細胞)、BxPC3(膵臓癌、500,000 Trop−2/細胞)、及びNCI−N87(胃癌、247,000 Trop−2/細胞)細胞系(ATCC)を、低レベル、高レベル、及び中レベルのTrop−2を発現する標的細胞として使用した。BxPC3及びNCI−N87は、10%FBSを補充されたRPMI1640培地中で維持し、Capan−1細胞は、20%FBS/RPMI1640中で維持した。CD8+T細胞(1.2×105細胞/ウェル)を標的細胞(2×104細胞/ウェル)と6:1の比で、96ウェル組織培養プレート内で組み合わせた。用量設定のE1−3及び(E1)−3sをアッセイプレートに添加した。37℃での48時間のインキュベーションの後に、プレートをPBSで2回洗浄してT細胞を除去し、次いで、30%MTS試薬(CELLTITER 96(登録商標) Aqueous One Solution、Promega)を補充された新鮮な培地150μLを各ウェルに添加した。37℃での1〜2時間の後に、490nmでの吸光度を、ENVISIONプレートリーダー(登録商標)で測定した。
雌の4〜8週齢NOD/SCIDマウスに、等体積のMATRIGEL(登録商標)と混合したPBMC及びNCI−N87(2:1)の混合物の皮下注射剤を投与した。治療は、1及び4日目のでE1−3 50μgの静脈内注射、または1〜5日目での(E1)−3s47μgの毎日の注射からなった。非処置群は、bsAbなしでNCI−N87及びPBMCの混合物を投与された。腫瘍体積(TV)を、キャリパーを使用する2寸法の測定によって週2回決定し、体積をL×W2/2と定義した[式中、Lは、腫瘍の最長寸法であり、Wは、最短寸法である](図24)。腫瘍増殖の統計的解析は、曲線下面積(AUC)に基づいた。個々の腫瘍増殖のプロファイルを、線形曲線モデリングによって得た。F検定を使用して、増殖曲線の統計的解析の前に、群の間の分散同一性を決定した。生存データでの限界Z検定(Critical Z test)は、最終データ分析から検閲されたP<0.05を有する所与の処置群内のいずれの異常値も特定した。片側t検定を使用した未処置対照を除いて、両側t検定を使用して、様々な処置群と対照群との間の統計的有意性を評価した。加えて、PrismソフトウェアをKaplan−Meier曲線で使用し、生存代理終点を1.0cm3まで腫瘍が進行するまでの時間として使用して、有効性を対数順位検定によって決定した。すべての比較について、P≦0.05で有意性を判断した。
Trop−2は、正常組織では存在が限定されているが、多様な上皮癌で高度に発現される。上の実施例において論述したとおり、(E1)−3sは、Trop−2ターゲティングFabの安定化二量体に共有結合で連結された抗CD3 scFvを含むT細胞再指導性三価二重特異性抗体(bsAb)DNL(登録商標)複合体である。本発明者らは、本明細書において初めて、bsAb−媒介性両方向トロゴサイトーシスが、標的細胞とT細胞との間で起こり、免疫シナプスの形成を伴うことを示す。
BxPC3細胞を、トリプシン(Trop−2に影響を及ぼさない)で剥離し、精製T細胞と混合した。細胞混合物を、0.1nmol/LのbsAbで、37℃で1時間にわたって処理した。細胞を、(i)抗Trop−2 MABC518、続いて、GAM−FITC、または(ii)抗Trop−2−PEクローンのMR54及び抗CD4−APCのいずれかで染色した。単一BxPC3及びT細胞を、前方散乱対側方散乱、さらにはTrop−2及びCD4蛍光によって、細胞コンジュゲートからゲートした。
(E1)−3sは、T細胞と標的細胞との間の免疫シナプスの形成を誘発する。これは、Capan−1膵臓癌細胞を使用して示された(Rossiら、2013、MAbs 6:381〜91)。ここでは、(E1)−3s0.1μg/mLを、それぞれ赤色及び緑色蛍光で膜標識された精製CD8+T細胞及びNCI−N87胃癌細胞の混合物に添加すると、蛍光顕微鏡によって明らかなコンジュゲートの形成が生じた(図示せず)。それぞれT細胞またはNCI−N87のみと結合する(19)−3s(図示せず)またはTF12(図示せず)の存在下では、コンジュゲートは観察されなかった。(19)−3sまたはTF12を含有するウェルでは、生理食塩水中にスライドを浸すと、T細胞の大部分は洗浄除去されたが、(E1)−3sで処理されたウェルでは、多くのT細胞は、付着NCI−N87細胞に結合したままであった。
上記実施例において論述したとおり、本発明者らは、ヒト胃癌及び膵臓癌細胞系の(E1)−3s媒介性T細胞殺傷に対するインターフェロン−α(IFNα)の効果を研究した。末梢血液単核細胞(PBMC)またはT細胞を、標的細胞としてのNCI−N87胃癌と共に使用して、T細胞活性化、サイトカイン誘発、及び細胞毒性をex vivoで評価した。標的細胞及びPBMCの存在下で、(E1)−3sは、過剰のサイトカイン産生をもたらさなかった。(E1)−3sと組み合わせると、ペグインターフェロンアルファ−2a(単独では、T細胞活性化を増大させないか、または基線を超えてサイトカインを上昇させなかった)は、CD69発現を増大させたが、サイトカイン誘発を有意に増大することはなかった。他のサイトカインの産生を、サイトカイン放出症候群(CRS)を誘発し得るレベルまで上昇させることなく、IFNαは、(E1)−3sの治療効力を増強させた。IFNα、または他のサイトカインでのアジュバント治療は、T細胞免疫療法の有効性の増強ために普遍的に適用可能であろう。
終夜付着させたNCI−N87またはRajiのいずれかを5×105細胞/0.5mL/ウェルで使用して、サイトカイン放出をex vivoで測定した。新たに単離されたPBMC(5×106細胞/0.4mL/ウェル)を各ウェルに添加した。(19)−3s、19−3 BiTE、(E1)−3s、ペグインターフェロンアルファ−2a、または(E1)−3s+ペグインターフェロンアルファ−2aを含む処理(100μL、10×)を、各試薬で0.1nmol/Lまで添加した。別法では、1pmol/L〜10nmol/Lの範囲の用量設定を用量−反応研究のために使用した。穏やかに振盪しながら37℃で20時間インキュベートした後に、上清液を1:2希釈し(または必要な場合にはそれ以上で)、TNFα、IFNg、IL2、IL6、及びIL10の濃度を、製造者プロトコルに従ってSingle−Analyte ELISArrayキット(Qiagen)を使用して測定した。
Trop−2×CD3 BiTE(または同等物)を、(E1)−3sと比較するために利用することはできなかった。しかしながら、(E1)−3sと同じ(X)−3s分子配置を有する(19)−3sと、CD19×CD3 BiTE、ブリナツモマブと同一のアミノ酸配列を有する19−3 BiTEとの両方の利用可能性は、それら2種のbsAb形式の相対的サイトカイン誘発効力を評価するための直接比較を可能にした。
抗CD3×抗Trop−2二重特異性抗体によって誘発されるin vitro細胞毒性を調査するために、さらなる研究を行った。
新たに単離されたCD8+T細胞を24時間にわたって、0.1nMのペグインターフェロンアルファ−2a、0.1nMの20*−2b、または培地のみと共にインキュベートした。処理または未処理T細胞及びPKH67緑色蛍光標識NCI−N87細胞を5:1の比(5×104標的細胞及び2.5×105エフェクター細胞/ウェル)で、(E1)−3sの系列希釈を含有する48ウェルプレート中で3連で合わせた。ペグインターフェロンアルファ−2aまたは20*−2bを、適切な細胞混合物中の0.1nMで維持した。プレートを37℃で48時間インキュベートした。懸濁細胞を除去し、付着細胞をトリプシン−EDTAで剥離し、対応する懸濁液と合わせた。細胞を洗浄し、30,000個のCOUNTBRIGHT(商標)Absolute Counting Bead(Life Technologies)及び7−AAD1μg/mLを含有する1%BSA−PBSに再懸濁した。合計生存標的細胞(7−AAD−/PKH67+)をフローサイトメトリーによって計数した。各試料について、8,000個のCOUNTBRIGHT(商標)ビーズを正規化参照として計数した。式:[1−(A1/A2)]×100[式中、A1及びA2はそれぞれ、試験試料及び未処置試料中の生存標的細胞の数を表す]を使用して、特異的溶解(%)を計算した。Prismソフトウェアで非線形回帰(シグモイド用量反応)曲線でのF検定によって、統計的有意(P≦0.05)をIC50(50%溶解が生じる濃度)、EC50(50%有効濃度)、及び溶解max(最大標的細胞溶解)について決定した。
Trop−2発現腫瘍細胞の再指導T細胞死滅を評価するために、用量設定の(E1)−3sと共にIFN−α2(0.1nMペグインターフェロンアルファ−2aまたは20*−2b)の存在下または不在下で、CD8+T細胞をNCI−N87細胞と混合した(図28)。ドナーの間で、T細胞効力のかなりの変動性が観察された(図28A、図28B)。非常に活性なT細胞のドナーでは、(E1)−3sは、高度に強力な(IC50=0.37pM;溶解max=77.1%)NCI−N87細胞のT細胞溶解を媒介し、ペグインターフェロンアルファ−2aの包含は、その活性を増強して、IC50(0.14pM;P=0.0001)を2.5倍超改善し、溶解max(84.0%;P<0.0001)を上昇させた(図28A)。NCI−N87は、IFN−αの直接的な作用に対して弱い感受性しかなく(ペグインターフェロンアルファ−2a IC50≧10nM、データ図示せず)、(E1)−3sの不在下で、0.1nMペグインターフェロンアルファ−2aによって10%未満阻害された。DNL(登録商標)によって二価抗CD20mAbに融合されている4個のIFN−α分子からなるIFNα、20*−2bのより強力な形態は、(E1)−3sの効力を7倍超増強した(IC50=0.05pM;P<0.0001)。0.1nMでは、20*−2bは、(E1)−3sの不在下でNCI−N87を12.6%阻害した。20*−2bは、別の(より強力な)形態のIFN−αでの活性の増強を示し、かつ作用がペグインターフェロンアルファ−2aに制限されないことを示すためにのみ含まれた。抗CD20mAb部分は、この実験では機能性ではない。非常に弱いドナーT細胞を使用する同様のアッセイでは、(E1)−3sは、効力がかなりより低かったが(EC50=39pM;溶解max=21%);しかしながら、ペグインターフェロンアルファ−2aの添加は、効力を25倍超増強した(EC50=1.4pM;P=0.0008)(図28B)。強力な(E1)−3s媒介性T細胞殺傷は、ヒト膵臓癌系、BxPC3(IC50=0.4pM)でも観察されたが;しかしながら、IFN−α添加の効果は、この細胞系では評価されなかった(図示せず)。
0.1nMペグインターフェロンアルファ−2aの添加は、(E1)−3sで処理されたT細胞でのCD69アップレギュレーションを中程度に、しかし有意に増大させた。CD69+T細胞%を測定する(E1)−3s用量反応実験では、EC50が、IFN−αの存在下で、CD4+T細胞では26pMから16pMに(P<0.0001)、かつCD8+T細胞では11pMから6pM(P=0.0204)に低下した(図29A)。(E1)−3sと組み合わせたペグインターフェロンアルファ−2aは、より多くのCD69+細胞をもたらし(図29B、図29C、P<0.0001)、また、活性化細胞は、IFN−αで、有意に高いCD69発現を示した(図29B、図29D;MFI=907対726;P<0.0001)。ペグインターフェロンアルファ−2aは、(E1)−3sの不在下では、軽微なCD69発現を誘発した。同様に、(E1)−3は、単独でも、ペグインターフェロンアルファ−2aと組み合わせても、標的細胞の不在下では、T細胞を活性化させなかった。
上記実施例3において報告したin vivo生存についての先行データを、126日の長さにさらに延長した。下に示すとおり、(E1)−3sとIFN−αとの組合せは、Trop−2+異種移植片腫瘍を持つ動物に最大の利益をもたらした。
雌の4〜8週齢NOD/SCIDマウス(Charles River、Wilmington、MA)に、等体積のマトリゲルと組み合わせた5×106個の腫瘍細胞(Capan−1またはNCI−N87)及びT細胞(2.5×106個)の混合物を皮下注射した。BiTE方法(Dreierら、2003、J Immunol 170:4397〜402)に従って、治療を1時間後に静脈内注射によって開始した。各実験での処置レジメン、投薬量、及び動物数は、図の注に記載する。腫瘍体積を週2回、キャリパーを使用して2つの寸法を測定することによって決定し、体積を、L×w2/2として規定した[式中、Lは、腫瘍の最長寸法であり、wは、最短寸法である]。
ヒト膵臓癌でのin vivo有効性をCapan−1異種移植片で評価した。第1の研究において、(E1)−3s及びペグインターフェロンアルファ−2a[生存時間中央値(MST)>59日]の組合せでの処置は、単独の(E1)−3s(MST=50日)またはペグインターフェロンアルファ−2a(MST=53日)を含む他のすべての処置よりも優れていた(P<0.0007、対数順位)(図30A)。T細胞を除外しても、ペグインターフェロンアルファ−2aは、生存を延長し(MST=45日、生理食塩水に対してP=0.0059、対数順位)、これは、腫瘍細胞に対する直接的な作用を示している。しかしながら、ペグインターフェロンアルファ−2aは、T細胞の存在下でより有効であり(P=0.0260、AUC)、これは、IFN−αによるT細胞の刺激を示唆した。T細胞ではなく標的に結合するTF12は、腫瘍増殖または生存に影響を及ぼさなかった。異なるドナーからのT細胞を使用する繰り返し実験によって、第1の研究の結果を確認した(図30B)。すべての群がそれらのMSTに達するまで、第2の研究を継続した。当初の実験においてのとおり、(E1)−3s及びペグインターフェロンアルファ−2aの組合せ(MST=119.5日)は、腫瘍増殖の阻害及び全生存期間の両方の点において、他のすべての群よりも優れていた((E1)−3s単独に対してP=0.0475;他のすべての群に対してP<0.0001;対数順位)。(E1)−3s(MST=68日)(P=0.0373、29日にわたるAUC)は、T細胞を伴うペグインターフェロンアルファ−2a(MST=53日)よりも、かつT細胞単独(MST=37.5日;P=0.0014、対数順位)よりも優れていた。
この節では、実施例23〜26において示した結果を考察する。本発明者らは、上記の実施例1及び2において、(E1)−3s、(19)−3s、及び(20)−3sを含むいくつかのコンストラクト例を使用して、造血性及び充実性腫瘍の両方のT細胞媒介治療を再指導するための(X)−3s bsAb形式の使用を記載した。Capan−1異種移植片を(E1)−3sで処置した研究からのin vivo実験の1つにおいて、先行する(未公開)データが、Capan−1がIFN−αによって阻害されることを示したので、本発明者らは、ペグインターフェロンアルファ−2aを伴う群を含めた。IFN−αの添加で観察された顕著な増強によって、さらに調査に拍車がかかり、この研究につながった。ペグインターフェロンアルファ−2aと組み合わせたT細胞再指導性二重特異性抗体での研究結果を、本明細書において報告する。すべての群がそれらのMSTを達するまで、それらの研究を延長して、IFN−αが、IFN−α感受性細胞系のT細胞死滅のin−vivo有効性を増強し得ることを確認した。IFN−αはまた、IFN−αの直接作用に対する感受性が弱い細胞系のT細胞媒介性殺傷も増強し得る。これらのin vivo研究を、投与及びスケジュールを含めて、BiTEコンストラクトで典型的に使用される方法に従って行った。
概要
T細胞再指導性二重特異性タンデムscFv、E1−3を上記実施例19において記載したとおり、hRS7(ヒト化抗Trop−2 mAb)及びOkt−3(抗CD3 mAb)の可変ドメインを使用して生成した。この実施例において報告した研究は、実施例20〜25において示した結果に継続し、それを拡張する。ここで報告する結果と、実施例20〜25において示した結果との間の矛盾はいずれも、追加データの収集に基づく。PBMCまたは精製T細胞を、標的細胞としてのヒト膵臓(Capan−1及びBxPC−3)及び胃(NCI−N87)癌細胞系と共に使用して、T細胞活性化、増殖、サイトカイン誘発、及び細胞毒性をex vivoで評価した。2倍数のヒトPBMC及びマトリゲルとの混合物で皮下接種されたNCI−N87異種移植片を用いて、in vivo活性をアッセイした。
標的細胞及びPBMCの存在下で、E1−3は、T細胞活性化、増殖、ならびにIL−2(2ng/mL超)、IL−6(1ng/mL超)、IL−10(7ng/mL超)、TNF−α(1ng/mL超)、及びIFN−γ(50ng/mL超)の用量依存性サイトカイン産生を強力に誘発した。3〜5人の異なるT細胞ドナーを使用すると、E1−3は、in vitroでBxPC−3[IC50=0.09(±0.04)pM]、Capan−1[IC50=1.2(±1.1)pM]、及びNCI−N87[IC50=1.2(±1.2)pM]標的細胞の高度に強力なT細胞溶解を媒介した。in vivoでは、3日空けて投与されたE1−3の2回の50μg用量が、NCI−N87異種移植片を持つ8匹のマウスのうちの6匹を治癒させた(P<0.0001;対数順位)。対照群(PBMCのみ)の腫瘍は、39.5日の中央値で終点(TV>1cm3)に達した。8匹の動物のうちの7匹は終点に達せず、実験を176日後に終了したとき、E1−3群では、マウスのうちの6匹は、腫瘍非含有のままであった。
精製CD8+T細胞を、NCI−N87細胞と5:1で混合し、0.01nM E1−3で18時間にわたって処理し、フローサイトメトリーによって分析した。CD69は、標的細胞の存在下でE1−3によってアップレギュレートされた(図示せず)。E1−3またはNCI−N87標的細胞を省略しての処理は、CD69発現を誘発しなかった(図示せず)。加えて、T細胞は、E1−3及び標的細胞の存在下での培養の後に、前方(FSC)及び側方散乱(SSC)の増大を経験した(図示せず)。T細胞増殖は、3日後に明らかであった(P<0.005、データ図示せず)。
サイトカインIFN−γ、TNF−α、IL−2、IL−6、及びIL−10の放出を誘発するE1−3二重特異性タンデムscFvの能力を投薬量を関数として決定した。図31において示すとおり、E1−3二重特異性抗体は、ピコモル濃度範囲においてサイトカインを有効に誘発した。
標的膵臓及び胃癌細胞のT細胞媒介性殺傷を誘発するE1−3の能力を、精製CD8+T細胞(1.2×105/ウェル)の存在下で決定した。代表ドナーからのT細胞を使用しての例示的な用量反応曲線を図32において示す。この実験では、E1−3でのIC50値は、Capan−1では0.6pM、BxPC−3では0.1pM、及びNCI−N87では0.3pMであった。
NCI−N87異種移植片を有するヌードマウスを、3日空けて投与されたE1−3の2回の50μg用量で処置した。この処置(図33A)は、ヒト胃癌異種移植片を有する8匹のマウスのうちの6匹を治癒させた(P<0.0001;対数順位)。対して、対照群(PBMCでのみ処置)の腫瘍は、39.5日の中央値で終点(TV>1cm3)に達した(図33B)。研究を176日後に終了したとき、E1−3群の8匹の動物のうちの7匹は終点に達してなかった。
上記の研究は、Trop−2が、膵臓癌、胃癌、及び他の上皮癌のT細胞媒介性殺傷のための魅力的な標的であることを示している。E1−3抗Trop−2×抗CD3二重特異性抗体は、強力なT細胞活性化及びサイトカイン産生を誘発した。E1−3は、in vitro及びin vivoで充実性腫瘍の殺傷において高度に有効であった。
Claims (12)
- Trop−2発現癌を有する対象に投与することで、Trop−2発現癌に対する免疫応答を誘発するためのキットであって、
Trop−2に対する少なくとも1個の結合部位と、CD3に対する少なくとも1個の結合部位とを含み、かつ配列番号107のアミノ酸配列を含む二重特異性抗体
を含むキット。 - (i)インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−λ1、インターフェロン−λ2、及びインターフェロン−λ3からなる群から選択されるインターフェロン;(ii)チェックポイント阻害物質抗体;ならびに(iii)抗体−薬物コンジュゲート(ADC)からなる群から選択される少なくとも1種の治療薬をさらに含む、請求項1に記載のキット。
- 前記インターフェロンがインターフェロン−αである、請求項2に記載のキット。
- 前記チェックポイント阻害物質抗体が、ラムブロリズマブ(MK−3475)、ニボルマブ(BMS−936558)、ピジリズマブ(CT−011)、AMP−224、MDX−1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS−936559、イピリムマブ、リルルマブ、IPH2101、及びトレメリムマブからなる群から選択される、請求項2または3に記載のキット。
- 前記チェックポイント阻害物質抗体が、CTLA4、PD1、PD−L1、LAG3、B7−H3、B7−H4、KIR、及びTIM3からなる群から選択される抗原に結合する、請求項2または3に記載のキット。
- 前記抗体−薬物コンジュゲートが、hLL1−ドキソルビシン、hRS7−SN−38、hMN−14−SN−38、hLL2−SN−38、hA20−SN−38、hPAM4−SN−38、hLL1−SN−38、hRS7−Pro−2−P−Dox、hMN−14−Pro−2−P−Dox、hLL2−Pro−2−P−Dox、hA20−Pro−2−P−Dox、hPAM4−Pro−2−P−Dox、hLL1−Pro−2−P−Dox、P4/D10−ドキソルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、グレムバツモマブベドチン、SAR3419、SAR566658、BIIB015、BT062、SGN−75、SGN−CD19A、AMG−172、AMG−595、BAY−94−9343、ASG−5ME、ASG−22ME、ASG−16M8F、MDX−1203、MLN−0264、抗PSMA ADC、RG−7450、RG−7458、RG−7593、RG−7596、RG−7598、RG−7599、RG−7600、RG−7636、ABT−414、IMGN−853、IMGN−529、ボルセツズマブマホドチン、及びロルボツズマブメルタンシンからなる群から選択される、請求項2〜5のいずれか一項に記載のキット。
- ADCが、いかなる他の作用物質よりも前に投与されるためのものである、請求項2〜6のいずれか一項に記載のキット。
- 前記インターフェロンが、遊離インターフェロン、ペグ化インターフェロン、インターフェロン融合タンパク質、または抗体にコンジュゲートしたインターフェロンとして投与されるためのものである、請求項2〜7のいずれか一項に記載のキット。
- 前記Trop−2発現癌が、食道、膵臓、肺、胃、結腸、直腸、膀胱、乳房、卵巣、子宮、腎臓、または前立腺の癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載のキット。
- 第2の抗体またはその抗原結合性断片、薬物、毒素、酵素、細胞毒性薬物、抗血管新生薬、アポトーシス促進性作用物質、抗生物質、ホルモン、免疫調節薬、サイトカイン、ケモカイン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)、ホウ素化合物、及び放射性同位体からなる群から選択される治療薬をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のキット。
- 前記二重特異性抗体が、サイトカイン放出症候群(CRS)を誘発し得るレベルまでサイトカイン産生を増大させることなく、Trop−2発現癌に対する免疫応答を誘発するためのものである、請求項1〜10のいずれか一項に記載のキット。
- 配列番号107のアミノ酸配列を含む二重特異性抗体。
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