KR20230086712A - 항-trop-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체, 및 이의 의학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 인간화된 항-TROP-2 항체 돌연변이체, 항-TROP-2 항체 돌연변이체를 포함하는 약학 조성물, TROP-2-매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약물의 제조에서의 이의 용도, 및 종양 검출 및 진단에서의 용도에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 14일에 출원된 중국 특허출원 제202011099107.8호의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 개시내용은 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체에 관한 것이고, 항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체의 CDR 영역을 포함하는 키메라 항체 또는 인간화된 항체에 관한 것이고, 인간 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체를 포함하는 약학 조성물, 및 항암 약물로서의 이의 용도 및 종양의 검출 또는 진단을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
종양 유전체학, 단백질체학 및 신호전달 경로에 대한 연구가 심화됨에 따라, 종양 세포에서 종양 유전자와 종양 억제 유전자의 상호 작용 및 종양 미세 환경에 미치는 이들의 영향이 더욱 명확해졌고, 이는 또한 종양의 특정 분자 표적에 대한 새로운 항종양 치료 계획을 설계하는 것도 가능하게 한다.
종양에 대한 분자 표적 치료는 전통적인 수술, 방사선요법, 화학요법과는 다른 새로운 치료 방식으로, 약물이 대개는 해당 표적에만 결합하고, 표적 분자의 기능에 직접 영향을 미치거나 또는 상기 약물이 운반하는 물리적 또는 화학적 효과기 분자에 의해 표적 세포를 죽이거나 억제한다는 장점이 있다. 특이적인 표적으로 인해, 약물은 대개 매우 선택적이고 정상 조직 세포에 독성 부작용을 전혀 일으키지 않거나 또는 단지 약간만 일으키면서 표적 세포를 효과적으로 죽이거나 억제할 수 있다. 따라서 분자 표적 약물의 개발은 종양 임상 연구에서 핫스팟이 되었다.
세포영양막 표면 항원 2(TROP-2)(또한, 종양관련 칼슘 신호 변환자 2(TACSTD2)로서도 공지됨)는 TACSTD2 유전자에 의해 암호화되는 세포 막관통 당단백질이다. TROP-2는 약 323개의 아미노산으로 이루어지고, 이 중 신호 펩타이드는 26개의 아미노산을 포함하고, 세포외 영역은 248개의 아미노산을 포함하고, 막관통 영역은 23개의 아미노산을 포함하고, 사이토졸 영역(cytosolic region)은 26개의 아미노산을 포함한다. TROP-2의 세포외 도메인에는 4개의 이질적인 N-연결된 글리코실화 부위가 존재하고, 겉보기 분자량은 당 쇄를 추가한 후 11 내지 13 KD까지 증가한다. TACSTD 유전자 패밀리에서, 세포외 도메인은 특징적인 타이로글로불린(TY) 서열을 가지고, 이는 대개 암세포의 증식, 침윤 및 전이와 연관되는 것으로 생각된다.
현재까지, TROP-2의 생리학적 리간드는 확인되지 않았고, TROP-2의 분자 기능도 밝혀지지 않았다. 그러나 단백질 키나제 C(PKC, 이는 Ca2+ - 의존성 단백질 키나제에 속한다)에 의한 세포내 세린 303 잔기의 인산화 및 세포내 도메인 중의 PIP2-결합 서열의 존재로 인해, TROP-2는 종양 세포에서 신호전달 기능을 갖는 것으로 입증된다.
다수의 임상 연구 및 문헌 보고에 따르면 TROP-2 항원은 위암, 폐암, 결장직장암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 간암, 식도암 등과 같은 다양한 상피-유래 암에서 과발현되는 것으로 나타났다. TROP-2 항원은 성인의 경우 정상 조직에서는 드물게 발현되거나 발현되지 않고, 단지 상피 영역의 세포에서만 단지 드물게 발현되고, 그 발현 수준도 또한 암세포에서보다 낮아 TROP-2가 종양 형성과 연관이 있음을 시사한다. 종양 조직에서 TROP-2의 과발현은 암세포의 불량한 예후 및 전이와 밀접한 관련이 있는 동시에, 피험자의 전반적인 생존에 영향을 미친다. 결과적으로 TROP-2는 종양에 대한 분자 표적 치료에서 강력한 표적이 되었다.
현재, 연구는 다양한 TROP-2 항체의 항종양 효과를 보고하였다:
미국특허 제5840854호는 인간 암 세포주 H3619, H2987, MCF-7, H3396 및 H2981에 대한 세포독소-접합된 항-TROP-2 단클론 항체(BR110)의 세포독성을 보고한다.
미국특허 제6653104호는, 방사성 물질로 표지되고 생체내 모델에서 시험되었고 누드 마우스 이종이식 모델에서 항종양 활성을 나타내었으나, 네이키드 항체의 항종양 효과는 보고되지 않은 항체(RS7)를 개시한다.
또한, 미국특허 제7420040호는 마우스를 인간 난소암 조직으로 면역화하여 수득한 하이브리도마 세포주 AR47A6.4.2 또는 AR52A301.5에 의해 생성된 단리된 단클론 항체가 TROP-2 항원에 결합하고 누드 마우스 이종이식 모델에서 항종양 활성을 나타내는 것을 보고하고 있다.
CN102827282A는 유전자 조작된 인간 항-TROP-2 항체 IgG 및 이의 용도를 개시한다. 시험관내 시험의 결과는 이러한 항-TROP-2 항체 IgG가 췌장암 세포의 증식에 유의수준의 억제 효과를 가짐을 나타내었다.
CN104114580A는 TROP-2 항원과 특이적으로 반응하고 생체내에서 항종양 활성을 갖는 항체(특히 인간화된 항체), 및 상기 항체를 생산하는 하이브리도마, 상기 항체와 제제의 복합체, 종양의 진단 또는 치료를 위한 약학 조성물, 종양의 검출 방법, 및 종양의 검출 또는 진단을 위한 키트를 개시한다.
그러나, 높은 친화도, 높은 특이성 및 강력한 세포독성 또는 종양-사멸/억제/퇴행 활성을 갖는 단클론 항체를 찾는 것은 어려운 일이다. 따라서, TROP-2 항체, 및 양호한 효능과 높은 안전성을 갖고 인간 피험자에게 적합한 기타 면역요법제의 개발이 여전히 시급하다.
본 개시내용은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체를 제공한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
중쇄 가변 영역은
서열번호 4, 서열번호 43 및 서열번호 6
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열에 제시된 적어도 하나의 HCDR을 포함하고;
경쇄 가변 영역은
서열번호 7, 서열번호 8 및 서열번호 9
로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열에 제시된 적어도 하나의 LCDR을 포함하고;
이때, 서열번호 43은 RIDPXDSETHYNQKFKD에 제시된 바와 같고, X는 아미노산 잔기 R, Y, Q, L, T, I, F, E 및 A로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태에서, 중쇄 가변 영역 HCDR2는 서열번호 26, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 39, 서열번호 40, 서열번호 41 및 서열번호 42로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서, 항체 중쇄 가변 영역은
서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 26에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3; 또는
서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 27에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3; 또는
서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 28에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3; 또는
서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 29에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3; 또는
서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 30에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3; 또는
서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 39에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3; 또는
서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 40에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3; 또는
서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 41에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3; 또는
서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 42에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3
을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은
서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2 및 서열번호 9에 제시된 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
중쇄 가변 영역은 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 26에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2 및 서열번호 9에 제시된 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
중쇄 가변 영역은 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 27에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2 및 서열번호 9에 제시된 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
중쇄 가변 영역은 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 28에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2 및 서열번호 9에 제시된 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
중쇄 가변 영역은 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 29에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2 및 서열번호 9에 제시된 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
중쇄 가변 영역은 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 30에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2 및 서열번호 9에 제시된 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
중쇄 가변 영역은 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 39에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2 및 서열번호 9에 제시된 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
중쇄 가변 영역은 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 40에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2 및 서열번호 9에 제시된 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
중쇄 가변 영역은 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 41에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2 및 서열번호 9에 제시된 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
중쇄 가변 영역은 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 42에 제시된 HCDR2 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2 및 서열번호 9에 제시된 LCDR3을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서, 항체는 뮤린 항체, 키메라 항체, 인간 항체 또는 인간화된 항체이다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 변이체의 바람직한 실시양태에서, 항-TROP-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 이의 돌연변이체로부터 유래된 불변 영역을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 추가의 바람직한 실시양태에서, 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4 또는 이의 돌연변이체로부터 유래된 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 아미노산 돌연변이 후 ADCC 독성이 증대된 IgG1로부터 유래된 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 추가의 바람직한 실시양태에서, 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 239D 및 241L 돌연변이가 도입된 IgG1의 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 추가의 바람직한 실시양태에서, 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 12로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 인간 κ 쇄, λ 쇄 또는 이의 돌연변이체로부터 유래된 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 추가의 바람직한 실시양태에서, 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 13로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서, 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33 및 서열번호 34로 이루어지는 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성(identity)을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서, 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 11의 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태에서, 항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37 및 서열번호 38로 이루어지는 군으로부터 선택된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 완전길이 중쇄를 포함한다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태에서, 항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 15의 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 완전길이 경쇄를 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 16에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 17에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 18에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 19에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 20에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 31에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 32에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 33에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 34에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 개시내용의 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에서,
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 21에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 22에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 23에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 24에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 25에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 35에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 36에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 37에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체는 서열번호 38에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 개시내용은 또한 상기-언급된 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 상기-언급된 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 상기-언급된 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 숙주 세포가 세균, 효모 및 포유동물 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바람직한 실시양태에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 숙주 세포가 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 피키아 파스토리스(Pichia pastoris), CHO 세포 및 HEK293 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가의 바람직한 실시양태에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 상기-언급된 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 생성 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: 상기-언급된 숙주 세포, 바람직하게는 HEK293 세포를 배양하는 단계; 상기 배양물로부터 상기 항체를 단리하는 단계, 바람직하게는 상기 세포 배양액으로부터 상기 항체를 단리하는 단계; 및 상기 항체를 정제하는 단계, 바람직하게는 상기 항체를 크로마토그래피 방법에 의해 정제하는 단계.
본 개시내용은 또한 상기-언급된 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체, 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 상기-언급된 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체를 포함하는 검출 또는 진단 키트에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 약제의 제조에서 상기-언급된 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 용도에 관한 것이고, 상기 약제는 TROP-2-매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 것이다.
본 개시내용은 또한 시약의 제조에서 상기-언급된 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 용도에 관한 것이고, 이때, 시약은 TROP-2-매개된 질환 또는 병태를 검출, 진단 및 예측하기 위한 것이다.
본 개시내용은 또한 상기-언급된 용도의 바람직한 실시양태에 관한 것이고, 이때, TROP-2-매개된 질환 또는 병태는 암이고; 바람직하게는, TROP-2-매개된 질환 또는 병태는 TROP-2를 발현하는 암이고; 바람직하게는 상기 암은 유방암, 비-소세포폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 간암, 위암, 결장암, 방광암, 식도암, 자궁경부암, 담낭암, 교모세포종 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 TROP-2-매개된 질환을 치료 또는 예방하는데 사용되는 상기-언급된 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에 관한 것이고, 상기 질환은 유방암, 비-소세포폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 간암, 위암, 결장암, 방광암, 식도암, 자궁경부암, 담낭암, 교모세포종 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 TROP-2-매개된 질환을 검출, 진단 및 예측하는데 사용되는, 상기-언급된 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 바람직한 실시양태에 관한 것이고, 상기 질환은 유방암, 비-소세포폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 간암, 위암, 결장암, 방광암, 식도암, 자궁경부암, 담낭암, 교모세포종 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 하기 단계를 포함하는 TROP-2-매개된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다: 상기 치료 또는 예방이 필요한 피험자에게 치료 또는 예방 효과량의 상술한 바와 같은 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체를 제공하거나, 상기 치료 또는 예방이 필요한 피험자에게 치료 또는 예방 효과량의 본 개시내용에 따른 약학 조성물을 제공하는 단계, 이때, 상기 TROP-2-매개된 질환은 유방암, 비-소세포폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 간암, 위암, 결장암, 방광암, 식도암, 자궁경부암, 담낭암, 교모세포종 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
용어
본 개시내용의 보다 용이한 이해를 위해서, 특정 기술 및 과학 용어가 하기에 구체적으로 정의된다. 이 문서의 다른 곳에서 명확하게 정의되지 않는 한, 여기에 사용된 다른 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다.
본 개시내용에서 사용된 아미노산의 3문자 암호 및 1문자 암호는 문헌[J. Biol. Chem, 243, p3558 (1968)]에 기재된 바와 같다.
본 개시내용에 기재된 "항체"라는 용어는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄가 쇄간 다이설파이드 결합에 의해 연결된 테트라-펩타이드 쇄 구조물인 면역글로불린을 지칭한다. 면역글로불린 중쇄 불변 영역의 아미노산 조성과 배열 순서가 다르기 때문에 이들의 항원성도 또한 다르다. 따라서, 면역글로불린을 5개의 유형, 또는 면역글로불린 아이소타입, 즉 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 분류할 수 있고, 이들의 상응하는 중쇄는 각각 μ 쇄, δ 쇄, γ 쇄, α 쇄 및 ε 쇄이다. 같은 유형의 Ig를 힌지 영역의 아미노산 조성의 차이 및 중쇄 다이설파이드 결합의 수 및 위치에 따라 상이한 하위부류로 분류할 수 있다. 예를 들어, IgG를 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 분류할 수 있다. 경쇄는 불변 영역의 차이에 따라 κ 쇄 또는 λ 쇄로 분류된다. Ig의 5가지 유형 각각은 κ 쇄 또는 λ 쇄를 가질 수 있다.
본 개시내용에서, 항체 경쇄는 인간 또는 뮤린 κ, λ 쇄 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용에서, 항체 중쇄는 인간 또는 뮤린 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다.
항체 중쇄와 경쇄의 N-말단 부근에 있는 약 110개 아미노산의 서열은 매우 다양하고 가변 영역(V 영역)으로서 명명되고; C-말단 부근에 있는 나머지 아미노산 서열은 비교적 안정하고 불변 영역(C 영역)으로서 명명된다. 가변 영역은 비교적 보존적인 서열을 갖는 3개의 초가변 영역(HVR) 및 4개의 프레임워크 영역(FR)을 포함한다. 3개의 초가변 영역은 항체의 특이성을 결정하고 또한 상보성 결정 영역(CDR)으로서 공지되어 있다. 각 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)은 3개의 CDR 영역과 4개의 FR 영역으로 이루어지고, 아미노 말단에서 카복실 말단까지 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된다. 경쇄의 3개의 CDR 영역은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 지칭하고; 중쇄의 3개의 CDR 영역은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 지칭한다. 본 개시내용에 따른 항체 또는 항원-결합 단편의 VL 영역 및 VH 영역의 CDR 아미노산 잔기의 수 및 위치는 공지된 카밧(Kabat) 넘버링 및 카밧 또는 ABM 기준을 따른다.
"TROP-2"라는 용어는 TROP-2의 임의의 자연적으로 발현된 변이체 또는 동형을 포함한다. 본 개시내용의 항체는 비-인간 종으로부터 유래된 TROP-2와 교차 반응할 수 있다. 대안으로, 항체는 또한 인간 TROP-2에 대해 특이적일 수 있고 다른 종과 교차 반응성을 나타내지 않을 수 있다. TROP-2 또는 이의 임의의 변이체 또는 동형은 이를 자연적으로 발현하는 세포 또는 조직으로부터 단리될 수 있거나, 당업계에서 통상적으로 사용되는 기법 및 본원에 기재된 기법을 사용하여 재조합 기법에 의해 생성될 수 있다. 바람직하게는, 항-TROP-2 항체는 정상적인 글리코실화 패턴을 갖는 인간 TROP-2를 표적으로 한다.
"재조합 인간 항체"라는 용어는 재조합 방법에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 인간 항체를 포함하고, 관련된 기법 및 방법은 하기와 같이 당업계에 주지되어 있다:
1. 인간 면역글로불린 유전자의 트랜스제닉 및 트랜스염색체 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체, 또는 이로부터 제조된 하이브리도마;
2. 형질감염체(transfectionoma)와 같이, 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포로부터 단리된 항체;
3. 재조합 조합성 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체; 및
4. 인간 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 이어맞추는 것과 같은 기법에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체.
이러한 재조합 인간 항체는 가변 영역 및 불변 영역을 포함하고, 이들 영역은 생식세포계열 유전자에 의해 암호화되는 특정한 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열을 이용하지만, 또한 항체 성숙 동안 발생하는 것과 같은 후속 재배열 및 돌연변이를 포함한다.
본 개시내용에서 "뮤린 항체"라는 용어는 당업계의 지식 및 기술에 따른 인간 TROP-2에 대한 단클론 항체이다. 제조하는 동안, 피험자에게 TROP-2 항원을 주입하고, 이어서 목적하는 서열 또는 기능적 특성을 가진 항체를 발현하는 하이브리도마를 단리한다. 본 개시내용의 예시적인 실시양태에서, 뮤린 TROP-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 뮤린 κ, λ 쇄 또는 이의 변이체의 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하거나, 뮤린 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다.
"인간 항체"라는 용어는 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열의 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, "인간 항체"라는 용어는 인간화된 항체를 포함하지 않는다.
CDR-접목된 항체로도 알려진 "인간화된 항체"라는 용어는 비-인간 종의 CDR 서열을 인간 항체 가변 영역의 프레임워크에 접목시켜 생성된 항체를 지칭한다. 인간화된 항체는 많은 양의 비-인간 단백질 성분을 가지고 있기 때문에 키메라 항체에 의해 유도되는 강한 면역 반응의 단점을 극복할 수 있다. 면역원성 감소로 인한 활성 감소를 피하기 위해, 인간 항체 가변 영역에 최소 역돌연변이를 가하여 활성을 유지시킬 수 있다.
"키메라 항체"라는 용어는 제1 종의 항체 가변 영역과 제2 종의 항체 불변 영역(제1 종의 항체에 의해 유발되는 면역반응을 완화시킬 수 있다)을 융합시켜 형성된 항체이다. 예를 들어, 키메라 항체를 확립하려면 뮤린 특이적인 단클론 항체를 분비하는 하이브리도마를 먼저 확립시킨 후, 뮤린 하이브리도마 세포로부터 가변 영역 유전자를 클로닝하고, 이어서 필요에 따라 인간 항체의 불변 영역 유전자를 클로닝하고, 뮤린 가변 영역 유전자를 인간 불변 영역 유전자에 연결하여 키메라 유전자를 형성시키고, 이를 인간 발현 벡터에 삽입하여 최종적으로 진핵생물 산업 시스템 또는 원핵생물 산업 시스템에서 상기 키메라 항체 분자를 발현시킨다. 인간 항체의 불변 영역은, 바람직하게는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함하거나, 아미노산 돌연변이 후에 증대된 ADCC(항체-의존적인 세포-매개된 세포독성)를 갖는 IgG1 중쇄 불변 영역을 사용하는, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 및 이의 변이체의 중쇄 불변 영역으로부터 선택될 수 있다.
"항원-결합 단편"이라는 용어는 항체 및 항체 유사체의 항원-결합 단편을 지칭하고, 이는 대개 모 항체의 항원-결합 영역 또는 가변 영역(예를 들어, 하나 이상의 CDR(들))의 적어도 일부를 포함한다. 항체 단편은 모 항체의 결합 특이성의 적어도 일부를 유지한다. 전형적으로, 활성이 몰 기준으로 표현될 때, 항체 단편은 모 항체의 적어도 10% 결합 활성을 유지한다. 바람직하게는, 항체 단편은 표적에 대한 모 항체의 결합 친화도의 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 이상을 유지한다. 항원-결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 선형 항체, 단쇄 항체, 나노바디, 도메인 항체 및 다중특이적 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조작된 항체 변이체는 문헌[Holliger and Hudson, 2005, Nat. Biotechnol. 23: 1126-1136]에서 검토된다.
"Fab 단편"은 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄의 CH1 및 가변 영역으로 이루어진다. Fab 분자의 중쇄는 또 다른 중쇄 분자와 다이설파이드 결합을 형성할 수 없다.
"Fc" 영역은 항체의 CH1 및 CH2 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편을 함유한다. 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 다이설파이드 결합에 의해서 및 CH3 도메인의 소수성 상호작용을 통해 함께 유지된다.
"Fab' 단편"은 하나의 경쇄와, VH 도메인, CH1 도메인 및 CH1과 CH2 도메인 사이의 영역을 포함하는 하나의 중쇄의 일부를 포함하고, 따라서 2개의 Fab' 단편의 2개의 중쇄 사이에 쇄간 다이설파이드 결합이 형성됨으로써, F(ab')2 분자를 형성할 수 있다.
"F(ab')2 단편"은 2개의 경쇄, 및 CH1과 CH2 도메인 사이의 불변 영역의 일부를 포함함으로써, 2개의 중쇄 사이에 쇄간 다이설파이드 결합을 형성하는 2개의 중쇄를 함유한다. 따라서, F(ab')2 단편은 2개의 중쇄 사이의 다이설파이드 결합에 의해 함께 유지되는 2개의 Fab' 단편으로 이루어진다.
"Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 모두로부터의 가변 영역을 포함하지만, 불변 영역은 결여한다.
"다중특이적 항체"라는 용어는 다중 에피토프 특이성을 갖는 항체를 포함하는 가장 넓은 의미로 사용된다. 이들 다중특이적 항체는 하기를 포함되나 이에 제한되지 않는다: 중쇄 가변 영역 VH 및 경쇄 가변 영역 VL을 포함하는 항체(이때 VH-VL 단위는 다중-에피토프 특이성을 갖는다); 2개 이상의 VL 및 VH 영역을 갖는 항체(각각의 VH-VL 단위는 상이한 표적 또는 동일한 표적의 상이한 에피토프에 결합한다); 2개 이상의 단일 가변 영역을 갖는 항체(각각의 단일 가변 영역은 상이한 표적 또는 동일한 표적의 상이한 에피토프에 결합한다); 완전길이 항체, 항체 단편, 다이아바디, 이중특이적 다이아바디 및 트라이아바디, 공유 또는 비공유 연결된 항체 단편 등.
"단쇄 항체"라는 용어는 링커 펩타이드를 통해 항체의 중쇄 가변 영역 VH와 경쇄 가변 영역 VL이 연결되어 형성된 단쇄 재조합 단백질이다. 상기는 온전한 항원 결합 부위를 갖는 최소 항체 단편이다.
"도메인 항체 단편"이라는 용어는 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역만을 함유하고 면역학적 기능을 갖는 면역글로불린 단편이다. 특정 경우에, 2개 이상의 VH 영역이 펩타이드 링커에 의해 공유 결합되어 2가 도메인 항체 단편을 형성한다. 2가 도메인 항체 단편의 2개의 VH 영역은 동일한 항원 또는 상이한 항원을 표적으로 할 수 있다.
"TROP-2에 결합하다"라는 용어는 TROP-2 또는 이의 에피토프와 상호작용하는 능력을 지칭한다.
"항원-결합 부위"라는 용어는 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편에 의해 인식되는 3차원적 부위를 지칭한다.
"에피토프"라는 용어는 면역글로불린 또는 항체에 특이적으로 결합하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 에피토프는 단백질의 3차 폴딩에 의해 인접 아미노산 또는 인접하지 않은 아미노산에 의해 형성될 수 있다. 인접한 아미노산에 의해 형성된 에피토프는 대개 변성 용매에 노출된 후에도 유지되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 대개 변성 용매로 처리된 후에 상실된다. 에피토프는 대개 독특한 공간 형태로 적어도 3 내지 15개의 아미노산을 포함한다. 주어진 항체에 결합된 에피토프를 밝혀내는 방법은 면역블롯팅, 면역침전 검출 분석 등을 포함하여 당업계에 주지되어 있다. 에피토프의 공간 입체형태를 밝혀내기 위한 방법은 당업계의 기법 및 본원에 기재된 기법, 예를 들어 X-선 결정학 분석, 2차원 핵 자기 공명 등을 포함한다.
"특이적 결합" 및 "선택적 결합"이라는 용어는 미리 결정된 항원상의 에피토프에 대한 항체의 결합을 지칭한다. 전형적으로, 재조합 인간 TROP-2를 분석물질로서 사용하고 항체를 리간드로서 사용하는 경우, 장비에서 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술에 의해 측정시, 항체는 소정의 항원(또는 에피토프)에 약 10-7 M 이하의 평형 해리 상수(KD)로 결합하고, 소정의 항원(또는 에피토프)에 대한 그의 결합 친화도는 상기 소정의 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 비-특이적 항원, 예를 들어 BSA 등에 대한 경우보다 적어도 2배 더 높다. "항원-인식 항체"라는 용어는 본원에서 "특이적 결합 항체"라는 용어와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
"교차-반응"이라는 용어는 상이한 종으로부터의 TROP-2에 결합하는 본 개시내용의 항체의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 인간 TROP-2에 결합하는 본 개시내용의 항체는 또 다른 종의 TROP-2에도 결합할 수 있다. 교차-반응성은 정제된 항원과의 특이적 반응성 또는 결합 분석(예를 들어, SPR 및 ELISA)에서 TROP-2를 생리학적으로 발현하는 세포에 대한 결합 또는 상기 세포와의 기능적 상호 작용을 검출하여 측정된다. 교차 반응성을 측정하는 방법은 예를 들어 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석 또는 유식 세포분석과 같은 본원에 기재된 바와 같은 표준 결합 분석을 포함한다.
"억제" 또는 "차단"이라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있고 부분 및 완전한 억제/차단을 모두 포함한다. 바람직하게는, 억제 또는 차단이 없는 통상적인 수준 또는 유형의 활성과 비교하여, 리간드의 억제 또는 차단은 활성 수준 또는 유형을 감소시키거나 변경시킨다. 억제 및 차단은 또한 항-TROP-2 항체와 접촉하지 않는 리간드와 비교하여, 항-TROP-2 항체와 접촉할 때 리간드에 대한 결합 친화도의 임의의 측정 가능한 감소를 포함하도록 의도된다.
"성장 억제"(예를 들어 세포 관련)라는 용어는 세포 성장의 측정 가능한 모든 감소를 포함하는 것으로 의도된다.
"유도된 면역 반응" 및 "증대된 면역 반응"이라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있고 특정 항원에 의해 자극된(즉, 수동 또는 적응) 면역 반응을 지칭한다. CDC 또는 ADCC 유도에 대한 "유도하다"라는 용어는 특정한 직접적인 세포 사멸 기전을 자극하는 것을 지칭한다.
"ADCC"라는 용어, 즉 항체-의존적인 세포-매개된 세포독성은 Fc 수용체를 발현하는 세포가 항체의 Fc 단편을 인식하여 항체가 표적으로 하는 표적 세포를 직접 사멸시키는 것을 의미한다. 항체의 ADCC 효과기 기능은 IgG의 Fc 단편을 변형시킴으로써 향상, 감소 또는 제거될 수 있다. 변형은 항체의 중쇄 불변 영역에서의 돌연변이를 지칭한다.
항체 및 항원-결합 단편을 생성 및 정제하는 방법은 주지되어 있고, 종래 기술, 예를 들어 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, chapters 5-8 and 15]에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 인간 TROP-2 또는 이의 단편을 사용하여 마우스를 면역화할 수 있고, 수득된 항체를 통상적인 방법으로 재생, 정제 및 아미노산 서열분석할 수 있다. 유사하게, 항원-결합 단편은 또한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나 이상의 인간 FR 영역을 유전 공학에 의해 비-인간 CDR 영역에 부가하여 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편을 수득한다. 인간 FR 생식세포계열 서열을 ImMunoGeneTics(IMGT)로부터 또는 문헌[The Immunoglobulin FactsBook, 2001ISBN012441351]으로부터 수득할 수 있다.
본 개시내용의 조작된 항체 또는 항원-결합 단편을 통상적인 방법에 의해 제조하고 정제할 수 있다. 상응하는 항체의 cDNA 서열을 클로닝하고 GS 발현 벡터로 재조합할 수 있다. 재조합 면역글로불린 발현 벡터는 CHO 세포를 안정적으로 형질감염시킬 수 있다. 보다 권장되는 선행 기술로서, 포유동물 발현 시스템은 특히 Fc 영역의 고도로 보존된 N-말단에서 항체의 글리코실화를 유도할 수 있다. 안정한 클론은 인간 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 발현시킴으로써 수득된다. 양성 클론을, 항체를 생성하기 위해 생물 반응기의 무혈청 배지에서 확대시킨다. 항체가 분비되는 배양액을 통상적인 기법으로 정제 및 수집할 수 있다. 항체를 통상적인 방법에 의해 여과 및 농축시킬 수 있다. 가용성 혼합물 및 다량체를 또한 예를 들어 분자체 및 이온 교환과 같은 통상적인 방법으로도 제거할 수 있다. 생성되는 생성물을 예를 들어 70℃에서 즉시 동결시키거나, 동결건조시킬 필요가 있다.
본 개시내용의 항체는 단클론 항체를 지칭한다. 본 개시내용에 기재된 단클론 항체(mAb)는 단클론 세포주로부터 수득된 항체를 지칭하고, 진핵생물, 원핵생물 또는 파지 클론 세포주에 한정되지 않는다. 단클론 항체 또는 항원-결합 단편을, 예를 들어 하이브리도마 기술, 재조합 기술, 파지 디스플레이 기술, 합성 기술(예를 들어, CDR-접목) 또는 기타 기존의 기술을 사용한 재조합에 의해 수득할 수 있다.
"투여", "투약" 및 "치료"는 동물, 인간, 실험 대상, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때 외인성 약제, 치료제, 진단제 또는 조성물과 동물, 인간, 피험자, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체와의 접촉을 지칭한다. "투여", "투약" 및 "치료"는 예를 들어 치료, 약동학, 진단, 연구 및 실험 방법을 지칭할 수 있다. 세포의 치료는 시약을 상기 세포와 접촉시키는 것, 및 시약을 상기 세포와 접촉하는 유체와 접촉시키는 것을 포함한다. "투여", "투약" 및 "치료"는 또한 예를 들어 세포를 시약, 진단, 결합 조성물에 의해 또는 또 다른 세포에 의해 시험관내 및 생체 외에서 처리하는 것을 지칭한다. "투여", "투약" 및 "치료"는 인간, 수의학 또는 연구 피험자에 적용될 때 치료학적 치료, 예방적 또는 예방학적 조치, 연구 및 진단적 적용을 지칭한다.
"치료"는 내부 또는 외부 치료제(예를 들어, 본 개시내용의 항체 또는 이의 단편 중 어느 하나를 포함하는 제제)를 상기 치료제가 치료 효과를 갖는 것으로 공지된 하나 이상의 질환 증상이 있는 피험자에게 제공하는 것을 지칭힌다. 전형적으로, 치료제는 치료되는 피험자 또는 피험자 집단에서 하나 이상의 질환 증상을 완화시키거나, 그러한 증상의 퇴행을 유도하거나, 그러한 증상의 진행을 임의의 임상적으로 측정 가능한 정도로 억제하기에 유효한 양으로 제공된다. 임의의 특정 질환 증상을 완화시키기에 유효한 치료제의 양("치료 효과량"이라고도 함)은 다양한 인자, 예를 들어 피험자의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 피험자에서 목적하는 치료 효과를 생성시키는 약물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 질환 증상이 완화되었는지 여부는 증상의 중증도 또는 진행을 평가하기 위해 의사 또는 기타 건강 관리 전문가가 통상적으로 사용하는 임상 검사 방법으로 평가될 수 있다. 본 개시내용의 실시양태(예를 들어, 치료 방법 또는 생성물)는 모든 피험자에서 표적 질환 증상을 완화시키는데 유효하지 않을 수 있지만, 스튜던트 t 검정, 카이제곱 검정, Mann and Whitney의 U 검정, Kruskal-Wallis 검정(H 검정), Jonckheere-Terpstra 검정 및 Wilcoxon 검정과 같은 당업계에 공지된 임의의 통계적 검정 방법에 따라 결정되는 바와 같이, 통계적으로 유효한 피험자 수에서 표적 질환 증상을 유의수준으로 감소시켜야 한다.
"효과량"은 의학적 상태 또는 이의 증상을 개선 또는 예방하기에 충분한 양을 포함한다. 효과량은 또한 진단을 가능하게 하거나 용이하게 하기에 충분한 양을 지칭한다. 특정 피험자 또는 수의학 피험자에 대한 효과량은 치료할 병태, 피험자의 일반적인 건강 상태, 투여 방법, 경로 및 투여량, 및 부작용의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 효과량은 상당한 부작용이나 독성 효과를 피하는 최대 용량 또는 투약 섭생일 수 있다.
"외인성"은 배경에 따라 유기체, 세포 또는 인체의 외부에서 생성되는 물질을 지칭한다.
"내인성"은 배경에 따라 세포, 유기체 또는 인체의 내부에서 생성되는 물질을 지칭한다.
"상동성" 또는 "일치성"은 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열 사이 또는 2개의 폴리펩타이드 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 정렬된 두 서열 중의 위치가 동일한 염기 또는 아미노산 잔기에 의해 점유될 때, 예를 들어 두 DNA 분자의 각 위치가 아데닌에 의해 점유되는 경우, 분자는 해당 위치에서 상동성이다. 두 서열 사이의 상동성 백분율은 정렬된 위치의 수로 나눈 상기 2개 서열 중에 공유된 합치되거나 상동성인 위치의 수 × 100%의 함수이다. 예를 들어, 최적의 서열 정렬에서, 두 서열의 10개 위치 중 6개 위치가 합치되거나 상동성이면 두 서열은 60% 상동성이다. 일반적으로, 최대 상동성 백분율을 얻기 위해 두 서열을 정렬할 때 정렬이 이루어진다.
본원에서 사용되는 "세포", "세포주" 및 "세포 배양물"이라는 표현은 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 이러한 모든 명칭은 이들의 자손을 포함한다. 따라서, "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"라는 표현은 계대의 횟수에 관계없이 1차 세포 및 이로부터 유래된 배양물을 포함한다. 또한 의도적 또는 비의도적 돌연변이로 인해 모든 자손이 DNA 함량 측면에서 정확히 동일함은 불가능하다는 점을 이해해야 한다. 1차 세포에서 스크리닝된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 가진 돌연변이 자손이 포함된다. 상이한 명칭들이 언급될 때, 이는 문맥으로부터 명확하게 알 수 있다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없음을 의미하고, 기재는 해당 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "1 내지 3개의 항체 중쇄 가변 영역을 임의적으로 포함하는"은 특정 서열의 항체 중쇄 가변 영역이 존재할 수 있지만 존재할 필요는 없음을 의미한다.
"약학 조성물"은 상기 조성물이 본원에 기재된 하나 이상의 항체 또는 항원-결합 단편, 및 생리학적/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 같은 기타 성분을 함유함을 의미한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에 대한 약물 투여를 용이하게 하고 생물학적 활성을 발휘하도록 활성 성분의 흡수에 도움을 주는 것이다.
문맥상 명확하게 지시되지 않으면, 단수형은 이의 상응하는 복수형도 포함한다.
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 추가로 기재될 것이지만, 이들 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본 개시내용의 실시예에서 명시되는 조건이 없는 실험 방법은 대개 하기의 통상적인 조건, 예를 들어 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual and Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor]의 조건을 따르거나, 원료 물질 또는 제품 제조사가 권장하는 조건에 따른다. 출처가 지정되지 않은 시약은 시장에서 구매한 통상적인 시약이다.
실시예 1: 항원의 제조
His-태그된 인간 TROP-2(TROP-2-His)를 암호화하는 단백질을 SinoBiologics(10428-H08H)에 의해 합성하였다.
TROP-2-His의 서열:
실시예
2:
뮤린
하이브리도마
및 항체 서열 획득
총 5마리의 Balb/c 및 5마리의 A/J 암컷 10주령 마우스를 인간 항원 TROP-2-His로 면역화하였다. Sigma 완전 프로인트 항원보강제(CFA) 및 Sigma 불완전 프로인트 항원보강제(IFA)를 사용하였다. 면역원 및 면역 항원보강제를 1:1의 비로 철저히 혼합하고 유화시켜 안정한 "유중 수적형" 액체를 제조하였다. 주사 용량은 25 ㎍/200 ㎕/마우스였다.
[표 1]
면역화된 마우스의 혈청에 대해서, 실시예 3에 기재된 바와 같이 간접 ELISA를 사용하여, 혈청 역가 및 세포 표면 항원에 결합하는 능력을 평가하였다. 세포 융합의 개시를 역가의 검출 결과(100,000-배 초과의 희석)에 따라 결정하였다. 높은 혈청 역가, 친화도 및 FACS 결합을 갖는 면역화된 마우스를 하나의 최종 면역화를 위해 선택하고 이어서 희생시켰다. 비장 세포를 수집하고, SP2/0 골수종 세포와 융합시키고 도말하여 하이브리도마를 수득하였다. 표적 하이브리도마를 간접 ELISA에 의해 스크리닝하고 제한 희석법에 의해 단클론 세포 균주로서 확립시켰다. 수득된 양성 항체 균주를 간접 ELISA에 의해 추가 스크리닝하여, 재조합 단백질에 결합한 하이브리도마를 선택하였다. 대수 증식기의 하이브리도마 세포를 수집하였다. RNA를 Trizol(Invitrogen, 15596-018)로 추출하고 역전사(PrimeScriptTM Reverse Transcriptase, Takara #2680A)를 수행하였다. 역전사에 의해 수득된 cDNA를 마우스 Ig-프라이머 세트(Novagen, TB326 Rev.B 0503)를 사용하여 PCR에 의해 증폭시키고 서열분석하여 최종적으로 뮤린 항체의 서열을 획득하였다.
뮤린 단클론 항체 M1의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 하기와 같다:
[표 2]
실시예
3: 항체의
시험관내
결합 활성의 검출 방법
시험관내 간접 ELISA 결합 실험:
TROP-2 His 단백질(Sino Biological Inc., cat# 10428-H08H)을 pH 7.4 PBS로 1 ㎍/㎖의 농도로 희석하고, 96-웰 고-친화도 ELISA 플레이트에 100 ㎕/웰로 첨가 하고 4℃의 냉장고에서 밤새(16 내지 20시간) 배양하였다. 플레이트를 PBST(0.05% Tween-20을 포함하는 pH 7.4 PBS)로 4회 세척한 후, PBST로 희석한 3% 소 혈청 알부민(BSA) 차단 용액을 150 ㎕/웰로 첨가하고 차단을 위해 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 차단이 완료된 후에, 상기 차단 용액을 버리고, 플레이트를 PBST 완충제로 4회 세척하였다.
시험하고자 하는 항체를, 3% BSA를 포함하는 PBST로 희석하여 일련의 5-배 희석물(10 μM에서 시작하여, 총 9회 용량을 가짐)을 수득하고, 이를 ELISA 플레이트에 100 ㎕/웰로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 배양 완료 후, 플레이트를 PBST로 4회 세척하였다. 3% BSA를 포함하는 PBST로 희석한 HRP-표지된 염소-항-인간 2차 항체(Abcam, cat#ab97225)를 100 ㎕/웰로 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBST로 4회 세척하고, 이어서 TMB 색원성 기질(Cell Signaling Technology, cat#7004S)을 100 ㎕/웰로 첨가하고 암실에서 1분 동안 실온에서 배양하였다. 정지 용액(Cell Signaling Technology, cat#7002S)을 100 ㎕/웰로 첨가하여 반응을 종료시켰다. 450 ㎚에서의 흡광도를 미세플레이트 판독기(BioTek, 모델 Synergy H1)로 판독하고 데이터를 분석하였다. 결과를 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 농도-신호 곡선을 플롯팅하여 분석하였다:
[표 3]
실시예
4:
뮤린
항체의 인간화 실험
뮤린 항-인간 TROP-2 단클론 항체의 인간화를 당업계의 많은 문헌에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 수행하였다. 간략하게, 모(뮤린 항체) 불변 도메인을 인간 불변 도메인으로 대체하였다. 뮤린 항체와 인간 항체의 상동성에 따라 인간 생식세포계열 항체 서열을 선택하였다. 뮤린 항체 M1은 본 개시내용에서 인간화되었다.
수득된 뮤린 항체의 VH/VL CDR의 전형적인 구조에 기초하여, 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열을 인간 항체 생식세포계열 데이터베이스와 정렬하여 상동성이 높은 인간 생식세포계열 주형을 수득하였다.
뮤린 항체 M1의 CDR 영역을 선택된 상응하는 인간화 주형상에 접목시켰다. 이어서, 뮤린 항체의 3차원 구조에 기초하여, 포매된 잔기, CDR 영역과 직접적으로 상호작용하는 잔기, 및 VL과 VH의 입체형태에 중요한 영향을 미치는 잔기를 역돌연변이시켰다. 발현 시험 및 역돌연변이 수의 비교 후에, 인간화된 중쇄 가변 영역 HCVR과 경쇄 가변 영역 LCVR 서열을 합하여 설계된 항체를 선택하였고, 그 서열은 하기와 같다:
설계된 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열을 각각 IgG1 중쇄 및 경쇄 불변 영역의 서열에 연결하였다. 연결된 인간 IgG1 중쇄 불변 영역의 서열은 하기와 같다:
설계된 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열을 각각 IgG1 중쇄 및 경쇄 불변 영역의 서열에 연결하였다. 연결된 인간 카파 쇄 불변 영역의 서열은 하기와 같다:
연결 후 획득된 예시적인 중쇄 및 경쇄 서열은 하기와 같다:
실시예 5: HU6DL 변이체 설계 실험
인간화된 항체 HU6DL은 HCDR2에 N54D55S56 모티프를 가지고 글리코실화되기 쉽다. N54에 대해 컴퓨터-지원 기술에 의해 부위-지향된 돌연변이를 수행하여 항원에 대한 그의 결합 및 자체 열안정성에 영향을 미치지 않으면서 글리코실화의 잠재적 위험을 감소시켰다. 항체 HU6DL의 돌연변이체, 즉 HU6DL.R54, HU6DL.Y54, HU6DL.Q54, HU6DL.L54, HU6DL.T54, HU6DL.I54, HU6DL.F54, HU6DL.E54 및 HU6DL.A54를 수득하였고, 상응하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 하기와 같다:
설계된 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열을 각각 IgG1 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역의 서열에 연결하였다. 획득된 예시적인 중쇄 및 경쇄 서열은 하기와 같다(이때, HU6DL.R54, HU6DL.Y54, HU6DL.Q54, HU6DL.L54, HU6DL.T54, HU6DL.I54, HU6DL.F54, HU6DL.E54 및 HU6DL.A54 중쇄는 각각 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33 및 서열번호 34의 서열을 서열번호 12의 서열에 연결하여 생성된다):
[표 4]
[표 5]
상기 인간화된 항체 경쇄 및 중쇄의 아미노산 서열에 따라 cDNA 단편을 합성하였다. 단백질 발현 서비스는 Beijing Sinobiological Co., Ltd.에서 제공하였다. HEK293 세포를 발현을 위해 HU6DL 단백질 돌연변이체로 일시적으로 형질감염시켰다. 항체를 분자 배제 크로마토그래피를 사용하여 순도를 검출하였고, 그 농도 및 순도는 하기 표 6에 나타낸 바와 같다.
[표 6]
실시예
6:
HU6DL
돌연변이체의 TROP-2
항원에 대한 친화도 실험
1. 실험 목적:
TROP-2 항원에 대한 상이한 항-TROP-2 돌연변이체의 친화도 수준의 차이를 샌드위치 ELISA, 즉 "항원-항체-HRP-표지된 2차 항체"에 의해 평가하였다.
2. 실험 단계:
his-태그된 TROP-2 단백질(SinoBiologics, Cat: 10428-H08H)을 DPBS pH 7.4를 사용하여 1 ㎍/㎖로 희석하고, 고-친화도 96-웰 플레이트(Corning, Cat: 3590)에 100 ㎕/웰로 첨가하고 4℃에서 밤새 배양하였다. 다음날 TROP-2 항원 용액을 버렸다. 0.05% Tween 20을 포함하는 PBS pH 7.4(PBST) 용액을 200 ㎕/웰로 첨가하여 3회 세척하였다. 2% BSA(PBST에 용해됨)를 200 ㎕/웰로 첨가하여 37℃에서 1시간 동안 차단하고 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다. 후보 항체의 연속 희석물(10배 희석으로 10 nM에서 1 ×10-6 nM 까지 8개의 농도 수준을 제공함)을 100 ㎕/웰로 첨가하고, 이때 음성 대조군으로서 0.5% BSA를 사용하였고, 차단을 위해 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다. 1:10000으로 희석된 염소 항-인간 IgG, Fc-HRP(Abcam, cat: ab97225) 2차 항체 용액을 100 ㎕/웰로 첨가하고 차단을 위해 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다.
TMB(CST, Cat: 7004P6) 기질을 100 ㎕/웰로 첨가하여, 실온에서 3분 동안 항체 농도가 가장 높은 웰의 용액 색상이 짙은 청색으로 변할 때까지 반응시켰다. 정지 용액(CST, Cat: 7002P6)을 50 ㎕/웰로 첨가하여 반응을 종료시켰다. 흡광도(OD)를 450 ㎚의 파장에서 판독하였다.
3. 데이터 처리:
EC50(항원에 대한 각 HU6DL 돌연변이체의 친화도)을, 후보 항체의 대수 농도를 X 좌표로, OD450 흡광도를 Y 좌표로 플롯팅하고 GraphPad PRISM 8.0에서 log(작용제) 대 반응-가능한 기울기(4-매개변수) 방정식에 대해 피팅하여 계산하였다. 인간 TROP-2 항원에 대한 HU6DL 돌연변이체의 친화도(EC50)는 하기 표 7에 나타낸 바와 같다:
[표 7]
4. 실험의 결론:
상기 데이터는 본 개시내용의 각각의 HU6DL 돌연변이체가 인간 TROP-2 항원에 대해 양호한 친화성을 가짐을 나타낸다.
실시예 7: 종양 세포에 대한 HU6DL 돌연변이체의 친화도 실험
1. 실험 목적:
TROP-2 항원을 발현하는 종양 세포주에 대한 HU6DL 돌연변이체의 친화도 수준의 차이를 유식 세포분석에 의해 평가하였다.
2. 실험 시약:
위암 세포 NCI-N87(Chinese Academy of Sciences Cell Bank에서 구입, TCHu130);
비-소세포 폐암 세포 HCC827(Chinese Academy of Sciences Cell Bank에서 구입, TCHu153);
방광암 세포 SW780(Chinese Academy of Sciences Cell Bank에서 구입, TCHu219);
방광암 세포 RT4(Chinese Academy of Sciences Cell Bank에서 구입, TCHu226).
3. 실험 단계:
잘-성장하는 상태의 종양 세포를 Accutase(Sigma, cat: A6964) 절단 용액으로 처리하였다. 단일-세포 현탁액을 2% FBS(DBPS에서 희석됨, pH 7.4) 용액 중에서 제조하고 세포 농도를 1×106 세포/㎖로 조절하였다. 현탁액을 100 ㎕/웰로 96-웰 V-모양 바닥 플레이트에 분액하고 4℃에서 300 g × 5분으로 원심분리하였다. 상청액을 버리고 후보 항체 용액의 연속 희석물(10-배 희석으로 1000 nM에서 1×10-6 nM 까지 10개의 농도 수준을 제공함)을 100 ㎕/웰로 첨가하고 4℃에서 1시간 동안 배양하였다.
플레이트를 4℃에서 300 g × 5분으로 원심분리하고 2회 세척하였다. 5 ㎕/106 세포의 비로 희석된 마우스-항-인간 IgG Fc, PE-표지된 2차 항체(Biolegend, cat: 409304) 용액을 100 ㎕/웰로 첨가하고 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 4℃에서 300 g × 5분으로 원심분리하고 2회 세척하였다. 70 ㎕의 2% FBS 용액을 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. PE 채널의 평균 형광 강도(MFI)를 ZE5 유식 세포분석(Bio-Rad, ZE5)에 의해 검출하였다.
4. 데이터 처리:
EC50(종양 세포에 대한 각 후보 항체의 친화도)을 하기 표 8에 나타낸 바와 같이, 후보 항체의 대수 농도를 X 좌표로, MFI를 Y 좌표로 플롯팅하고 GraphPad PRISM 8.0에서 log(작용제) 대 반응-가능한 기울기(4-매개변수) 방정식에 대해 피팅하여 계산하였다:
[표 8]
5. 실험의 결론:
상기 데이터는 본 개시내용의 각각의 HU6DL 돌연변이가 NCI-N87, HCC827, SW780 및 RT4 종양 세포에 대해 양호한 친화성을 가짐을 나타낸다.
실시예
8:
HU6DL
돌연변이체-
매개된
TROP2
내포작용
실험
1. 실험 목적:
HU6DL 돌연변이체의 항체 식작용 활성을, TROP-2 항원을 발현하는 종양 세포주상에서 유식 세포분석에 의해 평가하였다.
2. 실험 단계:
잘-증식하는 상태의 위암 세포 NCI-N87(Chinese Academy of Sciences Cell Bank에서 구입, TCHu130)을 Accutase(Sigma, cat: A6964) 분해 용액으로 처리하였다. 단일-세포 현탁액을 2% FBS(DBPS에서 희석됨, pH 7.4) 용액 중에서 제조하고 세포 농도를 1×107 세포/㎖로 조절하였다. 현탁액을 100 ㎕/웰로 96-웰 V-모양 바닥 플레이트에 분액하였다. 후보 항체 용액을 20 ㎍/㎖의 최종 농도로 첨가하고, 잘 혼합하고 4℃에서 1시간 동안 배양하였다.
플레이트를 4℃에서 300 g × 5분으로 원심분리하였다. 5 ㎕/106 세포의 비로 희석된 마우스-항-인간 IgG Fc, PE-표지된 2차 항체(Biolegend, cat: 409304) 용액을 100 ㎕/웰로 첨가하고 4℃에서 1시간 동안 배양하였다.
플레이트를 4℃에서 300 g × 5분으로 원심분리하고 2회 세척하였다. 세포 펠릿을 1 ㎖의 예온된 완전 배지에 재현탁하고 4개의 군, 즉 각각 0분 군, 블랭크 군, 30분 군 및 120분 군에 분액하였다. 0분 군과 블랭크 대조군은 얼음 위에 두었다. 나머지는 내포작용을 위해 각각 30분 및 120분 동안 37℃의 배양기에 두었다. 해당 시점에서 군을 꺼내어 얼음 위에서 5분 동안 예냉시켰다. 모든 처리 군을 원심분리하고 상청액을 버렸다(4℃, 1500 rpm × 5분). 세포를 FACS 완충제로 1회 세척하고 상청액을 버렸다. 250 ㎕의 스트립 완충제를 0분 군을 제외한 모든 처리 군에 첨가하고, 실온에서 8분 동안 배양하고 원심분리하고(4℃, 1500 rpm × 5분), 상청액을 버렸다. 세포를 FACS 완충제로 2회 세척하고 상청액을 버렸다. 80 ㎕의 2% FBS를 각 샘플 군에 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. 시험하고자 하는 샘플의 형광 신호를 ZE5 유식 세포분석(Bio-Rad, ZE5)에 의해 검출하였다.
3. 데이터 처리:
각 후보 항체의 내포작용율을 하기 식에 따라 계산하였다: 항체 내포작용 백분율(%) = (처리 군의 MFI - 블랭크 대조군의 MFI)/(0분 군의 MFI - 블랭크 대조군의 MFI) × 100 %. HU6DL 돌연변이체의 내포작용율을 상기 방법에 의해 검출하였고, 이는 하기 표 9에 나타낸 바와 같다:
[표 9]
4. 실험의 결론:
상기 데이터는 본 개시내용의 HU6DL 돌연변이체가 TROP-2 단백질에 의해 매개되는 위암 세포 NCI-N87에서 충분히 내포작용됨을 나타낸다.
실시예 9: HU6DL 돌연변이체의 불순물 성분 검출
1. 실험 목적: Maurice-nrCE-SDS 방법에 기초하여 모세관 전기영동에 의해, 돌연변이된 항체의 불순물 피크의 함량 및 수준 변화를 검출하고 비교하였다.
2. 실험 단계
2.1. 샘플 제조:
(1) 완충제 교환 및 샘플 농축: 샘플의 단백질 농도가 5 ㎎/㎖ 미만이거나, 샘플 완충제 중의 염 농도가 높은 경우, 약 5 ㎎/㎖의 단백질 농도 및 50 mM 미만의 샘플 내 염 농도를 보장하기 위해 완충제 교환 및 샘플 농축이 필요하였다.
(2) CE 샘플의 비-환원 처리: 샘플을, 각 샘플에 대해 채취한 50 ㎍ 단백질의 양으로 EP 튜브에 가하였다. 10 kD 내부 표준(Protein Simple, 046-144) 1 ㎕를 첨가하고, 250 mM IAM(Sigma, I1149-5G) 2.5 ㎕를 첨가하고, 1 × 샘플 완충제(Protein Simple, 046-567)를 50 ㎕의 최종 부피로 가하였다.
(3) 샘플을 진탕시켜 충분히 혼합하고, 가열하고, 70℃에서 10분간 배양한 후 꺼내었다. 샘플을 냉각될 때까지 5분 동안 얼음 위에서 배양한 후 12,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후, 35 ㎕의 상청액을 장비에 맞는 96-웰 샘플 플레이트로 옮긴 후, 1,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 샘플 로딩 및 분석을 위해 96-웰 샘플 플레이트를 Maurice(Protein Simple)에 넣었다.
2.2. 장비상에서의 검출
장비를 켜고 소프트웨어를 열었다. 장비 자체-점검을 장비 작동 단계에 따라 수행하였다. 모세관 카트리지를 설치하고 제조된 상응하는 시약을 장비의 상응하는 위치에 놓았다. 상응하는 매개변수를 설정하고 장비 작동 단계에 따라 비-환원 CE 분석을 수행하였다. 샘플 서열을, 샘플 명칭에 따라 상응하는 서열을 편집하여 설정하였고 각 서열에 대한 샘플 수는 48개를 초과하지 않을 것이다. 서열 편집 완료 후에, Start를 클릭하여 서열 검색을 시작하였다.
샘플의 주 피크 및 불순물 피크의 함량을 다음 식을 사용하여 계산하였다.
설명:
방정식에서, 비-환원 순도는 보정된 주 피크 면적의 백분율이고;
CA주 피크는 보정된 주 피크 면적이고;
CA전체는 보정된 주 피크와 불순물 피크 면적의 합이다.
3. 실험 결과:
[표 10]
상기 데이터는 샘플 HU6DL.T54의 주 피크 함량이 93.62%에 도달하였고, 불순물이 검출되지 않았음을 나타낸다. 실험 결과는 HU6DL의 HCDR2 중의 N54D55S56 모티프가 글리코실화되기 쉽고 N54의 부위-지향된 돌연변이가 글리코실화된 불순물을 효과적으로 감소시키고 더 양호한 순도를 달성할 수 있음을 나타낸다.
실시예 10: 항원에 대한 인간화된 항체의 경쟁적 결합
1. 실험 목적: 항원에 대한 상이한 항체의 결합 방식과 결합 부위를 경쟁적 결합 실험을 통해 연구하였다.
2. 실험 단계
코팅 항체 hRS7 및 HU6DL 돌연변이체를 pH 7.4 PBS로 1 ㎍/㎖의 농도로 희석하고, 96-웰 고-친화도 ELISA 플레이트에 100 ㎕/웰로 첨가하고 냉장고에서 4℃에서 밤새 배양하였다(16 내지 20시간). 플레이트를 PBST(0.05% Tween-20을 포함하는 pH 7.4 PBS)로 4회 세척한 후, PBST로 희석한 2% 소 혈청 알부민(BSA) 차단 용액을 200 ㎕/웰로 첨가하고 차단을 위해 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 차단이 완료된 후에, 차단 용액을 버리고 플레이트를 PBST 완충액으로 4회 세척하였다.
경쟁 항체 hRS7 및 HU6DL을 0.5% BSA를 포함하는 PBST로 100 ㎍/㎖로 희석 하고 ELISA 플레이트에 50 ㎕/웰로 첨가하였다. TROP-2 His 단백질(Acro biosystems, cat# TR2-H5223)을 각각 코팅 항체에 대한 TROP-2 His 단백질의 친화도 2xEC80 또는 2xEC90에 상응하는 농도로 0.5% BSA를 포함하는 PBST로 희석하고 ELISA 플레이트에 50 ㎕/웰로 첨가하였다. ELISA 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 배양 완료 후, 플레이트를 PBST로 4회 세척하였다. 1:5000으로 0.5% BSA를 포함하는 PBST로 희석된 항-His HRP 표지된 2차 항체(Sino Biological, cat# 105327-MM02T-H)를 100 ㎕/웰로 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBST로 4회 세척하고, 이어서 TMB 색원성 기질(Cell Signaling Technology, cat#7004S)을 100 ㎕/웰로 첨가하고 암실에서 1분 동안 실온에서 배양하였다. 정지 용액(Cell Signaling Technology, cat#7002S)을 50 ㎕/웰로 첨가하여 반응을 종료시켰다.
3. 데이터 처리
450 ㎚에서의 흡광도를 미세플레이트 판독기(Thermo, 모델 Varioskan LUX)로 판독하고 데이터를 하기 표 11에 나타낸 바와 같이, 분석하였다.
[표 11]
4. 실험 결과
본 발명의 돌연변이에 의해 변형된 인간화된 항체는 TROP2 단백질에 대한 hRS7 항체의 결합에 대해 매우 낮은 억제율을 가지고, 이는 본 발명의 돌연변이에 의해 변형된 인간화된 항체 및 hRS7 항체가 동일한 에피토프에 경쟁적으로 결합하지 않음을 시사한다.
Sequence Listing
<110> SHANGHAI HANSOH BIOMEDICAL CO., LTD.
JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.
<120> ANTI-TROP-2 ANTIBODY, ANTIGEN-BINDING FRAGMENT THEREOF
OR MUTANT THEREOF, AND MEDICAL USE THEREOF
<130> 721120CPCT
<140> PCT/CN2021/123731
<141> 2021-10-14
<150> CN 202011099107.8
<151> 2020-10-14
<160> 43
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 331
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Arg Gly Pro Gly Leu Ala Pro Pro Pro Leu Arg Leu Pro Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Val Leu Ala Ala Val Thr Gly His Thr Ala Ala Gln Asp
20 25 30
Asn Cys Thr Cys Pro Thr Asn Lys Met Thr Val Cys Ser Pro Asp Gly
35 40 45
Pro Gly Gly Arg Cys Gln Cys Arg Ala Leu Gly Ser Gly Met Ala Val
50 55 60
Asp Cys Ser Thr Leu Thr Ser Lys Cys Leu Leu Leu Lys Ala Arg Met
65 70 75 80
Ser Ala Pro Lys Asn Ala Arg Thr Leu Val Arg Pro Ser Glu His Ala
85 90 95
Leu Val Asp Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Pro Glu Gly
100 105 110
Arg Phe Lys Ala Arg Gln Cys Asn Gln Thr Ser Val Cys Trp Cys Val
115 120 125
Asn Ser Val Gly Val Arg Arg Thr Asp Lys Gly Asp Leu Ser Leu Arg
130 135 140
Cys Asp Glu Leu Val Arg Thr His His Ile Leu Ile Asp Leu Arg His
145 150 155 160
Arg Pro Thr Ala Gly Ala Phe Asn His Ser Asp Leu Asp Ala Glu Leu
165 170 175
Arg Arg Leu Phe Arg Glu Arg Tyr Arg Leu His Pro Lys Phe Val Ala
180 185 190
Ala Val His Tyr Glu Gln Pro Thr Ile Gln Ile Glu Leu Arg Gln Asn
195 200 205
Thr Ser Gln Lys Ala Ala Gly Asp Val Asp Ile Gly Asp Ala Ala Tyr
210 215 220
Tyr Phe Glu Arg Asp Ile Lys Gly Glu Ser Leu Phe Gln Gly Arg Gly
225 230 235 240
Gly Leu Asp Leu Arg Val Arg Gly Glu Pro Leu Gln Val Glu Arg Thr
245 250 255
Leu Ile Tyr Tyr Leu Asp Glu Ile Pro Pro Lys Phe Ser Met Lys Arg
260 265 270
Leu Thr Ala Gly Leu Ile Ala Val Ile Val Val Val Val Val Ala Leu
275 280 285
Val Ala Gly Met Ala Val Leu Val Ile Thr Asn Arg Arg Lys Ser Gly
290 295 300
Lys Tyr Lys Lys Val Glu Ile Lys Glu Leu Gly Glu Leu Arg Lys Glu
305 310 315 320
Pro Ser Leu His His His His His His His His
325 330
<210> 2
<211> 121
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Asn Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ala Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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65 70 75 80
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85 90 95
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Asp
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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<223> X is selected from the group consisting of R, Y, Q, L, T, I, F, E and A
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Asp
Claims (19)
- 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체로서,
상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 43에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2, 및 서열번호 9에 제시된 LCDR3을 포함하고;
바람직하게는,
상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 30에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2, 및 서열번호 9에 제시된 LCD3을 포함하거나;
상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 26에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2, 및 서열번호 9에 제시된 LCD3을 포함하거나;
상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 27에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2, 및 서열번호 9에 제시된 LCD3을 포함하거나;
상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 28에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2, 및 서열번호 9에 제시된 LCD3을 포함하거나;
상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 29에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2, 및 서열번호 9에 제시된 LCD3을 포함하거나;
상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 39에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2, 및 서열번호 9에 제시된 LCD3을 포함하거나;
상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 40에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2, 및 서열번호 9에 제시된 LCD3을 포함하거나;
상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 41에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2, 및 서열번호 9에 제시된 LCD3을 포함하거나;
상기 중쇄 가변 영역이 서열번호 4에 제시된 HCDR1, 서열번호 42에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 6에 제시된 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열번호 7에 제시된 LCDR1, 서열번호 8에 제시된 LCDR2, 및 서열번호 9에 제시된 LCD3을 포함하는,
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체. - 제1항에 있어서,
항체가 뮤린 항체, 키메라 항체, 인간 항체 또는 인간화된 항체인, 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 이의 돌연변이체로부터 유래된 불변 영역을 추가로 포함하고;
바람직하게는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4 돌연변이체로부터 유래된 중쇄 불변 영역을 포함하고;
보다 바람직하게는 239D 및 241L 돌연변이가 도입된 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함하고;
더욱 바람직하게는 서열번호 12의 중쇄 불변 영역을 포함하는,
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체. - 제3항에 있어서,
인간 κ 쇄, λ 쇄 또는 이의 돌연변이체로부터 유래된 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하고; 바람직하게는 서열번호 13의 경쇄 불변 영역을 포함하는 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 20, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33 및 서열번호 34로 이루어지는 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성(identity)을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체. - 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 11의 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체가 서열번호 25, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 35, 서열번호 36, 서열번호 37 및 서열번호 38로 이루어지는 군으로부터 선택된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄를 포함하는, 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체가 서열번호 15의 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하는, 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 20에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
서열번호 16에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
서열번호 17에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
서열번호 18에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
서열번호 19에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
서열번호 31에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
서열번호 32에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
서열번호 33에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하거나;
서열번호 34에 제시된 중쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 11에 제시된 경쇄 가변 영역, 또는 이와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체가 서열번호 25에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체가 서열번호 21에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체가 서열번호 22에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체가 서열번호 23에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체가 서열번호 24에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체가 서열번호 35에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체가 서열번호 36에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체가 서열번호 37에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하거나;
항-TROP-2 항체 또는 이의 돌연변이체가 서열번호 38에 제시된 중쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 15에 제시된 경쇄, 또는 이와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 일치성을 갖는 경쇄를 포함하는
항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드.
- 제11항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터.
- 제12항에 따른 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포로서, 세균, 효모 및 포유동물 세포, 바람직하게는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 피키아 파스토리스(Pichia pastoris), CHO 세포 및 HEK293 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체의 생성 방법으로서,
제13항에 따른 숙주 세포, 바람직하게는 HEK293 세포를 배양하는 단계;
배양물로부터 상기 항체를 단리하는 단계, 바람직하게는 세포 배양액으로부터 상기 항체를 단리하는 단계; 및
상기 항체를 정제하는 단계, 바람직하게는 상기 항체를 크로마토그래피 방법에 의해 정제하는 단계
를 포함하는 생성 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체, 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체를 포함하는 검출 또는 진단 시약.
- 약제의 제조에서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체, 또는 제15항에 따른 약학 조성물의 용도로서, 상기 약제가 TROP-2-매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 것인, 용도.
- 키트의 제조에서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항-TROP-2 항체, 이의 항원-결합 단편 또는 이의 돌연변이체, 또는 제16항에 따른 검출 또는 진단 시약의 용도로서, 상기 키트가 TROP-2-매개된 질환 또는 병태를 검출, 진단 또는 예측하기 위한 것인, 용도.
- 제17항 또는 제18항에 있어서,
TROP-2-매개된 질환 또는 병태가 암이고;
바람직하게는, 상기 TROP-2-매개된 질환 또는 병태가 TROP-2를 발현하는 암이고;
상기 암이 유방암, 비-소세포폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 간암, 위암, 결장암, 방광암, 식도암, 자궁경부암, 담낭암, 교모세포종 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는,
용도.
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