TW202221038A - 抗ｔｒｏｐ－２抗體、其抗原結合片段或其突變體、及其醫藥用途 - Google Patents

抗ｔｒｏｐ－２抗體、其抗原結合片段或其突變體、及其醫藥用途 Download PDF

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Abstract

本揭露關於抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體、及其醫藥用途。進一步地，本揭露關於一種人源化的抗TROP-2抗體的突變體，以及包含抗TROP-2抗體突變體的醫藥組成物及其在製備用於治療TROP-2介導的疾病或病症的藥物中的用途和用於腫瘤檢測和診斷中的用途。

Description

抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體、及其醫藥用途
本申請要求2020年10月14日提交的專利申請(申請號202011099107.8)的優先權。
本揭露關於一種抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體；包含該抗TROP-2抗體CDR區的嵌合抗體、人源化抗體或其突變體；以及包含人抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體的醫藥組成物；以及其作為抗癌藥物的用途和檢測或診斷腫瘤的用途。
隨著對腫瘤基因組學、蛋白組學及信號傳導途徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞的癌基因和抑癌基因的相互作用以及它們對腫瘤微環境的影響已經越來越清楚，這也使得針對腫瘤的特異性分子靶點設計抗腫瘤治療新方案成為可能。
腫瘤的分子靶向治療是一種有異於傳統手術、放療、化療的新的治療模式，優越性在於藥物通常僅與相應的靶位結合，藉由直接影響其靶位分子的功能，或所攜帶的物理或化學效應分子來達到殺傷或抑制目標細胞的作用。由於靶位明確，藥物通常具有很高的選擇性，既可有效殺傷或抑制靶細胞，又對正常組織細胞不產生或僅產生較小的毒副作用。因此，研製分子靶向藥物成為腫瘤臨床研究的熱點。
滋養層細胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2，TROP-2)也被稱為腫瘤相關的鈣信號轉導子2(TACSTD2)，是由TACSTD2基因編碼的細胞跨膜糖蛋白。TROP-2由約323個胺基酸構成，其中信號肽包含26個胺基酸，胞外區包含248個胺基酸，跨膜區包含23個胺基酸，胞質區包含26個胺基酸。TROP-2細胞外結構域中存在4個非均質N結合糖基化位點，添加糖鏈後，表觀分子量增加11至13KD。TACSTD基因家族中，細胞外結構域具有特徵性的甲狀腺球蛋白(TY)序列，通常認為其與癌細胞的增殖、浸潤和轉移有關。
截至目前，尚未鑑定出TROP-2的生理學上的配體，分子功能尚未闡明。但由於細胞內絲胺酸303位的殘基藉由蛋白激酶C(PKC，屬於Ca2+依賴性蛋白激酶)而被磷酸化，以及細胞內結構域具有PIP2結合序列，表明TROP-2具有腫瘤細胞中的信號傳遞功能。
大量臨床研究和文獻報導表明TROP-2抗原在胃癌、肺癌、大腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰癌、肝癌和食道癌等多種上皮源癌中存在過度表達。TROP-2抗原在成年人正常組織中很少表達或不表達，僅限於上皮區域的細胞有少量表達，表達水平也比癌細胞中低，表明TROP-2與腫瘤形成有關。TROP-2在腫瘤組織中的過表達與受試者的預後 不良和癌細胞的轉移密切相關，同時影響受試者的總生存率。因此，TROP-2已成為腫瘤分子靶向治療中引人注目的靶標。
目前，雖然已經報導了多種TROP-2抗體的抗腫瘤效果的研究：
美國專利第5840854號報告了與細胞毒素綴合的抗TROP-2單株抗體(BR110)對人癌細胞株H3619、H2987、MCF-7、H3396及H2981的細胞毒性。
美國專利第6653104號中公開了一種抗體(RS7)，使用經放射性物質標記的抗體在體內模型中進行了試驗，在裸小鼠異種移植模型中顯示出抗腫瘤活性，但沒有報告僅裸抗體時的抗腫瘤效果。
美國專利第7420040號還報導，由藉由用人卵巢癌組織免疫小鼠而得的融合瘤細胞株AR47A6.4.2或AR52A301.5產生的分離單株抗體與TROP-2抗原結合，並且在裸小鼠異種移植模型中顯示抗腫瘤活性。
CN102827282A公開了一種人源抗TROP-2基因工程抗體IgG及其應用，體外試驗結果表明該抗TROP-2抗體IgG對胰腺癌細胞的增殖具有顯著的抑制作用。
CN104114580A公開了一種與TROP-2抗原特異性反應且在體內具有抗腫瘤活性的抗體(特別是人源化抗體)；以及產生該抗體的融合瘤、該抗體與藥劑的複合物、腫瘤的診斷用或治療用醫藥組成物、腫瘤的檢測方法、腫瘤的檢測用或診斷用試劑盒。
但是，要找到具有高度親和性、高度特異性及強效細胞毒性或腫瘤殺傷/抑制/退行活性的單株抗體存在挑戰。因此，開發良好的療效、安全性高且適用於人類受試者的TROP-2抗體及其它免疫治療劑仍然存在迫切需求。
本揭露提供了一種抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其包含重鏈可變區和輕鏈可變區。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
重鏈可變區包含至少1個選自以下序列所示的HCDR：
SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：43和SEQ ID NO：6；
和
該輕鏈可變區包含至少1個選自以下序列所示的LCDR：
SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9；
其中，SEQ ID NO：43為RIDPXDSETHYNQKFKD所示，該X選自R、Y、Q、L、T、I、F、E或A的胺基酸殘基。
本揭露的一個較佳的實施方案，該重鏈可變區HCDR2選自SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、或，SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：42。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，該抗體重鏈可變區包含：
SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：26所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；或
SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：27所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；或
SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：28所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；或
SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：29所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3：或
SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：30所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3：或
SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：39所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；或
SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：40所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；或
SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：41所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；或
SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：42所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中該輕鏈可變區包含：
SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
該重鏈可變區包含：SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：26所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；以及
該輕鏈可變區包含：SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
該重鏈可變區包含：SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：27所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；以及
該輕鏈可變區包含：SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
該重鏈可變區包含：SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：28所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；以及
該輕鏈可變區包含：SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
該重鏈可變區包含：SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：29所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；以及
該輕鏈可變區包含：SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
該重鏈可變區包含：SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：30所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；以及
該輕鏈可變區包含：SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
該重鏈可變區包含：SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：39所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；以及
該輕鏈可變區包含：SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
該重鏈可變區包含：SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：40所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；以及
該輕鏈可變區包含：SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
該重鏈可變區包含：SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：41所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；以及
該輕鏈可變區包含：SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
該重鏈可變區包含：SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：42所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3；以及
該輕鏈可變區包含：SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中該抗體為鼠源抗體、嵌合抗體、人抗體或人源化抗體。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中該抗TROP-2抗體或其抗原結合片段進一步包含源自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其突變體的恆定區。
本揭露的進一步佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體進一步包含源自人IgG1、IgG2或IgG4的突變體重鏈恆定區。
本揭露的進一步佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體進一步包含源自胺基酸突變後具有增強的ADCC毒性的IgG1的重鏈恆定區。
本揭露的進一步佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體進一步包含引入239D和241L突變的IgG1重鏈恆定區。
本揭露的進一步佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體進一步包含選自SEQ ID NO：12的重鏈恆定區。
本揭露的進一步佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體進一步包含源自人κ鏈、λ鏈或其突變體的輕鏈恆定區。
本揭露的進一步佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體進一步包含選自SEQ ID NO：13的輕鏈恆定區。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含選自以下的重鏈可變區：SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含輕鏈可變區SEQ ID NO：11，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體或其突變體包含選自如下的重鏈：SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38，或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的全長重鏈。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體或其突變體包含輕鏈SEQ ID NO：15，或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的全長輕鏈。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體具有SEQ ID NO：16所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈 可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體具有SEQ ID NO：17所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體具有SEQ ID NO：18所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體具有SEQ ID NO：19所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體具有SEQ ID NO：20所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體具有SEQ ID NO：31所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、 90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體具有SEQ ID NO：32所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體具有SEQ ID NO：33所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體具有SEQ ID NO：34所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區。
本揭露的一個較佳的實施方案，該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
該抗TROP-2抗體或其突變體包含SEQ ID NO：21所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：22所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：23所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：24所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：25所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：35所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：36所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：37所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；
該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：38所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈。
本揭露還關於一種多核苷酸，其編碼上述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體。
本揭露還關於一種表達載體，其含有上述多核苷酸。
本揭露還關於一種宿主細胞，其轉化上述的表達載體。
本揭露還關於一種較佳的實施方案，該宿主細胞選自細菌、酵母菌或哺乳動物細胞；
本揭露還進一步佳的實施方案，該宿主細胞選自大腸桿菌、畢赤酵母、CHO細胞或HEK293細胞。
本揭露還關於一種生產以上所述抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體的方法，包括步驟：培養上述的宿主細胞，較佳HEK293細胞；從培養物中分離抗體，較佳從細胞培養液中分離抗體；以及對該抗體進行純化，較佳以層析方法純化抗體。
本揭露還關於一種醫藥組成物，其含有：上述的抗TROP-2抗體、抗原結合片段或其突變體，以及可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
本揭露還關於一種檢測或診斷試劑盒，其含有：上述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體。
本揭露還關於一種上述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防TROP-2介導的疾病或病症。
本揭露還關於一種述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體在製備試劑中的用途，其中該試劑用於檢測、診斷、預後TROP-2介導的疾病或病症。
本揭露還關於一種較佳的實施方案，上述的用途，其中，該TROP-2介導的疾病或病症為癌症；較佳地，該TROP-2介導的疾病或病症為表達TROP-2的癌症；較佳地，該癌症選自：乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、食管癌、宮頸癌、膽囊癌、膠質母細胞瘤和黑色素瘤。
本揭露還關於一種較佳的實施方案，上述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其用於治療或預防TROP-2介導的疾病；該疾病選自：乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、食管癌、宮頸癌、膽囊癌、膠質母細胞瘤和黑色素瘤。
本揭露還關於一種較佳的實施方案，上述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其用於檢測、診斷、預後TROP-2介導的疾病；該疾病選自：乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、食管癌、宮頸癌、膽囊癌、膠質母細胞瘤和黑色素瘤。
本揭露還關於一種治療或預防TROP-2介導的疾病的方法，包括步驟：向有此需要的受試者提供治療有效量或預防有效量的上述任一項所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體；或者向有此需要 的受試者提供治療有效量或預防有效量的根據本揭露的醫藥組成物；其中該TROP-2介導的疾病選自乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、食管癌、宮頸癌、膽囊癌、膠質母細胞瘤和黑色素瘤。
術語
為了更容易理解本揭露，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本文件中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本揭露所屬技術領域具有通常知識者通常理解的含義。
本揭露所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J.Biol.Chem，243，p3558(1968)中所述。
本揭露所述的術語“抗體”指免疫球蛋白，是由兩條重鏈和兩條輕鏈藉由鏈間二硫鍵連接而成的四肽鏈結構。免疫球蛋白重鏈恆定區的胺基酸組成和排列順序不同，故其抗原性也不同。據此，可將免疫球蛋白分為五類，或稱為免疫球蛋白的同種型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相應的重鏈分別為μ鏈、δ鏈、γ鏈、α鏈和ε鏈。同一類Ig根據其鉸鏈區胺基酸組成和重鏈二硫鍵的數目和位置的差別，又可分為不同的亞類，如IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。輕鏈藉由恆定區的不同分為κ鏈或λ鏈。五類Ig中第每類Ig都可以有κ鏈或λ鏈。
在本揭露中，該抗體輕鏈可變區可進一步包含輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區包含人源或鼠源的κ、λ鏈或其變體。
在本揭露中，該抗體重鏈可變區可進一步包含重鏈恆定區，該重鏈恆定區包含人源或鼠源的IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體。
抗體重鏈和輕鏈靠近N端的約110個胺基酸的序列變化很大，為可變區(V區)；靠近C端的其餘胺基酸序列相對穩定，為恆定區(C區)。可變區包括3個高變區(HVR)和4個序列相對保守的骨架區(FR)。3個高變區決定抗體的特異性，又稱為互補性決定區(CDR)。每條輕鏈可變區(VL)和重鏈可變區(VH)由3個CDR區4個FR區組成，從胺基端到羧基端依次排列的順序為：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。輕鏈的3個CDR區指LCDR1、LCDR2，和LCDR3；重鏈的3個CDR區指HCDR1、HCDR2和HCDR3。本揭露該抗體或抗原結合片段的VL區和VH區的CDR胺基酸殘基在數量和位置符合已知的Kabat編號規則和Kabat或ABM定義規則。
術語“TROP-2”包括天然表達的TROP-2的任何變體或同種型。本揭露的抗體可與得自非人物種的TROP-2交叉反應。作為另一種選擇，該抗體也可以是人TROP-2特異性的，可不表現出與其他物種的交叉反應性。TROP-2或其任何變體或同種型可從天然表達它們的細胞或組織中分離而得，或使用本領域通用以及本文所述的那些技術藉由重組技術產生。較佳地，抗TROP-2抗體靶向具有正常糖基化模式的人源TROP-2。
術語“重組人抗體”包括藉由重組方法製備、表達、創建或分離的人抗體，所涉及的技術和方法在本領域中是熟知的，諸如：
1.從人免疫球蛋白基因的轉基因、轉染色體動物(例如小鼠)或由其製備的融合瘤中分離的抗體；
2.從經轉化以表達抗體的宿主細胞如轉染瘤中分離的抗體；
3.從重組組合人抗體文庫中分離的抗體；以及
4.藉由將人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列等方法製備、表達、創建或分離的抗體。
此類重組人抗體包含可變區和恆定區，這些區域利用特定的由種系基因編碼的人種系免疫球蛋白序列，但也包括隨後諸如在抗體成熟過程中發生的重排和突變。
術語“鼠源抗體”在本揭露中為根據本領域知識和技能製備的對人TROP-2的單株抗體。製備時用TROP-2抗原注射試驗對象，然後分離表達具有所需序列或功能特性的抗體的融合瘤。在本揭露一個示例性實施方案中，該鼠源TROP-2抗體或其抗原結合片段，可進一步包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區，或進一步包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區。
術語“人抗體”包括具有人種系免疫球蛋白序列的可變和恆定區的抗體。本揭露的人抗體可包括不由人種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基(如藉由體外隨機或位點特異性誘變或藉由體內體細胞突變所引入的突變)。然而，術語“人抗體”不包括人源化抗體。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將非人物種的CDR序列移植到人的抗體可變區框架中產生的抗體。人源化抗體可以克服嵌合抗體由於攜帶大量非人蛋白成分，從而誘導的強烈的免疫應答反應的缺點。為避免在免疫原性下降的同時引起活性的下降，可對該人抗體可變區可進行最少反向突變，以保持活性。
術語“嵌合抗體(chimeric antibody)”，是將第一物種抗體的可變區與第二物種抗體的恆定區融合而成的抗體，可以減輕第一物種抗體所誘發的免疫應答反應。作為一個示例，建立嵌合抗體，要選建立分泌 鼠源性特異性單抗的融合瘤，然後從小鼠融合瘤細胞中選殖可變區基因，再要據需要選殖人抗體的恆定區基因，將小鼠可變區基因與人恆定區基因連接成嵌合基因後插入人載體中，最後在真核工業系統或原核工業系統中表達嵌合抗體分子。人抗體的恆定區可選自人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區，較佳包含人源IgG1、IgG2或IgG4重鏈恆定區，或者使用胺基酸突變後增強ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用)毒性的IgG1重鏈恆定區。
術語“抗原結合片段”是指抗體的抗原結合片段及抗體類似物，其通常包括至少部分母體抗體(parental antibody)的抗原結合區或可變區(例如一個或多個CDR)。抗體片段保留母體抗體的至少某些結合特異性。通常，當基於莫耳來表示活性時，抗體片段保留至少10%的母體結合活性。較佳地，抗體片段保留至少20%、50%、70%、80%、90%、95%或100%或更多的母體抗體對靶標的結合親和力。抗原結合片段實例包括但不限於：Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv片段、線性抗體(linear antibody)、單鏈抗體、奈米抗體、結構域抗體和多特異性抗體。工程改造的抗體變體綜述於Holliger和Hudson，2005，Nat.Biotechnol.23：1126-1136中。
“Fab片段”由一條輕鏈和一條重鏈的CH1及可變區組成。Fab分子的重鏈不能與另一個重鏈分子形成二硫鍵。
“Fc”區含有包含抗體的CH1和CH2結構域的兩個重鏈片段。兩個重鏈片段由兩個或多個二硫鍵並藉由CH3結構域的疏水作用保持在一起。
“Fab’片段”含有一條輕鏈和包含VH結構域和CH1結構域以及CH1和CH2結構域之間區域的一條重鏈的部分，由此可在兩個Fab’片段的兩條重鏈之間形成鏈間二硫鍵以形成F(ab’)2分子。
“F(ab’)2片段”含有兩條輕鏈和兩條包含CH1和CH2結構域之間的恆定區的部分的重鏈，由此在兩條重鏈間形成鏈間二硫鍵。因此，F(ab’)2片段由藉由兩條重鏈間的二硫鍵保持在一起的兩個Fab’片段組成。
“Fv區”包含來自重鏈和輕鏈二者的可變區，但缺少恆定區。
術語“多特異性抗體”按其最廣義使用，涵蓋具有多表位特異性的抗體。這些多特異性抗體包括但不限於：包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL的抗體，其中該VH-VL單元具有多表位特異性；具有兩個或多個VL和VH區的抗體，每個VH-VL單元與不同的靶點或同一個靶點的不同表位結合；具有兩個或更多個單可變區的抗體，每個單可變區與不同的靶點或同一個靶點的不同的表位結合；全長抗體、抗體片段、雙抗體(diabodies)、雙特異性雙抗體和三抗體(triabodies)、己共價或非共價連接在一起的抗體片段等。
術語“單鏈抗體”是由抗體的重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL藉由一段連接肽連接而成的單鏈重組蛋白，它是具有完全抗原結合位點的最小抗體片段。
術語“結構域抗體片段”是僅含有重鏈可變區或輕鏈可變區鏈的具有免疫學功能的免疫球蛋白片段。在某些情況下，兩個或多個VH區與肽接頭共價連接以形成二價結構域抗體片段。二價結構域抗體片段的兩個VH區可靶向相同或不同抗原。
術語“與TROP-2結合”，指能與TROP-2(或其表位)相互作用。
術語“抗原結合位點”指本揭露抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
術語“表位”是指抗原上與免疫球蛋白或抗體結合的位點。表位可以由相鄰的胺基酸形成、或由不相鄰的胺基酸藉由蛋白質的三級折疊而形成。由相鄰的胺基酸形成的表位通常在暴露於變性溶劑後保持，而藉由三級折疊形成的表位通常在變性溶劑處理後喪失。表位通常以獨特的空間構象包括至少3-15個胺基酸。確定什麼表位由給定的抗體結合的方法在本領域中是熟知的，包括免疫印跡和免疫沉澱檢測分析等。確定表位的空間構象的方法包括本領域中的技術和本文所述的技術，例如X射線晶體分析法和二維核磁共振等。
術語“特異性結合”、“選擇性結合”是指抗體與預定的抗原上的表位結合。通常，當使用人TROP-2作為分析物並使用抗體作為配體，在儀器中藉由表面電漿共振(SPR)技術測定時，抗體以大約低於10-7M或甚至更小的平衡解離常數(KD)與預定的抗原(或表位)結合；並且抗體與預定抗原(或表位)結合的親和力是其與預定抗原(或緊密相關的抗原)之外的非特異性抗原(如BSA等)結合的親和力的至少兩倍。術語“識別抗原的抗體”在本文中可以與術語“特異性結合的抗體”互換使用。
術語“交叉反應”是指本揭露的抗體與來自不同物種的TROP-2結合的能力。例如，結合人TROP-2的本揭露的抗體也可以結合另一物種的TROP-2。交叉反應性是藉由在結合測定(例如SPR和ELISA)中檢測與純化抗原的特異性反應性，或與生理表達TROP-2的細胞的結合 或功能性相互作用來測量。確定交叉反應性的方法包括如本文所述的標準結合測定，例如表面電漿共振(SPR)分析，或流式細胞術。
術語“抑制”或“阻斷”可互換使用，並涵蓋部分和完全抑制/阻斷這兩者。較佳地，相較於在無抑制或無阻斷情況下配體結合時活性的正常水平或類型，對配體的抑制或阻斷，降低或改變了活性的水平或類型。抑制和阻斷也旨在包括：與抗TROP-2抗體接觸時，與未與抗TROP-2抗體接觸的配體相比，任何可測量的配體結合親和力的降低。
術語“抑制生長”(例如涉及細胞)旨在包括任何可測量的細胞生長的降低。
術語“誘導免疫應答”和“增強免疫應答”可互換使用，並指免疫應答對特定抗原的剌激(即，被動或適應性的)。針對誘導CDC或ADCC的術語“誘導”是指剌激特定的直接細胞殺傷機制。
術語“ADCC”，即抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)，是指表達Fc受體的細胞藉由識別抗體的Fc段直接殺傷被抗體靶向的靶細胞。可藉由對IgG上Fc段的修飾，增強或降低降低或消除抗體的ADCC效應功能。該修飾在抗體的重鏈恆定區進行突變。
生產和純化抗體和抗原結合片段的方法在現有技術中熟知和能找到，如冷泉港的抗體實驗技術指南，5-8章和15章。作為一個示例，可以用人TROP-2或其片段免疫小鼠，所得到的抗體能被覆性、純化，並且可以用常規的方法進行胺基酸測序。同樣可以用常規方法製備抗原結合片段。用基因工程方法，在非人源的CDR區加上一個或多個人FR區獲得本揭露的抗體或抗原結合片段。人FR種系序列可以從ImMunoGeneTics (IMGT)的網站得到，或者從免疫球蛋白雜誌，2001ISBN012441351上獲得。
本揭露工程化的抗體或抗原結合片段可用常規方法製備和純化。相應抗體的cDNA序列可以選殖並重組至GS表達載體。重組的免疫球蛋白表達載體可以穩定地轉染CHO細胞。作為一種更推薦的現有技術，哺乳動物類表達系統會導致抗體的糖基化，特別是在FC區的高度保守N端。藉由表達與人源抗原特異性結合的抗體得到穩定的純株。陽性的純株在生物反應器的無血清培養基中擴大培養以生產抗體。分泌了抗體的培養液可以用常規技術純化、收集。抗體可用常規方法進行過濾濃縮。可溶的混合物和多聚體，也可以用常規方法去除，比如分子篩、離子交換。得到的產物需立即冷凍，如-70℃，或者凍乾。
本揭露的抗體指單株抗體。本揭露所述的單株抗體(mAb)，指由單一的純株細胞株得到的抗體，該細胞株不限於真核的，原核的或噬菌體的純株細胞株。單株抗體或抗原結合片段可以用如融合瘤技術、重組技術、噬菌體展示技術、合成技術(如CDR-grafting)、或其它現有技術進行重組得到。
“施用administration”、“給予dosing”和“處理treatment”當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，是指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。“施用”、“給予”和“處理”可以指例如治療、藥物代謝動力學、診斷、研究和實驗方法。細胞的處理包括試劑與細胞的接觸，以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。“施用”、“給予”和“處理”還意指藉由試劑、診斷、結合組成物或藉由另一種細胞體外和離體處理例如 細胞。“施用”、“給予”和“處理”當應用於人、獸醫學或研究受試者時，是指治療處理、預防或預防性措施，研究和診斷應用。
“治療”意指向受試者提供內用或外用治療劑(如包含本揭露的任一種抗體或其片段)，其中該受試者具有一種或多種疾病症狀，而該治療劑對這些症狀具有治療作用。通常，無論是藉由誘導這類症狀退化，還是藉由抑制這類症狀發展到任何臨床右測量的程度，在受治療受試者(或受試者群體)中以有效緩解一種或多種疾病症狀的量給予治療劑。有效緩解任何具體疾病症狀的治療劑的量(也稱作“治療有效量”)可根據多種因素變化，例如受試者的疾病狀態、年齡和體重，以及藥物在受試者產生需要療效的能力。藉由醫生或其它專業衛生保健人士通常用於評價該症狀的嚴重性或進展狀況的任何臨床檢測方法，可評價疾病症狀是否已被減輕。儘管本揭露的實施方案(例如治療方法或製品)在緩解每個受試者的目標疾病症狀方面可能無效，但是根據本領域已知的任何統計學檢驗方法如Student t檢驗、卡方檢驗、依據Mann和Whitney的U檢驗、Kruskal-Wallis檢驗(H檢驗)、Jonckheere-Terpstra檢驗和Wilcoxon檢驗確定，其在統計學有效數目的受試者中應當顯著減輕目標疾病症狀。
“有效量”包含足以改善或預防醫學病症或其症狀的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定受試者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、受試者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
“外源性”指要據背景在生物、細胞或人體外產生的物質。
“內源性”指根據背景在生物、細胞或人體內產生的物質。
“同源性”或“同一性”是指兩個多核苷酸序列之間或兩個多肽之間的序列相似性。當兩個比較序列中的位置均被相同鹼基或胺基酸殘基佔據時，例如如果兩個DNA分子的每一個位置都被腺嘌呤佔據時，那麼該分子在該位置是同源的。兩個序列之間的同源性百分率是兩個序列共有的匹配或同源位置數除以比較的位置數×100%的函數。例如，在序列最佳比對時，如果兩個序列中的10個位置有6個匹配或同源，那麼兩個序列為60%同源。一般而言，當比對兩個序列而得到最大的同源性百分率時進行比較。
本文使用的表述“細胞”、“細胞系”和“細胞培養物”可互換使用，並且所有這類名稱都包括其後代。因此，表述“轉化體”和“轉化細胞”包括原代細胞和由其衍生的培養物，而不考慮傳代數目。還應當理解的是，由於故意或非有意的突變，所有後代在DNA含量方面不可能精確相同。包括具有與原代細胞中篩選的相同的功能或生物學活性的突變後代。在意指不同名稱的情況下，其由上下文清楚可見。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要包含1-3個抗體重鏈可變區”意味著特定序列的抗體重鏈可變區可以但不必須存在。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述抗體或其抗原結合片段，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
在上下文中，如果沒有明確指明，則單數形式“一個a”、“一one”或“該the”還包括其對應的複數形式。
以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。本揭露實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，如冷泉港的抗體技術實驗手冊，分子選殖手冊；或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例1：抗原準備
編碼帶His標簽的人TROP-2(TROP-2-His)蛋白由SinoBiologics公司合成(10428-H08H)。
TROP-2-His序列：
Figure 110138141-A0202-12-0025-1
SEQ ID NO：1。
實施例2：鼠融合瘤及抗體序列的獲得
用人抗原TROP-2-His進行動物免疫，共5隻Balb/c和5隻A/J小鼠，雌性，10週齡，使用Sigma完全弗氏佐劑(CFA)和Sigma不完全弗氏佐劑(IFA)，免疫原和免疫佐劑以1：1的比例充分混合乳化，製成穩定“油包水”液體；注射劑量25μg/200μL/小鼠。
Figure 110138141-A0202-12-0026-2
對免疫小鼠血清使用如實施例3所述的間接ELISA法評估血清效價及結合細胞表面抗原的能力，對照效價檢測情況(大於10萬倍稀釋度)決定啟動細胞融合。選擇血清效價、親和力和FACS結合強的免疫小鼠進行一次終免疫後處死小鼠，取脾細胞和SP2/0骨髓瘤細胞融合後鋪板獲得融合瘤。藉由間接ELISA篩選到目標融合瘤，並藉由有限稀釋法建株為單株細胞株。得到的陽性抗體株進一步使用間接ELISA進行篩選，從而選定結合重組蛋白的融合瘤。收集對數生長期融合瘤細胞，用Trizol(Invitrogen,15596-018)提取RNA並反轉錄(PrimeScriptTM Reverse Transcriptase，Takara #2680A)。將反轉錄得到的cDNA採用小鼠Ig-引子組(Novagen，TB326 Rev.B 0503)進行PCR擴增後測序，最終得到鼠源抗體的序列。
鼠單抗M1的重鏈和輕鏈可變區序列如下：
M1 HCVR
Figure 110138141-A0202-12-0026-3
SEQ ID NO：2
M1 LCVR
Figure 110138141-A0202-12-0027-4
SEQ ID NO：3。
Figure 110138141-A0202-12-0027-5
實施例3：抗體的體外結合活性檢測方法
體外間接ELISA結合實驗：
用pH7.4的PBS將TROP-2 His蛋白(Sino Biological Inc.，cat# 10428-H08H)稀釋至1μg/mL濃度，以100μL/孔的體積加入96孔高親和力酶標板中，於4℃冰箱孵育過夜(16-20小時)。用PBST(pH7.4 PBS含0.05%Tween-20)洗板4次後，加入用PBST稀釋的3%牛血清白蛋白(BSA)封閉液150μL/孔，室溫孵育1小時進行封閉。封閉結束後，棄去封閉液，並用PBST緩衝液洗板4次。
用含3%BSA的PBST稀釋待測抗體，10μM起始，5倍梯度，9個劑量，以100μL/孔加到酶標板中，放於室溫孵育1小時。孵育結束後用PBST洗板4次，加入100μL/孔用含3%BSA的PBST稀釋的HRP標記羊抗人二抗(Abcam，cat#ab97225)，室溫孵育1小時。用PBST洗板4次後，加入100μL/孔TMB顯色受質(Cell Signaling Technology，cat#7004S)，於室溫避光孵育1分鐘，加入100μL/孔終止溶液(Cell Signaling Technology，cat#7002S)終止反應，用酶標儀(BioTek，型號Synergy H1)在450nm處讀取吸收值，分析數據。做濃度信號值曲線分析結果，如下表3所示：
Figure 110138141-A0202-12-0028-6
實施例4：小鼠抗體人源化實驗
如本領域許多文獻公示的方法進行鼠源抗人TROP-2單株抗體的人源化。簡言之，使用人恆定結構域替代親本(鼠源抗體)恆定結構域，根據鼠源抗體和人抗體的同源性選擇人種抗體序列，本揭露將鼠源抗體M1進行人源化。
在所獲得的鼠源抗體VH/VL CDR典型結構的基礎上，將重、輕鏈可變區序列與人源抗體種系數據庫比較，獲得同源性高的人種系模板。
將鼠源抗體M1的CDR區移植到選擇好的相應人源化模板上。然後，以鼠源抗體的三維結構為基礎，對包埋殘基、與CDR區有直接相互作用的殘基，以及對VL和VH的構象有重要影響的殘基進行回復 突變，經表達測試和回復突變數量對比，選擇出設計了人源化重鏈可變區HCVR和輕鏈可變區LCVR序列組合而成的抗體，序列如下：
HU6 HCVR
Figure 110138141-A0202-12-0029-7
SEQ ID NO：10
HU6 LCVR
Figure 110138141-A0202-12-0029-8
SEQ ID NO：11。
將設計的重鏈和輕鏈可變區序列分別與IgG1重鏈恆定區和輕鏈恆定區序列連接，連接的人IgG1重鏈恆定區序列如下：
IgG1 C1
Figure 110138141-A0202-12-0029-9
SEQ ID NO：12；
將設計的重鏈和輕鏈可變區序列分別與IgG1重鏈和輕鏈恆定區序列連接，連接的人kappa鏈恆定區序列如下：
Ig kappa C
Figure 110138141-A0202-12-0030-10
SEQ ID NO：13；
連接後，得到的示例性重鏈和輕鏈序列如下：
HU6DL HC
Figure 110138141-A0202-12-0030-11
SEQ ID NO：14
HU6DL LC
Figure 110138141-A0202-12-0030-12
Figure 110138141-A0202-12-0031-13
SEQ ID NO：15。
實施例5：HU6DL變體設計實驗
人源化抗體HU6DL在HCDR2中具有N54D55S56基序，易發生糖基化作用。藉由計算機輔助技術對N54進行定點突變，在不影響其與抗原結合和自身熱穩定性的情況下降低潛在的糖基化風險，得到抗體HU6DL的突變體HU6DL.R54、HU6DL.Y54、HU6DL.Q54、HU6DL.L54、HU6DL.T54、HU6DL.I54、HU6DL.F54、HU6DL.E54以及HU6DL.A54，其對應重鏈和輕鏈可變區如下：
HU6DL.R54 HCVR
Figure 110138141-A0202-12-0031-14
SEQ ID NO：16
HU6DL.R54 LCVR
Figure 110138141-A0202-12-0031-15
SEQ ID NO：11
HU6DL.Y54 HCVR
Figure 110138141-A0202-12-0031-16
SEQ ID NO：17
HU6DL.Y54 LCVR
Figure 110138141-A0202-12-0032-17
SEQ ID NO：11
HU6DL.Q54 HCVR
Figure 110138141-A0202-12-0032-18
SEQ ID NO：18
HU6DL.Q54 LCVR
Figure 110138141-A0202-12-0032-19
SEQ ID NO：11
HU6DL.L54 HCVR
Figure 110138141-A0202-12-0032-20
SEQ ID NO：19
HU6DL.L54 LCVR
Figure 110138141-A0202-12-0033-21
SEQ ID NO：11
HU6DL.T54 HCVR
Figure 110138141-A0202-12-0033-22
SEQ ID NO：20
HU6DL.T54 LCVR
Figure 110138141-A0202-12-0033-23
SEQ ID NO：11
HU6DL.I54 HCVR
Figure 110138141-A0202-12-0033-24
SEQ ID NO：31
HU6DL.I54 LCVR
Figure 110138141-A0202-12-0033-25
SEQ ID NO：11
HU6DL.F54 HCVR
Figure 110138141-A0202-12-0034-26
SEQ ID NO：32
HU6DL.F54 LCVR
Figure 110138141-A0202-12-0034-27
SEQ ID NO：11
HU6DL.E54 HCVR
Figure 110138141-A0202-12-0034-28
SEQ ID NO：33
HU6DL.E54 LCVR
Figure 110138141-A0202-12-0034-29
SEQ ID NO：11
HU6DL.A54 HCVR
Figure 110138141-A0202-12-0034-30
SEQ ID NO：34
HU6DL.A54 LCVR
Figure 110138141-A0202-12-0035-31
SEQ ID NO：11。
將設計的重鏈和輕鏈可變區序列分別與IgG1重鏈恆定區和輕鏈恆定區序列連接：得到的示例性重鏈和輕鏈序列如下(其中，HU6DL.R54、HU6DL.Y54、HU6DL.Q54、HU6DL.L54、HU6DL.T54、HU6DL.I54、HU6DL.F54、HU6DL.E54和HU6DL.A54重鏈來自於將序列SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33和SEQ ID NO：34分別連接於序列SEQ ID NO：12)：
HU6DL.R54 HC
Figure 110138141-A0202-12-0035-32
Figure 110138141-A0202-12-0036-33
SEQ ID NO：21
HU6DL.R54 LC
Figure 110138141-A0202-12-0036-34
SEQ ID NO：15
HU6DL.Y54 HC
Figure 110138141-A0202-12-0036-35
SEQ ID NO：22
HU6DL.Y54 LC
Figure 110138141-A0202-12-0037-36
SEQ ID NO：15
HU6DL.Q54 HC
Figure 110138141-A0202-12-0037-37
SEQ ID NO：23
HU6DL.Q54 LC
Figure 110138141-A0202-12-0037-38
SEQ ID NO：15
HU6DL.L54 HC
Figure 110138141-A0202-12-0038-39
SEQ ID NO：24
HU6DL.L54 LC
Figure 110138141-A0202-12-0038-40
SEQ ID NO：15
HU6DL.T54 HC
Figure 110138141-A0202-12-0038-41
Figure 110138141-A0202-12-0039-42
SEQ ID NO：25
HU6DL.T54 LC
Figure 110138141-A0202-12-0039-43
SEQ ID NO：15
HU6DL.I54 HC
Figure 110138141-A0202-12-0039-44
Figure 110138141-A0202-12-0040-45
SEQ ID NO：35
HU6DL.I54 LC
Figure 110138141-A0202-12-0040-46
SEQ ID NO：15
HU6DL.F54 HC
Figure 110138141-A0202-12-0040-47
SEQ ID NO：36
HU6DL.F54 LC
Figure 110138141-A0202-12-0041-48
SEQ ID NO：15
HU6DL.E54 HC
Figure 110138141-A0202-12-0041-49
SEQ ID NO：37
HU6DL.E54 LC
Figure 110138141-A0202-12-0041-50
SEQ ID NO：15
HU6DL.A54 HC
Figure 110138141-A0202-12-0042-51
SEQ ID NO：38
HU6DL.A54 LC
Figure 110138141-A0202-12-0042-52
SEQ ID NO：15。
Figure 110138141-A0202-12-0043-53
Figure 110138141-A0202-12-0043-54
Figure 110138141-A0202-12-0044-55
根據以上各人源化抗體輕鏈和重鏈的胺基酸序列合成cDNA片段，由北京義翹神州科技有限公司提供蛋白表達服務，利用HEK293細胞瞬時轉染表達HU6DL蛋白突變體，利用分子排阻色譜技術檢測抗體的純度，其濃度和純度如下表6所示。
Figure 110138141-A0202-12-0045-56
實施例6：HU6DL突變體對TROP-2抗原的親和實驗
1.實驗目的：
利用ELISA夾心法，即“抗原-抗體-HRP標記二抗”評價不同抗TROP-2突變體對TROP-2抗原的親和水平的差別。
2.實驗步驟：
利用pH7.4的DPBS將TROP-2，his標簽蛋白(SinoBiologics，Cat：10428-H08H)稀釋為1μg/mL，於100μL/孔加入高親和力96孔板內(Corning，Cat：3590)，4℃孵育過夜，次日，甩淨TROP-2抗原溶液，於200μL/孔加入含有0.05% Tween 20 PBS pH7.4(PBST)溶液，洗滌3次，於200μL/孔2%BSA(溶解於PBST)，37℃封閉1h，PBST洗滌3次，於100μL/孔加入，按10倍，8個濃度梯度(起始濃度為10nM-1×10-6nM)稀釋的候選抗體，0.5% BSA作為陰性對照，37℃封閉1h，PBST洗滌3次；於100μL/孔，加入按1：10000稀釋的羊 抗人IgG，Fc-HRP(abcam，cat：ab97225)二抗溶液，37℃封閉1h，PBST洗滌3次；
於100μL/孔加入TMB(CST，Cat：7004P6)受質，室溫反應3min至抗體最高濃度孔溶液的顏色變為深藍色，於50μL/孔加入終止液(CST，Cat：7002P6)，終止反應，於450nm波長讀取吸光度值(OD)。
3.數據處理：
以候選抗體的濃度對數值作為X軸坐標，OD450吸光度值為縱坐標，利用GraphPad PRISM 8.0 log(激動劑)vs.響應-變量斜率(response-viable slope)(四參數)公式計算每個HU6DL突變體對抗原親和的EC50。HU6DL突變體對人TROP-2抗原的親和力(EC50)如下表7所示：
Figure 110138141-A0202-12-0046-57
4.實驗結論：
以上數據顯示，本揭露HU6DL各突變體對人TROP-2抗原具有良好的親和力。
實施例7：HU6DL突變體對腫瘤細胞的親和實驗
1.實驗目的：
利用流式細胞術評價HU6DL突變體對表達TROP-2抗原的腫瘤細胞系的親和水平差異。
2.實驗試劑：
胃癌細胞NCI-N87(購自中科院細胞庫，TCHu130)；
非小細胞肺癌細胞HCC827(購自中科院細胞庫，TCHu153)：
膀胱癌細胞SW780(購自中科院細胞庫，TCHu219)；
膀胱癌細胞RT4(購自中科院細胞庫，TCHu226)；
3.實驗步驟：
利用Accutase(Sigma，cat：A6964)消化液處理生長狀態良好的腫瘤細胞，以2%FBS(DBPS，pH7.4稀釋)溶液製備單細胞懸液，調整細胞密度為1×106細胞/mL。於100μL/孔均分至96孔V型底板，300g×5min，4℃離心，棄上清，於100μL/孔加入以10倍，10個濃度梯度(1000nM-1×10-6nM)稀釋的候選抗體溶液，4℃孵育1h；
300g×5min，4℃離心，洗滌2次，於100μL/孔加入以5μL/106細胞比例稀釋好的小鼠抗人IgG Fc，PE標記二抗(Biolegend，cat：409304)溶液，4℃孵育1h；300g×5min，4℃離心，洗滌2次，加入70μL 2%FBS溶液重新懸浮細胞，於ZE5流式細胞儀(Bio-Rad，ZE5)檢測PE通道的平均螢光強度(MFI)。
4.數據處理：
以突變體抗體的濃度對數值作為X軸坐標，MFI為縱坐標，利用GraphPad PRISM 8.0 log(激動劑)vs.響應-變量斜率(response-viable slope)(四參數)公式計算每個候選抗體對腫瘤細胞親和的EC50，如下表8所示：
Figure 110138141-A0202-12-0048-58
5.實驗結論：
以上數據顯示，本揭露HU6DL各突變體對NCI-N87、HCC827、SW780和RT4腫瘤細胞均具有良好的親和力。
實施例8：HU6DL突變體介導的TROP2內吞實驗
1.實驗目的：
利用流式細胞術評價HU6DL突變體在TROP-2抗原表達的腫瘤細胞系上的抗體內吞活性。
2.實驗步驟：
利用Accutase(Sigma，cat：A6964)消化液處理生長狀態良好的胃癌細胞NCI-N87(購自中科院細胞庫，TCHu130)，以2%FBS (DBPS，pH7.4稀釋)溶液製備單細胞懸液，調整細胞密度為1×107個細胞/mL。於100μL/孔均分至96孔V型底板，加入終濃度為20μg/mL的候選抗體溶液，混勻，4℃孵育1h；
300g×5min，4℃離心，於100μL/孔加入以5μL/106細胞比例稀釋好的小鼠抗人IgG Fc，PE標記二抗(Biolegend，cat：409304)溶液，4℃孵育1h；
300g×5min，4℃離心，洗滌2次，1mL預溫的完全培養基重新懸浮細胞沉澱，分為四等份，分別設為0min組、空白組、30min組、120min組；取出0min及空白對照置於冰上，其餘放置於37℃培養箱，分別內吞30min、120min，在相應時間點取出對應的組，置於冰上預冷5min，所有處理組離心棄上清(4℃、1500rpm×5min)，用FACS buffer洗滌一次，棄上清；除0min組外所有處理組加入250μL strip buffer，室溫孵育8min，離心棄上清(4℃、1500rpm×5min)，FACS buffer洗滌兩次，去上清，每組樣品加入80μL2%FBS重新懸浮細胞，於ZE5流式細胞儀(Bio-Rad，ZE5)檢測待測樣品螢光信號。
3.數據處理：
按照此公式計算每個候選抗體的內吞效率：抗體內吞百分率(%)=(處理組MIF-空白對照組MFI)/(0min組MFI-空白對照組MFI)*100%。採用上述方法檢測HU6DL突變體的內吞率如下表9所示：
Figure 110138141-A0202-12-0050-59
4.實驗結論：
以上數據顯示，本揭露HU6DL突變體介導的TROP-2蛋白在胃癌細胞NCI-N87中的具有良好的內吞作用。
實施例9：HU6DL突變體雜質成分的檢測
1.實驗目的：利用毛細管電泳儀基於Maurice-nrCE-SDS法檢測，並比較突變後的抗體中雜質峰的含量及變化水平。
2.實驗步驟
2.1.樣品製備：
(1)樣品換液和濃縮：若樣品蛋白濃度低於5mg/ml，或者樣品緩衝液的鹽濃度較高，需進行樣品換液以及濃縮處理，保證蛋白濃度在5mg/ml左右，樣品中的鹽濃度應小於50mM。
(2)非還原CE樣品處理：向EP管中加入樣品，每個樣品的蛋白取用量為50μg，加入1μl的10kD內標(Protein Simple，046-144)，加入2.5μl的250mM IAM(Sigma，I1149-5G)，加入1×樣本緩衝液(Protein Simple，046-567)至終體積為50μl。
(3)振盪混勻後，70℃加熱孵育10min，之後取出，於冰上孵育5min，冷卻後於12000rpm離心5min。離心後取35μl上清轉移至儀器匹配的96孔中，之後於1000rpm離心5min，將96孔樣品板的放入Maurice(Protein Simple)中，準備上樣分析。
2.2.上機檢測
打開儀器以及軟體，按照儀器操作步驟，進行儀器自檢，安裝毛細管卡盒，準備相應的試劑放入儀器的相應位置。根據儀器操作步驟，設置相應的參數，進行非還原CE分析。樣品序列設置，根據樣品名稱編輯相應的序列，每個序列的樣品數量不超過48個。序列編輯完成後，點擊start開始序列檢測。
利用如下公式計算樣品主峰和雜質峰的含量。
Figure 110138141-A0202-12-0051-60
註：
公式中非還原純度為主峰修正峰面積百分比；
CA主峰為主峰的修正峰面積；
CA總為主峰和雜質的修正峰面積之和。
3.實驗結果：
Figure 110138141-A0202-12-0052-61
以上數據顯示，樣品HU6DL.T54的主峰含量達到93.62%，未檢出雜質。實驗結果表明：針對HU6DL的HCDR2中N54D55S56基序易發生糖基化作用，藉由對N54進行定點突變，能夠有效降低糖基化雜質，並獲得較好的純度。
實施例10：人源化抗體與抗原的競爭性結合
1.實驗目的：研究不同抗體與抗原的結合方式和結合位點，採用競爭性結合實驗。
2.實驗步驟
用pH7.4的PBS將包被抗體hRS7和HU6DL突變體稀釋至1μg/ml濃度，以100μl/孔的體積加入96孔高親和力酶標板中，於4℃冰箱孵育過夜(16-20小時)。用PBST(pH7.4 PBS含0.05%Tween-20)洗板4次後，加入用PBST稀釋的2%牛血清白蛋白(BSA)封閉液200μl/孔，室溫孵育1小時進行封閉。封閉結束後，棄去封閉液，並用PBST緩衝液洗板4次。
用含0.5%BSA的PBST稀釋競爭抗體hRS7和HU6DL至100μg/ml，以50μl/孔加到酶標板中。分別以TROP-2 His蛋白對包被抗體親和力2xEC80或者2xEC90對應的濃度，用含0.5%BSA的PBST稀釋 TROP-2 His蛋白(Acro biosystems，cat# TR2-H5223)，以50μl/孔加到酶標板中。將酶標板放於室溫孵育1小時。孵育結束後用PBST洗板4次，加入100μl/孔用含0.5%BSA的PBST以1：5000稀釋的anti-His HRP標記二抗(Sino Biological，cat# 105327-MM02T-H)，室溫孵育1小時。用PBST洗板4次後，加入100μl/孔TMB顯色受質(Cell Signaling Technology，cat#7004S)，於室溫避光孵育1分鐘，加入50μl/孔終止緩衝液(Cell Signaling Technology，cat#7002S)終止反應。
3.數據處理
用酶標儀(Thermo，型號Varioskan LUX)在450nm處讀取吸收值，分析數據，如下表11所示。
Figure 110138141-A0202-12-0053-62
4.實驗結果
本發明的突變改造人源化抗體對hRS7抗體與TROP2蛋白的結合抑制率很低，提示本發明的突變改造人源化抗體與hRS7抗體不競爭結合相同的表位。
<110> 上海翰森生物醫藥科技有限公司(SHANGHAI HANSOH BIOMEDICAL CO.,LTD.) 江蘇豪森藥業集團有限公司(JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP CO.,LTD.)
<120> 抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體、及其醫藥用途
<130> 721120CPCT
<140> PCT/CN2021/
<141> 2021-10-14
<150> 202011099107.8
<151> 2020-10-14
<160> 43
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 331
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Figure 110138141-A0202-12-0054-63
Figure 110138141-A0202-12-0055-64
<210> 2
<211> 121
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 2
Figure 110138141-A0202-12-0055-65
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 3
Figure 110138141-A0202-12-0055-66
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 4
Figure 110138141-A0202-12-0056-67
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 5
Figure 110138141-A0202-12-0056-68
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 6
Figure 110138141-A0202-12-0056-69
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 7
Figure 110138141-A0202-12-0056-70
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 8
Figure 110138141-A0202-12-0056-71
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 9
Figure 110138141-A0202-12-0056-72
<210> 10
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> 可變區
<400> 10
Figure 110138141-A0202-12-0057-73
<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> 可變區
<400> 11
Figure 110138141-A0202-12-0057-74
<210> 12
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 12
Figure 110138141-A0202-12-0058-75
<210> 13
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 13
Figure 110138141-A0202-12-0058-76
Figure 110138141-A0202-12-0059-77
<210> 14
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<222>
<223> 重鏈
<400> 14
Figure 110138141-A0202-12-0059-78
Figure 110138141-A0202-12-0060-79
<210> 15
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<222>
<223> 輕鏈
<400> 15
Figure 110138141-A0202-12-0060-80
Figure 110138141-A0202-12-0061-81
<210> 16
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> 可變區
<400> 16
Figure 110138141-A0202-12-0061-82
<210> 17
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> 可變區
<400> 17
Figure 110138141-A0202-12-0061-83
Figure 110138141-A0202-12-0062-84
<210> 18
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> 可變區
<400> 18
Figure 110138141-A0202-12-0062-85
<210> 19
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> 可變區
<400> 19
Figure 110138141-A0202-12-0062-86
Figure 110138141-A0202-12-0063-87
<210> 20
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> 可變區
<400> 20
Figure 110138141-A0202-12-0063-88
<210> 21
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<222>
<223> 重鏈
<400> 21
Figure 110138141-A0202-12-0063-89
Figure 110138141-A0202-12-0064-90
<210> 22
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<222>
<223> 重鏈
<400> 22
Figure 110138141-A0202-12-0064-91
Figure 110138141-A0202-12-0065-92
<210> 23
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<222>
<223> 重鏈
<400> 23
Figure 110138141-A0202-12-0066-93
Figure 110138141-A0202-12-0067-94
<210> 24
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<222>
<223> 重鏈
<400> 24
Figure 110138141-A0202-12-0067-95
Figure 110138141-A0202-12-0068-96
<210> 25
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<222>
<223> 重鏈
<400> 25
Figure 110138141-A0202-12-0068-97
Figure 110138141-A0202-12-0069-98
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> CDR
<400> 26
Figure 110138141-A0202-12-0069-100
<210> 27
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> CDR
<400> 27
Figure 110138141-A0202-12-0070-101
<210> 28
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> CDR
<400> 28
Figure 110138141-A0202-12-0070-102
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> CDR
<400> 29
Figure 110138141-A0202-12-0070-103
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> CDR
<400> 30
Figure 110138141-A0202-12-0071-104
<210> 31
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> 可變區
<400> 31
Figure 110138141-A0202-12-0071-105
<210> 32
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> 可變區
<400> 32
Figure 110138141-A0202-12-0071-106
Figure 110138141-A0202-12-0072-107
<210> 33
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> 可變區
<400> 33
Figure 110138141-A0202-12-0072-108
<210> 34
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> 可變區
<400> 34
Figure 110138141-A0202-12-0072-109
Figure 110138141-A0202-12-0073-110
<210> 35
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<222>
<223> 重鏈
<400> 35
Figure 110138141-A0202-12-0073-111
Figure 110138141-A0202-12-0074-112
<210> 36
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<222>
<223> 重鏈
<400> 36
Figure 110138141-A0202-12-0074-113
Figure 110138141-A0202-12-0075-114
<210> 37
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<222>
<223> 重鏈
<400> 37
Figure 110138141-A0202-12-0075-115
Figure 110138141-A0202-12-0076-116
<210> 38
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<222>
<223> 重鏈
<400> 38
Figure 110138141-A0202-12-0076-117
Figure 110138141-A0202-12-0077-118
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> CDR
<400> 39
Figure 110138141-A0202-12-0078-119
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> CDR
<400> 40
Figure 110138141-A0202-12-0078-120
<210> 41
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> CDR
<400> 41
Figure 110138141-A0202-12-0078-121
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> CDR
<400> 42
Figure 110138141-A0202-12-0079-122
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> X選自R、Y、Q、L、T、I、F、E或A
<220>
<221> 結構域
<222>
<223> CDR
<400> 43
Figure 110138141-A0202-12-0079-123

Claims (19)

  1. 一種抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其包含重鏈可變區和輕鏈可變區，其中，
    重鏈可變區包含SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：43所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3，
    輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3；
    較佳地，
    重鏈可變區包含SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：30所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3，輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3；或
    重鏈可變區包含SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：26所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3，輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3；或，
    重鏈可變區包含SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：27所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3，輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3；或，
    重鏈可變區包含SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：28所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3，輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3；或，
    重鏈可變區包含SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：29所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3，輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3；或，
    重鏈可變區包含SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：39所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3，輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3；或，
    重鏈可變區包含SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：40所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3，輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3；或，
    重鏈可變區包含SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：41所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3，輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3；或，
    重鏈可變區包含SEQ ID NO：4所示的HCDR1、SEQ ID NO：42所示的HCDR2和SEQ ID NO：6所示的HCDR3，輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7所示的LCDR1、SEQ ID NO：8所示的LCDR2和SEQ ID NO：9所示的LCDR3。
  2. 如請求項1所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中該抗體為鼠源抗體、嵌合抗體、人抗體或人源化抗體。
  3. 如請求項1或2所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
    該抗TROP-2抗體或其抗原結合片段或其突變體進一步包含源自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其突變體的恆定區；
    較佳包含源自人IgG1、IgG2或IgG4突變體的重鏈恆定區；
    更佳包含引入239D和241L突變的IgG1重鏈恆定區；
    進一步佳包含選自SEQ ID NO：12的重鏈恆定區。
  4. 如請求項3所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體進一步包含源自人κ鏈、λ鏈或其突變體的輕鏈恆定區；較佳包含選自SEQ ID NO：13的輕鏈恆定區。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含選自以下的重鏈可變區：SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區。
  6. 如請求項1至2和5中任一項所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含輕鏈可變區SEQ ID NO：11，或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區。
  7. 如請求項5或6所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中該抗TROP-2抗體或其突變體包含選自如下的重鏈：SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38，或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈。
  8. 如請求項5或6所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中該抗TROP-2抗體或其突變體包含輕鏈SEQ ID NO：15，或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
    該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含SEQ ID NO：20所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
    該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含SEQ ID NO：16所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
    該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含SEQ ID NO：17所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、 或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
    該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含SEQ ID NO：18所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
    該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含SEQ ID NO：19所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
    該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含SEQ ID NO：31所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
    該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含SEQ ID NO：32所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
    該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含SEQ ID NO：33所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95 %或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區；或，
    該抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體包含SEQ ID NO：34所示的重鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈可變區，和SEQ ID NO：11所示的輕鏈可變區、或與其具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈可變區。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，其中，
    該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：25所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
    該抗TROP-2抗體或其突變體包含SEQ ID NO：21所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
    該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：22所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
    該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：23所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
    該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：24所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
    該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：35所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
    該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：36所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；或，
    該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：37所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈；
    該抗TROP-2抗體或其突變體的包含SEQ ID NO：38所示的重鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的重鏈，和SEQ ID NO：15所示的輕鏈、或與其具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性的輕鏈。
  11. 一種多核苷酸，其編碼如請求項1至10中任一項所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體。
  12. 一種表達載體，其含有如請求項11所述的多核苷酸。
  13. 一種宿主細胞，其轉化有如請求項12所述的表達載體，其中該宿主細胞選自細菌、酵母菌或哺乳動物細胞；較佳大腸桿菌、畢赤酵母、CHO細胞或HEK293細胞。
  14. 一種生產如請求項1至10中任一項所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體的方法，包括步驟：
    培養如請求項13所述的宿主細胞，較佳HEK293細胞；
    從培養物中分離抗體，較佳從細胞培養液中分離抗體；以及
    對該抗體進行純化，較佳地，以層析方法純化抗體。
  15. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至10中任一項所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體，以及可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
  16. 一種檢測或診斷試劑，其含有如請求項1至10中任一項所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體。
  17. 一種如請求項1至10中任一項所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體或者如請求項15所述的醫藥組成物在製備藥物中的用途，其中該藥物用於治療或預防TROP-2介導的疾病或病症。
  18. 一種如請求項1至10中任一項所述的抗TROP-2抗體、其抗原結合片段或其突變體或者如請求項16所述的檢測或診斷試劑在製備試劑盒中的用途，其中該試劑盒用於檢測、診斷、預後TROP-2介導的疾病或病症。
  19. 如請求項17或18所述的用途，其中，該TROP-2介導的疾病或病症為癌症；
    較佳地，該TROP-2介導的疾病或病症為表達TROP-2的癌症；
    該癌症選自乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、食管癌、宮頸癌、膽囊癌、膠質母細胞瘤或黑色素瘤。
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