JP2003513985A - 天然に存在しないエナンチオマー（Ｌ−ビオチン）を結合する抗体および該抗体のターゲッティング薬剤（ａｇｅｎｔ）としての使用 - Google Patents

天然に存在しないエナンチオマー（Ｌ−ビオチン）を結合する抗体および該抗体のターゲッティング薬剤（ａｇｅｎｔ）としての使用

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Abstract

(57)【要約】 天然に存在するエナンチオマー（ＮＯＥ）が内在するキラル分子の、天然に存在しないエナンチオマー（ＮＮＯＥ）に対して親和性を有し、かつＮＯＥに対して親和性を有しない抗体は、治療方法もしくは診断方法においてターゲッティングのために使用することができる。該抗体は、治療用もしくは診断用薬剤、例えば細胞毒性薬剤に結合させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、ターゲッティング薬剤（agent）に関し、とりわけ、抗体、および
インビボでのターゲッティング抗腫瘍薬剤におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 発明の背景 インビボでの特定部位に対する治療用薬剤（agent）のターゲッティングは、
周知である。特に、腫瘍部位に抗癌剤を狙い撃ちし（target）、腫瘍部位で抗癌
剤の濃度を増大させ、これにより腫瘍を中和させる際の抗癌剤の有効性を高める
ことが切望されている。腫瘍を狙い撃ちする多くの薬剤は、診断用もしくは治療
用薬剤をターゲット部位にデリバーするモノクローナル抗体の特異性に依存して
いる。一つのアプローチとしては、ターゲット組織に局在する放射性核種−抗体
結合体（radionuclide-antibody conjugate）であって、放射性核種が細胞毒性
効果を有し得る結合体を使用することである。
【０００３】 放射性核種−抗体結合体の利用に関しては問題があり、例えば該結合体の分子
量が大きいためにターゲット部位に結合体が浸透しにくいことが挙げられる。そ
の上、該結合体が治療上有効であるためには、結合体をある期間ターゲット部位
に局在させなければならない。従って放射性核種は長期間体内に存在し、このこ
とが非ターゲット部位に望ましくない毒性をもたらす。
【０００４】 ＵＳ−Ａ−５６３０９９６は、抗体−ストレプタビジン結合体（antibody-str
eptavidin conjugate）の、放射性核種標識されたビオチンを狙い撃ちするため
の使用について開示している。ストレプタビジンは、ビオチンに対して高い親和
性を有し、ビオチンとストレプタビジンとの相互作用を介してターゲット部位に
放射性核種を局在させることができる。しかし、ストレプタビジンはヒトにおい
て免疫抗原性のタンパク質であるため、繰り返し長期間の治療に使用するには不
適な場合がある。
【０００５】 発明の概要 本発明は、Ｌ−ビオチン、すなわちビオチンの天然に存在しないエナンチオマ
ー３つのうちの何れかが、抗体ターゲット治療（antibody-targeted therapy）
に適したリガンドであるという認識に基づくものである。より一般的に、このこ
とは、任意の内在性キラル化合物に当てはまるため、任意の天然に存在しないエ
ナンチオマー（ＮＮＯＥ）が本発明に従って使用可能である。抗ＮＮＯＥ抗体も
ＮＮＯＥそれ自体も、内在性/天然に存在するエナンチオマー（ＮＯＥ）または
ＮＯＥのレセプターもしくはキャリアタンパク質と相互作用しないため、ＮＮＯ
Ｅは、インビボで治療用薬剤を所望の位置に狙い撃ちするのに使用することがで
きる。例として、Ｌ−ビオチンは、生物学的に不活性であるため、一般に、ＮＯ
Ｅもしくは活性なエナンチオマー、Ｄ−ビオチンに結合する天然存在分子が、薬
剤のターゲッティングを混乱させることはない。
【０００６】 本発明の別の側面に従えば、ＮＮＯＥは、治療用もしくは診断用薬剤に共有結
合もしくはその他の方法で結合し、インビボで該薬剤をある部位に狙い撃ちする
ために使用される。該薬剤は、化学療法薬剤、例えば放射性標識された化合物で
あり得る。
【０００７】 典型的には、ＮＮＯＥは、ターゲット部位に局在する抗体との相互作用により
、インビボでターゲット部位を狙い撃ちする。従って、本発明の別の側面は、Ｎ
ＮＯＥに対して親和性を有し、ＮＯＥに対して親和性を有しない抗体である。抗
体は、二官能性抗体であり得、その一つの機能は、上述のとおりであり、もう一
つの機能は、例えば腫瘍に対する親和性に関連する。
【０００８】 あるいは、新規結合体は、抗体とＮＮＯＥを含む。該結合体は、患者に投与し
てターゲット部位にＮＮＯＥを局在させることができる。その後、通常浄化剤（
clearing agent）を投与した後、ＮＮＯＥに対して親和性を有する抗体と治療用
薬剤の結合体を投与して、ターゲット部位に該薬剤を局在させる。
【０００９】 別の新規結合体において、ＮＮＯＥ分子は、適切なプロドラッグを活性な細胞
毒性型に変換するために使用することができる酵素に結合される。
【００１０】 発明の説明 単に実例として、本発明は、以下、特定のＮＮＯＥ、すなわちＬ−ビオチンに
ついて説明する。これは、本発明で使用される好ましいＮＮＯＥの一例であり、
すなわち、体内において中立的（neutral）生体分布を示し、水/血清可溶性であ
り、腎臓によって容易に排出される比較的小さな非毒性有機分子である。従って
、これは、インビボで治療用もしくは診断用薬剤をターゲッティングする際に使
用される適切な分子である。
【００１１】 本発明で使用される抗体は、慣用的技術、例えばハイブリドーマ合成、組み換
えＤＮＡ技術、ファージディスプレイもしくは他のライブラリー技術を用いてつ
くることができる。抗体は、齧歯類を含む任意の種に由来し得るが、齧歯類以外
の哺乳類、例えばヒツジ、ヤギもしくはウシに由来し、より高い親和性を有する
ことが好ましい。典型的に、抗体は、各リガンドに対して、少なくとも１０10Ｌ
/モル、好ましくは少なくとも１０11Ｌ/モル、より好ましくは少なくとも１０12 Ｌ/モル、最も好ましくは少なくとも１０13Ｌ/モル、例えば１０15Ｌ/モルもし
くは１０16Ｌ/モルまでの親和性を有する。
【００１２】 本発明の好ましい態様は、二官能性抗体である。二重特異性（bispecific）抗
体は、ＮＯＥよりむしろＮＮＯＥに対して親和性を有し、更にターゲット部位に
対して親和性を有し得る。活性薬剤を投与する前に抗体を投与して局在させるマ
ルチステップ手法の役割として、二重特異性抗体は、より多くの有効量の活性薬
剤の使用を可能にし、全身の副作用を低減する。本発明による二官能性抗体もし
くは他の抗体は、全抗体であってもよいし、処理された（engineered）抗体もし
くはフラグメント、例えばｆ(ａｂ)2であってもよい。別の態様において、抗体
は、二つのシングル鎖ｆｖフラグメントを含み得る。二官能性ｓＦｖｓの調製は
周知である。例えば、Carter et al., Current Opinion in Biotechnology (199
7) 8: 449-454は、ファージディスプレイライブラリーを用いた二官能性ｓＦｖ
ｓの調製について開示している。
【００１３】 抗体は、完全にヒトのものであってもよい。あるいは、本発明で使用される抗
体は、組み換えＤＮＡ技術により改変して、それらを「ヒト化（humanise）」し
て、患者に投与するときの免疫抗原性を低減してもよい。ヒト化二官能性抗体は
、ターゲット抗原に対して親和性を有するモノクローナル抗体とＮＮＯＥに対し
て親和性を有するモノクローナル抗体の両方からの超可変領域を少なくとも含ん
でいなければならない。抗体可変領域の残りの部分は、ヒト免疫グロブリンのも
のであり得る。ヒト免疫グロブリンは高い割合で全抗体もしくはフラグメント、
例えばＦ(ａｂ’)2に存在し得る。シングル鎖Ｆｖフラグメントを使用するとき
、フラグメントは、上述の超可変領域と、必要に応じて、ヒト免疫グロブリンか
らの可変フレームワークとを含み得る。
【００１４】 ＮＮＯＥに対して親和性を有することに加えて、二官能性抗体は、特定のター
ゲット部位に対しても親和性を有し得る。典型的に、ターゲット部位は、腫瘍で
あり、抗体は腫瘍関連抗原（tumour-associated antigen）に対して親和性を有
し得る。腫瘍関連抗原の一例として、結腸直腸腫瘍および他の腺癌において見出
される癌胎児抗原（ＣＥＡ）が挙げられる。
【００１５】 好ましい態様において、ＮＮＯＥは、治療用もしくは診断用薬剤に共有結合も
しくはその他の方法で結合する。該薬剤は、例えば放射性核種であり得る。ＮＮ
ＯＥ−放射性核種結合体の投与は、抗体への結合を介して腫瘍部位に放射性核種
を局在させ、腫瘍に対して細胞毒性効果を有し得る。細胞毒性効果を有する放射
性核種は周知である。本発明で使用され得る好ましい放射性核種には、リン、イ
ットリウム、もしくはヨウ素の放射性同位体、例えば診断目的のために使用され
得るＩ123、Ｉ124、Ｉ125、および治療に使用され得るＩ131、Ｙ90、Ｐ32がある
。別の適切な薬剤には、細胞毒性薬、例えばリシン（ricin）もしくはカリケア
マイシン（calicheamycin）がある。
【００１６】 あるいは他の態様において、ＮＮＯＥは酵素に連結（結合）する。酵素は、適
切なプロドラッグを活性な細胞毒性型に変換することができる。ここで「プロド
ラッグ」という用語は、酵素の作用により切断され治療的に活性な型を放出し得
る薬の不活性型を定義するために使用される。適切な酵素−プロドラッグシステ
ムは、当業者に知られており、カルボキシペプチダーゼと改変マスタードガス誘
導体を含む。ＮＮＯＥは酵素をターゲット部位に狙い撃ちし、その後のプロドラ
ッグの投与により、活性な薬剤が該ターゲット部位に局在することになる。
【００１７】 治療用薬剤をＮＮＯＥに接着させる方法は、当業者に明らかである。例えば、
Ｄ−ビオチンを薬に結合させる手法は知られており、本発明の目的のために採用
することができる。
【００１８】 本発明で使用するために、抗体とＮＮＯＥ−細胞毒性薬剤は、キットで製剤化
する（formulate）ことができ、例えば二つの成分を別々にパッケージに入れて
もよいし、別々の容器に入れてもよい。各成分は、投与ルートに応じて、例えば
経口か経静脈かに応じて、適切な担体もしくは賦形剤（その具体例は周知である
）とともに製剤化することができる。
【００１９】 これら二つの成分は、通常連続して投与され得る。それぞれの投与時期と投与
期間、およびそれぞれの有効量は、当業者により容易に決定することができ、腫
瘍の位置、重症度、広がり、患者の病状などの一般的な因子に依存し得る。必要
とされる細胞毒性薬剤の量が、抗体の存在しない場合より少ないことは、当然本
発明の特徴である。
【００２０】 好ましい態様において、二重特異性抗体を投与し、その後浄化剤、そしてエフ
ェクター分子を投与する。この順序、および適切な浄化剤は、当業者に知られて
おり、例えばＡＤＥＰＴテクノロジー；例えばDrugs of the Future 1996, 21 (
2): 167-181を参照し、参照により本明細書の開示内容の一部とする。
【００２１】 以下の実施例は、本発明を例を挙げて説明する。とりわけ、以下の実施例は、
抗Ｄ−ビオチン抗体の、Ｌ−ビオチンと比較したＤ−ビオチンに対する特異性を
実証する。
【００２２】 実施例 Nunc Maxisorb ＥＬＩＳＡプレート（Nunc, Denmark）をチトクロームＣ-Ｄ-b
tでコーティングした。チトクロームＣ-Ｄ-bt（C2022, Sigma Chemical, Poole,
UK）は、ｐＨ７．２のＰＢＳで２００ｎｇ/ｍＬに希釈し、この溶液１００μＬ
をプレートの各ウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。テストサ
ンプルを添加する前に、プレートを低脂肪乳タンパク質でブロックした。ブロッ
クのために、プレートを、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳで３回洗い、
２００μＬの０．２％低脂肪乳タンパク質を各ウェルに添加し、３７℃で３０分
間インキュベートした。
【００２３】 Ｄ−ビオチンに対する高親和性ヒツジモノクローナル抗体（1D10,KS Biomedix
, UK）のサンプルを、抗Ｄ−ビオチン活性のアッセイのために以下のとおり調製
した。
【００２４】 ｐＨ７．２の１％ＢＳＡを含むＰＢＳで２０ｎｇ/ｍＬの濃度に精製したモノ
クローナル抗体１００μＬを、アッセイプレートに添加する前１時間、種々の濃
度のＤ−ビオチンもしくはＤ，Ｌ−ビオチンのラセミ混合物とプレインキュベー
トした。
【００２５】 上述のとおりアッセイプレートを洗った後、プレインキュベートしたサンプル
を、ブロックされたＥＬＩＳＡプレートのウェルに添加し、３７℃で１時間イン
キュベートした。
【００２６】 サンプルをインキュベーションした後、プレートを再度洗い、１００μＬの第
二の結合体を３７℃で１時間添加した。使用した結合体は、ｐＨ７．２の１％Ｂ
ＳＡを含むＰＢＳに１：５０００で希釈したアルカリホスファターゼ（A5187, S
igma Chemical, Poole, UK）にロバの抗ヒツジ抗体を結合させたものである。
【００２７】 結合体をインキュベートした後、プレートを上述のとおり洗い、１００μＬの
ＰＮＰＰ基質（N-2770, Sigma Chemical, Poole, UK）を各ウェルに添加し、３
７℃で３０分間インキュベートした。その後、プレートを、マイクロタイタープ
レートリーダーで４０５ｎｍにおいて読み取った。
【００２８】 その結果は、以下のとおりである。
【表１】
【００２９】 純粋なＤ−ビオチンは、Ｄ−ビオチンおよびＬ−ビオチンの両方を含有するラ
セミ混合物よりも、抗Ｄ-ビオチンモノクローナル抗体の固定化チトクロームＣ-
Ｄ-ビオチンへの結合を抑制するのに有効であることが分かる。このことから、
抗体のＬ−ビオチンへの結合は、溶液中で低下するか、あるいは結合しないこと
が確認された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA16 BA41 BA42 NA13 NA20 ZB26 4C085 AA14 AA22 AA26 CC31 4H045 AA11 AA30 BA71 DA75 EA28 EA51

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 天然に存在するエナンチオマー（ＮＯＥ）が内在するキラル
    分子の、天然に存在しないエナンチオマー（ＮＮＯＥ）に対して親和性を有し、
    かつＮＯＥに対する親和性が実質上低下している抗体（もしくはそのフラグメン
    ト）。
  2. 【請求項２】 前記ＮＮＯＥがＬ−ビオチンであり、前記ＮＯＥがＤ−ビオ
    チンである請求項１に記載の抗体。
  3. 【請求項３】 二官能性である請求項１または２に記載の抗体。
  4. 【請求項４】 腫瘍に対して親和性を有する請求項３に記載の抗体。
  5. 【請求項５】 前記抗体がＦａｂフラグメントもしくはシングル鎖Ｆｖであ
    る請求項１〜４の何れか１項に記載の抗体。
  6. 【請求項６】 （請求項１または２に記載の）ＮＮＯＥと、それに共有結合
    した治療用もしくは診断用薬剤（agent）との結合体（conjugate）。
  7. 【請求項７】 前記薬剤が化学療法薬剤である請求項６に記載の結合体。
  8. 【請求項８】 前記薬剤が放射性標識されている請求項６または７に記載の
    結合体。
  9. 【請求項９】 （請求項１または２に記載の）ＮＮＯＥと抗体との結合体。
  10. 【請求項１０】 前記抗体が腫瘍に対して親和性を有する請求項９に記載の
    結合体。
  11. 【請求項１１】 癌治療に使用するための医薬を製造するための請求項１〜
    １０の何れか１項に記載の抗体もしくは結合体の使用。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜５の何れか１項に記載の抗体と請求項６〜１０
    の何れか１項に記載の結合体とを含む、癌治療において同時、連続、もしくは別
    々に使用するための製品。
JP2001537362A 1999-11-09 2000-11-08 天然に存在しないエナンチオマー（Ｌ−ビオチン）を結合する抗体および該抗体のターゲッティング薬剤（ａｇｅｎｔ）としての使用 Pending JP2003513985A (ja)

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