JPS6270377A - ハプテンで修飾された診断薬および治療薬の抗体コンプレツクス - Google Patents

ハプテンで修飾された診断薬および治療薬の抗体コンプレツクス

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JPS6270377A
JPS6270377A JP61216963A JP21696386A JPS6270377A JP S6270377 A JPS6270377 A JP S6270377A JP 61216963 A JP61216963 A JP 61216963A JP 21696386 A JP21696386 A JP 21696386A JP S6270377 A JPS6270377 A JP S6270377A
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JP
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hapten
antibody
diagnostic
composition
modified
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ジェームズ・エム・フリンケ
ダーモン・エル・メイヤー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般に、診断用および治療用に用いられる試
薬に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、そ
の様な試薬の改良、およびその様な試薬と抗体とのコン
プレックス（複合体）に関するものである。また本発明
は、診断薬および治療薬としての効能において重要な性
質を増強する方法に関するものである。
参考文献 本明細書中で引用した文献と、対応する番号とを以下に
示す。
１、　プリーマーら（１）ｅＲｉｅｍｅｒ、　Ｌ、　Ｈ
ｏ、　ｅｔ　ａｔ　、　）。
ジエイ・ラボ・コンブ・アンド・ラジオフ１８：１５１
７（１９８１）。
２、メアーズら（Ｍｅａｒｅｓ、　Ｃ，Ｆ、、　ｅｔ　
ａｌ、）、　　アナリテイカル・バイオケミストリイ（
＾帆Ｂｉｏｃｈｅｍ、）１４２：６８（１９８４）。
３、レアーダンら（Ｒｅａｒｄａｎ、　ｆ）、　Ｔ、　
、　ｅｔ　ａｌ　、　）　、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ
）、３１６：２６５（１９８５）。
４　７　ウｘ　ル（Ｎｏｕｅｌ　）　、ガン（ＧＡＮＮ
）　、　１９　：３０１（１９７６）。
５、コノら（Ｋｏｎｏ、　ｅｔ　ａｌ；　）　、ケミカ
ル・アンド・ファーマシューテイカル・ブレタン（６、
プリーマーら（ＤｅＲ，ｉｅｍｅｒ　、　Ｔ７．量１．
．　ｅｔ　ａｌ、）。
ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストア、　バラン
コら（Ｂａｒｒａｎｃｏ　、　ｅｔす、）、ジエイ・ナ
ト・カンサー・インスト（Ｊ　、Ｎａｔ　、　Ｃａｎｃ
ｅｒＩｎｓｔ、）、６４：９１３（１９８０）。
８、　ベハラら（Ｖｅｈａｒａ、　ｅｔ　ａｌ　、　）
　、　／ｅイオｉｒ−、ｔｙル・アンド・バイオフィジ
カル・リサーチＲｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、）、１０４：４
１６（１９８２）。
９、ワラスら（Ｗａｌｌａｃｅ、　Ｒ，Ｅ、、　ｅｔ　
ａ−１、）　、今日の化学療法および免疫療法、第１２
回化学１０、ジェームスら（Ｊａｍｅｓ　、　Ｖ、、　
ｅｔす）、新らしい抗がん剤：ミトキサントローネおよ
びビイグら編（Ｒｅｓｅｎｚｗｅｉｇ　、　５ｔす、、
　Ｅｄ、）　、ラベンプレス（Ｒａｖｅｎ　ｌ’ｒｅｓ
ｓ　）、　ニューヨーク（１９８３）。
１１、　７　ルバー　７ら（Ａｌｂｅｒｔｓ、　ｆ）、
　Ｓ、、　ｅｔ　ａｌ　、）　、　Ｄンサー・リサーチ
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１２、ゲルハード（Ｇｅｒｈａｒｄ　）、モノクローナ
ル抗体（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｈｏｄｉｅｓ
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、　Ｅｄ、　）プレナム、プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒ
ｅｓｓ　）、ニューヨーク（１９８０）、。
１３　　ウォンら（Ｗａｎｇ、　ｅｔ　ａｌ、　）、ジ
ャーナル・オブ・イムノロンカル・メソソズ（１、１１
１１１１１１１１１（１１。
へＩｃＩｈ、　　）１８：］！’１７（１！１７７）。
１４、　７’−１′ラノｈ　ｋ）　（１’ａ貰ｈａｍ、
臥リ−）７ノＡ・　−ナル・イア・イム／［１７）Ｊル
・メソソズ（１゜ｌｎｎｍｎｏｌ、　ＭｃＦｈ、　）５
３　：　１３：（（１９８２）。
′￥ｌ’ｉ−Ｃは、疾病、特にがんおよび感染症のイ〕
・ビホ（／ｌ一体内）診Ｋｌｉや治療に、１ノ、威スペ
クトルθ〕診断および冶療唄か月１いられている１　し
２かしｊｏｌから、診１１および治療薬にはし７は［７
は、そわらの効力を１斗ｉ害するＣくσ）制限か課され
ている５、特に問題、Ｌ：ＩＬるのは、診ｔ！Ｊｉ薬ま
たは治療虐（１患者に投（ノーされた後、代謝または（
ｌｌｌの経路を経て忠君の体外・＼極ν）で迅速にｌｉ
出さ４するが、あるいは、不活化されてｌ、ま５たぬ、
標的１１織で実際に灯油に作用する割合（％）は、投’
５［、ｊｉの内、か（（り少［−にずきｔｆいとい・）
点である１、この問題点を克服するために、通常、投薬
ｉｌＫの増；１１１お、（、ひ７′または投ｒ−ｊ期間
のＱＩＥ長および′または投ｔｊ間隔の短縮を図り、所
１Ｆの結県力仔）らｌｉするａ）に充分な期間、有効淵
）史の薬物が標的組織に（Ｖ持される様、１４友、さイ
１ていた、実際にに記０）方法は有用であるが、その様
なカフ７＜にも制限は残されている。例えば、多くの診
ｔｔｆ［お４Ｌび治療薬（化学療法剤舌）には有害／、
Ｃ副作Ｉｌｌかあｌ）、安全に使Ｉ）１てきる投Ｌｊ朗
間や投＋ｊ間隔か限定されている。、 いく−）かの例τは、ナ［望な薬物番こお（する（１１
’害な副作用かあまりにもに、さいため治療有効ｉ１を
安全に投−りできｙ、（いこ吉かある。最近、生体内θ
）標的に特″Ｉ°１↑的な抗体吉１ｉＪ７結合的に結合
１．ている準Ｉ吻からなる薬物−抗体コンジュゲ−ト（
抱合体）が開発さねてきた１、この（４）ｊ（薬物−抗
体コンジー１ケ＝１・はある種の薬物のライ７タイノ、
（存ｒ（期間）の延長には有功でありイＩＩるが、薬ｌ
Ｉ２１Ｊか枚用されるニハ、この゛虐′吻−抗体コンン
ユゲー用・か標的細胞によ′）で代謝される。ビ・要が
ある、また、抱合（コ／ンユゲ−ション）はＬ　ＩＩ’
　１〜は抗体の免疫反応性の低ト、そのクリアランス速
度（清掃体１切）の低ド、あるいはその溶解性の減少を
もたらす５、しかも、抗体コンジュゲートとして供給り
得イ、薬物濃！！ｊ−，’Ｆは、所望の目的を達成ず７
．。
θ）に仁充分かもｌ、　ｉ＋　ｊＣＭｌ、、準物、Ｅ二
抗体４（（〕）割合、または供給［１１能ｊ（店′吻（
］）総１１１も、１１１溶性や免役反応性舌の抗体固ｆ
ｂノ）・白質て制限さ４１ろ１′あろ）、自ｉＩ記で＋
ｌＩ’ｉ’；１．．た問題点ｉ−１、ぞ（））全てを示
したもの−（Ｊ”ｆ、ｌ：＜、診断および治療薬に潜ｒ
目ｙ］ｊｃ臨床［の価値を制限する多くθ）問題点の一
＋ζ１１−に７あろ、降口て、牛体内の標的組織におけ
る診断または治療薬の濃ｊ（４゛を、所窒θ）威嚇をイ
ｉ）るθ）に充５）な時間維持するしてよＩ）何−Ｑｌ
ｌ　ｆ；方法か必要。シされている。−ｔた、７１体内
においで、ｆＩｌｔの器官や組織上Ｉ）も標的部位で診
断または治療薬を濃縮ずろノｊｔハも・１イ・卯吉され
ている３、さらに、広範ｆｆ診断および治療薬に利用し
ｉｌる、融通性に富む行動４（（ｉ（給・／ステ１、も
必要１とされでいる。
本発明においては、抗体と時宜的に結１−１するハプテ
ンで修飾された薬物、およびその実質的な活性を損うこ
との／、（い部位、または／Ｊ’　７１：で結合する抗
−ハプテン抗体からなる′：’ｌンプレソクスを形成さ
せることによｌ〕診断または治療薬の、薬効上重要な性
質を促進することに成功１．た。、本発明のコンブＬ／
ツクスは、修飾されていない薬物やハプテ：／で修飾さ
れた薬物Ｊ二比較しで、診断また（ｌｌ治療薬の血清中
における゛ト減朋の延長、生体内標的部位での濃度の増
加をもたらす１、 本明細書中、１−ハプテン」古いう語句は、抗体ｙ特異
的に反応し得る分子＝であって、抗原ａ）小部分を本劇
み、ｊ［１１体タンパク質分丁−１（結合しているが、
あるいは、そθ）一部古しててなけれは、抗体り特定さ
れるかあるいは文意から求められるフ（Ｋ味を有しない
限り、モノクローナル抗体、ボリク「］−ノ゛ル抗体あ
るいは、そのｈ’ａ　ｂ　、　ｌ’ａ　ｌ＋’およびＦ
（ａ］）’）２フラク〆ント等の７ラクメント類、ある
いは抗体の実質的な結合機能を保持し７ているその他の
７ラグメント類、も［７くはその７１７、金物または誘
導体を意味する。また本明細書中、［活性−１，：Ｌ：
は、修飾されていない、またはハプテンで修飾された診
断または治療薬の活性、あるいは、その様な薬物吉抗体
吉が結合して得られる改良された（修飾された）活性を
指す。ただし７、この改良活性は診断または治療上付ｊ
旧であることを条件とする。
また、本発明に係るコンプレックスは、思考にテン抗体
とを別々に投与、することも”ｆ能である。。
さらには、ハプテン−修飾薬物の投与に先立ち、抗−ハ
プテン抗体を患者の体内に分布させておいてもよい、。
上記の如く、本発明は、ハプテンで修飾された診断また
は治療薬と、この薬物の実質的な活性を損傷することの
ない部位において、または方法で該ハプテンー修飾薬物
表結合する３Ｌう選択された抗−ハプテン抗体とを含む
コンプレックスを提供するものである。本発明のコンプ
レックス形成により、本明細書に記載の如く、診断およ
び治療薬に、薬効上重要な改良された性質が付与される
。
さらに詳しくは、本発明は、診断または治療薬を改良す
るために、ハプテンと、適当な抗ハプテン抗体とを一緒
に１１］いることにより、薬物に対して血清中半減期の
延長や、生体内の標的部位における薬物濃度を高めるよ
う、改変された生物分布等に係る望ましい性質を付与す
るものである。
また、本発明は、治療または診断薬の効力に重要な性質
を増強する方法であって、投与−に先立ってハプテンで
修飾された薬物と、」１記で指示された性質を有する抗
−ハプテン抗体とを投与することからなる方法を提供す
るものである。本発明においては、ハプテン−修飾薬物
と抗−ノーブテン抗体とをインビトロで一緒にし、患者
に同時投与してもよい。あるいは、患者に適当な抗−ハ
プテン抗体製剤を投与し、それが患者の体内に拡散され
るのに充分な時間が経過した後、ハプテン−修飾薬物を
投与してもよい。このハプテン−修飾薬物は、抗−ハプ
テン抗体を投与し、それか局在トした後、ある期間にわ
たって多重投与するが、あるいは、徐々に注入して投与
してもよい。ノ・ブテン−修飾薬物の投与には、第１の
抗−ハプテン抗−腫瘍二機能性抗体の投与の後、一定期
間を経過してから、ハプテン修・飾薬物と第２の抗−ハ
プテン抗体との混合物を投！ｊする方法も含まれる。こ
の様なやり方で２種の抗ハプテン抗体を用いることによ
り、第１の抗−ハプテン抗体の腫瘍への局在性と、第２
の抗−ノ・ブテン抗体の性質、即ち、血清中半減期の遅
延と生物学的分布の促進についての性質とが別々に存在
する。この場合、第１の抗体濃度の高い領域において、
標的腫瘍に局在している第１抗体吉第２抗体との間で転
移が起きる。
抗体コンプレックスの投与は、静脈内注射、腹腔内注射
、リンパ管内注射、皮下注射、あるいは筋肉内注射によ
り行うこ吉ができる。
本発明においては、適切に用いることのできる診断また
は治療薬、ハプテン、および抗ハプテン抗体は、本発明
の所望の適用に左右される。従つ・て、本発明は、各々
の成分の、ある臨床計画にとって望ましい化学的、およ
び／または生物学的性質に基づいて、成分、即ち、診断
または治療薬、ハプテンおよび抗−ハプテン抗体を選択
することにも関する。それ故、本発明の特定の場合にお
ける適用は、望ましい成分を選択することによって最も
効果的になる。
本発明において使用される診断または治療薬を選択する
ためには、水溶性などの化学的性質、有効性、および特
定の組織からの迅速なりリアランスなどの生物学的性質
、および標的部位におけるレセプター（受容体）との結
合能力、およびある適用において、標的コンパートメン
ト中の細胞に優先的に分配されるような物理学的性質を
考慮する必要がある。本発明において有用な診断または
治療薬として、薬物（例えば、アドリアマイシン、マイ
トマイシンＣ１マイトキサントロン、プレオマイシン、
メトトレキセート、アムホテリシンＢ１５−フルオロウ
ラシル、アクチノマイシンＤ１シスープラチンおよびグ
リセオフルビン）、毒素（例えば、アブリン、リシンＡ
１ジフテリア毒素）、たん白質（例えば、腫瘍壊死因子
、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経
成長因子、プロスタグランジン、アルキルアセチルＧＰ
Ｃヒトフィブリノーゲン、および組織プラスミノーゲン
活性化因子）、および生物応答調節因子（例えは、す゛
７／ポｈイ、・ｉ、白、−１Ｌタ　ロイに　１１　イ〕
７・ター［＋１′↓〉′１１、および腫瘍１−（り）コ
因ｒ）をノドけるこ吉かできる７本究１男では、イン・
ヒポτの１ｌｉｔｉ瘍りｉ１ｊ像Ｌ　（イメージレフ１
２、）治療をｉＩｆ、Ｉニー′）ｌｔ的で、ｉＪ’　ｌ
’ｎ−ｊまたζＪｊ冶療治療使用１−・ｊ−る１（７゛
古）、薬物、お。ｌ二ひ・での牧Ｉ４，１件ラベル［７
た誘４７体かＱｆまＬＯ，、また、！ｌ　ｉ！□１１て
投１．ｉ［７た場合、市外（例えは、腎１１１性、また
は血液脳関門に関連するｊｉｊ性）の問題が牛（二゛イ
）薬物に対し−Ｃ、イ＼発明（、を特にｆ１゛利である
こ吉にｌ）［−Ｉずべきてあ／、１このようなハブテア
）で１１と飾さ才また薬物θ）抗体＝１ンブレ′ノクス
を投Ｕｉ市る、Ｌ六循環弔中にハプテンで修ｊｉｉｌｉ
さ旧た薬物か。Ｌり長明間存（１：　Ｌ、お、Ｌひ、／
または、よりＯｆま［７い生物性（Ｉｉ　ｈ）［ｊ■イ
ｉしにｆ、ｉす、標的２■［１織ｌ゛Ｊ、外の他の市・
と５　ｊ（器官およびｉ＋＋織におけるハプテ：／′で
修飾さイまた薬物の濃度か減少−（ｊる頗向がある、 本発明で使）１１ず／３ために診断−または治療薬を修
飾する（例えは、誘ｑ体化する）　Ｊｌ法はＪ１常に多
く、当該技山分１！）において。Ｉ、く知ら４１ている
、例え（，１、求核性部分（例えは、第１級アミン、チ
オール、また（オ水酸基）を有している男物は、！・ブ
テン１の求電子部分（例えばハロリン化７′ルキル、γ
ルキルスルホ不−ｌ・、活性化１−ステル（例えは、Ｎ
−ヒｌぐロキンスクシンイミド、またはベン・タフル４
０〕玉／キシカルボン酸丁スｊル）、アルデヒド、ケト
ン、またはその他の求電子部分（例えは、イソチＡシア
ノ、イソシアン、マレイミド、またはカルボン酸クロラ
イド））と［ゾ応１．得ろ。
逆に、求電子的官能基（または、活性化して、求電子官
能基、！−Ｉなり得る官能基）を有していイ）薬物は、
ハプテン十の求十矢部分と反応し得ろ。それ故、それら
の官能基が相捕的であれは、広範囲の官能基の内、どれ
でも、選択ｌ−た診断または治療薬、又はハプデ〕／の
いす才ｌかに使用できる。本発明においては、連結部分
が、本発明で１．ｔｌいる上でＣｆ利な２者の組合わせ
を消失さ仕る程に１トプデンの抗−ハプテン抗体への結
合能力を著１．＜阻害することなく、また、連結部分が
診断または治療薬の活性を実質干、ｌ（［１害する部位
、または方法−Ｃ結合されるこぎ−のないように、選択
した診断または治療−駆４１１と飾−・１−る。試準か
［実’Ｐｆｌ、損傷された？占ｆ！Ｉ−１をｆＩ−する
吉い５こと（〕ｔ、ｉｒ用ＡＣ診断または治療薬に（１
″−）で必要な活性し・ベルが、実質１、減少１２てい
るノへまｔこはもはや（＋−（Ｆ＋−、ｊ、Ｖい（１−
い′）こ。にを意味している５、Ｌ、　７’ＪＩ　Ｌ、
ハブテア修飾による診断または治療薬θ）活性の減少は
、血清中の半減期の延長および標的部位における濃ＩＷ
θ）増加が活ＩＶＩの部分的な減少をＭ巨、　７ｔする
川音には、その使用を除外ずろもθ）でないことは注１
−１ずへきＩＦ要なことである。
本発明においで使用１−・１−るハプテンの選択は、一
般に、使用のために選択しまた診断、または治療薬およ
び、免５５　Ｑ性を有するたん白′ｅ↑担体（即ち、免
疫適格な宿主において、免役応答を誘導する能力のある
分子−）に、ハプテンが容易に結合するか否かに依存し
ている。また、本発明のＬ１的のためのハプテンの選択
には、水溶性、放射性十（種を用いての標識のし易さ、
および、ハプテンに対する抗−ハプテン抗体の親、相性
に影響を及はすような修飾のｌ−坊さなどの性質を考慮
するこ占が必要である。ある適用例では、ハブテアの化
学構造を修飾してハプテンに対する抗−ハプテン抗体の
親和性を修飾するのが望ましい。
本発明においては、放射能感受性、感）＋１性、および
望ましい速度論的特性のような望ましい生物学的な影響
を、選択した診断、または治療薬にりえるハブテアを使
用するのが適ＩＪＩである。、放射性核種を利用するあ
る冶療適Ｉｌ１例におい−Ｃは、放射能感受性物質（例
えは、ニトロ化う）゛香族化合物）、紋射能保護物質（
例えは、千オール基を含む化合物）、または感光性物質
（例えは、ロー　ズベンガル）等のハプテンを用いるの
が好ましい３、また、イン・ヒポにおけるイメージング
および治療の目的には、標的部位・＼θ）放射線の照射
を増加する放射活性要素の担体と１〜て機能し得るハプ
テンを月１いることが′不ましい。
また、イン・ビボの標的部位に、ｄｊ素を直接導くこ古
が好ましい場合の本発明の適用においては毒素を有する
ハプテンを使用することも適切であリウる。例えば、毒
素を有するハプテンを用いて、標的部位にレセプターを
有する薬物、または、標的部位にレセプターを有するリ
ガンド（配位子）に接続した薬物を修飾し、抗−ハプテ
ン抗体と結合させて使用してもよい。
本発明における使用に特に好ましいハプテンは、ベンジ
ルＥ　Ｉ）　ｒ　Ａの金網複合体（錯体）の誘導体とし
て特徴つけられる７、修飾されていないハプテンである
Ｐ−ニトロベンジルＦ、Ｉ）ＴＡ　’　ＮＢｌ　’は、
広範囲の診断および治療薬に共通の相補的な官能基との
反応性を有する官能基に変換するのに便利な構造部分を
含んでいる。また、ベンジルＥＤ　Ｔ　Ａ誘導体を抗−
ハプテン抗体と結合させるためにインジウムのような金
属占錯体を形成させてもよく、異なる金属錯体は、ある
抗−ハプテン抗体に対して異なる親和性を示す。
本発明において特に有用な、ハプテンで修飾された新規
な治療薬は、周知の化学療法剤であるマイトマイシンＣ
を、ハプテンであるアミ／ベンジルＥ　］）　Ｔ　Ａイ
ソチオソアネートで修飾したもの、またはその誘導体で
ある。従って、本発明では、フィトマイシンＣ１アミノ
ベンジルＥ　Ｄ　Ｔ　Ａチオ尿素（ｒＭＡＴＪ’）の全
屈を含まないもの、または、金属との錯体のどちらかを
、または、それらの誘導体を抗−ハプテン抗体と共に用
いるのが適切である。
モノクロナールおよびポリクロナール抗体は、これらの
抗体が、本発明に使用するために選択したハプテンと反
応性を有し、ハプテン−修飾試薬の活性を実質的に損う
ことのない部位または方法で、ハプテンで修飾された試
薬と結合することができるならば、本発明における抗−
ハプテン抗体として有用である。また、当業者ならは理
解しうろことであるが、本発明においては、広範な診断
または治療薬を修飾するために選択されたハプテンと特
異的に結合させるために、単一の抗ハプテン抗体を用い
得る。
本発明においては、モノクロナール抗体を使用するのか
好ましい。モノクロナール抗体は、いまや、本分野では
よく知られた方法によって得ることができ、詳細に説明
する必要はない。しかし、簡単にいえば、これらの方法
はマウス、またはその他の動物、通常、哺乳類または鳥
類を、免疫原を用いて、即ち、キイホール・リムベット
・ヘモシアニンまたは、チログロブリンなどのようなた
ん白質担体とコンジュゲートしたハプテンを用いて免疫
することを含む。ヒトリンパ球細胞を免疫（自然の、ま
たは誘導した）後に得てもよいし、または、イン・ビト
ロで感作してもよい。免疫応答が生じた後、ハプテンに
対して高い血清力価を持つ免疫マウスの牌臓細胞または
その他の免疫リンパ球細胞を、ミエローマ腫瘍（骨髄腫
）の確立細胞系統と既知の技術を用いて融合し、モノク
ロナール抗体を生産するハイブリドーマを生成させる。
その後、ハイブリドーマのクローンを選別して、選択し
たハプテンと特異的な反応性を有する、　モノクロナー
ル抗体を生産するハイブリドーマのクローンを選ぶ。ハ
プテンに対して望ましい特異性および親和性を何するモ
ノクロナール抗体をさらに選別し、血清中の半減期を延
長し、好ましい生物分布特性を与え、ハプテンで修飾さ
れた薬物に関しては、望ましい薬動力学を与える、ハプ
テン−修飾試薬とコンプレックスを生成するモノクロナ
ール抗体を選ぶ。ある適用の場合には、２つまたはそれ
以上のモノクロナール抗体の混合物、Ｆａｂ　５Ｆａｌ
）’、Ｆ　（ａ　ｂ’　）２　　フラグメント等の抗体
フラグメントまたは抗体の実質的な結合機能を保持して
いるその他の７ラグメント類、またはそれらの混合物、
または全抗体吉抗体フラグメント類との混合物を用いる
のが有益である。また、ある適用の場合には、抗体を化
学量論量よりも過剰に用いるのか望ましい。
本発明において有用なポリクロナール抗体も、また、よ
く知られた技術により得られる。これらの技術は、うさ
ぎまたは他の哺乳動物のような適切な動物宿主において
、使用のために選択したハプテンに対する免疫応答を促
進することを含んでいる。にわとりおよびその他の鳥類
の種属を用いてもよい。その後、宿主から得た血清に親
和性（アフイニティ）精製を行ない、ハプテンに対スル
ポリクロナール抗体を単離する。要すれば、次に、これ
らの抗体を両分化１７て、ハプテンで修飾された診断ま
たは、治療薬とコンブ１／ツクスを形成する能力があり
、本明細書中に記載１．た特性を所有する亜集団を１１
離する。
本発明にお目る使用に特に好まし７いものは、バイブリ
ド−７によって生産される、ハプテンに対するヒトモノ
クロナール抗体であり、そのハイブリドーマは、例えば
、ヒトＢ−リンパ球細胞古、哺乳動物のリンパ球確立細
１向系統（保存株）（例えば、ヒトまたはマウスのミエ
ローマ細胞系統）古の融合産物である。
また、本発明における使用に好ましいものは、ハプテン
に結合特異性を有するキメラ・モノクロナール抗体であ
る。本明細書中で使用する「キメラ抗体」という語句は
、可変領域、（即ち、結合領域）と、糾換えＴ）　Ｎ　
Ａ技術によって異なる種から誘導された定常領域から成
るモノクロナール抗体を指す。ある種の本発明の適Ｉ１
１例においては、使用のために選んだハプテンに対して
特異的であり、不ズミの町変領域古ヒトの定常領域がら
成るキメラ抗体の方が、ネズミモノクロナナル抗体より
も免疫原性が少いので、好ましい。このようなネズミ／
ヒトキメラ抗体は、ネズミの免疫グロブリンの可変領域
をコードしているＤＮＡセグメントと、ヒトの免疫グロ
ブリンの定常領域をコードしているＤＮＡセグメントか
ら成る免疫グロブリン遺伝子の生産物である。キメラ抗
体を生産する方法は、本分野においてよく知られている
通常の組換えｒ）ＮＡ技術および遺伝子トランスフェク
ション技術を含んでいる（モリ７７　ラ（Ｍｏｒｒｉｓ
ｏｎ　。
Ｓ、Ｌ、、ｅｔａｌ、）、プロン−ディンゲス・オブ・
ナショナル・アカデミイ・オブ・サイエンスイズ（Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔ’ｌ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、８１：６
８５１（１９８４））。
当該技術分野において、ハイブリッド抗体または、三機
能性抗体として特徴つけられているモノクロナール抗体
が、本発明に用いる上で特に好ましい。本発明に係るハ
イブリッド抗体は、２元的な特異性、すなわち選択した
ハプテンに対して特異的な１つまたはそれ以上の結合部
位と、標的抗原（例えば、腫瘍に関連した抗原、感染性
器管に関連１−だ抗原、または他の疾病状態に関連し７
た抗原）に対して特異的な１つまたはそれ以上の結合部
位を有している。３このような抗原の内には、癌胎児性
抗原（ＣＥ　Ａ　）、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡ
Ｐ）、前立腺特異性抗原（Ｐ　Ｓ　Ａ　）、ヒト絨毛膜
性腺刺激ホルモン（ＩＩｃＧ）、フェリチン、ボムベシ
ン、メラノーマ関連性抗原Ｐ　９７およびｇＰ２４０な
どのような腫瘍−関連性抗原がある。本発明において使
用されるハイブリッド抗体、または三機能性抗体は、細
胞融合技術により、生物学的に誘導するが、または化学
的に誘導してもよく、抗体全体および／または、そのフ
ラグメントから成るものであってもよい３．このような
ハイフリット抗体を得る方法は、Ｌフルチニスら（Ｉ。
ｈｉａｒｔｉｎｉｓ　ｅＬ　ａｌ、　）の係属中の出願
、第３６７，７８４号（１９８３年、４月１２日出願）
［ＰＣＴ出願Ｗ０８３０６７９（１，９８３月ぺ１０Ｊ
１２７０）と１司−のものである］に開示されている。
ハイブリッド抗体または三機能性抗体は、本発明のある
適用例において有用であり、使用に選んだハプテンで修
飾された試薬が、抗−腫瘍活性を有するが、標的部位に
おける特異的なレセプターに結合能力かないが、または
強く結合し得ない場合に特に有用である。このような場
合には、標的部位と同様に、ハプテンで修飾された試薬
に対しても特異性を有するハイブリッド抗体は、ハプテ
ンで修飾された試薬の担体としての機能と、試薬に対す
る標的と結合したレセプターとしての機能とを果たすこ
吉になる。それ故、ハイブリッド抗体は、ハプテンで修
飾された試薬を標的部位に供給する効果的なメカニズム
を提供する。
記載の如く、抗−ハプテン抗体とハプテンで修飾された
試薬とのコンプレックスが、ハプテンで修飾された試薬
の固有の生物学的活性を変え得ることは注目すべきこと
である。従って本発明においては、そのコンプレックス
が本発明によって提供される血清中の半減期の延長、お
よび標的部位への供給の増加によって償うことができな
いほど診断または治療薬の固有の活性を減少しないよう
な抗−ハプテン抗体を選択することとしている。
本発明によれば、抗−ハプテン抗体とノ＼ブテンで修飾
された試薬との間のコンプレックスは、成分間の相互作
用の非共有結合的性質のために迅速に平衡に達する。そ
れ故本発明は、従来の共有結合による薬物−抗体コンジ
ュゲートと比較して、痔しい利点を与えるものである。
特に、抗−ハプテン抗体がハプテンで修飾された試薬と
共有結合で結合していないので、抗体の免疫活性、代謝
および溶解性か損なわれない。さらに、診断または治療
薬は標的部位に抗体コンジュゲートとして供給されない
ので、抗−ハプテン抗体が、循環系中または標的部位に
残存している間、一定の時間をかけて、徐々に注入する
ことにより、ｌ・ブテンで修飾された試薬の投与はを増
加することができる。
それと比較して、共有結合している薬物−抗体コンジュ
ゲートは一般に、その抗体コンジュゲートの化学累論に
より制限され、免疫活性の減少、血清中のクリアランス
の増加、および溶解性の減少に至りやすい。
さらに、２つまたはそれ以」二の診断または治療薬の残
基を、例えば重合体を用いて、結合させ、単一の試薬を
用いた場合と同様の方法で、これを１つまたはそれ以、
上のハプテンを用いて修飾し得ることを本分野の専門家
は理解するだろう。従って、このような誘導された重合
体を抗−ハプテン抗体古連結させて用いると、ある一定
量の抗−ハプテン抗体によって標的部位に供給されつる
治療または診断薬の用量が増加される。これに関して有
用な重合体には、エチレン−無水マレイン酸、ポリグル
タルメート、ポリリジンなどのような合成ポリマー、ま
たは、アルブミンまたはアビジンなどのような生物学的
ポリマーがあるっまた、本発明はある条件下で不安定な
ハプテンと診断または治療薬との間の結合に関するもの
である。このような結合には、本分野においてよく知ら
れている多くのものがあり、例えば、ジスルフィド結合
、特に［；１１害されたジスルフィド結合、シス−アコ
ニチン酸エステルＰ　合、エステル結合、Ｎ−アシルア
ジリジン結合およびイミン結合がある。これらの結合は
、他の場所よりも標的においてより優勢な条件等を含む
多くの条件の内、いずれの条件下において開裂するもの
であってもよい。
本明細書にて有用な結合は、僅かな酸性条件下において
、中性ｐＨにおいてよりはるかに迅速に開裂するシス−
アコニチン酸結合のような、標的にて優先的に開裂する
結合または、エステル結合またはＮ−アジリジニルアミ
ド結合などのようにハプテンで修飾された試薬の標的に
おける蓄積に一致した速度で開裂する結合のどちらかで
ある。このような不安定な結合により、修飾されていな
い試薬を標的へ供給することがｒｉＩ能になる。それ故
、水溶性、または放射性核種との結合しやすさなどの望
ましい性質を持つが、診断または治療薬の標的への侵入
を防げ、または、さもなければ、試薬の活性を損うハプ
テンは、上記の不安定な結合を介して、診断または治療
薬と結合させれば、本発明にとって有用である。さらに
、開裂していない試薬の毒性は低いことから、そのよう
な組成物の治療係数は高くなる。
さらに、本発明は、明細書に示した抗体−ハプテンコン
プレックスノヅ外のりガント−レセプターコンプレック
スを使用し、診断および治療薬の効果にとって重要な性
質を高めることができることを示唆するものであること
を当該技術分野における専門家は理解するだろう。例え
ば、ビオチンのようなリガンドを用いて薬物を修飾し、
ビオチン修飾薬物の薬物力学的性質が、アビジンの存在
により修飾されるようにすることができる。薬物の性質
を修飾することは、薬物−ハプテンに抗−ハプテン抗体
による影響を与える場合と同じ方法で行うことができる
だろう。同様に、本発明に係るハプテン、抗−ハプテン
抗体システムと同じように、酵素基質または酵素附害剤
を酵素と組み合わせて、リガンドおよびレセプターとし
て用いてもよい。
本発明は、疾病、特に癌および感染症のイン・ビボにお
ける診断および治療のための診断および治療薬の効果番
ことって重要な性質を高める手段を提供するので、実質
的に有用である。また、本発明は、単一の抗−ハプテン
抗体によって、広域スベクトルの診断また（」治療薬を
イン・ヒポの標的に供給する１−て効宋的な方法を提供
する。以Ｆに、非制限的な実施例を挙げて、本発明をさ
らに詳しく説明する。
抗−ハプテン抗体の存在Ｆでの薬物−）・ブテンの薬動
力学的挙動を研究するために、実施例】、２．３および
４でＩＴＪいたハプテンは、ベンジルＥＤ　Ｔ　Ａの誘
導体であった。実施例１．２および４において用いたベ
ンジルＥＩ）　’Ｔ’　Ａ誘導体は、Ｐ−プロモアセト
アミドベンジルＥｌ）　Ｔ　Ａ　、　「ｌ５ＡＩへＥ」
（１，２）であり、化学療法剤のマイトキサントロン属
の一員であるＣｒ、　２３２，４６ｓ（ｒベイビイ・ブ
ルー」）のような薬剤の官能基、およびＣＯプレオマイ
シンのような診断薬の官能基と都合よく反応し得る官能
基を有している。実施例３で用いたベンジルＥＤＴＡ誘
導体は、Ｐ−インチオシアノベンジルＥ　Ｄ　Ｔ　Ａの
インジウムコンプレックス［ＩＴＣＲＥｊ（１，２）で
あり、フィトマイシンＣのような薬剤の官能基と都合よ
く反応し得る官能基をイイしている。
実施例１．２および４で使用した医薬品は、それぞれ、
ＣＯプレオマイシンおよびＣＬ２３２，４６８（「ベイ
ビイ・ブルー」）である。ＣＯプレオマイシンは、化学
療法剤プレオマイシンの安定なコバルト錯体であり、推
定のレセプター（７，８）により、ある型のネズミおよ
びヒトの腫瘍に蓄積することが発見されており（４，５
，６）　、それ故、コバルト５７を用いた腫瘍のイメー
ジング試薬として利用し得る１、シかしながら、ＣＯ−
プレオマイシンは迅速に排泄されることが示されており
、金属を含まないプレオマイシン化学療法剤としての効
能を欠いている。実施例２で用いた医薬品、ｃ　ｒ−２
３２，４６８は、抗−腫瘍剤、マイトキサントロンの活
性類似体である（９）。マイトキサントロンは、循環系
から迅速に除去され、組織に沈積し、実質上、その生物
分布が固定される。排泄は遅く、この抗−腫瘍剤の毒性
のために投与量か制限される（ｉｏ、１１）。実施例３
において用いた医薬品は、フィトマイシンＣ１化学療法
剤である。マイトマイシンＣは、毒性が高く、肝臓での
代謝が迅速であるために、−次治療剤と１７では音通用
いられないが、他の薬と組み合わせて用いられる。
本発明の目的に沿って、実施例においては、以下の構造
式および命名で示されるベンジルＴ　Ｉ）ＴＡハプテン
誘導体、およびハプテンで修飾された試薬の誘導体を用
いた。。
１（化合物 −ＮＯ２Ｐ−ニトロベンジル　１（〕■’Ａ　　（’Ｎ
ＴＳＥ’）−Ｎ１（ＣＯＣ量（２Ｂ　ｒ　　　ｐ−ブ０
モアセトアミドヘンジル　ＥＤＴＡ（”ＢＡＨＩゲ） −ＮＣ８Ｐ−インチオシアノベンジル　Ｅｌ）ＴＡ（１
゛Ｉ’ＣＢ　Ｅ　”　） −ＮＩＩＣ８Ｎｌｔ’　　　　Ｒ〆一、Ｐ−アミノベン
ジルＩ’、Ｉ”）ＴＡ−チオ尿素、ここでＮＲ’−マイ
トマイ ンンＣ（’　ＭＡＴ　”　） −ＮＨＣＯＣ１１２Ｒ’　　　　ＰＬ’　　、　ｐ−ア
セトアミドベンジルＥｌ）ＴＡここでｌ（／　＝ベイビ
イ・ブルー（ｊＲ’ＢＡ’）−ＮＨｃＯｃＩ（，５（Ｃ
Ｈ，）４Ｓ−Ｃｏ−ブレオフ（シフ’ＢＬＥＩ）ＴＡ（
ＴＶ）”ＣＩ（Ａ　２５５　と命名された抗−ハプテン
モノクロナール抗体を実施例１．２．３および４におい
て用い、その抗−ハプテン抗体を異なる診断または治療
薬と共に用い得ることを証明した。また、ＣＩＩＡ７７
、ＣＥと称される合成の二機能性抗体を実施例３および
４で使用した。実施例で用いるためにＣＨＡ２５５　　
およびＣＩ−（Ａ／ＺＣＥ抗体を選択したのは、単なる
例示を目的とするものである。しかし、実施例で用いた
ベンジルＥＤＴＡ誘導体に特異性を有している別の抗体
を、適切に使用し、Ｃ１（Ａ２５５およびＣｆＩＡ／Ｚ
ＣＥと交換することもできる。
実施例１ コバルトプレオマイシンの調製おヨヒＩｎ−ヘンシルＥ
ＤＴＡによる修飾 ブレツキサン（プレオマイシン硫酸塩）をフリストール
・ラボラトリイズ（シラクセ、ＮＹ）から入手した。ブ
レオキサン（４ｍＭ）の水溶液（５゜ｍＱ）および少し
過剰モルのＣｏ　Ｃ１２をＮａ０Ｉ−（を用いて、Ｐ１
４７．０に調節し、その混合物を室温にて、−夜、静置
した。生成したプレオマイシン−Ｃｏ（ＴＩＩ）−ｆ−
１２０およびプレオマイシン−Ｃｏ　＜　ｍ　）　−ｏ
２＋−ｒを）（ｃ６ヲ用イテ、ｐＨ３，Ｑまで酸性化し
、３７°ニテ１日インキュベートし、プレオマイシン−
Ｃｏ　（１１［）−〇２Ｈをプレオマイシン−Ｃｏ（Ｉ
Ｔ）　　ｒ１２０（ＢＬ−”−■Ｉ２０）に実質−Ｉ−
、完全に変換１〜た１、その溶液を凍結乾燥し、残渣を
メタノール（５４ｍＱ）に溶解［、た。
不溶性物質を遠心分離に。Ｌり除去した。
１．４−ブタンジチオールと旧、Ｃｏ　　ｔｌ　２０と
のカップリング １．４−ブタンジチオールはアルドリソヒ・ケミカルＧ
ｏ、（ミルウオーキ−１Ｗｌ）から人手した。
Ｂ　Ｔ−Ｃｏ　−Ｈ２０を前記の如くに］７て調製した
。１゜４−ブタンジチオール（６ｍＱ）を、メタノール
中のＢＴ−Ｃｏｌ１２０の溶液に加え、窒素ガスでフラ
ッシュ（ｆｌｕｓｈ）ｌ、た。この溶液にトリエチルア
ミン（１ｍ＆、）を加え、反応を室温で完全に進行させ
た（３時間）。プレオマイシン−Ｃｏ−８−（Ｃ，［ｌ
２）４−５ｆ’１の生成を、ＩＩＩ）Ｉ、Ｃにより２５
４ｎｍでモニターした。
Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ　（１００％）〜溶媒Ｂ（
１００％）の直線的グラジェントにより流速２　ｍＱ　
／　ｍ　ｊｎで溶離した。ここで、溶媒Ａは、１ｆｏ酢
酸アンモニウム：アセトニトリル（８５：１５、ｖ：ｖ
）の混合物であり、溶媒Ｂは、１％酢酸アンモニウム：
アセトニトリル（７０：　３０　　ｖ：ｖ）の混合物で
ある。所望により、生成物を準備用（プレパラティブ）
　１ｌＩ）Ｌｃにかけて単離することができる。
遠心分離して、反応の間に生成した沈殿を除き、反応混
合物の上澄みの部分を蒸留乾固しｆコ。乾燥した物質を
Ｈ２０（４０ｍｌ！　）に溶解し、エーテルで数回、抽
出［７て、残渣の１．４−ブタンジチオールを除いた。
その水層を再び蒸留乾固し、生成物を水中に取り入れた
。
（ｓ）−（ｐ−ブロモアセトアミドベンジル）−Ｅｒ）
　Ｔ　Ａ　（ＢＡＢＦ、）　　を、実質上、（１）に記
載の方法を用いて調製した。１３１−　Ｇｏ−５−（Ｃ
Ｔ（２）４−５Ｉ（（１３５モル）を全量１５ｍ（！の
水溶液中でＨＡ−ＢＥ（１０倍モル過剰）と混合し、そ
の溶液のｐｌｌをＮａＯＨを用いて、８．２゛に調節し
た。この反応を室温にて進行させ、実質−Ｌ（１）に記
載の如くにしてＤＰＩ、Ｃを用いてモニターした。プレ
オマイシンが抱合した反応生成物、ｎｔＥｎ−ｒＡ（ｌ
ｖ）　　は系から直ちに溶離したが、ＢＬ−Ｃｏ−８−
（ＣＩＩ２）４−８Ｉ（は少し残存した。
ファルマシア、（ピスカタウエイ、Ｎ、、Ｉ）から人手
したＡ−２５イオン交換樹脂を用いるイオン交換クロ７
トグラフイーを用いて、このコンジュケートヲ単離した
。この反応混合物をカラム（１×４５ｍ）に適用し、０
．０１Ｍ蟻酸アンモニウム（１５０ｍ１！　、　ｐＨ８
，２）で洗浄し、次に０．０’　１　’Ｍ　〜０．３Ｍ
蟻酸アンモニウムのグラジェント（５００ｍＱ）を用い
て洗浄した。カラムを作動させ、グラジェントの段階を
４℃にて完了させ、生成物の溶液を２　ｓ　ｏ　ｎｍに
てモニターした。生成物を約０．２Ｍの蟻酸アンモニウ
ムで溶離した。プールした生成物の両分から、総収率約
２０％（吸光度係数２×１０４Ｍ−１ｃｉｎ　’　　ニ
基づく、２９２０ｍにおける吸光度により決定）を得た
。この生成物をメルクから人手したシリカゲル６０を用
いた薄層クロマトグラフィー（ＴＩ、Ｃ）にかけて調へ
た。１０％（Ｗ／Ｖ）酢酸アンモニウム水ｍ液：メタノ
ール（１：１、ｖ　／　ｖ　）で展開した場合、この生
産物はＲｒＯ６７の唯一のスポットを呈した。
３５　Ｑ　ＭＨｚ　　におけるプロトン（Ｈ）ＮＭＲス
ペクトルハブレオマイシン中の２つのヒスチジンプロト
ンの各々に対応する２つの別個の共鳴を示し、このこと
は、２つの異なる種類のもの、おそらく、コバルトの周
囲のリガンドの配置の相異に関連したものが存在するこ
とを示唆している。本発明を支持するために行なった予
備実験では、この２つの種類のものがＨＰＬＣにより分
離可能であることが示唆された。
メゾイーフィジックスから担体を含まない　ＩｎＣ１ａ
を入手し、（１）に記載の如くにして精製した。
０、０１　ＭＨＣｌ中のＩｎＣｊ３（１−２ｍＣｉ１５
０ｐ（Ｊ）　　を、同容量の０，５ｍＭ　ＢＬＥＤＴＡ
（１■’）に加えた。−の酢液をポルテックス撹拌した
後、ＮａＨＣＯ３を用いて中性にした。はじめに、純粋
なプレオマイシンＡ　から調、ｐｙ　１．たＩ）、）合
、　Ｉ　ｎ−１へＬＩ・１）］ｌ＼（ＩＶ）化ｉ’−Ｉ
Ｉ勿はＲ（（１，４のｌ１ｌ（−ｔ］）スポットを・抹
１−た５、１へ２も（ｒ　（Ｆ、　Ｌ−ｒ丁いる場、１
には、１ζ「　０７θ）も６ひ４１つのスポットも（ｒ
在しｔ−１、 抗−ハプテンモ／り１］す一ル抗体θ）調製抗体を産生
ずるノ＼イブＩＩ　ｌ’　−−−；−細胞系（ヒノ［・
ライン）を１″月・−の如くに調９（（、た１、１−１
記の〕へブテンで免疫したＩＳ　Ａ　Ｔ−Ｂ　ｙ’　Ｃ
−／ウスからイー）た牌臓細胞を、種々の’３．６５３
ミ工ロ　マ細１１；１系と融合させた＋１２１　。
イ１ｔられたハイーノリド−マを　　Ｉｎ−アミン・＼
フジルー１’、　Ｉ）　ｌ’　Ａに結合する能力に対す
る固相−次抗体ラジオイノ・ノアツセイ（ＩｊＱ　１１
．を性免疫検定）を用いて選別したｔｔ３１゜非標識抗
原を用いて結合を１（［ｌ害するこ吉により求めた、そ
の１ｔ１．い力価と、比較的高い親１打１性に基つき、
ＣＩＩＡ　２５５　　志称さイするモノクロナール抗体
を、ｌす、後の１ｉｆｔ究にハ１いるのに選び、Ｂ　Ａ
　Ｌ　ＩＩ　、′（’　　マウスに腹腔内ｔ１：射し腹
水も１″を生じさせた３、マウスの腹水かＬ：、モノク
ロナール抗体を得、実ｖ■１−１１−１ｉｉ１］／］ｌ
　＜　ニ１．テ１０１　Ｆ、−セ）しｒｌ　　ス（オン
交換りｒｌ７１クラフイーを用いで精製［７た＋１４）
、、イ〕／・ヒポの腫瘍のターゲツティングの測定Ｉｓ
　１．　Ｅ、１）１．八（１＼ｒ）−Ｉｎ（１−２ｊｌ
Ｃｉ）およびＣＨＡ２５５　　抗体（０−１００１ｚ、
９投４　ｆｄ　）　ヲ６　匹（７）　ＢＡ　Ｌ　Ｒｙ’
　ｃ　　マウスに注射［７た。、投り−の２４時間後に
、腫瘍および器官０）取り込みレベルを測定１７た、得
られた結１毬を、組織クラノ、重晴当たりのｉ／］明投
ｑＭの割合（％）として表わし、表１に示した。モノク
ロナール抗体ＣＩＬ’１ｔ２５５が存在Ｌ　ｊｉい場合
のＩＩ　Ｌ　Ｉ・：　ｌ）　Ｔ’　、〜（ＩＶ）−Ｉｌ
ｌ　　ノ生物分布を比較のために示した。
表１中のデーターは、ＣｌｌＡ２５５抗体、と−緒１こ
投’ｊ−した場合には、Ｂ　１．　Ｉ’：　１）ｉ″Ａ
（ＩＶ）−Ｉｎ　　（７）腫瘍への取り込みが増加ずろ
こ吉を示１７ている、さらに、表１は、抗−ハブチ゛／
モノクロナール抗体ＣｌｌＡ２５５を投与１．た場合に
は、血ｔ〜中の１１１、Ｆ、　Ｉ）ＴＡ　（ＩＶ　）−
Ｉｎ　のライフタイムか延びるこみも示している３、ま
た、データーに７バされている様に、１３ＬＴ’：ｆ）
’Ｔ゛Ａ（ＩＶ）　−Ｉｎの生物分布も変化する。抗体
か介在１．ている供袷に関しては、ハプテンで修飾され
た薬剤の投与、量の内の高パーセントが、腫Ｉす部位に
（１゛＝中し、帥ＩＫ部位・＼のＩＩ々射線力到達か＋
ＦＮ叶さ１Ｌる。、抗体ｌ！：４１Ｑ：か低い場合には
、その分布（オ、抗体か（ｒ６：　Ｌ　／、ｌ’　イ、
Ｈノ１．）θ）　Ｂ　Ｌ　ｌｉ：　Ｉ）ｉ’　Ａ（ＩＶ
）−Ｉｎの分１１−ｉに類似し、一方、抗体濃度が高い
場合には、ハブ戸ンーｒ′修飾さｔｔ、　ｆ、−薬剤の
分布は、抗体の分布に類似すイ、３．１２か１２、＋３
　Ｌ　＋！：　Ｉ）Ｔ　Ａ（１■）自身か特異的な受答
体・＼の結１′）により、腫瘍中で濃縮されるので、局
在化を高めるために一機能性抗体がｌｉや（す特寮性を
ｆｉ　Ｉ、ていＺ）必要はない１、表　　１ 血液　　０．０　　　０．２　　　４．３　　　１６．
９骨　　　　０．１　　　　　０．０　　　　０．６　
　　　　１．８心臓　　０．１　　　０．０　　　１．
．０　　　４．１腎臓　　０．９　　　０．８　　　１
．８　　　４．３肝臓　　０．２　　　０．６　　　２
．２　　　６．８肺　　　　０．１　　　　　０．２　
　　　２．１　　　　　９．１筋肉　　０．（１０，０
０，３１，３ 皮膚　　０．０　　　０．１　　　０．７　　　１．８
１１’？臓　ｆ’１．２　０．１　１．０　　：３．２
腸　　　　０．１　　　　０．１　　　　０．７　　　
　２．０腫瘍　　０．３　　　０．９　　　６，１　　
　１５．８実施例２ ■）−ブロモアセトアミドベンジルＥ　Ｔ）　’１’　
Ａ　ヲ用いたベイヒイ　ブルーの修飾 アメリカン・シアナミド、（パール・リノ＼−１ＮＹ）
から、１，４−ビス（（２−アミノエヂル）アミノ］−
！”＋、８−ジヒドロキシ−９，１０−アントラセネジ
オン、ＣＴ、２３２．４６８　（ｒベイビイ・ブルー」
）を入手した。ベイビイ・ブルー（３，５ｍｙ、ｌ　Ｑ
　／７　ｒｎｏｌ　）を、ジメチルアセトアミド（ｒ）
ＭＡ　）（４ｍｅ　）中に溶解し、Ｐ−ブロモアセトア
ミドベンジルＥ’Ｔ）ＴＡ　ｆ−ＨＡ　Ｂ　Ｅ　Ｊ　（
５Ｑ　ｍｇ、１００μｍ０１）を含んでいるｌ　Ｑ　Ｏ
ｒｎＭ　Ｎａ　ｌＩＣＯ３の水溶液（２ｍｌりを加えた
。この混合物のｐＨをＩ　Ｎ　Ｎａ０１１を用いて８．
７にまで上げ、そのｌＩ＋！合物を２４時間、攪拌した
。
反応混合物を、Ｉ　Ｎ　ＩＩＣｚをハ」いて酸性化して
、ベイビイ・ブルーアセトアミドベンジルＩ；、　Ｄ　
Ｔ　Ａ（ｒＢＢＡＪ）を単離した。この混合物を遠心分
離し、上清を除去した。ｌ　Ｎ　Ｎａ０１１を添加して
ペレットを水に溶解した。この沈殿−遠心分離のサイク
ルを３回繰り返した。最終のペレットを水に溶解した後
、アセトンを用いて沈殿させ、遠心分離により、単離し
た。このアセトン沈殿−遠心分離を３回、繰り返した。
最少量の水酸化すｌ−ＩＪウムを含む最終の溶液を凍結
乾燥した。典型的な製法による収率は約４０％（吸光度
係数、約１．６Ｘ１０−４Ｍ−１ｃｒｎ−’、６２０　
ｎｍ付近における最大吸収に基づく）であった。
生物分布の測定 実施例１に記載の如く調製１〜た抗−ハプテン抗体ＣＩ
ＩＡ　２５５を含む生理食塩水（０または１００／１１
）を６匹のマウスに静脈注射して、ＲＢＡ　ｌｌｌＩｎ
に関する薬動力学的実験を行なった。Ｉ　Ｉ　Ｉ　Ｉｎ
Ｃｌ３の溶液をくえん酸塩溶液と混合し、得られた溶液
をＢＢＡ（１〜）と混合し、生理食塩水で希釈して、１
０μＣｉ／１００１の濃度とするこ吉により調製した担
体を含まないＢＢＡ−Ｉｎを、抗体投与の９６時間後に
、各々のマウスに注射した。ＢＢＡ−１１１１０を特定
の時間循環させた後、各々のマウスを殺して解剖し、各
器官における注射した放射能に対する割合を測定した。
得られた結果を、器官当たりの初期投与量のパーセント
で表し、表２および表３中に示した。
表　　２ ＣＩ−４Ａ　２５５非存在下での器官当たりのＢＢＡの
注射投与量に対する百分率（％） 血液　　　　４．４　　　　３．０　　　　　０．２骨
　　　　　　６．９　　　　　６．８　　　　　　４．
１心臓　　　　０．２　　　　０．２　　　　０．０腎
臓　　　　１．．１　　　　１．０　　　　　１．０肝
臓　　　　２．８　　　　２．９　　　　　２．０肺　
　　　　　０．４　　　　　０．４　　　　　　０．０
筋肉　　　　５．５　　　　５．６　　　　　０．８皮
膚　　　　９．２　　　　９．８　　　　　１．４牌臓
　　　０．２　　　　０．２　　　　０．１腸　　　　
　　５．６　　　　　５．２　　　　　　１．４尿　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５３．７
糞便　　　　−−”　　　　１０．６ 比較のためｉ（′−１Ｃ１ｌＡ２５５　（２−２００／
〕ｙ）を６匹のマウス（（投Ｌ７，１．．９６１ＲＩｌ
ｉ１帖環さゼだ。−とθ）ｉ糸、ｌｌ１１．−二ｌ・「
１ペンシルｌ：　１１−１”　ｙ＼、ｌ　Ｎ　ＥＩ％ｊ
、（ハ１−５ン）　（＋　（１／／”　）　５各々ツマ
ｒａｔ　スｌ（：注射した。１時間後、そり）動物を殺
（ｕ１２、解剖１〜、ｔ１射した放射能に対する各器杓
中の放射ｆｉＦの割合を狙１定した。？１）られ、た結
弔夕器１′１当りの、最初の投！ゴーη旨こ対するｊＬ
ｊ分率−Ｃ表し１表４中にボす。
Ａｎ ′°″Ｉｎで標識したＣ１１．〜２５５のノ１物分、／
ｆｉを例証するＩ、−め（ｒ、抗−ハプテン抗体１：；
ＹＩＴ　Ｐ　Ａ　ト：］　：／　シュゲー１へし、＋１
１１．、、て標識した。時間要点こみに６ＩＩＬツマウ
ス（（丁、１０　／／　Ｃｉ　、ｊ−；’７　ンでいる
抗体溶液（１００／ｌｌ）＄注射し、指小された時間に
殺傷し。
た。得られた結１↓シを器官当たｉ′）の、最初の投り
１１（（二対する百分率で表（７、％５−１中に示し７
た。（２４時間にお（ｊる尿のレベルは、抗体に結合し
ていなかった１１１１．１を反映している。以＋ｉｉｉ
の無数の実験において、２４時間にお（する標識した抗
体の尿θ）レベルは投１ｊ−ｆｆｌの約５０／）である
ことが示さオードＣいる。、） 表　　５ 器官当タリノ”’Ｉｎ−ＣＩＬへ２５５の注射投ｔＪハ
に対する百分５ｔ（％） ＋ｆｎ　ｌ夜　　３９，６　　２０，６　　１３．０　
　　８．９骨　　　　　４．０　　　　４．０　　　　
５．　Ｏ４，７心臓　　　０．４　　　０．４　　　０
゜３　　０２腎臓　　　１．６　　　１．７　　　１．
４　　　１．１肝臓　　　９，３　　１０．１　　　８
．６　　　８．２朋ｉ　　　　　　　１．４　　　　　
１．５　　　　　０．８　　　　　０．７筋肉　　１０
．４　　　７．９　　　８．６　　　７．０皮膚　　　
７．５　　　６．８　　　７．３　　　５．１牌臓　　
　０．５　　　０．５　　　０．６　　　０．９腸　　
　　　４．３　　　　４．、５　　　　４．６　　　　
４．２尿　　　　　　　　　　　２０．０　　　２３．
０　　　３１．０糞便　　　　　　　４．６　　　８，
４　　１５．０抗体が存召するために生じる生物分布の
変化を強調するために、６匹の腎摘出マウスを、表２お
よび表３に記載の実験における方法吉同じ方法で処理し
た。ＢＢＡ−”’Ｉｎ　　を注射した４時間後にマウス
を殺傷した。得られた結果を表６に示す。
表　　６ ＢＢＡ−”’Ｉｎ注射の４時間後における器官当たりの
注射投与量に対する百分率（％）腎を摘出　　ＣｔｌＡ
２５５を投与 血液　　３．０　　　　１３．４　　　　　２４．３骨
　　　　６．８　　　　　　１９．４　　　　　　　３
．６心臓　　０．２　　　　　０．３　　　　　０．３
腎臓　　１．０　　　　　０．０　　　　　０．６肝臓
　　２．９　　　　　６．１　　　　５１．３肺　　　
　０．４　　　　　　　１．１　　　　　　　０．９筋
肉　　５．６　　　　２０．６　　　　　３．８皮膚　
　９．８　　　　２９．５　　　　　２．０牌臓　　０
．２　　　　　０．４　’　　　　　　０．６腸　　　
　５，２　　　　　　１２．１　　　　　　　４．０表
２で示されているように、ハプテンで修飾されたベイビ
イ・ブルー（ｒＢＢＡＪ）は修飾されていないベイビイ
・ブルーに比べて異なった生物分布を持つ。また表２は
、体内からの１１．ＢＡの消失は、腎および尿を通して
迅速に起こり、組織への侵入は無視しうろことをも示し
ている。［３は、Ｃ’ｔＩ　Ａ　２５５存在下でのハプ
テンで修飾された薬剤の分布が、時間の関数として表わ
されることを示している。ＣｔｌＡ　２５５　（２／ｉ
ｙ）においては主として、初期の時間要点（タイムポイ
ント）における血液レベルが一■−昇し、いくつかの器
官レベルモ」−昇する。ｅｘ−１Ａ２５５　（２０μ）
および２００μｇＩ）ｌこおいては、器官レベル、特に
肝臓レベルが劇的に上昇する。１〜かし、排泄速度は抗
体によって有意に減少し、排泄経路は約５０％が肝臓に
変化する。
この薬物−ハプテン／抗−ハプテン抗体システムを用い
て得られた分布および薬物力学は、抗体の存在下におけ
るハプテンの分布（表４）とは全く異なっている。それ
故、ハプテンで修飾された薬剤ト抗−ハプテン抗体間の
コンプレックスの分布は、抗体濃度の関数としてふるま
う。
正常動物、腎摘出動物、および抗−ハプテン抗体で処理
した動物における標識したＢＢＡの分布を岩」−中にて
比較する。正常動物と腎摘出動物吉における器官レベル
を比較すると、各器官における相対量には矛盾がない。
標識の存在により測定した薬物−ハプテンの割合（９Ａ
が最も高い６つの器官を比較すると、器官レベルは実質
上、同じであることがわかる。排泄経路の除去で、各器
官における濃度は上昇するが、器官における相対比は変
化していない。むしろ、Ｃｌ−１Ａ　２５５　（２０μ
ｙ）により、薬物−ハプテンの器官への分布が根本的に
移動し、これは抗体が、薬物−ハプテンの半減期を延長
し、組織中の薬物−ハプテン濃度を増加するのみならず
、その生物分布のパターンも変化させることを意味して
いる。
実施例３ アミノベンジルＥＤＴ’Ａチオ尿素により修飾さレタマ
イトマイシンＣ（［ＭＡＴＪ）の調製ＭＡＴはインジウ
ムで導かれた誘導体、ＭＡＴ−Ｉｎ、および、金属を含
まない化合物、ＭＡＴ−０として部分的に調製し、種々
の実験において、濃度および特異的活性を、独立して変
化させ得るようにした。
ＭＡＴ−Ｉｎ Ｑ、　３　ｈｉ　ＨＣｔ中の４．Ｂ、６ｍＭ　ＩＴＣＢ
Ｅ（１，３６ｘ１０　モル、２．８　ｍｅ　）に、Ｉ　
ｎ　Ｃｔ　３溶液（１，，３２Ｘ１０　モル、１．０４
ｍ１りを加え、この溶液を２０分間、攪拌した。その後
、との溶液のｐ　Ｉ−１を、トリエチルアミンを用いて
９に上げた。マイトマイシフＣ（シグマ・ケミカルＣｏ
、、セント・ルイス、ＭＯ）、（２０■、５．４　Ｘ　
１０−５モル）　ヲシＪ　＋ルアセトアミド（ＤＭＡ　
）　（３，５ｍｅ　）中に溶解し、攪拌したＩＴＣＢＥ
　−Ｉｎ溶液に５分間かけて加えた。
室温にて５２時間、攪拌した後、この反応混合物を、水
を用いて１１にまで希釈し、蟻酸エステルの形で、ＤＥ
ＡＥセファデックスＡ２５陰イオン交換カラム上に載せ
た。この生成物を、蟻酸アンモニウム（ＰＩ−１７）の
直線的グラジェント（２０−２００ミＵモル）を用いて
溶離し、画分を３６２ｎｍおよび２５０　ｎｍにおける
紫外線吸光度により分析した。３６２　ｎｍにおける吸
光度が約１．０であり、Ａ２５ｏ／Ａ３６２比が０．７
５付近（比はすべての純粋な生成物の両分に対して一定
であるべきである）である両分をプールし、凍結して凍
結乾燥した。
紗枠ｆ、ｉ　Ｍ　Ａ　１’　−１ｏ　１；水（ご取り入
れ、（、Ｉ　Ｖ吸光、スペクトルお、−ＬひＩＩ　１１
　Ｌ　（・プ「１フィール（像）１（，ｌ。
り分（Ｆ己７７、凍結じて保存した６、ＩＩ　Ｉ）　ｒ
・（：プロワ１−ルは以上ζこ示す条（’ｌ下にてヘウ
レツト−パツカ了−ド１００　Ｘ　２．１　ｉｍ　　〕
〕＼イノ々−シルＯＤ　Ｓカラムを用いて？ｒｉだ。
流１１１ｊ　＝　０．４　ｍｐ　／　ｍｉ　Ｈグラジェ
ント−１０分１？ｌ内ζこ】００もＡ−１００弔１１Ａ
　＝、：　５０　ＩＩＩ　１１１１酌酸トリエチルアン
モニウム 】　０　ロ１Ｎ１　１’、Ｉ）Ｔ　Ａ　、　　　ｐＨ６
１３−エメタノール ＭＭＣ部分の加水分解（・こよＩ’ｌ　ｌＩＩ　Ｌ：る
不純物（［マイ）セフＪ誘導体）（、ｔか３．：り長く
残７ｒし７た；６３２分のインジウム含有物質と５８３
分の合属を含まない物質かあり、これらは、３１０　ｎ
ｍ　ｆ−に近にピークかあり、３６２ｎｍにはピークが
無く、２８　Ｑ　ｎ＋ｎにおいて吸光度が増大する、そ
れらの変化し７たスペクトル（２沃素γレイ検出器を用
いて得た）ｉｍ二よって識別することかできた。キレ−
１〜の副件成物が存４″１：　Ｌ、ている場合１ごは、
それは、保持時間線３９（）分−Ｃ出現１−た３３λｆ
　Ａ　’Ｆ−Ｑ Ｍ　Ａ　’Ｆ−０の合成は、その合成法からインジウム
が除かれている外は、ＭＡ’１−−Ｉｎの合成と同様で
あった。即ち、Ｉ　Ｔ　ＣＢ　Ｅ溶液のｐＨをｌ−ＩＪ
エチルアミンを用いて９にまで上け、Ｉ）　Ｍ　Ａ中の
Ｍ　Ｍ　Ｃを加えた。５２時間後に、その反応混合物を
イオン交換カラノ・に適用するために、水の代わりに２
０ｍ　Ｍ蟻酸アンモニウム中に希釈した。カラｌ、グラ
ジェントは蟻酸アンモニラ、Ｌ（２０−２００ミリモル
）でなく、蟻酸アンモニウム（２００＝５００ミリモル
）であった。
Ｍ　Ａ　Ｔ−Ｉ　ｎに関する分析を行ない、さらに、Ｎ
ＩＡ　Ｔ−Ｑをキレート能力を調へるために、インジウ
ムを用いて滴定し７た。Ｍ　Ａ　”Ｉ’　−０の構造式
を以下に示す。
モノクロナール抗体Ｃ，ｔ１２５５の−Ｉｔ存在−１・
、および存７Ｉ−下ｉｊお目る、ｋｆＡ’ｒ−Ｉｎ注射
後の種々の端間における１１１１Ａ　Ｔ−Ｉ　ｎの１１
物分布を調・＼るために実験を行−）だ。Ｉ）１１６．
５において、くえん酸アンモニウムの存在下で、Ｍ　Ａ
　−ｆ’−０を　　Ｉｒ１ａ２１Ｎ合シタ。ＴＩ−Ｃ（
１０％酢酸アンモニウム：メタノール１：］を用いて溶
離するシリカゲルによる’［”　Ｔ、　Ｃ’ｌにより、
”’　Ｉｎ　Ｏ’）　１０（１％かＭ　Ａ　Ｔ　−０と
結合していることがわかった。そのように生成したＭ　
Ａ　Ｔ−”’　Ｉｎを、ｌ、記の如くに調製［７だ適切
なｍ　）Ｍ　ＡＴ−Ｉ　ｎと１１ｆ合Ｌ２、λＩ　Ａ　
Ｔ−Ｉ　ｎ　（７）濃度をｚｐ験に必要なレベルにした
。
三機能性抗体ＣＩＩＡ／ＺＣＦ、の調製精製したモノク
ロナール抗体ＣＩ４　Ａ　２５５およびモノクロナール
抗体７　ＣＦ、　０２５を、ペプシンを用いて消化し、
Ｆ　（ａ　ｂ’）２フラグメントを生成１７た。
その反応混合物を、Ｆ’　ａ　ｂフラグメントに減少さ
せる前にゲルハ過により精製した。減少後、Ｆａｂ’フ
ラグメンＩ・をゲルｄ−ｉ過１こより精製した。三機能
性抗体ＣＩＩＡ／７．ＣＦ、を、ジスルフィド結合を再
生成する方法を用いるが、または別法とし下、２つのフ
ラグメントを、ヒス−マレイミド結合を通して結合させ
る方法を用いて２つのＦ　ａ　ｂ’フラクメントを町ひ
組み合わせることにより調製しまた。一方のＦａｂフラ
グメントをジチオニｌ−「１安息香酸（［１）ＴＮ　１
３　Ｊ　）で活性化、精製し、もう一方（７）Ｆａｂ’
フラグメントを反応させるこ古により、ジスルフィド結
合（７たニ１機能性抗体を再構成し、た（収率２５％）
。別のジスルフィド結合で安定化し７た結合システムヲ
、ヒス−マレイミドメチルエーテル（ＢＭＭＦ、）を用
いて開発した。上記の方法において、ＤＴＮＢの代わり
にＢ　Ｍ　Ｍ　Ｅを用い、再結合した三機能性抗体を得
た（収率５０％）。
合成三機能性抗体の力価は、同じ特Ｗ性を有する、生物
学的に生産された三機能性抗体の力価と同様である。
生物分布および腫瘍への局在化の測定 表７は、４８時間前に、Ｃ，１ｌＡ２５５　（０，１，
２５ｘ　ｉ　ｏ　ｌｏまたは１．２５Ｘ１０’モル）を
注射したＢａ１ｂ／ｃマウスにＭＡＴ−Ｉｎ（約Ｉ　Ｑ
　１ｔＣ，ｉ　（７）　　Ｉｎを含んでいる）　（１，
２５，Ｘ　１．０　”モル）を注射した３つの実験の結
果を示している。指示した時間後に、マウスを解剖し、
器官をカウントした。データーは、尿と糞便（投与量に
対する百分率として報告する）を除いては、その器官重
量で除した、指定器官における注射投与量に対する百分
率として示し、その結果をＩｌｌ　１０の１００％回収
率に対して標準化したにれらの実験における実際のＩＩ
Ｉ　１０回収率は７０−９５％の範囲内であった）。
表７は、ＣｌｌＡ２５５が、試薬の相対的器官分布を変
え、投与量に依存ｌ−で試薬が循環系に滞在する時間を
増加することを示している。
表８は、ＭＡＴ−Ｉｎを人工的三機能性抗体ＣＨＡ／Ｚ
ＣＥ（ＢＦＡ）と１：１．１：２、および１：５のモル
比で混合し、Ｔ３８０細胞系腫瘍を持つヌードマウスに
注射して行った３つの実験の結果を示している。三機能
性抗体の投与量は、各々の場合においてマウス当たり１
４μノであった。
データーは表９中に、腫瘍／器官の比として示しである
。腫瘍と他の組織との間の差異が最もよく現われるのは
、４８時間から７２時間の間である。
これらの腫瘍／器官の濃度比は、伝統的な化学療法剤に
対する比と比較するのに都合がよい。
実施例４ この実施例では、本発明により、抗−ハプテン抗体か里
たす２−）の機能、すなわち、生物分布および局在化を
分離し得ることを証明する。実施例３において用いたＦ
　（ａ　＋）’）２二機能性抗体Ｃ：ＨＡ／Ｚ　ＣＩ＝
：の調製時（（１おけろ副生成物のため（【１、放射ｔ
］＋：、　ｌレーサーは腎臓に局在化（約３　Ｑ　９．
ζ）して共ｅＴ結合し７た。これは治療薬の生物分布に
は望ま１７＜ｊｉい性質である。しかＬ７、この特定の
フラグメント（を標的である腫瘍に迅速に局在化し７、
他の点ては好都合である。
、＆１０は、ＣＩＩＡ／ＺＣＩ；フラグメンｌ−（１４
μｙ）を注射し、２４時間、標的である腫瘍に局在化さ
七た実験の結果を示［−でいる。その後、Ｃ１１Ａ　２
５５　（］　／１９　）　　ト担体ヲｔ、　”ｒ　すＬ
ｓ　ＲＬＦ、ＤＴＡ（Ｉ〜＋）　　ｉｎとの山１合物を
ｔト射し、指定期間において、器官の分布を測定した。
担体をａまないＢＬＩ”、１）ＴＡ（ＩＶ）−ＩｎをＣ
ｌｌＡ２５５　（２０１１ｙ）と１Ｉ１１合し７た（即
ち、腫瘍特異性がない）　ｊｉυミ（カラ７．１および
４）におけるデーター占、ＣＩＩＡ／ＺＣＦ４２８／／
ｌ／　）’：３・用いて、薬物ハプテンを供給し、局Ｙ
ｌ化さ１！−た実験（）Ｊラノ、２および５）に１５け
るデーターと４・比１咬する。カラ７．３とカラム１に
おいて、および、カラム６、木口ツノラム・１において
、腫瘍レベルを比較すると、ハプテンか担体ＣＩＩ　Ａ
２５５から、局？’ｌ化したＣＩＩＡ／ＺＣＥに移動す
ることが明確に示される。さ１．に、カラｊ、３占カラ
ム２、お、上ひカラｌ−６１ノＪラノ、５を１七１咬す
ると、その移動のプロト」−ルが器官の分布、特に腎臓
の濃度に関して好都合であるこ占がわかる。
（固 手続補正書 昭和６１年１０月１６日 １事件の表示 昭和６１年特許願第　　　２１６９６３　　号２、発明
の名称 ハブテンで修飾された診断薬および治療薬の抗体コンプ
レックス ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ合衆国９２１２１ステイト・オブ・カル
７オルニア ５補正命令の日付　二自発 ６補正の対象　　　：明細書の「発明の詳細な説明１の
欄７、補正の内容 （１）明細書中、第４３頁末行、ｒｌ．６ｘｌＯ−Ｊと
あるを、ｒ　１．６　ｘ　１　０−’ＣＪと訂正する。
以」二

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ハプテンで修飾された診断または治療用試薬と抗
    −ハプテン抗体から成る組成物であつて、該抗−ハプテ
    ン抗体が、実質上、該ハプテン−修飾試薬の活性を損わ
    ない方法で該ハプテン−修飾試薬と結合するよう選択さ
    れていることを特徴とする組成物。
  2. （２）該抗−ハプテン抗体が、モノクローナル抗体であ
    るか、またはそのフラグメントである第１項に記載の組
    成物。
  3. （３）該抗−ハプテン抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（
    ａｂ′）＿２フラグメントまたは、該抗体の本質的結合
    機能を保持している抗体フラグメントから成る群から選
    択された抗体フラグメントを含む第２項に記載の組成物
    。
  4. （４）該抗−ハプテン抗体が、該ハプテン−修飾試薬に
    対する特異性と、標的抗原に対する特異性とを有する２
    特異性のキメラ抗体またはハイブリッドモノクローナル
    抗体である第２項に記載の組成物。
  5. （５）該標的抗原が腫瘍に関連する抗原であり、該ハプ
    テン−修飾試薬が抗腫瘍活性を有している第４項に記載
    の組成物。
  6. （６）該標的抗原がＣＥＡ、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＨＣＧ、
    フェリチン、ボムベシンおよびメラノーマ関連性抗原ｐ
    ９７およびｇｐ２４０から成る群から選択される第５項
    に記載の組成物。
  7. （７）該ハプテン−修飾試薬が、薬物、毒物、たん白質
    および生物学的応答調節物質、またはそれらの放射性標
    識誘導体から成る群から選択される第１項に記載の組成
    物。
  8. （８）該ハプテン−修飾試薬が、該標的部位におけるレ
    セプターに結合する能力のある薬物である第７項に記載
    の組成物。
  9. （９）該ハプテン−修飾試薬と該抗−ハプテン抗体とが
    イン・ビトロでコンプレックス形成されている第１項〜
    第８項のいずれかに記載の組成物。
  10. （１０）第１項〜第８項のいずれかに記載の如くハプテ
    ンで修飾された診断または治療薬と抗−ハプテン抗体と
    を含有し、同時に、または順番に用いられる治療または
    診断のための併用用製剤。
  11. （１１）ヒトを除く温血動物における診断または治療薬
    の効果を高める方法であつて、イン・ビトロで生成され
    た第１項〜第９項、または第１２項のいずれかに記載の
    組成物を、同時に、または連続的に、該動物に投与する
    ことから成る方法。
  12. （１２）該ハプテン−修飾試薬が、マイトマイシンＣア
    ミノベンジルＥＤＴＡチオ尿素（「ＭＡＴ」）、金属錯
    体、またはその誘導体から成る第１項に記載の組成物。
  13. （１３）第１項〜第８項、または第１２項のいずれかに
    記載のハプテンで修飾された診断、または治療薬と、医
    薬上許容される担体、希釈剤、または、その媒体とを混
    合して成る医薬製剤。
  14. （１４）第１項〜第８項のいずれかに記載の抗−ハプテ
    ン抗体と、医薬上許容される担体、希釈剤、または、そ
    の媒体とを混合して成る医薬製剤。
  15. （１５）ハプテンで修飾されたマイトマイシンＣ。
  16. （１６）マイトマイシンＣアミノ−ベンジルＥＤＴＡチ
    オ尿素、金属錯体、またはその誘導体。
JP61216963A 1985-09-12 1986-09-12 ハプテンで修飾された診断薬および治療薬の抗体コンプレツクス Pending JPS6270377A (ja)

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