ES2931051T3 - Conjugados de pirrolobenzodiacepina y anticuerpo - Google Patents

Conjugados de pirrolobenzodiacepina y anticuerpo Download PDF

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Abstract

Un conjugado de fórmula (I): Ab - (DL)p en el que: Ab es un anticuerpo o un fragmento activo de un anticuerpo; DL es (II). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Conjugados de pirrolobenzodiacepina y anticuerpo
Referencia cruzada a solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud GB1702031.4, presentada el 8 de febrero de 2017.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a pirrolobenzodiacepinas (PBD) que tienen un grupo protector lábil en forma de un enlazador con un anticuerpo.
Antecedentes de la invención
Pirrolobenzodiacepinas
Algunas pirrolobenzodiacepinas (PBD) tienen la capacidad de reconocer y unirse a secuencias específicas de ADN; la secuencia preferida es PuGPu. El primer antibiótico antitumoral de PBD, la antramicina, se descubrió en 1965 (Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)). Desde entonces, se ha informado de una serie de PBD de origen natural y se han desarrollado más de 10 rutas sintéticas para diversos análogos (Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994); Antonow, D. y Thurston, D.E., Chem. Rev. 2011 111 (4), 2815-2864). Algunos miembros de la familia incluyen abeimicina (Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), chicamicina (Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (Patente Japonesa 58-180487; Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), mazetramicina (Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), neotramicinas A y B (Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), porotramicina (Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), protracarcina (Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley y Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), sibanomicina (DC-102) (Hara, et al., J. Antibiotics, 41,702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), sibiromicina (Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)) y tomamicina (Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)). Las PBD son de la estructura general:
Figure imgf000002_0001
Difieren en el número, el tipo y la posición de los sustituyentes, tanto en sus anillos aromáticos A como en los anillos pirrolo C y en el grado de saturación del anillo C. En el anillo B hay una imina (N=C), una carbinolamina (NH-CH(OH)) o un metil éter de carbinolamina (NH-CH(OMe)) en la posición N10-C11, que es el centro electrófilo responsable de alquilar el ADN. Todos los productos naturales conocidos tienen una configuración (S) en la posición quiral C11a que les proporciona un giro dextrógiro cuando se observan desde el anillo C hacia el anillo A. Esto les da la forma tridimensional apropiada para la isohelicidad con el surco menor del ADN de forma B, dando lugar a un ajuste estrecho en el sitio de unión (Kohn, En Antibiotics III. Springer-Verlag, Nueva York, págs. 3-11 (1975); Hurley y Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). Su capacidad para formar un aducto en el surco menor, permite que interfieran con el procesamiento del ADN, de ahí su uso como agentes antitumorales.
Un compuesto particularmente ventajoso de pirrolobenzodiacepina se describe en Gregson et al. (Chem. Commun.
1999, 797-798) como el compuesto 1 y por Gregson et al. (J. Med. Chem. 2001, 44, 1161-1174) como el compuesto 4a. Este compuesto, también conocido como SG2000, se muestra a continuación:
Figure imgf000002_0002
El documento WO 2007/085930 describe la preparación de compuestos de PBD diméricos que tienen grupos enlazadores para la conexión con un agente de unión a células, tal como un anticuerpo. El enlazador está presente en el puente que conecta las unidades del monómero de PBD del dímero.
Los compuestos de PBD diméricos que tienen grupos enlazadores para la unión a un agente de unión a células, tal como un anticuerpo, se describen en el documento WO 2011/130598. En estos compuestos, el enlazador está unido a una de las posiciones N10 disponibles, y generalmente se escinden por la acción de una enzima sobre el grupo enlazador.
Conjugados de anticuerpo y fármaco
La terapia con anticuerpos se ha establecido para el tratamiento dirigido de pacientes con cáncer, trastornos inmunológicos y angiogénicos (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6: 343-357). El uso de conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC), es decir, de inmunoconjugados, para la administración local de agentes citotóxicos o citostáticos, es decir, de fármacos para eliminar o inhibir las células tumorales en el tratamiento del cáncer, dirige la administración del resto de fármaco a los tumores y su acumulación intracelular en los mismos, mientras que la administración sistémica de estos agentes farmacológicos no conjugados puede dar como resultado unos niveles de toxicidad inaceptables para las células normales (Xie et al. (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun et al., (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Law et al., (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu et al., (2005) Nature Biotech. 23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail et al., (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos y Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).
De esta forma se busca la máxima eficacia con la mínima toxicidad. Los esfuerzos de diseño y refinado de los ADC se han centrado en la selectividad de los anticuerpos monoclonales (AcM), así como en el mecanismo de acción del fármaco, la unión al fármaco, la proporción de fármaco/anticuerpo (carga), y las propiedades de liberación del fármaco (Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932; Dornan et al., (2009) Blood 114 (13): 2721-2729; documento US 7521541; documento US 7723485; documento WO2009/052249; McDonagh (2006) Protein Eng. Design & Sel.
19(7): 299-307; Doronina et al., (2006) Bioconj. Chem. 17:114-124; Erickson et al., (2006) Cancer Res. 66(8): 1-8; Sanderson et al., (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852; Jeffrey et al., (2005) J. Med. Chem. 48:1344-1358; Hamblett et al., (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070). Los restos de fármaco pueden conferir sus efectos citotóxicos y citostáticos mediante mecanismos que incluyen la unión a la tubulina, la unión al ADN, la inhibición del proteasoma y/o de la topoisomerasa. Algunos fármacos citotóxicos tienden a ser inactivos o menos activos cuando se conjugan con anticuerpos grandes o ligandos de receptores de proteínas.
El documento WO 2016/166302 A1 divulga anticuerpos anti-AXL humanizados derivados del anticuerpo "1H12 de ratón" y conjugados de los mismos.
Los presentes inventores han desarrollado dímeros de PBD específicos con grupos enlazadores para la formación de conjugados de PBD con agentes de unión a células y concretamente, conjugados de PBD y anticuerpo.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la presente invención proporciona un conjugado de fórmula (I):
Ab -(DL)p (I)
en donde:
Ab es un anticuerpo o un fragmento activo del mismo;
DL es
Figure imgf000004_0001
en donde:
X se selecciona entre el grupo que comprende: un enlace sencillo, -CH2- y -C2H4-;
n es de 1 a 8;
m es 0 o 1;
R7 es metilo o fenilo;
cuando hay un doble enlace entre C2 y C3, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(ia) grupo arilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende: halo, nitro, ciano, OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, carboxi, -C(=O)OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, alquilo C1-7, heterociclilo C3-7 y bis-oxi-alquileno C1-3;
(ib) alquilo C1-5 alifático saturado;
(ic) cicloalquilo C3-6 saturado;
(id)
Figure imgf000004_0002
, en donde cada uno de R21 , R22 y R23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5;
(ie)
Figure imgf000004_0003
, en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(if)
Figure imgf000004_0004
, donde R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace simple entre C2 y C3, R2 es
Figure imgf000005_0001
donde R26a y R26b se seleccionan independientemente entre H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquil C1-4 amido, en donde el grupo amido se selecciona entre -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3,-C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 y -C(=O)N(CH2CH3)2 y éster de alquilo C1-4; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4; cuando hay un doble enlace entre C2' y C3', R12 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(ia) grupo arilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende: halo, nitro, ciano, OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, carboxi, -C(=O)OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, alquilo C1-7, heterociclilo C3-7 y bis-oxi-alquileno C1.3;
(ib) alquilo C1-5 alifático saturado;
(ic) cicloalquilo C3-6 saturado;
(id)
Figure imgf000005_0002
, en donde cada uno de R31 , R32 y R33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5;
(ie)
Figure imgf000005_0003
, en donde uno de R35a y R35b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(if)
Figure imgf000005_0004
donde R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace simple entre C2' y C3', R12 es
Figure imgf000005_0005
donde R36a y R36b se seleccionan independientemente entre H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquil C1-4 amido, en donde el grupo amido se selecciona entre -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3,-C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 y -C(=O)N(CH2CH3)2 y éster de alquilo C1-4; o, cuando uno de R36a y R36b es H, el otro se selecciona entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4;
y p es de 1 a 8, en donde el término alquilo incluye las subclases alquenilo, alquinilo y cicloalquilo.
Se ha observado que estos conjugados muestran buena actividad y una tolerabilidad sorprendente en comparación con conjugados análogos que no contienen el resto sulfonamido.
Un aspecto adicional de la invención es un enlazador farmacológico de fórmula:
Figure imgf000006_0001
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra la unión de un conjugado de acuerdo con la invención al antígeno relevante;
La Fig. 2 muestra la eficacia in vivo de un conjugado;
La Fig. 3 muestra la eficacia in vivo de conjugados;
La Fig. 4 muestra la eficacia in vivo de conjugados;
La Fig. 5 muestra la eficacia in vivo de conjugados en un xenoinjerto procedente del paciente;
La Fig. 6 muestra la citotoxicidad in vitro de conjugados;
La Fig. 7 muestra la eficacia in vivo de conjugados;
La Fig. 8 muestra la citotoxicidad in vitro de conjugados;
La Fig. 9 muestra la eficacia in vivo de conjugados;
La Fig. 10 muestra la actividad antitumoral in vivo de un conjugado.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un dímero de PBD con un enlazador conectado a través de la posición N10 en uno de los restos de PBD conjugados con un anticuerpo como se define a continuación.
La presente invención es adecuada para su uso para proporcionar un compuesto de PBD en un sitio preferido en un sujeto. El conjugado permite la liberación de un compuesto activo de PBD que no conserva ninguna parte del enlazador. No hay presente ningún resto que pudiera afectar a la reactividad del compuesto de PBD. Por tanto, el conjugado de fórmula (I) podría liberar el compuesto ReIA:
Figure imgf000006_0002
El enlace especificado entre el dímero de PBD y el anticuerpo en la presente invención es preferentemente estable extracelularmente. Antes de su transporte o suministro a una célula, el conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) es, preferentemente, estable y permanece intacto, es decir, el anticuerpo permanece unido al resto de fármaco. Los enlazadores son estables fuera de la célula diana y pueden escindirse a una determinada velocidad eficaz dentro de la célula. Un enlazador eficaz: (i) mantendrá las propiedades de unión específicas del anticuerpo; (ii) permitirá el suministro intracelular del conjugado o resto de fármaco; (iii) permanecerá estable e intacto, es decir, no escindido, hasta que el conjugado se haya suministrado o transportado a su sitio diana; y (iv) mantendrá un efecto citotóxico de eliminación de células o un efecto citostático del resto de fármaco de PBD. La estabilidad del ADC puede medirse mediante técnicas analíticas convencionales, tales como espectroscopia de masas, HPLC y la técnica de separación/análisis de CL/EM.
La liberación de los compuestos de las fórmulas RelA se logra en el sitio de activación deseado del conjugado de fórmula (I) por la acción de una enzima, tal como catepsina, sobre el grupo enlazador, y en particular sobre el resto de dipéptido de valina-alanina.
Definición
Sustituyentes
La expresión "opcionalmente sustituido", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo parental que puede no estar sustituido o que puede estar sustituido.
Salvo que se indique de otro modo, el término "sustituido", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo parental que porta uno o más sustituyentes. El término "sustituyente" se usa en el presente documento en el sentido convencional y se refiere a un resto químico que está covalentemente unido o, si es adecuado, condensado a, un grupo precursor. Se conoce bien una amplia diversidad de sustituyentes, y también se conocen bien los métodos para su formación e introducción en diversos grupos precursores.
A continuación se describen con más detalle algunos ejemplos de sustituyentes.
Alquilo C1-12: El término "alquilo C1-12" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarbonado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico y que puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). El término "alquilo C1-4" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarbonado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico y que puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). Por lo tanto, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, etc., que se analizan a continuación.
Algunos ejemplos de grupos alquilo saturados incluyen, pero sin limitación, metilo (C1 ), etilo (C2), propilo (C3), butilo (C4), pentilo (C5), hexilo (Ce) y heptilo (C7).
Algunos ejemplos de grupos alquilo lineales saturados incluyen, pero sin limitación, metilo (C1 ), etilo (C2), n-propilo (C3), n-butilo (C4), n-pentilo (amilo) (C5), n-hexilo (Ce) y n-heptilo (C7).
Algunos ejemplos de grupos alquilo ramificados saturados incluyen iso-propilo (C3), iso-butilo (C4), sec-butilo (C4), terebutilo (C4), iso-pentilo (C5), y neo-pentilo (C5).
Alquenilo C2-12: El término "alquenilo C2-12", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono.
Algunos ejemplos de grupos alquenilo insaturados incluyen, pero sin limitación, etenilo (vinilo, -CH=CH2), 1-propenilo (-CH=CH-CH3), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2), isopropenilo (1-metilvinilo, -C(CH3)=CH2), butenilo (C4), pentenilo (C5) y hexenilo (Ce).
Alquinilo C2-12: El término "alquinilo C2-12", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono.
Algunos ejemplos de grupos alquinilo insaturados incluyen, pero sin limitación, etinilo (-C=CH) y 2-propinilo (propargilo, -CH2-CECH).
Cicloalquilo C3-12: El término "cicloalquilo C3 -12 ", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que es también un grupo ciclilo; es decir, un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo alicíclico de un compuesto hidrocarbonado cíclico (carbocíclico), teniendo dicho resto de 3 a 7 átomos de carbono, incluyendo de 3 a 7 átomos en el anillo.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de:
compuestos hidrocarbonados monocíclicos saturados:
ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), ciclohexano (Ce), cicloheptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (Ce), metilciclopentano (Ce), dimetilciclopentano (C7) y metilciclohexano (C7);
compuestos hidrocarbonados monocíclicos insaturados:
ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), ciclohexeno (Ca), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (Ca), metilciclopenteno (Ca), dimetilciclopenteno (C7) y metilciclohexeno (C7); y
compuestos hidrocarbonados policíclicos saturados: norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7).
Heterociclilo C3-20: El término "heterociclilo C3-20", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de un compuesto heterocíclico, teniendo dicho resto de 3 a 20 átomos de anillo, de los que de 1 a 10 son heteroátomos en el anillo. Preferentemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, de los que de 1 a 4 son heteroátomos en el anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C3-20, C3-7, C5-a, etc.) indican el número de átomos en el anillo o el intervalo del número de átomos en el anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "heterociclilo C5-a", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo.
Algunos ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de:
N1 : aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C5), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C5), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (Ca), dihidropiridina (Ca), tetrahidropiridina (Ca), acepina (C7 );
O1 : oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetrahidrofurano) (C5), oxol (dihidrofurano) (C5), oxano (tetrahidropirano) (Ca), dihidropirano (Ca), pirano Ca) y oxepina (C7);
S1 : tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C5), tiano (tetrahidrotiopirano) (Ca), tiepano (C7); O2: dioxolano (C5), dioxano (Ca) y dioxepano (C7);
O3: trioxano (Ca);
N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (dihidropirazol) (C5), piperazina (Ca);
N1O1 : tetrahidrooxazol (C5), dihidrooxazol (C5), tetrahidroisoxazol (C5), dihidroisoxazol (C5), morfolina (Ca), tetrahidrooxazina (Ca), dihidrooxazina (Ca), oxazina (Ca);
N1S1 : tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (Ca);
N2O1 : oxadiazina (Ca);
O1S1 : oxatiol (C5) y oxatiano (tioxano) (Ca); y,
N1O1S1 : oxatiazina (Ca).
Algunos ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos sustituidos incluyen aquellos derivados de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C5), tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y xilofuranosa, y piranosas (Ca), tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa y talopiranosa.
Arilo C5-20: El término "arilo C5-20", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo aromático de un compuesto aromático, teniendo dicho resto de 3 a 20 átomos de anillo. El término "arilo C5-7", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo aromático de un compuesto aromático, teniendo dicho resto de 5 a 7 átomos en el anillo, y el término "arilo C5-10", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo aromático de un compuesto aromático, teniendo dicho resto de 5 a 10 átomos de anillo. Preferentemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C3-20, C5-7, C5-a, C5-10, etc.) indican el número de átomos en el anillo o el intervalo del número de átomos en el anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "arilo C5-a", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo que tiene 5 o a átomos en el anillo.
Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en los "grupos carboarilo".
Algunos ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero sin limitación, los derivados del benceno (es decir, fenilo) (Ca), naftaleno (C10), azuleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14), naftaceno (C18) y pireno (C1a).
Algunos ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos condensados, siendo al menos uno de ellos un anillo aromático, incluyen, pero sin limitación, grupos derivados del indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indeno) (C9), indeno (C9), isoindeno (C9), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15) y aceantreno (C1a).
Como alternativa, los átomos del anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, como en los "grupos heteroarilo". Algunos ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de:
Ni pirrol (azol) (C5), piridina (azina) (Ca);
O1 : furano (oxol) (C5);
Si : tiofeno (tiol) (C5);
N1O1 : oxazol (C5), isoxazol (C5), isoxazina (C6 );
N2O1 : oxadiazol (furazano) (C5);
N3O1 : oxatriazol (C5);
N1S1 : tiazol (C5), isotiazol (C5);
N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazina (1,2-diazina) (C6 ), pirimidina (1,3-diazina) (C6 ) (por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) (C6 );
N3: triazol (C5), triazina (C6 ); y,
N4: tetrazol (C5).
Algunos ejemplos de heteroarilo que comprenden anillos condensados, incluyen, pero sin limitación:
Cg (con 2 anillos condensados) derivado de benzofurano (O1), isobenzofurano (O1), indol (N1), isoindol (N1 ), indolizina (Ni ), indolina (Ni ), isoindolina (Ni ), purina (N4) (por ejemplo, adenina, guanina), bencimidazol (N2), indazol (N2), benzoxazol (N1O1 ), bencisoxazol (N1O1 ), benzodioxol (O2), benzofurazano (N2O1 ), benzotriazol (N3), benzotiofurano (Si ), benzotiazol (N1S1), benzotiadiazol (N2S);
C10 (con 2 anillos condensados) derivado de cromeno (O i ), isocromeno (Oi ), cromano (Oi ), isocromano (Oi ), benzodioxano (O2), quinolina (Ni ), isoquinolina (Ni ), quinolizina (Ni ), benzoxazina (Ni O i ), benzodiazina (N2), piridopiridina (N2), quinoxalina (N2), quinazolina (N2), cinnolina (N2), ftalazina (N2), naftiridina (N2), pteridina (N4); Ci i (con 2 anillos condensados) derivado de benzodiazepina (N2);
Ci3 (con 3 anillos condensados) derivado de carbazol (Ni ), dibenzofurano (Oi ), dibenzotiofeno (Si ), carbolina (N2), perimidina (N2), piridoindol (N2); y,
Ci 4 (con 3 anillos condensados) derivado de acridina (Ni ), xanteno (Oi ), tioxanteno (Si ), oxantreno (O2), fenoxatiina (O i Si ), fenazina (N2), fenoxazina (Ni Oi ), fenotiazina (Ni Si ), tiantreno (S2), fenantridina (Ni ), fenantrolina (N2), fenazina (N2).
Los grupos anteriores, bien solos o como parte de otro sustituyente, pueden estar por sí mismos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre ellos mismos y los sustituyentes adicionales indicados a continuación.
Halo: -F, -Cl, -Br y -I.
Hidroxi: -OH.
Éter: -OR, en donde R es un sustituyente de éter, por ejemplo, un grupo alquilo Ci-7 (también denominado como un grupo alcoxi Ci-7 , analizado más adelante), un grupo heterociclilo C3-20 (también denominado grupo heterocicliloxi C3-20) o un grupo arilo C5-20 (también denominado grupo ariloxi C5-20), preferentemente un grupo alquilo Ci-7.
Alcoxi: -OR, en donde R es un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo Ci-7. Algunos ejemplos de grupos alcoxi Ci-7 incluyen, pero sin limitación, -OMe (metoxi), -OEt (etoxi), -O(nPr) (n-propoxi), -O(iPr) (isopropoxi), -O(nBu) (n-butoxi), -O(sBu) (sec-butoxi), -O(iBu) (isobutoxi) y -O(tBu) (ferc-butoxi).
Carboxi (ácido carboxílico): -C(=O)OH.
Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonilo): -C(=O)OR, en donde R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo Ci-7 , un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente un grupo alquilo Ci-7. Algunos ejemplos de grupos éster incluyen, pero sin limitación, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 y -C(=O)OPh.
Amino: -NR i R2 , en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes de amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C1-7 (también denominado alquilamino C1-7 o di-alquilamino C1-7), un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, preferentemente H o un grupo alquilo C1-7 o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R1 y R2 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Los grupos amino pueden ser primarios (-NH2), secundarios (-NHR1 ) o terciarios (-NHRi R2 ) y, en forma catiónica, pueden ser cuaternarios (-+NRi R2 R3 ). Algunos ejemplos de grupos amino incluyen, pero sin limitación, -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 y -NHPh. Algunos ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero sin limitación, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
Amido (carbamoílo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=O)NRi R2 , en donde Ri y R2 son independientemente sustituyentes de amino, como se define para los grupos amino. Algunos ejemplos de grupos amido incluyen, pero sin limitación, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 y -C(=O)N(CH2CH3)2, así como grupos amido en los que Ri y R2 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica como en, por ejemplo, piperidincarbonilo, morfolincarbonilo, tiomorfolincarbonilo y piperazincarbonilo.
g
Nitro: -NO2.
Azido: -N3.
Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
Anticuerpos
El término "anticuerpo" se usa en el presente documento en el sentido más amplio y específicamente abarca anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, dímeros, multímeros, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) y fragmentos de anticuerpos, siempre que presenten la actividad biológica deseada (Miller et al., (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). Los anticuerpos pueden ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos o derivados de otra especie. Un anticuerpo es una proteína generada por el sistema inmunitario que es capaz de reconocer y unirse a un antígeno específico. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5.a Ed., Garland Publishing, Nueva York). Un antígeno diana tiene generalmente numerosos sitios de unión, también denominados epítopos, reconocidos por las CDR en múltiples anticuerpos. Cada anticuerpo que se une específicamente a un epítopo diferente tiene una estructura diferente. Por lo tanto, un antígeno puede tener más de un anticuerpo correspondiente. Un anticuerpo incluye una molécula de inmunoglobulina completa o una porción inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina completa, es decir, una molécula que contiene un sitio de unión a antígeno que se une de forma inmunoespecífica a un antígeno de una diana de interés o parte del mismo, incluyendo dichas dianas, pero sin limitación, una célula o células cancerosas que producen anticuerpos autoinmunitarios asociados a una enfermedad autoinmunitaria. La inmunoglobulina puede ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase de molécula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas pueden proceder de cualquier especie, incluidas las de origen humano, murino o conejo.
Los "fragmentos de anticuerpos" comprenden una porción de un anticuerpo completo, generalmente la región de unión a antígeno o variable del mismo. Algunos ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y scFv; diacuerpos; anticuerpos lineales; fragmentos producidos mediante una biblioteca de expresión de Fab, anticuerpos anti-idiotípicos (anti-Id), CDR (región determinante de la complementariedad) y fragmentos de unión a epítopo de cualquiera de los anteriores que se unen inmunoespecíficamente a antígenos de células cancerosas, antígenos víricos o antígenos microbianos, moléculas de anticuerpo monocatenario; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.
La expresión "anticuerpo monoclonal", como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por las posibles mutaciones naturales que pueden estar presentes en pequeñas cantidades. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, estando dirigidos contra un único sitio antigénico. Además, a diferencia de las preparaciones de anticuerpos policlonales, que incluyen anticuerpos diferentes dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un único determinante en el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos porque pueden sintetizarse sin estar contaminados por otros anticuerpos. El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo como obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea y no debe interpretarse que requiera la producción del anticuerpo por cualquier método concreto. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales para su uso de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante el método de hibridoma, descrito por primera vez en Kohler et al., (1975) Nature 256:495, o pueden prepararse mediante métodos de ADN recombinante (véase el documento US 4816567). Los anticuerpos monoclonales también pueden aislarse a partir de fagotecas de anticuerpos usando las técnicas descritas en Clackson et al. (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al. (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597 o a partir de ratones transgénicos que portan un sistema de inmunoglobulina totalmente humano (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
Los anticuerpos monoclonales del presente documento incluyen específicamente anticuerpos "quiméricos", en los que una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a las correspondientes secuencias en los anticuerpos derivados de una especie concreta o pertenecientes a una clase o subclase de anticuerpo concreto, mientras que el resto de las cadenas es idéntico a u homólogo a secuencias correspondientes en anticuerpos procedentes de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que muestren la actividad biológica deseada (documento US 4816567; y Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). Los anticuerpos quiméricos incluyen anticuerpos "primatizados" que comprenden secuencias de unión al antígeno de dominio variable derivadas de un primate no humano (por ejemplo, mono del viejo mundo o simio) y secuencias de la región constante humana.
Un "anticuerpo intacto" en el presente documento es uno que comprende dominios VL y VH, así como un dominio constante de la cadena ligera (CL) y dominios constantes de la cadena pesada, CH1, CH2 y CH3. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de la secuencia nativa (por ejemplo, los dominios constantes de la secuencia nativa humana) o variantes de la secuencia de aminoácidos de los mismos. El anticuerpo intacto puede tener una o más "funciones efectoras" que se refieren a aquellas actividades biológicas atribuibles a la región Fc (una región Fc de una secuencia nativa o una región Fc variante de una secuencia de aminoácidos) de un anticuerpo. Algunos ejemplos de funciones efectoras de anticuerpos incluyen unión a C1q; citotoxicidad dependiente del complemento; unión al receptor de Fc; citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC); fagocitosis; y regulación por disminución de los receptores de la superficie celular, tales como el receptor de los linfocitos B y BCR.
Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, los anticuerpos intactos pueden asignarse a diferentes "clases". Hay cinco clases principales de anticuerpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de estas pueden dividirse además en "subclases" (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgA2. Los dominios constantes de la cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de anticuerpos se denominan a, 8, £, y y M, respectivamente. Las estructuras de las subunidades y las configuraciones tridimensionales de las diferentes clases de inmunoglobulinas son bien conocidas.
Humanización
Las técnicas para reducir la inmunogenicidad in vivo de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo no humano incluyen aquellas denominadas "humanización".
Un "anticuerpo humanizado" se refiere a un polipéptido que comprende al menos una porción de una región variable modificada de un anticuerpo humano en donde una porción de la región variable, preferentemente una porción sustancialmente menor que el dominio variable humano intacto, se ha sustituido por la secuencia correspondiente de una especie no humana, y en donde la región variable modificada está unida al menos a otra parte de otra proteína, preferentemente la región constante de un anticuerpo humano. La expresión "anticuerpos humanizados" incluye anticuerpos humanos en los que uno o más restos de aminoácidos de la región determinante de la complementariedad ("CDR") y/o uno o más restos de aminoácidos de la región flanqueante ("FW o "FR") están sustituidos por restos de aminoácidos de sitios análogos de anticuerpos de roedores o de otros no humanos. La expresión "anticuerpo humanizado" también incluye una variante de la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina o un fragmento de la misma que comprende una FR que tiene sustancialmente la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina humana y una CDR que tiene sustancialmente la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina no humana.
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de una inmunoglobulina no humana. O, mirado de otra manera, un anticuerpo humanizado es un anticuerpo humano que también contiene secuencias seleccionadas entre anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) en lugar de las secuencias humanas. Un anticuerpo humanizado puede incluir sustituciones conservativas de aminoácidos o restos no naturales de la misma especie o de especies diferentes que no alteren significativamente su unión y/o su actividad biológica. Dichos anticuerpos son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulinas no humanas.
Hay gran variedad de técnicas de humanización, entre las que se incluyen "injerto de CDR", "selección guiada", "desinmunización", "reacondicionado" (también conocido como "recubrimiento"), "anticuerpos compuestos", "optimización del contenido de cadenas humanas" y barajado de las regiones marco.
Injerto de CDR
En esta técnica, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en los que los restos de una región determinante de la complementariedad (CDR) del anticuerpo receptor se reemplazan por restos de una CDR de una especie no humana (anticuerpo donante) tal como ratón, rata, camello, bovino, cabra o conejo, que tiene las propiedades deseadas (en efecto, las CDR no humanas se "injertan" en la región marco humana). En algunos casos, los restos de la región marco (FR) de la inmunoglobulina humana se reemplazan por los restos no humanos correspondientes (esto puede suceder cuando, por ejemplo, un resto específico de la FR tiene un efecto significativo sobre la unión al antígeno).
Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender restos que no se encuentran en el anticuerpo receptor ni en las CDR o las secuencias marco importadas. Estas modificaciones se realizan para perfeccionar y maximizar adicionalmente el funcionamiento del anticuerpo. Por lo tanto, en general, un anticuerpo humanizado comprenderá todos de al menos uno, y en un aspecto dos, dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a aquellos de una inmunoglobulina no humana, y todas o sustancialmente todas las regiones FR son aquellas de una secuencia de una inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado también comprenderá opcionalmente al menos una porción de una región constante de una inmunoglobulina (Fc) o aquella de una inmunoglobulina humana.
Selección guiada
El método consiste en combinar el dominio Vh o Vl de un anticuerpo no humano dado específico para un epítopo en particular con una biblioteca de Vh o Vl humanos, y se seleccionan los dominios V humanos específicos contra el antígeno de interés. Este VH humano seleccionado se combina luego con una biblioteca de VL para generar una combinación de VHxVL completamente humana. El método se describe en Nature Biotechnology (N.Y.) 12, (1994) 899-903.
Anticuerpos compuestos
En este método, dos o más segmentos de una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo humano se combinan dentro de la molécula de anticuerpo final. Se construyen combinando múltiples segmentos de secuencias de VH y VL humanos en combinaciones que limitan o evitan los epítopos de linfocitos T humanos en las regiones V de los anticuerpos compuestos finales. Cuando sea necesario, los epítopos de linfocitos T se limitan o se evitan, intercambiando segmentos de la región V que contribuyen o codifican un epítopo de linfocitos T con segmentos alternativos que evitan los epítopos de linfocitos T. Este método se describe en el documento US 2008/0206239 A1.
Desinmunización
Este método implica la eliminación de epítopos de linfocitos T humanos (o de otra segunda especie) de las regiones V del anticuerpo terapéutico (u otra molécula). La secuencia de la región V de los anticuerpos terapéuticos se analiza para detectar la presencia de motivos de unión al MHC de clase II mediante, por ejemplo, una comparación con bases de datos de motivos de unión al MHC (como la base de datos de "motivos" alojada en www.wehi.edu.au). Como alternativa, los motivos de unión al MHC de clase II pueden identificarse usando métodos de subprocesamiento computacional como los diseñados por Altuvia et al. (J. Mol. Biol. 249244-250 (1995)); en estos métodos, se analizan las energías de unión de los péptidos superpuestos consecutivos de las secuencias de la región V a proteínas del MHC de clase II. Estos datos pueden combinarse después con información sobre otras características de la secuencia que se refieren a péptidos presentados con éxito, tales como carácter anfipático, motivos de Rothbard y sitios de escisión para la catepsina B y otras enzimas de procesamiento.
Una vez que se han identificado los epítopos potenciales de linfocitos T de la segunda especie (por ejemplo, del ser humano), se eliminan mediante la alteración de uno o más aminoácidos. Los aminoácidos modificados están generalmente dentro del propio epítopo de los linfocitos T, pero también puede estar adyacente al epítopo en términos de la estructura primaria o secundaria de la proteína (y, por lo tanto, puede no estar adyacente en la estructura primaria). Más normalmente, la alteración es por medio de una sustitución pero, en algunas circunstancias, la adición o eliminación de aminoácidos será más apropiada.
Todas las alteraciones pueden lograrse mediante la tecnología de ADN recombinante, de tal forma que la molécula final pueda prepararse mediante la expresión a partir de un hospedador recombinante usando métodos bien establecidos, tales como la mutagénesis dirigida. Sin embargo, también es posible el uso de la química de proteínas o de cualquier otro medio de alteración molecular.
Reacondicionado
Este método implica:
(a) determinar la estructura conformacional de la región variable del anticuerpo no humano (por ejemplo, de roedor) (o de un fragmento del mismo) mediante la construcción de un modelo tridimensional de la región variable del anticuerpo no humano;
(b) generar alineaciones de secuencias usando distribuciones de accesibilidad relativas a partir de estructuras cristalográficas de rayos X de un número suficiente de cadenas pesadas y ligeras de la región variable de anticuerpos no humanos y humanos, para proporcionar un conjunto de posiciones marco de cadena pesada y ligera en donde las posiciones de alineación son idénticas en el 98 % del número suficiente de cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo no humano;
(c) definir el anticuerpo no humano que se va a humanizar, un conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie de la cadena pesada y ligera usando el conjunto de posiciones marco generadas en la etapa (b); (d) identificar, a partir de secuencias de aminoácidos de anticuerpos humanos, un conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie de la cadena pesada y ligera que es más idéntico al conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie definidos en la etapa (c), en donde la cadena pesada y ligera del anticuerpo humano están o no emparejadas de forma natural;
(e) sustituir, en la secuencia de aminoácidos del anticuerpo no humano que se va a humanizar, el conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie de la cadena pesada y ligera definidos en la etapa (c) por el conjunto de restos de aminoácidos expuestos en la superficie de la cadena pesada y ligera identificados en la etapa (d);
(f) construir un modelo tridimensional de la región variable del anticuerpo no humano resultante de la sustitución especificada en la etapa (e);
(g) identificar, comparando los modelos tridimensionales construidos en las etapas (a) y (f), cualquier resto de aminoácido de los conjuntos identificados en las etapas (c) o (d), que estén a menos de 5 Angstrom de cualquier átomo de cualquier resto de las regiones determinantes de la complementariedad del anticuerpo no humano que se va a humanizar; y
(h) cambiar cualquier resto identificado en la etapa (g) del resto de aminoácido humano por el no humano original, para definir de ese modo un conjunto humanizante de anticuerpos no humanos de restos de aminoácidos expuestos en la superficie; con la salvedad de que la etapa (a) no necesita llevarse a cabo en primer lugar, pero debe llevarse a cabo antes de la etapa (g).
Sobrehumanización
El método compara la secuencia no humana con el repertorio de genes funcionales de la línea germinal humana. Se seleccionan aquellos genes humanos que codifican estructuras canónicas idénticas o estrechamente relacionadas con las secuencias no humanas. Esos genes humanos seleccionados con la mayor homología dentro de las CDR se eligen como donantes de FR. Por último, las CDR no humanas se injertan en estas FR humanas. Este método se describe en la patente WO 2005/079479 A2.
Optimización de contenido de cadenas humanas
Este método compara la secuencia no humana (por ejemplo, de ratón) con el repertorio de genes de la línea germinal humana, y las diferencias se puntúan como contenido de cadenas humanas (HSC), que cuantifica una secuencia al nivel de epítopos potenciales de MHC/linfocitos T. La secuencia diana se humaniza después maximizando su HSC en lugar de usar una medida de identidad global para generar múltiples variantes humanizadas diversas (descritas en Molecular Immunology, 44, (2007) 1986-1998).
Barajado de las regiones marco
Las CDR del anticuerpo no humano se fusionan en marco con las agrupaciones de ADNc que abarcan todos los genes marco de la línea germinal humana de cadena pesada y ligera conocidos. Los anticuerpos humanizados se seleccionan después, por ejemplo, cribando la biblioteca de anticuerpos expresados en fagos. Esto se describe en Methods 36, 43-60 (2005).
Modificación de anticuerpos con azida
El anticuerpo puede prepararse para su conjugación con el enlazador farmacológico mediante un proceso en tres etapas:
(1) Expresión del anticuerpo (Ac) que porta el N-glucano central en un sistema de expresión adecuado (por ejemplo, una línea de células CHO). El N-glucano central se conjuga normalmente con Asn-297 de la cadena pesada de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat;
(2) recorte de todas las isoformas de glucanos (complejos, híbridos, ricos en manosa) con una endoglucosidasa, dejando la GlcNAc central; y
(3) transferencia enzimática a la GlcNAc central de un resto de N-acetilgalactosa que porta un grupo azida para su conjugación con el enlazador farmacológico.
Se expone una revisión general del proceso anterior en Van Geel, R., et al., Bioconjugate Chemistry, 2015, 26, 2233­ 2242; DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5b00224. Un ejemplo específico de la modificación del anticuerpo trastuzumab mediante el proceso anterior se divulga en los ejemplos 12 a 16 del documento WO2016/053107. Los métodos generales adecuados se explican a continuación. Como alternativa, puede utilizarse un proceso en un solo recipiente, consúltense los ejemplos.
Recorte del glucano central
El recorte de glucanos del Ac puede realizarse con la enzima endoS de Streptococcus pyogenes (disponible comercialmente de Genovis, Lund, Suecia). El Ac (10 mg/ml) se incuba con endoS (40 U/ml) en Tris 25 mM a pH 8,0 durante aproximadamente 16 horas a 37 °C. A continuación, se concentra la IgG desglucosilada y se lava con MnCh 10 mM y Tris-HCl 25 mM a pH 8,0 utilizando un instrumento Amicon Ultra-0.5, con una membrana Ultracel-10 (Millipore).
La finalización de la reacción de recorte puede evaluarse sometiendo una muestra a análisis de EM. Tras la desconvolución de los picos, un espectro de masas típico de una reacción de recorte exitosa muestra un pico de la cadena ligera y dos picos de la cadena pesada. Los dos picos de la cadena pesada pertenecen a un producto principal (90 % de la cadena pesada total), resultante del Ac sustituido con GlcNAc(Fuc) central y un producto secundario (10 % de la cadena pesada total), resultante del Ac desglucosilado.
Transferencia enzimática de un resto de galactosa modificado a la GlcNAc central del Ac
El grupo azida que sirve como punto de conjugación para el enlazador farmacológico es una cadena lateral de un resto de UDP-galactosa. Un ejemplo de resto de UDP-galactosa modificado es a-UDP-2-(2'-azido-2',2'-difluoroacetamido)-2-desoxi-D-galactosa (UDP-F2-GalNAz), cuya síntesis se describe en los ejemplos 1 y 8 a 11 del documento WO2016/053107.
La transferencia del resto de UDP-galactosa modificado a la GIcNAc central del Ac se logra mediante la actividad enzimática de una enzima galactosa transferasa (GaIT) o galactosa-N-acetil transferasa (GalNAcT). En caso de que se utilice una enzima GaIT, la enzima incorpora preferentemente las sustituciones Y289L y/o C342T, que mejoran la actividad de transferencia de la enzima con el resto de UDP-galactosa modificado (véase Van Geel, anteriormente citado). Las secuencias y purificaciones de enzimas adecuadas se divulgan en los ejemplos 12 y 13 del documento WO2016/053107.
Una reacción de transferencia típica se produce del siguiente modo:
La introducción enzimática de derivados de GalNAc en la IgG puede efectuarse con una enzima GalNAcT. El Ac desglucosilado (preparado como se ha descrito anteriormente, 10 mg/ml) se incuba con un derivado de UDP-GalNAc modificado (por ejemplo, un derivado de azúcar-UDP modificado con azido) (0,4 mM) y GalNAcT (1 mg/ml) en MnCh 10 mM y TrisHCl 25 mM a pH 8,0 durante 16 horas a 30 °C. El Ac funcionalizado (por ejemplo, IgG funcionalizada con azido) se incuba a continuación con proteína A agarosa (40 pl por mg de IgG) durante 2 horas a 4 °C. La proteína A agarosa se lava tres veces con PBS y la IgG se eluye con glicina-HCl 100 mM a pH 2,7. La IgG eluida se neutralizó con Tris-HCl 1 M a pH 8,0 y se concentró y lavó con PBS, utilizando un dispositivo Amicon Ultra-0.5, membrana Ultracel-10 (Millipore) hasta una concentración de 15-20 mg/ml.
La finalización del resto de galactosa modificado puede evaluarse sometiendo una muestra a análisis de EM. Tras la purificación por afinidad de proteína A, puede reducirse una pequeña muestra del producto con DTT y posteriormente se somete a análisis de EM. Un espectro de masas típico de una reacción de transferencia exitosa muestra la formación de un producto principal (90 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al Ac sustituido con GlcNAc(Fuc) y un producto secundario (±10 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al Ac sustituido en la GlcNAc central (sin fucosa).
Algunos ejemplos de agentes de unión a células incluyen aquellos agentes descritos para su uso en el documento WO 2007/085930, que se incorpora al presente documento.
A continuación se enumeran los antígenos asociados con tumores y los anticuerpos afines para su uso en las realizaciones de la presente invención.
ANTÍGENOS ASOCIADOS CON TUMORES Y ANTICUERPOS AFINES
(1) BMPR1B (receptor de tipo IB de proteína morfogenética ósea)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_001203
N.° de versión de Genbank NM_001203.2 GI:169790809
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de septiembre de 2012, 02:06 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_001194
N.° de versión de Genbank NP_001194.1 GI:4502431
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de septiembre de 2012, 02:06 PM
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documento US2003/134790-A1 (páginas 38-39); documento WO2002/102235 (Reivindicación 13; página 296); documento WO2003/055443 (páginas 91-92); documento WO2002/99122 (Ejemplo 2; páginas 528-530); documento WO2003/029421 (Reivindicación 6);
documento WO2003/024392 (Reivindicación 2; Fig 112); documento WO2002/98358 (Reivindicación 1; página 183); documento WO2002/54940 (páginas 100-101); documento WO2002/59377(páginas 349-350); documento WO2002/30268 (Reivindicación 27; página 376);
documento WO2001/48204 (Ejemplo; Fig 4); NP_001194 receptor de proteína morfogenética ósea, tipo IB /pid=NP_001194.1.; MIM:603248; AY065994
(2) E16 (LAT1, SLC7A5)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_003486
N.° de versión de Genbank NM_003486.5 GI:71979931
Fecha de actualización del registro en Genbank: 27 de junio de 2012, 12:06 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_003477
N.° de versión de Genbank NP_003477.4 GI:71979932
Fecha de actualización del registro en Genbank: 27 de junio de 2012, 12:06 PM
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MIM:600182; NM_015923.
(3) STEAP1 (antígeno epitelial seis transmembrana de la próstata)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_012449
N.° de versión de Genbank NM_012449.2 GI:22027487
Fecha de actualización del registro en Genbank: 9 de septiembre de 2012, 02:57 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_036581
N.° de versión de Genbank NP_036581.1 GI:9558759
Fecha de actualización del registro en Genbank: 9 de septiembre de 2012, 02:57 PM
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documento US2003/157089 (Ejemplo 5); documento US2003/185830 (Ejemplo 5); documento US2003/064397 (Fig 2); documento WO2002/89747 (Ejemplo 5; páginas 618-619); documento WO2003/022995 (Ejemplo 9; FIG.
13A, Ejemplo 53; Página 173, Ejemplo 2; Fig 2a ); antígeno epitelial seis transmembrana de la próstata; MIM: 604415.
(4) 0772P (CA125, MUC16)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AF361486
N.° de versión de Genbank AF361486.3 GI:34501466
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 07:56 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAK74120
N.° de versión de Genbank AAK74120.3 GI:34501467
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 07:56 AM
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(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, factor potenciador de megacariocitos, mesotelina)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_005823
N.° de versión de Genbank NM_005823.5 GI:293651528
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de septiembre de 2012, 01:47 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_005814
N.° de versión de Genbank NP_005814.2 GI:53988378
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de septiembre de 2012, 01:47 PM
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(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, familia de transportadores de soluto 34 (fosfato de sodio), miembro 2, transportador de fosfato dependiente de sodio de tipo II 3b)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_006424
N.° de versión de Genbank NM_006424.2 GI:110611905
Fecha de actualización del registro en Genbank: 22 de julio de 2012, 03:39 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_006415
N.° de versión de Genbank NP_006415.2 GI:110611906
Fecha de actualización del registro en Genbank: 22 de julio de 2012, 03:39 PM
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Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AB040878
N.° de versión de Genbank AB040878.1 GI:7959148
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de agosto de 2006, 05:40 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank BAA95969
N.° de versión de Genbank BAA95969.1 GI:7959149
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de agosto de 2006, 05:40 PM
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(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN ADNc 2700050C12, gen de ADNc de RIKEN 2700050C12) Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AY358628
N.° de versión de Genbank AY358628.1 GI:37182377
Fecha de actualización del registro en Genbank: 1 de diciembre de 2009, 04:15 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAQ88991
N.° de versión de Genbank AAQ88991.1 GI:37182378
Fecha de actualización del registro en Genbank: 1 de diciembre de 2009, 04:15 AM
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(9) ETBR (receptor de endotelina de tipo B)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AY275463
N.° de versión de Genbank AY275463.1 GI:30526094
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 02:26 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAP32295
N.° de versión de Genbank AAP32295.1 GI:30526095
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 02:26 AM
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(10) MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_017763
N.° de versión de Genbank NM_017763.4 GI:167830482
Fecha de actualización del registro en Genbank: 22 de julio de 2012, 12:34 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_060233
N.° de versión de Genbank NP_060233.3 GI:56711322
Fecha de actualización del registro en Genbank: 22 de julio de 2012, 12:34 AM
Referencias cruzadas
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(11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gen 1 asociado con cáncer de próstata, proteína 1 asociada con cáncer de próstata, antígeno epitelial de seis transmembrana de próstata 2, proteína seis transmembrana de próstata)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AF455138
N.° de versión de Genbank AF455138.1 GI:22655487
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 01:54 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAN04080
N.° de versión de Genbank AAN04080.1 GI:22655488
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 01:54 AM
Referencias cruzadas
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(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, receptor potencial transitorio del canal de cationes, subfamilia M, miembro 4)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_017636
N.° de versión de Genbank NM_017636.3 GI:304766649
Fecha de actualización del registro en Genbank: 29 de junio de 2012, 11:27 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_060106
N.° de versión de Genbank NP_060106.2 GI:21314671
Fecha de actualización del registro en Genbank: 29 de junio de 2012, 11:27 AM
Referencias cruzadas
Xu, X.Z., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J. Biol. Chem.
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(13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, factor de crecimiento derivado de teratocarcinoma) Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_003212
N.° de versión de Genbank NM_003212.3 GI:292494881
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de septiembre de 2012, 02:27 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_003203
N.° de versión de Genbank NP_003203.1 GI:4507425
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de septiembre de 2012, 02:27 PM
Referencias cruzadas
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(14) CD21 (CR2 (Receptor del complemento 2) o C3DR (receptor de C3d/virus de Epstein-Barr) o Hs.73792) Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M26004
N.° de versión de Genbank M26004.1 GI:181939
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA35786
N.° de versión de Genbank AAA35786.1 GI:181940
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 AM
Referencias cruzadas
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Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_000626
N.° de versión de Genbank NM_000626.2 GI:90193589
Fecha de actualización del registro en Genbank: 26 de junio de 2012, 01:53 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_000617
N.° de versión de Genbank NP_000617.1 GI:11038674
Fecha de actualización del registro en Genbank: 26 de junio de 2012, 01:53 PM
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Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_030764
N.° de versión de Genbank NM_030764.3 GI:227430280
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de junio de 2012, 12:30 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_110391
N.° de versión de Genbank NP_110391.2 GI:19923629
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de junio de 2012, 12:30 AM
Referencias cruzadas
AY358130); Genome Res. 13 (10):2265-2270 (2003), Immunogenetics 54 (2):87-95 (2002), Blood 99 (8):2662-2669 (2002), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (17):9772-9777 (2001), Xu, M.J., et al., (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768-775; documento WO2004/016225 (Reivindicación 2); documento WO2003/077836; documento WO2001/38490 (Reivindicación 5; Fig 18D-1-18D-2); documento WO2003/097803 (Reivindicación 12); documento WO2003/089624 (Reivindicación 25): MIM: 606509.
(17) HER2 (ErbB2)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M11730
N.° de versión de Genbank M11730.1 GI:183986
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA75493
N.° de versión de Genbank AAA75493.1 GI:306840
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 AM
Referencias cruzadas
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documento WO2003/089904 (Reivindicación 9); documento WO2003/016475 (Reivindicación 1); documento US2003/118592; documento WO2003/008537 (Reivindicación 1); documento WO2003/055439 (Reivindicación 29; Fig 1A-B); documento WO2003/025228 (Reivindicación 37; Fig 5C); documento WO2002/22636 (Ejemplo 13; páginas 95­ 107); documento WO2002/12341 (Reivindicación 68; Fig 7); documento WO2002/13847 (páginas 71-74); documento WO2002/14503 (páginas 114-117); documento WO2001/53463 (Reivindicación 2; páginas 41-46); documento WO2001/41787 (página 15); documento WO2000/44899 (Reivindicación 52; Fig 7); documento WO2000/20579 (Reivindicación 3; Fig 2); documento US5869445 (Reivindicación 3; Col 31-38); documento WO9630514 (Reivindicación 2; páginas 56-61); documento EP1439393 (Reivindicación 7); documento WO2004/043361 (Reivindicación 7); documento WO2004/022709; documento WO2001/00244 (Ejemplo 3; Fig 4); N.° de registro: P04626; EMBL; M11767; AAA35808.1. EMBL; M11761; AAA35808.1
ANTICUERPOS
Abbott: Documento US20110177095
Por ejemplo, un anticuerpo que comprende CDR que tienen en general al menos un 80 % de identidad de secuencia respecto de las CDR que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 (CDR-H1), SEQ ID NO: 4 (CDRH2), SEQ ID NO: 5 (CDR-H3), SEQ ID NO: 104 y/o SEQ ID NO: 6 (CDR-L1), SEQ ID NO: 7 (CDR-L2) y SEQ ID NO: 8 (CDR-L3), en donde el anticuerpo anti-HER2 o el fragmento de unión anti-HER2 tiene inmunogenia reducida en comparación con un anticuerpo que tiene un VH de SEQ ID NO: 1 y un VL de SEQ ID NO: 2.
Biogen: Documento US20100119511
Por ejemplo, números de referencia de la ATCC: PTA-10355, PTA-10356, PTA-10357, PTA-10358
Por ejemplo, una molécula de anticuerpo purificada que se une a HER2 que comprende las seis CDR de un anticuerpo seleccionado entre el grupo que consiste en BIIB71F10 (SEQ ID NO: 11, 13), BIIB69A09 (SEQ ID NO: 15, 17); BIIB67F10 (SEQ ID NO: 19, 21); BIIB67F11 (SEQ ID NO: 23, 25), BIIB66A12 (SEQ ID NO: 27, 29), BIIB66C01 (SEQ ID NO: 31, 33), BIIB65C10 (SEQ ID NO: 35, 37), BIIB65H09 (SEQ ID NO: 39, 41) y BIIB65B03 (SEQ ID NO: 43, 45), o CDR que son idénticas o que no tienen más de dos alteraciones respecto de dichas CDR.
Herceptin (Genentech) - documento US6.054.297; N.° de referencia de la ATCC CRL-10463 (Genentech)
Pertuzumab (Genentech)
Documento US20110117097
por ejemplo, véanse las SEQ ID NO: 15 y 16, las SEQ ID NO: 17 y 18, las SEQ ID NO: 23 y 24 y los números de referencia de la ATCC HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12697.
Documento US20090285837
Documento US20090202546
por ejemplo, números de referencia de la ATCC: HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12698.
Documento US20060088523
- por ejemplo, números de referencia de la ATCC: HB-12215, HB-12216
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende las secuencias de aminoácidos ligera variable y pesada variable en las SEQ ID NO: 3 y 4, respectivamente.
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende una secuencia de aminoácidos de cadena ligera seleccionada entre las SEQ ID NO: 15 y 23 y una secuencia de aminoácidos de cadena pesada seleccionada entre las SEQ ID NO: 16 y 24
Documento US20060018899
- por ejemplo, números de referencia de la ATCC: (7C2) HB-12215, (7F3) HB-12216, (4D5) CRL-10463, (2C4) HB-12697.
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID NO: 23 o una variante desamidada y/u oxidada del mismo.
Documento US2011/0159014
- por ejemplo, un anticuerpo que tiene un dominio variable de cadena ligera que comprende las regiones hipervariables de la SEQ ID NO: 1".
- Por ejemplo, un anticuerpo que tiene un dominio variable de cadena pesada que comprende las regiones hipervariables de la SEQ ID NO: 2.
Documento US20090187007
Glycotope: anticuerpo TrasGEX http://www.glycotope.com/pipeline
Por ejemplo, véase International Joint Cancer Institute y Changhai
Hospital Cancer Cent: HMTI-Fc Ab - Gao J., et al., Bm B Rep. 31 de octubre 2009;42(10):636-41.
Symphogen: Documento US20110217305
Union Stem Cell y Gene Engineering, China - Liu HQ., et al., Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. mayo de 2010;26(5):456-8.
(18) NCA (CEACAM6)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M18728
N.° de versión de Genbank M18728.1 GI:189084
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:48 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA59907
N.° de versión de Genbank AAA59907.1 GI:189085
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:48 AM
Referencias cruzadas
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EMBL; M18728.
(19) MDP (DPEP1)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank BC017023
N.° de versión de Genbank BC017023.1 GI:16877538
Fecha de actualización del registro en Genbank: 6 de marzo de 2012, 01:00 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAH17023
N.° de versión de Genbank AAH17023.1 GI:16877539
Fecha de actualización del registro en Genbank: 6 de marzo de 2012, 01:00 PM
Referencias cruzadas
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(20) IL20R-alfa (IL20Ra, ZCYTOR7)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AF184971
N.° de versión de Genbank AF184971.1 GI:6013324
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de marzo de 2010, 10:00 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAF01320
N.° de versión de Genbank AAF01320.1 GI:6013325
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de marzo de 2010, 10:00 PM
Referencias cruzadas
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(21) Brevican (BCAN, BEHAB)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AF229053
N.° de versión de Genbank AF229053.1 GI:10798902
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 12:58 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAG23135
N.° de versión de Genbank AAG23135.1 GI:10798903
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 12:58 AM
Referencias cruzadas
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( 22 ) EphB2R (DRT, ERK, Hek5, EPHT3, Tyro5)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_004442
N.° de versión de Genbank NM_004442.6 GI:111118979
Fecha de actualización del registro en Genbank: 8 de septiembre de 2012, 04:43 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_004433
N.° de versión de Genbank NP_004433.2 GI:21396504
Fecha de actualización del registro en Genbank: 8 de septiembre de 2012, 04:43 PM
Referencias cruzadas
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(23) ASLG659 (B7h)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AX092328
N.° de versión de Genbank AX092328.1 GI:13444478
Fecha de actualización del registro en Genbank: 26 de enero de 2011, 07:37 AM
Referencias cruzadas
documento US2004/0101899 (Reivindicación 2); documento WO2003104399 (Reivindicación 11); documento W02004000221 (Fig 3); documento US2003/165504 (Reivindicación 1); documento US2003/124140 (Ejemplo 2); documento US2003/065143 (Fig 60); documento WO2002/102235 (Reivindicación 13; página 299); documento US2003/091580 (Ejemplo 2); documento WO2002/10187 (Reivindicación 6; Fig 10); documento WO2001/94641 (Reivindicación 12; Fig 7b); documento WO2002/02624 (Reivindicación 13; Fig 1A-1B); documento US2002/034749 (Reivindicación 54; páginas 45-46); documento WO2002/06317 (Ejemplo 2; páginas 320-321, Reivindicación 34; páginas 321-322); documento WO2002/71928 (páginas 468-469); documento WO2002/02587 (Ejemplo 1; Fig 1); documento WO2001/40269 (Ejemplo 3; páginas 190-192); documento WO2000/36107 (Ejemplo 2; páginas 205-207); documento WO2004/053079 (Reivindicación 12); documento WO2003/004989 (Reivindicación 1); documento WO2002/71928 (páginas 233-234, 452-453); documento WO 01/16318.
(24) PSCA (precursor de antígeno de células madre de próstata)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AJ297436
N.° de versión de Genbank AJ297436.1 GI:9367211
Fecha de actualización del registro en Genbank: 1 de febrero de 2011, 11:25 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank CAB97347
N.° de versión de Genbank CAB97347.1 GI:9367212
Fecha de actualización del registro en Genbank: 1 de febrero de 2011, 11:25 AM
Referencias cruzadas
Reiter R.E., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1735-1740, 1998; Gu Z., et al., Oncogene 19,1288-1296, 2000; Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783-788; documento WO2004/022709; documento EP1394274 (Ejemplo 11); documento US2004/018553 (Reivindicación 17); documento WO2003/008537 (Reivindicación 1); documento WO2002/81646 (Reivindicación 1; página 164); documento W02003/003906 (Reivindicación 10; página 288); documento WO2001/40309 (Ejemplo 1; Fig 17); documento US2001/055751 (Ejemplo 1; Fig 1b); documento WO2000/32752 (Reivindicación 18; Fig 1); documento WO98/51805 (Reivindicación 17; página 97); documento WO98/51824 (Reivindicación 10; página 94); documento WO98/40403 (Reivindicación 2; Fig 1B); N.° de registro: O43653; EMBL; AF043498; AAC39607.1
(25) GEDA
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AY260763
N.° de versión de Genbank AY260763.1 GI:30102448
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 02:24 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAP14954
N.° de versión de Genbank AAP14954.1 GI:30102449
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 02:24 AM
Referencias cruzadas
Proteína similar al compañero de fusión de HMGIC de lipoma AP14954 /pid=AAP14954.1 - Homo sapiens (ser humano); documento WO2003/054152 (Reivindicación 20); documento W02003/000842 (Reivindicación 1); documento WO2003/023013 (Ejemplo 3, Reivindicación 20); documento US2003/194704 (Reivindicación 45); GI:30102449;
(26) BAFF-R (receptor de factor activador de linfocitos B, receptor 3 de BlyS, BR3)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AF116456
N.° de versión de Genbank AF116456.1 GI:4585274
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de marzo de 2010, 09:44 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAD25356
N.° de versión de Genbank AAD25356.1 GI:4585275
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de marzo de 2010, 09:44 PM
Referencias cruzadas
Receptor BAFF /pid=NP_443177.1 - Homo sapiens: Thompson, J.S., et al., Science 293 (5537), 2108-2111 (2001); documento WO2004/058309; documento WO2004/011611; documento WO2003/045422 (Ejemplo; páginas 32-33); documento WO2003/014294 (Reivindicación 35; Fig 6B); documento WO2003/035846 (Reivindicación 70; páginas 615-616); documento WO2002/94852 (Col 136-137); documento WO2002/38766 (Reivindicación 3; página 133); documento WO2002/24909 (Ejemplo 3; Fig 3); MIM:606269; NP_443177.1; NM_052945_1; AF132600
(27) CD22 (isoforma CD22-B del receptor de linfocitos B, BL-CAM, Lyb-8, Lyb8, SIGLEC-2, FLJ22814) Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AK026467
N.° de versión de Genbank AK026467.1 GI:10439337
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de septiembre de 2006, 11:24 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank BAB15489
N.° de versión de Genbank BAB15489.1 GI:10439338
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de septiembre de 2006, 11:24 PM
Referencias cruzadas
Wilson et al., (1991) J. Exp. Med. 173:137-146; 30, documento WO2003/072036 (Reivindicación 1; Fig 1); IM:107266; NP_001762.1; NM_001771_1.
(27a) CD22 (molécula de CD22)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank X52785
N.° de versión de Genbank X52785.1 GI:29778
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de febrero de 2011, 10:09 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank CAA36988
N.° de versión de Genbank CAA36988.1 GI:29779
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de febrero de 2011, 10:09 AM
Referencias cruzadas
Stamenkovic I. et al., Nature 345 (6270), 74-77 (1990)??
Información adicional
Símbolo oficial: CD22
Otros alias: SIGLEC-2, SIGLEC2
Otras denominaciones: Receptor de linfocitos B CD22; molécula de adhesión celular de linfocitos B; BL-CAM; antígeno CD22; antígeno de la superficie celular de linfocitos T Leu-14; lectina 2 similar a Ig de unión a ácido siálico; lectina 2 similar a Ig de unión a ácido siálico
ANTICUERPOS
G5/44 (Inotuzumab): DiJoseph JF. et al., Cancer Immunol Immunother. enero de 2005;54(1):11-24.
Epratuzumab-Goldenberg DM., et al., Expert Rev Anticancer Ther. 6(10): 1341-53, 2006.
(28) CD79a (CD79A, CD79alfa), alfa asociado a inmunoglobulina, una proteína específica de linfocitos B que interactúa covalentemente con Ig beta (CD79B) y forma un complejo sobre la superficie con moléculas de IgM, transduce una señal implicada en la diferenciación de linfocitos B), pI: 4,84, MM:
25028 TM: 2
[P] Cromosoma del gen: 19q13.2).
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_001783
N.° de versión de Genbank NM_001783.3 GI:90193587
Fecha de actualización del registro en Genbank: 26 de junio de 2012, 01:48 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_001774
N.° de versión de Genbank NP_001774.1 GI:4502685
Fecha de actualización del registro en Genbank: 26 de junio de 2012, 01:48 PM
Referencias cruzadas
documento WO2003/088808, documento US2003/0228319; documento WO2003/062401 (reivindicación 9); documento US2002/150573 (reivindicación 4, páginas 13-14); documento WO99/58658 (reivindicación 13, Fig 16); documento WO92/07574 (Fig 1); US5644033; Ha et al., (1992) J. Immunol. 148(5):1526-1531; Muller et al., (1992) Eur. J. Immunol. 22:1621-1625; Hashimoto et al., (1994) Immunogenetics 40(4):287-295; Preud'homme et al., (1992) Clin. Exp. Immunol. 90(1):141-146; Yu et al., (1992) J. Immunol. 148(2) 633-637; Sakaguchi et al., (1988) EMBO J.
7(11):3457-3464
(29) CXCR5 (receptor 1 del linfoma de Burkitt, un receptor acoplado a proteína G que se activa por la quimiocina CXCL13, funciona en la migración de linfocitos y la defensa humoral, tiene un papel en la infección por VIH-2 y quizás en el desarrollo de SIDA, linfoma, mieloma y leucemia); 372 aa, pl: 8,54 MM: 41959 TM: 7 [P] Cromosoma del gen: 11q23.3,
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_001716
N.° de versión de Genbank NM_001716.4 GI:342307092
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:49 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_001707
N.° de versión de Genbank NP_001707.1 GI:4502415
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:49 PM
Referencias cruzadas
documento W02004/040000; documento WO2004/015426; documento US2003/105292 (Ejemplo 2); documento US6555339 (Ejemplo 2); documento WO2002/61087 (Fig 1); documento WO2001/57188 (Reivindicación 20, página 269); documento WO2001/72830 (páginas 12-13); documento WO2000/22129 (Ejemplo 1, páginas 152-153, Ejemplo 2, páginas 254-256); documento WO99/28468 (reivindicación 1, página 38); documento US5440021 (Ejemplo 2, columnas 49-52); documento WO94/28931 (páginas 56-58); documento WO92/17497 (reivindicación 7, Fig 5); Dobner et al., (1992) Eur. J. Immunol. 22:2795-2799; Barella et al., (1995) Biochem. J. 309:773-779
(30) HLA-DOB (subunidad beta de la molécula MHC de clase II (antígeno Ia) que se une a péptidos y los presenta a linfocitos T CD4+); 273 aa, pl: 6,56, MM: 30820.TM: 1 [P] Cromosoma del gen: 6p21.3)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_002120
N.° de versión de Genbank NM_002120.3 GI:118402587
Fecha de actualización del registro en Genbank: 8 de septiembre de 2012, 04:46 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_002111
N.° de versión de Genbank NP_002111.1 GI:4504403
Fecha de actualización del registro en Genbank: 8 de septiembre de 2012, 04:46 PM
Referencias cruzadas
Tonnelle et al., (1985) EMBO J. 4(11):2839-2847; Jonsson et al., (1989) Immunogenetics 29(6):411-413; Beck et al., (1992) J. Mol. Biol. 228:433-441; Strausberg et al., (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903; Servenius et al., (1987) J. Biol. Chem. 262:8759-8766; Beck et al., (1996) J. Mol. Biol. 255:1-13; Naruse et al., (2002) Tissue Antigens 59:512-519; documento WO99/58658 (reivindicación 13, Fig 15); documento US6153408 (Col 35-38); documento US5976551 (col 168-170); documento US6011146 (col 145-146); Kasahara et al., (1989) Immunogenetics 30(1):66-68; Larhammar et al., (1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111-14119
(31) P2X5 (canal de iones dependientes de ligando P2X de receptor prurinérgico 5, un canal de iones activado por ATP extracelular, puede estar implicado en la transmisión sináptica y la neurogénesis, su deficiencia puede contribuir a la fisiopatología de la inestabilidad del detrusor idiopática); 422 aa), pl: 7,63, MM: 47206 TM: 1 [P] Cromosoma del gen: 17p13.3).
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_002561
N.° de versión de Genbank NM_002561.3 GI:325197202
Fecha de actualización del registro en Genbank: 27 de junio de 2012, 12:41 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_002552
N.° de versión de Genbank NP_002552.2 GI:28416933
Fecha de actualización del registro en Genbank: 27 de junio de 2012, 12:41 AM
Referencias cruzadas
Le et al., (1997) FEBS Lett. 418(1-2):195-199; documento WO2004/047749; documento WO2003/072035 (reivindicación 10); Touchman et al., (2000) Genome Res. 10:165-173; documento WO2002/22660 (reivindicación 20); documento WO2003/093444 (reivindicación 1); documento WO2003/087768 (reivindicación 1); documento WO2003/029277 (página 82)
(32) CD72 (antígeno de diferenciación de linfocitos B CD72, Lyb-2); 359 aa, pl: 8,66, MM: 40225, TM: 1 [P] Cromosoma del gen: 9p13.3).
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_001782
N.° de versión de Genbank NM_001782.2 GI:194018444
Fecha de actualización del registro en Genbank: 26 de junio de 2012, 01:43 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_001773
N.° de versión de Genbank NP_001773.1 GI:4502683
Fecha de actualización del registro en Genbank: 26 de junio de 2012, 01:43 PM
Referencias cruzadas
documento WO2004042346 (reivindicación 65); documento WO2003/026493 (páginas 51-52, 57-58); documento WO2000/75655 (páginas 105-106); Von Hoegen et al., (1990) J. Immunol. 144(12):4870-4877; Strausberg et al., (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903.
(33) LY64 (Antígeno linfocitario 64 (RP105), proteína de membrana de tipo I de la familia de repeticiones ricas en leucina (LRR), regula la activación y la apoptosis de linfocitos B, la pérdida de función se asocia con un aumento de la actividad de la enfermedad en pacientes con lupus eritematoso sistémico); 661 aa, pl: 6,20, MM: 74147 TM: 1 [P] Cromosoma del gen: 5q12).
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_005582
N.° de versión de Genbank NM_005582.2 GI:167555126
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de septiembre de 2012, 01:50 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_005573
N.° de versión de Genbank NP_005573.2 GI:167555127
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de septiembre de 2012, 01:50 PM
Referencias cruzadas
documento US2002/193567; documento WO97/07198 (reivindicación 11, páginas 39-42); Miura et al., (1996) Genomics 38(3):299-304; Miura et al., (1998) Blood 92:2815-2822; documento WO2003/083047; documento WO97/44452 (reivindicación 8, páginas 57-61); documento WO2000/12130 (páginas 24-26).
(34) FcRHI (proteína similar al receptor de Fc 1, un supuesto receptor del dominio Fc de inmunoglobulina que contiene dominios similares a Ig de tipo C2 e ITAM, puede tener un papel en la diferenciación de linfocitos B); 429 aa, pl: 5,28, MM: 46925 TM: 1 [P] Cromosoma del gen: 1q21-1q22)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_052938
N.° de versión de Genbank NM_052938.4 GI:226958543
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de septiembre de 2012, 01:43 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_443170
N.° de versión de Genbank NP_443170.1 GI:16418419
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de septiembre de 2012, 01:43 PM
Referencias cruzadas
documento WO2003/077836; documento WO2001/38490 (reivindicación 6, Fig. 18E-1-18-E-2); Davis et al., (2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772-9777; documento WO2003/089624 (reivindicación 8); documento EP1347046 (reivindicación 1); documento WO2003/089624 (reivindicación 7).
(35) IRTA2 (receptor de la superfamilia de las inmunoglobulina asociado a translocación 2, un supuesto inmunorreceptor con posibles papeles en el desarrollo de linfocitos B y la linfomagénesis; la desregulación del gen por translocación se produce en algunas neoplasias malignas de linfocitos B); 977 aa, pl: 6,88, MM: 106468, TM: 1 [P] Cromosoma del gen: 1q21)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AF343662
N.° de versión de Genbank AF343662.1 GI:13591709
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 01:16 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAK31325
N.° de versión de Genbank AAK31325.1 GI:13591710
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 01:16 AM
Referencias cruzadas
AF343663, AF343664, AF343665, AF369794, AF397453, AK090423, AK090475, AL834187, AY358085; Ratón:AK089756, AY158090, AY506558; NP_112571.1; documento WO2003/024392 (reivindicación 2, Fig 97); Nakayama et al., (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124-127; documento WO2003/077836; documento WO2001/38490 (reivindicación 3, Fig. 18B-1-18B-2).
(36) TENB2 (TMEFF2, tomorregulina, TPEF, HPP1, TR, supuesto proteoglucano transmembrana, relacionado con la familia de factores de crecimiento de EGF/herregulina y folistatina); 374 aa)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AF179274
N.° de versión de Genbank AF179274.2 GI:12280939
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 01:05 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAD55776
N.° de versión de Genbank AAD55776.2 GI:12280940
Fecha de actualización del registro en Genbank: 11 de marzo de 2010, 01:05 AM
Referencias cruzadas
registro del NCBI: AAD55776, AAF91397, AAG49451, RefSeq del NCBI: NP_057276; Gen del NCBI: 23671; OMIM: 605734; SwissProt Q9UIK5; AY358907, CAF85723, CQ782436; documento WO2004/074320; JP2004113151; documento WO2003/042661; documento WO2003/009814; documento EP1295944 (páginas 69-70); documento WO2002/30268 (página 329); documento WO2001/90304; documento US2004/249130; documento US2004/022727; documento WO2004/063355; documento US2004/197325; documento US2003/232350; documento US2004/005563; documento US2003/124579; Horie et al., (2000) Genomics 67:146-152; Uchida et al., (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593-602; Liang et al., (2000) Cancer Res. 60:4907-12; Glynne-Jones et al., (2001) Int J Cancer. 15 de octubre; 94(2):178-84.
(37) PSMA - FOLH1 (Folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M99487
N.° de versión de Genbank M99487.1 GI:190663
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:48 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA60209
N.° de versión de Genbank AAA60209.1 GI:190664
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:48 AM
Referencias cruzadas
Israeli R.S., et al., Cancer Res. 53 (2), 227-230 (1993)
Información adicional
Símbolo oficial: FOLH1
Otros alias: GIG27, FGCP, FOLH, GCP2, GCPII, NAALAD1, NAALAdasa, PSM, PSMA, mGCP
Otras denominaciones: dipeptidasa 1 ácida ligada en alfa N-acetilada; dipeptidasa I ácida ligada en alfa N-acetilada; NAALADasa I; proteína del gen 27 inhibidor de la proliferación celular; folipoli-gamma-glutamato carboxipeptidasa; glutamato carboxilasa II; glutamato carboxipeptidasa 2; glutamato carboxipeptidasa II; glutamato carboxipeptidasa de membrana; variante F del antígeno de membrana específico de próstata; pteroilpoli-gammaglutamato carboxipeptidasa
ANTICUERPOS
Documento US 7.666.425:
Anticuerpos producidos por hibridomas que tienen las siguientes referencias de la ATCC: N.° de referencia de la ATCC HB-12101, N.° de referencia de la ATCC HB-12109, N.° de referencia de la ATCC HB-12127 y N.° de referencia de la ATCC HB-12126.
Proscan: un anticuerpo monoclonal seleccionado entre el grupo que consiste en 8H12, 3E11, 17G1, 29B4, 30C1 y 20F2 (documento US 7.811.564; Moffett S., et al., Hybridoma (Larchmt). diciembre de 2007;26(6):363-72). Cytogen: anticuerpos monoclonales 7E11-C5 (N.° de referencia de la ATCC HB 10494) y 9H10-A4 (N.° de referencia de la a T c C HB11430) - documento US 5.763.202
GlycoMimetics: NUH2 - N.° de referencia de la ATCC HB 9762 (documento US 7.135.301)
Human Genome Science: HPRAJ70 - N.° de referencia de la ATCC 97131 (documento US 6.824.993); Secuencia de aminoácidos codificada por el clon de ADNc (HPRAJ70) depositada en la American Type Culture Collection ("ATCC") con el número de depósito 97131
Medarex: Anticuerpos anti-PSMA que carecen de restos de fucosilo - documento US 7.875.278
Los anticuerpos anti-PSMA de ratón incluyen los anticuerpos 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11,4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5C8B9, 3G6, 4 c 8 B 9 , y anticuerpos monoclonales. Los hibridomas que secretan 3F5.4G6, 3D7.1.1,4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5C8B9, 3G6 o 4C8B9 se han depositado públicamente y se describen en la Patente de los Estados Unidos n.° 6.159.508. Los hibridomas relevantes se han depositado públicamente y se describen en la Patente de los Estados Unidos n.° 6.107.090. Además, se describen con más detalle anticuerpos anti-PSMA humanizados, incluida una versión humanizada de J591, en la publicación PCT WO 02/098897.
Se han descrito en la técnica otros anticuerpos de ratón anti-PSMA humano, tales como el AcM 107-1A4 (Wang, S. et al. (2001) Int. J. Cancer 92:871-876) y AcM 2C9 (Kato, K. et al. (2003) Int. J. Urol. 10:439-444).
Algunos ejemplos de anticuerpos monoclonales anti-PSMA incluyen los anticuerpos 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 y 1C3, aislados y caracterizados estructuralmente como se describieron inicialmente en las publicaciones PCT WO 01/09192 y WO 03/064606 y en la solicitud provisional de Estados Unidos con n.° de serie 60/654.125, titulada "Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA)", presentada el 18 de febrero de 2005. Las secuencias de aminoácidos de V.sub.H de 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A 10, 2C6, 2F5 y 1C3 se muestran en las SEQ ID NO: 1-9, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos de V.sub.L de 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 y 1C3 se muestran en las SEQ ID NO: 10-18, respectivamente.
Otros anticuerpos humanos anti-PSMA incluyen los anticuerpos divulgados en la publicación PCT WO 03/034903 y en la solicitud de los Estados Unidos n.° 2004/0033229.
NW Biotherapeutics: Una línea celular de hibridoma seleccionada entre el grupo que consiste en 3F5.4G6 que tiene el número de referencia de la ATCC HB12060, 3D7-1.I. que tiene el número de referencia de la ATCC HB12309, 4E10-1.14 que tiene el número de referencia de la ATCC HB12310, 3E11 (ATCC HB12488), 4D8 (ATCC HB12487), 3E6 (ATCC HB12486), 3C9 (ATCC HB12484), 2C7 (ATCC HB12490), 1G3 (ATCC HB12489), 3C4 (ATCC HB12494), 3C6 (ATCC HB12491), 4D4 (ATCC HB12493), 1G9 (ATCC HB12495), 5C8B9 (ATCC HB12492) y 3G6 (ATCC HB12485) - véase el documento US 6.150.508
PSMA Development Company / Progenics / Cytogen - Seattle Genetics: AcM 3.9, producido mediante el hibridoma depositado con el n.° de referencia de la ATCC PTA-3258 o AcM 10.3, producido mediante el hibridoma depositado con el n.° de referencia de la ATCC PTA-3347 - documento US 7.850.971
PSMA Development Company-Composiciones de anticuerpos dirigidos contra PSMA (documento US 20080286284, Tabla 1)
Esta solicitud es una división de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos n.° 10/395.894, presentada el 21 de marzo de 2003 (documento US 7.850.971)
Hospital Universitario de Friburgo, Alemania - AcM 3/A12, 3/E7, y 3/F11 (Wolf P., et al., Prostate. 1 de abril de 2010; 70(5):562-9).
(38) SST (receptor de somatostatina; cabe señalar que hay 5 subtipos)
(38.1) SSTR2 (receptor de somatostatina 2)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_001050
N.° de versión de Genbank NM_001050.2 GI:44890054
Fecha de actualización del registro en Genbank: 19 de agosto de 2012, 01:37 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_001041
N.° de versión de Genbank NP_001041.1 GI:4557859
Fecha de actualización del registro en Genbank: 19 de agosto de 2012, 01:37 PM
Referencias cruzadas
Yamada Y., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (1), 251-255 (1992); Susini C., et al., Ann Oncol. diciembre de 2006;17(12):1733-42
Información adicional
Símbolo oficial: SSTR2
Otras denominaciones: SRIF-1; SS2R; receptor de somatostatina de tipo 2
(38.2) SSTR5 (receptor de somatostatina 5)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank D16827
N.° de versión de Genbank D16827.1 GI:487683
Fecha de actualización del registro en Genbank: 1 de agosto de 2006, 12:45 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank BAA04107
N.° de versión de Genbank BAA04107.1 GI:487684
Fecha de actualización del registro en Genbank: 1 de agosto de 2006, 12:45 PM
Referencias cruzadas
Yamada,Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 195 (2), 844-852 (1993)
Información adicional
Símbolo oficial: SSTR5
Otros alias: SS-5-R
Otras denominaciones: Receptor de somatostatina subtipo 5; receptor de somatostatina de tipo 5
(38.3) SSTR1
(38.4) SSTR3
(38.5) SSTR4
AvB6 - Ambas subunidades (39+40)
(39) ITGAV(Integrina, alfa V;
Nucleótido
N.° de referencia de GenBank M14648 J02826 M18365
N.° de versión de Genbank M14648.1 GI:340306
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:56 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA36808
N.° de versión de Genbank AAA36808.1 GI:340307
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:56 AM
Referencias cruzadas
Suzuki S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (22), 8614-8618 (1986)
Información adicional
Símbolo oficial: ITGAV
Otros alias: CD51, MSK8, VNRA, VTNR
Otras denominaciones: antígeno identificado por el anticuerpo monoclonal L230; integrina alfa-V; integrina alfaVbeta3; integrina, alfa V (receptor de vitronectina, polipéptido alfa, antígeno CD51); subunidad alfa del receptor de vitronectina
(40) ITGB6 (Integrina, beta 6)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_000888
N.° de versión de Genbank NM_000888.3 GI:9966771
Fecha de actualización del registro en Genbank: 27 de junio de 2012, 12:46 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_000879
N.° de versión de Genbank NP_000879.2 GI:9625002
Fecha de actualización del registro en Genbank: 27 de junio de 2012, 12:46 AM
Referencias cruzadas
Sheppard D.J., et al. Biol. Chem. 265 (20), 11502-11507 (1990)
Información adicional
Símbolo oficial: ITGB6
Otras denominaciones: integrina beta-6
ANTICUERPOS
Biogen: documento US 7.943.742 - los clones de hibridoma 6.3G9 y 6.8G6 se depositaron en la ATCC, con los números de referencia de la ATCC PTA-3649 y -3645, respectivamente.
Biogen: Documento US 7.465.449 - En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende las mismas secuencias de polipéptido de cadena pesada y ligera que un anticuerpo producido por el hibridoma 6.1A8, 6.3G9, 6.8G6, 6.2B1, 6.2B10, 6.2A1,6.2E5, 7.1G10, 7.7G5 o 7.1C5.
Centocor (J&J): documento US7.550.142; documento US7.163.681
Por ejemplo, en el documento US 7.550.142 - un anticuerpo que tiene las regiones variables de cadena pesada humana y de cadena ligera humana que comprenden las secuencias de aminoácidos mostradas en la SEQ ID NO: 7 y la SEQ ID NO: 8.
Seattle Genetics: 15H3 (Ryan MC., et al Cancer Res 15 de abril de, 2012; 72(8
suplemento): 4630)
(41) CEACAM5 (molécula de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario 5)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M17303
N.° de versión de Genbank M17303.1 GI:178676
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAB59513
N.° de versión de Genbank AAB59513.1 GI:178677
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 AM
Referencias cruzadas
Beauchemin N., et al., Mol. Cell. Biol. 7 (9), 3221-3230 (1987)
Información adicional
Símbolo oficial: CEACAM5
Otros alias: CD66e, CEA
Otras denominaciones: antígeno de meconio 100
ANTICUERPOS
AstraZeneca-Medlmmune: Documento US 20100330103; Documento US20080057063; Documento US20020142359
- por ejemplo, un anticuerpo que tiene regiones determinantes de la complementariedad (CDR) con las siguientes secuencias: cadena pesada; CDR1 - DNYMH, CDR2 - WIDPENGDTE YAPKFRG, CDR3 -LIYAGYLAMD Y; y de cadena ligera, CDR1 - SASSSVTYMH, CDR2 - STSNLAS, CDR3 - QQRSTYPLT. - Hibridoma 806.077 depositado con el n.° de depósito de la Colección Europea de Cultivos Celulares (ECACC) 96022936.
Research Corporation Technologies, Inc.: documento US5.047.507
Bayer Corporation: documento US6.013.772
BioAlliance: documento US7.982.017; documento US7.674.605
• documento US 7.674.605
- un anticuerpo que comprende la secuencia de región variable de cadena pesada procedente de la secuencia de SEQ ID NO: 1 y la secuencia de región variable de cadena ligera procedente de la secuencia de SEQ ID NO: 2.
- un anticuerpo que comprende la secuencia de región variable de cadena pesada procedente de la secuencia de SEQ ID NO: 5 y la secuencia de región variable de cadena ligera procedente de la secuencia de SEQ ID NO: 6.
Celltech Therapeutics Limited: Documento US5.877.293
The Dow Chemical Company: Documento US5.472.693; Documento US6.417.337; Documento US6.333.405 Documento US5.472.693 - por ejemplo, N.° ATCC CRL-11215
Documento US6.417.337 - por ejemplo, ATCC CRL-12208
Documento US6.333.405 - por ejemplo, ATCC CRL-12208
Immunomedics, Inc: Documento US7.534.431; Documento US7.230.084; Documento US7.300.644; Documento US6.730.300;
Documento US20110189085
- un anticuerpo que tiene las CDR de la región variable de cadena ligera que comprenden: la CDR1 comprende KASQDVGTSVA (SEQ ID NO: 20); la CDR2 comprende WTSTRHT (SEQ ID NO: 21); y la CDR3 comprende QQYSLYRS (SEQ ID NO: 22);
y las CDR de la región variable de cadena pesada de dicho anticuerpo anti-CEA comprenden: la CDR1 comprende TYWMS (SEQ ID NO: 23); la CDR2 comprende EIHPDSSTINYAPSLKD (SEQ ID NO: 24); y la CDR3 comprende LYFGFPWFAY (SEQ ID NO: 25).
Documento US20100221175; Documento US20090092598; Documento US20070202044; Documento US20110064653;
Documento US20090185974; Documento US20080069775.
(42) MET (protooncogén met; receptor del factor de crecimiento de hepatocitos)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M35073
N.° de versión de Genbank M35073.1 GI:187553
Fecha de actualización del registro en Genbank: 6 de marzo de 2012, 11:12 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA59589
N.° de versión de Genbank AAA59589.1 GI:553531
Fecha de actualización del registro en Genbank: 6 de marzo de 2012, 11:12 AM
Referencias cruzadas
Dean M., et al., Nature 318 (6044), 385-388 (1985)
Información adicional
Símbolo oficial: MET
Otros alias: AUTS9, HGFR, RCCP2, c-Met
Otras denominaciones: receptor de HGF; receptor de HGF/SF; receptor de SF; receptor del factor de crecimiento de hepatocitos; tirosina cinasa del protooncogén met; protooncogén c-Met; receptor del factor de dispersión; proteína tirosina cinasa Met
ANTICUERPOS
Abgenix/Pfizer: Documento US20100040629
por ejemplo, el anticuerpo producido por el hibridoma 13.3.2 que tiene el número de referencia de la American Type Culture Collection (ATCC) PTA-5026; el anticuerpo producido por el hibridoma 9.1.2 con número de referencia de la ATCC PTA-5027; el anticuerpo producido por el hibridoma 8.70.2 con número de referencia de la ATCC PTA-5028; o el anticuerpo producido por el hibridoma 6.90.3 con número de referencia de la ATCC PTA-5029.
Amgen/Pfizer: Documento US20050054019
por ejemplo, un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoácidos expuestas en la SEQ ID NO: 2 donde X2 es glutamato y X4 es serina y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 4 donde X8 es alanina, sin las secuencias de señal; un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoácidos expuestas en la SEQ ID NO: 6 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 8, sin las secuencias de señal; un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoácidos expuestas en la SEQ ID NO: 10 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 12, sin las secuencias de señal; o un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene las secuencias de aminoácidos expuestas en la SEQ ID NO: 14 y una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 16, sin las secuencias de señal.
Agouron Pharmaceuticals (actualmente Pfizer): Documento US20060035907
Eli Lilly: Documento US20100129369
Genentech: Documento US5.686.292; Documento US20100028337; Documento US20100016241; Documento US20070129301; Documento US20070098707; Documento US20070092520, Documento US20060270594; Documento US20060134104; Documento US20060035278; Documento US20050233960; Documento US20050037431
Documento US 5.686.292 - por ejemplo, ATCC HB-11894 y ATCC HB-11895
Documento US 20100016241 - por ejemplo, ATCC HB-11894 (hibridoma 1A3.3.13) o HB-11895 (hibridoma 5D5.11.6)
Centro médico nacional de defensa, Taiwán: Lu RM., et al. Biomaterials. abril de 2011;32(12):3265-74.
Novartis: Documento US20090175860
- por ejemplo, un anticuerpo que comprende las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena pesada 4687, en donde las secuencias de CDR1, Cd R2 y CDR3 de cadena pesada 4687 son los restos 26-35, 50-65 y 98-102, respectivamente, de la SEQ ID NO: 58; y las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena ligera 5097, en donde las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena ligera 5097 son los restos 24-39,55-61 y 94-100 de la SEQ ID NO: 37.
Pharmacia Corporation: Documento US20040166544
Pierre Fabre: Documento US20110239316, Documento US20110097262, Documento US20100115639 Sumsung: Documento US 20110129481 - por ejemplo, un anticuerpo monoclonal producido a partir de una célula de hibridoma con número de referencia KCLRF-BP-00219 o número de referencia KCLRF-BP-00223.
Samsung: Documento US 20110104176 - por ejemplo, un anticuerpo producido por una célula de hibridoma con número de referencia: KCLRF-BP-00220.
Facultad de Medicina de la Universidad de Turín: DN-30 Pacchiana G., et al., J Biol Chem. 12 de noviembre de 2010;285(46):36149-57
Instituto de Investigación Van Andel: Jiao Y., et al., Mol Biotechnol. septiembre de 2005;31(1):41-54.
(43) MUC1 (Mucina 1, asociada a la superficie celular)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank J05581
N.° de versión de Genbank J05581.1 GI:188869
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:48 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA59876
N.° de versión de Genbank AAA59876.1 GI:188870
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:48 AM
Referencias cruzadas
Gendler S.J., et al., J. Biol. Chem. 265 (25), 15286-15293 (1990)
Información adicional
Símbolo oficial: MUC1
Otros alias: RP11-263K19.2, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X, MUC1/ZD, PEM, PEMT, PUM
Otras denominaciones: antígeno DF3; antígeno H23; antígeno DF3 asociado a carcinoma de mama; mucina asociada con carcinoma; episialina; Krebs Von Den Lungen-6; mucina 1, transmembrana; mucina-1; mucina urinaria reactiva con cacahuete; mucina epitelial polimórfica; mucina epitelial asociada a tumores; antígeno de membrana epitelial asociado a tumores; mucina asociada a tumores
ANTICUERPOS
AltaRex-Quest Pharma Tech: Documento US 6.716.966 - por ejemplo un anticuerpo Alt-1 producido por el hibridoma ATCC No PTA-975.
AltaRex-Quest Pharma Tech: Documento US7.147.850
CRT: 5E5 - Sorensen AL., et al., Glycobiologyvol. 16 n.°2 págs. 96-107, 2006; HMFG2 - Burchell J., et al., Cancer Res., 47, 5476-5482 (1987)
Glycotope GT-MAB: GT-MAB 2.5-GEX (Página web: http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex) Immunogen: Documento US7.202.346
- por ejemplo, el anticuerpo MJ-170: línea celular de hibridoma MJ-170 N.° de referencia de la ATCC PTA-5286 Anticuerpo monoclonal MJ-171: línea celular de hibridoma MJ-171 N.° de referencia de la ATCC PTA-5287; anticuerpo monoclonal MJ-172: línea celular de hibridoma MJ-172 N.° de referencia de la ATCC PTA-5288; o anticuerpo monoclonal MJ-173: línea celular de hibridoma MJ-173 N.° de referencia de la ATCC PTA-5302 Immunomedics: Documento US 6.653.104
Ramot Tel Aviv Uni: Documento US7.897.351
Regents Uni. CA: documento US 7.183.388; Documento US20040005647; Documento US20030077676.
Roche GlycArt: Documento US8.021.856
Centro Nacional de Investigación del Cáncer de Rusia: Imuteran-Ivanov PK., et al., Biotechnol J. julio de 2007;2(7):863-70
Technische Univ Braunschweig: (IIB6, HT186-B7, HT186-D11, HT186-G2, HT200-3A-C1, HT220-M-D1, HT220-M-G8) - Thie H., et al., PLoS One. 14 de enero de 2011;6(1):e15921
(44) CA9 (anhidrasa carbónica IX)
Nucleótido
n.° de referencia de GenBank: X66839
N.° de versión de Genbank X66839.1 GI:1000701
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de febrero de 2011, 10:15 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank CAA47315
N.° de versión de Genbank CAA47315.1 GI:1000702
Fecha de actualización del registro en Genbank: 2 de febrero de 2011, 10:15 AM
Referencias cruzadas
Pastorek J., et al., Oncogene 9 (10), 2877-2888 (1994)
Información adicional
Símbolo oficial: CA9
Otros alias: CAIX, MN
Otras denominaciones: CA-IX; P54/58N; Antígeno G250 asociado con RCC; proteína G250 asociada con RCC; carbonato deshidratasa IX; anhidrasa carbónica 9; deshidratasa carbónica; antígeno de membrana MN; pMW1; antígeno G250 asociado con carcinoma de células renales
ANTICUERPOS
Abgenix/Amgen: Documento US20040018198
Affibody: Moléculas de Affibody anti CAIX
(http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/)
Bayer: Documento US7.462.696
Bayer/Morphosys: AcM 3ee9 - Petrul HM., et al., Mol Cancer Ther. Febrero de 2012;11(2):340-9
Harvard Medical School: Anticuerpos G10, G36, G37, G39, G45, G57, G106, G119, G6, G27, G40 y G125. Xu C., et al., PLoS One. 10 de marzo de 2010; 5(3): e9625
Instituto de Virología, Academia de Ciencias de Eslovaquia (Bayer) - Documento US5.955.075
- por ejemplo, M75 - N.° de referencia de la ATCC HB 11128 o MN12 - N.° de referencia de la ATCC HB 11647 Instituto de Virología, Academia de Ciencias de Eslovaquia: Documento US7.816.493
- por ejemplo, el anticuerpo monoclonal M75 que se secreta a partir del hibridoma VU-M75, que se depositó en la American Type Culture Collection con el número ATCC HB 11128; o el anticuerpo monoclonal V/10 secretado por el hibridoma V/10-VU, que se depositó en la Autoridad Internacional de Depósito de la Colección Coordinada Belga de Microorganismos (BCCM) en el Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie (LMBP) de la Universeit Gent en Gante, Bélgica, con el número de referencia LMBP 6009CB.
Instituto de Virología, Academia de Ciencias Eslovaca, documento US20080177046; Documento US20080176310; Documento US20080176258; Documento US20050031623
Novartis: Documento US20090252738
Wilex: Documento US7.691.375 - por ejemplo el anticuerpo producido por la línea celular de hibridoma DSM ASC 2526.
Wilex: Documento US20110123537; Rencarex: Kennett RH., et al., Curr Opin Mol Ther. Febrero de 2003;5(1):70-5 Xencor: Documento US20090162382
(45) EGFRvIlI (receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), variante de transcrito 3,
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_201283
N.° de versión de Genbank NM_201283.1 GI:41327733
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:47 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_958440
N.° de versión de Genbank NP_958440.1 GI:41327734
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:47 PM
Referencias cruzadas
Batra SK., et al., Cell Growth Differ 1995;6:1251-1259.
ANTICUERPOS:
Documentos US7.628.986 y US7.736.644 (Amgen)
Por ejemplo, una secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada seleccionada entre el grupo que consiste en la SEQ ID NO: 142 y variantes, y una secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera seleccionada ente el grupo que consiste en: SEQ ID NO: 144 y variantes.
Documento US20100111979 (Amgen)
Por ejemplo, un anticuerpo que comprende una secuencia de aminoácidos de cadena pesada que comprende: la CDR1 que consiste en una secuencia seleccionada entre el grupo que consiste en las secuencias de aminoácidos para la región CDR1 de los anticuerpos 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17);
la CDR2 que consiste en una secuencia seleccionada entre el grupo que consiste en las secuencias de aminoácidos para la región CDR2 de los anticuerpos 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12) , 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17); y la CDR3 que consiste en una secuencia seleccionada entre el grupo que consiste en las secuencias de aminoácidos para la región CDR3 de los anticuerpos 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13) , 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17).
Documento US20090240038 (Amgen)
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene al menos uno de los polipéptidos de cadena pesada o ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 90 % idéntica a la secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en: SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144 y cualquier combinación de las mismas.
Documento US20090175887 (Amgen)
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene una secuencia de aminoácidos de cadena pesada seleccionada entre el grupo que consiste en la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (s Eq ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17).
Documento US20090156790 (Amgen)
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene un polipéptido de cadena pesada y un polipéptido de cadena ligera, en donde al menos uno de los polipéptidos de cadena pesada o ligera comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 90 % idéntica a la secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en: SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144 y cualquier combinación de las mismas.
Documento US20090155282, Documentos US20050059087 y US20050053608 (Amgen)
Por ejemplo, una secuencia de aminoácidos de cadena pesada de anticuerpo seleccionada entre el grupo que consiste en la secuencia de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo 13.1.2 (SEQ ID NO: 138), 131 (SEQ ID NO: 2), 170 (SEQ ID NO: 4), 150 (SEQ ID NO: 5), 095 (SEQ ID NO: 7), 250 (SEQ ID NO: 9), 139 (SEQ ID NO: 10), 211 (SEQ ID NO: 12), 124 (SEQ ID NO: 13), 318 (SEQ ID NO: 15), 342 (SEQ ID NO: 16) y 333 (SEQ ID NO: 17).
MR1-1 (Documento US7.129.332; Duke)
Por ejemplo, una variante de anticuerpo que tiene la secuencia de SEQ ID NO.18 con las sustituciones S98P-T99Y en la CDR3 de VH, y F92W en la CDR3 de VL.
L8A4, H10, Y10 (Wikstrand CJ., et al., Cancer Res. 15 de julio de 1995;55(14):3140-8; Duke)
Documento US20090311803 (Universidad de Harvard)
Por ejemplo, la SEQ ID NO: 9 para la región variable de la cadena pesada de anticuerpo y la SEQ ID NO: 3 para las secuencias de aminoácidos de la región variable de cadena ligera
Documento US20070274991 (EMD72000, también conocido como matuzumab; Universidad de Harvard)
Por ejemplo, las SEQ ID NO: 3 y 9 para la cadena ligera y la cadena pesada, respectivamente
Documento US6.129.915 (Schering)
Por ejemplo, las SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
AcM CH12 - Wang H., et al., FASEB J. enero de 2012;26(1):73-80 (Shanghai Cancer Institute).
RAbDMvIII - Gupta P., et al., BMC Biotechnol. 7 de octubre de 2010;10:72 (Stanford University Medical Center).
AcM Ua30 - Ohman L., et al., Tumour Biol. marzo-abril de 2002;23(2):61-9 (Universidad de Uppsala).
Han DG., et al., Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. enero de 2010;30(1):25-9 (Xi'an Jiaotong University).
(46) CD33 (molécula CD33)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M 23197
N.° de versión de Genbank NM_23197.1 GI:180097
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA51948
N.° de versión de Genbank AAA51948.1 GI:188098
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 AM
Referencias cruzadas
Simmons D., et al., J. Immunol. 141 (8), 2797-2800 (1988)
Información adicional
Símbolo oficial: CD33
Otros alias: SIGLEC-3, SIGLEC3, p67
Otras denominaciones: antígeno CD33 (gp67); gp67; antígeno CD33 de la superficie de células mieloides; lectina 3 similar a Ig de unión a ácido siálico; lectina similar a Ig de unión a ácido siálico
ANTICUERPOS
H195 (Lintuzumab)- Raza A., et al., Leuk Lymphoma. agosto de 2009;50(8):1336-44; Documento US6.759.045 (Seattle Genetics/Immunomedics)
AcM OKT9: Sutherland, D.R. et al. Proc Natl Acad Sci USA 78(7): 4515-4519 1981, Schneider,C., et al., J Biol Chem 257, 8516-8522 (1982)
AcM E6: Hoogenboom,H.R., et al., J Immunol 144, 3211-3217 (1990)
Documento US6.590.088 (Human Genome Sciences)
Por ejemplo, las SEQ ID NO: 1 y 2 y el número de referencia de la ATCC 97521
Documento US7.557.189 (Immunogen)
Por ejemplo, un anticuerpo o fragmento del mismo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende tres CDR que tienen las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NO: 1-3 y una región variable de cadena ligera que comprende tres CDR que tienen las secuencias de aminoácidos de las s Eq ID NO: 4-6.
(47) CD19 (molécula CD19)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_001178098
N.° de versión de Genbank NM_001178098.1 GI:296010920
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de septiembre de 2012, 12:43 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_001171569
N.° de versión de Genbank NP_001171569.1 GI:296010921
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de septiembre de 2012, 12:43 AM
Referencias cruzadas
Tedder TF., et al., J. Immunol. 143 (2): 712-7 (1989)
Información adicional
Símbolo oficial: CD19
Otros alias: B4, CVID3
Otras denominaciones: Antígeno de linfocitos B CD19; Antígeno de superficie de los linfocitos B B4; antígeno de la superficie celular de linfocitos T Leu-12; antígeno de diferenciación CD19
ANTICUERPOS
Immunogen: HuB4 - Al-Katib AM., et al., Clin Cancer Res. 15 de junio de 2009; 15 (12): 4038-45.
4G7: Kugler M., et al., Protein Eng Des Sel. marzo de 2009;22(3):135-47
Por ejemplo, secuencias en la Fig. 3 de Knappik, A. et al. J Mol Biol, febrero de 2000;296(1):57-86 AstraZeneca /Medlmmune: MEDI-551 - Herbst R., et al., J Pharmacol Exp Ther. octubre de 2010;335(1):213-22 Glenmark Pharmaceuticals: GBR-401 - Hou S., et al., Mol Cancer Ther, noviembre de 2011 10 (Meeting Abstract Supplement) C164
Documento US7.109.304 (Immunomedics)
Por ejemplo, un anticuerpo que comprende la secuencia de hA19Vk (SEQ ID NO: 7) y la secuencia de hA19VH (SEQ ID NO: 10)
Documento US7.902.338 (Immunomedics)
Por ejemplo, un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que comprende las secuencias de CDR (región determinante de la complementariedad) de cadena ligera CDR1 de s Eq ID NO: 16 (KASQSVDYDGDSYLN); CDR2 de SEQ ID NO: 17 (DASNLVS); y CDR3 de SEQ ID NO: 18 (QQSTEDPWT) y las secuencias de CDR de cadena pesada CDR1 de SEQ ID NO: 19 (SYWMN); CDR2 de SEQ ID NO: 20 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) y CDR3 de SEQ ID NO: 21 (RETTTVGRYYYAMDY) y también comprende las secuencias de la región marco (FR) y la región constante, con uno o más restos de aminoácidos de la región marco sustituidos a partir de las secuencias de la región marco correspondiente del anticuerpo murino precursor y en donde dichos restos de FR sustituidos comprenden la sustitución de serina por fenilalanina en el resto 91 de Kabat de la región variable de cadena pesada.
Medarex: MDX-1342 - Cardarelli PM., et al., Cancer Immunol Immunother. febrero de 2010; 59 (2): 257-65.
MorphoSys /Xencor: MOR-208/XmAb-5574 -Zalevsky J., et al., Blood. 16 de abril de 2009;113(16):3735-43 Documento US7.968.687 (Seattle Genetics)
Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que comprende un dominio variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9 y un dominio variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24.
4G7 chim - Lang P., et al., Blood. 15 de mayo de 2004;103(10):3982-5 (Universidad de Tubinga)
Por ejemplo, fig. 6 y SEQ ID NO: 80 del documento US20120082664
Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang: 2E8 - Zhang J., et al., J Drug Target. noviembre de 2010;18(9):675-8
(48) IL2RA (receptor de interleucina 2, alfa); secuencia de referencia del NCBI: NM_000417.2);
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_000417
N.° de versión de Genbank NM_000417.2 GI:269973860
Fecha de actualización del registro en Genbank: 09 de septiembre de 2012, 04:59 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_000408
N.° de versión de Genbank NP_000408.1 GI:4557667
Fecha de actualización del registro en Genbank: 09 de septiembre de 2012, 04:59 PM
Referencias cruzadas
Kuziel W.A., et al., J. Invest. Dermatol. 94 (6 SUPPL), 27S-32S (1990)
Información adicional
Símbolo oficial: IL2RA
Otros alias: RP11-536K7.1, CD25, IDDM10, IL2R, TCGFR
Otras denominaciones: subunidad alfa del receptor de FIL-2; IL-2-RA; subunidad alfa de IL-2R; IL2-RA; antígeno TAC; subunidad alfa del receptor de interleucina-2; p55
ANTICUERPOS
Documento US6.383.487 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
Documento US6.521.230 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene un sitio de unión a antígeno que comprende al menos un dominio que comprende la CDR1 que tiene la secuencia de aminoácidos en la SEQ. ID. NO: 7, la CDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ. ID. NO: 8, y la CDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ. ID. NO: 9; o dichas CDR1, CDR2 y CDR3 tomadas en secuencia como un todo comprenden una secuencia de aminoácidos que es al menos un 90 % idéntica a las SEQ. ID. NO: 7, 8 y 9 tomadas en secuencia como un todo.
Daclizumab - Rech AJ., et al., Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1174:99-106 (Roche)
(49) AXL (tirosina cinasa receptora AXL)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M76125
N.° de versión de Genbank M76125.1 GI:292869
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:53 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA61243
N.° de versión de Genbank AAA61243.1 GI:29870
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:53 AM
Referencias cruzadas
O'Bryan J.P., et al., Mol. Cell. Biol. 11 (10), 5016-5031 (1991); Bergsagel P.L., et al., J. Immunol. 148 (2), 590-596 (1992)
Información adicional
Símbolo oficial: AXL
Otros alias: JTK11, UFO
Otras denominaciones: oncogén AXL; secuencia/gen transformador de AXL; oncogén AXL; tirosina-proteína cinasa receptora UFO
ANTICUERPOS YW327.6S2 - Ye X., et al., Oncogene. 23 de septiembre de 2010; 29(38): 5254-64. (Genentech)
BergenBio: BGB324 (http://www.bergenbio.com/BGB324)
(50) CD30 - TNFRSF8 (Superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 8)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M83554
N.° de versión de Genbank M83554.1 GI:180095
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:53 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA51947
N.° de versión de Genbank AAA51947.1 GI:180096
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:53 AM
Referencias cruzadas
Durkop H., et al., Cell 68 (3), 421-427 (1992)
Información adicional
Símbolo oficial: TNFRSF8
Otros alias: CD30, D1S166E, Ki-1
Otras denominaciones: receptor CD30L; antígeno Ki-1; receptor de citocinas CD30; antígeno de activación de linfocitos CD30; miembro 8 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral
(51) BCMA (antígeno de maduración de linfocitos B) - TNFRSF17 (superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 17)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank Z29574
N.° de versión de Genbank Z29574.1 GI:471244
Fecha de actualización del registro en Genbank: 02 de febrero de 2011, 10:40 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank CAA82690
N.° de versión de Genbank CAA82690.1 GI:471245
Fecha de actualización del registro en Genbank: 02 de febrero de 2011, 10:40 AM
Referencias cruzadas
Laabi Y., et al., Nucleic Acid Res. 22 (7), 1147-1154 (1994)
Información adicional
Símbolo oficial: TNFRSF17
Otros alias: BCM, BCMA, CD269
Otras denominaciones: Antígeno de maduración de linfocitos B; Factor de maduración de linfocitos B; Proteína de maduración de linfocitos B; miembro 17 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral
(52) Ag de C T - ATC (antígenos de cáncer testículo)
Referencias cruzadas
Fratta E., et al. Mol Oncol. abril de 2011; 5 (2): 164-82; Lim SH., et al., Am J Blood Res. 2012;2(1):29-35.
(53) CD174 (Lewis Y) - FUT3 (fucosiltransferasa 3 (galactósido 3(4)-L-fucosiltransferasa, grupo sanguíneo de Lewis) Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM000149
N.° de versión de Genbank NM000149.3 GI:148277008
Fecha de actualización del registro en Genbank: 26 de junio de 2012, 04:49 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_000140
N.° de versión de Genbank NP_000140.1 GI:4503809
Fecha de actualización del registro en Genbank: 26 de junio de 2012, 04:49 PM
Referencias cruzadas
Kukowska-Latallo,J.F., et al., Genes Dev. 4 (8), 1288-1303 (1990)
Información adicional
Símbolo oficial: FUT3
Otros alias: CD174, FT3B, FucT-III, LE, Les
Otras denominaciones: Lewis FT; alfa-(1,3/1,4)-fucosiltransferasa; grupo sanguíneo Lewis alfa-4-fucosiltransferasa; fucosiltransferasa III; galactósido 3(4)-L-fucosiltransferasa
(54) CLEC14A (familia de dominios de lectina de tipo C 14, miembro A; n ° de referencia de Genbank NM175060) Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM175060
N.° de versión de Genbank NM175060.2 GI:371123930
Fecha de actualización del registro en Genbank: 01 de abril de 2012, 03:34 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_778230
N.° de versión de Genbank NP_778230.1 GI:28269707
Fecha de actualización del registro en Genbank: 01 de abril de 2012, 03:34 PM
Información adicional
Símbolo oficial: CLEC14A
Otros alias: UNQ236/PRO269, C14orf27, CEG1, EGFR-5
Otras denominaciones: miembro A de la familia 14 de dominios de lectina de tipo C; proteína que contiene el dominio CIECT y similar a EGF; receptor del factor de crecimiento epidérmico 5
(55) GRP78 - HSPA5 (proteína de choque térmico de 70k Da 5 (proteína regulada por glucosa, 78 kDa) Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM005347
N.° de versión de Genbank NM005347.4 GI:305855105
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:42 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_005338
N.° de versión de Genbank NP_005338.1 GI:16507237
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:42 PM
Referencias cruzadas
Ting J., et al., DNA 7 (4), 275-286 (1988)
Información adicional
Símbolo oficial: HSPA5
Otros alias: BIP, GRP78, MIF2
Otras denominaciones: proteína regulada por glucosa de 78 kDa; proteína de unión a Ca(2+) luminal del retículo endoplásmico grp78; proteína de unión a cadena pesada de inmunoglobulina
(56) CD70 (molécula CD70) L08096
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank L08096
N.° de versión de Genbank L08096.1 GI:307127
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2012, 08:54 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA36175
N.° de versión de Genbank AAA36175.1 GI:307128
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2012, 08:54 AM
Referencias cruzadas
Goodwin R.G., et al., Cell 73 (3), 447-456 (1993)
Información adicional
Símbolo oficial: CD70
Otros alias: CD27L, CD27LG, TNFSF7
Otras denominaciones: ligando de CD27; CD27-L; antígeno CD70; antígeno Ki-24; antígeno de superficie CD70; superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 7; miembro 7 de la superfamilia de ligando de factor de necrosis tumoral
ANTICUERPOS
MDX-1411 contra CD70 (Medarex)
h1F6 (Oflazoglu, E., et al., Clin Cáncer Res. 1 de octubre de 2008;14(19):6171-80; Seattle Genetics) Por ejemplo, véase el documento US20060083736, SEQ ID NO: 1, 2, 11 y 12 y Fig. 1.
(57) Antígenos específicos de células madre. Por ejemplo:
• 5T4 (véase la entrada (63) a continuación)
• CD25 (véase la entrada (48) anterior)
• CD32
◦ Polipéptido
■ N.° de referencia de Genbank ABK42161
■ N.° de versión de Genbank ABK42161.1 GI:117616286
■ Fecha de actualización del registro en Genbank: 25 de julio de 2007, 03:00 PM
• LGR5/GPR49
◦ Nucleótido
■ N.° de referencia de Genbank NM_003667
■ N.° de versión de Genbank NM_003667.2 GI:24475886
■ Fecha de actualización del registro en Genbank: 22 de julio de 2012, 03:38 PM
◦ Polipéptido
■ N.° de referencia de Genbank NP_003658
■ N.° de versión de Genbank NP_003658.1 GI:4504379
■ Fecha de actualización del registro en Genbank: 22 de julio de 2012, 03:38 PM
• Prominina/CD133
◦ Nucleótido
■ N.° de referencia de Genbank NM_006017
■ N.° de versión de Genbank NM_006017.2 GI:224994187
■ Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:47 PM
◦ Polipéptido
■ N.° de referencia de Genbank NP_006008
■ N.° de versión de Genbank NP_006008.1 GI:5174387
■ Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:47 PM
(58) ASG-5
Referencias cruzadas
(Smith L.M., et.al AACR 2010 Annual Meeting (abstract n.° 2590); Gudas J.M., et al. AACR 2010 Annual Meeting (abstract n.° 4393)
ANTICUERPOS
Anticuerpo anti-AGS-5: M6.131 (Smith, L.M., et al., AACR 2010 Annual Meeting (abstract n.° 2590)
(59) ENPP3 (Ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 3)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AF005632
N.° de versión de Genbank AF005632.2 GI:4432589
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de marzo de 2010, 09:41 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAC51813
N.° de versión de Genbank AAC51813.1 GI:2465540
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de marzo de 2010, 09:41 PM
Referencias cruzadas
Jin-Hua P., et al., Genomics 45 (2), 412-415 (1997)
Información adicional
Símbolo oficial: ENPP3
Otros alias: RP5-988G15.3, B10, CD203c, NPP3, PD-IBETA, PDNP3
Otras denominaciones: E-NPP 3; dJ1005H11.3 (fosfodiesterasa I/pirofosfatasa de nucleótidos 3); dJ914N13.3 (fosfodiesterasa I/pirofosfatasa de nucleótidos 3); miembro de la familia 3 de la ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa; gp130RB13-6; fosfodiesterasa I beta; fosfodiesterasa I/pirofosfatasa de nucleótidos 3; fosfodiesterasa-I beta
(60) PRR4 (rico en prolina 4 (lacrimal))
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_007244
N.° de versión de Genbank NM_007244.2 GI:154448885
Fecha de actualización del registro en Genbank: 28 de junio de 2012, 12:39 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_009175
N.° de versión de Genbank NP_009175.2 GI:154448886
Fecha de actualización del registro en Genbank: 28 de junio de 2012, 12:39 PM
Referencias cruzadas
Dickinson D.P., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 (10), 2020-2031 (1995)
Información adicional
Símbolo oficial: PRR4
Otros alias: LPRP, PROL4
Otras denominaciones: proteína lacrimal rica en prolina; proteína rica en prolina 4 asociada al carcinoma nasofaríngeo; polipéptido rico en prolina 4; proteína rica en prolina 4
(61) GCC - GUCY2C (guanilato ciclasa 2C (receptor de enterotoxina termoestable)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_004963
N.° de versión de Genbank NM_004963.3 GI:222080082
Fecha de actualización del registro en Genbank: 02 de septiembre de 2012, 01:50 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_004954
N.° de versión de Genbank NP_004954.2 GI:222080083
Fecha de actualización del registro en Genbank: 02 de septiembre de 2012, 01:50 PM
Referencias cruzadas
De Sauvage F.J., et al., J. Biol. Chem. 266 (27), 17912-17918 (1991); Singh S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 179 (3), 1455-1463 (1991)
Información adicional
Símbolo oficial: GUCY2C
Otros alias: DIAR6, GUC2C, MUCIL, STAR
Otras denominaciones: GC-C; receptor de STA; guanililo ciclasa C; hSTAR; receptor de enterotoxina termoestable; guanilato ciclasa intestinal
(62) Liv-1 - SLC39A6 (familia de transportadores de soluto 39 (transportador de zinc), miembro 6)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank U41060
N.° de versión de Genbank U41060.2 GI:12711792
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de noviembre de 2009, 04:35 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA96258
N.° de versión de Genbank AAA96258.2 GI:12711793
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de noviembre de 2009, 04:35 PM
Referencias cruzadas
Taylor KM., et al., Biochim Biophys Acta. 1 de abril de 2003;1611(1-2):16-30
Información adicional
Símbolo oficial: SLC39A6
Otros alias: LIV-1
Otras denominaciones: proteína LIV-1, regulada por estrógenos; ZIP-6; proteína regulada por estrógenos LIV-1; familia de transportadores de solutos 39 (transportador de iones metálicos), miembro 6; miembro 6 de la familia 39 de transportadores de solutos; transportador de zinc ZIP6; proteína 6 similar a zrt y a Irt
(63) 5T4, Glucoproteína de trofoblastos, TPBG - TPBG (glucoproteína de trofoblastos)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AJ012159
N.° de versión de Genbank AJ012159.1 GI:3805946
Fecha de actualización del registro en Genbank: 01 de febrero de 2011, 10:27 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank CAA09930
N.° de versión de Genbank CAA09930.1 GI:3805947
Fecha de actualización del registro en Genbank: 01 de febrero de 2011, 10:27 AM
Referencias cruzadas
King K.W., et al., Biochim. Biophys. Acta 1445 (3), 257-270 (1999)
Información adicional
• Símbolo oficial: TPBG
• Otros alias: 5T4, 5T4AG, M6P1
• Otras denominaciones: antígeno oncofetal 5T4; glucoproteína de trofoblastos oncofetales 5T4; glucoproteína del oncotrofoblastos 5T4
(64) CD56 - NCMA1 (molécula de adhesión de células neurales 1)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_000615
N.° de versión de Genbank NM_000615.6 GI:336285433
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de septiembre de 2012, 02:32 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP 000606
N.° de versión de Genbank NP_000606.3 GI:94420689
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de septiembre de 2012, 02:32 PM
Referencias cruzadas
Dickson, G., et a l, Cell 50 (7), 1119-1130 (1987)
Información adicional
Símbolo oficial: NCAM1
Otros alias: CD56, MSK39, NCAM
Otras denominaciones: antígeno reconocido por el anticuerpo monoclonal 5.1H11; molécula de adhesión a células neurales, NCAM
ANTICUERPOS
Immunogen: HuN901 (Smith SV., et al., Curr Opin Mol Ther. agosto de 2005;7(4):394-401) Por ejemplo, véase la versión humanizada procedente del anticuerpo murino N901. Véanse las figuras 1b y 1e de Roguska, M.A., et al. Proc Natl Acad Sci USA Feb 1994;91:969-973.
(65) CanAg (antígeno asociado a tumor CA242)
Referencias cruzadas
Haglund C., et al., Br J Cancer 60:845-851, 1989; Baeckstrom D., et al., J Biol Chem 266:21537-21547, 1991 ANTICUERPOS
huC242 (Tolcher AW et al., J Clin Oncol. 15 de enero de 2003; 21(2): 211-22; Immunogen)
Por ejemplo, véase el documento US20080138898A1, SEQ ID NO: 1 y 2
(66) FOLR1 (receptor de folato 1)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank J05013
N.° de versión de Genbank J05013.1 GI:182417
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA35823
N.° de versión de Genbank AAA35823.1 GI:182418
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 AM
Referencias cruzadas
Elwood P.C., et al., J. Biol. Chem. 264 (25), 14893-14901 (1989)
Información adicional
Símbolo oficial: FOLR1
Otros alias: FBP, FOLR
Otras denominaciones: FR-alfa; FBP de células KB; proteína de unión al folato en adultos; proteína de unión al folato; receptor alfa de folato; receptor de folato, en adultos; antígeno asociado al tumor de ovario MOv18 ANTICUERPOS
M9346A - Whiteman KR., et al., Cancer Res 15 de abril de 2012; 72 (8 Suplemento): 4628 (Immunogen)
(67) GPNMB (glucoproteína (transmembrana) nmb)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank X76534
N.° de versión de Genbank X76534.1 GI:666042
Fecha de actualización del registro en Genbank: 02 de febrero de 2011, 10:10 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank CAA54044
N.° de versión de Genbank CAA54044.1 GI:666043
Fecha de actualización del registro en Genbank: 02 de febrero de 2011, 10:10 AM
Referencias cruzadas
Weterman M.A., et al., Int. J. Cancer 60 (1), 73-81 (1995)
Información adicional
Símbolo oficial: GPNMB
Otros alias: UNQ1725/PRO9925, HGFIN, NMB
Otras denominaciones: glucoproteína NMB; proteína similar a glucoproteína Nmb; osteoactivina; glucoproteína transmembrana HGFIN; glucoproteína transmembrana NMB
ANTICUERPOS
Celldex Therapeutics: CR011 (Tse KF., et al., Clin Cancer Res. 15 de febrero de 2006;12(4):1373-82) Por ejemplo, véase el documento EP1827492B1, SEQ ID NO: 22, 24, 26, 31, 33 y 35
(68) TIM-1 - HAVCR1 (receptor celular del virus de la hepatitis A 1)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AF043724
N.° de versión de Genbank AF043724.1 GI:2827453
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de marzo de 2010, 06:24 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAC39862
N.° de versión de Genbank AAC39862.1 GI:2827454
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de marzo de 2010, 06:24 PM
Referencias cruzadas
Feigelstock D., et al., J. Virol. 72 (8), 6621-6628 (1998)
Información adicional
Símbolo oficial: HAVCR1
Otros alias: HAVCR, HAVCR-1, KIM-1, KIM1, TIM, TIM-1, TIM1, TIMD-1, TIMD1
Otras denominaciones: proteína 1 de dominio de inmunoglobulina y de dominio de mucina de linfocitos T; proteína 1 de la membrana de linfocitos T; molécula 1 de lesión renal
(69) RG-1/Diana de tumor de próstata Mindin - Mindin/RG-1
Referencias cruzadas
Parry R., et al., Cancer Res. 15 de septiembre de 2005;65(18): 8397-405
(70) B7-H4 - VTCN1 (dominio V-set que contiene el inhibidor de la activación de linfocitos T 1
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank BX648021
N.° de versión de Genbank BX648021.1 GI:34367180
Fecha de actualización del registro en Genbank: 02 de febrero de 2011, 08:40 AM
Referencias cruzadas
Sica GL., et al., Immunity. junio de 2003;18(6):849-61
Información adicional
Símbolo oficial: VTCN1
Otros alias: RP11-229A19.4, B7-H4, B7H4, B7S1, B7X, B7h.5, PRO1291, VCTN1
Otras denominaciones: miembro de la familia de B7, H4; miembro 1 de la superfamilia de B7; molécula coestimuladora de linfocitos T B7x; molécula coestimuladora de linfocitos T B7x; inhibidor de activación de linfocitos T 1 que contiene dominio V-Set; proteína coestimuladora inmunitaria B7-H4
(71) PTK7 (proteína tirosina cinasa 7 PTK7)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AF447176
N.° de versión de Genbank AF447176.1 GI:17432420
Fecha de actualización del registro en Genbank: 28 de noviembre de 2008, 01:51 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAL39062
N.° de versión de Genbank AAL39062.1 GI:17432421
Fecha de actualización del registro en Genbank: 28 de noviembre de 2008, 01:51 PM
Referencias cruzadas
Park S.K., et al., J. Biochem. 119 (2), 235-239 (1996)
Información adicional
Símbolo oficial: PTK7
Otros alias: CCK-4, CCK4
Otras denominaciones: cinasa 4 de carcinoma de colon; proteína tirosina cinasa 7 inactiva; pseudo receptor de tirosina cinasa 7; similar a proteína tirosina cinasa 7
(72) CD37 (molécula CD37)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_001040031
N.° de versión de Genbank NM_001040031.1 GI:91807109
Fecha de actualización del registro en Genbank: 29 de julio de 2012, 02:08 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_001035120
N.° de versión de Genbank NP_001035120.1 GI:91807110
Fecha de actualización del registro en Genbank: 29 de julio de 2012, 02:08 PM
Referencias cruzadas
Schwartz-Albiez R., et al., J. Immunol. 140 (3), 905-914 (1988)
Información adicional
Símbolo oficial: CD37
Otros alias: GP52-40, TSPAN26
Otras denominaciones: antígeno CD37; antígeno de diferenciación celular 37; antígeno leucocitario CD37; antígeno de superficie leucocitaria CD37; tetraspanina-26; tspan-26
ANTICUERPOS
Boehringer Ingelheim: AcM 37.1 (Heider KH., et al., Blood. 13 de octubre 2011;118(15):4159-68)
Trubion: CD37-SMIP (G28-1 scFv-Ig) ((Zhao X., et al., Blood. 2007;110: 2569-2577) Por ejemplo, véase el documento US20110171208A1, SEQ ID NO: 253
Immunogen: K7153A (Deckert J., et al., Cáncer Res 15 de abril de 2012; 72 (8 Suplemento): 4625) (73) CD138 - SDC1 (sindecano 1)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AJ551176
N.° de versión de Genbank AJ551176.1 GI:29243141
Fecha de actualización del registro en Genbank: 01 de febrero de 2011, 12:09 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank CAD80245
N.° de versión de Genbank CAD80245.1 GI:29243142
Fecha de actualización del registro en Genbank: 01 de febrero de 2011, 12:09 PM
Referencias cruzadas
O'Connell FP., et al., Am J Clin Pathol. Febrero de 2004;121(2):254-63
Información adicional
Símbolo oficial: SDC1
Otros alias: CD138, SDC, SYND1, sindecán
Otras denominaciones: antígeno CD138; receptor del factor de crecimiento de fibroblastos del proteoglicano de heparán sulfato; proteoglicano sindecán 1; sindecán-1
ANTICUERPOS
Biotest: AcM quimerizado (nBT062) -(Jagannath S., et al., Poster ASH n.° 3060, 2010; WIPO
solicitud de patente WO 2010/128087)
Por ejemplo, véase el documento US20090232810, SEQ ID NO: 1 y 2
Immunogen: B-B4 (Tassone P., et al., Blood 104 _3688-3696)
Por ejemplo, véase el documento US20090175863A1, SEQ ID NO: 1 y 2
(74) CD74 (molécula CD74, complejo principal de histocompatibilidad, cadena invariante de clase II) Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_004355
N.° de versión de Genbank NM_004355.1 GI:343403784
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de septiembre de 2012, 02:30 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_004346
N.° de versión de Genbank NP_004346.1 GI:10835071
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de septiembre de 2012, 02:30 PM
Referencias cruzadas
Kudo,J., et al., Nucleic Acid Res. 13 (24), 8827-8841 (1985)
Información adicional
Símbolo oficial: CD74
Otros alias: DHLAG, HLADG, II, la-GAMMA
Otras denominaciones: Antígeno CD74 (polipéptido invariante del complejo mayor de histocompatibilidad, asociado a antígenos de clase II); Cadena gamma del antígeno de histocompatibilidad de HLA de clase II; Cadena invariable asociada a los antígenos HLA-DR; HLA-DR-gamma; cadena invariante asociada a la; cadena gamma del MHC HLA-DR; cadena gamma de los antígenos de clase II; p33
ANTICUERPOS
Immunomedics: hLL1 (Milatuzumab) - Berkova Z., et al., Expert Opin Investig Drugs. enero de 2010;19(1):141-9) Por ejemplo, véase el documento US20040115193, SEQ ID NO: 19, 20, 21,22, 23 y 24
Genmab: HuMax-CD74 (véase su página web)
(75) Claudinas - CL (Claudinas)
Referencias cruzadas
Offner S., et al., Cancer Immunol Immunother. mayo de 2005; 54(5):431-45, Suzuki H., et al., Ann N Y Acad Sci. julio de 2012;1258:65-70)
En seres humanos, se han descrito 24 miembros de la familia - véase la referencia bibliográfica.
(76) EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_005228
N.° de versión de Genbank NM_005228.3 GI:41927737
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:47 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_005219
N.° de versión de Genbank NP_005219.2 GI:29725609
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:47 PM
Referencias cruzadas
Dhomen NS., et al., Crit Rev Oncog. 2012;17(1):31-50
Información adicional
Símbolo oficial: EGFR
Otros alias: ERBB, ERBB1, HER1, PIG61, mENA
Otras denominaciones: homólogo de oncogén de la leucemia eritroblástica vírica aviar (V-Erb-B); proteína inhibidora del crecimiento celular 40; proteína inductora de proliferación celular 61; proto-oncogén C-ErbB-1; proteína tirosina cinasa receptora ErbB-1
ANTICUERPOS BMS: Cetuximab (Erbitux) - Broadbridge VT., et al., Expert Rev Anticancer Ther. mayo de 2012;12(5):555-65.
Por ejemplo, véase el documento US6217866 - N.° de depósito de la ATCC 9764.
Amgen: Panitumumab (Vectibix) - Argiles G., et al., Future Oncol. abril de 2012; 8(4):373-89
Por ejemplo, véase el documento US6235883, SEQ ID NO: 23-38.
Genmab: Zalutumumab - Rivera F., et al., Expert Opin Biol Ther. mayo de 2009;9(5):667-74.
YM Biosciences: Nimotuzumab - Ramakrishnan MS., et al., MAbs. enero-febrero de 2009; 1(1): 41-8.
Por ejemplo, véase el documento US5891996, SEQ ID NO: 27-34.
(77) Her3 (ErbB3) - ERBB3 (homólogo del oncogén vírico de la leucemia eritroblástica v-erb-b23 (aviar)) Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M34309
N.° de versión de Genbank M34309.1 GI:183990
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA35979
N.° de versión de Genbank AAA35979.1 GI:306841
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:47 PM
Referencias cruzadas
Plowman,G.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (13), 4905-4909 (1990)
Información adicional
Símbolo oficial: ERBB3
Otros alias: ErbB-3, HER3, LCCS2, MDA-BF-1, c-erbB-3, c-erbB3, erbB3-S, p180-ErbB3, p45-sErbB3, p85-sErbB3 Otras denominaciones: proteína proto-oncogénica c-ErbB-3; proteína tirosina cinasa receptora ErbB-3; receptor HER3 de la superficie celular de tipo tirosina cinasa
ANTICUERPOS
Merimack Pharma: MM-121 (Schoeberl B., et al., Cancer Res. 15 de marzo de 2010;70(6):2485-2494)
Por ejemplo, véase el documento US2011028129, SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8.
(78) RON - MST1R (receptor del estimulador de macrófagos 1 (tirosina cinasa relacionada con c-met)) Nucleótido
N.° de referencia de Genbank X70040
N.° de versión de Genbank X70040.1 GI:36109
Fecha de actualización del registro en Genbank: 02 de febrero de 2011, 10:17 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank CCA49634
N.° de versión de Genbank CCA49634.1 GI:36110
Fecha de actualización del registro en Genbank: 02 de febrero de 2011, 10:17 PM
Referencias cruzadas
Ronsin C., et al., Oncogene 8 (5), 1195-1202 (1993)
Información adicional
Símbolo oficial: MST1R
Otros alias: CD136, CDw136, PTK8, RON
Otras denominaciones: receptor de MSP; MST1R variante RON30; MST1R variante RON62; proteína tirosina cinasa 8 PTK8; variante de RON E2E3; tirosina cinasa relacionada con c-met; receptor de la proteína estimulante de macrófagos; p185-Ron; variante 1 soluble de RON; variante 2 soluble de RON; variante 3 soluble de RON; variante 4 soluble de RON
(79) EPHA2 (receptor de EPH A2)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank BC037166
N.° de versión de Genbank BC037166.2 GI:33879863
Fecha de actualización del registro en Genbank: 06 de marzo de 2012, 01:59 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAH37166
N.° de versión de Genbank AAH37166.1 GI:22713539
Fecha de actualización del registro en Genbank: 06 de marzo de 2012, 01:59 PM
Referencias cruzadas
Strausberg R.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26), 16899-16903 (2002)
Información adicional
Símbolo oficial: EPHA2
Otros alias: ARCC2, CTPA, CTPP1, ECK
Otras denominaciones: receptor 2 de efrina de tipo A; proteína tirosina cinasa receptora de células epiteliales; variante soluble de EPHA2 1; tirosina-proteína cinasa receptora ECK
ANTICUERPOS
Medimmune: 1C1 (Lee JW., et al., Clin Cancer Res. 1 de mayo de 2010;16(9):2562-2570)
Por ejemplo, véase el documento US20090304721A1, Fig. 7 y 8.
(80) CD20 - MS4A1 (4 dominios transmembrana, subfamilia A, miembro 1)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M27394
N.° de versión de Genbank M27394.1 GI:179307
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de noviembre de 2009, 11:16 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA35581
N.° de versión de Genbank AAA35581.1 GI:179308
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de noviembre de 2009, 11:16 AM
Referencias cruzadas
Tedder T.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1), 208-212 (1988)
Información adicional
Símbolo oficial: MS4A1
Otros alias: B1, Bp35, CD20, CVID5, LEU-16, MS4A2, S7
Otras denominaciones: Antígeno de linfocitos B CD20; Antígeno de superficie celular B1 de los linfocitos B; antígeno CD20; receptor CD20; antígeno de superficie leucocitaria Leu-16
ANTICUERPOS
Genentech/Roche: Rituximab - Abdulla NE., et al., BioDrugs. 1 de abril de 2012;26(2):71-82. Por ejemplo, véase el documento US5736137, N.° de depósito de la ATCC HB-69119.
GSK/Genmab: Ofatumumab - Nightingale G., et al., Ann Pharmacother. octubre de 2011;45(10):1248-55.
Por ejemplo, véase el documento US20090169550A1, SEQ ID NO: 2, 4 y 5.
Immunomedics: Veltuzumab - Goldenberg DM., et al., Leuk Lymphoma. mayo de 2010;51(5):747-55.
Por ejemplo, véase el documento US7919273B2, SEQ ID NO: 1,2, 3, 4, 5 y 6.
(81) Tenascina C - TNC (Tenascina C)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_002160
N.° de versión de Genbank NM_002160.3 GI:340745336
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de septiembre de 2012, 02:33 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP 002151
N.° de versión de Genbank NP_002151.2 GI:153946395
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de septiembre de 2012, 02:33 PM
Referencias cruzadas
Nies D.E., et al., J. Biol. Chem. 266 (5), 2818-2823 (1991); Siri A., et al., Nucleic Acid Res. 19 (3), 525-531 (1991) Información adicional
Símbolo oficial: TNC
Otros alias: 150-225, GMEM, GP, HXB, JI, TN, TN-C
Otras denominaciones: GP 150-225; citotactina; antígeno de matriz extracelular asociado a glioma; hexabrachion (tenascina); antígeno miotendinoso; neuronectina; tenascina; tenascina-C isoforma 14/AD1/16 ANTICUERPOS
Philogen: G11 (Von Lukowicz T., et al., J Nucl Med. abril de 2007;48(4):582-7) y F16 (Pedretti M., et al., Lung Cancer. abril de 2009;64(1):28-33)
Por ejemplo, véase el documento US7968685, SEQ ID NO: 29, 35, 45 y 47.
(82) FAP (Proteína de activación de fibroblastos, alfa)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank U09278
N.° de versión de Genbank U09278.1 GI:1888315
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 09:22 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAB49652
N.° de versión de Genbank AAB49652.1 GI:1888316
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 09:22 AM
Referencias cruzadas
Scanlan,M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (12), 5657-5661 (1994)
Información adicional
Símbolo oficial: FAP
Otros alias: DPPIV, FAPA
Otras denominaciones: gelatinasa unida a la membrana del melanoma de 170 kDa; serina proteasa integral de membrana; seprasa
(83) DKK-1 (homólogo de Dickkopf 1 (Xenopus laevis)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_012242
N.° de versión de Genbank NM_012242.2 GI:61676924
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:48 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_036374
N.° de versión de Genbank NP_036374.1 GI:7110719
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:48 PM
Referencias cruzadas
Fedi P. et al., J. Biol. Chem. 274 (27), 19465-19472 (1999)
Información adicional
Símbolo oficial: DKK1
Otros alias: UNQ492/PRO1008, DKK-1, SK
Otras denominaciones: proteína-1 relacionada con Dickkopf; similar a Dickkopf-1; proteína 1 similar a Dickkopf; proteína 1 relacionada con Dickkopf; hDkk-1
ANTICUERPOS
Novartis: BHQ880 (Fulciniti M., et al., Blood. 9 de julio de 2009;114(2):371-379)
Por ejemplo, véase el documento US20120052070A1, SEQ ID NO: 100 y 108.
(84) CD52 (molécula CD52)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_001803
N.° de versión de Genbank NM_001803.2 GI:68342029
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:48 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_001794
N.° de versión de Genbank NP_001794.2 GI:68342030
Fecha de actualización del registro en Genbank: 30 de septiembre de 2012, 01:48 PM
Referencias cruzadas
Xia M.Q., et al., Eur. J. Immunol. 21 (7), 1677-1684 (1991)
Información adicional
Símbolo oficial: CD52
Otros alias: CDW52
Otras denominaciones: antígeno CAMPATH-1; antígeno CD52 (antígeno CAMPATH-1); antígeno CDW52 (antígeno CAMPATH-1); antígeno patológico de cambridge 1; proteína secretora epididimaria E5; he5; proteína 5 específica del epidídimo humano
ANTICUERPOS
Alemtuzumab (Campath) - Skoetz N., et al., Cochrane Database Syst Rev. 15 de febrero de 2012;2:CD008078. Por ejemplo, véase el n.° de referencia de Drugbank DB00087 (BIOD00109, BTD00109)
(85) CS1 - SLAMF7 (miembro 7 de la familia de SLAM)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_021181
N.° de versión de Genbank NM_021181.3 GI:1993571
Fecha de actualización del registro en Genbank: 29 de junio de 2012, 11:24 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_067004
N.° de versión de Genbank NP_067004.3 GI:19923572
Fecha de actualización del registro en Genbank: 29 de junio de 2012, 11:24 AM
Referencias cruzadas
Boles K.S., et al., Immunogenetics 52 (3-4), 302-307 (2001)
Información adicional
Símbolo oficial: SLAMF7
Otros alias: UNQ576/PRO1138, 19A, CD319, CRACC, CS1
Otras denominaciones: proteína 19A24; subconjunto 1 de CD2; receptor similar a CD2 activador de células citotóxicas; receptor similar a CD2 activador de células citotóxicas; proteína de membrana FOAP-12; nueva proteína similar a LY9 (antígeno linfocítico 9); proteína 19A
ANTICUERPOS BMS: elotuzumab/HuLuc63 (Benson DM., et al., J Clin Oncol. 1 de junio de 2012;30(16):2013-2015)
Por ejemplo, véase el documento US20110206701, SEQ ID NO: 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16.
(86) Endoglina - ENG (Endoglina)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank AF035753
N.° de versión de Genbank AF035753.1 GI:3452260
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de marzo de 2010, 06:36 PM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAC32802
N.° de versión de Genbank AAC32802.1 GI:3452261
Fecha de actualización del registro en Genbank: 10 de marzo de 2010, 06:36 PM
Referencias cruzadas
Rius C., et al., Blood 92 (12), 4677-4690 (1998)
Símbolo oficial: ENG
Información adicional
Otros alias: RP11-228B15.2, CD105, END, HHT1, ORW, ORW1
Otras denominaciones: antígeno CD105
(87) Anexina A1 - ANXA1 (Anexina A 1)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank X05908
N.° de versión de Genbank X05908.1 GI:34387
Fecha de actualización del registro en Genbank: 02 de febrero de 2011, 10:02 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank CCA29338
N.° de versión de Genbank CCA29338.1 GI:34388
Fecha de actualización del registro en Genbank: 02 de febrero de 2011, 10:02 AM
Referencias cruzadas
Wallner B.P., et al., Nature 320 (6057), 77-81 (1986)
Información adicional
Símbolo oficial: ANXA1
Otros alias: RP11-71 A24.1, ANX1, LPC1
Otras denominaciones: anexina I (lipocortina I); anexina -1; calpactina II; calpactina-2; cromobindina-9; lipocortina I; p35; proteína inhibidora de la fosfolipasa A2
(88) V-CAM (CD106) - VCAM1 (Molécula de adhesión celular vascular 1)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank M60335
N.° de versión de Genbank M60335.1 GI:340193
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:56 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank AAA61269
N.° de versión de Genbank AAA61269.1 GI:340194
Fecha de actualización del registro en Genbank: 23 de junio de 2010, 08:56 AM
Referencias cruzadas
Hession C., et al., J. Biol. Chem. 266 (11), 6682-6685 (1991)
Información adicional
Símbolo oficial VCAM1
Otros alias: CD106, INCAM-100
Otras denominaciones: antígeno CD106; proteína 1 de adhesión a células vasculares
(89) KAAG1 (antígeno 1 asociado al riñón)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_181337
N.° de versión de Genbank NM_181337.3 GI:198278499
Fecha de actualización del registro en Genbank: 06 de octubre de 2016, 01:36 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_851854
N.° de versión de Genbank NP_851854.1 GI:31044434
Fecha de actualización del registro en Genbank: 06 de octubre de 2016, 01:36 AM
Referencias cruzadas
Van den Eynde B.J., et al., J Exp Med. 190 (12), 1793-1800 (1999)
Información adicional
Símbolo oficial: KAAG1
Otros alias: proteína génica antisentido RU2, RU2AS
Otras denominaciones: n/d
ANTICUERPOS
Alethia Biotherapeutics Inc.: AB-3A4 -Tremblay GB., et al., Cancer Res 2014;(74) (19 suplemento) 666.
Por ejemplo, véase el documento WO/2010/060186, SEQ ID NO: 74-90. El anticuerpo 3A4 también se divulga en el documento PCT/CA2012/00296. El documento PCT/CA2009/001586 divulga anticuerpos anti-KAAG1 adicionales.
(90) Mesotelina (MSLN)
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NM_013404
N.° de versión de Genbank NM_013404.4 GI:293651531
Fecha de actualización del registro en Genbank: 26 de febrero de 2016, 12:34 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank NP_037536
N.° de versión de Genbank NP_037536.2 GI:53988380
Fecha de actualización del registro en Genbank: 26 de febrero de 2016, 12:34 AM
Referencias cruzadas
Bayoglu I.V., et al., Biomed Pharmacother, 70:190-195 (2015); Tozbikian G., et al., PLoS One 9(12) (2014); Pastan I y Hassan R., Cancer Res 74 (11): 2907:2912 (2014); Creaney J., et al., Dis Markers 2014:413946 (2014); Bostanci O., et al., Dis Markers 2014:161954 (2014); Scholler N., et al., Proc Natl Acad Sci USA. 96(20):11531-6 (1999); Brinkmann U., et al., Int J Cáncer 71(4):638-44 (1997); Chang K. y Pastan I., Proc Natl Acad Sci U S A. 93(1):136-40 (1996); Kojima T., et al., J Biol Chem 270(37):21984-90 (1995); Yamaguchi N., et al., J Biol Chem 269(2):805-8 (1994). Información adicional
Símbolo oficial: MSLN
Otros alias: mesotelina
Otras denominaciones: antígeno CAK1, factor potenciador de megacariocitos, factor potenciador de pre-promegacariocitos, proteína soluble MPF relacionada con la mesotelina
ANTICUERPOS
Morphotek: Amatuximab (MORAb-009) - Hassan y Ho, Eur J Cancer 44(1):46-53 (2008); Ma J., et al., J Biol Chem 287(40): 33123-33131 (2012)
(91) DLK1
Nucleótido
N.° de referencia de Genbank NG_016863
N.° de versión de Genbank NG_016863.2 GI:953768433
Fecha de actualización del registro en Genbank: 9 de octubre de 2016, 01:28 AM
Polipéptido
N.° de referencia de Genbank P80370
N.° de versión de Genbank P80370.3 GI: 296439371
Fecha de actualización del registro en Genbank: 7 de noviembre de 2016, 10:21 PM
Referencias cruzadas
Laborda J., et al., J Biol Chem 268(6): 3817-3820 (1993); Lee YL., et al., Biochim Biophys Acta 1261(2):223-32 (1995). Información adicional
Símbolo oficial: DLK1
Otros alias: DLK, FA1, ZOG, pG2, DLK-1, PREF1, Delta1, Pref-1
Otras denominaciones: homólogo 1 similar a delta, antígeno fetal 1, factor preadipocitario 1, secredeltina, homólogo 1 de proteína delta, ligando Notch no canónico delta 1
ANTICUERPOS
Livtech Inc - BA-1-3D
Por ejemplo, véase el documento US9303086B2, SEQ ID NO: 35, 40, 45, 69, 73, 77, 81, 85 y 89.
Secuencias de anticuerpos
ovp6 anti-integrina
RHAB6.2
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTE YAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAG PYPFDYWGQGTLVTVSS RHCB6.2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTE YAPKFQGRVTITTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAG PYPFDYWGQGTLVTVSS RHF QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDT EYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTV
SS
RHFB6 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDT EYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVA GPYYFDYWGQGTLVTVSS RHAY100bP QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTE YAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTGPYPFDYWGQGTLVTVSS RKF ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRF SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK RKFL36L50 ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWLQQKPGQAPRLLIYLTSNLASGIPDRF SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK RKC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFS GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
Anti-CD33
VH de CD33 Hum195 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWIGYIYPYNGGTG YNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSS VK de CD33 Hum195 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIYAASNQGSG VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQSKEVPWTFGQGTKVEIK
Anti-CD19
VH reacondicionada de CD19 B4 QVQLVQPGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTN YNQNFKGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDTAVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTV SS VK reacondicionada de CD19 B4 EIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRRWIYDTSKLASGVPAR FSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYTFGGGTKLEIK
Anti-Her2
Cadena VH de Herceptin EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRY ADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVS S
Cadena VL de Herceptin DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSR FSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
Anti-CD25
Simulect VK (también conocido como Basiliximab) QIVSTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSRSYMQWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPAR FSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYTFGGGTKLEIK VH de Simulect QLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTSYN QKFEGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTHEDSAVYYCSRDYGYYFDFWGQGTTLTVSS
Anti-PSMA
VH '1 desinmunizada EVQLVQSGPEVKKPGATVKISCKTSGYTFTEYTIHWVKQAPGKGLEWIGNINPNNGGTTYN QKFEDKATLTVDKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAGWNFDYWGQGTLLTVSS VK '1 desinmunizada DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTLTCKASQDVGTAVDWYQQKPGPSPKLLIYWASTRHTGIPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYYCQQYNSYPLTFGPGTKVDIK VH1 '5 desinmunizada EVKLVESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNF ATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTGVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS VH2 '5 desinmunizada EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA THYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS VH3 '5 desinmunizada EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA THYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS VH4 '5 desinmunizada EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA THYAESVKGRFTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS VK1 '5 desinmunizada NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD RFTGSGSATDFTLTISSLQTEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEMK VK2 '5 desinmunizada NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK VK3 '5 desinmunizada NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK VK4 '5 desinmunizada NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDEADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK VK DI '5 desinmunizada
NIVMTQFPKSMSASAGERMTLTCKASENVGTYVSWYQQKPTQSPKMLIYGASNRFTGVPD RFSGSGSGTDFILTISSVQAEDLVDYYCGQSYTFPYTFGGGTKLEMK VH DI '5 desinmunizada EVKLEESGGGLVQPGGSMKISCVASGFTFSNYWMNWVRQSPEKGLEWVAEIRSQSNNFA THYAESVKGRVIISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHA '5 humanizado EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFA THYAESVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHB '5 humanizado EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHC '5 humanizado EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHD '5 humanizado EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFA THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHE '5 humanizado EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA THYAESVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHF '5 humanizado EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA THYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHG '5 humanizado EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA THYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RKA '5 humanizado DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSR FSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKB '5 humanizado DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSR FSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKC '5 humanizado DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPS RFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKD '5 humanizado DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPS RFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKE '5 humanizado
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPDR FTGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
RKF '5 humanizado NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSR FSGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKG '5 humanizado NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPDR FTGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
El anticuerpo precursor también puede ser una proteína de fusión que comprende una secuencia de péptido de unión a albúmina (ABP) (Dennis et al. (2002) "Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins" J Biol Chem. 277:35035-35043; documento WO 01/45746). Los anticuerpos de la invención incluyen proteínas de fusión con secuencias de ABP enseñadas por: (i) Dennis et al., (2002) J Biol Chem. 277:35035-35043 y las tablas III y IV, página 35038; (ii) Documento US 2004/0001827 en [0076]; y (iii) documento WO 01/45746 en las páginas 12-13, y todos los cuales se incorporan al presente documento por referencia.
El agente de unión celular puede estar marcado, por ejemplo, para ayudar a la detección o purificación del agente, ya sea antes de su incorporación como conjugado, o como parte del conjugado. El marcador puede ser un marcador de biotina. En otra realización, el agente de unión a células puede estar marcado con un radioisótopo.
Realizaciones
X
En algunas realizaciones, X es un enlace sencillo.
En otras realizaciones, X es -CH2-.
En realizaciones adicionales, X es -C2H4-.
En algunas realizaciones, n es 1 a 4.
En algunas de estas realizaciones, n es 1.
En otras de estas realizaciones, n es 2.
En otras más de estas realizaciones, n es 4.
R7
En una realización, R7 es metilo.
En otra realización, R7 es fenilo.
R2
Cuando hay un doble enlace presente entre C2 y C3, R2 se selecciona entre:
(a) un grupo arilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende: halo, nitro, ciano, OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, carboxi, -C(=O)OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, alquilo C1-7, heterociclilo C3-7 y bis-oxi-alquileno C1-3;
(b) alquilo C1-5 alifático saturado;
(c) cicloalquilo C3-6 saturado;
(d)
Figure imgf000061_0001
, en donde cada uno de R21, R22 y R23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es mayor de 5; (e)
Figure imgf000062_0001
, en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halometilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(f)
Figure imgf000062_0002
donde R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halometilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo.
Cuando R2 es un grupo arilo C5-10, puede ser un grupo arilo C5-7. Un grupo arilo C5-7 puede ser un grupo fenilo o un grupo heteroarilo C5-7, por ejemplo, furanilo, tiofenilo y piridilo. En algunas realizaciones, R2 es preferentemente fenilo. En otras realizaciones, R12 es preferentemente tiofenilo, por ejemplo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo.
Cuando R2 es un grupo arilo C5-10, puede ser un arilo C8-10, por ejemplo un grupo quinolinilo o isoquinolinilo. El grupo quinolinilo o isoquinolinilo puede unirse al núcleo de PBD a través de cualquier posición de anillo disponible. Por ejemplo, el quinolinilo puede ser quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo. De éstos, pueden preferirse quinolin-3-ilo y quinolin-6-ilo. El isoquinolinilo puede ser isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo e isoquinolin-8-ilo. De éstos, pueden preferirse el isoquinolin-3-ilo y el isoquinolin-6-ilo.
Cuando R2 es un grupo arilo C5-10, puede portar cualquier número de grupos sustituyentes. Preferentemente, porta de 1 a 3 grupos sustituyentes, siendo más preferidos 1 y 2, y los más preferidos son los grupos monosustituidos. Los sustituyentes pueden estar en cualquier posición.
Cuando R2 es un grupo arilo C5-7, un único sustituyente está preferentemente en un átomo del anillo que no es adyacente al enlace con el resto del compuesto, es decir, es preferentemente p o y respecto del enlace con el resto del compuesto. Por lo tanto, cuando el grupo arilo C5-7 es fenilo, el sustituyente está preferentemente en las posiciones meta- o para-, y más preferentemente está en la posición para-.
Cuando R2 es un grupo arilo C8-10, por ejemplo quinolinilo o isoquinolinilo, puede portar cualquier número de sustituyentes en cualquier posición de los anillos de quinoleína o isoquinolina. En algunas realizaciones, porta uno, dos o tres sustituyentes, y éstos pueden estar en los anillos proximal y distal o en ambos (si hay más de un sustituyente).
Sustituyentes R2, cuando R2 es un grupo arilo C5 -10
Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C5-10, es halo, es preferentemente F o Cl, más preferentemente Cl.
Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C5-10, es OR, puede ser en algunas realizaciones un grupo alcoxi, por ejemplo, un grupo alcoxi C1-7 (por ejemplo, metoxi, etoxi) o en algunas realizaciones puede ser un grupo ariloxi C5-7 (por ejemplo fenoxi, piridiloxi, furaniloxi). El propio grupo alcoxi puede estar además sustituido, por ejemplo, con un grupo amino (por ejemplo, dimetilamino).
Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C5-10, es alquilo C1-7, puede ser preferentemente un grupo alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, proprilo, butilo).
Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C5-10, es heterociclilo C3-7, en algunas realizaciones puede ser un grupo heterociclilo C6 que contiene nitrógeno, por ejemplo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo. Estos grupos pueden estar unidos al resto de la fracción de PBD a través del átomo de nitrógeno. Estos grupos pueden estar sustituidos, por ejemplo, con grupos alquilo C1-4.
Si el grupo heterociclilo C6 que contiene nitrógeno es piperazinilo, dicho sustituyente adicional puede estar en el segundo átomo de nitrógeno del anillo.
Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C5-10, es bis-oxi-alquileno C1-3, es preferentemente bis-oximetileno o bis-oxi-etileno.
Si un sustituyente de R2, cuando R2 es un grupo arilo C5-10, es -C(=O)OR, es preferentemente éster metílico o éster etílico.
Algunos sustituyentes particularmente preferidos cuando R2 es un grupo arilo C5-10 incluyen metoxi, etoxi, flúor, cloro, ciano, bis-oxi-metileno, metil-piperazinilo, morfolino y metiltiofenilo. Otros sustituyentes particularmente preferidos para R2 son dimetilaminopropiloxi y carboxi.
Algunos grupos R2 sustituidos particularmente preferidos cuando R2 es un grupo arilo C5-10 incluyen, pero sin limitación, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-etoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-fluorofenilo, 4-cloro-fenilo, 3,4-bisoximetilén-fenilo, 4-metiltiofenilo, 4-cianofenilo, 4-fenoxifenilo, quinolin-3-ilo y quinolin-6-ilo, isoquinolin-3-ilo e isoquinolin-6-ilo, 2-tienilo, 2-furanilo, metoxinaftilo y naftilo. Otro posible grupo R2 sustituido es 4-nitrofenilo. Algunos grupos R2 de particular interés incluyen 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo y 3,4-bisoximetilen-fenilo.
Cuando R2 es alquilo C1.5 alifático saturado, puede ser metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo. En algunas realizaciones, puede ser metilo, etilo o propilo (n-pentilo o isopropilo). En algunas de estas realizaciones, puede ser metilo. En otras realizaciones, puede ser butilo o pentilo, que puede ser lineal o ramificado.
Cuando R2 es cicloalquilo C3-6 saturado, puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas realizaciones, puede ser ciclopropilo.
Cuando R2 es
Figure imgf000063_0001
, cada uno de R21, R22 y R23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es mayor de 5. En algunas realizaciones, el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es mayor de 4 o no es mayor de 3.
En algunas realizaciones, uno de R21, R22 y R23 es H, seleccionándose los otros dos grupos entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo.
En otras realizaciones, dos de R21, R22 y R23 son H, seleccionándose el otro grupo entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo.
En algunas realizaciones, los grupos que no son H se seleccionan entre metilo y etilo. En algunas de estas realizaciones, los grupos que no son H son metilo.
En algunas realizaciones, R21 es H.
En algunas realizaciones, R22 es H.
En algunas realizaciones, R23 es H.
En algunas realizaciones, R21 y R22 son H.
En algunas realizaciones, R21 y R23 son H.
En algunas realizaciones, R22 y R23 son H.
Un grupo R2 de interés particular es:
Figure imgf000063_0002
Cuando R2 es
Figure imgf000064_0001
, uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo. En algunas realizaciones, el grupo que no es H es fenilo opcionalmente sustituido. Si el sustituyente opcional del fenilo es halo, es preferentemente flúor. En alguna realización, el grupo fenilo no está sustituido.
Cuando R2 es
Figure imgf000064_0002
, R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halometilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo. Si el sustituyente opcional del fenilo es halo, es preferentemente flúor. En alguna realización, el grupo fenilo no está sustituido.
En algunas realizaciones, R24 se selecciona entre H, metilo, etilo, etenilo y etinilo. En algunas de estas realizaciones, R24 se selecciona entre H y metilo.
Cuando hay un único enlace presente entre C2 y C3,
R2 es
Figure imgf000064_0003
, donde R26a y R26b se seleccionan independientemente entre H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquil C1-4 amido, en donde el grupo amido se selecciona entre -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 y -C(=O)N(CH2CH3)2 y éster de alquilo C1-4; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4. En algunas realizaciones, se prefiere que R26a y R26b sean ambos H.
En otras realizaciones, se prefiere que R26a y R26bsean ambos metilo.
En realizaciones adicionales, se prefiere que uno de R26a y R26b sea H, y el otro se selecciona entre alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos. En esta realización adicional, se prefiere además que el grupo que no es H se seleccione entre metilo y etilo.
R12
Las preferencias anteriores para R2 se aplican igualmente a R12.
En una realización de la invención, DL es
Figure imgf000065_0001
La carga de fármaco es el número promedio de fármacos de PBD por anticuerpo, por ejemplo, anticuerpo.
El número promedio de fármacos por anticuerpo en las preparaciones de ADC de reacciones de conjugación puede caracterizarse por medios convencionales tales como UV, HPLC en fase inversa, HIC, espectroscopia de masas, ensayo ELISA y electroforesis. También puede determinarse la distribución cuantitativa de ADC en términos de p. Mediante un ELISA, puede determinarse el valor promedio de p en una preparación concreta de ADC (Hamblett et al., (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Sanderson et al., (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852). Sin embargo, la distribución de los valores de p (fármaco) no es discernible por la unión de anticuerpo-antígeno y la limitación de detección del ELISA. Además, el ensayo de ELISA para la detección de conjugados de anticuerpo-fármaco no determina dónde están unidos los restos de fármaco al anticuerpo, tales como los fragmentos de la cadena pesada o de la cadena ligera, o los restos de aminoácidos en particular. En algunos casos, la separación, la purificación y la caracterización de los ADC homogéneos donde p es un determinado valor de ADC con otras cargas de fármaco puede lograrse por medios tales como HPLC en fase inversa o electroforesis. Dichas técnicas también son aplicables a otros tipos de conjugados.
Para los presentes conjugados anticuerpo-fármaco, p está limitado por el número de sitios de unión en el anticuerpo, es decir, el número de grupos azida. Por ejemplo, el anticuerpo puede tener solo uno o dos grupos azida a los que se puede unir el enlazador del fármaco.
Normalmente, se conjugan menos del máximo teórico de restos farmacológicos con un anticuerpo durante una reacción de conjugación. La carga (relación fármaco/anticuerpo) de un ADC puede controlarse de varias maneras diferentes, lo que incluye: (i) limitar el exceso molar de intermedio fármaco-enlazador (D-L) o reactivo enlazador con respecto al anticuerpo y (ii) limitar el tiempo o la temperatura de reacción de conjugación.
Cuando más de un grupo nucleófilo o electrófilo del anticuerpo reacciona con un intermediario enlazador de fármaco o un reactivo enlazador seguido de un reactivo de fracción de fármaco, el producto resultante es una mezcla de compuestos ADC con una distribución de restos de fármaco unidos a un anticuerpo, por ejemplo, 1, 2, 3, etc. Los métodos de cromatografía líquida tales como en fase inversa polimérica (PLRP) y de interacción hidrófoba (HIC) pueden separar los compuestos de la mezcla según el valor de carga de fármaco. Pueden aislarse las preparaciones de ADC con un único valor de carga de fármaco (p), sin embargo, estos ADC de valor de carga único pueden seguir siendo mezclas heterogéneas porque los restos de fármaco pueden estar unidos, a través del enlazador, a diferentes sitios del anticuerpo.
Por lo tanto, las composiciones conjugadas de anticuerpo-fármaco de la invención incluyen mezclas de compuestos conjugados anticuerpo-fármaco donde el anticuerpo tiene uno o más restos de fármaco PBD y donde los restos de fármaco pueden estar unidos al anticuerpo en diversos restos de aminoácidos.
En una realización, el número promedio de grupos de dímero de pirrolobenzodiacepina por anticuerpo está en el intervalo de 1 a 8. En algunas realizaciones, el intervalo se selecciona entre de 1 a 4, 1 a 4, 2 a 4 y 1 a 3.
En algunas realizaciones, hay uno o dos grupos de dímero de pirrolobenzodiazepina por anticuerpo.
Otras formas incluidas
Salvo que se indique de otro modo, se incluyen en lo anterior las conocidas formas iónicas, salinas, solvatos y protegidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia al ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-COO-), una sal o un solvato de la misma, así como las formas protegidas convencionales. De forma similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2), una sal o un solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal de clorhidrato, así como las formas protegidas convencionales de un grupo amino. De forma similar, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma aniónica (-O-), una sal o un solvato de la misma, así como las formas protegidas convencionales.
Sales
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se analizan en Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO'), puede formarse una sal con un catión adecuado. Algunos ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+ y otros cationes tales como Al+3. Algunos ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ion amonio (es decir NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Algunos ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), puede formarse una sal con un anión adecuado. Algunos ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Algunos ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etandisulfónico, etansulfónico, fumárico, gluqueptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalencarboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico, trifluoroacético y valérico. Algunos ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
Solvatos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.
La invención incluye compuestos en los que se añade un disolvente a través del enlace imina del resto PBD, lo que se ilustra a continuación, donde el disolvente es agua o un alcohol (RAOH, donde RA es alquilo C1-4):
Figure imgf000066_0001
Estas formas pueden denominarse formas carbinolamina y éter de carbinolamina del PBD (como se describe en la sección relativa a R10). El resto de estos equilibrios depende de las condiciones en las que se encuentran los compuestos, así como de la naturaleza del propio resto.
Estos compuestos en particular se pueden aislar en forma sólida, por ejemplo, por liofilización.
Isómeros
Determinados compuestos de la invención pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas, lo que incluye, pero sin limitación, formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas d y I; formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti; formas sinclinal y anticlinal; formas a y p; formas axiales y ecuatoriales; formas de barco, silla, torsión, sobre, y media silla; y combinaciones de las mismas, citadas en lo sucesivo colectivamente como "isómeros" (o "formas isoméricas").
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición al compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse sobre sus compañeros de imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o de los grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en este documento siguen en general a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y por lo tanto existen en diferentes formas esteroisoméricas. Se pretende que todas las formas esteroisoméricas de los compuestos de la invención, lo que incluye, pero sin limitación, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S, se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para indicar el sentido en el que el compuesto rota el plano de luz polarizada, significando (-) o I que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos salvo por que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico puede denominarse también enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros se denomina con frecuencia mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede producirse cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovista de actividad óptica.
Obsérvese que, excepto como se analiza a continuación para las formas tautómeras, específicamente excluidas del término "isómeros", como se usa en el presente documento, son isómeros estructurales (o constitutivos) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre átomos en lugar de simplemente por la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De forma similar, una referencia a ortoclorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, el metaclorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas estructuralmente isoméricas que pertenecen a esa clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y tere-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-, y para-metoxifenilo).
La exclusión anterior no se refiere a formas tautómeras, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautómeros: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, N-nitroso/hiroxiazo y nitro/aci-nitro.
Figure imgf000067_0001
ceto enol enolato
La expresión "tautómero" o "forma tautómera" se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
Actividad biológica
Ensayos de proliferación celular in vitro
En general, la actividad citotóxica o citostática de un conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) se mide: exponiendo células de mamíferos que tienen proteínas receptoras, por ejemplo, HER2, al anticuerpo del ADC en un medio de cultivo celular; cultivando las células durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 5 días; y midiendo la viabilidad celular. Se usan ensayos in vitro basados en células para medir la viabilidad (proliferación), la citotoxicidad y la inducción de la apoptosis (activación de la caspasa) del ADC de la invención.
La potencia in vitro de los conjugados de anticuerpo-fármaco puede medirse mediante un ensayo de proliferación celular. El ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® es un método de ensayo homogéneo comercialmente disponible (Promega Corp., Madison, WI), basado en la expresión recombinante de la luciferasa de Coleóptera (patentes de Estados Unidos con números 5583024; 5674713 y 5700670). Este ensayo de proliferación celular determina el número de células viables en un cultivo basándose en la cuantificación del ATP presente, un indicador de las células metabólicamente activas (Crounc et al., (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; documento US 6602677). El ensayo CellTiter-Glo® se realiza en un formato de 96 pocillos, lo que lo hace adecuado para cribado automatizado de alto rendimiento (HTS) (Cree et al., (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). El procedimiento de ensayo homogéneo implica añadir el reactivo individual (reactivo CellTiter-Glo®) directamente a las células cultivadas en medio suplementado con suero. No se requiere el lavado de las células, la retirada del medio y múltiples etapas de pipeteado. El sistema detecta tan poco como 15 células/pocillo en un formato de 384 pocillos en 10 minutos después de añadir el reactivo y mezclar. Las células se pueden tratar de manera continua con ADC, o se pueden tratar y separar del ADC. En general, las células tratadas de forma breve, es decir, 3 horas, mostraron los mismos efectos de potencia que las células tratadas de forma continua.
El formato de "adición-mezcla-medida" da como resultado la lisis celular y la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al número de células presentes en el cultivo. El ensayo CellTiter-Glo® genera una señal luminiscente de "tipo brillo", producida por la reacción de la luciferasa, que tiene una semivida generalmente mayor de cinco horas, dependiendo del tipo de célula y del medio usados. Las células viables se reflejan en unidades relativas de luminiscencia (URL). El sustrato, luciferina de escarabajo, se descarboxila oxidativamente por la luciferasa de luciérnaga recombinante con la conversión simultánea de ATP a AMP y la generación de fotones.
La potencia in vitro de los conjugados de anticuerpo-fármaco también puede medirse mediante un ensayo de citotoxicidad. Las células adherentes cultivadas se lavan con PBS, se desprenden con tripsina, se diluyen con medio completo, que contiene FCS al 10%, se centrifugan, se resuspenden en medio reciente y se cuentan con un hemocitómetro. Los cultivos en suspensión se cuentan directamente. Las suspensiones celulares monodispersas adecuadas para el recuento pueden requerir la agitación de la suspensión mediante una aspiración repetida para romper los agregados celulares.
La suspensión celular se diluye hasta la densidad de siembra deseada y se dispensan (100 pl por pocillo) en placas negras de 96 pocillos. Las placas de las líneas celulares adherentes se incuban hasta el día siguiente para permitir la adherencia. Los cultivos celulares en suspensión pueden usarse el día de la siembra.
Se elabora una solución madre (1 ml) de ADC (20 pg/ml) en el medio de cultivo celular adecuado. Se preparan diluciones seriadas de 10 veces de la solución madre de ADC en tubos de centrífuga de 15 ml transfiriendo en serie 100 pl a 900 pl de medio de cultivo celular.
Se dispensan cuatro pocillos repetidos de cada dilución de ADC (100 pl) en placas negras de 96 pocillos, previamente emplacadas con la suspensión celular (100 pl), lo que resulta en un volumen final de 200 pl. Los pocillos de control reciben medio de cultivo celular (100 pl).
Si el tiempo de duplicación de la línea celular es mayor de 30 horas, la incubación del ADC es durante 5 días, de otro modo, se realiza una incubación de cuatro días.
Al final del periodo de incubación, se evalúa la viabilidad celular con el ensayo Alamar blue. El AlamarBlue (Invitrogen) se dispersa por encima de toda la placa (20 pl por pocillo) y se incuba durante 4 horas. La fluorescencia del Alamar blue se mide a una excitación de 570 nm, a una emisión de 585 nm en el lector de placas ultrarrápido Varioskan. El porcentaje de supervivencia celular se calcula a partir de la fluorescencia media en los pocillos tratados con ADC en comparación con la fluorescencia media en los pocillos de control.
Eficacia in vivo
La eficacia in vivo de los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) de la invención puede medirse mediante estudios de xenoinjerto tumoral en ratones. Por ejemplo, se midió la eficacia in vivo del ADC anti-HER2 de la invención mediante el modelo de ratón del explante transgénico de HER2 de alta expresión. Se propagó un aloinjerto procedente del ratón transgénico Fo5 mmtv que no responde a, o que responde mal a, el tratamiento con HERCEPTlN®. Los sujetos se tratan una vez con ADC a determinados niveles de dosis (mg/kg) y exposición al fármaco PBD (|jg/m2); y el control de tampón de placebo (Vehículo) y se les monitoriza durante dos semanas o más para medir el tiempo de duplicación del tumor, la destrucción logarítmica de células, y la reducción del tumor.
Uso
Los conjugados de la invención pueden usarse para proporcionar un compuesto de PBD en una ubicación diana.
La ubicación objetivo es preferentemente una población de células proliferativas. El anticuerpo es un anticuerpo para un antígeno presente en una población de células proliferativas.
En una realización, el antígeno está ausente, o está presente a un nivel reducido, en una población de células no proliferativas en comparación con la cantidad de antígeno presente en la población de células proliferativas, por ejemplo, una población de células tumorales.
En la ubicación objetivo, el conector puede ser escindido de forma que se libere un RelA. Por lo tanto, el conjugado se puede usar para proporcionar de forma selectiva un compuesto RelA en la ubicación diana.
El enlazador puede escindirse por una enzima presente en la ubicación diana.
La ubicación diana puede ser in vitro, in vivo o ex vivo.
Los compuestos de conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) de la invención incluyen aquellos con utilidad para actividad antineoplásica. Concretamente, los compuestos incluyen un anticuerpo conjugado, es decir, unido covalentemente por un enlazador, a un resto de fármaco de PBD, es decir, una toxina. Cuando el fármaco no está conjugado a un anticuerpo, el fármaco de PBD tiene un efecto citotóxico. Por lo tanto, la actividad biológica del resto de fármaco de PBD se modula mediante la conjugación a un anticuerpo. Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) de la invención administran selectivamente una dosis eficaz de un agente citotóxico al tejido tumoral, lo que permite una mayor selectividad, es decir, se puede conseguir una dosis eficaz más baja.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto conjugado como se describe en el presente documento para su uso en terapia.
En un aspecto adicional, también proporciona un compuesto conjugado como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Un experto habitual en la técnica es capaz de determinar fácilmente si un conjugado experimental trata o no una afección proliferativa para cualquier tipo de célula en particular. Por ejemplo, los ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto en particular se describen en los ejemplos, a continuación.
La expresión "enfermedad proliferativa" se refiere a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células excesivas o anormales que no es deseada, tales como, un crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya sea in vitro o in vivo.
Algunos ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero sin limitación, proliferación celular benigna, premaligna y maligna, lo que incluye, pero sin limitación, neoplasias y tumores (por ejemplo, histocitoma, glioma, astrocitoma, osteoma), cánceres (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón microcítico, cáncer gastrointestinal, cáncer de intestino, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), linfomas, leucemias, psoriasis, osteopatías, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conjuntivos) y ateroesclerosis. Algunos cánceres de particular interés incluyen, pero sin limitación, leucemias y cánceres de ovario.
Puede tratarse cualquier tipo de célula, lo que incluye, pero sin limitación, de pulmón, gastrointestinal (lo que incluye, por ejemplo, intestino, colon), de mama (mamaria), de ovario, de próstata, de hígado (hepática), de riñón (renal), de vejiga, de páncreas, de cerebro y de piel.
Se contempla que los conjugados de anticuerpo-fármaco conjugados (ADC) de la presente invención puedan usarse para el tratamiento de diversas enfermedades o trastornos, por ejemplo, caracterizadas por la sobreexpresión de un antígeno tumoral. Algunos ejemplos de afecciones o trastornos hiperproliferativos incluyen tumores benignos o malignos; leucemia, neoplasias hematológicas y linfoides. Otros incluyen trastornos neuronales, gliales, astrocitarios, hipotalámicos, glandulares, macrofágicos, epiteliales, estromales, blastocelulares, inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos, incluidos los autoinmunitarios.
En general, la enfermedad o trastorno que se va a tratar es una enfermedad hiperproliferativa, tal como cáncer. Algunos ejemplos de cáncer que se van a tratar en el presente documento incluyen, pero sin limitación, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o neoplasias linfoides malignas. Algunos ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer epidermoide (por ejemplo cáncer epidermoide epitelial), cáncer de pulmón, lo que incluye cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, adenocarcinoma de pulmón y carcinoma epidermoide de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago, lo que incluye cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello de útero, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma del pene, así como cáncer de cabeza y cuello.
Algunas enfermedades autoinmunitarias para las cuales pueden usarse los compuestos de ADC en el tratamiento incluyen trastornos reumatológicos (tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, esclerodermia, lupus, tal como LES y nefritis lúpica, polimiositis/dermatomiositis, crioglobulinemia, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y artritis psoriásica), artrosis, trastornos autoinmunitarios gastrointestinales y del hígado (tales como, por ejemplo, enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), gastritis autoinmunitaria y anemia perniciosa, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y enfermedad celíaca), vasculitis (tal como, por ejemplo, vasculitis asociada a ANCA, incluida vasculitis de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener y poliarteritis), trastornos neurológicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de opsoclonía-mioclonía, miastenia grave, neuromielitis óptica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y polineuropatías autoinmunitarias), trastornos renales (tales como, por ejemplo, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture y enfermedad de Berger), trastornos dermatológicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, psoriasis, urticaria, habones, pénfigo vulgar, penfigoide bulloso y lupus eritematoso cutáneo), trastornos hematológicos (tales como, por ejemplo, púrpura trombocitopénica, púrpura trombocitopénica trombótica, púrpura postransfusional y anemia hemolítica autoinmunitaria), ateroesclerosis, uveítis, enfermedades auditivas autoinmunitarias (tales como, por ejemplo, enfermedad del oído interno y pérdida de audición), enfermedad de Behget, síndrome de Raynaud, trasplante de órganos, y trastornos endocrinos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, trastornos autoinmunitarios relacionados con la diabetes tales como diabetes sacarina insulinodependiente (DMID), enfermedad de Addison y enfermedad tiroidea autoinmunitaria (por ejemplo, enfermedad de Graves y tiroiditis)). Las más preferidas de dichas enfermedades incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, vasculitis asociada a ANCA, lupus, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Graves, IDDM, anemia perniciosa, tiroiditis y glomerulonefritis.
Métodos de tratamiento
Los conjugados de la presente invención pueden utilizarse en un método de tratamiento. Puede administrarse a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto conjugado de la invención. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para mostrar un beneficio a un paciente. Dicho beneficio puede ser al menos la mejoría de al menos un síntoma. La cantidad real administrada y la velocidad y la evolución temporal de la administración, dependerán de la naturaleza y la gravedad de lo que se está tratando. La prescripción del tratamiento, por ejemplo, las decisiones sobre la dosificación, está dentro de la responsabilidad de los médicos de cabecera y otros médicos.
Un compuesto de la invención se puede administrar solo o en combinación con otros tratamientos, de forma simultánea o secuencial dependiendo de la afección que se va a tratar. Algunos ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero sin limitación, quimioterapia (la administración de agentes activos, lo que incluye, por ejemplo, fármacos, tales como quimioterápicos); cirugía; y radioterapia.
Un "agente quimioterápico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterápicos incluyen, pero sin limitación: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides vegetales que son venenos del huso, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizantes e inhibidores de cinasas. Los agentes quimioterápicos incluyen compuestos usados en la "terapia dirigida" y en la quimioterapia convencional.
Algunos ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, N.° CAS 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (n.° CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino(II), N.° CAS 15663-27-1), carboplatino (N.° CAS 41575-94-4), paclitaxel (t Ax Ol®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTlN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0]nona-2,7,9-trien-9-carboxamida, N.° CAS 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,A/-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), y doxorrubicina (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD y rapamicina.
Más ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (s UNITIn Ib®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de Mek, Exelixis, documento WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de la PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de la PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de la PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUn E®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecán (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (sin Cremophor), formulaciones de nanopartículas de paclitaxel modificadas con albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, z D6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); alquilsulfonatos, tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas, incluida altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluido el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (concretamente, criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, calicheamicina, calicheamicina gamma1l, calicheamicina omegal1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tal como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarcinostatina y cromóforos de antibióticos de enediina relacionados con cromoproteína), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolinodoxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolin-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides, tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tales como ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
También se incluye en la definición de "agente quimioterápico": (i) agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción de hormonas en tumores, tales como antiestrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), lo que incluye, por ejemplo, tamoxifeno (incluido NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROm As IN® (exemestano; Pfizer), formestanio, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo nucleosídico de 1,3-dioxolano citosina; (iv) inhibidores de cinasas de proteínas tales como los inhibidores de MEK (documento WO 2007/044515); (v) inhibidores de la cinasa de lípidos; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en una proliferación celular anómala, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, tales como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión del VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión del HER2; (viii) vacunas tales como vacunas para terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidores de la topoisomerasa 1, como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos, tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
En la definición de "agente quimioterápico" también se incluyen anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), ofatumumab (ARZERRA®, GSK), pertuzumab (Pe RJETA™, OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HEr Ce PTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), y el conjugado de anticuerpo y fármaco, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Algunos anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterápicos en combinación con los conjugados de la invención incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetán, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, y para su uso de acuerdo con la presente invención, pueden comprender, además del principio activo, es decir, un compuesto conjugado, un excipiente, vehículo, tampón o estabilizante farmacéuticamente aceptable u otros materiales bien conocidos por los expertos en la materia. Dichos materiales no deben ser tóxicos y no deben interferir con la eficacia del principio activo. La naturaleza precisa del vehículo o de otro material dependerá de la vía de administración, que puede ser oral, o por inyección, por ejemplo, cutánea, subcutánea o intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden ser en forma de comprimido, cápsula, polvo o líquido. Un comprimido puede comprender un vehículo sólido o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas generalmente comprenden un vehículo líquido tal como agua, vaselina, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. Puede incluirse solución salina fisiológica, dextrosa u otra solución de sacáridos o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una cápsula puede comprender un vehículo sólido tal como gelatina.
Para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, o la inyección en el sitio de aflicción, el principio activo estará en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable sin pirógenos y tiene un pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos pertinentes en la materia serán bien capaces de preparar soluciones adecuadas usando, por ejemplo, vehículos isotónicos, tales como inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de Ringer lactada. Pueden incluirse conservantes, estabilizantes, tampones, antioxidantes y/u otros aditivos, según se requiera.
Formulaciones
Si bien es posible que el compuesto conjugado se use (por ejemplo, se administre) solo, a menudo es preferente presentarlo como una composición o formulación.
En una realización, la composición es una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preparación, medicamento) que comprende un compuesto conjugado, como se describe en el presente documento, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto conjugado, como se describe en el presente documento, junto con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, lo que incluye, aunque no de forma limitativa, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascaramiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes edulcorantes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la composición comprende además otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos. Los vehículos, diluyentes, excipientes, etc. farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en los textos farmacéuticos habituales.
Véanse, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2.a edición (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, Estados Unidos), Remington's Pharmaceutical Sciences, 2o.a edición, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2.a edición, 1994.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos para elaborar una composición farmacéutica que comprenden la mezcla de al menos un compuesto conjugado o de tipo conjugado radiomarcado con [11C], como se define en el presente documento, junto con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, vehículos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades individuales (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del compuesto activo.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas farmacéuticas, etc., que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, un ser humano) sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, diluyente, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.
Las formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en el campo de la farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo con un vehículo que constituye uno o más ingredientes secundarios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el principio activo con vehículos (por ejemplo, vehículos líquidos, vehículo sólido finamente dividido, etc.), y luego dando forma al producto, en caso necesario.
La formulación puede prepararse para proporcionar una liberación rápida o lenta; liberación inmediata, retardada, temporizada o sostenida; o una combinación de los mismos.
Algunas formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, por inyección), incluyen líquidos acuosos o no acuosos, isotónicos, sin pirógenos y estériles (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en los que el principio activo se disuelve, se suspende o se proporciona de otro modo (por ejemplo, en un liposoma u otra micropartícula). Dichos líquidos pueden contener adicionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes de suspensión, agentes espesantes y solutos que hacen a la formulación isotónica con respecto a la sangre (u otro líquido corporal pertinente) del receptor deseado. Algunos ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Algunos ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para su uso en dichas formulaciones incluyen inyección de cloruro de sodio, solución de Ringer o inyección de solución de Ringer lactado. Normalmente, la concentración del principio activo en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 pg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 pg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en envases sellados de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado criodesecado (liofilizado) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para preparaciones inyectables, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos.
Dosis
El experto en la técnica apreciará que las dosificaciones apropiadas del compuesto conjugado y las composiciones que comprenden el compuesto conjugado, puede variar de un paciente a otro. La determinación de la dosificación óptima implicará en general el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una serie de factores que incluyen, aunque no de forma limitativa, la actividad del compuesto en particular, la vía de administración, el momento de la administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, la gravedad de la afección y la especie, el sexo, la edad, el peso, el estado, la salud en general y los antecedentes médicos previos del paciente. La cantidad de compuesto y la vía de administración será en última instancia a discreción del médico, veterinario o profesional clínico, aunque la dosificación se seleccionará en general para lograr unas concentraciones locales en el sitio de acción que consigan el efecto deseado sin causar efectos secundarios dañinos o perjudiciales considerables.
La administración puede realizarse en una sola dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos adecuados) a lo largo del transcurso del tratamiento. Los métodos para determinar el medio y la dosificación de administración más eficaces son bien conocidos por los expertos en la técnica y variarán según la formulación usada para la terapia, el objetivo de la terapia, la célula o células diana que traten y el sujeto que se trate. Las administraciones únicas o múltiples pueden llevarse a cabo con el nivel de dosis y el patrón a seleccionar por el tratamiento médico, veterinario o clínico.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más normalmente de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similares, la cantidad administrada se calcula en función del compuesto parental y, por lo tanto, el peso real que se va a usar se aumenta proporcionalmente.
El compuesto activo puede administrarse a un paciente humano siguiendo la siguiente pauta posológica: aproximadamente 100 mg, 3 veces al día.
El compuesto activo puede administrarse a un paciente humano siguiendo la siguiente pauta posológica: aproximadamente 150 mg, 2 veces al día.
El compuesto activo puede administrarse a un paciente humano siguiendo la siguiente pauta posológica: aproximadamente 200 mg, 2 veces al día.
El compuesto conjugado puede administrarse a un paciente humano siguiendo la siguiente pauta posológica: aproximadamente 50 o aproximadamente 75 mg, 3 o 4 veces al día.
El compuesto conjugado puede administrarse a un paciente humano siguiendo la siguiente pauta posológica: aproximadamente 100 o aproximadamente 125 mg, 2 veces al día.
Las cantidades de dosis descritas anteriormente pueden aplicar al conjugado (incluyendo el resto de PBD y el enlazador al anticuerpo) o a la cantidad eficaz de compuesto de PBD proporcionado, por ejemplo, la cantidad de compuesto que es liberable después de la escisión del enlazador.
Para la prevención o el tratamiento de la enfermedad, la dosis adecuada de un ADC de la invención dependerá del tipo de enfermedad que se va a tratar, como se ha definido anteriormente, de la gravedad y de la evolución de la enfermedad, de si la molécula se administra con fines preventivos o terapéuticos, de la terapia previa, de la historia clínica del paciente y de la respuesta al anticuerpo y del criterio del médico responsable. La molécula se administra adecuadamente al paciente de una vez o en una serie de tratamientos. Dependiendo del tipo y de la gravedad de la enfermedad, aproximadamente 1 pg/kg a 15 mg/kg (por ejemplo, 0,1-20 mg/kg) de molécula es una dosis candidata inicial para la administración al paciente, ya sea, por ejemplo, mediante una o más administraciones distintas o mediante infusión continua. Una dosis diaria típica puede variar de aproximadamente 1 pg/kg a 100 mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. Un ejemplo de dosificación del ADC que se va a administrar a un paciente está en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg de peso del paciente. Para administraciones repetidas a lo largo de varios días o un periodo mayor, dependiendo de la afección, se continuará el tratamiento hasta que se produzca una supresión deseada de los síntomas de enfermedad. Un ejemplo de pauta posológica comprende un ciclo de administración de una dosis de carga inicial de aproximadamente 4 mg/kg, seguida de dosis adicionales cada semana, dos semanas, o tres semanas de un ADC. Pueden ser útiles otras pautas posológicas. El progreso de esta terapia se controla fácilmente mediante técnicas y ensayos convencionales.
Tratamiento
El término "tratamiento", como se usa en el presente documento en el contexto del tratamiento de una afección, se refiere en general al tratamiento y la terapia, ya sea de un ser humano o de un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la afección, e incluye una reducción de la velocidad de progreso, una detención de la velocidad de progreso, la regresión de la afección, la mejora de la afección y la curación de la afección. También se incluye el tratamiento como medida profiláctica (es decir, profilaxis, prevención).
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad de un compuesto activo o de un material, composición o dosificación que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
De forma similar, la expresión "cantidad profilácticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad de un compuesto activo o de un material, composición o dosificación que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto profiláctico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
Preparación de conjugados de fármaco
Los conjugados anticuerpo-fármaco de la presente invención pueden prepararse conjugando el siguiente enlazador de fármacos:
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al anticuerpo que contiene azida mediante los métodos descritos en, por ejemplo, Van Geel, R., et al., Bioconjugate Chemistry, 2015, 26, 2233-2242; DOI:10.1021/acs.bioconjchem.5b00224. Los métodos adecuados incluyen, pero sin limitación, conjugación sin cobre, en, por ejemplo, condiciones acuosas con un codisolvente opcional seleccionado entre DMF, DMSO y DMA.
El enlazador del fármaco puede sintetizarse de acuerdo con los ejemplos, con las modificaciones pertinentes, por ejemplo, haciendo referencia al documento WO 2016/053107 para la síntesis del enlazador y a los siguientes documentos para el dímero de PBD, por ejemplo: documento WO 2011/130598, documento WO2013/055987, documento WO2014/057074.
El sujeto/paciente
El sujeto/paciente puede ser un animal, mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), un monotrema (por ejemplo, un ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), un ave (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o un homínido), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un homínido (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano.
Además, el sujeto/paciente puede encontrarse en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto. En una realización preferida, el sujeto/paciente es un ser humano.
Ejemplos
Síntesis del intermedio 3
Figure imgf000076_0001
Una solución de alcohol BCN (0,384 g, 2,55 mol) en MeCN (25 ml) en una atmósfera de N2 se enfrió a 0 °C, y se añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (CSI) (0,255 ml, 415 mg, 2,93 mol, 1,15 equiv.). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a gota Et3N (1,42 ml, 1,03 g, 10,2 mmol, 4 equiv.) y se continuó agitando durante otros 10 minutos. A continuación, se añadió una solución de ácido 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acético (1,0 g, 6,1 mmol, 2,4 equiv.) en H2O (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Transcurrido este tiempo, se añadieron CHCh (50 ml) y H2O (100 ml), y se separaron las capas. A la capa acuosa en un embudo de separación se le añadió CH2Ch (100 ml) y el pH se ajustó a 4 con HCI 1 N, antes de la separación de las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Ch (2 * 100 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, elución con CH2Cl2 a 20 % de MeOH en CH2Ch. Rendimiento de 0,42 g (1,0 mmol, 39 %) de 3 como una cera pegajosa incolora.
Síntesis del enlazador de fármacos
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
El compuesto 1 puede sintetizarse como se describe en el documento WO2014/057074 - véase el compuesto 22.
(a) Se pesa la tetrakistrifenilfosfina de paladio (Pd(PPh3)4, 4,8 mg, 4,15 |jmol) y se pone en una atmósfera inerte. Se desgasifica una solución de pirrolidina (5,0 j l, 4,3 mg, 60 jm ol) en DCM ( i ml) burbujeando N2 a través de la solución. Una solución de 1 (27 mg, 24 jm ol) en DCM (6 ml) se desgasifica haciendo burbujear N2 a través de la solución. Mientras el N2 sigue burbujeando a través de la solución, se añade la solución desgasificada de pirrolidina. El Pd(PPh3)4 pesado se disuelve en DCM (1 ml) y se añaden 0,9 ml de esta solución. Después de 50 minutos de burbujeo de N2, se añade DCM (25 ml) y la mezcla se lava con NH4Cl acuoso saturado (25 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrae con DCM (2 * 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran. El residuo se purifica por RP-HPLC (MeCN al 30-90 % (ácido fórmico al 0,1 %) en H2O (ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones combinadas se hacen pasar a través de columnas SPE (HCO3') y se concentran. Tras añadir MeCN (50 ml), la mezcla se concentra de nuevo. El residuo 2 resultante se utiliza en la etapa siguiente. La conversión de la reacción puede controlarse mediante análisis por CLEM. Columna: Columna XBridge BEH C18 Intelligent Speed (IS), 130Á, 3,5 jm (4,6 mm * 20 mm). Fase móvil A: Agua (ácido fórmico al 0,1 %), Fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 %). Detección con PDA e IEN+. Las muestras se pueden preparar diluyendo la mezcla de reacción con MeCN.
(b) A una solución del residuo 2 anterior en CHCh (5 ml) se le añade una solución de 3 (15 mg, 36 jmol, mm 418 g/mol) en CHCh (0,8 ml). La mezcla resultante se añade a EDC.HCI sólido (4,7 mg, 25 jmol), Se añadió CHCh (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añade DCM (30 ml) y la mezcla resultante se lava con agua (30 ml). Después de la separación, la fase acuosa se extrae con DCM (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran. El residuo se purifica por RP-HPLC (MeCN al 30-90 % (sin ácido) en H2O (0,01 % de ácido fórmico). Los tubos de recogida de HPLC se llenan con (NH4)HCO3 acuoso al 5 % antes de la recogida. Las fracciones combinadas de HPLC se extraen con DCM (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran. El producto 4 se obtiene como un aceite ligeramente amarillo/blanco (21 mg, 16 jmol, mm 1323 g/mol, 67 % en dos pasos).
La conversión de la reacción puede controlarse mediante análisis por CLEM. Columna: Columna XBridge BEH C18 Intelligent Speed (IS), 130Á, 3,5 jm (4,6 mm * 20 mm). Fase móvil A: Agua (ácido fórmico al 0,1 %), Fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 %). Detección con PDA e IEN+.
Modificación de anticuerpos
Condiciones de reacción
Las condiciones de reacción para la remodelación de glicanos en un solo recipiente son:
15 mg/ml de Anticuerpo (~0,1 mM)
0. 15.mg/ml de EndoSH (1 % p/p) de Streptococcus pyogenes
1,13 mg/ml de la enzima His-TnGaINAcT (7,5 % p/p) Galactosa-N-acetil Transferasa (GaINAcT)
6-N3GaINAc-UDP 2,5 mM (25 eq. en comparación con la IgG)
MnCl210 mM
TrisHCl 25 mM, pH 8,0
NaCl 150 mM
Incubar 16 horas a 30 °C
Esto se llevó a cabo con los anticuerpos 1 y 2.
Procedimiento
Este ejemplo es a escala de 25 mg, que pueden alterarse según sea necesario. Los componentes individuales se añaden en orden y se mezclan:
106,5 |jl de Tris 25 mM pH 8,0, NaCl 150 mM (para obtener un volumen final de 1667 j l)
1 ml de 25 mg/ml de anticuerpo en Tris 25 mM a pH 8,0, NaCl 150 mM
71.4 j l de 3,5 mg/ml de EndoSH en Tris 25 mM a pH 8,0
389 j l de 4,82 mg/ml de His-TnGaINAcT en Tris 25 mM a pH 8,0
16,7 j l de MnCl21 M en MQ
83.4 j l de 6-N3GalNAc-UDP 0,1 M en MQ
Esto se mezcla durante aproximadamente 16 horas a 30 °C. La terminación del resto de galactosa modificada puede evaluarse sometiendo una muestra a un análisis de EM. Tras la purificación por afinidad de proteína A, puede reducirse una pequeña muestra del producto con DTT y posteriormente se somete a análisis de Em . Un espectro de masas típico de una reacción de transferencia exitosa muestra la formación de un producto principal (90 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al Ac sustituido con GlcNAc(Fuc) y un producto secundario (±10 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al Ac sustituido en la GlcNAc central (sin fucosa).
Procedimiento de purificación
Tampones
Tampón de unión/lavado (TBS pH 7,5):
TrisHCl 20 mM, pH 7,5
NaCl 150 mM
Tampón de lavado para la eliminación de endotoxinas (TBS pH 7,5 Triton-X100):
TrisHCl 20 mM, pH 7,5
NaCl 150 mM
Triton X-100 al 0,2%
Tampón de elución:
Glicina 0,1 mM a pH 2,7
Tampón CIP:
NaOH 0,5 M
Procedimiento
1. Lavar la columna MabSelectSure 5 ml (5 ml/min) con los siguientes tampones para limpiar la columna antes de aplicar la muestra:
Lavar la columna con al menos 5 volúmenes de columna (VC) de TBS pH 7,5
Lavar la columna con 15 VC de NaOH 0,5 M
Lavar la columna con 5 VC de TBS pH 7,5
Lavar la columna con 5 VC de glicina pH 2,7
Lavar la columna con TBS a pH 7,5 hasta obtener un pH natural
2. Eliminar la precipitación de la mezcla de reacción por centrifugación (5 minutos a 4000g) o por filtración (filtro de 0,22 o 0,45 jm )
3. Cargue la muestra a 2 ml/min y realice los siguientes pasos con 5 ml/min:
Lavar con al menos 20 VC de TBS = Triton X-100 al 0,2 %
Lavar con al menos 20 VC de TBS
Eluir con Glicina 0,1 M a pH 2,7
4. Neutralizar inmediatamente las fracciones añadiendo 1/5 de volumen de Tris-HCI 1 M a pH 8,0 y mezclar 5. Dializar la muestra contra 3 * >50 volúmenes de PBS a pH 7,4 a 4 °C (3 * >1 hora)
6. Concentrar la muestra mediante dispositivos de centrifugado hasta -20 mg/ml
Conjugación de 4 al anticuerpo modificado para producir ConiA y ConiB
Condiciones de reacción
15 mg/ml de anticuerpo modificado con azida (IgG 0,1 M)
4 0,5 mM (5 eq. comparado con IgG = 2,5 eq por azida)
DMF al 10 % o propilenglicol al 25 %
PBS pH7.4
Procedimiento
1. Añadir 9 vol de 16,67 mg/ml de anticuerpo modificado con azida en PBS a pH 7
2. Añadir 1 vol de 45 mM en DMF y mezclar inmediatamente.
3. Incubar durante una noche.
4. Medir la conversión por RP-HPLC y EM.
Figure imgf000080_0001
Purificación del ADC
Preparación de la muestra
Los siguientes requisitos deben cumplirse antes de cargar en la columna:
Disolvente orgánico <5%
Volumen total de la muestra <3 % del VC (<720 pl para Superdex 200 10/300 GL, y <10 ml para Superdex 200 HiLoad 26/600)
No hay precipitantes
Los requisitos anteriores pueden cumplirse mediante el siguiente procedimiento:
1. Diluir la muestra con PBS a pH 7,4 hasta una concentración final de disolvente orgánico de <5 %
2. Si el volumen supera el 3 % del VC, la muestra se concentró utilizando filtros centrífugos Amicon Ultra (MWCO 10 kDa)
3. La precipitación potencial se elimina por centrifugación (10 minutos a 13000 rpm en una centrífuga de mesa) Purificación
La purificación se realizó con una columna Superdex 200 10/300 GL (VC = 23 ml, GE healthcare) en un instrumento Akta Purifier-10. Los siguientes pasos de lavado se realizan con un caudal de 0,5 ml/min:
Lavar la columna con 1 VC de agua
Lavar la columna con 1 VC de NaOH 0,5 M.
Equilibrar la columna con PBS pH 7,4 (Sigma, D8537) hasta obtener un pH neutro. La muestra se inyecta con 0,5 ml/min de PBS a pH 7,4 y se recogen fracciones de 1 ml (desarrollo total = 1,5 VC). Las fracciones de monómeros se agrupan y se dializan a 4 °C contra 3 * 1 l de tampón de formulación (histidina 30 mM, sorbitol 200 mM, Tween-20 al 0,02 % (m/v), pH 6,0). Las muestras se esterilizan con un filtro de 0,22 pm, se congelan con nitrógeno líquido y se almacenan a -80 °C.
El análisis espectral de masas de la muestra digerida por el fabricante mostró un producto principal (masa observada de 25691 Da, aproximadamente el 90 % del fragmento Fc/2 total), correspondiente al fragmento Fc/2 conjugado. El análisis por RP-HPLC de la muestra reducida indicó una DAR media de 1,98.
Remodelación de glicanos (Ab3 ADC, ConjC)
Preparación de anticuerpos
Se intercambió el tampón de aproximadamente 60 mg de anticuerpo 3 a Tris/Cl 25 mM, NaCI 150 mM, pH 8,0 mediante una columna de desalación g 25; 4 * 2,5ml a 6mg/ml cargados en 4 columnas de desalación PD10 (GE 17085101). A continuación, el anticuerpo con el tampón intercambiado se concentró hasta al menos 25 mg/ml utilizando un concentrador centrífugo Vivaspin 20 (Sigma Z614637). La concentración de proteína se confirmó como 28,4 mg/ml mediante el análisis UV A280-320 nm utilizando un coeficiente de extinción de 1,5.
Reacción de remodelación
La remodelación de los glicanos se llevó a cabo en una reacción en un solo recipiente durante una noche (16 horas) a temperatura ambiente. Se preparó la siguiente mezcla de reacción con las soluciones/reactivos añadidos en el orden que se detalla a continuación:
Figure imgf000081_0002
Procedimiento de purificación con proteína A
La unión y elución de la proteína A se realizó en una columna HiTrap MabSelect Sure de 5 ml (GE 11-0034-94). Todos los pasos de la cromatografía se realizaron a un caudal de 240 cm/hora utilizando un sistema AKTA Prime plus. La columna se preparó y utilizó de la siguiente manera:
Figure imgf000081_0001
Tras la purificación por afinidad de proteína A, puede reducirse una pequeña muestra del producto con DTT y posteriormente se somete a análisis de EM. Un espectro de masas típico de una reacción de transferencia exitosa muestra la formación de un producto principal (90 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al Ac sustituido con GlcNAc(Fuc) y un producto secundario (±10 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al anticuerpo sustituido en la GlcNAc central (sin fucosa). Intercambio de tampón después de la proteína A
Se intercambió el tampón del anticuerpo 3 remodelado y purificado a solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se concentró a aproximadamente 16,6mg/ml usando un concentrador por centrifugación Vivaspin 20 (Sigma Z614637). El eluido de la proteína A se diluyó a 1:1 con PBS y luego se concentró de nuevo al volumen original y este paso se repitió 6 veces. Finalmente se redujo el volumen hasta el objetivo de 16-17 mg/ml y se recuperó la muestra del dispositivo. Se confirmó que la concentración de proteínas era de 16,4 mg/ml mediante el análisis UV A280-320 nm utilizando un coeficiente de extinción de 1,5 y se recuperó un total de 2,7 ml.
Conjugación de 4 con el anticuerpo modificado para producir ConjC
Condiciones de reacción
2,7 ml de 16,4mg/ml de anticuerpo 3 modificado con azido
0,3ml de 410 mM en dimetilacetamida
La reacción se mezcló bien y se dejó conjugar durante toda la noche (16 horas) a temperatura ambiente. La mezcla de conjugación se filtró a través de un filtro de PVDF de 0,2 pm (Millipore SLGV033RS) antes de la purificación y formulación final.
Purificación de ConjC
La mezcla de conjugación filtrada se purificó utilizando un concentrador centrífugo Vivaspin 20 (Sigma Z614637). La mezcla de conjugación se diluyó 1:1 con Histidina HCI 30 mM, sorbitol 200 mM, pH 6,0 y después se concentró de nuevo hasta el volumen original. Esto se repitió 12 veces antes de que la masa de ADC purificada se recuperara del dispositivo centrífugo.
La concentración de proteínas se determinó mediante un análisis cuantitativo de SEC utilizando una curva de calibración del anticuerpo y el conjugado diluido a aproximadamente 5 mg/ml con histidina HCl 30 mM adicional, sorbitol 200 mM, pH 6,0. Se añadió Tween 20 al 0,02 % p/v a partir de una solución madre al 1 % en histidina HCI 30 mM, sorbitol 200 mM, pH 6,0 y la concentración se volvió a comprobar mediante un análisis cuantitativo de SEC. Se tomó una muestra para el análisis y el resto se dividió en alícuotas de 1 ml y se congeló a -80 °C.
El análisis del producto mostró las siguientes propiedades:
Límpido, incoloro, sin partículas
5,17 [proteína] mediante SEC
DAR medio de 1,87 (por cromatografía en RP)
0,09 EU/mg de endotoxina
<4,5 % de enlazador sin fármaco
pH 6,06
Remodelación de glicanos (Ab4 ADC, ConjD)
Preparación de anticuerpos
Se intercambió el tampón de aproximadamente 150 mg de anticuerpo 4 (aproximadamente 25 ml a 6,13 mg/ml en PBS a pH 7,4) a Tris/Cl 25 mM, NaCl 150 mM, pH 8,0 y se concentró a >25 mg/ml utilizando concentradores centrífugos Vivaspin 20 (Sigma Z614637). Inicialmente, el anticuerpo se concentró a 12 ml y luego se diluyó 1:1 con Tris/Cl 25 mM, NaCl 150 mM, pH 8,0 y luego se concentró de nuevo a 12 ml y este proceso se repitió 6 veces. Por último, la solución madre con el tampón intercambiado se concentró adicionalmente hasta 6 ml. La concentración de proteínas se determinó mediante un análisis UV A280-320 nm utilizando un coeficiente de extinción de 1,5 y luego se diluyó a 25 mg/ml con Tris/Cl 25 mM, NaCl 150 mM, pH 8,0.
Reacción de remodelación
La remodelación de los glicanos se llevó a cabo en una reacción en un solo recipiente durante una noche (16 horas) a temperatura ambiente. Se preparó la siguiente mezcla de reacción con las soluciones/reactivos añadidos en el orden que se detalla a continuación:
Figure imgf000082_0001
Procedimiento de purificación con proteína A
La unión y elución de la proteína A se realizó en una columna HiScreen MabSelect Sure de 4,7 ml (GE 28-9269-77). Todos los pasos de la cromatografía se realizaron a un caudal de 240 cm/hora utilizando un sistema AKTA Prime plus. La columna se preparó y utilizó de la siguiente manera:
Figure imgf000083_0001
Tras la purificación por afinidad de proteína A, puede reducirse una pequeña muestra del producto con DTT y posteriormente se somete a análisis de EM. Un espectro de masas típico de una reacción de transferencia exitosa muestra la formación de un producto principal (90 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al Ac sustituido con GlcNAc(Fuc) y un producto secundario (±10 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al anticuerpo sustituido en la GlcNAc central (sin fucosa).
Intercambio de tampón después de la proteína A
Se ajustó el pH del eluido de la proteína A que contenía el anticuerpo 4 remodelado/purificado con la adición de Tris base 1,5 M al 3,2 % v/v y luego se intercambió en tampón a PBS y se concentró a “ 17 mg/ml utilizando concentradores centrífugos Vivaspin 20 (Sigma Z614637). Inicialmente, la mezcla con el pH ajustado se diluyó a 1:1 en PBS y después se volvió a concentrar hasta el volumen original y este proceso se repitió 6 veces. Por último, la solución madre con el tampón intercambiado se concentró adicionalmente hasta el objetivo de “ 17 mg/ml. La concentración de proteína se confirmó a 16,5 mg/ml mediante el análisis UV A280-320 nm utilizando un coeficiente de extinción de 1,5; se recuperó un total de 7,9 ml con un rendimiento del 88 %.
Conjugación de 4 con el anticuerpo modificado para producir ConjD
A 7,9ml de 16,5mg/ml de anticuerpo 4 modificado se añadieron 0,788 ml de PL1601 10 mM en DMF (10 % v/v final de DMF). La reacción se mezcló bien y se dejó conjugar durante toda la noche (16 horas) a temperatura ambiente. La mezcla de conjugación se filtró a través de un filtro de PES de 0,22 pm (Millipore SLGV033RS) antes de la purificación y formulación final.
Purificación de ConjD
La mezcla de conjugación filtrada se purificó mediante diafiltración a volumen constante utilizando una membrana Pellicon 3 de 30 kDa a “ 50 g/m2 de área de membrana, un flujo transversal de 5,0 ± 0,25 l/min/m2, TMP de 1,0 ± 0,2 bar y un total de 12 diavolúmenes de intercambio de tampón en PBS a pH 7,4. La mezcla diafiltrada se recuperó de la UFDF y se filtró a través de un filtro de membrana PES de 0,22 pm (Millipore SLGV033RS) en tubos eppendorf estériles. La concentración de proteína se determinó mediante un análisis UV A280-320nm utilizando un coeficiente de extinción de 1,5 y se determinó que era de 4,9 mg/ml. Se tomó una muestra para el análisis y el resto se almacenó a 4 °C.
El análisis del producto mostró las siguientes propiedades:
Límpido, incoloro, sin partículas
4,9 mg/ml [proteína] por espectroscopia A280/330 nm
DAR medio de 1,9 (por cromatografía en RP)
0,07 UE/mg de endotoxina
3 % de enlazador sin fármaco
98.3 % de monómero por cromatografía de exclusión por tamaño molecular
Remodelación de glicanos (anticuerpo 5 ADC, ConjE)
Preparación de anticuerpos
es intercambió el tampón de aproximadamente 60 mg de anticuerpo 5 a Tris/Cl 25 mM, NaCl 150 mM, pH 8,0 mediante una columna de desalación G25; 4 * 2,5ml a 6mg/ml cargados en 4 columnas de desalación PD10 (GE 17085101). A continuación, el anticuerpo con el tampón intercambiado se concentra hasta al menos 25 mg/ml utilizando un concentrador centrífugo Vivaspin 20 (Sigma Z614637). La concentración de proteína se confirma mediante el análisis UV A280-320 nm utilizando un coeficiente de extinción de 1,5.
Reacción de remodelación
La remodelación de los glicanos se lleva a cabo en una reacción en un solo recipiente durante una noche (16 horas) a temperatura ambiente. Se prepara la siguiente mezcla de reacción con las soluciones/reactivos añadidos en el orden que se detalla a continuación:
Figure imgf000084_0002
Procedimiento de purificación con proteína A
La unión y elución de la proteína A se realiza en una columna HiTrap MabSelect Sure de 5 ml (GE 11-0034-94). Todos los pasos de la cromatografía se realizan a un caudal de 240 cm/hora utilizando un sistema AKTA Prime plus. La columna se prepara y se utiliza de la siguiente manera:
Figure imgf000084_0001
Tras la purificación por afinidad de proteína A, puede reducirse una pequeña muestra del producto con DTT y posteriormente se somete a análisis de EM. Un espectro de masas típico de una reacción de transferencia exitosa muestra la formación de un producto principal (90 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al Ac sustituido con GlcNAc(Fuc) y un producto secundario (±10 % de la cadena pesada total), resultante de la transferencia de la galactosa modificada al anticuerpo sustituido en la GlcNAc central (sin fucosa).
Intercambio de tampón después de la proteína A
Se intercambia el tampón del anticuerpo 5 remodelado y purificado a solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se concentra a aproximadamente 16,6mg/ml usando un concentrador por centrifugación Vivaspin 20 (Sigma Z614637). El eluido de la proteína A se diluye a 1:1 con PBS y luego se concentra de nuevo al volumen original y este paso se repite 6 veces. Finalmente se reduce el volumen hasta el objetivo de 16-17 mg/ml y se recupera la muestra del dispositivo. La concentración de proteína se confirma mediante el análisis UV A280-320 nm utilizando un coeficiente de extinción de 1,5.
Conjugación de 4 con el anticuerpo modificado para producir ConjE
Condiciones de reacción
2,7 ml de ~15 mg/ml de anticuerpo 5 modificado con azido
0,3ml de 410 mM en dimetilacetamida
La reacción se mezcla bien y se deja conjugar durante toda la noche (16 horas) a temperatura ambiente. La mezcla de conjugación se filtra a través de un filtro de PVDF de 0,2 pm (Millipore SLGV033RS) antes de la purificación y formulación final.
Purificación de ConjE
La mezcla de conjugación filtrada se purifica utilizando un concentrador centrífugo Vivaspin 20 (Sigma Z614637). La mezcla de conjugación se diluye 1:1 con Histidina HCI 30 mM, sorbitol 200 mM, pH 6,0 y después se concentra de nuevo hasta el volumen original. Esto se repite 12 veces antes de que la masa de ADC purificada se recupere del dispositivo centrífugo.
La concentración de proteínas se determina mediante un análisis cuantitativo de SEC utilizando una curva de calibración del anticuerpo y el conjugado se diluye a aproximadamente 5 mg/ml con histidina HCl 30 mM adicional, sorbitol 200 mM, pH 6,0. Se añade Tween 20 al 0,02% p/v a partir de una solución madre al 1 % en Histidina HCI 30 mM, sorbitol 200 mM, pH 6,0 y la concentración se volvió a comprobar mediante un análisis cuantitativo de SEC. Se toma una muestra para el análisis y el resto se divide en alícuotas de 1 ml y se congela a -80 °C.
Citotoxicidad/n vitro de ConjA
Las células con el antígeno correspondiente al anticuerpo 1 utilizado anteriormente se obtuvieron de la ATCC. El medio celular fue medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con un 10 % de FBS de Gibco. Las células se cultivaron a 37 °C, 5 % de CO2 en una estufa de incubación humidificada. Las suspensiones celulares se dispensaron en placas de fondo plano de 96 pocillos (104 células por pocillo). Se preparó un conjunto de 8 diluciones de 10 veces de la solución madre de ADC en medio de cultivo celular. Cada dilución de ADC (50 pl por pocillo) se dispensó en 4 pocillos repetidos de la placa de 96 pocillos que contenía la suspensión celular. Los pocillos de control se prepararon añadiendo únicamente el mismo volumen de medio de cultivo. Después de la incubación durante 96 horas, se midió la viabilidad de las células mediante el ensayo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio (MTS) (Promega, número de catálogo G5421) siguiendo las instrucciones del fabricante. La absorbancia se midió a 490 nm. El porcentaje (%) de supervivencia celular se calculó a partir de la absorbancia media en los 4 pocillos tratados con ADC, en comparación con la absorbancia media en los 4 pocillos de control (100 %). Las curvas de dosis-respuesta se generaron a partir de los datos medios de 3 experimentos repetidos y los valores de CE50 se determinaron ajustando los datos a una curva de dosis-respuesta sigmoidal con pendiente variable utilizando Prism (GraphPad, San Diego, CA). Las barras de error indican la desviación estándar (DE).
La CE50 de ConjA resultó ser de 0,0554 pg/ml.
Estudio de unión a antígeno
Se recubrieron placas Maxisorp a 4 °C durante una noche con el antígeno humano correspondiente al anticuerpo 1 utilizado anteriormente (50 ng/pocillo; lote en PBS. Los sitios no reactivos se bloquearon con tampón SuperBlock (durante una noche a 4 °C o a temperatura ambiente). Se preparó un conjunto de 8 diluciones triple o quíntuple de solución madre de ADC en tampón de muestra/PBSA/Tween20. Cada dilución de ADC (60 pl/pocillo) se dispensó en 4 pocillos repetidos de la placa recubierta. Los pocillos de control se prepararon añadiendo el mismo volumen de tampón de muestra/PBSATween20. Como anticuerpo secundario se utilizó el conjugado anti-IgG kappa humana con peroxidasa de rábano picante (HRP) (1:5000, 1 hora a temperatura ambiente). La HRP se detectó con la solución de sustrato 1-Step Ultra TMB-ELISA (75 pl/pocillo; 5 minutos, a temperatura ambiente). La reacción del sustrato se detuvo con HCI 0,6 M (75 pl/pocillo). La densidad óptica se midió a 450 nm en un dispositivo Envision utilizando el programa Peroxidase a 450 nm. Las curvas de unión al antígeno se generaron a partir de los datos medios de 3 experimentos repetidos utilizando Prism (GraphPad, San Diego, CA). La figura 1 muestra los resultados obtenidos, donde ▲ es ConjA. Las barras de error indican el error estándar de la media (EEM). ConjA se unió con alta afinidad al dominio extracelular del anticuerpo recubierto en las placas.
Estudio de eficacia in vivo
Se implantaron por vía subcutánea 5 * 106 células tumorales con el antígeno correspondiente al anticuerpo 1 utilizado anteriormente a ratones desnudos atímicos hembra. La dosificación de ADC con vehículo o artículo de prueba se inició cuando los volúmenes tumorales alcanzaron 88-172 mm3. ConjA se administró por vía intravenosa (i.v.) mediante una inyección en la vena de caudal una vez a una dosis de 1 mg/kg. El volumen de dosificación fue de 10 ml/kg de peso corporal y se escaló en función del corporal de cada animal. Se sacrificó a los animales si su volumen tumoral alcanzó el volumen del criterio de valoración de 1500 mm3 o al final del estudio, lo que sucediese primero. El peso de los animales, los signos de cualquier efecto secundario adverso relacionado con el tratamiento y los signos clínicos se supervisaron durante el periodo del estudio. Para el cálculo del volumen tumoral medio del grupo, se aplicó la siguiente regla: cuando un animal abandona el estudio debido al tamaño del tumor, el volumen tumoral final registrado para el animal se incluyó con los datos utilizados para calcular el volumen medio en los puntos temporales posteriores. Los valores de volumen tumoral y de peso corporal no se utilizaron para calcular una media de grupo de volúmenes tumorales/peso corporal cuando menos del 50 % de los animales de un grupo permanecieron en el estudio. Se utilizó Prism (GraphPad, San Diego, CA) para las presentaciones gráficas y los análisis estadísticos. La figura 2 muestra los resultados obtenidos, donde ▲ es ConjA, y O es el vehículo solo. Las barras de error indican el EEM.
Una dosis única de 1 mg/kg de ConjA inhibió fuertemente el crecimiento del tumor y 10/10 ratones quedaron libres de tumores 60 días después de la dosis.
Estudio de toxicología en ratas
Método
ConjA se evaluó en un estudio de tolerabilidad en ratas con una dosis única intravenosa. Las ratas macho spraguedawley (n = 3/grupo) recibieron dosis de 3 y 6 mg/kg de ConjA el día 1, con la necropsia en el día 21 después de la dosis. El peso corporal y el consumo de alimentos se controlaron con frecuencia, con muestreos en vida para la patología clínica (sangre en los días 8 y 21) y muestreos repetidos para la farmacocinética. En la necropsia, se realizaron observaciones macroscópicas y se pesaron los órganos seleccionados, que se conservaron para una posible histopatología.
ConjA se toleró bien clínicamente a 3 y 6 mg/kg. El aumento de peso corporal se redujo en un 11 y un 21 % en los grupos de 3 y 6 mg/kg, respectivamente, lo que es coherente con la reducción del consumo de alimentos. Varios parámetros hematológicos se redujeron el día 8, principalmente en el grupo de dosis de 6 mg/kg (reticulocitos (-76 %), hemoglobina (-29 %), glóbulos blancos (-66 %) y plaquetas (-37 %)), con alguna evidencia de recuperación en el día 21. En la necropsia, se observó una reducción del peso del timo en todos los animales. Por lo tanto, la dosis máxima tolerada (DMT) de ConjA fue de 6 mg/kg.
Estudio de eficacia in vivo
Los ratones hembra con inmunodeficiencia combinada grave (Fox Chase SCID®, CB17/lcr-Prkdcscid/lcrlcoCrl, Charles River) tenían diez semanas de edad con un peso corporal (BW) en el intervalo de 18,0 a 21,6 g el día 1 del estudio. El día del implante del tumor, cada ratón del análisis recibió 5 * 106 células SN12C (0,1 ml de suspensión celular en matriz de Matrigel® (Corning®) al 50 % en solución salina tamponada con fosfato) implantadas subcutáneamente en el costado derecho. Se trata de un modelo de xenoinjerto con un alto nivel de expresión de antígeno a anticuerpo 1 (~88.000 copias por célula).
El crecimiento del tumor se controló según se aproximaba el tamaño medio al intervalo objetivo de entre 100 y 150 mm3. Los tumores se midieron en dos dimensiones usando calibradores y el volumen se calculó usando la fórmula:
Volumen del tumor (mm3) = w2 * l / 2
donde w = anchura y l = longitud, en mm, del tumor. El peso del tumor se puede estimar asumiendo que 1 mg es equivalente a 1 mm3 de volumen tumoral.
Veinticinco días después del implante del tumor, designado como el día 1 del estudio, los animales se clasificaron en cinco grupos (n = 8) con unos volúmenes de tumores individuales de 108 a 172 mm3 y unos volúmenes de tumores medios del grupo de 120 a 123 mm3. Todos los tratamientos se administraron por vía intravenosa en la vena lateral de la cola en una única inyección el día 1 del estudio. El volumen de dosificación era de 0,2 ml por 20 gramos de peso corporal (10ml/kg), y se ajustó al peso corporal de cada animal individual. Los tumores se midieron usando calibradores dos veces por semana, y cada animal fue sacrificado cuando su tumor alcanzó el volumen final de 2000 mm3 o al final del estudio, lo que sucediese primero. El estudio finalizó el día 60. A una dosis de 1 mg/kg, ConjA dio lugar a 7/8 ratones con remisión completa (RC) y 6/8 supervivientes libres de tumor (SLT) al final del estudio en el día 60.
La figura 3 muestra los resultados obtenidos, donde:
O es solo vehículo;
0 es ConjB administrado a 1 mg/kg;
□ es ConjA administrado a 0,3 mg/kg;
A es ConjA administrado a 0,6 mg/kg;
V es ConjA administrado a 1 mg/kg.
Las barras de error indican el EEM.
Estudio de eficaciain vivo - (Abl-negativo)
Los ratones hembra con inmunodeficiencia combinada grave (Fox Chase SCID®, CB17/lcr-Prkdcscid/lcrlcoCrl, Charles River) tenían nueve semanas de edad con un peso corporal (BW) en el intervalo de 17,0 a 22,5 g el día 1 del estudio. El día del implante del tumor, cada ratón de prueba recibió 1 * 107 células Karpas-299 (0,1 ml de suspensión celular en PBS) implantadas por vía subcutánea en el costado derecho.
El crecimiento del tumor se controló según se aproximaba el tamaño medio al intervalo objetivo de entre 100 y 150 mm3. Los tumores se midieron en dos dimensiones usando calibradores y el volumen se calculó usando la fórmula:
Volumen del tumor (mm3) = w2 * I / 2
donde w = anchura y l = longitud, en mm, del tumor. El peso del tumor se puede estimar asumiendo que 1 mg es equivalente a 1 mm3 de volumen tumoral.
Diez días después de implantar el tumor, designado como el día 1 del estudio, los animales se clasificaron en cuatro grupos con unos volúmenes de tumores individuales de 108 a 126 mm3 y unos volúmenes de tumores medios del grupo de 113 a 117 mm3. Todos los tratamientos se administraron por vía intravenosa en la vena lateral de la cola en una única inyección el día 1 del estudio. El volumen de dosificación era de 0,2 ml por 20 gramos de peso corporal (10 ml/kg), y se ajustó al peso corporal de cada animal individual. Los tumores se midieron usando calibradores dos veces por semana, y cada animal fue sacrificado cuando su tumor alcanzó el volumen final de 2000 mm3 o al final del estudio, lo que sucediese primero. El estudio finalizó el día 29.
La figura 4 muestra los resultados obtenidos, donde:
O es solo vehículo;
□ es ConjA administrado a 1 mg/kg.
Las barras de error indican el EEM.
E s tu d io d e e fic a c ia /n vivo - M o d e lo d e x e n o in je rto d e riv a d o d e l p a c ie n te (P D X )
Los ratones nu/nu hembra (NU-Foxn1 nu) de Charles River tenían al menos 8 semanas de edad, con un intervalo de peso corporal (PC) de 22,0 a 30,0 g el día 0. El día del implante, se obtuvieron fragmentos de tumor (en donde las células portan un antígeno correspondiente para el anticuerpo 1) a partir de los xenoinjertos en ratones desnudos. Tras la extracción de los ratones donantes, los tumores se cortaron en fragmentos (de 3-4 mm de longitud de borde) y se colocaron en PBS que contenía un 10% de penicilina/estreptomicina. Se anestesió a los ratones receptores por inhalación de isoflurano y recibieron implantes unilaterales o bilaterales de tumor por vía subcutánea en el costado.
Los animales y los implantes tumorales se controlaron a medida que sus volúmenes de implante se acercaban al intervalo objetivo de 50 a 250 mm3 en un número suficiente de animales. Los tumores se midieron en dos dimensiones usando calibradores y el volumen se calculó usando la fórmula:
Volumen del tumor (mm3) = w2 * I / 2
donde w = anchura y l = longitud, en mm, del tumor.
El día de la aleatorización se designó como día 0 del experimento. El día 1 del experimento, los ratones hembra nu/nu portadores de xenoinjertos subcutáneos (volúmenes tumorales medios del grupo 109,0-110,1 mm3) se clasificaron en grupos (n = 8 por grupo) y se inició la dosificación. El volumen de dosificación era de 0,1 ml por 20 gramos de peso corporal (5 ml/kg), y se ajustó al peso corporal de cada animal individual. Todos los tratamientos se administraron por vía intravenosa (i.v.) en una única inyección el día 1 (qd * 1). Los tumores se midieron usando calibradores dos veces por semana, y cada animal fue sacrificado cuando su tumor alcanzó el volumen final de 2000 mm3 o al final del estudio, lo que sucediese primero. El estudio finalizó el día 42. Cada dosis única de ConjA (0,3, 0,6 y 1 mg/kg) dio lugar a la erradicación completa de los tumores al final del estudio.
La figura 5 muestra los resultados obtenidos, donde:
O es solo vehículo;
0 es ConjB administrado a 1 mg/kg;
□ es ConjA administrado a 0,3 mg/kg;
A es ConjA administrado a 0,6 mg/kg;
V es ConjA administrado a 1 mg/kg.
Las barras de error indican el EEM. La línea vertical de puntos indica el inicio de la dosificación (día 1).
C/totox/cidad in v/tro de ConjC
Se trataron matraces con células C1 o células C2 (expresando ambas un antígeno para el anticuerpo 3) con tripsina y las células liberadas se lavaron y resuspendieron en medio fresco. La densidad celular se determinó mezclando 1:1 con azul Trypan (0,4% (p/v) Sigma TB154) y contando las células claras/azules (vivas/muertas) con un contador celular automatizado Luna II (Logos Biosystems). La suspensión celular se diluyó hasta la densidad de siembra requerida (20 * 104/ml), se dispensaron en microplacas blancas de fondo plano de 96 pocillos (50 pl/pocillo) y se incubaron durante una noche.
Se preparó una solución madre (1 ml) de ConjC (20 pg/ml) mediante la dilución de ConjC estéril en el mismo medio de cultivo celular. Se preparó un conjunto de 8 diluciones de factor 10 de solución madre de ConjC en una placa estéril de 24 pocillos mediante la transferencia en serie de 100 pl en 900 pl de medio de cultivo celular. Se dispensó cada dilución de ConjC, 50 pl/pocillo, en 4 pocillos de réplica de la placa de 96 pocillos, que contenían suspensión de células. Los pocillos de control recibieron únicamente el mismo volumen de medio de cultivo.
Después del periodo de exposición a ConjC, la viabilidad de las células se midió mediante CellTiter-Glo de Promega añadiendo 100 pl/pocillo, agitando durante 2 minutos y leyendo en el dispositivo Envision utilizando el protocolo de luminiscencia. Los datos se analizaron con el software Graphpad Prism.
La CE50 de ConjC frente a células C1 resultó ser de 0,01765 pg/ml. La CE50 del ADC de control fue de 0,5326 pg/ml (véase la figura 6A*).
La CE50 de ConjC frente a células C2 resultó ser de 0,1565 pg/ml. La CE50 del ADC de control fue de 5 * 105 pg/ml (véase la figura 6B*).
*En las figuras 6A y 6B, ▼ es ConjC y • es ConjB).
Estudios de eficacia in vivo con ConjC
Actividad antitumoral in vivo en un modelo de xenoinjerto derivado de paciente (PDX)
Los tumores semilla (que expresan un antígeno del anticuerpo 3) se revivieron por vía subcutánea en ratones NOD/SCID, y se mantuvieron por vía subcutánea en ratones BALB/c desnudos antes de su implantación. Cuando los volúmenes tumorales alcanzaron los 700-1500 mm3, se recogieron los tumores y se cortaron en trozos de unos 2­ 3 mm3 de diámetro. Los tumores o trozos de tumores se lavaron con medio RPMI1640 helado (sin suero) y posteriormente se colocaron en medio helado para su uso.
La piel de ratones hembra BALB/c de cinco a seis semanas de edad se desinfectó en el costado derecho con yodoforo antes de la implantación del tumor. Se inoculó por vía subcutánea un fragmento de tumor a cada ratón sin anestesia en el costado superior derecho para el desarrollo de los tumores.
Después de la inoculación del tumor, se comprobó diariamente la morbilidad y mortalidad de los animales. El tamaño del tumor se midió con un calibre dos veces por semana en dos dimensiones. El volumen del tumor se expresó en mm3 mediante la fórmula: TV = 0,5 a * b2, donde a y b son los diámetros mayor y menor del tumor, respectivamente.
El día 12 del estudio, los ratones fueron distribuidos al azar en 5 grupos de 8 ratones cada uno; el volumen medio del tumor era de ~170 mm3 en toda la cohorte. Se administraron los agentes de ensayo a los ratones el día 13 del estudio (día 1, indicado por la línea vertical de puntos en la gráfica). Los ratones de prueba en este estudio recibieron una dosis única de su artículo de prueba asignado y el nivel de dosis en el día 1 y el crecimiento del tumor se supervisó a partir de entonces, hasta el día 51.
Los resultados se muestran en la figura 7A, donde:
o = vehículo, qdx1
0 = ConjB, 1 mg/kg, qdx1
□ = ConjC, 0,1 mg/kg, qdx1
A = ConjC, 0,3 mg/kg, qdx1
▼ = ConjC, 1,0 mg/kg, qdx1
Como se desprende de la figura 7A, ConjC a 1,0 mg/kg provocó la mayor ralentización del crecimiento tumoral, seguido de ConjC a 0,3 mg/kg. Además, a la dosis más alta probada, ConjC dio lugar a 3/8 de RP y 2/8 de RC, mientras que ninguno de los ratones tratados con el vehículo o con ConjB (1 mg/kg, dosis única) tuvo ninguna RP, RC o SST.
Actividad antitumoral in vivo en modelo de xenoinjerto
Los ratones hembra NOD-SCID tenían seis semanas de edad el día del implante. Las células que expresan un antígeno del anticuerpo 3 se cosecharon durante la fase logarítmica de crecimiento y se resuspendieron en solución salina tamponada con fosfato con un 50 % de matrigel. Utilizando una jeringa de 26 G, se inyectaron 100 pl (3 * 106 células) de la mezcla de suspensión celular por vía subcutánea en el costado derecho de cada ratón. Se examinó dos veces a la semana el peso corporal y el tamaño tumoral de los ratones. El tamaño del tumor se midió con calibres digitales y se calculó según la siguiente expresión:
Volumen del tumor (mm3) = (eje menor)2 * (eje mayor) * n/6
Dieciocho días después del trasplante de las células cancerosas, 50 ratones cuyo volumen tumoral era
entre 99,0 mm3 y 155,2 mm3 (media de 116,2 mm3) se dividieron en 5 grupos (N = 10 en cada grupo). En el día de la dosis, se administró a los sujetos mediante inyección intravenosa en la vena de la cola. El punto final del estudio se fijó en el momento en que cada tumor alcanza el volumen final de 1.000 mm3 o al final del estudio (60 días después de la dosis), lo que sucediese primero.
Los resultados se muestran en la figura 7B, donde:
0 = vehículo, qdxl
O = ConjB, 0,5 mg/kg, qdx1
□ = ConjB, 1 mg/kg, qdxl
A = ConjC, 0,5 mg/kg, qdxl
▼ = ConjC, 1,0 mg/kg, qdxl
Como se desprende de la figura 7B, ConjC a 1,0 mg/kg provocó la mayor ralentización del crecimiento tumoral, seguido de ConjC a 0,5 mg/kg.
En el modelo de xenoinjerto derivado de humanos, una dosis única de ConjC a 0,5 o 1 mg/kg mostró una actividad antitumoral dependiente de la dosis en comparación con los ratones tratados con ADC con vehículo y control de isotipo.
A la dosis más alta probada, ConjC dio lugar a 1/9 remisiones parciales (RP) y 4/9 remisiones completas (RC), una de los cuales era supervivencia sin tumor (SST) al final del estudio en el día 60 (un animal de los 10 iniciales de este grupo fue excluido de las cifras finales por razones no relacionadas con el tratamiento).
Estudio de toxicología en ratas
Método
ConjC se evaluó en un estudio de tolerabilidad en ratas con una dosis única intravenosa. Las ratas macho spraguedawley (n=3 / grupo) recibieron una dosis de 5 mg/kg el día 1, con la necropsia en el día 21 después de la dosis. El peso corporal y el consumo de alimentos se controlaron con frecuencia, con muestreos en vida para la patología clínica (sangre en los días 8 y 21) y muestreos repetidos para la farmacocinética. En la necropsia, se realizaron observaciones macroscópicas y se pesaron los órganos seleccionados, que se conservaron para una posible histopatología.
Resultados
ConjC se toleró bien clínicamente a 5 mg/kg sin signos clínicos adversos notables. El aumento de peso corporal se redujo, teniendo los animales aproximadamente un 15 % menos de peso corporal que el grupo de control al final del estudio. El recuento de glóbulos blancos se redujo en el día 8 (los neutrófilos se redujeron en torno al 95 % en comparación con el control concurrente), con evidencia de recuperación en el día 22.
Conclusiones generales
ConjC era bastante estable, se toleraba bien y mostró un perfil farmacocinético favorable en ratas, con una semivida de 9 días a 5 mg/kg. Esto sugiere que la DMT en ratas es de al menos 5 mg/kg o más.
Citotoxicidad in vitro de ConjD
Se trataron matraces con células D1 o células D2 (expresando ambas un antígeno para el anticuerpo 4) con tripsina y las células liberadas se lavaron y resuspendieron en medio fresco. La densidad celular se determinó mezclando 1:1 con azul Trypan (0,4% (p/v) Sigma TB154) y contando las células claras/azules (vivas/muertas) con un contador celular automatizado Luna II (Logos Biosystems). La suspensión celular se diluyó hasta la densidad de siembra requerida (20 * 104/ml), se dispensaron en microplacas blancas de - fondo plano de 96 pocillos (50 pl/pocillo) y se incubaron durante una noche.
Se preparó una solución madre (1 ml) de ConjD (20 pg/ml) mediante la dilución de ConjD estéril en el mismo medio de cultivo celular. Se preparó un conjunto de 8 diluciones de factor 10 de solución madre de ConjD en una placa estéril de 24 pocillos mediante la transferencia en serie de 100 pl en 900 pl de medio de cultivo celular. Se dispensó cada dilución de ConjD, 50 pl/pocillo, en 4 pocillos de réplica de la placa de 96 pocillos, que contenían suspensión de células. Los pocillos de control recibieron únicamente el mismo volumen de medio de cultivo. Después del periodo de exposición a ConjD, la viabilidad de las células se midió mediante CellTiter-Glo de Promega añadiendo 100 pl/pocillo, agitando durante 2 minutos y leyendo en el dispositivo Envision utilizando el protocolo de luminiscencia. Los datos se analizaron con el software Graphpad Prism.
La CE50 de ConjD frente a células D1 resultó ser de 0,0663 pg/ml. La CE50 del ADC de control fue no detectable (véase la figura 8A*).
La CE50 de ConjD frente a células D2 resultó ser de 0,226 pg/ml. La CE50 del ADC de control tampoco fue detectable (véase la figura 8B*).
*En las figuras 8A y 8B, es ConjD y • es el ADC de control ConjB).
Estudio de eficacia in vivo de ConjD
Los ratones atímicos hembra (Crl:NU (Ncr)-Foxnlnu, Charles River) tenían ocho semanas de edad con un peso corporal (BW) en el intervalo de 20,7 - 31,2 g el día 1 del estudio.
El día del implante, las células tumorales (que expresan un antígeno del anticuerpo 4) utilizadas para el implante se recogieron durante la fase logarítmica de crecimiento y se resuspendieron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) a 5 x 107 células/ml. Se inyectaron a cada ratón por vía subcutánea (s.c.) en el costado derecho 5 * 106 células (0,1 ml de suspensión celular) y se supervisaron los tumores a medida que sus volúmenes alcanzaban el intervalo objetivo de 100 a 150 mm3 Los tumores se midieron en dos dimensiones usando calibradores y el volumen se calculó usando la fórmula:
Volumen del tumor (mm3) = w2 * l / 2
donde w = anchura y l = longitud, en mm, del tumor. El peso del tumor se puede estimar asumiendo que 1 mg es equivalente a 1 mm3 de volumen tumoral.
Dieciséis días después del implante del tumor, designado como el día 1 del estudio, los animales se clasificaron en grupos que consistían cada uno en 8 ratones con unos volúmenes de tumores individuales de 108 a 144 mm3 y unos volúmenes de tumores medios del grupo de 112,5 - 123,8 mm3. El Día 1 del estudio, todos los tratamientos se administraron por vía intravenosa (i.v.) en una única inyección (qd x 1) mediante una inyección en la vena de la cola en un volumen de dosificación de 0,2 ml por cada 20 gramos de peso corporal (10 ml/kg), escalándose en función del peso corporal de cada animal individual. Los tumores se midieron usando calibradores dos veces por semana, y cada animal fue sacrificado cuando su tumor alcanzó el volumen final de 1500 mm3 o al final del estudio, lo que sucediese primero. El estudio finalizó el día 59.
Los resultados se muestran en la figura 9, donde:
◦ = vehículo, qdx1 (línea superior)
□ = ConjB, 0,6 mg/kg, qdx1
◦ = ConjD, 0,6 mg/kg, qdx1 (línea inferior)
Como se desprende de la figura 9, ConjD a 0,6 mg/kg condujo a una significativa ralentización del crecimiento del tumor.
Actividad antitumoral in vivo de ConjD en modelo de xenoinjerto
Los ratones hembra con inmunodeficiencia combinada grave (Fox Chase SCID®, CB17/lcr-Prkdcscid/lcrlcoCrl, Charles River) tenían nueve semanas de edad con un peso corporal (BW) en el intervalo de 15,4 a 22,2 g el día 1 del estudio.
El día del implante del tumor, cada ratón de prueba recibió 5 * 106 células (que expresan un antígeno del anticuerpo 4) (0,1 ml de suspensión celular en Matrigel® Matrix (Corning®) al 50 % en solución salina tamponada con fosfato) implantadas por vía subcutánea en el costado derecho. El crecimiento del tumor se controló según se aproximaba el tamaño medio al intervalo objetivo de entre 100 y 150 mm3. Los tumores se midieron en dos dimensiones usando calibradores y el volumen se calculó usando la fórmula:
Volumen del tumor (mm3) = w2 * l / 2
donde w = anchura y l = longitud, en mm, del tumor. El peso del tumor se puede estimar asumiendo que 1 mg es equivalente a 1 mm3 de volumen tumoral.
Veintidós días después del implante del tumor, designado como el día 1 del estudio, los animales se clasificaron en nueve grupos (n = 8) con unos volúmenes de tumores individuales de 108 a 172 mm3 y unos volúmenes de tumores medios del grupo de 129 mm3.
El Día 1 del estudio, todos los tratamientos se administraron por vía intravenosa (i.v.) en una única inyección (qd x 1) mediante una inyección en la vena de la cola en un volumen de dosificación de 0,2 ml por cada 20 gramos de peso corporal (10 ml/kg), escalándose en función del peso corporal de cada animal individual. Los tumores se midieron usando calibradores dos veces por semana, y cada animal fue sacrificado cuando su tumor alcanzó el volumen final de 1000 mm3 o al final del estudio, lo que sucediese primero. El estudio finalizó el día 60.
Los datos se muestran en la figura 10, donde puede observarse que la administración del ADC (ConjD) redujo el crecimiento del tumor de manera dependiente de la dosis.
Citotoxicidad in vitro
Se tratan con tripsina matraces de células que expresan un antígeno para el anticuerpo 5 y las células liberadas se lavan y resuspenden en medio fresco. La densidad celular se determina mezclando 1:1 con azul Trypan (0,4 % (p/v) Sigma TB154) y contando las células claras/azules (vivas/muertas) con un contador celular automatizado Luna II (Logos Biosystems). La suspensión celular se diluye hasta la densidad de siembra requerida (20 * 104/ml), se dispensaron en microplacas blancas de fondo plano de 96 pocillos (50 pl/pocillo) y se incubaron durante una noche.
Se prepara una solución madre (1 ml) de ConjE (20 pg/ml) mediante la dilución de ConjE estéril en el mismo medio de cultivo celular. Se prepara un conjunto de 8 diluciones de factor 10 de solución madre de ConjE en una placa estéril de 24 pocillos mediante la transferencia en serie de 100 pl en 900 pl de medio de cultivo celular. Cada dilución de ConjE se dispensa, 50 pl/pocillo, en 4 pocillos de réplica de la placa de 96 pocillos, que contenían suspensión de células. Los pocillos de control reciben únicamente el mismo volumen de medio de cultivo.
Después del periodo de exposición a ConjE, la viabilidad de las células se mide con CellTiter-Glo de Promega añadiendo 100 pl/pocillo, agitando durante 2 minutos y leyendo en el dispositivo Envision utilizando el protocolo de luminiscencia. Los datos se analizan con el software Graphpad Prism.
Estudio de eficacia in vivo de ConjE
Actividad antitumoral in vivo en un modelo de xenoinjerto
Los tumores semilla (que expresan un antígeno del anticuerpo 5) se reviven por vía subcutánea en ratones NOD/SCID, y se mantienen por vía subcutánea en ratones BALB/c desnudos antes de su implantación. Cuando los volúmenes tumorales alcanzaron los 700-1500 mm3, se recogen los tumores y se cortan en trozos de unos 2-3 mm3 de diámetro. Los tumores o trozos de tumores se lavan con medio RPMI1640 helado (sin suero) y posteriormente se colocan en medio helado para su uso.
La piel de ratones hembra BALB/c de cinco a seis semanas de edad se desinfecta en el costado derecho con yodoforo antes de la implantación del tumor. Se inocula por vía subcutánea un fragmento de tumor a cada ratón sin anestesia en el costado superior derecho para el desarrollo de los tumores. Después de la inoculación del tumor, se comprueba diariamente la morbilidad y mortalidad de los animales. El tamaño del tumor se mide con un calibre dos veces por semana en dos dimensiones. El volumen del tumor se expresa en mm3 mediante la fórmula: TV = 0,5 a * b2, donde a y b son los diámetros mayor y menor del tumor, respectivamente.
El día 12 del estudio, los ratones se distribuyen al azar en 5 grupos de 8 ratones cada uno; el volumen inicial medio objetivo del tumor es de -170 mm3 en toda la cohorte. Se administran a los ratones los agentes de ensayo el día 13 del estudio. Los ratones de prueba en este estudio reciben una dosis única de su artículo de prueba asignado y el nivel de dosis en el día 1 y el crecimiento del tumor se supervisa a partir de entonces, hasta el día 51.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un conjugado de fórmula (I):
Ab -(DL)p (I)
en la cual:
Ab es un anticuerpo o un fragmento activo de un anticuerpo;
DL es
Figure imgf000092_0001
X se selecciona entre el grupo que comprende: un enlace sencillo, -CH2- y -C2H4-;
n es de 1 a 8;
m es 0 o 1;
R7 es metilo o fenilo;
cuando hay un doble enlace entre C2 y C3, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(ia) grupo arilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende: halo, nitro, ciano, OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, carboxi, -C(=O)OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, alquilo C1-7, heterociclilo C3-7 y bis-oxi-alquileno C1-3;
(ib) alquilo C1-5 alifático saturado;
(ic) cicloalquilo C3-6 saturado;
(id)
Figure imgf000092_0002
en la cual cada uno de R21, R22 y R23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es mayor de 5;
(ie)
Figure imgf000092_0003
en la cual uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(if)
Figure imgf000093_0001
donde R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo;
cuando hay un enlace simple entre C2 y C3, R2 es
Figure imgf000093_0002
en la que R26a y R26b se seleccionan independientemente entre H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquil C1-4 amido, en donde el grupo amido se selecciona entre -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 y -C(=O)N(CH2CH3)2 y éster de alquilo C1-4; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4;
cuando hay un doble enlace entre C2' y C3', R12 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(iia) grupo arilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende: halo, nitro, ciano, OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, carboxi, , -C(=O)OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, alquilo C1-7, heterociclilo C3-7 y bis-oxi-alquileno C1-3;
(iib) alquilo C1.5 alifático saturado;
(iic) cicloalquilo C3-6 saturado;
(iid)
Figure imgf000093_0003
en la cual cada uno de R31, R32 y R33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5;
(iie)
Figure imgf000093_0004
en la cual uno de R35a y R35b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(iif)
Figure imgf000093_0005
en la cual R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo;
cuando hay un enlace simple entre C2' y C3', R12 es
Figure imgf000094_0001
en la cual R36a y R36b se seleccionan independientemente entre H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquil C1-4 amido, en donde el grupo amido se selecciona entre -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 y -C(=O)N(CH2CH3)2 y éster de alquilo C1-4; o, cuando uno de R36a y R36b es H, el otro se selecciona entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4;
y p es de 1 a 8
en donde el término alquilo incluye las subclases alquenilo, alquinilo y cicloalquilo.
2. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -CH2-.
3. El conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde n es de 1 a 4.
4. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 3, en donde n es 2.
5. Un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde hay un doble enlace entre C2 y C3, y R2 es un grupo alquilo C1-5 alifático saturado.
6. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R2 es metilo, etilo o propilo.
7. Un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde hay un doble enlace entre C2 y C3, y R2 es:
(a) fenilo, que porta de uno a tres grupos sustituyentes, en donde los sustituyentes pueden seleccionarse entre metoxi, etoxi, flúor, cloro, ciano, bis-oxi-metileno, metil-piperazinilo, morfolino y metil-tiofenilo; o
(b) ciclopropilo; o
(c) un grupo de fórmula:
Figure imgf000094_0002
en la cual el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es más de 3; o
(d) el grupo:
Figure imgf000094_0003
o
(e) un grupo de fórmula:
Figure imgf000094_0004
en la cual R24 se selecciona entre H y metilo.
8. Un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde hay un enlace simple entre C2 y C3, R2 es
Figure imgf000094_0005
y:
(a) R26a y R26b son ambos H; o
(b) R26a y R26b son ambos metilo; o
(c) uno de R26a y R26b es H y el otro se selecciona entre alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos.
9. Un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde hay un doble enlace entre C2' y C3', y R12 es un grupo alquilo C1-5 alifático saturado.
10. Un conjugado de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R12 es metilo, etilo o propilo.
11. Un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde hay un doble enlace entre C2' y C3', y R12 es:
(a) fenilo que porta de uno a tres grupos sustituyentes, en donde los sustituyentes pueden seleccionarse entre metoxi, etoxi, flúor, cloro, ciano, bis-oxi-metileno, metil-piperazinilo, morfolino y metil-tiofenilo; o
(b) ciclopropilo; o
(c) un grupo de fórmula:
Figure imgf000095_0001
en la cual el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es más de 3; o
(d) el grupo:
Figure imgf000095_0002
o
(e) un grupo de fórmula:
Figure imgf000095_0003
en la cual R34 se selecciona entre H y metilo.
12. Un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde hay un enlace simple entre C2' y C3', R12 es
Figure imgf000095_0004
y:
(a) R36a y R36b son ambos H; o
(b) R36a y R36b son ambos metilo; o
(c) uno de R36a y R36b es H y el otro se selecciona entre alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos.
13. El conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo son un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo para un antígeno asociado a tumores.
14. El conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el anticuerpo está humanizado, desinmunizado o reacondicionado, y no hay grupos azida no conjugados en el anticuerpo.
15. El conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde p es 1, 2, 3 o 4.
16. Una composición que comprende una mezcla de los compuestos de conjugado de anticuerpo-fármaco definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la carga media por anticuerpo en la mezcla de compuestos de conjugado de anticuerpo-fármaco es de 1 a 8.
17. El conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en terapia.
18. El conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto.
19. El conjugado para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la enfermedad es cáncer.
20. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un diluyente, un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterápico.
22. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000096_0001
X se selecciona entre el grupo que comprende: un enlace sencillo, -CH2- y -C2H4-;
n es de 1 a 8;
m es 0 o 1;
R7 es metilo o fenilo;
cuando hay un doble enlace entre C2 y C3, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(ia) grupo arilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende: halo, nitro, ciano, OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, carboxi, -C(=O)OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, alquilo C1-7, heterociclilo C3-7 y bis-oxi-alquileno C1-3;
(ib) alquilo C1-5 alifático saturado;
(ic) cicloalquilo C3-6 saturado;
(id)
Figure imgf000096_0002
en la cual cada uno de R21, R22 y R23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es mayor de 5;
(ie)
Figure imgf000097_0001
en la cual uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(if)
Figure imgf000097_0002
en la cual R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace simple entre C2 y C3, R2 es
Figure imgf000097_0003
en la cual R26a y R26b se seleccionan independientemente entre H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquil C1-4 amido, en donde el grupo amido se selecciona entre -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(cH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 y -C(=O)N(CH2CH3)2 y éster de alquilo C1.4; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4;
cuando hay un doble enlace entre C2' y C3', R12 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(iia) grupo arilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende: halo, nitro, ciano, OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, carboxi, , -C(=O)OR en donde R es un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20 o un grupo arilo C5-20, alquilo C1-7, heterociclilo C3-7 y bis-oxi-alquileno C1-3;
(iib) alquilo C1.5 alifático saturado;
(iic) cicloalquilo C3-6 saturado;
(iid)
Figure imgf000097_0004
en la cual cada uno de R31, R32 y R33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5;
(iie)
Figure imgf000097_0005
en la cual uno de R35a y R35b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(iif)
Figure imgf000097_0006
donde R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo;
cuando hay un enlace sencillo entre C2' y C3', R12 es
Figure imgf000098_0001
en la cual R36a y R36b se seleccionan independientemente entre H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, estando dichos grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquil C1-4 amido, en donde el grupo amido se selecciona entre -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 y -C(=O)N(CH2CH3)2 y éster de alquilo C1-4; o, cuando uno de R36a y R36b es H, el otro se selecciona entre nitrilo y un éster de alquilo C1-4;
en donde el término alquilo incluye las subclases alquenilo, alquinilo y cicloalquilo.
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