JP4723810B2 - ハイブリッド抗体 - Google Patents
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Description
(関連出願)
本願は、2001年12月3日に出願された、米国仮出願番号60/336,591に対して優先権を主張する。
本明細書は、標的物に優先的に結合し、そして異なる種において低減された免疫原性を有する、1つの種由来のハイブリッド抗体およびハイブリッド抗体フラグメントに関する。
抗体は、脊椎動物において、B細胞として知られるリンパ球により、抗原による刺激に応答して産生されるタンパク質である。抗体(免疫グロブリン(Ig)としてもまた公知)分子の基本構造単位は、大文字の「Y」の形に集まる4つのポリペプチド鎖からなる。この4鎖のうちの2鎖は、同一の軽鎖(L鎖)であり、2鎖は同一の重鎖(H鎖)である。5つの異なった種類(アイソタイプ)の重鎖が存在し、これらが抗体を、5つのクラス(すなわち、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgM)に分ける。さらに、軽鎖には2つの異なるアイソタイプがあり、κおよびλと呼ばれる。それぞれのクラスの重鎖が、どちらの軽鎖とも結合し得る。重鎖および軽鎖は、それぞれ、抗原との結合に関わる可変領域(各々VHおよびVL)、および定常(C)領域を含む。抗原結合部位は、6つの超可変領域(相補性決定領域(CDR)としてもまた公知)から構成される。重鎖由来の3つのCDRおよび軽鎖由来の3つのCDRは、それぞれの鎖において、4つの比較的保存されている逆並行βシート(フレームワーク領域(FR1、FR2、FR3およびFR4)と呼ばれる)の間に、それぞれ位置している。慣習的に、番号付けの規則が、VH鎖およびVH鎖の構成部分の位置を表すために利用されてきた。Kabatの定義は、配列の可変性に基づき、Chothiaの定義は、構造ループ領域の位置に基づく。
1つの局面において、ハイブリッド抗体またはハイブリッド抗体フラグメントを産生するための方法が提供され、この方法は、以下の工程を包含する:標的に対する特異性を有する初期抗体を提供する工程;初期抗体の可変領域の少なくとも一部の配列を決定する工程;ならびに(i)FR1、FR2、FR3およびFR4からなる群より選択される可変領域の第一の部分を選択する工程;第一の選択された部分の配列を、標的種由来の抗体配列または抗体フラグメント配列の参照データベースに含まれる配列と比較する工程;ならびにデータベース中の抗体から、第一の部分に対して高度な相同性を示す配列を選択する工程;(ii)第一の部分とは異なる、可変領域の第二の部分を選択する工程であって、この第二の部分は、FR1、FR2、FR3およびFR4からなる群より選択される、工程;第二の部分の配列を、標的種由来の抗体配列または抗体フラグメント配列の参照データベースに含まれる配列と比較する工程;第二の部分に対して高度な相同性を示し、そして工程(i)において選択された抗体とは異なる抗体由来である配列を、データベースから選択する工程;ならびに(iii)選択されたフレームワーク配列を、初期抗体の1つ以上のCDRに作動可能に連結して、ハイブリッド抗体またはハイブリッド抗体フラグメントを生成する工程。上記方法は、可変領域全体が合成されるまで、可変領域の残りの部分に対して続けられ得る。残りの部分は、上記工程(i)および(ii)においてデータベースから選択された部分と、同じ抗体由来であっても異なる抗体由来であってもよい。上記第一の部分、第二の部分、および/または残りの部分は、1つ以上のDCRを含み得る。第一の部分、第二の部分、および/または残りの部分において、フレームワーク領域の組み合わせは、上記工程における比較のために使用され得ることが理解されるべきである。初期抗体の可変領域は、可変軽鎖または可変重鎖であり得る。上記配列は、アミノ酸配列であっても核酸配列であってもよい。抗体は、当業者に公知である任意の公知の抗体形態(例えば、抗体全体、キメラ抗体、二価抗体など)であり得る。上記抗体フラグメントは、scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、抗体軽鎖および抗体重鎖からなる群より選択され得る。標的種は、ヒトであり得る。
本明細書中に記載される技術は、標的種に投与される場合、標的対象に対して活性であり、かつ免疫原性の危険性を低下させるハイブリッド抗体またはハイブリッド抗体フラグメント(本明細書中で「ハイブリッド」と集合的に称される)を提供する。本開示は、起源する種から得られる抗体または抗体フラグメントのフレームワーク領域と標的種の抗体または抗体フラグメントのフレームワーク領域との間の相同性を最大にする技術を提供する。標的種の2つ以上の抗体から相同性の高いフレームワーク領域の取りこみによって構築され、かつ本開示に従って操作されるハイブリッドは、標的対象に対して高度の親和性を維持し、一方、標的種に投与される場合、有害免疫反応の危険性を低下させる。さらに、生殖細胞系列遺伝子配列の同じファミリーに対応する標的種の1つ以上の抗体から相同性の高いフレームワーク領域の取りこみによって構築され、かつ本発明の開示に従って操作されるハイブリッドはまた、標的対象に対して高度の親和性を維持し、一方、標的種に投与される場合、有害免疫反応の危険性を低下させる。1つの実施形態において、標的種はヒトであり、そして操作される抗体は、ヒト化される。
ヒトマンノース結合レクチンに対するマウスモノクローナル抗体(「初期抗体」)を、本明細書中に記載される技術と合わせて使用した。VH領域およびVL領域をクローン化して配列決定し、FR1、FR2、FR3、およびFR4と呼ばれる個々のフレームワーク領域を、併用Kabat/Chothia番号付けシステムを使用してCDRから区別した。モノクローナル抗体の可変軽鎖配列について、図4Aを参照のこと。NCBIタンパク質データバンクのBLASTサーチを、各個別の軽鎖フレームワーク領域をクエリーとして使用して、FR1で開始して行った。抗体配列遺伝子識別番号3747016を、初期抗体軽鎖のFR1と良好な相同性を有するFR1を有するとして選択した。図4Bを参照のこと。3747016は、ヒト生殖細胞系列Vk IIIファミリー(メンバーL2またはL16のいずれか)に属する(図1を参照のこと)。そのFR1は、初期抗体のFR1と78%の相同性を有する。抗体配列遺伝子識別番号5833827を、初期抗体のFR2と良好な相同性(73%)を有するFR2を有するとして選択した。図4Cを参照のこと。5833827は、Vk IIIファミリー(メンバーL2またはL16のいずれか)に属する。抗体配列遺伝子識別番号722614を、初期抗体のFR3と良好な相同性(81%)を有するFR3を有するとして選択した。図4Dを参照のこと。722614は、Vk IIIファミリー(メンバーL6)に属する。抗体配列遺伝子識別番号1785870を、初期抗体のFR4と良好な相同性(100%)を有するFR4を有するとして選択した。
h−DC−SIGN−Fc(「初期抗体」)に対するマウスモノクローナル抗体を、本明細書中に記載される技術と組み合せて使用した。VH領域およびVL領域を、クローン化し、そして配列決定し、そしてFR1、FR2、FR3およびFR4と呼ばれる個々のフレームワーク領域を、混合Kabat/Chothia番号付けシステムを使用してCDRから区別した。モノクローナル抗体の可変軽鎖配列について、図9Aを参照のこと。NCBIタンパク質データバンクのBLAST検索を、各個々の可変軽鎖フレームワーク領域をクエリーとして使用して、FR1で開始して行った。
抗体配列遺伝子同定番号441333を、初期抗体軽鎖のFR1に対して良好な相同性を有するFR1を有するとして選択した。図9Bを参照のこと。441333は、ヒト生殖細胞系列VKII(図1を参照のこと)、メンバーA17に属し、そしてそのFR1は、初期抗体のFR1に対して82%の相同性を有する。抗体配列遺伝子同定番号5578780を、初期抗体軽鎖のFR1に対して良好な相同性を有するFR1を有する二次抗体として選択した。図9Bを参照のこと。5578780は、ヒト生殖細胞系列ファミリーVKII(図1を参照のこと)、メンバーA3またはA9に属し、そしてそのFR1は、初期抗体のFR1に対して78%の相同性を有する。
抗体配列遺伝子同定番号4324018を、初期抗体のFR2に対して良好な相同性(86%)を有するFR2を有するとして選択した。図9Cを参照のこと。4324018は、ファミリーVKII、メンバーA3に属する。抗体配列遺伝子同定番号18041766は、初期抗体軽鎖のFR2に対して良好な相同性を有するFR2を有する二次抗体として選択した。図9Bを参照のこと。18041766は、ヒト生殖細胞系列ファミリーVKII(図1を参照のこと)、メンバーA3に属し、そしてそのFR1は、初期抗体のFR1に対して86%の相同性を有する。
抗体配列遺伝子同定番号553476および33251を、初期抗体のFR3に対して良好な相同性(93%)を有するFR3を有するとして選択した。図9Dを参照のこと。722614は、ファミリーVKII、メンバーA3に属する。
抗体配列遺伝子同定番号446245を、初期抗体のFR4に対して良好な相同性(100%)を有するFR4を有するとして選択した。図9Eを参照のこと。
抗体配列遺伝子識別番号18698373を、初期抗体重鎖のFR1に良好な相同性(80%)を有するFR1を有するとして選択した。図10Bを参照のこと。18698373は、ヒト生殖細胞系列ファミリーVH7、メンバー81に属する(図2を参照のこと)。抗体配列遺伝子識別番号392677を、初期抗体重鎖のFR1に良好な相同性をもつFR1を有する第2の抗体として選択した。図9Bを参照のこと。392677は、ヒト生殖細胞系列ファミリーVH1、メンバー2に属し(図2を参照のこと)、そしてそのFR1は、初期抗体のFR1に対して76%の相同性をもつ。
抗体配列遺伝子識別番号886288を、初期抗体重鎖のFR2に良好な相同性(100%)を有するFR2を有するとして選択した。図10Cを参照のこと。886288は、ヒト生殖細胞系列ファミリーVH1、メンバー2に属する。抗体配列遺伝子識別番号999106を、初期抗体重鎖のFR2に良好な相同性をもつFR2を有する第2の抗体として選択した。図10Bを参照のこと。999106は、ヒト生殖細胞系列ファミリーVH1、メンバー46に属し(図2を参照のこと)、そしてそのFR2は、初期抗体のFR2に対して100%の相同性をもつ。
抗体配列遺伝子識別番号5542538を、初期抗体重鎖のFR3に良好な相同性(81%)を有するFR3を有するとして選択した。図10Dを参照のこと。5542538は、ヒト生殖細胞系列ファミリーVH1、メンバー2に属する。
抗体配列遺伝子識別番号4530559を、初期抗体重鎖のFR4に良好な相同性(100%)を有するFR4を有するとして選択した。図10Eを参照のこと。4530559は、(ヒト生殖細胞系列ファミリー)VH1、メンバー2に属する。
ELISAプレートを、炭酸塩コーティング緩衝液中の2μg/mlのヤギ抗ヒトIgGでコートし、洗浄緩衝液で2回洗浄した。37℃におけるブロッキング緩衝液でのブロッキングの後、このウェルを洗浄緩衝液で2回洗浄し、そして次に、0.25μg/mlのhDC−SIGN−Fc(ブロッキング緩衝液中)とともに37℃で1時間インキュベートし、洗浄緩衝液で4回洗浄した。
(炭酸塩コーティング緩衝液、pH9.6)
Na2CO3 1.6g+NaHCO3 2.9g
800mLのH2Oを加え、pH9.6にし、次いでH2Oで1Lにする。
BSA 1g+PBS 100mL
BSAをPBSに加え、そして使用の前に完全に溶解させる。4℃で貯蔵する。
(0.05% Tween/PBS):Tween 20 0.5g+PBS 1L
TweenをPBSに添加し、そして使用間前に完全に混合する。
クエン酸。50mL中2.1g。
すべてのインキュベーションは、4℃で一晩、または室温で2時間、または37℃で1時間実施し得る。
Claims (17)
- ハイブリッド抗体または抗原結合ハイブリッド抗体フラグメントを生成する方法であって、以下:
標的に対して特異性を有する初期抗体を提供する工程;
該初期抗体の可変領域の配列を決定する工程;ならびに
(i)FR1、FR2およびFR3からなる群より選択される該可変領域の第1の部分を選択する工程;
該可変領域の第1の部分の配列と、標的種由来の抗体配列または抗原結合抗体フラグメント配列の参照データベース中に含まれる配列とを比較する工程;
該第1の部分に対して高度の相同性を示す第一のフレームワーク配列を該データベースから選択する工程;
該第一のフレームワーク配列が、どの生殖細胞系列遺伝子ファミリー由来かを決定する工程;
(ii)該第1の部分とは異なる該可変領域の第2の部分を選択する工程であって、該第2の部分が、FR1、FR2およびFR3からなる群より選択される、工程;
該第2の部分の配列と、該標的種由来の抗体配列または抗原結合抗体フラグメント配列の参照データベースに含まれる配列とを比較する工程;
該第2の部分に対して高度の相同性を示し、かつ工程(i)におけるデータベースから選択される該第1のフレームワーク配列と同じ生殖細胞系列遺伝子ファミリーに対応する第2のフレームワーク配列を該データベースから選択する工程;
(iii)該第1および第2の部分とは異なる該可変領域の第3の部分を選択する工程であって、該第3の部分は、FR1、FR2およびFR3からなる群より選択される、工程;
該第3の部分の配列と、該標的種由来の抗体配列または抗原結合抗体フラグメント配列の参照データベース中に含まれる配列とを比較する工程;
該第3の部分に対して高度の相同性を示し、かつ該データベースからの該第1のフレームワーク配列と同じ生殖細胞系列遺伝子ファミリーに対応する第3のフレームワーク配列を該データベースから選択する工程;ならびに
(iv)該選択されたフレームワーク配列と該初期抗体の1つ以上のCDRとを作動可能に連結して、ハイブリッド抗体または抗原結合ハイブリッド抗体フラグメントを生成する工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、以下:
FR4である可変領域の第4の部分を選択する工程;
該第4の部分の配列と、前記標的種由来の抗体配列または抗原結合抗体フラグメント配列の参照データベースに含まれる配列とを比較する工程;
該第4の部分と高度の相同性を示す第4のフレームワーク配列を該データベースから選択する工程;ならびに
該選択されたフレームワーク配列と該初期抗体の1つ以上のCDRとを作動可能に連結して、ハイブリッド抗体または抗原結合ハイブリッド抗体フラグメントを生成する工程、をさらに包含する、方法。 - 前記初期抗体の可変領域が、可変重鎖および可変軽鎖からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 可変重鎖および可変軽鎖からなる群より選択される抗体フラグメントが生成される、請求項2に記載の方法。
- 前記参照データベースから選択される配列が、異なる抗体由来である、請求項1に記載の方法。
- 前記参照データベースから選択される配列の2つ以上が、異なる抗体由来である、請求項1に記載の方法。
- 前記参照データベースから選択される配列の2つ以上が、異なる抗体由来である、請求項2に記載の方法。
- 前記配列が、アミノ酸配列または核酸配列である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体フラグメントが、scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、ダイアボディ、抗体軽鎖および抗体重鎖からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記標的種が、ヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記第一の部分が、FR1である、請求項1に記載の方法。
- 前記第一の部分が、FR2である、請求項1に記載の方法。
- 前記第一の部分が、FR3である、請求項1に記載の方法。
- 前記参照データベースが、前記標的種の生殖細胞系列配列または再配列された配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記選択された配列が、前記生殖細胞系列遺伝子ファミリー中の同じファミリーメンバーに対応する、請求項1に記載の方法。
- 前記選択された配列の2つ以上が、前記生殖細胞系列遺伝子ファミリー中の同じファミリーメンバーに対応する、請求項1に記載の方法。
- 前記選択された配列の2つ以上が、前記生殖細胞系列遺伝子ファミリー中の同じファミリーメンバーに対応する、請求項2に記載の方法。
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