UA68436C2 - Heterocycle-substituted benzimidazoles, pharmaceutical composition and method of treatment - Google Patents

Heterocycle-substituted benzimidazoles, pharmaceutical composition and method of treatment Download PDF

Info

Publication number
UA68436C2
UA68436C2 UA2001128419A UA2001128419A UA68436C2 UA 68436 C2 UA68436 C2 UA 68436C2 UA 2001128419 A UA2001128419 A UA 2001128419A UA 2001128419 A UA2001128419 A UA 2001128419A UA 68436 C2 UA68436 C2 UA 68436C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
amide
benzimidazole
carboxylic acid
Prior art date
Application number
UA2001128419A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of UA68436C2 publication Critical patent/UA68436C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових бензімідазолів, їх одержання і їх застосування в якості інгібіторів 2 ферментів полі(АДФ-рибоза)полімерази (АДФ-аденозиндифосфат) чи ПАРП (ЕС 2.4.2.30) для одержання лікарських засобів.
Полі(АДФ-рибоза)полімераза (ПАРП), чи, як її також називають, полі(АДФ-рибоза)синтаза (ПАРС), являє собою регулюючий фермент, який знаходиться в ядрах клітин (К. ІКаї еї аї!., У. Нізіоспет. Суїоспет., 1983, 31, 1261-1264). Вважають, що ПАРП відіграє роль регенератора чи відновлювача при розриві ДНК (М.5. Зайн еї. а)!., 70 Маїсиге, 1992, 356, 356-358). Ушкодження чи дефекти в ланцюгах ДНК активізують фермент ПАРП, який, коли він активований, каталізує передачу АДФ-рибози з НАД (нікотинамід аденін-динуклеотиду) (5. ЗПпам, Аду. Кадіаї.
Віої., 1984, 11, 1-69)3. При цьому вивільняється нікотинамід з НАД.
Нікотинамід перетворюється при споживанні переносника енергії АТФ(аденозинтрифосфорна кислота) іншими ферментами знову в НАД. Переактивація ПАРП у результаті викликає, відповідно до цього, 12 нефізіологічно високі витрати АТФ, і це призводить в екстремальному випадку до ушкодження клітин і їх загибелі.
Відомо, що радикали, такі як пероксид-аніон, МО і пероксид водню можуть приводити в клітинах до ушкоджень ДНК, і разом з тим активують ПАРП. Утворення великих кількостей радикалів спостерігається в ряді патофізіологічних станів і відбувається тому, що це нагромадження радикалів приводить чи сприяє ушкодженню клітин, чи органів що спостерігаються. До цього відноситься, наприклад, ішемічний стан органів, такий як у випадку апоплексичного удару, інфаркту міокарда (С. Тпіетептапп еї. аі)., Ргос. Май. Асай. сі. О5А, 1997, 94, 679-683) чи ішемії нирок, а також і повторні реперфузивні руйнування, як ті, що виникають, наприклад, після лізису інфаркту міокарда (дивися вище: С Тпіететптапп еї. аі-. Придушення ферменту ПАРП могло 6 бути, отже, засобом, щоб, щонайменше, частково запобігати чи пом'якшувати ці порушення. Інгібітори ПАРП могли б с являти собою, таким чином, новий принцип терапії при лікуванні ряду захворювань. Ге)
Фермент ПАРП впливає на регенерацію (відновлення) ушкоджень ДНК і міг би, таким чином, відігравати роль також у терапії ракових захворювань, тому що в сполученні з матеріалами цитостатичної дії спостерігається більш високий потенціал дії стосовно тканин пухлин (05. Спеп еї.аі. Сапсег Спето. РНагтасої., 1988, 22, 303).
Не обмежуючими прикладами пухлин є лейкемія, гліобластома, лімфоми, меланоми, карциноми молочної залози ее, | цервіальна карцинома. со
До того ж було виявлено, що інгібітори ПАРП мають імунопридушуючу активність (ОО. ММеМіп еї. аї., І. у.
Іттипорпагтасої., 1995,17, 265-271). в
Також знайшли, що ПАРП утягується в процес при імунологічних захворюваннях чи хворобах, у яких імунна с система відіграє важливу роль, як наприклад, ревматоїдний артрит і септичний шок, і що інгібітори ПАРП 3о ефективно впливали на перебіг хвороби (Н. Кгодег еї.аІ. Іпїаттаїйоп, 1996, 20, 203-215; МУ.ЕРпісн егаї. ее,
КПпецтаїйоіІ. Ійї, 1995, 15, 171-172; С.5Баро ейка). Ргос. Май. Асай. сі. ОБ5БА, 1998, 95, 3867-3872;
З.Сиглосгеа екаі. Еиг. 39. РІаптасої., 1998, 342, 67-76). Під ПАРП у цьому винаході розуміють також ізоферменти описаного вище ферменту ПАРП. «
Крім того, показаний захисний ефект інгібітору ПАРП З3-амінобензаміду на моделі циркуляційного шоку (5. З 70 Сиггосгеа еї. а). Вг. 3. Рпагтасої., 1997,121,1065-1074). с Також є експериментальні вказівки, що інгібітори ферменту ПАРП можуть бути корисні в якості засобу для
Із» лікування цукрового діабету (М. Вигкаг! еї. аІ. Майте Меад., 1999, 5, 314-319)
Бензімідазоли описані багаторазово. Так, у заявці на патент Німеччини ОЕ 3830060 алкіловані похідні запропоновані в якості інгібіторів агрегації еритроцитів. У заявці на патент Німеччини ОЕ 3522230 наведена складноефірна похідна 2-фенілбензімідазолу в якості інгібітору агрегації тромбоцитів. Галогензаміщені б 2-фенілбензімідазоли, які несуть у фенільному кільці залишки заміщених амінів, описані в міжнародній заявці
Ге | МО 98/06703 як антагоністи МСР-1 (моноцитарний хемоатрактивний білок-1).
Також відомі 2-фенілбензімідазоли, у яких бензімідазольна група заміщена амідною групою. 5-Амідні похідні шк 2-фенілбензімідазолу, які несуть у фенільному кільці алкоксидні залишки, описані в міжнародній заявці УМО со 20 94/12461 в якості інгібіторів ЦАМФ-фосфордіестерази (циклічна аденозин-3,5-монофосфотаза). Для аналогічних похідних у заявці на патент Німеччини ОЕ 3546575 (наприклад, приклад 15) знайшли, що ці сполуки викликають ши позитивні інотропні ефекти. Також 4-амідні-похідні, які несуть у положенні з піридильний залишок, наведені в міжнародній заявці УУО 97/48697 в якості інгібіторів ЦАМФ-фосфодіестерази.
Відомі також бензімідазоли, які несуть у положенні 4 амідогрупи, з гетероциклічними кільцями в положенні 52 2, наприклад, з ЮОепп МУ.А. еї. аїЇ., У. Мед. Спет., 1990, 33, 814-819. Там описані, наприклад, бензімідазоли з
ГФ) тіофеновими кільцями, з піридиновими кільцями, фурановими кільцями і пірольними кільцями в положенні 2, юю зрозуміло такі, що несуть амідогрупи в положенні 4 бензімідазолу, крім того, з алкіламінними залишками, що важливо для згаданої тут цитотоксичної дії, для інгібуючої дії стосовно ферменту ПАРП проте ці замісники в амідному залишку є вкрай несприятливими і приводять, як правило, до неактивних сполук (див. стор. 728 у М). 60 що еї. аі., Огидз ої (пе Ешиге, 1991, 16, 723-739).
Синтез 2-фенілбензімідазол-4-амідів описаний у У. Спет. ос. Регкіп Тгапв. 1, 1979, 2303-2307. Аналогічні сполуки, які несуть в амідному залишку ще заміщений алкільний ланцюг і які мають цитотоксичну дію, наведені в
У. Мед. Спет., 1990, 33, 814-819. У міжнародній заявці УУО 97/04771 наведені, навпроти, бензімідазол-4-аміди, які гальмують ПАРС. Зокрема, там у якості активних описані похідні, які у положенні 2 несуть фенільне кільце, бо причому фенільне кільце може бути ще заміщено простими замісниками, такими як нітрогрупа, метоксигрупа і
СЕЗ. Хоча ці замісники частково демонструють гарну пригнічуючу фермент ПАРП дію, описані там похідні мають в якості недоліку те, що вони виявляють тільки невелику розчинність або зовсім не розчинні у водних розчинах і, таким чином, не можуть використовуватися у вигляді водного розчину.
У ряді видів терапії, таких як при апоплексичному ударі, використовують активні речовини внутрішньовенну у вигляді розчину для уливання. Для цього необхідно, щоб речовини, тут інгібітори ПАРП, для використання мали достатню розчинність у воді при фізіологічних величинах рН чи близьких величинах рН (наприклад: величинах рН 5-8), щоб можна було одержати розчин для уливання. Багато з описаних інгібіторів ПАРП, особливо, інгібітори ПАРП із кращою дією, мають, проте, той недолік, що вони мають лише незначну розчинність 7/0 У воді чи не мають її зовсім при цих величинах рН і, таким чином, не розглядаються для внутрішньовенного способу використання. Подібні активні речовини можуть використовуватися тільки з допоміжними речовинами, які повинні сприяти розчинності у воді, (дивися міжнародну заявку МО 97/04771). Ці допоміжні речовини, наприклад поліетиленгліколь і диметилсульфоксид, часто слугують причиною побічних ефектів або навіть непереносимі. Інгібітори ПАРП з гарною дією, з достатньою розчинністю у воді, дотепер не описані.
Бензімідазоли, які несуть у положенні 5 групи складних ефірів карбонових кислот чи амідів карбонових кислот і несуть одночасно в положенні 2 гетероароматичні кільця, зрідка зустрічаються в описі, так, наприклад, із триазолом (заявка на патент Японії 4001631) і з хіноліном (міжнародна заявка МО 9820007).
Бензімідазоли, які несуть у бензольному кільці, наприклад метильні групи мають у бензольному кільці, крім того, анельовані бензольні кільця, чи навіть є незаміщеними, уже часто описані з гетероароматичними кільцями
В положенні 2, так, наприклад, з індолом (М. Кеїагем еї. аіЇ. Спет. Нейегосусі. Сотр., 1980, 16, 501-506), хіноліном (У. бови, 9. іпа. Спет. ос, 1938, 15, 89), піридином (Т. Нізапо, Спет. РІагт. ВиїЇ, 1982, З0, 2996-3004), піримідином (Н. ВгедегесК еї. аі., Спет. Вег., 1960, 93, 2410-2414) і піролом (заявка на патент
Великобританії ЗВ 966796).
Бензімідазоли з гетероароматичними кільцями, такими як піридин, фуран, тіофен і пірол у положенні 2, які сч ов несуть У положенні 4 похідні карбонових кислот, описані МУ.А. Оеппу еї. аї., У. Мед. Спет., 1990, 33, 814-819 у якості потенційних цитостатиків. Проте при цьому одержують і згадують у якості похідних карбонових кислот і) тільки самі карбонові кислоти й аміди, які несуть ще в атом азоту алкіламінні залишки.
Випадково знайшли, що бензімідазоли, які також несуть до імідазольного кільця гетероароматичні кільця й у положенні 4 -- групу первинного аміду карбонової кислоти, отже, на противагу МУ.А Оеппу еї. а. (дивися вище) Ге зо Не несуть ніяких інших залишків в атом азоту аміду карбонової кислоти, являють собою інгібітори ферменту
ПАРП із гарною дією. Подальшим убудовуванням хімічних залишків, таких як аліфатичні аміни, через утворення о солі, наприклад з кислотами, додатково може бути додана чітко покращана розчинність у воді. «Е
У даному винаході описуються нові похідні бензімідазолу загальних формул | і Ії, які у порівнянні з вже описаними сполуками демонструють переваги і являють собою сильні інгібітори ПАРП і демонструють почасти со зв також достатню розчинність у воді, яка сприяє використанню у вигляді розчинів уливання. со
Предметом даного винаходу є заміщені бензімідазоли загальних формулі і І:
В або ві «
МН» МЕ - с --В ;» 0
В А у | и (22) (о) де їх А означає нафталін, ароматичний гетеромоноцикл, ароматичний чи частково ароматичний гетеробіцикл і гетеротрицикл, причому циклічні системи містять максимально 15 атомів вуглецю і до 4 гетероатомів, обраних із о 20 групи, що містить М, О, 5, і цикли можуть нести додатково ще до 2 оксогруп, і А може бути заміщеною ще
Ф різними чи однаковими залишками 3 у кількості до трьох і додатковим залишком Ге
В! означає водень, хлор, фтор, бром, йод, розгалужений і нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, ОН, нітрогрупу, СЕз, СМ, МЕ''В72, МН-СО-К"З, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, причому КК"! і В72 означають в незалежно один від одного водень чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю, а Б"? означає водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, фенілалкіл- з 1-4 атомами вуглецю чи феніл, і о В2 означає водень, розгалужений і нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, де ВЗ означає водень, хлор, бром, йод, фтор, СЕз, ОСЕ»з, нітрогрупу, МНо, СО-К8, СО5-88, 805-288, ОН, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, О-алкілфеніл з 0-4 атомами вуглецю, ланцюг з 1-6 атомами вуглецю, який може бути 60 насиченим, ненасиченим чи частково ненасиченим і ще може бути заміщеним залишком КЗ, феніл, причому фенільні кільця ще можуть бути заміщеними однаковими чи різними залишками Б! у кількості до трьох, і піридил, який може бути заміщений залишками ЕЗ2 у кількості до трьох, і
ВЗ означає ОН, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, хлор, бром, йод, фтор, СЕз, 65 нітрогрупу, МН», і 232 означає ОН, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, хлор, бром, йод, фтор, СЕз,
нітрогрупу, МН», СМ, і
ВЗ означає СО-МН-В8, ОН, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-СО-28, і
В" означає «)рЕ)8СН2)а-В, причому
О означає 5, МЕЗО,
Е означає феніл, і з означає 011, і
В означає МЕ7"В72 і
В
70 В " 7 ато»
В В В?
Су бися причому
Р може означати 0 і1, і д може означати 0,1,2,3чЧи 4, їі
В може означати водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, (СН»о),-О, і 272 може означати водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, СО-К8, 505-К8, СО2-К8, -(с-м3-88 ї «с-М)-МНе, ї
В ї 872 можуть утворювати фталоїльний залишок, і
ВЗ означає водень і алкіл з 1-4 атомами вуглецю, і Га г може дорівнювати 0,1,2,3,4, і б може означати феніл, який може нести ще максимально два залишки К, МА в 2, МН-алкілфеніл з 1-4 о атомами вуглецю, піролідин, піперидин, 1,2,5,6-тетрагідропіридин, морфолін, гомопіперидин, піперазин, який ще може бути заміщений алкільним залишком з 1-6 атомами вуглецю, і гомопіперазин, який ще може бути заміщений алкільним залишком з 1-6 атомами вуглецю, і (Се)
В" може означати водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, феніл, причому кільце може бути ще заміщено со залишками В 7 у кількості до двох, і 27 може означати ОН, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, хлор, бром, йод, фтор, в
СЕ», нітрогрупа, МН», і с
ВЗ може означати алкіл з 1-6 атомами вуглецю, СЕз, МЕ''В"?, феніл, алкілфеніл з 1-4 атомами вуглецю, со причому кільце може бути заміщено залишками КЗ! у кількості до двох, і
В81 може означати ОН, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, хлор, бром, йод, фтор,
СЕ», нітрогрупа, МН», і
ВЗ може означати водень, СО-Б8, 5Оо-88, со-К8, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкілфеніл з 1-4 атомами « вуглецю і феніл, причому фенільне кільце ще може бути заміщено залишками ЕВ! у кількості до двох, і - с В! може означати ОН, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, хлор, бром, йод, фтор, ч СЕ», нітрогрупа, МН», а також їх таутомерні форми, можливі енантіомерні і діастереомерні форми, і їх проліки. » Кращими є сполуки формули І і ІІ, причому
В! може означати водень, і
В2 може означати водень і алкіл з 1-4 атомами вуглецю, і
Ф О може означати МЕЗО, і (ее) Р може дорівнювати 0 і 1, і з може дорівнювати 0, і да може дорівнювати 0,1 і 2, якщо Р дорівнює 0 те чи 4 може дорівнювати 2 і З, якщо Р дорівнює 1, і су 70 872 в можуть означати, незалежно один від одного, водень і алкіл з 1-4 атомами вуглецю і
Ф В може означати водень і феніл, і
ВЕ? може означати водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю й алкілфеніл з 0-4 атомами вуглецю.
Переважно, значення А являє собою індол, бензімідазол, пірол, імідазол, фуран, тіофен, бензотіофен, бензофуран, піразол, тіазол, бензотіазол, фталімід, індазол, бензотриазол, фталізин індолін, ізоіндолін, піридин, хінолін, піримідин, піридазин, ізохінолін, хіноксалін, хіназолін, нафталін, ізооксазол, оксазол, іФ) імідазопіридин, піразин. ко Кращими є сполуки формули і і ІЇ, причому А має наступне значення: піридин, тіофен, тіазол, фуран, індол, оксазол, піразол, пірол, бензофуран, імідазол, бензотіофен, 60 ізоксазол, піразин, піримідин, піридазин, хінолін, і гетероцикл може бути заміщений залишками КЗ у кількості до трьох і залишком В", причому
ВЗ являє собою водень, хлор, бром, йод, фтор, СО 9, СО»8, 50228, ланцюг з 1-6 атомами вуглецю, який може бути насиченим, ненасиченим чи частково ненасиченим, і ще може бути заміщеним групою О-СО-Б8, алкілфеніл з 1-6 атомами вуглецю, феніл, причому фенільні кільця ще можуть бути заміщеними однаковими чи бо різними залишками В! у кількості до трьох, і піридил, який може бути заміщений залишками 222 у кількості до трьох, і
В" являє собою водень і (Ф)6-(Ев(СНо)д-В, ВЗ В не є одночасно воднем. Кращими є сполуки формули | і
ІЇ, причому А має наступне значення: піридин, піразин, піримідин, піридазин, хінолін, тіазол, тіофен, пірол і піразол, і гетероцикл може бути заміщений залишком ВЗ і залишком 7, причому
ВЗ являє собою водень, хлор, бром, йод, фтор, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, і К 4 являє собою (0)5Е СН дав.
Найкращими є сполуки формул І і ІІ, причому А може означати піридин, тіофен і тіазол, і гетероцикл може бути заміщений залишком ВЕ", причому В" являє собою (О)6-(Е)5(СН2)а-В, а ВЗ означає водень.
Сполуки формули і і Ї можуть виступати у вигляді рацематів, у вигляді чистих енантіомерних сполук чи у вигляді діастереомерів. Якщо бажані чисті енантіомерні сполуки, їх можна одержувати, приміром, за допомогою того, що проводять придатною оптично активною основою чи кислотою класичне розщеплення рацематів сполук формули І і ІЇ чи їх проміжних продуктів. 19 Предметом винаходу є також мезомерні чи таутомерні сполуки для сполук формули І чи Ії.
Наступним предметом винаходу є фізіологічно прийнятні солі сполук І і ІІ, які можна одержувати взаємодією сполук І із придатною кислотою чи основою. Придатні кислоти і основи перераховані в якості прикладу
ЕогізспгіЩе дег АггпеійтіЧеногеспипо, 1966, ВікКкпайвег Мегпад, Ва.10, 5. 224-285. До них, зараховують, наприклад, соляну кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, фосфорну кислоту, метансульфокислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту і так далі, чи гідроксид натрію, гідроксид літію, гідроксид калію і трис(гідроксиметил)амінометан (Тіз).
Під пролікими (попередниками лік) розуміють такі сполуки, які будуть перетворюватися за рахунок метаболізму іп мімо у сполуки загальної формули І! і І. Типовими попередниками лік є фосфати, карбамати амінокислот, складні ефіри й інші. с
Одержання бензімідазолів І і ІЇ згідно з винаходом може здійснюватися різними шляхами, і представлено Ге) схемами синтезу 1-3.
Схема синтезу 1
Го : ге
А я
ОВ (зе)
ХІІ
КЕ й «І
К.М,
УП ее в Ка О-алкіл
СОМН, в (Се) сов ; Мо ---
Н В.МНМН,
А Н « 1
А
| ут - с т ч сом, "» ?
Вк (о) ні (ее) е Конденсацією бензальдегіду з фенілендіаміном одержують бензімідазол МІІ, причому, переважно, у полярних оз 250 розчинниках, таких як етанол чи диметилформамід, і обробляють додаванням кислот, таких як оцтова кислота,
Ф при підвищеній температурі, як правило, від 80 до 1207"С. Сприятливим для реакції є додавання слабкого окислювача, такого як солі двовалентної міді, які додають у вигляді водного розчину. іме) 60 б5
Схема синтезу 2 рон роон в
А пи и
Со-Кк х ХІ
МН, Н; ше і В! со-в ре
І1--- «-- -
Н хи й ра
А А
М Хі
У випадку, коли у фенілендіаміні МІ К означає МН», при конденсації виникають безпосередньо сполуки згідно з винаходом. В іншому випадку можливо, якщо К означає О-алкіл, то ці складні ефіри взаємодіють з аміаком, при, у даному випадку, підвищеній температурі і підвищеному тиску з утворенням аміду І. В іншому випадку, можуть взаємодіяти складний ефір МІ! з гідразином у полярному розчиннику, такому як спирти бутанол і етанол або також диметилформамід, при підвищеній температурі, переважно 80-1307С, причому одержують гідразид МІ! (К означає МНМН»), який після цього в умовах, відновлення наприклад, кип'ятінням у спиртах зі зворотним холодильником з нікелем Ренея можна відновити в амід І. с
Схема синтезу З і9)
ВІ
М
Ї Її
Оу ї де с со хШ ХІМ МН Ні ще ч : с (Се) со о- -
ЦЯ | «
А мі ші ін Альтернативно до зазначених в схемі 1 бензальдегідів МІ можна використовувати також бензойні кислоти, ;» такі як ХІ (дивися схему 2) чи бензонітрили, такі як ХІМ (дивися схему 3) замість бензальдегіду. Одержання цих похідних проводять аналогічно одержанню заміщених бензальдегідів МІ. Виходячи з ХІ, проводять конденсацію до МІ у дві стадії. Спочатку бензойна кислота Хі взаємодіє з аніліном МІ по пептидному
Ге» сполученню з утворенням аміду ХІЇ. При цьому працюють у звичайних умовах, які наведені, наприклад, у
Ноширеп-УУеу!ї, Меїйодеп дег Огдапізспеп Спетіе, 4. АБІЇ., Е5, Кар. М чи в С.К. І агосК, Сотргепепвзіме Огдапіс бо Тгатвгїогтайоп, МСН Рибіїзнег, 1989, Зейе 9721. Замикання кільця приводить до бензімідазолу і відбувається їх при підвищеній температурі, наприклад, від 60 до 180"С, з розчинниками, такими як диметилформамід, чи без них, при додаванні кислот, таких як оцтова кислота чи безпосередньо в оцтовій кислоті. о Реакцію фенілендіаміну МІ з бензонітрилом ХІМ також проводять за звичайних умов. При цьому можна
Ф працювати в розчинниках, таких як диметилформамід, при додаванні кислот чи також у поліфосфорній кислоті при підвищеній температурі, такій як від 60 до 2007С. Зрозуміло, можна застосовувати також звичайні методи одержання амідинів з бензонітрилів, як вони описані в Ношреп-У/еу!ї, Меїйодеп дег огдапізспеп Спетіє, Е5, 5. дво 13041.,у. Атег. Спет. Зос, 1957, 427 І 3. Огу. Спет., 1987, 1017.
Вище згадані заміщені бензімідазоли І! і ІЇ являють собою інгібітори ферменту полі(АДФ-рибоза)полімераза (Ф, чи ПАРП (ЕС 2.4.2.30). ка Інгібуюча дія заміщених бензімідазолів | і може бути визначена уже відомою з літератури перевіркою ферменту, причому в якості масштабу дії визначають величину К;. Бензімідазоли І і ЇЇ вимірюють у цьому во способі по уповільненню дії ферменту полі(АДФ-рибоза)полімераза чи ПАРП (ЕС 2.4.2.30).
Заміщені бензімідазоли загальної формули ! і ІЇ являють собою інгібітори полі(АДФ-рибоза)полімерази (ПАРІ), чи як її також називають, полі(АДФ-рибоза)синтази (ПАРС), і можуть, таким чином, слугувати для лікування і профілактики захворювань, які зв'язані з підвищеною активністю цих ферментів.
Поряд з ферментом ПАРП відомі також ізоферменти ПАРП, як, наприклад, ПАРП ІІ ії ПАРП ІІ (міжнародна 65 Заявка МО 99/64572).
Випадково показали, що бензімідазоли І і ІІ також мають інгібуючу дію на фермент ПАРП ІІ.
З метою більш високої сумісності і зниженою побічною дією ліків бажано селективне гальмування ферментів
ПАРП.
У той час як описаний у міжнародній заявці МУО 97/04771 2-фенілбензімідазол-4-карбоксамід (МО 1070) інгібує ферменти ПАРП і ПАРП ІІ з величиною К, рівного порядку, бензімідазоли | і ІЇ показують покращенні селективності у гальмуванні ПАРП і ПАРП 1.
Сполуки формул І і ІЇ можна використовувати для одержання лікарських засобів для лікування при поразках після ішемій і для профілактики при очікуваних ішеміях різних органів.
Дані бензімідазоли загальної формули | і І можуть використовуватися, відповідно, для лікування і 7/0 профілактики нейродегенеративних захворювань, які виникають після ішемії, травми (черепно-мозкової травми), сильних кровотечій, субарахноїдальних крововиливів і удару, і нейродегенеративних захворювань, таких як слабоумство після множинних інфарктів, хвороба Альцгеймера, хвороба Хантінгтона і при епілепсіях, особливо, при генералізованих епілептичних припадках, як, наприклад, малий судорожний припадок і тонічно-клонічний припадок, і часткових епілептичних приступах, як скроневі судороги, і змішані припадки, і далі, при лікуванні 7/5 | профілактиці порушень серцевої діяльності після кардіологічної ішемії і порушень нирок після ниркової ішемії, наприклад, гострої ниркової недостатності, при гострій нирковій недостатності чи при порушеннях, які настають під час і після трансплантації нирки. Далі, сполуки загальних формул І і ІЇ можуть використовуватися при лікуванні гострого інфаркту міокарду і порушень, що настають під час чи після його медикаментозного лізису (наприклад, ТРА(12-О-тетрадеканоїл-форбол-13-ацетат), ретеплази, стрептокиназою чи механічно з 2о використанням лазера чи ротаблатора) і при мікроіїінфарктах під час і після заміни клапана серця, резекції аневризми і трансплантацій серця. Також дані бензімідазоли | чи ІЇ використовуються для лікування реваскуляризації критично звужених коронарних артерій, наприклад при підшкірній транслюмінальній коронарній ангіопластиці (РСТА) і операції шунтування, і критично звужених периферичних артерій, наприклад артерій нижньої кінцівки. Крім того, бензімідазоли | чи І можуть використовуватися при хіміотерапії пухлин і їх сч г метастазів і для лікування запальних і ревматичних захворювань, як, наприклад, ревматичний артрит, а також при лікуванні цукрового діабету. і)
Готові лікарські засоби згідно з винаходом містять поряд зі звичайними допоміжними речовинами для лікарських засобів терапевтично ефективну кількість сполук | і ІІ.
Для місцевого зовнішнього застосування, наприклад у порошках, мазях чи аерозолях, активні речовини «о зо Можуть міститися в звичайних концентраціях. Як правило, активні речовини містяться в кількості від 0,001 до 1мас.9о, переважно, від 0,001 до 0,мас.оо. ме)
При внутрішньому застосуванні вводять препарати в разових дозах. У разовій дозі дають на кг маси тіла від «г 0,1 до 10Омг. Засіб можна вводити щодня у вигляді однієї чи декількох дозувань у залежності від виду і тяжкості захворювання. со
Згідно з бажаним способом застосування готові лікарські засоби відповідно до винаходу містять поряд з «о активною речовиною звичайні наповнювачі і розріджувачі. Для місцевого зовнішнього застосування можуть використовуватися звичайні у фармацевтичній технології допоміжні речовини, такі як етанол, ізопропанол, оксиетиловане рицинолове масло, оксиетиловане гідроване рицинолове масло, поліакрилова кислота, поліетиленгліколь, поліетиленглікольстеарат, етоксиловані жирні спирти, парафінове масло, вазелін і ланолін. «
Для внутрішнього застосування підходять, наприклад, молочний цукор, пропіленгліколь, етанол; крохмаль, тальк 7-3) с і полівінілпіролідон.
Крім того, можуть міститися антиоксиданти, такі як токоферол і бутилований гідроксианізол, а також ;» бутилований гідрокситолуол, добавки, що поліпшують смак, стабілізатори, емульгатори і засоби, що придають слизькість.
Поряд з активною речовиною в речовинах, що містяться в готових засобах, а також речовинах, б використовуваних при одержанні готових фармацевтичних засобів, присутні речовини, що мають низьку токсичність і біологічно сумісні з активною речовиною. Одержання готових лікарських засобів здійснюють со звичайним способом, наприклад, змішуванням активної речовини з іншими звичайними наповнювачами і ї5» розріджувачами.
Готові лікарські засоби можна вводити різними способами, наприклад, перорально, парентерально, о внутрішньовенно шляхом ін'єкцій, підшкірно, внутрішньочеревинно і місцево. Таким чином, можливі готові
Ф лікарські форми, такі як таблетки, емульсії, інфузивні і ін'єкційні розчини, пасти, мазі, гелі, креми, лосьйони, пудри і спреї.
Приклад А: Інгібування ферменту полі(АДФ-рибоза)полімераза чи ПАРП (ЕС 2.4.2.30) а) імуноферментативний твердофазний аналіз.
Матеріали:
Ф) Реагент для забарвлення імуноферментативного твердофазного аналізу: готова суміш ТМВ БІСМА Т-8540. ка Пластину для мікротитрування з 96 лунками (гнучка пластина для аналізу, РА СОМ Місго-Теві ІП а, Ж 3912) покривали гістоном (5ІСМА, Н-7755). Гістон для цього розчиняли в карбонатному буфері (0,05М Ма ДНСО»; рн бо 9,4) до концентрації 50мкг/мл. Окремі лунки пластини для мікротитрування витримували, щонайменше, 2 години при кімнатній температурі або ніч при 47С з 150мкл цього розчину гістону. Після цього блокували лунки додаванням 15О0мкл 195-ного розчину альбуміну бичачої сироватки (ЗІСМА, А-7888) у карбонатному буфері 2 години при кімнатній температурі. Триразово промивають буфером для промивання (0,05905 твін-10 у їх ФСБ;
ФСБ (фосфатний сольовий буфер; бірсо, Веві-Мг. 10010): 0,21г/л КНоРО,, 9г/л Масі, 0,726г/л Ма»НРО, 7Н2О, 65 рН 7,4). Стадії промивання проводили завжди з пристроєм для промивання пластин для мікротитрування (промивник пластин для мікротитрування "СоЇштрив", БІ Т-І аріпвігитепів, Овіегтеїсп).
Для реакції ферменту необхідний реакційний розчин ферменту і розчин субстрату, можливо, у вигляді попередньої суміші. Абсолютна кількість цих розчинів орієнтована на кількість передбачених іспитових лунок.
Склад реакційного розчину ферменту на лунку: - 4мкл реакційного буфера ПАРП (1М Ттіз-НСІ, рН 8,0, 100 ммолей Мосі», 10 ммолей ОТТ (дитіотреїтолу)) - 2Онг ПАРП (людської чи бичачої) - Амкл активованої ДНК (мг/мл; БІСМА, О-4522) - до 40мкл НьО
Склад розчинів субстрату на лунку: 70 - Бмкл реакційного буфера ПАРП (1Ох) - О0,вмкл розчину нікотинамід-аденін-динуклеотиду (НАД) (1ІОммолей, ЗІЗМА М-1511) - 4адмкл НО
Інгібітори розчиняли в реакційному буфері ПАРП їх. ДМСО, який іноді використовували при розчиненні інгібіторів у більш високих концентраціях, може застосовуватися до кінцевої концентрації 295 без проблем. Для 75 ферментативної реакції використовували 40мкл реакційного розчину ферменту на лунку і витримували з 1Омкл розчину інгібітору ТО0хвилин. Після цього починали ферментативну реакцію додаванням 5Омкл розчину субстрату на лунку. Реакцію проводили 30 хвилин при кімнатній температурі і потім зупиняли триразовим промиванням промивним буфером.
В якості первинних антитіл брали специфічні антитіла антиполі(АДФ-рибозу) у розведенні 1:5000. Розведення го здійснювали в буфері для антитіл (196 альбуміну бичачої сироватки у фізіологічному розчині з фосфатним буфером; 0,0595 твін-20). Час витримування для первісних антитіл становив годину при кімнатній температурі.
Після наступного триразового промивання промивним буфером проводили одногодинне витримування при кімнатній температурі з вторинними антитілами (імуноглобулін Апіі-Маиз-с, фрагменти для забарвлення, адукти з пероксидазою, Воепгіпдег Мапппеїт, Веві.-Мг. 1500686; імуноглобулін АпікКаррі-оО, у сполученні з с пероксидазою, ЗІСМА, Веві-Мг. А-6154) у розведенні 1:10000 у буфері для антитіл. Після триразового промивання промивним буфером проводили реакцію забарвлення із застосуванням 10Омкл реагенту для о забарвлення (готова суміш ТМВ, ЗІСМА) на лунку приблизно 15хв. при кімнатній температурі. Реакцію забарвлення зупиняли додаванням 100мкл 2М Н 250,3. Відразу після цього вимірювали в пристрої для зчитування пластинок імуноферментативного твердофазного аналізу ("Еазу Кеадег ЕАКЗ4ЯОАТ, Ге)
ЗІ. Т-ІГаріпвігитепі, Озіегтеїсн) (45О0нм проти 62Онм).
Для визначення величини К 4 інгібітору використовували різні концентрації для наближення до одержання і. кривої дії доз. Для визначеної концентрації інгібітору брали триразово виміряну величину. Обчислювали «І середньоарифметичне значення за допомогою Місгозой 9 ЕхсеІ. Значення ІС бо одержували за допомогою програмного забезпечення Місгосаї 9 Огідіп (версія 5.0) ("сигмоїдальне наближення"). Перерахування со 3з5 розрахованих таким способом величин ІСво у величини К; здійснювали з використанням "каліброваних Ге) інгібіторів". "Калібровані інгібітори" вимірювали при кожному аналізі. Величину К; "каліброваних інгібіторів" визначали в одній і тій же іспитовій системі по аналізу діаграм Діксону загальноприйнятими у фахівців способами. б) Аналіз методом ГВРФ (гомогенна флуоресценція з роздільною здатністю за часом) «
При аналізі ПАРП методом ГВРФ маркірують гістони як цільові протеїни модифікації ПАРП не прямо шщ с флуофором ХІ 665. Антитіла маркірують прямо криптатом європію. Якщо флуофор ХІ! 665 знаходиться в й безпосередній просторовій близькості, яка гарантується за рахунок зв'язку з полі--АДФ-рибозою) у гістоні, «» тоді можлива передача енергії. Емісія при бб5нм, таким чином, прямо пропорційна кількості зв'язаних антитіл, яка, у свою чергу, відповідає кількості полі--АДФ-рибози). Обмірюваний сигнал відповідає, таким чином, активності ПАРП. Використані матеріали є, якщо не зазначені явно, ідентичними з використовуваними в
Ге»! імуноферментативному твердофазному аналізі (дивися вище).
Гістон (Зідта М7755) розчиняли в Нерез-буфері (5Хоммолей, рН-7,5) до Змг/мл. Біотинілування проводили із бо сульфо-МНЗ-Ї С-біотіном (Ріегсе, 2 213357), Використовували молярне співвідношення 4 біотини на гістон. Час ї» витримування становив 90 хвилини (кімн. темп.). Після цього біотинілований гістон очищали на колонці 525 ЗЕ
НеЛОЛО (РНагтасіа, 17-0591-01) у буфері Нерез (5бммолей, рН-7,0), щоб видалити надлишковий агент о біотинілування. Антитіла антиполі(АДФ-рибози) мітили за допомогою біфункціональних реагентів сполучення
Ф криптатом європію. (І оре? Е. еї. а. Сііп. Спет. 39/2, 196-201, 1993, патент США 5534662). Очищення робили на колонці 5255 НК10/30. Досягали молярного співвідношення криптатів до антитіл 3,1. Вихід становив 25905.
Кон'югати зберігали в присутності від 0,195 альбуміну бичачої сироватки у фосфатному буфері (0,1М, рН-7) при -8070.
Для ферментативної реакції набирали піпеткою на лунку: іФ) - ЛОмкл розчину ПАРП у реакційному буфері ПАРП-ГВРФ (5Оммолей Ттів-НСІ, рН- 8,0, лОммолей Мдеі», ко 1ммоль ОТ дитіотреїтолу)) з 2онг ПАРП (людської чи бичачої) - ЛОмкл активованої ДНК(ІЗІЗМА 04522) у реакційному буфері ПАРП-ГВРФ (5Омкг/мл) во - ЛОмкл біотинілованого гістону в реакційному буфері ПАРП-ГВРФ (1,25мкмолей) - 1Омкл інгібітору в реакційному буфері ПАРП-ГВРФ.
Ці реактиви попередньо витримували 2 хвилини перед початком введення в реакцію - ЛОмкл розчину НАД у реакційному буфері ПАРП-ГВРФ (40О0мкмолей). Час реакції становив ЗО хвилин при кімнатній температурі. 65 Після цього реакцію зупиняли додаванням - ЛОмкл інгібітору ПАРП (25мкмолей, К.-1Онаномолей) у "проявочному" буфері (100ммолей Ттгіз-НСІ, рН - 72,
0,2М КЕ, 0,0595 альбуміну бичачої сироватки)
Після цього додавали ще: - ЛОмкл розчину ЕДТА (5ІСМА, Е-7889, 0.5М в НьО) - 10О0мкл сольового розчину ХІ 665 (РаскКага Іпзігитепів) у "проявочному" буфері (15-31, 25наномолей) - Бомкл криптату антиПАР в "проявочному" буфері (1,6-3,Знаномолей).
Після ЗО хвилин (до 4 годин) можна було вимірювати. Вимірювання проводили на "іспитовому мікропластинчастому аналізаторі ГВРФ" ("Оівсомегу НТКЕ Місгоріаге Апаїузег" (РасКага Іпзігитепів). Розрахунок величини К; проводили, як описано при імуноферментативному твердофазному аналізі. 70 Приклад В: Визначення розчинності у воді.
Обумовлену сполуку розчиняли безпосередньо в заданих об'ємах води і встановлювали в отриманих розчинах рН 5-6 розчином ацетату натрію так, щоб досягалася концентрація активної речовини, що перевіряється. У випадку якщо випробувана речовина не дає водорозчинної солі, її розчиняли в, по можливості, малій кількості диметилсульфоксиду і розбавляли після цього водою (кінцева концентрація в /5 диметилсульфоксиді « 1905), після чого ще також установлювали тут величину рН. Сильний інгібітор ПАРП МИ 1076 (міжнародна заявка 97/04771) демонструє тут розчинність «0,0190, тоді як приклад 1 згідно з винаходом виявляє розчинність 20,5905.
Кращими інгібіторами ПАРП винаходу є інгібітори прикладів 15,16, 25, 36 і 37.
Приклади
Приклад! Амід 2-піридин-4-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. а) Етиловий ефір 2-піридин-4-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 1г (5,5ммоля) етилового ефіру 2,3-діамінобензойної кислоти і 0,7мл (11,3ммоля) оцтової кислоти розчиняли в 15мл етанолу. Потім додавали по краплях 0,77г (7,2ммоля) піридин-4-альдегіду, розчиненого в 25мл етанолу, протягом ЗОхвилин. Після цього безперервно додавали по краплях розчин 1,44г (7,2ммоля) сульфату с Ддвовалентної міді в 20мл води. Усе кип'ятили 2 години зі зворотним холодильником. Потім залишали реакційний розчин охолоджуватися при 50"С. Після цього додавали 2,25мл 3295-ної соляної кислоти. Потім обережно о додавали по краплях розчин з 2,13г (8,9ммоля) гідрату сульфіду натрію і 25мл води в теплому стані. Усе перемішували ще 1Охвилин. Продукт реакції виливали після цього в крижану воду й осад, що утворився, відфільтровували. Фільтрат залишали з водним лужним розчином гідрокарбонату натрію й екстрагували «о етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, висушували і вакуумували. Одержували 1,15г продукту. б) Гідразид 2-піридин-4-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. і, 1г (3,7ммоля) продукту Та розчиняли в ЗОмл бутанолу. Додавали бмл гідразингідрату і кип'ятили усе зі «І зворотним холодильником 8годин. Після охолодження реакційний розчин вакуумували. Залишок перемішували з ефіром і відсмоктували, при цьому одержували 0,74г продукту. со в) Амід 2-піридин-4-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. Ге)
О,7г (2,8ммоля) продукту 16 і 1,5г нікелю Ренея (суспензія у воді) нагрівали в 45мл суміші диметилформамід/вода (2/1) вгодин при 1007С. Після охолодження фільтрували і розбавляли фільтрат водою, при цьому випадав осад, який після цього відсмоктували.
Одержували 0,16г продукту. «
Дані ПМР у ДМСО Ов:5-7,4(1М), 7,85(2Н), 7,9(1Н), 8,2(2Н), 8,8(2Н) і 9,2(1Н)млн.долей. 8 с Приклад 2 ц Амід 2-піридин-4-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти Х 2 метансульфокислоти. "» б1імг (0,2бммоля) сполуки з приклада 1 розчиняли в мл тетрагідрофурану і додавали 25мг (0,2бммоля) метансульфокислоти, розчиненої в бмл води. Потім усе розбавляли водою і сушили виморожуванням.
Одержували 58мг продукту.
Ге») Дані ПМР у ДМСО Ов:5-2,6(3М), 6,9(1Н), 7,1(1Н), 7,3-7,5(З3Н), 7,8(1Н), 8,1(1Н), 8,8(1Н),9,0(1Н) і 9,1(1Н)млн.дол. со Приклад З
Амід 2-(бензімідазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
ЧК» а) 2-(бензімідазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонова кислота. с 50 2г (12ммолей) метилового ефіру 2,3-діамінобензойної кислоти і 2г (12ммолей) бензімідазол-5-карбонової кислоти вводили по черзі в 7Омл нагрітої до 907 поліфосфорної кислоти. Потім усе нагрівали 1 годину при 4) 200"С. Після цього охолоджували реакційну суміш при температурі від 50 до 60"С і виливали її обережно в крижану воду. Осад, що випав, відсмоктували і сушили. Одержували 2,7г продукти. б) Єтиловий ефір 2-(бензімідазол-5-іл)-бензімідазол-4- карбонової кислоти. 2,6г (9,3Зммоля) продукту За перемішували в 100мл етанолу і додавали потім обережно 1О0мл концентрованої сірчаної кислоти. Усе кип'ятили Тгодину зі зворотним холодильником. Потім реакційний розчин обережно о виливали в крижану воду. Цей отриманий розчин підлужували водним лужним розчином гідрокарбонату натрію й іме) екстрагували етилацетатом. Органічну фазу відокремлювали, висушували і вакуумували. Одержували 2,7г продукту. 60 в) Гідразид 2-(бензімідазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 2,6г (8,5ммоля) продукту 36 піддавали взаємодії аналогічно способу з 16 з гідразингідратом. Одержували 1,4г продукту. г) Амід 2-(бензімідазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 1,4г продукту Зв обробляли аналогічно способу з 1в з нікелем Ренея. Одержували 0,65г продукту. 65 Дані ПМР у ДМСО Ов:5-7,3(1М), 7,7-7,9(5Н), 8,2(1Н), 8,4(1Н), 8,5(1Н) і 9,5(1Н)млн.дол.
Приклад 4
Амід 2-11-(2-(-М,М-діетиламіно)-1-етил|бензімідазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбоновоїкислоти х ЗНО. а) Етиловий ефір 1-І2(М,М-діетиламіно)ет-1-іл|ІбСензімідазол-5-карбонової кислоти. 5,4г (28,4ммоля) етилового ефіру бензімідазол-5-карбонової кислоти, 9,8г (56,8ммоля)
М(2-хлор-1-етил)-М,М-діетиламіну і 7,9г (56,8ммоля) карбонату калію нагрівали в 100мл диметилформаміду 4години при 100"С. Потім фільтрували, фільтрат вакуумували й осад, що випав, очищали хроматографічно (елюент: етилацетат/ацетон-1/1). Одержували 2,6бг суміші ізомерів, у якій поряд із продуктом містився також етиловий ефір 3-І2(М,М-діетиламіно)-1-етил|-бензімідазол-5-карбонової кислоти. б) 1-(2(М,М-діетиламіно)ет-1-іл| бензімідазол-5-карбонова кислотах2 НОСІ 70 2.5г (8,бммоля) продукту 4а розчиняли в 5О0мл етанолу, додавали 5О0мл 1М розчину їдкого натру й усе кип'ятили Тгодину зі зворотним холодильником. Після охолодження нейтралізували реакційний розчин розведеною соляною кислотою і усе вакуумували. Отриманий таким чином залишок перемішували із сумішшю тетрагідрофурану і метанолу (1/1) і фільтрували. Фільтрат вакуумували, потім розчиняли у воді, додавали два еквіваленти соляної кислоти і сушили виморожуванням. Одержували З,4г суміші ізомерів. в) Метиловий ефір 2-аміно-3(1-І2(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл|бензімідазол-5-іл)-амідо-бензойної кислоти.
До 3,3г (9,9ммоля) продукту 46 у 100мл безводного диметилформаміду додавали при кімнатній температурі по Черзі 1,6г (9Оммоля) метилового ефіру 2,3-діамінобензойної кислоти, 0,44г (З3,Зммоля)
М-гідроксибензотриазолу (ГОБТ) і 6б,2мл (44,4ммоля) триетиламіну. Потім додавали при 157С частинами 1,9г (9,У9ммоля) М'-(З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіїміду (ЕКДІ). Усе перемішували ще 1бгодин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш вакуумували. Залишок розподіляли між водою і етилацетатом. Водну фазу відокремлювали, створювали лужне середовище водним розчином гідрокарбонату натрію й екстрагували етилацетатом. Цю органічну фазу відокремлювали, обробляли активованим вугіллям, фільтрували, висушували і вакуумували. Одержували 1,5г продукту у вигляді суміші ізомерів. г) Метиловий ефір 2-11-І2(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл|бензімідазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. с 1,5г продукту 4в кип'ятили в 7/бмл оцтової кислоти 1 годину зі зворотним холодильником. Потім усе о вакуумували. Одержували 2,2г продукти. д) Гідразид 2-11-І2(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл|бензімідазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
До 2,2г продукту 4г додавали аналогічно способу 16 гідразингідрат. Одержували сировину, яка далі взаємодіяла неочищеною. Ге) є) Амід 2-11-І(І2(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл|Сензімідазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислотих ЗНО.
Продукт із 4д обробляли аналогічно способу 1в з нікелем Ренея. Сировину розчиняли потім у теплому Шк ізопропанолі і вводили в реакцію з невеликою кількістю ізопропанольного розчину хлористого водню. При «Ф охолодженні викристалізовувався продукт. Одержували 0,98г суміші ізомерів. Дані мас-спектрометрії: т/е-376(М У, со
Прикладб (се)
Амід 2-71|2(М,М-діетиламіно)-ет-1-іліндол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. а). 1-(-2-М,М-діетиламіно-ет-1-іл)індол-3-альдегід.
До розчину 5г (34,5ммоля) індолу-З-альдегіду в 100мл безводного тетрагідрофурану додавали при 0 « вроздріб 1,1г (45,4ммоля) гідриди натрію (8095-ного)д. Усе перемішували ще 15 хвилин. Потім додавали по краплях 7,4г (68,9ммоля) М(2-хлор-1-етил)-М,М-діетиламіну, розчиненого в 5Омл безводного тетрагідрофурану. - с Після цього усе перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Потім до реакційного розчину по краплях ч (увага, гідрид натрію!) додавали 4Омл води і видаляли органічний розчинник у вакуумі. Фазу, що залишилася, -» розбавляли водою й екстрагували ефіром. Цю органічну фазу промивали 2М соляною кислотою і водою, висушували і вакуумували. б) Метиловий ефір 2-1|2(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл) індол-З-іл/-бензімідазол-4-карбонової кислоти. (о) 1,9г (7,6ммоля) продукту ба і 1г (бммоля) метилового ефіру 2,3-діамінобензойної кислоти взаємодіяли со аналогічно методиці Та. Одержували 1,5г продукту. в) Гідразид 2-71|2(М,М-діетиламіно)-ет-1-іліндол-З-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. т» 1,5г продукту 56 піддавали взаємодії аналогічно методиці 16 з гідразингідратом. Одержували 0,39г продукту. сю 50 г) Амід 2-71|2(М,М-діетиламіно)-ет-1-іліндол-З-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 0,35г продукту 5в обробляли аналогічно методиці 1в з нікелем Ренея. Одержували 0,14г продукту. 4) Дані ПМР у ДМСО О5:5-1,1(НН), 2,8-3,2(6Н), 4,6(2Н), 7,2-7,:(ЗН), 7,6-7,9(4Н), 8,4(2Н) і 9,6(1Н)млн.дол.
Приклад 6: оо Амід 2-(піразин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти о Розчин 1,68г (7,5ммоля) аміду 2,3-діамінобензойної кислоти і 3,04г (ЗОммолей) триетиламіну в БбБОмл диметилформаміду перемішували 1 година при кімнатній температурі. Додавали 0,9Зг ю (7,5ммоля)піразин-2-карбонової кислоти і 1,01г (7,5ммоля) М-гідроксибензотриазолу (НОВОЮ. Через 15 хвилин перемішування при кімнатній температурі охолоджували суміш до 0"С. Додавали 1,44г (7,Бммоля) 60 0 М'З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіїміду (ЕКДІ), і суміш перемішували 16 годин при кімнатній температурі.
Потім реакційну суміш вакуумували. Залишок розподіляли між метиленхлоридом і насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Водну фазу екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію. Після вакуумування отриманий залишок додавали в 5Омл крижаної оцтової кислоти і кип'ятили 30 хвилин зі зворотним холодильником. Реакційну суміш вакуумували і залишок перемішували в бо діетиловому ефірі. Залишок відокремлювали фільтрацією і сушили при 40"С у вакуумі. Одержували 1,11г коричневих кристалів.
Дані ПМР у ДМСО О6:5-7,42(1М), 7,6-7,9(2Н), 7,95(1Н), 8,8-8,9(2Н), 9,2(1Н), 9,7(1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-239(М7).
Аналогічно прикладу 6 одержували приклади 7-11:
Приклад 7:
Амід 2-(хінолін-б-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані ПМР у ДМСО Об:85-7,4(1М), 7,55-8,2(4Н), 8,2-8,3(1Н), 8,4-8,7(2Н), 8,8-9,2(2Н), 9,3 (шир.1Н), 13, Ф(шир.,1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-288(М7).
Приклад 8:
Амід 2-11-І-2(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл|пірол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані ПМР у ДМСО Ов6:5-0,8-1,0(6М), 2,4-2,6(4Н), 2,7-2,8(2Н), 4,0-4,1(2Н), 6,7-6,75(1Н), 7,1-7,15(1Н), 7,5-7,8(ЗН), 8,0-8,2(2Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-326(МН).
Приклад 9:
Амід 2-(11-(М,М-диметиламіно)-нафталін-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти х НОСІ.
Дані ПМР у ДМСО Об:85-2,9(3М), З3,0(З3Н), 7,25-7,3(1Н), 7,4-7,7(2Н), 7,75(1Н), 7,8(1Н), 7,8-7,9(2Н), 8,2-8,9(2Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-З330(М7).
Приклад 10:
Амід 2-піридин-3-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані ПМР у ДМСО О6:5-7,25(1М), 7,5-7,7(3Н), 7,75(1Н), 7,8-8,90(2Н), 7,25-7,3(1Н), 7 А(1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-238(М7). с
Приклад 11:
Амід 2-(2-амінометилтіазол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х НОСІ. о
Дані ПМР у ДМСО Ов:6-4,0-5,О0Прир.,МН), 4,75(1Н), 4,8(1Н), 7,5(1Н), 7,8(1Н), 7,95(11Н), 9, (шир. )млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-273(М7).
Приклад 12: (се)
Амід 2-ізоксазол-5-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. со
До розчину 0,85г (7,5ммоля) ізоксазол-5-карбонової кислоти і 3,79г (37, 5ммоля) триетиламіну в б5Омл тетрагідрофурану додавали по краплях розчин 0,81г (7,5ммоля) етилового ефіру хлормурашиної кислоти в 5мл «І тетрагідрофурану при -10"С. Після 1 години перемішування при -10"С додавали 1,68г (7, 5ммоля) аміду со 2,3-діамінобензойної кислоти. Реакційну суміш перемішували 16 годин при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш вакуумували. Залишок розподіляли між метиленхлоридом і насиченим розчином гідрокарбонату (О натрію. Водну фазу екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію.
Після цього отриманий у вакуумі залишок додавали в 1Омл крижаної оцтової кислоти і перемішували 60 хвилин при 100"С. Продукт реакції вакуумували і залишок розподіляли між етилацетатом і насиченим розчином « гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і вакуумували. Залишок додавали в ізопропанол, і осаджений петролейним ефіром осад фільтрували, промивали петролейним ефіром і сушили у ші с вакуумі при 3573. Одержували 120мг жовтих кристалів. ч» Дані ПМР у ДМСО Ов:5-7,3(1М), 7,45-7,5(1Н), 7,75-8,0(3Н), 8,8(1Н), 9,1(1Н)млн.дол. " Дані мас-спектрометрії: т/е-228(М7).
Приклад 13:
Амід 2-2-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х 2НСЇ. б а) Етиловий ефір 2-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-аміно|-нікотинової кислоти х 2 щавлевої кислоти. (ее) Суміш 1,86г (0.0моль) етилового ефіру 2-хлорнікотинової кислоти, 1,16г (0,0моль) їз 1-(М,М-діетиламіно)-2-аміноетану, 2,76бг (0,02моль) карбонату калію і на кінчику шпателя 18-краун-б перемішували в 5Хбмл диметилформаміду 6 годин при 120"С. Після відокремлення твердих речовин реакційну (9) 50 суміш вакуумували. Залишок додавали в етилацетат. Органічну фазу промивали водою, сушили над сульфатом магнію і вакуумували. Світло-коричневе масло додавали в ізопропанол і осаджували щавлевою кислотою
Фо оксалат. Після відокремлення і сушіння у вакуумі одержували 2,2г білих кристалів. б) 2-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-аміно|-нікотинова кислота. 1,15г (4, 3Зммоля) вільної основи продукту 13а поміщали в ї0О0мл метанолу і додавали 1ї0О0мл 2М розчину 59 їдкого натру. Реакційну суміш перемішували 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш вакуумували і
ГФ) до водного залишку додавали 100мл 2М соляної кислоти. Після вакуумування одержували 12,47г суміші з т продукту і Масі. в) Амід 2-12-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х 2НСЇ. 0,в4г (3,75ммоля) аміду 2,3-діамінобензойної кислоти перемішували в Збмл піридину 5 хвилин, потім 60 Но й й й о й додавали 0,89г (3,75ммоля) продукту 136. Реакційну суміш перемішували 5 хвилин і охолоджували до 0"С. Після додавання 0,72г (3,75ммоля) М'-(З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіміду (ЕКДІ) реакційну суміш перемішували 1 година при 0"С і потім 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш вакуумували і потім двічі відганяли у вакуумі з толуолом. Залишок розподіляли між водою і етилацетатом. Водну фазу підлужували 1М розчином їдкого натру, насичували твердим хлористим натрієм і екстрагували цілком метиленхлоридом. 65 Органічну фазу сушили сульфатом магнію і вакуумували. Залишок розчиняли в 2мл крижаної оцтової кислоти і перемішували 1 година при 100"С. Після вакуумування розчиняли залишок у метиленхлориді й осаджували ефірним розчином хлористого водню гідрохлорид. Його відокремлювали фільтрацією, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі при 3573. Одержували 0,52г жовтого порошку.
Дані ПМР у ДМСО Ов:5-1,1-1,3(6М), 3,1-3,3(4Н), 3,35-3,5(2Н), 4,0-4,15(2Н), 7,0-7,1(1Н), 7,4-7,5(1Н), 7,8-7,95(2Н), 8,2-8,3(1Н), 8,4(1Н), 8,7(1Н), 10,6(1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-353(М'Н).
Приклад 14:
Амід 2-(2-Ц2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х 2НСЇ.
Синтез проводили аналогічно прикладу 13.
Дані ПМР у ДМСО О65-1,25(6М), 2,6(З3Н), 3,1-3,25(4Н), 3,3-3,45(2Н), 3,8-3,9(2Н), 7,0-7,1(1Н), 7,45-7,55(1Н), 7,8(1Н), 7,95-8,05(2Н), 8,15-8,2(1Н), 8,4-8,45(1Н), 8,8(шир. 1Н), 10,55(шир. 1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-367(М'Н).
Приклад 15:
Амід 2-(6-Ц2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х 2НСЇ.
Синтез проводили аналогічно прикладу 13.
Дані ПМР (метанол-О,):5-1,45(6М), 3,25(ЗН), 3,3-3,5(6Н), 4,2(2Н), 7,1(1Н), 7,7(1Н), 7,95(1Н), 8,05(1Н), 8,35(1Н), 8,7(1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-367(М'Н).
Приклад 16:
Амід 2-І(І6-(4-пропілпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 13.
Дані ПМР у ДМСО 0О65:5-0,95(НН), 1,7-1,8(2Н), 2,7-2,8(2Н), 3,0-3,2(6Н), 4,5-4,65(2Н), 7,15-7,25(1Н), ря 7,А(1Н), 7,75-7,95(2Н), 8,45(1Н), 9,05(1Н), 10, 95(шир. 1Н)млн. дол. сч
Дані мас-спектрометрії: т/е-З365(М НН). (8)
Приклад 17:
Амід 2-12-ІЗ3-«М,М-діетиламіно)-проп-1-іл-аміно|піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х 2НСЇ.
Синтез проводили аналогічно прикладу 13. «я зо Дані ПМР (метанол-О,4):5-1,2(6Н), 2,0-2,1(2Н), 2,85-3,0(6Н), 3,6-3,7(2Н), 7,7-7,8(1Н), 7,3-7,А(1Н), 8,1-8,2(2Н), 7,75(1Н), 7,9(1Н)млн.дол. о
Дані мас-спектрометрії: т/е-367(М'Н). чІ
Приклад 18:
Амід 2-(3-амінотіофен-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х НОСІ. со а) 4-трет-бутилоксикарбоніламіно-тіофен-З-карбонова кислота. (Се) 2,76б6г (0,022моль) етилового ефіру 4-амінотіофен-З-карбонової кислоти і 4,81г (0,022моль) ди-трет-бутилдикарбонату перемішували з 4-М,М-диметиламінопіридином на кінчику шпателя в 1О0мл тетрагідрофурану 8 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, тричі « промивали 596 розчином лимонної кислоти. Після сушіння сульфатом магнію органічну фазу вакуумували.
Залишок розчиняли в 100мл етанолу, додавали 100мл 2М розчину їдкого натру і суміш перемішували 16 годин - с при кімнатній температурі. Після вакуумування додавали до водного залишку 100 мл 2М соляної кислоти. Осад и відокремлювали фільтрацією і промивали водою і сушили у вакуумі при 40"С. Залишок розмішували з є» етилацетатом. Після фільтрації фільтрат вакуумували. Одержували 0,85г жовтого порошку. б) Амід 2-(З-амінотіофен-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х НОСІ.
До розчину 0,78г (3,21ммоля) продукту 18а і 1,67г (16,05ммоля) триетиламіну в 25мл метиленхлориду при (2) -40"С додавали по краплях розчин 0,35г (3,21ммоля) етилового ефіру хлормурашиної кислоти в 5бмл о метиленхлориду. Після 1 години перемішування при -10"С додавали 0,72г (3,21ммоля) аміду 2,3-діамінобензойної кислоти. Реакційну суміш перемішували 16 годин при кімнатній температурі. Потім ї- реакційну суміш вакуумували. Залишок розподіляли між метиленхлоридом і насиченим розчином гідрокарбонату о 50 натрію. Водну фазу екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушили сульфатом магнію. Після вакуумування отриманий залишок розчиняли в їОмл крижаної оцтової кислоти і перемішували 30 хвилин при
І) 1007С. Продукт реакції вакуумували і залишок додавали в невелику кількість етилацетату. Осаджений н-пентаном осад фільтрували і додавали в 5мл метиленхлориду. Після додавання 5мл 4М розчину НОСІЇ у діоксані суміш перемішували 16 годин при кімнатній температурі. Кристали, що випали в осад, фільтрували, промивали 22 метиленхлоридом і діетиловим ефіром і при 3З5"С сушили у вакуумі. Одержували ЗОмг кристалів охряного о забарвлення.
Дані ПМР у ДМСО Ов:5-7,3-7,4(1М), 7,7-7,8(2Н), 7,85-7,9(1Н), 8,6(1Н), 8,75(1Н)млн.дол. о Дані мас-спектрометрії: т/е-258(М7).
Приклад 19: бо Амід 2-2-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-окси|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х НОСІ. а) Етиловий ефір 2-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-окси|-нікотинової кислоти х 2 щавлевої кислоти. 1,05 (б,28ммоля) етилового ефіру 2-пдроксинікотинової кислоти, 1,4г (6,28ммоля) 2-бром-М,М-діетилетиленаміну х НВГг, 1,74г карбонату калію і на кінчику шпателя 18-краун-6 перемішували в б 25мл диметилформаміду 16 годин при кімнатній температурі. Потім відокремлювали тверді частки, фільтрат вакуумували. Залишок розподіляли між водою і етилацетатом. Органічну фазу сушили сульфатом магнію і вакуумували. Залишок додавали в ізопропанол і осаджували щавлевою кислотою оксалат. Його сушили після відокремлення при 40"С у вакуумі. Одержували 2,2г білих кристалів. б) 2-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-окси)-нікотинова кислота.
Аналогічно прикладу 136 перетворювали 0,87г (3,27ммоля) продукту 21а. Одержували 3,54г суміші з продукту 186 і Масі. в) Амід 2-12-І2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-окси|-піридин-3-іл/-бензімідазол-4-карбонової кислоти х НОСІ.
Аналогічно прикладу 1З3в взаємодіяли 1,68г (7,5ммоля) аміду 2,3-діамінобензойної кислоти і 1,79г (7,5ммоля) продукту 216. Одержували З90мг порошку охряного забарвлення. 70 Дані ПМР у ДМСО Ов:65-1,2-1,3(6М), 3,2-3,3(4Н), 3,4-3,5(2Н), 4,5-4,6(2Н), 6,7-6,8(1Н), 7,4-7,5(1Н), 7,8(1Н), 7,9-8,1(2Н), 8,3-8,4(1Н), 8,7(шир.,1Н), 8,9-9,0(1Н), 10,8(шир. 1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-353(М7).
Приклад 20:
Амід 2-(1-фенілсульфоніл)-пірол-3-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. а) 1-фенілсульфоніл-пірол-3-карбальдегід.
Розчин 5,9140,037моль)2,5-диметокси-тетрагідрофуран-З-карбальдегіду, 5,80г (0,037 моль) фенілсульфонаміду і на кінчику шпателя 4-толуолсульфокислоти кип'ятили зі зворотним холодильником у 5О0мл толуолу з відокремленням води до припинення відокремлення води. Реакційну суміш промивали тричі водою.
Органічну фазу сушили сульфатом магнію з додаванням активованого вугілля і силікагелю і вакуумували.
Одержували 7,68г коричневої смоли. б) Амід 2-(1-фенілсульфоніл)-пірол-3-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
До розчину 0,84г (1бммоля) порошку гідроксиду калію в 1ї00мл етанолу додавали 1,68г (7, 5ммоля) аміду 2,3-діамінобензойної кислоти. Після 5 хвилин перемішування швидко додавали по краплях 1,35г (22,5ммоля) крижаної оцтової кислоти і протягом ЗО хвилин розчиняли продукт 20а у 20мл етанолу. Потім швидко додавали Ге по краплях теплий розчин 2,49г (12,5ммоля) ацетату двовалентної міді в 20мл води. Реакційну суміш кип'ятили 2 (5) години зі зворотним холодильником. Потім відокремлювали тверді компоненти фільтрацією. Залишок розподіляли між метиленхлоридом і водою. Суміш підлужували аміачною водою. Водну фазу екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушили сульфатом магнію і вакуумували. Одержували 0,82г жовтих кристалів. (Се)
Дані ПМР у ДМСО О6:5-7,05(1М), 7,3-7,35(1Н), 7,55-7,65(2Н), 7,65-7,75(5Н), 7,8-7,9(2Н), 8,0-8,1(2Н), со 8,2(1Н), 9,9(1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-З366(М7). «
Приклад 21: со
Амід 2-пірол-3-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Зо Суміш з 0О,5г (1,3бммоля) продукту 206 і 0,75г карбонату калію в 25мл метанолу і їОмл води нагрівали 2 со години зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш вакуумували. Залишок розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію й екстрагували багаторазово етилацетатом. Після сушіння сульфатом магнію вакуумували. Залишок розчиняли в невеликій кількості суміші етилацетат/гтетрагідрофуран, продукт осаджували « н-пентаном. Його виділяли фільтрацією і сушили при З0"С у вакуумі. Одержували 8Омг жовтих кристалів.
Дані ПМР у ДМСО Ов:5-6,75(1Н). 6,9(1М), 7,2-7,3(1Н), 7,5-7,7(2Н), 7,7-7,8(2Н), 94 З с (шир. 1Н), 11,У(шир.,1Н)млн.дол. "з Дані мас-спектрометрії: т/е-226(МН).
Приклад 22:
Амід 2-(2-метил-імідазо|1,5-а|Іпіридин-8-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 15 Синтез проводили аналогічно прикладу 206.
Ф Дані ПМР у ДМСО О65:5-2,7(З3М), 5,8(шир.,МН), 7,0-7,4(5Н), 8,4(1Н), 8,55(1Н), 10,9(1Н)млн.дол. (ее) Дані мас-спектрометрії: т/е-291(М 7). їз Приклад 23:
Амід 2-(піразол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. о 0,56г. (бммоля)4-піразолкарбонової кислоти перемішували з 0,81г (бммоля) карбонілдіїмідазолу в 20мл
Ф диметилформаміду 2 години при кімнатній температурі. Додавали 1,12г (бммоля) аміду 2,3-діамінобензойної кислоти в 1Омл піридину. Реакційну суміш перемішували 2 години при 50"С. Після цього реакційну суміш вакуумували і залишок перемішували з водою. Осад, що випав, відфільтровували, сушили при 40"С у вакуумі і після цього перемішували в 17Омл крижаної оцтової кислоти при 1007"С. Після вакуумування залишок перемішували з насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Після фільтрації фільтрат багаторазово (Ф) вакуумували з толуолом. Залишок розмішували з тетрагідрофураном. Після вакуумування одержували 150мг г жовтого порошку.
Дані ПМР у ДМСО Ов:5-7,2(1М), 7,55-7,7(З3Н), 7,75(1Н), 8,4(2Н), 9,3(шир.,1Н)млн.дол. во Дані мас-спектрометрії: т/е-291(М 7).
Приклад 24:
Амід 2-(2-І3-(М,М-діетиламіно)-проп-1-іл-аміно|-піридин-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. а) Трет-бутиловий ефір 2-І3-(М,М-діетиламіно)-проп-1-іл-аміно)-ізонікотинової кислоти. 1,02г (4,77ммоля) трет-бутилового ефіру 2-хлорізонікотинової кислоти, бмл З-діетиламіно-1-пропіламіну, 65 9,66бг (4,77ммоля) карбонату калію, на кінчику шпателя порошку Си і на кінчику шпателя 18-краун-б кип'ятили 4 години зі зворотним холодильником. Тонкошаровою хроматографією реакційної суміші
(толуол/тетрагідрофуран/метанол, 4/1/142,59отриетиламіну) одержували 0,69г світло-коричневого масла. б) 2-ІЗ-(М,М-діетиламіно)-проп-1-іл-аміно)|-ізонікотинова кислота х НОСІ.
Розчин 0,5г (1,63ммоля) продукту 24а у 7,5мл діоксану і 7,0мл 2М соляної кислоти перемішували 1 годину при 100"С. Після вакуумування реакційної суміші і сушіння залишку у вакуумі при 50"С одержували 0,43г бежевих кристалів. в) Амід 2-(2-ІЗ-(«М,М-діетиламіно)-проп-1-іл-аміно|-піридин-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 0,36г (1,25ммоля) продукту 246 поміщали в 1Омл суміші з диметилформаміду і піридину (1:1) і перемішували хвилин. Після додавання 0,21г (1,31ммоля) карбонілдіїмідазолу реакційну суміш перемішували 1 година при 70 кімнатній температурі. Після цього додавали розчин 0,28г (1,25ммоля) аміду 2,3-діамінобензойної кислоти в мл суміші диметилформамід/піридин. Реакційну суміш перемішували 2 години при 50"С. Після вакуумування реакційної суміші розподіляли залишок між етилацетатом і насиченим розчином гідрокарбонату натрію.
Органічну фазу відокремлювали, сушили сульфатом магнію і вакуумували. Залишок перемішували в 20мл крижаної оцтової кислоти 1 година при 100"С. Після вакуумування реакційної суміші залишок очищали 75 тонкошаровою хроматографією (толуол/гетрагідрофуран/метанол, 4/1/142,59Уотриетиламіну). Виділений таким чином продукт розчиняли в невеликій кількості ацетону. Отриманий за допомогою діетилового ефіру осад відокремлювали і сушили у вакуумі при 40"С. Одержували 0,22г жовтого порошку.
Дані ПМР у ДМСО Об:85-1,15-1,25(6М), 1,9-2,05(2Н), 3,0-3,2(8Н), 7,1(1Н), 7,3-7,35(2Н), 7,8(1Н), 7,9(1Н), 7,95(1Н), 8,2(1Н), 9,3(1Н), 14,0(1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-366(М7).
Приклад 25:
Амід /2-(2-ЧЦ2-М,М-діетиламіно)-ет-1-іл|-метиламіно)-піридин-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х 1/2 фумарової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 24. с
Дані ПМР у ДМСО О6:65-1,2-1,35(6М), 3,2(3Н), 3,2-3,5(4Н), 3,95-4,05(4Н), 6,65(2Н), 7,А4(1Н), 7,5(2Н), о 7,6(1Н), 7,75-7,85(2Н), 7,9(1Н), 8,3(1Н), 9,25(1Н), 14,0(1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-366(М 7).
Приклад 26:
Амід 2-2-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-аміно|-піридин-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х 2НСЇ. ке,
Синтез проводили аналогічно прикладу 24. со
Дані ПМР у ДМСО Ов:5-1,0-1,05(6Н), 3,3-3,45(4Н), 3,9-4,1(4Н), 6,65(1Н), 7,25-7,4(2Н), 7,5(1Н), 7,55-7,65(2Н), 7,75(1Н), 7,85(1Н), 7,9-8,0(1Н), 8,05(1Н), 8,1-8,25(2Н), 9,0(1Н), 10,55(шир. 1Н)млн.дол. З
Дані мас-спектрометрії: т/е-353(М'Н). (ее) з Приклад 27: с
Амід 2-12-(2-(піролідин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 24.
Дані ПМР у ДМСО Об:65:-1,7-1,8(4М), 2,55-2,7(4Н), 2,75(2Н), 3,5(2Н), 6,9(1Н), 7,25(1Н), 7,3-7,45(2Н), « 20 7,75(1Н), 7,85-7,95(2Н), 8,15(1Н), 9,25(1Н)млн.дол. ш-в с Дані мас-спектрометрії: т/е-351(М7). . Приклад 28: а Амід /2-12-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-4-іл)у-бензімідазол-4-карбонової кислоти х 2 фумарової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 24.
Ге»! Дані ПМР у ДМСО Ов:5-2,7-2,85(2М), 2,45-2,8(13Н), 3,25-34(2Н), 6,6(4Н), б6,95(шир.,1Н), 7,25(1Н), со 7,З(1Н), 7,А(1Н), 7,8(1Н), 7,85-7,95(2Н), 8,15(1Н), 9,25(шир. 1Н), 13, в(шир.,1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-394(МН). ї Приклад 29: сю 50 Амід 2-(6-(2-(піролідин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 4) Синтез проводили аналогічно прикладу 24.
Дані ПМР у ДМСО О65:5-1,65-1,8(4М), 2,5-2,6(4Н), 2,65-2,75(2Н), 3,55-3,7(2Н), 6,65-6,75(2Н), 7,35(1Н), 7,5-7,6(2Н), 7,75-7,85(2Н), 7,9(1Н), 9,(шир. 1Н)млн.дол. 59 Дані мас-спектрометрії: т/е-351(М'-Н).
ГФ) Приклад 30:
Амід 2-16-І3-(М,М-діетиламіно)-проп-1-іл-аміно|-піридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. де Синтез проводили аналогічно прикладу 24.
Дані мас-спектрометрії: т/е-367(М--НН). 60 Приклад 31:
Амід 2-16-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-аміно|-піридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х 1/2 фумарової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 24.
Дані ПМР у ДМСО ОБб:85-0,95-1,1(6М), 2,65-2,8(6Н), 3,55-3,7(2Н), 6,55(1Н), 6,701), 7,3(1Н), 7,5-7,6(2Н), бо 7,7-7,8(2Н), 7,9(1Н), 9,З(шир. 1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-З353(М'Н).
Приклад 32:
Амід 2-16-І3--4-метилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 24.
Дані мас-спектрометрії: т/е-394(МН).
Приклад 33:
Амід /2-(6-2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл|-метиламіно)-піридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х З фумарової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 24.
Дані ПМР у ДМСО Ор8-1,05-1,2(6М), 3,0-3,1(6Н), 3,15(3Н), 4,0-4,15(2Н), 6,6(6Н), 6,75-6,85(2Н), 7,05(шир.,1Н), 7,35(1Н), 7,65-7,8(4Н), 7,9(1Н), 8,2(шир. 1Н), 9,(шир. 1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-367(М'Н).
Приклад 34:
Амід 2-І6-(4-фенілпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти х 2НСЇ. а) Етиловий ефір 6-(4-фенілпіперазин-1-іл)-нікотинової кислоти.
Суміш з 3,72г (0,02моль) етилового ефіру б-хлорнікотинової кислоти і 6б,44г (0, 04моль) М-фенілпіперазину перемішували 71 година при 1007. Реакційну суміш вакуумували. Залишок розмішували з ізопропанолом.
Одержували 7 8г жовтої твердої речовини. б) 6-(4-фенілпіперазин-1-іл)-нікотинова кислота.
Аналогічно прикладу 136 одержували 2,8г продукти 346. в) Амід 2-І6-(4-фенілпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Аналогічно прикладу 24в піддавали взаємодії 2,27г (0,008моль) продукту 346 і 1,79г (0,008моль) аміду 2,3-діамінобензойної кислоти. Одержували 0,25г коричневої твердої речовини. с 29 Дані ПМР (метанол-О4):5-3,85-3,95(4М), 4,35-4,45(4Н), 7,35(1Н), 7,55-7,7(4Н), 7,75-7,85(2Н), 7,95(18), (3 8,05(1Н), 8,2(1Н), 9,05(1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-399(МН).
Приклад 35: с
Амід 2-І6-(4-бензилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти х 2НСЇ.
Синтез проводили аналогічно прикладу 34. со
Дані ПМР у ДМСО Ов:5-3,0-32(НН), 3,3-3,45(2Н), 3,5-36(2Н), 44(2Н), 4,55-4,7(2Н), 7,2(1Н), « 7,4-7,5(4Н), 7,7(2Н), 7,75(1Н), 7,8(1Н), 7,85(1Н), 8,5(1Н), 8,8(шир. 1Н), 9,1(1Н), 10,(шир. 1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-412(М 7). со
Приклад 36: Ге)
Амід 2-(6-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 34.
Дані ПМР у ДМСО О65:5-1,4(9М), 3,0-3,2(2Н), 3,45-3,7(4Н), 4,5-4,7(2Н), 7,15(1Н), 7,3(1Н), 7,7-7,75(2Н), 7,8(1Н), 8,45(1Н), 9,05(1Н), 9,3(1Н), 10,7(шир.,1Н)млн.дол. «
Дані мас-спектрометрії: т/е-379(М'Н). - с Приклад 37: и Амід 2-І6-(4-н-бутил)піперазин-1-іл-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти х НОСІ. я Синтез проводили аналогічно прикладу 34.
Дані ПМР у ДМСО Об6:6-0,9-1,0(3Н), 1,35(2М), 1,75(2Н), 3,0-3,2(4Н), 3,5-3,7(4Н), 4,5-4,7(2Н), 7,25(1Н), 7,55(1Н), 7,8-8,0(ЗН), 8,5-8,7(2Н), 9,15(1Н), 11,4(шир. 1Н)млн.дол.
Ме Дані мас-спектрометрії: т/е-378(М7).
Го) Приклад З8:
Амід 2-І6-(піперидин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. ть Синтез проводили аналогічно прикладу 34. (4) 50 Дані мас-спектрометрії: т/е-322(МН).
Приклад 39: с Амід 2-(6-(піролідин-1-іл)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 34.
Дані мас-спектрометрії: т/е-308(МН).
Приклад 40:
ГФ) Амід 2-16-(2-(піролідин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової
ГФ кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 34. во Дані мас-спектрометрії: т/е-351-(М' НН).
Приклад 41:
Амід 2-І6-(піперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 34.
Дані мас-спектрометрії: т/е-323(М'Н). 65 Приклад 42:
Амід 2-(І6-(4-метилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 34.
Дані мас-спектрометрії: т/е-337(М'Н).
Приклад 43:
Амід 2-(6-(4-етилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 34.
Дані мас-спектрометрії: т/е-351(М'Н).
Приклад 44:
Амід 2-16-(2-(піперидин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|піридин-3-іл/)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 70 Синтез проводили аналогічно прикладу 34.
Дані мас-спектрометрії: т/е-365(М'Н).
Приклад 45:
Амід 2-16-І3-«"М,М-диметиламіно)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 34.
Дані мас-спектрометрії: т/е-367(М'Н).
Приклад 46:
Амід 2-16-І3--4-метилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 34.
Дані мас-спектрометрії: т/е-394(М' НН).
Приклад 47:
Амід 2-16-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 34.
Дані мас-спектрометрії: т/е-353(М'Н).
Приклад 48: с
Амід /2-(6-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-окси|-піридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти хх фумарова (3 кислота. а) Трет.-бутиловий ефір 6-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-окси|-піколінової кислоти.
Брали 1,03г (8,82ммоля)2-діетиламіноетанолу в 25мл диметилформаміду. При кімнатній температурі с додавали 0,22г (9,2бммоля) гідриду натрію (б09о-на суспензія у вазеліновому маслі). Після 30 хвилин перемішування при кімнатній температурі додавали по краплях розчин 2,03г (8,882ммоля)трет.-бутилового ефіру (О б-бром-піколінової кислоти в 20мл диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували 16 годин при кімнатній « температурі. Після розкладання надлишку гідриду натрію водою реакційну суміш вакуумували. Залишок очищали тонкошаровою хроматографією (толуол/тетрагідрофуран/метанол, 4/1/1 ж- 2,595 триєтиламіну). 0 з Одержували 0,67г світло-коричневого масла. с б) Розчин 0,55г (2,07ммоля) продукту 42а у 7,5мл діоксану і 7,50мл 2М соляної кислоти перемішували З години при 100"С. Після вакуумування реакційної суміші і сушіння залишку у вакуумі при 50"С одержували 0,58г жовтої смоли. в) Амід 2-16-(2-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-окси|-піридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х фумарова « 70 Кислота. ш-в с Аналогічно прикладу 24в піддавали взаємодії 0,49г (1,78ммоля) продукту 426 і 0,40г (1,7вммоля) аміду 2,3-діамінобензойної кислоти. Залишок додавали в ізопропанол і фумаровою кислотою :з» осаджували фумарат. Одержували 40Омг жовтого порошку.
Дані ПМР у ДМСО О6:5-1,1-1,3(6М), 3,1-3,25(4Н), 3,4-3,5(2Н), 4,85-50(2Н), 7,05(1Н), 7,4(1Н), 7,8-8,9(4Н), 8,1(1Н), 9,З(шир.,1Н), 13,5(шир.,1Н)млн.дол.
Ге») Дані мас-спектрометрії: т/е-З354(М'Н).
Приклад 49: бо Амід 2-(6-Ц2-(піперидин-1-іл)-ет-1-іл|-окси)-піридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. «їз» а) Етиловий ефір 6-12-(піперидин-1-іл)-ет-1-іл)-окси)-піколінової кислоти х НОСІ.
Суміш 1,50г (дУммоля) етилового ефіру б-гідроксипіколінової кислоти, 1,33г (Зммоля) 2-хлоретилпіперидину,
Мн 2,49г (1вммолей) карбонату калію і на кінчику шпателя 18-краун-6 перемішували в 25мл диметилформаміду 6 4) годин при 1207. Після відокремлення твердої речовини реакційну суміш вакуумували. Залишок додавали в етилацетат і додавали до помутніння 1М ефірний розчин соляної кислоти. Діетиловим ефіром осаджували гідрохлорид. Після фільтрування і промивання тетрагідрофураном залишок сушили при З35"С у вакуумі. Одержували 1,97г білих кристалів. б) 6-Щ2-(піперидин-1-іл)-ет-1-іл|-окси)-піколінова кислота. і) 1,77г (5,62ммоля) продукту 43а перемішували в 25мл етанолу з 25мл 2М розчину їдкого натру при кімнатній ко температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали 25мл 2М соляної кислоти і після цього вакуумували.
Залишок екстрагували диметилформамідом і фільтрат вакуумували. До залишку додавали невелику кількість 60 етанолу й осаджували продукт діетиловим ефіром. Одержували 1,13г бежевого порошку. в) Амід 2-(6-42-(піперидин-1-іл)-ет-1-іл|-окси)-піридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти хо /1/2 фумарової кислоти.
Аналогічно прикладу 24в піддавали взаємодії 1,08г (4,31ммоля) продукту 436 і 0,97г (4,31ммоля) аміду 2,3-діамінобензойної кислоти. Очищення проводили методом тонкошарової хроматографії 65 (толуол/гтетрагідрофуран/метанол, 4/1/142,5956 триетиламіну). Отриманий таким чином вихідний матеріал додавали в ізопропанол і осаджували фумаровою кислотою геміфумарат. Одержували 0,71г бежевих кристалів.
Дані ПМР у ДМСО О6:5-1,35-1,45(2М), 1,45-1,6(4Н), 1,55-1,75(4Н), 1,85-1,95(2Н), 4,6-4,75(2Н), 6,6(1Н), 7,0(1Н), 7,А(1Н), 7,8-7,95(4Н), 8,05(1Н), 9,3(1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-366(М'Н).
Приклад 50:
Амід 2-(6-13-(М-бензил-,М-метиламіно)-проп-1-іл|-окси)-піридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 49.
Дані ПМР у ДМСО О65:5-2,3-2,4(2М), 2,7(ЗН), 4,3-4,5(4Н), 4,6-4,7(2Н), 7,0(1Н), 7,35- 7,АБ(4Н), 7,55-7,65(2Н), 7,8-8,0(4Н), 8,1-8,15(1Н), 9,1(1Н), 11,0(1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-416(М'Н).
Приклад 51:
Амід 2-(6-13-(М,М-діетиламіно)-проп-1-іл|-окси)-піридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 49.
Дані ПМР у ДМСО Ов85-1,2-1,3(6М), 2,15-2,25(2Н), 3,1-3,4(6Н), 4,6-4,7(2Н), 7,001), 7А(1Н), 72 7,8-8,0(4Н), 8,1(1Н), 9,2(1Н), 10,0(шир. 1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-З68(М АН).
Приклад 52:
Амід 2-(6-13-(4-метилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл|-окси)-піридин-2-іл)-бензімідазол-4- карбонової кислоти х 2 фумарової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 49.
Дані ПМР у ДМСО Ов6:5-1,9-2,0(2М), 2,25(3Н), 3,3-3,6(10Н), 4,5-4,6(2Н), 6,6(4Н), 7,0(1Н), 7,45(1Н), 7,8(1Н), 7,9-7,95(2Н), 8,0(1Н), 9,3(1Н)млн.дол.
Дані мас-спектрометрії: т/е-395(М НН). сч
Приклад 53:
Амід 2-(6-13-(М,М-діетиламіно)-проп-1-іл|-окси)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти х НОСІ. (о)
Синтез проводили аналогічно прикладу 49.
Дані ПМР у ДМСО Ов85-1,2-1,3(6М), 2,1-2,25(2Н), 3,1-325(6Н), 44-4,5(2Н), 7101), 7А(1Н), 7,1-7,8(2Н), 7,9(1Н), 8,6(1Н), 9,05(1Н), 9,1(1Н), 10,3(1Н)млн.дол. Ге
Дані мас-спектрометрії: т/е-367(М'Н).
Приклад 54: о
Амід 2-І6-(бензилокси)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. «І
Синтез проводили аналогічно прикладу 49.
Дані мас-спектрометрії: т/е-345(М' НН). со
Приклад 55: (се)
Амід 2-(6-13-(М-бензил-,М-метиламіно)-проп-1-іл|-окси)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 49.
Дані мас-спектрометрії: т/е-416(М'Н). «
Приклад 56:
Амід 2-(6-13-(4-метилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл|-окси)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. т с Синтез проводили аналогічно прикладу 49. "з Дані мас-спектрометрії: т/е-395(М НН). " Приклад 57:
Амід 2-16-(2-піперидин-ет-1-іл)-окси-|Іпіридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 49.
Ф Дані мас-спектрометрії: т/е-366(М'Н). (о Приклад 58:
Амід 2-(6-12-(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл|-окси)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. е Синтез проводили аналогічно прикладу 49. (95) 20 Дані мас-спектрометрії: т/е-254(М'Н).
Ф Приклад 59:
Амід 2-(6-(4-бензиламінофенілокси)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Синтез проводили аналогічно прикладу 49.
Дані мас-спектрометрії: т/е-436(МН).
По наступному загальному зразку проводили синтез прикладів 60-133 автоматизованим паралельним (Ф. синтезом:
ГІ Альдегід (0,2ммоля) і амід 2,3-діамінобензойної кислоти (0,2ммоля) поміщали разом з Ма 252О5 (0,2бммоля) у Бмл диметилформаміду і перемішували 2 години при 1407С. Після видалення розчинника у вакуумі залишок бо додавали в хлористий метилен і промивали водою і 1М водною НСІЇ. Водну фазу з НСІЇ нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію й екстрагували хлористим метиленом. Органічну фазу вакуумували і вихідний матеріал потім очищали хроматографічно.
Приклад 60:
Амід 2-(2-(4-метилфеніл)-оксазол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 65 Дані мас-спектрометрії: т/е-319(М'Н).
Приклад 61:
Амід 2-(11-(4-фторфеніл)-5-метил-піразол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-З36(М АН).
Приклад 62:
Амід 2-(1-(4-хлорфеніл)-піразол-5-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-З339(МН).
Приклад 63:
Амід 2-(2-(4-хлорфеніл)-оксазол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-340(МН).
Приклад 64:
Амід 2-(3-пропілізоксазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-271(МН).
Приклад 65:
Амід 2-(З-етилоксикарбонілпіразол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 19 Дані мас-спектрометрії: т/е-З00(МН).
Приклад 66:
Амід 2-(1-(4-бромфеніл)-пірол-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-382(М--НН).
Приклад 67:
Амід 2-(5-ацетилоксиметил)фуран-2-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-З00(М-НН).
Приклад 68:
Амід 2-(М-метиліндол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-291(М---Н). с
Приклад 69: Ге)
Амід 2-пірол-2-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-227(М--Н).
Приклад 70:
Амід 2-(2-метил-5-нітроіндол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. і-й 3о Дані мас-спектрометрії: т/е-338(МН). со
Приклад 71:
Амід 2-(М-ацетиліндол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. З
Дані мас-спектрометрії: т/е-319(М'Н). (ее)
Приклад 72: «со
Амід 2-(5-хлоріндол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-311(М'Н).
Приклад 73:
Амід 2-(1-(4-метоксифеніл)-пірол-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. «
Дані мас-спектрометрії: т/е-333(МН). - с Приклад 74: ц Амід 2-(1,2,5-триметилпірол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. "» Дані мас-спектрометрії: т/е-269(МН).
Приклад 75:
Амід 2-(2-метиліндол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. (о) Дані мас-спектрометрії: т/е-291(М НН). бо Приклад 76:
Амід 2-(3-фенілпіразол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Її Дані мас-спектрометрії: т/е-З04(М-НН). с 50 Приклад 77:
Амід 2-(б-метоксикарбоніліндол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
І) Дані мас-спектрометрії: т/е-З35(М НН).
Приклад 78:
Амід 2-(2-етилімідазол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 59 Дані мас-спектрометрії: т/е-255(М'Н).
ГФ) Приклад 79:
Амід 2-(4-(-2,6-дифторфеніл-1-карбоніл)-1-метилпірол-2-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. о Дані мас-спектрометрії: т/е-381(МН).
Приклад 80: 60 Амід 2-(4-(4-фторфеніл-1-карбоніл)-1-метилпірол-2-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-З363(МН).
Приклад 81:
Амід 2-(/1-метил-4-(феніл-1-карбоніл)-пірол-2-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 65 Дані мас-спектрометрії: т/е-345(М'Н).
Приклад 82:
Амід 2-(11-(4-хлорфеніл)-пірол-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-ЗЗ38(М АН).
Приклад 83:
Амід 2-(2-(2,4-дихлорфеніл)-оксазол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-374(М'Н).
Приклад 84:
Амід 2-(1--2,4-дихлорфеніл)-5-метилпіразол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-387(МН).
Приклад 85:
Амід 2-(2,5-дибромтіофен-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-402(М'Н).
Приклад 86:
Амід 2-(2-фенілоксазол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-305(М--Н).
Приклад 87:
Амід 2-(3-гідрокси-5-гідроксиетил-2-метилпіридин-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-299(МН).
Приклад 88:
Амід 2-(11--2Да-трихлорфеніл)-пірол-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-407(М'Н).
Приклад 89:
Амід 2-(індол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. . Щ М с
Дані мас-спектрометрії: т/е-277(М'Н).
Приклад 90: о
Амід 2-(11-(4-хлор-2-нітрофеніл)-пірол-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-385(М--НН).
Приклад 91: «со
Амід 2-(6-метилпіридин-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-253(М'Н). о
Приклад 92: «г
Амід 2-(/1-(бензиламінокарбонілметил)-пірол-2-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-374(М-Н). со
Приклад 93: «о
Амід 2-І4-метил-5-(4-трифторметилфеніл)-ізоксазол-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-387(М'Н).
Приклад 94: «
Амід 2-(1-фенілпіразол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-З04(М-НН). - с Приклад 95: ц Амід 2-(1-(4-хлорфеніл)-піразол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. "» Дані мас-спектрометрії: т/е-З339(М--НН).
Приклад 96:
Амід 2-(5-метил-1-фенілпіразол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Ге») Дані мас-спектрометрії: т/е-318(М--НН).
Приклад 97: со Амід 2-І(1-(3-ціано-4-метоксипіридин-2-іл)-пірол-2-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. «г» Дані мас-спектрометрії: т/е-359(М--НН). о 50 Приклад 98: що | що Й
Амід 2-(1-(4-толуолсульфоніл)-індол-З3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
ФО Дані мас-спектрометрії: т/е-431(М---Н).
Приклад 99:
Амід 2-(5-метоксиіндол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-307(М--НН).
Приклад 100:
Ф, Амід 2-(2-фенілімідазол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. ко Дані мас-спектрометрії: т/е-З04(М-НН).
Приклад 101: во Амід 2-(11-(2-нітрофенілсульфоніл)-пірол-2-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-412(М---Н).
Приклад 102:
Амід 2-(4-бром-1-(4-хлорфенілметил)-піразол-5-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-431(М---Н). 65 Приклад 103:
Амід 2-(2-(4-фторфенілкарбоніл)-бензофуран-5-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-400(МН).
Приклад 104:
Амід 2-(1--2,4-дифторфенілсульфоніл)-пірол-2-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти
Дані мас-спектрометрії: т/е-403(М-Н).
Приклад 105:
Амід 2-(1--4-метилфеніл)-пірол-2-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-317(М'Н).
Приклад 106: 70 Амід 2-(4-(4-хлорфенілкарбоніл)-1-метилпірол-2-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-З80(МН).
Приклад 107:
Амід 2-(2-(4-фторфеніл)-індол-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-371(М'Н).
Приклад 108:
Амід 2-(3,7-дихлорхінолін-8-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-358(МН).
Приклад 109:
Амід 2-(5-хлор-3-метил-1-фенілпіразол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-353(М'Н).
Приклад 110:
Амід 2-(5-метилфуран-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-242(М.--Н).
Приклад 111: с
Амід 2-(1-(-2-хлорфеніл)-5-трифторметилпіразол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. о
Дані мас-спектрометрії: т/е-407(М'Н).
Приклад 112:
Амід 2-(1-(2,4-дихлорфеніл)-5-трифторметилпіразол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. «со зо Дані мас-спектрометрії: т/е-441(М'Н).
Приклад 113: і
Амід 2-(1-трет-бутилпіразол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. «г
Дані мас-спектрометрії: т/е-284(М--НН).
Приклад 114: со
Амід 2-(5-метилімідазол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. «о
Дані мас-спектрометрії: т/е-242(М'Н).
Приклад 115:
Амід 2-(4-хлор-5-нітробензотіофен-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. «
Дані мас-спектрометрії: т/е-374(М'Н).
Приклад 116: - с Амід 2-(1-диметиламіно-3-метоксиізохінолін-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. ч Дані мас-спектрометрії: т/е-362(М'Н). -» Приклад 117:
Амід 2-(1-фталімідобутиліндол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-478(М'Н).
Ме Приклад 118:
Го! Амід 2-(1-метилліразол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-242(М'Н). ть Приклад 119: оз 20 Амід 2-(1--2,6-диметилфеніл)-пірол-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-331(М--НН). що Приклад 120:
Амід 2-(2-диметиламінотіазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-288(М НН). 59 Приклад 121:
ГФ) Амід 2-(1-трет-бутилпірол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
ГІ Дані мас-спектрометрії: т/е-283(МН).
Приклад 122: во Амід 2-(3-бут-2-іл-ізоксазол-5-іл)-бензімідазол--карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-285(М НН).
Приклад 123:
Амід 2-(1-ізобутилізоксазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-284(МН). 65 Приклад 124:
Амід 2-І3-(4-трет-бутилфеніл)-ізоксазол-5-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. Дані мас-спектрометрії:
т/е-361(М--Н).
Приклад 125:
Амід 2-(З-трет-бутилізоксазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-285(М--НН).
Приклад 126:
Амід 2-(3-фенілізоксазол-5-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-ЗО5(М АН).
Приклад 127: 70 Амід 2-(З-трет-бутил-5-фенілізоксазол-4-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-361(М'Н).
Приклад 128:
Амід 2-(1-(4-хлорфеніл)-5-метилпіразол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-353(М'Н).
Приклад 129:
Амід 2-(1-(4-хлорфеніл)-3-метилпіразол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-353(М'Н).
Приклад 130:
Амід 2-(11-(4-бромфеніл)-піразол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-383(МН).
Приклад 131:
Амід 2-(1-(4-хлорфеніл)-3,5-диметилпіразол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Дані мас-спектрометрії: т/е-З66(МН).
Приклад 132: сч
Амід 2-(1-(4-метоксифеніл)-5-трифторметилпіразол-4-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. Го)
Дані мас-спектрометрії: т/е-402(М'Н).
Приклад 133:
Амід 2-(4-метил-5-фенілізоксазол-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. «со зо Дані мас-спектрометрії: т/е-319(М'Н).
Наступні сполуки згідно з винаходом можуть бути аналогічно одержані за вище описаними методами: і, 1. Амід 2-піридин-2-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. «г 2. Амід 2-(2-І2(М,М-диметиламіно)ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бенз-імідазол-4-карбонової кислоти. 3. Амід 2-(2-(2-піролідин-1-іл-ет-1-іл-аміно)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. со 4. Амід 2-(2-(2-піперидин-1-іл-ет-1-іл-аміно)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. «о 5. Амід 2-(2-(2-гомопіперидин-1-іл-ет-1-іл-аміно)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 6. Амід 2-2-(2(4-фенілпіперидин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 7. Амід 2-(2-(2-піперазин-1-іл-ет-1-іл-аміно)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 8. Амід 2-12-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. « 9. Амід 2-2-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбо-нової кислоти. з с 10. Амід 2-2-І(2(М,М-диметиламіно)ет-1-іл)у-метиламіно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. . 11. Амід 2-(2-(2-піролідин-1-іл-ет-1-іл-метиламіно)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. и?» 12. Амід 2-(2-(2-піперидин-1-іл-ет-1-іл-метиламіно)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 13. Амід 2-(2-(2-гомопіперидин-1-іл-ет-1-іл-метиламіно)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. 14. Амід 2-2-І(2(4-фенілпіперидин-1-іл)-ет-1-іл-метиламіно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Ге» 15. Амід 2-(2-(2-піперазин-1-іл-ет-1-іл-метиламіно)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. 16. Амід 2-2-(2(4-метилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл-метиламіно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. со 17. Амід 2-2-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл-метиламіно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. їх 18. Амід 2-(2-ІЗ-(М,М-диметиламіно)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 19. Амід 2-(2-(З-піролідин-1-іл-проп-1-іл-аміно)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. о 20. Амід 2-(2-(З-піперидин-1-іл-проп-1-іл-аміно)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Ф 21. Амід 2-(2-(З3-гомопіперидин-1-іл-проп-1-іл-аміно)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 22. Амід 2-(2-І3-(4-фенілпіперидин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 23. Амід 2-(2-(3З-піперазин-1-іл-проп-1-іл-аміно)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 24. Амід 2-(2-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 25. Амід 2-(2-І3-(4-бензилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. (Ф) 26. Амід 2-хіноксалін-2-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. ка 27. Амід 2-бензофуран-2-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 28. Амід 2-бензотриазол-5-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. во 29. Амід 2-триазол-2-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 30. Амід 2-піридазин-4-іл-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 31. Амід 211|2(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл|-пірол-2-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 32. Амід 2-(4-гідроксипіридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 33. Амід 2-(4-метоксипіридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 65 34. Амід 2-(4-бензилоксипіридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 35. Амід 2-4-(І2(М,М-диметиламіно)-ет-1-іл-окси|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
36. Амід 2-4-І(І2(М,М-діетиламіно)-ет-1-іл-окси|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 37. Амід 2-14-ІЗ(М,М-диметиламіно)-проп-1-іл-окси|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 38. Амід 2-14-ІЗ(М,М-діетиламіно)-проп-1-іл-окси|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 39. Амід 2-І4-(2-піролідин-1-іл-ет-1-іл-окси)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 40. Амід 2-І4-(З-піролідин-1-іл-проп-1-іл-окси)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 41. Амід 2-І4-(2-піперидин-1-іл-ет-1-іл-окси)-піридин-3-ілІ|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. 42. Амід 2-І4-(З-піперидин-1-іл-проп-1-іл-окси)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 43. Амід 2-І4-(2-піперазин-1-іл-ет-1-іл-окси)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 70 44. Амід 2-І4-(З-піперазин-1-іл-проп-1-іл-окси)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. 45. Амід 2-(А4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл-окси|-піридин-3-іл/)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 46. Амід 2-(4-І(3--4-метилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл-окси|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 47. Амід 2-14-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл-окси|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 48. Амід 2-(4-І3--4-бензилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл-окси|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 49. Амід 2-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 50. Амід 2-(4-(4-бензилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. 51. Амід 2-(4-(4-етилпіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 52. Амід 2-(4-(4-бутилпіперазин-1-іл)-піридин-3-ілІ-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. 53. Амід 2-16-І3-(М,М-диметиламіно)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 54. Амід 2-(6-Ц3-(М,М-диметиламіно)-проп-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 55. Амід 2-16-І2-(М,М-диметиламіно)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 56. Амід 2-(6-142-(М,М-диметиламіно)-ет-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 57. Амід 2-16-ІЗ-(піперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 58. Амід 2-16-І3-(4-етилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. сч 59. Амід 2-16-І3-(4-бензилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 60. Амід 2-(6-13-(піперазин-1-іл)-проп-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. і) 61. Амід 2-(6-13-(4-етилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 62. Амід 2-(6-13-(4-бензилпіперазин-1-іл)-проп-1-іл|-"метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової Ге
Зо Кислоти. 63. Амід 2-16-ІЗ-(гомопіперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. о 64. Амід 2-(6-І3--4-метилгомопіперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. «г 65. Амід 2-16-І3-(4-етилгомопіперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 66. Амід 2-(6-І(3--4-бензилгомопіперазин-1-іл)-проп-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/-бензімідазол-4-карбонової со
Зв КИСЛОТИ. со 67. Амід 2-(6-Ї13-(гомопіперазин-1-іл)-проп-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 68. Амід 2-(6-13-(4-метилгомопіперазин-1-іл)-лроп-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 69. Амід « 2-(6-13-(4-етилгомопіперазин-1-іл)-проп-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. з с 70. Амід . 2-(6-13-(4-бензилгомопіперазин-1-іл)-проп-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. и?» 71. Амід 2-16-(2-(піперазин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 72. Амід 2-16-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 73. Амід 2-16-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/)-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
Ге» 74. Амід 2-16-(2-(4-бензилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 75. Амід 2-(6-(2-(піперазин-1-іл)-ет-1-іл|-"метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. со 76. Амід 2-(6-Щ2-(метилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. їх 77. Амід 2-(6-ЩЧ2-(4-етилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 78. Амід 2-(6-12-(4-бензилпіперазин-1-іл)-ет-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової о кислоти.
Ф 79. Амід 2-16-(2-(гомопіперазин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 80. Амід 2-16-(2-(4-метилгомопіперазин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 81. Амід 2-(6-(2-(4-етилгомопіперазин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл/)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 82. Амід 2-16-(2-(4-бензилгомопіперазин-1-іл)-ет-1-іл-аміно|-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 83. Амід 2-(6-ЩЦ2-(гомопіперазин-1-іл)-ет-1-іл|-"метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. іФ) 84. Амід ка 2-(6-12-(4-метилгомопіперазин-1-іл)-ет-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 85. Амід 2-(6-12-(4-етилгомопіперазин-1-іл)-ет-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової бо Кислоти. 86. Амід 2-(6-12-(4-бензилгомопіперазин-1-іл)-ет-1-іл|-метиламіно)-піридин-3-іл)-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 87. Амід 2-(6-(гомопіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 88. Амід 2-І6-(4-метилгомопіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 65 89. Амід 2-І6-(4-етилгомопіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. 90. Амід 2-(І6-(4-пропілгомопіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.
91. Амід 2-І6--4-бутилгомопіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 92. Амід 2-(6-(4-трет-бутилгомопіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 93. Амід 2-І6-(4-фенілгомопіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. 94. Амід 2-І6-(4-бензилгомопіперазин-1-іл)-піридин-3-іл|-бсензімідазол-4-карбонової кислоти. 95. Амід 2-І6б-(гомопіперидин-1-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти. 96. Амід 2-(6-(морфолін-4-іл)-піридин-3-іл|-бензімідазол-4-карбонової кислоти.

Claims (9)

Формула винаходу
1. Сполука формули І чи ЇЇ Е (І а ()
Мн. МІ -4 « 2 А Е ; (ПІ а (1)
МН. с М- 22 о м- А (Се) де А означає нафталін, ароматичний гетеромоноцикл, ароматичний чи частково ароматичний гетеробіциклі «О гетеротрицикл, причому циклічні системи містять максимально 15 атомів вуглецю і до 4 гетероатомів, вибраних «т із групи, що містить М, О, 5, і цикли додатково можуть нести ще до 2 оксогруп, і А може ще бути заміщений різними чи однаковими залишками 3 у кількості до трьох і додатково ще залишком вел, со В означає водень, хлор, фтор, бром, йод, розгалужений і нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, ОН, Ге) нітрогрупу, СЕз, СМ, МВ!'В72, МН-СО-В У, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, причому ВК 1! і Б"? незалежно один від одного означають водень чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю, а КЗ означає водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкілфеніл з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частини чи феніл, і « В2 означає водень, розгалужений і нерозгалужений алкіл з 1-6 атомами вуглецю, і - 50 ВЗ означає водень, хлор, бром, йод, фтор СЕз, ОСЕ»з, нітрогрупу, МНо, СО-К8, СО5-28, 5805-88, ОН, О-алкіл с з 1-4 атомами вуглецю, О-алкілфеніл з 0-4 атомами вуглецю в алкільній частині, ланцюг з 1-6 атомами вуглецю, :з» який може бути насиченим, ненасиченим чи частково ненасиченим і ще може бути заміщеним залишком В З, феніл, причому фенільні кільця ще можуть бути заміщені однаковими чи різними залишками КЗ! у кількості до Трьох, і піридил, який може бути заміщеним залишками 232 у кількості до трьох, і Ге») ВЗ означає ОН, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, хлор, бром, йод, фтор, СЕз, со нітрогрупу, МН», і 232 означає ОН, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, хлор, бром, йод, фтор, СЕз, т» нітрогрупу, МН», СМ, і оз о ВЗЗ означає СО-МН-КУ, ОН, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-СО-КЗ, і В? означає водень або (0) СНО)д-В, причому Ф И О означає 5, МЕЗ або 0, Е означає феніл і з означає 0 або 1, В означає МЕ7В72 або
(Ф. Р, в, т. ОВ , : , Р, т, їх п КО т як у М Мі ПК ГЦ 60 М М-ва. М м-а М ки мч я і р може означати 0 або 1, і д може означати 0,1,2,3чЧи 4, їі бо В може означати водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, (СН»о),-О, і
72 може означати водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, СО-КУ, 505-585, сО05-58, -С-М)-8 або -«(с-м)-МНе 8 і В 822 можуть утворювати фталоїльний залишок, і ВЗ може означати водень або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, і г може дорівнювати 0, 1,2,3,4, і б може означати феніл, який може нести ще максимально два залишки К, МА в 2, МН-алкілфеніл з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, піролідин, піперидин, 1,2,5,6-тетрагідропіридин, морфолін, гомопіперидин, піперазин, який ще може бути заміщений алкільним залишком з 1-6 атомами вуглецю, або гомопіперазин, який ще може бути заміщений алкільним залишком з 1-6 атомами вуглецю, і В може означати водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, феніл, причому кільце може бути заміщене залишками В 7 у кількості до двох, і 27 може означати ОН, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, хлор, бром, йод, фтор, СЕ», нітрогрупа, МН», і 28 може означати алкіл з 1-6 атомами вуглецю, СЕз, МЕ"'В72, феніл, алкілфеніл з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині, причому кільце може бути заміщене залишками КЗ! у кількості до двох, і В81 може означати ОН, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, хлор, бром, йод, фтор, СЕ», нітрогрупа, МН», і В? може означати водень, со-в8, 8505-88, соо-8, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкілфеніл з 1-4 атомами вуглецю в алкільній частині або феніл, причому фенільне кільце ще може бути заміщене залишками КУ! у кількості до двох, і ВЗ може означати ОН, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, О-алкіл з 1-4 атомами вуглецю, хлор, бром, йод, фтор, СЕ», нітрогрупа, МН», сч а також їх таутомерні форми, можливі енантіомерні і діастереомерні форми і їх проліки. о
2. Сполука формули І чи ІЇ за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЕ! може означати водень, і В2 може означати водень або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, і Ге зо р може означати МЕ": або 0, і р може означати 0 або 1, і і. з дорівнює 0, і «І а може бути 0, 1 або 2, якщо р дорівнює 0, чи д може дорівнювати 2 або 3, якщо р дорівнює 1, і вів можуть означати, незалежно один від одного, водень або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, і 09 В може означати водень або феніл, і (се) ВО може означати водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю й алкілфеніл з 0-4 атомами вуглецю в алкільній частини.
З. Сполука формули | чи ІЇ за одним із п. 1 чи 2, яка відрізняється тим, що А має наступне значення: індол, « бензімідазол, пірол, імідазол, фуран, тіофен, бензотіофен, бензофуран, піразол, тіазол, бензотіазол, фталімід, індазол, бензотриазол, фталізин, індолін, ізоіїндолін, піридин, хінолін, піримідин, піридазин, о) с ізохінолін, хіноксалін, хіназолін, нафталін, ізооксазол, оксазол, імідазопіридин, піразин. "»
4. Сполука формули І або І! за п. 2, яка відрізняється тим, що А має наступне значення: " піридин, тіофен, тіазол, фуран, індол, оксазол, піразол, пірол, бензофуран, імідазол, бензотіофен, ізоксазол, піразин, піримідин, піридазин, хінолін, і гетероцикл може бути заміщений залишками КЗ у кількості б» 15 до трьох або залишком В", причому ВЗ являє собою водень, хлор, бром, йод, фтор, СО 9, СО»Б8, 580228, алкілфеніл з 1-4 атомами вуглецю в (ее) алкільній частині, ланцюг з 1-6 атомами вуглецю, який може бути насиченим, ненасиченим чи частково їх ненасиченим, і ще може бути заміщений групою О-СО-КЗ, феніл, причому фенільні кільця ще можуть бути заміщені однаковими чи різними залишками В у кількості до трьох, і піридил, який може бути заміщений о однаковими чи різними залишками 32 у кількості до трьох, і І) В" являє собою водень і (б)р(Е8СН»)дВ, Ї ВЗ ї 27 не є одночасно воднем.
5. Сполука формули І або ІІ за п. 2, яка відрізняється тим, що А має наступне значення: 59 піридин, піразин, піримідин, піридазин, хінолін, тіазол, тіофен, пірол або піразол, і гетероцикл може ГФ) бути заміщений залишком КЗ або залишком В", причому 7 ВЗ являє собою водень, хлор, бром, йод, фтор, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, і К 4 являє собою (0)5ЕХСН)д-В. во
6. Сполука формули І або ІІ за п. 2, яка відрізняється тим, що А може бути піридин, тіофен або тіазол, і гетероцикл заміщений залишком В", причому В" являє собою (б)р(Е8СНо)д-В, а ВЗ означає водень.
7. Лікарський засіб, що містить поряд зі звичайними носіями і допоміжними речовинами сполуки за одним із пп. 1-3.
8. Спосіб лікування нейродегенеративних захворювань, як, наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба 65 Паркінсона, хвороба Хантінггона, і нейрональних порушень чи таких нейродегенеративних захворювань і нейрональних порушень, які викликані ішемією, травмою, масивними крововиливами, субаранхоїдальними крововиливами й апоплексичним ударом, чи епілепсій, особливо, генералізованих епілептичними приступами, як наприклад, малий судорожний припадок і тонічно-клонічні приступи, і часткових епілептичних припадків, таких як скронева епілепсія і змішані припадки, чи порушень функції нирок після ренальної ішемії чи під час і після трансплантацій нирки, чи серця після ішемічної хвороби серця, мікроінфаркту, як, наприклад, під час і після заміни клапана серця, резекції аневризми і трансплантації серця, чи гострих інфарктів міокарда і порушень під час і після медикаментозного чи механічного лізису, пухлин і їх метастазів, сепсису і септичного шоку, імунологічних захворювань, таких як запалення і ревматичних захворювань, як, наприклад, ревматоїдний артрит, чи цукрового діабету, чи для лікування чи профілактики порушень внаслідок ішемії, за допомогою введення /о активної речовини, який відрізняється тим, що як активну речовину використовують сполуку формули І чи Ії за одним із пп. 1-4.
9. Спосіб лікування при реваскуляризації критично звужених коронарних артерій, як, наприклад при підшкірній транслюмінальній коронарній ангіопластиці (РТСА) і операціях шунтування, чи критично звужених периферичних артерій, особливо артерій кінцівок, введенням активної речовини, який відрізняється тим, що як /5 активну речовину використовують сполуку формули І чи ЇЇ за одним із пп. 1-4, Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) (зе) « (ее) (Се)
- . и? (о) (ее) щ» (95) 4) іме) 60 б5
UA2001128419A 1999-05-07 2000-04-27 Heterocycle-substituted benzimidazoles, pharmaceutical composition and method of treatment UA68436C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19920936A DE19920936A1 (de) 1999-05-07 1999-05-07 Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
PCT/EP2000/003813 WO2000068206A1 (de) 1999-05-07 2000-04-27 Heterozyklisch substituierte benzimidazole, deren herstellung und anwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA68436C2 true UA68436C2 (en) 2004-08-16

Family

ID=7907219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001128419A UA68436C2 (en) 1999-05-07 2000-04-27 Heterocycle-substituted benzimidazoles, pharmaceutical composition and method of treatment

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6696437B1 (uk)
EP (1) EP1177178B1 (uk)
JP (1) JP4004737B2 (uk)
KR (1) KR20010112477A (uk)
CN (1) CN1353695A (uk)
AR (1) AR029161A1 (uk)
AT (1) ATE286029T1 (uk)
AU (1) AU4558400A (uk)
BG (1) BG106035A (uk)
BR (1) BR0010342A (uk)
CA (1) CA2371645C (uk)
CO (1) CO5170517A1 (uk)
DE (2) DE19920936A1 (uk)
DK (1) DK1177178T3 (uk)
ES (1) ES2235869T3 (uk)
HK (1) HK1046281A1 (uk)
HU (1) HUP0202970A2 (uk)
IL (1) IL146147A0 (uk)
MY (1) MY122771A (uk)
NO (1) NO20015362L (uk)
PL (1) PL351558A1 (uk)
PT (1) PT1177178E (uk)
SK (1) SK15962001A3 (uk)
TR (1) TR200103221T2 (uk)
UA (1) UA68436C2 (uk)
WO (1) WO2000068206A1 (uk)
ZA (1) ZA200108609B (uk)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1391457B1 (de) 1998-11-03 2013-12-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Substituierte 2-Phenylbenzimidazole und deren Verwendung als PARP Inhibitoren
MXPA02009216A (es) * 2000-03-20 2003-12-11 N Gene Res Lab Inc Derivados de amidoxima de acido propencarboxilico, un proceso para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
RU2003127367A (ru) 2001-03-12 2005-03-20 Аванир Фармасьютиклз (Us) Бензимидазоловые соединения для модулирования ige и ингибирования клеточной пролиферации
US6716866B2 (en) 2001-06-13 2004-04-06 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Aryl-benzimidazole compounds having antiinfective activity
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2003004488A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
JP4656838B2 (ja) * 2002-02-06 2011-03-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
DE10227668A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittel zur Behandlung des systemic inflammatory response syndrome
CA2493364A1 (en) 2002-07-26 2004-02-12 Basf Plant Science Gmbh Inversion of the negative-selective effect of negative marker proteins using selection methods
WO2004012736A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
CN1688194B (zh) 2002-08-19 2010-06-23 劳洛斯治疗公司 2,4,5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
DK1557414T3 (da) 2002-10-01 2012-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp IsoquinoIin-forbindelser og medicinsk anvendelse deraf
US7265129B2 (en) 2002-10-25 2007-09-04 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
ATE540928T1 (de) 2002-11-22 2012-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Isochinolinverbindungen und ihre medizinische verwendung
WO2004052304A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
SE0301371D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab New Compounds
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005081687A2 (en) * 2003-09-30 2005-09-09 Centocor, Inc. Human hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
TW200526637A (en) * 2003-09-30 2005-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazole compounds
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
GB0400781D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Novartis Ag Organic compounds
US20080312223A1 (en) * 2004-12-30 2008-12-18 Astex Therapeutics Limited Thiazole And Isothiazole Derivatives That Modulate The Activity Of CDK, GSK And Aurora Kinases
TWI427077B (zh) * 2004-12-30 2014-02-21 Astex Therapeutics Ltd 吡唑化合物及其用途和含有彼之藥學組成物
PL1861387T3 (pl) * 2005-01-28 2014-08-29 Dae Woong Pharma Pochodne benzoimidazolu i ich kompozycje farmaceutyczne
KR20060087386A (ko) * 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
CN101137752B (zh) 2005-03-08 2013-04-03 巴斯福植物科学有限公司 增强表达的内含子序列
EP2457901A1 (en) * 2005-03-14 2012-05-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
TWI375673B (en) * 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
WO2006110683A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories 2-substituted-1h-benzimidazole-4-carboxamides are parp inhibitors
CA2611032C (en) 2005-05-25 2012-01-17 Genesense Technologies Inc. 2-indolyl imidazo[4,5-d]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
EP1957477B1 (en) * 2005-09-29 2011-12-07 Abbott Laboratories 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors
WO2007056155A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
EP1966157B1 (en) 2005-11-15 2010-03-24 Abbott Laboratories Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors
EP1968579A1 (en) * 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20070265324A1 (en) * 2006-01-17 2007-11-15 Wolfgang Wernet Combination Therapy with Parp Inhibitors
EP2007733B1 (en) * 2006-04-03 2016-05-25 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
ES2385849T3 (es) * 2006-05-02 2012-08-01 Abbott Laboratories Las 1H-bencimidazol-4-carboxamidas substituidas son potentes inhibidores de la PARP
WO2008001115A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
US20110159111A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-30 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
MX2009007200A (es) 2007-01-10 2009-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).
US8067613B2 (en) 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
US20090062268A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Lead Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
AU2008331439B9 (en) * 2007-12-07 2014-04-10 Prana Biotechnology Ltd Compounds for therapy and diagnosis
US8436185B2 (en) * 2008-01-08 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutically acceptable salts of 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide
WO2009158118A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-30 University Of Notre Dame Du Lac Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
WO2010083199A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
JP2012525389A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換イソキノリン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
EP2436683B1 (en) * 2009-05-29 2014-05-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Agent for treatment or prevention of diseases associated with activity of neurotrophic factors
WO2011002520A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
EP2501696B1 (en) * 2009-10-15 2016-12-28 Guerbet Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
CN102762726A (zh) 2009-11-27 2012-10-31 巴斯夫植物科学有限公司 嵌合内切核酸酶及其用途
AU2010325563B2 (en) 2009-11-27 2017-02-02 Basf Plant Science Company Gmbh Chimeric endonucleases and uses thereof
WO2011064736A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Basf Plant Science Company Gmbh Optimized endonucleases and uses thereof
JP2013522364A (ja) * 2010-03-23 2013-06-13 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用の方法
TWI441824B (zh) 2010-12-16 2014-06-21 Hoffmann La Roche 三環ｐｉ３ｋ抑制劑化合物及其使用方法
CA2825028A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 F. Hoffman-La Roche Ag Heterocyclic compounds as pi3 kinase inhibitors
KR101827444B1 (ko) 2012-02-01 2018-02-08 제일약품주식회사 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법
CN105308050A (zh) 2013-03-20 2016-02-03 艾普托斯生物科学公司 2-取代咪唑并[4,5-d]菲咯啉衍生物和其在治疗癌症中的用途
CN104140426B (zh) * 2013-05-07 2017-02-01 上海汇伦生命科技有限公司 嘧啶并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN105263913B (zh) * 2013-06-14 2017-12-15 广东东阳光药业有限公司 硫代1,2,4‑三唑衍生物及其制备方法
CN104230896A (zh) 2013-06-17 2014-12-24 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2015051304A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in treatment of cancer
CN103936719A (zh) * 2014-05-14 2014-07-23 中国药科大学 苯并咪唑类衍生物制备方法及用途
AU2016267601B2 (en) * 2015-05-28 2020-06-11 Ecolab Usa Inc. Novel corrosion inhibitors
US10202694B2 (en) 2015-05-28 2019-02-12 Ecolab Usa Inc. 2-substituted imidazole and benzimidazole corrosion inhibitors
CN108137598B (zh) * 2015-09-30 2021-02-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法和中间体
CN105712937B (zh) * 2016-02-28 2019-02-22 河北宁格生物医药科技有限公司 一种治疗转移性肿瘤的化合物及其用途
CA3081261A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Aptose Biosciences Inc. Aryl imidazoles for the treatment of cancer
CR20200334A (es) 2018-01-05 2021-03-09 Cybrexa 1 Inc Compuestos, composiciones y métodos para tratar enfermedades que involucren tejidos con enfermedades ácidas o hipóxicas
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
JP2022541747A (ja) 2019-07-10 2022-09-27 サイブレクサ ３，インコーポレイテッド 治療薬としての微小管標的化剤のペプチドコンジュゲート
KR20220052918A (ko) 2019-07-10 2022-04-28 싸이브렉사 2, 인크. 치료제로서의 사이토톡신의 펩티드 접합체
EP4274905A1 (en) 2021-01-08 2023-11-15 Cybrexa 2, Inc. Process for preparing a conjugate linking moiety
WO2022155172A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Cybrexa 3, Inc. Peptide conjugates of therapeutics

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA885929B (en) * 1987-08-25 1989-04-26 Oxi Gene Inc Agents for use in tumor or cancer cell killing therapy
NZ313713A (en) * 1995-08-02 2001-03-30 Univ Newcastle Ventures Ltd Benzimidazole-4-carboxamide derivatives useful as poly(ADP-ribose)polymerase or PARP enzyme inhibitors
WO1997048697A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
EP1391457B1 (de) * 1998-11-03 2013-12-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Substituierte 2-Phenylbenzimidazole und deren Verwendung als PARP Inhibitoren
IL143102A0 (en) * 1998-11-17 2002-04-21 Basf Ag 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof
CZ300148B6 (cs) * 1998-11-27 2009-02-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Derivát substituovaného benzimidazolu, zpusob jeho prípravy a jeho použití

Also Published As

Publication number Publication date
TR200103221T2 (tr) 2002-04-22
EP1177178A1 (de) 2002-02-06
NO20015362D0 (no) 2001-11-02
US6696437B1 (en) 2004-02-24
AU4558400A (en) 2000-11-21
PT1177178E (pt) 2005-05-31
SK15962001A3 (sk) 2002-06-04
DE19920936A1 (de) 2000-11-09
ES2235869T3 (es) 2005-07-16
CN1353695A (zh) 2002-06-12
HUP0202970A2 (hu) 2002-12-28
BR0010342A (pt) 2002-05-28
JP2002544199A (ja) 2002-12-24
CA2371645A1 (en) 2000-11-16
IL146147A0 (en) 2002-07-25
DK1177178T3 (da) 2005-05-02
BG106035A (en) 2002-06-28
MY122771A (en) 2006-05-31
PL351558A1 (en) 2003-05-05
EP1177178B1 (de) 2004-12-29
DE50009118D1 (de) 2005-02-03
ATE286029T1 (de) 2005-01-15
JP4004737B2 (ja) 2007-11-07
CA2371645C (en) 2007-04-17
KR20010112477A (ko) 2001-12-20
WO2000068206A1 (de) 2000-11-16
ZA200108609B (en) 2002-10-21
NO20015362L (no) 2001-11-02
CO5170517A1 (es) 2002-06-27
AR029161A1 (es) 2003-06-18
HK1046281A1 (zh) 2003-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA68436C2 (en) Heterocycle-substituted benzimidazoles, pharmaceutical composition and method of treatment
AU765224B2 (en) Substituted 2-phenylbenzimidazoles, the production thereof and their use
US8735593B2 (en) Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP3464262B1 (en) Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock
EP1556384B1 (en) Pyrimido compounds having antiproliferative activity
AU2009299555B2 (en) p38 map kinase inhibitors
AU2008294410B2 (en) Compounds with anti-cancer activity
ES2352453T3 (es) Triazoles útiles como inhibidores de proteínas quinasas.
MXPA03002294A (es) Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa.
PL212494B1 (pl) Nowe zwiazki chemiczne, kompozycje zawierajace nowe zwiazki chemiczne i zastosowanie nowych zwiazków chemicznych
AU2007316417A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP2007530595A (ja) Ｅｒｋ２のピリジンインヒビターおよびそれらの使用
PL212707B1 (pl) Zwiazki, kompozycja je zawierajace oraz ich zastosowanie
HRP20010451A2 (en) 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof
CN107879975B (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
WO2007019884A1 (en) Novel 4-amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid amides
WO2009045761A1 (en) Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases
IL300802A (en) LasB virulence factor suppressors of Pseudomonas aeruginosa
BRPI0619955A2 (pt) derivados tricìclicos da lactama, sua produção e seus usos como agentes farmacêuticos
KR20190063746A (ko) p34 단백질 및 NEDD4-1 단백질의 결합 억제제로서의 신규 화합물 및 이의 용도
CN116813621A (zh) 9h嘌呤类化合物及其药物组合物和用途
WO2022147620A1 (en) Thienyl and cycloalkyl aminopyrimidine compounds as inhibitors of nuak kinases, compositions and uses thereof
KR101255566B1 (ko) 세포증식 억제제로서 유용한 ｎ５-(피리미딘-4-일)―１ｈ－인다졸―３，５―디아민 유도체，이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 그 제조방법
MXPA01011333A (en) Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof
ZA200103558B (en) Substituted 2-phenylbenzimidazoles, the production thereof and their use.