JPS63152352A - ３−ハロゲノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（２）： ％式％（２） （式中、×１およびＸｚは同じかまたは異なるハロゲン
原子をあられす）であられされる３−ハロゲノ　−２−
ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライドの
製造方法に関する。

［従来の技術および発明が解決しようとする問題点］ ３−ハロゲノ　−２−ヒドロキシプロピルトリメチルア
ンモニウムハライドはカルニチンの合成のための有用な
中間体であり、とくに立体配置が（Ｓ）である（Ｓ）−
３−ハロゲノ　−２−ヒドロキシプロピルトリメチルア
ンモニウムハライドは（，１ｌｌ）＝カルニチンの合成
のための有用な中間体であることが知られている（特開
昭［１０−２３１８３２号公報参照）。

ビタミンＢ、として知られ生体内に広く分布している（
ｆＩ）−力ルニチンは長鎖脂肪酸のキャリアーとして重
要な役割を果しており、近年、カルニチン欠乏症の治療
薬として注目されるに至っている。

従来よりラセミ体の３−ハロゲノ　−２−ヒドロキシプ
ロピルトリメチルアンモニウムハライドの製造方法とし
ては、エピハロヒドリンをトリメチルアンモニウムハラ
イドと反応させる方法が知られている。また、（Ｓ）−
エピハロヒドリンとトリメチルアンモニウムハライドの
反応による（Ｓ）−ａ−ハロゲノ　−２−ヒドロキシプ
ロピルトリメチルアンモニウムハライドの製造方法も考
えられるが、（Ｓ）−エピハロヒドリンを経済的に製造
するのは容易でない。

また、（Ｌ）−酒石酸などの光学活性有機酸の存在下に
エピクロルヒドリンをトリメチルアミン塩酸塩と反応さ
せたのち分割晶析により（Ｓ）−３−ハロゲノ　−２−
ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライドを
うる方法があるが（特開昭８０−２３１６３２号公報参
照）、光学分割に伴う晶析や光学活性有機酸の回収など
の複雑な操作が必要であり、（ρ）−力ルニチンの製造
において簡便で経済的な（Ｓ）−３−ハロゲノ　−２−
ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライドの
製造方法が望まれていた。

本発明者らは、エピハロヒドリンを使用しない３−ハロ
ゲノ　−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウ
ムハライドおよびその光学活性体の新規な製造方法を鋭
意検討した結果、一般式％式％ （式中、×１はハロゲン原子をあられす）であられされ
る２、３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウ
ムハライドをハロゲン化試剤で一級水酸基だけを選択的
かっ高収率でハロゲン化して一般式（２）： ％式％［２） （式中、×１およびＸｚは前記と同じ）であられされる
３−ハロゲノ　−２−ヒドロキシプロピルトリメチルア
ンモニウムハライドに変換できること、さらに（Ｓ）−
２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
ハライドを用いると（Ｓ）−ａ−ハロゲノ　−２−ヒド
ロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライドに容易
に変換できることを見出し、本発明を完成するに至った
。

［問題点を解決するための手段］ すなわち本発明は、 一般式（１）： ％式％（１） （式中、Ｘｌはハロゲン原子をあられす）であられされ
る２、３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウ
ムハライドをハロゲン化試剤と反応させることを特徴と
する一般式（２）：％式％（２） （式中、×１および×２は同じかまたは異なるハロゲン
原子をあられす）であられされる３−ハロゲノ　−２−
ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライドの
製造方法、 一般式（３）： ＨＯＨ２ＣＣ−ＣＨ２Ｘｔ　　　　　　　　　（３）（
式中、×１は前記と同じ）であられされる（Ｒ）−３−
ハロゲノ　−１，２−プロパンジオールをトリメチルア
ミンと反応させて一般式（ｌａ）　：Ｈ （式中、Ｘｌは前記と同じ）であられされる（Ｓ）−２
，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハ
ライドを生成単離し、ついでえられた（Ｓ）−２，３−
ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライド
（１ａ）をハロゲン化試剤と反応させることを特徴とす
る一般式（２ａ）　：％式％ （式中、×１および×２は前記と同じ）であられされる
（Ｓ）−３−ハロゲノ　−２−ヒドロキシプロピルトリ
メチルアンモニウムハライドの製造方法および一般式（
３）であられされる（Ｒ）−３−ハロゲノ　−１゜２−
プロパンジオールを双極性有機溶媒存在下、トリメチル
アミンと反応させて一般式（１ａ）であられされる（Ｓ
）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニ
ウムハライドを生成させ、単離することなくこの反応液
にハロゲン化試剤を加えて反応させることを特徴とする
一般式（２ａ）であられされる（Ｓ）−３−ハロゲノ　
−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハラ
イドの製造方法に関する。

［実施例］ 以下、本発明の詳細な説明する。

本発明で使用する一般式（１）であられされる２、３−
ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライド
の具体例としては、２．３−ジヒドロキシプロピルトリ
メチルアンモニウムクロリド、２．３−ジヒドロキシプ
ロピルトリメチルアンモニウムブロミドおよび２．３−
ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド
などがあげられる。これらの化合物はそれぞれ３−クロ
ロ−１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−１，２−
プロパンジオールまたは３−ヨード−１，２−プロパン
ジオールとトリメチルアミンとの反応によってうろこと
ができる。

（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアン
モニウムハライドは、本出願人らがすでに出願した方法
（特願昭Ｇｏ−２６４５Ｂ８号明細書参照）によって、
たとえば（Ｒ，５）−３−クロロ−１，２−プロパンジ
オールにハンセヌラ・アノマラ （Ｈａｎｓｅｎｕｌａ・ａｎｏｍａｌａ）　ＩＰｏ　０
７０７などの微生物を作用させ、（Ｓ）−３−クロロ−
１，２−プロパンジオールのみを資化させ、（Ｒ）−３
−クロロ−１，２−プロパンジオールを採取することに
よりえられる（Ｒ）−３−ハロゲノ　−１，２−プロパ
ンジオールをトリメチルアミンと反応させることにより
容易にうることかできる。

（Ｓ）−３−ハロゲノ　−２−ヒドロキシプロピルトリ
メチルアンモニウムノ１ライドは、以下の武器こ示すよ
うに（ρ）−力ルニチンの合成（こ利用される。

ｌ Ｈ（３） Ｈ Ｉ　　　　　Ｘｔ− （１ａ） Ｈ １Ｘｔ− （２ａ） Ｈ Ｉ　　　　　　Ｘｔ− ■）イオン交換樹脂 ＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ｃ−Ｃ）１２　Ｎ ＨＸＬ− Ｈ ■ （Ｎ）−力ルニチン （式中、×１および×２は前記と同じ）２．３−ジヒド
ロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライド（１）
はハロゲン化試剤を用いて一級水酸基だけを選択的かつ
高収率にノーロゲン化することにより一般式（２）であ
られされる３−ノ＼ロゲノ　−２−ヒドロキシプロピル
トリメチルアンモニウムハライドに変換される。

ハロゲン化試剤の具体例としては、塩化チオニル、臭化
チオニルなどのノーロゲン化チオニル、三塩化リン、三
臭化リン、五塩化リンなどのノ＼ロゲン化リン、臭化水
素などの／％ロゲン化水素があげられる。

また化合物（１）をハロゲン化して化合物（２）に変換
するには、ホスホン酸トリフェニルとハロゲン化アルキ
ルによるハロゲン化やトリフェニルホスフィンと四ハロ
ゲン化炭素によるハロゲン化も適用できる。これらの中
でクロル化剤としては塩化チオニルが最適であり、ブロ
ム化剤としては臭化水素が最適である。塩化チオニルに
よるクロル化は無溶媒下または溶媒存在下に実施するこ
とができる。

溶媒としてはジメチルホルムアミドや塩化メチレン、ジ
クロルエタンなどのハロゲン化炭化水素、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素、ｎ−へブタンやオクタン
などの炭化水素溶媒などのような種々の有機溶媒が使用
できるが、とくにジメチルホルムアミドなどの双極性有
機溶媒が好ましい。塩化チオニルの使用量は、２．３−
ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライド
（１）１モルに対し、１．０〜３．０モルの範囲で反応
させればよく、反応後の分離、精製の操作を考慮すると
５〜ｌＯ％過剰に用いて反応させればよい。

塩化チオニル単独でも充分反応は進行するが、共存塩基
としてイミダゾールやピリジンなどを併用して実施する
こともできる。

ブロム化剤として最適な臭化水素を用いるばあいには、
酢酸溶媒を用いて臭化水素、または臭化水素水溶液によ
りブロム化することができる。反応温度は室温程度で充
分であり、目的とする３−ブロモ−２−ヒドロキシプロ
ピルトリメチルアンモニウムハライドが結晶として容易
にえられる。

上記のハロゲン化反応は０℃から溶媒の沸点のあいだの
温度で行なうことができる。本反応は発熱反応であるの
で、温度が急激に上昇しないように調節しながら進める
のが好ましく、ハロゲン化試剤の添加には注意を要する
。添加後、５０〜１００℃で３０分間から１０時間の反
応により、ハロゲン化は完了する。反応液中の３−ハロ
ゲノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニラム
ハライド（２）の生成量および２，３−ジヒドロキシプ
ロピルトリメチルアンモニウムハライド（１）の残存量
のチェックは、市販されているＯＤＳ系（シンパック（
Ｓｈｉｍｐａｅｋ）ＣＬＣ−ＯＤＳ　、　１５ｃｍ　ｘ
　６　＋ｎｍφ）カラムおよび５　ｍＭ　　ＮａＨ２Ｐ
Ｏ４／　５　ｍＭＨ３ＰＯ４（ＰＨ−２，６）　＋　２
００ｍＭ　　ＮａＣ＃　０４を移動相（流速１．０ｍｌ
／分）とする高速液体クロマトグラフィーにより（検出
器：示差屈折計）分析できる。

驚くべきことに、上記のハロゲン化法により（Ｓ）−２
，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハ
ライドを用いると原料の立体配置が保持されたまま一級
水酸基のみが選択的かつ高収率でハロゲン化されて、（
ρ）−力ルニチンの合成に有用な（Ｓ）−３−ハロゲノ
　−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハ
ライドをえることができる。

反応液からの３−ハロゲノ　−２−ヒドロキシプロピル
トリメチルアンモニウムハライド（２）の単離精製は、
溶媒を蒸発乾固するか、または浄過やデカンテーション
によって溶媒を除去することによって行なうことができ
る。また回収率を上げるために、たとえば塩化メチレン
などの溶媒を加えて強制的に析出する方法を用いること
もできる。こうしてえられた３−ハロゲノ　−２−ヒド
ロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライド（２）
はすでにかなり精製されており、含量は９５重量％以上
有しているが、必要に応じてエタノールより再結晶して
純度を向上させることができる。こうしてえられた３−
ハロゲノ　−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモ
ニウムハライド（２）はカルニチン合成用の中間体とし
て有用である。

（ρ）−力ルニチンは、本出願人らが出願した方法によ
って（Ｒ）−３−ハロゲノ　−１，２−プロパンジオー
ルを出発源としてトリメチルアミノ化反応を行ない、（
Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモ
ニウムハライドを生成単離し、つぎに無溶媒下または溶
媒存在下にハロゲン化試剤を用いてハロゲン化反応を行
ない、（Ｓ）−ａ−ハロゲノ　−２−ヒドロキシプロピ
ルトリメチルアンモニウムハライドを高収率でえたのち
、さらに参考例に示すようにシアノ化、加水分解を経て
効率的にえられる。

また、たとえばジメチルホルムアミドあるいはジメチル
スルホキシドなどの双極性有機溶媒は、トリメチルアミ
ノ化およびクロル化の再反応の共通溶媒として用いるこ
とができ、（Ｒ）−３−ハロゲノ　−１，２−プロパン
ジオールのトリメチルアミノ化反応により生成する（Ｓ
）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニ
ウムハライドを単離することなく　、（Ｓ）−３−ハロ
ゲノ　−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウ
ムハライドに収率よく導くことかできる。

つぎに実施例にもとづいて本発明をさらに詳しく説明す
るが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。

実施例１ ２．３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
クロリド９．２０　ｇ　（化学純度１００％）をジメチ
ルホルムアミド５０ｍ１中に懸濁させ、そこへ塩化チオ
ニル８．８０　ｇを１０℃をこえない温度で添加した。

２０分間撹拌したのち、１００℃で５時間加熱した。冷
却後、反応溶媒を蒸発乾固することにより３−クロロ−
２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリ
ド９．８５　ｇをえた。高速液体クロマトグラフィーに
より分析したところ含量は９５重量％であり、モル収率
は９２％、ＩＨ−ＮＭＲスペクトル分析（Ｄ２０中、δ
（ｐｐｍ））は、 ３．８（９Ｈ，ｓ　　、−Ｎ（ＣＨ３）３）　　、　４
〜４．３（４Ｈ。

ＩＩＩ　ｓ　２　Ｘ　ＣＨ２）、４．９〜５．２（ＬＨ
、ｍ　、　ＣＨ）であった。

実施例２〜５ ジメチルホルムアミドのかわりに実施例２〜４では第１
表に示した溶媒を用い、実施例５では溶媒を用いなかっ
た以外は、実施例１と同様の方法にしたがって、第１表
に示す量の２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルア
ンモニウムクロリドと塩化チオニルとを反応させた。え
られた３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチル
アンモニウムクロリドを高速液体クロマトグラフィーに
より分析し含量を測定した。その結果を収量および収率
とともに第１表に示す。

［以下余白コ −２３一 実施例６ ２．３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
クロリド４．００　ｇに、１０℃に冷却した２５％（Ｗ
／Ｖ）の臭化水素−酢酸溶液２０ｍ１を添加した。

２５℃で４時間撹拌したのち、反応液を蒸発乾固させた
。その中ヘアセトン４０ｍ１を入れ結晶化させた。結晶
を浄過して３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピルトリメ
チルアンモニウム塩 ＣＩ−Ｂｒ− ３，８７ｇをえた。高速液体クロマトグラフィーにより
分析したところ含量は約９６重量％であった。

実施例７ ２．３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
プロミド８．１８　ｇを塩化チオニル４．７８ｇと反応
させ、実施例１と同様の方法にしたがって３−クロロ　
−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムプロ
ミド８．４３　ｇをえた。高速液体クロマトグラフィー
により分析したところ含量は９６重量％で１１モル収率
は９１％、’Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析（Ｄ２０中、δ
（ｐｐｍ））は３．８（９）１．　ｓ　、　−Ｎ（ＣＨ
３）３）　、４〜４．３（４１（、ｍ　、２　Ｘ　Ｃ１
１２）、４．９〜５．２（ＩＨ、ｍ　、　ＣＨ）であっ
た。

実施例８ （Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールｌＯ，
４０ｇ（光学純度１００％ｅ、ｅ、、化学純度９９％）
に３０％トリメチルアミン水溶液４０ｍ１を加えた。室
温で２時間反応させたのち、反応液を蒸発乾固、（Ｓ）
　−２、３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニ
ウムクロリドの結晶１５．６Ｏｇをえた。高速液体クロ
マトグラフィーにより分析したところ含量は９９重量％
以上であり、モル収率は９８％、’Ｈ−ＮＭスペクトル
分析（Ｄ２０中、δ（ｐｐ屈））は３．４（９１４、ｓ
　　、　　−Ｎ（０８３）３　）　　、　　３．５〜３
．８（４Ｈ、ｍ　　、　　２　　Ｘ　　ＣＨ２）、　４
．１〜４．５（ＬＨ。

ｍ　　Ｓ　ＯＨ） であった。

この（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチル
アンモニウムクロリド１０．７３　ｇをジメチルホルム
アミド５０ｍ１中に懸濁させ、そこへ塩化チオニル７．
６０　ｇを５〜１０℃で添加した。２０分間そのまま撹
拌したのち、１００℃で５時間加熱した。

冷却後、反応溶媒を蒸発乾固することにより（Ｓ）−Ｓ
−クロロ　−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモ
ニウムクロリド１０．５６　ｇをえた。高速液体クロマ
トグラフィーにより分析したところ含量は９９重量％以
上であり、モル収率は８９％、（Ｒ）−３−７００−１
、２−プロパンジオールからのモル収率は８７％、比旋
光度は［αＥ’ｆ；　＝−３０，３°（Ｃ−２、Ｈ２Ｏ
）であった。

実施例９ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアン
モニウムクロリド１０．３０　ｇ　ｌ；：　Ｏ’Ｃテ２
５％（Ｗ／Ｖ）の臭化水素−酢酸溶液４０ｍ１を加えた
のち２５℃で４時間反応させ、反応液を蒸発乾固させた
。そこへアセトン８０ｍ１を入れ、結晶化させた。

（Ｓ）−ａ−ブロモ−２−ヒドロキシプ口ピルトリメチ
ルアンモニウム塩 ＣＩ−Ｂｒ− １０，４０ｇかえられた。高速液体クロマトグラフィー
により分析したところ含量は約９５重量％であった。

・実施例１Ｏ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアン
モニウムクロリド１０．７３　ｇ　（化学純度９９％）
をトルエン５０ｍ１中に懸濁させ、以下実施例８と同じ
方法にしたがって（Ｓ）−ａ−クロロ−２−ヒドロキシ
プロピルトリメチルアンモニウムクロリドＬＬ、２５　
ｇをえた。高速液体クロマトグラフィーにより分析した
ところ含量は９５重量％、モル収率は９１％、比旋光度
は［α］２５　＝−２９，０°（Ｃ−１、Ｈ２Ｏ）であ
った。

実施例１１ （Ｒ）−３−クロロ　−１，２−プロパンジオール２０
．．００ｇ（光学純度１００％ｅ、ｅ、、化学純度９９
％）と３０％トリメチルアミン水溶液８０ｍ１を反応さ
せた。

室温で２時間撹拌したのち、反応液を蒸発乾固し、（Ｓ
）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニ
ウムクロリド３０．４０　ｇかえられた。

また、高速液体クロマトグラフィーにより分析したとこ
ろ含量は９５重量％であり、モル収率は９５％、比旋光
度は［α］２５＝−３０，８°（Ｃ−１、Ｈ２Ｏ）であ
った。

この蒸発乾固物をジメチルホルムアミド１００ｍ１中に
懸濁させ、そこへ塩化チオニル２２．５７　ｇを５〜１
０℃で添加した。２０分間撹拌したのち、１００℃で５
時間加熱した。反応後、溶媒を蒸発乾固させ、ついで塩
化メチレンで洗浄して（Ｓ）−３−クロロ　−２−ヒド
ロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド３０．
２０　ｇをえた。

高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ含量
は９８重量％であり、モル収率は９３％、（Ｒ）−３−
クロロ−１，２−プロパンジオールよりのモル収率は８
８％、比旋光度は［α１％４＝−３０，１゜（Ｃ−１、
Ｈ２Ｏ）であった。

−２７一 実施例１２ （Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール１１．
０５ｇ　（光学純度１００％ｅ、ｅ、、化学純度９９％
）に、３０％トリメチルアミン水溶液３０ｍ１を加えた
。室温で２時間反応させたのち、反応液を蒸発乾固した
。えられた乾固物を熱エタノール３０ｍ１を用いて溶解
させてから一昼夜冷蔵庫に放置して結晶化させ、（Ｓ）
−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウ
ムクロリドの結晶１５．２［ｉｇをえた。高速液体クロ
マトグラフィーにより分析したところ、含量は９９重量
％であり、モル収率９０％、［α］　２５＝　−３０，
８°（Ｃ−１、Ｈ２Ｏ）であった。

えられた（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメ
チルアンモニウムクロリドをジメチルホルムアミド２０
ｍ１中に懸濁させ、　１００°Ｃまで昇温した。

塩化チオニル１１．２７ｇを約２０分かけて滴下し、引
き続いて１００℃で５時間加熱し、クロル化反応を行な
った。室温まで冷却後、加えたジメチルホルムアミドに
対し約１０倍容の塩化メチレンを加えて析出させた。浄
過操作後析出物の乾燥を行ない、粗（Ｓ）−３−クロロ
−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロ
リド１５．８２ｇをえた。高速液体クロマトグラフィー
により分析したとこる含量は９９重量％であり、モル収
率９３％、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオ
ールからのモル収率は８４％、比旋光度は［α１％４　
＝−３０，７°（Ｃ−２、Ｈ２Ｏ）であった。

えられた粗結晶物１０．ＯＯｇを約１００　ｍｌの熱エ
タノールで溶解したのち、−昼夜冷蔵庫に放置して再結
操作を行ない、７．１８ｇの白色針状結晶物をえた。高
速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、一番
晶のモル収率は７２％であり、比旋光度は［α］”　−
−３１，１°（Ｃ−２、Ｈ２Ｏ）であり った。

さらにこの一番晶を用いてエタノールによる再結操作を
繰り返したか、比旋光度は［α］２．′−−３１．１’
　（Ｃ−２、Ｈ２Ｏ）と変化はみられなかった。

実施例１３ （Ｒ）−３−クロロ　−１，２−プロパンジオール１１
．０５ｇ（光学純度１００％ｅ、ｅ、、化学純度９９％
）に、トリメチルアミン７．５０ｇおよびジメチルホル
ムアミド１０ｍ１を加え、１００　ｍｌ容オートクレー
ブを用いて６０°Ｃで５０時間加熱し、トリメチルアミ
ノ化反応を行なった。

反応液をそのままの状態で１００　ｍｌ容３つ目フラス
コに移しかえ、１００℃まで昇温したのち塩化チオニル
１１．９０ｇを約２０分かけて滴下し、引き続いて１０
０℃で５時間加熱し、クロル化反応を行なった。反応は
開放系で行ない、反応過程で発生する塩化水素ガス、亜
硫酸ガスは濃アルカリ水で補集した。室温まで冷却後、
加えたジメチルホルムアミドに対し、約５倍容の塩化メ
チレンを加えて析出させた。濾過操作後析出物の乾燥を
行ない、粗（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ルトリメチルアンモニウムクロリド１［ｉ、３１ｇをえ
た。高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ
含量は９８重量％であり、（Ｒ）−３−クロロ−１，２
−プロパンジオールよりのモル収率は８２％、比旋光度
は［α１％４−−３０．Ｂ。

（Ｃ−２、Ｈ２Ｏ）であった。

えられた粗結晶物ＩＤ、ＯＤｇを約１００　ｍｌの熱エ
タノールで溶解したのち、−昼夜冷蔵庫に放置して再結
操作を行ない、７．０２ｇの白色針状結晶物をえた。高
速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、一番
晶のモル収率は７０％であり、比旋光度は［α］　２４
＝−３１，１°（Ｃ−２、Ｈ２Ｏ）であり った。

実施例１４ （Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール１１．
０５ｇ（光学純度１００％ｅ、ｅ、、化学純度９９％）
に、トリメチルアミン　７．５０ｇおよびジメチルホル
ムアミド２０　ｍｌを加え、１００ｉｎｌ容オートクレ
ーブを用いて１００℃で７時間加熱し、トリメチルアミ
ノ化反応を行なった。

反応液をそのままの状態で１００　ｍｌ容３つロフラス
コに移しかえ、１００℃まで昇温したのち、塩化チオニ
ル１１．９０ｇを約２０分かけて滴下し、引き続いて１
００℃で５時間加熱し、クロル化反応を行なった。反応
は解放系で行ない、反応過程で発生する塩化水素ガス、
亜流酸ガスは濃アルカリ水で補集した。５℃まで冷却後
、析出した結晶物をＦｐＡして少量の塩化メチレンで洗
浄した後、乾燥を行ない、粗（Ｓ）−３−クロロ−２−
ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド１
３．５０ｇをえた。高速液体クロマトグラブイ−により
分析したところ、含量は９９重量％であり、（Ｒ）−３
−クロロ−１，２−プロパンジオールよりのモル収率は
７２％、比旋光度は［α］幇＝　−３０，７’（Ｃ−２
、Ｈ２Ｏ）であった。

さらに母液を約１／３まで濃縮し、二次晶析を行なって
（Ｓ）−３−クロロ　−２−ヒドロキシプロピルトリメ
チルアンモニウムクロリド２゜３１ｇを回収した。高速
液体クロマトグラフィーにより分析したところ、含量は
９９％であり、モル収率は１２％、比旋光度は［α］　
２Ｔｆ−−３０，７°（Ｃ−２、Ｈ２Ｏ）であった。１
番晶、２器部合わせた総合モル収率は８４％であった。

参考例１ 実施例１でえられた３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ルトリメチルアンモニウムクロリド１０，００ｇを青酸
ソーダ２．７４　ｇによりシアノ化した。８５％のモル
収率でカルニチノニトリルクロリドをえた。

これを濃塩酸１７．５０ｇに溶かし、１００℃で２時間
加水分解した。反応液を蒸発乾固させ、水５０ｍ１に再
度溶解した。アンバーライト１．Ｒ，Ａ、−４１０（Ｏ
）ｌ型）　　５００ｍ１中を通過させ、カルニチンを含
有する両分を乾固した。メタノール２０ｍ１とアセトン
３０ｍ１の混合溶媒から再結晶してカルニチン４．７０
ｇをえた。

ＮＭＲスペクトル、元素分析値は市販のカルニチンと一
致した。

参考例２ 実施例６でえた３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピルト
リメチルアンモニウム塩１０．ＯＯｇを青酸ソーダ２．
２２　ｇによりシアノ化したのち濃塩酸１７．５０ｇに
溶かし、１００℃で２時間加水分解した。

反応液を蒸発乾固し、水５０ｍ１に溶解させて、アンバ
ーライト１．Ｒ，Ａ、−４１０（０１（型）　　５００
ｍ１中を通過させた。カルニチンを含有する両分を乾固
し、メタノール−アセトンから再結晶してカルニチン３
．６３　ｇをえた。ＮＭＲスペクトル、元素分析値は市
販のカルニチンと一致した。

参考例３ 実施例８でえた（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプ
ロピルトリメチルアンモニウムクロリド１０．００ｇを
青酸ソーダ２．７４　ｇによりシアノ化しくＲ）−力ル
ニチノニトリルクロリドに誘導したモル収率は８５２６
であり、比旋光度は［α］２４＝一２Ｂ、θ’　（Ｃ−
２、Ｈ２Ｏ）であった。

さらにこれを濃塩酸１７．５ｇに溶かし、１００°Ｃで
２時間加水分解した。反応液を蒸発乾固し、水５０ｍ１
に溶解させて、アンバーライト１．Ｒ，Ａ。

４１０−（ＯＨ型）　　５００ｍ１のカラムを通過させ
た。溶出液を蒸発乾固したのちメタノール２０ｍ１とア
セトン３０ｍ１の混合溶媒から再結晶して　（Ω）−力
ルニチン４．５１ｇをえた。

参考例４ 実施例９でえられた（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキ
シプロピルトリメチルアンモニウム塩１０．３１ｇを青
酸ソーダ２．２４　ｇによりシアノ化しくＲ）−力ルニ
チノニトリルハライドに誘導した（モル収率７８％）。

参考例１に示した方法に準じて加水分解、イオン交換し
、　（Ω）−力ルニチン３．５０　ｇをえた。

比旋光度は［α］２２−−３０．９°（Ｃ−１、Ｈ２Ｏ
）であり った。

［発明の効果］ 本発明によればカルニチンの合成のための有用な中間体
である３−ハロゲノ　−２−ヒドロキシブロピルトリメ
チルアンモニウムノ＼ライドを経済的、効率的かつ容易
にえることができる。

＝　３６−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子をあらわす）であらわさ
   れる２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニ
   ウムハライドをハロゲン化試剤と反応させることを特徴
   とする一般式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は同じかまたは異なるハロ
   ゲン原子をあらわす）であらわされる３−ハロゲノ−２
   −ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライド
   の製造方法。 ２　一般式（１）および（２）においてＸ＿１およびＸ
   ＿２が塩素原子または臭素原子である特許請求の範囲第
   １項記載の製造方法。 ３　ハロゲン化試剤がハロゲン化チオニルである特許請
   求の範囲第１項記載の製造方法。 ４　ハロゲン化試剤が臭化水素である特許請求の範囲第
   １項記載の製造方法。 ５　一般式（１）であらわされる２，３−ジヒドロキシ
   プロピルトリメチルアンモニウムハライドが（Ｓ）−２
   ，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハ
   ライドであり、一般式（２）であらわされる３−ハロゲ
   ノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハ
   ライドが（Ｓ）−３−ハロゲノ−２−ヒドロキシプロピ
   ルトリメチルアンモニウムハライドである特許請求の範
   囲第１項、第２項、第３項または第４項記載の製造方法
   。 ６　一般式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子をあらわす）であらわさ
   れる（Ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール
   をトリメチルアミンと反応させて一般式（１ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） （式中、Ｘ＿１は前記と同じ）であらわされる（Ｓ）−
   ２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
   ハライドを生成単離し、ついでえられた（Ｓ）−２，３
   −ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライ
   ド（１ａ）をハロゲン化試剤と反応させることを特徴と
   する一般式（２ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２ａ） （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は同じかまたは異なるハロ
   ゲン原子をあらわす）であらわされる（Ｓ）−３−ハロ
   ゲノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
   ハライドの製造方法。 ７　一般式（１ａ）および（２ａ）においてＸ＿１およ
   びＸ＿２が塩素原子または臭素原子である特許請求の範
   囲第６項記載の製造方法。 ８　ハロゲン化試剤がハロゲン化チオニルである特許請
   求の範囲第６項記載の製造方法。 ９　ハロゲン化試剤が臭化水素である特許請求の範囲第
   ６項記載の製造方法。 １０　一般式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子をあらわす）であらわさ
   れる（Ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール
   を双極性有機溶媒存在下、トリメチルアミンと反応させ
   て一般式（１ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） （式中、Ｘ＿１は前記と同じ）であらわされる（Ｓ）−
   ２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
   ハライドを生成させ、単離することなくえられた反応液
   にハロゲン化試剤を加えて反応させることを特徴とする
   一般式（２ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２ａ） （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は同じかまたは異なるハロ
   ゲン原子をあらわす）であらわされる（Ｓ）−３−ハロ
   ゲノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
   ハライドの製造方法。 １１　一般式（１ａ）および（２ａ）においてＸ＿１お
   よびＸ＿２が塩素原子または臭素原子である特許請求の
   範囲第１０項記載の製造方法。 １２　双極性有機溶媒がジメチルホルムアミドである特
   許請求の範囲第１０項記載の製造方法。 １３　ハロゲン化試剤がハロゲン化チオニルである特許
   請求の範囲第１０項記載の製造方法。