KR900008131B1 - 3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(2)의 3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X1및 X2각각은 같거나 서로다른 할로겐원자이다.
3-할로게노-2-히드록시프로필-트리메틸암모늄이 카르니틴의 합성 중간체로서 유용하며, 특히 하기 일반식(2a)의 (S)-3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드가(
Figure kpo00002
)-카르니틴의 합성 중간체로 유용함이 공지되어 있다(참고 : 일본국 특허공개 제231632/1985호).
Figure kpo00003
비타민 BT로 알려져 있고, 인체중에 널리 분포하는 (
Figure kpo00004
)-카르니틴은 긴사슬을 가지는 지방산의 수송체로서 중요한 역할을 행하며, 최근에는 카르니틴 결필증의 치료제로서 주목을 받고 있다.
지금까지, 화합물(2)의 제조방법으로서 에피할로히드린과 트리메틸암모늄할라이들를 반응시켜 제조하는 방법이 공지되어 있다.
또한, (S)-에피할로히드린과 트리메틸암모늄할라이드를 반응시켜 화합물(2a)를 제조하는 방법을 들 수 있으나, 이 방법으로는 경제적으로 (S)-에피할로히드린을 제조하기가 쉽지 않다.
상응하는 라세메이트(2)로부터 분해에 의하여 화합물(2a)를 제조하는 다른 방법(참고 : 일본국 특허공개 제231632/1985호)이 있으나, 상기 방법은 높은 광학적 순도의 화합물(2a)를 수득하기 위해서는 복잡한 조작을 필요로 한다.
그러므로, (
Figure kpo00005
)-카르니틴의 제조에 있어서, 화합물(2a)를 제조함에 있어서 간단하고 경제적인 방법이 바람직하다.
에피할로히드린을 사용하지 않고 화합물(2) 또는 (2a)를 제조하는 새로운 방법을 발견하기 위한 본 발명자들의 계속적인 노력의 결과로서, 하기 일반식(1) 또는 (1a)의 화합물의 1차 히드록실기를 할로겐화제로 높은 수율로 선택적으로 할로겐화시키는 반응에 의하여 하기 일반식(1)의 2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드 또는 하기 일반식(1a)의 (S) -2,3-디히드록시-프로필-트리메틸암모늄할라이드를 상응하는 화합물(2) 또는 (2a)로 변화시킬 수 있음이 발견되었다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서, X1은 할로겐원자이다.
이리하여 본 발명은 완성되었다.
본 발명에 따라, (A) 하기 일반식(1)의 2,3-디히드록시-프로필트리메틸암모늄할라이드를 할로겐화제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(2)의 3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드의 제조방법,
Figure kpo00008
(상기식에서, X1및 X2각각은 같거나 서로다른 할로겐원자이다.)
(B) 하기 일반식(3)의 (R)-3-할로게노-1,2-프로판디올을 트리메틸아민과 반응시켜 하기 일반식(1a)의 (S)-2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드를 형성시키고, 반응 혼합물로부터 화합물(1a)를 분리시키고, 분리된 화합물(1a)를 할로겐화제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(2a)의 (S)-3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드의 제조방법,
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
(상기식에서, X1및 X2는 앞서 정의된 바와 같다.) 및 (C) 양극성 유기용매의 존재하에서 화합물(3)과 트리메틸아민을 반응시키고, 반응 혼합물로부터 화합물(1a)를 분리시키지 않고 화합물(1a)와 할로겐화제를 반응시킴을 특징으로 하는 화합물(2a)의 제조방법을 제공한다.
이제, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 일반식(1)의 2,3-디히드록시프로필-트리메틸암모늄할라이드의 대표적인 예로서, 2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드, 2,3-디히드록시-프로필트리메틸암모늄브로마이드, 2,3-디히드록시프로필-트리메틸암모늄요오다이드 등이 있다. 이를 화합물은 3-클로로-1,2-프로판디올, 3-브로모-1,2-프로판디올 및 3-요오도-1,2-프로판디올 각각을 트리메틸아민으로 처리하여 수득할 수 있다.
하기 일반식(1a)의 (S)-2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드는 일본국 특허공개 제122596/1987호, 제122597/1987호 및 제158494/1987호에 설명된 방법에 따라 제조된 일반식(3)의 (R)-3-할로게노-1,2-프로판디올을 트리메틸아민과 반응시켜서 쉽게 수득할 수 있다.
예를들어, (S)-3-클로로-1,2-프로판디올을 선택적으로 대사시키는 능력을 가지는 한세놀라 아나말라(Hansenula anamala) IFO 0707와 같은 미생물에 (R, S)-3-클로로-1,2-프로판디올을 적용시키고, 이어서 잔류하는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올을 수집하여 수득할 수 있다.
하기 일반식(2a)의 (S)-3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸-암모늄할라이드를 하기 일반식에 나타낸 바와 같이 (
Figure kpo00012
)-카르니틴의 합성에 사용할 수 있다 :
Figure kpo00013
(3)
Figure kpo00014
(1a)
Figure kpo00015
(2a)
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
(
Figure kpo00019
) -카르니틴
상기식에서, X1및 X2는 앞서 정의된 바와 동일하다.
화합물(1)의 1차 히드록실기를 할로겐화제로 높은 수율로 선택적으로 할로겐화 시키는 반응에 의하여 화합물(1)을 일반식(2)의 3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드로 변화시킬 수 있다. 할로겐화제의 대표적인 예로서, 티오닐클로라이드 및 티오닐브로마이드와 같은 티오닐할라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 및 오염화인과 같은 인할라이드, 브롬화수소 등과 같은 수소할라이드 등이 있다.
할로겐화 반응에 의하여 화합물(1)을 화합물(2)로 변화시키기 위하여, 알킬할라이드를 트리페닐포스페이트와 반응시킴으로서, 또한 트리페닐포스핀을 카본테트라할라이드와 반응시킴으로서 할로겐화 반응을 적용시킬 수 있다.
이들 할로겐화중에, 티오닐클로라이드 및 브롬화수소가 염소화 및 브롬화 각각에 가장 적절한 작용제이다.
티오닐클로라이드에 의한 염소화는 용매의 존재하 또는 부재하에 실행될 수 있다. 용매로서, 여러가지 종류의 유기용매, 예를들어, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭사이드와 같은 양극성 유기용매, 메틸렌클로라이드 및 디클로로에탄과 같은 탄화수소 할라이드, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, n-헵탄 및 옥탄과 같은 탄화수소 등을 사용할 수 있다. 특히, 디메틸포름아미드와 같은 양극성 유기용매가 바람직하다. 티오닐클로라이드는 화합물(1) 1몰에 대하여 1.0 내지 3.0몰의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는, 반응종료후 분리 및 정제를 고려하여 화합물(1)에 대하여 5 내지 10몰%의 과량으로 사용한다.
브롬화제로 가장 적절한 브롬화수소를 사용할 경우, 브롬화 반응은 아세트산중에 용해된 브롬화수소 또는 브롬화수소의 수용액을 사용하여 실행된다. 브롬화반응을 위한 반응온도는 실온으로 층분하며, 목적의 3-브로모-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드를 쉽게 결정으로 수득할 수 있다.
상기 할로겐화 반응은 0℃ 내지 사용 용매의 비점까지의 온도에서 실행할 수 있다. 상기 반응이 발열반응이므로 반응온도를 조절하여 갑작스럽게 온도가 상승되지 않도록 하는것이 바람직하며 반응 혼합물중에 할로겐화제를 첨가시킴에 있어서 주의할 필요가 있다. 첨가의 종료후, 반응을 50℃ 내지 100℃의 온도에서 30분 내지 10시간 동안 실행하여 할로겐화 반응을 완결한다.
최종 산물로서의 화합물(2)의 양과 출발물질의 잔류물로서의 화합물(1)의 양을 다음의 조건하에서 반응혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피로 처리하여 분석할 수 있다.
컬럼 : 심팩 CLC-ODS(시마스세이사꾸쇼상사 제조) 15cm×
Figure kpo00020
6mm
이동상 : 5mM NaH2PO4+5mM H3PO4+200mM NaClO4
유속 : 1.0ml/분
탐지기 : 시차굴절계
화합물(1a)의 1차 히드록실기를 선택적으로 할로겐화시켜 (
Figure kpo00021
)-카르니틴의 합성에 유용한 화합물(2a)를 수득한다. 반응중에 라세미화는 발생하지 않으며 화합물(2a)의 광학적 순도는 매우 높다.
화합물(2) 또는 (2a)의 분리 및 정제는 다음과 같이 실행된다 : 농축, 냉각 결정화, 여과 또는 경사여과, 또한 높은 회수율로 화합물(2) 또는 (2a)를 수득하기 위하여, 메틸렌클로라이드와 같은 용매를 반응 혼합물에 첨가시켜 목적의 화합물을 결정화시키는 방법을 사용할 수도 있다.
수득된 화합물(2) 또는 (2a)가 이미 거의 정제되어 있고, 그의 수율이 90몰% 이상이지만, 필요시, 에탄올로부터 재결정하여 더욱 높은 순도를 얻을 수 있다.
얻어진 화합물(2)는 카르니틴의 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 본 발명의 방법, 즉, 용매의 존재하에 또는 부재하에 출발물질로서의 화합물(3)을 트리메틸아민과 반응시켜 화합물(1a)를 형성시키고, 화합물(1a)를 분리하고, 분리된 화합물(1a)를 할로겐화제로 반응시킴을 특징으로 하는 방법에 따라 화합물(2a)를 높은 수율로 제조할 수 있다. 이어서, 참고예에 설명된 시안화 및 가수분해에 의해 (
Figure kpo00022
)-카르니틴을 효과적으로 수득할 수 있다.
또한, 디에틸포름아미드 및 디메틸술폭시드와 같은 양극성 유기용매를 트리메틸아민화 및 염소화를 위한통상의 용매로서 사용할 수 있다. 그러므로, 화합물(2a)는 상기의 용매를 사용하여 화합물(1a)을 분리시키지 않고 높은 수율로 화합물(3)으로부터 수득할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예 및 참고예에 의하여 더욱 구체적으로 설명되어 진다. 본 발명이 실시예 및 참고예에 한정되는 거은 아니며, 본 발명의 범위 및 정신으로부터 벗어남이 없이 여러가지 변화 및 수정예가 만들어질 수 있음이 이해되어져야 한다.
실시예 1
디메틸포름아미드 50ml중에 2,3-디히드록시-프로필트리메틸암모늄클로라이드(화학적 순도 : 100%) 9.2g을 현탁시키고, 여기에 티오닐클로라이드 6.80g을 5°내지 10℃ 범위의 온도에서 첨가시킨다. 20분동안 교반시킨 후 100℃에서 5시간동안 가열한다. 최종적으로 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 증발 건고시켜 3-클로로-2-히드록시-프로필트리메틸암모늄클로라이드 9.85g을 수득한다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도는 97%이고, 그의 수율은 92몰%이다.
1H-NMR(D2O, δ(ppm)) : 3.8(9H, s,-N(CH3)3), 4∼4.3(4H, m, 2×CH2), 4.9∼5.2(1H, m, CH)
실시예 2 내지 5
2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드 및 티오닐클로라이드를 표 1에 나타낸 양으로 사용한다는 것과 디메틸포름아미드 50ml 대신에 표 1에 나타낸 용매가 동 표에 나타낸 양으로 사용된다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복한다.
수득된 3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드를 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하여 그의 함량을 측정한다. 결과를 그의 화학적 순도 및 그의 수율(몰%)과 함께 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00023
Figure kpo00024
실시예 6
0℃로 냉각된 아세트산중의 브롬화수소 25w/v% 용액 20ml를 2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드 4.00g에 가한다. 25℃에서 4시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 증발 건고하고 여기에 아세톤 40ml를 가하여 결정화 시킨다. 이어서, 생성된 결정을 여과하여
Figure kpo00025
및
Figure kpo00026
의 혼합물인 3-브로모-2-히드록시프로필트리메틸암모늄염 3.87g을 수득한다.
실시예 7
2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄브로마이드 8.18g 및 티오닐클로라이드 4.78g을 사용하여 3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄브로미드 8.43g을 생성시킨다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복한다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도는 95%이고 그의 수율은 91몰%이다.
1H-NMR(D2O, δ(ppm)) : 38(9H, s, -N(CH3)3), 4∼4.3(4H, m, 2×CH2), 4.9∼5.2(1H, m, CH)
실시예 8
트리메틸아민 30w/v% 수용액 40ml를 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(광학적 순도 100% e. e., 화학적 순도 : 99%) 10.40g에 가한다. 실온에서 2시간동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 증발 건고시켜서 (S)-2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드의 결정 15.60g을 얻는다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도가 99%이고, 그의 수율이 98몰%이며, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00027
=-30.8°(c=1, H2O)이다.
1H-NMR(D2O, δ(ppm)) : 34(9H, s, -N(CH3)3), 3.5∼3.8(4H, m, 2×CH2), 4.1-4.5(1H, m, CH)
디메틸포름아미드 50ml 중에 수득된 (S)-2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드 10.73g을 현탁시키고, 여기에 5°내지 10℃의 온도에서 티오닐클로라이드 7.66g을 가한다. 20분 동안 교반시킨 후, 100℃에서 5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 증발건고하여 (S)-3-클로로-2-히드록시-프로필트리메틸암모늄클로라이드 10.56g을 얻는다.
1H-NMR(D2O, δ(ppm)) : 3.8(9H, s, -N(CH3)3), 4∼4.3(4H, m, 2×CH2), 4.9~5.2(1H, m, CH)
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도는 90%이고, 그의 수율은 89몰%이다. 또한 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올에 기준한 수율은 87몰%이고 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00028
=-30.3°(c=2, H2O)이다.
실시예 9
0℃의 아세트산중의 브롬화수소 25w/v% 용액 40ml를 (S) -2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드 10.30g에 25℃에서 4시간동안 가하고, 반응 혼합물을 증발건고한다. 여기에 아세톤 80ml를 가하여 결정화시키고, 얻어진 결정을 여과하여
Figure kpo00029
및
Figure kpo00030
의 혼합물인 (S) -3-브로모-2-히드록시프로필트리메틸암모늄염 10.40g을 수득한다.
실시예 10
(S)-2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드(화학적 순도 : 99%) 10.73g을 톨루엔 50ml 중에 현탁시켜 (S)-3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드 11.25g을 얻는다는 것을 제외하고는 실시예 8의 방법을 반복한다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도는 96%이고, 그의 수율은 91몰%이며, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00031
=-29.0℃(c=1, H2O)이다.
실시예 11
트리메틸아민 30w/v% 수용액의 80ml를 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(광학적 순도 : 100% e. e., 화학적 순도 99%) 20.00g에 가한다. 실온에서 2시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 증발건고하여 (S)-2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드 30.40g을 얻는다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도는 거의 100%이고, 그의 수율은 95몰%이며, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00032
=-30.6°(c=1, H2O) 이다.
더우기, 얻어진 (S)-2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드를 디메틸포름아미드 100ml 중에 현탁시키고, 이어서 여기에 티오닐클로라이드 22.57g을 5°내지 10℃의 온도에서 가한다. 20분동안 교반시킨 후 100℃로 5시간동안 가열한다. 최종적으로, 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발건고하고, 이어서 잔류물을 메틸렌클로라이드로 세척하여 (S)-3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암 모늄클로라이드 30.20g을 얻는다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도는 95%이고, 그의 수율은 93몰%이다. 또한 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올에 기준한 수율이 88몰%이고, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00033
=-30.1°(c=1, H2O)이다.
실시예 12
트리메틸아민 30w/v% 수용액 30ml를 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(광학적 순도 : 100% e.e., 화학적 순도 : 99%) 11.5g에 가한다. 실온에서 2시간동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 농축한다. 농축물을 열에탄올 30ml 중에 용해시킨 후, 용액을 냉장고에 밤새 보관한다. 이리하여, (S)-2,3-디히드록시-프로필트리메틸암모늄클로라이드 15.26g을 얻는다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도는 91%이고, 그의 수율은 90몰%이며, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00034
=-30.8°(c=1, H2O)이다.
얻어진 (S)-2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드를 디메틸포름아미드 20ml 중에 현탁시키고 100℃로 가열한다. 여기에 티오닐클로라이드 11.27g을 20분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 100℃로 5시간동안 가열하여 염소화 반응시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 상기 가해진 디메틸포름아미드의 약 10배의 부피인 메틸렌클로라이드를 가하여 침전물을 생성시킨다. 여과 후, 침전물을 건조하여 (S)-3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드의 조생성물 15.82g을얻는다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도가 94%이고, 그의 수율이 93몰%이다. 더우기, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올에 기준한 수율이 84몰%이고, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00035
=-30.7°(c=2, H2O)이다.
얻어진 조결정물 10.00g을 약 100ml의 에탄올중에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 냉장고내에 하룻밤 보관하여 재결정시켜서 일차 결정으로 백색 침상결정 7.18g을 얻는다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 얻어진 일차 결정물의 수율은 72몰%이고, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00036
=-31.1°(c=2, H2O)이다.
반복하여 상기의 일차 결정을 에탄올로부터 재결정시킨다. 얻어진 결정물의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00037
=-31.1°(c=2, H2O)로 일차 결정물의 것과 동일하다.
실시예 13
트리메틸아민 7.50g 및 디메틸포름아미드 10ml를 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(광학적 순도 : 100% e.e., 화학적 순도 : 99%) 11.05g에 가하고, 100ml 오토클레이브중에서 트리에틸화 반응을 60℃에서 50시간동안 실행한다.
반응 혼합물을 100ml 삼지플라스크에 직접 부어넣는다. 100℃로 가열시킨 후 티오닐클로라이드 11.90g을 약 20분동안 적가한다. 이어서, 염화반응을 100℃로 5시간동안 가열하여 계속한다. 상기 반응은 개방계하에서 실행되며, 반응중에 발생되는 염화수소기체 및 황산기체를 농알칼리 용액으로 포획한다.
실온으로 냉각시킨 후, 상기 가해진 디메틸포름아미드의 약 5배의 부피인 메틸렌클로라이드를 가하여 침전물을 얻는다.
여과후, 침전물을 건조하여 조질의 (S)-3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드 16.31g을 얻는다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도는 95%이고, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올에 기준한 수율이 82몰%이고, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00038
=-30.6°(c=2, H2O)이다.
조결정물 10.00g을 약 100ml의 에탄올중에 용해시킨 후, 그 용액을 냉장고중에 밤새 보관하여 일차 결정으로서 백색 침상결정 7.02g을 얻는다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 얻어진 일차 절정물의 수율은 70몰%이고, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00039
=-31.1°(c=2, H2O)이다.
실시예 14
트리메틸아민 7.5g 및 디메틸포름아미드 20ml를 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올(광학적 순도 : 100%e.e., 화학적 순도 : 99%) 11.05g에 가하고 이어서 100ml 오토클레이브중에서 100℃로 7시간동안 트리메틸화 반응을 실행한다.
반응 혼합물을 100ml 삼지플라스크에 직접 부어넣는다. 100℃로 가열하고 티오닐클로라이드 11.90g을 약20분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 염화반응을 100℃로 5시간동안 가열하여 계속한다. 상기 반응을 개방계하에서 실행하고, 반응중에 발생되는 염산기체 및 황산기체를 농알칼리 용액으로 포획한다.
5℃로 냉각시킨 후, 결정물을 여과하고, 소량의 메틸렌클로라이드로 세척하고 건조하여 일차 결정으로서 조질의 (S)-3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드 13.50g을 얻는다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도는 99%이고, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올에 기준한 수율은 72몰%이며, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00040
=-30.7°(c=2, H2O)이다.
더우기, 상기 얻어진 모액을 그의 약 1/3로 농축하여 이차 결정물로서 (S)-3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드 2.31g을 수득한다.
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 분석에서, 그의 화학적 순도는 99%이고, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올에 기준한 이차수율은 12몰%이고, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00041
=-30.7°(c=2, H2O)이다. 일차 및 이차 결정물의 총수율은 84몰%이다.
참고예 1
실시예 1에서 수득된 3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드 10.00g을 나트륨프루시에이트 2.74g과 반응시켜 85몰%의 수율로 카르니티노니트릴클로라이드를 수득하는 시안화반응을 실행한다.
상기 수득된 카르니티노니트릴클로라이드를 농황산 17.50g 중에 용해하고 100℃에서 2시간동안 가수분해시킨다. 반응 혼합물을 증발건고하고 다시 물 50ml 중에 용해시킨다. 암베르라이트[Amberlight(I.R.A-410(OH 형))]의 500ml 컬럼을 통과시킨 후, 카르니틴을 지니는 분획을 건조시킨다. 얻어진 분획을 메탄올 20ml 및 아세튼 30ml의 용매 혼합물로부터 재결정하여 카르니틴 4.70g을 얻는다.
NMR 스펙트럼 및 원소분석에 의해 측정된 상기 수득된 카르니틴의 데이타는 상업적으로 입수가능한 카르니틴의 것과 동일하다.
참고예 2
실시예 6에서 얻어진 3-브로모-2-히드록시프로필-트리메틸암모늄염 10. 00g을 나트륨프루시에이트 2.22g으로 시안화반응시킨 다음, 농염산 17.50g 중에 용해하고 이어서 100℃에서 2시간동안 가수분해시킨다. 반응 혼합물을 증발건고하고 다시 물 50ml 중에 용해한다. 암베르라이트[Amberlight(I.R.A-410(OH형))]의 500ml 컬럼을 통과시킨 후, 카르니틴을 함유하는 분획을 건조한다. 얻어진 분획을 메탄올 20ml 및 아세톤 30ml의 혼합용액으로부터 재결정시켜 카르니틴 3.63g을 얻는다.
NMR 스펙트럼 및 원소분석에 의해 측정된 상기 수득된 카르니틴의 데이타는 상업적으로 입수가능한 것들과 동일하다.
참고예 3
실시예 8에서 수득된 (S)-3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄클로라이드 10.00g을 나트륨프루시에이트 2.74g과 반응시켜 (R)-카르니티노니트릴클로라이드 2.74g을 수득하는 시안화 반응을 실행한다. 그의 수율은 85몰%이고, 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00042
=-26.6°(c=2, H2O)이다.
더우기, 상기 수득된 (R)-카르니티노니트릴클로라이드를 농염산 17.5g 중에 용해하고 100℃에서 2시간동안 가수분해한다. 반응 혼합물을 증발건고하고 다시 물 50ml 중에 용해한다. 암베르라이트[Amberlight(I.R.A-410(OH형))]의 500ml 컬럼을 통과시킨 후, 카르니틴을 함유하는 분획을 증발건고한다.
수득된 분획을 메탄올 20ml 및 아세톤 30ml의 용매 혼합물로부터 재결정하여 (
Figure kpo00043
)-카르니틴 4.51g을 수득한다. 그의 고유광회전도는 [α]
Figure kpo00044
=-31.5°(c=1, H2O)이다.
참고예 4
실시예 9에서 수득된 (S)-3-브로모-2-히드록시프로필-트리에틸암모늄염 10.31g을 나트륨프루시에이트 2.24g과 반응시켜서 78몰%의 수율로 (R)-카르니티노니트릴할라이드를 수득한다. 상기 수득된 (R)-카르니티노니트릴할라이드를 참고예 1의 방법에 따라 가수분해 및 이온교환시켜서 (
Figure kpo00045
)-카르니틴 3.50g을 수득한다.
그의 고유광회전도는 [α]=-30.9°(c=1, H2O)이다.
실시예에서 사용된 성분외에 다른 성분을 실시예중에서 사용하여 동일한 결과를 얻을 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식(1)의 2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드와 할로겐화제를 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(2)의 3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드의 제조방법.
    Figure kpo00047
    Figure kpo00048
    상기식에서, X1및 X2는 각각 같거나 서로 다른 할로겐원자이다.
  2. 제1항에 있어서, X1및 X2각각이 독립적으로 염소원자 또는 브롬원자인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 할로겐화제가 티오닐할라이드인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 할로겐화제가 브롬화수소인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드가 (S)-2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드이며, 상기 3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드가 (S)-3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드인 방법.
  6. 하기 일반식(3)의 (R)-3-할로게노-1,2-프로판디올을 트리메틸아민과 반응시켜서 하기 일반식(1a)의 (S)-2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드를 형성시키고, 화합물(1a)를 반응 혼합물로부터 분리하고, 분리된 화합물(1a)를 할로겐화제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(2a)의 (S)-3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드의 제조방법.
    Figure kpo00049
    Figure kpo00050
    Figure kpo00051
    상기식에서, X1및 X2는 같거나 서로 다른 할로겐원자이다.
  7. 제6항에 있어서, X1및 X2각각이 독립적으로 염소원자 또는 브롬원자인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 할로겐화제가 티오닐할라이드인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 언급된 할로겐화제가 브롬화수소인 방법.
  10. 하기 일반식(3)의 (R)-3-할로게노-1,2-프로판디올을 양극성 유기용매의 존재하에 트리메틸아민과 반응시켜서 하기 일반식(1a)의 (S)-2,3-디히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드를 형성시키고, 반응혼합물로부터 화합물(1a)를 분리시키지 않고, 반응 혼합물중의 화합물(1a)를 할로겐화제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(2a)의 (S)-3-할로게노-2-히드록시프로필트리메틸암모늄할라이드의 제조방법.
    Figure kpo00052
    Figure kpo00053
    Figure kpo00054
    상기식에서, X1및 X2는 같거나 서로 다른 할로겐원자이다.
  11. 제10항에 있어서, X1및 X2각각이 독립적으로 염소원자 또는 브롬원자인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 양극성 유기용매가 디메틸포름아미드인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 할로겐화제가 티오닐할라이드인 방법.
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