JPS62212356A - 光学活性３−ハイドロキシ−４−ハロゲノ−ブチロニトリルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 （式中、Ｘはハロゲン基、Ｂｌは０１〜Ｃ８の脂肪族炭
化水素基、Ｒ２は芳香族炭化水素基、＊は不斉炭素を表
わす。）で表わされる光学活性な８−ハロゲノ−２−ア
ルカノイルオキシプロピル−ｐ−アリールスルホネート
↓　を犀料とする、一般式ｌ＊＊ （Ｘおよび＊はｎ記と同じ）で表わされる光学活性な３
−ハイドロキシ−４−ハロゲノ−ブチロニトリルの新規
な製造法に関するものである。更に詳述すれば、既に知
られている様に、光学活性な８−ハイドロキシ−４−ハ
ロゲノ−ブチロニトリルは、光学活性なカルニチンの中
間体として重要な化合物であり、光学活性なカルニチン
用に、光学活性な３−ハイドロキシ−４−ハロゲノ−ブ
チロニトリルを、本発明者らが特願昭６０−１３８８１
号、同６０−５８１８８号、同６０−２９８４８１号に
おいて明示した方法により取得される光学活性な８−ハ
ロゲノ−２−アルカノイルオキシプロピ＊ ルーｐ−アリールスルホネート尤　を原料として、容易
に供給することを特徴としている。

〔従来の技術と問題点〕

本発明者らは、既に特願昭６０−１８８８１号。

同６０−５８１８８号、同６０−２９８４８１号におい
て、一般式（Ｒ８）　−２ （式中、Ｘ、Ｒ１，Ｒ２は前記と同じ。）で表わされる
ラセミの８−ハロゲノ−２−アルカノイルオキシプロピ
ル−ｐ−アリールスルホネート（Ｒ８）−２を基質とし
て（Ｓ）−光学異性体を立体選択的に水解する能力を有
するリパーゼを作用させて、等モル量の未反応の３−ハ
ロゲノ−２（２）−アルカノイルオキシプロピル−ｐ−
アリールスルホネート（２）−１と、一般式の）−３ （式中、Ｘ、Ｒ２は前記と同じ。）で表わされるアルコ
ール体（Ｓ）−８を生成させ、（２）−１と（ト））−
８をそれぞれに分離できることを明らかにしている。

一方、■）−８の光学異性体で一般式（２）−４（式中
、Ｘ　＊　Ｒ２は前記と同じ。）で表わされるアルコー
ル体（２）−４を溶媒中、シアン化水素のアルカリ金属
塩を用いてシアノ化し、＠−８−ハイドロキシー４−ハ
ロゲノーブチロニトリルカ取得されうるということが特
開昭５７−１６５８５２号に知られている。

しかしながら、本発明者らが、上述した方法檻より取得
できる光学活性な８−ハロゲノ−２−アルカノイルオキ
シプロピル−ｐ−アリールスルホネートｒを原料として
、光学活性な８−ハイドロキシ−４−ハロゲノ−ブチロ
ニトリルを製造スるにあたり、上記の既知の方法を適用
するには、■反応が２段階になること、■アルコール体
（６）−４が酸、塩基に対して不安定であるため、８−
ハロゲノ−２（６）−アルカノイルオキシプロピル−ｐ
−アリールスルホネート（２）−１をアルコール体（２
）−４へ誘導する時に副反応を引き起すこと等に帰因す
るアルコール体（２）−４の収率の低下が問題となり工
業生産には適さなかった。

〔問題点を解決するための手段及び作用効果〕本発明者
らは、光学活性な８−ハロゲノ−２−アルカノイルオキ
シプロピル−ｐ−アリールスルホネートｒの光学活性外
カルニチンへの利用を図るべく、光学活性な８−ハイド
ロキシ−４−ハロゲノ−ブチロニトリルの製造法につい
て鋭意検討したところ、驚くべきことに、光学活性な３
−ハロゲノ−２−アルカノイルオキシプロピル−ｐ＊ 一アリールスルホネートＩ　を溶媒中、シアン化〜 水素のアルカリ金属塩を用いて反応させると一挙に光学
活性な８−ハイドロキシ−４−ハロゲノ−＊ ブチロニトリル↓　に変換できることを見い出し、本発
明を完成した。以下、本発明の詳細な説明する。

特願昭６０−１８８８１号、同６０−５８１８８号、同
６０−２９８４８１号において、ラセミの８−ハロゲノ
−２−アルカノ・°ルオキシプロビルーｐ−アリールス
ルホネート＜ｕｓ＞−２を基質として（Ｓ）−光学異性
体を立体選択的に水解する能力を有するリパーゼ、例え
ばシュドモナス・アエルギノザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｇ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）起源のリパーゼ「アマノ
ＰＪ（天舒製薬■製）等を作用させると、等モル量の未
反応の８−ハロゲノ−２＠）−アルカノイルオキシプロ
ピル−ｐ−アリールスルホネート（２）−１とアルコー
ル体（８）−８を生成し、反応終了後、塩化メチレンの
様な疎水性有機溶媒で＠）−１と（Ｓ）−８の両化合物
を抽出し、例えばクロマトグラフィーによりその両化合
物を（６）−１と（Ｓ）−８をそれぞれに分離、或いは
アルカリ処理によりその両化合物を（６）−１と（Ｓ）
−ａから誘導できる化合物に分離して取得できることを
明らかにしている。（２）−１及び（８）−８の含量は
アセトニトリル／水＝８／２を移動相、逆相系ＯＤＳ系
カラムを固定相とする高速液体クロマトグラフィー（検
出波長２８５　ｎｍ　）によりチェックし、この様にし
て得られる光学活性な８−ハロゲノ−２−アルカノイル
オキシプロピル−ｐ−アリールスルホネートは、そのま
まか、或いは必要に応じて、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、酢酸エテル−ノルマルヘキサンの様
な有機単独系或いは混合系溶媒から再結晶すると化学純
度は９５％以上になるので反応用原料として使用に耐え
る。

シアン化水素のアルカリ金属塩としては、シアン化カリ
ウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅等々、市販され
ている試剤を用いることができ、特にシアン化カリウム
を用いて反応させるのがよい結果を与える。更に、シア
ン化カリウムの使用量は、光学活性な３−ハロゲノ−２
−アルカノイルオキシプロピル−ｐ−アリールスルホネ
ート↓に対してモル比で１．０〜８．０の範囲で反応さ
せることができ、好ましくは２０％過剰に用いて反応さ
せるとよい結果を与える。

また、反応溶媒、温度、時間については、シアン化水素
のアルカリ金属塩を溶解させる有機溶媒を用いることが
可能で、メタノール、エタノール。

水が好ましく、０℃から溶媒の沸点までの温度で実施で
き、好ましくは０℃から５０℃の温度範囲で２０〜５０
時間反応させるのがよい結果を与える。反応の開始は、
光学活性な８−ハロゲノ−２−アルカノイルオキシプロ
ピル−ｐ−アリールス＊ ルホネートよ　とシアン化水素のアルカリ金属塩を溶媒
に溶解させることで実施できる。反応の完了時間のチェ
ックは、光学活性な８−ハロゲノ−２−アルカノイルオ
キシプロピル−ｐ−アリール＊ スルホネート■　の残存量を高速液体クロマトグラフィ
ーにより調べ、光学活性な３−ハイドロキ＊ シー４−ハロゲノ−ブチロニトリルＩ　の生成量をシリ
コン０Ｖ−２２５を充填カラムとし、窒素をキャリヤガ
スとするガスクロマトグラフィー（検出器Ｆ、　１．Ｄ
、）により調べることにより行なう。

更に、反応終了後、反応液から光学活性な８−ハイドロ
キシ−４−ハロゲノ−ブチロニトリル１＊を単離精製す
るには、溶媒抽出などの方法によっても可能であるが、
好ましくは沈澱してくるトルエンスルホン酸のアルカリ
金属塩を濾過して除去し、Ｆ液から溶媒を蒸発させて除
き、減圧下に精留することにより行なう。

この様にして取得される光学活性な８−ハイドロキシ−
４−ハロゲノ−ブチロニトリルの含量はシリコン０Ｖ−
２２５を充填カラムとするガスクロマトグラフィーによ
ってチェック可能で、しばしば９５％以上の含量を有し
、光学活性なカルニチン用の中間体として使用に耐える
ものである。

ここで説明した、一般式（６）−１ 手垢性な８−ハロゲノ−２−アルカノイルオキシ＊ プロピル−ｐ−アリールスルホネートよ　及びラセミの
８−ハロゲノ−２−アルカノイルオキシプロピル−ｐ−
アリールスルホネート（Ｒ８）−２及び但）−８及び（
６）−４の置換基Ｘ、Ｒ１，Ｒ２の組み合わせは次の様
な置換基が挙げられる。Ｘは例えば、塩素または臭素等
のハロゲン基が挙げられる。

Ｒ１は例えば、０１〜Ｃ８の脂肪族炭化水素基が挙げら
れる。Ｒ２は例えば、フェニル、トリル、ナフチル等の
芳香族炭化水素基が挙げられる。

〔実施例〕

以下の実施例は本発明の具体例であって、本発明を限定
するものではない。

実施例１ （２）−８−クロロ−２−アセトキシプロピル−ｐ−ト
ルエンスルホネート１０．Ｏｆ　（８２，５７ｍｍｏｌ
）とシアン化カリウム２．５５１　（８９，１６ｍｍｏ
ｌ）をメタノール７０−にとかし、２０℃で１９時間撹
拌した。トシル酸カリウムを一過して除去し、ろ液を蒸
留して４　ｍｎＸＢｇの減圧下で１１５〜１１７℃で留
出してくる油状物質’ａ、８５９を取得した。

本島はガスクロマトグラフィーにより９５％以上の含量
を有し、元素分析、核磁気共鳴吸収及び赤外吸収スペク
トルにより８−ハイドロキシ−４−クロル−ブチロニト
リルであると同定した。収率８６％ 元素分析値；Ｃ８９，９５％　Ｈ５，０１％　０１８０
．０２％０４Ｈ６０１ＮＯとしての計算値； ０４０．１６％Ｈ５，０６％Ｃ１２９，６７％Ｈ’−Ｎ
ＭＲＪｐｐｍ（ＯＤＯｌｇ）　；　２．８０　（ｄ、　
２Ｈ）、３．２０（Ｓ、ＩＨ）、８．６５（ｄ、２Ｈ）
、４．２２（ｍ、１Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）；２２５０３−
’（０三Ｎに由来する伸縮振動）実施例２ メタノールに代えエタノールを用い、実施例１と同様に
反応させた。トシル酸カリウムを濾過して除去し、減圧
蒸留により精製して２．４８１の（６）−８−ハイドロ
キシ−４−クロル−ブチロニトリルを得た。収率は６４
％であった。

実施例８ （へ）−８−クロロ−２−ブタノイロキシプロピル−ｐ
−トルエンスルホネート１４．４　Ｏｆｆ　（４２，９
９ｍｍｏ１）とシアン化カリウム８．６４　ｇ（５５，
９ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｇ／にとかし、２０℃
で２４時間撹拌した。実施例１と同様に分離１％し、８
．０４１の（６）−８−ハイドロキシ−４−クロル−ブ
チロニトリルを得た。収率は５９％であった。

参考例１ 実施例１〜８によって取得される（２）−８−ハイドロ
キシ−４−クロル−ブチロニトリルａ、（Ｍｌ（４２，
０２ｍｍｏｌ）にトリメチルアミンの８０％水溶液１６
９を添加した。混合物をゆっくりと還流しく９０℃で１
．５時間）、反応させた。水及びトリメチルアミンを除
去し、メタノールから再結晶をくり返して結晶ａ、ｓｏ
ｙを取得した。収率は５１％であった。本島は核磁気共
鳴吸収スペクトル、赤外吸収スペクトル、融点、元素分
析をこより（２）−カルニチノニトリル塩化物であると
同定した。

（ａ葦；　−２ａ、　２°（ｃ＝　１．０　、　Ｈ２０
）’Ｈ−ＮＭ几δｐｐｍ（珈０）；３．０（ｄ、２Ｈ）
、８．４１（Ｓ。

９Ｈ）、８．６５（ｄ、２Ｈ）、４．８　（ｍ、　ＩＨ
）ＩＲ（ＫＢｒ）；２２５０ｃＭ　（ＯＥＮに由来する
伸縮振動）融点；２５９℃（分解） 元素分析値；０４６．８２％　Ｅ［８，１８％　０１２
０．１８％０７Ｈ１５０１Ｎ２０としての計算値；０４
７．０４％　Ｈ８，４７％　０１１９．８５％更に、（
２）−カルニチノニトリル塩化物５．ｏｙ（２７，９８
ｍｍｏｌ）を濃塩酸５ｇ／にとかじ、８時間１１０℃の
湯浴を用いて加熱した。水、塩化水素ガスを減圧下に除
去し、得られた粗結晶を酢酸１０−から再結晶を行ない
、８．８０ｆの結晶を取得した。収率は６０％であった
。本島は核磁気共鳴吸収スペクトル、融点、元素分析に
より（６）−力ルニチン塩化物であると同定した。

〔α〕艷−２８，８°（０＝４．０　ｐ　Ｈ２０）’Ｈ
−ＮＭＲδｐｐｍ（Ｄ２０　）　；　２．９　（ａ、　
２Ｈ）、８．４１　（ｓ。

９Ｈ）、８．６５（ｃｌ、２Ｈ）、４．８　（ｍ　ｅ　
Ｉ　Ｈ）融点；１３９℃ 元素分析値；０４２．８２％　Ｈ７，９８％　Ｃ！１１
８．２８％Ｃ７Ｈｔａ０１ＮＯＢとしての計算値；０４
２．５１％　Ｈ８，１６％　０１１７．９４％手続補正
書く９蛎 蛭 １、事件の表示 昭和６１年特　各キ　該第５５２１６　＋３、　補正を
する者 事件との関係　　　　特許出願人 ”　　（６９３２）弁理士浅野真− ５、補正命令の日付 ６、　補正により増加する発明の数 （２）発明の詳細な説明の欄の補正 イ、明細書第３頁８〜１０行、同第４頁４〜５行、同第
４頁１４〜１５行、同第５頁１６〜１７行および同第６
頁９〜１０行の、各［３−ハロゲノ−２−アルカノイル
オキシプロピル−ｐ−アリールスルホネート］を「３−
ハロゲン−２−アルカノイルプロピルアリールスルホネ
ート」に訂正する。

口、同第４頁下から３〜２行および同第６頁２〜４行の
各、「３−ハロゲノ−２（旬−アルカノイルオキシプロ
ピル−ｐ−アリールスルホホー）ｊをｒ３−ハロゲノ−
２（（２）−アルカノイルオキシプロピルアリールスル
ホネート」に訂正する。

以上 （別紙） 特許請求の範囲 （１）一般式Ｉ＊ （式中、Ｘはハロゲン基、Ｂｌは０１〜Ｃ８の脂肪族炭
化水素基、Ｒ２は芳香族炭化水素基である。＊は不斉炭
素を表わす。） で表わされる光学活性３−ハロゲノ−２−アルカノイル
オキシプロピルアリールスルホネート−β−−１■■■
−訃 一ト■１を溶媒中シアン化水素のアルカリ金属塩と反応
させることを特徴とする、一般式（式中、Ｘおよび＊は
前記と同じ）で表わされる３−ハイドロキシ−４−ハロ
ゲノ−ブチロニトリルの製造法。

（２）光学活性な３−ハロゲノ−２−アルカノイルオキ
シプロピノげリールスルホネート■＊が（Ｉｔ）体であ
る特許請求の範囲第１項記載の製造法。

（３）光学活性３−ハイドロキシ−４−ハロゲノ−ブチ
ロニトリルが（Ｒ）−３−ハイドロキシ−４−クロルブ
チロニトリルである特許請求の範囲第１項記載の製造法
。

（４）シアン化水素のアルカリ金属塩と３−ハロゲノ−
２−アルカノイルオキシプロピルアリールスルホネート
との反応を０〜５０’Ｃの範囲で行う特許請求の範囲第
１項記載の製造法。

（５）シアン化水素のアルカリ金属塩がシアン化カリウ
ムである特許請求の範囲第１項記載の製造法。

（６）溶媒がメタノール、エタノール又は水のいずれか
である特許請求の範囲第１項記載の製造法。

手続補正書（会＋９ 昭和７７年７月２３日 特許庁長官　　黒田明雄　　殿　　　　い１、Ｆ件の表
示 昭和６１年　−稈　ｉ千　該第５５２１６号３　補正を
する者 事件との関係　　　　特許出願人 ５　補正命令の日付

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・■＾＊ （式中、Ｘはハロゲン基、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿８の脂
   脂族炭化水素基、Ｒ＾２は芳香族炭化水素基である。＊
   は不斉炭素を表わす。） で表わされる光学活性３−ハロゲノ−２−アルカノイル
   オキシプロピル−ｐ−アリールスルホネート■＾＊を溶
   媒中シアン化水素のアルカリ金属塩と反応させることを
   特徴とする、一般式II＾■ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・II＾＊ （式中、Ｘおよび＊は前記と同じ）で表わされる３−ハ
   イドロキシ−４−ハロゲノ−ブチロニトリルの製造法。
2. （２）光学活性な３−ハロゲノ−２−アルカノイルオキ
   シプロピル−ｐ−アリールスルホネート■＾＊が（Ｒ）
   体である特許請求の範囲第１項記載の製造法。
3. （３）光学活性３−ハイドロキシ−４−ハロゲノ−ブチ
   ロニトリルが（Ｒ）−３−ハイドロキシ−４−クロルブ
   チロニトリルである特許請求の範囲第１項記載の製造法
   。
4. （４）シアン化水素のアルカリ金属塩と３−ハロゲノ−
   ２−アルカノイルオキシプロピル−ｐ−アリールスルホ
   ネートとの反応を０〜５０℃の範囲で行う特許請求の範
   囲第１項記載の製造法。
5. （５）シアン化水素のアルカリ金属塩がシアン化カリウ
   ムである特許請求の範囲第１項記載の製造法。
6. （６）溶媒がメタノール、エタノール又は水のいずれか
   である特許請求の範囲第１項記載の製造法。