HU204027B - New process for producing optically active naphtho and benzo thiazepines - Google Patents

New process for producing optically active naphtho and benzo thiazepines Download PDF

Info

Publication number
HU204027B
HU204027B HU892515A HU251589A HU204027B HU 204027 B HU204027 B HU 204027B HU 892515 A HU892515 A HU 892515A HU 251589 A HU251589 A HU 251589A HU 204027 B HU204027 B HU 204027B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methoxyphenyl
reaction
defined above
mol
Prior art date
Application number
HU892515A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50758A (en
Inventor
David Llewellyn Coffen
Pradeep Balkrishna Madan
Alan Schwartz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT50758A publication Critical patent/HUT50758A/hu
Publication of HU204027B publication Critical patent/HU204027B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk optikailag aktív naftotiazepinonok új előállítási eljárására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás (VIA) általános képletű tiazepin-4(5H)-onok előállítására [mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport; 5
Rí és R2 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy Rí halogénatom és R2 hidrogénatom vagy Rí és R2 a benzolgyúrűvel együtt, amelyhez kapcsolódnak, naftalingyúrűt képeznek és
Ar jelentése p-(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport]. 10 Az U) általános képletű vegyületek a (VIA) általános képletű vegyületek szúkebh körét képező (H) általános képletű optikailag aktív tiazepin-4(5H)-onok és analógjaik előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek (mely képletben Rí, R2 és Árjelentése 15 a fent megadott). A (Π) általános képletű vegyületek és analógjaik a 4 652 561, 4 665 068 és a 4 694 002 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. Ezek a vegyületek ismert kalcium-csatomablokkolők és magas vérnyomás, valamint 20 ischaemia kezelésére alkalmazhatók.
A leírásban használt „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoportokra vonatkozik (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport stb.). A 25 „halogénatom kifejezés a bróm-, klór-, fluor- és jódatomot öleli fel.
A vastag vonal («-<) a papír síkja felett, míg a szaggatott vonal (mim) a papír síkja alatt elhelyezkedő szubsztituenst jelöl. 30
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (E) általános képletű észtert hidrolizálunk (mely képletben, Ar, Rí és R2 jelentése a fent megadott). 35
A (E) általános képletű észterek hidrolízisét bázissal (pl. kálium-hidroxiddal vagy - előnyösebben - nátrium-hidroxiddal) poláros protikus oldószerben (pL metanolban vagy - előnyösebben - etanolban) történő reagáltatással végezhetjük el. A reakciőelegyen a reak- 40 ció közben argont vagy - előnyösebben - nitrogént buborékoltatunk át. A reakciót az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióidő kb. 1-10 óra. Az utóreagáltatást szobahőmérsékleten kb. 12 órán át folytatjuk. 45
A kapott (I) általános képletű savat - mint már említettük - (Π) általános képletű optikailag aktív tiazepin-4(5H)-onokká alakíthatjuk a következő módon; j
Az (I) általános képletű vegyületet előnyösen szer- 1 vés oldószerben (pl. benzolban, toluolban vagy - elő- 50 ] nyösebben - xilolok elegyében) visszafolyató hűtő al- 1 kalmazása mellett kb. 5-30 órán át forraljuk, miközben J a reakciőelegyen nitrogént buborékoltatunk át. A reak- 1 ciót szerves savkatalizátor (pl. p-toluolszulfonsav-mo- 1 nohidrát) jelenlétében hajtjuk végre. A gyűrűzárás so- 55 rán (IV általános képletű vegyületet kapunk (ahol Rj, a R2 és Árjelentése a fent megadott). (
Alternatív módon a (ΙΠ) általános képletű vegyületet c az (I) általános képletű sav izolálása nélkül közvetlenül r ciklizáljuk a (TV) általános képletű vegyületté. 50 r
A következő lépésben a (TV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk (mely képletben Z jelentése halogénatom, előnyösen klőrátom). Az (V) általános képletű vegyü> letek ismertek.
Areakciót oly módon végezzük el, hogy a (IV) általános képletű vegyület alkálifémsóját (pl. nátriumsóját vagy - előnyösebben - káliumsóját) poláros szerves oldószerben (pl. metil-acetátban vagy - előnyösebben 3 etil-acetátban) kb. 40-80 ’C-on vagy az oldószer fonáspontján (pl. etíl-acetátos közeg esetén 77 ’C-on) kb. 1030 órán át valamely (V) általános képletű vegyülettel előnyösen a megfelelő kloriddal - reagáltatjuk.
Areakciót bázis (pl. kálium-hidroxid vagy - előnyö5 sebben - kálium-karbonát) jelenlétében, acetonban vagy ecetsav kis szénatomszámú alkil-észterében végezzük el. A keletkező (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben Rb R2 és Ar jelentése a fent megadott) a reakcióelegyből szokásos módszerekkel (pl.
• kristályosítással) izoláljuk.
Alternatív módon a (IV) általános képletű vegyületet más amino-alkil-halogeniddel reagáltatva a 4 652 561 és 4 694 002 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírt amino-alkil oldalláncokat tartalmazó vegyületeket kapunk; az idézett szabadalmi - leírások kitanítása jelen leírás részét képezi.
A kapott (VI) általános képletű vegyületet ecetsavanhidriddel vagy acetil-bromiddal vagy acetíl-kloriddal valamely bázis (pl. piridin, trietil-amin vagy dimetil-anilin) jelenlétében szobahőmérséklet és kb. 115 ’C közötti hőmérsékleten történő reagáltatással acilezzük. A reakció során (H) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletekben Rí, R2 és Ar jelentése a fent megadott).
Más megfelelő reaktánsok felhasználása esetén a fenti vegyületek analógjait - pl. a 4 665 068, 4 552 695 és 4 652 561 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületeket - kapjuk. A 4 665 068 és 4 552 695 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmak kitanítása is jelen leírásunk részét képezi.
A (ΠΙ) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
Az eljárás első lépésében a (VH) képletű (-)(lR,2S)-2-fenil-ciklohexanolt klór-acetil-kloriddal reagáltatva a (VE) képletű vegyületet állítjuk elő. Areakciőt bázikus szerves oldószerben [pl. piridin és metilén-klorid elegyében vagy - előnyösebben - 4-(dimetil-amino)-piridin és metilén-klorid elegyében] visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el. A (VH) képletű vegyület ismert és a példákban leírt módon állítható elő.
A következő lépésben a (VE) képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk (mely képletben Árjelentése a fent megadott). A reakcióban a (X) és (XI) általános képletű vegyületek keverékét kapjuk (mely képletekben Ar jelentése a fent megadott).
HU 204027 Β
A (IX) általános képletű aldehidek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
A reakciót bázikusreagensek-(pLnátriüni:alkoholátok vagy - előnyösebben - nátrium-hidrid) jelenlétében, poláros aprotikus oldószerben (pl. éterben vagy előnyösebben - tetrahidrofuránban) vagy ezek nem poláros oldószerrel (pl. pentánnal vagy hexánnal) képezett elegyében végezhetjük el. A reakciót inért gáz alatt (pl. nitrogénben vagy - előnyösebben - argonban) hajtjuk végre. A reakciót szobahőmésékleten hajtjuk végre, mivel a reakció exoterm, a reakcióelegy felmelegedhet - pl. 55 ’C körüli hőmérsékletre.
A kívánt (X) általános képletű sztereoizomert- azaz a (2R,3S)-3-aril-oxirán-karbonsav-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexil-észtert - a nem kívánt (XI) általános képletű sztereoizomertől szokásos módszerekkel választhatjuk el. Az eljárás legelőnyösebb kiviteli módja szerint amikor Ar jelentése 4-metoxi-fenil-csoport - a kívánt (X) képletű (2R,3S)-3-(4-metoxi-fenil)-oxirán-karbonsav-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexil-észter sztereoizomer a hexános/etil-acetátos közegből kikristályosodik, míg a megfelelő (XI) általános képletű nem kívánt sztereoizomer oldatban marad és így a kívánt (X) általános képletű sztereoizomer frakcionált kristályosítással elválasztható.
A kapott (X) általános képletű (2R,3S)-3-aril-oxirán-karbonsav-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexil-észtert valamely (XII) általános képletű o-amino-aril-l-tiollal reagáltatjuk (mely képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott). A reakciót előnyösen szerves oldószerben (pl. benzolban vagy - előnyösebben - toluolban) az oldószer forráspontján végezhetjük el. A reakcióidő kb. egy nap. A kívánt (IH) általános képletű észtert kapjuk.
A (XII) általános képletű tiolok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
A fenti reakciósémából kitűnik, hogy a szintézis során a (VHI) képletű királis segédanyagot alkalmazzuk a megfelelő sztereokonfígurációjú (X) általános képletű közbenső tennék (mely képletben Ar jelentése a fent megadott) előállításához, utóbbi vegyületet pedig a (XII) általános képletű tiollal kondenzálva nyerjük a (III) általános képitű vegyületet (mely képletben Rí, R2 és Ar jelentése a fent megadott és a csillaggal jelölt két szénatom a megfelelő sztereokonfigurációt mutatja).
A térbelileg tiszta (X) képletű epoxidnak köszönhető, hogy a (IH) általános képletű kondenzált vegyületek a csillaggal megjelölt helyeken megfelelő kívánt sztereokonfígurációval rendelkeznek.
A megfelelő kiralitású (VH) képletű optikailag aktív alkohol előállítását J. K. Whitesell és R. M. Lawrence írta le [Chimia 318 (1986)fc ezen irodalmi hely kitanítása jelen szabadalmi leírásunk részét képezi. Az előállítási eljárás során fenil-magnézium-bromidot réz-klorid jelenlétében, kb. -40 ’C és kb. -10 ’C közötti hőmérsékleten, ciklohexén-oxiddal reagáltatunk. A reakciót oly módon végezzük el, hogy fenil-magnéziumbromidnak éterrel vagy - előnyösebben - tetrahidrofuránnal képezett, réz-kloridot tartalmazó oldatához ciklohexén-oxidot csepegtetünk. A keletkező (±)-transz-2fenil-ciklohexanolt szokásos módszerekkel (pl. extrakcióval vagy kristályosítással) izolálhatjuk.
— A következő lépésben a (±)-transz-2-fenil-ciklohexanolt bázikus oldószerben [pl. metilén-klorid és piridin elegyében vagy - előnyösebben - 4-(dimetll-amino)-piridin és metilén-klorid elegyében] visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben klóracetil-kloriddal reagáltatjuk. A kapott (VHI’) képletű (±)-transz-2-fenil-ciklohexil-klór-acetátot szokásos módszerekkel (pl. extrakcióval, majd a szerves fázis desztillációjával) izolálhatjuk.
A következő lépésben a (±)-transz-2-fenil-ciklohexil-klór-acetát ionmentesített vízzel képezett oldatát 7,5 körüli pH-értéken katalitikus mennyiségű lipázzal kezeljük, kb. 30 perc és kb. 5 óra közötti időtartamon át. E célra kereskedelmi forgalomban beszerezhető hidrolitikus enzimeket alkalmazhatunk.
Az eljáráshoz előnyösen mikrobás lipázt alkalmazhatunk; különösen előnyösnek bizonyult a Pseudomonas fluorescensből nyert, P-30 Amano néven is ismert lipáz. Bázisként kálium-hidroxidot vagy - előnyösebben - nátrium-hidroxidot adhatunk hozzá. A kapott (VH) képletű (-)-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexanolt metilén-kloridos extrakcióval, majd petroléterből végzett frakcionált kristályosítással izoláljuk.
Előnyösen állíthatunk elő (Ha) általános képletű tiazepin-4(5H)-onokat (mely képletben Rf jelentése hidrogén- vagy klóratom és Rf jelentése hidrogénatom vagy Rf és Rf a benzolgyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódnak, naftalingyűrűt képeznek).
Különösen előnyösen állíthatunk elő (+)-(2S,3S)-2(4-metoxi-fenil)-3-(acetil-oxi)-5-[2-(dimetil-amÍno)-etil]-9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont.
Még előnyösebben állíthatunk elő (+)-(2S,3S)-2-(4metoxi-fenil)-3-(acetil-oxi)-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont.
Legelőnyösebben (+)-(2S,3S)-3-(acetil-oxi)-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-nafto[l,2-b][l,4]tiazepin-4(5H)-ont állítunk elő.
A (Π) általános képletű tiazepin-4(5H)-onok és analógjaik - mint már említettük - a 4 652 561,4 665 068 és 4 694 002 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett, kalcium-csatomablokkoló hatású vegyületek, amelyek vérnyomáscsökkentő és ischaemia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A (+)-(2S,3S)3-(acetil-oxi)-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-nafto[l,2-b][l,4]tiazepin-4(5H)-on képletű Naltiazem a találmányunk szerinti eljárással előnyösebben állítható elő, mint a 4 652 561 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásba^ ismertetett módszerrel. Utóbbi ismert eljárás szerint a (ΧΙΠ) képletű'gyűrűs vegyületet rezolválják. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárásnál közbenső termékek kromatografálására vagy rezolválására nincs szükség és a Naltiazemet a 4 652 561 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással egyenértékű tisztaságban nyerjük; utóbbi ismert eljárás során a (ΧΠΙ) képletű vegyületet borkősavval rezolválják.
HU 204027 Β
A találmányunk tárgyát képező eljárás további előnye, hogy a kívánt sztereokonfiguráciőt a (ΙΠ) általános képletű vegyületek csillaggal megjelölt szénatom- ~ jain alakítjuk ki oly módon, hogy optikailag aktív epoxidot és tiolt alkalmazunk Ezzel szemben a4 652561 5 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnál a tioladdukt kialakítása után végzik el a rezolválást Eljárásunk előnye, hogy meghatározott mennyiségű naltiazem előállításához kevesebb kereskedelmi forgalomban be nem szerezhető tiolra 10 van szükség.
A találmányunk szerinti eljárás további előnye, hogy az optikailag aktív epoxid és tiol kondenzációjakor lehasadő (-)-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexanol királis segédanyag könnyen visszanyerhető és ismét felhasznál- 15 ható. Ennek részleteit az alábbiakban ismertetjük
Az (D vagy (IV) általános képletű vegyület izolálása után az anyalúgot bepárolva a (-)-(lR,2S)-2-fenil-cik-~ lohexanol visszanyerhető.
A (-)-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexanolt oly módon is 20 nyerhetjük, hogy a nem kívánt (XI) általános képletű epoxídot (ahol A jelentése a fent megadott) gőzfürdőn való melegítés közben metanolban vagy - előnyösebben - etanolban oldjuk. Az oldathoz vizes bázist (pl. vizes kálium-hidroxid-oldatot vagy - előnyö- 25 sebben - vizes nátrium-hidroxid-oldatot) adunk A kapott (-)-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexanol királis segédanyagot szokásos módszerekkel (pl. extrakcióval, majd azt követő kristályosítással) izolálhatjuk Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban 30 ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa (±)-transz-2-Fenil-ciklohexanol előállítása 35
Keverővei, gázbuborékoltatőval és adagolótölcsérrel ellátott, argon alá helyezett 50 literes reaktorba 23,76 liter (27,63 mól) 1,0 mólos tetrahidrofuiános fenilmagnézium-bromid-oldatot mérünk be, 15 °C-ra hűtjük majd 235 g (2,37 mól) réz-kloridot (CuCl) adunk 40 hozzá. A képződő elegyet -25 ’C-ra hűtjük és egy óra alatt 1,82 liter (18,0 mól, 1766 g) ciklohexén-oxidot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -10 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten 4 órán át keveq'ük. A reakciót 6 liter telített ammónium- 45 szulfát-oldat, majd 4 liter víz hozzáadásával leállítjuk.
A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget háromszor 6 liter (összesen 18 liter) etil-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk.
A maradékot 8 liter metilén-kloridban oldjuk a kis 50 mennyiségű vizes fázist elválasztjuk és elöntjük A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban - 663 Pa végső nyomáson - bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. Három generációban, 55-57 ’C-on olvadó színtelen kristályok alakjában 55 2,96 (±)-transz-2-fenil-ciklohexanoIt kapunk, kitermelés 93%.
Analízis CuHieO képletre számított: C%-81,76; H%-9,16; talált C%-81,54;H%-9,15. 60
2. példa (±)-transz-2-Fenil-ciklohexil-kIór-acetát előállítása 2,17 g
1475 ml (18,43 mól) klór-acetil-klorid, 6 g (0,049 mól)
4-(dimetii-amino)-piridin és 53 ml metilén-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyréteg- kromatográfiás elemzés szerint (4:1 arányú hexán/etil-acetát elegy; permetezés 5% NH4MOO4, 10%-os vizes kénsavban) a reakció 8 óra alatt teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd kétszer 4 liter (összesen 8 liter) telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal keverjük A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk éfTorgóbepárlón vákuumban bepároljuk (végső' nyomás 66,6 Pa). 3,21 kg nyers (±Hransz-2-fenil-cikIohexilklőr-acetátot kapunk, Acserszínű folyadék desztillációia után színtelen folyadék alakjában 2,76 kg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 88%, fp.: 125133 °C/39,9-66,5 Pa. Aklór-acetilezés további generációit feldolgozva 95% feletti kitermelést érünk el. A példa szerinti eljárásnál felhasznált (±)-alkohol mindössze 91% körüli tisztaságú.
3. példa (±)-transz-2-Fenil-ciklohexil-klór-acetát enzimatikus (Pseudomonas fluorescensből nyert lipáz) kinetikus rezolválása és a (-)-transz-(lR,2S)-2-fenil-cikIohexanol izolálása
101 g (0,40 mól) (±)-2-fenil-ciklohexil-kIór-acetáíot mechanikai keverővei, pH-mintavevővel (pH-szabályozóhoz kapcsolva) és bázisadagolóval (a pH-szabályzó által szabályzott perisztaltikus szivattyúhoz kapcsolva) ellátott 500 ml-es többnyakú lombikba mérünk be. Ezután 10 ml puffer (pH-7) és 90 ml ionmentesített víz oldatát adagoljuk be és az elegyet gyors keverés közben olajfurdőn 45-50 ’C-ra melegítjük. A pH-t 73-T& állítjuk be, majd állandó pH-érték beállása után megkezdjük az enzim hozzáadását Az elegyhez gyors keverés közben két részletben két óra alatt 2,0 g P-30 Amano-Iipázt adunk. A perisztaltikus szivattyú egyik bevezetőcsövével összekapcsolt tartályból azonnal megkezdjük az 1 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadását állandó sebességgel. Mintegy 48 óra alatt 180 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk be, ez az elméleti mennyiség 90%-a. További 16 óra után összesen 188 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (az elméleti mennyiség 94%-a) adagolunk be. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd kétszer 400 ml (összesen 800 ml) metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szántjuk és bepároljuk. A kapott olajat (84,3 g) 150 ml petroléterből (30-60 ’C) -10 ’C-on 3 órán át frakcionáltan kristályosítjuk. Tűk alakjában 24,5 g (-)(ÍR,2S)-2-fenil-ciklohexanolt kapunk, kitermelés 34,8%, op.: 63-64’C; [a]??- -57,3’ (c—1, metanol).
Analízis: C12H16O képletre számított; C%-81,76; H%-9,16; talált: C%-81,81;H%-9,36.
Az anyalúgokat bepároljuk, a visszamaradó olajat 100 ml petroléterben (30-60 ’C) felvesszük, 80 g száraz szilikagélre (230-400 mesh) öntjük és 1 liter he4
HU 204 027 Β xánnal eluáljuk. Az oldószert eltávolítva 48,0 g (+)sztereoizomerben feldúsult klór-acetátot kapunk. Az adszorbenst 400 ml etil-acetáttal mossuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot 30 ml petroléterben (30-60 ’C) szuszpendáljuk -10 ’C-on. 6,8 g (-)(lR,2S)-2-fenil-ciklohexanolt kapunk, op.: 64-65 ’C; [α]ρ°- -58,Γ (c-l, metanol). Összkitermelés 31,3 g 44% (az elméleti kitermelés 89%-a).
4. példa (-)-(lR,2S)-2-Fenil-ciklohexil-klór-acetát előállítása 790 g (4,48 mól) tiszta (-)-(ÍR,3S)-2-fenil-ciklohexanol, 1,5 liter metilén-klorid, 450 ml (5,625 mól) klór-acetil-klorid és 2,2 g (0,96 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd kétszer 1,5 liter (összesen 3,0 liter) telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 30 percen át keverjük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, a végén 66,5 Pa-os vákuumban 4 órán át. Olaj alakjában 1,136 kg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 100%.
Analízis C14H17CÍO2 képletre számított: C%-66,53; H%-6,78; CI%-14,03;
talált: C%-66,69; H%-6,79; Cl%-14,27.
J. példa (2R,3S)-3-(4-Metoxi-fenil)-oxirán-karbonsav-(ÍR ,2S)-2-fenil-ciklohexil-észter előállítása Keverővei, gázbuborékoltatóval, hőmérővel, adagolótölcsérrel és hűtővel ellátott 5,0 literes háromnyakú lombikba 100 g (3,33 mól) nátrium-hidridet (80%-os ásványolajos szuszpenzió) mérünk be, majd háromszor 500 ml (összesen 1,5 liter) hexánnal kezeljük. A nátrium-hidrid leülepedése után minden hexános részletet dekantálunk. Aigonatmosz férában 1,5 liter tetrahidrofuránt, majd 568 g (2,247 mól) (-)-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexil-klóracetát, 352 g (2,589 mól) ánizs-aldehid és 250 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk be az adagolótölcsérből fél óra alatt. Az exoterm reakció következtében a hőmérsékelet erőteljes hidrogénfejlődés közben kb. 55 ’C-ra emelkedik. A kezdeti reakció alábbhagyása után a reakcióelegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az elegyet egy órán át 55-60 ’C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet 8,0 liter jeges vízbe öntve a reakciót leállítjuk. ApH-t 390 ml 3 n kénsav hozzáadásával 7-re állítjuk be, majd az elegyet előbb 4,0 liter, majd kétszer 2 liter (összesen 8 liter) metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A részben olajos, részben szilárd maradékot 05 liter 9:1 arányú hexán/etilacetát elegyből kristályosítjuk. A kiváló színtelen tűket leszúrjuk, kétszer 200 ml (összesen 400 ml) 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel, majd kétszer 500 ml (összesen 1 liter) hideg hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 403 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 51%, op.: 146-148 ’C; [a]íP- -146’ (c-l, kloroform).
Analízis: C22H24O4 képletre számított: C%—74,97; H%-6,86; talált C%—74,80; H%-6,88.
6. példa (2S,3S)-3-[(2-Amino-l-naftil)-tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsav-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexil-észter-hidroklorid előállítása
409,5 g (1,162 mól) (2R,3S)-3-(4-metoxi-fenil)-oxirán-karbonsav-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexil-észter, 221 g (1,26 mól) 2-amino-naftalin-l-tiol és 2,2 liter toluol elegyét argonatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben 20 órán át fonaljuk, majd a reakcióelegyet kb. -50 ’C-ra hűtjük és 240 ml (1,16 mól) 4,83 mólos etil-acetátos klór-hidrogén-oldattal (gáz) elegyítjük. Szilárd anyag kiválása indul meg, az elegyet 500 ml acetonitrillel hígítjuk és egy órán át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, előbb háromszor 500 ml (összesen 15 liter) acetonitrillel, majd 500 ml éterrel mossuk, 70 ’C-on vákuumban egy éjjelen át szárítjuk. Világossárga szilárd anyag alakjában 645 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 98%, op.: 184-186 ’C; [a]S°- +52’ (c-0,1, aceton).
Analízis: CjjHjjNCLS’HCI képletre számított C%-68,13; H%-6,07; N%-2,48; talált: C%-68,85; H%-6,09; N%-2,63.
7. példa (+)-(2S,3S)-3-[(2-Amino-l-naftil)-tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsav előállítása Mágneses keverővei, hűtővel és nitrogén-buborékoltatóval ellátott háromnyakú egyliteres lombikba 66,6 g (0,11081 mól) (2S,3S)-3-[(2-amino-l-naftil)-tio]-2hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsav-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexil-észter-hidrokloridot, majd 350 ml etanolt mérünk be. A kapott szuszpenzióhoz 124 ml (0,25 mól) n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és utána szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet háromszor 500 ml (összesen 1500 ml) éterrel extraháljuk, a (-)-(lR,2S)-2-fenilciklohexanol eltávolítása céljából. A vizes fázist 3 n kénsavval pH-3 értékre savanyítjuk és az elegyet egy éjjelen át keverjük. A pH-t 5-6 értékről 3 n kénsavval _ 3-ra állítjuk be, majd további 24 órán át keverjük. A heterogén elegyet (pH-3) szűrjük és egy éjjelen át vákuumban szárítjuk. 41,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 94,5%, op.: 174-177 ’C (bomlás); [a]&°- +288’ (c—0,5, metanol).
8. példa (2S,3S)-2,3-Dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-nafto[l,2-b][l,4]tiazepin-4(5H)-on előállítása a (+)-(2S,3S)-3-[(2-amino-l-naftil)-tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsavgyűfűzárásával Mágneses keverővei, Dean-Stárt feltéttel, hűtővel és nitrogén-buborékoltatóval ellátott 2 literes gőmblombikba 41,0 g (+)-(2S,3S)-3-[(2-amino-l-naftil)-tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsavat mérünk be. Ezt az anyagot 1,34 liter xilolban szuszpendáljuk, majd 4,0 g (0,02 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 19 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, a
HU 204027 Β kiváló szilárd anyagot szűrjük és előbb 100 ml etil-acetáttal, majd 500 ml éterrel mossuk. A terméket levegőn szántjuk. Fehér pelyhes kristályok alakjában 33,0 g (2S,3S)-23-diíiidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-nafto[l,2-b][l,4Itiazepin-4(5H)-ont kapunk, kitermelés 95%, op.: 243-245 ’C; [a]g>- +24,2’ (c-0,5, aceton).
9. példa (25.35) -2,3-Dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-nafto[l,2-b][l,4]tiazepin-4(5H)-on előállítása (25.35) -3-[(2-amino-l-nafül)- tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsav-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexil-észterből kiindulva gallonos extraktorban 12,0 liter 3 n nátriumkarbonát-oldatot, 575 g (1,02 mól) (2S,3S)-3-[(2amino-l-nafitil)-tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-pro -pánsav-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexil-észter-hidrokloridot és 8,0 liter metilén-kloridot mérünk be. A vizes réteget egymás után 4 liter, majd 2 liter (összesen 6 liter) metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes kálium-karbonát-ágyon való átszűréssel szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szabad bázist 11,5 liter xilolban felvesszük, majd 16 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá és az elegyet argonatmoszférában keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át (egy éjjelen át) forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, 500 ml etilacetáttal, majd háromszor 500 ml (összesen 1,5 liter) éterrel mossuk és egy éjjelen át levegőn szárítjuk. Színtelen tűk alakjában 318 g (2S,3S)-2,3-dihidro-3hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-nafto[l,2-b][l,4]tiazepin-4(5H)-ont kapunk, kitermelés 89%, op.: 235-238 ’C (bomlás); [a]2P- +24,87’ (c-0,4, aceton).
10. példa (+)-(2S,3S)-2,3-Dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-(dimetiI-amino)-etil]-nafto[l,2-b][l,4]tiazepin-4(5H)-on előállítása Mechanikai keverővei és nyitott visszafolyató hű- ‘ tővel ellátott 1 literes háromnyakú lombikba 25,0 g (0,071 mól) (2S,3S)-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-nafto[l,2-b][l,4]tiazepin-4(5H)-ont, 20,5 g (0,141 mól) 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot, 40 g (0,29 mól) finoman porított vízmentes káli- 2 um-karbonátot, 3 ml vizet és 500 ml etil-acetátot mérünk be, majd a heterogén reakcióelegyet gőzfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás elemezés (8:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy) szerint a reak- £ ció teljessé vált. A még meleg reakcióelegyet szűrjük és kétszer 50 ml (összesen 100 ml) etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat közel szárazra pároljuk, a visszamaradó kristályokat vákuumban szűrjük és háromszor 50 ml (összesen 150 ml) éterrel 55 mossuk. A szilárd anyagot levegőn szárítjuk. Fehér, 153-154 ’C-on olvadó szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, kitermelés 85%;
+44° (c-5, metanol). Az anyalúgok bepárlása és a maradék etil-acetátos eldőrzsölése után cserszínű θθ kristályok alakjában a cím szerinti vegyület második generációját kapjuk, kitermelés 1,1 g (3,6%), op.: 149-153 ’C; [α]2Ρ-+41,2β (c-0,5, metanol).
11. példa (+)-(2S,3S)-(3-Acetoxi)-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-(dimetiI-amino)-etiI]-nafto[l,2-b][l,4]tiazepin-4(5H)-on előállítása Mágneses keverővei és nitrogén-buborékoltatóval ellátott 500 ml-es lombikba 25,0 g (0,059 mól) (+)(25.35) -2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5[2-(dimetíl-amino)-etiI]-nafto[l,2-b3[l,4]tiazepin-4(5H)-ont, 250 ml metilén-kloridot, 0,25 g
-(0,002 mól) 4-(dimeíil-amino)-piridint és 4,8 g (0,145 mól) ecetsavanhidridet mérünk be. A homogén reakcióelegyet levegőn egy éjjelen át állni hagyjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis (1:1 arányú etil-acetát/metanol elegy) szerint a reakció teljessé vált. Az elegyhez 200 g jeges vizet adunk; ekkor tejszerű elegyet kapunk. A fázisokat elválasztjuk, a metilén-kloridos réteget 150 ml 5:1 arányú víz/ammónium-hidroxid eleggyel mossuk és a rétegeket választótölcsérben szétválni hagyjuk. A szerves fázist forgőbepárlóban bepároljuk,· habszeru maradékot nyerünk (29,5 g). Az olajat a poláros szennyezések miatt 150 ml éterben oldjuk, 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel, az oszlopot előbb 500 ml éterrel, majd kétszer 150 ml etil-acetáttal mossuk. A poláros szennyezésektől mentes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat (29,0 g) 100 ml etil-acetátban oldjuk, majd 20 ml 4,8 mólos etil-acetátos hidrogén-kloridot csepegtetünk 15 perc alatt hozzá. Azonnal 25 ml étert adunk hozzá. Szilárd anyag válik ki. Az elegyet gőzfürdőn oldódásig mele3 gítjűk, majd lehűtéskor lassan csapadékkiválás indul meg. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 19,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 229-230 ’C; [a]S°“ +218’ (c-0,65, metanol; 316 nm higanylámpa).
) Az anyalúgokat bepároljuk. Fehér, tiszta szilárd anyag alakjában 8,1 g, 129-130 ‘C-on olvadó terméket kapunk, [a]^- +214,6’ (c-0,5, metanol; 316 nm higanylámpa). Cserszínű szilárd anyag alakjában 1,0 g harmadik generációt kapunk, op.: 225-230 ’C. Összki» termelés 95%.
12. példa (25.35) -3-(2-Amino-fenil)-tio-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsav-(ÍR,2S)-2-fenil-ciklohexil-észter
352,4 g (1,0 mól) (2R,3S)-3-(4-metoxi-fenil)-oxiránkarbonsav-(lR,2S)-2-fenil-ciklohéxil-észter, 1,41 liter toluol és 123 ml (1,14 mól) 2-amino-fenil-tiol elegyét argonatmoszférában keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át (egy éjjelen át) forraljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint (7:3 arányú hexán/etil-acetát elegy; rövid hullámhosszú UV) a reakció teljessé vált A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hűtés közben etanolból kristályosítjuk. Színtelen tűk alakjában 297 g cím szerinti ve6
HU 204027 Β gyületet kapunk, kitermelés 622%, op.: 131—133 ’C. További 93 g terméket kapunk, op.: 129-131 ’C. Összkitermelés 65%. 25 g-os sarzs-nagyságban a kitermelés 81%. Analízis C28H31NO4S képletre számított C%-70,41; H%-6,54; N%-2,93; talált: C%=70,34; H%-6,56; N%=3,02.
13. példa (2S,3S)-3-(2-Amino-fenil)-tio-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsav előállítása g (0,05 mól) (2S,3S)-3-(2-amino-fenil)-tio-2-hidroxi-3-(4-metoxi-benzol)-propánsav-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexil-észter, 100 ml (0,20 mól) 2 n nátrum-hidroxid-oldat és 200 ml etanol elegyét aigonatmoszférában keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a reakció teljesen lejátszódott). A reakcióelegyet vákuumban kb. 100 ml-re pároljuk be, majd 50 ml vízzel hígítjuk és kétszer 250 ml (összesen 500 ml) éterrel extraháljuk, az (lR,2S)-2-fenil-ciklohexanol eltávolítása céljából. A vizes réteget 3 n kénsavval pH=4 értékre savanyítjuk, majd kétszer 150 ml (összesen 300 ml) metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. Halványsárga szilárd anyag alakjában két generációban 13,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 81%, op.: 138-140 ’C; [a]g>-+357,r (c-0,3, etanol).
Analízis C16H17NO4S képletre számított: C%-60,17; H%-5,36; N%-4,38; talált: C%-59,16; H%-5,21; N%-4,54.
14. példa (+)-(2S,3S)-2,3-Dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on előállítása
A) (2S,3S)-3-(2-amino-fenil)-tio-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsav-(lR,2S)-2-fenil-ciklohexil-észterből
351 g (0,7349 mól) (2S,3S)-3-(2-amino-fenil)-tio-2hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsav-(lR2S)-2-fenilciklohexil-észter, 103 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 6,0 liter xilol elegyét aigonatmoszférában keverés közben Dean-Stark feltét és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint (1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy; rövid hullámhosszú UV) a reakció teljesen lejátszódott. A reakcióelegyet jégfiirdőn 5 °C-ra hűtjük, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük, kétszer 250 ml (összesen 500 ml) hexánnal mossuk. Világossárga szilárd anyag alakjában 162 g (+)-(2S,3S)-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk, kitermelés 73,2%, op.: 203-205 ’C; [α]£°-+107,9' (c-0,3, etanol).
Analízis: C16H15NO3S képletre számított: C%-63,76; H%-5,02; N%-4,65;
S%—10,64;
talált: C%-63,65; H%-4,97; N%-4,53; S%-10,37.
B) (2S,3S)-3-(2-amino-fenil)-tio-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsavból g (0,0407 mól) (2S,3S)-3-(2-amino-fenil)-tio-2hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propánsav, 0,4 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 125 ml xilol elegyét argonatmoszférában keverés közben Dean-Stark feltét és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át (egy éjjelen át) forraljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint (1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy; rövid hullámhosszú UV) a reakció teljesen lejátszódott. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és hexánnal mossuk. 10,8 g (+)-(2S,3S)-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin4(5H)-ont kapunk. A színtelen szilárd anyag olvadáspontja 201-203 ’C, kitermelés 88%; [a]2P- +124,1° (c-0,3, etanol).
15. példa (+)-(2S,3S)-5-[2-(Dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-feniI)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on előállítása
Melegítőköpennyel, mechanikai keverővei és hűtővel ellátott ötliteres háromnyakú lombikba 162 g (0,54 mól) (+)-(2S,3S)-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont, majd 1 liter etil-acetátot mérünk be. Az anyagot keverés közben feloldjuk, majd egy részletben 100 g (0,694 mól) 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot és utána 300 g (2,16 mól) finoman porított kálium-karbonátot és 5 ml vizet adunk hozzá. (Az 5 ml víz hozzáadása lényeges, mert a fázisok között reakciót indít meg, több víz azonban nehezen szűrhető gumiszerű maradék képződését okozná.) A heterogén elegyet gyors keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint (8:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy; rövid hullámhosszú UV) a reakció teljessé vált. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd zsugorított üvegszűrőn szűrjük és 100 ml 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel mossuk. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó olaj állás közben kristályosodik. Eteres átkristályosítás után 140 g (+)-(2S,3S)-5-[2-(dimetil-amino)-etil]2,3 -dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-1,5 -benzoti azepin-4(5H)-ont kapunk, kitermelés 70%, op.: 7981 °C; [αβ°-+156,4’ (c-1,0, kloroform).
Analízis: C20H24N2O3S képletre számított: C%-64,50; H%-6,50; N%-7,52;
S%-8,59;
talált: C%-64,83; H%-6,63; N%-7,28; S%-8,40.
Az anyalúg vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint további mennyiségű (+)-(2S,3S)-5-[2(dimetil-amino)-etil]-2,3 -dihidro-3 -hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont tartalmaz, amely azonban nem kristályosodik. Ezt az anyagot külön nem acilezzük diltiazem-hidrokloriddá; e végtermék izolálásakor végzett meghatározás azt mutatta, hogy az anyalúgok legalább 36,5 g (18,2%) további mennyiségű (+)-(2S,3S)-5-[2-(dimetil-amino)etil]-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont tartalmaznak. Az összkitermelés tehát 88,2%.
HU 204027 Β
16. példa (+)-(2S,3S)-3-(Acetiloxi)-2,3-dihÍdro-5-[2-(dimeül-amino)-etil]-2-(4-metoxi-feníl)-ló-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokIorid(DiItiazem-hidroklorid)
118 g (0,3168 mól) (+)-(2S,3S)-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(p-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 375 ml metilén-kloríd, 1,85 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 50 ml ecetsavanhidríd elegyét argonatmoszférában 3 órán át visszafolyató hűt£ alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint (1:1 arányú etil-acetát/metanol elegy; rövid hullámhosszú UV) a reakció teljesen lejátszódott. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük és 100 ml nátrium-kloridoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget további 2501 metílén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 800 ml 5:1 arányú ammónium-hidroxid/víz eleggyel mossuk, majd 200 ml metilén- kloriddal visszaextraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos rétegeket nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml metanolban oldjuk és a pH-t vízmentes klór-hidrogén-gázzal 2-re állítjuk be. A kapott oldathoz 350 ml étert adunk. A kiváló szilárd anyagot szírjük és 10%-os metanol-éter-eleggyel mossuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 131,5 g diltiazemhidrokloridot kapunk, kitermelés 92%, op.: 208210 ’C: [a]r>°-+98,8° (c-l, metanol).
Analízis: CzzHjsNiCLS «HCl képletre ámított: C%-58,59; H%-5,80; N%-6,21;
* -7,10;
talált: C%-58,22; H%-6,05; N%-6,13; S%-6,93.

Claims (3)

1. Eljárás (VIA) általános képletű tíazepín-4(5H)· onok előállítására [mely képletben R jelentése hidra5 génatom vagy acetilcsoport; Rí és R2 jelentése különkülön hidrogénatom vagy Rí halogénatom és R2 hidrogénatom vagy Rí és R2 a benzolgyurível együtt, amelyhez kapcsolódnak, naftalingyürűt képeznek és Árjelentése p-(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport], azzal jel10 lemezve, hogy valamely (X) általános képletű (2R.3S)3-aril-oxirán-karbonsav-(lR2S)-2-fenil-ciklohexil-ész tért (mely képletben Árjelentése a fent megadott) valamely (ΧΠ) általános képletű o-amino-aril-l-tiollal reagáltatunk (mely képletben Rí és R2 jelentése a fent
5 megadott); a kapott (Hl) általános képletű vegyületet (mely képletben Ar, Rí és R2 jelentése a fent megadott) poláros protikus oldószerben bázissal hídrolizáljuk; a kapott (I) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2 és Ar jelentése a fent megadott) ciklizáljuk; a
0 kapott (TV) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2 és Ar jelentése a fent megadott) valamely 2-(dimetil-amino)-etil-halogeniddel reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott (VI) általános képletű vegyületben (mely képletben Rí, R2 és Árjelentése a fent megadott)
5 lévő hidroxilcsoportot a megfelelő (Π) általános képletű vegyület (mely képletben Rí, R2 és Árjelentése a fent megadott) keletkezése közben acetilezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (ΧΠ) általános képletű o-amino-fenil-l-tíolt ) (2R,3S)-3-(4-metoxi-fenil)-oxirán-karbonsav-(lR,2S)2-feniI-ciklohexil-észterrel reagáltatjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót toluolban hajtjuk végre.
HU892515A 1988-05-24 1989-05-22 New process for producing optically active naphtho and benzo thiazepines HU204027B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19793488A 1988-05-24 1988-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50758A HUT50758A (en) 1990-03-28
HU204027B true HU204027B (en) 1991-11-28

Family

ID=22731334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892515A HU204027B (en) 1988-05-24 1989-05-22 New process for producing optically active naphtho and benzo thiazepines

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0343474A3 (hu)
JP (1) JPH0217170A (hu)
KR (1) KR900018002A (hu)
CN (1) CN1038639A (hu)
AU (1) AU3509989A (hu)
DK (1) DK250689A (hu)
FI (1) FI892506A (hu)
HU (1) HU204027B (hu)
IL (1) IL90366A0 (hu)
MC (1) MC2028A1 (hu)
NO (1) NO892068L (hu)
PT (1) PT90636A (hu)
YU (1) YU105689A (hu)
ZA (1) ZA893392B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
IT1230057B (it) * 1989-04-13 1991-09-27 Zambon Spa Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine
JPH0798813B2 (ja) * 1989-04-28 1995-10-25 田辺製薬株式会社 １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法
US5128469A (en) * 1989-04-28 1992-07-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
ATE116643T1 (de) * 1989-04-28 1995-01-15 Tanabe Seiyaku Co Verfahren zur herstellung von 1,5- benzothiazepinderivaten.
IT1234387B (it) * 1989-07-12 1992-05-18 Zambon Spa Processo di purificazione di intermedi utili nella preparazione del diltiazem
AU628217B2 (en) * 1989-08-31 1992-09-10 Marion Merrell Dow Inc. Heterogeneous synthesis of azepinones from esters
US5250680A (en) * 1989-08-31 1993-10-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Heterogeneous synthesis of azepinones from esters
JPH085869B2 (ja) * 1990-03-08 1996-01-24 田辺製薬株式会社 １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
US5055575A (en) * 1990-04-12 1991-10-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
JP2601224Y2 (ja) * 1992-03-06 1999-11-15 株式会社キャットアイ 脈拍計
AU709280B2 (en) * 1996-02-23 1999-08-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative
KR19990041269A (ko) 1997-11-21 1999-06-15 이병훈 건강시계
JP3961505B2 (ja) * 2004-04-13 2007-08-22 松下電器産業株式会社 電圧検出回路、電源装置及び半導体装置
CN103304514B (zh) * 2013-06-28 2014-09-17 天津梅花医药有限公司 一种稳定性好的盐酸地尔硫卓化合物及药物组合物
CN111138243B (zh) * 2019-12-27 2022-06-24 郑州手性药物研究院有限公司 (1s,2r)-2-苯基环己醇的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61145160A (ja) * 1984-12-20 1986-07-02 Nippon Chemiphar Co Ltd 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造法
JPS61268663A (ja) * 1985-05-22 1986-11-28 Fuji Kagaku Kogyo Kk 光学活性な２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プロピオン酸の製造方法
US4652561A (en) * 1986-02-26 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones

Also Published As

Publication number Publication date
YU105689A (en) 1990-12-31
FI892506A0 (fi) 1989-05-23
PT90636A (pt) 1989-11-30
AU3509989A (en) 1989-11-30
CN1038639A (zh) 1990-01-10
EP0343474A2 (en) 1989-11-29
ZA893392B (en) 1990-01-31
EP0343474A3 (en) 1991-01-23
DK250689A (da) 1989-11-25
HUT50758A (en) 1990-03-28
IL90366A0 (en) 1989-12-15
NO892068L (no) 1989-11-27
FI892506A (fi) 1989-11-25
JPH0217170A (ja) 1990-01-22
MC2028A1 (fr) 1990-04-25
NO892068D0 (no) 1989-05-23
KR900018002A (ko) 1990-12-20
DK250689D0 (da) 1989-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204027B (en) New process for producing optically active naphtho and benzo thiazepines
EP0300908B1 (fr) Nouveaux dérivés du benzopyranne, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0429344B1 (fr) Dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CA2623350C (en) Process for the stereoselective preparation of (-)-halofenate and intermediates thereof
EP0256888B1 (en) Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
HU200740B (en) Process for producing alkadiene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUT75120A (en) Benzopyrans, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
JPH04234866A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
US5008411A (en) Glycidic acid ester and process of preparation
HU201308B (en) Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS61145160A (ja) 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造法
EP1346988B1 (en) Process for preparing optically active 2,3-dihydro- benzofuran compounds
FR2618777A1 (fr) Benzazepines a action therapeutique
JP2860300B2 (ja) ２―ヒドロキシー３―（４―メトキシフェニル）―３―（２―アミノフェニルチオ）プロピオン酸 ８’―フェニルメンチル エステル および その製法
EP1735297B1 (fr) Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines
EP0217376B1 (en) Process for preparing optically active alpha-haloalkyl-arylketones
JP5635905B2 (ja) ミルタザピンの調製方法
HU225099B1 (en) Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis
JPH04334370A (ja) ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法
JPH05222016A (ja) ホスホン酸での環化によるベンゾチアゼピンの製造法
JP3234190B2 (ja) 光学活性フェニルオキシラン化合物の製法
CA1197511A (fr) Haloalkyl-8-4h-¬1|-benzopyran-4-ones, et procede de preparation
EP0576349A1 (fr) Dérivés d&#39;indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique
FR2633622A1 (fr) Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
EP0370366A2 (en) Resolution process for benzazepine intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee