CN1406933A - 制备内消旋玉米黄质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备如下通式R－I和S－I的光学纯乙炔二醇的方法和其进一步反应制备内消旋玉米黄质的方法。

Description

制备内消旋玉米黄质的方法
发明领域
本发明涉及一种制备内消旋玉米黄质的新方法。内消旋玉米黄质特别对于治疗和预防老年斑变性(AMD)非常重要。
背景技术
从流行病学观点考虑，固老年斑变性造成的老年人失明是一个重要问题。最近的研究证明，某些类胡萝卜素可有效保护眼睛免遭AMD和因此带来的失明。产生这种保护功能的类胡萝卜素是叶黄素和玉米黄质。
Figure A0214296200081
                      叶黄素
                  3R，3’R-玉米黄质
Figure A0214296200083
                  3R，3’S-玉米黄质
                  (＝内消旋玉米黄质)
Figure A0214296200084
                  3S,3’S-玉米黄质
叶黄素和玉米黄质都可用于预防和治疗严重的AMD。服用内消旋玉米黄质和叶黄素被描述为特别有效(US 6,218,436)。对于此治疗任务必须获得内消旋玉米黄质。由于内消旋玉米黄质不能从天然产物中分离出来，因此仅适合部分合成(叶黄素的异构化)或完全合成工艺。
不乏尝试将叶黄素通过碱催化的异构化而转化为内消旋玉米黄质(EP-A-0 834 536；WO 9602594；US 5,523,434)。这里描述的叶黄素异构化方法总是获得叶黄素与内消旋玉米黄质的混合物。只能通过特别复杂的伴随高收率损失的分离操作，由该混合物获得治疗目的所需的单一产品。
由藏花醛起始的多步骤全合成内消旋玉米黄质描述于Pure Appl.Chem.51，535f.(1979)，Pure Appl.Chem.51，565f.(1979)，Helv.Chim.Acta 63，6，1377，(1980)和Helv.Chim.Acta 63，6，1465，(1980)中。
对于工业上实施该合成来说，这里获得的内消旋玉米黄质的收率太低。为了获得单一最终产品，考虑到很多反应步骤的低选择性，就必须繁琐地纯化所得的很多中间体。
因此，本发明目的是获得一种制备内消旋玉米黄质的方法，该方法避免了上述现有技术的缺点。
发明概述
已发现此目的通过一种制备如下内消旋玉米黄质的方法实现，
                    内消旋玉米黄质
该方法包括
a)将如下乙炔二醇R-I和S-I的混合物拆分为其对映体，
Figure A0214296200092
   1S，4R，6R-I(R-I)           1R，4S，6S-I(S-I)
b)在每一情况下将已分离的对映体R-I和S-I分别转化为C15-鏻盐R-II和S-II
Figure A0214296200093
其中Ph为芳基，X为无机或有机酸的阴离子等同物，
c)使鏻盐R-II或S-II与如下通式III的C10-二醛一缩醛反应，
Figure A0214296200101
其中取代基R1和R2相互独立地为C1-C8-烷基，或可与和其键合的氧原子和碳原子一起形成如下结构的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环其中R3和R4以及R5在每一情况下可相互独立地为氢或C1-C4-烷基，在Wittig反应中得到如下C25-缩醛R-IV或S-IV，
d)将C25-缩醛R-IV或S-IV转化为如下C25-醛R-V或S-V
Figure A0214296200104
e)将C25-醛R-V与C15-鏻盐S-II或将C25-醛S-V与C15-鏻盐R-II进行Witti反应，得到立体单一的内消旋玉米黄质。
本发明的实施方案
在工艺步骤c)中使用的C10-二醛一缩醛III的情况下，可能的开链缩醛中的烷基R1和R2为直链或支化C1-C8-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基和正辛基。
对于R1和R2，优选的烷基是甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基，特别优选甲基和乙基。
对于环缩醛，R3至R5的可能烷基是直链或支化的C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
R3至R5的优选基团是氢和甲基。
C15-鏻盐R-II和S-II的基团Ph指在膦和鏻盐中出现的常规芳基，如苯基、甲苯、萘基，若合适的话在每一情况下是被取代的基团，优选苯基。
基团X-是无机或有机酸、优选强无机或有机酸的阴离子等同物。
术语强酸包括氢卤酸(特别是盐酸和氢溴酸)、硫酸、磷酸、磺酸和具有可对比的离解程度的其它无机或有机酸。强有机酸在此情况下应理解为是指C1-C6-链烷酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和己酸。
特别优选的阴离子是选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸的那些，更特别优选Cl-、Br-、CnH2n+1-SO3 -(其中n＝1-4)、Ph-SO3 -、p-Tol-SO3 -或CF3-SO3 -。
为制备乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物，将氧代异佛尔酮VIII用作起始物质并按本身已知的方式通过催化氢化(例如使用甲醇中的阮内镍)转化为X。将外消旋体IX(但不必分离)作为中间体通过。X以反/顺式非对映体混合物形式获得，反-X为占优势的主产品。在每一情况下反-X和顺-X以外消旋体形式存在。非对映体的分离可按照EP-A-0 775 685中的一种方法，优选通过蒸馏工艺进行。这里作为副产品获得的外消旋顺-X可通过碱催化的C6差向异构化平衡以获得外消旋顺-X和反-X的混合物，并将其送回非对映体的蒸馏分离中。将纯的外消旋反-X按照Helv.Chim.Acta.73(4)，868，(1990)中描述的合成方法按三个步骤转化为外消旋混合物R-I/S-I。
因此，本发明方法是这样一种方法，其中在步骤a)中使用的混合物是乙炔二醇R-I和S-I的非对映体形式的纯外消旋体。
步骤a)中的外消旋混合物的拆分可按照本身已知的方法，例如通过对映体的酶催化分离、通过在手性柱上进行色谱分离或通过分离非对映体进行。
本发明方法的一个优选方案包括用光学活性助剂将步骤a)中的乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物转化为非对映体的混合物，分离非对映体，随后再次除去助剂。
因此，已令人吃惊地发现，可在用光学活性助剂衍生得到非对映的中间体R-VI和S-VI后，将乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物按特别简单的方式拆分为其对映体，
Figure A0214296200131
其中取代基R6优选是光学活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸基或酰基。
该衍生作用完全选择性地对仲OH基团进行。乙炔二醇R-I和S-I令人吃惊地证明不仅是化学稳定的，而且就引入手性助剂基团、分离非对映中间体R-VI和S-VI和除去助剂的条件所需的构型而言也是稳定的。
合适的非对映中间体R-VI和S-VI原则上为所有衍生物，借助这些衍生物，外消旋醇可被开裂为其对映体(参见.Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，醇，部分III，p.785 f.，1984)。
本发明方法的一个优选实施方案包括，用选自羧酸、羧酸卤化物、氯碳酸酯、磺酸和异氰酸酯的光学活性助剂选择性地在工艺步骤a)中的仲OH基团上衍生外消旋体。
因此，通式R-VI和S-VI的非对映中间体优选为羧酸酯、磺酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯，以及二羧酸单酯(其部分可用光学活性胺如用马钱子碱、麻黄碱、孟基胺或士的宁转化为非对映的盐)。
为制备非对映的氨基甲酸酯，乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物例如可在惰性溶剂中与光学活性胺的异氰酸酯，如(+)-或(-)-异氰酸苯乙基酯、(+)-或(-)-异氰酸1-(1-萘基)乙基酯或(+)-或(-)-l异氰酸孟基酯反应。
碳酸酯例如通过R-I或S-I与氯甲酸的酯、优选与氯甲酸孟基酯反应制备。
为制备非对映的羧酸或磺酸酯，可将乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物例如与ω-莰衣酸、孟基氧基乙酸、乳酸、苦杏仁酸、O，O-二乙酰基酒石酸甲酯、α-甲苯磺酰氨基羧酸、反菊酸、樟脑-10-磺酸或其酰氯反应。
考虑到工业可行性，非对映体酯是特别有利的，因为可在分离非对映体后通过简单的酸/碱分离回收手性助剂，使其进行酯水解并送回工艺中。
除了从Houben-Weyl，alcohols，Part III，p.785f.(1984)中已知的和上面提及的化合物外，优选D-或L-乳酸的衍生物，如α-氯丙酸、α-苯氧基丙酸和在苯基上按所需方式取代的α-苯氧基丙酸，特别优选D-或L-2，4-二氯苯氧基丙酸，更特别优选D-2，4-二氯苯氧基丙酸或D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯。
在本发明优选的实施方案中，将乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物与1-1.2当量的D-2，4-二氯丙酰氯在约0℃至室温下在惰性溶剂中在碱存在下反应。如此按定量获得非对映的2，4-二氯苯氧基丙酸酯R-VIa和S-VIa的混合物。
本发明另一有利的实施方案包括通过在工艺步骤a)中结晶来分离非对映中间体。
因此属于R类的非对映酯R-VIa可通过从非对映体的1∶1粗混合物中结晶来富集，例如具有纯度＞95％(面积)，优选＞97％。
Figure A0214296200141
在母液中富集相应的非对映酯S-VI。该方法被特别有利地设计成使得非对映酯水解后，可以在母液中的非对映酯水解后通过反复结晶获得纯度＞95％、优选＞97％、特别优选＞99％的纯S-I。
如此可用开裂剂获得高纯度的两种对映异构体。此外，可借助合适的结晶、水解母液和再酯化将外消旋体基本上完全开裂为对映异构体。借助此工艺，可以获得等量的两种对映异构体，这对于经济上或内消旋玉米黄质的全合成都是必须的。
外消旋体开裂后，两种对映异构体R-I和S-I可选择性地转化为具有R构型的鏻盐R-II或具有S构型的鏻盐S-II。由1S，4R，6R-I(R-I)制备R-II在此情况下按类似于Helv.Chem.[sic]Acta 73(4)，868f.(1990)中的合成方法进行。用于制备3R，3’R-玉米黄质的相同合成工艺公开于EP-A-0 283 979中。
本发明制备内消旋玉米黄质的方法包括乙炔二醇S-I反应得到鏻盐S-II。迄今尚未描述的该子步骤类似于Helv.Chim.Acta 73(4)，868f.(1990)和EP-A-0 283 979中描述的合成R-II的方法进行。
一种可能的合成工艺对应于例如下面的反应路径：
Figure A0214296200151
除了上述乙酰基保护基团外，当然还可以使用其它酰基如甲酰基或丙酰基。它们同样适用于通式S-VIIc的化合物的缩醛保护基团。在说明书后一部分中描述另外的缩醛保护基团。
在上述文献中描述各反应的细节。
为了由鏻盐R-II和S-II获得完全不含R，R-玉米黄质和S，S-玉米黄质的内消旋玉米黄质，中心C10-单元与R-II或S-II的Wittig反应必须连续地、完全选择性地进行。只有使用对应于通式III的、其中羰基被以缩醛形式保护的C10-二醛，才能确保合成单一产品所需的选择性。
对于本发明方法，优选使用新戊二醇缩醛IIIa。
鏻盐R-II和S-II与IIIa经缩醛R-IVa和S-IVa得到醛R-V和S-V的反应描述于Helv.Chim.Acta 64(7)，2489，1981中。然而，迄今该反应仅在毫摩尔规模上进行。其中醛R-V和S-V借助色谱和结晶的组合，按复杂方式进行分离。在该文献中未描述得到内消旋玉米黄质的进一步反应。
另一目的在于找到一种以工业上可行的方式连接单元R-II、S-II和HI的方法。已令人吃惊地发现，以优良收率获得高纯度的内消旋玉米黄质，且无须纯化获得的中间体。
有利地采用这样一种工艺，其中R-II或S-II(顺序任意)与III、优选与IIIa在对此类Wittig反应描述的标准条件下反应(参见Carotenoids，第2卷，“Synthesis”，p.79ff.；Birkhu ser Verlag，1996，和其中引用的文献)，其中使用环氧乙烷作为潜在碱是优选的。粗缩醛R-IV和S-IV可用酸催化剂直接水解得到醛R-V和S-V。通常，酸催化的缩醛开裂的所有条件是合适的。然而，缩醛开裂的优选实施方案在于，在具有催化量的柠檬酸(约5-50mol％，优选20-30mol％)的含水的醇介质中在温度约0℃至回流温度、优选20-30℃下搅拌缩醛。
将缩醛开裂的粗产物，即粗醛R-V和S-V与鏻盐S-II(对于R-V)或R-II(对于S-V)在上述Wittig反应条件下反应。以高收率获得立体单一的内消旋玉米黄质。这里，Wittig反应的环氧烷方案是优选的，因为通过由反应混合物直接结晶获得具有优良纯度的产品。
R-II或S-II与III的缩合例如可在惰性有机溶剂如开链或环醚如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷或THF中，在卤代烃如二氯甲烷、氯仿中，在芳烃如甲苯、二甲苯或苯中或在极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈中进行。
作为碱，可使用常用于Wittig缩合的所有碱，如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾。
可能的碱进一步是有机锂，如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂，或碱金属酰胺，如氨基锂、氨基钾或氨基钠、二异丙基氨基锂，以及碱金属六甲基二硅酸(disilacides)。
碱的用量通常为0.8-5mol，优选1-3mol，按使用的每摩尔鏻盐II计。
若X-为卤阴离子，则可将环氧烷有利地用作潜在碱(参见Chem.Ber.1974，107，2050)。
优选将碱金属醇盐在相应的醇或环氧烷、特别是1，2-环氧丁烷(无另外的溶剂或作为与上述溶剂之一或低级醇的混合物形式)中的溶液用作Wittig反应的碱。
因此，可以工业上可行的方式在不纯化中间体的情况下实现由鏻盐R-11和S-II获得高化学纯度的立体单一的内消旋玉米黄质的目的。
本发明同样涉及制备通式R-I和S-I的光学纯乙炔二醇的方法，
Figure A0214296200171
    1S，4R，6R-I(R-I)              1R，4S，6S-I(S-I)包括将乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物用光学活性助剂转化为非对映体的混合物，并将其拆分为对映体。
该方法中，混合物是非对映的纯外消旋体。
该方法还是这样一种方法，其中将外消旋体用选自羧酸、羧酸卤化物、氯羧酸酯、磺酸和异氰酸酯的光学活性助剂在仲OH基团上进行选择性衍生，由此获得通式R-VI和S-VI的外消旋中间体的混合物其中取代基R6是光学活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸酯基或酰基。
对于光学活性助剂，优选使用D-或L-乳酸衍生物，特别优选D-2，4-二氯苯氧基丙酸或D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯。
本发明方法的一个有利实施方案包括通过结晶分离非对映中间体。
本发明还涉及通式R-VI和S-VI的光学活性环己烷衍生物，
Figure A0214296200181
其中取代基R6为光学活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸酯基或酰基。
本发明还涉及通式R-VIa和S-VIa以及R-VIb和S-VIb的2，4-二氯苯氧基丙酸酯。
本发明还涉及通式S-I的光学活性乙炔二醇
Figure A0214296200183
                1R，4S，6S-I(S-I)
本发明还涉及通式S-VII的光学活性乙炔化合物，
Figure A0214296200191
其中取代基相互独立地具有如下含义：
R7是氢、C1-C12-酰基或可水解开裂的缩醛或醚保护基团；
R8是氢或C(CH3)OR9-CH＝CH2；
R9是锂或氢。
R7的酰基应理解为是支化或未支化的、饱和或不饱和的C1-C12-酰基。
这些酰基的例子是甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、山梨酸、正戊酸、异戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一酸和月桂酸的酰基。甲酸、乙酸和丙酸的酰基是优选的。特别优选乙酸酯。
R9的可水解开裂的缩醛或醚保护基团应理解为是可通过水解转化为羟基的保护基团。可提及例如醚基，如：
和-O-C(CH3)3甲硅烷基醚基团，如-O-Si(CH3)3、-O-Si(CH2CH3)3、-O-Si(异丙基)3、-O-Si(CH2CH2)2(异丙基)、-O-Si(CH3)2(叔丁基)和-O-Si(CH3)2(正己基)，或取代的甲基醚基团，例如如下通式的α-烷氧基或α-芳氧基烷基醚基
-O-CH2-O-CH3，
Figure A0214296200193
                 Bn＝苄基和合适的吡喃基醚基，如四氢吡喃氧基和4-甲基-5，6-二氢-2H-吡喃氧基。
优选将四氢吡喃氧基
Figure A0214296200195
或如下通式的α-乙氧基乙氧基
Figure A0214296200201
用作R3。
用于引入和除去上述保护基团的合适反应条件本身在T.Greene的有机化学中的保护基团(“Protective Groups in Organic Chemistry”)，JohnWiley & Sons，1981，第2章中找到。
本发明还涉及通式S-XI的光学活性环己烷衍生物，
Figure A0214296200202
其中R10是非手性的C1-C12-酰基或可水解开裂的缩醛或醚保护基团。通常和在优选的实施方案中，基团R10的较接近的定义对应于上述对R7的描述。
本发明方法将借助下面的实施例更详细地描述。
实施例1a外消旋1S，4R，6R-I/1R，4S，6S-I
将156.4g(1.0mol)外消旋反-X(根据GC测定的纯度：99.9％)溶于250ml THF中。加入0.25g(1mmol)4-甲苯磺酸吡啶鎓，然后在45分钟内滴加入163.2g(2.15mol)异丙烯基甲基醚(根据GC测定的纯度：95％)。在此期间将反应温度通过用水浴冷却保持在约25℃。加完异丙烯基甲基醚后，将混合物在25℃下再搅拌2小时。
随后在0℃下在1小时内向反应混合物中加入乙炔锂的THF悬浮液。
乙炔锂悬浮液按如下方式制备：
将总计14.0g(2.0mol)锂颗粒在-40℃下在1小时内分份加入750ml液氨中。随后将该液体在-40℃用150升乙炔处理3小时。在-40℃下加入750mlTHF，然后将温度在90分钟内慢慢升至0℃，在此期间将混合物用乙炔进一步处理(50l/h)。
加入外消旋反-X的乙炔化溶液后，将该混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下在1小时内滴加入400ml冰水。使该混合物回到室温。加入700ml己烷后，分离出下面的水相，且每次用700ml己烷再萃取两次。将合并的有机相在每一情况下用700ml半浓缩的氯化铵溶液和半浓缩的氯化钠溶液洗涤1次，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物(287g，浅黄色固体)溶于1300ml THF中。加入52ml水和2.51g 4-甲苯磺酸吡啶鎓，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将其用700ml乙酸乙酯稀释，并用500ml饱和氯化铵溶液洗涤。随后将有机相用500ml饱和氯化钠溶液洗涤。将合并的水相每次用250ml乙酸乙酯再次萃取2次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物自250ml乙酸乙酯和750ml二异丙基醚的混合物中结晶。获得124g第一结晶体，收率基于外消旋反-X是68.1％。根据GC测定的纯度：98.9％；m.p.：124.5-125℃。
将滤液浓缩至约300ml。将该混合物在0℃下搅拌1h并滤出第二结晶体。第二结晶体的最终重量：23g；收率12.6％，基于外消旋反-X；根据GC测定的纯度：98.4％；m.p.：124-124.5℃。
实施例1b将1S，4R，6R-I/1R，4S，6S-I转化为非对映体D-2，4-二氯苯氧基丙酸酯R-VIa和S-VIa
将182g(1.0mol)结晶R-I/S-I溶于95g(1.1mol)吡啶和2000ml的甲基叔丁基醚的混合物中。在0-5℃下在1小时内计量加入290g(1.1mol)D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯(根据GC测定的纯度：96.2％)，并将该反应物料在此温度下搅拌1小时。随后加入300ml水后，分离出下面的水相。将有机相用各150ml的5％浓度硫酸、水、饱和碳酸氢盐溶液和水洗涤1次，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。
对于四种类似的物料，获得如下的最终重量：
  物料   非对映体酯的最终重量 GC含量(面积％)
    1     421.3g     97.9％
    2     418.3g     98.4％
    3     425.3g     98.3％
    4     424.0g     98.8％
实施例1c非对映体的分离
将两批各840g实施例1b中获得的非对映酯自2000ml己烷和200ml二异丙基醚中结晶。将两批物料的结晶体和两批物料的母液合并。
结晶体的最后总重量为575.2g，母液蒸发残余物的量为1142g。
根据GC分析(面积％)的组成为：
Figure A0214296200221
结晶度：        76％                           24％
母液残余物：    32％                           60％
实施例1dR-VIa的高度纯化
将来自实施例1c的结晶体(575g)于50℃溶于350ml二异丙基醚中。加入1725ml正己烷后，将反应物料冷却至室温并搅拌过夜。将结晶体滤出并在氮气流中干燥。结晶体的最终重量：372g；根据GC测定的组成：89.9％的R-VIa，10.4％的S-VIa。
将滤液在旋转蒸发器上干燥。母液残余物的最终重量：190.9g；根据GC测定的组成：42.6％的R-VIa，56.5％的S-VIa。
将结晶体(372g)再次自225ml二异丙基醚和1120ml正己烷中重结晶。最终重量：305.2g；m.p.：84.5-85℃，根据GC测定的纯度：＞97％R-VIa；比旋光度(D 25℃)：+9.74°(c＝1，在甲基叔丁基醚中)。
将滤液在旋转蒸发器上浓缩。母液残余物的最终重量：67.2g；根据GC测定的组成：59.2％的R-VIa，40.8％的S-VIa。
合并的母液残余物(258g)含有比例约1∶1的非对映酯R-VIa和S-VIa，除此之外无其它副产物组分。可以将其直接送回实施例1c的非对映体的分离步骤中。
实施例1e非对映酯R-VIa的水解
将300.0g(0.75mol)来自实施例1d的化合物R-VIa溶于1.5升甲醇中。在室温下将110g氢氧化钾在1.5升甲醇中的溶液加入其中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。随后加入990g10％浓度的乙酸溶液，并在搅拌数分钟后将该反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。将0.5升饱和氯化钠溶液加入残余物中，然后将该混合物用750ml甲基叔丁基醚萃取1次，然后每次用250ml甲基叔丁基醚萃取3次。将合并的有机相用各400ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次并用200ml水洗涤一次，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。
将蒸发残余物在热存在下溶于200ml乙酸乙酯中。加入450ml二异丙基醚，然后将反应物料在5℃下搅拌过夜。过滤出结晶体并在氮气流中干燥。最终重量：116.9g，R-I；收率：理论值的85.6％；m.p.：150-150.5℃；根据GC测定的纯度：98.5％的R-I(25m Chirasil-Dex.)；比旋光度(D，25℃)：-28.39°(c＝1，在甲醇中)。
将该结晶体按照文献(Helv.Chim.Acta 73，868(1990)和EP 283979的详述转化为具有R构型的C15-鏻盐R-II。
实施例1f水解来自实施例1c的富含非对映酯S-VIa的母液残余物
将来自实施例1c的母液残余物以两批相同的物料按如下进行处理：在每一情况下将533g(1.335mol)溶于2.7升甲醇中，并在室温下用194g氢氧化钾在2.7l甲醇中的溶液处理。搅拌数小时后，加入1.77kg 10％浓度的乙酸，并将该混合物再次简短搅拌。将两批物料合并，在旋转蒸发器上在浴温50℃下浓缩。将残余物用1870ml饱和氯化钠溶液处理，并用2.7升甲基叔丁基醚萃取1次，然后每次用800ml甲基叔丁基醚萃取3次。将合并的有机相用各1.3升饱和碳酸氢盐溶液洗涤五次，并用700ml水洗涤一次，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。最终重量：355g；GC分析(25mChirasil-Dex)：57.8％的(1R，4S，6S)-I(S-I)，34.7％的(1S，4R，6R)-I(R-I)。
将合并的水相在旋转蒸发器上浓缩至约一半体积。滤出所得沉淀物并用2升甲基叔丁基醚和1.5升水溶解。将有机相用500ml水洗涤。将两种水相合并，并用各500ml甲基叔丁基醚再次萃取两次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。
将两批蒸发残余物合并以进行高度纯化(参见实施例Ii)。最终重量：63.4g；GC分析(25m Chirasil-Dex)：82.7％的S-I，17.2％的R-I。
实施例1g回收D-2，4-二氯苯氧基丙酸
将来自实施例1f的合并水相在旋转蒸发器上浓缩至原体积的约一半。通过在室温下滴加97％浓度的硫酸将该浓缩物调节至pH1。随后将该混合物搅拌30分钟并滤出固体。将滤饼用各1升水洗涤三次并在50℃/10毫巴下干燥。最终重量：565g；收率：90.0％；m.p.：110-115℃；根据GC测定的纯度：97.8％。
为进行高度纯化，将该物料自3升甲苯中重结晶。m.p.：122-122.5℃；比旋光度(D，25℃)：+40.02°(c＝1，在甲基叔丁基醚中)。
实施例1h制备D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯
加入235g(1.0mol)D-2，4-二氯苯氧基丙酸。将179g(1.5mol)亚硫酰氯加入其中，并将该混合物在3小时内慢慢温热至100℃。随后将其在100℃下搅拌1小时，然后在100℃/20毫巴下闪蒸出过量的亚硫酰氯。将残余物借助蒸馏桥纯化。将245.8g D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯在130℃/60毫巴下通过。收率：理论值的96.7％；根据GC测定的纯度：100％；比旋光度(D，25℃)：+33.23°(c＝1，在正己烷中)。
实施例1iS-I的高度纯化
将417g来自实施例If的已纯化的蒸发残余物在热存在下溶于730ml乙酸乙酯中。加入1460ml二异丙基醚并进行热滤。使滤液回到室温，然后搅拌过夜。抽滤出结晶体并在氮气流中干燥。结晶体1的最终重量：246.6g；GC分析(25m Chirasil-Dex)：72.8％的S-I，25.3％的R-I。
将滤液在旋转蒸发器上浓缩。母液1的最终重量为：167.9g；GC分析(25m Chirasil-Dex)：43.5％的S-I，46.8％的R-I。
将结晶体1在热存在下溶于450ml乙酸乙酯中，并在加入900ml二异丙基醚后，按如上所述结晶。结晶体2的最终重量：175.9g；GC分析(25mChirasil-Dex)：86.9％的S-I，12.8％的R-I。
将滤液在旋转蒸发器上浓缩。母液2的最终重量：70.1g；GC分析(25m Chirasil-Dex)：48.3％的S-I，51.3％的R-I。
将结晶体2按如上所述再次自300ml乙基酯和630ml二异丙基醚中重结晶。在此方法中，获得光学纯的1R，4S，6S-I，作为结晶体3。
结晶体3的最终重量：130.8g；m.p.：150.5-151℃；GC分析(25mChirasil-Dex)：99.3％的S-I(未检测对映体R-I)；比旋光度(D，25℃)：+28.32°(c＝1，在甲醇中)。
将滤液在旋转蒸发器上浓缩。母液3的最终重量：44.9g；GC分析(25m Chirasil-Dex)：53.6％的S-I，45.8％的R-I。
将母液残余物1-3合并(282.9g)。它们含有比例约1∶1的两种对映异构体S4和R-I。可以将其直接送回衍生步骤中，按照实施例1b得到非对映体D-2，4-二氯苯氧基丙酸酯。
实施例1j(1R，4S，6S)-C11-单乙酸酯S-XIa
将242.4g(1.33mol)S-I溶于463g(5.85mol)吡啶中。将该混合物冷却至0℃，并在30分钟内投入543g(5.32mol)乙酸酐。使该混合物回到室温，然后在50℃下搅拌4小时。
为进行精制，将该反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶解于1.3升二氯甲烷中。将所得溶液分别用650ml5％浓度盐酸、330ml饱和钠溶液和330ml饱和碳酸氢盐溶液洗涤1次。将合并的水相用各自130ml二氯甲烷再次萃取两次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物(334g)用3升己烷溶解并在约50℃下用15g活性炭处理。将滤液澄清后，将混合物冷却至环境温度，然后在冰水浴中搅拌1小时。抽滤出结晶体，用冷的正己烷洗涤并在氮气流中干燥。最终重量：246.1g；收率：理论值的82.6％；m.p.：69℃；按照GC的纯度：100％；比旋光度(D，25℃)：+23.14°(c＝1，在EtOH中)。
将母液在旋转蒸发器上浓缩。通过将蒸发残余物(49.7g)自200ml正己烷中结晶，获得如下第二种结晶体：最终重量：40.3g；收率：理论值的13.5％；m.p.：68-68.5℃；按照GC的纯度：99.44％；比旋光度(D，25℃)：+23.09°(c＝1，在EtOH中)。最终总重量：286.4g；总收率：理论值的96.1％。
实施例1kC11-乙酸酯S-VIIa
Figure A0214296200271
将142.4g(635mmol)S-XIa溶于1.3升邻二甲苯中。加入15.89g(63.5mmol)五水合硫酸铜(II)，将该混合物加热回流并从循环中除水2小时。然后将该混合物冷却至90℃，加入另外的15.85g(63.5mmol)五水合硫酸铜(II)并自循环中再除水4小时。
将两批类似物料合并，并通过Celite进行澄清过滤。将滤饼各自用500ml己烷洗涤两次。组合的滤液各自用500ml水洗涤两次，和用500ml半浓缩碳酸氢盐溶液洗涤两次，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物(342g)通过经10cm Vigreux柱真空蒸馏来纯化。在9.5mbar/105-107℃温度下蒸馏后获得236.4g(理论值的90.4％)纯度为99.1％(根据GC分析)的S-VIIa。比旋光度(D，25℃)：+68.04°(c＝1，在乙醇中)。
实施例1lC11-炔醇S-VIIb
Figure A0214296200272
将235.6g(1.14mol)S-VIIa溶于1.1升甲醇中。在5℃至10℃下在30分钟内按份加入93.2g氢氧化钾。使温度回到室温，随后将混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物倒在2.3升水和34g乙酸的混合物上，并用各600ml二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相分别用600 ml饱和氯化钠溶液和700ml饱和碳酸氢盐溶液洗涤1次，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物(189g)在热存在下溶于1升正己烷中，并用5g活性炭脱色。除去活性炭后，将溶液冷却至5℃并在冰水浴中搅拌1小时。滤出晶体并在氮气流中吹干。最终重量：176.3g；收率：理论值的94.3％；m.p.：75-75.5℃；比旋光度(D，25℃)：+129°(c＝1，在乙醇中)；根据GC测定的纯度：99.94％。
通过用正己烷重结晶从母液残余物(11g)中获得5.5g(理论值的2.9％)第二种晶体。m.p.：70-71℃；比旋光度(D，25℃)：+121.2°(c＝1，在乙醇中)；根据GC测定的纯度：94.93％。
实施例1mC15-鏻盐S-II
将90.33g(0.55mol)的C11-炔醇S-VIIb溶于550ml的THF中。加入1.38g(5.5mmol)甲苯磺酸吡啶鎓。在20℃下在300分钟内滴加入99.2g(1.38mol)新蒸馏的异丙烯基甲基醚。然后将该混合物在环境温度下搅拌1小时。
然后将如此获得的缩醛溶液冷却至-20℃。在-10℃至-15℃下在30分钟内投入282g 15％浓度的正丁基锂的己烷溶液(＝0.66mol正丁基锂)。随后将该混合物在-15℃下搅拌15分钟，然后在-10℃下在30分钟内滴加入47.76g(0.55mol)溴化锂在410ml THF中的溶液。将该混合物在-10℃下搅拌10分钟，然后在-10℃下在30分钟内加入57.8g(0.825mol)新蒸馏的1-丁烯-2-酮。随后将该混合物在-10℃下搅拌45分钟。然后在此温度下在30分钟内滴加入191g 70％浓度的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液。完成滴加后，将该混合物在-10℃下搅拌10分钟。将其温热至0℃，随后在0℃下搅拌1小时。
为进行精制，在0℃下投入正己烷/乙醇混合物[80/40(v/v)]。随后在0℃下加入825ml 28％浓度的氢氧化钠溶液。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后分离出上层有机相。将下层水相用各500ml正己烷反复萃取3次。将合并的有机相用350ml饱和钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物在50℃下干燥。
由两批类似物料获得如下最终重量：
物料A：170g
物料B：173g
将349.7g(1.32mol)三苯基膦悬浮于1.1升甲醇中。在0℃下滴加入137g37％浓度的盐酸，随后将该混合物在0℃下搅拌15分钟。然后在0℃下向其中滴加入来自物料A和物料B的合并蒸馏残余物(343g)在350ml甲醇中的溶液。随后将该混合物在室温下搅拌过夜。
为进行精制，将其用550ml水和1.3升正己烷处理。分离出下面的水相并用各1.3升正己烷洗涤三次。丢弃合并的己烷相。将下层水相用900ml水稀释，然后在室温下与45g活性炭一起搅拌30分钟。滤出活性炭并用200ml水洗涤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩至约1.8升的总体积。将浓缩物用各1.5升二氯甲烷萃取3次；将合并的有机相用各700ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物在热存在下溶于1.1升乙腈中。加入2.2升乙酸乙酯后，将该混合物冷却至5℃。滤出结晶体并在50℃下真空干燥。最终重量：395g S-鏻盐S-II；收率：理论值的70.5％，相对于S-VIIb；m.p.：194-195℃；根据HPLC测定的纯度：98.1％；比旋光度(D，25℃)：+56.18°(c＝1，在CH2Cl2中)，R-II的文献值：-57.2°(c＝1，在CHCl3中)，Helv.Chim.Acta 73，868(1990)。
母液蒸发后，获得148g残余物。通过自乙腈/乙酸乙酯中反复结晶，获得45.1g第二结晶体(理论值的7.9％，相对于S-XII)。m.p.：196-197℃；比旋光度(D，25℃)：+52.38°(c＝1，在CH2Cl2中)；根据HPLC测定的纯度：93.1％。
实施例1n内消旋玉米黄质
将53.2g(103mol)鏻盐R-II(比旋光度(D)-54.79°(c＝1，在CH2Cl2中)溶于250ml乙醇中。加入25.0g(100mmol)的C10-二醛单戊二醇缩醛IIIa和75ml 1，2-环氧丁烷。随后将该混合物在回流下搅拌20小时。将其冷却至室温并在50℃下在真空中在旋转蒸发器上浓缩。将残余物(80.3g)溶于300ml乙醇中。加入4.2g(20mmol)一水合柠檬酸在70ml水中的溶液，随后将该混合物在室温下搅拌。为完成缩醛开裂，在1小时后加入在70ml水中的另外420mg(2.0mmol)一水合柠檬酸，随后将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物用1000ml己烷和500ml乙酸乙酯稀释。将其用各100ml饱和碳酸氢盐溶液洗涤两次，并用100ml饱和氯化钠溶液洗涤1次。将合并的洗涤水相用各200ml己烷/乙酸乙酯的1∶1混合物再次萃取两次。
合并两种有机相，并用50ml饱和氯化钠溶液洗涤1次。
将总的合并有机相在硫酸钠上干燥，并在50℃下在旋转蒸发器上蒸发。
将蒸发的残余物(70.5g)溶于250ml乙醇中。加入75ml 1，2-环氧丁烷和53.26g(103mmol)鏻盐S-II(比旋光度(D，25℃)：+56.18°(c＝1，在CH2Cl2中)。随后将反应混合物在回流下搅拌20小时。将所得悬浮液冷却至-10℃，随后在-10℃下搅拌1小时。滤出结晶体，用各100ml乙醇洗涤4次，并在50℃下真空干燥。最终重量：44.6g内消旋玉米黄质；收率：理论值的79％，相对于C10-二醛新戊二醇缩醛；m.p.：207.5-208℃；根据UV测定的纯度：100％；根据HPLC测定的纯度：98％；立体单一性：＞99％内消旋玉米黄质；在每一情况下R，R-玉米黄质和S，S-玉米黄质的含量＜0.3％[根据J.High.Res.Chromatogr.Chrom.Commun.6，612(1989)进行HPLC检测]。

Claims (22)

1.一种制备如下内消旋玉米黄质的方法，
Figure A0214296200021
                  内消旋玉米黄质
该方法包括
a)将如下乙炔二醇R-I和S-I的混合物拆分为其对映体，
1S，4R，6R-I(R-I)            1R，4S，6S-I(S-I)
b)在每一情况下将已分离的对映体R-I和S-I分别转化为C15-鏻盐R-II和S-II，其中Ph为芳基和X为无机或有机酸的阴离子等同物，
c)使鏻盐R-II或S-II与如下通式III的C10-二醛一缩醛反应，
Figure A0214296200024
其中取代基R1和R2相互独立地为C1-C8-烷基，或可与和它们键合的氧原子和碳原子一起形成如下结构的1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环
Figure A0214296200025
其中R3和R4以及R5在每一情况下可相互独立地是氢或C1-C4-烷基，在Wittig反应中得到如下C25-缩醛R-IV或S-IV，
Figure A0214296200031
d)将C25-缩醛R-IV或S-IV转化为如下C25-醛R-V或S-V
e)将C25-醛R-V与C15-鏻盐S-II或将C25-醛S-V与C15-鏻盐R-II进行Wittig反应得到立体单一的内消旋玉米黄质。
2.如权利要求1的方法，其中在步骤a)中，用光学活性助剂将乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物转化为非对映体的混合物，分离非对映体，随后再次除去助剂。
3.如权利要求1或2的方法，其中步骤a)中使用的混合物是乙炔二醇R-I和S-I的非对映的纯外消旋体。
4.如权利要求1至3任何一项的方法，其中在步骤a)中，用选自羧酸、羧酸卤化物、氯羧酸酯、磺酸和异氰酸酯的光学活性助剂选择性地在仲OH基团上衍生外消旋体，由此得到如下通式R-VI和S-VI的非对映中间体的混合物，
Figure A0214296200041
其中取代基R6是光学活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸酯基或酰基。
5.如权利要求4的方法，其中使用的光学活性助剂是D-或L-乳酸衍生物。
6.如权利要求5的方法，其中使用的光学活性助剂是D-2，4-二氯苯氧基丙酸或D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯。
7.如权利要求1至6任何一项的方法，其中在步骤a)中，非对映的中间体通过结晶分离出来。
8.如权利要求6或7的方法，其中对映的纯R-I由如下非对映体D-2，4-二氯苯氧基丙酸酯R-VIa和S-VIa通过酯的结晶获得，和对映的纯S-I通过水解后的醇进行结晶获得。
9.如权利要求1至8任何一项的方法，其中在步骤c)中，将鏻盐R-II或S-II与如下通式IIIa的C10-二醛新戊二醇一缩醛反应。
10.如权利要求1至9任何一项的方法，其中在步骤d)中的缩醛开裂在含水的乙醇介质中在加入柠檬酸作为酸性催化剂下进行。
11.如权利要求1至10任何一项的方法，其中工艺步骤c)至e)在不纯化中间体下进行。
12.一种制备如下通式R-I和S-I的光学纯的乙炔二醇的方法，
Figure A0214296200051
  1S，4R，6R-I(R-I)               1R，4S，6S-I(S-I)包括用光学活性助剂将乙炔二醇R-I和S-I的外消旋混合物转化为非对映体的混合物，分离非对映体，随后再次除去助剂。
13.如权利要求12的方法，其中混合物是非对映的纯外消旋体。
14.如权利要求12或13任何一项的方法，其中用选自羧酸、羧酸卤化物、氯羧酸酯、磺酸和异氰酸酯的光学活性助剂选择性地在仲OH基团上衍生外消旋体，由此得到如下通式R-VI和S-VI的非对映中间体的混合物，其中取代基R6是光学活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸酯基或酰基。
15.如权利要求14的方法，其中使用的光学活性助剂为D-或L-乳酸衍生物。
16.如权利要求15的方法，其中使用的光学活性助剂是D-2，4-二氯苯氧基丙酸或D-2，4-二氯苯氧基丙酰氯。
17.如权利要求12-16任何一项的方法，其中非对映中间体通过结晶分离出来。
18.一种如下通式R-VI或S-VI的光学活性环己烷衍生物，
Figure A0214296200053
其中取代基R6是光学活性的氨基甲酸酯基、碳酸酯基、磺酸酯基或酰基。
19.一种通式为R-VIa或S-VIa，或R-VIb或S-VIb的2，4-二氯苯氧基丙酸酯
Figure A0214296200061
20.一种通式为S-I的光学活性乙炔二醇。
      1R，4S，6S-I(S-I)
21.一种通式为S-VII的光学活性乙炔化合物，其中取代基相互独立地具有如下含义：
R7是氢、C1-C12-酰基或可水解开裂的缩醛或醚保护基团；
R8是氢或C(CH3)OR9-CH＝CH2；
R9是锂或氢。
22.一种通式为S-XI的光学活性环己烷衍生物，其中R10是非手性的C1-C12-酰基或可水解开裂的缩醛或醚保护基团。
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