JP4065037B2 - β−ケトアルコール類の製造法 - Google Patents
β−ケトアルコール類の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4065037B2 JP4065037B2 JP33768095A JP33768095A JP4065037B2 JP 4065037 B2 JP4065037 B2 JP 4065037B2 JP 33768095 A JP33768095 A JP 33768095A JP 33768095 A JP33768095 A JP 33768095A JP 4065037 B2 JP4065037 B2 JP 4065037B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ppm
- group
- hydroxy
- protected
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C403/16—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms not being part of —CHO groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/179—Colouring agents, e.g. pigmenting or dyeing agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
- A23L5/40—Colouring or decolouring of foods
- A23L5/42—Addition of dyes or pigments, e.g. in combination with optical brighteners
- A23L5/43—Addition of dyes or pigments, e.g. in combination with optical brighteners using naturally occurring organic dyes or pigments, their artificial duplicates or their derivatives
- A23L5/44—Addition of dyes or pigments, e.g. in combination with optical brighteners using naturally occurring organic dyes or pigments, their artificial duplicates or their derivatives using carotenoids or xanthophylls
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
本発明は、特殊な縮合反応によるアルデヒド類からのβ−ケト−アルコール類の製造のための新規な方法、及びこの方法のある種の新規な生成物に関する。
【0002】
Chemistry Letters 1991、1377−1378(Inoue et al.)は、2,2−ジメチル−5−アリールジヒドロフラン−3−オンを与える、環状α−メチレンカーボネート、すなわち4,4−ジメチル−5−メチレン−1,3−ジオキソラン−2−オン(後文では「シクロカーボネート」)と芳香族アルデヒドの間の、二酸化炭素の切断を伴う環状付加反応を開示している。この反応はパラジウム又は他の遷移金属を含む多様な触媒を用いて行われる。芳香族アルデヒドとしてベンズアルデヒドが用いられる場合、反応は触媒としてルイス酸(Lewis acid)、例えば塩化亜鉛又は塩化アルミニウムの存在下においても進行し、しかしそれにより2−メチル−3−オキソ−5−フェニルペント−4−エン−2−オール[C6H5CH=CHCOC(CH3)2OH]及び/又は他の副生成物も得られる。触媒の代わりの遷移金属を含む塩基の使用も芳香族アルデヒド類(ArCHO)以外のアルデヒド類の使用もこの参照文献には報告されていない。
【0003】
今回驚くべきことに、アルデヒドとシクロカーボネート又はそれらの誘導体の反応を塩基性条件下で行うと、前記のシクロカーボネート試薬又はそれらの誘導体が、場合により置換されていることができる共役ポリエンアルデヒドの共役鎖の末端位に位置するホルミル基−CHOの、4−ヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−ペンテニル基−CH=CH−CO−C(CH3)2OH又は対応する誘導体への変換に非常に適していることが見いだされた。「場合により置換されていることができる共役ポリエンアルデヒド」という用語は、それぞれのモノアルデヒド類(A−CHO)のみでなく、それぞれのジアルデヒド類(OHC−B−CHO)も包含し、それにより後者の場合、遊離の末端ホルミル基の両方が4−ヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−ペンテニル基又は対応する誘導体に変換される。従って本発明は、ポリエンアルデヒドを一般式
【0004】
【化5】
【0005】
[式中、
R1はC1-6−アルキル基を示し、
R2はC1-6−アルキル基又はC2-6−アルケニル基を示すか、
あるいは
R1及びR2は一緒になって1,4−テトラメチレン又は1,5−ペンタメチレンを形成する]
のシクロカーボネート又はそれらの誘導体と塩基性条件下で反応させることを含む一般式
A−CHO I’
又は
OHC−B−CHO I”
[式中、A又はBは、それぞれホルミル基又は2個のホルミル基がない、場合により置換されていることができる共役ポリエンモノアルデヒド又はジアルデヒドを示し、ホルミル基はこのポリエンアルデヒドの共役鎖の末端位に位置している]
の場合により置換されていることができる共役ポリエンアルデヒドを一般式
又は
[式中、R1及びR2は上記の意味を有する]
のポリエン(ジ)アルコールに変換する方法を含む。
【0006】
この方法により、場合により置換されていることができる共役ポリエンアルデヒドの共役二重結合の末端に結合している(各)ホルミル基が−CH=CH−CO−CR1R2OH基に変換される。
【0007】
本発明の方法は原則的に、それぞれ末端又は両端に−C=C−CHO基、例えば−CH=CH−CHO、−C(CH3)=CH−CHO又は−CH=C(CH3)−CHOを有する前記のポリエンアルデヒド類A−CHO又はOHC−B−CHOのすべての場合に用いることができる。そのようなポリエンアルデヒド類[遊離体(educts)]に含まれるのは、中でも以下のサブクラスである[ここでカロテノイドの化学において有用な構造式に関する略式又は略表示(単純な線を用いた)を用いる]:
主にカロテノイドの分野に属する[6−員環(シクロヘキサン)を有する非対称カロテノイドアルデヒド類として]一般式
【0008】
【化6】
【0009】
[式中、
R3及びR4はそれぞれ独立して水素、場合により保護されていることができるヒドロキシ基又は場合により保護されていることができるオキソ基を示し、
mは0、1、2、3又は4を示し、
nは0又は1を示す]
の非環状−脂肪族ポリエンアルデヒド類。これは塩基性条件下で式IIIの化合物と反応させた後、一般式
【0010】
【化7】
【0011】
の対応する非環状−脂肪族ポリエンアルコール類に変換される。
【0012】
やはり主にカロテノイドの分野に属する(開鎖非対称カロテノイドアルデヒド類として)一般式
【0013】
【化8】
【0014】
[式中、
pは0、1又は2を示し、
qは0、1、2又は3を示し、
nは0又は1を示す]
の脂肪族ポリエンアルデヒド類。これは塩基性条件下で式IIIの化合物と反応させた後、一般式
【0015】
【化9】
【0016】
の対応する脂肪族ポリエンアルコール類に変換される。
【0017】
やはり主にカロテノイドの分野に属する(対称カロテノイドジアルデヒド類として)一般式
【0018】
【化10】
【0019】
[式中、
rは0、1又は2を示し、
nは0又は1を示し、
場合により2個のホルミル基の1個が保護されていることができる]
の脂肪族ポリエンアルデヒド類。これは塩基性条件下で式IIIの化合物と反応させた後、一般式
【0020】
【化11】
【0021】
[式中、n及びrは上記の意味を有し、2個のR5’はそれぞれ−CH=CH−CO−CR1R2OH基を示すか、あるいは1個のR5がこの基を示し、他が保護ホルミル基を示す]
の対応するそれぞれ脂肪族ポリエンジアルコール類又はポリエンアルコール類に変換される。
【0022】
一般式Ia、Ib及びIcの遊離体は一般式I:
R−CHO I
[式中、
Rは基(a)、(b)又は(c)
【0023】
【化12】
【0024】
を示し、
R3、R4、m、n、p、q及びrは上記の意味を有し、
Rが基(c)を示す場合、2個のホルミル基の1個は場合により保護されていることができる]
に包含されることができる。
【0025】
塩基性条件下で式IIIのシクロカーボネート又はそれらの誘導体と反応した後、式Iの遊離体は対応する式II:
R’−CH=CH−CO−CR1R2OH II
[式中、R’は上記のRの意味を有し、R’が基(c)を示す場合、ホルミル基は保護されているか、又はHOR2R1C−CO−CH=CH−基により置換されている]
の生成物に変換される。
【0026】
式II、特に式IIa又はIIcの生成物が1個又はそれ以上の保護基を含む場合、存在する保護基は、必要なら切断することができ、それは本発明のさらなる側面を示す。
【0027】
本発明の範囲において、「C1-6−アルキル基」又は「C2-6−アルケニル基」という用語は、直鎖状もしくは分枝鎖状基、例えばそれぞれメチル、エチル及びイソブチル、又はビニル及び4−メチル−3−ペンテニルを包含する。R1及びR2が一緒になって1,4−テトラメチレン又は1,5−ペンタメチレンを形成する場合、それぞれの基−CR1R2−(式II’、II”、III、IIa、IIb及びIIcにおける)はそれぞれシクロペンチリデン又はシクロヘキシリデンを示す。
【0028】
「保護ヒドロキシ基」という用語は、通常の保護ヒドロキシ基(特にカロテノイドの分野から見慣れているもの)、特にエーテル化ヒドロキシ基及びアシルオキシ基を包含する。「エーテル化ヒドロキシ基」は例えばC1-5−アルコキシ基、好ましくはメトキシ及びエトキシ;C2-16−アルコキシアルキル基、好ましくは1−メトキシ−1−メチルエトキシ;アリールアルコキシ基、好ましくはベンジルオキシ;テトラヒドロピラニルオキシ;及びトリ(C1-5−アルキル)シリルオキシ基、好ましくはトリメチルシリルオキシである。アシルオキシ基は特に炭素数が最高8のアルカノイルオキシ及びアロイルオキシ基、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ及びベンゾイルオキシを包含する。
【0029】
「保護オキソ基」という用語も通常の保護オキソ基(特にカロテノイドの分野から見慣れているもの)を包含する。アセタール化オキソ基、特に保護オキソという用語が2個のC1-5−アルコキシ基(例えば2個のメトキシ基)又はC2-6−アルキレンジオキシ基(例えばエチレンジオキシ又は2,3−ブチレンジオキシ)を示すものが好ましい。さらにオキソ基は、主にα−ヒドロキシケトン類(例えばR3及びR4がそれぞれヒドロキシ及びオキソ、又は逆を示す)の場合、エノールエーテルとしても保護されることができ、その場合エンジオールのエーテル化を好ましくは環状アセタール又はケタール(例えばアセトンを用いてアセトニドに)の形成によっても行うことができる。オキソ基は、例えばイミンとしても保護されることができる。
【0030】
1個のホルミル基が保護されている式Icの脂肪族ポリエンアルデヒドが遊離体として用いられる場合、この保護ホルミル基はアセタール化ホルミル基であるのが簡便である。これは通常のアセタール化アルデヒド基、特にジ(C1-5−アルコキシ)メチル基、例えばジメトキシメチル又は3−ジオキソラン−2−イル、あるいはホルミル基とC2-6−アルキレンジオール、例えば2,2−ジメチルトリメチレングリコールとの類似の縮合物である。
【0031】
他に限定されなければ、「アルキル」という用語は炭素数が好ましくは1〜5の直鎖状及び分鎖状基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert.ブチルなどを包含する。これは「アルコキシ」のアルキル部分にも適用される。「アルキレン」という用語も、この場合は特に炭素数が2〜6の直鎖状及び分枝鎖状基、例えば2,3−ブチレン又は特にポリメチレン、例えばエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン及びヘキサメチレンを包含する。
【0032】
アリール基が存在する場合、これは場合により例えば1個又はそれ以上のC1-5−アルキル基及び/又はニトロ基により置換されていることができるフェニルが好ましい。しかし原則的に非置換フェニルが好ましい。
【0033】
本発明の範囲において開示されるポリエン類の式は、それに反する表示がされていなければ、それぞれの場合に異性体、例えば光学活性及びそれぞれシス/トランス又はE/Z異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。残基R3又はR4を有する炭素原子は、R3又はR4が場合により保護されていることができるヒドロキシ基を示す場合、キラル(光学活性)中心の例として挙げることができる(式Ia及びIIaを参照)。E/Z異性に関し、遊離体及び本発明の方法の生成物のE異性体のすべてが一般に好ましい。
【0034】
R1のみでなくR2もメチルを示すのが好ましい。この場合ポリエンアルデヒドA−CHO又はOHC−B−CHOの末端ホルミル基を4−ヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−ペンテニル基に変換するために、シクロカーボネート自身が式IIIの試薬として用いられる。
【0035】
本発明の方法は、ポリエンアルデヒドを1〜5当量の式IIIのシクロカーボネート又はシクロカーボネート誘導体と、有機又は水性−有機溶媒中で、約25℃〜約120℃の範囲の温度で、塩基の存在下において反応させることにより簡便に行われる。用いられるそれぞれの塩基に対して不活性であり、さらに水と混和性のすべての極性プロトン性又は非プロトン性溶媒が有機溶媒として一般に適している。特に好ましい溶媒は低級アルコール類、特に炭素数が1〜3のもの、例えばエタノール;環状エーテル類、例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族類、例えばトルエン;ならびにハロゲン化低級脂肪族炭化水素類、例えばメチレンクロリドである。これらの有機溶媒は水との混合物として用いることができる。用いられる塩基は無機又は有機であることができ、アルカリ水酸化物類、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、ならびにアルカリアルコキシド類、好ましくはC1-3−アルカノール類から製造されるもの、例えばナトリウムエトキシドが特に適している。特にアルカリ水酸化物が塩基として用いられる場合、水性−有機反応媒体(溶媒)が用いられる。当量のシクロカーボネート又はシクロカーボネート誘導体当たり少なくとも2当量の塩基、好ましくは約2.5〜約3.5当量の塩基が簡便に用いられる。上記の通り、反応温度は比較的広範囲(約25℃〜約120℃)で変化させることができ;反応は約40℃〜約80℃の温度で行われるのが好ましい。さらに反応は簡便に常圧で行われるが、一般に圧力は重要ではない。
【0036】
反応の完了後、有機又は無機酸の添加により塩基を中和することができる。続いて、用いられるポリエンアルデヒドに依存して生成物をそれ自体既知の方法で濾過により直接、あるいは他の場合抽出し、存在する塩を分離することにより単離することができる。必要なら例えば蒸留、再結晶などにより、すなわちそれ自体既知の方法に従ってさらに精製を行うことができる。
【0037】
水−混和性溶媒が用いられる場合、仕上げは特に簡単に行われる。反応の完了及び適宜、塩基の中和の後、用いられる有機溶媒の量に基づいて10〜200%(好ましくは50〜150%)の水を加える。続いて混合物を短時間、又は必要なだけ数時間、室温と沸点の間の温度で撹拌する。そうしている間に存在する塩が結晶性生成物から洗い出されるのみでなく、多くの場合Z異性体から所望の全−E異性体の変換が同時に起こる。続いて純粋な生成物を簡単な濾過、洗浄及び乾燥により単離することができる。
【0038】
得られる生成物中に存在し得る保護基も必要ならそれ自体既知の方法に従って、例えば酸又は塩基を用いた加水分解により切断することができる。
【0039】
本発明の方法で用いられる多くの遊離体が既知であり、これらの既知の遊離体の製造は技術文献(主にカロテノイド類に関する)中に十分に実証されている。かくして例えば、前記の式Ia及びIbの対応するモノ−アルデヒド類を与える種々のC15−Wittig塩類と2,7−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンジアール(いわゆる「C10−ジアルデヒド」)の反応、やはりそのようなモノアルデヒド類を与える種々のC5−Wittigアルデヒド類と長鎖ポリエンアルデヒド類の反応、ならびに前記のIcの種々のジアルデヒド類を与えるC10−ジアルデヒドとC5−又はC10−Wittigアルデヒド類の二重の反応がこの文献から知られた。教科書“Carotenoids”(O.Isler,Birkhaeuserにより出版,Basle and Stuttgart,1971)、特にその第VI及びXII章、ならびにそこに引用されている他の文献は、既知の遊離体の製造及び存在に関する多くの有用な参照事項を与える。保護ヒドロキシ、オキソ又はホルミル基を有する遊離体が用いられる場合、そのような「保護」遊離体は、例えば対応する非保護遊離体からそれ自体既知の方法に従って直接製造することができる。
【0040】
新規な遊離体を既知の遊離体と類似の方法で製造することができる。
【0041】
試薬、4,4−ジメチル−5−メチレン−1,3−ジオキソラン−2−オン(「シクロカーボネート」自身)は既知の化合物であり、その製造(2−メチル−3−ブチン−2−オールから容易に)は例えばドイツ特許1,098,953、及びSynthesis 1981,958−959,Bull.Chem.Soc.Japan 60,1204−1206(1987)、Tetrahedron Lett.30,3981−3982(1989)、ならびに前記の出版物、Chemistry Letters 1991,1377−1378(Inoue et al.)において言及されている別の文献源に記載されている。シクロカーボネートのみでなく、それらの誘導体の製造もヨーロッパ特許公開175,241に記載されている。
【0042】
本発明の方法のある種の生成物は新規な化合物であり、本発明の別の側面を与える。新規な化合物は式II”’及び後文のII””に包含される:
R”−CH=CH−CO−C(CH3)2OH II”’
式中、R”は基(a’)、(b’)又は(c’)
【0043】
【化13】
【0044】
を示し、
R3’、R4’、m’、n’、p’、q’及びr’は上記で示されたそれぞれR3、R4、m、n、p、q及びrの意味を有し、R5’は4−ヒドロキシ−4−メチル−3−オキソ−1−ペンテニル基又は保護ホルミル基を示し、但し
(i)(a’)に関し、同時にR3’が水素又は場合により保護されていることができるオキソ基を示し、R4’が水素を示し、n’が0を示す場合m’は2又は3以外であり;同時にR3’が場合により保護されていることができるヒドロキシ基を示し、R4’が水素又は場合により保護されていることができるオキソ基を示し、n’が0を示す場合、m’は3以外であり;
(ii)基(b’)に関し、p’が2を示し、n’が0を示す場合、q’は3以外であり;
(iii)基(c’)に関し、n’が0を示す場合、r’は2以外である。
【0045】
R”’−CH=CH−CO−CR1’R2’OH II””
式中、
R”’は上記で示したRの意味を有し、R”’が基(c)を示す場合、ホルミル基は保護されているか、又は−CH=CH−CO−R1’R2’OH基により置換されており、
R1’及びR2’は上記で示したR1及びR2の意味を有し、但し、R1’及びR2’の少なくとも1つはメチル以外である。
【0046】
新規な化合物に含まれるのは
13’−ヒドロキシ−13’,14’−ジヒドロ−12’−アポ−β−カロテン−14’−オン、
9’−ヒドロキシ−9’,10’−ジヒドロ−8’−アポ−β−カロテン−10’−オン、
(全−E)−2−ヒドロキシ−2,6,10,14,18,23,27−ヘプタメチル−29−(2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−ノナコサ−4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28−トリデカエン−3−オン、
7’−ヒドロキシ−7’−メチル−7’,8’−ジヒドロ−9’−ノル−6’−アポ−β−カロテン−8’−オン、
5,5’−ジヒドロキシ−5,6,5’,6’−テトラヒドロ−4,4’−ジアポ−ψ,ψ−カロテン−6,6’−ジオン、
2−ヒドロキシ−2,6,11,15−テトラメチル−17−(2,6,6−トリメチル−3−オキソ−シクロヘキ−1−セニル)−ヘプタデカ−4,6,8,10,12,14,16−ヘプタエン−3−オン、
2−ヒドロキシ−17−(4R−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−2,6,11,15−テトラメチル−ヘプタデカ−4,6,8,10,12,14,16−ヘプタエン−3−オン、
2−ヒドロキシ−25−(4R−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−2,6,10,14,19,23−ヘキサメチル−ペンタコサ−4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24−ウンデカエン−3−オン、
(4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E,18E)−2−ヒドロキシ−2,6,11,15,19,23−ヘキサメチル−テトラコサ−4,6,8,10,12,14,16,18,22−ノナエン−3−オン
全−E−(R/S)−3−ヒドロキシ−3,7,11,15,20,24−ヘキサメチル−26−(2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−ヘキサコサ−5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25−ウンデカエン−4−オン、
3−エチル−3−ヒドロキシ−7,11,15,20,24−ペンタメチル−26−(2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−ヘキサコサ−5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25−ウンデカエン−4−オン、及び
1’−ヒドロキシ−16’−(3−メチルブト−2−エニル)−1’,2’−ジヒドロベータ−χ−カロテン−2’−オン
である。
【0047】
本発明の方法の生成物は多くの場合カロテノイドの分野に属し、それに対応して例えば食品、卵黄、家禽の皮(特に皮膚、足及びくちばし)及び/又は皮下脂肪、魚及び甲殻類の肉及び皮(特に皮膚、鱗及び殻)などのための着色剤又は顔料として用いられる。この利用は、例えばヨーロッパ特許公開番号630,578に記載の通り、それ自体既知の方法に従って行うことができる。
【0048】
新規な生成物の利用は本発明の別の側面を与える。
【0049】
以下の実施例により本発明を例示する。
【0050】
【実施例】
実施例1
13’−ヒドロキシ−13’,14’−ジヒドロ−12’−アポ−β−カロテン−14’−オンを与えるビタミンAアルデヒドのシクロカーボネートとの反応
4.97g(0.0175モル)のビタミンAアルデヒドを、撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた200mlのスルホン化フラスコ中でアルゴン下に、50mlのn−プロパノール中に懸濁させる。得られる黄色溶液中に20mlのn−プロパノールを用いて濯ぐことにより7.82g(0.060モル)のシクロカーボネートを導入する。次いで黄色溶液に9.6mlの50%水酸化カリウム溶液を1分以内で滴下する。そうする間に温度が51℃に上昇する。溶液は濁り、最初は暗オレンジ色となり、次いで褐色がかる。混合物を油浴中で70℃に加熱する。白色の沈澱がフラスコの壁に析出する。薄層クロマトグラフィーによると、1時間後に反応はすでにほとんど終了した。さらに2時間後、オレンジ−褐色の濁った反応混合物を水浴を用いて室温に冷却する。
【0051】
仕上げのために、50mlの半−飽和塩化ナトリウム溶液を混合物に加え、それを2分間激しく撹拌する。続いて混合物を30mlのn−プロパノールを用いて250mlの分離ロートに濯ぎ入れ、相を分離させる。水相を分離し、有機相を各回50mlの半−飽和塩化ナトリウム溶液で3回抽出し、最後に水相は約6のpH値を有する。次いで合わせた水相を各回25mlのn−プロパノールで2回逆抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、これらを50℃において減圧下で完全に濃縮する。後にオレンジ−赤色の部分的に結晶性の油が残る。この方法で13’−ヒドロキシ−13’,14’−ジヒドロ−12’−アポ−β−カロテン−14’−オン(7.1g)が粗状態で得られ、所望の生成物の収率はおそらくほとんど100%である。
【0052】
1H−NMR[CDCl3、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)]:δ=1.03ppm(s,6H),1.40ppm(s,6H),4.11ppm(s,1H),7.86−7.93ppm(m,1H)。
【0053】
実施例2
9’,10’−ジヒドロ−8’−アポ−β−カロテン−10’−オンを与えるβ−アポ−12’−カロテナールのシクロカーボネートとの反応
7.01g(0.020モル)のβ−アポ−12’−カロテナールを、撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた200mlのスルホン化フラスコ中でアルゴン下に、30mlのエタノール中に懸濁させる。得られる暗赤色懸濁液中に20mlのエタノールを用いて濯ぐことにより7.82g(0.060モル)のシクロカーボネートを導入し、続いて10.3mlの50%水酸化カリウム溶液を5分以内で滴下する。そうする間、温度が50℃を越えないように混合物を水浴において時々少し冷却する。オレンジ−褐色の懸濁液を50℃に加熱する。短時間の後に白色の沈澱がフラスコの壁に析出し、オレンジ色の斑点もフラスコの壁に現れる。反応を薄層クロマトグラフィー及びHPLCにより追跡し、それに従うと3.5時間後に反応はほとんど終了した。得られるオレンジ−赤色の懸濁液を氷/水浴において3℃に冷却し、この温度でさらに1時間撹拌する。次いでそれを濾過し、結晶を各回50mlの水で3回洗浄し、その後減圧下において50℃で16時間乾燥する。この方法で7.69gの9’−ヒドロキシ−9’,10’−ジヒドロ−8’−アポ−β−カロテン−10’−オンが赤色の結晶として得られる。収率は理論値の約88.5%に相当する。
【0054】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.04ppm(s,6H),1.42ppm(s,6H),1.72ppm(s,3H),1.96−2.02ppm(m,11H),4.10ppm(s,1H),6.12−6.29ppm(m,6H),6.61−6.88ppm(m,4H),7.54−7.58ppm(d,1H)。
【0055】
実施例3
5’−ヒドロキシ−5’,6’−ジヒドロ−4’−アポ−β−カロテン−6’−オンを与えるβ−アポ−8’−カロテナールのシクロカーボネートとの反応
10.00g(0.024モル)のβ−アポ−8’−カロテナールを、撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた350mlのスルホン化フラスコ中でアルゴン下に、80mlのジオキサン中に懸濁させる。得られる薄い懸濁液中に20mlのジオキサンを用いて濯ぐことにより9.30g(0.072モル)のシクロカーボネートを導入し、続いて12.45mlの50%水酸化カリウム溶液を20分以内で滴下する。次いで混合物を水浴を用いて還流温度(約100℃)に加熱し、22時間後、薄層クロマトグラフィー及びHPLCによると反応混合物中に3.8%の遊離体がまだ存在する。約50mlのジオキサンを常圧で蒸留し、その後油浴を除去する。150mlのn−プロパノール及び100mlの水を混合物に加えると褐色がかった結晶が沈澱する。続いて反応混合物を再度還流温度(約80℃)に加熱し、この温度で30分間撹拌し、その後室温に冷却し、この温度で15分間撹拌する。すみれ色の結晶を濾過した後、これらを各回50mlのn−プロパノールで2回、続いて各回50mlの水で3回濯ぎ、最後に約60℃において減圧下(20ミリバール)で16時間乾燥する。この方法で6.88g(収率は理論値の約57.2%)の5’−ヒドロキシ−5’,6’−ジヒドロ−4’−アポ−β−カロテン−6’−オンが微細なすみれ色の結晶として得られる。
【0056】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.03ppm(s,6H),1.43ppm(s,6H),1.46−1.48ppm(m,2H),1.60−1.63ppm(m,2H),1.72ppm(s,3H),1.98−2.04ppm(m,14H),4.09ppm(sブロード,1H),6.14−6.73ppm(m,13H),7.55+7.59ppm(d,1H)。
【0057】
実施例4
2’−デヒドロプレクタニアキサンチンを与えるβ−アポ−4’−カロテナールのシクロカーボネートとの反応
10.12gのβ−アポ−4’−カロテナールを、撹拌機、温度計、冷却器及び計量ポンプを備えた350mlのスルホン化フラスコ中でアルゴン下に、50mlのn−プロパノール中に懸濁させる。次いで9.6mlの50%水酸化カリウム溶液を加える。ここで赤色の薄い懸濁液を70℃の内部温度に加熱する。次いで20mlのn−プロパノール中の7.72gのシクロカーボネートの溶液を計量ポンプを用いて70℃で1時間以内に計り込む。混合物を薄層クロマトグラフィー及びHPLCによる制御下に70℃において5時間撹拌する。HPLCによるとこの時間の後、ほとんどすべてのβ−アポ−4’−カロテナールが反応していた。70mlの水を混合物に加え、赤−褐色の薄い反応混合物を加熱還流し、89.3℃の内部温度で撹拌する。その後油浴を除去し、水浴を用いて混合物を22℃に冷却し、30分間撹拌する。続いて結晶を吸引濾過し、各回50mlのn−プロパノールで2回、及び各回50mlの水で3回連続して洗浄する。結晶の濾過後、これらを減圧下において50℃で16時間乾燥する。この方法で11.09g(理論値の97.8%)の2’−デヒドロプレクタニアキサンチンが褐色の結晶として得られる。
【0058】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.03ppm(s,6H),1.43ppm(s,6H),1.72ppm(s,3H),1.98−2.03ppm(m,17H),4.14ppm(s,1H),6.11−6.24ppm(m,3H),6.27−6.47ppm(m,6H),7.55+7.59ppm(d,1H)。
【0059】
実施例5
(全−E)−2−ヒドロキシ−2,6,10,14,18,23,27−ヘプタメチル−29−(2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−ノナコサ−4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28−トリデカエン−3−オンを与えるトルラルホジンアルデヒド(torularhodinaldehyde)のシクロカーボネートとの反応
24.3mlの50%水酸化カリウム水溶液を、撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた750mlのスルホン化フラスコにおいて、200mlのn−プロパノール中の20.00gのトルラルホジンアルデヒド及び18.79gのシクロカーボネートの混合物に、撹拌しながら1分以内で滴下し、温度は50℃に上昇する。反応混合物を還流温度(約90℃)に加熱し、HPLCにより反応の経路を追跡する。2.5時間後、1.8%の遊離体がまだ存在することが確証され、200mlの水を加えることにより反応を暫定的に中断し、続いて還流温度(約90℃)にさらに1時間加熱する。その後得られる懸濁液を25℃に冷却し、結晶を濾過し、各回100mlのn−プロパノールで2回、及び各回100mlの水で3回連続して洗浄する。得られる黒色結晶を50℃及び減圧下において16時間乾燥する。これにより21.8gの粗生成物を得る。
【0060】
粗結晶を精製するために、その19.31gを380mlのメチレンクロリドに25℃で溶解する。次いで380mlのメタノールを撹拌しながら1分以内で溶液に滴下し、それによりきらきら光る暗−すみれ色の結晶が沈澱する。25℃で1時間撹拌した後、結晶を濾過し、各回60mlのメタノール/メチレンクロリド(2:1)で2回洗浄する。結晶を2回目にこの方法で精製し、続いてそれを50℃及び減圧下において16時間乾燥する。この方法で14.7g(理論値の63.7%)の(全−E)−2−ヒドロキシ−2,6,10,14,18,23,27−ヘプタメチル−29−(2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−ノナコサ−4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28−トリデカエン−3−オンが暗褐色の結晶として得られる。
【0061】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.03ppm(s,6H),1.43ppm(s,6H),1.44−1.48ppm(m,2H),1.58−1.65ppm(m,2H),1.72ppm(s,3H),2.00−2.04ppm(m,20H),4.11ppm(sブロード,1H),6.11−6.17ppm(m,3H),6.21−6.49ppm(m,8H),6.58−6.70ppm(m,7H),7.55+7.59ppm(d,1H)。
【0062】
実施例6
7’−ヒドロキシ−7’−メチル−7’,8’−ジヒドロ−9’−ノル−6’−アポ−β−カロテン−8’−オンを与えるβ−アポ−10’−カロテナールのシクロカーボネートとの反応
撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた350mlのスルホン化フラスコにおいて、7.53g(0.020モル)のβ−アポ−10’−カロテナールを50mlのn−プロパノールにアルゴン下で懸濁させる。得られる暗赤−褐色の懸濁液に7.82g(0.060モル)のシクロカーボネートを、20mlのn−プロパノールを用いて濯ぐことにより導入し、続いて9.6mlの50%水酸化カリウム溶液を2分以内で滴下する。そうする間に温度は46℃に上昇する。反応混合物を70℃に加熱し、その後白色沈澱がフラスコの壁に析出する。薄層クロマトグラフィーによると2.5時間後に反応はほとんど終了した。混合物を氷浴冷却を用いて0℃に冷却し、続いてそれを3時間撹拌する。次いで得られる結晶を吸引濾過し、50mlのn−プロパノール及び各回50mlの水で3回連続して洗浄する。最後に結晶を50℃及び減圧下において16時間乾燥する。この方法で5.83g(理論値の63.3%)の7’−ヒドロキシ−7’−メチル−7’,8’−ジヒドロ−9’−ノル−6’−アポ−β−カロテン−8’−オンがワインレッド−すみれ色の結晶として得られる。
【0063】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.03ppm(s,6H),1.41ppm(s,6H),1.45−1.48ppm(m,2H),1.60−1.63ppm(m,2H),1.72ppm(s,3H),1.95−2.02ppm(m,11H),6.12−6.49ppm(m,8H),6.58−6.78ppm(m,4H),7.53−7.59ppm(m,1H)。
【0064】
実施例7
5,5’−ジヒドロキシ−5,6,5’,6’−テトラヒドロ−4,4’−ジアポ−ψ,ψ−カロテン−6,6’−ジオンを与えるクロセチンジアルデヒドのシクロカーボネートとの反応
撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた200mlのスルホン化フラスコにおいて、5.04g(0.0170モル)のクロセチンジアルデヒドを20mlのn−プロパノールにアルゴン下で懸濁させる。得られるオレンジ−赤色の懸濁液に13.15g(0.102モル)のシクロカーボネートを、5mlのn−プロパノールを用いて濯ぐことにより導入し、続いて12.65mlの50%水酸化カリウム溶液を15分以内で滴下する。そうする間に温度は約68℃に上昇する。温度が70℃を越えないように、混合物を氷浴において時々少し冷却する。水酸化カリウム溶液の添加の間に、混合物の色はオレンジ−赤から赤に変化する。その後混合物を70℃に加熱し、この温度でさらに1.25時間撹拌する。この反応の後、50mlの水を加え、反応混合物を70℃でさらに1時間撹拌する。混合物を再度室温に冷却し、得られる結晶スラリを吸引濾過し、各回15mlのn−プロパノールで2回、及び各回20mlの水で3回洗浄する。赤−すみれ色の結晶を50℃において20〜30ミリバールの減圧下で16時間乾燥する。この方法で7.07g(理論値の89.5%)の5,5’−ジヒドロキシ−5,6,5’,6’−テトラヒドロ−4,4’−ジアポ−ψ,ψ−カロテン−6,6’−ジオンが赤−すみれ色の結晶として得られる。
【0065】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.43ppm(s,12H),1.99ppm(s,12H),4.10ppm(s,2H),6.38−6.73ppm(m,12H),7.54+7.58ppm(d,2H)。
【0066】
実施例8
フィリプシアキサンチン(phillipsiaxanthin)を与えるジアポ−4,4’−カロテンジアールのシクロボネートとの反応
撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた100mlのスルホン化フラスコにおいて、3.00g(0.0070モル)のジアポ−4,4’−カロテンジアールを20mlのn−プロパノールにアルゴン下で懸濁させる。得られるオレンジ−赤色の懸濁液に5.41g(0.042モル)のシクロカーボネートを、5mlのn−プロパノールを用いて濯ぐことにより導入し、続いて6.70mlの50%水酸化カリウム溶液を15分以内で滴下する。そうする間に温度は約68℃に上昇する。温度が70℃を越えないように、混合物を氷浴において時々少し冷却する。水酸化カリウム溶液の添加の間に、混合物の色は赤から赤−褐色に変化する。その後混合物を油浴を用いて70℃に加熱し、この温度でさらに約23時間撹拌し、薄層クロマトグラフィー及びHPLCによると、その間に反応はまだ終了しなかった。油浴を除去し、反応混合物を約50℃に冷却する。続いてさらに1.80g(0.014モル)のシクロカーボネート及び2.32mlの50%水酸化カリウム溶液を反応混合物に2分以内で加え、反応混合物の温度は再度約65℃に上昇する。混合物を70℃においてさらに1.25時間撹拌し、そこに50mlの水を加え、得られる混合物を70℃でさらに1時間撹拌する。混合物を再度室温に冷却し、得られる赤−褐色の結晶スラリを吸引濾過し、各回15mlのn−プロパノールで2回、及び各回20mlの水で3回洗浄する。暗すみれ色の結晶を50℃で20〜30ミリバールの減圧下において16時間乾燥する。この方法で3.22g(理論値の76.8%)のフィリプシアキサンチンが暗すみれ色の結晶として得られる。
【0067】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.43ppm(s,12H),1.99ppm(s,12H),2.01ppm(s,6H),4.12ppm(s,2H),6.32−6.48ppm(m,8H),6.59−6.69ppm(m,10H),7.54+7.58ppm(d,2H)。
【0068】
実施例9
2−ヒドロキシ−2,6,11,15−テトラメチル−17−(2,6,6−トリメチル−3−オキソ−シクロヘキ−1−セニル)−ヘプタデカ−4,6,8,10,12,14,16−ヘプタエン−3−オンを与えるβ−アポ−12’−カンタキサンチナール(canthaxanthinal)のシクロカーボネートとの反応
撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた100mlのスルホン化フラスコにおいて、1.50g(0.0041モル)のβ−アポ−12’−カンタキサンチナールを15mlのメタノールにアルゴン下で懸濁させる。得られる懸濁液に1.59g(0.0124モル)のシクロカーボネートを、6mlのメタノールを用いて濯ぐことにより導入し、続いて5.26mlの30%ナトリウムメチレート溶液を撹拌しながら3分以内で滴下する。そうする間に温度はゆっくり35℃に上昇する。反応混合物を油浴において50℃に加熱し、薄層クロマトグラフィー及びHPLCの制御下で撹拌する。50℃において5時間後、得られる赤色懸濁液を還流温度(65℃)に加熱し、懸濁液は暗赤色及び比較的薄くなる。それを還流温度で2.5時間撹拌し、続いて室温に冷却する。再度赤色となった懸濁液をこの温度で16時間撹拌する。次いで29mlの水を加え、混合物を一定に撹拌しながら還流温度(78℃)にさらに5時間加熱する。それにより淡赤色の懸濁液が得られる。次いでこれを室温に冷却し、1時間撹拌し、最後に濾過し、この方法で単離される粗反応生成物を−20℃において各回2mlのメタノールで2回、各回2mlの水で3回洗浄し、45℃において減圧下(真空乾燥炉)で約16時間乾燥する。
【0069】
この方法で1.56gの2−ヒドロキシ−2,6,11,15−テトラメチル−17−(2,6,6−トリメチル−3−オキソ−シクロヘキ−1−セニル)−ヘプタデカ−4,6,8,10,12,14,16−ヘプタエン−3−オンが赤色の結晶として得られる。収率は理論値の約84.4%に相当する。
【0070】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.20ppm(s,6H),1.43ppm(s,6H),1.84−1.87ppm(m,5H),1.98ppm(s,3H),2.02ppm(s,6H),2.49−2.53ppm(t,2H),4.09ppm(s,1H),6.25−6.50ppm(m,6H),6.64−6.90ppm(m,4H),7.54+7.58ppm(d,1H)。
【0071】
実施例10
2−ヒドロキシ−17−(4R−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−2,6,11,15−テトラメチル−ヘプタデカ−4,6,8,10,12,14,16−ヘプタエン−3−オンを与えるβ−アポ−12’−ゼアキサンチナール(zeaxanthinal)のシクロカーボネートと の反応
撹拌機、温度計及びコンデンサーを備えた100mlのスルホン化フラスコにおいて、1.83g(0.0050モル)のβ−アポ−12’−ゼアキサンチナールを15mlのイソプロパノールにアルゴン下で懸濁させる。得られる懸濁液に1.93g(0.0124モル)のシクロカーボネートを、10mlのイソプロパノールを用いて濯ぐことにより導入し、続いて2.58mlの50%水酸化カリウム溶液を、温度が22℃を越えないような方法でピペットを用い、15℃で滴下する。室温で18時間の反応の後、反応混合物(赤色懸濁液)はまだ比較的多量の遊離体を含み、従ってさらに1.29gのシクロカーボネート(合計量0.0250モル)を少量のイソプロパノールと共に加える。さらに15℃の温度における反応混合物に1.47mlの50%水酸化カリウム溶液を、温度が22℃を越えないような方法で滴下する。さらに2.75時間の室温における反応の後、未反応遊離体の量はもはや減少せず、その後35mlの脱イオン水を1分以内に加える。それにより温度は約27℃に上昇し、オレンジ色の結晶が沈澱する。懸濁液を室温でさらに1時間半撹拌し、続いて吸引濾過し、得られる結晶を0℃において各回6mlのイソプロパノールで2回、及び各回6mlの脱イオン水で3回洗浄する。最後に結晶を50℃において減圧下で(真空乾燥炉)約16時間乾燥する。
【0072】
この方法で1.51gの2−ヒドロキシ−17−(4R−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−2,6,11,15−テトラメチル−ヘプタデカ−4,6,8,10,12,14,16−ヘプタエン−3−オンがオレンジ色の結晶として得られる。収率は理論値の約67.0%に相当する。
【0073】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.08ppm(s,6H),1.42−1.51ppm(s,7H),1.74−1.79ppm(m,4H),1.97−2.08ppm(m,10H),2.36−2.42ppm(m,2H),4.00ppm(m,1H),4.10ppm(s,1H),6.14−6.44ppm(m,6H),6.58−6.88ppm(m,4H),7.54+7.58ppm(d,1H)。
【0074】
実施例11
2−ヒドロキシ−25−(4R−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−2,6,10,14,19,23−ヘキサメチル−ペンタコサ−4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24−ウンデカエン−3−オンを与えるβ−アポ−4’−ゼアキサンチナールのシクロカーボネートとの反応
撹拌機、温度計及びコンデンサーを備えた100mlのスルホン化フラスコにおいて、1.78g(0.0036モル)のβ−アポ−4’−ゼアキサンチナールを15mlのエタノールにアルゴン下で懸濁させる。得られる懸濁液に1.38g(0.0107モル)のシクロカーボネートを、10mlのエタノールを用いて濯ぐことにより導入し、続いて1.84mlの50%水酸化カリウム溶液を1分以内で滴下する。そうする間に温度は約44℃に上昇する。反応混合物を油浴を用いて還流温度(78℃)に加熱し、薄層クロマトグラフィー及びHPLCによる制御下で4時間撹拌する。次いで35mlの水を1分以内で加え、温度は約53℃に下がり、大きな赤−褐色の結晶が沈澱する。混合物を還流温度(約81℃)にさらに1時間加熱して生成物を異性化させる。続いて油浴を水浴に置き換え、混合物を室温に冷却する。約1時間の撹拌の後、結晶を吸引濾過し、0℃において各回6mlのエタノールで2回、及び各回6mlの水で3回洗浄する。最後に得られる暗褐色の結晶を50℃において減圧下で(真空乾燥炉)約16時間乾燥する。
【0075】
この方法で1.80gの2−ヒドロキシ−25−(4R−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−2,6,10,14,19,23−ヘキサメチル−ペンタコサ−4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24−ウンデカエン−3−オンが暗褐色の結晶として得られる。収率は理論値の約86.5%に相当する。
【0076】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.08ppm(s,6H),1.43−1.51ppm(s,8H),1.74−1.79ppm(m,4H),1.98−2.08ppm(m,16H),2.36−2.42ppm(m,1H),3.99ppm(m,1H),4.13ppm(s,1H),6.13−6.17ppm(m,3H),6.25−6.48ppm(m,6H),6.59−6.71ppm(m,7H),7.55+7.58ppm(d,1H)。
【0077】
実施例12
(4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E,18E)−2−ヒドロキシ−2,6,11,15,19,23−ヘキサメチル−テトラコサ−4,6,8,10,12,14,16,18,22−ノナエン−3−オンを与えるアポ−12’−リコペナールのシクロカーボネートとの反応
撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた500mlのスルホン化フラスコにおいて、14.20g(0.0405モル)のアポ−12’−リコペナールを50mlのプロパノールにアルゴン下で懸濁させる。得られる懸濁液に10.44g(0.081モル)のシクロカーボネートを、72mlのプロパノールを用いて濯ぐことにより導入し、続いて15.0mlの50%水酸化カリウム溶液を撹拌しながら1分以内で滴下する。そうする間に温度は約42℃に上昇する。次いで反応混合物を油浴を用いて70℃に加熱し、薄層クロマトグラフィー及びHPLCによる制御下で撹拌する。70℃における約2時間の反応時間の後、170mlの水を加える。得られるオレンジ−褐色のきらきら光る懸濁液を再度70℃に加熱し、さらに1時間撹拌する。続いて混合物を水浴において約25℃に冷却し、2時間撹拌し、焼結ガラスフィルター上で吸引濾過する。結晶ケークを圧して固体とし、各回35mlのプロパノールで2回、及び各回35mlの水で3回連続して洗浄し、洗浄操作の間で吸引濾過を行い、結晶ケークを圧して固体とし、50℃において減圧下で(真空乾燥炉)約16時間乾燥する。
【0078】
この方法で14.81gの(4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E,18E)−2−ヒドロキシ−2,6,11,15,19,23−ヘキサメチル−テトラコサ−4,6,8,10,12,14,16,18,22−ノナエン−3−オンが銅−オレンジ色のきらきら光る結晶として得られる。収率は理論値の約84.1%に相当する。
【0079】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.42ppm(s,6H),1.62ppm(s,3H),1.69ppm(s,3H),1.83ppm(s,3H),1.97ppm(s,3H),1.98ppm(s,3H),2.02ppm(s,3H),2.12ppm(s,4H),4.11ppm(s,1H),5.11ppm(s,1H),5.94+5.97ppm(d,1H),6.18−6.84ppm(m,10H),7.54+7.58ppm(d,1H)。
【0080】
実施例13
(全−E)−3,4−ジデヒドロ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−ψ,ψ−カロテン−2−オンを与えるアポ−4’−リコペナールのシクロカーボネートとの反応
撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた500mlのスルホン化フラスコにおいて、13.50g(0.028モル)のアポ−4’−リコペナールを80mlのプロパノールにアルゴン下で懸濁させる。得られる懸濁液に10.81g(0.084モル)のシクロカーボネートを、60mlのプロパノールを用いて濯ぐことにより導入し、続いて14.5mlの50%水酸化カリウム溶液を撹拌しながら3分以内で滴下する。そうする間に温度は約43℃に上昇する。次いで反応混合物を油浴を用いて還流温度(93℃)に加熱し、薄層クロマトグラフィー及びHPLCによる制御下で撹拌する。還流温度における約2時間の反応時間の後、200mlの水を加える。得られる褐色の懸濁液を再度還流温度(88℃)に加熱し、さらに1時間撹拌する。続いて混合物を約25℃に冷却し、2.5時間撹拌し、焼結ガラスフィルター上で吸引濾過する。結晶ケークを圧して固体とし、各回70mlのプロパノールで2回、及び各回70mlの水で3回連続して洗浄し、洗浄操作の間で吸引濾過を行い、結晶ケークを圧して固体とし、50℃において減圧下で(真空乾燥炉)約16時間乾燥する。
【0081】
この方法で15.00gの全−E−3,4−ジデヒドロ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−ψ,ψ−カロテン−2−オンが褐色の結晶として得られる。収率は理論値の約94.6%に相当するが生成物はさらに精製を必要とする。
【0082】
精製の目的で、生成物の14.78gを150mlのメチレンクロリドに撹拌しながら懸濁する。次いで得られる懸濁液を油浴において還流温度に加熱し、この温度で15分間撹拌する。結晶は溶解しない。懸濁液を水浴において室温に冷却し、この温度で1時間撹拌し、焼結ガラスフィルター上で吸引濾過する。得られる結晶を各回25mlのメチレンクロリドで2回洗浄し、得られる黒い、きらきら光る結晶を50℃において減圧下で(真空乾燥炉)約16時間乾燥する。
【0083】
この方法で12.77g(理論値の81.8%)の純粋な全−E−3,4−ジデヒドロ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−ψ,ψ−カロテン−2−オンが黒色の結晶として得られる。
【0084】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.43ppm(s,6H),1.61ppm(s,3H),1.69ppm(s,3H),1.82ppm(s,3H),1.98ppm(s,12H),2.00ppm(s,3H),2.12ppm(s,4H),4.12ppm(s,1H),5.11ppm(s,1H),5.94+5.97ppm(d,1H),6.20−6.65ppm(m,16H),7.55+7.59ppm(d,1H)。
【0085】
実施例14
全−E−(R/S)−3−ヒドロキシ−3,7,11,15,20,24−ヘキ サメチル−26−(2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−ヘキサコサ−5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25−ウンデカエン−4−オンを与えるβ−アポ−4’−カロテナールの4−エチル−4−メチル−5−メチレン−1,3−ジオキソラン−2−オンとの反応
撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた100mlのスルホン化フラスコにおいて、4.96g(0.01モル)のβ−アポ−4’−カロテナールを20mlのイソプロパノールにアルゴン下で懸濁させる。得られる懸濁液に5.68g(0.040モル)の4−エチル−4−メチル−5−メチレン−1,3−ジオキソラン−2−オンを、5mlのイソプロパノールを用いて濯ぐことにより導入し、続いて6.47mlの50%水酸化カリウム溶液を撹拌しながら10分以内で滴下する。そうする間に温度は約57℃に上昇する。次いで血赤色の懸濁液を油浴を用いて80℃に加熱し、色は銅−様に変化する。4.5時間の合計反応時間の後、25mlの水をバッチに加える。褐色−赤色の懸濁液を再度80℃に加熱し、この温度でさらに1時間撹拌する。続いてそれを水浴を用いて室温(21℃)に冷却し、この温度で30分間撹拌する。次いできらきら光る灰色の結晶を吸引濾過し、各回25mlのイソプロパノールで2回、及び各回25mlの水で3回洗浄し、50℃において減圧下で(真空乾燥炉)約16時間乾燥する。
【0086】
この方法で5.35gの全−E−(R/S)−3−ヒドロキシ−3,7,11,15,20,24−ヘキサメチル−26−(2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−ヘキサコサ−5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25−ウンデカエン−4−オンがすみれ色の結晶として得られる。収率は理論値の約92.1%に相当するが生成物はさらに精製を必要とし;これはメチレンクロリド及びメタノールの混合物から再結晶を繰り返し、各回に残留遊離体を分離することにより行う。
【0087】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=0.80−0.84ppm(t,3H),1.03ppm(s,6H),1.39ppm(s,3H),1.45−1.48ppm(m,2H),1.59−1.65ppm(m,2H),1.72ppm(s,3H),1.74−1.84ppm(m,2H),1.97−2.04ppm(m,17H),4.14ppm(s,1H),6.11−6.47ppm(m,9H),6.54−6.71ppm(m,7H),7.55+7.58ppm(d,1H)。
【0088】
実施例15
3−エチル−3−ヒドロキシ−7,11,15,20,24−ペンタメチル−26−(2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−ヘキサコサ−5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25−ウンデカエン−4−オンを与えるβ−アポ−4’−カロテナールの4,4−ジエチル−5−メチレン−1,3−ジオキソラン−2−オンとの反応
撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた200mlのスルホン化フラスコにおいて、10.00g(0.0202モル)のβ−アポ−4’−カロテナールを30mlのプロパノールにアルゴン下で懸濁させる。得られる懸濁液に6.53g(0.0403モル)の4,4−ジエチル−5−メチレン−1,3−ジオキソラン−2−オンを、20mlのプロパノールを用いて濯ぐことにより導入し、続いて7.52mlの50%水酸化カリウム溶液を撹拌しながら1分以内で滴下する。そうする間に温度は約47℃に上昇する。次いですみれ−赤色の懸濁液を油浴を用いて80℃に加熱する。5時間の反応時間の後、70mlの脱イオン水を反応混合物に加え、その後それを再度80℃に加熱し、この温度でさらに1時間撹拌する。続いてそれを水浴を用いて25℃に冷却し、この温度で30分間撹拌する。次いで懸濁液を濾紙を備えたすりわりガラス(slotted glass)吸引フィルター上で吸引濾過し、得られる結晶ケークを圧して固体とし、各回50mlのプロパノールで2回、及び各回50mlの脱イオン水で3回洗浄し、洗浄操作の間に吸引濾過をし、結晶ケークを圧して固体とし、最後に50℃において減圧下で(真空乾燥炉)約16時間乾燥する。
【0089】
この方法で11.96gの3−エチル−3−ヒドロキシ−7,11,15,20,24−ペンタメチル−26−(2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−ヘキサコサ−5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25−ウンデカエン−4−オンが褐色の結晶として得られる。収率は理論値の約99.0%に相当する。
【0090】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=0.77+0.79+0.81ppm(t,6H),1.05ppm(s,6H),1.45−1.48ppm(m,2H),1.58−1.64ppm(m,2H),1.72ppm(s,3H),1.73−1.78ppm(m,4H),1.98−2.02ppm(m,17H),4.13ppm(s,1H),6.11−6.21ppm(m,3H),6.25+6.27ppm(d,1H),6.31−6.40ppm(m,4H),6.44+6.48ppm(d,1H),6.56−6.72ppm(m,7H),7.55+7.59ppm(d,1H)。
【0091】
実施例16
1’−ヒドロキシ−16’−(3−メチルブト−2−エニル)−1’,2’−ジヒドロベータ−χ−カロテン−2’−オンを与えるβ−アポ−4’−カロテナールの4−メチル−4−(4−メチル−3−ペンテニル)−5−メチレン−1,3−ジオキソラン−2−オンとの反応
撹拌機、温度計、コンデンサー及び滴下ロートを備えた200mlのスルホン化フラスコにおいて、19.84g(0.040モル)のβ−アポ−4’−カロテナールを60mlのイソプロパノールにアルゴン下で懸濁させる。得られる懸濁液に16.53gの4−メチル−4−(4−メチル−3−ペンテニル)−5−メチレン−1,3−ジオキソラン−2−オンを、40mlのイソプロパノールを用いて濯ぐことにより導入し、続いて14.81mlの50%水酸化カリウム溶液を撹拌しながら2分以内で滴下する。そうする間に温度は約46℃に上昇する。次いですみれ−赤色の懸濁液を油浴を用いて70℃に加熱する。4.75時間の反応時間の後、140mlの水を反応混合物に加え、その後それを再度70℃に加熱し、この温度でさらに1時間撹拌する。続いてそれを水浴を用いて25℃に冷却し、この温度で15分間撹拌する。次いで懸濁液を濾過し、得られる結晶ケークを圧して固体とし、各回100mlのイソプロパノールで2回、及び各回100mlの水で3回洗浄し、洗浄操作の間に吸引濾過をし、結晶ケークを圧して固体とし、最後に50℃において減圧下で(真空乾燥炉)約16時間乾燥する。
【0092】
この方法で23.38gの1’−ヒドロキシ−16’−(3−メチルブト−2−エニル)−1’,2’−ジヒドロベータ−χ−カロテン−2’−オンが褐色の結晶として得られる。収率は理論値の約92.1%に相当するが生成物はさらに精製を必要とする。
【0093】
精製の目的で、生成物の22.0gを220mlのメチレンクロリドに溶解する。溶液に220mlのメタノールを撹拌しながら1時間半以内で滴下する。これは結晶化をもたらし、得られる懸濁液を室温で30分間撹拌する。次いで結晶を焼結ガラス吸引フィルター上で濾過し、各回50mlのメタノールで2回洗浄する。最後に得られる結晶を50℃において減圧下で(真空乾燥炉)約16時間乾燥する。
【0094】
この方法で17.04g(理論値の67.1%)の1’−ヒドロキシ−16’−(3−メチルブト−2−エニル)−1’,2’−ジヒドロベータ−χ−カロテン−2’−オンが非常に暗い灰色の結晶として得られる。
【0095】
1H−NMR(CDCl3、内部標準としてTMS):δ=1.03ppm(s,6H),1.38ppm(s,3H),1.45−1.48ppm(m,2H),1.54ppm(s,3H),1.58−1.65ppm(m,5H),1.72ppm(s,3H),1.73−1.83ppm(m,3H),2.00−2.08ppm(m,17H),4.16ppm(s,1H),5.03−5.05ppm(m,1H),6.11−6.77ppm(m,17H),7.54+7.58ppm(d,1H)。
Claims (9)
- 一般式
A−CHO I’
又は
OHC−B−CHO I”
[式中、A又はBは、それぞれホルミル基又は2個のホルミル基がない、場合により置換されていることができる共役ポリエンモノアルデヒド又はジアルデヒドを示し、ホルミル基はこのポリエンアルデヒドの共役鎖の末端位に位置している]
の場合により置換されていることができる共役ポリエンアルデヒドを一般式
A−CH=CH−CO−CR1R2OH II’
又は
HOR2R1C−OC−HC=HC−B−CH=CH−CO−CR1R2OH
II”
[式中、
R1はC1−6−アルキル基を示し、
R2はC1−6−アルキル基又はC2−6−アルケニル基を示すか、
あるいは
R1及びR2は一緒になって1,4−テトラメチレン又は1,5−ペンタメチレンを
形成する]
のポリエン(ジ)アルコールに変換する方法であって、上記一般式I’又はI”のポリエンアルデヒドを一般式
のシクロカーボネートと塩基性条件下で反応させることを特徴とする方法。 - 一般式
R−CHO I
[式中、
Rは基(a)、(b)又は(c)
R3及びR4はそれぞれ独立して水素、場合により保護されていることができるヒド
ロキシ又は場合により保護されていることができるオキソ基を示し、
mは0、1、2、3又は4を示し、
nは0又は1を示し、
pは0、1、2又は3を示し、
qは0、1、2又は3を示し、
但し、n、p及びqのすべてが同時に0であることはなく、
rは0、1又は2を示し、
Rが基(c)を示す式Iの化合物の場合、2個のホルミル基のうちの1個は場合によ
り保護されていることができる]
の化合物をポリエンアルデヒドとして、塩基性条件下で式IIIのシクロカーボネートと反応させ、一般式
R’−CH=CH−CO−CR1R2OH II
[式中、R’は上記に示したRの意味を有し、R’が基(c)を示す場合、ホルミル基
は保護されているか、又はHOR2R1C−CO−CH=CH−基により置換されて
いる]
の化合物を得る請求項1に記載の方法。 - ポリエンアルデヒドを1〜5当量の式IIIのシクロカーボネートと、有機又は水性−有機溶媒中で、約25℃〜約120℃の範囲内の温度において、塩基の存在下で反応させる請求項1又は2に記載の方法。
- 有機溶媒が低級アルコール、環状エーテル、芳香族又はハロゲン化低級脂肪族炭化水素であり、それらはそれぞれ場合により水との混合物として用いることができる請求項3に記載の方法。
- 塩基としてアルカリ水酸化物又はアルカリアルコキシドを用いる請求項3又は4に記載の方法。
- 反応を約40℃〜約80℃の温度で行う請求項3〜5のいずれか1つに記載の方法。
- 存在する保護基を、かくして製造される1個又はそれ以上の保護基を含む式IIの生成物から切断する請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
- 一般式
R”’−CH=CH−CO−CR1’R2’OH II””
[式中、
R”’は基(a)、(b)又は(c)
R3及びR4はそれぞれ独立して水素、場合により保護されていることができるヒド
ロキシ基又は場合により保護されていることができるオキソ基を示し、
mは0、1、2、3又は4を示し、
nは0又は1を示し、
pは0、1、2又は3を示し、
qは0、1、2又は3を示し、
rは0、1又は2を示し、
R”’が基(c)を示す場合、ホルミル基は保護されているか、又は−CH=CH−
CO−R1’R2’OHにより置換されており、
R1’はC1−6−アルキル基を示し、
R2’はC1−6−アルキル基又はC2−6−アルケニル基を示すか、
あるいは
R1’及びR2’は一緒になって1,4−テトラメチレン又は1,5−ペンタメチレ
ンを形成し、
但し、R1’及びR2’の少なくとも1つはメチル以外である]
の化合物。 - 全−E−(R/S)−3−ヒドロキシ−3,7,11,15,20,24−ヘキサメチル−26−(2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−ヘキサコサ−5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25−ウンデカエン−4−オン、
3−エチル−3−ヒドロキシ−7,11,15,20,24−ペンタメチル−26−(2,6,6−トリメチル−シクロヘキ−1−セニル)−ヘキサコサ−5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25−ウンデカエン−4−オン、及び
1’−ヒドロキシ−16’−(3−メチルブト−2−エニル)−1’,2’−ジヒドロベータ−χ−カロテン−2’−オン
から選ばれる請求項8に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH371394 | 1994-12-08 | ||
CH02952/95 | 1995-10-18 | ||
CH295295 | 1995-10-18 | ||
CH03713/94 | 1995-10-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08245482A JPH08245482A (ja) | 1996-09-24 |
JP4065037B2 true JP4065037B2 (ja) | 2008-03-19 |
Family
ID=25691812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33768095A Expired - Lifetime JP4065037B2 (ja) | 1994-12-08 | 1995-12-04 | β−ケトアルコール類の製造法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5648550A (ja) |
EP (1) | EP0716071B1 (ja) |
JP (1) | JP4065037B2 (ja) |
CN (1) | CN1075484C (ja) |
AT (1) | ATE212967T1 (ja) |
DE (1) | DE59510038D1 (ja) |
DK (1) | DK0716071T3 (ja) |
ES (1) | ES2170780T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE183500T1 (de) * | 1994-12-21 | 1999-09-15 | Hoffmann La Roche | Carotenoide ketone und ester |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0630578B1 (en) * | 1993-06-24 | 2000-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pigmentation with carotenoids |
-
1995
- 1995-11-27 DK DK95118613T patent/DK0716071T3/da active
- 1995-11-27 AT AT95118613T patent/ATE212967T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-27 DE DE59510038T patent/DE59510038D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-27 ES ES95118613T patent/ES2170780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-27 EP EP95118613A patent/EP0716071B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-04 JP JP33768095A patent/JP4065037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-06 US US08/567,818 patent/US5648550A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-07 CN CN95121424A patent/CN1075484C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1075484C (zh) | 2001-11-28 |
ES2170780T3 (es) | 2002-08-16 |
US5648550A (en) | 1997-07-15 |
EP0716071B1 (de) | 2002-02-06 |
DE59510038D1 (de) | 2002-03-21 |
EP0716071A3 (ja) | 1996-07-24 |
ATE212967T1 (de) | 2002-02-15 |
JPH08245482A (ja) | 1996-09-24 |
EP0716071A2 (de) | 1996-06-12 |
CN1133280A (zh) | 1996-10-16 |
DK0716071T3 (da) | 2002-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH11180901A (ja) | カロテノイドの製造 | |
KR100593115B1 (ko) | 4,4'-디케토-카로테노이드의 제조방법 | |
JP2003113159A (ja) | メソ−ゼアキサンチンの製造方法 | |
US3879424A (en) | Intermediate for the synthesis of zeaxanthins, xanthophylls, and 3-{62 -carotene | |
JP4065037B2 (ja) | β−ケトアルコール類の製造法 | |
US3558712A (en) | Method for the synthesis of zeaxanthins,xanthophylis,and 3-oxo-beta carotene | |
US6153769A (en) | Manufacture of polyene aldehydes | |
US3732214A (en) | Method for the synthesis of zeaxanthins,xanthophylls,and 3beta-carotene | |
US5763651A (en) | Process for manufacturing polyene esters and acids | |
US5929288A (en) | Process for manufacturing polyene aldehydes | |
US3974181A (en) | Trimethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-methanol | |
US6103940A (en) | Preparation of zeaxanthin, intermediates for this preparation, and the preparation thereof | |
US4009202A (en) | 2(or 3)-methyl-1-acetoxy-4-alkoxy (or phenoxy)-1,3-butadienes | |
US3466331A (en) | Intermediate for synthesizing rhodoxanthin | |
US3624105A (en) | Method for synthesizing rhodoxanthin | |
US3661997A (en) | Mono-oxo carotenes | |
SU1011047A3 (ru) | Способ получени этиленненасыщенных гидроксиацеталей | |
US3906047A (en) | 8-(2,6,6-Trimethyl-4-oxo-2-cyclohexen-1-ylidene-2-methylene-6-methyl-4,6-octadien-3-ol | |
US3723465A (en) | Dibenzopyrans, their isomeric fluorenols and ibenzothiopyrans | |
US3830844A (en) | Method for synthesizing rhodoxanthin | |
US2886588A (en) | Intermediates for the production of an unsaturated dialdehyde | |
US3091631A (en) | Production of acetylenic carotenoid aldehydes and acetal intermediates therefor | |
US3928454A (en) | Bis{8 2,6,6-trimethyl-4-oxo-cyclohexen-1-ylidene{9 -3,7,12,16-tetramethyl-2,6,8,10,12,16-octadecahexen-4,14-diyne | |
US3914256A (en) | Intermediate for Rhodoxanthin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20050616 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20051020 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070529 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070829 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070903 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071128 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071225 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071228 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110111 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110111 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120111 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130111 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130111 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |