JP5417066B2 - 新規化合物および該化合物を用いた６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、香料として有用な６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンを製造するのに有用な新規な中間体に関する。

下記式（１）の６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンは、本発明者らにより提案された下記の反応経路１または反応経路２により合成することができる、ドライウッディー調を伴うグリーンノートを有し、甘く天然感、フレッシュ感あふれる果実様香気・香味を有する化合物である（特許文献１参照）。

［式中、波線の結合はシス型もしくはトランス型またはシス型とトランス型の任意の割合の混合物であることを示し、Ｒ^１はアリール基を示し、Ｒ^２は炭素数１〜８のアルキル基またはアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］

しかしながら、式（１）の６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンを製造するための上記の方法は、使用する試薬の安全性に問題がある、原料・試薬が高価である、などの難点があり、より安全かつ効率的な製造方法の開発が望まれる。

特許第４０５７６３９号公報

したがって、本発明の目的は、比較的安価な原料を用いて、安全かつ簡便な操作で式（１）の６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンを工業的な規模で製造することができる方法を提供することである。

本発明者らは、式（１）の６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンの工業的な規模での製造方法について鋭意検討した結果、今回、下記式（２）の新規化合物を経由することにより、式（１）の６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンを、好収率、高純度で、安全かつ簡便に製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

かくして、本発明は、下記式（２）

で表される新規化合物を提供するものである。

本発明は、また、下記式（３）

［式中、Ｒ^１はアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］
で表されるホスホニウム塩または下記式（４）

［式中、Ｒ^２は炭素数１〜８のアルキル基またはアリール基を示す］
で表されるホスホナートを下記式（２）

で表される化合物と反応させることを特徴とする下記式（１）

［式中、波線の結合はシス型もしくはトランス型またはシス型とトランス型の任意の割合の混合物であることを示す］
で表される６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンの製造方法を提供するものである。

さらに、本発明は、下記式（５）

および／または下記式（６）

［式中、複数個のＲ^３は同一もしくは相異なり、それぞれ、低級アルキル基を示すか、または２個のＯＲ^３は一緒になって下記式（７）

を形成してもよく、Ｒ^４は水酸基で置換されていても良い低級アルキレン基を示す］
で表される化合物に対し脱アセタール反応および亜硫酸付加反応を行うことを特徴とする下記式（２）

で表される新規化合物の製造方法を提供するものである。

本発明によれば、香料として有用な前記式（１）の６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンを好収率、高純度で安全かつ簡便に製造することができる。

以下、前記式（１）の６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンの製造方法を、下記反応経路３に沿ってさらに詳細に説明する。

［式中、波線の結合はシス型もしくはトランス型またはシス型とトランス型の任意の割合の混合物であることを示し、Ｒ^１はアリール基を示し、Ｒ^２は炭素数１〜８のアルキル基またはアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］

本明細書において、「アリール基」は、場合により置換されていてもよい、単環式もしくは多環式の芳香族炭化水素基が包含され、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基である。

「アルキル基」は、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などが挙げられ、好ましくは炭素数１〜６の低級アルキル基である。

「低級アルキル基」は、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、水酸基で置換されていてもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ヒドロキシメチルエチル基などが挙げられる。

「低級アルキレン基」は、炭素数１〜４の２価の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、水酸基で置換されていてもよく、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、メチルエチレン基、ブチレン基、１−メチルプロピレン基、２−メチルプロピレン基、ヒドロキシメチルエチレン基などが挙げられる。

「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を包含し、Ｘが示す特に好ましいハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子が挙げられる。

式（３）のホスホニウム塩と式（２）の化合物との反応は、通常、不活性有機溶媒中で塩基の存在下に行われる。その際に使用することができる有機溶媒としては、例えば、エーテル（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルムなど）、芳香族炭化水素（例：ベンゼン、トルエン、キシレンなど）または極性溶媒（例：ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）が挙げられ、特に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒が好適である。

上記塩基としては、化学反応において通常用いられる塩基がいずれも使用可能であり、例えば、アルカリ金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ金属水素化物（例：水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、有機リチウム化合物（例：ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなど）、アルカリ金属アミド（例：リチウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなど）、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド、アルカリ金属アルコラート（例：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）が挙げられる。これらの塩基は、式（２）のホスホニウム塩１モルあたり、通常０．８〜５当量、好ましくは２〜３当量の範囲内で使用することができる。

また、式（２）の化合物は、式（３）のホスホニウム塩１モルあたり、通常０．８〜５モル、好ましくは１〜３モルの範囲内で使用することができる。

上記反応は、通常−７８〜６０℃、好ましくは−１０〜２５℃の範囲内の温度で、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜２時間程度行うことができる。

式（４）のホスホナートと式（２）の化合物との反応は、上記の式（３）のホスホニウム塩と式（２）の化合物との反応の場合と同様にして行うことができる。

かくして、式（１）の６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンが、用いる反応条件に依存して、式（１）の波線の結合におけるシス：トランス比が一般に１０：１〜１：１０の範囲内にある幾何異性体混合物の形態で得られる。

出発原料として使用される式（２）の化合物は、従来の文献に未記載の新規化合物であり、例えば、下記反応経路４に従って合成することができる。

［式中、複数個のＲ^３は同一もしくは相異なり、それぞれ、低級アルキル基を示すか、または２個のＯＲ^３は一緒になって下記式（７）

を形成してもよく、Ｒ^４は水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン基を示す］
式（２）の化合物は、容易に入手し得る式（８）の２−エチルフランを１価もしくは多価のアルコール［Ｒ^３ＯＨまたはＨＯ−Ｒ^４−ＯＨ］と不活性溶媒中もしくは無溶媒で、酸の存在下反応させることによって式（５）および／または式（６）の化合物に導き、次いで脱アセタール反応、亜硫酸塩による亜硫酸付加反応を行うことにより合成することができる。

上記１価もしくは多価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどが挙げられ、特に、エチレングリコール、プロピレングリコールが好適である。これらのアルコールは、式（８）の２−エチルフラン１モルあたり、通常１〜２０当量、好ましくは２〜８当量の範囲内で使用することができる。

この反応に使用し得る溶媒としては、例えば、炭化水素（例：ペンタン、シクロヘキサンなど）、芳香族炭化水素（例：ベンゼン、トルエン、キシレンなど）などが挙げられ、特に、トルエン、キシレンまたはこれらの混合溶媒が好適である。また、酸としては、無機酸、有機酸、ルイス酸、イオン交換樹脂など化学反応において一般に酸として用いられるものなら何でもよく、具体的に例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジウム ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロボランなどが挙げられ、特に、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロボランが好適である。これらの酸は通常触媒量で使用することができる。

上記反応は、好ましくは還流条件で、通常１〜４８時間、好ましくは４〜１０時間程度
行うことができる。

かくして、用いる反応条件に依存して、式（５）または式（６）の化合物が単独で、あるいは式（５）の化合物および式（６）の化合物が混合物の形態で得られる。これらの化合物は単独であっても混合物であっても問題なく次の反応に用いることができる。

式（５）および／または式（６）の化合物の脱アセタール反応は、文献（例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＧＲＥＥＮＥ ＷＵＴＳ，ｐ３１７−３２２参照）に記載されているような通常用いられる脱アセタール反応の条件下で実施することができ、例えば、酸触媒を用いたアセタール交換反応（例えば、ピリジウム ｐ−トルエンスルホン酸−アセトン−水、ｐ−トルエンスルホン酸−アセトン、ホルムアルデヒド−塩酸などとの反応）、酸触媒による加水分解（例えば、塩酸−テトラヒドロフラン、酢酸−水、過塩素酸−水などとの反応）、または酸化（例えば、ＤＤＱ−アセトニトリル−水などとの反応）などにより行うことができる。

亜硫酸塩による亜硫酸付加反応は、脱アセタール反応後に生成する４−オキソヘキサナールを一旦単離して行ってもよいが、４−オキソヘキサナールは不安定であり取り扱いが難しいため、単離せずに行うことが望ましい。亜硫酸塩としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウムなどのアルカリ金属の亜硫酸塩；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなどのアルカリ金属の亜硫酸水素塩が用いられるが、中でも亜硫酸水素ナトリウムが好適である。亜硫酸塩は通常水溶液として、式（５）および／または式（６）の化合物１モルあたり、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量の範囲内で使用することができる。亜硫酸付加反応は、通常０℃〜還流条件で、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜２時間程度行うことができる。

式（３）のホスホニウム塩または式（４）のホスホナートは、それ自体既知の物質であり、文献（例えば、特開昭５０−３２１０５号公報参照）に記載の方法により、例えば、以下の反応経路５に従って合成することができる。

［式中、Ｒ^１はアリール基を示し、ＸおよびＹはそれぞれハロゲン原子を示し、Ｒ^２は炭素数１〜８のアルキル基またはアリール基を示す］

出発物質である式（９）のグリニャール試薬はハロゲン化ビニルと金属マグネシウムか
ら常法に従って製造することができ、ハロゲン化ビニルとしては塩化ビニルおよび臭化ビニルが好適である。式（１０）のギ酸エチル１モルに対し、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、２当量以上の式（９）のグリニャール試薬を反応させることにより式（１１）のアルコールを得ることができる。

上記のグリニャール反応において、式（１０）のギ酸エチルの代わりに、アクロレインを用いても、同様に式（１１）のアルコールを得ることができる。

次いで、式（１１）のアルコールをハロゲン化水素（ＨＸ）と求核置換反応させることにより、式（１２）のハロゲン化物を得ることができる。ハロゲン化水素（ＨＸ）としては、塩化水素もしくは臭化水素が好ましく、本反応は一般に式（１１）のアルコール１モルに対し１〜３モルの塩化水素もしくは臭化水素の２０〜６０％水溶液を添加して行うことができる。

引き続き、式（１２）のハロゲン化物１モルを１〜５当量のホスフィン［Ｐ（Ｒ^１）_３］または亜りん酸エステル［Ｐ（ＯＲ^２）_３］と常法により反応させることにより、式（３）のホスホニウム塩または式（４）のホスホナートを得ることができる。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１
下記の一連の反応式に従って式（１）の６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンを合成した。なお、工程番号の下のカッコ内の百分率は各工程の収率を示す。

工程１：式（１１）のアルコールの合成
アルゴン雰囲気下で、２Ｌフラスコにマグネシウム４８．６ｇ（２．００ｍｏｌ）、テ
トラヒドロフラン３００ｍＬおよびヨウ素（触媒量）を仕込み、室温で撹拌しながら臭化ビニル２１４．０ｇ（２．００ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７８０ｍＬ）溶液を約２０ｍｌ滴下した。反応溶液を３０〜４０℃まで加熱し反応を開始させてから、３０〜４０℃の反応温度が維持されるように１時間かけて臭化ビニルのテトラヒドロフラン溶液の残りを滴下した。滴下終了後、室温で１．５時間撹拌し、その後氷水で冷却した。そこに式（１０）のギ酸エチル７４．０ｇ（１．００ｍｏｌ）を５〜１５℃で１時間かけて滴下し、その後室温で１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、有機層を分離し、水層をジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。得られた残渣（９６．７ｇ）を減圧下蒸留（〜５４℃／７．８ｋＰａ）し、式（１１）のアルコール６８．２ｇ（０．８１１ｍｏｌ，収率８１％）を得た。

工程２：式（１４）のブロマイドの合成
３００ｍＬフラスコに式（１１）のアルコール５２．５ｇ（０．６２５ｍｏｌ）を仕込み、メタノール−氷で冷却しながら、４８％臭化水素水溶液１２６．２ｇ（０．７４９ｍｏｌ）を１．５時間で滴下した。有機層を分離し、水で洗浄を行い、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、式（１４）のブロマイド５７．１ｇ（０．３８８ｍｏｌ、収率６２％）を得た。

工程３：式（１５）のホスホニウム塩の合成
５００ｍＬフラスコに、トリフェニルホスフィン１０６．８ｇ（０．４０７ｍｏｌ）およびトルエン２５０ｍＬを仕込み、室温で式（１４）のブロマイド５７．１ｇ（０．３８８ｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。さらに、室温で２２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過して、式（１５）のホスホニウム塩１３２．４ｇ（０．３２３ｍｏｌ、収率８３％）を得た。

工程４：式（１６）のアセタールの合成
２Ｌフラスコに、式（８）の２−エチルフラン１００．０ｇ（１．０４ｍｏｌ）、エチレングリコール３２２．８ｇ（５．２０ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物９．９ｇ（０．００５２０ｍｏｌ）、ハイドロキノン２．３ｇ（０．００２１３ｍｏｌ）およびトルエン１０００ｍＬを仕込み、脱水しながら７時間還流した。室温まで冷却した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え撹拌した。有機層を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、減圧濃縮を行った。得られた残渣を減圧下蒸留（〜１００℃／０．１ｋＰａ）し、式（１６）のアセタール６７．３ｇ（０．３３３ｍｏｌ，収率３２％，式（１７）のアセタールを５．５％含有）を得た。

工程５：式（２）の亜硫酸付加体の合成
１Ｌフラスコに式（１６）のアセタール１０１．１ｇ（０．５００ｍｏｌ）、酢酸９１．０ｇおよび水６０．７ｇを仕込み、８０℃で４０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム８４．９ｇ（純度６４．０〜６７．４％，０．５５０ｍｏｌ）および水２２２．０ｇを加え、還流下に２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで洗浄し、９９％エタノールに５℃で加えた。そのまま１時間撹拌し、析出した結晶を濾過し、乾燥して式（２）の亜硫酸付加体７１．７ｇ（０．３２９ｍｏｌ，収率６６％）を得た。

式（２）の亜硫酸付加体の物性値
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．７６−１．８５（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．６，８．０，９．６，１４．４），２．０５−２．１３（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．６，８．０，１４．４），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），２．６２−２．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．４），
４．２５−４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．６）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００ＭＨｚ）：δ ８．０，２６．５，３５．１，３８．４，８２．２，２１１．１．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-１：３４４０（ｂｒ ｍ，Ｏ−Ｈ），３２２３（ｍ，Ｏ−Ｈ），１７１０（ｓ，Ｃ＝Ｏ），１１７９（ｓ，Ｃ−ＳＯ_２−Ｏ），１０４６（ｓ，Ｃ−ＳＯ_２−Ｏ）

工程６：式（１）の６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンの合成
窒素ガス雰囲気下で、５００ｍＬフラスコに式（２）の亜硫酸付加体２１．８ｇ（９９．９ｍｍｏｌ）、式（１５）のホスホニウム塩４０．９ｇ（９９．９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２５０．０ｇを仕込み、氷水で冷却しながらＮａＯＭｅ（２８％ ｉｎ ＭｅＯＨ）３９．５ｇ（２０４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま２時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を減圧下蒸留（〜９０℃／０．２ｋＰａ）し、式（１）の６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オン１０．４ｇ（６３．３ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。

Claims (1)

1. 下記式（８）
   

   

   で表される２−エチルフランを式Ｒ³ＯＨまたはＨＯ−Ｒ⁴−ＯＨで表される１価もしくは多価のアルコールと酸の存在下で反応させ、得られる下記式（５）
   

   

   および／または下記式（６）
   

   

   
   ［式中、複数個のＲ³は同一もしくは相異なり、それぞれ、低級アルキル基を示すか、または２個のＯＲ³は一緒になって下記式（７）
   

   

   を形成してもよく、Ｒ⁴は水酸基で置換されていてもよい低級アルキレン基を示す］
   で表される化合物に対し脱アセタール反応および亜硫酸付加反応を行い、得られる下記式（２）
   

   

   で表される化合物を下記式（３）
   

   

   ［式中、Ｒ¹はアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］
   で表されるホスホニウム塩または下記式（４）
   

   

   ［式中、Ｒ²は炭素数１〜８のアルキル基またはアリール基を示す］
   で表されるホスホナートと反応させることを特徴とする下記式（１）
   

   

   ［式中、波線の結合はシス型もしくはトランス型またはシス型とトランス型の任意の割合の混合物であることを示す］
   で表される６，８，１０−ウンデカトリエン−３−オンの製造方法。