CN1245166A - 4,4'-二酮基类胡萝卜素的制备 - Google Patents

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Abstract

一种对称的、末端环取代的多烯的制备方法,包括在一种路易斯酸或布忍司特酸的存在下,使多烯二(O,O－二烷基缩醛)与环状二烯醇醚反应;水解反应所得缩合产物;在碱性或酸性条件下从在该阶段中产生的多稀衍生物中裂解掉醇。新颖的环状二烯醇醚、以及由缩合反应得到的同样是新颖的中间体和该方法中的其他中间体构成了本发明进一步方面的内容。最终产物主要是类胡萝卜素,也发现了其相应的用途,例如用作食品、动物产品等的着色剂和色素。

Description

4，4’-二酮基类胡萝卜素的制备
本发明涉及对称的、末端环取代的多烯的新制备方法，尤其是鸡油菌黄质、虾青素等类型的类胡萝卜素及对应的2，2’-二去甲类胡萝卜素(一般称之为4，4’-二酮基类胡萝卜素)，是通过缩醛化的多烯二醛与环状二烯醇醚进行的酸催化的缩合反应来制备的。
路易斯酸催化的α，β-不饱和醚(醛烯醚)的加成反应生成缩醛，长期以来是已知的，可追溯到Muller-Cunradi与Pieroh的成果(见美国专利2165962)。Hoaglin与Hirsch(《美国化学会会志》71，3468及以下相关页(1949))对该反应进行了进一步研究，并将其可能的应用范围扩大到β-胡萝卜素、番红花酸二醛、番茄红素以及β-阿朴类胡萝卜素的合成上，Isler等人在二十世纪五十年代同样也做到了这些(《瑞士化学学报》39，249及以下相关页和463及以下相关页(1956)，出处同上，42，854及以下相关页(1959)以及美国专利2827481和2827482)。后来，Mukaiyama(《应用化学》89，858及以下相关页(1977)和《有机反应》28，203及以下相关页(1982))利用易获得的三甲硅烷基烯醇醚，又对该反应进行了延伸。
还有，在脂族与脂环族酮的烯醇醚的情况下，不只是烷基烯醇醚，甲硅烷基烯醇醚也与缩醛反应得到β-烷氧基酮，由于醇的裂解，得到对应的消去产物(《化学快报》1974，16及以下相关页《美国化学会会志》102，3248及以下相关页(1980)，《化学快报》1987，1051及以下相关页以及出处同上，1975，569及以下相关页)。
Nazarov与Krasnaya(J.Gen.Chem.USSR 28，2477及以下相关页(1958))和Makin(《纯化学与应用化学》47，173及以下相关页(1976)，J.Gen.Chem.USSR 31，3096及以下相关页(1961)和32，3112及以下相关页(1962))报道了第一种路易斯酸催化的1-烷氧基-1，3-二烯(二烯醇醚)与α，β-不饱和缩醛的缩合反应。这里，就所能看到的而言，缩醛与二烯醇醚的偶合仅发生在其γ-位，生成链延长的α，β-不饱和缩醛，不过，所生成的产物竞争前者缩醛与进一步的二烯醇醚反应生成进一步的链延长的α，β-不饱和缩醛等(调聚物的生成；又见Chemla等，《法国化学会通报》130，200及以下相关页(1993))。已经发现对该反应来说，这样一种缩合是不能为合成目的所利用的，尤其是对阿朴类胡萝卜素醛而言(Isler等，Adv.Org.Chem.4，115及以下相关页(1963))。
不只是1-烷氧基-1，3-二烯，在路易斯酸催化剂的存在下，三甲硅烷氧基二烯(CH2＝CH-CH＝CH-OSi(CH3)3类型)也能与α，β-不饱和缩醛缩合，这一点已由Mukaiyama等公开在《化学快报》1975，319及以下相关页中。在该偶合反应中，看来该攻击也仅发生在二烯系的末端(γ)碳原子上(“γ-攻击”；Mukaiyama等，《日本化学会通报》50，1161及以下相关页(1977)和日本特许公报(公开)36645/1977/《化学文摘》87，201825t，(1977))。与1-烷氧基-1，3-二烯的反应生成α，β-不饱和缩醛，相形之下，在三甲硅烷氧基二烯与缩醛反应的情况下，所生成的醛不与二烯进行进一步的反应(没有调聚物生成)。因此，仅需少量的溴化锌和其他多种路易斯酸作为催化剂(Fleming等《四面体快报》1979，3209及以下相关页和Chimia 34，265及以下相关页(1980)以及Brownbridge《合成》1983，85及以下相关页)。利用该方法，Mukaiyama等能够合成维生素A(公开36645/1977，《化学快报》1975，1201及以下相关页和《日本化学会通报》51，2077及以下相关页(1978))，Rhone-Poulenc的工作人员也开发出合成类胡萝卜素和维生素A的新途径(DOS 2701489和A.E.C.Societede Chimie Organique et Biologique No.7824350)。
在Nazarov与Krasnaya、Makin以及Chemla等人成果的基础上，如果所需...CH＝CH-CH(O烷基1)-CH2-CH＝CH-CH(O烷基1)(O烷基2)类型的主要产物收率能够增加、并且能够抑制调聚物的生成的话，上述路易斯酸催化的二烯醇醚与α，β-不饱和缩醛的缩合反应将是一种非常重要的获得阿朴胡萝卜素醛和双阿朴胡萝卜素醛的方法。于是，从该主要产物的缩醛基C(O烷基1)(O烷基2)的水解和烷基1OH的消去，能够得到所需...CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-CHO类型的多烯醛(欧洲专利公开说明书(EP)0816334 A1)。
...CH＝CH-CH＝C(O烷基/三甲硅烷基)-CH2-烷基类型的酮二烯醇醚与醛、缩醛、正酯和其他亲电子试剂反应，得到...E-CH2-CH＝CH-CO-CH2-烷基(E代表一种亲电子反应物)类型的α，β-不饱和酮，这样的例子是已知的(《四面体快报》22，705及以下相关页和2833及以下相关页(1981)，出处同上，27，2703及以下相关页(1986)，出处同上，29，685及以下相关页(1988)以及《化学报告》123，1571及以下相关页(1990))。该反应的用途似乎多少是有限的，这倒不是由于其反应性的缘故，而是因为上述酮二烯醇醚是难以获得的，其中特别是在其制备中不得不考虑区域选择性问题(生成所不需要的...CH2-CH＝CH-C(O-烷基/三甲硅烷基)＝CH-烷基类型的区域异构体)。
基于上述二烯醇醚缩合反应，最近，A.Ruttimann研究出一种新的、经济的阿朴胡萝卜素醛和双阿朴胡萝卜素醛合成法(EP 0816334 A1)，该方法的优点在于，在催化条件下，也就是利用一种路易斯酸催化剂，完成C-C连接。而且，在该方法中也不需要含磷或含硫试剂。
现已找到一种新的方法，用来合成鸡油菌黄质、虾青素、对应的2，2’-二去甲类胡萝卜素和结构上相似的对称的具有两个末端环的类胡萝卜素(4，4’-二酮基类胡萝卜素)。这种新的合成法同样是基于一种催化的二烯醇醚缩合反应的，也避免了含磷与含硫试剂的使用，但要以非常精细和令人惊讶的方式使用一种环状化合物参与反应，该化合物不仅具有末端环的主要性质，而且具有缩合反应所需的二烯醇醚基团。
本发明的目的是从多烯二缩醛开始制备上述对称的类胡萝卜素，同时尽可能避免上述本领域中存在的缺点，并取代迄今为此目的而使用的Wittig、Horner或Julia反应。按照本发明，在一种适当催化剂、即路易斯酸或布忍司特酸的存在下，使一种多烯二缩醛与一种环状二烯醇醚反应，所得缩合产物水解后，在与两个环键合的主要共轭烃链的两端进行碱或酸诱发的醇消去反应，以得到所需对称的、末端环取代的、完全共轭的多烯，藉此达到本发明目的。不仅环状二烯醇醚与多烯二缩醛的反应是新的，而且出乎意料的是，该反应是由缩醛排他地攻击二烯醇醚的γ-位来完成的。通过在水解后进行的碱或酸诱发的链烷醇消去反应，无需含磷或含硫试剂即可生成两个共轭的C-C双键，这与本领域中迄今所通常使用的方法相反。
因此，本发明涉及通式I的对称的、末端环取代的多烯的制备方法，
其中
R1代表氢或羟基，
m代表0或1，
n代表0、1或2，该方法包括：在一种路易斯酸或布忍司特酸的存在下，使通式II的多烯二(O，O-二烷基缩醛)
Figure A9911195500102
其中
R2代表C1-6烷基，
n含义同上，与通式III的环状二烯醇醚反应，
Figure A9911195500103
其中
R3代表氢，
R4代表C1-4烷氧基，或者
R3与R4共同代表一个被取代或不取代的亚甲二氧基-O-C(R5)(R6)-O-，其中
R5与R6彼此独立代表氢、C1-4烷基或苯基，
m含义同上，在酸性条件下水解该反应产物，然后在碱性或酸性条件下，从由此得到的通式IV化合物中裂解掉链烷醇R2OH，
Figure A9911195500111
其中
R1代表氢或羟基，这分别取决于式III中的R3与R4是代表氢或C1-4烷氧基，还是共同代表被取代或不取代的亚甲二氧基，
R2、m和n含义同上。
在本发明范围内，术语“C1-4烷基”或“C1-6烷基”分别包含直链和支链基团，例如甲基、乙基、异丁基和己基。该含义也适用于烷氧基“C1-4烷氧基”的烷基部分。
在式III的环状二烯醇醚的情况下，考虑存在一种取代的环戊烯的情形(m代表0，则使式III特定地代表式IIIa
Figure A9911195500112
或一种取代的环己烯的情形(m代表1，在这种情况下，使式III特定地代表式IIIb
Figure A9911195500113
从这种意义上来说，不言而喻，式I与式IV化合物所具有的末端环状基团(环)对应为下式基团
Figure A9911195500114
其中*表示各自的连接位置。
除非另有相反的特意说明，在本发明范围内所公开的多烯和环状二烯醇醚的结构式均包含了同分异构形式，例如旋光活性和顺式/反式或E/Z异构体，以及它们的混合物。关于E/Z异构现象，一般来说优选按照本发明方法制得的式I产物和式II多烯二(O，O-二烷基缩醛)的全E异构体。
在按照本发明方法的第一个过程步骤中，也就是在酸性条件下的多烯二(O，O-二烷基缩醛)与环状二烯醇醚的反应中，前者化合物排他地攻击环状二烯醇醚的γ-位。如果所用的式III环状二烯醇醚中R3代表氢、R4代表C1-4烷氧基，那么将得到通式V化合物为第一个过程步骤的中间产物
Figure A9911195500121
另一种情况下，即所用的式III环状二烯醇醚中R3与R4共同代表被取代或不取代的亚甲二氧基，那么将得到通式VI化合物为第一个过程步骤的中间产物
Figure A9911195500122
第一个过程步骤习惯上是在一种路易斯酸或布忍司特酸的存在下，使式II的多烯二(O，O-二烷基缩醛)与式III的环状二烯醇醚在一种有机溶剂中反应，反应温度在约-50℃至约+60℃范围内(例如约-25℃至约+60℃)，优选在约-30℃至室温的范围内(例如从约0℃至约室温)。一般来说，适用的有机溶剂为极性或非极性非质子传递溶剂。这样的溶剂例如低级卤代脂肪烃，例如二氯甲烷和氯仿；低级脂肪醚和环醚，例如二乙醚、叔丁基甲基醚和四氢呋喃；低级脂肪腈，例如乙腈；低级脂肪酯，例如乙酸乙酯；以及芳香烃，例如甲苯。优选的溶剂是乙腈，并可选择性地与上述其它溶剂结合使用，尤其是乙酸乙酯或二氯甲烷。如果使用的是乙腈与乙酸乙酯或二氯甲烷的混合物，那么乙腈与乙酸乙酯或二氯甲烷的体积比优选约为1∶1至4∶1，特别是约为4∶1。可用的路易斯酸的例子是氯化锌、氯化锌二醚合物、溴化锌、二(三氟甲磺酸)锌、四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼醚合物以及氯化铁(III)；可用的布忍司特酸的例子是对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸以及三氟乙酸。一般来说，路易斯酸是优选的，尤其是锌盐、三氟化硼醚合物和氯化铁(III)。一般来说，催化剂的用量是催化量(低于化学计算量)，常规用量约为0.5至30摩尔百分比，以多烯二(O，O-二烷基缩醛)的用量计，优选的摩尔百分比优选在大约5％和10％之间。进一步地，每当量多烯二(O，O-二烷基缩醛)习惯上使用约为2.1至4当量、优选约为2.2至2.6当量的环状二烯醇醚。而且，反应习惯上在常压下进行，一般来说，压力不是决定性的。
式V或式VI的中间体通常频繁地与不同而近似的中间体共同沉淀出来，可以在反应混合物冷却到(例如)约-10℃至-20℃、并过滤后分离这些中间体。随后，用酸水溶液将中间体水解为对应的式IV化合物。
如果不进行分离和随后的水解，也可以直接在反应混合物中进行水解。此时，向反应混合物中加入一种酸，优选为稍微稀释的乙酸水溶液，例如乙酸∶水的体积比约为9∶1，混合物随后通常在约0℃至50℃的温度范围内搅拌一定时间，例如大约30分钟至2小时。除了乙酸以外，为了在一定程度上促进水解反应，还可以使用催化量的对甲苯磺酸，例如约1-2摩尔百分比，以多烯二(O，O-二烷基缩醛)的用量计。与式V或VI的中间体产物的单独水解相比，直接在反应混合物中进行水解是优选的。
式IV的产物可以从反应混合物中分离，并且如果需要的话，用本身已知的方法纯化。典型的方法是将混合物与水合并，全部用一种水不混溶的有机溶剂萃取，例如一种低级烷、二烷基醚或脂肪酯，分别例如己烷、叔丁基甲基醚或乙酸乙酯，有机相用水和/或碳酸氢钠溶液和/或饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。然后，如果需要的话，可以进一步纯化所分离的、并且至少在某种程度上洗涤过的粗产物，例如通过柱色谱法，例如使用诸如己烷、乙酸乙酯、甲苯或其混合物等洗脱液，或者通过(重)结晶法，例如从一种醇中，例如甲醇或乙醇。
至于最后一个过程步骤，即链烷醇R2OH从式IV化合物上的裂解、链烷醇从β-烷氧基醛或δ-烷氧基-α，β-不饱和醛上的消去、同时生成对应的α，β-不饱和醛，是专业文献中已知的，可以在各种条件下进行。例如，在已知的碱诱发的消去反应领域中，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯是非常常用的碱，其用量约为2至4当量，以醛的用量计。这样的条件用在已知的类胡萝卜素的制备(特别参见《日本化学会通报》50，1161及以下相关页(1977)，出处同上，51，2077及以下相关页(1978)，《化学快报》1975，1201及以下相关页和German Offenlegungsschrift 2701489)和维生素A的制备(特别参见《化学快报》1975，1201及以下相关页)中。作为酸诱发的链烷醇裂解的例子，可再次参考《日本化学会通报》50，1161及以下相关页(1977)和J.Gen.Chem.USSR 30，3875及以下相关页(1960)，其中使用对甲苯磺酸或85％磷酸作为酸催化剂。尤其是在类胡萝卜素的制备中，为该裂解反应使用乙酸钠/乙酸的缓冲系统(Helv.Chem.Acta.39，249及以下相关页和463及以下相关页(1956)和美国专利2827481和2827482)。在对应的烷氧基酮(β-烷氧基酮或δ-烷氧基-α，β-不饱和酮)的情况下，链烷醇的裂解一般来说也是非常成功的：这方面见《合成》1986，1004及以下相关页或《有机化学杂志》49，3604及以下相关页(1984)。有鉴于此和其他有关文献，本领域的技术人员为成功完成按照本发明的过程的最后一步找出反应条件，将是没有困难的。
而且，链烷醇R2OH(每当量式IV化合物为2当量)的裂解也可以用几当量的碱来完成，以一当量式IV化合物计。于是在这种情况下，最后一个过程步骤习惯上是在一种碱的存在下，随着链烷醇R2OH的裂解，将溶于一种适当的有机溶剂中的式IV化合物转化为对应的式I多烯。一般来说，适当的有机溶剂是质子溶剂或非质子传递溶剂或其混合物，例如醇类，例如乙醇和异丙醇，和醇混合物；或芳香烃，例如甲苯。碱可以是无机碱或有机碱，一般来说宜为强碱，尤其是那些碱金属醇化物，它们是更强的碱，例如乙醇钠。正如上文所指出的那样，习惯上每当量式IV化合物使用两当量的碱，优选约为2.5至8当量。
因此，如果碱金属醇化物作为碱来使用的话，则预先制备醇钠的链烷醇溶液，或者从金属钠和链烷醇新近制备。醇钠的醇溶液与式IV化合物在(相同的)链烷醇中的溶液或混悬液(也优选为预先制备)的混合顺序可以是随意的。反应混合物然后一边加热一边搅拌，宜在约60℃至140℃的温度范围内进行，优选在约为80℃至100℃的温度下。根据溶剂沸点的不同，反应习惯上在常压下进行，或者在轻度过压下进行(为了达到所需温度)，一般来说，压力不是决定性的。在这些条件下，正常的裂解反应在几小时后结束，尤其是在大约5至10小时后结束。
在酸诱发的链烷醇裂解的情况下，一般来说，适用的酸是无机强酸，例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和高氯酸，和磺酸类，例如甲磺酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸。无机酸可以是含水的，水的浓度因酸而异，约为10至50％。氢氯酸(尤其约为10至37％)、氢溴酸(尤其约为25至30％)或氢碘酸(例如47％)是最适用的。在此情况下，仅需要使用催化量的酸即可，即，每当量式IV化合物最多用1当量，优选约为0.1至1当量。而且，酸诱发的链烷醇裂解在一种对式IV化合物具有良好溶解度的溶剂中进行(所谓的“均相裂解”)，或者在一种不是这种情况的溶剂中进行，也就是说，在该溶剂中，式IV化合物呈另一种混悬液的形式(非均相裂解)。不过在两种情况下，酸催化剂都不必完全溶解。适用于均相裂解的溶剂尤其是卤代脂肪烃，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，和芳香烃，例如苯和甲苯。适用于非均相裂解的溶剂(分散介质)是低级脂肪腈、酮和羧酸，分别例如乙腈、丙酮和乙酸，优选为乙腈和丙酮。在两种情况下，链烷醇裂解习惯上在约-20℃至+50℃的温度范围内进行的，优选在约0℃至室温的范围内。每种情况中的反应时间与反应温度无关，可达几小时，正常的裂解反应最晚在约5小时后结束。
酸诱发的链烷醇裂解比碱诱发的链烷醇裂解更适用于虾青素的制备，也就是R1代表羟基且m和n都代表1的式I化合物。
单独进行水解和链烷醇裂解的另一种选择是，这两个过程步骤可以合并为一个过程步骤进行，无需进行式IV化合物的分离，并使用一种多少更强的酸，尤其是一种无机酸，例如含水的氢氯酸。
与所选择的最后一个过程步骤程序无关，产物可以用本身已知的方法从反应混合物中分离，通常是将反应混合物冷却，习惯上冷却至室温或甚至约0℃，可选地加入水并过滤。分离后，产物可以用(例如)水和/或含水乙醇洗涤，最后如果需要的话，在减压下干燥。如果需要的话，可以进一步使用诸如柱色谱法和重结晶法，以得到更纯净的产物。如果需要将产物中存在的Z异构体异构化为对应的E异构体，在分离和纯化过程中可以包括相关的中间步骤；该步骤包括冷却后立即加入一种醇或含水醇，例如含水异丙醇，将混合物加热到约80℃至100℃，随即再次将混合物冷却，滤出固体并干燥。饱和的低级烃也可以考虑用作溶剂，例如庚烷。一般来说，E异构体的溶解度比对应的Z异构体低，因此经常产生大量沉淀。而且如上所述，式I产物的全E异构体一般来说是优选的。
在如上定义的按照本发明的过程中，R2优选代表甲基，R3优选代表氢，R4优选代表异丁氧基，或者R3与R4优选共同代表亚甲二氧基(R5＝R6＝氢)，n优选代表1。
一部分按照本发明过程所得到的浸提物是已知的，其他产物可以按照本身已知的方法从在一定程度上是已知的前体物质制得。
因此，例如，新颖的式II的多烯二(O，O-二烷基缩醛)用一种已知的通用方法可以简单地制得，即，在催化量的一种有机酸或路易斯酸的存在下，分别例如对甲苯磺酸或氯化锌，使对应的式VII多烯二醛
Figure A9911195500161
与三烷基原甲酸酯反应，特别是在分别对应的C1-6链烷醇中进行，例如在甲醇中与O，O-二甲基乙缩醛反应(例如参见Organikum，Organisch-chemisches Grundpraktikum第6版，p.377及以下相关页(1963))。反应在一定程度上是在混悬液中进行的，也就是将分别的多烯二醛悬浮在链烷醇或链烷醇/二氯甲烷混合物中，然后习惯上向该混悬液中加入约四摩尔当量的三烷基原甲酸酯，随后加入痕量的酸催化剂，例如对甲苯磺酸。在此过程中，二醛缓慢溶解，同时，所生成的式II的多烯二(O，O-二烷基缩醛)缓慢结晶出来。反应习惯上在约0℃至40℃的温度范围内进行，通常进行30分钟至约4小时。进一步参考欧洲专利公开说明书252389和391033以及J.Mol.Cat.79，117及以下相关页(1993)，它们阐述了一般已知的缩醛化方法。
下面将要讨论的式VII多烯二醛，或者是已知的，尤其是见于有关类胡萝卜素的专业文献中，或者是新颖的，也可以按照本身已知的方法制备。例如，由文献可知，2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛(所谓的“C10-二醛”)与C5-或C10-维蒂希醛进行两重反应，得到不同链长的二醛。出版于Birkhauser Basel and stuttgast，1971的教科书《类胡萝卜素》，尤其在VI和XII章给出了很多关于已知二醛的制备和产生的有用的信息。
式III的环状二烯醇醚是新颖的，代表了本发明进一步方面的内容。
其中R3代表氢、R4代表C1-4烷氧基、m代表0的环状二烯醇醚可以按照下列反应流程1进行制备，原料为已知的2-甲基-1，3-环戊二酮：
                        反应流程1
Figure A9911195500181
其中R4代表甲氧基或异丁氧基的式X化合物是已知的，可以按照Rosenberger等人的方法进行制备(《有机化学杂志》47，2134及以下相关页(1982))，原料为商业上可得到的式VIII的2-甲基-1，3-环戊二酮/1-羟基-2-甲基环戊-3-酮，分别与甲醇或异丁醇进行酸催化的醚化反应，生成对应的式IX化合物，随后在低温下，例如约-70℃，与甲基碘和二异丙基锂胺进行双甲基化反应。对第一个过程步骤VIII→IX来说，对甲苯磺酸/甲苯是尤为适合的酸催化剂/溶剂组合，四氢呋喃优选用作第二个过程步骤的溶剂。其中R4代表甲氧基或异丁氧基以外的C1-4烷氧基的其他式X化合物可以用相似方法制备。
按照Peterson烯化反应(《有机化学杂志》33，780及以下相关页(1968))，然后使式X的酮基烯醇醚与三甲硅烷基甲基锂(宜由三甲硅烷基甲基氯和金属锂在戊烷中制得)在戊烷中反应，随后加入水，得到晶体形式的式XI化合物。随后，用氢化钾作为碱、在四氢呋喃溶剂中、在低于室温的温度下，例如在约0℃至15℃的温度范围内，直接将式XI化合物转化为所需的式IIIa环状二烯醇醚。在此过程中，将在过程步骤X→XI中用作溶剂的戊烷蒸馏，并用最后一个过程步骤XI→IIIa的溶剂(四氢呋喃)代替，直至沸点达到约62℃(四氢呋喃的沸点为66℃)。没有必要分离作为中间体产生的式XI化合物：通过溶剂置换和热处理，该化合物分解为所需的式IIIa环状二烯醇醚和三甲硅链烷醇的锂盐。
加入水后，由此得到的二烯醇醚宜用一种适当的溶剂萃取，尤其是一种低级烷，例如戊烷或己烷，或用一种低级脂肪醚萃取，例如二乙醚，其后在高真空下蒸馏，进行纯化。
其中R3代表氢、R4代表C1-4烷氧基、m代表1的式III环状二烯醇醚可以按照下列反应流程2制备：
                     反应流程2
其中R4代表甲氧基、乙氧基或异丁氧基的式XIII化合物是已知的(分别见《四面体快报》37，1015及以下相关页(1996)和EP31875)，可以按照Rosenberger等人的方法进行制备(《有机化学杂志》47，2134(1982))，原料为异丁酸甲酯和乙基乙烯基酮(通过Robinson成环反应)，随后使所得式XII的1-羟基环己-3-酮与对应的链烷醇进行酸催化的醚化反应，得到对应的式XIII化合物。对最后一个过程步骤XII→XIII来说，甲磺酸或对甲苯磺酸尤其适合用作酸催化剂，低级烷、例如己烷，或芳香烃、例如苯或甲苯，尤其适合用作溶剂。其中R4代表甲氧基、乙氧基或异丁氧基以外的C1-4烷氧基的其他式XIII化合物可以用相似方法制备。
制备所需的式IIIb环状二烯醇醚的第三个和最后一个过程步骤与制备对应的5环化合物所需的过程步骤X→XI和过程步骤XI→IIIa可以是相似的(按照Peterson烯化反应，《有机化学杂志》33，780及以下相关页(1980))。尽管式XIV化合物可以通过结晶法分离和纯化，不过它是非常不稳定的，尤其是纯晶体形式；在空气中易于重排为式XV化合物
Figure A9911195500211
因此，式XIV化合物在结晶和适于在高真空下并充以惰气、例如氩的条件下干燥后，必须尽可能迅速地用在下一个(最后一个)过程步骤中。最后一个过程步骤宜在氢化钾碱的存在下、在四氢呋喃溶剂中进行，反应温度在约0℃至15℃的范围内。
加入水后，由此得到的二烯醇醚宜用一种适当的溶剂萃取，尤其是一种低级烷，例如戊烷或己烷，或用一种低级脂肪醚萃取，例如二乙醚，其后在高真空下蒸馏，进行纯化。
高效进行式IIb环状二烯醇醚的制备方法是，在约0℃至-10℃的温度下，使式XIII化合物与三甲硅烷基甲基锂在戊烷中反应，其后用四氢呋喃代替戊烷，直至达到四氢呋喃的沸点；因此这是一种一罐反应(one-potreaction)。正如上述式IIIa环状烯醇醚的制备方法，所得式XIV中间体因此分解为所需的式IIIb环状烯醇醚和三甲硅烷醇的锂盐。不过应当避免在四氢呋喃中加热的时间过长，因为在主要为碱性的条件下，所得环状烯醇醚能部分异构化为对应的式XVI环己二烯
Figure A9911195500212
最后，其中R3与R4共同代表一个可选被取代的亚甲二氧基-O-C(R5)(R6)-O-的式III环状二烯醇醚可以按照下列反应流程3进行制备，原料分别为已知的1，5-二羟基-2，4，4-三甲基环戊-1-烯-3-酮或1，6-二羟基-2，4，4-三甲基环已-1-烯-3-酮：
                          反应流程3
Figure A9911195500221
用一种本身已知的方法，将式XVII化合物与一种酮R5COR6或其二甲基缩醛进行缩醛化反应，得到对应的式XVIII化合物(见《瑞士化学学报》64，2436及以下相关页(1981)和EP 0085158 A2)。如果所用的酮或二甲基缩醛是丙酮或其二甲基缩醛，在此情况下，由此得到的式XVIII化合物是已知的，其中R5与R6都代表甲基，m代表0或1。不过，优选使用甲醛或甲醛二甲基缩醛作为缩醛化试剂，则大量得到R5与R6都代表氢的XVIII化合物。下面两个过程步骤XVIII→XIX和XIX→IIIc可以分别按照类似于反应流程1或2的过程步骤X→XI与XI→IIIa或XIII→XIV与XIV→IIIb的方法进行。该过程优选的产物是4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环，也就是R5与R6都代表氢且m代表1的式IIIc化合物。
不仅式III的环状二烯醇醚，而且式IV、V和VI的中间体都是新颖的，同样代表了本发明的进一步方面内容。
按照本发明方法的终产物、即对称的、末端环取代的通式I多烯在极大程度上属于类胡萝卜素领域，可以用相应的方法加以利用，例如作为着色剂或色素，用于食品、蛋黄、体被(尤其是皮肤、腿和嘴)和/或家禽的皮下脂肪、鱼和有外壳的动物等的肉和/或体被(尤其是皮肤、鳞和贝壳)。例如，虾青素是适用于鲑鱼着色的主要色素。可以按照本身已知的方法实现该用途，例如欧洲专利申请No.630578所述。
根据下列实施例对本发明进行举例说明：
A.多烯二(O，O-二烷基缩醛)(式II化合物)的制备
                           实施例1
8，8’-二阿朴胡萝卜素醛二甲基缩醛(番红花酸二醛二甲基缩醛)
在带有磁搅拌器和氩气化装置的500ml圆底烧瓶中，将15g(50.1mmol)番红花酸二醛(根据HPLC结果，纯度≥99％)和30g(141mmol)三甲基原甲酸酯悬浮在50ml二氯甲烷和40ml甲醇中。在室温下，一边搅拌一边向其中加入60mg对甲苯磺酸一水合物。所存在的晶体在约2-3分钟内溶解，再过5分钟后有黄色沉淀生成。搅拌约40分钟后，滴加250ml甲醇，随后是0.3ml三乙胺。随后在减压(350-400mbar/35-40kPa)、30℃下，在30分钟内蒸馏除去约50ml溶剂，即二氯甲烷。然后将残余物用冰浴冷却至0℃，滤出，用-10℃甲醇洗涤，在高真空、室温下干燥。得到17.8g番红花酸二醛二甲基缩醛，为橙黄色晶体。从50ml热二氯甲烷中重结晶，一边搅拌一边向其中滴加260ml甲醇，随后冷却至0℃，过滤，用10℃甲醇洗涤，在室温、高真空下干燥后，得到17.02g(产率87％)番红花酸二醛二甲基缩醛，为橙黄色晶体，熔点138℃，根据HPLC结果，含量＞99％；UV(己烷/2％二氯甲烷)：456nm(logE＝4.63)，423nm(logE＝5.02)，398nm(logE＝4.90)，378nm(logE＝4.63)；1H-NMR(C6D6，400MHz)：1.83(s，6H)，1.87(s，6H)，3.18(s，12H)，4.59(s，2H)，6.25-6.7(m，10H，烯H)；
微量分析：
计算值：C74.19％    H9.34％
实测值：C74.1％     H9.32％
                           实施例2
8，8’-二阿朴胡萝卜素醛二乙基缩醛(番红花酸二醛二乙基缩醛)
在室温下，在带有磁搅拌器和氩气化装置的250ml圆底烧瓶中，将10.0g番红花酸二醛(根据HPLC结果，纯度≥99％)悬浮在30ml二氯甲烷和70ml乙醇中。在室温下，一边搅拌一边向其中加入22g(140mmol)三乙基原甲酸酯和50mg对甲苯磺酸一水合物。所存在的晶体在约10-15分钟内溶解，形成暗绿色溶液。在室温下再搅拌15分钟后，混合物用0.5ml三乙胺中和，随后在减压(200-120mbar/20-12kPa)下除去二氯甲烷。因此分离到橙色晶体。下面再加入30ml乙醇，混合物冷却至0℃，滤出晶体，用-10℃乙醇洗涤。在高真空、室温下干燥后，得到11.23g番红花酸二醛二乙基缩醛，为微细的橙色粉末，熔点128-129℃。从0℃的二氯甲烷/乙醇中重结晶，得到10.4g(产率68％)番红花酸二醛二乙基缩醛，为微细的橙黄色晶体，熔点130-130.5℃，根据HPLC结果，含量为97.5％；UV(环己烷/3％二氯甲烷)：462nm(logE＝5.11)，434nm(logE＝5.10)，411nm(logE＝4.88)；质谱：444(M+，80)；1H-NMR(C6D6，400MHz)：1.26(t，J＝7Hz，6H)，1.94和2.04(2s，均为3H)，3.50和3.70(2m，均为2H)，4.90(s，1H)，6.4-6.8(5烯H)；
微量分析：
计算值：C75.63％    H9.97％
实测值：C75.44％    H9.86％
B.环状二烯醇醚(式III化合物)的制备
                            实施例3
1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环戊烯(式III中R3代表氢，R4代表异丁氧基，m代表0)
(i)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基环戊烯-3-酮的制备
为了制备二异丙基锂胺的四氢呋喃溶液(“LDA溶液”)，在氩气下，向470ml(750mmol)丁基锂的1.6M己烷溶液与390ml四氢呋喃的混合物中滴加117ml(830mmol)二异丙胺，滴加在30分钟内完成，并使温度缓慢降至-15℃。
将430ml(约330mmol)上述LDA溶液置于带有机械搅拌器、温度计500ml滴液漏斗和氩气化装置的1.5升磺化烧瓶中。向其中滴加55g(327mmol)1-异丁氧基-2-甲基环戊烯-3-酮。反应混合物然后在-70℃下搅拌20分钟，随后用20.3ml(46.3g，326mmol)甲基碘缓慢处理，使温度升至室温。在室温下搅拌15分钟后，再将混合物冷却至-70℃，再滴加300ml(230mmol)上述LDA溶液，然后是14.1ml(32.1g，226mmol)甲基碘。使混合物温度再升至室温，该程序用下列试剂重复三次：128ml(98mmol)LDA溶液和6.1ml(14g，100mmol)甲基碘、86ml(66mmol)LDA溶液和4.0ml(9g，65mmol)甲基碘以及42ml(32mmol)LDA溶液和2.0ml(4.5g，32mmol)甲基碘。其后将反应混合物在室温下搅拌一小时。
为了进行逐步反应，先向其中缓慢滴加100ml水，然后是500ml二乙醚，分离含水相，有机相用约500ml饱和氯化钠溶液洗涤。随后有机相经无水硫酸钠干燥，在35℃、减压下浓缩。得到65g粗的1-异丁氧基-2，4，4-三甲基环戊烯-3-酮，为无色的油。
从49g(291mmol)1-异丁氧基-2-甲基环戊烯-3-酮开始，以完全相似的方法重复该甲基化反应。以这种方法进一步得到49g粗的1-异丁氧基-2，4，4-三甲基环戊烯-3-酮。
通过在短Vigreux柱上蒸馏，对这两批粗产物(共114g)进行纯化(沸点约83℃/0.4mbar(40MPa))。得到85g产物，部分固化为玻璃形式。将产物溶于500ml戊烷，在冰箱(-25℃)中从该溶液中结晶。过滤后，晶体在室温、真空(14mmHg)下干燥，得到79.6g(产率66％)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基环戊烯-3-酮，为雪白色小片，熔点63℃。根据气相色谱(GC)结果，所需产物的含量为100％。
(ii)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环戊烯的制备
将170ml三甲硅烷基甲基锂(约140mmol)的约0.8M戊烷溶液(制备方法是，将3.3g(0.48mol)锂粉的140ml戊烷溶液与24.7g(0.2mol)氯甲基三甲硅烷在40℃(回流温度)下加热约16小时，在氩气下用压力吸滤器过滤，用20ml戊烷清洗；根据滴定结果，每种情况的产率均为80-85％：见《有机金属化学杂志》9，165-168(1967))置于带有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气化装置的500ml四颈磺化烧瓶中。在-20℃下，向其中滴加23g(112mol)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基环戊烯-3-酮(根据GC结果，纯度为96％)的50ml四氢呋喃溶液。然后，使混合物温度升至室温，安装Vigreux柱，蒸馏除去溶剂(戊烷)，连续加入四氢呋喃(最终至300mol)，直至液上温度达到62℃。然后，将混合物冷却至0℃，滴加150ml水。用戊烷萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，在35℃、减压下浓缩。通过短Vigreux柱蒸馏(沸点49-55℃/0.40-0.45mbar(40-45Pa))，得到17.24g(产率78％)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环戊烯，为无色的油，根据GC结果，含量为99.4％。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)：特别是4.37(d，J～3Hz，2H，烯H)，3.65(d，J～7Hz，2H，-O-CH2-CH)；IR(膜)：1659，1619cm-1；质谱：194(M+，65％)。
微量分析：
计算值：C80.35％    H11.41％
实测值：C80.47％    H11.32％
                            实施例4
1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环己烯(式III中R3代表氢，R4代表异丁氧基，m代表1；两步法)
(i)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-羟基-3-三甲硅烷基甲基环己烷的制备
将450ml三甲硅烷基甲基锂(约360mmol/1.3当量)的0.8M戊烷溶液(从7.1g(1mol)锂粉、51g(0.41mol)氯甲基三甲硅烷和350ml戊烷按照类似于实施例3(ii)/《有机金属化学杂志》9，165-168(1967)所述的方法制备)置于带有磁搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气化装置的750ml四颈磺化烧瓶中。在约-20℃下，在约一小时内，向该溶液中滴加60g(0.278mol)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基环己烯-3-酮(根据GC结果，纯度为9.75％)，引发轻微的放热反应。加入完成后，混合物在0℃冰浴中搅拌一小时，直至根据GC结果，浸提物不再存在。
下面，通过滴液漏斗缓慢加入100ml水。其后，分离含水相，用总共为100ml的戊烷萃取两次，每次50ml。合并了的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。一边在50℃下搅拌约一小时，一边从125ml戊烷中结晶，吸滤，在高真空、室温下干燥约18小时后，得到75g(产率90％)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-羟基-3-三甲硅烷基甲基环己烷，为白色晶体，熔点约50℃；1H-NMR(250MHz，CDCl3)：特别是0.12(s，9H，Si(CH3)3)，1.80(t，J＝7Hz，2-CH2)，1.86(s，2H，-CH2-Si)，2.47(t，J＝7Hz，3-CH2)。
该产物必须立即用在下一步中，因为它是非常不稳定的，易于重排为油状的式XV化合物(见一般性说明中的相应讨论)。
(ii)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环己烯的制备
将60ml氢化钾的油悬液(约20％wt/vol.，含有约12g/0.3mol KH)置于带有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气化装置的750ml四颈磺化烧瓶中。氢化钾用总共75ml的戊烷洗涤三次，每次25ml，每次洗涤后倾析掉溶剂，向其中加入200ml四氢呋喃。利用冰浴将混合物冷却至5℃，在不超过10℃的温度下，在约1小时内滴加上述75g(0.25mol)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-羟基-3-三甲硅烷基甲基环己烷的50ml四氢呋喃溶液。然后，混合物在15-20℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时(GC控制：约96％产物，不再有浸提物)。
为了逐步完成反应，将混合物冷却至0℃，小心地滴加200ml水。分离出两相来，含水相用总共300ml的戊烷萃取三次，每次100ml。合并了的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。将分离了的残余物再次溶于250ml戊烷，再次用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。得到58g粗的1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环己烯，为淡黄色液体。在小的10cm Vigreux柱上以0.1mbar(10Pa)蒸馏，得到沸点约为55-60℃的51.2g(产率93％)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环己烯，为无色的油，根据GC结果，所需产物含量为95％。1H-NMR(C6D6，250MHz)：0.89(d，J＝7Hz，2xCH3)，1.12(s，2xCH3)，1.42(t，J＝7Hz，2-CH2)，1.80(七重峰，J＝7Hz，-CH-(CH3)2)，2.03(t，J～2Hz，5-CH3)，2.08(bt，J～7Hz，3-CH2)，3.28(d，J＝7Hz，O-CH2)，4.97(d，J＝10Hz，＝CH2)；IR(膜)：1643，1118cm-1；
微量分析：
计算值：C80.71％    H11.61％
实测值：C80.64％    H12.01％
                            实施例5
1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环己烯(一步法)
将400ml三甲硅烷基甲基锂(约0.3mol/1.2当量)的0.76M戊烷溶液(从8.5g(1.2mol)锂粉、50g(0.4mol)氯甲基三甲硅烷和300ml戊烷按照类似于实施例3(ii)/《有机金属化学杂志》9，165-168(1967)所述的方法制备)置于带有机械搅拌器、温度计、带蒸馏头的20cm Vigreux柱和氩气化装置的750ml四颈磺化烧瓶中。在约-20℃下，在30分钟内，向该溶液中滴加53g(0.25mol)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基环己烯-3-酮(根据GC结果，纯度为97.5％)的100ml四氢呋喃溶液，引发轻微的放热反应。然后将混合物在0℃下搅拌1小时，随后通过Vigreux柱蒸馏除去约300ml戊烷，加入200ml四氢呋喃后，继续蒸馏，直至沸点达到约60℃(GC控制：约90％所需产物；浸提物和中间体不再存在)。
然后，将混合物冷却至+5℃，小心地滴加200ml水，如前面的试验(实施例4(ii))对混合物进行逐步操作。得到55g粗的1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环己烯，为淡棕色的油，在0.15mbar(15Pa)的高真空下通过10cm Vigreux柱进行蒸馏。在58-60℃的沸点下，得到39g(产率71％)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环己烯，为淡黄色液体。根据GC结果，含量为94％；光谱数据如实施例4(ii)。
                                   实施例6
2，2，4，6，6-五甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环(式III中R3与R4共同代表亚异丙二氧基，m代表1)
(i)2，2，4，6，6-五甲基-5，6，7，7a-四氢-5-三甲硅烷基甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-酚的制备
将约500ml三甲硅烷基甲基锂(约0.4mol/2.0当量)的约0.8M戊烷溶液(从5.2g(0.75mol)锂粉、62.5g(0.51mol)氯甲基三甲硅烷和250ml戊烷按照类似于实施例3(ii)/《有机金属化学杂志》9，165-168(1967)所述的方法制备)置于带有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气化装置的1.5升四颈磺化烧瓶中。在约-20℃下，在30分钟内，向该溶液中滴加42.0g(0.2mol)的2，2，4，6，6-五甲基-5，6，7，7a-四氢-1，3-苯并二氧戊环-5-酮的140ml四氢呋喃溶液。其后，使反应混合物温度缓慢升至0℃，然后升至室温，在室温下搅拌30分钟。反应完全后，将混合物再次冷却至0℃，缓慢滴加200ml水。分离含水相，用总共200ml己烷萃取两次，每次100ml。有机相合并，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在40℃/30mbar(3kPa)下浓缩。得到59.6g粗的2，2，4，6，6-五甲基-5，6，7，7a-四氢-5-三甲硅烷基甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-酚，为无色潮湿的晶体。从250ml戊烷中重结晶(在加热溶解、冷却至约-20℃后)，得到49.3g纯产物，为白色晶体，熔点95℃。从母液中可进一步得到3.7g晶体，熔点95℃，也就是说，最后制得53.0g(产率89％)2，2，4，6，6-五甲基-5，6，7，7a-四氢-5-三甲硅烷基甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-酚。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：特别是0.06(s，9H，Si(CH3)3)，0.98(s，6H，C(6)-(CH3)2)，1.40和1.42(2s，6H，C(2)-(CH3)2)，4.43(类三重峰，J～8Hz，CH-O)；质谱：281(M--OH，5％)，242(M+-异丁烯，100％)；
微量分析：
计算值：C64.38％    H10.13％
实测值：C64.10％    H9.95％
(ii)2，2，4，6，6-五甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环的制备
将23ml氢化钾的20％油悬液(含有约3.7g/92mmol KH)用移液管移入带有磁搅拌器和具有固定的氩气泡计数器的滴液漏斗的500ml圆底烧瓶中，用己烷洗涤三次，每次10ml。然后，向其中加入120ml四氢呋喃，在室温下向其中滴加25.0g(83mmol)2，2，4，6，6-五甲基-5，6，7，7a-四氢-5-三甲硅烷基甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-酚的220ml四氢呋喃溶液，混合物在室温下搅拌30分钟(GC控制：浸提物不再存在)。然后，将混合物冷却至0℃，缓慢滴加50ml水。进行类似于(i)中的逐步操作，得到29.7g粗的2，2，4，6，6-五甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环，为淡黄色的油。在非常短的Vigreux柱上蒸馏，得到沸点为50℃/0.02mbar(2Pa)的15.6g(产率90％)纯产物，为无色的油。1H-NMR(250MHz，CDCl3)：特别是1.12和1.23(2s，均为3H，C(6)-(CH3)2)，1.50和1.53(2s，均为3H，C(2)(CH3)2)，1.73(s，3H，C(4)-CH3)，4.55(m，1H，CH-O)，4.79(d，J＝6Hz，＝CH2)；IR(膜)：1693，1112cm-1；质谱：208(M+，40)，107(100)；
微量分析：
计算值：C74.96％    H9.68％
实测值：C74.70％    H9.42％
                                 实施例7
4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环(式III中R3与R4共同代表亚甲二氧基，m代表1)
(i，a)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-1，3-苯并二氧戊环-5-酮的制备(使用甲醛二甲基缩醛)
将85g(0.5mol)2，2，6-三甲基-4，5-二羟基环己-5-烯-1-酮的700ml乙酸乙酯溶液和210ml(2.4mol)甲醛二甲基缩醛置于2升圆底烧瓶中，加入5gAmberlyst15(H+型)。然后，将带有冷凝器的索式提取器(500ml，装有3分子筛)安装在圆底烧瓶上。总共回流10小时后，从催化剂中滤出混合物，在35℃/62mbar(6.2kPa)下浓缩。通过10cm填充柱蒸馏后，得到沸点为78-84℃/0.3-0.15mbar(30-15Pa)的77.5g(产率85％)油，经冷却固化。将5g该产物从20ml不超过-20℃的戊烷中重结晶。过滤并在高真空、室温下干燥后，得到4.50g 4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-1，3-苯并二氧戊环-5-酮，为白色晶体，熔点55.5-57℃。IR(cm-1)：1690，1639；质谱：182(M+，30)，126(100)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.16，1.21(2s，均为3H)，1.73(s，3H)，1.91(t，J＝19Hz，1H)，2.27(q，J1＝19Hz，J2＝9Hz，1H)，4.6(m，1H)，5.32(s，1H)，5.61(s，1H)；
微量分析：
计算值：C65.92％    H7.74％
实测值：C65.83％    H7.79％
(i，b)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-1，3-苯并二氧戊环-5-酮的制备(利用仲甲醛)
将10.0g(58mmol)2，2，6-三甲基-4，5-二羟基环己-5-烯-1-酮的100ml乙酸乙酯溶液和3.5g(116mmol)低聚甲醛置于250ml圆底烧瓶中，加入500mg Amberlyst15(H+型)。所生成的水然后用乙酸乙酯通过30cmVigreux柱连续地共沸蒸馏(回收比10∶1)。2.5小时后，向烧瓶中加入50ml乙酸乙酯。再过一小时，根据薄层色谱法结果，反应结束。为了进行逐步操作，将反应溶液过滤，在减压下浓缩。在0.3mbar(30Pa)和100℃浴温下进行短路径(short path)蒸馏，得到9.8g(产率93％)油性蒸馏物，冷却后固化。产物与按(i，a)所述的产物相同。
(ii)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-三甲硅烷基甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-酚的制备
使24.7ml(20.6g，0.17mol)氯甲基三甲硅烷与2.92g(0.42mol)锂粉在150ml戊烷中反应(按照实施例3中所述的方法)。将所得三甲硅烷基甲基锂(约0.14mol)的戊烷溶液在氩气化作用下置于500ml烧瓶中。在-20℃下，在约20分钟内，向其中加入20g(0.11mol)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-1，3-苯并二氧戊环-5-酮的25ml四氢呋喃溶液。再过20分钟后，使混合物温度缓慢升至室温，然后冷却至0℃。其后，向其中滴加90ml水。随后，在水分离器中分离水，用戊烷萃取两次，每次100ml。戊烷相连续用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物(31.9g)在60ml戊烷中结晶，冷却至-25℃。滤出所得白色晶体，用少量-20℃戊烷洗涤，在高真空、室温下干燥。得到30.5g(产率几乎为100％)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-三甲硅烷基甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-酚，为白色晶体。熔点63-64.5℃。IR(Nujol，cm-1)：3510(OH)；质谱：253(M+-OH，5)，214(M-C4H8)；1H-NMR(C6D6，400MHz)；特别是0.27(s，9H)，4.9(s，1H)，5.19(s，1H)。
微量分析：
计算值：C62.18％    H9.16％
实测值：C62.07％    H9.51％
(iii)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环的制备
将23ml(约1当量)氢化钾(油中20％)置于带有磁搅拌器、滴液漏斗和氩气化装置的750ml四颈磺化烧瓶中，用己烷洗涤三次，加入120ml四氢呋喃。在0℃下，向其中滴加30.4g(0.11mol)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-三甲硅烷基甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-酚的200ml四氢呋喃溶液。随后，将混悬液在20-30℃下搅拌2小时。再次冷却至0℃，小心地滴加200ml水。随后，用己烷萃取三次，每次100ml，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂后，得到18.7g黄色的油，在减压下进行短路径蒸馏。在77-85℃/0.75mbar(7.5kPa)下得到15.6g(产率74％)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环，为无色的油。根据GC结果，所需产物的含量为96％(面积％)。IR(膜，cm-1)：1697，1600；质谱：180(M+，50)，107(100)；1H-NMR(C6D6，400MHz)；特别是0.83和0.95(2s，均为3H)，1.78(bs，3H)，3.9(m，1H)，4.59(s，1H)，4.70(s，1H)，4.75(s，1H)，4.91(Ss，1H)。
微量分析：
计算值：C73.30％    H8.95％
实测值：C73.08％    H9.21％
                                实施例8
4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环(“直通法”)
将从8.7g(1.25mol)锂粉和74ml(61.6g，0.5mol)氯甲基三甲硅烷在450ml戊烷中制得的三甲硅烷基甲基锂(约0.43mol)溶液置于带有磁搅拌器、滴液漏斗、冷凝器和氩气化装置的750ml四颈磺化烧瓶中。在-20℃下，在30分钟内，向其中滴加60.0g(0.33mol)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-1，3-苯并二氧戊环-5-酮的75ml四氢呋喃溶液。然后，使混合物温度缓慢升至室温，随后通过Vigreux柱在62℃沸点以下蒸馏除去戊烷。蒸馏除去的戊烷连续用500ml四氢呋喃代替。最后，混合物在GC控制下加热回流12小时。随后，冷却至0℃，滴加200ml水，发生相分离，含水相用戊烷萃取三次，每次100ml。全部有机相用150ml饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到67.5g黄色的油，通过10cm填充柱蒸馏。在沸点为38℃/0.04mbar(4Pa)下，得到49.0g(产率82％)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环，为无色的油。产物的分析数据与实施例7的产物相同。
C.对称的、末端环取代的多烯(式I化合物)的制备
                          实施例9
2，2’-二去甲鸡油菌黄质(式I中R1代表氢，m代表0，n代表1；“直通法”II+III→[IV]→I)
将3.4g(8.6mmol)番红花酸二醛二甲基缩醛和5.1g(25mmol)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环戊烯(根据GC结果，纯度为98％)的60ml乙腈溶液置于带有磁搅拌器的100ml圆底烧瓶中，加入400mg(1.8mmol，20mol％)无水溴化锌，反应混合物在50℃下搅拌16小时。在这个反应阶段后，进行薄层色谱分析，使用甲苯与乙酸乙酯的9∶1混合物作为洗脱液，结果显示不仅还有番红花酸二醛二甲基缩醛存在(Rf＝约0.6)，而且也有式IV反应产物存在(Rf＝约0.3)。
然后，向所得暗色溶液中加入30ml乙酸乙酯，反应混合物冷却至0℃，用5ml乙酸与水的9∶1混合物处理，进行最后的水解。然后将混合物再在该温度下搅拌一小时。
为了完成反应，混合物用约300ml乙酸乙酯稀释，全部连续用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，均用100ml。有机相用无水硫酸钠干燥，在35℃、减压下浓缩。得到6.8g粗的8，8’-二甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-2，2’-二去甲鸡油菌黄质(式IV的相应化合物中，R2尤其代表甲基)，为粘性、红色的油。
将该油溶于50ml乙醇，溶液用5.7ml乙醇钠的1.6摩尔乙醇溶液(含有9mmol NaOC2H5)处理。反应混合物在80℃下搅拌2小时，然后冷却至0℃。用吸滤法滤出分离的暗色晶体，在高真空、室温下干燥，得到3.7g粗的2，2’-二去甲鸡油菌黄质，为暗紫色晶体。将该晶体溶于75ml异丙醇，混合物在回流温度下加热16小时。随后从二氯甲烷/异丙醇(1∶1)中重结晶，在减压下除去大部分二氯甲烷。过滤后，洗涤并在室温、高真空下干燥，得到2.5g(产率54％，以式II的二缩醛计)2，2’-二去甲鸡油菌黄质，为暗紫色晶体，熔点223-224℃；UV(环己烷/2％二氯甲烷)：527nm(logE＝5.02)，494nm(logE＝5.13)，468nm(logE＝5.02)，319nm(logE＝4.45)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)；特别是1.33(s，2x CH3)，1.90，2.00，2.03(3s，3x CH3)，2.35(s，3-CH2)；IR(KBr)：1685cm-1.
质谱536(M+，100％).
                                 实施例10
8，8’-二甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-2，2’-二去甲鸡油菌黄质中间体(式IV中R1代表氢，R2代表甲基，m代表0，n代表1)的制备和分离
将1.18g(3mmol)番红花酸二醛二甲基缩醛、1.76g(9mmol)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基环戊烯和135mg(0.6mmol，20mol％)无水溴化锌在25ml乙腈中的混合物置于带有磁搅拌器的50ml圆底烧瓶中，在40℃下搅拌18小时，随后在50℃下搅拌6小时，在此过程中如实施例9所述进行同样的薄层色谱控制。然后，将混合物冷却至0℃，加入2ml乙酸与水的9∶1混合物，然后加入10ml乙酸乙酯。混合物在0℃下搅拌两小时后，进行通常的逐步操作(如实施例9所述)，然后在150g硅胶(0.04-0.063mm)上进行柱色谱法分析，用9∶1甲苯/乙酸乙酯作为洗脱液，再用50℃乙醇进行消化作用。得到230mg(产率约13％)8，8’-二甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-2，2’-二去甲鸡油菌黄质，为红色晶体，熔点163-164℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：特别是1.18，1.21(2s，12H，C(1)-(CH3)2，C(1’)-(CH3)2)，2.29(s，4H，C(3)H2，C(3’)H2)，2.45(dxd，J1＝14Hz，J2＝5Hz，2H，C(7)H，C(7’)H)，2.69(dxd，J1＝14Hz，J2＝7Hz，2H，C(7)H，C(7’)H)，3.13(s，6H，2xOCH3)，3.75(dxd，J1＝7Hz，J2＝5Hz，C(8)H，C(8’)H)，6.05-6.7(m约10H，烯烃的H).
质谱：600.5(M+，25％).
                     实施例11
鸡油菌黄质(式I中R1代表氢，m和n都代表1)
(i)3，4，3’，4’-四脱氢-7，8，7’，8’-四氢-4，4’-二异丁氧基-8，8’-二甲氧基-β，β’-胡萝卜素(式V中R2代表甲基，R4代表异丁氧基，m和n都代表1)的制备
在带有磁搅拌器、温度计和氯化钙试管的50ml双颈烧瓶中，将1.7g(4.3mmol)番红花酸二醛二甲基缩醛悬浮在20ml乙腈与5ml乙酸乙酯中。在0-5℃下，加入2.7g(12.3mmol)1-异丁氧基-2，4，4’-三甲基-3-外亚甲基环己烯和120mg(20mol％)无水氯化锌。短时间后，除去冰浴，将橙色混悬液在室温下搅拌约20小时。向所得柠檬黄色混悬液中加入0.5ml三乙胺，将混合物冷却至0℃，一小时后用吸滤法过滤。在室温、高真空下减压干燥后，得到2.6g(产率约82％)标题名称的化合物，为淡黄色粉末，熔点155-156℃。
为了获得分析数据，将该产物回流两次，每次均在25ml丙酮中回流30分钟，然后冷却至-10℃，用吸滤法过滤。在室温、高真空下干燥后，得到1.4g 3，4，3’，4’-四脱氢-7，8，7’，8’-四氢-4，4’-二异丁氧基-8，8’-二甲氧基-β，β-胡萝卜素，为淡黄色粉末，熔点166-173℃。UV(环己烷/2％氯仿)：430nm(logE＝5.16)，404nm(logE＝5.15)，383nm(logE＝4.93)，365nm(logE＝4.60；1H-NMR(C6D6，400MHz)：特别是0.89(d，J＝7Hz，12H，2xCH(CH3)2)，1.20(s，6H，C(1)-CH3，C(1’)-CH3)，1.23(s，6H，C(1’)-CH3，C(1’)-CH3)，3.09(s，6H，2xOCH3)，3.33(d，J＝7Hz，4H，2xO-CH2-)，4.59(t，J-5Hz，2H，2xC(3)H)；IR(KBr)：no C＝O，1650，1089cm-1(C-O-C)；
质谱：740(M+，≤1％)，533.4(15％)，326.1(100％).
(ii)7，8，7’，8’-四氢-8，8’-二甲氧基鸡油菌黄质(式IV中R1代表氢，R2代表甲基，m和n都代表1)的制备
在带有磁搅拌器、温度计和氩气化装置的50ml双颈烧瓶中，将1.00g(1.35mmol)3，4，3’，4’-四脱氢-7，8，7’，8’-四氢-4，4’-二异丁氧基-8，8’-二甲氧基-β，β’-胡萝卜素(熔点166-173℃)悬浮在10ml甲醇中，用1ml的50％含水乙酸处理，然后是30mg对甲苯磺酸一水合物。将混合物在35-40℃下搅拌3小时。下面，向其中加入2ml水，将混合物冷却至0℃并过滤。在减压下干燥后，得到800mg(产率约94％)标题名称的化合物，为黄橙色粉末，熔点183-189℃。
为了获得分析数据，将750mg所得产物在硅胶(0.04-0.063mm)上纯化，用二氯甲烷与二乙醚的9∶1混合物作为洗脱液。将纯的部分浓缩，残余物在10ml甲醇中以回流温度消化2小时。冷却后，过滤并在室温、高真空下干燥，得到370mg纯的7，8，7’，8’-四氢-8，8’-二甲氧基鸡油菌黄质，为淡黄色粉末，熔点200-203℃；根据HPLC结果，含量为96.5％(面积％)；UV(环己烷/3％氯仿)：429nm(logE＝5.14)，403nm(logE＝5.13)，382nm(logE＝4.90)，365nm(logE＝4.59)；1H-NMR(CDCl3)，400MHz)：特别是1.14(s＝6H，C(1)-CH3，C(1’)-CH3)，1.19(s，6H，C(1)-CH3，C(1’)-CH3)，2.40(dxd，J1＝14Hz，J2＝4Hz，2H，C(7)-H，C(7’)-H)，2.65(dxd，J1＝14Hz，J2＝7Hz，2HC(7)H，C(7’)H，2.50(t，J～7Hz，4H，C(3)H2.C(3’)H2)，3，11(s，6H，2xOCH3)，3.70(dxd，J1＝14Hz，J2＝7Hz，2H，2xCH-OCH3)，6.0-6.7(m，10H，烯烃H)；IR(KBr)：1660cm-1(C＝O)；质谱：628.5(M+，20)，477.3(100).
微量分析：
计算值：C79.62％  H9.63％  (with0.26％H2O)
实测值：C79.43％  H9.63％  (H2O，0.26％)
                     实施例12
鸡油菌黄质(式I中R1代表氢，m和n都代表1)(“直通法”)
3，4，3’，4’-四脱氢-7，8，7’，8’-四氢-4，4’-二异丁氧基-8，8’-二甲氧基-β，β’-胡萝卜素(式V中R2代表甲基，R4代表异丁氧基，m和n都代表1)的制备
将25ml二氯甲烷与25ml乙酸乙酯的混合物中的60mg(0.4mmol，5mol％)无水氯化铁(III)和5滴1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基-1-环己烯置于带有磁搅拌器、温度计和氩气化装置的100ml双颈圆底烧瓶中，混合物在室温下搅拌2小时。然后，将混合物冷却至-20℃，连续加入3.0g(7.5mmol)番红花酸二醛二甲基缩醛(HPLC：纯度≥99％)和4.0g(19mmol，2.6当量)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基-1-环己烯。混合物在-20℃至-15℃下搅拌2小时，再在-10℃至-5℃下搅拌2小时。再加入1.0g(4.6mmol)1-异丁氧基-2，4，4-三甲基-3-外亚甲基-1-环己烯，混合物在-10℃至-5℃下再搅拌2小时。然后，混合物用0.5ml三乙胺中和，加入20ml甲醇，在20-30℃、减压(350mbar/35kPa)下除去二氯甲烷。下面将所得橙色晶体在-5℃下冷却2小时。吸滤法过滤后，洗涤(甲醇，0℃)并在室温、高真空下干燥18小时，得到5.3g(产率约95％)3，4，3’，4’-四脱氢-7，8，7’，8’-四氢-4，4’-二异丁氧基-8，8’-二甲氧基-β，β’-胡萝卜素，为橙色晶体，立即用在下一个反应(ii)中。
(ii)7，8，7’，8’-四氢-8，8’-二甲氧基鸡油菌黄质(式IV中R1代表氢，R2代表甲基，m和n都代表1)的制备
在带有磁搅拌器和氩气化装置的100ml双颈圆底烧瓶中，将5.2g(约7mmol)3，4，3’，4’-四脱氢-7，8，7’，8’-四氢-4，4’-二异丁氧基-8，8’-二甲氧基-β，β’-胡萝卜素悬浮在35ml甲醇中。向该混悬液中加入5ml的50％含水乙酸和一小刀尖的对甲苯磺酸一水合物，混合物在40-45℃下搅拌3.5小时。混合物冷却至3℃后，向其中加入15ml水，30分钟后，混合物用P3玻璃原料进行吸滤，并用-20℃的10ml甲醇洗涤。产物在室温、高真空下干燥后，得到4.0g标题名称的化合物，为橙色晶体，熔点169-179℃。将该晶体重结晶，方法是使其溶于30ml二氯甲烷，并在减压下用20ml甲醇代替(如(i)所述)。得到3.0g(产率68％)7，8，7’，8’-四氢-8，8’-二甲氧基鸡油菌黄质，为橙色晶体，熔点188-201℃(异构体混合物；光谱学数据：见实施例11(ii))。它们立即用在下一个反应(iii)中。
(iii)鸡油菌黄质的制备
在带有磁搅拌器、温度计和氩气化装置的50ml双颈圆底烧瓶中，将2.8g(4.5mmol)7，8，7’，8’-四氢-8，8’-二甲氧基鸡油菌黄质溶于30ml二氯甲烷。然后，将混合物冷却至-15℃，一边搅拌一边加入1ml(约9mmol)的48％含水氢溴酸。断裂完成后(约1.25小时后；HPLC控制)，一次性加入10ml(约10mmol)的1N氢氧化钠溶液，混合物在0℃下搅拌15分钟。然后分离含水相，用二氯甲烷萃取两次，每次10ml。合并了的有机相用15ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩至约20ml。下面，通过20g硅胶垫过滤，并用二氯甲烷/二乙醚(9∶1)回洗。过滤后的产物再在减压下浓缩，压力约为100mbar(10kPa)，同时与20ml庚烷交换。
异构化前的E/Z比为：全E∶77％，9Z+13Z∶13％。
进行异构化，混合物在约100℃的回流条件下沸腾7小时进行异化，然后冷却至室温，并过滤。在高真空、70℃下干燥4小时后，得到2.3g(产率约82％)粗的鸡油菌黄质，为棕紫色晶体，HPLC含量(面积％)为90.5％(全E)。为了进行重结晶，将该粗产物溶于30ml二氯甲烷，在约100mbar(10kPa)下与15ml丙酮交换。在-25℃下冷却后，滤出晶体，用0℃的丙酮洗涤，在高真空、70℃下干燥4小时。得到2.0g(产率76％)鸡油菌黄质，为深紫色晶体，熔点207-208℃；HPLC含量(面积％)：
(全E)-鸡油菌黄质：95.7％
(9Z+13Z)-鸡油菌黄质：1.6％
8’-阿朴鸡油菌黄质醛：2.1％
UV(环己烷/3％CHCl3)：470nm(logE＝5.09)；IR(KBr)：1657cm-1；质谱：564(M+，22)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.20(s，12H)，1.85(t，J～8Hz，4H)，1.87(s，6H)，1.99和2.00(2s，12H)，2.50(t，J～7Hz，4H)，6.2-6.7(div.m，14H).
                                 实施例13
8，8’-二甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-3，3’-二羟基-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素中间体(式IV中R1代表羟基，R2代表甲基，m和n都代表1)的制备和分离
将582mg(1.5mmol)番红花酸二醛二甲基缩醛(HPLC纯度＞97％)和937mg(4.5mmol)2，2，4，6，6-五甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环置于带有磁搅拌器和氩气化装置的25ml圆底烧瓶中的8ml乙腈中。加入25mg(0.2mmol)无水氯化锌后，反应溶液在室温下搅拌16小时，用薄层色谱法控制。所得暗红色溶液浓缩，所得的油在50g硅胶(0.04-0.063mm)上纯化，用二氯甲烷/二乙醚(9∶1)作为溶剂。得到331mg(产率33％)橙色晶体。为得到光谱学数据而进行进一步纯化，将其在热甲醇中消化，冷却至-20℃，滤出并在高真空下干燥。得到190mg 8，8’-二甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-3，3’-二羟基-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素，为淡橙色晶体，熔点171℃；HPLC纯度为99.5％纯；UV(环己烷/3％CHCl3)：429nm(logE＝5.12)，403nm(logE＝5.11)，382nm(logE＝4.90)；IR(KBr)：1657cm-1；1H-NMR(CDCl3，400Mhz)：特别是1.17，1.23，1.24，1.28(4s，12H)，3.09，3.10(2s，2xOCH3)，约3.7(m，4H)，4.3(m，2H)，61-6.7(10烯烃的H).
微量分析：
计算值：C76.33％    H9.15％
实测值：C76.13％    H9.18％
                        实施例14
3，3’-二羟基-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素、即虾青素(式I中R1代表羟基，m和n都代表1；“直通法”II+III→I)的制备
将580mg(1.5mmol)番红花酸二醛二甲基缩醛(HPLC纯度＞97％)和940mg 2，2，4，6，6-五甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环置于带有磁搅拌器和氩气化装置的25ml圆底烧瓶中的8ml乙腈中。加入50mg(0.4mmol)无水氯化锌后，反应溶液在室温下搅拌2.5小时，用薄层色谱法控制。将该暗色混悬液冷却至-20℃，加入5滴37％含水氢氯酸。5分钟后，使混合物温度升至0℃，在该温度下再搅拌15分钟。随后，将反应溶液倾入100ml水中，用二氯甲烷萃取两次，每次50ml。将如此得到的暗红色油状粗产物在70g硅胶(0.04-0.063mm)上进行色谱法分析，用二氯甲烷/二乙醚(5∶1)作为溶剂。以这种方法得到358mg(产率40％)虾青素，为暗红色晶体(与薄层色谱法结果是一致的)。为了得到光谱学数据，将320mg在热甲醇中消化，冷却后滤出，在高真空下干燥。得到198mg虾青素，为闪光的深紫色晶体，熔点212-218℃。IR(KBr)：1657，1610cm-1；质谱：596.5(M+，40)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.29，1.32(2s，2x6H)，1.84(t，J＝12Hz，2H)，1.94(s，2x 3H)，2.00，2.03(2s，2x 6H)，2.16(q，J＝6Hz，2H)，3.68(d，J～1-2Hz，2H)，4.8(m，2H)，6.2-6.7(14烯烃的H).
                                   实施例15
8，8’-二乙氧基-7，8，7’，8’-四氢-3，3’-二羟基-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素(式IV中R1代表羟基，R2代表乙基，m和n都代表1)的制备
将20ml二氯甲烷置于带有磁搅拌器和氩气化装置的50ml圆底烧瓶中，加入约40mg(4滴；0.4mmol)丙酮二甲基缩醛和约25mg(2滴；0.2mmol，8mol％)三氟化硼二乙醚合物。将该溶液在室温下搅拌一小时(以从溶剂中除去残留的水)后，冷却至-25℃，连续向其中加入没有溶剂的1.11g(2.5mmol)番红花酸二醛二乙基缩醛和1.30g(7.2mmol)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环，混合物在-20至-25℃下搅拌，用HPLC控制。
在-20℃下加入90％含水乙酸，混合物在室温下搅拌10分钟进行水解。然后倾入水中，用己烷萃取两次，每次100ml，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到2.80g红色的油，在100g硅胶(0.04-0.063mm)上进行色谱法分析，用二氯甲烷/二乙醚(9∶1)作为溶剂。由此可能分离到1.00g(产率58％)8，8’-二乙氧基-7，8，7’，8’-四氢-3，3’-二羟基-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素，为淡红色固体；HPLC含量：98.1％(面积％)。为了获得光谱学数据，将该物质在15ml热甲醇中消化，冷却至-20℃，滤出并在高真空下干燥。由此得到620mg橙色晶体，熔点140-150℃，根据HPLC结果，含量为98.8％(面积％)。
UV(环己烷/3％CHCl3)：429nm(logE＝5.14)，403nm(logE＝5.13)，382nm(logE＝4.91)；IR(Nujol)：1664cm-1，1607cm-1；质谱：688.6(M+，5)，521.4(30)；1H-NMR(CDCl3，400MHz；非对映体混合物)：特别是2.3(dxd，J1＝14Hz，J2＝3Hz，1H)，2.45(dxd，J1＝14Hz，J2＝4.5Hz，1H)，2.6(dxd，J1＝14Hz，J2＝7.5Hz，1H)，2.7(dxd，J1＝14Hz，J2＝8.5Hz，1H)，3.1和3.35(2m，4H，2x OCH2)，3.65(2d，J～6Hz，2xOH)，3.8(m，2H，CH-OC2H5)，4.3(m，2H，CH-OH)，6.1-6.7(div.m，10烯烃的H).
微量分析(结晶中含20mol％甲醇)：
计算值：C76.34％  H9.36％
实测值：C75.92％  H9.02％
                                实施例16
3，3’-二羟基-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素、即虾青素(式I中R1代表羟基，m和n都代表1；“直通法”)的制备
将60ml二氯甲烷置于带有磁搅拌器和氩气化装置的100ml四颈磺化烧瓶中，加入约55mg(6滴；0.5mmol)丙酮二甲基缩醛和约25mg(2滴；0.2mmol，2mol％)三氟化硼二乙醚合物。将该溶液在室温下保持约16小时(以除去残留的水)后，冷却至-25℃，一次性向其中加入没有溶剂的3.33g(7.3mmol)番红花酸二醛二乙基缩醛(HPLC纯度为97.5％)和3.80g(21mmol，29当量)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环。下面，混合物在-20至-15℃下搅拌9小时，用HPLC控制。在-20℃下向其中加入0.7ml(约1g，6mmol)48％含水氢溴酸，混合物在该温度下搅拌30分钟。
向混合物中一次性加入10ml(10mmol)的1N氢氧化钠溶液进行中和。随后，混合物在0℃冰浴中搅拌45分钟，然后用1ml乙酸酸化。然后，反应溶液用二氯甲烷萃取，用水洗涤两次，经无水硫酸钠干燥后浓缩。得到5.84g暗红色固体残余物，将其悬浮在60ml庚烷中。混悬液在100℃下回流3小时，缓慢冷却至室温后过滤。所得晶体用庚烷洗涤。晶体在高真空、室温下干燥后，得到4.10g棕红色粉末。使其溶于二氯甲烷(60ml或35ml)，并在减压下连续用丙酮(40ml或30ml)代替，进行重结晶。冷却(-20℃)，用冷(-20℃)丙酮洗涤，在高真空、55℃下干燥一小时后，得到2.20g(产率45％，以所用的番红花酸二乙基缩醛计)虾青素，为紫色闪光的晶体，熔点219℃；HPLC：97％(面积％)。
为了获得分析数据，进行两次以上重结晶。所得虾青素是具有金属光泽的晶体，熔点219℃；HPLC：97％(面积％)；HPLC(与标准物比较的wt.％)：
(全E)-虾青素：94％
(9Z+13Z)-虾青素：0.3％
单乙氧基甲氧基虾青素：1.6％
8’-阿朴虾青素醛：1.6％
3，3’-二羟基-2，3-二脱氢-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素(“halbastacin”)：0.1％
二氯甲烷：2％
UV(环己烷/3％CHCl3)：476nm(logE＝5.10)
微量分析(用晶体中的2％二氯甲烷修正过)：
计算值：C78.95％    H8.65％
实测值：C78.79％    H8.52％
                                     实施例17
4，8，4’，8’-四甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-3，4，3’，4’-双(O-亚甲基)-β，β’-胡萝卜素中间体（式VI中R2代表甲基，R5与R6都代表氢，m和n都代表1)的制备和分离
(a)由氯化锌催化，用乙腈作为溶剂
将580mg(1.5mmol)番红花酸二醛二甲基缩醛(HPLC纯度＞97％)和815mg(4.5mmol)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环置于带有磁搅拌器和氩气化装置的25ml圆底烧瓶中的10ml丙酮中，在0℃下，混合物用约20mg(10mol％)无水氯化锌处理。所得橙色混悬液在-5℃下搅拌4天，其后在室温下搅拌5天，得到淡黄色混悬液。下面，冷却至-10℃，用吸滤法过滤，在-20℃下用8ml乙腈洗涤。在进行纯化时，将黄色晶体在10ml热甲醇中消化，冷却至-10℃，滤出并在高真空、室温下干燥。得到690mg(产率62％)4，8，4’，8’-四甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-3，4，3’，4’-双(O-亚甲基)-β，β’-胡萝卜素，为橙色粉末。
为了获得分析数据，再次将来自丙酮中的样本以类似方法进行消化。得到淡橙色晶体，熔点170.5℃。
UV(环己烷/3％ CHCl3)：429nm(logE＝5.14)，403nm(logE＝5.12)，382nm(logE＝4.91)；IR(cm-1)：no C＝O bands；质谱：748.5(M+，5)，537.3(50)，179(100)；1H-NMR(d6-DMSO，400Mhz；非对映体混合物)：特别是3.05，3.17(2s，OCH3)，3.60，3.70(2s，C(3)-H)，4.98和5.07(2m，OCH2O)，6.10-6.70(div.m，烯烃的H).
微量分析：
计算值：C74.16％  H8.66％
实测值：C74.07％  H8.96％
(b)由二(三氟磺酸)锌催化，用乙腈作为溶剂
向40ml乙腈中加入72mg(约8滴)丙酮二甲基缩醛，然后是43mg(0.12mmol，1.2mol％)三氟甲磺酸锌，混合物搅拌约16小时。然后，在0℃下向其中加入4.01g(10mmol)番红花酸二醛二甲基缩醛(HPLC纯度≥97％)和4.60g(25.6mmol，2.6当量)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环，混合物在0℃下搅拌8小时，在室温下搅拌24小时。按照类似于(a)所述的方法，用约0.2ml三乙胺中和后，混合物冷却至-20℃，滤出深黄色糊状物，在高真空、室温下干燥。得到7.06g(产率94％)4，8，4’，8’-四甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-3，4，3’，4’-双(O-亚甲基)-β，β’-胡萝卜素，为橙色晶体。
(c)由氯化铁(III)催化，用二氯甲烷作为溶剂
将100ml二氯甲烷中的100mg(1mmol)丙酮二甲基缩醛和76mg(0.5mmol，4mol％)无水氯化铁(III)在带有磁搅拌器和氩气化装置的150ml圆底烧瓶中保持约16小时。然后将混合物冷却至-30℃，一次性向其中加入没有溶剂的5.6g(14.0mmol)番红花酸二醛二甲基缩醛(HPLC纯度≥97％)，然后是6.5g(36mmol)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环。混合物在-25至30℃下搅拌7小时，并用HPLC控制。加入0.5ml三乙胺中和催化剂，在减压下(150mbar＝15kPa)，二氯甲烷缓慢用约90ml甲醇代替，混合物冷却至-20℃，滤出所得晶体，用冷(-20℃)甲醇洗涤，在高真空下干燥约16小时。得到9.90g(产率94％)4，8，4’，8’-四甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-3，4，3’，4’-双(O-亚甲基)-β，β’-胡萝卜素，为黄橙色晶体，熔点169-172℃。质谱：748.5(M+，2)537.3(10)；1H-NMR(C6D6，400MHz；非对映体混合物)：特别是2.40，2.75(2m，4H)，3.12(s，OCH3，6H)，～3.35(2s，OCH3，6H)，3.8(m，2H)，4.6(m，2H)，5.11和5.14(2s，2H)，5.33(s，2H)，6.3-6.8(m，10烯烃的H).
(d)由三氟化硼二乙醚合物催化，用二氯甲烷与乙腈的混合物作为溶剂
在-30℃下，用约40mg(3滴，0.3mmol，4mol％)三氟化硼二乙醚合物催化2.72g(6.8mmol)番红花酸二醛二甲基缩醛(HPLC纯度≥97％)与3.28g(18.2mmol)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环在50ml二氯甲烷与10ml乙腈的混合物中进行类似反应(如(b)所述)2小时，用三乙胺中和并结晶(类似于(c))后，得到4.71g(产率92％)4，8，4’，8’-四甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-3，4，3’，4’-双(O-亚甲基)-β，β’-胡萝卜素，为淡黄色晶体，熔点175-177℃。
                                实施例18
3，3’-二羟基-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素、即虾青素(式I中R1代表羟基，m和n都代表1)的制备
(a)二氯甲烷中的水解和裂解反应
在带有磁搅拌器和氩气化装置的100ml圆底烧瓶中，将4.90g(6.55mmol)4，8，4’，8’-四甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-3，4，3’，4’-双(O-亚甲基)-β，β’-胡萝卜素溶于60ml二氯甲烷。将溶液冷却至-20℃，用2ml的48％含水氢溴酸处理，并用HPLC控制。1.5小时后，在-15至-20℃下，混合物用20ml的2N氢氧化钠溶液中和，在分液漏斗中分离。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，其后用半饱和的氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至约35ml。溶液通过15g硅胶垫过滤(0.04-0.065mm；溶剂：二氯甲烷/二乙醚(3∶1))，在减压下略为浓缩，连续用乙醇代替，直至最后残留约20ml溶液，从中进行结晶。所得混悬液用一小刀尖丁基化的羟基甲苯处理，回流约16小时进行异构化。然后冷却至0℃，用吸滤法过滤，用冷乙醇洗涤。在高真空、70℃下干燥后得到3.00g暗红色晶体，使其溶于50ml二氯甲烷，溶剂在40℃/400mbar(40kPa)下连续用丙酮代替(最后的液体约为30ml)，冷却至0℃，过滤并用-20℃丙酮洗涤，进行结晶。在高真空、室温下干燥18小时后得到2.80g(产率68％，修正过)虾青素，为具有金属光泽的晶体，熔点219-220℃。
HPLC含量(与标准物比较的wt.％)：
(全E)-虾青素：94％
(9Z+13Z)-虾青素：0.7％
8’-阿朴虾青素醛：1.3％
单甲氧基甲基虾青素：1.6％
3，3’-二羟基-2，3-二脱氢-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素(“Halbastacin”)：0.3％
二氯甲烷：1％
UV(环己烷/3％CHCl3)：467nm(logE＝5.10)；质谱：596(M+，10)，147(100)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.21和1.32(2s，每种情况6H)，1.81(t，J＝12Hz，2H)，1.95，1.99和2.00(3s，3x6H)，2.16(dxd，J1＝12Hz，J2＝6Hz，2Hz)，3.68(d，J～2Hz，2x OH)，4.32(dxdxd，J1＝12Hz，J2＝6Hz，J3～2Hz)，6.2-6.7(div.m，14烯烃的H).
(b)乙腈中的水解和裂解反应
在氩气下，将4.9g(约6.5mmol)4，8，4’，8’-四甲氧基-7，8，7’，8’-四氢-3，4，3’，4’-双(O-亚甲基)-β，β’-胡萝卜素(熔点167-174℃)置于带有磁搅拌器和氩气化装置的100ml圆底烧瓶中。在-15℃下，一边搅拌一边向该黄色混悬液中加入2ml(3g，20mmol)的48％含水氢溴酸，溶液的颜色立即变暗。15分钟后，温度升至0℃(冰浴)，混悬液在该温度下再搅拌4小时，并用HPLC控制。随后，用20ml(20mmol)的1N氢氧化钠溶液使混合物呈碱性，用吸滤法过滤，固体用大量水洗涤。下面，将潮湿的晶体溶于250ml二氯甲烷，溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至约50ml。下面，将浓缩了的溶液通过15g硅胶垫(0.04-0.065mm)过滤，并使用二氯甲烷/二乙醚(3∶1)溶剂混合物，滤液在减压下略为浓缩。然后，连续向其中加入60ml乙醇，溶液浓缩，直至最后的体积约为15-20ml。所得混悬液在回流下沸腾2小时进行异构化，冷却至室温，过滤，晶体用-20℃的10ml乙醇洗涤。在高真空、80℃下干燥两小时后得到3.30g虾青素，为暗紫色晶体，使其如(a)所述从70ml二氯甲烷与40ml丙酮中重结晶。得到3.10g(产率74％)虾青素，为深紫色闪光的晶体，熔点222℃；HPLC含量(与标准物比较的wt.％)：
(全E)-虾青素：91％
(9Z+13Z)-虾青素：0.3％
8’-阿朴虾青素醛：1.7％
单甲氧基甲基虾青素：1.9％
3，3’-二羟基-2，3-二脱氢-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素(“Halbastacin”)：3.6％
二氯甲烷：1.4％
UV(环己烷/3％CHCl3)：477nm(logE＝5.07)；质谱和1H-NMR与被公认的物质相同。
                                实施例19
3，3’-二羟基-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素、即虾青素(式I中R1代表羟基，m和n都代表1；“直通法”II+III→I)的制备
将50ml二氯甲烷置于带有磁搅拌器、温度计和氩气化装置的100ml四颈磺化烧瓶中，加入约55mg(6滴，0.5mmol)丙酮二甲基缩醛和40mg(3mol％)无水氯化铁(III)。混合物在35-40℃下搅拌2小时。下面，冷却至-30℃，一次性向其中加入没有溶剂的2.80g(7mmol)番红花酸二醛二甲基缩醛(HPLC纯度≥97％)和3.28g(18.2mmol，2.6当量)4，6，6-三甲基-5，6，7，7a-四氢-5-次甲基-1，3-苯并二氧戊环。下面，混合物在-30℃至-25℃下搅拌4.5小时，并用HPLC控制。然后，在-25℃下向其中加入1ml(约1.5g/9mmol)的48％含水氢溴酸和50ml二氯甲烷，混合物在-15℃下再搅拌1.25小时。
向混合物中一次性加入5ml(10mmol)的2N氢氧化钠溶液，混合物搅拌5分钟，进行中和。然后，倾入水中，分离出水，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和半饱和的氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩至约30ml。使浓缩了的溶液通过15g硅胶垫(0.04-0.056mm)过滤，并使用二氯甲烷/二乙醚(3∶1)溶剂混合物，在减压下略为浓缩，连续用乙醇代替，直至最终体积为20ml，此时发生结晶。所得混悬液用一小刀尖丁基化的羟基甲苯处理，回流约16小时进行异构化。然后冷却至室温，用吸滤法过滤，用冷乙醇洗涤。在高真空、70℃下干燥两小时后得到3.60g紫色晶体，将其如实施例18(a)所述从二氯甲烷/丙酮中重结晶两次。以这种方式得到3.00g(产率68％，以所用的番红花酸二醛二甲基缩醛计)虾青素，为深紫色闪光的晶体，熔点219℃。HPLC含量(与标准物比较的wt.％)：
(全E)-虾青素：95％
(9Z+13Z)-虾青素：0.2％
单甲氧基甲基虾青素：1％
8’-阿朴虾青素醛：1％
3，3’-二羟基-2，3-二脱氢-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素(“halbastacin”)：0.3％
二氯甲烷：1％
UV(环己烷/3％CHCl3)：476nm(logE＝5.10)；质谱和1H-NMR与被公认的物质相同。

Claims (15)

1.一种通式I
Figure A9911195500021
的对称的、末端环取代的多烯的制备方法，
其中
R1代表氢或羟基，
m代表0或1，
n代表0、1或2，该方法包括：在一种路易斯酸或布忍司特酸的存在下，使通式II的多烯二(O，O-二烷基缩醛)
其中
R2代表C1-6烷基，
n含义同上，与通式III的环状二烯醇醚反应，
Figure A9911195500023
其中
R3代表氢，
R4代表C1-4烷氧基，或者
R3与R4共同代表一个被取代或不取代的亚甲二氧基-O-C(R5)(R6)-O-，其中
R5与R6彼此独立代表氢、C1-4烷基或苯基，
m具有本权利要求前文已给出的含义，在酸性条件下水解该反应产物，然后在碱性或酸性条件下，从由此得到的通式IV化合物中裂解掉链烷醇R2OH，
Figure A9911195500031
其中
R1代表氢或羟基，这分别取决于式III中的R3与R4是代表氢或C14烷氧基，还是共同代表被取代或不取代的亚甲二氧基，
R2、m和n具有本权利要求前文已给出的含义。
2.根据权利要求1的方法，其中R2代表甲基，R3代表氢且R4代表异丁氧基，或者R3与R4共同代表亚甲二氧基，n代表1。
3.根据权利要求1或2的方法，其中使用氯化锌、氯化锌二醚合物、溴化锌、二(三氟甲磺酸)锌、四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼醚合物或氯化铁(III)作为路易斯酸，使用对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或三氟乙酸作为布忍司特酸。
4.根据权利要求3的方法，其中使用所述锌盐、三氟化硼醚合物或氯化铁(III)的一种作为路易斯酸或布忍司特酸。
5.根据任意一项权利要求1至4的方法，其中使用催化量的路易斯酸或布忍司特酸，其用量约为0.5至30摩尔百分比，优选约为5至10摩尔百分比，以多烯二(O，O-二烷基缩醛)的用量计。
6.根据任意一项权利要求1至5的方法，其中每当量式II的多烯二(O，O-二烷基缩醛)约使用2.1至4当量式III的环状二烯醇醚，优选约为2.2至2.6当量。
7.根据任意一项权利要求1至6的方法，其中在约-50℃至约+60℃的温度范围内，优选在约为-30℃至室温的温度范围内，使式II的多烯二(O，O-二烷基缩醛)与式III的环状二烯醇醚在一种有机溶剂中反应，该有机溶剂使用一种低级卤代脂肪烃，例如二氯甲烷或氯仿；一种低级脂肪或环状醚，例如二乙醚、叔丁基甲基醚或四氢呋喃；一种低级脂肪腈，例如乙腈；一种低级脂肪酯，例如乙酸乙酯；或一种芳香烃，例如甲苯。
8.根据权利要求7的方法，其中的温度范围约为-25℃至+60℃，优选约为0℃至室温。
9.根据权利要求7或8的方法，其中该有机溶剂使用乙腈与乙酸乙酯或二氯甲烷的混合物，该混合物中乙腈与乙酸乙酯或二氯甲烷的体积比优选约为1∶1至1∶4。
10.根据权利要求9的方法，其中使用乙腈与乙酸乙酯的混合物作为该有机溶剂。
11.根据任意一项权利要求1至10的方法，其中在式II的多烯二(O，O-二烷基缩醛)与式III的环状二烯醇醚反应完成后立即使反应所得的中间体在反应混合物中水解，方法是向反应混合物中加入一种酸，优选为稍微稀释过的含水乙酸，随后将该混合物在约0℃至约50℃的温度范围内搅拌。
12.通式III的化合物
Figure A9911195500041
其中
R3代表氢，
R4代表C1-4烷氧基，或者
R3与R4共同代表一个被取代或不取代的亚甲二氧基-O-C(R5)(R6)-O-，其中
R5与R6彼此独立代表氢、C1-4烷基或苯基，
m代表0或1。
13.通式IV化合物
Figure A9911195500051
其中R1代表氢或羟基，R2代表C1-6烷基，m代表0或1，n代表0、1或2。
14.通式V化合物其中R2代表C1-6烷基，R4代表C1-4烷氧基，m代表0或1，n代表0、1或2。
15.通式VI化合物
Figure A9911195500053
其中R2代表C1-6烷基，R5与R6彼此独立代表氢、C1-4烷基或苯基，m代表0或1，n代表0、1或2。
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