ES2197408T3 - Obtencion de un metabolito de licopeno. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION TRATA DE UN PROCEDIMIENTO EN VARIAS ETAPAS PARA LA PREPARACION DE UN METABOLITO OXIDANTE DEL CAROTENOIDE LICOPINA, 2,6 - CICLOLICOPINA - 1,5 - DIOL DE FORMULA PARTIENDO DEL ACETATO DE AL TERPINILO SE DESHIDROXILA ESTE DE MANERA OXIDATIVA PARA DAR UN CICLOHEXANODIOL (IV), EL CICLOHEXANODIOL (IV) SE DEGRADA DE MANERA OXIDATIVA PARA DAR UN CETOALDEHIDO (V), EL CETOALDEHIDO (V) SE SOMETE A UNA CONDENSACION ALDOLICA INTRAMOLECULAR PARA OBTENER CICLOPENTANOL (VI), EL CICLOPENTANOL (VI) SE SILIZA PARA DAR SU DERIVADO SILADO [FORMILCICLOPENTANO (VII)], EL FORMILCICLOPENTANO (VII) SE SOMETE A UN ALARGAMIENTO DE CADENA DE C 3 CON ACETONA Y SIMULTANEAMENTE A UNA SAPONIFICACION PARA DEGRADAR EL GRUPO ACETILO DANDO UN CICLOPENTILBUTENONA (VIII), LA CICLOPENTILBUTENONA (VIII) SE HACE REACCIONAR CON BROMURO DE VINIL - MAGNESIO PARA DAR UN PENTADIENOL (IX), EL PENTADIENOL (IX) SE TRANSFORMA MEDIANTE LA DESPROTECCION DEL GRUPO HIDROXISILADO DE UNA SAL DE FOSFONIO (X), ESTA SAL SE SOMETE A UNA REACCION DE WITTIG CON 2,7 - DIMETIL - 2,4,6 OCTATRIEN - 1,8 - DIAL PARA DAR UN TRIDECAHEXAENAL (XII), Y EL TRIDECAHEXAENAL (XII) SE SOMETE A UNA REACCION DE WITTIG CON UNA SAL DE (3,7,11 - TRIMETIL - DODECA2,4,6,10 TETRAENIL)TRIFENIL FOSFONIO PARA DAR EL DESEADO 2,6 CICLOLICOPIN - 1,5 DIOL (II). UNA VARIANTE DE ACUERDO CON LA INVENCION DE ESTE PROCEDIMIENTO CONSISTE EN QUE EL CICLOPENTILBUTENONA (VIII) NO SE TRANSFORMA EN LA SAL DE FOSFONIO (VIII) MEDIANTE EL PENTADIENOL (IX), SINO QUE HAY DOS PRODUCTOS INTERMEDIOS ALTERNATIVOS, A SABER UN ESTER DEL ACIDO PENTADIENOICO (XIV) Y OTRO PENTADIENOL (XV) PARA DAR LA MISMA SAL DE FOSFONIO (X). LA INVENCION TAMBIEN TRATA DE LOS NUEVOS PRODUCTOS INTERMEDIOS (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIV) ASI COMO (XV) Y LAS DIFERENTES ETAPAS DEL PROCEDIMIENTO, QUE LLEVAN HASTA LOS NUEVOS PRODUCTOS INTERMEDIOS. EL METABOLITO ASI OBTENIDO, QUE ES EL 2,6 CICLOLICOPIN - 1,5 - DIOL MUESTRA UNA ACTIVIDAD DE IMPEDIR EL CRECIMIENTO CANCERIGENO EN CELULASHUMANAS Y SE PUEDE UTILIZAR POR TANTO PARA ELLO.

Description

Obtención de un metabolito de licopeno.

La presente invención se refiere a un procedimiento de varias etapas para la obtención de un metabolito de oxidación del carotinoide licopeno así como a nuevos productos intermedios que se generan durante el proceso de obtención.

Como es sabido, los carotinoides, entre ellos la licopeno, desempeñan un papel importante en la quimioprevención (profilaxis) del cáncer [ver por ejemplo J.S. Bertram, Pure & Appl. Chem. 66, 1025-1032 (1994) y las citas de bibliografía técnica que incluye; N.I. Krinsky, Nat. Antioxid. Health Dis. 1994, 239-261; J.S. Bertram, Oxid. Stress Aging 1995, 221-235; y T. Narisawa y col., Cancer Lett. 107(1), 137-142 (1996)], y su aplicación se ha consolidado en la investigación clínica [A. Bendich, Pure & Appl. Chem. 66, 1017-1024 (1994) y las citas de la bibliografía técnica que contiene]. Levy y col. ponen de manifiesto el efecto preventivo de la licopeno, de la fórmula

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contra el crecimiento de células cancerosas humanas en la matriz, en la mama y en los pulmones [Nutr. Cancer, 24, 257-266 (1995)]. En J. Natl. Cancer Inst. 87, 1767-1776 (1995), E. Giovannucci y col. publican que una dieta rica en licopeno reduce el riesgo de cáncer de próstata.

La licopeno es un carotinoide rojo que está presente entre otros en los tomates. La constatación de que, en lo tocante al efecto anticanceroso, los tomates hervidos son mucho más eficaces que el tomate crudo, pudiera deberse a que después de la cocción la licopeno presenta una mejor biodisponibilidad; por otro lado, el compuesto biológicamente activo podría ser un producto de oxidación o un metabolito de la licopeno. En los estudios más recientes del contenido de carotinoides en el plasma sanguíneo humano se han identificado nuevos metabolitos de licopeno, a saber, el 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol y presuntamente la 5,6-dihidroxi-5,6-dihidrolicopeno [F. Khachik y col., J. Cell Biochem. 1995 (suplem. 22), 236-246 y XI Simposio Internacional sobre Carotenoides, Leiden 1996, O.P. 1.3; así como F. Khachik, Book of Abstracts, 213TH ACS Nat. Meeting, San Francisco, 13-14 de abril de 1997]. El metabolito conocido, mencionado en primer lugar, de la fórmula

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despliega su actividad en la prevención de crecimiento del cáncer en células humanas y de ratón.

Hasta ahora se han descrito dos síntesis de metabolitos de oxidación de la licopeno, a saber en Biosci. Biotechn. Biochem. 59, 2153-2155 (1995; Y. Lu y col.) y en el ya citado XI Simp. Int. sobre Carotenoides, Leiden 1996 (O.P. 3.5; F. Khachik y col.). Se trata de síntesis parciales que parte en cada caso de la misma licopeno. Ahora se ha encontrado que el (ya conocido) 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol (II) puede obtenerse mediante un procedimiento de varias etapas, a saber, partiendo del acetato de \alpha-terpinilo, un compuesto fácilmente obtenible. Este procedimiento es la primera síntesis total de un metabolito de licopeno obtenido por oxidación.

La invención se refiere, pues, a un procedimiento de obtención del 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol (II), que está caracterizado porque se dihidroxila en condiciones oxidantes el acetato de \alpha-terpinilo de la fórmula

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para obtener el 4-(1-acetoxi-1-metiletil)-1-metil-ciclohexano-1,2-diol de la fórmula

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[ciclohexanodiol (IV)], se rompe por oxidación el ciclohexanodiol (IV) para obtener el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-6-oxo-heptanal de la fórmula

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[cetoaldehído (V)], se somete el cetoaldehído (V) a una condensación aldólica intramolecular para obtener el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-ciclopentanol de la fórmula

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[ciclopentanol (VI)], se silila el ciclopentanol (VI) para obtener el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-1-trimetilsililoxi-ciclopentano de la fórmula

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[formilciclopentano (VII)], se somete el formilciclopentano (VII) a una prolongación C_{3} de cadena con acetona y al mismo tiempo a una saponificación para eliminar el grupo acetilo y obtener la 4-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-buten-2-ona de la fórmula

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[ciclopentilbutenona (VIII)], se hace reaccionar la ciclopentilbutenona (VIII) con bromuro de vinil-magnesio para obtener el 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-metil-penta-1,4- dien-3-ol de la fórmula

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[pentadienol (IX)], se transforma el pentadienol (IX) por desprotección del grupo hidroxi sililado en una sal (5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3-metil-penta-2,4- dienilo)trifenilfosfonio de la fórmula

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en la que Ph significa fenilo y X^{1-} significa halogenuro o hidrogenosulfato, [sal fosfonio (X)], se somete la sal fosfonio (X) junto con el 2,7-dimetil-2,4,6-octatrieno-1,8-dial de la fórmula

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[dial-C_{10} (XI)] a una reacción de Wittig para obtener el 2,7,11-trimetil-13-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-trideca -2,4,6,8,10,12-hexaenal de la fórmula

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[tridecahexaenal (XII)] y se somete el tridecahexaenal (XII) junto con una sal (3,7,11-trimetil-dodeca-2,4,6,10-tetraenil)trifenilfosfonio de la fórmula

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en la que Ph significa fenilo y X^{2-} significa halogenuro o hidrogenosulfato [sal fosfonio (XIII)] a una reacción de Wittig para obtener el deseado 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol de la fórmula II.

La presente invención se refiere además a nuevos productos intermedios de las fórmulas V, VI, VII, VIII, IX, X y XII así como a las distintas etapas del procedimiento IV \rightarrow V, V \rightarrow VI, VI \rightarrow VII, VII \rightarrow VIII, VIII \rightarrow IX, IX \rightarrow X, X + XI \rightarrow XII y XII + XIII \rightarrow II, es decir, los procedimientos monoetapas recién definidos para obtener los nuevos productos intermedios y el producto final II ya conocido. Son conocidos no sólo el compuesto de la fórmula III, sino también los productos de las fórmulas IV, XI y XIII: ver entre otros T. Hirata y col., Chem. Lett. 1982, 671-674 [ciclohexanodiol (IV)] así como la patente US-5 166 445 y Helv. Chim. Acta 75, 1848-1865 (1992) [sal fosfonio (XIII)].

La dihidroxilación oxidante del acetato de \alpha-terpinilo (III) para obtener el ciclohexanodiol (IV) se realiza de modo conveniente empleando como oxidante el permanganato potásico en un medio de reacción líquido a una temperatura relativamente baja. Como disolvente del acetato de \alpha-terpinilo (III) se toma en consideración en especial un disolvente polar orgánico, por ejemplo un éter alifático o cíclico, p.ej. el tetrahidrofurano o un alcanol inferior (en especial C_{1-6}), p. ej. el etanol. Por su lado, el permanganato potásico se disuelve de modo conveniente en agua y de modo más apropiado en una concentración comprendida entre el 2 y el 7% (p/v) y se añade lentamente a la solución acuosa para disolver el acetato de \alpha-terpinilo. Por motivos de seguridad - dado que la reacción en general en estas condiciones progresa bien -, la adición se realiza a temperaturas relativamente bajas, es decir, de modo conveniente en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 40ºC; debido al peligro de oxidación excesiva, la temperatura debería mantenerse en el margen inferior de este intervalo. Se emplean de modo conveniente de 0,8 a 1,0 equivalentes (eq.) de permanganato potásico, referidos a la cantidad de producto de partida. De modo ventajoso, durante la adición se agita además vigorosamente la mezcla reaccionante y, de modo apropiado, una vez finalizada la adición se prosigue la agitación. De este modo la reacción finaliza normalmente como máximo en dos horas, con lo cual se obtiene una suspensión y el ciclohexanodiol (IV) deseado se halla en solución. Para aislar este producto se filtra la suspensión, se extrae el líquido filtrado con un disolvente orgánico idóneo, no miscible con agua, por ejemplo un hidrocarburo inferior halogenado, p.ej. el cloruro de metileno o el cloroformo, un éter alifático, p.ej. el éter de dietilo o el éter de metilo y tert-butilo, o un éster alifático inferior, y se seca la fase orgánica del extracto, p.ej. con sulfato sódico o magnésico anhidros, y después se concentra por evaporación a presión reducida. Si se desea se purifica el residuo sólido por los métodos habituales, p.ej. por recristalización o por cromatografía de columna.

En lugar de una solución acuosa del permanganato potásico puede utilizarse para la dihidroxilación oxidante otra forma de este mismo oxidante; para ello se toman en consideración entre otros el permanganato potásico en solución alcalina, en especial en una solución acuosa de hidróxido alcalino, p.ej. una solución acuosa de hidróxido sódico o potásico, y también el permanganato potásico junto con el sulfato magnésico en solución acuoso-etanólica. En ambos casos se realiza la reacción de modo conveniente a temperaturas bajas, p.ej. entre 0ºC y 5ºC, pero el resto de condiciones de la reacción puede fijarse del modo ya conocido (ver Organikum, página 261, y W.T. Weber y col., Tetr. Lett. 1972, 4907 y sig.). Además pueden tomarse en consideración otros oxidantes aparte del permanganato potásico, por ejemplo el tetróxido de osmio/peróxido de hidrógeno. En tal caso lo típico es añadir una solución del 6-7% de peróxido de hidrógeno en metanol, tert-butanol, acetona o acético glacial, y una solución de tetróxido de osmio al 0,5% en el mismo disolvente al acetato de \alpha-terpinilo (III) y se agita la mezcla reaccionante durante varios días. Para más detalles véase por ejemplo N.A. Milas y col., J.A.C.S. 58, 1302 y sig. (1936).

La reacción del ciclohexanodiol (IV) para obtener el cetoaldehído (V) es una rotura del glicol, descrita por ejemplo en Tetr. Lett. 28, 2863 y sig. (1987). En el caso actual de IV \rightarrow V, la rotura del glicol se efectúa de modo conveniente en un disolvente aprótico orgánico, polar o apolar, o incluso en un disolvente prótico polar, a una temperatura entre baja y moderada y empleando como oxidante el acetato de plomo (IV) [Pb(OCOCH_{3})_{4}]. Son disolventes preferidos para este fin los hidrocarburos alifáticos inferiores halogenados, p.ej. el cloruro de metileno; los hidrocarburos aromáticos, p.ej. el benceno o el tolueno; o bien los ácidos carboxílicos alifáticos inferiores, p.ej. el ácido acético. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en un intervalo de temperaturas comprendido entre -20 y 50ºC, con preferencia en torno a 0ºC. La cantidad de acetato de plomo se sitúa de modo conveniente entre 1,0 y 1,5 equivalentes, con respecto a la cantidad de producto de partida. Este agente puede añadirse si se desea directamente, es decir, sin diluir, a una solución de ciclohexanodiol (IV) en el disolvente elegido, o bien se pueden disolver los dos reactivos que intervienen en la reacción en un disolvente o suspenderse o ponerse en contacto, con preferencia manteniendo la temperatura baja, en especial a una temperatura inferior a 5ºC y, en cualquier caso, intentando en lo posible trabajar con exclusión de la humedad del aire. Para neutralizar el ácido acético que acompaña casi inevitablemente al acetato de plomo, antes de añadir el acetato de plomo se tratará con ventaja la solución o suspensión del ciclohexanodiol con carbonato sódico anhidro o con otra base inorgánica, a ser posible débil; para tal fin puede emplearse con preferencia el carbonato sódico anhidro triturado en mortero o de estructura cristalina fina. Se recomienda además agita la mezcla reaccionante. De este modo, la reacción finaliza normalmente en unas dos horas.

Para la purificación de la mezcla obtenida después de la reacción se añade de modo conveniente agua a dicha mezcla y se deja que su temperatura suba hasta la temperatura ambiente. Después de separar por filtración las porciones sólidas restantes y retirar la fase orgánica que contiene el producto puede recuperarse, si se desea, el producto que queda en la fase acuosa por extracción con más disolvente orgánico, p.ej. cloruro de metileno. Un tratamiento habitual de la fase orgánica (total) (secado p.ej. con sulfato sódico o magnésico anhidro, concentración y si se desea purificación por cromatografía de columna) proporciona el cetoaldehído deseado (V).

La siguiente etapa del proceso consiste en la condensación aldólica intramolecular del cetoaldehído (V) para obtener el ciclopentanol (VI). Esta condensación se lleva a cabo de modo conveniente haciendo reaccionar el cetoaldehído en un disolvente orgánico o incluso en agua a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla reaccionante, con preferencia a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 50ºC, en presencia de una base o incluso de un ácido orgánico. Como disolventes orgánicos son idóneos sobre todo los éteres alifáticos inferiores o cíclicos, p.ej. el éter de dietilo, el éter de metilo y tert-butilo o el tetrahidrofurano; las cetonas alifáticas inferiores, p.ej. la acetona; así como los hidrocarburos aromáticos, p.ej. el benceno o el tolueno. Como bases son idóneas en general las aminas, por ejemplo las dialquil- y trialquilaminas, y los compuestos heterocíclicos que llevan nitrógeno, p.ej. la piperidina y la pirrolidina. Los ácidos que se toman en consideración son entre otros los ácidos carboxílicos alifáticos inferiores, p.ej. el ácido acético, y los ácidos sulfónicos, p.ej. el ácido p-toluenosulfónico. Tanto la base como el ácido carboxílico puede emplearse entre una cantidad catalíticamente suficiente (aprox. 0,02 molar) y una cantidad equimolar con respecto a la cantidad del producto de partida. La condensación finaliza normalmente en menos de 100 horas, observándose que pasadas como máximo 24 horas se establece un equilibrio con una proporción producto final:producto de partida de aprox. 1:1.

También en el caso de esta condensación aldólica intramolecular puede aislarse de la mezcla reaccionante el ciclopentanol (VI) resultante por métodos de por sí conocidos, en especial por lavado con una solución acuosa básica y/o ácida inorgánica, p.ej. una solución acuosa de carbonato sódico, de ácido clorhídrico y/o cloruro sódico, por extracción con un disolvente orgánico idóneo, por ejemplo con un éter, p.ej. el éter de metilo y tert-butilo, por separación y por secado de la fase orgánica, por concentración de esta fase y, si se desea, además por recristalización y/o purificación del residuo sólido por cromatografía de columna.

Las sililaciones para proteger un grupo hidroxilo son etapas de reacción muy habituales entre otros en el ámbito de los carotinoides -como pueda ser la sililación del ciclopentanol (VI) para obtener el formilciclopentano (VII) en el presente procedimiento de obtención de varias etapas-, a ellas se han dedicado numerosas publicaciones [ver por ejemplo F. Kienzle y R.E. Minder, Helv. Chim. Acta 61, 242 (1978), A. Haag y C.H. Eugster, ibidem. 65, 1795 (1982) y D.J. Buschor y C.H. Eugster, ibidem. 73, 1002 (1990)]. Son viables solo el grupo trimetilsililo, sino también otros grupos protectores, dando por supuesto que sean lo suficientemente estables frente a los enolatos y reactivos de Grignard y al mismo tiempo estables frente a los ácidos. Entre ellos cabe citar otros grupos protectores trialquilsililo, metoximetilo, metoxietoximetilo y tetrahidropiranilo.

En el caso que nos ocupa parece conveniente efectuar la sililación (con un grupo protector trimetilsililo) empleando como sililante el trimetilclorosilano y un disolvente aprótico polar orgánico. Se emplea además una base, como de costumbre. Como disolventes son idóneos en especial los hidrocarburos alifáticos halogenados inferiores, p.ej. el cloruro de metileno; los compuestos heterocíclicos provistos de nitrógeno, p.ej. la piridina; los éteres alifáticos inferiores y cíclicos, p.ej. el éter de dietilo o el tetrahidrofurano; las aminas alifáticas inferiores, p.ej. la trietilamina; y las amidas alifáticas inferiores, p.ej. la dimetilformamida. Son bases idóneas entre otras las aminas alifáticas inferiores, p.ej. la trietilamina; las aminas aromáticas, p.ej. la dimetilanilina; y los compuestos heterocíclicos que poseen nitrógeno, eventualmente aminados, p.ej. el imidazol y la 4-dimetilamino-piridina. Como puede apreciarse, las aminas actúan no solo como disolventes, sino también como bases. Con respecto a la cantidad de producto de partida (1 equivalente) se emplean de modo conveniente de 2 a 4 eq. de trimetilclorosilano y de 2 a 5 eq. de base.

En la práctica se realiza la sililación de tal manera que a la solución del ciclopentanol (VI) y de la base en un disolvente se le añade el agente sililante disuelto en el mismo disolvente, a una temperatura comprendida entre -10ºC y temperatura ambiente. La adición se efectúa de modo conveniente en atmósfera de gas inerte, p.ej. nitrógeno, con el fin de excluir en lo posible la entrada de la humedad del aire, y con agitación. En las condiciones anteriores, la sililación termina normalmente en menos de 24 horas. La purificación de la mezcla resultante de la reacción puede realizarse por métodos habituales, p.ej. por filtración de las porciones sólidas, concentración del líquido filtrado y purificación del residuo sólido, por ejemplo por recristalización y/o cromatografía de columna, con el fin de llegar al formilciclopentano (VII) más o menos puro.

La siguiente etapa del proceso, es decir, un alargamiento de C_{3} de la cadena con acetona y al mismo tiempo la saponificación del formilciclopentano (VII) para obtener la ciclopentilbutenona (VIII) se efectúa de modo conveniente haciendo reaccionar en primer lugar una dialquilamida de litio (base), recién obtenida a partir de un alquil-litio, p.ej. el n-butil-litio, y una amina secundaria, en especial una di(alquil C_{1-6})amina, p.ej. la diisiopropilamina, con acetona en un disolvente orgánico idóneo, en especial un disolvente aprótico polar, para obtener el enolato de la acetona; a continuación se hace reaccionar el enolato con el formilciclopentano (VII). Como disolvente orgánico para la obtención ``in situ'' de la dialquilamida de litio es idóneo en general un éter aprótico, p.ej. un éter alifático inferior o cíclico, p.ej. el éter de dietilo o el tetrahidrofurano, o un hidrocarburo aromático, p.ej. el tolueno. Esta síntesis se lleva a cabo además de modo conveniente a temperaturas relativamente bajas, en especial las comprendidas entre -10 y +10ºC, con preferencia en torno a 0ºC, en atmósfera de gas inerte, p.ej. nitrógeno, y con agitación. El alquil-litio y la amina secundaria se emplean de modo conveniente en cantidades equimolares. Después de un tiempo de reacción suficiente, que normalmente es de una hora, se enfría de modo conveniente a -70ºC y después se añade la acetona en el mismo disolvente. Para ello se emplea de modo conveniente un exceso notable de base dialquilamida de litio, en especial de 1,1 a 2 equivalente, con respecto a la acetona (1 eq.), con el fin de reprimir en lo posible la autocondensación de la acetona. Después de un breve período de agitación a baja temperatura se añade el formilciclopentano (VII), de modo conveniente en una cantidad molar algo inferior a la cantidad de la acetona. Calentando la mezcla reaccionante de -20 a 0ºC, la acetona reacciona con el formilciclopentano (VII), de forma relativamente rápida en el intervalo de temperaturas mencionado. Para aislar y purificar la ciclopentilbutenona (VIII) resultante se puede añadir por ejemplo a la mezcla una solución acuosa saturada de cloruro amónico, separar la fase orgánica y lavar con agua y/o una solución acuosa saturada de cloruro sódico, secar con un producto desecante, por ejemplo sulfato sódico o magnésico anhidros, y finalmente concentrar por evaporación la fase orgánica; si se desea puede realizarse una purificación (adicional) del residuo obtenido, por ejemplo por recristalización o por cromatografía de columna.

La siguiente etapa del procedimiento es una reacción de Grignard. Se hacen reaccionar entre sí la ciclopentilbutenona (VIII) y el bromuro de vinilmagnesio de modo conveniente en un disolvente aprótico polar orgánico, por ejemplo un éter alifático inferior o cíclico, p.ej. el éter de dietilo o el dimetoxietano o el tetrahidrofurano, tetrahidropirano o dioxano, o una amida, p.ej. la triamida de hexametilfósforo, en un intervalo de temperaturas comprendido entre -50 y 0ºC, con preferencia entre -40 y -20ºC. Por cada equivalente de ciclopentilbutenona (VIII) se emplean de modo conveniente de 2 a 4 equivalentes de bromuro de vinilmagnesio. La adición de una amina alifática, p.ej. trietilamina, permite incrementar la reactividad. El aislamiento y la purificación del pentadienol (IX) resultante pueden realizarse de modo similar a la purificación descrita en la anterior etapa VII \rightarrow VIII del procedimiento.

Como medida adicional del procedimiento de obtención de la presente invención, inmediatamente antes de la etapa VIII \rightarrow IX puede protegerse el grupo hidroxilo terciario libre de la ciclopentilbutenona (VIII), de modo conveniente por trimetilsililación de modo similar a la etapa VI \rightarrow VII del procedimiento; después de la etapa VIII \rightarrow IX modificada en consonancia se puede desproteger el grupo hidroxilo sililado por un método convencional, con lo cual se vuelve a recuperar el pentadienol (IX).

La siguiente formación de la sal fosfonio IX \rightarrow X se lleva a cabo de modo conveniente agitando durante varias horas una solución del pentadienol (IX) y un halogenuro de trifenilfosfonio o el hidrogenosulfato de trifenilfosfonio en un disolvente orgánico polar. Como disolventes son idóneos en especial los alcoholes alifáticos inferiores, p.ej. el metanol y el etanol; y los hidrocarburos alifáticos halogenados inferiores, p.ej. el cloruro de metileno y el cloroformo. Por cada equivalente de pentadienol (IX) se emplea de forma idónea entre 1 y 1,2 equivalentes del halogenuro o del hidrogenosulfato de trifenilfosfonio. Esta sal de trifenilfosfonio es con preferencia un halogenuro, en especial el cloruro o el bromuro, siendo preferido en especial el uso del bromuro de trifenilfosfonio. La reacción tiene lugar de modo conveniente en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 50ºC, con preferencia a temperatura ambiente, y por lo general dura de 12 a 72 horas. El aislamiento y, si se desea, la purificación de la sal fosfonio (X) resultante puede realizarse por métodos de por sí conocidos.

La penúltima y la última etapas del procedimiento de varias etapas de la presente invención son en cada caso reacciones de Wittig, perfectamente conocidas en la química de los carotinoides. En ambos casos pueden emplearse condiciones de reacción similares, pero para la última etapa pueden aplicarse en general condiciones más drásticas, entre otras temperaturas más elevadas. Los dos reactivos que intervienen en la reacción se hacen reaccionar entre sí en cada caso de modo conveniente en un disolvente orgánico polar, prótico o aprótico, en presencia de una base. Como disolvente se toman en consideración en especial los alcoholes alifáticos inferiores, p.ej. el metanol y el etanol; los hidrocarburos alifáticos halogenados inferiores, p. ej. el cloruro de metileno y el cloroformo; los éteres alicíclicos, p.ej. el epoxibutano y otros oxiranos y el tetrahidrofurano; la dimetilformamida; y el sulfóxido de dimetilo.

La reacción se realiza en el primer caso (X + XI \rightarrow XII) de modo conveniente a una temperatura comprendida entre 0ºC y 60ºC, con preferencia a temperatura ambiente, y en el segundo caso (XII + XIII \rightarrow II) de modo conveniente en un intervalo de temperaturas entre 0ºC y 60ºC, con preferencia en torno a 40ºC. Se recomienda además utilizar la sal de fosfonio correspondiente (X) o (XIII) en un ligero exceso, de modo idóneo en un exceso de hasta el 10 por ciento. La purificación se realiza de modo conveniente repartiendo la mezcla resultante de la reacción entre agua y un disolvente orgánico aprótico polar, por ejemplo un éter, éster o hidrocarburo halogenado alifáticos inferiores, p.ej. el éter de dietilo, el acetato de etilo o el cloruro de metileno o el cloroformo, separando la fase orgánica, lavándola con una solución saturada de cloruro sódico, extrayendo la fase acuosa con más disolvente orgánico, secando las fases orgánicas reunidas, por ejemplo con sulfato sódico o magnésico anhidros, concentrando la fase orgánica seca y libre del agente deshidratante, y purificando el sólido resultante, p. ej. por cromatografía de columna y/o por recristalización.

Después de la cromatografía de columna, los compuestos XII y II se obtienen normalmente en cada caso en forma de mezcla de isómeros cis/trans, de la que se puede aislar por recristalización, p.ej. en hexano, el isómero (todos-trans). En general, si se desea se puede regular en todos el procedimiento de varias etapas la isometría del producto que se obtiene en cada caso. Por ejemplo, partiendo del acetato de (4R)-\alpha-terpinilo de la fórmula III [(4R)-III)] se pueden obtener sucesivamente el (1RS,2RS,4R)-IV, (3R)-V, (1R,2S,3R)-VI, (1R,2S,3R)-VII, (1'R,2'S,3'R)-VIII, (1'R,2'S,3'R,3RS)-IX, (1'R,2'S,3'R)-X, (1'R, 2'S,3'R)-XII y (todos-trans,2R,5R,6S)-II. Los enantiómeros correspondientes pueden obtenerse a partir del acetato de (4S)-\alpha-terpinilo.

Una variante del procedimiento de obtención de la invención, definido y descrito anteriormente, consiste en convertir la ciclopentilbuteno (VIII) en la sal de fosfonio (X) no a través del pentadienol (IX), sino a través de dos productos intermedios alternativos para llegar a la misma sal de fosfonio (X); esta variante que consta de tres etapas se lleva a cabo en especial sometiendo la ciclopentilbutenona (VIII) junto con un éster de trialquilo del ácido fosfono-acético en presencia de una base a una olefinación de Horner-Emmons para obtener el éster de alquilo del correspondiente ácido 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-metil -penta-2,4-dienoico de la fórmula

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en la que ``Alkyl'' significa alquilo C_{1-6},

[éster de ácido pentadienoico (XIV)], reduciendo el éster del ácido pentadienoico (XIV) y desprotegiendo el grupo hidroxi sililado para obtener el 5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil -ciclopentil]-3-metil-penta-2,4-dien-1-ol de la fórmula

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[pentadienol (XV)] y convirtiendo el pentadienol (XV) en la sal de (5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3-metil-penta -2,4-dienil)-trifenilfosfonio de la fórmula X definida anteriormente [sal de fosfonio (X)]. El resto del procedimiento de varias etapas para la obtención del 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol, es decir, las etapas X + XI \rightarrow XII y XII + XIII \rightarrow II, se efectúa del modo definido y descrito anteriormente. El procedimiento así modificado, que parte del acetato de \alpha-terpinilo, para obtener el metabolito de licopeno 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol de la fórmula II constituye otro aspecto de la presente invención, así como los nuevos productos intermedios de las fórmulas XIV y XV generados en la variante así como las distintas etapas del procedimiento VIII \rightarrow XIV, XIV \rightarrow XV y XV \rightarrow X, es decir, los procedimientos monoetapa recién definidos para obtener los nuevos productos intermedios.

La reacción de la ciclopentilbutenona (VIII) con el éster de trialquilo del ácido fosfonoacético (olefinación de Horner-Emmons) se realiza de modo conveniente en un éter alifático inferior o en un diéter, p.ej. el dimetoxietano, que actúa de disolvente, y en presencia de una base fuerte, en especial de un hidruro de metal alcalino, p.ej. hidruro sódico; de un alcóxido de metal alcalino, p.ej. el metóxido o el etóxido sódicos; de un alquil-litio, p.ej. el butil-litio; o de una dialquilamida de litio, p.ej. la diisopropilamida de litio. La reacción se lleva a cabo a temperaturas bajas, por ejemplo a temperaturas inferiores a -10ºC; el límite inferior se sitúa en -60ºC. Se ha observado que es práctico añadir lentamente, agitando y enfriando, la solución enfriada del éster de trialquilo del ácido fosfonoacético a una suspensión también enfriada de la base fuerte en el mismo disolvente y después de una fase de agitación añadir también la solución de la ciclopentilbutenona (VIII) en el mismo disolvente, manteniendo la temperatura de la mezcla correspondiente siempre por debajo de -10ºC. Se recomienda además efectuarse estas operaciones en atmósfera de gas inerte, p.ej. nitrógeno o argón. Finalmente se agita la mezcla reaccionante durante varias horas, por ejemplo de 5 a 15 horas, y dejar calentar paulatinamente hasta temperatura ambiente. El aislamiento y la purificación del éster del ácido pentadienoico (XIV) resultante puede efectuarse de modo similar a la purificación descrita con motivo de la etapa del proceso VII \rightarrow VIII, pero después de tratar con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y antes de separar la fase orgánica se añade de modo conveniente un disolvente orgánico adicional, p.ej. acetato de etilo, para efectuar la extracción.

La siguiente etapa de la variante del proceso de obtención es una reducción del grupo éster -COO-alquilo del éster del ácido pentadienoico (XIV) y una desprotección del grupo trimetilsililoxi también presente. La reducción tiene lugar de modo conveniente empleando un reductor convencional al efecto, en especial un hidruro metálico, p. ej. el hidruro de diisobutil-aluminio o el hidruro de litio y aluminio, o un hidruro de alcoxi-metal. Además, la reacción se efectúa de modo conveniente en un hidrocarburo alifático, p.ej. hexano, en éter alifático o cíclico, p.ej. el éter de dietilo o el tetrahidrofurano; un alcohol alifático inferior, p.ej. etanol, o otro disolvente orgánico soluble en agua, a una temperatura por lo general baja. En caso de usar el hidruro de diisobutil-aluminio como reductor, la reacción se realiza por ejemplo a una temperatura no superior a -40ºC y por lo general en torno a -60ºC. De todos modos, después de la reacción del éster del ácido pentadienoico (XIV) con el reductor puede dejarse calentar la mezcla reaccionante hasta temperatura ambiente y después llevar a cabo la purificación también de modo similar a la descrita con motivo de la etapa de proceso VII \rightarrow VIII, incluida la etapa de extracción empleando como agente de extracción por ejemplo el acetato de etilo; si se compara con la anterior etapa de proceso VIII \rightarrow XIV, a la fase orgánica concentrada se le añade todavía un ácido orgánico o inorgánico en forma de solución acuosa, p. ej. ácido clorhídrico (lo cual da lugar a la desprotección). Después de este tratamiento con ácido se realiza de modo conveniente un reparto de la mezcla entre agua y el agente de extracción, un secado y una concentración de la(s) fase(s) orgánica(s) (reunidas) y, si se desea, una purificación, p. ej. por recristalización y/o cromatografía de columna.

La posterior formación de la sal fosfonio XV \rightarrow X puede realizarse de modo similar al descrito anteriormente para la sal fosfonio IX \rightarrow X, es decir, para esta reacción se aplican las mismas condiciones.

Tal como se ha dicho antes, la presente invención se refiere también a los nuevos productos intermedios generados durante el procedimiento de obtención (en las dos variantes), es decir,

el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-6-oxo-heptanal de la fórmula V,

el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-ciclopentanol de la fórmula VI,

el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-1-trimetilsililoxi-ciclopentano de la fórmula VII,

la 4-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-buten -2-ona de la fórmula VIII,

el 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-metil -penta-1,4-dien-3-ol de la fórmula IX,

la sal (5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3-metil -penta-2,4-dienil)trifenilfosfonio de la fórmula

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en la que Ph significa fenilo y X^{1-} significa halogenuro o hidrogenosulfato,

el 2,7,11-trimetil-13-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil] -trideca-2,4,6,8,10,12-hexaenal de la fórmula XII,

el éster de alquilo del ácido 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2 -trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-metil-penta-2,4-dienoico de la fórmula

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en la que ``Alkyl'' significa alquilo C_{1-6},

el 5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3-metil-penta -2,4-dien-1-ol de la fórmula XV,

en cada caso en forma de racemato o de la forma ópticamente activa ya indicada anteriormente, que puede obtenerse partiendo del acetato de (4R)- o (4S)-\alpha-terpinilo.

La presente invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes.

Ejemplo 1 Dihidroxilación oxidante III \rightarrow IV

Se enfría a 0ºC una solución de 50 g (255 mmoles) de acetato de \alpha-terpinilo en 800 ml de tetrahidrofurano. En 2 horas se añade por goteo con agitación vigorosa una solución de 50 g (316 mmoles) de permanganato potásico en 1 litro de agua y, después de retirar el baño de enfriamiento, se agita la mezcla reaccionante una hora más. A continuación se filtra la mezcla a través de Celite® (auxiliar de filtración compuesto por tierras de diatomeas de diferentes tamaños de partícula) y se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y después se concentra por evaporación a presión reducida. Se recristaliza el residuo a 4ºC en la cantidad mínima de acetato de etilo y hexano añadido y, para obtener más producto, se purifican las aguas madres por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo (1:1) y se recristaliza de igual modo el residuo obtenido después de concentrar. El rendimiento total del 4-(1-acetoxi-1-metiletil)-1 -metil-ciclohexano-1,2-diol obtenido de este modo, de p.f. 88ºC, en forma de agujas blancas, es de 33,77 g (148 mmoles, 65% del rendimiento teórico; se recuperan 5,38 g del producto de partida).

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): 3,36 [dd, J = 11,4; 4,4, H-C(2)]; 2,3 [ancha s, 2x OH]; 2,01 [m, H-C(4)]; 1,94 [s, CH_{3}COO]; 1,81 [dm, J = 11,4, H-C(5)]; 1,67 [dm, J = 11,4, H-C(3)]; 1,40 [m, H_{2}-C(6)]; 1,39 [s, H_{3}C(9)]; 1,38 [s, H_{3}C(10)]; 1,36 [m, H-C(3)]; 1,28 [m. H-(5)]; 1,23 [H_{3}C(7)].

RMN-C^{13} (75,5 MHz, CDCl_{3}): 170,57 [C=O]; 84,55 [C(8)]; 75,13 [C(2)]; 70,71 [C(1)]; 44,35 [C(4)]; 37,03 [C(5)]; 31,27 [C(3)]; 27,07 [C(7)]; 23,58 [(9)]; 23,34 [C(10)]; 22,45 [CH_{3}COO]; 21,68 [C(6)].

IR (CHCl_{3}): 3620 w, 3570 w, 3000 m, 2930 m, 1715 s, 1420 w, 1365 s, 1270 s, 1150 m, 1115 m, 1035 m, 1010 m.

EM (EI, 70 eV, 250ºC): 215 (1, M+/-15), 197 (3), 187 (3), 170 (62), 152 (50), 137 (43), 126 (100), 111 (73), 108 (84), 93 (48), 71 (55), 59 (24), 43 (58).

Partiendo del acetato de (R)-\alpha-terpinilo ópticamente activo se obtiene por el método anterior el ciclohexanodiol (IV) en forma de mezcla de diastereoisómeros 1RS,2RS,4R, [\alpha]_{D}^{23}: -3,3º (c = 0,04 en CH_{3}OH).

Ejemplo 2 Rotura oxidante IV \rightarrow V

Se depositan en un matraz 33,77 g (148 mmoles) de 4-(1-acetoxi-1-metiletil)-1 -metil-ciclohexano-1,2-diol y 34,88 g (327 mmoles) de carbonato sódico anhidro, triturado finamente en mortero, en 1 litro de cloruro de metileno y se enfría la mezcla a 0ºC. A continuación se añaden a la mezcla en porciones 93,3 g de una mezcla 85:15 de acetato de plomo (IV) (156 mmoles) y ácido acético, de tal manera que la temperatura no supere los 6ºC. Se agita la mezcla durante una hora, se le añaden 50 ml de agua y se calienta a temperatura ambiente. A continuación se filtra la mezcla acuoso-orgánica a través de Celite®, se separa la fase orgánica del líquido filtrado, se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro, se concentra la fase orgánica seca a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna, empleando gel de sílice como fase estacionaria y como eluyente una mezcla 3:2 de hexano y acetato de etilo.

De este modo se obtienen 30,14 g (133 mmoles) de 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-6 -oxo-heptanal en forma de cera blanca, p.f. 24ºC; el rendimiento es el 90% del teórico.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): 9,72 [dd, J = 2,5; 1,8, H-C(1)]; 2,58 [ddd, J = 16,9; 5,8; 2,5, H-C(2)]; 2,46 [m, H_{2}-C(5)]; 2,44 [m, H-C(3)]; 2,26 [ddd, J = 16,9; 5,8; 1,8, H-C(2)]; 2,13 [s, H_{3}C(7)]; 1,93 [s, CH_{3}COO]; 1,84 [m, H-C(4)]; 1,53 [s, H_{3}C(2')]; 1,42 [s, H_{3}C-C(1')]; 1,37 [m, H-C(4)].

RMN-C^{13} (75,5 MHz, CDCl_{3}): 207,89 [C(6)]; 201,62 [C(1)]; 170,12 [C=O]; 84,40 [C(1')]; 44,96 [C(2)]; 41,99 [(5)]; 41,88 [C(3)]; 30,04 [C(7)]; 24,17 [C(4]]; 24,15 [C(2')]; 22,39 [CH_{3}COO]; 22,02 [CH_{3}-C(1')].

IR (CHCl_{3}): 3020 m, 2810 w, 2720 w, 1720 s, 1370 s, 1260 s, 1135 m, 1015.

EM (EI, 70 eV, 150ºC): 228 (1, M^{+}); 169 (23); 154 (40), 122 (47); 110 (100); 101 (32); 95 (41); 81 (89); 70 (38); 59 (35); 43 (95).

Partiendo de la mezcla de diastereoisómeros 1RS,2RS,4R del ciclohexanodiol (IV) se obtiene de este modo el cetoaldehído (V) en forma de isómero 3R, [\alpha]_{D}^{23}: -6,3º (c = 0,28 en CH_{3}OH).

Ejemplo 3 Condensación aldólica intramolecular V \rightarrow VI

Se disuelven 11,59 g (51,1 mmoles) de 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-6-oxo-heptanal junto con 2,3 ml de piperidina, 2,3 ml de ácido acético y 1,15 ml de agua en 250 ml de tetrahidrofurano y se agita la solución a temperatura ambiente durante 21,5 horas. Entonces se lava la solución sucesivamente con una solución de carbonato sódico al 5%, con ácido clorhídrico 2N y con una solución saturada de cloruro sódico y se extraen las fases acuosas en cada caso con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro, se concentran a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna empleando gel de sílice como fase estacionaria y como eluyente una mezcla 13:7 de hexano y acetato de etilo.

Se este modo se obtienen 5,26 g (23,1 mmoles) de 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-ciclopentanol en forma de aceite incoloro. El rendimiento es el 45% del teórico; se recuperan 4,76 g (20,9 mmoles, 41%) del producto de partida empleado, con lo cual el rendimiento de producto final referido al producto de partida reaccionado es el 77%.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): 9,78 [d, J = 3,3, HC=O]; 3,04 [td, J = 9,9; 6,2, H-C(3)]; 2,51 [dd, J = 9,9; 3,3, H-C(2)]; 2,15-1,96 [m, H-C(4)]; 1,92 (s, CH_{3}COO]; 1,84-1,52 [m, H-C(4), H_{2}-C(5)]; 1,48 [s, H_{3}C(2')]; 1,46 [s, H_{3}C-C(1)]; 1,45 [s, H_{3}C-C(1')].

RMN-C^{13} (75,5 MHz, CDCl_{3}): 205,5 [HC=O]; 170,2 [O-C=O]; 83,6 [C(1)]; 83,0 [C(1')]; 61,7 [C(2)]; 50,4 [C(3)]; 41,7 [C(4)]; 27,4 [C(2')]; 25,0 [CH_{3}-C(1')]; 24,9 [C(5)]; 21,8 [CH_{3}-C(1)]; 22,2 [CH_{3}COO].

IR (CHCl_{3}): 3610 w, 3000 m, 1720 s, 1460 w, 1375 m, 1270 s, 1215 s, 1130 m, 1020 w.

EM (EI, 70 eV, 240ºC): 228 (1, M^{+}); 168 (19); 153 (32), 123 (37); 110 (92); 95 (42); 81 (87); 69 (29); 59 (30); 43 (100).

Partiendo del isómero 3R del cetoaldehído (V) se obtiene de este modo el ciclopentanol (VI) en forma de isómero 1R,2S,3R, [\alpha]_{D}^{24}: -4,3º (c = 0,38 en CH_{3}OH).

Ejemplo 4 Sililación VI \rightarrow VII

Se disuelven 620 mg (2,72 mmoles) de 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-ciclopentanol y 600 mg (7,5 mmoles) de imidazol en 10 ml de cloruro de metileno y a esta solución se le inyecta a temperatura ambiente una solución de 0,45 ml (3,56 mmoles) de trimetilclorosilano en 5 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla reaccionante a esta temperatura en atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Para la purificación se filtra la mezcla, se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna empleando gel de sílice y, como eluyente, una mezcla 17:3 de hexano y acetato de etilo.

De este modo se obtienen 490 mg (1,63 mmoles; 60% del rendimiento teórico) de 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-1-trimetilsililoxi-ciclopentano en forma de cera blanca.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): 9,45 [d, J = 5, HC=O]; 2,93 [td,J = 9,3; 6,9 H-C(3)]; 2,19 [dd, J = 9,3; 4,2, H-C(2)]; 1,95-1,85 [m, H-C(4)]; 1,77 [s, CH_{3}COO]; 1,59-1,42 [m, H-C(4), H_{2}C(5)]; 1,33 [s, H_{3}C(2')]; 1,32 [s, H_{3}C-C(1)]; 1,30 [s, H_{3}C-C(1')]; -0,02 [s, (CH_{3})_{3}Si].

RMN-C^{13} (75,5 MHz, CDCl_{3}): 205,1 (HC=O); 170,0 (O-C=O); 86,0 [C(1)]; 83,3 [C(1')]; 63,1 [C(2)]; 48,9 [C(3)]; 41,4 [C(4)]; 27,1 [C(2')]; 24,9 [C(5)]; 24,6 [CH_{3}-C(1')]; 22,0 [CH_{3}-C(1)]; 21,8 [CH_{3}COO]; 1,8 [(CH_{3})_{3}Si].

IR (CHCl_{3}): 2990 m, 1725 s, 1460 w, 1380 m, 1265 s, 1215 s, 1140 m, 1045 m.

EM (EI, 70 eV, 150ºC): 240 (39); 225 (100); 197 (20); 143 (92); 133 (36); 122 (65); 81 (47); 73 (51); 43 (41).

Partiendo del isómero 1R,2S,3R del ciclopentanol (VI) se obtiene de este modo el formilciclopentano (VII) en forma de isómero 1R,2S,3R, [\alpha]_{D}^{20}: -12º (c = 0,076 en CH_{3}OH).

Ejemplo 5 Alargamiento en C_{3} de la cadena y saponificación VII \rightarrow VIII

Se depositan en un matraz 275 \mul (2 mmoles) de diisopropilamina en 8 ml de tetrahidrofurano y se inyectan a 0ºC en atmósfera de nitrógeno 1,25 ml de butil-litio (2 mmoles; 1,6 M en hexano). Se agita la mezcla durante 30 minutos, se enfría a -70ºC y se inyectan 110 \mul de acetona (1,5 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano. se agita la solución resultante de diisopropilamida de litio durante 15 minutos y después se inyectan 300 mg (1 mmol) de 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-1-trimetilsililoxi-ciclopentano en 1,5 ml de tetrahidrofurano. Se calienta la mezcla reaccionante en 2 horas a 0ºC y después se le añaden con cuidado 10 ml de una solución saturada de cloruro amónico. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y con una solución saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico anhidro y finalmente se concentra a presión reducida. Se efectúa la purificación del residuo del modo habitual, por cromatografía de columna empleando gel de sílice y, como eluyente, una mezcla 3:1 de hexano y acetato de etilo.

De este modo se obtienen 210 mg (0,7 mmoles; 70% del rendimiento teórico) de 4-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-buten-2-ona en forma de aceite incoloro.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): 6,83 [dd, J = 16,2; 9,6, H-C(4)]; 6,01 [d, J = 16,2; H-C(3)]; 2,33 [td, J = 9,9; 5,9, H-C(3')]; 2,21 [s, H_{3}C(1)]; 2,16 [t, J = 9,6, H-C(2')]; 1,98 [m, H-C(4'\alpha)]; 1,83 [m, H-C(5'\alpha)]; 1,61 [m, H-C(4'\beta), H-C(5'\beta)]; 1,25 [s, H_{3}C(2'')]; 1,16 [s, H_{3}C-(1')]; 1,14 [s, H_{3}C-C(1'')]; 0,08 [(H_{3}C)_{3}Si].

RMN-C^{13} (75,5 MHz, CDCl_{3}): 198,7 [C(2)]; 152,5 [C(4)]; 132,3 [C(3)]; 85,8 [C(1')]; 72,9 [C(1'')]; 56,9 [C(2')]; 54,4 [C(3')]; 40,7 [C(5')]; 28,5 [C(2'')]; 27,8 [CH_{3}-C(1')]; 26,2 [C(1)]; 26,0 [CH_{3}.C(1'')]; 25,4 [C(4')]; 2,2 [(CH_{3})_{3}Si].

IR (CHCl_{3}): 3440 w, 2980 s, 2375 w, 1730 w, 1675 s, 162 m, 1385 m, 1255 s, 1050 m, 860 s.

EM (EI, 70 eV, 150ºC): 298 (2, M^{+}); 280 (25); 265 (16); 240 (31); 227 (28); 208 (42); 193 (29); 182 (30); 143 (100); 101 (62); 73 (50); 59 (54); 43 (56).

Partiendo del isómero 1R,2S,3R del formilciclopentano (VII) se obtiene de este modo la ciclopentilbutenona (VIII) en forma de isómero 1'R,2'S,3'R, [\alpha]_{D}^{22}: -116º (c = 0,324 en CH_{3}OH).

Ejemplo 6 Reacción de Grignard VIII \rightarrow IX

Se disuelven 6,6 ml de una solución 1M de bromuro de vinil-magnesio (6,6 mmoles) en éter de dietilo en 30 ml de tetrahidrofurano y se enfría la solución en atmósfera de nitrógeno a -50ºC. Se añade lentamente una solución de 490 mg (1,64 mmoles) de 4-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-buten-2-ona en 10 ml de tetrahidrofurano, se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos, se añaden otros 3 ml de la solución etérea del bromuro de vinil-magnesio (3 mmoles de CH_{2}=CHMgBr) y se calienta la mezcla a 0ºC.

Para la purificación se añaden a la mezcla 20 ml de una solución saturada de cloruro amónico, se separa la fase orgánica, se lava con una solución de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida. La purificación del residuo se realiza después del modo habitual, por cromatografía de columna con gel de sílice y, como eluyente, una mezcla 17:8 de hexano y acetato de etilo.

De este modo se obtienen 190 mg (0,58 mmoles, 35% del rendimiento teórico) del 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-metil-penta- 1,4-dien-3-ol en forma de aceite incoloro.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): 5,91 [dd, J = 17,3; 10,7, H-C(2)]; 5,65 [dd, J = 15,8; 8,8, H-C(5)]; 5,53 [d, J = 15,8; H-C(4)]; 5,18 [dd, J = 17,3; 1,1, H-C(1)]; 4,98 [dd, J = 10,7; 1,1, H-C(1)]; 2,96 [ancha s, 2 OH]; 2,19 [m, H-C(3')]; 1,90 [m, H-C(2')]; 1,81 [m, H-C(4'\alpha)]; 1,73 [m, H-C(5'\alpha)]; 1,49 [m, H-C(5'\beta)], 1,38 [m, H-C(4'\beta)]; 1,34 [s, H_{3}C-C(3)]; 1,17 [s, H_{3}C-C(1')]; 1,10 [s, H_{3}C(2''), H_{3}C-C(1'')]; 0,08 [s, (H_{3}C)_{3}-Si].

RMN-C^{13} (75,5 MHz, CDCl_{3}): 114,3 [C(2)]; 137,5 [C(4)]; 131,3 [C(5)]; 112,0 [C(3)]; 111,7 [C(1)]; 84,6 [C(1')]; 73,0 [C(1'')]; 56,6 [C(2')]; 53,8 [C(3')]; 40,2 [C(5')]; 28,5 [C(2'')]; 27,5 [Me-C(3)]; 26,6 [Me-C(1'')]; 25,8 [Me-C(1')]; 25,1 [C(4')]; 2,2 [(CH_{3})_{3}Si].

IR (NaCl): 3400 s, 3040 w, 2970 s, 1620 w, 1455 m, 1380 s, 1245 s, 1095 s, 1040 s, 835 s.

EM (EI, 70 eV, 80ºC): 326 (1, M^{+}); 308 (28); 293 (13); 241 (40); 223 (89); 218 (72); 197 (37); 173 (81); 143 (100); 117 (28); 73 (53); 57 (23); 43 (44).

Partiendo del isómero 1'R,2'S,3'R de la ciclopentilbutenona (VIII) se obtiene de este modo el pentadienol (IX) en forma de mezcla de isómeros 1'R,2'S,3'R,3RS, [\alpha]_{D}^{25}: -85º (c = 0,355 en CH_{3}OH).

Ejemplo 7 Desprotección y formación de la sal fosfonio IX \rightarrow X

Se disuelven 520 mg (1,6 mmoles) de 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-metil-penta- 1,4-dien-3-ol y 600 mg (1,75 mmoles) de bromuro de trifenilfosfonio en 16 ml de una mezcla 1:1 de metanol y cloroformo y se agita la solución a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno y al abrigo de la luz durante 23 horas. Se concentra por evaporación y se precipita el residuo, disuelto en una pequeña cantidad de cloruro de metileno, en éter de metilo y tert-butilo enfriado con hielo. Se decanta el líquido sobrenadante y se filtra, se lava el residuo recogido con éter de metilo y tert-butilo y se seca a presión reducida.

De este modo se obtienen 1,09 g de bromuro de (5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3-metil-penta-2,4- dienil)-trifenil-fosfonio en bruto. Este producto se emplea sin purificar para la siguiente etapa del procedimiento X + XI \rightarrow XII (ejemplo 8).

Los espectros RMN-H^{1} y RMN-C^{13} no se registran.

IR (aceite de parafina): 3330 w, 2980 s, 2850 s, 1475 m, 1380 m, 1205 w, 1095 w, 1080 w.

EM (EI, 70 eV, 400ºC): 463 (2); 277 (12); 262 (100); 183 (63); 153 (9); 108 (22).

Partiendo de la mezcla de isómeros 1'R,2'S,3'R,3RS del pentadienol (IX) se obtiene de este modo la sal fosfonio (X; Ph = fenilo, X^{1-} = Br) en forma de isómero 1'R,2'S,3'R, [\alpha]_{D}^{20}: -18,8º (c = 0,085 en CH_{3}OH).

Ejemplo 8 Primera reacción de Wittig X + XI \rightarrow XII

Se depositan 200 mg (máximo 0,36 mmoles) de bromuro de (5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3-metil-penta-2,4 -dienil)-trifenil-fosfonio en bruto y 50 mg (0,3 mmoles) de 2,7-dimetil-2,4,6-octatrieno-1,8-dial en 2 ml de cloruro de metileno y se les añaden 1,5 ml de una solución 1N de hidróxido sódico. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 90 minutos. Para la purificación se reparte la mezcla entre cloruro de metileno y agua, se separa la fase acuosa, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna empleando gel de sílice y, como eluyente, una mezcla 7:3 de hexano y acetato de etilo.

De este modo se obtienen 33 mg (86 \mumoles, por lo menos el 28% del rendimiento teórico) del 2,7,11-trimetil-13-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-trideca- 2,4,6,8,10,12-hexaenal, una mezcla de isómeros cis/trans en forma de polvo de color anaranjado. Se recristaliza en hexano, obteniéndose 12 mg (31 \mumoles; por lo menos el 10% del rendimiento teórico) de este producto en forma de isómero todos-trans.

RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 9,45 [s, H-C(12')]; 7,02 [dd, J = 14,4; 11,9, H-C(15)]; 6,95 [d, J = 11,9, H-C(14')]; 6,75 [dd, J = 15,0; 11,4, H-C(11)]; 6,69 [dd, J = 14,4; 11,9, H-C(15')]; 6,37 [d, J = 15,0, H-C(12)]; 6,30 [d, J = 11,9, H-C(14)]; 6,24 [d, J = 15,7; H-C(8)]; 6,16 [d, J = 11,4; H-c(10)]; 5,81 [dd, J = 15,7; 8,9, H-C(7)]; 2,30 [ddd, J = 19,7; 10,0; 6,9, H-C(2)]; 2,24 [dd, J = 10,0; 8,9, H-C(6)]; 2,03 [s, H_{3}C(20)]; 1,99 [m, H-C(3\alpha)]; 1,96 [s, H_{3}C(19)]; 1,88 [s, H_{3}C(20')]; 1,79 [ddd, J = 12,3; 8,4; 3,8, H-C(4\alpha)]; 1,68 [ddd, J = 13,3; 10,1; 8,4, H-C(4\beta)]; 1,53 [dtd, J = 16,1; 6,9; 3,8, H-C(3\beta), 2OH]; 1,24 [s, H_{3}C(18)]; 1,18 (s, H_{3}C(17)]; 1,16 [s, H_{3}C(16)].

RMN-C^{13} (100,6 MHz, CDCl_{3}): 194,3 [C(12')]; 148,7 [C(14)]; 141,5 [C(13)]; 137,7 [C(8)]; 137,6 [C(15)]; 137,03 [C(13')]; 136,99 [C(12)]; 136,8 [C(9]; 131,1 [C(14)]; 130,95 [C(10), C(7)]; 127,5 [C(15')]; 127,3 [C(11)]; 82,2 [C(5)]; 73,1 [C(1)]; 55,7 [C(6)]; 54,4 [C(2)]; 40,0 [C(4)]; 28,6 [C(17)]; 27,5 [C(16)]; 26,7 [C(18)]; 25,1 [C(3)]; 13,1 [C(19)]; 13,0 [C(20)]; 9,6 [C(20')].

IR (CHCl_{3}): 3680 w, 3620 m, 3460 w, 3015 s, 2980 s, 2415 m, 1670 m, 1605 m, 1530 m, 1490 m, 1425 m, 1215 s, 1050 s, 930 m.

EM (EI, 70 eV, 270ºC): 384 (100, M^{+}), 366 (87), 326 (38), 277 (12), 222 (21), 197 (21), 183 (22), 157 (32), 145 (32), 131 (20), 119 (22), 105 (23), 95 (24), 43 (22).

UV/Visible (CH_{3}COOC_{2}H_{5}): 410 nm.

Partiendo del isómero 1'R,2'S,3'R de la sal fosfonio (X; Ph = fenilo, X^{1-} = Br) se obtiene de este modo el tridecahexaenal (XII) en forma de isómero 1'R,2'S,3'R.

Ejemplo 9 Segunda reacción de Wittig XII + XIII \rightarrow II

A una solución de 59 mg (0,16 mmoles) de 2,7,11-trimetil-13-[2-hidroxi-5-(1 -hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-trideca-2,4,6,8,10,12-hexaenal y 94 mg (0,17 mmoles) de bromuro de (3,7,11-trimetil-dodeca-2,4,6,10-tetraenil)-trifenilfosfonio en 5 ml de cloruro de metileno se le añade 1 ml de una solución 1N de hidróxido sódico, se calienta la mezcla reaccionante a la temperatura de reflujo y se mantiene durante 90 minutos. Para la purificación se reparte la solución entre acetato de etilo y agua, se separa la fase acuosa y se lava la fase orgánica con una solución de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo.

De este modo se obtienen 38 mg (67 mmoles; 43% del rendimiento teórico) del 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol, una mezcla de isómeros (cis/trans) en forma de polvo rojo. Para la purificación ulterior puede recristalizarse el producto en hexano, con lo cual se obtiene el isómero (todos-trans), p.f. 78ºC con descomposición.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): 6,63 [dd, J = 15,0; 11,1 H-C(11')]; 6,63 [dd, J = 14,9; 11,3, H-C(11)]; 6,63 [m, H-C(15), H-C(15')]; 6,51 [dd, J = 15,1; 11,0, H-C(7')]; 6,36 [d, J = 14,9, H-C(12)]; 6,35 [m, J = 15,0, H-C(12')]; 6,26 [d, J = 15,1, H-C(8')]; 6,25 [d, J = 15,7, H-C(8)]; 6,23 [m, H-C(14),-H-C(14')]; 6,19 [d, J = 11,1, H-C(10')]; 6,16 [d, J = 11,3 H-C(10)]; 5,94 [d, J = 11,0, H-C(6')]; 5,73 [dd, J = 15,7, 9,0, H-C(7)]; 5,16 [m H-C(2')]; 2,30 [ddd, J = 17,1; 10,1; 7,0, H-C(2)]; 2,23 [dd, J = 10,1;9,0, H-C(6)]; 2,12 [m, H_{2}-C(3'), H_{2}-C(4')]; 1,98 [s, H_{3}C(20), H_{3}C(20')]; 1,97 [s, H_{3}C(19)]; 1,95 [m, H-C(3\alpha)]; 1,94 [s, H_{3}C(19')]; 1,82 [s, H_{3}C(18')]; 1,79 [ddd, J = 12,3; 8,4; 3,8, H-C(4\alpha)]; 1,68 [s, H_{3}C(16')]; 1,67 [m, H-C(4\beta)]; 1,62 [s, H_{3}C(17')]; 1,53 [m, H-C(3\beta)]; 1,24 [s, H_{3}C(16)]; 1,19 [s, H_{3}C(18)];, 1,18 [s, H_{3}C(17)].

RMN-C^{13} (75,5 MHz, CDCl_{3}): 139,5 [C(5')]; 138,2 [C(8)]; 138,0 [C(12)]; 137,3 [C(12')]; 136,7 [C(13')]; 136,3 [C(9')]; 136,2 [C(13)]; 135,4 [C(8')]; 134,9 [C(9)]; 132,9 [C(14)]; 132,5 [C(14')]; 131,8 [C(1')]; 131,6 [C(10')]; 131,5 [C(10)]; 130,3 [C(15)]; 129,9 [C(15')]; 129,4 [C(7)]; 125,7 [C(6')]; 125,2 [C(11')]; 124,8 [C(7')]; 124,6 [C(11)]; 123,9 [C(2')]; 82'2 [C(5)]; 73,1 [C(1)]; 55,6 [C(6)]; 54,3 [C(2)]; 40,2 C(4')]; 39,7 [C(4)]; 28,5 [C(16)]; 27,4 [C(17)]; 26,7 [C(3')+ C(18)]; 25,7 [C(16')]; 25,1 [C(3)]; 17,7 [C(17')]; 17,0 C(18')]; 13,1 [C(19)]; 12,9 [C(19')]; 12,8 [C(20) + C(20')].

IR (CHCl_{3}): 3640 w, 3600 m, 3440 w, 3010 s, 2980 s, 2860 m, 2390 m, 1515 m, 1470 w, 1415 m, 1220 s, 1045 s.

EM (EI, 70 eV, 300ºC): 570 (52, M^{+}), 552 (2), 478 (14), 464 (12), 223 (1), 209 (25), 159 (52), 145 (62), 133 (36), 105 (62), 91 (43), 69 (31), 55 (20), 43 (100).

UV/Visible (CH_{3}COOC_{2}H_{5}): 491, 459, 433 nm; (éter de petróleo): 487, 455, 429 nm.

Partiendo del isómero 1'R,2'S,3'R del tridecahexaenal (XII) se obtiene de este modo el 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol (II), en forma de isómero todos-trans,2R,5R,6S, cuyos datos de dicroísmo circular (CD) son los siguientes:

CD (éter de dietilo:isopentano:etanol 5:5:2, -180ºC): 216,5 (-3,8, neg. máx), 228 (+1,7, pos. máx), 244 (+0,2, pos. máx), 283,5 (+0,6, pos. máx), 297,5 (+3,0, pos. máx), 443,5 (-4,9, neg. máx), 455 (-3,6, pos. máx), 469 (-7,2, neg. máx), 498 (-3,4, pos. máx), 504 (-8,5, neg. máx), 515,5 (-1,4, pos. máx).

Ejemplo 10 Olefinación VIII \rightarrow XIV

En atmósfera de argón se depositan 900 mg de una suspensión aceitosa de hidróxido sódico (aprox. 20 mmoles) al 55% en éter de petróleo en 30 ml de dimetoxietano y se enfría la mezcla a -30ºC. A continuación se añade una solución de 4,5 ml de fosfonoacetato de trietilo (22,5 mmoles) en 5,5 ml de dimetoxietano, de tal manera que la temperatura siempre sea inferior a -20ºC. Se agita la mezcla entre -25 y -20ºC durante 45 minutos y después se le añade una solución de 2 g (6,67 mmoles) de 4-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi -ciclopentil]-3-buten-2-ona (obtenida del modo descrito en el ejemplo 5) en 3 ml de dimetoxietano, de manera que la temperatura no supere los -15ºC. Se agita la solución durante 16 horas, dejando calentar hasta temperatura ambiente. Para la purificación se añaden con cuidado a esta solución 10 ml de una solución saturada de cloruro amónico y se extrae la fase acuosa separada tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía flash de columna con gel de sílice y empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo del 15 al 40% en hexano.

De este modo se obtienen 1,19 g [48% del rendimiento teórico; rendimiento del 98% con respecto a la ciclopentilbutenona (VIII) transformada, ya que 1,03 g del material de partida queda sin reaccionar] de 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-metil-penta- 2,4-dienoato de etilo. El producto se obtiene en forma de aceite incoloro y se compone de una mezcla de isómeros cis/trans del pentadienoato de etilo (XIV).

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): 7,55 [d, J = 6,1, H-C(4)cis]; 6,16 [m, H-C(4)trans, H-C(5)]; 5,71 [s, H-C(2)trans]; 5,62 [s, H-C(2)cis)]; 4,13 [m, H_{2}-C(1''')]; 2,31 [m, H-C(3')]; 2,29 [s, CH_{3}-C(3)trans]; 2,12 [m, H-C(2')]; 2,00 [s, CH_{3}-C(3)cis]; 1,96 [m, H-C(4')]; 1,80 [m, H-C(5')]; 1,55 [m, H-C(4'), H-C(5')]; 1,27 [t, J = 6,2, CH_{3}(2''')]; 1,24, 1,22, 1,18, 1,16, 1,15, 1,14 [6s, CH_{3}-C(1'), CH_{3}-C(1''), CH_{3}(2'')].

RMN-C^{13} (75,5 MHz, CDCl_{3}): 167,3/166,4 [C(1)]; 152,4/151,1 [C(3)]; 141,8/140,4 [C(5)]; 134,6/128,9 [C(4)]; 117,9/115,9 [C(2)]; 85,5/85,4 [C(1')]; 73,3/73,2 [C(1'')]; 59,6/59,5 [C(1''')]; 57,7/57,4 [C(2')]; 54,6/54,3 [C(3')]; 40,5 [C(5')], 28,3/28,2 [C(2')]; 27,7/27,2 [CH_{3}-C(1')]; 26,1/25,9 [CH_{3}-C(1'')]; 25,4/25,2 [C(4')]; 21,2 [CH_{3}-C(3)]; 14,3/13,8 [C(2''')].

IR (CHCl_{3}): 3550 w, 2965 s, 2875 m, 2455 w, 1690 s, 1630 s, 1610 s, 1450 m, 1375 s, 1350 m, 1250 s, 1150 s, 1090 s, 1040 s, 1015 m, 1000 m, 975 m, 940 m.

EM (EI, 70 eV, 150ºC): 368 (M^{+}, 98), 353 (12), 335 (11), 309 (98), 278 (21), 263 (21), 232 (15), 174 (20), 143 (100), 73 (34).

Ejemplo 11 Reducción y desprotección XIV \rightarrow XV

En atmósfera de argón se enfrían a -65ºC 200 mg (0,54 mmoles) de 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil] -3-metil-penta-2,4-dienoato de etilo en 3 ml de hexano y se les añaden 4 ml de una solución 1M de hidruro de diisobutil-aluminio de tal manera que la temperatura de la mezcla reaccionante no supere los -60ºC. Se calienta la solución en una hora a temperatura ambiente. Entonces se añaden con cuidado 3 ml de una solución saturada de cloruro amónico, se extrae la fase acuosa separada tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se concentran por evaporación, se disuelve el residuo en 6 ml de tetrahidrofurano y se les añaden 0,5 ml de ácido clorhídrico 2M. Se agita la solución resultante durante 30 minutos, se reparte entre acetato de etilo y agua y se extrae la fase acuosa separada tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro, se concentran y se somete el residuo a una cromatografía flash de columna con gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo del 30 al 100% en hexano.

De este modo se obtienen 20 mg (14,5% del rendimiento teórico) del 5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3-metil -penta-2,4-dien-1-ol en forma de sólido blanco.

RMN-H^{1} (300 MHz, sulfóxido de dimetilo): 6,27 [d, J = 15,8, H-C(4)]; 5,94 [d, J = 15,8, H-C(4)]; 5,67 [dd, J = 15,6; 8,4, H-C(5)]; 5,60 [dd, J = 15,8; 8,6, H-C(5)]; 5,43 [t, J = 6,6, H-C(2)]; 5,30 [t, J = 6,6, H-C(2)]; 4,53 [t, J = 6,6, OH]; 4,05 [m, H_{2}-C(1)]; 3,88 [t, J = 6,6, OH]; 3,33 [s, OH]; 2,03 [m, H-C(2'), H-C(3')]; 1,76 [s, CH_{3}-C(3)]; 1,75 [m, H-C(5')]; 1,68 [s, CH_{3}-C(3)]; 1,56 [m, H-C(4'), H-C(5')]; 1,44 [m, H-C(4')]; 1,06/1,05/1,01/,098/0,97 [5s, CH_{3}-C(1'), CH_{3}-C(1''), CH_{3}C(2'')].

RMN-C^{13} (75,5 MHz, sulfóxido de dimetilo): 135,1/132,2 [C(5)]; 134,7/127,3 [C(4)]; 129,9/128,4 [C(2)]; 57,7/56,9 [C(1)]; 55,6/55,4 [C(2')]; 53,9/53,8 [C(3')]; 40,4/40,3 [C(5')]; 29,9/29,8/27,8/27,6/26,2 [CH_{3}-C(1'), CH_{3}-C(1''), C(2'')]; 24,5 [C(4')]; 20,6/12,6 [CH_{3}-C(3)].

IR (CHCl_{3}): 3685 m, 3610 m, 3420 m, 3010 s, 2970 s, 2925 m, 1605 m, 1515 w, 1420 m, 1380 m, 1230 s, 1050 m, 1030 m, 1010 m, 975 w, 930 m.

EM (EI, 70 eV, 150ºC): 236 (M^{+}, 18,18), 218 (14), 203 (12), 178 (61), 160 (25), 145 (25), 120 (100), 105 (39), 93 (22), 59 (18), 43 (24).

Ejemplo 12 Formación de la sal fosfonio XV \rightarrow X

Se disuelven 20 mg (0,078 mmoles) de 5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2 -metil-ciclopentil]-3-metil-penta-2,4-dien-1-ol y 30 mg (0,086 moles) de bromuro de trifenilfosfonio en 2 ml de metanol y se agita la solución a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno y con exclusión de la luz, durante 29 horas. A continuación se vierte la mezcla reaccionante en 100 ml de éter de metilo y tert-butilo enfriado con hielo y de este modo precipita la sal de fosfonio producida. Se decanta el líquido sobrenadante y se filtra, se recoge el precipitado, se lava con éter de metilo y tert-butilo y se seca a presión reducida.

De este modo se obtienen 29,3 mg (65% del rendimiento teórico) del bromuro de (5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil -ciclopentil]-3-metil-penta-2,4-dienil)trifenilfosfonio en forma de sólido blanco. Este producto puede convertirse en el 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol con arreglo al método descrito en los ejemplos 8 y 9.

Claims (11)

1. Procedimiento para la obtención del metabolito de licopeno, el 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol, de la fórmula

18

caracterizado porque se dihidroxila en condiciones oxidantes el acetato de \alpha-terpinilo de la fórmula

19

para obtener el 4-(1-acetoxi-1-metiletil)-1-metil-ciclohexano-1,2-diol de la fórmula

20

[ciclohexanodiol (IV)], se rompe por oxidación el ciclohexanodiol (IV) para obtener el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-6-oxo-heptanal de la fórmula

21

[cetoaldehído (V)], se somete el cetoaldehído (V) a una condensación aldólica intramolecular para obtener el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-ciclopentanol de la fórmula

22

[ciclopentanol (VI)], se silila el ciclopentanol (VI) para obtener el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-1-trimetilsililoxi-ciclopentano de la fórmula

23

[formilciclopentano (VII)], se somete el formilciclopentano (VII) a una prolongación C_{3} de cadena con acetona y al mismo tiempo a una saponificación para eliminar el grupo acetilo y obtener la 4-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil] -3-buten-2-ona de la fórmula

24

[ciclopentilbutenona (VIII)], se hace reaccionar la ciclopentilbutenona (VIII) con bromuro de vinil-magnesio para obtener el 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-metil -penta-1,4-dien-3-ol de la fórmula

25

[pentadienol (IX)], se transforma el pentadienol (IX) por desprotección del grupo hidroxi sililado en una sal (5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3-metil-penta-2,4- dienilo)trifenilfosfonio de la fórmula

26

en la que Ph significa fenilo y X^{1-} significa halogenuro o hidrogenosulfato, [sal fosfonio (X)], se somete la sal fosfonio (X) junto con el 2,7-dimetil-2,4,6-octatrieno-1,8-dial de la fórmula

27

[dial-C_{10} (XI)] a una reacción de Wittig para obtener el 2,7,11-trimetil-13-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]- trideca-2,4,6,8,10,12-hexaenal de la fórmula

28

[tridecahexaenal (XII)] y se somete el tridecahexaenal (XII) junto con una sal (3,7,11-trimetil-dodeca-2,4,6,10-tetraenil)trifenilfosfonio de la fórmula

29

en la que Ph significa fenilo y X^{2-} significa halogenuro o hidrogenosulfato, [sal fosfonio (XIII)], a una reacción de Wittig para obtener el deseado 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol de la fórmula II.

2. Procedimiento para la obtención del metabolito de licopeno, el 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol, de la fórmula

30

caracterizado porque se dihidroxila en condiciones oxidantes el acetato de \alpha-terpinilo de la fórmula

31

para obtener el 4-(1-acetoxi-1-metiletil)-1-metil-ciclohexano-1,2-diol de la fórmula

32

[ciclohexanodiol (IV)], se rompe por oxidación el ciclohexanodiol (IV) para obtener el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-6-oxo-heptanal de la fórmula

33

[cetoaldehído (V)], se somete el cetoaldehído (V) a una condensación aldólica intramolecular para obtener el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-ciclopentanol de la fórmula

34

[ciclopentanol (VI)], se silila el ciclopentanol (VI) para obtener el 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-1-trimetilsililoxi-ciclopentano de la fórmula

35

[formilciclopentano (VII)], se somete el formilciclopentano (VII) a una prolongación C_{3} de cadena con acetona y al mismo tiempo a una saponificación para eliminar el grupo acetilo y obtener la 4-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-buten-2-ona de la fórmula

36

[ciclopentilbutenona (VIII)], se somete la ciclopentilbutenona (VIII) junto con un éster de trialquilo del ácido fosfonoacético en presencia de una base a una olefinación de Horner-Emmons para obtener el correspondiente éster de alquilo del ácido 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3 -metil-penta-2,4-dienoico de la fórmula

37

en la que ``Alkyl'' significa alquilo C_{1-6},

[éster de ácido pentadienoico (XIV)], reduciendo el éster del ácido pentadienoico (XIV) y desprotegiendo el grupo hidroxi sililado para obtener el 5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3-metil-penta-2,4-dien-1-ol de la fórmula

38

[pentadienol (XV)] y convirtiendo el pentadienol (XV) en la sal de (5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3-metil-penta -2,4-dienil)-trifenilfosfonio de la fórmula

39

en la que Ph significa fenilo y X^{1-} significa halogenuro o hidrogenosulfato, [sal fosfonio (X)], se somete la sal fosfonio (X) junto con el 2,7-dimetil-2,4,6-octatrieno-1,8-dial de la fórmula

40

[dial-C_{10} (XI)] a una reacción de Wittig para obtener el 2,7,11-trimetil-13-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-trideca- 2,4,6,8,10,12-hexaenal de la fórmula

41

[tridecahexaenal (XII)] y se somete el tridecahexaenal (XII) junto con una sal (3,7,11-trimetil-dodeca-2,4,6,10-tetraenil)trifenilfosfonio de la fórmula

42

en la que Ph significa fenilo y X^{2-} significa halogenuro o hidrogenosulfato [sal fosfonio (XIII)] a una reacción de Wittig para obtener el deseado 2,6-ciclolicopeno-1,5-diol de la fórmula II.

3. 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-6-oxo-heptanal.

4. 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-ciclopentanol.

5. 3-(1-acetoxi-1-metiletil)-2-formil-1-metil-1-trimetilsililoxi-ciclopentano.

6. 4-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-buten-2-ona.

7. 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3-metil -penta-1,4-dien-3-ol.

8. El 5-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-2-trimetilsililoxi-ciclopentil]-3 -metil-penta-2,4-dienoato de alquilo de la fórmula

43

en la que ``Alkyl'' significa alquilo C_{1-6}.

9. 5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3-metil-penta -2,4-dien-1-ol.

10. La sal de (5-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-ciclopentil]-3 -metil-penta-2,4-dienil]trifenilfosfonio de la fórmula

44

en la que Ph significa fenilo y X^{1-} significa halogenuro o hidrogenosulfato.

11. 2,7,11-trimetil-13-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil -ciclopentil]-trideca-2,4,6,8,10,12-hexaenal.