JPH11189560A - リコペン代謝物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 入手が容易な材料からリコペン酸化代謝物を
合成すること。 【解決手段】 ２，６−シクロリコペン−１，５−ジオ
ール（II） 【化４３】 を酢酸α−テルピニルから多段階法により製造する方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カロテノイドであ
るリコペンの酸化代謝物の製造のための多段階法、なら
びに該製造法で製造される新規中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】公知のとおり、カロテノイド、とりわけ
リコペンは、癌の化学的予防（予防）に重要な役割を果
たし〔例えば、J.S. Bertram, Pure & Appl. Chem. 66,
1025-1032 (1994)、およびその中で言及される参考文
献；N.I. Krinsky, Nat. Antioxid. Health Dis. 1994,
239-261；J.S. Bertram, Oxid. Stress Aging 1995, 2
21-235；ならびにT. Narisawa et al., Cancer Lett. 1
07 (1), 137-142 (1996)を参照されたい〕、臨床的研究
でのそれらの用途は、充分に確立されている〔A.Bendic
h, Pure & Appl. Chem. 66, 1017-1024 (1994)、および
その中で言及される参考文献〕。Levyらは、式Ｉ：

【０００３】

【化１３】

【０００４】のリコペンの、ヒトの内膜、胸部および肺
の癌細胞の増殖に対する予防活性を立証している〔Nut
r. Cancer, 24, 257-266 (1995)〕。E. Giovannucciら
は、リコペンに富む食餌が前立腺癌の危険性を低下させ
ることをJ. Natl. Cancer Inst.87, 1767-1776 (1995)
で開示している。

【０００５】赤色カロテノイドであるリコペンは、とり
わけトマトに存在する。癌に対する活性に関して、調理
したトマトが生のそれより実質的に活性であるという知
見は、煮沸後にリコペンは、向上した生体利用能を有
し：一方、その生物学的活性化合物は、リコペンの酸化
の生成物または代謝物であり得るという事実のためであ
り得る。ヒトの血漿のカロテノイド含量に関する最近の
研究で、新たなリコペン代謝物、すなわち２，６−シク
ロリコペン−１，５−ジオール、およびおそらく５，６
−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロリコペンが同定され
ている〔F. Khachik et al., J. Cell Biochem. 1995
(Suppl. 22), 236-246および11th International Sympo
sium on Carotenoids, Leiden 1996, O.P.1.3；ならび
にF. Khachik, Book of Abstracts, 213th ACS Nat. Me
eting, San Francisco, April 13-14,1997〕。最初に言
及された式II：

【０００６】

【化１４】

【０００７】の公知代謝物は、ヒトおよびマウスの細胞
での癌の成長の予防に活性を示す。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】これまでに、リコペン
の酸化代謝物の二様の合成が報告されている。すなわち
Biosci. Biotechn. Biochem. 59, 2153-2155 (1995; Y.
Lu et al.)、および前述の11th Int. Symp. on Carote
noids, Leiden 1996 (O.P.3.5; F. Khachik etal.) が
それである。これらは部分合成であって、それぞれ、リ
コペン自体から出発する。ここに、（公知の）２，６−
シクロリコペン−１，５−ジオール（II）は、多段階法
によって、すなわち、容易に入手できる酢酸α−テルピ
ニルから出発して製造できることが見出された。この方
法は、リコペンの酸化によって生成される代謝物の最初
の全合成である。

【０００９】

【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
２，６−シクロリコペン−１，５−ジオール(II）を製
造する法であって、式III：

【００１０】

【化１５】

【００１１】の酢酸α−テルピニルを酸化的にジヒドロ
キシル化して、式IV：

【００１２】

【化１６】

【００１３】の４−（１−アセトキシ−１−メチルエチ
ル）−１−メチルシクロヘキサン−１，２−ジオール
〔シクロヘキサンジオール（IV）〕を得る工程と、シク
ロヘキサンジオール（IV）を酸化的に開裂して、式Ｖ：

【００１４】

【化１７】

【００１５】の３−（１−アセトキシ−１−メチルエチ
ル）−６−オキソ−ヘプタナール〔ケトアルデヒド
（Ｖ）〕を得る工程と、ケトアルデヒド（Ｖ）を分子内
アルドール縮合に付して、式VI：

【００１６】

【化１８】

【００１７】の３−（１−アセトキシ−１−メチルエチ
ル）−２−ホルミル−１−メチル−シクロペンタノール
〔シクロペンタノール（VI）〕を得る工程と、シクロペ
ンタノール（VI）をシリル化して、式VII：

【００１８】

【化１９】

【００１９】の３−（１−アセトキシ−１−メチルエチ
ル）−２−ホルミル−１−メチル−１−トリメチルシリ
ルオキシ−シクロペンタン〔ホルミルシクロペンタン
（VII）〕を得る工程と、ホルミルシクロペンタン（VI
I）を、アセトンによるＣ₃鎖延長に、かつそれと同時に
アセチル基の切断のための鹸化に付して、式VIII：

【００２０】

【化２０】

【００２１】の４−〔５−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ
−シクロペンチル〕−３−ブテン−２−オン〔シクロペ
ンチルブテノン（VIII）〕を得る工程と、シクロペンチ
ルブテノン（VIII）を臭化ビニルマグネシウムと反応さ
せて、式IX：

【００２２】

【化２１】

【００２３】の５−〔５−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ
−シクロペンチル〕−３−メチル−ペンタ−１，４−ジ
エン−３−オール〔ペンタジエノール（IX）〕を得る工
程と、ペンタジエノール（IX）を、シリル化ヒドロキシ
基の脱保護によって式Ｘ：

【００２４】

【化２２】

【００２５】〔式中、Ｐｈは、フェニルを意味し、Ｘ^{1 -}
は、ハロゲンイオンまたは硫酸水素イオンを意味する〕
で示される（５−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−２−メチル−シクロペンチ
ル〕−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエニル）トリフ
ェニルホスホニウム塩〔ホスホニウム塩（Ｘ）〕へと転
換する工程と、ホスホニウム塩（Ｘ）を式XI：

【００２６】

【化２３】

【００２７】の２，７−ジメチル−２，４，６−オクタ
トリエン−１，８−ジアール〔Ｃ_{1 0}ジアール（XI）〕と
のウィッティッヒ反応に付して、式XII：

【００２８】

【化２４】

【００２９】の２，７，１１−トリメチル−１３−〔２
−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−メチル−シクロペンチル〕トリデカ−２，
４，６，８，１０，１２−ヘキサエナール〔トリデカヘ
キサエナール（XII）〕を得る工程と、トリデカヘキサ
エナール（XII）を、式XIII：

【００３０】

【化２５】

【００３１】〔式中、Ｐｈは、フェニルを意味し、Ｘ^{2 -}
は、ハロゲンイオンまたは硫酸水素イオンを意味する〕
で示される（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，
４，６，１０−テトラエニル）トリフェニルホスホニウ
ム塩〔ホスホニウム塩（XIII）〕とのウィッティッヒ反
応に付して、式IIの２，６−シクロリコペン−１，５−
ジオールを得る工程とを含む方法に関する。

【００３２】更に、本発明は、式Ｖ、VI、VII、VIII、I
X、ＸおよびXIIの新規中間体、ならびに個々の工程段階
IV→Ｖ、Ｖ→VI、VI→VII、VII→VIII、VIII→IX、IX→
Ｘ、Ｘ＋XI→XIIおよびXII＋XIII→II、すなわち、新規
中間体と公知最終生成物IIとの製造のための上記の一工
程法にも関する。式IIIの化合物ばかりでなく、式IV、X
IおよびXIIIの化合物は公知であって：とりわけT. Hira
ta et al., Chem. Lett. 1982, 671-674〔シクロヘキサ
ンジオール（IV）〕、ならびに米国特許第５，１６６，
４４５号明細書およびHelv. Chim. Acta 75, 1848-1865
(1992)〔ホスホニウム塩（XIII）〕を参照されたい。

【００３３】酢酸α−テルピニル（III）からシクロヘ
キサンジオール（IV）への酸化的ジヒドロキシル化は、
酸化剤の過マンガン酸カリウムを、液体反応媒体中で、
比較的低い温度で用いて実施するのが好都合である。酢
酸α−テルピニル（III）に対する溶媒としては、特に
極性有機溶媒、例えば、脂肪族または環式エーテル、例
えばテトラヒドロフランもしくは低級（特にＣ₁〜Ｃ
₆の）アルコール、例えばエタノールが考慮される。次
いで、過マンガン酸カリウムを適切には約２〜約７％
（重量／体積）の範囲の濃度で水に溶解し、水溶液で酢
酸α−テルピニルの溶液に徐々に加えるのが好都合であ
る。安全のため（またこれらの条件下で、一般的には反
応が充分に進行するため）、添加は、比較的低い温度、
すなわち、好都合には約０〜約４０℃の温度範囲で実施
する；過剰酸化の危険性のため、温度は、この範囲の低
い方の部分に保たなければならない。好都合には、抽出
物の量に対して約０．８〜約１．０当量（eq.）の過マ
ンガン酸カリウムを用いる。その上、添加の際は、反応
混合物を、活発に撹拌し、添加の完了後も更に適切に撹
拌するのが有利である。このようにして、反応は、通
常、約２時間の最大値以内に終了し、そうすると懸濁液
が存在し、所望のシクロヘキサンジオール（IV）が溶液
中に存在する。この生成物を単離するには、懸濁液を濾
過し、濾液を水と混和しない適切な有機溶媒、例えば、
低級ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレンもしくは
クロロホルム）、脂肪族エーテル（例えばジエチルエー
テルもしくはtert−ブチルメチルエーテル）、または低
級脂肪族エステル（例えば酢酸エチル）で抽出し、例え
ば無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで、有機
抽出相を乾燥し、次いで減圧下で蒸発させる。所望なら
ば、通常の方式で、例えば再結晶またはカラムクロマト
グラフィーによって、固体残渣を精製することができ
る。

【００３４】過マンガン酸カリウムの水溶液に代えて、
この酸化剤は、酸化的ジヒドロキシル化にもう一つの形
態で用いることができる；このためには、特に水酸化ア
ルカリ水溶液、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウム水溶液によるアルカリ性溶液中での過マンガン酸
カリウム、およびエタノール性水溶液中で硫酸マグネシ
ウムと併用する過マンガン酸カリウムが特に考慮に入れ
られる。いずれの場合も、反応を、例えば約０〜約５℃
の範囲の低い温度で実施し、それによって、別の点で
は、それ自体は公知である方式で反応手順を実施できる
のが好都合である〔Organikum, p.261およびW.T. Weber
et al., Tetr. Lett. 1972, p.4907以下を参照された
い〕。その上、過マンガン酸カリウム以外の酸化剤、特
に四酸化オスミウム／過酸化水素も、考慮に入れられ
る。この場合、代表的には、メタノール、tert−ブタノ
ール、アセトンまたは氷酢酸中の過酸化水素の６〜７％
溶液、および同じ溶媒中の四酸化オスミウムの約０．５
％溶液を酢酸α−テルピニル（III）に加え、反応混合
物を数日間撹拌する。それ以上の詳細については、例え
ば、N.A. Milas et al., J.A.C.S. 58, 1302以下（193
6）を参照されたい。

【００３５】ケトアルデヒド（Ｖ）へのシクロヘキサン
ジオール（IV）の転換は、例えば、Tetr. Lett. 28, p.
2863以下（1987）に記載されたとおりのグリコール開裂
である。本発明のIV→Ｖの場合、グリコール開裂は、好
都合には、低温度ないし程々の温度で、酸化剤として酢
酸鉛（IV）〔Ｐｂ（ＯＣＯＣＨ₃)₄〕を用い、非プロト
ン性の極性もしくは非極性、またはプロトン性の極性で
さえある有機溶媒中で実施する。この目的に好適な溶媒
は、低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレ
ン；芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエ
ン；または低級脂肪族カルボン酸、例えば酢酸である。
反応は、適切には、約−２０℃〜約５０℃の温度範囲、
好ましくは約０℃で実施する。酢酸鉛の量は、好都合に
は、抽出物の量に対して約１．０と約１．５当量との間
にある。所望ならば、この薬剤は、直接に、すなわち希
釈せずに、選んだ溶媒中のシクロヘキサンジオール（I
V）の溶液に加えるか、または２種類の反応物を溶媒に
溶解もしくは懸濁させることができるが、この間は、好
ましくは低い温度、特に５℃未満にあるそれに保ち、ま
たそれぞれの場合に、水分をできるだけ排除する。酢酸
鉛にほとんど不可避的に付随する酢酸を中和するため、
シクロヘキサンジオールの溶液または懸濁液を、酢酸鉛
の添加の前に無水炭酸ナトリウム、またはもう一つのか
なり弱い無機塩基で処理するのが有利であり；この目的
には、好ましくは、粉砕されたか、または微結晶の無水
炭酸ナトリウムを用いる。その上、反応混合物を撹拌す
るのが望ましい。このようにして、反応は、通常、約２
時間以内に終了する。

【００３６】反応後に得られた混合物を精製するには、
この混合物に水を適切に加え、それによってその温度が
室温まで上昇するよう放置する。残留固体成分を濾去
し、生成物を含有する有機相を分離した後、所望ならば
それ以上の有機溶媒、例えば塩化メチレンによる抽出に
よって、水相に残留する生成物を得ることができる。
（全）有機相の慣用の処理（例えば無水硫酸ナトリウム
または硫酸マグネシウム上での、乾燥、蒸発、および所
望ならばカラムクロマトグラフィーによる精製）によっ
て、所望のケトアルデヒド（Ｖ）が得られる。

【００３７】次の段階は、ケトアルデヒド（Ｖ）からシ
クロペンタノール（VI）への分子内アルドール縮合であ
る。この縮合は、好都合には、有機溶媒中、または水中
でさえ、約０℃〜反応混合物の還流温度の範囲の温度、
好ましくは室温〜約５０℃の温度で、そして塩基、およ
びやはり有機酸の存在下で該ケトアルデヒドを反応させ
ることによって実施することができる。適切な有機溶媒
は、主として、低級脂肪族および環式エーテル、例えば
ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテルまたは
テトラヒドロフラン；低級脂肪族ケトン、例えばアセト
ン；ならびに芳香族炭化水素、例えばベンゼンおよびト
ルエンである。適切な塩基は、一般的には、アミン、例
えばジアルキルアミンおよびトリアルキルアミン、なら
びに窒素含有複素環式化合物、例えばピペリジンおよび
ピロリジンである。考慮される酸は、とりわけ、低級脂
肪族カルボン酸、例えば酢酸、およびスルホン酸、例え
ばｐ−トルエンスルホン酸である。塩基およびカルボン
酸は、ともに、抽出物を基準にして触媒量（最大約０．
０２モル）ないし約１モル当量で用いることができる。
縮合は、通常、１００時間の最大値以内には終了してお
り、遅くとも約２４時間後には、約１：１の生成物：抽
出物比での平衡が達成されるのが認められる。

【００３８】この分子内アルドール縮合の場合も、こう
して生成されたシクロペンタノール（VI）を、反応混合
物から単離し、所望ならば、それ自体は公知である方式
で、特に塩基性および／または無機酸性の水溶液、例え
ば炭酸ナトリウム、塩酸および／または塩化ナトリウム
の水溶液での洗浄、適切な有機溶媒、例えば、エーテ
ル、例えばtert−ブチルメチルエーテルによる抽出、有
機相の分離および乾燥、この相の蒸発、ならびに所望な
らば、固体残渣の再結晶、および／またはカラムクロマ
トグラフィーによる精製によって、精製することができ
る。

【００３９】ヒドロキシル基の保護のためのシリル化
は、とりわけカルテノイドの分野では（本多工程製造法
でのシクロペンタノール（VI）からホルミルシクロペン
タン（VII）へのシリル化でのように）、特に常套的な
反応工程であって、これに関しては無数の刊行物が存在
する〔例えば、F. Kienzle & R.E. Minder, Helv. Chi
m. Acta 61, 242 (1978)；A. Haag & C.H. Eugster,
同, 65, 1795 (1982)；ならびにD.J. Buschor & C.H. E
ugster, 同, 73, 1002 (1990) を参照されたい〕。トリ
メチルシリル基ばかりでなく、他の保護基も、エノラー
トやグリニャール試薬に対して安定であると同時に酸に
も安定であるならば、着想できる。その他のトリアルキ
ルシリル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルお
よびテトラヒドロピラニルの保護基も、これに属する。

【００４０】本発明の場合、トリメチルクロロシランを
シリル化剤および非プロトン性極性溶媒として用いて、
（トリメチルシリル保護基による）シリル化を実施する
のが好都合であることが見出されている。さらに、通常
のように塩基を用いる。適切な溶媒は、特に、低級のハ
ロゲン化された脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン；
窒素含有複素環化合物、例えばピリジン；低級脂肪族お
よび環式エーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテ
トラヒドロフラン；低級脂肪族アミン、例えばトリエチ
ルアミン；ならびに低級脂肪族アミド、例えばジメチル
ホルムアミドである。適切な塩基は、とりわけ、低級脂
肪族アミン、例えばトリエチルアミン；芳香族アミン、
例えばジメチルアニリン；ならびに窒素を含有する、場
合によりアミノ化された複素環化合物、例えばイミダゾ
ールおよび４−ジメチルアミノピリジンである。明らか
と思われるとおり、アミンは、溶媒としてばかりでな
く、塩基としても役立つことができる。抽出物の量に対
して（１当量を基準に）約２〜約４当量のトリメチルク
ロロシラン、および約２〜約５当量の塩基が、好都合に
も用いられる。

【００４１】実際には、シリル化は、溶媒中のシクロペ
ンタノール（VI）および塩基の溶液に、同じ溶媒に溶か
したシリル化剤を加えることにより、また約−１０℃〜
室温の範囲の温度で実施する。その上、添加は、好都合
には、水分をできるだけ排除するために不活性の保護気
体、例えば窒素下で、かつ撹拌しつつ実施する。上記の
条件下では、シリル化は、通常、約２４時間以内に終了
している。反応後に得られた混合物の精製は、慣用の方
式で、例えば、固体成分を濾去し、濾液を蒸発させ、固
体残渣を、例えば再結晶および／またはカラムクロマト
グラフィーによって精製することによって実施すること
ができて、多少とも純粋なホルミルシクロペンタン（VI
I）が得られる。

【００４２】次の工程、すなわちアセトンによるＣ₃鎖
の延長、および同時のホルミルシクロペンタン（VII）
からシクロペンチルブテノン（VIII）への鹸化は、好都
合には、初め、（塩基としての）リチウムジアルキルア
ミドを、リチウムアルキル、例えばｎ−ブチルリチウム
と第二級アミン、特にジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミン、
例えばジイソプロピルアミンとから直前に生成し、適切
な有機溶媒、特に非プロトン性極性溶媒中でアセトンと
反応させて、アセトンエノラートを得；次いでエノラー
トをホルミルシクロペンタン（VII）と反応させること
によって実施する。「in situ」でのリチウムジアルキ
ルアミド生成に適した有機溶媒は、一般的には、非プロ
トン性溶媒、例えば低級脂肪族もしくは環式エーテル、
例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、
または芳香族炭化水素、例えばトルエンである。この生
成は、その上に、不活性保護気体、例えば窒素の下で、
撹拌しつつ、比較的低い、特に約−１０〜約＋１０℃の
範囲の温度、好ましくは約０℃で実施するのが好都合で
ある。リチウムアルキルおよび第二級アミンは、ほぼ等
モル量で用いるのが適切である。充分な反応期間、すな
わち通常は約１時間以内の後、混合物を、好都合には、
約−７０℃に冷却し、その後、アセトンを同じ溶媒中で
加える。好都合には、充分に過剰のリチウムジアルキル
アミドの塩基、特に約１．１〜約２当量をアセトン（１
当量）に対して用いて、アセトンの自己縮合をできるだ
け抑制する。低温度での短い撹拌期間の後、ホルミルシ
クロペンタン（VII）を、好都合にはアセトンの量より
多少少ないモル量で、加える。反応混合物を約−２０〜
約０℃まで暖める間に、アセトンは、ホルミルシクロペ
ンタン（VII）と、上記の温度範囲で比較的速やかに反
応する。こうして生成されたシクロペンチルブテノン
（VIII）の単離および精製のためには、混合物を、例え
ば塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、有機相を分離
し、水および／または塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、乾燥剤、例えば無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、有機相を最終的に蒸発させること
ができ；所望ならば、得られた残渣の（より以上の）精
製を、例えば再結晶および／またはカラムクロマトグラ
フィーによって実施することができる。

【００４３】工程のその後の工程は、グリニャール反応
である。シクロペンチルブテノン（VIII）と臭化ビニル
マグネシウムとを、好都合には、非プロトン性の極性有
機溶媒、例えば、低級脂肪族もしくは環式エーテル、例
えばジエチルエーテルもしくはジメトキシエタン、また
はそれぞれ、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン
もしくはジオキサン、あるいはアミド、例えばヘキサメ
チルホスホルトリアミド中で、かつ約−５０〜約０℃、
好ましくは約−４０〜約−２０℃の温度範囲で互いに反
応させる。好都合には、シクロペンチルブタノン（VII
I）の当量あたり約２〜４当量の臭化ビニルマグネシウ
ムを用いる。脂肪族アミン、例えばトリエチルアミンの
添加は、活性を上昇させるのに役立つ。こうして得られ
たペンタジエノール（IX）の単離および精製は、前記の
工程段階VII→VIIIに関して説明した手順と同様にして
実施することができる。

【００４４】本発明による製造法での追加的な実施態様
として、シクロペンチルブテノン（VIII）の自由な第３
級ヒドロキシル基を、好都合には工程段階VI→VIIに類
似のトリメチルシリル化によって、工程段階VIII→VII
の直前に保護することができ；対応する変更された工程
段階VIII→IXの後で、シリル化されたヒドロキシル基を
慣用の方式で脱保護することができ、やはりペンタジエ
ノール（IX）を生じる。

【００４５】その後のホスホニウム塩の形成IX→Ｘは、
好都合には、極性有機溶媒中のペンタジエノール（IX）
およびハロゲン化トリフェニルホスホニウムまたは硫酸
水素トリフェニルホスホニウムの溶液を数時間撹拌する
ことによって、実施する。低級脂肪族アルコール、例え
ばメタノールおよびエタノール；ならびに低級ハロゲン
化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレンおよびクロロホ
ルムが、そのような溶媒として特に適している。適切に
は、ペンタジエノール（IX）の１当量あたり約１〜約
１．２当量のハロゲン化または硫酸水素トリフェニルホ
スホニウムを用いる。このトリフェニルホスホニウム塩
は、好ましくはハロゲン化物、特に塩化物または臭化物
であり、臭化トリフェニルホスホニウムが特に好適であ
る。反応は、好都合には、約０〜約５０℃の温度範囲、
好ましくは室温で、また原則として約１２〜約７２時間
実施する。こうして得られたホスホニウム塩（Ｘ）の単
離および（所望ならば）精製は、それ自体は公知である
方法に従って実施することができる。

【００４６】本発明による多工程製造法の最後から二番
目の工程段階、および最後の工程段階は、それぞれの場
合に、特にカロテノイド化学では周知であるウィッティ
ッヒ反応である。いずれの場合も、類似の反応条件を用
いることができるが、一般的には、より強烈な条件、と
りわけ、より高い温度が、最後の工程段階には可能であ
る。二つの反応物は、それぞれ、塩基の存在下、プロト
ン性または非プロトン性極性有機溶媒中で互いに反応さ
せるのが好都合である。そのような溶媒としては、特
に、低級脂肪族アルコール、例えばメタノールおよびエ
タノール；低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化
メチレンおよびクロロホルム；脂環族エーテル、例えば
エポキシブタンその他のオキシラン、およびテトラヒド
ロフラン；ジメチルホルムアミド；ならびにジメチルス
ルホキシドが考慮される。

【００４７】反応は、第一の場合（Ｘ＋XI→XII）は、
好都合には、約０〜約６０℃の範囲の温度、好ましくは
室温で、第二の場合（XII＋XIII→II）は、好都合に
は、約０〜約６０℃の範囲の温度、好ましくは約４０℃
で実施する。その上、それぞれのホスホニウム塩（Ｘ）
または（XIII）を、僅かに過剰量で、適切には最高約１
０％過剰として用いるのが望ましい。精製は、好都合に
は、反応後に得られた混合物を水と非プロトン性極性有
機溶媒、例えば低級脂肪族エーテル、エステル、または
ハロゲン化炭化水素、例えばジエチルエーテル、酢酸エ
チル、またはそれぞれ、塩化メチレンもしくはクロロホ
ルムとの間に分配して、有機相を分離し、これを塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、水相を更に有機溶媒で抽
出し、併せた有機相を、例えば無水硫酸ナトリウムまた
は硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相を蒸発させ、これ
を乾燥し、乾燥剤から遊離させ、こうして得られた固体
を、例えばカラムクロマトグラフィーおよび／または再
結晶によって精製することによって実施する。

【００４８】カラムクロマトグラフィーの後、化合物XI
IおよびIIは、通常、それぞれＥ／Ｚ−異性体混合物と
して得られ、例えばヘキサンからの、再結晶によって
（全Ｅ）−異性体をこれから単離することができる。一
般的には、得られたそれぞれの生成物の異性は、所望な
らば、多工程法全体で制御することができる。したがっ
て、式IIIの（４Ｒ）−酢酸α−テルピニル〔（４Ｒ）
−III〕から出発して、（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｒ）−I
V、（３Ｒ）−Ｖ、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−VI、（１
Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−VII、（１′Ｒ，２′Ｓ，３′Ｒ）
−VIII、（１′Ｒ，２′Ｓ，３′Ｒ，３ＲＳ）−IX、
（１′Ｒ，２′Ｓ，３′Ｒ）−Ｘ、（１′Ｒ，２′Ｓ，
３′Ｒ）−XIIおよび（全Ｅ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−II
を順次生成することができる。対応する鏡像異性体は、
（４Ｓ）−酢酸α−テルピニルから生成することができ
る。

【００４９】上記に定義かつ記載した本発明による製造
法の別法として次の方法を示す。式II：

【００５０】

【化２６】

【００５１】のリコペン代謝物２，６−シクロリコペン
−１，５−ジオールの製造法であって、式III：

【００５２】

【化２７】

【００５３】の酢酸α−テルピニルを酸化的にジヒドロ
キシル化して、式IV：

【００５４】

【化２８】

【００５５】の４−（１−アセトキシ−１−メチルエチ
ル）−１−メチルシクロヘキサン−１，２−ジオール
〔シクロヘキサンジオール（IV）〕を得る工程と；シク
ロヘキサンジオール（IV）を酸化的に開裂して、式Ｖ：

【００５６】

【化２９】

【００５７】の３−（１−アセトキシ−１−メチルエチ
ル）−６−オキソ−ヘプタナール〔ケトアルデヒド
（Ｖ）〕を得る工程と、ケトアルデヒド（Ｖ）を分子内
アルドール縮合に付して、式VI：

【００５８】

【化３０】

【００５９】の３−（１−アセトキシ−１−メチルエチ
ル）−２−ホルミル−１−メチルシクロペンタノール
〔シクロペンタノール（VI）〕を得る工程と、シクロペ
ンタノール（VI）をシリル化して、式VII：

【００６０】

【化３１】

【００６１】の３−（１−アセトキシ−１−メチルエチ
ル）−２−ホルミル−１−メチル−１−トリメチルシリ
ルオキシ−シクロペンタン〔ホルミルシクロペンタン
（VII）〕を得る工程と、ホルミルシクロペンタン（VI
I）を、アセトンによるＣ₃鎖延長、およびそれと同時に
アセチル基の切断のための鹸化に付して、式VIII：

【００６２】

【化３２】

【００６３】の４−〔５−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ
−シクロペンチル〕−３−ブテン−２−オン〔シクロペ
ンチルブテノン（VIII）〕を得る工程と、シクロペンチ
ルブテノン（VIII）を、塩基の存在下でのホスホノ酢酸
トリアルキルによるホルナー−エモンスオレフィン化に
付して、式XIV：

【００６４】

【化３３】

【００６５】〔式中、アルキルは、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ルを意味する〕で示される対応する５−〔５−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−２−トリ
メチルシリルオキシ−シクロペンチル〕−３−メチル−
ペンタ−２，４−ジエン酸アルキル〔ペンタジエン酸エ
ステル（XIV）〕を得る工程と、ペンタジエン酸エステ
ル（XIV）をシリル化されたヒドロキシル基の脱保護に
よって還元して、式XV：

【００６６】

【化３４】

【００６７】の５−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−シクロペン
チル〕−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン−１−オ
ール〔ペンタジエノール（XV）〕を得る工程と、ペンタ
ジエノール（XV）を式Ｘ：

【００６８】

【化３５】

【００６９】〔式中、Ｐｈは、フェニルを意味し、Ｘ^{1 -}
は、ハロゲンイオンまたは硫酸水素イオンを意味する〕
で示される（５−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−２−メチル−シクロペンチ
ル〕−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエニル）−トリ
フェニルホスホニウム塩〔ホスホニウム塩（Ｘ）〕へと
転換する工程と、ホスホニウム塩（Ｘ）を式XI：

【００７０】

【化３６】

【００７１】の２，７−ジメチル−２，４，６−オクタ
トリエン−１，８−ジアール〔Ｃ_{1 0}ジアール（XI）〕と
のウィッティッヒ反応に付して、式XII：

【００７２】

【化３７】

【００７３】の２，７，１１−トリメチル−１３−〔２
−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−メチル−シクロペンチル〕−トリデカ−２，
４，６，８，１０，１２−ヘキサエナール〔トリデカヘ
キサエナール（XII）〕を得る工程と、トリデカヘキサ
エナール（XII）を、式XIII：

【００７４】

【化３８】

【００７５】〔式中、Ｐｈは、フェニルを意味し、Ｘ^{2 -}
は、ハロゲンイオンまたは硫酸水素イオンを意味する〕
で示される（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，
４，６，１０−テトラエニル）トリフェニルホスホニウ
ム塩〔ホスホニウム塩（XIII）〕とのウィッティッヒ反
応に付して、式IIの所望の２，６−シクロリコペン−
１，５−ジオールを得る工程と、を含む方法。

【００７６】すなわち、この方法は、シクロペンチルブ
テノン（VIII）をペンタジエノール（IX）を経由してホ
スホニウム塩（Ｘ）へと転換するのではなく、それを代
りの二つの中間体を経由してホスホニウム塩（Ｘ）へと
転換する工程を含み；この変化形は、三つの工程段階が
関与し、特に、シクロペンチルブテノン（VIII）を塩基
の存在下でのホスホノ酢酸トリアルキルによるホルナー
−エモンス（Horner-Emmans）オレフィン化に付して、
式XIV：

【００７７】

【化３９】

【００７８】〔式中、アルキルは、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ルを意味する〕で示される対応する５−〔５−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−２−トリ
メチルシリルオキシシクロペンチル〕−３−メチルペン
タ−２，４−ジエン酸アルキル〔ペンタジエン酸エステ
ル（XIV）〕を得る工程と、ペンタジエン酸エステル（X
IV）をシリル化されたヒドロキシル基の脱保護によって
還元して、式XV：

【００７９】

【化４０】

【００８０】の５−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−２−メチルシクロペンチ
ル〕−３−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−オール
〔ペンタジエノール（XV）〕を得る工程と、ペンタジエ
ノール（XV）を、上に示した式Ｘの（５−〔２−ヒドロ
キシ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メチルシクロペンチル〕−３−メチルペンタ−２，４
−ジエニル）トリフェニルホスホニウム塩〔ホスホニウ
ム塩（Ｘ）〕へと転換する工程とを含む。２，６−シク
ロリコペン−１，５−ジオールの製造のための多工程法
の残り、すなわち工程段階Ｘ＋XI→XIIおよびXII＋XIII
→IIは、上に定義かつ記載したとおりに実施する。酢酸
α−テルピニルから出発する式IIのリコペン代謝物２，
６−シクロリコペン−１，５−ジオールの製造のため
の、こうして変更された方法は、本発明の更に一つの態
様を表し、該別法で生成される式XIVおよびXVの新規中
間体はもとより、個々の工程段階VIII→XIV、XIV→XVお
よびXV→Ｘ、すなわち該新規中間体の生成のための上に
定義した一段階の工程もそうである。

【００８１】ホスホノ酢酸トリアルキルとのシクロペン
チルブテノン（VIII）の反応（ホルナー−エモンスオレ
フィン化）は、好都合には、溶媒としての低級脂肪族エ
ーテルまたはジエーテル、例えば、ジメトキシエタン中
で、そして強塩基、特にアルカリ金属水素化物、例えば
水素化ナトリウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば
ナトリウムメトキシドもしくはエトキシド；アルキルリ
チウム、例えばブチルリチウム；またはリチウムジアル
キルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドの存
在下で実施する。反応は、低温度、すなわち約−１０℃
未満の温度で実施し；その低い方の限界は、約−６０℃
にある。ホスホノ酢酸トリアルキルの冷却溶液を、同じ
溶媒中の強塩基の同様に冷却した懸濁液に、撹拌かつ冷
却しつつ徐々に加え、撹拌期間の後に、同じ溶媒中のシ
クロペンチルブテノン（VIII）の溶液を、それぞれの混
合物の温度を常に約−１０℃に未満に保ちつつ加えるこ
とが実際的であることがわかっている。その上、これら
の操作を不活性気体、例えば窒素またはアルゴン下で実
施することが推奨される。最後に、反応混合物を数時
間、例えば５〜１５時間撹拌し、次第に室温まで暖まる
よう放置する。こうして得られたペンタジエン酸エステ
ル（XIV）の単離および精製は、工程段階VII→VIIIに関
連して記載した手順と同様に実施することができるが、
塩化アンモニウム飽和水溶液での処理後、そして有機相
の分離前には、抽出のために追加の有機溶媒、例えば酢
酸エチルを加えるのが適切である。

【００８２】製造法の変化形のその後の工程は、ペンタ
ジエン酸エステル（XIV）のエステル基−ＣＯＯアルキ
ルの還元、および同様に存在するトリメチルシリルオキ
シ基の脱保護を含む。還元は、好都合には、この目的に
慣用的に用いられる還元剤、特に金属水素化物、例えば
水素化ジイソブチルアルミニウムもしくは水素化アルミ
ニウムリチウム、またはアルコキシ−金属水素化物を用
いて実施する。その上、反応は、好都合には、概して低
い温度で、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン；脂肪族も
しくは環式エーテル、例えばジエチルエーテルもしくは
テトラヒドロフラン；低級脂肪族アルコール、例えばエ
タノール；またはその他の水溶性有機溶媒中で実施す
る。水素化ジイソブチルアルミニウムを還元剤として用
いるときは、反応は、例えば、約−４０℃の最大値を超
えず、原則として約−６０℃にある温度で実施する。し
かし、還元剤によるペンタジエン酸エステル（XIV）の
処理後は、反応混合物を室温まで暖まるよう放置し、そ
の後、例えば酢酸エチルを抽出剤として用いる抽出工程
を含めて、上記の工程段階VII→VIIIに関連して記載し
た手順と同様に精製を実施することもでき、それによっ
て、前記の工程段階VIII→XIVによる精製と同様に、蒸
発させた有機相も、水溶液としての有機または無機の
酸、例えば塩酸（脱保護を生じる）で処理する。次い
で、この酸処理の後、好都合には、水と抽出剤との間で
の分配、（併せた）有機相の乾燥および蒸発、ならびに
所望ならば、例えば再結晶および／またはカラムクロマ
トグラフィーによるそれ以上の精製を実施する。

【００８３】その後のホスホニウム塩形成XV→Ｘは、上
記のホスホニウム塩形成IX→Ｘと同様に実施することが
できる、すなわち同等の反応条件を、この反応にも適用
する。

【００８４】上に述べたとおり、本発明は、（両変化形
での）製造法で生成される新規中間体、すなわち

【００８５】式Ｖの３−（１−アセトキシ−１−メチル
エチル）−６−オキソヘプタナール、式VIの３−（１−
アセトキシ−１−メチルエチル）−２−ホルミル−１−
メチルシクロペンタノール、式VIIの３−（１−アセト
キシ−１−メチルエチル）−２−ホルミル−１−メチル
−１−トリメチルシリルオキシ−シクロペンタン、式VI
IIの４−〔５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ−シクロペ
ンチル〕−３−ブテン−２−オン、式IXの５−〔５−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチル−
２−トリメチルシリルオキシ−シクロペンチル〕−３−
メチルペンタ−１，４−ジエン−３−オール、式Ｘ：

【００８６】

【化４１】

【００８７】〔式中、Ｐｈは、フェニルを意味し、Ｘ^{1 -}
は、ハロゲンイオンまたは硫酸水素イオンを意味する〕
で示される（５−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−２−メチル−シクロペンチ
ル〕−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエニル）トリフ
ェニルホスホニウム塩、式XIIの２，７，１１−トリメ
チル−１３−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−２−メチル−シクロペンチル〕
−トリデカ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサエナ
ール、式XIV：

【００８８】

【化４２】

【００８９】〔式中、アルキルは、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ
ルを意味する〕で示される５−〔５−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−２−メチル−２−トリメチルシ
リルオキシ−シクロペンチル〕−３−メチル−ペンタ−
２，４−ジエン酸アルキルエステル、および式XVの５−
〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−２−メチル−シクロペンチル〕−３−メチル
−ペンタ−２，４−ジエン−１−オール（それぞれの場
合で、（４Ｒ）−または（４Ｓ）−酢酸α−テルピニル
から出発して生成し得るラセミ体としてか、あるいは上
に示したそれぞれの光学活性形態として）にも関する。

【００９０】

【実施例】下記の実施例によって、本発明を説明する。

【００９１】実施例１ 酸化的ジヒドロキシル化III→IV テトラヒドロフラン８００ml中の酢酸α−テルピニル５
０ｇ（２５５ミリモル）の溶液を０℃まで冷却した。水
１リットル中の過マンガン酸カリウム５０ｇ（３１６ミ
リモル）の溶液を、活発に撹拌しつつ、２時間以内に滴
加し、冷却の除去後に、反応混合物を更に１時間撹拌し
た。次いで、Celite（商品名：様々な粒度の珪藻土より
なる濾過助剤）越しに混合物を濾過し、濾液を酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を最小量の酢酸
エチルから再結晶させ、４℃でヘキサンを加え、更に生
成物を得るために、シリカゲルおよびヘキサン／酢酸エ
チル混合物（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィ
ーによって、母液を精製し、蒸発によってそれから得ら
れた残渣を、同じようにして再結晶させた。こうして得
た白色針状の４−（１−アセトキシ−１−メチルエチ
ル）−１−メチル−シクロヘキサン−１，２−ジオー
ル、融点：８８℃の総収率は、３３．７７ｇ（１４８ミ
リモル；理論収率の６５％；抽出物のうち５．３８ｇが
回収された）であった。

【００９２】

【表１】

【００９３】光学活性な（Ｒ）―酢酸α−テルピニルか
ら出発して、上記のようにして、シクロヘキサンジオー
ル（IV）を１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｒ−ジアステレオマー混
合物として得た；〔α〕_D ^{2 3}：−３．３°（ＣＨ₃ＯＨ中
でｃ＝０．０４）。

【００９４】実施例２ 酸化的開裂IV→Ｖ ４−（１−アセトキシ−１−メチルエチル）−１−メチ
ル−シクロヘキサン−１，２−ジオール３３．７７ｇ
（１４８ミリモル）、および微細に粉砕した無水炭酸ナ
トリウム３４．８８ｇ（３２７ミリモル）を塩化メチレ
ン１リットルに入れ、混合物を０℃まで冷却した。次い
で、酢酸鉛（IV）（１５６ミリモル）と酢酸との８５：
１５混合物９３．３ｇを、温度が６℃を超えないように
して、一部分ずつ混合物に加えた。混合物を1時間撹拌
し、水５０mlで処理し、室温まで暖めた。次いで、水−
有機混合物をCeliteをとおして濾過し、有機相を濾液か
ら分離し、水相を塩化メチレンで抽出し、併せた有機相
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥した有機相を
減圧下で蒸発させ、残渣を、固定相としてシリカゲル
を、また溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの３：２
混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製
した。

【００９５】このようにして、３０．１４ｇ（１３３ミ
リモル）の３−（１−アセトキシ−１−メチルエチル）
−６−オキソ−ヘプタナール、融点：２４℃を白色のろ
うとして得た；収率は理論の９０％であった。

【００９６】

【表２】

【００９７】シクロヘキサンジオール（IV）の１ＲＳ，
２ＲＳ，４Ｒ−ジアステレオアイソマー混合物から出発
して、上記のようにして、ケトアルデヒド（Ｖ）を３Ｒ
−異性体として得た；〔α〕_D ^{2 3}：−６．３°（ＣＨ₃Ｏ
Ｈ中でｃ＝０．２８）。

【００９８】実施例３ 分子内アルドール縮合Ｖ→ＶＩ ３−（１−アセトキシ−１−メチルエチル）−６−オキ
ソ−ヘプタナール１１．５９ｇ（５１．１ミリモル）を
テトラヒドロフラン２５０ｍｌに、ピペリジン２．３m
l、酢酸２．３mlおよび水１．１５mlとともに溶解し、
溶液を室温で２１．５時間撹拌した。次いで、溶液を、
５％炭酸ナトリウム溶液、２N塩酸および塩化ナトリウ
ム飽和溶液で順次洗浄し、水相を、それぞれ、tert−ブ
チルメチルエーテルで抽出した。併せた有機相を、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、次い
で、残渣を、固定相としてシリカゲルを、また溶離剤と
してヘキサンと酢酸エチルとの１３：７混合物を用いた
カラムクロマトグラフィーによって精製した。

【００９９】このようにして、５．２６ｇ（２３．１ミ
リモル）の３−（１−アセトキシ−１−メチルエチル）
−２−ホルミル−１−メチル−シクロペンタノールを無
色の油状物として得た。収率は、理論の４５％であっ
た；用いた抽出物のうち４．７６ｇ（２０．９ミリモ
ル、４１％）が回収されたため、生成物の収率は、転換
を基準にして７７％であった。

【０１００】

【表３】

【０１０１】ケトアルデヒド（Ｖ）の３Ｒ−異性体から
出発して、上記のようにして、シクロペンタノール（V
I）を１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ−異性体として得た；
〔α〕_D ^{2 4}：−４．３°（ＣＨ₃ＯＨ中でｃ＝０．３
８）。

【０１０２】実施例４ シリル化VI→VII ３−（１−アセトキシ−１−メチルエチル）−２−ホル
ミル−１−メチル−シクロペンタノール６２０mg（２．
７２ミリモル）、およびイミダゾール６００mg（７．５
ミリモル）を塩化メチレン１０mlに溶解し、塩化メチレ
ン５ml中のトリメチルクロロシラン０．４５ml（３．５
６ミリモル）の溶液を、室温で溶液に吹きつけた。反応
混合物を、窒素下、この温度で１７時間撹拌した。精製
のため、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残
渣を、シリカゲル、およびヘキサンと酢酸エチルとの１
７：３混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。

【０１０３】このようにして、３−（１−アセトキシ−
１−メチルエチル）−２−ホルミル−１−メチル−１−
トリメチルシリルオキシ−シクロペンタン４９０mg
（１．６３ミリモル；理論収率の６０％）を白色のろう
として得た。

【０１０４】

【表４】

【０１０５】シクロペンタノール（VI）の１Ｒ，２Ｓ，
３Ｒ−異性体から出発して、上記のようにして、ホルミ
ルシクロペンタン（VII）を１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ−異性体
として得た；〔α〕_D ^{2 0}：−１２℃（ＣＨ₃ＯＨ中でｃ＝
０．０７６）。

【０１０６】実施例５ Ｃ₃鎖延長および鹸化VII→VIII ジイソプロピルアミン２７５μl（２ミリモル）をテト
ラヒドロフラン８mlに入れ、ブチルリチウム１．２５ml
（２ミリモル、ヘキサン中に１．６M）を、窒素下、０
℃で吹きつけた。混合物を、３０分間撹拌し、−７０℃
まで冷却し、テトラヒドロフラン１ml中のアセトン１１
０μl（１．５ミリモル）を吹きつけた。得られたリチ
ウムジイソプロピルアミドの溶液を、１５分間撹拌し、
その後、テトラヒドロフラン１．５ml中の３−（１−ア
セトキシ−１−メチルエチル）−２−ホルミル−１−メ
チル−１−トリメチルシリルオキシ−シクロペンタン３
００mg（１ミリモル）を吹きつけた。反応混合物を、２
時間以内に０℃まで暖め、次いで、塩化アンモニウム飽
和溶液１０mlで注意深く処理した。有機相を、分離し、
水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、最後に減圧下で蒸発させた。残渣
の精製は、例のとおり、シリカゲル、およびヘキサンと
酢酸エチルとの３：１混合物を用いたカラムクロマトグ
ラフィーによって実施した。

【０１０７】このようにして、４−〔５−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−２−メチル−２−トリメチ
ルシリルオキシ−シクロペンチル〕−３−ブテン−２−
オン２１０mg（０．７ミリモル；理論収率の７０％）を
無色の油状物として得た。

【０１０８】

【表５】

【０１０９】ホルミルシクロペンタン（VII）の１Ｒ，
２Ｓ，３Ｒ−異性体から出発して、上記のようにして、
シクロペンチルブテノン（VIII）を１′Ｒ，２′Ｓ，
３′Ｒ−異性体として得た；〔α〕_D ^{2 2}：−１１６℃
（ＣＨ₃ＯＨ中でｃ＝０．３２４）。

【０１１０】実施例６ グリニャール反応VIII→IX ジエチルエーテル中の臭化ビニルマグネシウムの１M溶
液６．６ml（６．６ミリモル）をテトラヒドロフラン３
０mlに溶解し、次いで、溶液を窒素下で−５０℃まで冷
却した。次いで、テトラヒドロフラン１０ml中の４−
〔５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メ
チル−２−トリメチルシリルオキシ−シクロペンチル〕
−３−ブテン−２−オン４９０mg（１．６４ミリモル）
の溶液を、徐々に吹きつけ、反応混合物を３０分間撹拌
し、臭化ビニルマグネシウム（３ミリモルのＣＨ₂＝Ｃ
ＨＭｇＢｒ）のエーテル溶液３mlを更に加え、混合物を
０℃まで暖めた。

【０１１１】精製のため、混合物を塩化アンモニウム飽
和溶液２０mlで処理し、有機相を分離し、塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で蒸発させた。残渣の精製は、例のとおり、シリカゲ
ル、およびヘキサンと酢酸エチルとの１７：８混合物を
用いたカラムクロマトグラフィーによって実施した。

【０１１２】このようにして、５−〔５−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−２−メチル−２−トリメチ
ルシリルオキシ−シクロペンチル〕−３−メチル−ペン
タ−１，４−ジエン−３−オール１９０mg（０．５８ミ
リモル；理論収率の３５％）を無色の油状物として得
た。

【０１１３】

【表６】

【０１１４】シクロペンチルブテノン（VIII）の１′
Ｒ，２′Ｓ，３′Ｒ−異性体から出発して、上記のよう
にして、ペンタジエノール（IX）を１′Ｒ，２′Ｓ，
３′Ｒ，３ＲＳ−異性体混合物として得た；
〔α〕_D ^{2 5}：−８５℃（ＣＨ₃ＯＨ中でｃ＝０．３５
５）。

【０１１５】実施例７ 脱保護、およびホスホニウム塩形成IX→Ｘ ５−〔５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メチル−２−トリメチル−シリルオキシ−シクロペン
チル〕−３−メチル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オ
ール５２０mg（１．６ミリモル）、および臭化トリフェ
ニルホスホニウム６００mg（１．７５ミリモル）を、メ
タノールとクロロホルムとの１：１混合物１６mlに溶解
し、溶液を、窒素下、かつ光を排除しつつ、室温で２３
時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、少量の塩化
メチレンに溶解した残渣を、氷冷tert−ブチルメチルエ
ーテル中で沈澱させた。上清を傾瀉し、濾過した後、捕
集した沈澱を、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、
減圧下で乾燥した。

【０１１６】このようにして、粗製の臭化（５−〔２−
ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−メチル−シクロペンチル〕−３−メチル−ペ
ンタ−２，４−ジエニル）トリフェニルホスホニウム
１．０９ｇを得た。この生成物を、精製せずに、次段階
の工程Ｘ＋XI→XII（実施例８）に用いた。

【０１１７】¹Ｈ−ＮＭＲおよび^{1 3}Ｃ−ＮＭＲ：測定せ
ず

【０１１８】

【表７】

【０１１９】ペンタジエノール（IX）の１′Ｒ，２′
Ｓ，３′Ｒ，３ＲＳ−異性体混合物から出発して、上記
のようにして、ホスホニウム塩（Ｘ；Ｐｈ＝フェニル、
Ｘ^{1 -}＝Ｂｒ）を１′Ｒ，２′Ｓ，３′Ｒ−異性体として
得た；〔α〕_D ^{2 0}：−１８．８°（ＣＨ₃ＯＨ中でｃ＝
０．０８５）。

【０１２０】実施例８ 第一ウィッティッヒ反応Ｘ＋XI→XII 粗製の臭化（５−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−２−メチル−シクロペンチ
ル〕−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエニル）トリフ
ェニルホスホニウム２００mg（最高０．３６ミリモ
ル）、および２，７−ジメチル−２，４，６−オクタト
リエン−１，８−ジアール５０mg（０．３ミリモル）を
塩化メチレン２mlに入れ、１N水酸化ナトリウム溶液
１．５mlで処理した。次いで、反応混合物を室温で９０
分間撹拌した。精製のために、混合物を塩化メチレンと
水との間で分配し、水相を分離し、有機相を、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、
シリカゲル、およびヘキサンと酢酸エチルとの７：３混
合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。

【０１２１】このようにして、２，７，１１−トリメチ
ル−１３−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−２−メチル−シクロペンチル〕−
トリデカ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサエナー
ル３３mg（８６マイクロモル、理論収率の少なくとも２
８％）をＥ／Ｚ−異性体混合物の形態で橙色の粉末とし
て得た。ヘキサンからの再結晶の後、（全Ｅ）−異性体
としてのこの生成物１２mg（３１マイクロモル；理論収
率の少なくとも１０％）を得た。

【０１２２】

【表８】

【０１２３】ホスホニウム塩（Ｘ；Ｐｈ＝フェニル、Ｘ
^{1 -}＝Ｂｒ）の１′Ｒ，２′Ｓ，３′Ｒ−異性体から出発
して、上記のようにして、トリデカヘキサエナール（XI
I）を１′Ｒ，２′Ｓ，３′Ｒ−異性体として得た。

【０１２４】実施例９ 第二ウィッティッヒ反応XII＋XIII→II 塩化メチレン５ml中の２，７，１１−トリメチル−１３
−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−２−メチル−シクロペンチル〕−トリデカ
−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサエナール５９mg
（０．１６ミリモル）、および臭化（３，７，１１−ト
リメチル−ドデカ−２，４，６，１０−テトラエニル）
トリフェニルホスホニウム９４mg（０．１７ミリモル）
の溶液を、１N水酸化ナトリウム溶液１mlで処理し、反
応混合物を還流温度で９０分間加熱した。精製のため、
次いで溶液を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を分
離し、有機相を、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣
を、シリカゲル、およびヘキサンと酢酸エチルとの２：
１混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精
製した。

【０１２５】このようにして、２，６−シクロリコペン
−１，５−ジオール３８mg（６７ミリモル；理論収率の
４３％）を、（Ｅ／Ｚ）−異性体混合物の形態で赤色粉
末として得た。それ以上の精製のためには、これを、例
えばヘキサンから、再結晶させることができ、（全Ｅ）
−異性体、分解とともに融点７８℃が得られる。

【０１２６】

【表９】

【０１２７】トリデカヘキサエナール（XII）の１′
Ｒ，２′Ｓ，３′Ｒ−異性体から出発して、上記のよう
にして、２，６−シクロリコペン−１，５−ジオール
（II）を、下記の円偏光二色性データ（ＣＤ）を有する
全Ｅ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ−異性体として得た。

【０１２８】

【表１０】

【０１２９】実施例１０ オレフィン化VIII→XIV 石油中の約５５％の油状懸濁水素化ナトリウム９００mg
（約２０ミリモル）を、アルゴン下でジメトキシメタン
３０mlに入れ、混合物を−３０℃まで冷却した。次い
で、ジメトキシエタン５．５ml中のホスホノ酢酸トリエ
チル４．５ml（２２．５ミリモル）の溶液を、温度が常
に−２０℃未満のままであるようにして吹きつけた。混
合物を−２５〜−２０℃で４５分間撹拌し、その後、ジ
メトキシエタン３ml中の４−〔５−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−２−メチル−２−トリメチルシリ
ルオキシ−シクロペンチル〕−３−ブテン−２−オン
（実施例５に記載のとおり調製）２ｇ（６．６７ミリモ
ル）の溶液を、温度が常に−１５℃未満のままであるよ
うにして吹きつけた。溶液を約１６時間撹拌し、その間
に室温まで暖めた。精製のために、塩化アンモニウム飽
和溶液１０mlを溶液に注意深く加え、分離した水相を酢
酸エチルで３回抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下で蒸発させた。残渣の精製は、シリカゲルと、ヘ
キサン中１５〜４０％の酢酸エチルの混合物とを用いる
フラッシュクロマトグラフィーによって実施した。

【０１３０】このようにして、５−〔５−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−２−メチル−２−トリメチ
ルシリルオキシ−シクロペンチル〕−３−メチル−ペン
タ−２，４−ジエン酸エチル１．１９ｇ〔未反応出発材
料１．０３ｇが残留したため、理論収率の４８％；反応
したシクロペンチルブタノン（VIII）を基準にして９８
％の収率〕を得た。生成物は、無色の油状物として得ら
れ、ペンタジエン酸エステル（XIV）のcis−trans異性
体混合物からなった。

【０１３１】

【表１１】

【０１３２】実施例１１ 還元および脱保護XIV→XV ヘキサン３ml中の５−〔５−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−２−メチル−２−トリメチル−シリルオ
キシ−シクロペンチル〕−３−メチル−ペンタ−２，４
−ジエン酸エチル２００mg（０．５４ミリモル）をアル
ゴン下で−６５℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアル
ミニウムの１M溶液４mlを、反応混合物の温度が−６０
℃を超えないようにして吹きつけた。溶液を１時間以内
に室温まで暖めた。次いで、塩化アンモニウム飽和溶液
３mlを注意深く吹きつけ、分離した水相を酢酸エチルで
３回抽出し、併せた有機相を蒸発させ、テトラヒドロフ
ラン６mlに溶解し、２Mの塩酸０．５mlで処理した。得
られた溶液を、３０分間撹拌し、酢酸エチルと水との間
で分配し、分離した水相を酢酸エチルで３回抽出した。
併せた有機相を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発させ、残渣を、シリカゲルと、ヘキサン中３０〜１０
０％の酢酸エチルの混合物とを用いるフラッシュカラム
クロマトグラフィーに付した。

【０１３３】このようにして、５−〔２−ヒドロキシ−
５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチ
ル−シクロペンチル〕−３−メチル−ペンタ−２，４−
ジエン−１−オール２０mg（理論収率の１４．５％）を
白色固体として得た。

【０１３４】

【表１２】

【０１３５】実施例１２ ホスホニウム塩形成XV→Ｘ ５−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−２−メチル−シクロペンチル〕−３−メ
チル−ペンタ−２，４−ジエン−１−オール２０mg
（０．０７８ミリモル）、および臭化トリフェニルホス
ホニウム３０mg（０．０８６ミリモル）をメタノール２
mlに溶解し、その溶液を、窒素下で、光を排除しつつ、
室温で２９時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷te
rt−ブチルメチルエーテル約１００mlに導入し、このよ
うにして生成したホスホニウム塩を沈澱させた。上清の
傾瀉および濾過の後、捕集した沈澱を、tert−ブチルメ
チルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。

【０１３６】このようにして、臭化（５−〔２−ヒドロ
キシ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メチル−シクロペンチル〕−３−メチル−ペンタ−
２，４−ジエニル）トリフェニルホスホニウム２９．３
mg（理論収率の６５％）を白色固体として得た。この生
成物は、実施例８および９に従って２，６−シクロリコ
ペン−１，５−ジオールへと転換することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式II： 【化１】 のリコペン代謝物２，６−シクロリコペン−１，５−ジ
   オールの製造法であって、式III： 【化２】 の酢酸α−テルピニルを酸化的にジヒドロキシル化し
   て、式IV： 【化３】 の４−（１−アセトキシ−１−メチルエチル）−１−メ
   チル−シクロヘキサン−１，２−ジオール〔シクロヘキ
   サンジオール（IV）〕を得る工程と、シクロヘキサンジ
   オール（IV）を酸化的に開裂して、式Ｖ： 【化４】 の３−（１−アセトキシ−１−メチルエチル）−６−オ
   キソヘプタナール〔ケトアルデヒド（Ｖ）〕を得る工程
   と、ケトアルデヒド（Ｖ）を分子内アルドール縮合に付
   して、式VI： 【化５】 の３−（１−アセトキシ−１−メチルエチル）−２−ホ
   ルミル−１−メチルシクロペンタノール〔シクロペンタ
   ノール（VI）〕を得る工程と、シクロペンタノール（V
   I）をシリル化して、式VII： 【化６】 の３−（１−アセトキシ−１−メチルエチル）−２−ホ
   ルミル−１−メチル−１−トリメチルシリルオキシ−シ
   クロペンタン〔ホルミルシクロペンタン（VII）〕を得
   る工程と、ホルミルシクロペンタン（VII）を、アセト
   ンによるＣ₃鎖延長および、それと同時にアセチル基の
   切断のための鹸化に付して、式VIII： 【化７】 の４−〔５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
   ２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ−シクロペン
   チル〕−３−ブテン−２−オン〔シクロペンチルブテノ
   ン（VIII）〕を得る工程と、シクロペンチルブテノン
   （VIII）を臭化ビニルマグネシウムと反応させて、式I
   X： 【化８】 の５−〔５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
   ２−メチル−２−トリメチルシリルオキシ−シクロペン
   チル〕−３−メチル−ペンタ−１，４−ジエン−３−オ
   ール〔ペンタジエノール（IX）〕を得る工程と、ペンタ
   ジエノール（IX）を、シリル化ヒドロキシ基の脱保護に
   よって式Ｘ： 【化９】 〔式中、Ｐｈは、フェニルを意味し、Ｘ^{1 -}は、ハロゲン
   イオンまたは硫酸水素イオンを意味する〕で示される
   （５−〔２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−１−
   メチルエチル）−２−メチル−シクロペンチル〕−３−
   メチル−ペンタ−２，４−ジエニル）トリフェニルホス
   ホニウム塩〔ホスホニウム塩（Ｘ）〕へと転換する工程
   と、ホスホニウム塩（Ｘ）を式XI： 【化１０】 の２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−
   １，８−ジアール〔Ｃ_{1 0}ジアール（XI）〕とのウィッテ
   ィッヒ反応に付して、式XII： 【化１１】 の２，７，１１−トリメチル−１３−〔２−ヒドロキシ
   −５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メ
   チル−シクロペンチル〕−トリデカ−２，４，６，８，
   １０，１２−ヘキサエナール〔トリデカヘキサエナール
   （XII）〕を得る工程と、トリデカヘキサエナール（XI
   I）を、式XIII： 【化１２】 〔式中、Ｐｈは、フェニルを意味し、Ｘ^{2 -}は、ハロゲン
   イオンまたは硫酸水素イオンを意味する〕で示される
   （３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，４，６，１
   ０−テトラエニル）トリフェニルホスホニウム塩〔ホス
   ホニウム塩（XIII）〕とのウィッティッヒ反応に付し
   て、式IIの２，６−シクロリコペン−１，５−ジオール
   を得る工程、を含む方法。