ES2216278T3 - Procedimiento para producir n-ciclopropilanilinas y productos intermedios usados para el mismo. - Google Patents
Procedimiento para producir n-ciclopropilanilinas y productos intermedios usados para el mismo.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a procedimientos para la producción, de materias primas económicas de disponibilidad comercial, de N-ciclopropilanilinas que son un intermedio importante en la producción de un ácido quinolonacarboxílica que tiene un grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi sustituido de flúor en la posición 8 (este ácido quinolonacarboxílico es un agente antibacteriano sintético); y sus intermedios. La presente invención se refiere a un procedimiento para producir una N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina representada por la fórmula general (4): Dicho procedimiento consiste en reaccionar, en presencia de un ácido en un solvente de tipo alcohol, una 3,4-difluoro-2-anilina sustituida representada por la fórmula general (1): Con un 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano representado por la fórmula general (2):Para producir un N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3) y acontinuación reducir la N-alcoxiciclopropilanilina.
Description
Procedimiento para producir
N-ciclopropilanilinas y productos intermedios usados
para el mismo.
La presente invención se refiere a procedimientos
para la producción de N-ciclopropilanilinas útiles
en la producción de un agente antibacteriano sintético de tipo
ácido quinolonacarboxílico, así como a productos intermedios para
los mismos.
Se sabe que los ácidos quinolonacarboxílicos,
particularmente los que tienen un grupo ciclopropilo en la posición
1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo (véanse
JP-A-62-215572 y
JP-A-63-264461), un
grupo alcoxi (véase
JP-A-63-198664 y
JP-A-62-252772) o un
grupo metoxi substituido con flúor
(JP-A-5-255183) en
la posición 8, tienen una excelente actividad antibacteriana.
Para la producción de tal ácido
quinolonacarboxílico, se han propuesto por lo tanto diversos
procedimientos. Sin embargo, todavía no se conoce la producción de
un ácido quinolonacarboxílico que tenga un grupo ciclopropilo en la
posición 1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo,
un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor en la
posición 8, a través de una
N-ciclopropil-(3,4-difluoroanilina
substituida en 2) o un ácido anilinometilenmalónico derivado de la
misma.
Para la producción de una anilina en la que un
grupo ciclopropilo está unido al átomo de nitrógeno, existe un
informe sobre un procedimiento que comprende hacer reaccionar
1-etoxi-1-trimetilsiloxiciclopropano
con anilina en presencia de cianoborohidruro sódico [Tetrahedron
Letters, Vol. 36, 7399 (1995)]. En este procedimiento, sin embargo,
un producto que contiene el grupo
N,N-diciclopropilo se genera en una gran cantidad
como subproducto, haciendo bajo el rendimiento de producto que
contiene grupo N-ciclopropilo pretendido.
También existen informes sobre un procedimiento
que comprende hacer reaccionar
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano
con tribromuro de fósforo para producir
1-bromo-1-etoxiciclopropano
(que es un derivado reactivo de 1-etoxiciclopropano)
y a continuación hacer reaccionar el compuesto con anilina para
obtener un grupo que contiene el grupo
N-(1-etoxiciclopropano), y un procedimiento que
comprende hacer reaccionar el producto que contiene grupo
N-(1-etoxiciclopropano) con borohidruro sódico y
complejo de trifluoruro de boro-éter para obtener un producto
correspondiente en la siguiente fase [J. Chem. Soc. Chem. Comm.,
897, (1987)]. Este procedimiento, sin embargo, incluye una etapa
indispensable de producir
1-bromo-1-etoxiciclopropano
(que es térmicamente inestable) y por lo tanto no ha sido
conveniente para la aplicación industrial.
Así, la aplicación industrial de procedimientos
convencionales para la producción de una anilina en la que un grupo
ciclopropilo está unido al átomo de nitrógeno, para la producción
de una
N-ciclopropil-(3,4-difluoroanilina
substituida en 2) (que es un producto intermedio útil de los ácidos
quinolonacarboxílicos mencionados previamente) ha sido poco
ventajosa e insatisfactoria en vista del rendimiento obtenido y la
capacidad de funcionamien-
to.
to.
La presente invención se dirige a proporcionar
procedimientos para la producción, a partir de una materia prima
económica de alta disponibilidad comercial, de
N-ciclopropilanilinas que son un producto intermedio
importante para producir un ácido quinolonacarboxílico que tiene un
grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la
posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi
substituido con flúor en la posición 8 (este ácido
quinolonacarboxílico es un agente antibacteriano sintético útil); y
productos intermedios para los mis-
mos.
mos.
Los presentes inventores realizaron un estudio
sobre un procedimiento industrialmente ventajoso para producir una
materia prima usada en la producción de un ácido
quinolonacarboxílico que tiene un grupo ciclopropilo en la posición
1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo
alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor en la posición 8
(este ácido quinolonacarboxílico tiene una excelente actividad como
un agente antibacteriano sintético), así como sobre un producto
intermedio para el mismo. Como resultado, se encontró que puede
producirse una N-alcoxiciclopropilanilina (que es un
producto intermedio importante para la producción del ácido
quinolonacarboxílico mencionado previamente) con un alto rendimiento
usando una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2)
de bajo coste y alta disponibilidad industrial como un material de
partida y haciendo reaccionar el material de partida con un
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
directamente sin usar ninguna etapa de activación convencional tal
como bromación; y también se encontró que la
N-alcoxiciclopropilanilina obtenida previamente
puede convertirse, mediante su reducción y reacción subsiguiente
con un alcoximetilenmalonato de dialquilo, en un ácido
anilinometilenmalónico y que el ácido anilinometilenmalónico es un
material útil para la producción de un ácido quinolonacarboxílico
que tiene un grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor
en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo
metoxi substituido con flúor en la posición 8, y tanto el ácido
anilinometilenmalónico como sus productos intermedios son
compuestos nuevos. Estos hallazgos han conducido a la terminación
de la presente
invención.
invención.
En la presente invención, los objetivos previos
se han alcanzado proporcionando las invenciones descritas en los
siguientes [1] a [5].
[1] Un procedimiento para producir
N-alcoxiciclopropilanilina representada por la
fórmula general (3):
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo
arilalquenilo; y X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo
metoxi substituido con flúor), procedimiento que comprende hacer
reaccionar, en presencia de un ácido en un alcohol como disolvente,
una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2)
representada por la siguiente fórmula general
(1):
(en la que X tiene la misma definición que se da
previamente) con un
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
representado por la fórmula general
(2):
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo
alquenilo, un grupo aralquilo o en grupo arilalquenilo; y R^{2},
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo
alquilo). (Este procedimiento se denomina aquí en lo sucesivo "el
primer procedimiento", cuando sea
necesario).
[2] Un procedimiento para producir una
N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina
representada por la fórmula general (4):
(en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi
o un grupo metoxi substituido con flúor), procedimiento que
comprende hacer reaccionar, en presencia de un ácido en un alcohol
como disolvente, una 3,4-difluoro-(anilina
substituida en 2) representa por la fórmula general
(1):
(en la que X tiene la misma definición que se da
previamente) con un
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
representado por la fórmula general
(2):
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo
alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y R^{2},
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo alquilo)
para producir una N-alcoxiciclopropilanilina
representada por la fórmula general
(3):
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo
arilalquenilo; y X tiene la misma definición que se da previamente)
y a continuación reducir la
N-alcoxiciclopropilanilina. (Este procedimiento se
denomina aquí en lo sucesivo "el segundo procedimiento" cuando
sea
necesario).
[3] Un procedimiento para producir un éster de
ácido anilinometilenmalónico representado por la fórmula general
(5):
(en la que R^{6} es un grupo alquilo; y X es un
grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con
flúor), procedimiento que comprende hacer reaccionar, en presencia
de un ácido en un alcohol como disolvente, una
3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representada
por la fórmula general
(1):
(en la que X tiene la misma definición que se da
previamente) con un
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
representado por la fórmula general
(2):
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo
alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y R^{2},
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo alquilo)
para producir una N-alcoxiciclopropilanilina
representada por la fórmula general
(3):
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo
arilalquenilo; y X tiene la misma definición que se da
previamente), reducir a continuación la
N-alcoxiciclopropilanilina para producir una
N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina
representada por la fórmula general
(4):
(en la que X tiene la misma definición que se da
previamente), y hacer reaccionar la
N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina
con un alcoximetilenmalonato de dialquilo. (Este procedimiento se
denomina aquí en lo sucesivo "el tercer procedimiento" cuando
sea
necesario).
[4] Una
N-alcoxiciclopropilanilina representada por la
fórmula general (3):
(en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi
o un grupo metoxi substituido con flúor; y R^{5} es un grupo
alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo
aralquilo o un grupo
arilalquenilo).
[5] Una N-ciclopropil-(anilina
substituida en 2) representada por la fórmula general (6):
[en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi
o un grupo metoxi substituido con flúor; y R^{7} es un átomo de
hidrógeno o un
grupo:
(en el que R^{6} es un grupo
alquilo)].
La presente invención se describe con detalle más
adelante.
En el primer procedimiento de la presente
invención, una N-alcoxiciclopropilanilina
representada por la fórmula general (3) se obtiene haciendo
reaccionar una 3,4-difluoro-(anilina substituida en
2) representada por la fórmula general (1) con un
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
en presencia de un ácido en un alcohol como disolvente.
La 3,4-difluoro-(anilina
substituida en 2) usada en la reacción previa como una materia
prima puede ser cualquier compuesto representado por la fórmula
general (1). En la fórmula general (1), x es un grupo alquilo, un
grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor. El grupo
alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (en lo sucesivo
aquí, los átomos de carbono del grupo substituyente o similares se
abrevian como "C_{1-6}" o similares, según
sea necesario. Ejemplos específicos del grupo alquilo son el grupo
metilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el
grupo n-butilo, el grupo isobutilo, el grupo
sec-butilo, el grupo n-pentilo y el
grupo n-hexilo. Como el compuesto de la fórmula
general (1) en la que X es un grupo alquilo, es decir,
3,4-difluoro-2-alquilanilina,
pueden mencionarse, por ejemplo,
3,4-difluoro-2-metilanilina
y
3,4-difluoro-2-etilanilina.
Incidentemente, la
3,4-difluoro-2-alquilanilina
puede producirse fácilmente a partir de
3,4-difluoroanilina mediante, por ejemplo, un
procedimiento descrito en Tetrahedron, Vol. 48, p. 7373 (1992).
El grupo alcoxi representado por X de la fórmula
general (1) puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos
específicos del mismo son el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo
n-propoxi, el grupo isopropoxi, el grupo
n-butoxi, el grupo isobutoxi, el grupo
sec-butoxi, el grupo n-pentiloxi y
el grupo n-hexiloxi. Como el compuesto de la
fórmula general (1) en la que X es un grupo alcoxi, es decir
3,4-difluoro-2-alcoxianilina,
pueden mencionarse, por ejemplo,
3,4-difluoro-2-metoxianilina
y
3,4-difluoro-2-etoxianilina.
Incidentemente, la
3,4-difluoro-2-alcoxianilina
puede producirse fácilmente a partir de
2,3-difluoro-6-nitrofenol
mediante, por ejemplo, un procedimiento descrito en
JP-A-8-208617.
El grupo metoxi substituido con flúor
representado por X de la fórmula general (1) puede ser un grupo
fluorometoxi, un grupo difluorometoxi o un grupo trifluorometoxi.
Como el compuesto de la fórmula general (1) en la que X es un grupo
metoxi substituido con flúor, es decir
3,4-difluoro-(metoxianilina substituida con flúor
en 2), pueden mencionarse
3,4-difluoro-2-fluorometoxianilina,
3,4-difluor-2-difluorometoxianilina
y
3,4-difluoro-2-trifluorometoxianilina.
La
3,4-difluoro-2-(metoxianilina
substituida con flúor en 2) es un nuevo compuesto y puede
producirse haciendo reaccionar
2,3-difluoro-6-nitrofenol
con, por ejemplo, clorodifluoroacetato sódico en presencia de
yoduro sódico y carbonato sódico en
N,N-dimetilformamida para producir un
3,4-difluoro- (metoxinitrobenceno substituido con
flúor en 2) (que también es un compuesto nuevo) y a continuación
reduciendo el 3,4-difluoro-(metoxinitrobenceno
substituido con flúor en 2) con un polvo de hierro o similar en
presencia de ácido sulfúrico (véase el Ejemplo de Referencia 3
descrito más adelante).
El
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
representado por la fórmula general (2), que es otra materia prima
de la reacción previa, puede ser un ciclopropano que tiene, en la
posición 1, un grupo [alquil(C_{1-6})]oxi,
un grupo alqueniloxi que puede estar substituido con un grupo arilo
(por ejemplo un grupo fenilo) o un grupo aralquiloxi [estos grupos
corresponden a OR^{1} de fórmula (2)] y, también en la posición
1, un grupo tri[alquil(C_{1- 6})]sililoxi [este
grupo corresponde a OSR^{2}R^{3}R^{4} de fórmula (2)].
Ejemplos del grupo
[alquil(C_{1-6})]oxi son el grupo metoxi,
el grupo etoxi y el grupo isopropoxi; un ejemplo del grupo
alquilendioxi que puede estar substituido con un grupo arilo (por
ejemplo el grupo fenilo) es el grupo
(3-fenilalil)oxi; un ejemplo del grupo
aralquiloxi es el grupo benciloxi; y ejemplos del grupo
tri[alquil(C_{1-6})]sililoxi son el
grupo trimetilsililoxi y el grupo
dimetil-terc-butilsililoxi.
Como ejemplos específicos del
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
representado por la fórmula general (2), pueden mencionarse
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
1-metoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
1-isopropoxi-2-trimetilsililoxiciclopropano,
1-isopropoxi-1-dimetil-terc-butilsililoxiciclopropano,
1-(3-fenilalil)oxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
1-(3-fenilalil)oxi-1-dimetil-terc-butilsililoxiciclopropano
y
1-benciloxi-1-trimetilsililoxiciclopropano.
La cantidad del
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
representado por la fórmula general (2) usada en la reacción previa
es, por ejemplo, de 1,0 a 1,5 moles, preferiblemente de 1,0 a 1,3
moles por mol de la 3,4-difluoro-(anilina
substituida en 2) representada por la fórmula general (1).
Incidentemente, el
1-alcoxi-1-trialquilsililoxicicloprano
puede producirse haciendo reaccionar
\beta-cloropropionato de etilo de buena
disponibilidad con sodio metálico en presencia de
clorotrimetilsilano según se describe en Organic Synthesis, Vol.
63, p. 147 (1985), o mediante métodos descritos en Tetrahedron
Letter, Vol. 33, p. 785 (1992), Tetrahedron Letter, Vol. 24, p. 1251
(1983), Synthesis, Vol. 1, p. 58 (1982), etc.
El alcohol usado como disolvente en la reacción
previa puede ser un alcohol que tiene una cadena lineal, una cadena
ramificada o una estructura alicíclica C_{1-6}.
Ejemplos específicos del mismo son metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
isobutanol, terc-butanol, n-hexanol,
ciclopentanol y ciclohexanol.
La cantidad del alcohol usado puede ser, por
ejemplo, de 50 a 4.000 ml, preferiblemente de 200 a 3.000 ml por mol
de la 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2)
representada por la fórmula general (1).
El ácido usado en la reacción previa puede ser un
ácido orgánico o un ácido inorgánico. El ácido orgánico puede estar
ejemplificado por ácidos carboxílicos alifáticos incluyendo ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, etc.;
ácidos carboxílicos aromáticos incluyendo ácido benzoico, ácido
toluico, ácido ftálico, etc.; ácidos sulfónicos alifáticos
incluyendo ácido metanosulfónico.; y ácidos sulfónicos aromáticos
incluyendo ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, etc.
El ácido inorgánico puede estar ejemplificado por
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. De estos
ácidos, se prefieren los ácidos carboxílicos alifáticos,
particularmente el ácido acético y el ácido fórmico, y el ácido
acético se prefiere particularmente.
La cantidad del ácido usada puede ser, por
ejemplo, de 0,005 a 50 moles, preferiblemente de 0,1 a 20 moles por
mol de la 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2)
representada por la fórmula general (1).
La temperatura de reacción de la reacción previa
puede fijarse normalmente entre temperatura ambiente y el punto de
ebullición del disolvente usado, pero es preferiblemente de 20 a
90ºC. La reacción puede efectuarse meramente mezclando las materias
primas, el disolvente y el ácido a presión normal y agitándolos a
una temperatura
predeterminada, y normalmente no es necesaria presurización. Incidentemente, el tiempo de reacción es normalmente de 0,5 a 10 horas.
predeterminada, y normalmente no es necesaria presurización. Incidentemente, el tiempo de reacción es normalmente de 0,5 a 10 horas.
En la reacción previa, el grupo alcoxi presente
en la posición 1 del anillo de ciclopropilo de la
N-alcoxiciclopropilanilina formada (dicho grupo
alcoxi se deriva del
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
usado como materia prima) puede sufrir una reacción de intercambio
con el grupo alcoxi del alcohol usado como disolvente y, como
resultado, puede formarse un producto que contiene un grupo alcoxi
derivado del alcohol. Dependiendo de la extensión del avance de la
reacción de intercambio previa de grupo alcoxi, la
N-alcoxiciclopropilanilina de la fórmula general
(3) puede formarse en una pluralidad de tipos en el sistema de
reacción. La mezcla de las mismas puede usarse de por sí en el
procedimiento segundo o tercero que sigue, o puede someterse a un
método apropiado (por ejemplo rectificación) para el aislamiento de
productos respectivos.
A continuación, se realiza una descripción del
segundo procedimiento y el tercer procedimiento.
En el segundo procedimiento y el tercer
procedimiento de la presente invención, en primer lugar, la
N-alcoxiciclopropilanilina representada por la
fórmula general (3), obtenida mediante el primer procedimiento de la
presente invención mencionado previamente, se reduce y se somete a
desalcoxilación para obtener una
N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina
representada por la fórmula general (4) (el segundo procedimiento
de la presente invención comprende hasta esta etapa).
En esta reacción de reducción, según se menciona
previamente, incluso si la
N-alcoxiciclopropilanilina representada por la
fórmula general (3) se forma en una pluralidad de tipos en el
primer procedimiento, la mezcla de
N-alcoxiciclopropilanilinas individuales no necesita
aislarse entre sí y puede usarse de por sí como una materia prima
sin problemas.
Como el método para la reacción de reducción
previa, puede mencionarse, por ejemplo, un método para hacer
reaccionar la N-alcoxiciclopropilanilina
representada por la fórmula general (3) con borohidruro sódico en
presencia de un disolvente y trifluoruro de boro o un haluro
metálico.
El trifluoruro de boro usado en la reacción de
reducción puede usarse en la forma de un gas, pero se usa
preferiblemente en la forma de un complejo de trifluoruro de boro,
tal como el complejo de trifluoruro de boro-éter, el complejo de
trifluoruro de boro-tetrahidrofurano o similares,
debido a que el complejo no provoca problemas en el uso práctico y
garantiza un funcionamiento conveniente.
El haluro metálico usado en la reacción de
reducción puede ejemplificarse por cloruro de aluminio
(AlCl_{3}), cloruro de zinc (ZnCl_{2}), cloruro de hierro (III)
(FeCl_{3}), cloruro de cobalto (II) (CoCl_{2}), cloruro de
platino (II) (PtCl_{2}), cloruro de rutenio (III) (RuCl_{3}),
cloruro de rodio (III) (RhCl_{3}), cloruro de paladio (II)
(PdCl_{2}), cloruro de circonio (IV) (ZrCl_{4}), cloruro
cálcico (CaCl_{2}) y cloruro de litio (LiCl).
En la reacción de reducción previa, se prefiere
particularmente el uso de cloruro de aluminio, complejo de
trifluoruro de boro-éter o complejo de trifluoruro de
boro-tetrahidrofurano.
La cantidad del borohidruro sódico usada en la
reacción de reducción puede ser, por ejemplo, de 1,0 a 4,0 moles,
preferiblemente de 1,0 a 2,5 moles por mol de la
N-alcoxiciclopropilanilina representada por la
fórmula general (3); la cantidad del haluro metálico usada
conjuntamente puede ser, por ejemplo, de 0,1 a 1,0 moles,
preferiblemente de 0,3 a 0,7 moles (en el caso del cloruro de
aluminio) por mol de la N-alcoxiciclopropilanilina
representada por la fórmula general (3); y la cantidad cuando se
usa complejo de trifluoruro de boro-éter o complejo de trifluoruro
de boro-tetrahidrofurano puede ser, por ejemplo, de
1,0 a 1,5 moles, preferiblemente de 1,3 a 3,3 moles por mol de la
N-alcoxiciclopropilanilina representada por la
fórmula general (3).
Como el disolvente usado en la reacción de
reducción previa, pueden mencionarse, por ejemplo, disolventes de
tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter dietílico,
dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dimetílico
de trietilenglicol, éter dimetílico de tetraetilenglicol y
similares; disolventes de tipo hidrocarbúrico tales como benceno,
tolueno, xileno y similares. Puede usarse cualquier disolvente sin
restricción particular con tal de que sea inactivo al borohidruro
sódico, el haluro metálico y el complejo de trifluoruro de
boro-éter o el complejo de trifluoruro de
boro-tetrahidrofurano. También puede usarse una
mezcla apropiada de los disolventes previos. Se prefiere el uso de
un disolvente de tipo éter y, cuando se usa complejo de trifluoruro
de boro-éter o complejo de trifluoruro de
boro-tetrahidrofurano, se prefiere particularmente
el uso de tetrahidrofurano debido a que puede esperarse la
estabilización del borano formado.
La cantidad del disolvente usado puede ser, por
ejemplo, de 50 a 3.000 ml, preferiblemente de 200 a 2.000 ml por mol
de la N-alcoxiciclopropilanilina representada por
la fórmula general (3).
La temperatura de reacción de la reacción de
reducción previa es preferiblemente de -20ºC hasta el punto de
ebullición del disolvente, más preferiblemente de -5 a 80ºC. Puesto
que la reacción avanza mediante mera agitación a presión normal, no
se requiere un aparato de presión. Incidentemente, el tiempo de
reacción es normalmente de 2 a 30 horas, preferiblemente de 4 a 10
horas.
La reducción de la
N-alcoxiciclopropilanilina representada por la
fórmula general (3) puede efectuarse alternativamente, por ejemplo,
usando hidruro de litio y aluminio o empleando reducción
catalítica.
El segundo procedimiento de la presente invención
está constituido por el primer procedimiento de la presente
invención y la etapa de reacción de reducción previa.
El tercer procedimiento de la presente invención
comprende hacer reaccionar la
N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina
representada por la fórmula general (4), obtenida a través de los
procedimientos primero y segundo de la presente invención, con un
alcoximetilenmalonato de dialquilo para formar un ácido
anilinometilenmalónico representado por la fórmula general (5).
En el alcoximetilenmalonato de dialquilo, como el
grupo alcoxi del resto alcoxi unido al carbono del metileno, pueden
mencionarse grupos [alquil(C_{1-6})]oxi,
específicamente, el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo propoxi,
el grupo isopropoxi, el grupo butoxi, el grupo isobutoxi, el grupo
hexiloxi, etc. Como el grupo alquilo del resto de dialquilo, pueden
mencionarse grupos alquilo (C_{1-6}),
específicamente, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo,
el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo
sec-butilo, el grupo terc-butilo,
etc.
El alcoximetilenmalonato de dialquilo puede ser
específicamente, por ejemplo, etoximetilenmalonato de dietilo,
metoximetilenmalonato de dimetilo, metoximetilenmalonato de dietilo,
propoximetilenmalonato de dietilo, butoximetilenmalonato de dietilo,
etoximetilenmalonato de dimetilo, metoximetilenmalonato de
dipropilo, propoximetilenmalonato de dimetilo o
butoximetilenmalonato de dibutilo.
La reacción previa avanza mezclando 1 mol de la
N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina
representada por la fórmula general (4) con de 1,0 a 1,5 moles,
preferiblemente de 1,0 a 1,1 moles del alcoximetilenmalonato de
dialquilo y agitando meramente la mezcla con calentamiento, para
retirar el alcohol (por ejemplo etanol), con lo que puede
producirse fácilmente un ácido anilinometilenmalónico representado
por la fórmula general (5).
La reacción previa no requiere la presencia de
ningún disolvente y puede efectuarse normalmente en un estado sin
disolventes. Sin embargo, puede usarse un disolvente inactivo para
la reacción. El disolvente inactivo utilizable en la reacción es,
por ejemplo, un hidrocarburo aromático, específicamente
clorobenceno, o-diclorobenceno, tolueno, xileno o
similares. La cantidad del disolvente inactivo usada puede ser, por
ejemplo, de 2.000 ml o menos, preferiblemente 500 ml o menos, por
mol de la
N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina
representada por la fórmula general (4).
La temperatura de reacción de la reacción previa
es preferiblemente de 100 a 200ºC, más preferiblemente de 150 a
170ºC. El tiempo de reacción es habitualmente de 2 a 20 horas.
El ácido anilinometilenmalónico (5) obtenido
mediante el tercer procedimiento de la presente invención puede
convertirse fácilmente en un producto intermedio para el ácido
quinolonacarboxílico pretendido, por ejemplo, haciendo reaccionar
el ácido (5) con un agente desalcoholante tal como ácido
polifosfórico, éster de ácido polifosfórico o similares, para dar
lugar a una reacción intramolecular para la retirada del alcohol de
acuerdo con, por ejemplo, un procedimiento descrito en
JP-A-2-45469 (véanse
los Ejemplos de Referencia 1 y 2 descritos más adelante).
La N-alcoxiciclopropilanilina
representada por la fórmula general (3) obtenida mediante el primer
procedimiento de la presente invención y la
N-ciclopropil-(anilina substituida en 2) representa
por la fórmula general (6) obtenida mediante el tercer
procedimiento de la presente invención son cada una un compuesto
nuevo que no aparece en la literatura y son muy útiles como un
producto intermedio para la producción de un ácido
quinolonacarboxílico que tiene un grupo ciclopropilo en la posición
1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo
alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor en la posición 8
(este ácido quinolonacarboxílico es un agente antibacteriano
sintético útil).
A continuación, la descripción se realiza
específicamente basándose en compuestos de la presente invención y
los procedimientos para la producción de los mismos, por medio de
Ejemplos.
(Primer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de tres bocas de 50
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador magnético, 1,59 g (10 milimoles) de
3,4-difluoro-2-metoxianilina,
1,96 g (11,2 milimoles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
8,0 g (133 milimoles) de ácido acético y 20 ml de metanol. La
mezcla resultante se sometió a reflujo a 65ºC durante 4 horas en
una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se
concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador
giratorio. El residuo resultante se sometió a destilación a vacío
mediante el uso de un aparato de Kugelrohr para obtener 2,0 g
(rendimiento: 87,2%) de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina.
Punto de ebullición: 175-185ºC
(fuera de la temperatura del aparato de Kugelrohr)/1733 Pa (13 mm de
Hg).
GC-MS (m/e): 229 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,2 (4H,
m,,CH_{2}CH_{2}), 3,25 (3H, s, OCH_{3}), 3,92 (3H, d, J = 2,0
Hz, OCH_{3} aromático), 4,9-5,3 (1H, s ancho, NH),
6,5-7,4 (2H, m, hidrógeno del núcleo
aromático).
(Primer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 7,96 g (0,05 moles) de
3,4-difluoro-2-metoxianilina,
40 g (0,67 moles) de ácido acético y 100 ml de etanol. Se añadieron
gota a gota a la mezcla resultante que se agitaba a temperatura
ambiente 9,24 g (0,053 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano.
La mezcla resultante se puso sobre un baño de aceite y se sometió a
reflujo a 80ºC durante 3 horas con agitación, en una corriente de
nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío
de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. Finalmente,
el ácido acético que permanecía en el residuo resultante se retiró
mediante el uso de una bomba de vacío para obtener 11,5 g de una
substancia oleosa. Esta substancia oleosa se sometió a destilación
a vacío para obtener 10,1 g (rendimiento: 83,0%) de
N-(1-etoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina.
Punto de ebullición: 92-6ºC/400
Pa (3 mm de Hg).
GC-MS (m/e): 243 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,1 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 1,11 (3H, t, J = 7 Hz, CH_{3}), 3,53 (2H, q, J
= 7 Hz, CH_{2}), 3,92 (3H, d, J = 2 Hz, OCH_{3}),
4,9-5,4 (1H, ,s ancho, NH), 6,7-6,9
(2H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
(Primer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 7,96 g (0,05 moles) de
3,4-difluoro-2-metoxianilina,
40 g (0,67 moles) de ácido acético y 100 ml de alcohol
isopropílico. Se añadieron gota a gota a la mezcla resultante que se
agitaba a temperatura ambiente 9,24 g (0,053 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano.
La mezcla resultante se puso sobre un baño de aceite y se sometió a
reflujo a 85ºC durante 4 horas mientras se agitaba, en una
corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se
concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador
giratorio. Finalmente, el ácido acético que quedaba en el residuo
resultante se retiró mediante el uso de una bomba de vacío para
obtener 11,3 g de una substancia aceitosa marrón. Esta substancia
aceitosa marrón se sometió a destilación a vacío para obtener 7,4 g
de un líquido incoloro (punto de ebullición:
93-102ºC/400 Pa (3 mm de Hg)). Este líquido se
analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, el líquido
contenía 10,4% (en términos de % de área total) de
N-(1-etoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
y 85,7% de
N-[1-(2-propil)oxi]ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina.
GC-MS (m/e):
producto que contiene
1-etoxi:
243 [M^{+}], 212 [M^{+}-(OCH_{3})], 184
[M^{+}-(OCH_{3})-(CH_{2}=CH_{2})]
producto que contiene
1-(2-propil)oxi:
257 [M^{+}], 226 [M^{+}-(OCH_{3})], 184
[M^{+}-(OCH_{3})-(CH_{2}=CHCH_{3})]
(Primer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 7,96 g (0,05 moles) de
3,4-difluoro-2-metoxianilina,
20 g (0,43 moles) de ácido fórmico y 100 ml de metanol. Se
añadieron gota a gota a la mezcla resultante que se agitaba a
temperatura ambiente 9,24 g (0,053 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano.
La mezcla resultante se puso sobre un baño de aceite y se sometió a
reflujo a 55ºC durante 4,5 horas con agitación, en una corriente de
nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se analizó mediante
cromatografía de gases, que indicaba la formación de 84,5% de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina.
(Segundo
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 7,96 g (0,05 moles) de
3,4-difluoro-2-metoxianilina,
12 g (0,2 moles) de ácido acético y 50 ml de metanol. Se añadieron
gota a gota a la mezcla resultante que se agitaba a temperatura
ambiente 10,0 g (0,0574 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano. La mezcla resultante se puso sobre un baño de aceite y se sometió a reflujo a 67ºC durante 3 horas con agitación, en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. Finalmente, el ácido acético que permanecía en el residuo resultante se retiró mediante el uso de una bomba de vacío para obtener 11,52 g (rendimiento en bruto: 100%) de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina en bruto (pureza: 90%).
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano. La mezcla resultante se puso sobre un baño de aceite y se sometió a reflujo a 67ºC durante 3 horas con agitación, en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. Finalmente, el ácido acético que permanecía en el residuo resultante se retiró mediante el uso de una bomba de vacío para obtener 11,52 g (rendimiento en bruto: 100%) de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina en bruto (pureza: 90%).
A continuación, se alimentaron 3,78 g (0,10
moles) de borohidruro sódico y 50 ml de tetrahidrofurano anhidro a
un matraz de cuatro bocas de 200 ml provisto de un condensador de
reflujo, un termómetro y un agitador. La mezcla resultante se
enfrió con hielo hasta 5ºC con agitación, en una corriente de
nitrógeno. Se añadieron a esto a continuación 14,19 g (0,10 moles)
de complejo de trifluoruro de boro-éter a la misma temperatura,
seguido por agitación a 5ºC durante 45 minutos. Se añadieron a esto
gota a gota, a de 5 a 6ºC durante 10 minutos, 11,52 g de la
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
obtenida previamente. La mezcla resultante se agitó a la misma
temperatura durante 1,5 horas y a continuación a 20ºC durante 5
horas. La mezcla de reacción se calentó sobre un baño de aceite
para destilar tetrahidrofurano a presión normal y recuperar 105 ml
de tetrahidrofurano. El residuo de destilación se vertió en 200 ml
de agua, seguido por dos veces de extracción con 200 ml de éter. La
capa de éter obtenida se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se sometió a destilación mediante un evaporador
giratorio para retirar éter. El residuo resultante se sometió a
destilación a vacío para obtener 8,83 g (rendimiento: 88,6%) de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
(pureza: 96,3%).
Punto de ebullición: 78-79ºC/400
Pa (3 mm de Hg)
GC-MS (m/e): 199 [M^{+}], 168
[M^{+}-(OCH_{3})]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,5-0,8 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 2,1-2,6 (1H, m, CH),
4,3-4,7 (1H, s ancho, NH), 6,4-7,3
(2H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
Incidentemente, incluso cuando se usa, como una
materia prima en la etapa de reducción previa, cada uno de los
compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 4 (después del aislamiento
cuando es necesario), puede obtenerse el mismo compuesto que la
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
obtenida en la etapa de reducción de este Ejemplo 5.
(Tercer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 500
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 19,1 g (0,12 moles) de
3,4-difluoro-2-metoxianilina,
96 g (1,6 moles) de ácido acético y 240 ml de metanol. Se añadieron
gota a gota a la mezcla resultante que se agitaba a temperatura
ambiente 25,0 g (0,14 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano.
La mezcla resultante se puso sobre un baño de aceite y se sometió a
reflujo a 67ºC durante 4 horas con agitación, en una corriente de
nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío
de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. Finalmente,
el ácido acético que quedaba en el residuo resultante se retiró
mediante el uso de una bomba de vacío para obtener 27,3 g
(rendimiento en bruto: 99,2%) de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina en bruto (pureza: 92%).
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina en bruto (pureza: 92%).
A continuación, se alimentaron 6,81 g (0,18
moles) de borohidruro sódico y 90 ml de tetrahidrofurano anhidro a
un matraz de cuatro bocas de 500 ml equipado con un condensador de
reflujo, un termómetro y un agitador. La mezcla resultante se
enfrió con hielo hasta 5ºC con agitación, en una corriente de
nitrógeno. Se añadieron a esto 8,9 g (0,06 moles) de cloruro de
aluminio, lo que producía un incremento de temperatura de hasta
15ºC. Después de la terminación de la generación de calor, la
mezcla se agitó a 5ºC durante 1,5 horas y se confirmó la disolución
completa del cloruro de aluminio sólido.
Se añadió a esto gota a gota, a 5ºC, una solución
de 27,3 g de la
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
obtenida previamente disuelta en 30 ml de tetrahidrofurano. La
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y
adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se
calentó a continuación sobre un baño de aceite para destilar
tetrahidrofurano a presión normal y recuperar 105 ml de
tetrahidrofurano. Se alimentaron a un baso de precipitados de 500
ml 45 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 48% y 200 ml
de agua, y la mezcla resultante se enfrió sobre un baño de hielo.
Se añadió gota a gota a la mezcla que se agitaba el residuo de
destilación obtenido previamente. La mezcla resultante se sometió a
extracción con 200 ml de éter dos veces. La capa orgánica se lavó
con 300 ml de agua dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro
y se sometió a la retirada de disolvente mediante un evaporador
giratorio para obtener 21,0 g (rendimiento en bruto: 87,8%) de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
(pureza: 90,8%). Este producto se sometió a rectificación bajo
vacío para obtener 17,9 g (rendimiento: 75% relativo a la
3,4-difluoro-2-metoxianilina)
de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
(pureza: 98,6%, punto de ebullición: 78-79ºC/400 Pa
(300 mm de Hg).
Incidentemente, incluso cuando se usa, como una
materia prima en la etapa de reducción previa, cada uno de los
compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 4 (después del aislamiento
cuando es necesario), puede obtenerse el mismo compuesto que la
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
obtenida en la etapa de reducción de este Ejemplo 6.
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 100
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 14,9 g (0,075 moles) de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
y 16,2 g (0,075 moles) de etoximetilenmalonato de dietilo. La
mezcla resultante se agitó a 160ºC durante 6 horas sobre un baño de
aceite para obtener 27,3 g (rendimiento: 98,5% relativo a la
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina)
de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilinometilenmalonato
de dietilo (pureza: 95%).
GC-MS (m/e): 369 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-0,9 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 1,1-1,5 (6H, m, 2CH_{3}),
3,0-3,5 (1H, m, CH), 3,7-4,4 (7H,
m, OCH_{3} y 2OCH_{2}), 6,6-7,3 (2H, m,
hidrógeno del núcleo aromático), 7,66 (1H, s, C=CH)
Ejemplo de referencia
1
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 300
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 27,3 g (0,0739 moles) de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilinometilenmalonato
de dietilo y 142 g de ácido polifosfórico. La mezcla resultante se
agitó a de 85 a 90ºC durante 30 minutos sobre un baño de aceite. La
mezcla de reacción se enfrió hasta 40ºC y se añadieron gota a gota
200 ml de agua. Los cristales resultantes se recogieron mediante
filtración, se sometieron a lavado repetido con agua y se secaron
para obtener un éster de ácido
1-ciclopropil-4-oxo-6,7-difluoro-8-metoxiquinolin-3-carboxílico
en bruto. El rendimiento en bruto era 19,7 g y 82,4%. El material
se recristalizó en etanol para obtener 15,3 g (rendimiento: 64%) de
un producto purificado. El producto purificado se sometió a
análisis instrumental (medida del punto de fusión, espectrometría
NMR y espectrometría de masas). Los datos analíticos obtenidos
estaban de acuerdo con los datos mostrados en la literatura (véanse
JP-B-8-9597 y
JP-A-62-252772).
(Primer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 500
ml, provisto de un condensador de reflujo (equipado con un tubo de
cloruro cálcico anhidro), un termómetro y un agitador magnético,
31,0 g (0,217 moles) de
3,4-difluoro-2-metilanilina,
46,9 g (0,269 moles) de 1-etoxi-1-
trimetilsililoxiciclopropano, 53,8 g (0,896 moles) de ácido acético
y 230 ml de metanol. La mezcla resultante se sometió a reflujo
durante 4 horas con calentamiento. La mezcla de reacción resultante
se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un
evaporador giratorio. El residuo resultante se concentró usando una
bomba de vacío para obtener 47,6 g de una substancia sólida. Los
cristales se recristalizaron en n-hexano y se
secaron para obtener 42,0 g (rendimiento: 90,8%) de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
como cristales blancos.
Punto de ebullición:
81,0-82,3ºC
GC-MS (m/e): 213 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,7-1,3 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 2,05 (3H, d, J = 2,22 Hz, CH_{3} del núcleo
aromático), 3,26 (3H, s, OCH_{3}), 4,56 (1H, s ancho, NH),
6,8-7,5 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático)
(Primer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200
ml provisto de un condensador de reflujo (equipado con un tubo de
cloruro cálcico anhidro), un termómetro y un agitador magnético,
4,29 g (0,03 moles) de
3,4-difluoro-2-metilanilina,
6,54 g (0,0375 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
7,21 g (0,12 moles) de ácido acético y 60 ml de metanol. La mezcla
resultante se sometió a reflujo durante 5 horas con calentamiento.
La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de
aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo
resultante se concentró usando una bomba de vacío para obtener 7,02
g de una substancia sólida. Los cristales se recristalizaron en
n-hexano y se secaron para obtener 6,02 g
(rendimiento: 88,3%) de
N-(1-etoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
como cristales blancos.
Punto de ebullición:
74,2-75,0ºC
GC-MS (m/e): 227 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,4 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 1,12 (3H, t, J = 7,02 Hz, CH_{3} de
OCH_{2}CH_{3}), 2,02 (3H, d, J = 2,04 Hz, CH_{3} del núcleo
aromático), 3,52 (2H, q, J = 7,05 Hz, CH_{2} de
OCH_{2}CH_{3}), 4,50 (1H, s ancho, NH), 6,7-7,1
(2H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
(Primer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 500
ml, provisto de un condensador de reflujo (equipado con un tubo de
cloruro cálcico anhidro), un termómetro y un agitador magnético,
28,6 g (0,2 moles) de
3,4-difluoro-2-metilanilina,
45,32 g (0,26 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
48,0 g (0,8 moles) de ácido acético y 400 ml de alcohol
isopropílico. La mezcla resultante se sometió a una reacción
durante 4,5 horas sobre un baño de aceite de 90ºC. La mezcla de
reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante
el uso de un evaporador giratorio. El concentrado resultante se
sometió a rectificación para obtener 30,0 g (rendimiento: 62,2%) de
N-[1-(2-propil)oxi]ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina.
Punto de ebullición: 92-95ºC
GC-MS (m/e): 241 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,7-1,4 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 1,08 [6H, d, J = 6,30 Hz,
[(CH_{3})_{2} de CH(CH_{3})_{2}], 2,02
(3H, d, J = 2,04 Hz, CH_{3} del núcleo aromático),
3,7-4,2 [1H, m, CH de
CH(CH_{3})_{2}], 4,64 (1H, s ancho, NH),
6,7-7,0 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
(Primer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de 50 ml provisto de
un condensador de reflujo, (equipado con un tubo de cloruro cálcico
anhidro) y un agitador magnético, 1,43 g (0,01 moles) de
3,4-difluoro-2-metilanilina,
2,27 g (0,013 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
1,84 g (0,04 moles) de ácido fórmico y 20 ml de metanol. La mezcla
resultante se sometió a una reacción durante 4,5 horas sobre un
baño de aceite de 90ºC. La mezcla de reacción resultante se analizó
mediante cromatografía de gases, que indicaba la formación de 84,7%
de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina.
(Segundo
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 500
ml, provisto de un condensador de reflujo (equipado con un tubo de
cloruro cálcico anhidro), un termómetro y un agitador magnético,
28,6 g (0,2 moles) de
3,4-difluoro-2-metilanilina,
43,6 g (0,25 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
48,0 g (0,8 moles) de ácido acético y 200 ml de metanol. La mezcla
resultante se sometió a reflujo durante 4 horas con calentamiento.
La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de
aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo
resultante se concentró usando una bomba de vacío para obtener 42,6
g de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
en bruto.
A continuación, se alimentaron 9,1 g (0,24 moles)
de borohidruro sódico y 300 ml de tetrahidrofurano anhidro a un
matraz de cuatro bocas de 1 litro provisto de un condensador de
reflujo, un termómetro y un agitador. La mezcla resultante se
enfrió con hielo hasta 5ºC. Se añadieron a esto 16,0 g (0,12 moles)
de cloruro de aluminio anhidro a la misma temperatura, y la
temperatura del sistema de reacción se incrementó hasta 15ºC.
Cuando terminaba la generación de calor, la mezcla se agitó a 5ºC
durante 1,5 horas. Se añadió a esto gota a gota, a 5ºC durante 1
hora, una solución de 42,6 g de la
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
en bruto obtenida previamente disuelta en 100 ml de
tetrahidrofurano anhidro. La mezcla resultante se agitó a 5ºC
durante 30 minutos, a continuación a temperatura ambiente durante 1
hora y a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró
parcialmente bajo vacío de aspirador mediante el uso de un
evaporador giratorio. El residuo se añadió gota a gota a 800 ml de
agua. La mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de
etilo dos veces. La capa de acetato de etilo resultante se lavó con
agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente en la
capa del acetato de etilo se retiró mediante el uso de un
evaporador giratorio. El residuo se analizó mediante cromatografía
de gases, que indicaba la formación de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
(rendimiento: 71,3% con relación a la
3,4-difluoro-2-metilani-
lina).
lina).
Punto de ebullición:
106-107ºC/933 Pa (7 mm de Hg)
GC-MS (m/e): 183 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,3-1,1 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 2,00 (3H, d, J = 2,04 Hz, CH_{3} del núcleo
aromático), 2,2-2,6 (1H, m, CH), 3,89 (1H, s ancho),
6,5-7,3 (2H, m, hidrógeno del núcleo
aromático).
Incidentemente, incluso cuando se usaba, como una
materia prima en la etapa de reducción previa, cada uno de los
compuestos obtenidos en los Ejemplos 7 a 10 (después del
aislamiento cuando era necesario), puede obtenerse el mismo
compuesto que la
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
obtenida en la etapa de reducción de este Ejemplo 11.
(Tercer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 500
ml, provisto de un condensador de reflujo (equipado con un tubo de
cloruro cálcico anhidro), un termómetro y un agitador magnético,
28,6 g (0,2 moles) de
3,4-difluoro-2-metilanilina,
43,6 g (0,25 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
48,0 g (0,8 moles) de ácido acético y 200 ml de metanol. La mezcla
resultante se sometió a reflujo durante 4 horas con calentamiento.
La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de
aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo
resultante se concentró usando una bomba de vacío para obtener 43,8
g de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
en bruto.
A continuación, se alimentaron 9,1 g (0,24 moles)
de borohidruro sódico y 300 ml de tetrahidrofurano anhidro a un
matraz de cuatro bocas de 1 litro provisto de un condensador de
reflujo, un termómetro y un agitador. La mezcla resultante se
enfrió con hielo hasta 5ºC. Se añadieron a esto 34,1 g (0,24 moles)
de complejo de trifluoruro de boro-éter a la misma temperatura,
después de lo cual la mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se
añadió a esto gota a agota, a 5ºC durante 1 hora, una solución de
43,8 g de la
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
en bruto obtenida previamente disuelta en 100 ml de
tetrahidrofurano anhidro. La mezcla resultante se agitó a de 20 a
30ºC durante 1 hora y a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción
se concentró parcialmente bajo vacío de aspirador mediante el uso de
un evaporador giratorio. El residuo se añadió gota a gota a 800 ml
de agua. La mezcla resultante se sometió a extracción con acetato
de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo resultante se lavó
con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente y la
capa de acetato de etilo se retiró mediante el uso de un evaporador
giratorio. Finalmente, el residuo se sometió a destilación a vacío
para obtener 31,3 g (rendimiento: 85,5% relativo a la
3,4-difluoro-2-metilanilina)
de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina).
Incidentemente, incluso cuando se usaba, como una
materia prima en la etapa de reducción previa, cada uno de los
compuestos obtenidos en los Ejemplos 7 a 10 (después del
aislamiento cuando era necesario) puede obtenerse el mismo
compuesto que la
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
obtenida en la etapa de reducción de este Ejemplo 12.
Se alimentaron a un matraz de 50 ml provisto de
un condensador de reflujo y un agitador magnético 2,92 g (0,0159
moles) de la
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
previamente obtenida y 3,44 g (0,0159 moles) de
etoximetilenmalonato de dietilo. La mezcla resultante se calentó
durante 3 horas sobre un baño de aceite de 140ºC para obtener 5,53 g
(rendimiento: 98,5% relativo a la
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina)
de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilinometilenmalonato
de dietilo.
GC-MS (m/e): 353 [M^{+}]
\newpage
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-1,5 (10H, m, CH_{2}CH_{2}
+ 2x (CH_{3} de CH_{2}CH_{3}), 2,19 (3H, d, J = 1,74 Hz,
CH_{3} del núcleo aromático), 2,9-3,4 (1H, m, CH),
3,6-4,5 (4H, m, 2x(_{CH2} de
OCH_{2CH3})), 6,47-7,33 (2H, m, hidrógeno del
núcleo aromático), 7,6 (1H, S, C=CH)
Ejemplo de referencia
2
Se alimentaron a un matraz de tres bocas de 50
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 1,77 g (5 milimoles) de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilinometilenmalonato
de dietilo y 9,5 g de ácido polifosfórico. La mezcla resultante se
agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió gota a
gota a 200 ml de agua. Los cristales resultantes se recogieron
mediante filtración, se sometieron a lavado repetido con agua, se
recristalizaron en etanol y se secaron para obtener 1,17 g
(rendimiento: 76,0%) de
1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxilato
de etilo. El producto se sometió a análisis instrumental (medida
del punto de fusión, espectrometría NMR, espectrometría de masas).
Los datos analíticos estaban de acuerdo con datos de la literatura
(JP-A-62-215572 y
JP-A-63-264461).
Ejemplo de Referencia
3
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 1
litro, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 26,3 g (0,15 moles) de
2,3-difluoro-6-nitrofenol,
29,6 g (0,2 moles) de clorodifluoroacetato sódico, 21,2 g (0,2
moles) de carbonato sódico anhidro, 30,0 g (0,2 moles) de yoduro
sódico y 200 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla
resultante se agitó a 100ºC durante 1,5 horas sobre un baño de
aceite y a continuación a 120ºC durante 2,5 horas. La mezcla de
reacción se analizó mediante cromatografía de gases. Como
resultado, se formó el
3,4-difluoro-2-difluorometoxinitrobenceno
pretendido en 69,6% y quedaba 28,0% del
2,3-difluoro-6-nitrofenol
usado como una materia prima. La mezcla de reacción se enfrió y se
añadieron 500 ml de agua. La mezcla resultante se sometió a
extracción con 200 ml de éter. La capa de éter se lavó con 500 ml de
agua dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró
usando un evaporador giratorio para obtener 21,6 g de una
substancia aceitosa marrón. La substancia aceitosa marrón se
sometió a destilación a vacío para obtener 19,1 g (rendimiento:
56,5%) de
3,4-difluoro-2-difluorometoxinitrobenceno
(pureza: 97,1%, punto de ebullición: 98-100ºC/800
Pa (6 mm de Hg)).
GC-MS (m/e): 225 [M^{+}], 175
[M^{+}-CF_{2}], 158
[M^{+}-OCHF_{2}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
6,73 (1H, dd, J = 73 Hz, OCHF_{2}),
7,1-8,2 (3H, m, hidrógeno del núcleo
aromático).
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 7,0 g (0,125 moles) de un polvo de hierro, 50 ml de agua
y 0,1 ml de ácido sulfúrico al 98%. La mezcla resultante se calentó
hasta 95ºC sobre un baño de aceite. Se añadieron a esto gota a
gota, a de 95 a 100ºC durante 10 minutos, 11,3 g (0,05 moles) del
3,4-difluoro-2-difluorometoxinitrobenceno
sintetizado previamente. La mezcla resultante se agitó a la misma
temperatura durante 2,5 horas. A continuación, se adaptó un
separador de Dean-Stark y la mezcla se sometió a
reflujo con calentamiento, con lo que se separaba una substancia
aceitosa como una fracción de la destilación azeotrópica con agua.
La capa acuosa se sometió a extracción con 100 ml de cloruro de
metileno. La capa de cloruro de metileno se mezcló con la
substancia aceitosa. La mezcla resultante se concentró y el residuo
resultante se sometió a destilación a vacío para obtener 7,1 g
(rendimiento: 72,85) de
3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina
(pureza: 99,1%, punto de ebullición: 76-78ºC/800 Pa
(6 mm de Hg).
GC-MS (m/e): 195 [M^{+}], 155
[M^{+}-CF_{2}], 128
[M^{+}-OCHF_{2}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
3,5-4,5 (1H, s ancho, NH), 6,54
(1H, dd, J = 74 Hz, OCHF_{2}), 6,3-7,3 (3H, m,
hidrógeno del núcleo aromático).
(Primer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de tres bocas de 50
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 2,54 g (0,013 moles) de
3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina,
2,62 g (0,015 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
3,90 g (0,065 moles) de ácido acético y 25 ml de metanol. La mezcla
resultante se sometió a reflujo con agitación, a 70ºC durante 15
horas en una corriente de nitrógeno, sobre un baño de aceite. La
mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador
mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo resultante
se sometió a destilación a vacío para obtener 3,16 g (rendimiento:
91,1% relativo a la
3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina)
de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina.
Punto de ebullición: 73-77ºC/26,7
Pa (0,2 mm de Hg)
GC-MS (m/e): 265 [M^{+}], 234
[M^{+}-OCH_{3}], 198
[M^{+}-OCHF_{2}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,4 (4H, m, CH_{2}x2), 3,27
(3H, s, OCH_{3}), 5,0-5,4 (1H, s ancho, NH), 6,54
(1H, dd, J = 74 Hz, OCHF_{2}), 6,8-7,2 (2H, m,
hidrógeno del núcleo aromático)
(Tercer
procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de tres bocas de 50
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador magnético, 3,90 g (0,02 moles) de
3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina,
4,01 g (0,0223 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
3,6 g (0,06 moles) de ácido acético y 20 ml de metanol. La mezcla
resultante se sometió a reflujo a 70ºC durante 12 horas en una
corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se
concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador
giratorio para obtener 5,32 g de una substancia aceitosa marrón
amarillenta clara. Esta substancia se sometió a análisis
instrumental y se encontró que contenía, como un producto
principal,
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina
(pureza: 89,4%).
A continuación, se alimentaron 1,14 g (0,03
moles) de borohidruro sódico y 20 ml de tetrahidrofurano anhidro a
un matraz de cuatro bocas de 100 ml provisto de un condensador de
reflujo, un termómetro y un agitador. La mezcla resultante se
enfrió con hielo hasta 5ºC con agitación en una corriente de
nitrógeno. Se añadieron a esto gota a gota 4,43 g (0,03 moles) de
complejo de trifluoruro de boro-tetrahidrofurano a
la misma temperatura. La mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 1
hora. Se añadieron gota a gota a esto, a de 5 a 10ºC, 5,32 g de la
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina
obtenida previamente. La mezcla resultante se calentó lentamente
hasta 60ºC y se agitó a esa temperatura durante 12 horas para dar
lugar a una reacción. Después de la terminación de la reacción, la
mezcla de reacción se enfrió y se añadió gota a gota a 200 ml de
agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos
y a continuación se sometió a extracción con 150 ml de éter. La capa
de éter resultante se lavó con 200 ml de agua, se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se sometió a retirada de éter usando un
evaporador giratorio, para obtener 4,45 g de una substancia
aceitosa. Esta substancia aceitosa se sometió a destilación a vacío
para obtener 4,17 g (rendimiento: 88,6% relativo a la
3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina)
de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina
(pureza: 91,3%).
Punto de ebullición: 95-100ºC/800
Pa (6 mm de Hg)
GC-MS (m/e): 235 [M^{+}], 168
[M^{+}-OCHF_{2}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,4-1,0 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 2,1-2,6 (1H, m, CH),
4,2-4,7 (1H, s ancho, NH), 6,4 (1H, dd, J = 74 Hz,
OCHF_{2}), 6,6-7,3 (2H, m, hidrógeno del núcleo
aromático)
Incidentemente, aun cuando se use, como una
materia prima en la etapa de reducción previa, el compuesto obtenido
en el Ejemplo 13, puede obtenerse el mismo compuesto que la
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina
obtenida en la etapa de reducción de este Ejemplo 14.
Se alimentaron a un matraz de tres bocas de 50
ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un
agitador, 1,18 g (0,05 moles) de la
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina
previamente obtenida y 2,16 g (0,01 moles) de etoximetilenmalonato
de dietilo. La mezcla resultante se agitó a 170ºC durante 2,5 horas
en una corriente de nitrógeno, sobre un baño de aceite. La mezcla
de reacción se transfirió a un aparato de microdestilación y se
sometió a destilación a vacío. Se obtuvieron, como una primera
fracción, 1,19 g de etoximetilenmalonato de dietilo (punto de
ebullición: 160-165ºC/0,2 mm de Hg) y, como una
fracción siguiente, 1,60 g (rendimiento 78,9% relativo a la
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina)
de
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilinometilenmalonato
de dietilo.
Punto de ebullición:
160-165ºC/26,7 Pa (0,2 mm de Hg)
GC-MS (m/e): 405 [M^{+}], 369
[M^{+}-C_{2}H_{5}OH], 332
[M^{+}-COOC_{2}H_{5}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-0,9 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 1,1-1,7 (6H, m,
2x(CH_{3} de OCH_{2CH3})), 3,1-3,6 (1H,
m, CH), 3,85 (2H, q, J = 7,0 Hz, OCH_{2}), 4,18 (2H, q, J = 7,0
Hz, OCH_{2}), 6,77 (1H, t, J = 73 Hz, CHF_{2}),
6,6-7,4 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático),
7,69 (1H, s, NC=CH-)
La presente invención proporciona:
procedimientos industriales para producir con un
alto rendimiento, a partir de una
3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) (un material
de partida) de bajo coste y alta aplicabilidad industrial,
N-alcoxiciclopropilanilinas que son materias primas
para la producción de un ácido quinolonacarboxílico que tiene un
grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la
posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi
substituido con flúor en la posición 8 (este ácido
quinolonacarboxílico es útil como un agente antibacteriano
sintético);
productos intermedios importantes (producidos a
través de los procedimientos previos) para un ácido
quinolonacarboxílico que tiene un grupo ciclopropilo en la posición
1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo
alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor en la posición 8;
y
procedimientos para producir los productos
intermedios previos.
Claims (5)
1. Un procedimiento para producir
N-alcoxiciclopropilanilina representada por la
fórmula general (3):
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo
arilalquenilo; y X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo
metoxi substituido con flúor), procedimiento que comprende hacer
reaccionar, en presencia de un ácido en un alcohol como disolvente,
una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2)
representada por la siguiente fórmula general
(1):
(en la que X tiene la misma definición que se da
previamente) con un
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
representado por la fórmula general
(2):
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo
alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y R^{2},
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo
alquilo).
2. Un procedimiento para producir una
N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina
representada por la fórmula general (4):
(en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi
o un grupo metoxi substituido con flúor), procedimiento que
comprende hacer reaccionar, en presencia de un ácido en un alcohol
como disolvente, una 3,4-difluoro-(anilina
substituida en 2) representa por la fórmula general
(1):
(en la que X tiene la misma definición que se da
previamente) con un
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
representado por la fórmula general
(2):
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo
alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y R^{2},
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo alquilo)
para producir una N-alcoxiciclopropilanilina
representada por la fórmula general
(3):
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo
arilalquenilo; y X tiene la misma definición que se da previamente)
y a continuación reducir la
N-alcoxiciclopropilanilina.
3. Un procedimiento para producir un éster de
ácido anilinometilenmalónico representado por la fórmula general
(5):
(en la que R^{6} es un grupo alquilo; y X es un
grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con
flúor), procedimiento que comprende hacer reaccionar, en presencia
de un ácido en un alcohol como disolvente, una
3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representada
por la fórmula general
(1):
(en la que X tiene la misma definición que se da
previamente) con un
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano
representado por la fórmula general
(2):
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo
alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y R^{2},
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo alquilo)
para producir una N-alcoxiciclopropilanilina
representada por la fórmula general
(3):
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo
arilalquenilo; y X tiene la misma definición que se da
previamente), reducir a continuación la
N-alcoxiciclopropilanilina para producir una
N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina
representada por la fórmula general
(4):
(en la que X tiene la misma definición que se da
previamente), y hacer reaccionar la
N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina
con un alcoximetilenmalonato de
dialquilo.
4. Una N-alcoxiciclopropilanilina
representada por la fórmula general (3):
(en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi
o un grupo metoxi substituido con flúor; y R^{5} es un grupo
alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo
aralquilo o un grupo
arilalquenilo).
5. Una N-ciclopropil-(anilina
substituida en 2) representada por la fórmula general (6):
[en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi
o un grupo metoxi substituido con flúor; y R^{7} es un átomo de
hidrógeno o un
grupo:
(en el que R^{6} es un grupo alquilo)].
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