ES2216278T3 - Procedimiento para producir n-ciclopropilanilinas y productos intermedios usados para el mismo. - Google Patents

Procedimiento para producir n-ciclopropilanilinas y productos intermedios usados para el mismo.

Info

Publication number
ES2216278T3
ES2216278T3 ES98911057T ES98911057T ES2216278T3 ES 2216278 T3 ES2216278 T3 ES 2216278T3 ES 98911057 T ES98911057 T ES 98911057T ES 98911057 T ES98911057 T ES 98911057T ES 2216278 T3 ES2216278 T3 ES 2216278T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
general formula
difluoro
represented
cyclopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98911057T
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuo Ihara Chem. Ind. Co. Ltd. Kenkyusho YOSHIDA
Kazuto Ihara Chem. Ind. Co. Ltd. Kenkyusho UMEZU
Yusuke Ihara Chem. Ind. Co. Ltd. Kenkyusho HAMADA
Fumiya Ihara Chem. Ind.Co. Ltd. Kenkyusho TABUCHI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ihara Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Ihara Chemical Industry Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ihara Chemical Industry Co Ltd filed Critical Ihara Chemical Industry Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2216278T3 publication Critical patent/ES2216278T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/18Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings or from amines having nitrogen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a procedimientos para la producción, de materias primas económicas de disponibilidad comercial, de N-ciclopropilanilinas que son un intermedio importante en la producción de un ácido quinolonacarboxílica que tiene un grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi sustituido de flúor en la posición 8 (este ácido quinolonacarboxílico es un agente antibacteriano sintético); y sus intermedios. La presente invención se refiere a un procedimiento para producir una N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina representada por la fórmula general (4): Dicho procedimiento consiste en reaccionar, en presencia de un ácido en un solvente de tipo alcohol, una 3,4-difluoro-2-anilina sustituida representada por la fórmula general (1): Con un 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano representado por la fórmula general (2):Para producir un N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3) y acontinuación reducir la N-alcoxiciclopropilanilina.

Description

Procedimiento para producir N-ciclopropilanilinas y productos intermedios usados para el mismo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a procedimientos para la producción de N-ciclopropilanilinas útiles en la producción de un agente antibacteriano sintético de tipo ácido quinolonacarboxílico, así como a productos intermedios para los mismos.
Técnica precedente
Se sabe que los ácidos quinolonacarboxílicos, particularmente los que tienen un grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo (véanse JP-A-62-215572 y JP-A-63-264461), un grupo alcoxi (véase JP-A-63-198664 y JP-A-62-252772) o un grupo metoxi substituido con flúor (JP-A-5-255183) en la posición 8, tienen una excelente actividad antibacteriana.
Para la producción de tal ácido quinolonacarboxílico, se han propuesto por lo tanto diversos procedimientos. Sin embargo, todavía no se conoce la producción de un ácido quinolonacarboxílico que tenga un grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor en la posición 8, a través de una N-ciclopropil-(3,4-difluoroanilina substituida en 2) o un ácido anilinometilenmalónico derivado de la misma.
Para la producción de una anilina en la que un grupo ciclopropilo está unido al átomo de nitrógeno, existe un informe sobre un procedimiento que comprende hacer reaccionar 1-etoxi-1-trimetilsiloxiciclopropano con anilina en presencia de cianoborohidruro sódico [Tetrahedron Letters, Vol. 36, 7399 (1995)]. En este procedimiento, sin embargo, un producto que contiene el grupo N,N-diciclopropilo se genera en una gran cantidad como subproducto, haciendo bajo el rendimiento de producto que contiene grupo N-ciclopropilo pretendido.
También existen informes sobre un procedimiento que comprende hacer reaccionar 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano con tribromuro de fósforo para producir 1-bromo-1-etoxiciclopropano (que es un derivado reactivo de 1-etoxiciclopropano) y a continuación hacer reaccionar el compuesto con anilina para obtener un grupo que contiene el grupo N-(1-etoxiciclopropano), y un procedimiento que comprende hacer reaccionar el producto que contiene grupo N-(1-etoxiciclopropano) con borohidruro sódico y complejo de trifluoruro de boro-éter para obtener un producto correspondiente en la siguiente fase [J. Chem. Soc. Chem. Comm., 897, (1987)]. Este procedimiento, sin embargo, incluye una etapa indispensable de producir 1-bromo-1-etoxiciclopropano (que es térmicamente inestable) y por lo tanto no ha sido conveniente para la aplicación industrial.
Así, la aplicación industrial de procedimientos convencionales para la producción de una anilina en la que un grupo ciclopropilo está unido al átomo de nitrógeno, para la producción de una N-ciclopropil-(3,4-difluoroanilina substituida en 2) (que es un producto intermedio útil de los ácidos quinolonacarboxílicos mencionados previamente) ha sido poco ventajosa e insatisfactoria en vista del rendimiento obtenido y la capacidad de funcionamien-
to.
La presente invención se dirige a proporcionar procedimientos para la producción, a partir de una materia prima económica de alta disponibilidad comercial, de N-ciclopropilanilinas que son un producto intermedio importante para producir un ácido quinolonacarboxílico que tiene un grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor en la posición 8 (este ácido quinolonacarboxílico es un agente antibacteriano sintético útil); y productos intermedios para los mis-
mos.
Los presentes inventores realizaron un estudio sobre un procedimiento industrialmente ventajoso para producir una materia prima usada en la producción de un ácido quinolonacarboxílico que tiene un grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor en la posición 8 (este ácido quinolonacarboxílico tiene una excelente actividad como un agente antibacteriano sintético), así como sobre un producto intermedio para el mismo. Como resultado, se encontró que puede producirse una N-alcoxiciclopropilanilina (que es un producto intermedio importante para la producción del ácido quinolonacarboxílico mencionado previamente) con un alto rendimiento usando una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) de bajo coste y alta disponibilidad industrial como un material de partida y haciendo reaccionar el material de partida con un 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano directamente sin usar ninguna etapa de activación convencional tal como bromación; y también se encontró que la N-alcoxiciclopropilanilina obtenida previamente puede convertirse, mediante su reducción y reacción subsiguiente con un alcoximetilenmalonato de dialquilo, en un ácido anilinometilenmalónico y que el ácido anilinometilenmalónico es un material útil para la producción de un ácido quinolonacarboxílico que tiene un grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor en la posición 8, y tanto el ácido anilinometilenmalónico como sus productos intermedios son compuestos nuevos. Estos hallazgos han conducido a la terminación de la presente
invención.
Descripción de la invención
En la presente invención, los objetivos previos se han alcanzado proporcionando las invenciones descritas en los siguientes [1] a [5].
[1] Un procedimiento para producir N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3):
1
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor), procedimiento que comprende hacer reaccionar, en presencia de un ácido en un alcohol como disolvente, una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representada por la siguiente fórmula general (1):
2
(en la que X tiene la misma definición que se da previamente) con un 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano representado por la fórmula general (2):
3
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o en grupo arilalquenilo; y R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo alquilo). (Este procedimiento se denomina aquí en lo sucesivo "el primer procedimiento", cuando sea necesario).
[2] Un procedimiento para producir una N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina representada por la fórmula general (4):
4
(en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor), procedimiento que comprende hacer reaccionar, en presencia de un ácido en un alcohol como disolvente, una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representa por la fórmula general (1):
5
(en la que X tiene la misma definición que se da previamente) con un 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano representado por la fórmula general (2):
6
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo alquilo) para producir una N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3):
7
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y X tiene la misma definición que se da previamente) y a continuación reducir la N-alcoxiciclopropilanilina. (Este procedimiento se denomina aquí en lo sucesivo "el segundo procedimiento" cuando sea necesario).
[3] Un procedimiento para producir un éster de ácido anilinometilenmalónico representado por la fórmula general (5):
8
(en la que R^{6} es un grupo alquilo; y X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor), procedimiento que comprende hacer reaccionar, en presencia de un ácido en un alcohol como disolvente, una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representada por la fórmula general (1):
9
(en la que X tiene la misma definición que se da previamente) con un 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano representado por la fórmula general (2):
10
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo alquilo) para producir una N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3):
11
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y X tiene la misma definición que se da previamente), reducir a continuación la N-alcoxiciclopropilanilina para producir una N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina representada por la fórmula general (4):
12
(en la que X tiene la misma definición que se da previamente), y hacer reaccionar la N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina con un alcoximetilenmalonato de dialquilo. (Este procedimiento se denomina aquí en lo sucesivo "el tercer procedimiento" cuando sea necesario).
[4] Una N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3):
13
(en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor; y R^{5} es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo).
[5] Una N-ciclopropil-(anilina substituida en 2) representada por la fórmula general (6):
14
[en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor; y R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo:
15
(en el que R^{6} es un grupo alquilo)].
Mejor modo para llevar a cabo la invención
La presente invención se describe con detalle más adelante.
En el primer procedimiento de la presente invención, una N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3) se obtiene haciendo reaccionar una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representada por la fórmula general (1) con un 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano en presencia de un ácido en un alcohol como disolvente.
La 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) usada en la reacción previa como una materia prima puede ser cualquier compuesto representado por la fórmula general (1). En la fórmula general (1), x es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor. El grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (en lo sucesivo aquí, los átomos de carbono del grupo substituyente o similares se abrevian como "C_{1-6}" o similares, según sea necesario. Ejemplos específicos del grupo alquilo son el grupo metilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo n-butilo, el grupo isobutilo, el grupo sec-butilo, el grupo n-pentilo y el grupo n-hexilo. Como el compuesto de la fórmula general (1) en la que X es un grupo alquilo, es decir, 3,4-difluoro-2-alquilanilina, pueden mencionarse, por ejemplo, 3,4-difluoro-2-metilanilina y 3,4-difluoro-2-etilanilina.
Incidentemente, la 3,4-difluoro-2-alquilanilina puede producirse fácilmente a partir de 3,4-difluoroanilina mediante, por ejemplo, un procedimiento descrito en Tetrahedron, Vol. 48, p. 7373 (1992).
El grupo alcoxi representado por X de la fórmula general (1) puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo son el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi, el grupo isopropoxi, el grupo n-butoxi, el grupo isobutoxi, el grupo sec-butoxi, el grupo n-pentiloxi y el grupo n-hexiloxi. Como el compuesto de la fórmula general (1) en la que X es un grupo alcoxi, es decir 3,4-difluoro-2-alcoxianilina, pueden mencionarse, por ejemplo, 3,4-difluoro-2-metoxianilina y 3,4-difluoro-2-etoxianilina.
Incidentemente, la 3,4-difluoro-2-alcoxianilina puede producirse fácilmente a partir de 2,3-difluoro-6-nitrofenol mediante, por ejemplo, un procedimiento descrito en JP-A-8-208617.
El grupo metoxi substituido con flúor representado por X de la fórmula general (1) puede ser un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi o un grupo trifluorometoxi. Como el compuesto de la fórmula general (1) en la que X es un grupo metoxi substituido con flúor, es decir 3,4-difluoro-(metoxianilina substituida con flúor en 2), pueden mencionarse 3,4-difluoro-2-fluorometoxianilina, 3,4-difluor-2-difluorometoxianilina y 3,4-difluoro-2-trifluorometoxianilina.
La 3,4-difluoro-2-(metoxianilina substituida con flúor en 2) es un nuevo compuesto y puede producirse haciendo reaccionar 2,3-difluoro-6-nitrofenol con, por ejemplo, clorodifluoroacetato sódico en presencia de yoduro sódico y carbonato sódico en N,N-dimetilformamida para producir un 3,4-difluoro- (metoxinitrobenceno substituido con flúor en 2) (que también es un compuesto nuevo) y a continuación reduciendo el 3,4-difluoro-(metoxinitrobenceno substituido con flúor en 2) con un polvo de hierro o similar en presencia de ácido sulfúrico (véase el Ejemplo de Referencia 3 descrito más adelante).
El 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano representado por la fórmula general (2), que es otra materia prima de la reacción previa, puede ser un ciclopropano que tiene, en la posición 1, un grupo [alquil(C_{1-6})]oxi, un grupo alqueniloxi que puede estar substituido con un grupo arilo (por ejemplo un grupo fenilo) o un grupo aralquiloxi [estos grupos corresponden a OR^{1} de fórmula (2)] y, también en la posición 1, un grupo tri[alquil(C_{1- 6})]sililoxi [este grupo corresponde a OSR^{2}R^{3}R^{4} de fórmula (2)].
Ejemplos del grupo [alquil(C_{1-6})]oxi son el grupo metoxi, el grupo etoxi y el grupo isopropoxi; un ejemplo del grupo alquilendioxi que puede estar substituido con un grupo arilo (por ejemplo el grupo fenilo) es el grupo (3-fenilalil)oxi; un ejemplo del grupo aralquiloxi es el grupo benciloxi; y ejemplos del grupo tri[alquil(C_{1-6})]sililoxi son el grupo trimetilsililoxi y el grupo dimetil-terc-butilsililoxi.
Como ejemplos específicos del 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano representado por la fórmula general (2), pueden mencionarse 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, 1-metoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, 1-isopropoxi-2-trimetilsililoxiciclopropano, 1-isopropoxi-1-dimetil-terc-butilsililoxiciclopropano, 1-(3-fenilalil)oxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, 1-(3-fenilalil)oxi-1-dimetil-terc-butilsililoxiciclopropano y 1-benciloxi-1-trimetilsililoxiciclopropano.
La cantidad del 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano representado por la fórmula general (2) usada en la reacción previa es, por ejemplo, de 1,0 a 1,5 moles, preferiblemente de 1,0 a 1,3 moles por mol de la 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representada por la fórmula general (1).
Incidentemente, el 1-alcoxi-1-trialquilsililoxicicloprano puede producirse haciendo reaccionar \beta-cloropropionato de etilo de buena disponibilidad con sodio metálico en presencia de clorotrimetilsilano según se describe en Organic Synthesis, Vol. 63, p. 147 (1985), o mediante métodos descritos en Tetrahedron Letter, Vol. 33, p. 785 (1992), Tetrahedron Letter, Vol. 24, p. 1251 (1983), Synthesis, Vol. 1, p. 58 (1982), etc.
El alcohol usado como disolvente en la reacción previa puede ser un alcohol que tiene una cadena lineal, una cadena ramificada o una estructura alicíclica C_{1-6}. Ejemplos específicos del mismo son metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol y ciclohexanol.
La cantidad del alcohol usado puede ser, por ejemplo, de 50 a 4.000 ml, preferiblemente de 200 a 3.000 ml por mol de la 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representada por la fórmula general (1).
El ácido usado en la reacción previa puede ser un ácido orgánico o un ácido inorgánico. El ácido orgánico puede estar ejemplificado por ácidos carboxílicos alifáticos incluyendo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, etc.; ácidos carboxílicos aromáticos incluyendo ácido benzoico, ácido toluico, ácido ftálico, etc.; ácidos sulfónicos alifáticos incluyendo ácido metanosulfónico.; y ácidos sulfónicos aromáticos incluyendo ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, etc.
El ácido inorgánico puede estar ejemplificado por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. De estos ácidos, se prefieren los ácidos carboxílicos alifáticos, particularmente el ácido acético y el ácido fórmico, y el ácido acético se prefiere particularmente.
La cantidad del ácido usada puede ser, por ejemplo, de 0,005 a 50 moles, preferiblemente de 0,1 a 20 moles por mol de la 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representada por la fórmula general (1).
La temperatura de reacción de la reacción previa puede fijarse normalmente entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente usado, pero es preferiblemente de 20 a 90ºC. La reacción puede efectuarse meramente mezclando las materias primas, el disolvente y el ácido a presión normal y agitándolos a una temperatura
predeterminada, y normalmente no es necesaria presurización. Incidentemente, el tiempo de reacción es normalmente de 0,5 a 10 horas.
En la reacción previa, el grupo alcoxi presente en la posición 1 del anillo de ciclopropilo de la N-alcoxiciclopropilanilina formada (dicho grupo alcoxi se deriva del 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano usado como materia prima) puede sufrir una reacción de intercambio con el grupo alcoxi del alcohol usado como disolvente y, como resultado, puede formarse un producto que contiene un grupo alcoxi derivado del alcohol. Dependiendo de la extensión del avance de la reacción de intercambio previa de grupo alcoxi, la N-alcoxiciclopropilanilina de la fórmula general (3) puede formarse en una pluralidad de tipos en el sistema de reacción. La mezcla de las mismas puede usarse de por sí en el procedimiento segundo o tercero que sigue, o puede someterse a un método apropiado (por ejemplo rectificación) para el aislamiento de productos respectivos.
A continuación, se realiza una descripción del segundo procedimiento y el tercer procedimiento.
En el segundo procedimiento y el tercer procedimiento de la presente invención, en primer lugar, la N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3), obtenida mediante el primer procedimiento de la presente invención mencionado previamente, se reduce y se somete a desalcoxilación para obtener una N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina representada por la fórmula general (4) (el segundo procedimiento de la presente invención comprende hasta esta etapa).
En esta reacción de reducción, según se menciona previamente, incluso si la N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3) se forma en una pluralidad de tipos en el primer procedimiento, la mezcla de N-alcoxiciclopropilanilinas individuales no necesita aislarse entre sí y puede usarse de por sí como una materia prima sin problemas.
Como el método para la reacción de reducción previa, puede mencionarse, por ejemplo, un método para hacer reaccionar la N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3) con borohidruro sódico en presencia de un disolvente y trifluoruro de boro o un haluro metálico.
El trifluoruro de boro usado en la reacción de reducción puede usarse en la forma de un gas, pero se usa preferiblemente en la forma de un complejo de trifluoruro de boro, tal como el complejo de trifluoruro de boro-éter, el complejo de trifluoruro de boro-tetrahidrofurano o similares, debido a que el complejo no provoca problemas en el uso práctico y garantiza un funcionamiento conveniente.
El haluro metálico usado en la reacción de reducción puede ejemplificarse por cloruro de aluminio (AlCl_{3}), cloruro de zinc (ZnCl_{2}), cloruro de hierro (III) (FeCl_{3}), cloruro de cobalto (II) (CoCl_{2}), cloruro de platino (II) (PtCl_{2}), cloruro de rutenio (III) (RuCl_{3}), cloruro de rodio (III) (RhCl_{3}), cloruro de paladio (II) (PdCl_{2}), cloruro de circonio (IV) (ZrCl_{4}), cloruro cálcico (CaCl_{2}) y cloruro de litio (LiCl).
En la reacción de reducción previa, se prefiere particularmente el uso de cloruro de aluminio, complejo de trifluoruro de boro-éter o complejo de trifluoruro de boro-tetrahidrofurano.
La cantidad del borohidruro sódico usada en la reacción de reducción puede ser, por ejemplo, de 1,0 a 4,0 moles, preferiblemente de 1,0 a 2,5 moles por mol de la N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3); la cantidad del haluro metálico usada conjuntamente puede ser, por ejemplo, de 0,1 a 1,0 moles, preferiblemente de 0,3 a 0,7 moles (en el caso del cloruro de aluminio) por mol de la N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3); y la cantidad cuando se usa complejo de trifluoruro de boro-éter o complejo de trifluoruro de boro-tetrahidrofurano puede ser, por ejemplo, de 1,0 a 1,5 moles, preferiblemente de 1,3 a 3,3 moles por mol de la N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3).
Como el disolvente usado en la reacción de reducción previa, pueden mencionarse, por ejemplo, disolventes de tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dimetílico de trietilenglicol, éter dimetílico de tetraetilenglicol y similares; disolventes de tipo hidrocarbúrico tales como benceno, tolueno, xileno y similares. Puede usarse cualquier disolvente sin restricción particular con tal de que sea inactivo al borohidruro sódico, el haluro metálico y el complejo de trifluoruro de boro-éter o el complejo de trifluoruro de boro-tetrahidrofurano. También puede usarse una mezcla apropiada de los disolventes previos. Se prefiere el uso de un disolvente de tipo éter y, cuando se usa complejo de trifluoruro de boro-éter o complejo de trifluoruro de boro-tetrahidrofurano, se prefiere particularmente el uso de tetrahidrofurano debido a que puede esperarse la estabilización del borano formado.
La cantidad del disolvente usado puede ser, por ejemplo, de 50 a 3.000 ml, preferiblemente de 200 a 2.000 ml por mol de la N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3).
La temperatura de reacción de la reacción de reducción previa es preferiblemente de -20ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, más preferiblemente de -5 a 80ºC. Puesto que la reacción avanza mediante mera agitación a presión normal, no se requiere un aparato de presión. Incidentemente, el tiempo de reacción es normalmente de 2 a 30 horas, preferiblemente de 4 a 10 horas.
La reducción de la N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3) puede efectuarse alternativamente, por ejemplo, usando hidruro de litio y aluminio o empleando reducción catalítica.
El segundo procedimiento de la presente invención está constituido por el primer procedimiento de la presente invención y la etapa de reacción de reducción previa.
El tercer procedimiento de la presente invención comprende hacer reaccionar la N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina representada por la fórmula general (4), obtenida a través de los procedimientos primero y segundo de la presente invención, con un alcoximetilenmalonato de dialquilo para formar un ácido anilinometilenmalónico representado por la fórmula general (5).
En el alcoximetilenmalonato de dialquilo, como el grupo alcoxi del resto alcoxi unido al carbono del metileno, pueden mencionarse grupos [alquil(C_{1-6})]oxi, específicamente, el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo propoxi, el grupo isopropoxi, el grupo butoxi, el grupo isobutoxi, el grupo hexiloxi, etc. Como el grupo alquilo del resto de dialquilo, pueden mencionarse grupos alquilo (C_{1-6}), específicamente, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo propilo, el grupo isopropilo, el grupo butilo, el grupo sec-butilo, el grupo terc-butilo, etc.
El alcoximetilenmalonato de dialquilo puede ser específicamente, por ejemplo, etoximetilenmalonato de dietilo, metoximetilenmalonato de dimetilo, metoximetilenmalonato de dietilo, propoximetilenmalonato de dietilo, butoximetilenmalonato de dietilo, etoximetilenmalonato de dimetilo, metoximetilenmalonato de dipropilo, propoximetilenmalonato de dimetilo o butoximetilenmalonato de dibutilo.
La reacción previa avanza mezclando 1 mol de la N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina representada por la fórmula general (4) con de 1,0 a 1,5 moles, preferiblemente de 1,0 a 1,1 moles del alcoximetilenmalonato de dialquilo y agitando meramente la mezcla con calentamiento, para retirar el alcohol (por ejemplo etanol), con lo que puede producirse fácilmente un ácido anilinometilenmalónico representado por la fórmula general (5).
La reacción previa no requiere la presencia de ningún disolvente y puede efectuarse normalmente en un estado sin disolventes. Sin embargo, puede usarse un disolvente inactivo para la reacción. El disolvente inactivo utilizable en la reacción es, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, específicamente clorobenceno, o-diclorobenceno, tolueno, xileno o similares. La cantidad del disolvente inactivo usada puede ser, por ejemplo, de 2.000 ml o menos, preferiblemente 500 ml o menos, por mol de la N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina representada por la fórmula general (4).
La temperatura de reacción de la reacción previa es preferiblemente de 100 a 200ºC, más preferiblemente de 150 a 170ºC. El tiempo de reacción es habitualmente de 2 a 20 horas.
El ácido anilinometilenmalónico (5) obtenido mediante el tercer procedimiento de la presente invención puede convertirse fácilmente en un producto intermedio para el ácido quinolonacarboxílico pretendido, por ejemplo, haciendo reaccionar el ácido (5) con un agente desalcoholante tal como ácido polifosfórico, éster de ácido polifosfórico o similares, para dar lugar a una reacción intramolecular para la retirada del alcohol de acuerdo con, por ejemplo, un procedimiento descrito en JP-A-2-45469 (véanse los Ejemplos de Referencia 1 y 2 descritos más adelante).
La N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3) obtenida mediante el primer procedimiento de la presente invención y la N-ciclopropil-(anilina substituida en 2) representa por la fórmula general (6) obtenida mediante el tercer procedimiento de la presente invención son cada una un compuesto nuevo que no aparece en la literatura y son muy útiles como un producto intermedio para la producción de un ácido quinolonacarboxílico que tiene un grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor en la posición 8 (este ácido quinolonacarboxílico es un agente antibacteriano sintético útil).
A continuación, la descripción se realiza específicamente basándose en compuestos de la presente invención y los procedimientos para la producción de los mismos, por medio de Ejemplos.
Ejemplo 1
(Primer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de tres bocas de 50 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador magnético, 1,59 g (10 milimoles) de 3,4-difluoro-2-metoxianilina, 1,96 g (11,2 milimoles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, 8,0 g (133 milimoles) de ácido acético y 20 ml de metanol. La mezcla resultante se sometió a reflujo a 65ºC durante 4 horas en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo resultante se sometió a destilación a vacío mediante el uso de un aparato de Kugelrohr para obtener 2,0 g (rendimiento: 87,2%) de N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina.
Propiedades de la N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
Punto de ebullición: 175-185ºC (fuera de la temperatura del aparato de Kugelrohr)/1733 Pa (13 mm de Hg).
GC-MS (m/e): 229 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,2 (4H, m,,CH_{2}CH_{2}), 3,25 (3H, s, OCH_{3}), 3,92 (3H, d, J = 2,0 Hz, OCH_{3} aromático), 4,9-5,3 (1H, s ancho, NH), 6,5-7,4 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
Ejemplo 2
(Primer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 7,96 g (0,05 moles) de 3,4-difluoro-2-metoxianilina, 40 g (0,67 moles) de ácido acético y 100 ml de etanol. Se añadieron gota a gota a la mezcla resultante que se agitaba a temperatura ambiente 9,24 g (0,053 moles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano. La mezcla resultante se puso sobre un baño de aceite y se sometió a reflujo a 80ºC durante 3 horas con agitación, en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. Finalmente, el ácido acético que permanecía en el residuo resultante se retiró mediante el uso de una bomba de vacío para obtener 11,5 g de una substancia oleosa. Esta substancia oleosa se sometió a destilación a vacío para obtener 10,1 g (rendimiento: 83,0%) de N-(1-etoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina.
Propiedades de la N-(1-etoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
Punto de ebullición: 92-6ºC/400 Pa (3 mm de Hg).
GC-MS (m/e): 243 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,1 (4H, m, CH_{2}CH_{2}), 1,11 (3H, t, J = 7 Hz, CH_{3}), 3,53 (2H, q, J = 7 Hz, CH_{2}), 3,92 (3H, d, J = 2 Hz, OCH_{3}), 4,9-5,4 (1H, ,s ancho, NH), 6,7-6,9 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
Ejemplo 3
(Primer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 7,96 g (0,05 moles) de 3,4-difluoro-2-metoxianilina, 40 g (0,67 moles) de ácido acético y 100 ml de alcohol isopropílico. Se añadieron gota a gota a la mezcla resultante que se agitaba a temperatura ambiente 9,24 g (0,053 moles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano. La mezcla resultante se puso sobre un baño de aceite y se sometió a reflujo a 85ºC durante 4 horas mientras se agitaba, en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. Finalmente, el ácido acético que quedaba en el residuo resultante se retiró mediante el uso de una bomba de vacío para obtener 11,3 g de una substancia aceitosa marrón. Esta substancia aceitosa marrón se sometió a destilación a vacío para obtener 7,4 g de un líquido incoloro (punto de ebullición: 93-102ºC/400 Pa (3 mm de Hg)). Este líquido se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, el líquido contenía 10,4% (en términos de % de área total) de N-(1-etoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina y 85,7% de N-[1-(2-propil)oxi]ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina.
GC-MS (m/e):
producto que contiene 1-etoxi:
243 [M^{+}], 212 [M^{+}-(OCH_{3})], 184 [M^{+}-(OCH_{3})-(CH_{2}=CH_{2})]
producto que contiene 1-(2-propil)oxi:
257 [M^{+}], 226 [M^{+}-(OCH_{3})], 184 [M^{+}-(OCH_{3})-(CH_{2}=CHCH_{3})]
Ejemplo 4
(Primer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 7,96 g (0,05 moles) de 3,4-difluoro-2-metoxianilina, 20 g (0,43 moles) de ácido fórmico y 100 ml de metanol. Se añadieron gota a gota a la mezcla resultante que se agitaba a temperatura ambiente 9,24 g (0,053 moles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano. La mezcla resultante se puso sobre un baño de aceite y se sometió a reflujo a 55ºC durante 4,5 horas con agitación, en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se analizó mediante cromatografía de gases, que indicaba la formación de 84,5% de N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina.
Ejemplo 5
(Segundo procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 7,96 g (0,05 moles) de 3,4-difluoro-2-metoxianilina, 12 g (0,2 moles) de ácido acético y 50 ml de metanol. Se añadieron gota a gota a la mezcla resultante que se agitaba a temperatura ambiente 10,0 g (0,0574 moles) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano. La mezcla resultante se puso sobre un baño de aceite y se sometió a reflujo a 67ºC durante 3 horas con agitación, en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. Finalmente, el ácido acético que permanecía en el residuo resultante se retiró mediante el uso de una bomba de vacío para obtener 11,52 g (rendimiento en bruto: 100%) de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina en bruto (pureza: 90%).
A continuación, se alimentaron 3,78 g (0,10 moles) de borohidruro sódico y 50 ml de tetrahidrofurano anhidro a un matraz de cuatro bocas de 200 ml provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador. La mezcla resultante se enfrió con hielo hasta 5ºC con agitación, en una corriente de nitrógeno. Se añadieron a esto a continuación 14,19 g (0,10 moles) de complejo de trifluoruro de boro-éter a la misma temperatura, seguido por agitación a 5ºC durante 45 minutos. Se añadieron a esto gota a gota, a de 5 a 6ºC durante 10 minutos, 11,52 g de la N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina obtenida previamente. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas y a continuación a 20ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se calentó sobre un baño de aceite para destilar tetrahidrofurano a presión normal y recuperar 105 ml de tetrahidrofurano. El residuo de destilación se vertió en 200 ml de agua, seguido por dos veces de extracción con 200 ml de éter. La capa de éter obtenida se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se sometió a destilación mediante un evaporador giratorio para retirar éter. El residuo resultante se sometió a destilación a vacío para obtener 8,83 g (rendimiento: 88,6%) de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina (pureza: 96,3%).
Propiedades de la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina
Punto de ebullición: 78-79ºC/400 Pa (3 mm de Hg)
GC-MS (m/e): 199 [M^{+}], 168 [M^{+}-(OCH_{3})]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,5-0,8 (4H, m, CH_{2}CH_{2}), 2,1-2,6 (1H, m, CH), 4,3-4,7 (1H, s ancho, NH), 6,4-7,3 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
Incidentemente, incluso cuando se usa, como una materia prima en la etapa de reducción previa, cada uno de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 4 (después del aislamiento cuando es necesario), puede obtenerse el mismo compuesto que la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina obtenida en la etapa de reducción de este Ejemplo 5.
Ejemplo 6
(Tercer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 500 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 19,1 g (0,12 moles) de 3,4-difluoro-2-metoxianilina, 96 g (1,6 moles) de ácido acético y 240 ml de metanol. Se añadieron gota a gota a la mezcla resultante que se agitaba a temperatura ambiente 25,0 g (0,14 moles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano. La mezcla resultante se puso sobre un baño de aceite y se sometió a reflujo a 67ºC durante 4 horas con agitación, en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. Finalmente, el ácido acético que quedaba en el residuo resultante se retiró mediante el uso de una bomba de vacío para obtener 27,3 g (rendimiento en bruto: 99,2%) de
N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina en bruto (pureza: 92%).
A continuación, se alimentaron 6,81 g (0,18 moles) de borohidruro sódico y 90 ml de tetrahidrofurano anhidro a un matraz de cuatro bocas de 500 ml equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador. La mezcla resultante se enfrió con hielo hasta 5ºC con agitación, en una corriente de nitrógeno. Se añadieron a esto 8,9 g (0,06 moles) de cloruro de aluminio, lo que producía un incremento de temperatura de hasta 15ºC. Después de la terminación de la generación de calor, la mezcla se agitó a 5ºC durante 1,5 horas y se confirmó la disolución completa del cloruro de aluminio sólido.
Se añadió a esto gota a gota, a 5ºC, una solución de 27,3 g de la N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina obtenida previamente disuelta en 30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se calentó a continuación sobre un baño de aceite para destilar tetrahidrofurano a presión normal y recuperar 105 ml de tetrahidrofurano. Se alimentaron a un baso de precipitados de 500 ml 45 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 48% y 200 ml de agua, y la mezcla resultante se enfrió sobre un baño de hielo. Se añadió gota a gota a la mezcla que se agitaba el residuo de destilación obtenido previamente. La mezcla resultante se sometió a extracción con 200 ml de éter dos veces. La capa orgánica se lavó con 300 ml de agua dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se sometió a la retirada de disolvente mediante un evaporador giratorio para obtener 21,0 g (rendimiento en bruto: 87,8%) de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina (pureza: 90,8%). Este producto se sometió a rectificación bajo vacío para obtener 17,9 g (rendimiento: 75% relativo a la 3,4-difluoro-2-metoxianilina) de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina (pureza: 98,6%, punto de ebullición: 78-79ºC/400 Pa (300 mm de Hg).
Incidentemente, incluso cuando se usa, como una materia prima en la etapa de reducción previa, cada uno de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 a 4 (después del aislamiento cuando es necesario), puede obtenerse el mismo compuesto que la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina obtenida en la etapa de reducción de este Ejemplo 6.
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 100 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 14,9 g (0,075 moles) de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina y 16,2 g (0,075 moles) de etoximetilenmalonato de dietilo. La mezcla resultante se agitó a 160ºC durante 6 horas sobre un baño de aceite para obtener 27,3 g (rendimiento: 98,5% relativo a la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilina) de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilinometilenmalonato de dietilo (pureza: 95%).
GC-MS (m/e): 369 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-0,9 (4H, m, CH_{2}CH_{2}), 1,1-1,5 (6H, m, 2CH_{3}), 3,0-3,5 (1H, m, CH), 3,7-4,4 (7H, m, OCH_{3} y 2OCH_{2}), 6,6-7,3 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático), 7,66 (1H, s, C=CH)
Ejemplo de referencia 1
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 300 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 27,3 g (0,0739 moles) de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metoxianilinometilenmalonato de dietilo y 142 g de ácido polifosfórico. La mezcla resultante se agitó a de 85 a 90ºC durante 30 minutos sobre un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió hasta 40ºC y se añadieron gota a gota 200 ml de agua. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se sometieron a lavado repetido con agua y se secaron para obtener un éster de ácido 1-ciclopropil-4-oxo-6,7-difluoro-8-metoxiquinolin-3-carboxílico en bruto. El rendimiento en bruto era 19,7 g y 82,4%. El material se recristalizó en etanol para obtener 15,3 g (rendimiento: 64%) de un producto purificado. El producto purificado se sometió a análisis instrumental (medida del punto de fusión, espectrometría NMR y espectrometría de masas). Los datos analíticos obtenidos estaban de acuerdo con los datos mostrados en la literatura (véanse JP-B-8-9597 y JP-A-62-252772).
Ejemplo 7
(Primer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 500 ml, provisto de un condensador de reflujo (equipado con un tubo de cloruro cálcico anhidro), un termómetro y un agitador magnético, 31,0 g (0,217 moles) de 3,4-difluoro-2-metilanilina, 46,9 g (0,269 moles) de 1-etoxi-1- trimetilsililoxiciclopropano, 53,8 g (0,896 moles) de ácido acético y 230 ml de metanol. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas con calentamiento. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo resultante se concentró usando una bomba de vacío para obtener 47,6 g de una substancia sólida. Los cristales se recristalizaron en n-hexano y se secaron para obtener 42,0 g (rendimiento: 90,8%) de N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina como cristales blancos.
Propiedades de la N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
Punto de ebullición: 81,0-82,3ºC
GC-MS (m/e): 213 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,7-1,3 (4H, m, CH_{2}CH_{2}), 2,05 (3H, d, J = 2,22 Hz, CH_{3} del núcleo aromático), 3,26 (3H, s, OCH_{3}), 4,56 (1H, s ancho, NH), 6,8-7,5 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático)
Ejemplo 8
(Primer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200 ml provisto de un condensador de reflujo (equipado con un tubo de cloruro cálcico anhidro), un termómetro y un agitador magnético, 4,29 g (0,03 moles) de 3,4-difluoro-2-metilanilina, 6,54 g (0,0375 moles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, 7,21 g (0,12 moles) de ácido acético y 60 ml de metanol. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo resultante se concentró usando una bomba de vacío para obtener 7,02 g de una substancia sólida. Los cristales se recristalizaron en n-hexano y se secaron para obtener 6,02 g (rendimiento: 88,3%) de N-(1-etoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina como cristales blancos.
Propiedades de la N-(1-etoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
Punto de ebullición: 74,2-75,0ºC
GC-MS (m/e): 227 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,4 (4H, m, CH_{2}CH_{2}), 1,12 (3H, t, J = 7,02 Hz, CH_{3} de OCH_{2}CH_{3}), 2,02 (3H, d, J = 2,04 Hz, CH_{3} del núcleo aromático), 3,52 (2H, q, J = 7,05 Hz, CH_{2} de OCH_{2}CH_{3}), 4,50 (1H, s ancho, NH), 6,7-7,1 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
Ejemplo 9
(Primer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 500 ml, provisto de un condensador de reflujo (equipado con un tubo de cloruro cálcico anhidro), un termómetro y un agitador magnético, 28,6 g (0,2 moles) de 3,4-difluoro-2-metilanilina, 45,32 g (0,26 moles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, 48,0 g (0,8 moles) de ácido acético y 400 ml de alcohol isopropílico. La mezcla resultante se sometió a una reacción durante 4,5 horas sobre un baño de aceite de 90ºC. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El concentrado resultante se sometió a rectificación para obtener 30,0 g (rendimiento: 62,2%) de N-[1-(2-propil)oxi]ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina.
Propiedades de la N-[1-(2-propil)oxi]ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
Punto de ebullición: 92-95ºC
GC-MS (m/e): 241 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,7-1,4 (4H, m, CH_{2}CH_{2}), 1,08 [6H, d, J = 6,30 Hz, [(CH_{3})_{2} de CH(CH_{3})_{2}], 2,02 (3H, d, J = 2,04 Hz, CH_{3} del núcleo aromático), 3,7-4,2 [1H, m, CH de CH(CH_{3})_{2}], 4,64 (1H, s ancho, NH), 6,7-7,0 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
Ejemplo 10
(Primer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de 50 ml provisto de un condensador de reflujo, (equipado con un tubo de cloruro cálcico anhidro) y un agitador magnético, 1,43 g (0,01 moles) de 3,4-difluoro-2-metilanilina, 2,27 g (0,013 moles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, 1,84 g (0,04 moles) de ácido fórmico y 20 ml de metanol. La mezcla resultante se sometió a una reacción durante 4,5 horas sobre un baño de aceite de 90ºC. La mezcla de reacción resultante se analizó mediante cromatografía de gases, que indicaba la formación de 84,7% de N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina.
Ejemplo 11
(Segundo procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 500 ml, provisto de un condensador de reflujo (equipado con un tubo de cloruro cálcico anhidro), un termómetro y un agitador magnético, 28,6 g (0,2 moles) de 3,4-difluoro-2-metilanilina, 43,6 g (0,25 moles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, 48,0 g (0,8 moles) de ácido acético y 200 ml de metanol. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas con calentamiento. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo resultante se concentró usando una bomba de vacío para obtener 42,6 g de N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina en bruto.
A continuación, se alimentaron 9,1 g (0,24 moles) de borohidruro sódico y 300 ml de tetrahidrofurano anhidro a un matraz de cuatro bocas de 1 litro provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador. La mezcla resultante se enfrió con hielo hasta 5ºC. Se añadieron a esto 16,0 g (0,12 moles) de cloruro de aluminio anhidro a la misma temperatura, y la temperatura del sistema de reacción se incrementó hasta 15ºC. Cuando terminaba la generación de calor, la mezcla se agitó a 5ºC durante 1,5 horas. Se añadió a esto gota a gota, a 5ºC durante 1 hora, una solución de 42,6 g de la N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina en bruto obtenida previamente disuelta en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 30 minutos, a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró parcialmente bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo se añadió gota a gota a 800 ml de agua. La mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo resultante se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente en la capa del acetato de etilo se retiró mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo se analizó mediante cromatografía de gases, que indicaba la formación de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina (rendimiento: 71,3% con relación a la 3,4-difluoro-2-metilani-
lina).
Propiedades de la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina
Punto de ebullición: 106-107ºC/933 Pa (7 mm de Hg)
GC-MS (m/e): 183 [M^{+}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,3-1,1 (4H, m, CH_{2}CH_{2}), 2,00 (3H, d, J = 2,04 Hz, CH_{3} del núcleo aromático), 2,2-2,6 (1H, m, CH), 3,89 (1H, s ancho), 6,5-7,3 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
Incidentemente, incluso cuando se usaba, como una materia prima en la etapa de reducción previa, cada uno de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 7 a 10 (después del aislamiento cuando era necesario), puede obtenerse el mismo compuesto que la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina obtenida en la etapa de reducción de este Ejemplo 11.
Ejemplo 12
(Tercer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 500 ml, provisto de un condensador de reflujo (equipado con un tubo de cloruro cálcico anhidro), un termómetro y un agitador magnético, 28,6 g (0,2 moles) de 3,4-difluoro-2-metilanilina, 43,6 g (0,25 moles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, 48,0 g (0,8 moles) de ácido acético y 200 ml de metanol. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas con calentamiento. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo resultante se concentró usando una bomba de vacío para obtener 43,8 g de N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina en bruto.
A continuación, se alimentaron 9,1 g (0,24 moles) de borohidruro sódico y 300 ml de tetrahidrofurano anhidro a un matraz de cuatro bocas de 1 litro provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador. La mezcla resultante se enfrió con hielo hasta 5ºC. Se añadieron a esto 34,1 g (0,24 moles) de complejo de trifluoruro de boro-éter a la misma temperatura, después de lo cual la mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadió a esto gota a agota, a 5ºC durante 1 hora, una solución de 43,8 g de la N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina en bruto obtenida previamente disuelta en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla resultante se agitó a de 20 a 30ºC durante 1 hora y a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró parcialmente bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo se añadió gota a gota a 800 ml de agua. La mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo resultante se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente y la capa de acetato de etilo se retiró mediante el uso de un evaporador giratorio. Finalmente, el residuo se sometió a destilación a vacío para obtener 31,3 g (rendimiento: 85,5% relativo a la 3,4-difluoro-2-metilanilina) de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina).
Incidentemente, incluso cuando se usaba, como una materia prima en la etapa de reducción previa, cada uno de los compuestos obtenidos en los Ejemplos 7 a 10 (después del aislamiento cuando era necesario) puede obtenerse el mismo compuesto que la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina obtenida en la etapa de reducción de este Ejemplo 12.
Se alimentaron a un matraz de 50 ml provisto de un condensador de reflujo y un agitador magnético 2,92 g (0,0159 moles) de la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina previamente obtenida y 3,44 g (0,0159 moles) de etoximetilenmalonato de dietilo. La mezcla resultante se calentó durante 3 horas sobre un baño de aceite de 140ºC para obtener 5,53 g (rendimiento: 98,5% relativo a la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilina) de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilinometilenmalonato de dietilo.
Propiedades del N-ciclorpopil-3,4-difluoro-2-metilanilinometilenmalonato de dietilo
GC-MS (m/e): 353 [M^{+}]
\newpage
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-1,5 (10H, m, CH_{2}CH_{2} + 2x (CH_{3} de CH_{2}CH_{3}), 2,19 (3H, d, J = 1,74 Hz, CH_{3} del núcleo aromático), 2,9-3,4 (1H, m, CH), 3,6-4,5 (4H, m, 2x(_{CH2} de OCH_{2CH3})), 6,47-7,33 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático), 7,6 (1H, S, C=CH)
Ejemplo de referencia 2
Se alimentaron a un matraz de tres bocas de 50 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 1,77 g (5 milimoles) de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilanilinometilenmalonato de dietilo y 9,5 g de ácido polifosfórico. La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a 200 ml de agua. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se sometieron a lavado repetido con agua, se recristalizaron en etanol y se secaron para obtener 1,17 g (rendimiento: 76,0%) de 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxilato de etilo. El producto se sometió a análisis instrumental (medida del punto de fusión, espectrometría NMR, espectrometría de masas). Los datos analíticos estaban de acuerdo con datos de la literatura (JP-A-62-215572 y JP-A-63-264461).
Ejemplo de Referencia 3
Síntesis de 3,4-difluoro-(metoxianilina substituida con flúor en 2) Producción de 3,4-difluoro-2-difluorometoxinitrobenceno
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 1 litro, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 26,3 g (0,15 moles) de 2,3-difluoro-6-nitrofenol, 29,6 g (0,2 moles) de clorodifluoroacetato sódico, 21,2 g (0,2 moles) de carbonato sódico anhidro, 30,0 g (0,2 moles) de yoduro sódico y 200 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 1,5 horas sobre un baño de aceite y a continuación a 120ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de gases. Como resultado, se formó el 3,4-difluoro-2-difluorometoxinitrobenceno pretendido en 69,6% y quedaba 28,0% del 2,3-difluoro-6-nitrofenol usado como una materia prima. La mezcla de reacción se enfrió y se añadieron 500 ml de agua. La mezcla resultante se sometió a extracción con 200 ml de éter. La capa de éter se lavó con 500 ml de agua dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró usando un evaporador giratorio para obtener 21,6 g de una substancia aceitosa marrón. La substancia aceitosa marrón se sometió a destilación a vacío para obtener 19,1 g (rendimiento: 56,5%) de 3,4-difluoro-2-difluorometoxinitrobenceno (pureza: 97,1%, punto de ebullición: 98-100ºC/800 Pa (6 mm de Hg)).
GC-MS (m/e): 225 [M^{+}], 175 [M^{+}-CF_{2}], 158 [M^{+}-OCHF_{2}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
6,73 (1H, dd, J = 73 Hz, OCHF_{2}), 7,1-8,2 (3H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
Producción de 3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina
Se alimentaron a un matraz de cuatro bocas de 200 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 7,0 g (0,125 moles) de un polvo de hierro, 50 ml de agua y 0,1 ml de ácido sulfúrico al 98%. La mezcla resultante se calentó hasta 95ºC sobre un baño de aceite. Se añadieron a esto gota a gota, a de 95 a 100ºC durante 10 minutos, 11,3 g (0,05 moles) del 3,4-difluoro-2-difluorometoxinitrobenceno sintetizado previamente. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2,5 horas. A continuación, se adaptó un separador de Dean-Stark y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento, con lo que se separaba una substancia aceitosa como una fracción de la destilación azeotrópica con agua. La capa acuosa se sometió a extracción con 100 ml de cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se mezcló con la substancia aceitosa. La mezcla resultante se concentró y el residuo resultante se sometió a destilación a vacío para obtener 7,1 g (rendimiento: 72,85) de 3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina (pureza: 99,1%, punto de ebullición: 76-78ºC/800 Pa (6 mm de Hg).
GC-MS (m/e): 195 [M^{+}], 155 [M^{+}-CF_{2}], 128 [M^{+}-OCHF_{2}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
3,5-4,5 (1H, s ancho, NH), 6,54 (1H, dd, J = 74 Hz, OCHF_{2}), 6,3-7,3 (3H, m, hidrógeno del núcleo aromático).
Ejemplo 13
(Primer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de tres bocas de 50 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 2,54 g (0,013 moles) de 3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina, 2,62 g (0,015 moles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, 3,90 g (0,065 moles) de ácido acético y 25 ml de metanol. La mezcla resultante se sometió a reflujo con agitación, a 70ºC durante 15 horas en una corriente de nitrógeno, sobre un baño de aceite. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo resultante se sometió a destilación a vacío para obtener 3,16 g (rendimiento: 91,1% relativo a la 3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina) de N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina.
Propiedades de la N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina
Punto de ebullición: 73-77ºC/26,7 Pa (0,2 mm de Hg)
GC-MS (m/e): 265 [M^{+}], 234 [M^{+}-OCH_{3}], 198 [M^{+}-OCHF_{2}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,8-1,4 (4H, m, CH_{2}x2), 3,27 (3H, s, OCH_{3}), 5,0-5,4 (1H, s ancho, NH), 6,54 (1H, dd, J = 74 Hz, OCHF_{2}), 6,8-7,2 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático)
Ejemplo 14
(Tercer procedimiento)
Se alimentaron a un matraz de tres bocas de 50 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador magnético, 3,90 g (0,02 moles) de 3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina, 4,01 g (0,0223 moles) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano, 3,6 g (0,06 moles) de ácido acético y 20 ml de metanol. La mezcla resultante se sometió a reflujo a 70ºC durante 12 horas en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo vacío de aspirador mediante el uso de un evaporador giratorio para obtener 5,32 g de una substancia aceitosa marrón amarillenta clara. Esta substancia se sometió a análisis instrumental y se encontró que contenía, como un producto principal, N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina (pureza: 89,4%).
A continuación, se alimentaron 1,14 g (0,03 moles) de borohidruro sódico y 20 ml de tetrahidrofurano anhidro a un matraz de cuatro bocas de 100 ml provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador. La mezcla resultante se enfrió con hielo hasta 5ºC con agitación en una corriente de nitrógeno. Se añadieron a esto gota a gota 4,43 g (0,03 moles) de complejo de trifluoruro de boro-tetrahidrofurano a la misma temperatura. La mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadieron gota a gota a esto, a de 5 a 10ºC, 5,32 g de la N-(1-metoxi)ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina obtenida previamente. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta 60ºC y se agitó a esa temperatura durante 12 horas para dar lugar a una reacción. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se añadió gota a gota a 200 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se sometió a extracción con 150 ml de éter. La capa de éter resultante se lavó con 200 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se sometió a retirada de éter usando un evaporador giratorio, para obtener 4,45 g de una substancia aceitosa. Esta substancia aceitosa se sometió a destilación a vacío para obtener 4,17 g (rendimiento: 88,6% relativo a la 3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina) de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina (pureza: 91,3%).
Propiedades de la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina
Punto de ebullición: 95-100ºC/800 Pa (6 mm de Hg)
GC-MS (m/e): 235 [M^{+}], 168 [M^{+}-OCHF_{2}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,4-1,0 (4H, m, CH_{2}CH_{2}), 2,1-2,6 (1H, m, CH), 4,2-4,7 (1H, s ancho, NH), 6,4 (1H, dd, J = 74 Hz, OCHF_{2}), 6,6-7,3 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático)
Incidentemente, aun cuando se use, como una materia prima en la etapa de reducción previa, el compuesto obtenido en el Ejemplo 13, puede obtenerse el mismo compuesto que la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina obtenida en la etapa de reducción de este Ejemplo 14.
Se alimentaron a un matraz de tres bocas de 50 ml, provisto de un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, 1,18 g (0,05 moles) de la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina previamente obtenida y 2,16 g (0,01 moles) de etoximetilenmalonato de dietilo. La mezcla resultante se agitó a 170ºC durante 2,5 horas en una corriente de nitrógeno, sobre un baño de aceite. La mezcla de reacción se transfirió a un aparato de microdestilación y se sometió a destilación a vacío. Se obtuvieron, como una primera fracción, 1,19 g de etoximetilenmalonato de dietilo (punto de ebullición: 160-165ºC/0,2 mm de Hg) y, como una fracción siguiente, 1,60 g (rendimiento 78,9% relativo a la N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilina) de N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-difluorometoxianilinometilenmalonato de dietilo.
Propiedades del N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-hifluorometoxianilinometilenmalonato de dietilo
Punto de ebullición: 160-165ºC/26,7 Pa (0,2 mm de Hg)
GC-MS (m/e): 405 [M^{+}], 369 [M^{+}-C_{2}H_{5}OH], 332 [M^{+}-COOC_{2}H_{5}]
60 MHZ ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,6-0,9 (4H, m, CH_{2}CH_{2}), 1,1-1,7 (6H, m, 2x(CH_{3} de OCH_{2CH3})), 3,1-3,6 (1H, m, CH), 3,85 (2H, q, J = 7,0 Hz, OCH_{2}), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz, OCH_{2}), 6,77 (1H, t, J = 73 Hz, CHF_{2}), 6,6-7,4 (2H, m, hidrógeno del núcleo aromático), 7,69 (1H, s, NC=CH-)
Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona:
procedimientos industriales para producir con un alto rendimiento, a partir de una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) (un material de partida) de bajo coste y alta aplicabilidad industrial, N-alcoxiciclopropilanilinas que son materias primas para la producción de un ácido quinolonacarboxílico que tiene un grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor en la posición 8 (este ácido quinolonacarboxílico es útil como un agente antibacteriano sintético);
productos intermedios importantes (producidos a través de los procedimientos previos) para un ácido quinolonacarboxílico que tiene un grupo ciclopropilo en la posición 1, un átomo de flúor en la posición 6 y un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor en la posición 8; y
procedimientos para producir los productos intermedios previos.

Claims (5)

1. Un procedimiento para producir N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3):
16
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor), procedimiento que comprende hacer reaccionar, en presencia de un ácido en un alcohol como disolvente, una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representada por la siguiente fórmula general (1):
17
(en la que X tiene la misma definición que se da previamente) con un 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano representado por la fórmula general (2):
18
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo alquilo).
2. Un procedimiento para producir una N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina representada por la fórmula general (4):
19
(en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor), procedimiento que comprende hacer reaccionar, en presencia de un ácido en un alcohol como disolvente, una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representa por la fórmula general (1):
20
(en la que X tiene la misma definición que se da previamente) con un 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano representado por la fórmula general (2):
21
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo alquilo) para producir una N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3):
22
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y X tiene la misma definición que se da previamente) y a continuación reducir la N-alcoxiciclopropilanilina.
3. Un procedimiento para producir un éster de ácido anilinometilenmalónico representado por la fórmula general (5):
23
(en la que R^{6} es un grupo alquilo; y X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor), procedimiento que comprende hacer reaccionar, en presencia de un ácido en un alcohol como disolvente, una 3,4-difluoro-(anilina substituida en 2) representada por la fórmula general (1):
24
(en la que X tiene la misma definición que se da previamente) con un 1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano representado por la fórmula general (2):
25
(en la que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un grupo alquilo) para producir una N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3):
26
(en la que R^{5} es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo; y X tiene la misma definición que se da previamente), reducir a continuación la N-alcoxiciclopropilanilina para producir una N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina representada por la fórmula general (4):
27
(en la que X tiene la misma definición que se da previamente), y hacer reaccionar la N-ciclopropil-3,4-difluoroanilina con un alcoximetilenmalonato de dialquilo.
4. Una N-alcoxiciclopropilanilina representada por la fórmula general (3):
28
(en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor; y R^{5} es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo o un grupo arilalquenilo).
5. Una N-ciclopropil-(anilina substituida en 2) representada por la fórmula general (6):
29
[en la que X es un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo metoxi substituido con flúor; y R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo:
30
(en el que R^{6} es un grupo alquilo)].
ES98911057T 1996-07-22 1998-03-27 Procedimiento para producir n-ciclopropilanilinas y productos intermedios usados para el mismo. Expired - Lifetime ES2216278T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21060396 1996-07-22
JP21251397A JP4028913B2 (ja) 1996-07-22 1997-07-22 N−シクロプロピルアニリン類の製造方法とそのための中間体
PCT/JP1998/001395 WO1999050226A1 (fr) 1996-07-22 1998-03-27 Procede de production de n-cyclopropylanilines et intermediaires utilises dans ce procede

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2216278T3 true ES2216278T3 (es) 2004-10-16

Family

ID=27308547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98911057T Expired - Lifetime ES2216278T3 (es) 1996-07-22 1998-03-27 Procedimiento para producir n-ciclopropilanilinas y productos intermedios usados para el mismo.

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0990639B1 (es)
JP (1) JP4028913B2 (es)
DE (1) DE69821934T2 (es)
ES (1) ES2216278T3 (es)
WO (1) WO1999050226A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4028913B2 (ja) * 1996-07-22 2008-01-09 イハラケミカル工業株式会社 N−シクロプロピルアニリン類の製造方法とそのための中間体
US6162944A (en) * 1996-07-22 2000-12-19 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Process for production of N-cyclopropylanilines and intermediates therefor
DE69931974D1 (de) * 1998-08-12 2006-07-27 Ihara Chemical Ind Co N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilin und ein Zwischenprodukt zu seiner Herstellung
JP5204438B2 (ja) * 2007-07-31 2013-06-05 東ソ−・エフテック株式会社 含フッ素アミン化合物の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0228582B2 (ja) * 1985-02-06 1990-06-25 Tokuyama Soda Kk Dai2kyuaminkagobutsunoseizohoho
ES2014560A6 (es) * 1988-12-30 1990-07-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de un nuevo reactivo organo-sililpolifosforico y su aplicacion al proceso de sontesis de 3-carboxi-quinolonas o azaquinolonas y sus sales.
JP4028913B2 (ja) * 1996-07-22 2008-01-09 イハラケミカル工業株式会社 N−シクロプロピルアニリン類の製造方法とそのための中間体

Also Published As

Publication number Publication date
JPH1087584A (ja) 1998-04-07
DE69821934T2 (de) 2004-07-29
EP0990639A4 (en) 2002-08-14
EP0990639A1 (en) 2000-04-05
DE69821934D1 (de) 2004-04-01
EP0990639B1 (en) 2004-02-25
WO1999050226A1 (fr) 1999-10-07
JP4028913B2 (ja) 2008-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2225253T3 (es) Nuevos compuestos hidronaftalenicos preparados mediante una reaccion de apertura del anillo catalizada por rodio en presencia de un ligando de fosfina.
ES2436110T3 (es) Nuevo proceso para la síntesis de derivados de (E)-estilbeno que hace posible obtener resveratrol y piceatannol
WO1999001419A1 (fr) Procedes de production de derives d'acide 2-aminomalonique et de derives de 2-amino-1,3-propanediol, et des intermediaires permettant la production de ces derives
MX2013004649A (es) Compuestos intermedios y proceso para la preparacion de fingolimod.
WO2019123994A1 (ja) 新規アルキルジフェニルメタン保護剤
ES2216278T3 (es) Procedimiento para producir n-ciclopropilanilinas y productos intermedios usados para el mismo.
JP2005536559A (ja) カルボン酸のニトロオキシアルキル置換エステルの製造法、その方法において有用な中間体およびその製造法
ES2866148T3 (es) Método para producir 3,7-dimetil-7-octenol y método para producir compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo
ES2197524T3 (es) Los compuestos diol como productos intermedios para preparar compuestos antimicoticos.
JP5448572B2 (ja) アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法
JP4540197B2 (ja) (e)−3−メチル−2−シクロペンタデセノンの製造法
JP4203192B2 (ja) ニトロフェニルフェノール化合物の製造法
JPWO2005095317A1 (ja) ハロゲン化不飽和カルボニル化合物の製造方法
US6162944A (en) Process for production of N-cyclopropylanilines and intermediates therefor
JP4182910B2 (ja) スフィンゴミエリン類縁体とその製造法
ES2363017T3 (es) Método para la producción de derivados de monoacetal de ciclopropano y sus compuestos intermedios.
JP2001302658A (ja) 3−イソクロマノン類の製造方法
AU2010287976A1 (en) Process for preparation of pyrimidinylacetonitrile derivatives and intermediates for synthesis thereof
JP2006022019A (ja) スフィンゴミエリン類縁体とその製法
CN100378078C (zh) 四氢喹啉类化合物及用路易斯酸催化的合成方法
JPH1135530A (ja) N−シクロプロピルアニリン類の製造方法
JPH0987288A (ja) 1,3−ビス(3−アミノプロピル)−1,1,3,3−テトラオルガノジシロキサンの精製方法
JP3749564B2 (ja) テトラリンカルボン酸エステルの製造方法
JP2004175735A (ja) スフィンゴミエリン類縁体およびその製法
JP2004131486A (ja) N−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法、並びにその原料化合物及びその製造方法