PT882709E

PT882709E - Processo para preparacao de zeaxantina produtos intermediarios para tal processo e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT882709E
Application number: PT98109285T
Authority: PT
Inventors: Joachim Paust; Wolfgang Kriegl
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1997-06-04
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 2002-01-30
Also published as: US6103940A; DK0882709T3; EP0882709B1; DE59801069D1; JPH11116552A; GR3036401T3; DE19723480A1; EP0882709A1; ES2161000T3; ATE203518T1

Description

1 1

DESCRIÇÃO

“PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE ZEAXANTINA, PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS PARA TAL PROCESSO E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO” A invenção refere-se a um novo método de síntese para preparação de zeaxantina, a um processo para preparação de produtos intermediários desta nova síntese de zeaxantina, bem como a novos produtos intermediários de tais processos, designadamente derivados especiais de 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano.

A (3R, 3'R)-zeaxantina(3,3'-di-idroxi-p,β-carotina) de fórmula I

é um pigmento amarelo, na natureza amplamente distribuído, o qual aparece, entre outros, no milho, na gema do ovo, bem como no tecido adiposo humano e animal. Foi isolada pela primeira vez em 1929, na forma cristalina, a partir do milho, tendo sido mais tarde identificada como 3,3'-di-idroxi-p,p-carotina. Por correlação com a íucoxantina pode mostrar-se que a zeaxantina possui a configuração (3R,3'R). A zeaxantina opticamente inactiva há já mais tempo que tem sido preparada através de métodos de síntese distintos (comparar com GB 812 267 e GB 1 173 063).

Dada a permanente exigência crescente de substâncias corantes idênticas às existentes na natureza, não faltaram tentativas para desenvolver processos para a preparação técnica de (3R, 3'R)-zeaxantina. 2

Em consequência disto, encontram-se já descritos na literatura diversos métodos para preparação de zeaxantina. Importantes revelaram-se, neste caso, as reacções e produtos intermediários que se seguem: 1) a utilização de 4-hidroxi-2,2,6-trimetilciclo-liexanona (II), eventualmente p enantionéricamente pura, como componente para os grupos terminais cíclicos da zeaxantina e 2) a preparação de zeaxantina através de uma olefinação de Wittig de dois moles de um sal de trifenilfosfónio em C15 de fórmula ΙΠ com 0 Qo-dialdeído simétrico 2,7-dimetil-octa-2,4,6-trieno-l,8-dial (VIII)

contudo, os diversos métodos de síntese distinguem-se entre si, tendo em consideração, o método através do qual se obtém o sal de trifenilfosfónio em Cu necessário, a partir do componente Π C9.

Foi trabalhado de modo intensivo o conceito de síntese C9+Q—► Cu apresentado esquematicamente, de seguida. Por exemplo, desidratou-se por tratamento com meio clorídrico (vide EP 100 839) ou por meio de eliminação de éster (vide EP 131 130) o passo intermédio Cl5, obtenível por ligação da 4-hidroxi-2,2,6-metil-ciclo-hexanona com o grupo OH protegido (2; PG = grupo protector), com 0 acetilo de lítio—Ce 3, para dar origem ao composto 4, converteu-se este no sal de fosfónio acetilénico 5 e preparou-se a partir daí, por hidrogenação parcial, o sal de trifenilfosfónio em Cu de fórmula III. 3

A preparação fermentativa da [4R,6R]-4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona opticamente activa é objecto da DE-A-2537060.

Na EP 120341 foi descrita à redução directa do passo intermédio -C15, obtenível por ligação de 2 e 3, com hidretos de alumínio, a hidratação sob condições especiais, do derivado de 3-metil-2,4-pentadien-l-ol obtido deste modo e a conversão do 3-hidroxi-B-ionilidenoetanol 6 assim obtido no sal de trifenilfosfónio de fórmula III.

As variantes de tal conceito de síntese C9+C6—► C15 foram avaliadas em Helv. Chim. Acta 73 (1990) 861. Os autores chegaram à conclusão de que não é possível uma preparação económica da zeaxantina mediante estes métodos, dado que a instabilidade dos passos individuais e a formação de isómeros (9Z) levam a rendimentos totais moderados de sal de trifenilfosfónio de fórmula III. O estado da técnica relativamente à preparação técnica de zeaxantina consiste no conceito de síntese C9+C2+C4—> C15 (compare-se com EP 283 979 e Helv. Chim. Acta 73 (1990) 868). A transformação do hidróxido de cetona II em C9 no sal de trifenilfosfónio em C15 de fórmula III decorre, neste caso, por meio do acetilenocarbinol em Cu 7e do acetilenocarbinol em C15 8 conseguindo-se um rendimento total de 70 %.

A síntese do sal de trifenilfosfónio em C15 de fórmula III, que decorre de 7 e 8, é contudo insuficiente a nível económico e ecológico. Isto faz com que os no total, dez passos tenham de ser realizados mediante condições de reacção extremamente distintas. Estas cobrem todo o intervalo de pH e um intervalo de temperatura entre -20°C a +130°C e exigem meios solventes alternados, de polaridades muito distintas. As condições de reacção extremamente distintas impõem elevadas cargas exigências aos materiais do aparelho utilizado e têm ainda por consequência o facto de terem de ser introduzidos por três vezes e novamente dissonados e eliminados grupos de protecção.

Por conseguinte, constituiu objecto da presente invenção desenvolver um novo processo para a preparação técnica de zeaxantina, em que não ocorram as desvantagens do estado da técnica actual, acima descritas, ou seja desenvolver um processo com o auxílio do qual, a partir da (4R)-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona de fórmula II opticamente activa facilmente acessível, se obtém, em menos passos, em menos passos de reacção e tecnicamente mais simples de realizar, a zeaxantina pretendida, com bons rendimentos.

Constitui ainda objecto da presente invenção a disponibilizar novos produtos intermediários para 0 novo processo de zeaxantina, e desenvolver um processo vantajoso para a preparação dos mesmos.

Verificou-se então surpreendentemente, que a zeaxantina pode ser preparada com bom rendimento, a partir da (4R)-4-hidroxi-2,2,6-trimetilciclo-hexanona facilmente acessível de fórmula II em apenas 5 passos da reacção, levados a cabo de modo relativamente simples a nível técnico, por meio de novos produtos intermediários interessantes e de isómeros, sais de trifenilfosfónio em C15 de valor químico equivalente de fórmula III e isso-III

sendo dispensada a introdução e a nova dissociação de grupos de protecção.

Por conseguinte, é objecto da invenção, um processo para preparação de (3R, 3'R)-zeaxantina de fórmula I,

segundo o novo esquema de síntese C9 + Ci + C3 + C2 —» C15; 2 C15 + Cio —► C40, caracterizado pelo facto de A. se fazer reagir a (4R)-4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona de fórmula 11

(II) com diclorometil-lítio, a temperaturas situadas de -120 a -40°C, num solvente inerte 6

B. se fazer reagir o novo (4R, 6R)-l-tòrmil-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]-heptano de fórmula IV, obtido por aquecimento da mistura de reacção para 20 a

60°C

(IV) quer de forma isolada, quer antes directamente, sob forma da mistura de reacção obtida, com acetona ou um éster de dialquilo do ácido (2-oxo-propilo)-fosfónico. C. se converter de forma em si conhecida, por vinilação ou etililação e subsequentemente hidrogenação parcial, o novo (4R, 6R)-l-(3-oxo-but-l-en-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula V, assim obtido nessa altura

(v)

no novo (4R, 6R)-l-(3-hidroxi-3-metil-penta-l,4-dien-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]-heptano de fórmula VI

D.

se fazer reagir este com uma triarilfosfina, preferencialmente trifenilfosfina, e um ácido forte para daí origem a uma mistura do sal de triarilfosfónio em Ci5 da fórmula geral ΙΠ e dos novos isómeros de fórmula geral iso-III

7 HO

Β Θ PÀr3X (III)

HO

V (iso-ÍII) em que Ar representa um radical arilo, preferivelmente um radical fenilo eventualmente substituído, e X um equivalente de um anião de um ácido forte, em especial, Cl, Br ou (HSO4),

e E. se transformar a mistura de sais de triarilfosfónio em Cis ΠΙ e do novo iso-III obtida, através de uma reacção de olefinação de Wittig dupla com 2,7-dimetil-octa-2,4,6-trieno-l,8-dial de fórmula VIII

(VIII) na zeaxantina da fórmula I.

Constitui ainda objecto da invenção 0 novo produto intermediário (4R, 6R)-l-formil-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula IV,

(IV) bem como um processo para a sua preparação, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a (4R)-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona da fórmula Π

8 HO

Ο (II)

? ( a temperaturas de —120 α 40°C, num solvente inerte, com o diclorometil-lítio obtido por metalização de diclorometano com compostos de alquil-lítio, a temperaturas de -120 a -70°C, ou com dialquilaminas de lítio, a temperaturas de -70 a 40°C, e se aquecer a mistura de reacção, eventualmente na presença de um alcoolato alcalino ou um hidróxido alcalino, para temperaturas de 20 a 60°C.

Constitui, além disso, objecto da presente invenção o novo produto intermediário (4R, 6R)-l-(3-oxo-but-l-en-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-bicicio[2.2.1]heptano de fórmula V,

(V)

bem como um processo para a sua preparação, caracterizado pelo facto de se fazer reagir com acetona, numa condensação aldólicas, o novo (4R, 6R)-l-formil-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]-heptano de fórmula IV

(IV)

quer na forma isolada, ou directamente sob forma da mistura de reacção obtida pela reacção de (4R, 6R)-4- hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexano de fórmula II 9 a temperaturas de -120 a -40°C num solvente inerte, com o diclorometil-lítio obiídopor metalização de diclorometano com compostos de alquil-lítio, a temperaturas de -120 a -70°C, ou com dialquilaminas de lítio, a temperaturas de -70 a -40°C, e subsequente aquecimento da mistura de reacção para 20 a 60°C.

Para além disto, constitui objecto da invenção, o novo produto intermediário (4R, 6R)-l-(3-hidroxi-3-metil-penta-l,4-dien-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula VI

(VI) /

bem como um processo para a sua preparação, caracterizado pelo facto de se vinilar ou primeiramente etinilar de forma em si conhecida o novo (4R, 6R)-l-(3-oxo-but-l-en-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula V

O (V) e subsequentemente o hidrogenar parcialmente.

É ainda objecto da invenção um processo para preparação de uma mistura a partir do sal de triarilfosfónio em Ci5 de fórmula geral ΙΠ e do novo isómero da fórmula iso-III

(III)

em que Ar representa um radical arilo, preferencialmente um radical fenilo eventualmente substituído, e X um equivalente de um anião de um ácido forte, em

6R)-l-(3-hidroxi-3-metil-penta-l,4-dien-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula VI

(VI) ,

com triarilfosfma e com um ácido forte, bem como sob forma de novos produtos intermediários de sais de [5-(4R, 6R)-(4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hex-l-ilideno)-3-metil-penta-l,3-dieno]-trifenilfosfónio de fórmula geral iso-III

(iso-III)

em mistura com os correspondentes sais de [5-(4R)-(4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hex-l-en-l-il)-3-metil-penta~2,4-dienil]-triarilfosfónio de fórmula geral III

(III) em que Ar representa um radical arilo, preferencialmente um radical fenilo eventualmente substituído, e X um equivalente de um anião de um ácido forte.

Para o passo da reacção A: A (4R)-4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona de fórmula II opticamente activa, usada como composto de partida é um composto conhecido, o qual pode ser tecnicamente 11 preparado de forma bastante simples (compara-se com Helv. Chim. Acta 73 (1990), 861). A reacção das cetonas com diclorometil-lítio encontra-se documentada (veja-se Tetrahedron Letters 27 (1973), 2465) e leva, de um modo geral, a carbinolatos de diclorometilo de lítio, os quais se convertem em α-cloro-aldeídos, mediante aquecimento por eliminação de cloreto de lítio.

No caso da (4R)-4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona de fórmula II, a reacção com diclorometil-lítio conduz surpreendentemente ao novo aldeído em Cio (4R, 6R)-1-formil-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula IV. O diclorometil-lítio de necessário para este passo da reacção é preparado sob as condições usuais, e efectivamente por metalização de diclorometano com compostos de alquil-lítio, em especial com o n-butíl-lítio vulgarmente comercializado, a temperaturas situadas entre -120 e -70°C, preferencialmente entre -90 e -60°C, ou antes com uma dialquilamina de lítio, tal como di-isopropilamina de lítio e diciclo-hexilamina de lítio, designadamente a di-isopropilamina usualmente comercializada, a temperaturas situadas entre -70 e -40°C, preferencialmente entre -70 e -30°C. A reacção da ciclo-hexanona de fórmula II para o aldeído bicíclico da fórmula IV ocorre, de um modo geral, por meio da adição lenta desta cetona, às temperaturas acima referidas, à solução de lítio de diclorometil-lítio preparada e subsequente aquecimento lento para temperaturas situadas entre 20 e 60°C. O aquecimento da mistura de reacção ocorre com vantagem na presença de quantidades catalíticas de um alcoolato alcalino, tal como terc.-butilato de potássio ou pó de metilato de sódio ou de um hidróxido alcalino, tal como LiOH, NaOH, KOH, preferencialmente o NaOH económico. O processamento da mistura de reacção faz-se, de um modo geral, por meio de mistura com água e extracção com um solvente que não miscível ou é muito dificilmente miscível em água, tal como hidrocarbonetos apropriados, particularmente ciclo-hexano e hexano, ou com um éter, tal como éter dietílico ou éter-metil-terc.-butílico. 12 12

O rendimento para esta reacção é de cerca de 85% da teoria.

Caso se pretenda preparar zeaxantina a partir do aldeído bicíclico de fórmula IV, pode prescindir-se do isolamento do aldeído sem que ocorra uma redução do rendimento, por conseguinte, o aldeído pode ser directamente transformado na forma da mistura de reacção obtido neste passo de reacção.

Para o passo de reacção B: A reacção do novo aldeído bicíclico em Cio de fórmula IV para a nova cetona bicíclica em C13 de fórmula V, com acetona pode, em principio, ocorrer segundo métodos conhecidos, por exemplo uma condensação com acetona catalisada por bases. Com vantagem, utiliza-se nesta condensação, a acetona em excesso como solvente. Como catalisadores básicos são apropriados, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos e alcalino terrosos, em especial hidróxidos de metais alcalinos. Numa forma de realização preferida desta condensação com acetona, o aldeído bicíclico de fórmula IV ou a mistura de reacção que contém este aldeído é feita reagir com cerca de 10 a 20 vezes a quantidade molar em acetona e a solução é aquecida até à ebulição sob refluxo durante cerca de 1 hora, após a adição de uma quantidade aproximadamente equimolar de pó de NaOH.

Uma outra possibilidade em si conhecida de converter o aldeído em Cio de fórmula IV na cetona em Cn de fórmula V, consiste em fazer reagir o aldeído em Cio com éster de dietilo do ácido (2-oxo-propil)-fosfónico. Como bases são, neste caso, apropriados em especial alcoolatos alcalinos de alcanóis de baixo peso molecular, como metilato de sódio. O processamento da mistura de reacção ocorre, em geral, de modo usual, por exemplo por separação das substâncias sólidas da mistura de reacção por filtração, extensa concentração do filtrado por evaporação, ressuspensão do resíduo num solvente orgânico apoiar, lavagem desta solução com água, concentração da fase orgânica e purificação da nova cetona de fórmula V por destilação.

Para o passo C: 13

Também a conversão da nova cetona em C13 de fórmula V no novo carbinol e(n C15 de fórmula VI pode, em principio, ocorrer segundo métodos conhecidos. Por exemplo, pode primeiramente converter-se a cetona, por adição-1,2 de acetileto de lítio ou acetileto de sódio, no novo (4R, 6R)-l-(3-hidroxi-3-metil-penta-l-en-4-in-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano e em seguida hidrogenar este parcialmente para originar 0 novo carbinol em C15 de fórmula VI. A hidrogenação parcial pode, então, ser realizada sob as condições conhecidas como hidrogenação de Lindlar. Relativamente aos detalhes para a realização da etinilação de cetonas e da hidrogenação parcial dos alcalinos obtidos, remetemos, por exemplo, para W. Oroshnik et al, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74 e 295 ou H. Lindlar, Helv. Chim. Acta 35 (1952), 35 e 445.

No entanto, é também possível converter a nova cetona em C13 de fórmula V directamente no novo carbinol em C15 de fórmula VI, num único passo, por adição-1,2 de vinil-lítio ou cloreto de vinilmagnésio. Solventes preferidos para ambas as reacções com compostos organometálicos são amoníaco líquido e tetra-hidrofiirano. Relativamente a pormenores sobre a realização da vinilação de cetonas remetemos, por exemplo, para Y. Ishikawa et al., Buli. Chem. Soc. Japan 37 (1964), 207. O processamento da mistura de reacção ocorre, em geral, de forma usual. Por exemplo, pode-se concentrar a mistura de reacção por evaporação, tratar o resíduo com água e um solvente orgânico apoiar apropriado, concentrar a fase orgânica separada e purificar, caso necessário, o produto bruto assim obtido por destilação.

Para 0 passo D:

Também a reacção do novo carbinol em C15 de fórmula VI para a mistura do sal de triarilfosfónio em C15 de fórmula geral III e do novo isómero do sal de triarilfosfónio em C15 de fórmula iso-III ocorre segundo métodos conhecidos. Por exemplo, pode fazer-se reagir o carbinol em C15 com os correspondentes sais de triarilfosfónio, a temperaturas de -10 a +40°C num solvente orgânico. Como solvente orgânico utiliza-se, neste caso com vantagem, solventes apróticos, como diclorometano ou dimetilformamida. Relativamente a detalhes da reacção remetemos para M. Rosenberger et al, J. Org. Chem. £7 (1982), 47 e 2130. Como sais de triarilfosfónio utilizam-se, preferencialmente, hidro-halogenetos de trifenilfosfina ou 1 14 hidrogenossulfato de trifenilfosfina, em especial hidrobrometo de trifenilfosfina ou hidrocloreto de trifenilfosfina.

Os sais de triarilfosfónio em C15 III e iso-ΙΠ formam-se consoante a configuração do carbinol em C15 de fórmula VI, assim com dependentemente das condições de reacção, em proporções molares distintas. Podem ser feitos reagir directamente na forma da mistura de reacção obtida ou ser isolados. Para 0 isolamento, destila-se, por exemplo, 0 solvente mediante adição simultânea de éster de etilo do ácido acetoacético ou tolueno e filtra-se por sucção a mistura de sais de triarilfosfónio III e iso-ΠΙ que precipita na forma cristalina.

Para 0 passo de reacção E: A reacção dos sais de triarilfosfónio em C15 de fórmula ΙΠ com o dialdeído em Cio 2,7-dimetil-octa-2,4,6-trieno-l,8-dial de fórmula VIII é conhecida da literatura (vide por exemplo Helv. Chim. Acta, Vol 63 (1980), 1456-1462, em especial 1460-61 e loc. cit. Vol. 73 (1990), 864). Ela ocorre com especial sucesso em solventes apróticos, como diclorometano, com compostos orgânicos de lítio, como os mencionados para o passo de reacção A, ou então com 1,2-epoxi-butano em etanol, sob aquecimento e refluxo.

Os novos isómeros dos sais de triarilfosfina em C15 de fórmula iso-ΙΠ reagem, nesta reacção, mediante a formação do produto idêntico: (3R, 3'R)-zeaxantina.

Com auxílio do processo de acordo com a invenção é possível preparar, com bons rendimentos, a zeaxantina desejada como corante natural, a partir da facilmente acessível (4R)-4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona de fórmula II, em apenas 5 passos também relativamente fáceis de realizar em termos técnicos, através de novos produtos intermediários interessantes, evitando as desvantagens do estado da técnica.

Parte experimental

Exemplo 1: (4R, 6R)-l-Formi1-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano (IV) 15

a) Reacção: Uma solução de 45 ml (0,54 mol) de diclorometano em 250 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano (THE) e éter díetílico (4/1) foi feita reagir, durante cerca de 30 minutos (min) a -70°C, com 284 ml de uma solução de n-butil-lítio (0,45 mol) em hexano e agitada durante mais 30 min a -70°C. A esta solução adiciona-se, gota a gota, a -70UC, 22,8 g ( 0,15 mol) de (4R)-4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona em 40 ml de uma mistura de THF e éter dietílico (4/1) e deixou-se depois a preparação aquecer para a temperatura ambiente (TA), durante um intervalo de tempo de cerca de 2 horas (h). Em seguida, adicionaram-se 2,7 g (0,05 mol) de pó de metilato de sódio e aqueceu-se a preparação lentamente para 50°C, até que o desenvolvimento de gases tivesse terminado. b) Processamento: A mistura de reacção obtida de acordo com o exemplo la foi feita reagir, à TA, com 200 ml de água, a fase superior foi separada e a fase aquosa extraída três vezes com 150 ml de hexano de cada vez. As fases orgânicas foram juntas, lavadas duas vezes com 150 ml de água e concentradas por evaporação (vaporizador rotativo). O resíduo de 25,5 g foi destilado através de uma ponte. Obtiveram-se 22,1 g de l-formil-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano com um Pe = 54-61°C a 1,5 mbar, que após uma determinação do conteúdo por cromatografía gasosa (CG) está a 90% (correspondente a um rendimento de 85% da teoria). Como produto secundário foi determinado o l-hidroximetil-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano (cerca de 4% da teoria). A estrutura do produto do processo foi obtida, por exemplo, do espectro de RMN-Ή: 250 MHz, (C6D6), δ=1,09 (d, J = 8 Hz, 3 H), 4,16 (t, J = 6 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H); [a]n25 = -20,7 (c=l, etanol).

Exemplo 2

Preparação de (4R, 6R)-l-(oxobut-l-en-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]-heptano (V) a) Reacção: b) Processamento:

Uma solução de 45 ml de diclorometano em 250 ml de uma mistura de THF e éter dietílico (4/1) foi feita reagir, durante cerca de 30 min a -70°C, com 284 ml de uma solução de n-butil-lítio (0,45 mol) em hexano e agitada durante mais 30 min a -70°C. A esta solução adicionaram-se, gota a gota; a 70°C, 22,8 g (0,15 mol) de 4R-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona em 40 ml de THF/éter dietílico e deixou-se depois o preparado aquecer para a TA num intervalo de tempo de 2 h. Em seguida, fez-se reagir com 2,7 g de pó de metilato de sódio e aqueceu-se lentamente para 50°C até que o desenvolvimento de gases tivesse terminado. Depois, a mistura de reacção foi feita reagir com 250 ml de acetona e 8,5 g (0,2 mol) de pó de NaOH e, em seguida, aquecida até á ebulição (cerca de 57°C), durante 20 min sob refluxo.

Verteu-se a preparação para 600 ml de água, separou-se a fase orgânica e lavou-se duas vezes com 150 ml de água de cada vez. As fases aquosas juntas foram extraídas duas vezes com 150 ml de hexano de cada vez. As fases orgânicas foram reunidas e concentradas no vaporizador rotativo. Obtiveram-se 37,2 g de resíduo. A destilação no vácuo deste resíduo numa coluna de inserção de 10 cm originou 27,9 g de l-(oxobut-l-en-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano com um Pe=90-96°C a 1 mbar, o qual após CG estava a cerca de 95% (correspondente a um rendimento de 85% da teoria). A estrutura do novo produto foi determinada por análise espectroscópica de RMN-Ή e IV; 250 MHz (CsDe); 5=1,83 (s, 3H, CO-CH3), 4,20 (t, 1H, OCH), 6,50 e 7,00 (d, d J = 20 Hz, CH=CH); γ=1672 cm'1 (C=0), 1630 cm’1 (CII=CII); [a]u25 = -20,7 (c=l, etanol). 17 ___- · - y /

Exemplo 3 {

Preparação do (4R, 6R)-l-(3-hidroxi-3-metil-penta-l,4-dien-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]-heptano (VI) a) Reacção: A 80 ml de uma solução de 1,3 molares de cloreto de vinilmagnésio (cerca de 100 mmol) em THE adicionou-se, num intervalo de 30 min, gota a gota e sob arrefecimento com um banho de gelo, uma solução de 15,6 g (70 mmol) da cetona destilada em 20 ml de THF, preparada de acordo com o exemplo 2. b) Processamento: A mistura de reacção obtida de acordo com a) foi ainda agitada durante 30 min e depois, mediante arrefecimento com um banho de gelo/cloreto de sódio, feita reagir com 180 ml de uma lixívia de soda cáustica a 25% e 200 ml de éter metil-t-butílico (MTB). Separou-se a fase orgânica, lavou-se a fase aquosa duas vezes com 100 ml de MTB de cada vez e concentraram-se as fases-MTB reunidas num vaporizador rotativo. Obtiveram-se 22 g de 1-(3 -hidroxi-3 -metil-penta-1,4-dien-1 -il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano (CG-determinação do conteúdo: 90% Fl.), a destilação no vácuo do produto obtido numa coluna de inserção de 10 cm originou, a um Pe de 94 a 99°C a 1 mbar, 18,9 g do produto acima referido, que após CG estava a 92%, correspondente a um rendimento de 95% da teoria. A atribuição da estrutura do novo composto ocorreu espectroscopicamente por RMN-Ή: 250 MHz (DMSO), 5=0,75; 0,95, 1,11 (3s, 3CH3), 2,25 (m-H-Cô), 4,26 (t, H-C4), 4,72 (s, OH), 4,88-5,94 (5-vinil-H). [a]D25 = -27,5 (c=0,5, metanol). 18 ..- .· )

Exemplo 4

Preparação de brometo de (5-(4R)-(4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hex-l-en-il)-3-metil-penta-2,4-dienil]-trifenilfosfónio (Illa) e brometo de [5-(4R, 6R)-(4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hex-l-ilideno)-3-metil-penta-l,3-dienil]-trifenilfosfónio (iso-IIIa) A uma solução de 3,43 g (10 mmol) de hidrobrometo de trifenilfosfina e 0,13 g (0,5 mmol) de trifenilfosfina em 30 ml de diclorometano, foi adicionada, gota a gota, mediante arrefecimento em banho de gelo, uma solução de 2,47 g (10 mmol) de um (4R, 6R)-l-(3-hidroxi-3-metil-penta-l,4-dien-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1] heptano obtido de acordo com o exemplo 3 (teor 95%) em 5 ml de diclorometano. Subsequentemente, continuou-se a agitar durante 1 h, mediante aquecimento para a TA. A solução de reacção obtida foi, subsequentemente, adicionada gota a gota, num intervalo de 1 h, a 600 ml de éter dietílico. Após 2h, os cristais formados foram filtrados por sucção, lavados com 50 ml de éter dietílico e secos com uma corrente de azoto. Foram obtidos 5,6 g, correspondentes a 100% da teoria, de uma mistura dos isómeros de brometo de trifenilfosfónio em C15 acima referidos, em partes aproximadamente iguais. A atribuição da estrutura ocorreu com base em dados espectroscópicos de RMN-'H: 250 MHz, (DCCI3):

Composto Illa 5=1,33 (d, CH3), 1,60 (s, CH3), 386-4,02 (m, HCO), 4,80-5,00 (m, CH2- P), 5,24-5,39 (m, HC2) 5,90 (s, H-C4 e H-C5);

Composto iso-IIIa 5 = 2,19 (s, CH3), 3,19-3,26 (m, HCO), 6,32 e 6,56 (2d, J=20 Hz, H-C4>5), 6,78 e 6,88 (2d, J=10 Hz, H-C2,3).

Exemplo 5

Preparação de (3R, 3'R)-zeaxantina (I)

Mediante exclusão de humidade e oxigénio atmosférico foram realizadas as seguintes reacções e processamentos. fi 19

a) Reacção: Uma solução de 1,2 g (12 mmol) de di-isopropilamina em ,50 ml de éter dietílico foi feita reagir, a -10°C, gota a gota, com 7,5 ml de uma solução de 1,6 molares (no total 12 mmol) de n-butil-lítio em hexano. Subsequentemente, agitou-se ainda durante 1 h a -10°C. 5,6 g (10 mmol) de uma mistura de 1:1 dos brometos de trifenilfosfónio ΠΙ e iso-III obtida de acordo com o exemplo 4, tbi suspensa em 50 ml de éter dietílico a -10°C. A esta suspensão foi adicionada, gota a gota, a-10°C, a solução de di-isopropilamina de lítio em éter dietílico obtida - como acima descrito - e agitado ainda durante mais lha -10°C. À solução do ileto em C15 vermelha escura assim obtida foi adicionada, gota a gota, a — 10°C, uma solução de 0,57 g (3,5 mmol) de 2,6-dimetil-octa-2,4,6-trieno-l,8-dialdeído (VIU) em 20 ml de diclorometano e a mistura de reacção ainda aquecida até à ebulição durante 2 h sob refluxo. b) Processamento: A mistura de reacção obtida no exemplo 5a, foi arrefecida para - 10°C e feita reagir, gota a gota, com 70 ml de metanol. Subsequentemente, os cristais precipitados foram filtrados, o bolo de filtração lavado com 30 ml de metanol e seco numa corrente de azoto. Obtiveram-se 1,8 g de (3R, 3'R)-zeaxantina, correspondente a um rendimento de 90% da teoria, relativamente ao dialdeído VII adicionado. Após análise por HPLC, predomina na zeaxantina obtida o isómero al 1-E. A zeaxantina obtida foi purificada por isomerização térmica e cristalização em diclorometano/etanol e convertida em (all-E)-zeaxantina. O rendimento em (all-E)-zeaxantina foi de 1,6 g, correspondente a 81% da teoria, relativamente ao dialdeído VIII adicionado.

Lisboa, , 5 QUT. 201)1

Dra- Maria divina Pcrreira ANA SILVA CARVALHO Adjunto %níe 0/!cVc-rcr-ídoí?;pda5;ria,

;"J-^-.'seoA leMs.sux3 . 2150100.^0

Claims

1 ! Λ REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de (3R, 3'R)-zeaxantina de fórmula geral I

(I) ,0H caracterizado pelo facto de A. se fazer reagir a (4R)-4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona de fórmula II

HO (II) com diclorometil-lítio, a temperaturas de -120 a -40°C, num solvente inerte, B. se fazer reagir o novo (4R,6R)-l-formil-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]-heptano de fórmula IV, obtido por aquecimento da mistura de reacção para 20 a 60°C,

(IV) ou na forma isolada ou directamente na forma da mistura de reacção obtida, com acetona ou um éster de dialquilo do ácido (2-oxo-propil)-fosfónico, 2

C) se converter de forma em si conhecida, por vinilação ou etinilaçãò e subsequente hidrogenação parcial, o novo (4R, 6R)-l-(3-oxo-but-l-en-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxo-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula V, assim obtido,

O (V) no novo (4R, 6R)-l-(3-hidroxi-3-metil-penta-l,4-dien-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]-heptano de fórmula VI

(VI) . D. se fazer reagir este com uma triarilfosfma, preferencialmente trifenilfosfma e um ácido forte para dar origem a uma mistura do sal de triarilfosfónio em C15 de fórmula geral III e dos novos isómeros de fórmula geral iso-III

(III)

na qual Ar representa um radical arilo, preferencialmente um radical fenilo eventualmente substituído e X um equivalente de um anião de um ácido forte, em especial Cl, Br ou (HSO4), e E. se transformar, respectivamente, cerca de 2 Mole da mistura dos sais de triarilfosfónio em C15 III e do novo iso-III, por uma reacção de olefinização de Wittig dupla com 2,7-dimetil-octa-2,4,6-trieno-l,8-dial de fórmula VIII, numa zeaxantina de fórmula I. 3

Λ

Processo para a preparação do novo (4R, 6R)-l-formil-2,2,6-trimetil-7-oxa-bicicIo[2.2.1]heptano de fórmula IV

(IV) caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma (4R)-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona de fórmula II X (II) HO a temperaturas de -120 a -40°C, num solvente inerte, com diclorometil-lítio e se aquecer a mistura de reacção obtida, eventualmente na presença de um aicoolato alcalino ou um hidróxido alcalino, para temperaturas de 20 a 60°C. (4R, 6R)-l-Formil-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula IV

(IV) Processo para a preparação do novo (4R, 6R)-l-(3-oxo-but-l-en-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula V 4 /

ί

ο (V) caracterizado pelo facto de se fazer reagir com acetona, numa condensação aldólica, o novo (4R, 6R)-l-formil-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]-heptano de fórmula IV

(IV) ou na sua forma isolada ou directamente sob a forma da mistura de reacção obtida pela reacção de (4R)-4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hexanona de fórmula Π,

HO (II) a temperaturas de -120 a -40°C num solvente inerte, com diclorometil-lítio obtido por metalização de diclorometano com compostos de alquil-lítio, a temperaturas de -120 a -70°C, ou com dialquilaminas de lítio, a temperaturas de -70 a -40°C, e subsequente aquecimento da mistura de reacção para 20 a 60°C. 5. (4R, 6R)-l-(3-Oxo-but-l-en-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula V

(V) 5

6. Processo para a preparação do novo (4R, 6R)-l-(3-hidroxi-3-metil-penta-l,4-dien-1 -il)-2,2,6-tximetil-7-oxa-biciclo|2.2.1 J-heptano de fórmula VI

caracterizado pelo facto de se vinilar ou primeiramente etinilar de forma em si conhecida o novo (4R, 6R)-l-(3-oxo-but-l-en-l-il)-2,2,6-trimetil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano de fórmula V

e subsequentemente o hidrogenar partialmente.

7. Processo para a preparação de uma mistura do sal de triarilfosfónio em C15 de fórmula geral III e do novo isómero de fórmula geral iso-III

na qual Ar representa um radical arilo, preferencialmente um radical fenilo eventualmente substituído e X um equivalente de um anião de um ácido forte, em especial Cl, Br ou (HSO4), caracterizado pelo facto de se fazer reagir o novo (4R, 6R)-l-(3-hidroxi-3-metil-penta-l ,4-dien-l -il)-2,2,6-trimetil-7-oxa- biciclo[2.2.1]-heptano de fórmula VI 6

com uma triarilfosfina e um ácido forte.

8. Sal de [5-(4R, 6R)-(4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hex-l-ilideno)-3-metil-penta-l,3-dienil]-trifexiilfosfónio de fórmula geral iso-ΙΠ

em mistura com o correspondente sal de [5-(4R)-(4-hidroxi-2,2-6-trimetil-ciclo-hex-l-en-l-il)-3-metil-penta-2,4-dienil]-triarilfosfónio de fórmula geral UI

na qual Ar representa um radical arilo, preferencialmente, um radical fenilo eventualmente substituído e X um equivalente de um anião de um ácido forte.

9. Processo para a preparação de (3R, 3'R)-zeaxantina, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um novo sal de [5-(4R, 6R)-(4-hidroxi-2,2,6-trimelil-oiulo-liex-l-ilideno)-3-metil-penta-l,3-dienil]triarilfosfónio de fórmula geral iso-ΙΠ ou uma mistura de um novo sal de triarilfosfónio de fórmula geral iso-ΙΠ e um sal de [5-(4R)-(4-hidroxi-2,2,6-trimetil-ciclo-hex-l-il)-3-metil-penta-l,3-dienil]- 7 triarilfosfónio de fórmula geral ΙΠ, com 2,7-dimetil-octa-2,4,6-trien-l,8-dial, numa reacção de Wittig dupla.

10. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se preparar o diclorometil-lítio, necessário para o passo de reacção A., por metalização de diclorometano com butil-lítio a temperaturas de -90 a -60°C ou com uma dialquilamina de lítio a -70 a -30°C. nsboa, 2 5 OUT. 2001 Dra. Maria Silvina Fcrreira AgenteOfic'old.·'· ': r-teirial R. Castlno, fO -- «.> LISBOA Telefs. 215851ÕS9 - 213Ô150 50