DK150605B

DK150605B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dichlor-1,5-dihydroimidazo(2,1-b)quinazolin-2(3h)-on eller et syreadditionssalt eller hydrat deraf

Info

Publication number: DK150605B
Application number: DK76782A
Authority: DK
Inventors: Thomas Andrew Jenks; Jr Warren Neil Beverung; Richard Anthony Partyka
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-04-10
Filing date: 1982-02-22
Publication date: 1987-04-13
Also published as: DK154838C; DK316686A; DK150605C; DK76782A; DK154838B; DK316686D0

Description

i 150605

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den kendte blodpladeantiaggregerende forbindelse 6,7-dichloM,5-dihydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-on med formlen (I): 05

DjCr

Cl T (I) 10 '

Cl 15 eller et syreadditionssalt eller hydrat deraf via et hidtil ukendt Chalky I v 5,6-dichlor-3,4-dihydro-2(1H)-iminoquinazolin-3-acetat-hydro-genhalogenid-mellemprodukt med formlen (III):

II

\,.fIH* IIX

20 Γ1Ι (III) i! x

/ CII-.COR

Cl ' 2

Cl 25 hvori R betegner C^_galkyl, og X betegner brom, chlor eller iod.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen II

jOC ? iii> /SSsr^VSs cii^hchJcor1

Cl 35 150605 2 η hvori R betegner gal kyl, omsættes med en forbindelse med formlen CNX, hvori X betegner chlor, brom eller iod, i et aprot reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, og at den dannede forbindelse med formlen II!

05 H

W H' HX

I j (III) 1 u / I ^ 11 i 10 Cl I CK^OR1

Cl hvori og X har den ovenfor definerede betydning, omsættes med 15 ca. en æ.kvimolær mængde af en organisk base.

USA-patentskrift nr. 3.932.407 omhandler forbindelser med formlen: 20 ,, 11 , Λ-νγ»

K -i- I I

-fj,n r3 i.1 25 1 2 2 3 o hvori R betegner H, phenyl eller (lavere)alkyl, R og R , når de er ens, betegner H, chlor, brom, fluor, (lavere)alkyl, hydroxy el- 30 ler (lavere)alkoxy, R og R , når de er forskellige, betegner H, chlor, brom, fluor, SO^H, CF^, hydroxy, nitro, amino, phenyl, (la- vere)alkyl med 1 til 3 carbonatomer eller (lavere)alkoxy med 1 til 3 2 3 carbonatomer, eller R og R tilsammen betegner methylendioxy eller resten af en phenylring, og n er et helt tal på 1 eller 2, samt far-35 maceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Forbindelserne, der omtales som hypotensive, blodplade-antiaggregerende og/eller bron-chodilaterende midler, fremstilles inter alia ved en flertrinsfrem- 150605 3 gangsmide, der slutter med omsætningen af CNBr med en ethanol-opløsning af en forbindelse med formlen: 05 ->2'-ti ;i 4 (ch2) t -cor R3 R1 10 12 3 4

hvori R , R , R og n har den ovenfor beskrevne betydning, og R

betegner (lavere)alkyl. Selvom ovenstående patentskrift generisk beskriver forbindelsen med formlen (I) som værende fremstillet ved 15 ovenstående fremgangsmåde, eksemplificeres dens fremstilling kun specifikt ved chlorering af forbindelsen med formlen:

H

It 20 rrrr _

Cl 25 Når en forbindelse med formlen (II) i alkoholisk opløsning omsættes med CNBr efter fremgangsmåden ifølge den kendte teknik, dannes forbindelsen med formlen (I) direkte. Det har overraskende vist sig, at der ved at omsætte forbindelse (II) med CNBr, CNCI 30 eller CNI i et inert aprot organisk opløsningsningsmiddel og isolering af det hidtil ukendte mellemprodukt med formlen (III) kan opnås meget højere udbytter af forbindelse (I). Mellemproduktet (III) behandles så med en base til frembringelse af forbindelsen med formlen (I). Det har overraskende vist sig, at udbyttet af forbindelsen 35 (l), som opnås ved denne to-trinsfremgangsmåde, typisk er ca. fire gange højere end udbyttet, der opnås ved et-trinsfremgangsmåden.

150605 4 I en foretrukket udførelsesform betegner X brom og R methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl eller n-butyl i forbindelsen med formlen

(III). I en mere foretrukket udførelsesform betegner X brom og R

methyl, ethyl eller n-propyl. I en yderligere foretrukket udførelses- 05 form betegner X brom og R ethyl.

Forbindelsen med formlen (III)

II

NH* IIX

^ I111» 10 /Uv\ i ,

c£ CH2COR

Cl hvori R betegner C^alkyl, og X betegner chlor, brom eller iod, 15 kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen: | di)

20 Cl I cu2umn2aniL

Cl 1 hvori R har den ovenfor definerede betydning, omsættes med en 25 forbindelse med formlen CNX, hvori X har den ovenfor definerede betydning, i et aprot, reaktionsinert,, organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på op til ca. 200°. Et foretrukket temperatu ri nterva I er fra ca. 50 til ca. 150° og et yderligere foretrukket interval fra ca. 80 til ca. 120°. Det foretrækkes at anvende mindst et mol CNX 30 pr. mol forbindelse (II), og det foretrækkes yderligere at anvende ca. en ækvimolær mængde.

Egnede aprote, reaktionsinerte, organiske opløsningsmidler til anvendelse ved denne omsætning vil være åbenbare for fagmanden.

Sådanne opløsningsmidler indbefatter benzen, toluen, xylen, hexan, 35 heptan, oktan, nonan, 2,2,4-trimethylpentan, cyclopentan, cyclohe-xan, cycloheptan, tetrahyd rof uran, dioxan, chloroform, carbontetra-chlorid, di-n-propylether og di-n-butylether. Et foretrukket opløsningsmiddel er toluen.

150605 5

Mellemproduktet (III) omdannes let til forbindelsen med formlen (I) ved omsætning med ca. en ækvimolær mængde af en base, fortrinsvis en organisk base, og særlig foretrukket en tertiær amin såsom triethylamin eller Ν,Ν-dimethylanilin. Omsætningen gennemføres i 05 et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, og fortrinsvis i en (lavere)alkanoi såsom ethanol, propanol eller 2-methoxyethanol.

Fremstillingen af udgangsforbindelser med formlen (II) via to forskellige reaktionsveje er anført nedenfor, eksemplificeret ved -1 fremstillingen af forbindelsen med formlen (II), hvori R betegner 10 ethyl.

150605 6

Reaktionsskema A

05 - Γ1 ί ι S λ c/yv

Cl I cl C1 I Cl 10 C1 cl

CuCtl \l/ 15 “°2

jf B2H6 f I

20 Cl CII2NH2 C1 I C=N

C1 Cl lJrCll^CO^tt L· & 25 \/ NO- NU- Π7 ΓΥ

30 /'\^\ /VA

C1 CII2I«ICII2C02l=t cl I ciI2NHCIl2C02Et

Cl ci 150605 7 2,3,4-Trichlornitrobenzen I en 12-liter harpiksbeholder forsynet med en effektiv mekanisk omrører og et termometer fyldtes 90% (specifik massefylde 1,48) sal-05 petersyre (3,6 liter). Et isvandbad anvendtes til at holde temperaturen mellem 25° og 30°, mens 1,2,3-trichlorbenzen (1,89 kg, 10,4 mol) tilsattes portionsvis i løbet af 30 minutter. Den opnåede blanding omrørtes i 30 minutter og blev si hældt i en 9,5-liter batteribeholder forsynet med en effektiv omrører og indeholdende ca. 5 kg 10 is. Det opnåede faste stof frafiltreredes og vaskedes godt med vand.

Dette faste stof kan ikke tørres i en vakuumovn, da det sublimerer. Det blev derfor taget op i (ca. 3 liter), og vandlaget fraskiltes. Cl^C^-opløsningen vaskedes med vand (500 ml) og med mættet vandig NaCI (500 ml) og tørredes så over MgSO^. Tørrings-15 midlet frafiltreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum. Før remanensen størknede, blev den hældt i en krystallisationsskål. Den tørredes så i en ekssikkator ved ca. 1 mm Hg tryk over P20^. Udbytte 2237 g (95%); smp. 52-54,5°.

20 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril

Under nitrogenatmosfære fordeltes pyridin (42 ml, 0,52 mol) ensartet over en blanding af 2,3,4-trichlornitrobenzen (225 g, 1 mol) og cuprocyanid (89,6 g, 1 mol). Blandingen opvarmedes til 100° og 25 blev holdt ved denne temperatur, indtil den kunne omrøres. Den omrørte blanding opvarmedes si til 165° i løbet af 1,5 timer og blev holdt ved denne temperatur i 30 minutter. Den mørke blanding fik lov at køle, hvorefter kone. HCI (500 ml) og toluen (250 ml) tilsat tes. Blandingen omrørtes kraftigt i 1,5 timer. Lagene adskiltes, og 30 den vandige fase ekstraheredes med toluen (3 x 250 ml). De kombinerede toluenekstrakter vaskedes med kone. HCI (3 x 250 ml), vand (250 ml) og mættet vandig NaCI (2 x 250 ml). Toluen-opløsningen tørredes over Na2SC>4, filtreredes, og opløsningsmidlet afdampedes, hvorved man fik 185 g (85%) af det i overskriften anførte benzoni-35 tril. Produktet var 87% rent og indeholdt ca. 7% trichlornitrobenzen. Omkrystallisation fra methanol (2,1 ml/g) gav et produkt med 99% renhed.

150605 8 2.3- D?chlor-6-nitrobenzylamin

Til en opløsning af om krystal liseret 2,3-dichlor-6-nitrobenzoni-tril (434 g, 2 mol) i tetrahyd rof uran (THF) (2,4 liter) under Ng sat-05 tes en opløsning af boran i THF (4 liter 1-molær opløsning). Tilsætningen blev foretaget i løbet af 1,25 timer, og reaktionstemperaturen steg til 61° (tilbagesvaling). Blandingen tilbagesvaledes i 2 timer efter tilsætningens afslutning.

Opløsningen afkøledes til 16°, og 1 liter vand tilsattes. Tilsæt-10 ningen blev foretaget meget forsigtigt i starten, fordi de første få ml vand frembragte en masse skum. Si tilsattes kone. HCI (470 ml), og opløsningen omrørtes natten over.

Opløsningen koncentreredes i vakuum for at fjerne THF, filtreredes, og remanensen vaskedes med diethylether. Filtratet ekstrahe-15 redes med diethylether (3 x 500 ml). Si afkøledes den vandige opløsning, og den blev gjort basisk (pH 8) med 40% vandig NaOH (ca.

600 ml). Den alkaliske opløsning ekstraheredes med diethylether (3 x 500 ml). Etherekstrakterne kombineredes og vaskedes med H£0 (250 ml), derefter med mættet vandig NaCI (250 ml) og tørredes så 20 over NagSO^. Filtrering og afdampning af opløsningsmidlet gav 305 g (69%) af det i overskriften anførte produkt som et orange, krystallinsk fast stof. Gaskromatografi viste, at produktet var ca. 77% rent, men det anvendtes som sådant i det næste trin. En analytisk prøve af ovenstående produkt (opnået via rensning af dets hydrochlorid) 25 smeltede ved 51-53°.

Ethyl-N-(2,3-dichlor-6-nitrobenzyl)glycin, hydrochlorid

En opløsning af ethyl bromacetat (157 ml, 1,41 mol) i dioxan (1 liter) 30 sattes dråbevis til en under tilbagesvaling værende opløsning af 2.3- dichlor-6-nitrobenzylamin (306,2 g, 1,38 mol) og triethylamin (193 ml, 1,38 mol) i dioxan (1 liter). Tilsætningen varede 2 timer, og blandingen tilbagesvaledes i 16 timer efter tilsætningens afslutning. Den afkølede blanding filtreredes for at fjerne TEA,HBr, re- 35 manensen vaskedes med dioxan, og filtratet og vaskevæskerne kombineredes, og opløsningsmidlet blev afdrevet. Remanensen suspenderedes i absolut ethanol (2 liter), og blandingen afkøledes i et 150605 9 vandbad med is, mens den mættedes med gasformig HCI. Vandfri ether (2 liter) tilsattes, og den opnåede blanding omrørtes i ca. 1 time, hvorefter den filtreredes. Remanensen vaskedes med vandfri ether, tørredes så under vakuumpumpe (0,5-1 mm Hg). Der opnå-05 edes et udbytte på 238 g (50%). Gaskromatografi af den frie base viste ingen kontaminanter. En analytisk prøve opnået ved omkrystallisation af saltet fra en ethanol-ether-blanding smeltede ved 203-205°.

N-(6-amino-2,3-dichlorbenzyl)glycin-ethylester 10

En opløsning af stannochloriddihydrat (1051,4 g, 5,06 mol) i kone, HCI (3,8 liter) sattes raskt (35 min.) til en kølet opløsning af ethyl-N-(2,3-dichlor-6-nitrobenzyl)glycin,hydrochlorid (344 g, 1,00 mol) i kone. HCI (2,8 liter). Temperaturen blev holdt på 22° ± 5° 15 under tilsætningen. Blandingen opvarmedes langsomt (omkring 0,5 time) til 40° efter tilsætningen og blev holdt ved denne temperatur i 1 time. Efter kortvarig omrøring uden opvarmning afkøledes blandingen til 15° og filtreredes så gennem et filter af sintret glas. Remanensen vaskedes med en smule iskoldt vand.

20 Det faste stof suspenderedes i vand (3,5 liter), og blandingen blev gjort basisk med ammoniumhydroxid, idet den afkøledes i et vandbad med is. Den opnåede blanding ekstraheredes med ether (3 x 1 liter). Etherekstrakterne kombineredes og vaskedes med vand (250 ml) og mættet vandig NaCI (250 ml) og tørredes så o ver Na2SO^.

25 Filtrering og afdampning af opløsningsmidlet gav 242 g (87%) af det i overskriften anførte produkt, smp. 56-60°. Dette materiale viste sig ved gaskromatografi at være 92% rent.

150805 10

Reaktionsskema B

cl cl

1 J

i I η Oo I + ci3ccii(oh)2 + honh2*hci—-—^ j

05 Δ ΥΛ S

NH2 .Y I!HC-CIl=NOH

1 IUSO.

2 4 2. OH ® ! Cl S' 3. il ® tV>° * (Ϋ>*

' II

Cl · so2ci2

is IIOAc, I

v7

Cl

Ci I ? mh2 YVA lm ll2°2' 011 ® 2° 2. il © /\γ\

11 Cl C02H

Cl

1. HH-., TUF

2. H® 25. r- __ 3· 011@ f

V

NH2*HC1 I 1- HCl_ “'"τ’ ="2ci '2'sucl2 '/γΑ

/ cl Ci 1 CII2OH

— _ Cl H2NCH2C02i;t-iICl J,t t i i>t liyl ,imi n / Y CII_HIICIl_CO_Lt Cl 2 2 2 35 150605 11 iso-Nitroso-m-chloracetanilid

Dette materiale fremstilledes i 91% udbytte ved fremgangsmåden ifølge A.E. Senear, et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2695 (1946).

05 4-Chlorisatin

En blanding af 4-chlor- og 6-chlor-isomerene fremstilledes ved fremgangsmåden ifølge Senear, et aL, ovenfor. Efter adskillelse af 10 de isomere ved hjælp af fremgangsmåden ifølge F.W. Sadler, J. Org.

Chem., 22, 169 (1956), gav omkrystallisation af 4-chlorisatin fra ethanol et 23% produktudbytte. Ved et forsøg i stor målestok opnåedes 4-chlorisdmeren i 42% udbytte, og omkrystallisation krævedes ikke.

15 4.5- Dichlorisatin

Chlorering af 4-chlorisatin med sulfurylchlorid efter fremgangsmåden ifølge B.R. Baker, et aL, J. Org. Chem., 17, 149 (1952) gav 20 et 70% udbytte af den i overskriften anførte forbindelse.

5.6- Dichloranthranilsyre

Dette materiale opnåedes ud fra 4,5-dichlorisatin i 91% udbytte 25 ved hjælp af fremgangsmåden ifølge B.R. Baker, et al., J. Org.

Chem., 17, 141 (1952).

6-Amino-2,3-dichlorbenzylal kohol 30 En opløsning af boran (0,55 mol) i 550 ml tetrahydrofuran sat tes langsomt i løbet af 1 time til en opløsning af 5,6-dichloranthra-nilsyre (44,5 g, 0,216 mol) i tetrahydrofuran (1200 ml). Opløsningen opvarmedes til tilbagesvaling i 18 timer, køledes og behandledes langsomt med 550 ml 1n HCI. Tetrahyd rof uranen fjernedes i vakuum 35 ved 30°, og den vandige blanding vaskedes med ether og blev så gjort basisk med kone. NH^OH. Det opnåede faste stof ekstraheredes med ether, tørredes (f^CO^), og opløsningsmidlet afdampedes, hvor- 150605 12 ved 31,5 g (76%) af den i overskriften anførte forbindelse blev ladt tilbage som svagt lyserøde nåle, smp. 133,5°-135°. En analytisk prøve fremstilledes ved omkrystallisation fra benzen; hvide nåle, smp. 134-135,5°.

05

Beregnet for C^H^C^NO: C, 43,78; H, 3,67; N, 7,30.

Fundet: C, 43,79; H, 3,87; N, 7,17.

N-(6-Amino-2,3-d?chlorbenzyl)glyc?n-ethylester 10

En opløsning af 6-amino-2,3-dichlorbenzylalkohol (10,0 g, 0,0521 mol) i 250 ml kogende benzen behandledes med en langsom strøm af tør hydrogenchlorid i 0,5 time. Den findelte suspension afkøledes let, thionylchlorid (12,4 g, 0,104 mol) tilsattes i én portion, og til-15 bagesvaling fortsattes i 2,5 timer. Opløsningen inddampedes i vakuum for at fjerne overskydende thionylchlorid og hydrogenchlorid, og remanensen genopløstes i 250 ml benzen. Denne blanding sattes i løbet af 1 time til en under tilbagesvaling værende blanding af glycin-ethylester,hydrochlorid (29,1 g, 0,208 mol) og triethylamin (31,6 g, 20 0,313 mol) i 600 ml CHgCI,,. Tilbagesvaling fortsattes i 1 time, bland ingen fik lov at stå natten over og ekstraheredes så med In HCI. Ekstrakten vaskedes med CH^CI^ og ether, gjordes svagt alkalisk med kone. NH^OH og ekstraheredes med ether. Efter tørring (I^COg) og inddampning blev der 8,3 g (58%) af det i overskriften anførte 25 produkt tilbage som en lysegul olie, som krystalliseredes. Den analytiske prøve opnåedes ud fra "Skellysolve B" som hvide nåle, smp.

60-61°C.

Beregnet for C^H^C^I^Og: C, 47,67; H, 5,09; N, 10,11 30 Fundet: C, 47,75; H, 5,18; N, 10,34.

Sammenligningsforsøg 1 6,7-Dichlor-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on,hydro-35 chlorid fremstillet via et-trinsfremgangsmåden ifølge den kendte teknik 150605 13

En opløsning af cyanogenbromid (3,2 g, 0,030 mol) i 100 ml 2-methoxyethanol sattes til en opløsning af N-(6-amino-2,3-dichlorbenz-yl)g!ycin-ethylester (8,2 g, 0,030 mol) i 250 ml 2-methoxyethanol. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time, opvarmedes til 05 tilbagesvaling i 22 timer og afkøledes. Det udfældede materiale fra-filtreredes, vaskedes med ether og lufttørredes, hvorved man fik 3,11 g af det i overskriften anførte produkt i rå form (31% udbytte som hydrobromidsaltet). Omkrystallisation fra ethanolisk HCI gav det anførte produkt i ren form i 71% udbytte (22% samlet udbytte); smp.

10 >250°.

Beregnet for C1()H7CI2N30.HCI.0.5H20: C, 39,82; H, 3,01 N, 13,93

Fundet: C, 39,58; H, 3,19; N, 13,32.

15

Forbindelserne med formlen (III) er af bekvemmelighedsgrunde i hele beskrivelsen og kravene blevet vist som en enkelt struktur.

Det må imidlertid bemærkes, at forbindelserne med formlen (III) også kan eksistere i den tautomere form (I I la): 20

N ' HX

(Illa) JK S i CHoC0Rx C1 1 25

Begge tautomere former, dvs. (Ill) og (I I la) giver ved behandling med basé det ønskede produkt med formlen (I), og begge 30 sådanne tautomere former ligger inden for opfindelsens rammer. Det er derfor meningen med den i beskrivelsen og kravene anvendte struktur (III) specifikt at medtage den tautomere form (I I la).

Som anført ovenfor er forbindelsen med formlen (I) et kendt blodplade-anti-aggregerende middel. I tabel I sammenlignes aktivite-35 ten af forbindelsen med formlen (I) og andre kendte blodplade-anti-aggregerende midler ved forskellige anti-aggregerings- og anti-thromboseundersøgelser. Selvom forbindelserne med formlen (III) 150605 14 primært tænkes anvendt som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelsen med formlen (I) har de i sig selv blodplade-anti-aggre-gerende egenskaber. En af forbindelserne med formlen (III) (R = ethyl, X = brom) er til sammenligning medtaget i tabel I. De i tabel 05 i refererede undersøgelser gennemførtes som angivet i J.S. Fleming, et aL, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 194, 435 (1975).

1501 15

tP

O X

> N

•H Ol

> G

0 0 I

nød I

. -H -P ·Η I

Ο Ό -P X OOOOI

O O O O J* ft ft ft ft I

P » Pi P o I

-η > op 0 0 æ in i > Ό o m in n m i

O d CM CM H I

dm ω λ λ λ i

Η Q I

Η ΟΙ

0 Μ 0 dl I

Οι Μ ιη ιη ο 0< Ο ι •Η ø Ό -ο ο ft -η ρ, ιη ι Η Η d Ο Λ - ι η η d Ρ ε οιηοΗΐ 0 ø & ρ ο ιη η ο ι

Ρ Ό 0 0 Λ Η I

0 Ο Η Λ Λ I

ο ε 0 -ρ ι

Ο 0 I

«woo I

0 · •Η i Ό «0 0 1 0 ο ιη Οι ι o-Podøo >>> ι 0 ιη £> -η ιη Λ -η -η -η ιη ι ιη ί* -η d ø ε - ι

Η Μ ί> 0 Η 0 Ο Ο Ο CM I

øm ί^οο m m ιο ι

Μ (7 ο d ·η Ρ a λ α ι «ι 101 Μ PQ Ρ I

ρ ιη ιη ι Η Μ Ο (Ο 0 ο d Ρ <; ό <w ο ø ø Η d ft in Οι co ο co η > 0 O ft Q ft <« o o.

0 > ft Η -H ι-H Η 0 in -H fH A Οι ο > ι ο ο o m 44 ,Ο > P ft CM 0 1 d d -Η n Ο -Η -Ο > 01 OOOH0 0 d ε ft ooo p

P O' 0 !M ~ Ω HHH P

Ρ Ο P W < AAA -H

-O I

P

d Ή ø 0

P

01 0 00 ο · ε o d o m o m 0 - I O' U O' i> in cm ο m m 0 η λ m ø 4-4 o< ο η h cm ε 5 d oi o s η ω -5 •H 01 Ο \ O d ft 0 <1 P Oi ft co nm

0-On. - ft Q

01 > —- CM CM CM O Oi P

0 Ph Η Η H O* ft 0 d Q m m in -η -h Οι h Sj A A Λ 0Ό

01 ih 0 I

0 μ Ό d

1 d m m 0 -H

-ι-i o * ι—ι m p 0 HNØØH ft 0 pj in O0inmi>i Ό d < Η g Ο Η Η Ρ O 0 0 0 >-i 0 0 Ρ Η Ό Ό d Ό ft Ό Ό ø Λ Ρ 0 d ·η ·η d d d ο

Η 0 0 ·Η ·Η -Η II PQ II II

Ρ ·Η Ν Ή λ Λ Ο ft ft Η 0 0 Η II Ρη Ρη 0 W ·Η d Ο Ο ft «Ο li < ρ in ft ft ft (ΐι <! 150605 16

Betegnelsen C^alkyl refererer, som den anvendes heri, til en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 6 carbon-atomer. Alle heri angivne temperaturer er i °C.

De efterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge 05 den foreliggende opfindelse.

Eksempel 1

Ethyl-5,6-dichlor-3,4-dihydro-2(1l-l)-iminoquinazolin-3-10 acetat, hydrobromid

En opløsning af cyanogenbromid (0,53 g, 5 mmol) i toluen (10 ml) sattes til en opløsning af N-(6-amino-2,3-dichlorbenzyI)glycin-ethylester (1,39 g, 5 mmol) i toluen (10 ml) og omrørtes ved stue-15 temperatur. Der fremkom næsten øjeblikkeligt et bundfald. Omrøring fortsattes i 30 minutter, og reaktionsblandingen opvarmedes så til tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling frafiltreredes det faste stof, vaskedes med toluen og tørredes, hvorved man fik 1,81 g (94,5%) af det i overskriften anførte produkt. En del af produktet omkrystalli-20 seredes fra ethanol, vaskedes med ethanol og ether og tørredes i vakuum ved 78°, hvorved man fik en analytisk prøve, som gyldne krystaller.

Beregnet for C-^H-jgC^NgOg.HBr: C, 37,62; H, 3,68; N, 10,97 25 Fundet: C, 37,59; H, 3,57; N, 10,80.

Eksempel 2

Ethyl-5,6-dichlor-3,4-dihydro-2(1H)-iminoquinazolin-3-30 acetat, hydrobromid

En opløsning af cyanogenbromid (89,6 g, 0,85 mol) i toluen (1,6 liter) hældtes i en opløsning af N(6-amino-2,3-dichlorbenzyl)-glycin-ethylester (231 g, 0,834 mol) i toluen (1,6 liter). Temperatu-35 ren steg hurtigt fra 18° til 31°. Blandingen opvarmedes langsomt (1 time) til tilbagesvaling og tilbagesvaledes i 12 timer. Blandingen afkøledes til stuetemperatur og filtreredes, idet produktet vaskedes 17 15060ο med toluen bide ved dekantering og pi filteret. Remanensen vaskedes med ether og tørredes så under vakuumpumpe (0,5 1 mm Hg) over P2O5· Der opnåedes et udbytte på 290 g (91%) af det i overskriften anførte produkt som et brunt pulver. Ved opvarmning de-05 komponerede dette pulver over et bredt temperaturområde: 200-300°.

Produktets infrarøde spektrum og nmr-spektrum var i overensstemmelse med det ønskede produkt. Der var infrarøde toppe ved 3140 (bred), 1745 (C=0), 1661 (-C=N-), 1636, 1550, 1471 og 1215 cm **. NMR-toppe (TMS standard) befandt sig ved 68,24 (bred s), 10 7,25 (AB, q, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,27 (q, 2H) og 1,32 (t, 3H).

6,7-Dichlor-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on 15 En blanding af ethyl-5,6-dichlor-3,4-dihydro-2(1 H)-iminoquina- zolin-3-acetat,hydrobromid (289,6 g, 0,756 mol), absolut ethanol (4,5 liter) og triethylamin (106 ml, 0,758 mol) tilbagesvaledes i 4 timer. Blandingen afkøledes, og så meget af ethanolen som muligt fradekanteredes. Det faste stof suspenderedes i frisk absolut ethanol, og ef-20 ter at blandingen var omrørt i 0,5 time, frafiltreredes det. Si suspenderedes det faste stof i en blanding af absolut ethanol (600 ml) og 95% ethanol (2,4 liter) og tilbagesvaledes i 4 timer. Blandingen filtreredes, mens den var varm. Det faste stof tørredes under vandig CaiNO^^ (ca. 50% relativ fugtighed) og analyseredes dagligt 25 for vand. Efter 4 dage viste analyse 5,64% vand (5,80% teoretisk for monohydrat). Vægten af produktet var 91,9 g (80,6% af det teoretiske).