NO971796L

NO971796L - Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12,-heksahydro-6H-benzofuro(3a,3,2-ef)-(2)benzazepin

Info

Publication number: NO971796L
Application number: NO971796A
Authority: NO
Inventors: Laszlo Czollner; Johannes Froelich; Ulrich Jordis; Bernhard Kueenburg
Original assignee: Waldheim Pharmazeutika Gmbh
Priority date: 1994-10-21
Filing date: 1997-04-18
Publication date: 1997-05-28
Also published as: NO971645L; FI971609A; MX9702892A; CA2203183C; BR9509406A; CZ119597A3; NZ294191A; DK0787115T3; NO313234B1; GR980300015T1; BG101417A; PL319754A1; DE59507585D1; JP4187786B2; BG62133B1; PT787115E; AU3693895A; KR100352212B1; ES2106700T3; EP0787115B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av derivater 4a, 5, 9, 10, 11, 12-heksahydro-6H-bensofuro [3a,3,2-ef] [2] benzazepine, med den generelle formel

(I)

eller av salter derav, hvor R.2, R4, X\, X2, Y]og Y2enten er identiske eller forskjellige og er hydrogen, fluor, klor, brom, jod, en hydroksyl eller alkoksygruppe, en lavere, eventuelt forgrenet alkylgruppe som eventuelt er substituert, for eksempel med minst en halogen, en lavere, eventuelt forgrenet alkenylgruppe, en lavere, eventuelt forgrenet alkynylgruppe, en eventuelt substituert aryl, aralkyl eller araloksyalkylgruppe, hvis alkylkjede eventuelt er forgrenet, og den aromatiske kjernen av hvilken eventuelt er substituert, formyl eller uforgrenet eller forgrenet alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl eller arylsulfonyl som er ikke-substituert eller substituert med en eller flere halogener, eller Yj og Y2er sammen =0 og hvor A er en benzenkjerne som eventuelt er mono-eller polysubstituert med minst lavere, eventuelt forgrenet alkylgruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkengruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkyngruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkoksygruppe, fluor, klor, brom eller jod eller med forskjellig identiske eller forgrenede halogener, minst en alkylgruppe substituert med et halogen eller med forskjellige identiske eller forskjellige halogener, slik som klormetyl og trifluormetyl, minst en eventuelt substituert aralkylgruppe og/eller minst en hydroksylgruppe, primær, sekundær eller tertiær amino-gruppe, nitrogruppe, nitrilgruppe, alkylaminogruppe, arylaminogruppe, aldehydgruppe, karboksylsyregruppe eller alle derviatene av karboksylsyregruppen, slik som estere, amider og halider. Foreliggende oppfinnelse angår videre fremgangsmåter for fremstilling av derivater av 4a, 5, 9, 10, 11, 12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzasepine, med den generelle formel (II)

hvor R/?, R4, X\, X2, Y\og Y2og A har samme betydningen som er gitt ovenfor for formel (I), Z"er et organisk anion av en farmasøytisk akseptabel syre, slik som tartrat, laktat, citrat, actat eller maleat, eller et uorganisk anion, slik som fluor, klor, brom, jod, sulfat, fosfat eller klorat, R5er hydrogen, formyl, uforgrenet eller forgrenet alkyl, alkylen, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl eller aralkylkarbonyl som er ikke-substituert eller substituert med et minst et halogen, eller uforgrenet eller forgrenet alkyloksykarbonyl aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl eller aralkylsulfonyl som er ikke-substituert eller substituert med et eller flere halogener.

Foretrukne betydninger for substituenene R]-R^, X] 2, Y]>2er

Rj, R2, R3, R^: hydrogen, uforgrenet eller forgrenet alkyl, alkylen, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl eller aralkylkarbonyl som er ikke-substituert eller substi-tuert ved en eller flere harlogener, eller en hvilken som helst kombinasjon av disse radikalene, X\, X2: H, F, Cl, Br, I", t-butyl og en hvilken som helst kombinasjon, Yi,Y2:H, O-R*, ogY, og Y2 =0,

R4, R5. de foretrukne betydningene nevnt for Rj, R2, R3, R$ og uforgrenet og forgrenet alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og aralkylsulfonyl som er ikke-substituert eller substituert med en eller flere halogener.

Galantamin er et alakaloid med høy farmakologisk aktivitet som opptrer hovedsaklig i planter av Amaryllidacea-typen. Dets virkning som en selektiv acetylcholinestera inhibitor og dens assosiert anvendelse for Alzheimers sykdom, understrekes spesielt. Galantamin har hittil vært isolert fra den kaukasiske snøklokken Galanthus woronoyi i mengder på få kilo årlig på et kostnad på mer enn 30.000 US$/kg. Galantaminsyntese har hovedsaklig vært kjent siden slutten av nittensekstitallet, men lange, uøkonomiske reaksjonsveier med dårlig totalutbytte, har blitt benyttet.

Syntesen av noen av forbindelsene med den generelle formel (I) og (II) gitt ovenfor, er kjent per se og beskrevet i literaturen. Således har N-(3-hydroksy-4-metoksyfenol)-N-metyl-4-hydroksy-fenylethylamin blitt utsatt for oksidative syklosering ved hjelp av forskjellige oksideringsmidler for å gi narvedinderivater (narvedin er forløperen for galantamin, men som allerede har ringstrukturen som er karakteristisk for galantamin)

[lit. 1-2], hvor utbyttene som en regel har vært lavere enn 1% av det teoretiske. Selv om strukturen kan bli demonstrert, kan galantamin ikke bli fremstilt i mengder av farmasøytisk interesse.

Optimaliserte prosesser (fremfor alt Kametani, lit. 3-7,22) beskriver denne sykliseringen på N-metyl-benzamid og fenylacetamidderivater i utbytter på opptil 40%, men det dårlige totalutbyttet gjør industriell anvendelse umulig. Literaturen rapporterer videre sykliseringen av N,N-disubstituert fenyletylaminderivater (lit. 8) og elektrokjemisk (lit. 9-12), mikrobiologisk, enzymatisk (lit. 8) og biomimetiske metoder (lit. 14-15). Lit. 23 beskriver fremstillingen av narwedin fra isovanillin med et totalutbytte på 44%, men anvendelsen av ekvimolære mengder palladium og også talliumtrifluoracetat gjør denne syntesen uøkonomisk. (+/-) Narwedin oppnådd ved denne vei (lit. 23) blir anriket på den ønskede (-) narwedin i lit. 24 og omdannes til galatarnin med L-selektrid med godt utbytte.

Lt. 8 foreslås synteser hvor den oksidative sukliseringen blir beskrevet med et utbytte på 21%, men separeringen er enantiomerende fraværende. Reduksjonen av bromnarwedin med LiAlH4 i THF for å danne en 53:3 ldiastereomerblanding av (+/-) galantamin og (+/-) epigalantamin er også kjent.

Foreliggende oppfinnelse er basert på utviklingen av syntetisk prosess med hvilken større mengder av forbindelsene ifølge tittelen kan bli fremstilt på en reproduserbar måte og med forbedrede utbytter, både i de individuelle trinn og i totalutbyttet.

Dette målet er oppnådd ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåtene ifølge krav 1 og 2, de uselvstendige krav angår foretrukne og fordelaktige varianter og utførelsesformer av oppfinnelsen. Spesielt, har de følgende tiltak ifølge oppfinnelsen vist seg fordelaktig: Erstatning av halogenerte oppløsningsmidler, for eksempel kloroform, med toluen. Halogenerte oppløsningsmidler er idag lite benyttet som industrielle oppløsningsmidler på grunn av deres toksisitet, deponeringsvanskeligheter og deres økologiske manglende aksept. Toluen har derimot ikke disse ulempene.

Opparbeidelse ved ekstrahering krever organiske oppløsningsmidler. Med oppfinnelsen, kan opparbeidelsesoperasjonene i de fleste trinnene bli optimalisert slik at reaksjons-produktene vanligvis kan bli oppnådd i krystallinsk form fra oppløsningen. Kromatografiske rensetrinn eller ekstraheringer kan således for det meste bli unngått.

Videre, kan utbyttene bli reprodusert innen meget smale områder i oppfinnelsen ved forbedring av parametrene, og renheten til hovedproduktene og innholdet av biprodukter, kan bli definert ifølge disse reaksjonene. Forbedrede og reproduserbare utbytter i de individuelle trinn og totalutbyttet er mulig med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen fremskaffer blandt annet fremgangsmåte i hvilken bromformylnavidin blir redusert med reduksjonsmidler. L-selektrid kan bli benyttet som reduksjonsmidlet, reduksjonen fører diastereoselektivt til N-demetylbromogalantamin med høyt utbytte (for eksempel 85%), som kan bli omdannet til (±) galantamin ved N-metylering ifølge Eschweiler-Clark og debrominering. I denne prosessen, har det ikke vært mulig å detek-tere (+/-) epigalantamin i reaksjonsproduktet ved kromatigrafiske metoder. Galantamin og galantaminderivater kan bli fremstilt i industriell skala ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen via mellomprodukter som ikke er beskrevet i literaturen (se forbindelsene nevnt i kravene 64 til 67).

Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen som er betydelig forbedret med hensyn til utbytte og renhet av de resulterende produktene sammenlignet med kjent teknikk og kan bli utført i industriell skala, kan eksempelvis bli beskrevet som følger:

For syntese av derivater av 4a, 5, 9, 10, 11, 12-heksahydro-6H-benzofuro [3a,3,2-efj [2] benzazepine, med den generelle formel (I)

eller salter derav, hvor R2, R4, Xj, X2, Yj og Y2enten er identiske eller forskjellige og er hydrogen, fluor, klor, brom, jod, en hydroksyl eller alkoksygruppe, en lavere, eventuelt forgrenet og eventuelt substituert alkylgruppe, en lavere, eventuelt forbrenet alkengruppe, en lavere, eventuelt forgrenet alkyngruppe, en eventuelt substituert aryl, aralkyl eller aryloksyalkylgruppe, alkylkjeden av hvilken er eventuelt forgrenet og den aromatiske kjernen av hvilken er eventuelt substituert, en formylgruppe, eller uforgrenet eller forgrenet alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl eller arylsulfonyl som er ikke-substituert eller substituert med en eller flere halogener, og Y], Y2kan være =0 (keton),

hvor A er en benzenkjeme, som eventuelt er mono-eller polysubstituert med minst en lavere, eventuelt forgrenet alkylgruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkengruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkyngruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkoksygruppe, med fluor, klor, brom eller jod eller med flere identiske eller forskjellige halogener, med minst en monosubstituert alkylgruppe, slik at klormetyl og trifluormetyl, med minst en eventuelt substituert aralkylgruppe, med minst en hydroksylgruppe, primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, nitrogruppe, nitrilgruppe, alkylaminogruppe eller arylaminogruppe, aldehydgruppe, karboksylsyregruppe og alle derivatene av karboksylsyregruppen, slik som estere, amider og halider, blir det benyttet en fremgangsmåte omfattende et kondenseirngstrinn med påfølgende reduksjon, en N-formylering eller innføring av en N-beskyttende gruppe, en brominering (som også allerede kan være utført ved isovanillintrinnet ifølge totalligningen), en oksidativ syklisering, en reduksjon, avhengig av naturen til reduksjonsmidlet og også ytterligere en N-metylering og debrominering, og en separasjon av de optiske isomerene. Hvis ønskelig, kan individuelle prosesstrinn av de nevnte, også bli utelatt.

Foreliggende oppfinnelse angår også fremstillingen av salter av forbindelsen ifølge tittelen.

Forbindelsen med den generelle formel (I) kan bli omdannet til salter med organiske og uorganiske syrer, for eksempel: av mineralsyre, slik som saltsyre og hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og perklorsyre, eller farmasøytisk akseptable organiske syrer, slik som melekesyre, substituert og ikke-substituert tartarsyre, eddiksyre, salisylsyre, sitronsyre, benzosyre, naftosyre, adpinsyre og lignende.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fører i noen tilfeller til nye forbindelser. De nye forbindelsene omfatter: bromgalantamin med formelen

epibromogalantamin med formelen N-demetylbromogalantamin med formelen

og

N-demetyl-epibromogalantamin med formelen

Foreliggende oppfinnelse angår også fremstillingen av salter av de substituerte derivatene av4a, 5, 9, 10, 11, 12-heksahydro-6H-benzofuro [3a,3,2-ef]benzaxepine, medden generelle formel (II)

hvor R2, R4, Xj, X2, Y\og Y2og A har samme betydning som gitt ovenfor for formel (I), og Z"er et organisk anion av en farmasøytisk anvendelig syre, slik som tartrat, laktat, sitrat, acetat, maleat og lignende, eller et uorganisk anaion, så som et fluor, klor, brom eller jodanion, eller et sulfat- eller fosfonat- eller kloratanion, R5er et hydrogenatom, et

lavere, uforgrenet eller forgrenet alkylradikan, aryl eller et aralkylradikal som er forgrenet eller uforgrenet i alkylkjeden, ved fremgangsmåten eksempelvis beskrevet ovenfor.

Forbindelsene som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen og saltene derav inneholder minst to asymmetriske sentere og opptrer derfor i forskjellige stereoisomere former. Oppfinnelsen angår også separeringen av de resulterende diastereomerene eller racematene i optisk rene antipoder og blandinger derav.

De ovenfor nevnte trinnene kan bli utført generelt ved hjelp av eksemplene som følger:

1. Kondensering og reduksjon

For å fremstille forbindelsene med den generelle formel (I) og (II), blir substituerte derivater med den generelle formel (V) hvor R4= H, fremstilt ved en fremgangsmåte hvor en forbindelse med den generelle formel (III) hvor Rj og R2er hydrogen, en lavere, uforgrenet eller forgrenet alkyl eller en aryl eller aralkyl som er forgrenet eller uforgrenet i alkylkjeden, såvel som alkyl-karbonyl, arylkarbonyl og aralkylkarbonyl, eller sammen (Rj=R2=-CH2-) er en alkylgruppe eller en kombinasjon av disse radikaler, Xj=H, fluor, klor, brom, jod eller t-butyl, utsatt for en kondensasjonsreaksjon med tyramin eller substituert tyramin (R3= hydrogen, en lavere uforgrenet eller forgrenet alkyl, aryl eller en aralkyl som mer forgrenet eller uforgrenet i alkylkjeden, såvel som alkyl-karbonyl, arylkarbonyl og aralkylkarbonyl). Prosedyren kan her være som følger: En likemolar oppløsning av (III) og (IV) i toluen, xylen eller benzen eller blandinger av disse oppløsningsmidlene med høyere alkoholer, hovedsaklig toluen med n-butanol, i forhold på 9:1 til 1:9, fortrinnsvis 1.1, i konsentrasjoner fra 1-30%, reagert ved at tilbakeløpstemperatur og vann blir separert fra. Oppløsningsmidlet blir så separert fra ved destillering og gjenvunnet til en grad på >95%, og resten blir oppløst i alkohol, slik som metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, metylglykol eller etylglykol, vann, iseddik eller blandinger av disse oppløsningsmidlene, fortrinnsvis metanol, i konsentrasjon av 1 - 30% og redusert ved tilsetting i porsjoner av 0.6 til 5 ekvivalenter, fortrinnsvis 0.65 til

0.7 ekvivalenter, reduksjonsmiddel, så som natriumborhydrod, kaliumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og UAIH4, og blandinger av disse, men fortrinnsvis natriumborhydrid, i pulverisert granulær form, ved en temperatur fra -30°C opp til tilbakeløpstemperaturen. Kondensasjonsproduktet (V) blir filtrert fra den alkoholiske oppløsningen som en første fraksjon ved filtrering i utbytte på 80 til 85%. Opparbeidelse av en alkoholisk oppløsning ved destillasjon til 15 til 30% av volumet og filtrering av den andre fraksjonen øker utbyttet til 90 til 95% av det teoretiske. Alternativt, kan reaksjonsoppløsningen bli helt i vann, hvorpå det krystallinske produkt (V) utfelles og, etter filtrering med sug og tørking, blir oppnådd i utbytte av opptil 95%.

2 N-Formylering eller N-beskyttende gruppe:

Startforbindelser for den oksidative sykliseringen av formelen (V) hvor R4= formyl eller uforgrenet eller forgrenet aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksycarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl eller arylsulfonyl som er ikke-substituert eller substituert med en eller flere halogener, blir fremstilt ved reaksjon av forbindelsene (V) hvor R4= H, med de tilsvarende syrer, estere, anhydrider, halider, azider, karbonater eller andre reaktive derivater av disse beskyttende gruppene.

Spesielt, kan en forbindelse med den generelle formel (V) hvor R4= H, bli reagert i oppløsningsmidler slik som THF, dioxan, DMF, toluen, xylen eller blandinger av disse oppløsningsmidler med den likemolare til 50 ganger den molare mengden av etylformat og katalyttiske mengder maursyre (0.001 til 1 ekvivalent) ved en temperatur fra 0°C ved tilbakeløpskjølingstemperaturen til en gitt forbindelse med den generelle formel (V) hvor R4= CHO. Oppløsningsmiddel ble fjernet i prosessen ved vakuumdestillering, destilla-sjonsresten krystalliseres ved tilsetting av vann i porsjoner og is og produktet ble oppnådd i utbytter på >90% ved et innhold på >95% ved filtrering.

3. Brominering:

Dersom det i forbindelse med den generelle formel (V) hvor R], R2, R3= en lavere uforgrenet eller forgrenet alkyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl eller aralkylkarbonyl, X[, X2= H, R4= formyl, eller uforgrenet eller forgrenet aralkyl, alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl eller arylsulfonyl som er ikke-substituert eller substituert ved en eller flere halogener, med et innhold på 90 til 100% i oppløsningsmid- delblandingen av halogenerte hydrokarboner, slik som kloroform eller metylenklorid, med alkoholer (metanol, etanol, metylglykol, etylglykol, etylenglykol, n-propanol, i-propanol) i forhold på 9.1 til 1:9, fortrinnsvis 3:2 til 2:3, og av rene alkoholer (meetanol, etanol, metylglykol, etylglykol, etylenglykol, n-propanol, i-propanol) og blandinger derav med en annen, fortrinnsvis etanol/metylglykol, i forhold på 9.1 til 1:9, fortrinnsvis 3 :2 til 2:3, med vanninnhold fra 0 til 5%, fortrinnsvis fra 0 til 0.2%, ved en temperatur fra -80 til +60°C, fortrinnsvis -40 til 0°C, i en konsentrasjon på 0.5 g til 20 g/100 ml oppløs-ningsmiddel, reaksjonen blir utført med 1.0 til 3.0, fortrinnsvis 1.4 til 1.7 ekvivalenter av et bromreagens som blir oppnådd ved tilsetting av elementært brom i oppløsningsmidlene nevnt i en konsentrasjon fra 1 til 90%, fortrinnsvis 2 til 10%, med tilsettingstider av bromreagenset på 10 minutter til 4 timer, fortrinnsvis 15 til 30 minutter, blir forbindelsen med formel (V) hvor X]= Br oppnådd i utbytte på 90 til 96% av teoretisk etter reaksjonstid på 0.5 til 24 timer, fortrinnsvis 30 til 60 minutter, og etter opparbeidelse (konsentrasjon ved destillering til 10 til 25% av volumet og helling opp i 10 til 50 ganger mengden isvann, filtrering og tørking).

Fremstilling av mellomproduktet (V) hvor Xi=Br, R4=CHO eller polybrominert mellomprodukt: Rute 1 (se side 24, totalligning): dersom en forbindelse med formel (V), hvor X], X2- H2 og R4=CHO blir brominert ifølge de gitte arbeidsinstruksjoner, er for eksempel 82% produkt, 6% forløper, 8% biprodukt hvor X2=Br og 5% sterkere brominertprodukt oppnådd. (HPLC, Lichrosorb RP 18, 5u, 300/4 mm, elueringsmiddel MeOH/F^O 6:4 ved 280 nm). Dersom bromineringsmetoden blir forandret, forandres også forholdene av de angitte produktene (et høyere innhold av mer brominerte produkter blir vanligvis dannet). Etter den oksidative sykliseringen, kan i tillegg til den ønskede forbindelsen med den generelle fonnene (I) hvor Xi=Br, R4=CHO og Y]=Y2=0, [lacuna] blir detektert i forløperen i innhold som tilsvarer innholdet av forbindelsen med den generelle formelen (V) hvor X!=X2=Br, R4=CHO (HPLC, Lichrosorb Si 60, 10 u, 300/4 mm, elueringsmiddel: CHC^/MeOH 95:5 ved 254 nm) og isolert ved hjelp av preparativ kromatografi (silikagel 60, CHC^MeOH 1-5%). Etter reduksjon med L-selektrid eller med andre reduksjonsmidler, blir et sterkere brominsert narwedin (Xi=X2=Br) enten likeledes redusert til galantamin eller separert bort ved preparativ kromatografi.

Rute 2: (se side 24, totalligning).

Utgangspunkt i veratrumaldehyd, via 6-brom-isovanilIin, kan forbindelsen med formel (V) hvor XpBr, R^CHO, bli fremstilt ved kondensering og N-formulering uten mer høyt brominerte biprodukter.

4. Oksidativ syklisering:

For oksidativ syklisering av forbindelser med den generelle formel (V) hvor R2=

hydrogen, en lavere, forgrenet eller uforgrenet alkyl, aryl eller en aralkyl som er forgrenet eller uforgrenet i alkylkjeden, eller alkylkarbonyl, arylkarbonyl og aralkylkarbonyl eller en kombinasjon av disse radikalene X]=H, fluor, klor, brom, jod eller t-butyl, R4= formyl, eller utforgrenet eller forgrenet aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl,

alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl eller arylsulfonyl som er ikke-substituert eller substituert med en eller flere halogener, R3= hydrogen, for å gi en forbindelse med en generell formel (1) hvor R2, R4, X\er som ovenfor, Y\, Y2=0 (keton) og X2=H eller Br, blir reaksjonen utført i oppløsningsmidler, slik som kloroform, metylenklorid, etylacetat.THF, dioksan, iseddik, vann, blandinger derav med alkoholer (metanol, etanol, metylglykol, etylglykol, etylenglykol, n-propanol, i-propanol) i forhold fra 9:1 til 1:9, og også toluen, xylen eller benzen, hovedsaklig xylen og toluen, i en konsentrasjon på 0.05 g til 10 g/100 ml oppløsningsmiddel, med baser, slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, NaOH, KOH eller pyridin, fortrinnsvis kaliumkarbonat, i en konsentrasjon fra 0.1% til en mettet oppløsning eller suspensjon, fortrinnsvis 5 til 20%, og oksideringsmidler, slik som Pb (OAc)4, Kmn04, FeC13, kaliumferricyanid eller H202, fortrinnsvis kaliumferricyanid, 4-10 ekvivalenter, fortrinnsvis 5.5-6 ekvivalenter, hvis nødvendig med tilsetting av faseoverføringskatalysa-torer, slik som Aliquat eller kroneter, såvel som askorbinsyre, CuCI eller trifluoreddiksyre, ved en temperatur fra -40°C til tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis 50 til 80°C, og ved hurtig tilsetting eller tilsetting i porsjoner av forløperen som et faststoff, som en oppløsning eller som en suspensjon i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis som et faststoff, med en reaksjonstid fra 10 minutter til 72 timer, fortrinnsvis 15 til 45 minutter, med kraftig mekanisk omrøring, fortrinnsvis ved anvendelse av en rører og en homogenisator, hvis nødvendig under en inertgass, slik som N2, C02eller argon, fortrinnsvis argon. Opparbeidelse ved filtrering, faseseparering og vakuumdestillasjon av toluenfasen gir råproduktet med utbytter på 5 til 65%, fra hvilke utbytter 5 til 50% ble oppnådd ved rensing av det krystallinske produkt.

5. Reduksjon:

For reduksjon av forbindelser med den generelle formel (1) hvor R2er en lavere uforgrenet eller forgrenet alkyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl eller aralkylkarbonyl, X], X2er fluor, klor, brom, jod eller t-butyl, R4er formyl, eller uforgrenet eller forgrenet aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl eller arylsulfonyl som er ikke-substituert eller substituert med et eller flere halogener og Y\, Y2= O (bromnarwedin-type), med hydridreagenser, slik som DiBAl-H, DiBAl-H/ZnCl2, Al isopropylat, Red-Al, K-selektrid, L-selektrid, KS-selektrid, LS-selektrid, Li-tri-t-butoksy-AlH, Li-tri-etoksy-AlH, 9-BBN, superhydrid, NaBH4, Zn(BH4)2, AIH3, A1X12H eller en kombinasjon av disse reduksjonsmidlene, kan en prosedyre bli fulgt hvor reduksjonen blir utført ved tilsetting av et reduksjonsmiddel i likemolarmengder eller i overskudd til startstoffet eller inverse tilsettinger av startstoffet til reduksjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel, slik som dietyleter, THF, dioksane, toluen, xylen eller benzen, ved temperaturer fra -50°C til tilbakeløpstemperaturen. Etter alkalisk (hovedsaklig NH4OH) eller sur (hovedsaklig 2N HC1) opparbeidelse og påfølgende ekstraksjon med oppløsningsmidler slik som toluen, xylene, benzen, etylacetat, eter, kloroform eller metylenklorid, blir råproduktet renset ved ved kromatografiske prosesser og, hvis ønskelig, blir diastereomerene isolert eller råproduktene blir reagert videre direkte.

Spesielt, blir N-demetylbromgaalantamin oppnådd diastereoselektivt i utbytte på 70-85% av teoretisk, etter rensing med med kolonnekromatografi;ved reduksjon av brom-N-formylnarwedin (i motsetning til lit. 24, hvor narwedin ble benyttet) med L-selektrid eller K-selektrid. Intet epi-N-demetylbromgalantamin kan bli detektert ved kromatografiske metoder.

N-demetylbromgalantamin ble omdannet til bromgalantamin med utbytte på 80-90% av teoretisk ved N-metylering, for eksempel ved koking i opptil 10 minutter til flere timer i 5- til 50- ganger overskudd av maursyre og vanndig formaldehydoppløsning.

Bromgalantamin ble omdannet til galantamin, for eksempel oppvarming ved tilbakeløps-skyllingstemperatur med 5- til 50- ganger molært overskudd av maursyre og trietylamin i nærvær av 0.1 til 15% palladium/aktivt karbonkatalysator i 1 til 12 timer, hvor brom ble eliminert, Utbytte. 70 til 80% av teoretisk.

Reaksjonstrinnet kan også bli utført uten isolering og rensing av mellomproduktene.

En blanding av en N-demetylbromgalantamin og epi-N-demetylbromgalantamin i et i et forhold på omkring 1:1 er oppnådd ved reduksjon av forløperen med Li-tri-t-butoksy-A1H.

Reduksjon med DiBAl-H gir 43% bromgalantamin og 41% epibromgalantamin.

Reduksjon med Li-AlH^vannfri H2SO4gir også bromgalantamin og epibromgalantamin i forhold på omkring 3:1.

Reduksjonen kan bli utført for eksempel som beskrevet nedenfor:

For reduksjon av forbindelsen med generell formel (I) hvor R2= alkyl, Xi = Br,

R4= CHO, X2= H, Y], Y2= 0 (keton), blir forløperen oppløst i et oppløsningsmiddel slik som THF, dioksan eller andre etere, hovedsaklig THF, i konsentrasjoner på 0.1 til 20 g/100 ml, ved oppvarming. 3 til 5, fortrinnsvis 3 .5 ekvivalenter eller L-selektrid, fortrinnsvis som en 1 molar oppløsning i THF, ble så tilsatt ved en temperatur fra -50°C til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved 0-20°C, og blandingen ble reagert ved omrøring i 20 minutter til 48 timer, fortrinnsvis en time. Komplekset dannet ved reduksjonsmiddel blir ødelagt ved tilsetting av vann og ammoniumhydroksid og overskudd av organisk oppløsningsmiddel blir avdampet under vakuum ved oppvarming til ikke mer enn 30°C. Ekstrahering med oppløsningsmidler slik som etere (f.eks. dietyleter), etylacetat, butylacetat, kloroform, metylenklorid, toluen, benzen eller xylen gir N-demetylbromgalantamin i råutbytter på 90 til 100% av teoretisk.

For monometylering av N-demetylbromgalantamin, blir en oppløsning av N-demetyl-bromgalantamin i 5- til 30- ganger molart overskudd av maursyre vanndig formaldehyd-oppløsning (37%) oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur, med eller uten et organisk oppløsningsmiddel, i 10 minutter til 2 timer, fortrinnsvis 15 til 20 minutter.

For debrominering av bromgalantamin eller epibromgalantamin, blir brom-eller epibromgalantamin oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur i 5- til 50-ganger molart overskudd av maursyre og trietylamin, med eller uten et organisk oppløsningsmiddel, i nærvær av 0.1 til 15% palladium/aktivt karbonkatalysator i 1 til 12 timer, fortrinnsvis 2.5 timer.

For reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R2= alkyl, Xj = Br, R4= CHO, X2= H, Yi, Y2= O (keton), blir forløperen suspendert i et inert organisk oppløsningsmiddel, slik som benzen, toluen eller xylen, hovedsaklig toluen, i en konsentrasjon på 0.1 til 20 g/100 ml, og 3 til 5, fortrinnsvis 3.5 ekvivalenter, DiBAl-H, som med en hovedsaklig 1.5 molaroppløsning i toluen, ble tilsatt dråpevis ved en temperatur fra -50°C ved tilbakeløpskjølingstemperaturen, fortrinnsvis 0 til 20°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperaturen i 20 minutter til 12 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 1.5 timer, det dannede komplekset ble ødelagt med vann og ammoniumhydroksid, blandingen ble ekstrahert med roluen og råproduktet (90 til 100% av teoretisk) ble separert til 43% bromgalantamin og 41% epibromgalantamin ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel, aceton/heksan 1:1).

6. Separering av optiske isomerer:

For å separere chirale 4a, 5, 9, 10, 11, 12-heksahydro-6H-benzofuro [3a, 3, 2-efJ [2] benzazepiner med den generelle formel (I), (Yj=H, OH; Y2=H, OH) hvor A, R.2, R4, Xj og X2har den ovennevnte betydning, til enantiomert ren antipoder, kan metoden fraksjonell krystallisering av salter med chirale syrer bli benyttet. Separasjonen av (+) og (-) isomerene av forbindelsene av narwedintypen (forbindelser med den generelle formel (I) hvor Yj og Y2sammen =0 (keton)) ved fraksjonell krystallisering, ble utført ved en prosedyre hvor en oppløsning eller suspensjon av den optiske isomerblanding i 5 til 50 ganger mengden oppløsningsmiddel, så som vann, metanol, etanol, propanol, isopropanol, aceton eller blandinger av disse oppløsningsmidlene, fortrinnsvis metanol, ble kombinert med en likemolar mengde eller et overskudd av en chiralsyre (ikke-substituert eller mono- eller polysubstituert + eller - tartarsyre, sitronsyre, melkesyre, ot-metoksyfenyleddiksyre, kamfersulfonsyre eller derivater derav, fortrinnsvis di-p-tolyl (+) tartarsyre), som er oppløst i en av de ovenfornevnte oppløsningsmidlene, blir blandingen tilsatt krystaller fremstilt fra naturlig forekommende (-) galantaminderivater og chiral-organiske syrer, slik som di-p-tolyl (+) tartarsyre, og satt ved et -40 til +20°C, fortrinnsvis 0°C, i 2 til 24 timer eller lenger, og de dannede krystallene ble filtrert fra og tørket, overskudd av NH4OH blir så tilsatt, blandingen blir ekstrahert med organisk oppløs-ningsmiddel, slik som kloroform, metylenklorid, etylacetat, butylacetåt, dietyleter, t-butylmetyleter, dibutyleter, petroleumeter, xylen, benzen, toluen eller tilsvarende opp-løsningsmidler, og det tilsvarende (-) galantaminderivatet ble isolert ved destillering av oppløsningsmidlet.

I denne prosessen gir konsentrasjon av motvæsken, opptak i overskudd av NH4OH, ekstrahering med et organisk oppløsningsmiddel (som nevnt ovenfor) og fordamping gir ytterligere fraksjoner av galantamin, fra hvilke (+) galantaminderivatene kan bli oppnådd på en måte analogt med den ovenfor ved hjelp av en chiral organisk syre, slik som for eksempel di-p-tolyl (-) tartarsyre.

Produktene oppnådd ifølge oppfinnelsen kan bli renset ved en fremgangsmåte som er vanlig i kjemien, for eksempel fraksjonell destillering, krystallisering eller kromotografi.

W.C. Shieh og J.A. Carlson rapporterte i J. Org. Chem. 1994, 59, 5463-5465 at (-) galantamin er en selektiv acetylcholinesteraseinhibitor som styrker den cholinerge funksjonen og er ansett som et produkt for behandling av individer som lider av Alzheimers sykdom.

For å fremstille enantiomert rent (-)galantamin, er det foreslått å tilsette katalyttiske mengder av (-)narwedin kimkrystaller eller (+)galantamin kimkrystaller til (±)narwedin i oppløsning og lar krystalliseringen skje. I denne prosedyren, krystalliseres (-)narwedin ut i form av hvite krystaller fra oppløsning inneholdende (±)narwedin. For å omdanne

(-)narwedin til (-)galantamin ved reduksjon, ble det foreslått en diastereoselektiv reduksjon av enantiomert rent narwedin. (-)Narwedin oppnådd ved diastereoselektiv krystallisering ble redusert stereospesifikt ved hjelp av L-selektrid til (-)galantamin for å gi nesten 99% ved -78°C. For to-trinns prosessen (krystallisering og reduksjon), blir totalutbyttet i omdanningen av racemisk narwedin til (-)galantamin på 90% oppnådd. Med hensyn til

fremstilling av (±)narwedin, ble det referert til lit. 23 (Holton et al.), en fremgangsmåte hvor støkiometriske mengder palladium og tallium er nødvendige.

En av ulempene ved den beskrevne prosess, er at reduksjonen må bli utført under de beskrevne prosessbetingelsene ved -7°C. Videre ble kun en semi-mikrobatch (285 mg forløper) beskrevet, som ble utført i 200 ganger mengden oppløsningsmiddel og ble opparbeidet kromatografisk ved anvendelse av CFI^C^/metanol (6:1).

Reaksjonsligningen for prosessen ifølge oppfinnelsen er vist nedenfor.

Ifølge en variant av prosessen ifølge oppfinnelsen, kan narwedin bli oppnådd med utgangspunkt i den sykliserte forbindelsen med den generelle formel (I) hvor Yj, Y2= O (keton) via innføringen av et syklisk ketal som beskyttende gruppe ( Y\, Y2= substituert eller ikke-substituert syklisk ketal eller tioketal, for eksempel propylenglykol: 0-CH2-CH2(CH3)-0), påfølgende reduksjon med L1AIH4og avspalting av den ketal-beskyttende gruppen. Racemisk narwedin (eller en forbindelse med den generelle formel (I) hvori Yi, Y2=0 (keton)) kan bli anriket ved tilsetting av en katalyttisk mengde (+)galantamin eller av (-)narwedin og (-)narwedin kan bli oppnådd med en enantiomer renhet på >98%.

Fordelen ved denne varianten ifølge oppfinnelsen er at den uønskede enantiomeren kan bli omdannet til den ønskede enantiomeren.

Racemisk narwedin kan bli anriket til (+)narwedin på tilsvarende måte ved tilsetting av katalyttisk mengde av (-)galantamin eller (+)narwedin. Anriket narwedin blir omdannet til enantiomerisk ren galantamin med godt utbytte med L-selektrid, det er mulig for enten den frie base eller, direkte, hydrobromidet å bli oppnådd ved passende opparbeidelse. Galantaminhydrobromid kan bli oppnådd med et enantiomert innhold på >99% ved krystallisering av hydrobromidet. Innholdet er bestemt ved måling av den optiske rotasjon og ved kvantitativ bestemmelse av enantiomerene ved hjelp av mikrokapillær-elektroforese i chiralelektrolytt.

De ovenfor nevnte trinn kan bli utført generelt og eksempelvis som følger:

7. Innføring av den beskyttende gruppe:

For introduksjon av en ketal beskyttende gruppe blir forbindelsen med den generelle formel (I) hvor Y], Y2=0 (keton), X\ er Br og R\ er CHO, oppvarmet med tilbake-løpstemperatur i oppløsningsmidlet, slik som benzen, toluen eller xylen, men hovedsaklig toluen, sammen med 1 til 30 ganger mengden dioler, slik som etylenglykol eller propylenglykol, er ditioler, slik som 1.3-ditiopropan, i nærvær av katalyttiske mengder p-;toluensulfonsyre eller konsentratsvovelsyre eller andre syrer i flere timer ved anvendelse av vannseparator. Blandingen blir deretter avkjølt og diolfasen (ditiolfasen) er separert fra og ekstrahert med toluen og det oppnådde ketalet (tioketal) ble isolert ved avdamping av toluenfasene.

8. Reduksjon, avspalting av den beskyttende gruppen:

Renseat eller rått ketal (tioketal) med den generelle formel (I) (hovedsaklig hvor X i er

Br og R4er CHO) ble omdannet til narwedin ved reduksjon med UAIH4og påfølgende avslapting av ketalgruppen. For eksempel blir propylenglykolketalet av forbindelsen med den generelle formel (I) oppløst i THF, 3 til 5 ganger ble den støkiometriske mengden av UAIH4 tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur i 12 timer Eventuelt XjBr blir også omdannet til XjH og R4CHO blir omdannet til R4CH3. Dekomponering av overskudd av UAIH4med NH4OH, filtrering og ekstrahering med EtOAc gir den katal-beskyttede forbindelsen den generelle form (I) av narwedintypen. Oppvarming av råproduktet i en syre, fortrinnsvis 2N saltsyre, og fremstilling av blandingen til alkalisk pH med NH4OH, i forbindelsen med den generelle formel (I) av narwedintypen med godt utbytte (omkring 80%). Dersom blandingen blir omrørt med UAH4 ved -10° til 0°C i 2 timer og så hydrolisert med NH4OH og ekstrahert med EtOAc, kan ketal-beskyttet N-demetylbromnarwedin bli oppnådd. På en måte som kan sammenlignet mes den ved reduksjon L-selektrid, blir en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R4er CH2-OH, intermediært blandet, og blir dekomponert under hydrolyse for å gi N-demetylforbindelsen. Ved behandling i 2N HC1, kan ketalgruppen bli spaltet av og en forbindelse av demetylbrom-narwedintypen kan bli oppnådd. Alkylering av de O-beskyttede eller ubeskyttede forbindelsene av demetylbrom-narwedintypen eller innføring av en N-beskyttende gruppe og avspalting av eventuell O-beskyttende gruppe tilstede, gir forskjellige substituerte narwediner med den generelle formel (I) hvor Y\, Y2= 0 (keton), og hvor R4er substituert eller ikke-substituert alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl eller aralkyl eller en hvilken som helst beskyttende gruppe eller kvartærniserte forbindelser med den generelle formel (II). Debrominering, for eksempel ved Zn/CaCl2, gir N-substituerte forbindelser av narwedintypen.

Dersom en forbindelse med den generelle formel (I) hvor Y\, Yj = etylenglykolketal blir oppvarmet til 45-50°C med LiAlFLj i THF i 12 timer, blir det tilsvarende ketalbeskyttede narwedin dannet Dersom forløperen blir oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur (65-68°C) i 24 timer, åpnes den sykliske ketalstrukturen og et produkt hvor Y]er -CH2-CH2-OH og Y3er H blir blandet, men dette kan likeledes bli omdannet til en forbindelse av narwedintypen med kort oppvarming i en syre, fortrinnsvis 2N HC1.

Det er interessant at reduksjsonen med UAIH4fører til demetyl-brom-narwedinketal ved 0°C, til narwedinketal ved 45°C, til galantaminhydroksyetyleter ved 70°C over 48 timer og til narwedin ved 45-70°C med påfølgende behandling med HC1 (splitte også ketalet).

Reduksjon av en ketal-beskyttet forbindelse med den generelle formel (I) hvor X\ er Br og R4er CHO med Zn/CaCl2fører til reduksjon av brom, for avspalting av ketalgruppen, men ved retensjon av R4CHO.

9. Anriking:

En racemisk forbindelse med den generelle formel (I) hvor Yj, Y2= 0 (keton), R4er CH3, ble oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur i et oppløsningsmiddel slik som vann, metanol, etanol, n-propanol, butanol, metylenglykol, etylenglykol eller blandinger av disse oppløsningsmidlene med 1 til 30% trietylamin eller tilsvarende baser, og optisk rene forbindelser, for eksempel (+)galantamin eller (-)narwedin, blir tilsatt. For eksempel blir enten (+)galantamin eller (-)narwedin benyttet for (-)narwedin, og for (+)narwedin, blir for eksempel (-)galantamin eller (+)narwedin benyttet og blandingen ble avkjølt sakte trinnvis.

Blandingen ble fortrinnsvis omrørt ved 40°C i 1 til 14 dager og ble så avkjølt til 0-20°C, og de optisk anrikede krystallene som har utfelt, blir isolert og et enantiomert innhold på

<>>98% blir funnet ved hjelp av mikrokapillær elektroforese. Optisk rotasjon på 405-407°

(20°C, c=l/CHCl3), blir for eksempel oppnådd for narwedin. Bestemmelse ved hjelp av mikrokapillær elektroforese i chiral elektrolytter gir et enantiomert innhold på >98%.

10. Reduksjon:

Den enantiomert rene forbindelsen av narwedintypen ( Y\, Y2= 0, keton) kan bli omdannet diostereoselektivt til enantiomerisk ren forbindelse av galantamintypen (Yi eller Y2er OH) med L-selektrid analogt med instruksjoner allerede gitt. Opparbeidelse med vanndig HBr gir tilsvarende galantamin hydrobromid med et enantiomert innhold på

>99%, i et utbytte på 87-95% av teoretisk.

11. Avspalting av brom:

En forbindelse med den generelle formel (I) hvor X\ er Br, ble oppløst i 5 til 50 ganger mengden av et oppløsningsmiddel, slik som vann, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol eller blandinger derav, fortrinnsvis 70% etanol, 1 til 5 ganger mengden sinkpulver og 1 til 10 ganger mengden CaCl2ble tilsatt og blandingen ble omrørt. Etter gjennomsnittlig omkring 1 til 2 timer, ble faststoffet filtrert fra og oppløsningen avdampet og kromotografert (silikagen 60, oppløsningsmiddel for eksempel aceton) for å gi 80 til 85% debrominert produkt.

Sammenlignet med metoden beskrevet i lit. 24, har det vært mulig å forbedre prosessen slik at en prosedyre i industriell skala er mulig. For eksempel blir forløperen tilsatt i pulverform til fortrinnsvis en 1 molaroppløsning av L-selektrid i THF ved romtemperatur, blandingen blir omrørt i en time, metanol blir tilsatt og blandingen blir avdampet. Opptaket i etanol (for eksempel 5-30 ganger mengden) og surgjøring med vanndig HBr, gir galantaminhydrobromid i utbytte på 90 til 95% med et enantiomert innhold på >99%.

Prosessvariantene beskrevet fører i noen tilfeller til nye forbindelser eller nye forbindelser blir dannet som mellomprodukter. De nye forbindelsene er:

Narwedinpropylenglykolketal (6)

Brom-N-formyl-narwedinetylenglykolketal (7) Narwedinetylenglykolketal (8) 0-(2-hydroksyetyl)-galantamin (9)

Brom-N-demetyl-narwedinetyienglykoIketal (10)

Brom-N-benzyl-narwedinetylenglykolketal (11) Brom-N-demetylnarwedin (12)

Tallene gitt disse forbindelsene er også benyttet i reaksjonsligningene som er angitt nedenfor.

Ifølge en ytterligere variant av oppfinnelsen, er prosedyren benyttet for fremstilling av racemiske forbindelser av narwedintypen slik at en forbindelse med den generelle formel

(Ia)

hvor R.2, R4, X] of X2 har betydninger som gitt i sammenheng med den generelle formel (I), Z\ og Z2= O, S eller N og Y]og Y2er =0 (keton), fremstilt ved oksidativ syklisering av en forbindelse med den generelle formel (Va)

hvor Rj, R2, R3, R4, Xj pg X2har samme betydning som gitt i sammenheng med den generelle formel (V) og Zi og Z2er =0, S eller N.

Produktet ble deretter omdannet, for eksempel på en måte tilsvarende trinn 7) beskrevet over, til et ketal eller tioketal eller syklisk ketal eller syklisk tioketal, redusert med et reduksjonsmiddel slik som UAIH4, tilsvarende trinn 8) beskrevet over, isolert som ketal eller tioketal, eller omdannet ved fortrinnsvis sur hydrolyse til den tilsvarende forbindel sen av narwedin-typen. Ligningen er gitt i oversikten "Syntese von Narwedin uber Benzasepinon-Typ" (for: Z2= H2).

Et biprodukt som kan bli dannet i forskjellige konsentrasjoner som et resultat av alkoholysen, er en forbindelse med formel (VI)

hvor R2, R4, X\, X2, Z]og Z2har samme betydninger som angitt i sammenheng med den generelle formel (Ia) og R7tilsvarende til alkoholen eller tiolen benyttet for fremstilling av ketalet, for eksempel -0-CH2CH(CH3) -OH (propylenglykolradikal).

(+/-)narwedin

Reduksjonen av forbindelsen med den generelle formel (Ia) hvor R2, R4, X\og X2har definisjoner gitt i sammenheng med den generelle formel (I), Zj og Z2=0, S eller N, og Y]og Y2er =0 (keton) med L-selektrid, i en forbindelse med formel (Ia) hvor Y\= OH, Y2= H.

Reduksjonen av forbindelsen med formel (Ia) hvor Y\, Y2= O, med LiAJH4gir en blanding av galantamintypen (Yj= OH, Y2= H) og epigalantamintype ( Y\ = H, Y2= OH) i et forhold på 5:3, hvor X], X2= Br, blir redusert til X\, X2= H og Z = O, blir redusert til Z = H2.

Den beskrevne prosessvarianten fører delvis til nye forbindelser:

Eksempler på prosessen ifølge oppfinnelsen er gitt nedenfor:

EKSEMPEL 1:

N-(4-hydroksyfenetyl) - (3-hydroksy-4-metoksy)-benzylamin

(generell formel (V) hvor. Ri=R3=R4=Xi=X2=H, R2<=>Me)

217.5 g (1.43 mol) av isovannilin og 200 g (1.45 mol) av tyramin og blir suspendert i 2.5 1 toluen/n-butanol (1.1) i et 5-liters dobbeltvegget glasskår og suspensjonen blir oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur, vann blir separert fra. Etter 4 timer blir oppløsningsmidlet destillert av under vakuum, resten tatt opp i 2.5 1 metanol, og 25 g NaBFL} (0.66 mol) ble tilsatt til den klare oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer og utfellingen som har separert seg ut, ble filtrert fra, vasket med metanol og tørket.

Utbytte: 332.3 g (85.1%)

Smeltepunkt: 176-178°C

Molekylvekt: C16H19NO3 : 273.32

EKSEMPEL 2:

N-(4-hydroksyfenetyl)-(6-brom-3,4-dimetoksy)-ben2ylamin

(generell formel (V) hvor R3=R4=X2=H, Ri=R2=Me, Xi=Br)

2.45 g (10 mmol) og 6-brom- 3,4-dimetoksybenzaldehyd, 1.37 g (10 mmol) av tyramin i 50 ml toluen/n-butanol (1:1) blir suspendert i en 100 ml rundbundet flaske og suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur, vann ble separart av. Etter 3 timer ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum, resten ble tatt opp i 50 ml metanol og 0.8 g NaBFL} ble tilsatt til en klar oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer, oppløsningsmidlet destillert under vakuum, resten tatt opp i 100 ml CH2CI2og den organiske fasen vasket to ganger med 10 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2SC"4og filtrert og oppløsningsmiddel ble tjernet under vakuum. Den gjenværende resten ble kromatografert over 150 g silikagel med heksan: etylacetat = 2:8.

Utbytte: 2.95 g (80.6%) av viskøs olje

Molekylvekt: Ci7H2oBrN03: 366.23

EKSEMPEL 3:

N-(4-hydroksyfenetyl) - (4-metoksy-3-metoksy-metoksy)bensylamin (generell formel (V) hvor Ri=MeOCH20, R2=Me, Xi=X2=X3=X4=R3=R4=H)

0.83 g (4.2 mmol) av 4-metoksy-3-metoksymetoksy-benzaldehyd [lit. 16-17] og 0.55 g (4.0 mmol) av tyramin blir suspendert i 50 ml toluen/n-butanol (1:1) i en 100 ml rundbundet flaske og suspensjonen blir oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperaturen, vann blir separert fra. Etter 4 timer blir oppløsningsmidlet destillert av under vakuum, resten blir tatt opp i 50 ml metanol, og 0.35 g NaBH4ble tilsatt til en klar oppløsning. Reaksjons-blandingen blir omrørt ved 0°C i 4 timer, oppløsningsmidlet blir destillert under vakuum, resten blir tatt opp i 100 ml CH2C12og den organiske fasen blir vasket to ganger med 10 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2SC>4og filtrert og oppløsningsmidlet blir fjernet under vakuum. Den gjenværende resten blir kromatografert over 65 g silikagel med etylacetat:metanol = 7:3.

Utbytte: 1.12 g (83.4%) av viskøs olje

Molekylvekt: Ci8H23N04 : 317.37

EKSEMPEL 4:

N- (4-hydroksyfenetyl) - (6-brom-3-hydroksy-4-metoksy)benzylamin ( generell formel (V) hvor Ri=R3=R4=H, X2=H, R2=Me, Xi=Br)

Metode 1:

1.0 g (4.3 mmol) av 6-bom-4-metoksy-3-hydroksybenzaldehyd [lit. 18] og 0.6 g (4.3 mmol) av tyramin blir suspendert i 20 ml toluen/n-butanol (1:1) i en 50 ml rundbunnet flaske og suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur, vann ble separert fra Etter 90 minutter ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum, resten ble tatt opp i 20 ml metanol, og 0.33 g NaBFLj ble tilsatt til den klare oppløsning. Reaksjons-blandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer, oppløsningsmidlene ble destillert av under vakuum, resten ble tatt opp i 50 ml CH2C12og den organiske fasen ble vasket to

■ganger med 10 ml vann. Den organiske fasen bir tørket over Na2S04og filtrert og oppløs-ningsmiddel ble fjernet under vakuum. Den gjenværende resten ble kromatografert over 60 g silikagel med etyl acetat metanol = 97:3—>95:5.

Utbytte: 1.43 g (93.8%)

Metode 2:

53.38 g (231 mmol) av 6-brom-4-metoksy-3-hydroksybenzaldehyd [lit. 18] og 31.7 g (231 mmol) av tyramin ble suspendert i 530 ml toluen/n-butanol (1:1) i en 1 1 rundbunnet flaske og suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur, vann ble separert fra. Etter 90 minutter ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum, resten ble tatt opp i 350 ml metanol, og 12 g NaBH4ble tilsatt til suspensjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og tilsatt dråpevis til 3 1 isvann. Etterat blandingen har blitt omrørt i 30 minutter, ble det utfelte produktet filtrert fra, vasket to ganger med vann og tørket i et vakuumtørkeskap ved 60°C.

Utbytte: 70.2 g (86.3%)

Smeltepunkt: 122-125°C

Molekylvekt: Ci6Hi8BrNC>3:352.21

ER/KBr: 655.76w; 800.45m, 824.97m; 1022.56m; 1165.88m; 1245.88s; 1409.83s, 1448.40s, 1510.79s; 1554.48s; 3200-3370br.

<]>H-NMR (DMSO-d6) : 7.0-6.60 (m, 6 H), 6.73 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 2.75-2.58 (m, 4H); 2.88 (s, 2 OH). 13C-NMR(CDCl3+DMSO-d6): 155.46 s, 147.28 s,

145.95 s, 130.56 s, 129.68 s, 129.12 2d, 116.93 d, 115.61 d, 114.99 2d, 110.95 s, 55.85 q, 51.76 t, 50.16 t, 34.50 t.

EKSEMPEL 5:

N- (4-hydroksyfenetyl) - (4-metoksy-3-t-butylkarbonyloksy)benzylamin (generell formel (V) hvor Ri=Me3CCO, R2=Me, X1=X2=R3=R4<=>H)

3.63 g (16.5 mmol) av (4-metoksy-3-t-butylkarbonyIoksy)benzaldehyd og 2.06 g (15 mmol) av tyramin ble suspendert i 32 ml toluen/n-butanol=l: 1 i en 50 ml rundbunnet flaske og suspensjon ble oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur, vann ble destillert av. Etter 3 timer ble oppløsningsmidlet destillert av under vakuum, resten tatt opp i 32 ml metanol, og 1.32 g NaBH4ble tilsatt den klare oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer, oppløsningsmidlet ble destillert av under vakuum, resten ble tatt opp i 50 ml CH2C12og den organiske fasen ble vasket to ganger med 10 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04og filtrert og oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum. Den gjenværende resten ble kromatografert over 140 g silikagel med etylacetat: metanol = 9:1—»8:2.

Utbytte: 1.7 g (28.8%) av viskøs olje

Molekylvekt: C21H27NO4<:>357.43

EKSEMPEL 6:

N-formyl-N-(4-hydroksyfenetyl) - (3-hydroksy-4-metoksy)benzylarnin (generell formel (V) hvor: R1=R3=X1=X2=H, R2=Me, R4=CHO)

370 g (1.35 mmol) av forbindelse 5 (Ri=R3=R4-X1=X2=H, R2=Me), 5 1 teknisk grad dioksan og 370 ml teknisk grad DMF ble initielt fyllt i en 10 l's trehalset flaske (tilsetningstrakt, tilbakeløpskjøler, bobleteller, gassinnløpsrør). Tilsetningstrakten ble fyllt med en blanding av 1100 ml (13.66) av HCOOEt og 10 ml av HCOOH, og suspensjonen ble omrørt magnetisk under argon og oppvarmet til kokepunktet. Den interne temperaturen sted til 100 til 103°C, suspensjonen ble homogen. Oppløsningen fra tilsetningstrakten ble tilsatt til denne oppløsningen i løpet av 20 til 30 minutter. Den interne temperaturen falt derved til 87 til 89°C. Reaksjonsblandingen, som ble uklar, ble omrørt ved tilbakeløpskjølingstemperaturen i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og 8 1 isvann ble tilsatt til resten i porsjoner. Krystallene som utfelte, ble filtrert fra, vasket tre ganger med 2 1 vann og tørket under vakuumn i 12 timer.

Utbytte: 360.5 g (88.6%)

Smeltepunkt: 144 til 148°C

Molekylvekt: C17H19N04 : 301.33

EKSEMPEL 7:

N-formyl-N (4-hydroksyfeenetyl) - (6-brom-3,4-dimetoksy)benzylamin (generell formel (V) hvor. R3=X2=H, X]=Br, Ri=R2=Me, R^CHO)

En blanding av 4.53 g (12.2 mmol) av 5 (R3=R4=X2=H, Xj=Br, R1=R2=Me), 100 ml teknisk grad dioksan, 10.0 ml (122.0 mmol) av HCOOEt og 0.1 ml av HCOOH blir kokt med tilbakeløpskjøling i en 250 ml trehalset flaske (tilsettingstrakt, tilbakeløpskjøler, bobleteller, gassinnløpsrør). Etter 68 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten ble krystallisert fra 40 ml MeOH.

Utbytte: 3.61 g (75%)

Smeltepunkt: 160 til 162°C

Molekylvekt. Ci8<H>2oBrN04: 394.24

EKSEMPEL 8:

N-formyl-N-(4-hydroksyfenetyl) - (4-metoksy-3-t-butylkarbonyloksy)benzylamin (generell formel (V) hvor R1=Me3CCO, R2=Me, Xi=X2=R3=H, R4=CHO)

En blanding av 1.7 g (4.7 mmol) av forbindelsen med formel (V) R]=Me3CCO, R2=Me, Xi=X2=R2=R4=H), 7.5 ml teknisk grad dioksan, 7.5 ml HCOOEt og en dråpe HCOOH ble kokt med tilbakeløpskjøling i en 500 ml trehalset flaske. Etter 15 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten ble kromatografert ved 30 g Si02med AcOEt.

Utbytte: 1.5 g (81.8%) av en olje

Molekylvekt: C22<H>27N05:385.44

^H-NMR (CDCI3). 8.20 og 7.80 (2s, 1 H); 7.16-6.80 (m, 7H); 4.30 (d, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 3.35 (m, 2 H); 2.70 (m, 2 H); 1.38 (s, 9 H).

,<3>C-NMR(CDC13): 176.69 s; 163.24 og 162.90 d; 155.36 og 154.99 s; 150.99 og 150.70 s; 140.35 og 140.18 s; 129.67 til 112.30 m; 55.85 q; 50.94 og 48.46 t; 44.60 og 43.61 t; 38.94 s; 33.60 og 32.24 t; 27.05 3q.

EKSEMPEL 9:

N-formyl-N-(4-hydroksyfenetyl) - (6-brom-3-hydroksy-4-metoksy)benzylamin (generell formel (V) hvor R!=R3=X2=H, X]=Br, R2=Me, R4=CHO)

Metode 1:

En blanding av 27 g (76.6 mmol) av forbindelsen (V) (Rj=R3=R4=X2=H, Xi=Br, R2=Me), 300 ml teknisk grad dioksan, 30.0 ml (37.2 mmol) av HCOOEt og 0.1 ml av HCOOH blir kokt under tilbakeløpskjøling i en 500 ml trehalset flaske (tilsetningstrakt, tilbakeløpskjøler, bobleteller, gassinnløpsrør). Etter 72 timer, blir oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten blir krystallisert fra 50 ml kloroform.

Utbytte: 23.95 g (82.3%)

Metode 2:

300 g av forbindelsen (V) (Ri=R3=Xi=X2=H, R2=Me, R^CHO) ble oppløst i 2000 ml vannfri etanol og 2000 ml metylglykol (H2O<0.1%) ved oppvarming til 40°C, oppløsningen ble så avkjølt ved -20°C og 14 ml brom i 1000 ml etanol/metylgiykol (1:1) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter, slik at temperaturen ikke overskred -20°C. Blandingen ble så omrørt ved -20°C i 30 minutter og oppløsningen ble så konsentrert til omkring 1000 ml og helt i 30 1 isvann under kraftig omrøring. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer, faststoffet ble filtrert fra med sug og det fargeløse, krystallinske stoffet ble tørket under vakuum (60°C)

Utbytte: 370.2 g (96% av teoretisk); innhold (HPLC) 82%

Smeltepunkt: 162 til 164°C

Molekylvekt: Ci7<H>i8BrN04: 380.22

EKSEMPEL 10:

N-formyl-N-(4-hydroksyfenetyl) - (4-metoksy-3-metoksymetoksy)benzylamin (generell formel (V) hvor Ri=MeOCH20, R2=Me, X!=X2=R3=H, R4=CHO)

En blanding av 4.9 g (15.4 mmol) av forbindelsen (V) (Ri=MeOCH20, R2=Me, Xi=X2=R3=R4=H), 60 ml av HCOOEt og en dråpe HCOOH ble kokt med tilbake-løpskjøling i en 50 ml trehalsen flaske (tilsettingstrakt, tilbakeløpskjøler, bobleteller, gassinnløpsrør). Etter 18 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten ble krystallisert fra AcOEt/heksan.

Utbytte: 3.95 g (74%)

Smeltepunkt: 102 til 104°C

Molekylvekt: CioH23N05: 345.38

}H-NMR (CDC13): 8.23 og 7.83 (2s, 1 H); 7.05 til 6.70 (m, 7 H); 5.20 (s, 2 H); 4.46 og 4.28 (2s, 2 H); 3.87 (s, 3 H); 3.52 (s, 3 H); 3.38 (m, 2 H); 2.70 (m, 2 H).

<13>C-NMR(CDC13): 1.63.20 og 162.86 d; 155.41 og 155.05 s; 149.53 og 149.30 s; 146.53 og 146.33 s; 129.66 og 129.59 s, 129.52 d; 128.56 og 128.02 s; 122.40 d;

121.64 d; 116.71 d; 115.88 d; 115.60 og 115.33 d, 111.75 d; 95.39 t; 56.13 q; 55.79 q; 51.44 og 48.62 t; 45.10 og 43.71 t; 33.72 og 32.27 t.

EKSEMPEL 11:

4a, 5, 9, 10, 11, 12.heksahydro-l-brom-3-metoksy-l 1-formyl-6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef]

[2] benzazepine-6-one

(generell formel (I) hvor: R2=Me, R4=CHO, Xj=Br, X2=H, Yh Y2= 0)

120 g (0.316 mol) fin pulverisert forbindelse (V) (Ri=R3=X2=H, XpBr, R2=Me, R4=CHO) ble tilsatt alt på en gang til en suspensjon av 16 1 toluen, 600 g K3[Fe(CN)6]og 2 1 av en 10% sterk K2CC>3 oppløsning ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble så omrørt intensivt ved den samme temperaturen i 30 minutter, med en homogenisator slått på, en uoppløselig polymer utfelling. Reaksjonsblandingen ble filtrert, den organiske fasen tørket og Na2S04og filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum.

Utbytte: 59.6 g (49.9%)

Dersom forløperen fremstilt ifølge eksempel 9, metode 2, ble bentytet for sykliseringen, ble et biprodukt med den generelle formel (I) hvor R2=CH3, X]=X2=Br, R4=CHO; Yj, Y2= 0 ble oppnådd med 6% utbytte etter separering ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagen 60, CHCl3/MeOH (1-5%)).

'H-NMR (CDCI3) : 8.23 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.85-3.95 (m, 3H), 4.70 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.15 (m, 2H).

<13>C-NMR(CDC13+ DMSOd6): 185.31 og 185.25 s, 162.43 og 161.43 d; 147.12 og 146.84 s; 144.61 og 144.37 s; 142.33 og 141.97 d, 129.27 og 129.13 s, 126.62 og 126.40 s, 123.40 og 123.25 s, 116.67 og 116.46 d, 114.27 og 112.74 s, 87.00 og 86.86 d, 56.01 q, 52.38 og 51.55 s, 46.18 og 45.80 t, 40.58 t, 37.68 og 36.86 t, 34.26 t.

EKSEMPEL 12:

(4a, 6(3) - 4a, 5, 9, 10, 11, 12-heksahydro-3-metyl-l l-metyl-6H-Benzofuru [3a, 3, 2, efj

[2]benzazepine-6-o 1 (galantamin)

(generell formel (I) hvor: R2=R4=Me, Xi=X2=Y2=H, Yi=OH)

Metode l:

4.6 g (121.21 mmol) LiAlffy i 80 ml absolutt THF ble initielt hatt i en 1 1 trehalset flaske og avkjølt til 0°C. 7.36 g (19.47 mmol) av forbindelsen (V) (Ri=H, R=CHO, X\ =Br, X2=H, Yi, Y2= 0) i 460 ml absolutt THF, ble tilsatt dråpevis til denne suspensjon i løpet av 5 minutter, med kraftig omrøring, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og kokt ved tilbakeløpskjøling i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble så overført til en 11 enhalset flaske og avkjølt til 0°C, overskudd av LiAIFL}, ble ødelagt med noen få dråper H20 og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. H20 ble tilsatt til resten og pH ble bragt opp til 1 med 2N HC| oppløsninge. Reaksjonsoppløsningen ble ristet og oppvarmet inntil utfellingen var forsvunnet. pH ble så bragt til 9 med 2N NaOH, etylacetat ble tilsatt til den uklare oppløsning, blandingen ble ristet grundig og utfellingen som separerte ut, ble filtrert av. Den organiske fasen ble separert fra og den vanndige fasen ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over Na2SC>4°8fibrert og oppløsningen ble fjernet under vakuum. Rensing av resten ved kromotografi (300 g Si2, med CHCl3:MeOH= 97:3->95:5) ga fargeløse krystaller.

Utbytte: 2.23 g (40.03%)

Metode 2:

En oppløsning av 365 mg (1.0 mmol) av forbindelsen (I) (R2=R4=Me, Xj=Br, X2=Y2=H, Y[=OH) i 4 ml vannfritt THF ble tilsatt dråpevis til suspensjon av 240 mg (6.3 mmol) LiAlH4i 4 ml absolutt THF ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så ved tilbakeløpskjølingstemepratur i 23 timer. Reaksjons-blandingen ble nå avkjølt til 0°C, overskuddsreduksjonsmiddel ble ødelagt med H20 og blandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat og 50 ml konsentrert NH4OH. Etter risting, ble utfellingen som var separert ut, filtrert fra, den ortganiske fasen separert og den vanndige fasen vasket med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket og Na2S04filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Rensing av resten ved kromatografi (25 g av Si02, CHCl3:MeOH=99: l->96:4) gir 140 mg (49%) av forbindelsen (I) (R2=R4=Me, Xi=X2=Y2=H, Yi<=>OH).

Metode 3.

1.0 ml HCOOH ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 100 mg (0.27 mmol) av forbindelsen (I) (R2=R4=Me, XpBr, X2=H=Y2=H, Yi=OH) og 10 mg 10% Pd/C i 3 ml Et3N. Etter blandingen var omrørt ved tilbakeløpskjølingstemperaturen i 2.5 timer, ble Pd/C filtrert av gjennom Celite, oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble tatt opp i CH2C12. Den organiske oppløsningen ble vasket to ganger med mettet NH4CI oppløsning og en gang med H20 og tørket med Na2S04og oppløsningsmiddel ble avdampet under vakuum. Resten ble separert ved hjelp av kolonnekromatografi (9 g Si02, CHCl3:MeOH=95.5).

Utbytte: 62 mg (79%) av forbindelen (I) (R2=R4=Me, Xi=X2=Y2=H,

Y!=OH)

Smeltepunkt: 119 til 121°C

Molekylvekt: Ci7H2iN03<:>287.34

EKSEMPEL 13:

(4a, 63) -4A, 5, 9, 10, 11, 12-heksahydro-l-brom-3-metoksy-l l-metyl-6Hberizofuro [3a, 3, 2.efJ [2]benzazepin-6-ol (bromgalantamin)

(generell formel (I) hvor : R2=R4=Me, XpBr, X2=Y2=H, Y]=OH)og (4a, 6a)-4a, 5, 9, 10, 11, 12-heksahydro-l-brom-3-metoksy-l l-met<y>l-6H-benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepine-6-01 (epibromgalantamin)

(generell formel 0) hvor: R2=R4=Me, X] = Br, X2=Yj=H, Y2=OH)

10 ml (36 mmol) 1 5M DiBAl-H oppløsning i toluen ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 8.0 g (21 mmol) av forbindelsen (V) (R2=Me, R4=CHO, X]=Br, X2=H,Y],Y2=0) i 150 ml toluen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, gjenværende reduksjonsmiddel ble ødelagt med H20 og 12 ml konsentrert NH4OH ble så tilsatt. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, ble materialet som var utfelt, filtrert fra, den organiske fasen separert fra og den vanndige fasen ble vasket med 50 ml toluen. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over Na2S04 og filtrert og oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum. Resten (7.7 g) ble separert ved hjelp av kolonnekromatografi.

Utbytte: 3.2 g (45.1%) av forbindelsen (I) hvor (R2=R4=Me, X]=Br, X2=Y2=H, Y]=OH) og 0.8 g (20.7%) av forbindelsen (I) R2=R4=Me, Xi<=>Br, X2=Yi=H, Y2=OH),

Data for bromgalantamin (forbindelse (I) hvor R2=R4=Me,

XrBr, X2,Y2=H, YjOH)

Molekylvekt. Ci7<H>i9BrN03: 365.23

IT/KBr): 689 03m; 778.57m; 839.37m; 989.86m; 1050.66s; 1212.43s; 1279.87s; 1434.08s; 14.72s; 1613.99s; 2667.39m, 3370 tii 3778br

<]>H-NMR (CDC13): 6.9 (s, 1 H); 6.06 (m, 2 H); 4.60 (d, 1 H); 4,15 (t, 1 H); 3.92 (d, 1 H); 3.82 (s, 3 H); 3.24 (m, 1 H); 2.98 (dt, 1 H); 2.68 (dd, 1 H); 2.42 (s, 3 H); 2.05 (m, 2H); 1.60 (dt, 1 H).

<13>C-NMR(CDCl3): 145.32 s; 144.00 s, 133.96 s, 127.95 d; 127.68 s; 126.51 d; 115.61 d; 114.22 s; 88.56 d; 61.58 d; 58.56 t; 55.95 q; 53.26 t; 48.56 s; 42.06 q; 33.47 t; 29.69 t.

Data for epibromgalantamin (forbindelse (I) hvor R2=R4=Me, Xj=Br, X2=Yi=H, Y2=OH).

Molekylvekt: C]7H19BrN03: 365.23

IR(KBr): 667.95w; 752m; 836.68m; 1040.3ls; 1208.39s; 12.82m; 1435.25m; 1485.72m; 1512.94w; 1558.27w; 1615.19m; 1667.14w; 2943.24w; 3360 til 3575br.

^H-NMR (CDCI3): 6.85 (s, 1 H); 5.96 (AB, 2H); 4.69 (m, 2 H); 4.28 (d, 1 H), 3.90 (d, 1 H); 3.83 (s, 1 H); 3.25 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H); 2.85 (dt, 1 H); 2.36 (s, 3 H); 2.15 (td, 1 H); 1.69 (m, 2 H).

<l3>C-NMR (CDCI3+ DMSO-d6): 145.84 s, 143.49 s; 133.89 s; 133.14 d; 126.12 s; 124.35 d; 115.04 s; 113.01 s; 88.26 d; 61.10 d; 57.44 t; 55.58 q; 52.84 t; 47.86 s; 41.20 q; 33.35 t; 31.43 t.

EKSEMPEL 14.

(4a, 6a)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-l l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]

[2]benzazepine-6-ol (epigalantamin)

(generell formel (I) hvor: R2=R4=Me, X!=X2=Yi=H, Y2=OH)

En oppløsning av 365 mg (1.0 mmol) av forbindelsen (I) (R2=R4=Me, X i =Br, X2—Yi —H, Y2=OH) i 4 ml absolutt THF ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 240 mg (6.3 mmol) LiAlH2i 4 ml vannfri THF ved 0°C og blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 1 time og så ved tilbakeløpskjølingstemperatur i 23 timer. Reaksjonsblandingen blir nå avkjølt til 0°C, overskudd av reduksjonsmiddel ble ødelagt med H20 og blandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat og 50 ml konsentrert NH4OH. Etter risting, ble den separerte utfellingen filtrert fra, den organiske fasen separert fra og den vanndige fasen vasket med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over Na2S04 og filtert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble separert ved hjelp av kolonnekromatografi (25 g Si02), CHC3:MeOH=99. l->96:4).

Utbytte: 140 mg (49%) 1 (R2=R4=Me, Xi=X2=Yj=H, Y2<=>OH) Smeltepunkt: 199 til 201°C

Molekylvekt: C]7H2iN03: 287.34

EKSEMPEL 15:

(4a, 6p>4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3-betoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]

[2]benzazepine-6-ol-(N-demetyl-bromgalantamin)

(generell formel (I) hvor: R2=Me, X^Br, R4=X2=Y2=H, Y\ =OH)

100 ml (100 mmol) av en 1 M oppløsning av L-elektrid ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 10 g (26.4 mmol) av (1) (R2=Me, R4=CHO, Xj^Br, X2=H, Y]=Y2=0) i 200 ml THF ved 0°C i løpet av 30 minutter. Etterat blandingen var omrørt ved 0°C i 60 minutter, ble komplekset dannet med reagenset, ødelagt med H20 og 100 ml 25% NH4OH oppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etterat blandingen var omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, ble oppløsningsmidlet konsentrert til halvparten under vakuum, blandingen ble overført til en skilletrakt, 100 ml 25% NH4OH oppløsning ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 3 x 200 ml CH2C12 De sammenslåtte organiske fasene ble tørket ved Na2S04og filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet under

vakuum Rensing av resten ved kromatografi (650 g Si02silikagel CICl3:MeOH=95:5

—>9:1) gir et fargeløst skum.

Utbytte: 7.3 g (75.8%)

C16H18BrN03 : 352.21

IR(KBr): 748.19 m; 793.11 m; 828.59m; 927.62w; 991.65w; 1058.8s; 1214.79s; 1281.61s; 14.29s; 1488.49s; 1571.1 lw; 1616 51s; 2912.36s, 3280 til 3420br. UV(MeOH): \ m^ s. 225.0 og 297.5 nm.

^-NMR (CDCI3). 6.85 (s.lH); 6.02 (AB, 2 H); 4.53 (s, 1H); 4.81 og 4.48 (AB, 2H), 4.10 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.22 (m, 2H); 2.63 (dd, 1H); 2.29 (s, br, 2H); 2.00 (m, 1H); 1.78 (m,2H).

<13>C-NMR (CDCI3): 145.79s; 143.96s; 134.06s; 131.64s; 127.87d; 126.83d, 115.46d; 113.02s; 88.44d; 61.67d; 56.04q; 52.65t; 49.23s; 46.59t; 39.81tt; 29.7U.

EKSEMPEL 16:

(4a, 6p)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-efJ [2] benzazepine-6-ol (N-demetylbromgalantamin)

(generell formel (I) hvor: R2=Me, X1=Br,R4=X2=Y2=H, Y\ =OK) og (4a,63)-4a,5,9,10,1 l,12-heksahydro-l-brom-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-efJ [2]benza-zepin-6-ol (N-demetyl-epibromgalantamin)

(generell formel (I) hvor: R2=Me, X^Br, R4=X2=Y]=H, Y2=OH

3 .0 g (11.8 mmol) LiAlH(t-B40)3i 15ml THF blir tilsatt dråpevis til suspensjon av 1.0 g (2.6 mmol) (I) (R2=Me, R4=CHO, X!=Br, X2=H, Yj=Y2=0) i 5ml THF ved 0°C i løpet av 30 minutter. Etter reaksjonsblandingen var omrørt ved 0°C i 30 minutter, ble den kokt med tilbakeløpskjøling. Etter blandingen hådde kokt i 22 timer, ble komplekset dannet med reagenset ødelagt med H20, og 10 ml 25% NH4OH oppløsning ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etterat blandingen hadde blitt omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, ble oppløsningsmidlet i konstentratet til det halve under vakuum, blandingen ble overført til en skilletrakt, 10 ml 25% NH4OH oppløsning ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 3 x 20 ml CH2C12. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket med Na2SC»4 pg filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum. Rensing av resten ved cromatografi (60 g SiC>2 silikagel CHCl3:MeOH=95:5-»9:1 ->8:2)gjør to produkter.

300.0 mg (32.2%) N-demetyl-bromgalantamin (generell formel (I) hvor R2=Me, Xi=Br, R4=X2=Y2=H, Yj=OH) som et fargeløst skum og 270 mg (29.0%) av N-demetyl-bromgalantamin (generell formel (I) hvor R2=Me, X]=Br, R4=X2=Yi=H, Y2=OH) som et fargeløst skum.

Data for N-demetyl-epibrom-galantamin:

Molekylvekt: Ci6<H>18BrN03: 352.21

IR(KBr): 781.60w; 834.28w; 976.63; 1050.28m; 1179.73m; 1211.87m, 1280.07m; 1435.24m; 1486.lOm; 1616.37m; 2923.54w; 3700-2900mbr.

^-NMR (CDC13): 6.86 (s, 1H); 5.92 (AB, 2H); 4.56 (m, 2H); 4.50 og 3 .82 (AB, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.28 (m, 2H); 2.52 (m, 1H); 2.20-1.70 (m, 3H).

<13>C-NMR (CDCI3): 146.73s; 143.91s; 134.10s; 132.17s, 132.17d; 131.48d; 126.34d; 115.34d; 112.44s; 88.51d; 62.81d, 56.10q; 52.34t; 49.25s, 46.82t, 40.52t; 32.07t.

EKSEMPEL 17: (4a,6p)-4a,5,9,10,1 l,12-heksahydro-l-brom-3-metoksy-l l-metyl-6H-benzofuro [3a,3,2-efJ [2]benzazepine-6-ol (N-demetyl-bromgalantamin)

(generell formel (I) hvor: R2=R4=Me, XpBr, X2=Y2=H, Y^OH)

Metode 1.

5 ml 89% HCOOH og 5ml 37% CH2O ble tilsatt til en oppløsning av 2.0 g (5.6 mmol)

(I) (R2=Me, XpBr, R4=X2=Y2=H, Yj=OH) i 20 ml H20 og blandingen blir kokt med tilbakeløpskjøling. Etter at reaksjonsblandingen var kokt i 15 minutter, ble den fortynnet med H2O, pH ble bragt til 9 med 25% NH4OH og blandingen ble ekstrahert med 3 x 20 ml CH2CI2 De sammensatte organiske faser ble tørket med Na2S04og filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum. Rensing av resten ved kromotografi (150 g SiC>2 silikagel CHCl3:MeOH=97:-»95:5)gir et fargeløst skum.

Utbytte: 2.0 g (96.4%)

Metode 2:

100 ml (100 mmol) av en 1 M oppløsning L-selektrid ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 10 g (26.4 mmol) (I) (R2=Me, R4=CHO, Xi=Br, X2=H, Y!=Y2=O)i200 ml THF ved 0°C i løpet av 30 minutter. Etterat reaksjonsblandingen var omrørt ved 0°C i 60 minutter, ble reagenset ødelagt med H20, og 100 ml 25% NH4OH oppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etterat blandingen var omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, ble oppløsningsmidlet konsentrert til halvparten under vakuum, resten ble overført til en skilletrakt, 100 ml 25% NH4OH ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 3 x 200 ml CH2C12. De sammensatte organiske fasene ble tørket med Na2SC»4og filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum. 50 ml H20, 30 ml 98% HCOOH og 30 ml 37% CH20 oppløsning ble tilsatt til resten og reasjonsblandingen blir kokt med en tilbakeløpskjøling. Etterat blandingen hadde blitt kokt i 15 minutter, bir reaksjonen neutralisert med NH4OH og ekstrahert med 3 x 200 ml CH2C12. De sammensatte organiske fasene ble tørket over Na2S04og filtrert og oppløsningsmiddel ble avdampet under vakuum. Rensing av resten ved kromatografi (600 g Si02silikagel CHCI3.MeOH=9:1—>8:2) gir et fargeløst skum.

Utbytte: 6.4 g (66.2%).

EKSEMPEL 18:

Optisk separering av (t)galantamin

En oppløsning av 672.2 mg (1.74 mmol) (+)di-ptoluyl-D-tartarsyre i 4 ml MeOH ble tilsatt til en oppløsning av 500 mg (±)galantamin (1.74 mmol), forbindelse (I)

(R2<=>R4<=>Me, Xi,X2,Y2=H, Yi=OH), i 1,0 ml MeOH ved romtemperatur. Etter at blandingen hadde stått i et kjøleskap i 24 timer, ble det krystallinske stoffet som hadde blitt utfelt, filtrert og vasket med MeOH. Morvæsken ble tatt vare på for den andre iso-meren. Rekrystallisering fra EtOH gir 450 mg (-)galantamin (+)di-p-toluyl-tartrat (forbindelse (II), R2=R4=Me, R5=Xj=X2=Y2=H, YjOH, Z=(+)di-p-toluyl-tartrat), smeltepunkt: 182 til 184°C. Den frie basen ble frigitt fra saltet med CHCl3/NH4OH.

[a]D=-101.8°.

Den metanoliske morvæsken ble avdampet, basen frigitt med CHCI3/NH4OH og oppløse i 0.5 ml MeOH, og en oppløsning av 215 mg (0.55 mmol) (-)di-p-toluyl-L-tartarsyre ble tilsatt. Blandingen ble satt i et kjøleskap i 24 timer, det utfelte materialet ble filtrert og vasket med MeOH. Rekrystallisering fra EtOH gir 242 mg (+)galantamin(-)di-p-toluoyl-tartrat (forbindelse (II) R2=R4=Me, R5=X!=X2=H, Y^OH, Z=(-)di-p-toluoyl-tartrat), smeltepunkt: 144 til 148°C. Saltet ble omdannet til den frie basen med CHCI3/NH4OH. [a]D= +98.9°

EKSEMPEL 19: 4a,5,9,10,l l,12.heksahydro-l-brom-3-metoksy-l l-formyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]

[2]benzazepine-6 etylen ketal (generell formel (I) hvor R2=Me, R4=CHO, Xj=Br, X2=H, Yj, Y2=-0(CH2)2-0-)

5.0 gav forbindelsen (I) hvor R2=Me, R4=CHO, X^Br, X2=H, Yh Y2=0, 10.0 g etylenglykol og 0.05 g p-TsOH ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 100 ml toluen (2-faseblanding ved romtemperatur) med kraftig mekanisk omrøring (homogen fra omkring 90°C) og blandingen ble kokt i 2 timer, vann ble separert fra. Etter avkjøling ble fasene separert (toluenfasen er den øvre fasen), etylenglykolfasen ble ekstrahert to ganger med 20 ml toluen og de sammensatte toluenfasene ble ristet med 2 x 50 ml mettet NaHC03oppløsning, tørket over Na2S04og avdampet.

Utbytte: 5.40 g av et gulaktig skum (96.7% av teoretisk råverdi), som blir krystallisert over natten.

Kolonnukromatografi av 1.0 g(60 g silikagel 60, CHCI3/I til 2% MeOH) ga: 0.62 g av et fargeløst skum som krystalliserte fra EtOAc.

Smeltepunkt: 212 til 214°C.

Molekylvekt: CioH^BrNOs: 422.28

<J>H-NMR (DCDI3): 8.12 (d,H), 6.87 (s,H), 6.06 (t, H), 5.72 (d, H), 5.64 (d, H/2), 5.11 (d/H2), 4.54 (b, H), 4.48 (d, H/2), 4.31 (d, H/2), 3.50-4.10 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 2.65 (d, H), 2.27 (d, H), 1.74-2.10 (m, 2H).

<13>C-NMR (CDCI3): 162.40, 161.65, 147.08, 144.81, 144.55, 132.14, 131.96, 127.68, 127.48, 115.68, 115.43, 126.71, 126.44, 113.12, 111.59, 102.04, 87.07,

86.90, 65.14, 64.23, 55.88, 51.43, 46.11, 48.41, 48.41, 40.67, 39.27, 35.96, 32.94.

EKSEMPEL 20

4a,5,9,10,1 l,12-heksahydro-l-brom-3-metoksy-l l-formyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]

[2]benzazepine 6-propylenketal (generell formel (I), hvor R2=Me, R4=CHO, Xj^Br, X2=H, Yi, Y2=-0-CH2-CH(CH3)-0-)

100 gav forbindelsen (I), hvor R2=Me, R4=CHO, X^Br, X2=H, Y1,Y2=0, 100g propylenglykol og 0.5 g H2S04ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 800 ml toluen (2-faseblanding ved romtemperatur) med kraftig mekanisk omrøring (homogen fra omkring 90°C) og blandingen ble kokt i 14 timer, vann ble separert fra. Etter avkjøling ble vannfasene separert (toluenfasen er den øvre fasen), propylenglykolfasen ble ekstrahert to ganger med 100 ml toluen og de sammenslåtte toluenfasene ble ristet med 2 x 200 ml mettet NaHC03oppløsning, tørket over Na2SC>4 og avdampet.

Utbytte: 115.3 g av et gulaktig skum (100% av teoretisk råverdi), som krystallisert over natten.

Kolonnekromatografi av 1.0 g (60 g silikagel 60, CHC13/1 til 2% MeOH) ga: 0.80 g av et fargeløst skum som krystallisert fra EtOAc.

Smeltepunkt: 170 til 171°c

Molekylvekt: C2fjH22BrN05:436.28

1H-NMR (CDCI3): 8.12 (d, H), 6.88 (s, H), 5.96-6.17 (m, H), 5.75 (dd, H), 5.68 (d, H/2), 5.10 (d, H/2), 4.53 (b, H), 4.48 (d, H/2), 4.31 (d, H/2), 3.12-4.38 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 2.56-2.80 (m, H), 2.05-2.35 (dd, H), 1.83-2.05 (m, 2H), 1.22-1.47 (m, 3H).

<13>C-NMR(CDC13): 162.48, 161.72, 146.17, 144.89, 144.64, 132.16, 129.04, 128.51, 128.57, 127.82, 127.70, 127.61, 115.70, 115.48, 127.09, 126.77, 126.5, 113.20, 111.66, 102.38, 102.22, 87.25, 87.07, 73.38, 72.46, 71.67, 71.41, 71.23, 70.55, 70.28, 55.92, 51.52, 46.18, 48.43, 40.77, 39.29, 36.07, 35.97, 34.58, 33.68, 33.44, 33.13, 18.68, 17.59, 17.45.

Noter NMrI diastereomerer: På grunn av det chirale senter ytterligere innført ved hjelp av (+/-)propylengruppen, blir diastereomerer dannet som et resultat av en ytterligere splitting av signalet i tillegg til den forårsaket av formylgruppen.

EKSEMPEL 21: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-1 l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-efJbenzazepine 6-etylenketal (generell formel (I), hvor R2=Me, R4=CH3, Xi=X2=H, Yi,Y2=-0-CH2-CH2-0-) 2.0 g av forbindelsen (I), hvor R2=Me, R4=CHO, X^Br, X2=H, Yi,Y2=0-(CH2)2-O- ble suspendert i 50 ml vanngritt THF, suspensjonen ble avkjølt til 0°C, 20 ml LiAlH4/dietyleter (IM) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Den ble så omrørt ved tilbakeløpsskyllingstemperatur (45 til 52°C) i 12 timer og avkjølt, 3 ml THF/vann (2:1) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble alkalisk med 50 ml NH4OH (25%) og ekstrahert 4 ganger med 50 ml EtOAc. De organiske fasene ble tørket over Na2S04og avdampet.

Utbytte: 1.52 g gulaktig olje (92.9% av teoretisk).

Kolonnekromatografi (80 g silikagen 60, EtOAc/MeOH 8:2) ga: 0.82 g fargeløse krystaller.

Smeltepunkt: 109-110°C

Molekylvekt: (Ci9H23N04) : 329.40

^H-NMR (CDCI3) : 1.65 (ddd, 1H), 2.10 (ddd, 1H), 2.15 (dd, 1H), 2.40(s, 3H), 2.65 (dd, 1H), 3.05 (ddd, 1H), 3.20 (ddd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.90-4.05 (m, 4H), 4.10 (d, 1H), 4.55 (dd, 1H), 5.65 (d, lH),6.15(d, 1H), 6.55, 6.60 (2x d, 2H)

13C-NMR(CDC13) : 33.2 (t), 33.8 (t), 41.7 (q), 47.8 (t), 53.8 (s), 55.5 (q), 60.2 (t), 64.0, 65.0 (2xt), 87.1 (d), 102.5 (s), 110.9 (d), 121.1 (d), 125.9 (d), 128.7 (s), 128.9 (s), 131.8 (d), 143.8 (s), 146.5 (s).

EKSEMPEL 22: 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11 -metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-efJ

[2]benzazepine 6-(2-hydroksyetyl)eter (generell formel (I), hvor R2=Me, Pv}=CH3, Xi=X2=H, Yi= -0-CH2-CH2-OH, Y2=H)

1.0 g av forbindelsen (I), hvor R2=Me, R^CHO, X^Br, X2=H, Y!,Y2=0-(CH2)2

-0- ble oppløst i 25 ml THF, oppløsningen ble avkjølt i 0°C, 9ml LiAlH4/THF (IM) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Den ble oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 48 timer og avkjølt, 25 ml NH4OH (25% ) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble ekstrahert 4 ganger med 20 ml EtOAc. De organiske fasene ble tørket over Na2S04og avdampet: Utbytte: 0.76 g av en gulaktig olje (92.9% av teoretisk).

Kolonnekromatografi (40 g silikagen 60, CHCl3/2-7% MeOH) ga: 0.62 g av et fargeløst skum.

Molekylvekt: (C19H24N04): 330.40

<]>H-NMR (CDC13): 1.52 (dd, H), 1.85 (td, H), 2.10 (dt, H), 2.35 (s, 3H), 2.82 (d, H), 3.02 (d, H), 3.20 (b, H, D20-utbyttbar), 3.24 (d,H), 3.53-3.72 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (t, H), 4.10 (d, H), 4.54 (b, H), 5.94 (d, H), 6.22 (d, H), 6.33 (d, H), 6.61 (d, H).

13C-NMR (CDCI3): 26.50, 34.35, 41.57, 48.01, 53.57, 55.72, 60.17, 61.78, 68.42, 69.48, 86 85, 111.06, 121.22, 124.60, 128.95, 129.21, 131.86, 143.88, 146.15.

EKSEMPEL 23: 4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-l-brom-3-metoksy-l l-demetyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]

[2]benzazepine 6-etylenketal (generell formel (I), hvor R2=Me, Pv4=H, XpBr, X2=H, YiY2=-0-CH2-CH2-0-)

0.11 g av forbindelsen (I) hvor R2=Me, R4=CHO, X^Br, X2=H, Yi,Y2=0-(CH2)2-O- ble oppløst i 10 ml THF, oppløsningen ble avkjølt til 0°C, 0.3 ml LiAH4/THF (IM) ble tilsatt dråpevis i løpset av 5 minutter og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Overskudd av THF ble avdampet, resten ble tatt opp i 10 ml NH4OH (25%) og blandingen ble ekstrahert 3 ganger med 10 ml EtOAc. De organiske fasene ble tørket over Na2S04og avdampet.

Utbytte: 0.13 g av et oljeaktig råprodukt.

Kolonnekromatografi (5 g silikagen 60, CHCl3/2-7% MeOH) ga: 80 mg fargeløst skum (77.9% av teoretisk).

Molekylvekt: (C18<H>2oBrN04): 394.27

^-NMR (CDCI3): 6.82 (s, H), 6.16 (d, H), 5.67 (d, H), 4.55 (b, H), 4.48 (d, H), 3.84.4.08 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.04-3.37 (m, 2H), 2.62 (bd, H), 2.15 (dd, H), 1.70-1.95 (m, 3H)

<13>C-NMR(CDC13): 146.69, 144.00, 133.07, 131.29, 129.00, 112.16, 126.30, 115.25, 102.37, 87.28, 65.11, 64.17, 55.78, 52.46, 49.02, 40.13, 33.06.

EKSEMPEL 24: 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3-metoksy-11 -benzyl-6H-benzofuro[3 a,3,2-ef]

[2]benzazepine 6-etylenketal (generell formel (I), hvor R.2=Me, R4=-CH2-Ph, Xj=Br, X2H, YLY2-0-CH2-CH2-0-

250 mg (0.63 mmol) av forbindelsen (I), hvor R2=Me, R4=H, Xj=Br, X2=H, Y'i,Y2=0-(CH2)2-0- (N-demetylbromnarwedinetylenketal) og 63 mg (0.63 mmol) trietylenamin ble initielt introdusert i 15 ml absolut tetrahydrofuran, 108 ml (0.63 mmol) benzylbromid ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble så omrørt i 24 timer. 50 ml vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den vanndige fasen ble ekstrahert 3 ganger med med 20 ml etylacetat hver gang. De sammenslåtte organiske faser ble vasket en gang med mettet vanndig natriumkloridoppløsning, tørket (over Na2S04) og avdampet.

Utbytte: 260 mg (84.7% av teoretisk) fargeløse krystaller.

Smeltepunkt: 118-119°C

TLC: EtOAc: MeOH = 9:1

Molekylvekt: (C25H26BrN04): 484.39

^H-NMR (CDCI3, d (ppm): 1.65 (ddd, 1H), 2.05-2.30 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H), 3.00-3.30 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.90-4.20 (m, 5H), 4.35 (dd, 1H), 4.60 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 5H).

<13>C-NMR(CDCl3, d (ppm)): 33.1 (d), 33.4 (t), 48.5 (s), 50.7 (t), 55.8 (q), 56.4 (t), 56.9 (t), 64.2, 65.1 (2<*>t), 87.4 (d), 102.3 (s), 113.6 (s), 115.6 (d), 126.6, 128.2, 128.9 (3<*>d), 127.1 (d), 3.1 (s), 137.9 (s), 144.2 (s), 146.3 (s).

EKSEMPEL 25: 4a,5,9,10,1 l,12-heksahydro-l-brom-3-metoksy-l l-demetyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]

[2]benzazepine-6-one (generell formel (I), hvor R.2=Me, R4=H, Xj=Br, X2=H, Yj ,Y2=0)=N-demetylbromnarwedin.

250 mg (0.63 mmol) av forbindelsen (I), hvor R2=Me, R4=H, X]=Br, X2=H, Yi,Y2=0-(CH2)2-0(=N-demetylbromnanvedinetylenketal) ble oppløst i 20 ml 2N saltsyre og oppløsningen ble oppvarmet til 100°C i 15 minutter. 20 ml konsentrert vanndig ammoniakk ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble kort oppvarmet og avkjølt, og en utfelling ble oppnådd, som ble filtrert fra med sug og tørket ved 50°C/20 mm.

Utbytte: 130 mg (58.6% av teoretisk) av fargeløse krystaller.

Smeltepunkt: 173-174°C

TLC: EtOAc MeOH = 8:2

Molekylvekt: (C^HigBr, NO3), 350.21

JH-NMR (DMSO-d6, d (ppm): 1.90-2.15 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.10-3.35 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.90 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.55 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.05 (d, 1H)

<13>C-NMR(DMSO-d6, d (ppm)): 36.3 (d), 37.0 (t), 45.6 (s), 49.5 (t), 51.3 (t), 55.9 (q), 87.6 (d), 112.5 (s), 116.0 (d), 126.6 (d), 129.6 (s), 132.0 (s), 143.7 (s), 144.8 (d), 146.6 (s), 194.0 (s)

EKSEMPEL 26: 4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-3-metoksy-ll-demetyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzasepine-6-one (generell formel (I), hvor R2=Me, R4=H, X]=X2=H, Yi,Y2=0)

EKSEMPEL 27: 4a,5,9,10,1 l,12-heksahydro-3-metoksy-l l-benzyl-6H-bensofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepine-6-one (generell formel (I), hvor R2=Me, R4=CH2- Ph, Xj,X2=H, Yj Y2=0) EKSEMPEL 28: 4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-3-metoksy-ll-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepine 6-propylenketal (generell formel (I), hvorR.2=Me, R4=CH3, X]=X2=H, Yi,Y2=0-CH2-CH(CH3)-0-)

37.5 g LiAlH4ble introdusert i en fortørket 4 I flerhalset flaske under argon, og 800 ml THF ble tilført fra en tilsetningstrakt, temperaturen steg til omkring 45°C under kraftig skumdannelse (avhengig av vanninnholdet i THF og reaksjonslfasken). Suspensjon av 114 g av forbindelsen (I), hvor R2=Me, R4=CHO, Xpbrom, X2=H, Yi,Y2=0-CH2-CH(CH3)-0- (rå) i 400 ml THF, ble nå tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter, temperaturen steg til tilbakeløpskjølingstemperatur (omkring 65-68°C). Blandingen ble nå oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 10 timer, med mekanisk omrøring og avkjølt og 100 ml vann i 100 ml THF ble tilsatt dråpevis under avkjøling.

Fjerning av 10 ml, innstilling av pH alkalisk med NH4OH ved ekstrahering med EtOAc (3 x 20 ml) ga, etter avdamping, et oljeaktig produkt.

Kolonnekromatografi (5 g silikagel 60, CHCl3/3-5% MeOH) 0.17 g ga. 0.1 g fargeløst skum

Molekylvekt: (C20H25NO4)<:>343.42

<]>H-NMR (CDCI3): 6.60 (dd, 2H), 6.16 (dt, H), 5.68 (dd, H), 4.55 (m, H), 4.38-4.00 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68-2.95 (m, 4H), 2.78-2.80 (m, H), 2.35 (s, 3H), 2.24-2.02 (m, 2H), 1.62 (bd, H), 1.28 (t, 3H)

<13>C-NMR(CDC13): 146.59, 143.92, 132.04, 131.90, 129.57, 129.16, 128.86, 128.76, 128.39, 127.44, 126.92, 126.12, 126.02, 121.16, 111.05, 110.90, 1 10.77, 102,87, 102.73, 87.23, 73.15, 72.24, 71.43, 71.12, 70.44, 70.17, 60.28, 55.59, 55.53, 55.45, 53.83, 47.87, 47.80, 47.75, 41.80, 41.70, 34.84, 33.95, 33.66, 33.37, 18.66, 17.62, 17.43

Note NMPv, diastereomere: På grunn av det chirale senteret ytterligere innført ved hjelp av (?/-)propylengruppe, ble diastereomerer dannet som hadde effekten ved å spalte av signalet i tillegg til det forårsaket av formylgruppen.

EKSEMPEL 29: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-l l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzasepine-6-one, narwedin. (Generell formel (I), hvor R.2=Me, R4=CH3, Xi=X2=H, Y\, Y2=0)

37.5 g LiAlH4ble introdusert i en foretrukket 4 1 flerhalset flaske under argon, og 800 ml THF ble tilsatt fra en tilsetningstrakt, temperaturen steg til omkring 45°C ved kraftig skumming (avhengig av vanninnholdet i THF og reaksjonsflasken). En suspensjon av 114 g av forbindelsen (I), hvor R2=Me, R4=CHO, X]=brom, X2=H, Yi,Y2=-CH2-CH(CH3)-0- (rå) i 400 ml THF, ble nå tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter, temperaturen steg til tilbakeløpskjølingstemperatur (omkring 65-68°C). Blandingen ble så oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur i 10 timer, med mekanisk omrøring, og avkjøling, og 100 ml vann i 100 ml THF ble tilsatt dråpevis under avkjøling.

pH ble så bragt til 0 til 1 med 1.25 liter 2N HC1 og 60 ml konsentrat HC1 og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter, deretter overført til en 5 liters skilletrakt, dekket med et lag 1 liter EtOAc, bragt til pH 10 med NH4OH (omkring 250 ml) og ekstrahert. Den vanndige fasen ble ekstrahert en gang til med 1 1 EtOAc + 300 ml THF, utfellingen ble så filtrert av over Celite og ekstrahering ble utført ytterligere to ganger med 500 ml EtOAc. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over Na2S04og avdampet.

Utbytte: 64.8 g (86.9% av teoretisk rå) gule krystaller

Molekylvekt: 285.32 (Ci7H19N03)

TLC: CHCl3/MeOH (5%)

Smeltepunkt: 189-192°C

EKSEMPEL 30:

(-)narwedin:

122.4 g (+/-)narwedin ble oppvarmet ved tilbakeløpskjølingstemperatur i 1.9 1 i EtOH

(96%)/tiretylamin (9:1) inntil dezt ble dannet en homogenoppløsning. Blandingen ble så avkjølt sakte, 4.0 g (-)narwedin ble tilsatt ved 68°C og blandingen ble omrørt ved 40°C i 7 dager. Avkjøling til romtemperatur, filtrering med sug og tørking av den krystallinske utfellingen ga (-)narwedin (fraksjon I). Morvæsken ble avdampet til tørrhet, resten ble

oppvarmet til tilbakeløpskjølingstemperatur med 200 ml etanol (96%)/tiretylamin (9:1), og 0.4 g (-)narwedin ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 40°c i 7 dager på den

ovenfor beskrevne måte. Avkjøling, filtreringmed sug og tørking ga (-)narwedin (fraksjon II).

Utbytte:

Fraksjon I: 98.6 g av fargeløse krystaller (80.5% av teoretisk)

Fraksjon II: 7.4 g (6.0% av teoretisk)

Optisk rotasjon: Fraksjon I: [a]<18>= -407° (c=1.5/CHCl3)

Fraksjon II: [a]<18>= -401° (c=1.5/CHCl3)

Molekylvekt: Ci7H19N03 (285.32)

Smeltepunkt: 189-192°C

EKSEMPEL 31:

(-)galantamin

98.6 g (-)narwedin ble tilsatt i porsjoner til 1 1 L-selektrid i THF (1 molar) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. 100 ml MeOH ble så sakte tilsatt dråpevis, den uklare oppløsning ble avtappet til tørrhet og resten ble tatt opp i 3 1 etanol (96%). Blandingen ble surgjort til pH 1 dråpevis med en oppløsning av vanndig 60% HBR i EtOH (1:1) og hensatt over natten ved 0°C. De utfelte krystallene ble filtrert fra ved sug og tørket.

Utbytte: 120.1 g (94.5% av teoretisk)

Optisk rotasjon: [a]<18>= -88° (c = 1.5/H20)

Molekylvekt: C17H21<N>O3x HBr (368.25)

Smeltepunkt. 244-247°C (dekomponering)

EKSEMPEL 32: 3-Benzoyloksy-N-4-(benzyloksyfenetyl)-6-brom-4-metoksy-N-metylbenzamid (generell formel (Va), hvor R], R3=benzyl, R2=R4=CH3, X^Br, X2=H, ZjO, Z2<=>H2).

20.2 g 3-benzyloksy-6-brom-4-metoksybenzosyre ble oppløst i 250 ml kloroform p.a. og så ble 21.6 ml tionylklorid (35.29 mg = 0.297 mol = 5 eq.) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 3 timer, og overskudd av CHC13+ SOCI2ble destillert av. Det resulterende syreklorid ble tatt opp i 150 ml CHC13.

14.24 g O-benzyl-N-metyltyramin ble oppløst i 60 ml CHCI3p.a. og så ble 100 ml 2N NaOH tilsatt. Det oppløste syrekloridet ble tilsatt til 2-faseblandingen ved romtempera-

tur ved kraftig omrøring og blandingen ble omrørt over natten. Fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med H2O, tørket over Na2S04og konsentrert ved avdamping. Det oppnådde oljen ble rekrystallisert fra 250 ml etanol.

Utbytte: 27.76 g, 83% av teoretisk, som fargeløse krystaller.

TLC. petroleumeter(EtOAc (25:75)

^H-NMR (CDCI3): på grunn av amidet var der to konformerer (rotamerer).

2.69 + 3.12 (2s, hver 1.5H); 2.95 + 3.21 (2t, hver 1H); 3.75 (t, 1H); 3.9 (s, 3H)4.96-5.14(m, 4H), 7.17-7.48 (m, 16H).

I3C-NMR (CDCI3):

32.26, 36.55, 32.48, 33.39, 48.75, 52.34, 56.14, 70.92, 71.10, 112.82, 113.05, 114.77, 115.69, 127.23, 128.47, 129.73, 129.78.

EKSEMPEL 33: 6-brom-3-hydroksy-N-(4-hydroksyfenetyl)-4-metoksy-N-metylbenzamid (generell formel (Va), hvor Ri=R3<=>H, R2<=>R4=CH3, Xi=Br, X2=H, Z]=0, Z2=H2).

5.0 g 3-benzyloksy-N-4-(benzyloksyfenetyl)-6-brom-4-metoksy-N-metylbenzamid (generell formel (Va), hvor Rj, R3=benzyl, R2=R4=CH3, Xi=Br, X2<=>Hi, Zi<=>0, Z2=H2) ble oppvarmet med 50 ml etanol og 21.6 ml HBr til 60°C og den oppvarmede blandingen ble omrørt i 9 timer. Oppløsningen ble sakte helt i 1 1 isvann og omrørt i to timer for at produktet skulle krystalliseres. Utfellingen ble filtrert av med sug, vasket med vann og tørket.

Utbytte: 3.23 g (95.22% av teoretisk) som fargeløse krystaller.

TLC; CHCl3:MeOH=9:l

Smeltepunkt: 162-166.5°C

iH-NMR (CDCI3/DMSO): på grunn av amidet var det to isomerer.

2.49 + 2.81 (2s, hver 1.5H); 3.08 + 3.42 (2t, hver 1H), 3.65 (s, 3H); 6.43-6.6 (m, 4H), 6.72 (s, 1H); 6.88 (s, 1H), 8.31-8.59 (b, 2H).

I3C-NMR (CDCI3/DMSO):

32.08+33.52,32.36+36.54, 48.91+54.49, 55.92, 113.97, 114.39, 115.43+115.28, 129.44+129.30, 168.61+168.97.

EKSEMPEL 34:

4A,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3 -metoksy-11 -metyl-12-okso-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepine-6-one (generell formel (Ia), hvor R2=R4=CH3, XrBr, X2=H, Yi,Y2=0, Z]=0, Z2=H2).

40.5 g kalium heksacyanoferrat (III) (123 mol) og 18 g K2C03ble oppløst i 2.7 1 toluen og 180 ml vann og oppløsningen ble oppvarmet til 60°C. 9.0 g 6-brom-3-hydroksy-N-(4-hydroksyfenetyl)-4-metoksy-N-metylbenzamid (generell formel (Va), hvor Ri,R3=H, R2<=>R4<=>CH3, X\ =Br, X2=H, Z\ =0, Z2=H2) (0.024 mol) ble tilsatt. Reaksjons-blandingen ble utsatt for kraftig mekanisk omrøring i 35 minutter. Den resulterende polymeren ble filtrert over Celite. De vanndige fasene ble separert av, og toluenfasen ble vasket med mettet NaCl, tørket over Na2SC>4og konsentrert ved avdamping.

Råutbytte: 5.39 g (60.22% av teoretisk) som en gulaktig olje.

1.8 g ble kromatografert over 100 g silikagel (elueringsmiddel: CHCI3: MeOH=98:2).

Utbytte: 1.13 g (37.8% av teoretisk) fargeløse krystaller.

TLC: CHCl3:MeOH=95:5

Smeltepunkt: 218-222°C

1.92+2.48 (dd, 2H); 2.75+3.1 (dd, 2H), 3.34+3.82 (dd, 2H); 3.91 (s, 3H); 4.83 (t, 1H); 5.9-6.0+6.3-6.39 (dd, 2H), 7.11 (s, IH).

<13>C-NMR (CDCl3/DMSO):

34.00, 36.44+36.58,48.44,48.55, 56.31, 89.15, 113.88, 118.55, 122.84, 125.84, 129.35, 145.60, 146.02, 146.61, 164.57, 192.93.

EKSEMPEL 35: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3 -metoksy-11 -metyl-12-okso-6H-benzofuro [3a,3,2-ef] [2]benzazepine-6,6-propylenglykolketal (generell formel (Ia), hvor R2=R4=CH3, X!=Br, X2=H, Y1,Y2=0-CH2CH(CH3)0-, ZjO, Z2=H2). 1 g forløper (12) (0.0026 mol), 50 ml toluen, 2 ml propylenglykol og 0.1 p-toluensulfonsyre ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling på vannseparator i 4 timer. Etter avkjøling, ble oppløsningen ekstrahert med NaHCC>3 og H2O, og ekstraktene ble tørket over Na2SC>4 og konsentrert på en rotasjonsevaporator.

Utbytte: 0.92 g, 79.75% av teoretisk.

0.9 g produkt ble kromatografert over 50 g silikagel. Elueringsmiddel CH2Cl2.MeOH=99:l

Fraksjon 1: 0.34 g fargeløst skum (30.1% av teoretisk)

Fraksjon 2: 0.19 g fargeløst skum

Fraksjon 3: 0.17 g fargeløst skum

TLC: CHCl3:MeOH=95:5

Fraksjon 1:

^H-NMR (CDCI3) : 6.95 (s, 1H), 5.38-5.60 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.35-4.10 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (dd, H), 2.85 (dd, H), 2.15-2.35 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 3H).

Fraksjon 2 :

'H-NMRfCDC^): 0.96-1.1 (m, 3H), 1.18-1.32 (m, 3H), 1.40-1.71 (m, 2H), 1.85 (b, H), 1.90-2.20 (m, 2H), 2.35-2.66 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, H), 3.10 (s, 3H), 3.20 (b, H), 3.42-3.81 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.02 (m, H), 4.20 (m, H), 4.50 (bd, H), 7.05 (s, H).

Fraksjon 3:

^-NMRtCDC^): 0.95-1.1 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 3H), 1.51-1.72 (m, H), 1.82 (b,H), 1.80-2.12 (m, 3H), 2.30-2.68 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.20-3.75 (m, 7H), 3.83 (s, 3H), 3.96-4.15 (m, H), 4.22 (m, H), 4.52 (bd, H), 7.07 (s, H).

EKSEMPEL 36:

Narwedin (generell formel (Ia), hvorR2=R4=CH3, X]=X2=H, Yi,Y2=0, Z]=Z2<=>H2)

0.35 g 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3-metoksy-11-metyl-12-okso-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef] [2]benzasepine-6,6-propylenglykolketal (generell formel (Ia), hvor R2=R4=CH3, X!=Br, X2=H, Y1>Y2=0-CH2CH(CH3)0-, Z,=0, Z2=H2) ble tilsatt under avkjøling til en oppløsning av 0.2 g LiAJH4i 20 ml vanngritt THF og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Så ble 20 ml 2N HG tilsatt og blandingen ble omrørt ved 40°C i 30 minutter, blandingen gjort alkalisk med konsentrert NH4OH og

utsatt for ekstrahering med etylacetat (4 x 30 ml). Tørking over Na2S04og konsentre-ring av den organiske fasen ved avdamping ga 0.21 g gulaktig olje som ble kromatografert over 15 g silikagel med CHC^/MeOH (98:2): 0.14 g (61.2% av teoretisk) narwedin som fargeløse krystaller.

TLC: CHCl3/MeOH (95:5)

EKSEMPEL 37:

Reduksjon av forbindelse (12) med L-selektrid til en forbindelse med den generelle formel (Ia), hvor R2=R4=CH3, Xj<=>Br, X2=H, Y]=OH, Y2=H, Z\ =0, Z2=H2. 1 g av forløper (12) (0.0026 mol) ble oppløst i 50 ml vannfri THF, og så ble 7.93 ml L-selektrid (0.0079 mol = 3 eq) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre timer. Oppløsningen ble surgjort med 10 ml 2N HC1, nøytralisert med 5 ml NH4OH og utsatt for ekstrahering 3 ganger med etylacetat, og ekstraktene ble tørket over Na2S04og konsentrert på en rotasjonsfordamper.

Utbytte: 1.07 h, 106.47% av teoretisk.

Produktet ble kromatografert med 50 g silikagel, CHCl3 .MeOH=98:2

Utbytte Fr. 34-49:0.31 g

TLC: CHCl3:MeOH=95:5

Smeltepunkt: 75.2-80T

<J>H-NMRtCDCls): 1.65-1.80 (m, H), 1.95-2.17 (m, H), 2.19-2.38 (dt, H), 2.65 (dm, H), 3.13-3.22 (m, H), 3.15 (s, 3H), 3.70-3.88 (m, H), 3.85 (s, 3H), 4.12 (m, H), 4.70 (b,H), 5.50 (d, H), 5.88 (dd, H), 7.08 (s, H).

<13>C-NMR (CDCI3): 29.64, 33.91, 38.01, 48.13, 48.63, 56.12, 60.59, 89.68, 113.47, 117.78, 123.08, 126.20, 130.64, 131.90, 144.61, 146.02, 164.94.

Forklaring av forkortelsene benyttet i beskrivelsen ovenfor: DiBAl-H: Diisobutylaluminumhydrid Red-Al^-: Natrium bis-(2-metoksy-etoksy)- aluminiumdihydrid Superhydrid^: Litiumtrietylborhydrid

9-BBN: 9-borabisykio (3.3.1 )nonan L-Selektrid^: Litium tri-sek-butylborhydrid (Aldrich) K-Selektrid^: Kalium tri-sek-butylborhydrid (Aldrich) LS-Selektrid^: Litium trisiamylborhydrid (Aldrich) KS-Selektrid^-: Kalium trisiamylborhydrid (Aldrich) Aliquat^-: 3-metyl-trioktylammoniumklorid SV: Oppløsningsmiddel

ML: Morvæske

TFfF: Tetrahydrofuran

DMF: Dimetylformamid

EtOAc: Etylacetat

TsOH. p-Toluensulfonsyre

RT: Romtemperatur

LITERATUR

[I] D.H.R. Bai ton, G.W. K.'rby, Proe. Ch«m. Soe. 392,

1960.

[2] D.H.R. Barton, O.W. Kirby, J. Chea. Soc. 806, 1962.

[3] T. Kaae tani, T. Yaaaki, H. Yagi, K. Fukuaoto, J.

Chea. Soc. 2602, 1969.

[4] T. Kama tani, T. Yaaaki, H. Yagi, K. Fukuaoto, J.

Chsa. Soc. Chea. Coam. 25, 1969.

[5] T. Kam» tan i, C. Seino, K. Yaaaki, S. Shibuya, K.

Fukuaoto, K. Kigaaoawa, F. Satoh, M. Hiiragi,

T. Hayaøaka, J. Chea. Soc. (C), 1043, 1971.

[6] T. Kaaetani, K. Yaaaki, T. Terui, J. Bet. Chea. 10,

35, 1973.

[7] T. Kaaetani, K. Shishido. B. Bayashi, C. Seino,

T. Kohno, S. Shibuya, K. Fukuaoto, J. Org. Chea. 36,

1295, 1971.

[8] J. Szewczyk, A.H. Lewin, F.I. Carroll, J. Het. Chea.

25, 1809, 1988.

[9] Edinen Zentar po Chiaia Sophia, DB 2945 161 800604,

CA. 94, 15945b.

[10] Edinen Zentar po Chiaia Sophia, US 4290862 810922,

CA. 95, 212006t.

[II] R. Vlahov, D. Krikorian, V. Tarpanov, G. Spaaaov, G.

Snatzke, H. Duddeck, H.J. Schåfer, K. Kieslich, Izv.

Khia. 20, 59, .1987, CA. 108, 150799a.

[12] D. Krikorian, R. Vlahov, S. Paruøhev, M. Chinova, I. Vlahov, H.j Schåfer, H. Duddeck, G. Schnatzke,

Tetrahedron Lett. 25, 2969, 1984.

[13} R. Vlahov, D. Krikorian, G. Spaasov, M. Chinova, I. Vlahov, S. Paruehev, 0. Snatzke, L. Ernst,

K. Kieslich, W. Abraham, W. Sheldrick, Tatrahedron 45, 3329, 1989.

[14] K. Shimizu, K. Tomloka, S. Yamada, K. Koga,

Heterocycles 6, 277, 1977.

[15] K. Shimizu, K. Toaioka, S. Yamada, K. Koga, Chem.

Pharm. Bull. 26, 3765, 1978.

[16] J.P. Yardlay, E. Flatchar, Synth. 244, 1976.

[17] R.L. Edwards, D.V. Wilson, J. Chem. Soc. 5003, 1961.

[18] S.D. Saraf, Synth. Comsun. 13, 7, 1983.

[19] B. Davis, M. Joullie/ WO 8808708 Al.

[20] T. Kame tani, M. Premi la, K. Pukumotu, Heterocycles

4(6), 1111-14, 1976.

[21] Syn form 283-94, 1983.

[22] T. Kame tani, K. Yamaki, R. Ymgi, K. Pukumoto,

J. Chea. Soc. C 2601-5, 1969

[23] R.A. Holton, M.P. Sibi, W.S. Murphy, J.Aa.Chea.Soc.

110, 314 (1988)

[24] W.C. Shieh, J.A. Carlson, J..Org. Chea. 59, 5463-5.465 (1994) . [25] A.B. Smith, S.J. Branca, M.A. Guaciaro,

P.M. Wovkulich, A. Kora, Organic Syn thea is Coll.

Voluae 7, 271.

[26] A. Hagedorn, D. Farnua, J. Org. Chea. 42, 3765

(1977) .

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,l l,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepine med den generelle formelen valgt blandt gruppen omfattende

eller salter derav, hvor R2 , R4 , X\ og X2 enten er identiske eller forskjellige og er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl; Yi og Y2 er enten identiske eller forskjellige og er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller er sammen =0 (keton); A er en benzenkjerne som eventuelt er mono- eller polysubstituert med et lavere alkyl, lavere alken, lavere alkyn, alkoksy, fluorin, klorin, brom, jod, alkyl som er substituert med minst et halogen, aralkyl, hydroksyl, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyre derivater: Z~ er et anion av en farmasøytisk akseptabel organisk syre eller et uorganisk anion; og R5 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, formyl, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og aralkylsulfonyl, karakterisert ved at(A) en forbindelse med den generelle formel (III)

hvor Rj og R2 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, alkenyl, aryl, arylkarbonyl, aralkyl, alkylkarbonyl og aralakylkarbonyl; og hvor Xj er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod og tertiær butyl;(B) ble kondensert med en forbindelse med den generelle formel (IV)

hvor R3 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkyl-karbonyl, arylkarbonyl og aralkoksykarbonyl, gruppen R3 er eventuelt substituert med minst et halogen, for å gi en forbindelse med den generelle formel (V)

ved at det resulterende konsensasjonsproduktet (Schiff base) blir redusert, og, dersom R4 er hydrogen, en N-beskyttende gruppe som eventuelt blir innført i forbindelsen med den generelle formelen (V); (C) ved at den resulterende forbindelsen med den generelle formel (V) blir utsatt for oksidativ syklisering, ved reaksjon med en base og med et oksideringsmiddel, (D) ved at en resulterende forbindelse med den generelle formel (I) hvor Y\ og Y2 sammen er =0 (keton) blir redusert med L-selektrid, KS-selektrid eller LS-selektrid til forbindelsen med den generelle formel (I), hvor Yj er hydroksyl, og hvor en rasemisk forbindelse med den generelle formel (I), hvor R4 er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl og aralkyl, blir skilt i de tilsvarende enantio-merene ved krystallisering med en chiral syre.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,l 1,12-heksahydro-6H-benzo-furo[3a,3,2-ef] [2]-benzazepine med den generelle formelen valgt fra gruppen omfattende og

eller salter derav, hvor

R-2 , R4 , Xi og X2 enten er identiske eller forskjellige og er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl; Y] og Y2 er enten identiske eller forskjellige og er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller er sammen =0 (keton), A er en benzenkjerne som eventuelt er mono- eller polysubstituert med et lavere alkyl, lavere alken, lavere alkyn, alkoksy, fluorin, klorin, brom, jod, alkyl som er substituert med minst et halogen, aralkyl, hydroksyl, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyre derivater: Z" er et anion av en farmasøytisk akseptabel organisk syre eller et uorganisk anion; og R 5 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, formyl, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og aralkylsulfonyl; karakterisert ved at(A) en forbindelse med den generelle formel (III)

hvor Rj og R2 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, alkenyl, aryl, arylkarbonyl, aralkyl, alkylkarbonyl og aralakylkarbonyl; og hvor Xi er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod og tertiær butyl;(B) ble kondensert med en forbindelse med den generelle formel (IV)

ved at det resulterende konsensasjonsproduktet (Schiffbase) blir redusert, og, dersom R4 er hydrogen, en N-beskyttende gruppe som eventuelt blir innført i forbindelsen med den generelle formelen (V); (C) ved at den resulterende forbindelsen med den generelle formel (V) blir utsatt for oksidativ syklisering, ved reaksjon med en base og med et oksideringsmiddel, (D) ved at en resulterende forbindelse med den generelle formel (I) hvor Yj og Y2 sammen er =0 (keton), blir redusert med DeBAl, RED AL eller superhydrid til forbindelsen med den generelle formel (I), ved at de resulterende diastereomerene av forbindelsen med den generelle formel (I), hvor enten Y] eller Y2 er hydroksyl, blir skylt ved en kromatografisk prosess, og ved at en racemisk forbindelse med formel (I) hvor R4 er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl og aralkyl, blir skylt i de tilsvarende anantiomerer ved krystallisering med en chiralsyre.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-benzo-furo[3a,3,2-ef] [2]-benzazepine med den generelle formelen valgt fra gruppen omfattende og

eller salter derav, hvor R2 , R4 , X] og X2 enten er identiske eller forskjellige og er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl; Yi og Y2 er enten identiske eller forskjellige og er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller er sammen =0 (keton); A er en benzenkjerne som eventuelt er mono- eller polysubstituert med et lavere alkyl, lavere alken, lavere alkyn, alkoksy, fluorin, klorin, brom, jod, alkyl som er substituert med minst et halogen, aralkyl, hydroksyl, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyre derivater: Z" er et anion av en farmasøytisk akseptabel organisk syre eller et uorganisk anion; og R 5 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, formyl. alkyl. alkenyl, aryl, aralkyl, alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og aralkylsulfonyl; karakterisert ved at(A) en forbindelse med den generelle formel (III)

hvor Rj og R2 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, alkenyl, aryl, arylkarbonyl, aralkyl, alkylkarbonyl og aralakylkarbonyl; og hvor Xi er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod og tertiær butyl,(B) ble kondensert med en forbindelse med den generelle formel (IV)

ved at det resulterende konsensasjonsproduktet (Schiff base) blir redusert, og, dersom R4 er hydrogen, en N-beskyttende gruppe som eventuelt blir innført i forbindelsen med den generelle formelen (V); (C) ved at den resulterende forbindelsen med den generelle formel (V) blir utsatt for oksidativ syklisering, ved reaksjon med en base og med et oksideringsmiddel, (D) ved at en resulterende forbindelse med formel (I) hvor Y ] og Y2 sammen er =0 (keton) blir omdannet til et ketal eller et tioketal, ved at det resulterende ketal eller tioketal ble redusert, ved at ketalet eller tioketalgruppen blir eliminert fra den resul terende forbindelsen av narwedin ketaltypen, ved at en racemisk forbindelse med den generelle formel (I) hvor R4 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl og aralkyl blir omdannet ved hjelp av chiralt indusert krystallisering til den tilsvarende enantiomer, og ved at den resulterende enantiomer blir redusert med L-selektrid, KS-selektrid, KS-selektrid eller LS-selektrid til forbindelsen med den generelle formel (I).

4. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-benzo-furo[3a,3,2-ef] [2]-benzazepine med den generelle formelen valgt fra gruppen omfattende

eller salter derav, hvor

R-2> ^4. X] og X 2 enten er identiske eller forskjellige og er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl; Yj og Y2 er enten identiske eller forskjellige og er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, fluor, kJor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller er sammen =0 (keton); A er en benzenkjerne som eventuelt er mono- eller polysubstituert med et lavere alkyl, lavere alken, lavere alkyn, alkoksy, fluorin, klorin, brom, jod, alkyl som er substituert med minst et halogen, aralkyl, hydroksyl, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyre derivater: Z" er et anion av en farmasøytisk akseptabel organisk syre eller et uorganisk anion; og R5 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, formyl, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og aralkylsulfonyl; karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (Va)

hvor Rj, R2 , R3 , R4 , <X> j og X2 er som definert i krav 1 og hvor Zj og Z2 er =0, S, N og, hvir R4 er hydrogen, en N-beskyttende gruppe eventuelt er innført i forbindelsen med den generelle formel (Va), utsatt for oksidativ krystallisering for å gi en forbindelse med den generelle formel (Ia)

ved å reagere den med en base og med et oksideringsmiddel, (D) ved at en resulterende forbindelse med den generelle formel (I) hvor Yj eller Y2 sammen er =0 (keton), blir omdannet til et ketal eller tioketal, ved at det resulterende ketal eller tioketal blir redusert, ved at ketalet eller tioketalgruppen blir eliminert fra den resulterende forbindelsen av narwedin ketaltypen, ved at en racemisk forbindelse med den generelle formel (I) hvor R4 er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl og aralkyl blir omdannet ved hjelp av chiralt indusert krystallisering til den tilsvarende entantiomer, og ved at den resulterende enantiomer blir redusert med L-selektrid, K-selektrid, KS-selektrid eller LS-selektrid til forbindelsen med den generelle formel (I).

5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert v e d at kondensasjonsreaksjsonen (trinn B) blir utført i et oppløsningsmiddel ved tilbakeløpskjølingstemperatur og hvor eventuelt vann som dannes, blir separert av.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at reduksjonen av kondensasjonsproduktet (Schiffs base) oppnådd i trinn B, blir utført med et reduksjonsmiddel som er valgt blandt gruppen omfattende natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, LiAlPL} og blandinger derav.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at i trinn C blir forbindelsen med den generelle formel (V) eller (Va) reagert med en base som er valgt blandt gruppen omfattende natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, NaOH, KOH og pyridin.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at i trinn C blir forbindelsen med den generelle formel (V) eller (Va) reagert med et oksideringsmiddel som er valgt blandt gruppen omfattende Pb(OAc)4 , KMn4 , jernklorid, kaliumferricyanid og H2 O2

9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at reaksjonen i trinn C blir utført i et oppløsnings-middel valgt blandt gruppen toluen og xylen.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 9, karakterisert ved at i trinn D blir forbindelsen med den generelle formel (I) eller (Ia) hvor Y\ og Y2 sammen er =0 (keton), omdannet til et ketal eller tioketal ved å reagere forbindelsen med den generelle formel (I) eller (Ia) med en forbindelse valgt blandt gruppen omfattende en alkohol R^ -OH og en tiol R^ -SH, hvor R$ er valgt blandt gruppen omfattende alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl og aralakylkarbonyl, hvor R^ eventuelt er substituert vedminst et halogen.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 9, karakterisert ved at i trinn D blir forbindelsen med den generelle formel (I) eller (Ia), hvor Y\ og Y2 sammen er =0 (keton), omdannet til et ketal eller tioketal ved å reagere forbindelsen med den generelle formel (I) med en diol R^ (0H)2 eller en ditiol R^ (SH)2 , hvor R$ er definert som i krav 10.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at reaksjonen i trinn D blir utført med et propylenglykol for å danne ketalet.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 12, karakterisert ved at ketalet eller tioketalet blir redusert med et reduksjonsmiddel valgt fra gruppen omfattende natriumborhydrid, kaliumborhydridm natriumcyanoborhydrid, IJAIH4 , L-selektrid, DiBAl, REDAL, K-selektrid, KS-selektrid, LS-selektrid, superhydrid, 9-BBN, Zn/CaCh og blandinger derav.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er LiAlFLj.

15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14, karakterisert ved at den oppnådde forbindelsen er det kvartanære ammoniumsaltet med den generelle formel (II).

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at Z" er valgt fra gruppen omfattende tartrat, laktat, sitrat, acetat, maleat, fluor, klor, brom, jod, sulfat, fosfat og klor.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at Ri, R2 og R3 er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl og aralkylkarbonyl, Rj, R2 of R3 er eventuelt substituert med minst et halogen.

18. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, karakterisert ved at R4 og R5 er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, formyl, alkyl, alkenyl, aryl, aralkylk alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og aralkylsulfonyl, R4 og R5 er eventuelt substituert med minst et halogen.

19. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravnee 1 til 18, karakterisert ved at X1 og X2 er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod og t-butyl.

20. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 19, karakterisert ved at nitrogenet i forbindelsen med den generelle formel (V) eller (Va) er beskyttet før oksidering ved innføring av forbindelse valgt fra gruppen omfattende formyl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralakylsulfonyl og arylsulfonyl.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at formylgruppen blir innført ved å reagere en forbindelse med den generelle formel (V) eller (Va) med fra 1 til 50 ganger den molare mengden etylformat i nærvær av katalyttiske mengder maursyre.

22. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (V), hvor Rj, R2 og R3 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, alkyl-karbonyl, arylkarbonyl og aralakylkarbonyl; X] er brom, X2 er hydrogen; og R4 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, formyl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, araokyloksy-karbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl, blir fremstilt ved å reagere en forbindelse med den generelle formel (V)

hvor R4 er CHO og X j er hydrogen, med et bromineringsmiddel.

23. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (V)

hvor R.2 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, alkyl, aryl, arylkarbonyl, aralkyl, alkylkarbonyl og arylkarbonyl, X] er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod og t-butyl; Pv4 er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, formyl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksy-karbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl; og R3 er hydrogen; blir syklisert til en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R2 , R4 og Xi er som definert ovenfor; X2 er hydrogen eller brom; og Yi og Y2 er sammen =0 (keton), ved reaksjon med en base og med et oksideringsmiddel.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at den oksidative sykliseringen blir utført i nærvær av tetraalkylammoniumklorid, slik som Aliquat, crown-eter, askorbinsyre, kopperklorid eller trifluoreddiksyre eller blandinger derav.

25. Fremgangsmåte for monometylering av en forbindelse med den generelle formel (I), karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (I)

hvor R4 er hydrogen; R2 , Xj og X2 er enten identiske eller forskjellige og er valgt fra gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substutuert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl, Yj og Y2 er enten identisk eller forskjellig og er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller er sammen =0 (keton); A er en benzenkjerne som eventuelt er mono- eller polysubstituert med et lavere alkyl, lavere alken, lavere alkyn, alkoksy, fluor, klor, brom, jod, alkyl som er substituert med minst et halogen, aralkyl, hydroksyl, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyrederivater, blir metylert med maursyre og formaldehyd.

26. Fremgangsmåte for debrominering av en forbindelse med den generelle formel (I), karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (I)

hvor X] er brom; R2 , R4 og X2 er enten identiske eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substi- tuert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl; Yi og Y2 er enten identiske eller forskjellige og er valgt blandt gruppen omfattende hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksyl, alkoksy, lavere lakyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller er sammen =0 (keton); A er en benzenkjerne som eventuelt er mono- eller polysubstituert med lavere alkyl, lavere alken, lavere alkyn, alkoksy, fluor, klor, brom, jod, alkyl som eventuelt er substituert med minst et halogen, aralkyl, hydroksyl, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyrederivater; blir reagert for debromintering med en blanding bestående av a) maursyre, trietylamin og palladium/aktivt karbon eller b) metallisk sinkpulver og CaCl2 i alkohol.

27. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av type N-demetylbromgalantamin og N-demetyl-epibromgalantamin, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (I)

hvor R.2 er alkyl; Xj er brom; R4 er CHO; X2 er hydrogen; Yi og Y2 er =0 (keton); og hvor A er en benzenkjerne som eventuelt er mono- eller polysubstituert med lavere alkyl, lavere alken, lavere alkyn, alkoksy, fluor, klor, brom, jod, alkyl som er substituert med minst et halogen, aralkyl, hydroksyl, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyrederivater, blir redusert.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at reduksjonen blir utført med DIBAL-H, RED AL eller superhydrid, L-selektrid, K-selektrid, L-selektrid, KS-selektrid eller LS-selekirid.

29. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 24, karakterisert v e d at den chirale syren er valgt fra gruppen omfattende dibenzoyltartarsyre, di-p-toluoyltartarsyre, tartarsyre, sitronsyre, kamfersyre, kamfinsyre, kamfersulfonsyre eller mandelsyre.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at den chirale syren er valgt fra gruppen omfattende (+)di-p-toluoyl-D-tartarsyre og (-)di-p-toluoyl-L-tartarsyre.

31. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 30, karakterisert ved at Yi og Y2 er valgt blandt gruppen omfattende OR^ og <OR>5 o; Xi er brom og R4 er CHO.

32. Nye forbindelser, karakterisert ved at de er valgt blandt gruppen omfattendea) bromgalantamin med formelen

b) epibromgalantamain med formelen

c) N-demetylbromgalantamin med formelen

d) N-demetyl-epibromgalantamin med formelen

e) brom-N-formyl-narwedin propylenglykolketal med formelen

f) narwedin propylenglykolketal med formelen

g) brom-N-formyl-narwedinetylenglykolketal med formelen

h) narwedinetylenglykolketal med formelen

i) O- (2-hydroksyetyl)-galantamin med formelen

j) brom-N-demetyl-narwedinetylenglykolketal med formelen

k) brom-N-benzyl-narwedinetylenglykolketal med formelen 1) brom-N-demetylnarwedin med formelen