FI114477B - Menetelmä uusien ja tunnettujen 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-bentsofuro-[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi sekä uusia yhdisteitä - Google Patents

Description

114477

Mftnpitfilmä uusien ia tunnettujen 4a.5,9.10.11.12-heksahydro-6H-bentsofuroΓ3a,3,2-ef|[2]bentsatsepiiniiohdannaisten valmistamiseksi sekä uusia yhdisteitä

Keksintö kohdistuu yleisen kaavan (I) mukaisten

J

Y,

} Y

4 o J

R,0\ (I) A )10 U 4 n / 2 Ί 12 xr

Xl 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiinin johdannaisten tai niiden suolojen valmistusmenetelmiin, missä R2, R4, Xi, X2, Yr ja Y2 ovat joko samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, fluoria, klooria, bromia, jodia, hydroksi- tai alkoksiryh-10 mää, alempaa mahdollisesti haarautunutta ja mahdollisesti vähintään yhdellä halogeenilla substituoitua alkyyliryhmää, alempaa mahdollisesti haarautunutta alkenyyliryhmää, alempaa mahdollisesti haarautunutta alkynyyliryhmää, mahdollisesti substituoitua aryyli-, aral-kyyli-, tai aryloksialkyyliryhmää jonka alkyyliketju mahdollisesti on haarautunut ja jonka * ♦ · aryyliryhmä mahdollisesti on substituoitu, formyyliä, mutta myös substituoimatonta sekä • 1 *·;' 15 yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitua haarautumatonta tai haarautunutta ai- • · · kyylikarbonyylia, aryylikarbonyylia, aralkyylikarbonyylia, alkyylioksikarbonyylia, aryy- • · .. _ lioksikarbonyylia, aralkyloksikarbonyylia, alkyylisulfonyylia, aralkyylisulfonyylia tai aryy- , ·: ·. lisulfonyylia, tai Yi ja Y2 tarkoittavat yhdessä =0 ja • · · .:. 20 missä A tarkoittaa benseenirengasta joka mahdollisesti on mono- tai monisubstituoitu vähintään yhdellä alemmalla, mahdollisesti haarautuneella alkyyliryhmällä, vähintään yh- . dellä aiemmalla, mahdollisesti haarautuneella alkeeniryhmällä, vähintään yhdellä alemmal- .···. la, mahdollisesti haarautuneella alkyyniryhmällä, vähintään yhdellä alemmalla, mah- dollisesti haarautuneella alkoksiryhmällä, fluorilla, kloorilla, bromilla, jodilla tai useilla ,,"; 25 samanlaisilla tai erilaisilla halogeeneilla, vähintään yhdellä yhdellä halogeenilla tai usealla • » samanlaisella tai erilaisella halogeenilla substituoidulla alkyyliryhmällä kuten kloorimetyy-lillä tai trifluorometyylillä, vähintään yhdellä mahdollisesti substituoidulla aralkyyliryhmäl- 2 114477 lä ja/tai vähintään yhdellä hydroksyyliryhmällä, primäärisillä, sekundäärisillä tai tertiääri-sillä aminoryhmillä, nitroryhmillä, nitriiliryhmillä, alkyyliaminoryhmillä, aryyliaminoryh-millä, aldehydiryhmillä, karboksyylihapporyhmillä, tai karboksyylihappojen kaikilla johdannaisilla kuten estereillä, amideilla halogenideilla.

5 Keksintö koskee edelleen kaavan (II) mukaisten V 2 (ll) z-

Xi r4 4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiinin johdannaisten valmistusmenetelmiä, missä R2, R4, Xi, X2, Yi ja Y2 sekä A tarkoittavat samaa kuin edellä esitetyssä kaavassa (I), Z' tarkoittaa farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan kutem 10 tartraatin, laktaatin, sitraatin, asetaatin, maleinaatin anionia tai epäorgaanista anionia kuten fluoridia, kloridia, bromidia, jodidia, sulfaattia, fosfaattia, kloraattia, R5 tarkoittaa vetyä, formyyliä, substituoitua tai substituoimatonta tai vähintään yhdellä halogeenilla substituoitua ei-haarautunutta tai haarautunutta alkyylia, alkenyylia, aryylia, aralkyylia, alkyylikarbonyylia, aryylikarbonyylia tai aralkyylikarbonyylia, mutta myös substituoima-i“': is tonta tai yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitua, ei-haarautunutta tai haarau- :1: tunutta alkyloksikarbonyylia, aryylioksikarbonyylia, aralkyloksikarbonyylia, alkyylisul- fonyylia, aryylisulfonyylia, aralkyylisulfonyylia.

: ' · · Substituenttien Ri-R^, Xi,2, Y 1,2 edullisia merkityksiä ovat: s : : 20 Ri, R2, R3, R«: vety, substituoimaton tai yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitu :t>i“ ei-haarautunut alkyyli, alkenyyli, aryyli, aralkyyli, alkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, • * · *. aralkyylikarbonyyli, tai mikä tahansa näiden tähteiden yhdistelmä 1 · · ·' Xi, X2: H, F, Cl. Br, I, t-butyyli tai mikä tahansa yhdistelmä, • · 25 ‘ ‘ Yi, Y2: H, O-R^ tai Yi ja Y2 = O, 3 114477 R4, R5: ryhmille Ri, R2, R3, Re mainitut edulliset merkitykset ja substituoimaton tai yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitu ei-haarautunut tai haarautunut alky-loksikarbonyyli, aryloksikarbonyyli, aralkyloksikarbonyyli, alkyylisulfonyyli, aryylisul-J fonyyli, aralkyylisulfonyyli, aralkyylisulfonyyli.

Galantamiini on etupäässä Amaryllidaceae-heimoon kuuluvissa kasveissa esiintyvä alkaloidi jolla on korkea farmakologinen aktiivisuus. Erityisesti on mainittava sen vaikutus selektiivisenä asetyylikoliiniesteraasin estäjänä ja siihen liittyvä käyttö Alzheimerin taudin 10 yhteydessä. Tähän saakka galantamiinia on eristetty muutamia kiloja vuodessa kau-kaasialaisesta lumikellosta Galantus woronyi, hintaan yli 30 000 USD/kg. Galantamiini-synteesejä tunnetaan periaatteessa kuusikymmenluvun lopulta, mutta tällöin on käytetty pitkiä, ei-taloudellisia reaktioreittejä huonoilla kokonaissaannoilla.

Eräiden edellä esitetyjen kaavojen (I) ja (Π) mukaisten yhdisteiden synteesi on sinänsä 15 tunnettu ja kuvattu kiijallisuudessa. Siten syklisoitiin oksidatiivisesti N-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-N-metyyli-4-hydroksi-fenetyyliamiini eri hapettimien avulla narvediini-johdannaisiksi (narvediini on galantamiinin esiaste, jolla on jo galantamiinille ominainen rengasrakenne) [kirjallisuusviitteet 1-2], jolloin saannot yleensä jäivät alle 1 prosentin teoreettisesta. Siten rakenne kyllä voitiin todistaa, mutta galantamiinia ei voitu valmistaa ’ ·" ' 20 farmaseuttisesti kiinnostavina kg-määrinä.

On kuvattu (ennen kaikkea Kametani, [3-7,22]), optimoituja menetelmiä tämän rengas- * * sulkemisen suorittamiseksi N-metyylibentsamidilla tai fenyyliasetamidijohdoksilla jopa 40 .· % saannolla, jolloin kuitenkin huonot kokonaissaannot tekevät teollisen hyödyntämisen ·;·. mahdottomaksi. Edelleen on kirjallisuudessa kuvattu Ν,Ν-disubstituoitujen fenyylietyy- 25 liamiinijohdosten syklisointi [8] sekä sähkökemiallisia [9-12], mikrobiologisia, entsy-: ‘ · _ maattisia [8] ja biomimeettisiä [14-15] menetelmiä. Viitteessä [23] on kuvattu narvediinin : ’ · ‘: valmistus lähtien isovanilliinista 44 % kokonaissaannolla, jolloin kuitenkin palladium- ja , talliumtrifluoroasetaattien käyttö tekevät synteesistä epätaloudellisen. Tätä reittiä [23] , * · . valmistettu (+/-)-narvediini rikastettiin viitteen [24] mukaisesti (-)-narvediinin suhteen ja .' . jo muutettiin hyvällä saannolla galantamiiniksi L-selektridin avulla.

,···_ Viitteessä [8] esitetään synteesi, missä kuvataan hapettava syklisointi 21 % saannolla, enantiomeerien erotus puuttuu kuitenkin. Tunnetaan myös brominarvediinin pelkistys 4 114477

LiAlUtilla THF:ssä jolloin muodostuu (+/-)galantamiinin ja (+/-)epigalantamiinin 53:31 -diastereomeeriseos.

Keksinnön tavoitteena on kehittää synteesimenetelmä, jonka mukaan voidaan valmistaa kohdeyhdisteitä toistettavalla tavalla ja parannetulla saannolla sekä yksittäisissä vaiheissa 5 että kokonaissaantoa ajatellen.

Tämä tavoite saavutetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimusten 1, 2 ja 3 osoittamilla menetelmillä, jolloin epäitsenäiset vaatimukset kohdistuvat keksinnön edullisiin variaatioihin ja toteutusmuotoihin. Erityisesti ovat seuraavat keksinnön sovellutukset osoittautuneet edullisiksi: ίο Halogenoitujen liuottimien, kuten kloroformin, korvaaminen tolueenilla. Halogenoituja liuottimia ei nykyisin juurikaan käytetä teknisinä liuottimina niiden myrkyllisyyden, hävit-tämisvaikeuksien ja huonojen ekologisten ominaisuuksiensa takia. Tolueenilla ei näitä haittoja esiinny.

Eristys uuttamalla edellyttää orgaanisten liuottimien käyttöä. Keksinnön mukaisesti voi-15 daan useimpien vaiheiden talteenotto optimoida siten, että reaktiotuote useimmiten saadaan liuoksesta kiteisenä. Siten voidaan kromatografiset puhdistusvaiheet ja uuttamiset suurimmalta osin välttää.

Edelleen voidaan keksinnön mukaisesti parametreja parantamalla toistaa saannot hyvin ... _ kapealla alueella, kuten myös voidaan määritelllä päätuotteiden puhtaus ja sivutuotteiden ,···. 20 osuus näiden reaktioiden jälkeen. Keksinnön mukaisella menetelmällä mahdollistetaan . , *. yksittäisten vaiheiden parannettuja ja toistettavia saantoja sekä kokonaissaannon paranta- i * · mistä. Keksinnön mukaisesti esitetään mm. menetelmä missä bromiformyylinarvediini :' ·,. pelkistetään pelkistimillä. Pelkistimenä voidaan käyttää L-Selectride'ä, jolloin pelkistys Γ: johtaa diastereoselektiivisesti ja hyvällä saannolla (esim. 85%) N-demetyylibromi- 25 galantamiiniin, joka voidaan Eschweiler-Clark-N-metyloinnin sekä bromin poistolla ,, * * * muuttaa +/-galantamiiniksi. Tätä menetelmää käytettäessä reaktiotuotteessa ei ole kro- ... * matografisin menetelmin todettavissa (+/-) epigalantamiinia. Galantamiinia ja galanta- : : ’ : miinijohdannaisia voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa teknisessä mittakaavassa kir- > _ _ t · jallisuudessa ei kuvattujen välituotteiden kautta (ks. alkuperäisissä vaatimuksissa 64 - 67 30 esitetyt yhdisteet).

5 114477

Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä, joka verrattuna tekniikan tasoon tuo huomattavia parannuksia saatujen tuotteiden saantoon ja puhtauteen, ja voidaan suorittaa teknisessä mittakaavassa, on esitettävissä esimerkiksi seuraavasti:

Yleisen kaavan (I) mukaisen 4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-6H-bentsofuro[3a,3,2-5 ef][2]bentsatsepiinin Y2 /^6\7 (l) W10 T 12 'r Xl johdannaisten tai niiden suolojen valmistamiseksi, missä R2, R4, Xi, X2, Y1 ja Y2 ovat joko samoja td erilaisia ja tarkoittavat vetyä, fluoria, klooria, bromia, jodia, hydroksi- tai alkoksiryhmää, alempaa mahdollisesti haarautunutta ja mahdollisesti vähintään yhdellä 10 halogeenilla substituoitua alkyyliryhmää, alempaa mahdollisesti haarautunutta alkenyyli-ryhmää, alempaa mahdollisesti haarautunutta alkynyyliryhmää, mahdollisesti substituoitua aryyli-, aralkyyli-, tai aryloksialkyyliryhmää jonka alkyyliketju mahdollisesti on haarautunut ja jonka aryyliryhmä mahdollisesti on substituoitu, formyyliä, mutta myös . substituoimatonta sekä yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitua haarautumaton- is ta tai haarautunutta alkyylikarbonyylia, aryylikarbonyylia, aralkyylikarbonyylia, alkyy-lioksikarbonyylia, aryylioksikarbonyylia, aralkyloksikarbonyylia, alkyylisulfonyylia, aral-’ * kyylisulfonyylia tai aryylisulfonyylia, tai Yi ja Y2 tarkoittavat yhdessä =0 (ketonia), ‘ ‘ missä A tarkoittaa benseenirengasta joka mahdollisesti on mono- tai monisubstituoitu 20 vähintään yhdellä alemmalla, mahdollisesti haarautuneella alkyyliryhmällä, vähintään yhdellä alemmalla, mahdollisesti haarautuneella alkeeniryhmällä, vähintään yhdellä alemmalla, mahdollisesti haarautuneella alkyyniryhmällä, vähintään yhdellä alemmalla, mah- dollisesti haarautuneella alkoksiryhmällä, fluorilla, kloorilla, bromilla, jodilla tai useilla 1 ‘; * samanlaisilla tai erilaisilla halogeeneilla, vähintään yhdellä yhdellä halogeenilla tai usealla '. ·: 25 samanlaisella tai erilaisella halogeenilla substituoidulla alkyyliryhmällä kuten kloorimetyy- ' · · *' Iillä tai trifluorometyylillä, vähintään yhdellä mahdollisesti substituoidulla aralkyyliryhmäl- 6 114477 sillä aminoryhmillä, nitroryhmillä, nitriiliryhmillä, alkyyliaminoryhmillä, aryyliaminoryh-millä, aldehydiryhmillä, karboksyylihapporyhmillä, tai karboksyylihappojen kaikilla johdannaisilla kuten estereillä, amideilla halogenideilla, käytetään menetelmää joka sisältää kondensaatiovaiheen siihen liittyvine pelkistyksineen, N-formyloinnin tai N-suojaryhmän 5 liittämisen, bromauksen (joka voidaan suorittaa jo isovanilliinivaiheessa kokonaiskaavion mukaisesti), oksidatiivisen syklisoinnin, pelkistyksen, riippuen pelkistimen luonteesta myös vielä yhden N-metyloinnin ja bromin poiston, sekä optisten isomeerien erottamisen. Joitakin mainituista menetelmän vaiheista voidaan myös tarvittaessa jättää pois.

io Esillä olevan keksinnön kohteena ovat myös vaatimuksessa 31 määritellyt yhdisteet.

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa orgaanisten ja epäorgaanisten happojen suoloiksi, esim.: 15 mineraalihappojen, kuten kloori- ja bromivetyhappojen, rikkihapon ja fosforihapon, per-kloorihapon, tai farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten happojen kuten maitohapon, substituoidun tai substituoimattoman viinihapon, etikkahapon, salisyylihapon, sitruuna-hapon, bentsoehapon, β-naftyylihapon, adipiinihapon jne. suoloiksi.

20 Keksinnön mukaiset menetelmät johtavat osittain uusiin yhdisteisiin. Uusia yhdisteitä : ovat mm.

: * i kaavan (1) mukainen bromigalantamiini,

OH

(1) : 'CH3 ..... Br 3 « a ) » 7 114477 kaavan (2) mukainen epibromigalantamiini,

OH

, ΒΓ 'CH= kaavan (3) mukainen N-demetyylibromigalantamiini,

OH

?-Cj! CH3°\AJ><( <3>

Br ' ‘; io kaavan (4) mukainen N-demetyyliepibromigalantamiini.

OH

j-0 (4) ^γ^Χ^-ΝΗ

Br l 8 114477

Keksinnön kohteena ovat myös yleisen kaavan (II) mukaisten Y, ,->Y1 Λ (»o r5 z.

*1 *4 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef]bentsatsepiinien substituoitujen johdannaisten suolojen valmistus, missä ryhmillä R2, R4, Xi, X2, Yi ja Y2 sekä A on 5 edellä kaavion (I) kohdalla esitetyt merkitykset ja Z' on farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon anioni, kuten tartraatin, laktaatin, sitraatin, asetaatin, maleinaatin jne. tai epäorgaaninen anioni kuten fluori-, kloori-, bromi-, tai jodianioni, sulfaatti-, fosfonaatti-, tai kloraattianioni, R$ on vetyatomi, alempi ei-haaroittunut tai haaroittunut alkyyliryhmä, aryyli tai alkyyliketjussa haaroittunut tai haaroittumaton aralkyyliryhmä.

10 Keksinnön mukaisesti saatavissa yhdisteissä ja niiden suoloissa on ainakin kaksi asym-metriakeskusta ja esiintyvät siksi useina stereoisomeereina muotoina. Keksintöön kuuluu myös syntyvien diastereomeerien tai rasemaattien optisesti aktiivisiin muotoihin, sekä niiden seokset.

· : ·' Edellä mainitut vaiheet voidaan yleisesti ja esimerkinomaisesti suorittaa seuraavasti: :: 15 1. Kondensaatio ja pelkistys.

: ' r,o>. /s^cho R0XX ♦o°». — iT: 2 ' r5o^^x, R4 (iv) (V) ; Yleisten kaavojen (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tuotetaan yleisen kaa- :: van (V) mukaisia substituoituja johdannaisia missä R4=H, siten että yleisen kaavan (ΠΙ) : : ’: mukainen yhdiste missä Ri ja R2 on vety, alempi ei-haarautunut tai haarautunut alkyyli tai 1 : 20 alkyyliketjussa haarautunut tai ei-haarautunut aryyli, aralkyyli tai alkyylikarbonyyli, aryy- ;·. : likarbonyyli ja aralkyylikarbonyyli, tai yhteinen alkyyliryhmä (R2=R2= -CH2-) tai näiden tähteiden yhdistelmä, Xi = H, fluori, kloori, bromi, jodi, t-butyyli, kondensoidaan tyra-miinin tai substituoidun tyramiinin kanssa (R3=vety, alempi ei-haarautunut tai haarautu- 9 114477 nut alkyyli, aryyli, tai alkyyliketjussa haarautunut tai ei-haarautunut aralkyyli tai alkyyli-karbonyyli, aryylikarbonyyli ja aralkyylikarbonyyli). Tällöin voidaan menetellä seuraavasti: 5 Yhdisteiden (III) ja (IV) ekvimolaarinen liuos tolueenissa, ksyleenissä tai bentseenissä tai näiden liuottimien seoksissa korkeampien alkoholien kanssa, edullisesti tolueenin ja iso-butanolin seoksissa suhteessa 9:1 - 1:9, edullisesti 1:1, 1 - 30 % pitoisuuksina, keitetään palautuksella vettä erottaen. Liuotin poistetaan seuraavaksi tislaamalla, jolloin saadaan talteen yli 95 %, jäännös liuotetaan alkoholiin, kuten metanoliin, etanoliin, n-propanoliin, 10 i-propanoliin, metyyliglykoliin, etyyliglykoliin, veteen, jääetikkaan, tai näiden liuottimien seoksiin, edullisesti metanoliin, 1-30 % pitoisuutena ja pelkistetään lisäämällä vähitellen 0,6 - 5 ekvivalenttia, edullisesti 0,65-7 ekvivalenttia pelkistintä kuten natriumborohydri-diä, kaliumborohydridiä, natriumsyanoborohydridiä, LiAILL, tai näiden seoksia, edullisesti kuitenkin natriumborohydridiä jauheena tai granulaattina, lämpötila-alueella -30°C -15 palautuskeiton lämpötila. Kondensaatiotuote (V) suodatetaan ensimmäisenä fraktiona talteen alkoholiliuoksesta saannon ollessa 80 - 85 %. Alkoholiliuoksen tislaus tilavuuteen 15 - 30 % ja toisen fraktion suodatus nostaa saannon 90 -95 %:iin. Vaihtoehtoisesti voidaan reaktioseos kaataa veteen jolloin kiteistä tuotetta (V) saostuu ja saadaan imusuoda-tuksen ja kuivauksen jälkeen jopa 95 % saannolla.

20 2. N-formylointi ja N-suojaryhmä

Kaavan (V) mukaiset oksidatiivisen syklisoinnin lähtöyhdisteet joissa R4=formyyli mutta myös substitoimaton ja yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitu, ei-haarautunut ja haarautunut aralkyyli, alkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, aralkyylikarbonyyli alkyloksi-25 karbonyyli, aryloksikarbonyyli, aralkyloksikarbonyyli, alkyylisulfonyyli, aralkyylisul-fonyyli, aryylisulfonyyli, valmistetaan saattamalla yhdisteitä (V), jossa R4=H, reagoimaan : ; : vastaavien happojen, estereiden, anhydridien, halogenidien, atsidien, karbonaattien, tai ; \ näiden suojaryhmien muiden reaktiivisten johdannaisten kanssa.

Erityisesti voidaan yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa R4=H, saattaa reagoimaan ,·’ ; 30 etyyliformiaattimäärän kanssa, joka vaihtelee ekvimolaarisesta 50-kertaiseen moolimää- . * ·. rään sekä katalyyttisen muurahaishappomäärän kanssa, liuottimessa kuten THF:ssä, diok- saanissa, DMF:ssä,toluenissä, ksyleenissä tai näiden liuottimien seoksissa, lämpötila- 114477 ίο alueella 0 °C - huoneen lämpötila, tuottamaan yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste missä R4=CHO. Liuotin poistetaan tässä menetelmässä vakuumitislauksella, tislausjäännös kiteytetään lisäämällä annoksittain vettä ja jäätä, ja tuote saadaan suodattamalla talteen >90 % saannolla ja >95 % puhtaana.

5 3. Bromaus:

Kun yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet joissa R2, R2, R3 = alhainen ei-haarautunut tai haarautunut alkyyli, aryyli, aralkyyli, alkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, araikyyli-karbonyyli, X1; X2 = H, R4 = formyyli mutta myös substituoimaton tai yhdellä tai use-10 ämmällä halogeenillä substituoitu ei-haarautunut tai haarautunut aralkyyli, alkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, aralkyylikarbonyyli, alkyloksikarbonyyli, aryloksikarbonyyli, aralkyloksikarbonyyli, alkyylisulfonyyli, aralkyylisulfonyyli, aryylisulfonyyli, pitoisuutena 90 - 100 %, liuotinseoksissa jotka koostuvat halogenoiduista hiilivedyistä kuten kloroformista tai metyleenikloridista ja alkoholeista (metanoli, etanoli, metyyliglykoli, etyy-15 liglykoli, etyleeniglykoli, n-propanoli, i-propanoli) suhteessa 9:1 - 1:9, edullisesti 3:2 -2:3, tai myös puhtaissa alkoholeissa (metanoli, etanoli, metyyliglykoli, etyyliglykoli, etyleeniglykoli, n-propanoli, i-propanoli), ja näiden seoksissa, edullisesti etanoli/metyyli-glykoli, suhteissa 9:1 - 1:9, edullisesti 3:2 - 2:3, vesipitoisuuden ollessa 0 - 5 %, edullisesti 0 - 0,2 %, ja lämpötilassa -80 - +60 °C, edullisesti -40 - 0 °C, pitoisuuden ollessa 20 0,5 g - 20 g 100 ml liuotinta kohti, saatetaan reagoimaan 1,0 - 3,0, edullisesti 1,4 -1,7 ' ’ I ekvivalentin kanssa bromireagenssia, joka saadaan lisäämällä mainittuihin liuotinseoksiin .alkuainebromia konsentraatioon 1-90 %, edullisesti 2 - 10 %, siten että bromireagenssin : ·. lisäys tapahtuu ajassa 10 min - 4 h, edullisesti 15-30 min, saadaan 0,5 - 24 h ja edulli- , sesti 30 - 60 min reaktioajan sekä talteenoton (tislaamalla konsentrointi 10 - 25 %:iin 25 tilavuudesta, kaataminen 10-50 - keltaiseen määrään jäävettä, suodatus ja kuivaus) jäl-keen kaavan (V) mukaista yhdistettä, jossa Xi = Br, saannolla 90 - 96 % teoreettisesta : määrästä.

Γ “: Välituotteen (V), jossa Xi = Br, R4 = CHO, sekä polybromattujen johdannaisten valmis- : 30 tus: , ··. Reitti 1 (ks. sivu 17 , kokonaiskaavio: Kun kaavion (V) mukaista yhdistettä missä Xi, X2 = H ja R4 = CHO bromataan esitetyllä tavalla saadaan esimerkiksi 82 % tuotetta, 6 % 114477 π välituotetta, 8 % sivutuotetta missä X2 = Br sekä 5 % edelleen bromautuneita tuotteita. (HPLC, Lichrosorb RP 18, 5 μ, 300/4 mm, eluentti Me0H/H20 6:4, 280 nm). Jos bro-mausolosuhteita muutetaan, muuttuvat myös mainittujen tuotteiden keskenäiset suhteet (useimmiten muodostuu suurempi osuus korkeampia bromaustuotteita). Oksidatiivisen 5 syklisoinnin jälkeen oli halutun kaavan (I) mukaisen yhdisteen, missä Xi = Br, R4 = CHO ja Yi = Y2 = O, lisäksi välituotteessa todettavissa vastaava määrä yhdistettä joka vastasi kaavan (V) yhdistettä missä Xi = X2 = Br, R4 = CHO (HPLC, Lichrosorb Si 60, 10 μ, 300/4 mm, eluenttina CHCL/MeOH 95:5 %, 254 nm), ja tämä eristettiin preparatiivisella kromatografialla (silikageeli 60, CHCL/MeOH 1-5 %). Pelkistyksen jälkeen, käyttäen 10 L-selektridiä tai muita pelkistimiä, korkeammalle bromautunut narvediini (Xi = X2 = Br) joko pelkistettiin galantamiiniksi tai erotettiin preparatiivisella kromatografialla.

Reitti 2, (ks. kokonaiskaavio, s. 17 ): Lähtien veratraldehydistä 6-bromi-isovanilliinin kautta voidaan kondensaatiolla ja N-formyloinnilla valmistaa kaavan (V) mukainen yhdis-15 te missä Xi = Br, R4 = CHO, ilman korkeammalle bromautuneita sivutuotteita.

4. Oksidatiivinen syklisointi:

Yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen, missä R2=vety, alempi haarautunut tai ei-haarautunut alkyyli, aryyli, tai alkyyliketjussa haarautunut tai ei-haarautunut aralkyyli, tai 20 alkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, tai aralkyylikarbonyyli tai näiden ryhmien yhdistelmä, * I Xi=H, fluori, kloori, bromi, jodi, t-butyyli, R4 = formyyli, mutta myös substituoimaton tai ....: yhdellä tai useammalla halogeenilla substituoitu, ei-haarautunut tai haarautunut aralkyyli, : ·. alkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, aralkyylikarbonyyli, alkyloksikarbonyyli, aryloksikar- bonyyli, aralkyloksikarbonyyli, alkyylisulfonyyli, aralkyylisulfonyyli, aryylisulfonyyli, 25 R3=vety, oksidatiiviseksi syklisoimiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi missä R2, R4, » ·.. Xi = kuten edellä, Yi, Y2 = O (ketoni), ja X2 = H, Br, sitä käsitellään liuottimissa kuten ,** : kloroformissa, metyleenikloridissa, etyyliasetaatissa, THF:ssä, dioksaanissa, jääetikassa, ; vedessä, näiden seoksissa alkoholien (metanoli, etanoli, metyyliglykoli, etyyliglykoli, Γ": etyleeniglykoli, n-propanoli, i-propanoli) kanssa suhteissa 9:1 - 1:9, tai tolueenissa, : 30 ksyleenissä, bentseenissä, edullisesti ksyleenissä tai tolueenissa, pitoisuutena 0,05 - 10 g/100 g liuotinta, emäksillä kuten natriumvetykarbonaatilla, kaliumkarbonaatilla, Na-OH:lla, KOH:lla, pyridiinillä, edullisesti kaliumkarbonaatilla, pitoisuutena 0,1 % - kylläi- i2 1 1 4 47 7 nen liuos tai suspensio, edullisesti 5-20 %, sekä hapettimilla kuten Pb(OAc)4, KMn04, FeCU, kaliumferrisyanidi, H202, edullisesti kaliumferrisyanidilla, 4-10 ekvivalentilla, edullisesti 5,5-6 ekvivalentilla, mahdollisesti lisäten faasinsiirtokatalyyttia kuten Aliqu-at:ia tai kruunueettereitä, tai askorbiinihapolla, CuCl:lla tai trifluoroetikkahapolla, läm-5 Potilassa -40 °C - palautuskeiton lämpötila, edullisesti 50 - 80 °C:ssa, ja lisäämällä välituotetta nopeasti tai annoksittain kiinteänä, liuoksena tai suspensiona liuottimessa, edullisesti kiinteänä, käyttäen reaktioaikaa 10 min - 72 h, edullisesti 15-45 min, voimakkaasti sekoittaen, edullisesti mekaanisella sekoittimella ja homogenisaattorilla, mahdollisesti inerttikaasun alla, kuten N2:n, C02:n, argonin, edullisesti argonin alla. Eristys suodattako maila, erottamalla faasit ja tislaamalla tolueenifaasi vakuumissa tuottaa raakatuotetta 5 -65 % saannolla, josta puhdistamalla saadaan syklisointituotetta 5 - 50 % saannolla.

5. Pelkistys

Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, missä R2 tarkoittaa alempaa, ei-haarautunutta 15 tai haarautunutta alkyylia, aryylia, aralkyylia, alkyylikarbonyylia, aryylikarbonyylia, aral-kyylikarbonyylia, alkyloksikarbonyylia, aryloksikarbonyylia, aralkyloksikarbonyylia, al-kyylisulfonyylia, aralkyylisulfonyylia, aryylisulfonyylia, ja Yi, Y2 = O, (bro-minarvediinityyppisten) pelkistämiseksi hydridireagensseilla jollaisia ovat DIBAL-H, DI-BAL-H/ZnCl. alumiini-isopropylaatti, Red-Al, K-Selektrid, L-Selektridi, KS-Selektridi, 20 LS-Selektridi, Li-tri-t-butoksi-AlH, 9-BBN, Superhydride, NaBHj, Zn(BH4)2, ,A1H3, /'! A1C12H tai näiden pelkistimien yhdistelmä, voidaan pelkistää siten että lähtöaineeseen • * * ,, t,; lisätään pelkistintä ekvimolaarinen määrä tai ylimäärin, tai lisätään käänteisesti lähtöaine pelkistimeen inertissä liuottimessa kuten dietyylieetterissä, THF:ssä, dioksaanissa, to-, ‘. lueenissa, ksyleenissä, bentseenissä lämpötilassa -50 °C - huoneen lämpötila. Alkalisen 25 (edullisesti NH4OH) tai happaman (edullisesti 2N HC1) käsittelyn ja sitä seuraavan uuton jälkeen, käyttäen liuottimia kuten tolueenia, ksyleeniä, bentseeniä, etyyliasetaattia, eette-V ·’ riä, kloroformia tai metyleenikloridia, puhdistetaan raakatuote kromatografisesti ja tarvit- : ;taessa eristetään diastereomeerit, tai sitten käsitellään raakatuote suoraan edelleen.

: 30 Erityisesti saadaan pelkistämällä bromi-N-formyylinarvediini (poiketen kirjallisuusviit teestä 24, missä käytetään narvediinia) L-Selektridillä tai K-Selektridillä D»demetyy- ,3 1 1 4477 ligalantamiinia 70-85 % saannolla pylväskromatografisen puhdistuksen jälkeen. Kromatografisin menetelmin ei voitu osoittaa epi-N-demetyyligalantamiinin läsnäoloa.

N-demetyylibromigalantamiini muutetaan bromigalantamiiniksi 80-90 % saannolla N-5 metyloimalla, esimerkiksi 10 minuutista useaan tuntiin kestävällä keitolla 5-50-kertaisessa ylimäärässä muurahaishappoa ja formaldehydin vesiliuosta.

Bromigalantamiini muutetaan galantamiiniksi bromin lohjetessa esimerkiksi kun keitetään palautuksella 1-12 h 5-50-kertaisessa moolisessa ylimäärässä muurahaishappoa ja trietyy-io liamiinia 0,1-15 % palladium-aktiivihiilikatalyytin läsnäollessa. Saanto: 10-80 % teoreettisesta.

Reaktiovaiheet voidaan suorittaa myös ilman välituotteiden eristystä ja puhdistusta.

is Pelkistämällä välituote Li-tri-t-butoksi-AlH:lla saadaan N-demetyylibromigalantamiinin ja epi-N-demetyylibromigalantamiinin noin 1:1 seos.

Pelkistämällä DiBAL-H:lla saadaan 43 % bromigalantamiinia ja 41 % epibromigalanta-miinia.

20 ► · "! Pelkistämällä LiARVvedettömällä H2S04:lla saadaan niin ikään bromigalantamiinia ja * '. epibromigalantamiinia suhteessa n. 3:1.

. * ;·. Pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi seuraavasti: 25

Yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R2=alkyyli, Xi=Br, R4=CHO, X2=H, : : Yi,Y2=0 (ketoni) pelkistämiseksi liuotetaan välituote liuottimeen kuten THF:ään, diok- . saarnin tai muuhun eetteriin, edullisesti THF:ään, pitoisuutena 0,1-20 g/100ml, lämmit- Γ ”; tämällä. Seuraavaksi lisätään lämpötilassa -50 °C - palautuskeiton lämpötila, edullisesti . . : 30 lämpötilassa 0-20 °C, kolmesta viiteen, edullisesti 3,5 ekvivalenttiä L-selektridiä edulli sesti IM liuoksena THF:ssä, ja annetaan reagoida sekoittaen 0-20 °C:ssa 20 min-48 h, edullisesti 1 h. Pelkistimen muodostama kompleksi hajotetaan lisäämällä vettä ja ammo- h 114477 niumhydroksidia, ja ylimääräinen orgaaninen liuotin haihdutetaan vakuumissa, lämmittäen korkeintaan 30 °C:een. Uuttamalla liuottimilla kuten eetterillä (esim. dietyylieetteri), etyyliasetaatilla, kloroformilla, metyleenikloridilla, tolueenilla, bentseenillä, tai ksyleenillä, saadaan N-demetyylibromigalantamiinia 90-100 % raakatuotesaannolla.

5 N-demetyylibromigalantamiinin monometyloimiseksi keitetään palautuksella N-demetyylibromigalantamiin liuosta 5-30-kertaisessa ylimäärässä muurahaishappoa ja formaldehydin vesiluosta (37 %) orgaanisessa liuottimessa tai ilman sitä, 10 min - 2 h, edullisesti 15-20 min.

10

Bromigalantamiinin tai epibromigalantamiinin bromin poistamiseksi keitetään palautuksella bromi- tai epibromigalantamiini 5-50-kertaisessa moolisessa ylimäärässä muurahaishappoa ja trietyyliamiinia orgaanisessa liuottimessa tai ilman sitä 0,1-15 % palladium-aktiivihiilikatalyytin läsnäollessa, 1-12 h ajan, edullisesti 2,5 h ajan.

15

Yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R2=alkyyli, Xi=Br, R4=CHO, X2=H,

Yi,Y2=0 (ketoni) pelkistämiseksi suspendoidaan välituote inerttiin orgaaniseen liuotti- meen kuten bentseeniin,tolueeniin tai ksyleeniin, edullisesti tolueeniin, pitoisuutena 0,1-

. . 20 g/100 ml, ja lisätään tipoittain kolmesta viiteen, edullisesti 3,5 ekvivalenttia DiBAL-H

20 lämpötilassa -50 °C - palautuskeiton lämpötila, edullisesti lämpötilassa 0-20 °C. Sekoite- ’· taan tässä lämpötilassa 20 min - 12h, edullisesti 30 min - 1,5 h, muodostunut kompleksi * · ,..: hajotetaan vedellä ja ammoniumhydroksidilla, uutetaan tolueenilla ja jaetaan raakatuote (90-100% teoreettisesta) pylväskromatografisesti (silikageeli, asetoni/heksaani 1:1) 43 i prosentiksi bromigalantamiinia ja 41 prosentiksiksi epibromigalantamiinia.

25 I 6. Optisten isomeerien erotus v : Kiraalisten, yleisen kaavan (I) mukaisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-bentsofii- : ;'; ro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiinien (Yi=H, OH; Y2=H, OH), missä ryhmillä Ai, R2, Xi ja X2 ‘ t » i"': on edellä mainitut merkitykset, jakamiseksi enentiomeerisesti puhtaisiin osiinsa voidaan , ·, : 30 käyttää suolojen jakokiteytystä kiraalisten happojen kanssa. Narvediinityyppisten yhdis- ; 1 teiden (yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa Yi ja Y2 yhdessä tarkoittavat =0 (ketonia)) (+) ja (-) -isomeerien erotus fraktioivalla kiteyhtyksellä tapahtuu siten, että i5 1 1 4 4 77 optisten isomeerien seos liuotettuna 5-50 - kertaiseen määrään liuotinta kuten veteen, metanoliin, etanoliin, propanoliin, isopropanoliin, asetoniin tai näiden liuottimien seokseen, yhdistetään ekvimolaariseen määrään tai ylimäärään kiraalista happoa (substituoimatonta, substituoitua tai monisubstituoitua (+)- tai (-)- viinihappoa, sit-5 ruunahappoa, maitohappoa, a-metoksifenyylietikkahappoa, kamfersulfonihappoja tai niiden johdannaisia, edullisesti di-p-tolyyli-(+)-viinihappoa) liuotettuna johonkin edellä mainituista liuottimista, liuos ympätään luonnollisista (-)-galantamiinijohdannaisista ja kiraalisista orgaanisista hapoista, kuten di-p-tolyyli(+)-viinihaposta valmistetuilla kiteillä, annetaan seistä lämpötilassa -40 - +20 °C, edullisesti 0 °C vähintään 24 tunnin ajan, ίο muodostuneet kiteet suodatetaan ja kuivataan, käsitellään seuraavaksi ylimäärällä NH4OH ja uutetaan orgaanisella liuottimella kuten kloroformilla, metyleenikloridilla, etyyliasetaatilla, butyyliasetaatilla, dietyylieetterillä, t-butyylimetyylieetterillä, dibutyyli-eetterillä, petrolieetterillä, ksyleenillä, bentseenillä, tolueenilla tai vastaavilla liuottimilla, ja eristetään vastaava (-)-galantamiinijohdannainen tislaamalla liuotin.

15 Tässä menetelmässä emäliuoksen konsentrointi, käsittely ylimäärällä NH4OH, uutto orgaanisella liuottimella kuten edellä, tuottaa lisäfraktioita galantamiinia, joista edellä kuvatun kanssa analogisesti kiraalisten orgaanisten happojen, kuten esim. di-p-tolyyli(-)- . . viinihapon avulla voidaan eristää (+)-galantamiinijohdannaiset.

• « • ♦ 20 ,·, Keksinnön mukaisesti saadut tuotteet voidaan puhdistaa normaaleilla kemiallisilla mene- » · ,...: telmillä, esimerkiksi jakotislauksen, kiteytyksen tai kromatografian avulla. 1 *; W C. Shieh.in ja J.A. Carlsonin mukaan (J. Org. Chem. 1994, 59, 5463-5465) (-)- 25 galantamiini on selektiivinen asetyylikolinesteraasin estäjä joka vahvistaa kolir.ergistä f ‘ ·. vaikutusta, ja jota tutkitaan Alzheimerin taudista kärsivien henkilöiden hoitoa silmälläpi- !: : täen.

* t · 1 Enantiomeerisesti puhtaan (-)-galantamiinin valmistamiseksi on esitetty, että (±)- ; \ : 50 narvediiniliuos ympätään katalyyttisilla määrillä (-)-narvediini- tai (+)-galantamiinikiteitä, ja annetaan kiteytyä. Tällöin kiteytyy (±)-narvediinia sisältävästä liuoksesta (-)-narvediinia valkoisina kiteinä, (-)-narvediinin pelkistämiseksi (-)-galantamiiniksi esitetään i6 1 1 4 477 enantiomeerisesti puhtaan narvediinin diastereoselektiivinen pelkistys. Diastereoselektii-visen kiteytyksen kautta saatu (-)-narvediini pelkistetään stereospesifisesti L-selektridillä -78 °C:ssa (-)-galantamiiniksi melkein 99 % saannolla. Kaksivaiheisen menetelmän (kiteytyksen ja pelkistyksen) kokonaissaannoksi esitetään muutettaessa raseeminen nar-5 vediini (-)-galantamiiniksi 90 %. (±)-narvediinin valmistuksen suhteen viitataan kirjallisuusviitteeseen 23 (Holton et ai.), menetelmään missä tarvitaan stökiometrisiä määriä palladiumia ja talliumia.

Kuvattujen menetelmien haittapuolena on muun muassa,että pelkistys on suoritettava -78 ίο °C:ssa. Edelleen kuvataan vain puolimikro-mittakaavan erä (285 mg välituotetta), joka suoritetaan 200-kertaisessa liuotinmäärässä ja eristetään kromatografisesti käyttäen CH2Cl2/metanolia (6:1).

Seuraavassa esitetään keksinnön mukaisen menetelmän reaktiokaaviot 15 « « « » i l * % * « t'

* I

17 114477

Kokonaisreaktiokaavio

Reitti 1

Reitti 2 Η:Νχ'Χ'Ύ;>ι] ’^'γ'ίγ'010 ri°'->^.^cho ^oRj K0JU T YV0Rs ^γγ010 R;0X^ k

T ^n^or, T

H °YYrao

I1 j i JlX

R:0^^ CHO R,0''^n^\bi.

7 rfr0H T rfr0Ri

po^\^b CHO *- jfjL H

* * • · t · 7

O

,·. ^J-A oh "‘•; R.Ov / P r\ γγγ -- **JJ< VW Xl )

Br 'cHO V^—nh

Br v V,oh Χχχ r oh R.Ov 1 /° ( y

XjQ * vO

CH3 Br ' is 1 1 4477

Brominarvediinin pelkistykset, katsaus °H 0.1 rO °-T) CHi°YY \ {3) * {4) /vU vu

Li(i-BuO)3AJH / gr I · '* / Br

F / ,, OH CH

CH.O^ 1 --^ rrr o / \ / \ _V

' OläaiH X (1 >f CH.Ov^^/^^cT (2) \X_

I ·\ \ | N-N J N-N

Br CHO \ Br XCHj Br V:;

LiA.H-1 \

\ OH CH

\ ▼ _/ 7

’ \ V>v ' Pelkistys L-selektridillä Galantamiini "J

* t » * · » OM oh

" CH.O f-Q f~~\J

: lsX_j uO(3’ * XX3m »- '* T^NH iT-\h, I » 7 ▼

OH OH

I CHiQVx^^^3^^’ ΟΗ,Ο^^/^^ NCHO SCHj

Galantamiini 114477 19

Galantamiinin kiraalinen erotus ηο__£γοη |i I ‘' CH.O/^^Br CHO * /° 7 /° /°*~0 /.....Cj

vQ XQ

Br CriC Br CHO

7

OH CK OH OH

/) Ohm,/ \ 0*»-_( ,) On,.../ .) kA_} * UQ kAJ *Τλ_)

' \ \ \ V

CH. CH; CHj _ CHj : (-) Galantamiini (+) Galantamiini (-)Epigalantamiini (+)Epigalantamiini ..: kromatografisen erotuksen tai . I selektiivisen synteesin kautta ... V >i.

V : OH OH

P *

:·... ,0“~O /°.....O

··. NCHj chj .. . (+) Galantamiini : (-) Galantamiini 114477 20

Erään keksinnön mukaisen menetelmän muunnelman mukaisesti voidaan narvediini valmistaa lähtemällä kaavan (I) mukaisesta syklisoidusta yhdisteestä missä Yi,Y2 = O (ketoni), käyttämällä suojaryhmänä syklistä ketaalia (Yi,Y2 = substituoitu tai substituoi-maton syklinen ketaali tai tioketaali, esim. propyleeniglykoli: 0-CH2-CH2(CH3)-0), 5 pelkistämällä LiAlH^Ila ja lohkaisemalla ketaalisuojaryhmä. Raseeminen narvediini (tai yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste missä Yi,Y2 = O (ketoni)) voidaan rikastaa lisäämällä katalyyttisia määriä (+)-galantamiinia tai (-)-narvediinia, ja täten saadaan (-)-narvediinia jonka enantiomeerinen puhtaus on >98 %.

ίο Keksinnön tämän muunnelman etu on siinä, että ei-toivottua enantiomeeria voidaan muuttaa toivotuksi enantiomeeriksi.

S maila tavalla voidaan lisäämällä katalyyttisia määriä (-)-galantamiinia tai (+)-narvediinia rikastaa raseeminen narvediini (+)-narvediiniksi. Rikastettu narvediini muutetaan L-15 selektridillä hyvällä saannolla enantiomeerisesti puhtaaksi galantamiiniksi, jolloin eristys-menetelmästä riippuen voidaan saada vapaa emäs tai suoraan hydrobromidi. Kiteyttämällä hydrobromidi saadaan galantamiinihydrobromidia jonka enantiomeerinen puhtaus on >99%. Pitoisuuden osoitus tapahtuu kiertokyvyn mittauksella sekä määrittämällä enan-tiomeeri kvantitatiivisesti mikrokapillaarielektroforeesilla kiraalisessa elektrolyytissä.

.V: 20 * f · '·, 11 ί Edellä kuvatut vaiheet voidaan yleisesti ja esimerkinomaisesti suorittaa seuraavasti: 1 7. Suojaryhmän muodostus : " Ketaalisuojaryhmän muodostamiseksi yhdiste missä Yi,Y2 = O (ketoni), Xi = Br ja R2 = '·’ 25 CHO keitetään palautuksella ja vedenerotuksella useita tunteja liuottimessa kuten bent- seenissä, tolueenissä, ksyleenissä, edullisesti tolueenissä, 1-30 kertaisen määrän kanssa diolia, kuten etyleeniglykolia, propyleeniglykolia, tai ditiolia, kuten 1,3-ditiopropaania, t · · katalyyttisten happomäärien kuten p-tolueenisulfonihapon tai rikkihapon läsnäollessa.

‘; · · 1 Jäähdytetään, erotetaan diolifaasi (ditiolifaasi), uutetaan tolueenilla ja eristetään saatu t ” '; · 30 ketaali (tioketaali) haihduttamalla tolueenifaasi.

« · I

> · • 1 1 2i 1 1 4 477 8. Pelkistys, suojaryhmän lohkaisit:

Puhdistettua tai raakaa yleisen kaavan (I) mukaista ketaalia (tioketaalia) (edullisesti missä Xi = Br ja R-2 = CHO) muutetaan narvediiniksi pelkistämällä LiAlHiilla ja lohkaisemalla suojaryhmä. Esimerkiksi liuotetaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen propyleenigly-5 koliketaali THF:ään, lisätään stökiometrisesti 3-5 - kertainen määrä L1AIH4 ja keitetään palautuksella 12 h. Tällöin muuttuu mahdollisesti myös Xi bromista vedyksi ja R4 CHO:sta CH3:ksi. LiAliLi-ylimäärän hajotus NH4OH:11a,suodatus ja uutto EtOAc:lla tuottaa ketaalisuojatun, yleisen kaavan (I) mukaisen narvediinityyppisen yhdisteen. Raa-katuotteen lämmittäminen hapossa, edullisesti 2N suolahapossa, ja muuttaminen emäk-10 siseksi NHtOHdla tuottaa hyvällä saannolla (n. 80%) narvediinityyppistä, kaavan (I) mukaista yhdistettä. Jos sekoitetaan LiALH^n kanssa lämpötilassa -10 - 0 °C 2 tuntia, hydrolysoidaan NHjOHdla ja uutetaan EtOAc:lla saadaan ketaalisuojattua N-demetyylibrominarvediinia. Kuten L-selektridipelkistyksessä muodostuu välituotteena kaavan (I) mukainen yhdiste missä R4 = CH2-OH, joka hydrolyysissä hajoaa jolloin syn-15 tyy N-demetyyliyhdiste. Käsittelemällä 2 N HCkllä voidaan ketaaliryhmä lohkaista jolloin saadaan N-demetyylibrominarvediinityyppinen yhdiste. Demetyylibrominarvediini-tyyppisten, O-suojattujen tai suojaamattomien yhdisteiden alkylointi, tai N-suojaryhmän liittäminen sekä mahdollisesti läsnä olevan O-suojaryhmän lohkaisu tuottaa vaihtelevasti substituoituja, kaavan (I) mukaisia narvediineja missä Yi, Y2 = O (ketoni), R4 on substi-. : : 20 tuoitu tai substituoimaton alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, aralkyyli, tai jokin suoja- :ti,· ryhmä, tai yleisen kaavan (II) mukaisia kvatemoituja yhdisteitä. Bromin poisto, esimer- :: kiksi käyttäen Zn/CaCl2, tuottaa narvediinityyppisiä, N-substituoituja yhdisteitä.

: " Jos yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, missä Yi ,Y2 =etyleeniglykoliketaali, lämmite- » * · _ ‘ 25 tään LiAlH^n kanssa THF:ssä 12 h 45-50 °C:ssa, muodostuu vastaavasti ketaalisuojattua .. _ narvediiniä. Jos välituotetta palautuskeitetään (65-68 °C) 24 h, avautuu syklinen ketaali- , *: ·, rakenne ja muodostuu tuote missä Yi on -CH2-CH2-OH ja Y2 on H; tämä voidaan kui tenkin lyhyesti lämmittämällä hapossa, edullisesti 2 N HC1, muuttaa narve- ;;! diinityyppisesksi yhdisteeksi.

30 114477 22

On mielenkiintoista, että LiAlH4-pelkistys lämpötilassa 0 °C tuottaa demetyylibrominar-vediinia, 45 °C:ssa narvediiniketaalia, 70 °C:ssa ja 48 tunnissa galantamiinihydroksietyy-lieetteriä ja 45-70 °C:ssa sekä HCl-käsittelyllä (lohkaisee myös ketaalin) narvediinia.

5 Yleisen kaavan (I) mukaisen, ketaalisuojatun yhdisteen missä Xi on Br, R4 on CHO, pelkistys Zn/CaCl2:lla johtaa bromin pelkistykseen, ketaaliryhmän lohkeamiseen mutta R4:n säilymiseen CHO:na.

9. Rikastus 10 Raseeminen yhdiste, missä Yi, Y2 = O (ketoni) R4 = CH3, lämmitetään palautuskeiton lämpötilaan liuottimessa kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, butano-lissa, metyleeniglykolissa, etyleeniglykolissa, tai näiden liuottimien seoksissa, 1-30 % trietyyliamiinin tai vastaavan emäksen kanssa, ja lisätään optisesti puhdasta yhdistettä, esim. (+)-galantamiinia tai (-)-narvediinia. (-)-narvediinille käytetään esimerkiksi joko 15 (+)-galantamiinia tai (-)-narvediinia, (+)-narvediinille käytetään esimerkiksi (-)-galantamiinia tai (+)-narvediinia; jäähdytetään hitaasti, vaiheittain.

Edullisesti sekoitetaan 1-14 päivää 40 °C:ssa, jäähdytetään seuraavaksi 0-20 °C:een eristetään saostuneet, optisesti rikastuneet kiteet ja määritetään mikrokapillaarielektrofo- • · ·.· : 20 reesilla yli 98 % enantiomeerinen pitoisuus. Tällöin saavutetaan esim. narvediinille 405- 407 asteen kiertokykyarvoja (20 °C, C=l, CHCI3). Määrity s mikrokapillaarielektrofo-’ · ’ *' reesilla kiraalisessa elektrolyytissä osoittaa >98 % enantiomeerista puhtautta.

10. Pelkistys: 25 Narvediinityyppinen enantiomeerisesti puhdas yhdiste (Yi, Y2 = O, ketoni) voidaan L-selektridillä edellä esitetyllä tavalla muuttaa diastereoselektiivisesti galantamiinityyppi-seksi yhdisteeksi (Yi tai Y2 OH). Käsittely HBr-vesiliuoksella tuottaa vastaavaa galan-tamiinihydrobromidia, jonka enantiomeerinen puhtaus on >99%, 87-95 % saannolla.

t : > · _ 30 11. Bromin lohkaisu: ;. / Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste missä Xi = Br liuotetaan 5-50-kertaiseen määrään liuotinta, kuten veteen, metanoliin, etanoliin, n-propanoliin, isopropanoliin, n-butanoliin 23 114477 tai näiden seokseen, edullisesti 70 % etanoliin, lisätään 1-5 -kertainen määrä sinkkijauhet-ta ja 1-10 -kertainen määrä CaCl2 ja sekoitetaan. Keskimäärin 1-2 tunnin jälkeen suodatetaan kiintoaine erilleen, liuos haihdutetaan ja eristetään kromatografisesti 80-85 % de-bromattua tuotetta.

5 Verrattuna viitteessä 24 kuvattuun menetelmään voidaan menetelmä parantaa siten, että se voidaan suorittaa teollisessa mittakaavassa. Esimerkiksi voidaan välituote lisätä jauheena edullisesti 1-molaariseen L-selektridin THF-liuokseen huoneen lämpötilassa, sekoitetaan tunnin ajan, käsitellään metanolilla ja haihdutetaan kuiviin. Liuotetaan etanoliin (esimerkiksi 5-30-kertaiseen määrään), tehdään happamaksi HBR-vesiliuoksella, jolloin ίο saadaan 90-95 % saannolla galantamiinihydrobromidia, jonka enantiomeerinen pitoisuus on > 99 %.

Esitetyt menetelmävariaatiot johtavat osittain uusiin yhdisteisiin, tai välituotteina syntyy uusia yhdisteitä. Uudet yhdisteet ovat: 15

Bromi-N-formyylinarvediini-propyleeniglykoliketaali (5) o-f ΰ (5) 'cho

Br t > » · 1 * · 24 1 1 44 77

Narvediini-propyleeniglykoliketaali (6) /-r* εΗ3°γιχ><β) 'ch3

Bromi-N-formyylinarvediini-etyleeniglykoliketaali (7) 5 ch3o^x0 (7)

I 'CHO

Br . . Narvediini-etyleeniglykoliketaali (8) O <T\ "' / <8> SCH3 »t 25 1 1 4477 0-(2-hydroksietyyli)galantamiini (9)

HcTl 0Η3°γ^^ <9) 'ch3

Bromi-N-demetyylinarvediini-etyleeniglykoliketaali (10) 5 cTi

Br

Bromi-N-bentsyylinarvediini-etyleeniglykoliketaali (11) o cTi !'·· ch3°-(11)

Γ T^Q

J » * » » 26 1 1 4477

Bromi-N-demetyylinarvediini (12)

O

oJT y

Br 5 Näille yhdisteille annettuja numeroita käytetään myös seuraavassa esitetyissä reaktiokaa- voissa.

• * f 9 » * I » « s t * 1 i * 27 1 1 4 4 7 7

Reaktiokaaviot: Narvediini ketaalisuojatun bromiformyylinarvediinin kautta O Λ R i 5 ri 0 o 7 ,c

/°~r5° P-O

vO ^0>0Γ> ! sr CHO '“λ

Br CHO C-i, 10 o — - o / ^

TjQ ch=°v^O< ✓ Br 'oho

* \ .A Br 'cH-OH

Λ/1 * /^N 1 /^V, 15 A-0 ν,Ο R o (5) CH-Q. W run / <«1: ^ sr 'cHO Br 'cHO Br 'r

I /λ^··" I ~ I

1/^° * o Ls~\ > * * * CH,0 Q._, q CH,0 f12*’· ***"* :’j:, ^A_/ {S) 3 vX / (S) Y-X_f} > J * · C,_'3 yr 'CH3 ΒΓ R* ’ O / ^ HO-^ ' * J ___// ' « =-.: °-f) :\. kjO ' TT) <9> ' Ni 4¾. /

\ . N—N

; : -’-’ 'en, I t .; , jo 1 t * (+/-)-narvediini 114477 28

Edullisen, (-)galantamiinin keksinnön mukaisen synteesin kokonaiskatsaus

^o-v^cho HOvVCW

. — ,„ΑΛ. — -Λλ.

▼ 1° "°w^\—^ -_ ""yy'#'^ CKjO^^Sr CH0 CHjO-^^^Br

V

j n·" o'-γ" , ;20 Br CHO chj .' : : ▼ ____: oh i'··· \h, \Hj Sch> ’·;·' 30 '.' ’: (-)-galantamiini (x Hbr) (-)-narvediini (+/-)-narvediini « · 114477 29

Keksinnön toisen muunnelman mukaan valmistetaan raseemisia, narvediinityyppisiä yhdisteitä siten, että kaavan (Va) mukainen yhdiste, x, Z1 Z, Jv^ORj (Va) R 20'^^^S'X1 R« 5 missä ryhmillä R2, R2, R3, R4, Xi, X2 on yleisen kaavan (5) yhteydessä esitetyt merkitykset, ja Zi ja Z2 = O,S,N, syklisoidaan oksidatiivisesti, jolloin saadaan yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste Y 2 (>a) rr? missä ryhmillä R2, R4, Xi, X2 on yleisen kaavan (I) yhteydessä esitetyt merkitykset, Zi ja 10 Z2 = O,S,N, ja Yi,Y2 = O (ketoni).

Tämän jälkeen yhdiste muutetaan analogisesti edellä kuvatun menetelmän vaiheen 7) kanssa ketaaliksi tai tioketaaliksi, tai sykliseksi ketaaliksi tai tioketaaliksi, pelkistetään, : eristetään ketaalina tai tioketaalina ja muutetaan edullisesti happaman hydrolyysin kautta vastaavaksi narvediinityyppiseksi yhdisteeksi. Reaktiokaavio on esitetty katsauksessa : '·· 15 "Narvediinin synteesi bentsatsepinonityypin kautta", tapaukselle Z2=H2.

V · Sivutuotteena voi alkoholyysin kautta syntyä vaihtelevia pitoisuuksia kaavan (VI) mu kaista yhdistettä,

!**·· O

Γ”· R,(K Jv ·:·· 2 r4 (v|)

Xi R7 30 1 1 4 4 7 7 missä ryhmillä R2, R», Xi, X2, ja Z2 on yleisen kaavan (Ia) mukaiset merkitykset, ja R7 vastaa ketaalinvalmistuksessa käytettyä alkoholia tai tiolia, esimerkiksi -O-CH2CH(CH3)-OH (propyleeniglykolitähdettä).

j * 2 i ' : 5 31 114477

Narvediinin synteesi bentstsepinonityypin kautta «Ογγ® CH.pA? ^ OH.pAA.Br “ CHl0>^6r 10 f^0" “vv“ «Y-JOr — j-Jo waa.

i I

V V

f^Y°Sn ^γ0ί” BnO^-^coaH

ΟΗ,Ο^^Βτ

15 H H

° 1 r~G i nr _ "''υϊνΛν-—

II ) < ch,o>H V

20 ir~N

Br o' SCH1

*·*.* O

* * " —CS

’,' · 25 ch.o t CHl° vIv^^N “i” 'ϊί/χ_

* » '/ \ CH

. .. O --- CH, CK» '· · ·' 30 ·...·’ (±)-narvediini 114477 32

Yleisen kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen, missä ryhmillä R2, R4, Xi, X2 on yleisen kaavan (I) kohdalla esitetyt merkitykset, Z\, Z2 =0, S, N, ja Yi, Y2 = O (ketoni), pelkistys L-selektridillä tuottaa kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen, missä Υχ=ΟΗ, Y2=H.

5 Kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen, missä Yi, Y2 = O, pelkistys LiAlH^lla tuottaa galan-tamiinityypin (Yi=OH, Y2=H) ja epigalantamiinityypin (Yi=H, Y2=OH) seoksen suhteessa noin 5:3, jolloin Xi, X2 = Br pelkistyy muotoon Xi, X2 = H ja Z = O pelkistyy muotoon Z = H.

Kuvatut menetelmämuunnelmat johtavat osittain uusiin yhdisteisiin:

H

j.°H

(13) yvv 10 Br o 3

O

... ch3o^J^^n.ch3 (14) ΰ Br

.··. OH

xd ·; · 3 v/ ch3 (15) Ä Ύ>° ^ * °w

/ OH

114477 33

Seuraavassa esitetään esimerkkejä keksinnön mukaisista menetelmistä:

Esimerkki 1: N-(4-hydroksifenetyyli)-(3-hydroksi-4-metoksi)bentsyyliamiini (yleinen kaava (V) missä 5 R2=R3 =R4=X i=Χ2~Η, R2=Me)

Lasisessa 5 1 kaksoisvaipallisessa astiassa lietetään 217,5 g (1,43 mol) isovanilliinia ja 200 g (1,45 mol)tyramiinia 2,5 litraan tolueeni/n-butanoli (1:1), ja palautuskeitetään vedene-rotuksella. 4 h jälkeen tislataan liuotin vakuumissa pois, jäännös liuotetaan 2,5 litraan metanolia ja kirkkaaseen liuokseen lisätään 25 g (0,66 mol) NaBFL. Reaktioseosta sekoi-10 tetaan 0 °C:ssa 4 h, syntynyt saostuma suodatetaan talteen, pestään metanolilla ja kuivataan.

Saanto: 332,3 g (85,1%)

Sulamispiste: 176-178 °C Moolipaino:Ci6Hi9N03: 273,32 15

Esimerkki 2: N-(4-hydroksifenetyyli)-(6-bromi-3,4-dimetoksi)bentsyyliamiini (yleinen kaava (V) missä R3=R4=X2=H, Ri=R2=Me, Xi=Br) 100 ml pyörökolvissa lietetään 2,45 g (10 mmol) 6-bromi-3,4-dimetoksibentsaldehydiä ja ‘ 20 1,37 g (10 mmol)tyramiinia 50 millilitraan tolueeni/n-butanoli (1:1), ja palautuskeitetään *···* vedenerotuksella. 3 h jälkeen tislataan liuotin vakuumissa pois, jäännös liuotetaan 50 • \ millilitraan metanolia ja kirkkaaseen liuokseen lisätään 0,8 g NaBJL. Reaktioseosta se koitetaan 0 °C:ssa 4 h, liuotin tislataan vakuumissa pois, jäännös liuotetaan 100 millilit- ! ·,.

•: ·, raan CH2C12 ja orgaaninen faasi pestään kahdesti 10 ml:lla vettä. Orgaaninen faasi kuiva- ! > · 25 taan Na2S04:lla suodatetaan ja poistetaan liuotin vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kro-;·. matografisesti 150 g:lla silikageeliäja heksaani:etyyliasetaatilla 2:8.

; ‘ j'; Saanto: 2,95 g (80,6 %) viskoosia öljyä

Moolipaino:Ci7H2oBrN03:366,23 Γ ": . 30 Esimerkki 3: N-(4-hydroksifenetyyli)-(4-metoksi-3-metoksimetoksi)bentsyyliamiini (yleinen kaava (V) missä R2=Me0CH20, R2=Me, Xi=X2=X3=X4=R3=R4=H) 114477 34 100 ml pyörökolvissa lietetään 0,83 g (4,2 mmol) 4-metoksi-3-metoksimetoksi-bentsaldehydiä (viitteet 16-17) 0,55g (4,0 mmol)tyramiinia 50 millilitraan tolueeni/n-butanoli (1:1), ja palautuskeitetään vedenerotuksella. 4 h jälkeen tislataan liuotin va-kuumissa pois, jäännös liuotetaan 50 millilitraan metanolia ja kirkkaaseen liuokseen lisä-5 tään 0,35 g NaBHj. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 4 h, liuotin tislataan vakuumissa pois, jäännös liuotetaan 100 millilitraan CH2CI2 ja orgaaninen faasi pestään kahdesti 10 ml:lla vettä. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla suodatetaan ja poistetaan liuotin vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti 65 g:lla silikageeliä ja etyyliasetaatti: metanolilla 7:3.

10 Saanto: 1,12 g (83,4 %) viskoosia öljyä Moolipaino:CigH23N04: 317,37

Esimerkki 4 N-(4-hydroksifenetyyli)-(6-bromi-3-hydroksi-4-metoksi)bentsyyliamiini (yleinen kaava 15 (V) missä R2=R3=R4=H, X2=H, R2=Me, Xi=Br)

Menetelmä 1: 50 ml pyörökolvissa lietetään 1,0 g (4,3 mmol) 6-bromi-4-metoksi- 3- hydroksibentsal-dehydiä (viite 18) ja 0,6 g (4,3 mmol) tyramiinia 20 millilitraan tolueeni/n-butanoliseosta (1:1), ja palautuskeitetään vedenerotuksella. 90 min jälkeen tislataan liuotin vakuumissa : 20 pois, jäännös liuotetaan 20 millilitraan metanolia ja kirkkaaseen liuokseen lisätään 0,33 g ··' NaBHj. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 4 h, liuotin tislataan vakuumissa pois, jään- nös liuotetaan 50 millilitraan CH2C12 ja orgaaninen faasi pestään kahdesti 10 ml.lla vettä.

* *

Orgaaninen faasi kuivataan Na2SO4.Ha suodatetaan ja poistetaan liuotin vakuumissa.

i Jäännös puhdistetaan kromatografisesti 60 g:lla silikageeliä ja etyyliasetaatti:metanolilla ! : : 25 97:3=>95:5.

Saanto: 1,43 g (93,8%) » · ·

Menetelmä 2: 1 « · .’!! 11 pyörökolvissa lietetään 53,38 g (231 mmol) 6-bromi-4-metoksi- 3- hydroksibentsal- f · 30 dehydiä (viite 18) ja 31,7 g (231 mmol) tyramiinia 530 millilitraan tolueeni/n-butanoliseosta (1:1), ja palautuskeitetään vedenerotuksella. 90 min jälkeen tislataan liuotin vakuumissa pois, jäännös lietetään 350 millilitraan metanolia ja suspensioon lisätään 12 g 35 1 1 4 4 7 7

NaBFLt. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 1 h ja lisätään tipoittain 3 litraan jäävettä. 30 min sekoituksen jälkeen suodatetaan saostunut tuote erilleen, pestään kahdesti vedellä ja kuivataan vakuumikaapissa lämpötilassa 60 °C.

Saanto: 70,2 g (86,3 %)

5 Sulamispiste: 122-125 °C

Moolipaino: Ci6Hi8BrN03:352,21 IR/KBr:655,76w; 800,45m, 824,97m; 1022,56m; 1165,88m; 1245,88s; 1409,83s; 1448,40s; 1510,79s; 1554,48s;3200-3370br.

‘H-NMRiDMSO-döj^O-^ÖO (m, 6H); 6,73(m, 2H); 3,77(s, 3H); 2,75-2,58(m,4H); 10 2,88(s,2 OH). 13C-NMR(CDCl3+DMSO-d6): 155,46 s, 147,28 s, 145,95 s, 130,56 s, 129,68 s, 129,12 2d, 116,93 d, 115,61 d, 114,99 2d, 110,95 s, 55,85 q, 51,76 t, 34,50 t.

Esimerkki 5: N-(4-hydroksifenetyyli)-(4-metoksi-3 -t-butyylikarbonyloksi)bentsyyliamiini (yleinen kaa-15 va (V) missä R2=Me3CCO, R2=Me, Xi=X2=R3=R4=H) 50 ml pyörökolvissa lietetään 3,63 g (16,5 mmol) N-(4-hydroksifenetyyli)-(4-metoksi-3-t-butyylikarbonyloksi)bentsyyliamiinia ja 2,06 g (15 mmol) tyramiinia 32 millilitraan tolu-eeni/n-butanoliseosta (1:1), ja palautuskeitetään vedenerotuksella. 3 h jälkeen tislataan liuotin vakuumissa pois, jäännös liuotetaan 32 millilitraan metanolia ja kirkkaaseen liuok-20 seen lisätään 1,32 g NaBH4. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 4 h, liuotin tislataan va-’'; kuumissa pois, jäännös liuotetaan 50 millilitraan CH2CI2 ja orgaaninen faasi pestään kah- ’. desti 10 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja poistetaan j·. liuotin vakuumissa. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti 140 g:lla silikageeliä ja etyy- , *: ·. liasetaatti:metanolilla 9:1=>8:2.

25 Saanto: 1,7 g (28,8 %) viskoosia öljyä *' ·.. Moolipaino: C21H27NO4: 357,43 , . ·. Esimerkki 6: N-formyyli-N-(4-hydroksifenetyyli)-(3-hydroksi-4-metoksi)bentsyyliamiini (yleinen kaava .; ; 30 (V) missä R2=R3=Xi=X2=H, R2=Me, R4-CHO) .···. 10 1 kolmikaulakolviin, jossa on tiputussuppilo, palautusjäähdytin, kuplalaskuri ja kaa- sunsyöttöputki, panostetaan 370 g (1,35 mol) yhdistettä 5 (R2=R3=R4=X 1=X2=H, 36 114*77

R2=Me), 5 1 teknistä dioksaania ja 370 ml teknistä DMF:ää. Tiputussuppilo täytetään seoksella jossa on 1100 ml (13,66 mol) HCOOEt ja 10 ml HCOOH, sekoitataan mag-neettisekoittajalla argonin alla ja lämmitetään kiehuvaksi.Sisälämpötila nousee 100-103 °C:een, jolloin suspensio muuttuu homogeeniseksi. Tähän liuokseen lisätään tiputus-5 suppilossa oleva liuos 20-30 minuutissa. Sisälämpötila laskee tällöin arvoon 87-89 °C. Sameaksi muuttunutta reaktioseosta sekoitetaan 4 h palautuskeiton lämpötilassa. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännökseen lisätään annoksittain 8 1 jäävettä. Saostuvat kiteet suodatetaan talteen, pestään kolme kertaa 2 litralla vettä j akuivataan vakuumissa 12 h. Saanto: 360,5 g (88,6 %) ίο Sulamispiste: 144-148 °C

Moolipaino: C17H19NO4: 301,33

Esimerkki 7: N-formyyli-N-(4-hydroksifenetyyli)-(6-bromi-3,4-dimetoksi)bentsyyliamiini (yleinen kaa-15 va (V) missä Rj=X2=H, Xi=Br, R2=R2=Me, Rt=CHO) 250 ml kolmikaulakolvissa jossa on tiputussuppilo, palautusjäähdytin, kuplalaskuri ja kaasunsyöttöputki, keitetään palautuksella seosta, jossa on 4,53 g (12,2 mmol) 5 (R3=R4=X2=H, Xi=Br, R2=R2=Me), 100 ml teknistä dioksaania, 10,0 ml (122,0 mmol) HCOOEt ja 0,1 ml HCOOH. 68 h jälkeen poistetaan liuotin vakuumissa ja kiteytetään 20 jäännös 40 millilitrasta MeOH.

Saanto: 3,61 g (75 %)

Sulamispiste: 160-162 °C

j·. Moolipaino: CisH20BrNO4: 394,24 j * ♦ 25 Esimerkki 8: ! ’ ·.. N-formyyli-N-(4-hydroksifenetyyli)-(4-metoksi-3-t-butyylikarbonyloksi)bentsyyliamiini .: ί (yleinen kaava (V) missä R2=Me3CCO, R2=Me, Xi=X2=R3=H, R4=CHO) ; :': 500 ml kolmikaulakolvissa keitetään palautuksella seosta, jossa on 1,7 g (4,7 mmol) kaa- Γ '; van (V) mukaista yhdistettä, (R2=Me3CCO, R2=Me, Xi=X2=R3=H, R4=CHO), 7,5 ml , ·, : 30 teknistä dioksaania, 7,5 ml HCOOEt ja muutamia tippoja HCOOH. 15 h jälkeen poiste- taan liuotin vakuumissa ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti 30 g Si02:lla ja AcOEt:lla.

114477 37

Saanto: 1,5 g (81,8 %) öljyä Moolipaino: C22H27NO5: 385,44 ‘H-NMR: (CDCI3): 8,20 ja 7,80 (2 s, 1H); 7,16-6,80 (m, 7H); 4,30 (d, 2H); 3,78 (s, 3H); 3.35 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 1,38 (s,9H).

5 13C-NMR (CDCb): 176,69 s; 163,24 ja 162,90 d; 155,36 ja 154,99 s; 150,99 ja 150,70 s; 140.35 ja 140,18 s; 129,67-112,30 m; 55,85 q; 50,94 ja 48,46 t; 44,6 ja 43,611; 38,94 s; 33,60 ja 32,24 t; 27,05 3q.

Esimerkki 9: 1 o N-formyyli-N-(4-hydroksifenetyyli)-(6-bromi-3 -hydroksi-4-metoksi)bentsyyliamiini (yleinen kaava (V) missä R2=R3=X2=H, Xi=Br, R2=Me, R4=CH0)

Menetelmä 1: 500 ml kolmikaulakolvissa jossa on tiputussuppilo, palautusjäähdytin, kuplalaskuri ja 15 kaasunsyöttöputki, keitetään palautuksella seosta, jossa on 27 g (76,6 mmol) yhdistettä (V) (R2=R3=R4=X2=H, Xi=Br,R2=Me), 300 ml teknistä dioksaania, 10,0 ml (122,0 mmol) HCOOEt ja 0,1 mol HCOOH. 68 h jälkeen poistetaan liuotin vakuumissa ja kiteytetään jäännös 40 millilitrasta kloroformia.

Saanto: 23,95 g (82,3 %) 20

Menetelmä 2: 300 g yhdistettä (V) (R2=R3=X 1=X2=H, R2=Me, R4=CHO) liuotettiin 2000 ml:aan vedetöntä etanolia ja 2000 ml:aan metyyliglykolia (H20 <0,1 %) lämmittämällä 40 °C:een, * · * jäähdytettiin -20 °C:een, ja lisättiin tipoittain 14 ml bromia 1000 ml:ssa etano-25 lia/metyyliglykolia (1:1) 15 minuutin aikana, siten että lämpötila ei ylittänyt -20 °C. Se-?*·.. koitettiin 30 min -20 °C:ssa, konsentroitiin lious noin 1000 ml:aan ja kaadettiin voimak- * t · V : kaasti sekoittaen 30 litraan jäävettä. Sekoitettiin 4 h 0 °C:ssa, imusuodatettiin ja kuivat- : : ‘: tiin väritön, kiteinen aine vakuumissa (60 °C).

1 _ t : Saanto: 370,2 g (96 % teoreettisesta); pitoisuus (HPLC) 82 %

> ‘ *, · 30 Sulamispiste: 162-164 °C

Moolipaino: CnHigBrNOv. 380,22 114477 38

Esimerkki 10: N-formyyli-N-(4-hydroksifenetyyli)-(4-metoksi-3-metoksimetoksi)bentsyyliamiini (yleinen kaava (V) missä R2=Me0CH20, R2=Me, Xi=X2=R3=H, R4=CHO) 50 ml kolmikaulakolvissa jossa on tiputussuppilo, palautusjäähdytin, kuplalaskuri ja kaa-s sunsyöttöputki keitetään palautuksella seosta, jossa on 4,9 g (15,4 mmol) kaavan (V) mukaista yhdistettä, (R2=Me0CH20, R2=Me, Xi=X2=R3=R4=H), 60 ml HCOOEt ja tippa HCOOH. 18 h jälkeen poistetaan liuotin vakuumissa ja jäännös kiteytetään AcOEt/heksaanista.

Saanto: 3,95 g (74 %) io Sulamispiste: 102-104 °C

Moolipaino: C19H23NO5: 345,38 Ή-NMR: 8,23 ja 7,83 (2s, 1H); 7,05-6,70 (m, 7H); 5,20 (s,2H); 4,46 ja 4,28 (2s, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 3,38 (m,2H); 2,70 (m, 2H).

13C-NMR (CDCI3): 163,20 ja 162,86 d; 155,41 ja 155,05 s; 149,53 ja 149,30 s; 146,53 ja 15 146,33 s; 129,66 ja 129,59 s; 129,52 d; 128,56 ja 128,02 s; 122,40 d; 121,64 d; 116,71d; 115,88 d; 115,60 ja 115,33 d; 111,75 d; 95,39 t; 56,13 q; 55,79 q; 51,44 ja 48,62 t; 45,10 ja 43,711; 33,72 ja 32,271.

Esimerkki 11: # ♦ ♦ · '; ’/ 20 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-l-bromi-3-metoksi-l l-formyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2- r » I · ’'; ef][2]-bentsatsepin-6-oni \ (yleinen kaava (I) missä R2=Me, R4:=CHO, Xi=Br, X2=H, Yi,Y2=0) j ·, Suspensioon missä on 16 1 tolueenia, 600 g K3[Fe(CN)6] ja 2 1 10 % K2C03-liuosta lisä- tään kerralla lämpötilassa 70 °C 120 g (0,316 mol) hienonnettua yhdistettä (V) 25 (R2=R3=X2=H, Xi=Br,R2=Me, R4=CHO). Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilas- i'·,, sa voimakkaasti 30 min ajan käyttäen homogenisaattoria, jolloin saostui liukenematon < \ : polymeeri. Reaktioseos suodatetaan, orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:lla,suodatettiin . ja liuotin poistettiin vakuumissa.

s ’’Saanto: 59,6 g (49,9 %) ‘ · 30 Jos syklisointiin käytettiin esimerkin 9, menetelmän 2 mukaisesti valmistettua välituotetta niin voitiin pylväskromatografisella erotuksella (silikageeli 60, CHCl3/MeOH (1-5 %) 114477 39 eristää yleisen kaavan (I) mukaista sivutuotetta jossa R.2=CH3, Xi=X2=Br, R4=CHO; Yi,Y2=0 6 % saannolla.

‘H-NMR (CDCI3): 8,23 (d, 1H), 7,30 (s, 1H) 6,98 (s, 1H), 5,85-3,95 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).

5 ,3C-NMR(CDCl3+DMSO-d6): 185,31 ja 185,25 s, 162,43 ja 161,43 d; 147,12,ja 146,84 s; 144,61 ja 144,37 s; 142,33 ja 141,97 d, 129,27 ja 129,13 s: 126,62 ja 126,40 s, 123,40 ja 123,25 s. 116,67 ja 116,46 d, 114,27 ja 112,74 s; 87,00 ja 86,86 d; 56, 01 ja 45,80 t; 40,58t, 37,68 ja 36,86 t 34,26 t.

10 Esimerkki 12: (4a,6B)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksi-ll-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepin-6-oli (galantamiini) (yleinen kaava (I) missä R2=R4-Me, Xi=X2=Y2=H, Y i=OH) 15 Menetelmä 1: 1 litran 3-kaulakolviin panostetaan 4,6 g (121,21 mmol) L1AIH4 80 ml:aan absoluuttista THF:ää ja jäähdytetään 0 °C:een. Tähän suspensioon lisätään voimakkaasti sekoittaen 7,36 (19,47 mmol) yhdistettä (V) missä (R2=H, Kr CHO, Xi=Br, X2=H, Y,, Y2=0) 460 , , ml:ssa absoluuttista THF:ää tipoittain viidessä minuutissa, sekoitetaan tunnin 0 °C:ssa ja • · 20 palautuskeitetään 21 h. Reaktioseos siirretään seuraavaksi 1 1 1-kaulakolviin, jäähdyte- * » . tään 0 °C:een, tuhotaan ylimääräinen L1AIH4 muutamalla tipalla H20, ja liuotin poiste- 1 I · ...; taan vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen ja pH säädetään 2 N HCl:llä arvoon 1. Reak-

i\, tioliuosta ravistetaan ja lämmitetään kunnes saostuma on liuennut. pH säädetään 2 N

! Γ: NaOH:lla 9:ään, sameaan liuokseen lisätään etyyliasetaattia, ravistetaan hyvin ja suodate- 25 taan syntynyt saostuma. Erotetaan orgaaninen fasi ja uutetaan vesifaasia etyyliasetaatilla.

'·· Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja poistetaan liuotin va- V : kuumissa. Jäännöksen kromatografinen puhdistus (300 g Si02, CHCl3:MeOH 97:3 => ; 95:5) tuottaa värittömiä kiteitä.

j Saanto: 2,23 g (40,03 %) .. : 30

Menetelmä 2: 114477 40

Suspensioon jossa on 240 mg (6,3 mmol) L1AIH4 4 ml:ssa abs. THF:ää tiputetaan liuos jossa on 365 mg (1,0 mmol) yhdistettä (I) missä (R.2=R4=Me, Xi=Br, X2=Y2=H, Yi=OH) 4 ml:ssa vedetöntä THF:ää 0 °C:ssa, ja sekoitetaan 1 h huoneenlämmössä ja 23 h palautuskeittäen. Jäähdytetään reaktioseos 0 °C:een, tuhotaan ylimääräinen pelkistin 5 vedellä ja laimennetaan 50 ml:lla etyyliasetaattia ja 50 ml:lla NH4OH. Ravistelun jälkeen suodatetaan syntynyt saostuma, erotetaan orgaaninen faasi ja pestään vesifaasi etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja poistetaan liuotin vakuumissa. Haihdutusjäännöksen kromatografinen puhdistus (25 g S1O2, CHCbiMeOH 99:1 => 96:4) tuottaa 140 mg (49 %) yhdistettä (I) missä (R2=R4=Me, 10 Xi=X2=Y2=H, Y!=OH).

Menetelmä 3:

Suspensioon jossa on 100 mg (0,27 mmol) yhdistettä (I) (R2=R4=Me, Xi=Br, X2=Y2=H, Yi=OH) ja 10 mg 10 % Pd/C 3 ml:ssa EtsN lisätään tipoittain 1,0 ml HCOOH. Sekoite-15 taan palautuskeitolla 2,5 h , suodatetaan Pd/C Celiten kautta , poistetaan liuotin vakuumissa ja liuotetaan haihdutusjäännös dikloorimetaaniin. Orgaaninen liuos pestään kahdesti kylläisellä NEUOHdla ja kerran vedellä, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan liuotin vakuumissa. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti (9 g S1O2, CHCl3:MeOH 95:5).

1 * ' 20 Saanto: 62 mg (79 %) yhdistettä (I) (R2=R4=Me, X1=X2=Y2=H, Yi=OH)

Sulamispiste: 119-121°C

I *, Moolipaino: C17H21NO3: 287,34 « » 1 · 1 * » » , : ·. Esimerkki 13.

* * 9 9 25 (4a,6B)-4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromi-3-metoksi-11 -metyyli-6H- ·,. bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepin-6-oli (bromigalantamiini) < i ’: (yleinen kaava (I) missä R2=R4=Me, Xi=Br, X2=Y2=H, Yi=OH) . . *, sekä * » » ' ’': (4a,6a)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-l-bromi-3-metoksi-1 l-metyyli-6H- * k # : 30 bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepin-6-oli (epibromigalantamiini) - " ’. (yleinen kaava (I) missä R2=R4=Me, Xi=Br, X2=Yi=H, Y2=OH) k · 1 4i 1 1 4477

Suspensioon jossa on 8 g (21 mmol) yhdistettä (V) missä (R2=Me, R4=CHO, Xi=Br, X2=H, Yi,Y2-0) 150 ml:ssa tolueenia tiputetaan 0 °C:ssa 10 ml (36 ml) DIBAL-H-liuosta. Reaktiota sekoitetaan 1 h huoneenlämmössä, tuhotaan ylimääräinen pelkistin vedellä ja lisätään 12 ml kylläistä NH4OH. Sekoitetaan 20 min huoneenlämmössä , suo-5 datetaan syntynyt saostuma, erotetaan ja pestään vesifaasi 50 ml.lla tolueenia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2SO4.Ha, suodatetaan ja poistetaan liuotin vakuumissa. Haihdutusjäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti.

Saanto: 3,2 g (45,1 %) yhdistettä (I) missä R2=R4=Me, Xi=Br, X2=Y2=H, Υχ=ΟΗ) sekä 0,8 g (20,6 %) yhdistettä (I) missä R2=R4=Me, X^Br, X2=Yi=H, Y2=OH) 10 Bromigalantamiinin (yhdiste (I) missä R2=R4=Me, Xi=Br, X2=Y2=H, Yi=OH) tiedot: Moolipaino: Ci7Hi9BrN03: 365,23 IR (KBr): 689,03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; 1050,66s; 1212,43 s; 1279,87s; 1434,08s; 14,72s; 1613,99s; 2667,39m; 3370-3778br 'H-NMR (CDCI3): 6,9 (s,l H); 6,06 (m, 2 H); 4,60 (d,l H); 4,15 (t, 1 H); 3,82 (s,3 H); 15 3,24 (m, 1 H); 2,98 (dt, 1 H); 2,68 (dd, 1 H); 2,42 (s 3 H); 2,05 (m,2 H); 1,60 (dt, 1 H).

13C-NMR (CDCI3): 145,32 s; 144,00 s; 133,96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126,51 d; 115,61 d; 114,22 s; 88,56 d; 61,58 d; 58,56 t; 55,95 q; 53,26 t; 48,56 s; 42,06 q; 33,47 t; 29,69 t.

‘ * 20 Epibromigalantamiinin (yhdiste (I) missä R2=R4=Me, Xi=Br, X2=Yi=H, Y2=OH) tiedot: ·*·' Moolipaino: CnHwBrNCh: 365,23 IR (KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,31s; 1208,39s; 12,82m; 1435,25m; .! * 1485,72m; 1512,94w; 1558,27w; 1615,19m; 1667,14w; 2943,24w; 2943,24w; 3360- 3575br.

25 lH-NMR (CDCI3): 6,85 (s, 1 H); 5,96 (AB, 2 H); 4,69 (m, 2 H); 4,28 (d, 1 H); 3,90 (d, 1 ;·. H); 3,83 (s, 1 H); 3,25 (m, 1 H); 2,95 (m, 1 H); 2,85 (dt 1 H); 2,36 (s, 3 H); 2,15 (td, 1 I·:·. H); 1,69 (m, 2 H).

, \ 13C-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 145,84 s; 143,49 s; 133,89 s; 133,14 d; 126,12 s; 124,35 d; 115,04 s; 113,01s; 88,26 d; 61,10 d; 57,44 t; 55,58 q; 52,84 t; 47,86 s; 41,20 q; 33,35 • · 30 t; 31,43 t.

• ♦

Esimerkki 14: 114477 42 (4α, 6a)-4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-3 -metoksi-11 -metyyli-6H-bent sofuro[3 a, 3,2-ef] [2] -bentsatsepin-6-oli (epigalantamiini) (yleinen kaava (I) missä R2=R4=Me, Xi=X2=Yi=H, Y2=OH) 5 Suspensioon jossa on 240 mg (6,3 mmol) LiAlHt 4 ml:ssa vedetöntä THF:ää tiputetaan liuos jossa on 365 mg (1,0 mmol) yhdistettä (I) missä (R2=R4=Me, Xi=Br, X2=Yi=H, Y2=OH) 4 ml:ssa vedetöntä THF:ää 0 °C:ssa, ja sekoitetaan 1 h huoneenlämmössä ja 23 h palautuskeittäen. Jäähdytetään reaktioseos 0 °C:een, tuhotaan ylimääräinen pelkistin vedellä ja laimennetaan 50 ml:lla etyyliasetaattia ja 50 ml:lla väkevää NH4OH. Ravistelun 10 jälkeen suodatetaan syntynyt saostuma, erotetaan orgaaninen faasi ja pestään vesifaasi etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2SO4.Ua, suodatetaan ja poistetaan liuotin vakuumissa. Haihdutusjäännös puhdistetaan kromatografisesti (25 g Si02, CHCl3:MeOH99:l =>96:4).

Saanto: 140 mg (49 %) yhdistettä (I) missä (R2=Rt=Me, Xi=X2=Yi=H, Y2=OH).

15 Sulamispiste: 199-201°C

Moolipaino: CnH2iN03: 287,34

Esimerkki 15: . ^. (4a,6fi)-4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromi-3 -metoksi-6H-bentsofiiro[3 a, 3,2-ef] [2]- ,···, 20 bentsatsepin-6-oli (N-demetyyli-bromigalantamiini) , . ·. (yleinen kaava (I) missä R2=Me, Xi=Br, R4=X2=Y2=H, Yi=OH)

Suspensioon missä on 10 g (26,4 mmol) (I) (R2=Me, Rt=Br, Xi=Br, X2=H, Yi=Y2=0) .' i : 200 ml:ssa THF tiputetaan 30 minuutissa, 0 °C:ssa 100 ml (100 mmol) 1 M L- 25 selektridiliuosta. 60 min sekoituksen jälkeen 0 °C:ssa hajotetaan reagenssin tuottama : ’·· kompleksi vedellä ja reaktioseokseen lisätään 100 ml 25 % NHt-liuosta. Sekoitetaan 30 * min huoneen lämpötilassa ja konsentroidaan vakuumissa puoleen liuottimesta, siirretään erotussuppiloon ja lisätään 100 ml 25 % NELrliuosta ja uutetaan 3 x 300 ml:lla CH2C12.

1... · Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan liuotin ;*·,! 30 vakuumissa. Haihdutusjäännöksen kromatografinen puhdistus (650 g Si02, . ( t: CHC13 :MeOH 95:5 => 9:1) tuottaa väritöntä vaahtoa.

Saanto: 7,3 g (75,8 %) 43 1 1 447 7

Ci6Hi8BrN03: 352,21 IR(KBr): 748,19m; 793,11m; 828,59m; 927,62w; 1058,8s; 1214,79s; 1281,61s; 14,29s; 1488,49 s; 1571,1 lw; 1616,51s; 2912,36s; 3280-3420br.

UV(MeOH):Xw 225,0 ja 297,5 nm.

5 ‘H-NMR (CDC13); 6,85 (s,l H); 6,02 (AB, 2 H); 4,53 (s, 1 H); 4,81 ja 4,48 (AB, 2 H); 4,10 (m, 1 H); 3,78 (s, 3 H); 3,22 (m, 2 H); 2,63 (dd, 1 H); 2,29 (s br, 2 H); 2,00 (m, 1 H); 1,78 (m, 2 H).

13C-NMR (CDCI3): 145,79 s; 143,96 s; 134,06 s; 131,64 s; 127,87 d; 126,83 d; 115,46 d; 113,02 s; 88,44 d; 61,67 d; 56,04 q; 52,65 t; 49,23 s; 46,591; 39,81 tt; 29,711.

10

Esimerkki 16: (4a,6B)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-l-bromi-3-metoksi-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepin-6-oli (N-demetyyli-bromigalantamiini) (yleinen kaava (I) missä R2=Me, Xi=Br, R4=X2=Y2=H, Y^OH) 15 ja (4a,6B)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-l-bromi-3-metoksi-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepin-6-oli (N-demetyyli-epibromigalantamiini) (yleinen kaava (I) missä R2=Me, Xi=Br, R4=X2=Yi=H, Y2=OH) 20 Suspensioon missä on 1 g (2,6 mmol) (I) (R2=Me, R4=CHO, Xi=Br, X2=H, Yi=Y2=0) 5 , rnkssa THF tiputetaan 30 minuutissa, 0 °C:ssa 3,0 g LiAlH(t-B40)3 15 ml:ssa THF:ää.

30 min sekoituksen jälkeen 0 °C:ssa keitetään reaktioseosta palautuksella. 22 h keiton jälkeen hajotetaan reagenssin tuottama kompleksi vedellä ja reaktioseokseen lisätään 10 » Γ:\· ml 25 % Nllrliuosta. Sekoitetaan 30 min huoneen lämpötilassa ja konsentroidaan va- 25 kuumissa puoleen liuottimesta, siirretään erotussuppiloon ja lisätään 10 ml 25 % NH4- : '·· liuosta ja uutetaan 3 x 20 mklla CH2C12. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan : Na2SC>4:lla, suodatetaan ja haihdutetaan liuotin vakuumissa. Haihdutusjäännöksen kro- : matografmen puhdistus (60 g Si02, CHCl3:MeOH 95:5 => 9:1 => 8:2) tuottaa kaksi 11 # t ·’ tuotetta.

30 300,0 mg (32,2 %) N-demetyyli-bromigalantamiinia (yleinen kaava (I) missä R2=Me,

Xi=Br, R4=X2=Y2=H, Yi=OH) värittömänä vaahtona ja 270 mg (29,0 %) N-demetyyli- 114477 44 epibromigalantamiinia (yleinen kaava (I) missä R2=Me, Xi=Br, R4=X2=Yi=H, Y2=OH) värittömänä vaahtona.

N-demetyyli-epibromigalantamiinin tiedot: 5 Ci6H18BrN03:352,21 IR(KBr): 781,60w; 834,28w; 976,63w; 1050,28m; 1179,73m; 1211,87m; 1280,07m; 1435,24m; 1486,10m; 1616,37m; 2923,54w; 3700-2900mbr.

‘H-NMR (CDCU): 6,86 (s, 1 H); 5,92 (AB, 2 H); 4,56 (m, 2 H); 4,50 ja 3,82 (AB, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 3,28 (m, 2 H); 2,52 (m, 1 H); 2,20 - 1,70 (m, 3 H).

10 13C-NMR (CDC13): 146,73 s; 143,91 s; 134,10 s; 132,17 s; 132,17 d; 131,48 d; 126,34 d; 115,34 d; 112,44 s; 88,51 d; 62,81 d; 56,10 q; 52,34 t; 49,25 s; 46,82 t; 40,52 t; 32,07 t.

Esimerkki 17: 15 (4a,6B)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-l-bromi-3-metoksi-l l-metyyli-6H- bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepin-6-oli (N-demetyyli-bromigalantamiini) (yleinen kaava (I) missä R2=R4=Me, Xi=Br, X2=Y2=H, Yt=OH) , . Menetelmä 1: ... 20 Liuokseen missä on 2,0 g (5,6 mmol) (I) (R2=Me, Xi=Br, R4=X2=Y2=H, Yi=OH) 20 ,·. ml:ssa H20 lisätään 5 ml 89 % HCOOH, 5 ml 37 % CH20 ja keitetään palautuksella. 15 min keiton jälkeen laimennetaan reaktioseos vedellä, pH säädetään 25 % NLLOHdla : ‘< _ 9:ään ja uutetaan 3 x 20 ml H20:lla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:lla, i' ·': suodatetaan ja haihdutetaan liuotin vakuumissa. Haihdutusjäännöksen kromatografinen 25 puhdistus (150 g Si02 silikageeliä CHCl3:MeOH 97:3=>95:5 tuottaa väritöntä vaahtoa.

; Saanto: 2,0 g (96,4 %) * » · ; Menetelmä2: iSuspensioon missä on 10 g (26,4 mmol) (I) (R2=Me, R4=CHO, Xi=Br, X2=H,

: 30 Yi=Y2=0) 200 ml:ssa THF tiputetaan 30 minuutissa, 0 °C:ssa 100 ml (100 mmol) 1 M

> t L-selektridiliuosta. 60 min sekoituksen jälkeen 0 °C:ssa hajotetaan reagenssi vedellä ja reaktioseokseen lisätään 100 ml 25 % NLLt-liuosta. Sekoitetaan 30 min huoneen lämpöti- 45 1 1 4477 lassa ja konsentroidaan vakuumissa puoleen liuottimesta, siirretään erotussuppiloon ja lisätään 100 ml 25 % NfLrliuosta ja uutetaan 3 x 300 ml:lla CH2C12. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan liuotin vakuumissa. Haihdu-tusjäännöksen kromatografinen puhdistus (600 g Si02, CHCUiMeOH 9:1 => 8:2) tuottaa 5 väritöntä vaahtoa.

Saanto: 6,4 g (66,2 %)

Esimerkki 18: (±)-galantamiinin optinen resoluutio io Liuokseen missä on 500 mg (1,74 mmol) (±)-galantamiinia (yhdiste (I), missä R2=R4=Me, Xi=X2=Y2=H, Yi=OH) 1,0 ml:ssa MeOH, lisätään liuos missä on 672,2 mg (1,74 mmol) (+)di-p-tolyyli-D-viinihappoa 4 ml:ssa MeOH huoneen lämpötilassa. Annetaan seistäjääkaapissa 24 h, suodatetaan saostunut kiteinen saostuma ja pestään Me-OH:lla. Emäliuos otetaan talteen toista isomeeriä varten. Uudelleenkiteyttämällä EtOH:-15 sta saadaan 450 mg (-)galantamiini-(+)di-p-tolyylitartraattia (yhdiste Π) R2=R4=Me, R5=Xi=X2—Y2=H, Yi=OH, Z=(+)di-p-tolyylitartraatti, sulamispiste 182-184 °C. Emäs vapautetaan suolasta CHCI3/NH4OH: 11a, [a]D=-101,8°.

Metanoliemäliuos haihdutetaan, emäs vapautetaan suolasta CHCI3/NH4OH: 11a, liuotetaan .···. 20 0,5 ml:aan MeOH ja lisätään liuos missä on 215 mg (0,55 mmol) (-)di-p-tolyyli-D- . .·. viinihappoa. Annetaan seistä jääkaapissa 24 h, suodatetaan saostunut kiteinen saostuma ; · · · ja pestään MeOH:lla. Uudelleenkiteyttämällä EtOH:sta saadaan 242 mg (+)galantamiini- (-)di-p-tolyylitartraattia (yhdiste II) R2=R4=Me, R5=X 1=X2=Y2=H, Y]=OH, Z=(-)di-p-' tolyylitartraatti, sulamispiste 144-148 °C. Suola muutetaan vapaaksi emäkseksi 25 CHCI3/NH4OH:11a, [a]D=+98,9°.

·’ Esimerkki 19: >. *.: 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromi-3-metoksi-11 -formyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2- 1..." ef][2]-bentsatsepiini-6-etyleeniketaali (yleinen kaava (I) missä R2=Me, R4=CHO, Xi=Br, : · ·.: 30 X2=H, Yi,Y2= -0-(CH2)2-0-) 5,0 g yhdistettä (I) missä R2=Me, R4=CHO, Xi=Br, X2=H, Yi,Y2=0, 10,0· g etylee-niglykolia ja 0,05 g p-TsOH 100 ml:ssa tolueenia (huoneenlämpötilassa kaksifaasinen 114477 46 seos) lämmitettiin voimakkaasti mekaanisesti sekoittaen palautuskeiton lämpötilaan (homogeeninen noin 90 °C:sta) ja keitettiin vedenerotuksella 2 h. Jäähtymisen jälkeen erotettiin faasit (jolloin tolueenifaasi on ylempänä), uutettiin etyleeniglykolifaasia kahdesta 20 ml:lla tolueenia, ravistettiin yhdistetyt tolueenifaasit 2 x 50 ml:lla kylläistä NaH-5 C03-liuosta, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin.

Saanto: 5,40 g kellertävää vaahtoa (96,7 % teoreettisesta, raakatuotteena), joka kiteytyi yön aikana.

1,0 gramman pylväskromatografia (60 g silikageeliä 60, CHC13/1=>2 % MeOH) tuotti 0,62 g väritöntä vaahtoa joka kiteytyi EtOAc:sta. ίο Sulamispiste: 212-214 °C

Moolipaino: Ci9H20BrNO5: 422,28 ‘H-NMR (CDC13): 8,12 (d, H); 6,87 (s, H); 6,06 (t, H); 5,72 (d, H), 5,64 (d, H/2); 4,54 (b, H); 4,48 (d, H/2); 4,3 (d, H); 3,50 - 4,10 (m, 6 H), 3,82 (s,3 H), 2,65 (d, H) 2,27 (d, H), 1,74-2,10 (m, 2H).

15 bC-NMR (CDCI3): 162,40; 161,65; 147,08; 144,81; 144,55; 132,14; 131,96; 127,68; 127,48; 115,68; 115,43; 126,71; 126,44; 113,12; 111,59; 102,04, 87,07, 86,90, 65,14, 64,23 55,88, 51,43, 46,11, 48,41, 40,67, 39,27, 35,96, 32,94, , , Esimerkki 20: 20 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-l-bromi-3-metoksi-l l-formyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2- t ef][2]-bentsatsepiini-6-propyleeniketaali (yleinen kaava (I) missä R2=Me, R^CHO,

Xi=Br, X2=H, YuY2= -0-CH2-CH(CH3)-0-) r." 100 g yhdistettä (I) missä R2=Me, R4=CHO, Xi=Br, X2=H, Yi,Y2=0, 100 g propylee- 1":': niglykolia ja 0,05 g H2S04 800 ml:ssa tolueenia (huoneenlämpötilassa kaksifaasinen se- 25 os) lämmitettiin voimakkaasti mekaanisesti sekoittaen palautuskeiton lämpötilaan • ’·· (homogeeninen noin 90 °C:sta) ja keitettiin vedenerotuksella 14 h. Jäähtymisen jälkeen :.: : erotettiin faasit (jolloin tolueenifaasi on ylempänä), uutettiin propyleeniglykolifaasia kah- : desti 100 ml:11a tolueenia, ravistettiin yhdistetyt tolueenifaasit 2 x 200 ml:11a kylläistä i : NaHC03-liuosta, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin.

; : 30 Saanto: 115,3 g kellertävää vaahtoa (100 % teoreettisesta, raakatuotteena), joka kiteytyi : ‘ ‘ ’: yön aikana.

,, 1 1 4477 47 1,0 gramman pylväskromatografia (60 g silikageeliä 60, CHCl3/l=>2 % MeOH) tuotti 0,8 g väritöntä vaahtoa joka kiteytyi EtOAc:sta.

Sulamispiste: 170-171 °C.

Moolipaino: C2oH22BrN05. 436,28 5 Ή-NMR (Cock). 8,12 (d, H); 6,88 (s, H); 5,96-6,17 (m, H); 5,75 (dd, H), 5,68 (d, H/2); 5,10 (d, H/2); 4,53 (b, H); 4,48 (d, H/2); 4,41 (d, H/2), 3,12-4,38 (m, 5 H), 3,82 (s, 3H), 2,56-2,80 (m, H), 2,05-2,35 (m, 2H), 1,83-2,05 (m, 2H), 1,22-1,47 (m, 3H). 13C-NMR (CDC13): 162,38; 161,72; 147,17; 144,89; 144,64; 132,16; 129,04; 128,51; 128,57; 127,82; 127,70; 127,61; 115,70; 115,48; 127,09; 126,77; 126,5; 113,20; 111,66; 10 102,38; 102,22; 87,25; 87,07; 73,38; 72,46; 71,67; 71,41; 71,23; 70,55; 70,28; 55,92; 51,52; 46,18; 48,43; 40,77; 39,29; 36,07; 35,97; 34,58; 33,68; 33,44; 33,13; 18,68; 17,59; 17,45.

Huomautus, NMRissä diastereomeerit: Johtuen (±)-propyleeniryhmän aiheuttamasta lisäkiraalikeskuksesta syntyy diastereomeerejä, jolloin formyyliryhmän vaikutuksesta ja-15 kautuneet signaalit jakautuvat edelleen.

Esimerkki 21: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksi-l l-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-, . bentsatsepiini-6-etyleeniketaali (yleinen kaava (I) missä R2=Me, R4=CH3, Xi=X2=H, Ϊ.’ 20 Y i,Y2= -0-(CH2)2-0-) 'I 2,0 g yhdistettä (I) missä R2=Me, R4=CHO, Xi=Br, X2=H, Yi,Y2- -0-(CH2)2-0- sus- pendoitiin 50 ml:aan vedetöntä THF:ää, jäähdytettiin 0 °C:een, lisättiin tipoittain 5 mi-: ‘_ nuutissa 20 ml LiAIHj/dietyylieetteriä ja lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Keitettiin Γ · *: palautuksella (45-52 °C) 12 h, jäähdytettiin, lisättiin tipoittain 3 ml THF/vesiseosta (2:1), 25 tehtiin emäksiseksi 50 ml NH4OH:llaja uutettiin 4 kertaa 50 ml:11a EtOAc. Orgaaniset | * · · faasit kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin.

:. ·’ : Saanto: 1,52 g kellertävää öljyä (92,9 % teoreettisesta).

: Pylväskromatografialla (80 g silikageeliä 60, EtOAc/MeOH 8:2) saadaan 0,82 g värit- i : tömiä kiteitä.

30 Sulamispiste: 109-110 °C.

: * ’ ‘: Moolipaino (Ci9H23N04): 329,40 48 1 1 4477 ‘H-NMRCCDCfe): 1,65 (ddd, 1H), 2,10 (ddd,lH), 2,15 (dd, 1H), 2,40 (s,3H), 2,65 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 3,20 (ddd, 1H)3,60 (d,lH), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,05 (m, 4H), 4,10 (d,lH), 5,65 (d, 1H), 6,15 (d, 1 H), 6,55, 6,60 (2xd, 2H). l3H-NMR (CDCb): 33,2 (t), 33,8 (t) 41,7 (q), 47,8 (t), 53,8 (s), 55,5 (q), 60,2 (t), 64,0, 5 65,0 (2 x t), 87,1 (d), 102,5 (s), 110,9 (d), 121,1 (d), 125,9 (d), 128,7 (s) 128,9 (s), 131,8 (d), 143,8 (s) 146,5 (s).

Esimerkki 22: 4a,5,9,10,1 l,12-heksahydro-3-metoksi-l l-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-10 bentsatsepiini-6-(2-hydroksietyyli)eetteri (yleinen kaava (I) missä R2=Me, R4=CH3, x,=x2=h, Y != -o-ch2-ch2-o-, y2=h) 1,0 g yhdistettä (I) missä R2=Me, R^CHO, Xi=Br, X2=H, Yi,Y2= -0-(CH2)2-0- liuotettiin 25 inkaan THF:ää, jäähdytettiin 0 °C:een, lisättiin tipoittain 5 minuutissa 9 ml Li-15 AIH4/THF ja sekoitettiin 30 min 0 °C:ssa. Keitettiin palautuksella 48 h, jäähdytettiin, lisättiin tipoittain 25 ml NH4OH (25%) ja uutettiin 4 kertaa 20 ml:11a EtOAc. Orgaaniset faasit kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin.

Saanto: 0,76 g kellertävää öljyä (92,9 % teoreettisesta) ·.·. Moolipaino: (Ci9H24NO4):330,40 20 'H-NMR (CDCI3): 1,52 (dd, H); 1,85 (td, H); 2,10 (dt, H); 2,35 (s, 3H); 2,82 (d, H); ; ;·; 3,02 (d, H); 3,20 (b, H, vaihtuu D20:lla); 3,24 (d, H); 3,53-3,72 (m, 5H); 3,78 (s, 3H); *:··: 3,94 (t, H); 4,10 (d, H); 4,54 (b, H); 5,94 (d, H); 6,22 (d, H); 6,33 (d, H); 6,61 (d, H).

13C-NMR (CDCI3): 26,50; 34,35; 41,57; 48,01; 53,57; 55,72; 60,17; 61,78; 68,42; 0': 69,48; 86,85; 111,06; 121,22; 124,60; 128,95; 129,21; 131,86; 143,88; 146,15.

25 : “ Esimerkki 23: ' · ‘ 1 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-l-bromi-3-metoksi-l l-demetyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2- ef][2]-bentsatsepiini-6-etyleeniketaali (yleinen kaava (I) missä R2=Me, Rt=H, Xi=Br, 1· X2=H, Y,, Y2= -0-(CH2)2-0-) 30 ; : 0,1 lg yhdistettä (I) missä R2=Me, Rt=CHO, Xi=Br, X2=H, Yi,Y2= -0-(CH2)2-0- liuo tettiin 10 mkaan THF:ää, jäähdytettiin 0 °C:een, lisättiin tipoittain 5 minuutissa 0,3 ml 49 1 1 4 4 7 7

LiAIHVTHF ja sekoitettiin 30 min 0 °C:ssa. Haihdutettiin ylimääräinen THF, liuotettiin 10 ml:aan NH4OH (25%) ja uutettiin 3 kertaa 10 ml:lla EtOAc. Orgaaniset faasit kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin.

Saanto: 0,13 g öljymäistä raakatuotetta.

5 Pylväskromatografialla (5 g silikageeli 60:ä, CHCI3/2-7 % MeOH) saadaan 80 mg väritöntä vaahtoa (77,9 % teoreettisesta).

Moolipaino (Ci8H2oBrN04): 394,27 Ή-NMR (CDCI3): 6,82 (s, H); 6,16 (d, H); 5,67 (d,H), 4,55 (d,H); 4,48 (d,H); 3,84- 4,03 (m,5H); 3,78 (s,3H); 3,04-3,37 (m, 2H); 2,62 (bd, H); 2,15 (dd,H); 1,70-1,95 10 (m,3H).

13C-NMR (CDCI3): 146,69; 144,00; 133,07; 131,29; 129,00; 112,16; 126,30; 115,25; 102,37; 87,28; 65,11; 64,17; 55,78; 52,46; 49,02; 40,13; 33,06.

Esimerkki 24: is 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-l-bromi-3-metoksi-l l-bentsyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2- ef][2]-bentsatsepiini-6-etyleeniketaali (yleinen kaava (I) missä R2=Me, R4=-CH2-Ph, X,=Br, X2=H, Y1;Y2= -0-(CH2)2-0-) . . 250 mg (0,63 mmol) yhdistettä (I) missä R2=Me, R4=H, Xi=Br, X2=H, Yi,Y2= -O- • 20 (CH2)2-0- (N-demetyylibrominarvediinietyleeniketaali) ja 63 mg (0,63 mmol) trietyy- . ,·. tiamiinia pantiin 15 millilitraan absoluuttista tetrahydrofuraania, lisättiin huoneenlämpöti- lassa 108 mg (0,63 mmol) bentsyylibromidia ja sekoitettiin 24 h. Reaktioseokseen lisät-tiin 50 ml vettä ja uutettiin vesifaasia kolme kertaa 20 millilitralla etyyliasetaattia. Yhdis-i :': tetyt orgaaniset faasit pestiin kerran kylläisellä natriumkloridi-vesiliuoksella, kuivattiin 25 Na2S04:lla ja haihdutettiin kumin.

V : Saanto: 260 mg (84,7 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä »

: Sulamispiste: 118-119 °C

1 ((t · Ohutlevykromatografia: EtOAc:MeOH 9:1 30 Moolipaino (C25H25BrN04): 484,39

’ I

so 1 1 4477 'H-NMR (CDCU; d(ppm)): 1,65 (ddd, 1H); 2,05-2,30 (m, 2H); 2,65 (dd, 1 H); 3,00- 3,30 (m, 2H); 3,70 (s, 2H), 3,80 (s, 3 H); 3,90-4,20 (m, 5 H); 4,35 (dd, 1 H); 4,60 (ddd, 1 H); 5,70 (d, 1 H); 6,25 (d, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 7,25-7,30 (m, 5 H).

13C-NMR (CDC13, d(ppm)): 33,1 (d); 33,4 (t); 48,5 (s); 50,7 (t); 55,8 (q); 58,4 (t); 56,9 5 (t); 64,2; 65,1 (2 t); 87,4 (d); 102,3 (s); 113,6 (s); 115,6 (d); 126,6; 128,2; 128,9 (3d); 127,1 (d); 3,1 (s); 137,9 (s); 144,2 (s); 146,3 (s).

Esimerkki 25: 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromi-3 -metoksi-11 -demetyyli-6H-bentsofuro[3 a, 3,2-10 ef][2]-bentsatsepin-6-oni (yleinen kaava (I) missä R2=Me, R4=H, Xi=Br, X2=H, Yi,Y2= O) = demetyylibrominarvediini 250 mg (0,63 mmol) yhdistettä (I) missä R.2=Me, R4=H, Xi=Br, X2=H, Yi,Y2= -0-(CH2)2-0- (N-demetyylibrominarvediinietyleeniketaali) liuotettiin 20 ml:aan 2 N suolahappoa ja lämmitettiin 15 min 100 °C:ssa. Lisättiin 20 ml väkevää am-15 moniakkivesiliuosta, lämmitettiin lyhyesti, jäähdytettiin reaktioseos ja saatiin saostuma joka suodatettiin talteen ja kuivattiin 50 °C/20 mnr.ssa.

Saanto: 130 mg (58,6 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä V. Sulamispiste: 173-174 °C

. *' *. 20 Ohutlevykromatografia: EtOAc:MeOH 8:2 : Moolipaino (CigHi6BrN03): 350,21 : · ·: 'H-NMR (DMSO-d6, d(ppm)): 1,90-2,15 (m, 2 H); 2,75 (dd, 1 H); 2,95 (dd, 1 H); 3,10- 3,35 (m, 2 H); 3,75 (s, 3 H); 3,90 (d,l H); 4,40 (d, 1 H); 4,55 (dd, 1 H); 5,90 (d, 1 H); 6,90 (s, 1 H); 7,05 (d, 1 H) 25 I3C-NMR (DMSO-de, d(ppm)): 36,3 (d); 37,0 (t); 45,6 (s); 49,5 (t); 51,3 (t); 55,9 (q); : ;· 87,6 (d); 112,5 (s); 116,0 (d); 126,6 (d); 129,6 (s); 132,0 (s); 143,7 (s); 144,8 (d); 146,6 V : (s); 194,0 (s).

• * « 1... · Esimerkki 26: , ·. i 30 4a,5,9,10,1 l,12-heksahydro-3-metoksi-1 l-demetyyli-6H-bentsofiiro[3a,3,2-ef][2]- ! _ _bentsatsepin-6-oni (yleinen kaava (I) missä R2=Me, R4=H, Xi=X2=H, Yi, Y2= O) 51 1 1 4477

Esimerkki 27: 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-3 -metoksi-11 -bentsyyli-6H-bentsofuro [3 a, 3,2-ef] [2]- bentsatsepin-6-oni (yleinen kaava (I) missä R2=Me, R4=CH2-Ph, Xt=X2-H, Yi,Y2= 0)

J

Esimerkki 28: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksi-1 l-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepiini-6-propyleeniketaali (yleinen kaava (I) missä R2=Me, R4=CH3, Xi=X2=H, Yi,Y2= -0-CH2-CH(CH3)-0-) 10 3,75 g L1AIH4 pantiin argonin alle esikuivattuun 4 1 monikaulakolviin ja valutettiin tipu- tussuppilosta 800 ml THF, jolloin voimakkaan vaahdonkehityksen aikana lämpötila nousi n. 45 °C:een (riippuen THF:än ja reaktioastian kosteudesta). Lisättiin 15 minuutissa tipoittaan suspensio, jossa oli 114 g yhdistettä (I) missä R.2=Me, R4=CHO, Xi=X2=H, Yi,Y2= -0-CH2-CH(CH3)-0-) (raakatuotetta) 400 ml.ssa THF:ää, jolloin lämpötila nousi 15 palautuskeiton lämpötilaan (ca 65-68°C. Palautuskeitettiin mekaanisesti sekoittaen 10 h, jäähdytettiin ja lisättiin tipoittain ja jäähdyttäen 100 ml vettä 100 ml:ssa tetrahydrofiiraa-nia.

Otettiin 10 ml erä, tehtiin NILdla emäksiseksi ja uutettiin EtOAc:lla (3 x 20 ml), jolloin •. · # haihdutuksen jälkeen saatiin öljymäistä tuotetta.

« * * ,···. 20 Pylväskromatografialla (5 g silikageeli 60, CHCl3/3-5 % MeOH) saatiin 0,17 g:sta 0,1 g • · , väritöntä vaahtoa.

* · » .: · ·: Moolipaino (C20H25NO4): 343,2 ‘H-NMR (CDC13): 6,60 (dd, 2 H); 6,16 (dt, H); 5,68 (dd, H); 4,55 (m, H); 4,38-4,00 (m, ,· T: 3H); 3,80 (s, 3H); 3,68-2,95 (m, 4H); 2,78-2,60 (m, H); 2,35 (s, 3H); 2,24-2,02 (m, 2H); 25 1,62 (bd, H); 1,28 (t, 3H).

’ '·· 13C-NMR: 146,59; 143,92; 132,04; 131,90; 129,57; 129,16; 128,86; 128,76; 128,39; V : 127,44; 126,92; 126,12; 126,02; 121,16; 111,05; 110,90; 110,77; 102,87; 102,73; 87,23; 73,15; 72,24; 71,43; 71,12; 70,44; 70,17; 60,28; 55,59; 55,53; 55,45; 53,83; 47,87; 47,80; 47,75; 41,80; 41,70; 34,84; 33,95; 33,66; 33,37; 18,66; 17,62; 17,43.

30 114477 52

Huomautus, NMR:ssä diastereomeerit: Johtuen (±)-propyleeniryhmän aiheuttamasta lisäkiraalikeskuksesta syntyy diastereomeerejä, jolloin formyyliryhmän vaikutuksesta jakautuneet signaalit jakautuvat edelleen.

5 Esimerkki 29: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksi-l 1 -metyyli-6H-bentsoiuro[3 a, 3,2-ef] [2]-bentsatsepiini-6-oni, narvediini (yleinen kaava (I) missä R2=Me, R4=CH3, Xi=X2=H, Yi,Y2=0 3,75 g L1AIH4 pantiin argonin alle esikuivattuun 4 1 monikaulakolviin ja valutettiin tipu-10 tussuppilosta 800 ml THF, jolloin voimakkaan vaahdonkehityksen aikana lämpötila nousi n. 45 °C:een (riippuen THF:än ja reaktioastian kosteudesta). Lisättiin 15 minuutissa ti-poittain suspensio, jossa oli 114 g yhdistettä (I) missä R2=Me, R4=CHO, Xi=X2=H, Yi,Y2= -0-CH2-CH(CH3)-0-) (raakatuotetta) 400 ml:ssa THF:ää, jolloin lämpötila nousi palautuskeiton lämpötilaan (ca 65-68°C. Palautuskeitettiin mekaanisesti sekoittaen 10 h, is jäähdytettiin ja lisättiin tipoittain ja jäähdyttäen 100 ml vettä 100 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia.

Tuotiin pH 1,25 litralla 2N HC1 ja 60 ml:11a väk. HC1 arvoon 0-1 ja sekoitettiin 30 min 60 °C:ssa, siirrettiin 5 1 erotussuppiloon, lisättiin yläkerrokseksi 1 1 EtOAc ja säädettiin pH V. 10:een NH4OH.Ha (n. 250 ml) sekä uutettiin. Vesifaasi uutettiin vielä kerran 1 litralla ,**·, 20 EtOAc + 300 ml THF, suodatettiin saostuma Celiten läpi ja uutettiin edelleen kahdesti . 500 ml:lla EtOAc. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kui- ; · · viin.

f '.. Saanto: 64,8 g (86,9 % teoreettisesta raakana) keltaisia kiteitä : Moolipaino: 285,32 (C17H19NO3) 25 Ohutlevykromatografia: CHCl3/MeOH (5 %) f t

'> " Sulamispiste: 189-192 °C

» t f t 1 t * t 1

Esimerkki 30: (* (-)-narvediini :' · : JO 122,4 g (±)-narvediinia 1,9 l:ssa EtOH (96 %)-trietyyliamiini (9:1) lämmitettiin palautuk- ,,, ·' sella kunnes saatiin homogeeninen liuos. Jäähdytettiin hitaasti ja lisättiin 68 °C:ssa 4,0 g (-)-narvediinia ja sekoitettiin 7 vrk 40 °C:ssa. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, imusuo- 114477 53 datettiin ja kuivattiin kiteinen saostuma jolloin saatiin (-)-narvediinia (fraktio I). Emäliuos haihdutettiin kuiviin, keitettiin palautuksella 20 ml :11a etanoli (96%)/trietyyliamiinia (9:1), lisättiin edellä kuvatulla tavalla 0,4 g (-)-narvediinia ja sekoitettiin 7 vrk 40 °C:ssa. Jäähdytettiin, imusuodatettiinja kuivattiin, jolloin saatiin (-)-narvediinia (fraktio II).

5 Saanto:

Fraktio I: 98,6 g värittömiä kiteitä (80,5 % teoreettisesta)

Fraktio II: 7,4 g (6,0 % teoreettisesta)

Kiertokyky: Fraktio I: [a]18 = -407° (c=1,5/CHC13)

Fraktio II: [a]18 = -401° (c=1,5/CHC13) 10 Moolipaino: 285,32 (C17H19NO3)

Sulamispiste: 189-192 °C

Esimerkki 31: (-)-galantamiini 15 98,6 g (-)-narvediinia lisättiin huoneen lämpötilassa annoksittain 1 litraan L-selektridiä THF:ssä (1 M) ja sekoitettiin tunnin ajan. Lisättiin hitaasti tipoittain 100 ml MeOH, samea liuos haihdutettiin kuiviin ja otettiin 3 litraan etanolia (96%). Tehtiin happamaksi pH l:een lisäämällä tipoittain HBr-vesiliuoksen ja etanolin seosta (1:1), ja jätettiin seiso-,' ·'; maan yli yön 0 °C: ssa. Saostuneet kiteet imusuodatettiin talteen ja kuivattiin.

1" ’: 20 Saanto: 120,1 g (94,5 % teoreettisesta) :.:' s Kiertokyky: [a]18 = -88° (c=1,5/CHC13)

Moolipaino: C17H21NO3 x HBr (368,25) * ’' Sulamispiste: 244-247 °C (hajoaa) j · 9 t » * « » f ,, 25 Esimerkki 32: \ . t '3-bentsoyylioksi-N-4-(bentsyylioksifenetyyli)-6-bromi-4-metoksi-N-metyylibentsamidi * t t » » a (yleinen kaava (Va) missä R2,R3 = bentsyyli, R2=R4=CH3, Xi=Br, X2=H, Zi=0, Z2-H2) * t « 20,0 g 3-bentsyylioksi-6-bromi-4-metoksibentsoehappoa liuotettiin 250 ml:aan p.a.

* * "/ CHCI3 ja lisättiin 21,6 ml tionyylikloridia (35,29 mg = 0,297 mol = 5 ekv.) ja keitettiin » 1 ' '! 30 palautuksella 3 h, jonka jälkeen tislattiin pois ylimäärä CHC13 ja SOCl2. Saatu happoklo- "' ridi otettiin 150 ml:aan CHCI3.

1 1 4477 54 14,24 g O-bentsyyli-N-metyylityramiinia liuotettiin 60 ml:aan p.a. CHCU ja lisättiin 100 ml 2 N NaOH. Kaksifaasiseen seokseen lisättiin huoneenlämpötilassa voimakkaasti sekoittaen happokloridin liuos, ja sekoitettiin yli yön. Erotettiin faasit. Orgaaninen faasi pestiin H20:lla, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy kiteytettiin 250 5 mi stä etanolia.

Saanto: 27,76 g (83 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä Ohutlevykromatografia: Petrolieetteri/EtOAc (25:75) 'H-NMR (CDCI3): Amidin takia esiintyy kaksi konformeeria (rotameeria): 2,69+3,12 (2 10 s, kumpikin 1,5H); 2,95+3,21 (2 t, kumpikin 1H); 3,75 (t, 1 H); 3,9 (s, 3H); 4,96-5,24 (m, 4H); 7,1-7,48 (m, 16H).

13C-NMR (CDCI3): 32,26; 36,55; 32,48; 33,39; 48,75; 52,34; 56,14; 70,92; 71,10; 112,82; 113,05; 114,77; 115,69; 127,23; 128,47; 129,73; 129,78.

15 Esimerkki 33: 6-bromi-3-hydroksi-N-4-(bentsyylioksifenetyyli)-4-metoksi-N-metyylibentsamidi (yleinen kaava (Va) missä R2,R3 = bentsyyli, R2=R3=H, R2=R4=CH3, Xi=Br, X2=H, Zi=0, Z2=H2) 5,0 g 3 -bentsyylioksi-N-4-(bentsyylioksifenetyyli)-6-bromi-4-metoksi-N- v. 20 metyylibentsamidia (yleinen kaava (Va) missä R2,R3 = bentsyyli, Rr=R4=CH3, Xi=Br, X2=H, Zi=0, Z2=H2) 1 t · : lämmitetään 50 ml:ssa etanolia ja 21,6 ml:ssa HBrlämpötilaan 60 °Cja sekoitettiin 9 h.

Liuos kaadettiin hitaasti litraan jäävettä ja sekoitettiin jotta se kiteytyisi ulos.

; ' · · Saostuma imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin.

V : 25

Saanto: 3,23 g (95,22 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä • "* Ohutlevykromatografia: CHCb/MeOH (9:1)

Sulamispiste: 162-166,5 °C

'H-NMR (CDCI3/DMSO): Amidin takia esiintyy kaksi isomeeriä. 2,4+2,81 (2 s, kumpi-1 ·:·: 30 kin 1,5H); 3,08+3,42 (2 t, kumpikin 1H); 3,65 (t, 1 H); 6,43-6,6 (m, 4H); 6,72 (s,l H); ·'.*·: 6,88 (s, 1H); 8,31-8,59 (b, 2H).

1 1 4477 55 13C-NMR (CDCls/DMSO): 32,08+33,52, 32,36+36,54; 48,91-52,49; 55,92; 113,97; 114,39; 115,43+115,28; 129,44-129-30; 168,61+168,97.

Esimerkki 34: 5 4a,5,9,10,l l,12-heksahydro-l-bromi-3-metoksi-l 1-metyyli-12-okso-6H- bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepin-6-oni (yleinen kaava (I) missä R2=R4=CH3, Xi=Br, X2=H, Y,,Y2= O, Zj=0, Z2=H2) 40,5 g kaliumferrisyanidia (111)(123 mmol) ja 18 g K2C03 (0,13 nol) liuotettiin 2,7 litraan tolueenia ja 180 ml:aan vettä ja lämmitettiin 60 °C:een. Lisättiin 9,0 g 6-bromi-3-hyd-10 roksi-N-4-(bentsyylioksifenetyyli)-4-metoksi-N-metyylibentsamidia (yleinen kaava (Va) missä R2,R3 = bentsyyli, R2=R3=H, R2=R4=CH3, Xi=Br, X2=H, Zi=0, Z2=H2). Rektiose-osta sekoitettiin mekaanisesti voimakkaasti 35 min . Syntynyt polymeeri suodatettiin Celite:llä pois. Vesifaasi erotettiin, tolueenifaasi pestiin kylläisellä NaClillä, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin.

15

Raakasaanto: 5,39 g (60,22 % teoreettisesta) kellertävää öljyä

1,8 g puhdistettiin kromatografisesti 100 g:lla silikageeliä (eluentti: CHCl3:MeOH 98:2) Saanto: 1,13 g (37,8 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä Ohutlevykromatografia: CHCl3:MeOH 95:5 V; 20 Sulamispiste: 218-222 °C

‘H-NMR (CDC13): 1,92+2,48 (dd, 2H); 2,75+3,1 (dd, 2H); 3,34+3,82 (dd, 2H); 3,91 (s, :. 'v* 3H); 4,83 (t, 1H); 5,9-6,0+6,3-6,39 (dd, 2H); 7,11 (s, 1H) 13C-NMR (CDCl3/DMSO): 34,00; 36,44+36,58; 48,44; 48,55; 46,31; 89,15; 113,88; 118,55; 122,84; 125,84; 129,35; 145,60; 146,02; 146,61; 164,57; 192,93 • : : 25

Esimerkki 35: , t * ’ 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromi-3 -metoksi-11 -metyyli-12-okso-6H- bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepin-6,6-propyleeniglykoliketaali (yleinen kaava (I) ;: missä R2=R4=CH3, Xi=Br, X2=H, Y1;Y2= 0-CH2CH(CH3)0-, Zi=0, Z2=H2) ;·* 30 114477 56 1 g välituotetta (12) (0,0026 mol) 50 ml tolueenia, 2 ml propyleeniglykolia ja 0,1 g p-tolueenisulfonihappoa keitettiin palautuksella ja vedenerotuksella 4 h. Jäähtymisen jälkeen uutettiin liuosta NaHC03:lla, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin.

Saanto: 0,92 g (79,75 % teoreettisesta) 5 0,9 g tuotetta puhdistettiin kromatografisesti 50 g :11a silikageeliä. Eluentti CH2Cl2:MeOH99:l Fraktio 1: 0,34 g väritöntä vaahtoa Fraktio 2: 0,19 g väritöntä vaahtoa Fraktio 3: 0,17 g väritöntä vaahtoa 10 Ohutlevykromatografia: CHCl3:MeOH 95:5

Fraktio 1: !H-NMR (CDC13): 6,95 (s, 1H); 5,38-5,60 (m, 2H); 4,64 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,35- 4,10 (m, 2H) 3,10 (s, 3H) 3,00 (dd, H); 2,85 (dd, H); 2,15-2,35 (m, 2H); 1,70-1,95 (m, 15 2H); 1,12-1,25 (m, 3H)

Fraktio 2: ‘H-NMR (CDC13): 0,96-1,1 (m, 3H); 1,18-1,32 (m, 3H); 1,40-1,71 (m, 2H); 1,85 (b, H); 1,90-2,20 (m, 2H); 2,35-2,66 (m, 2H) 2,70-2,82 (m, H); 3,10 (s, 3H); 3,20 (b,H) 3,42-20 3,81 (m, 6H); 3,85 (s, 3H); 4,02 (m, H); 4,50 (bd, H); 7,05 (s, H) : : ’: Fraktio 3: Ή-NMR (CDC13): 0,96-1,1 (m, 3H); 1,20-1,35 (m, 3H); 1,51-1,72 (m, 2H); 1,82 (b, H); 1,80-2,12 (m, 3H); 2,30-2,68 (m, 2H); 3,12 (s, 3H); 3,20-3,75 (m, 7H) 3,83 (s, 3H); :: 25 3,96-4,15 (m, H); 4,22 (m, H); 4,52 (bd, H); 7,07 (s, H) 57 1 1 4477 yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin 20 ml 2 N HC1, sekoitettiin 30 min 40 °C:ssa, tehtiin kons. NHjOHdla emäksiseksi ja uutettiin etyyliasetaatilla (4x 30 ml). Kuivaus Na2SO4.Ha ja orgaanisen faasin haihdutus kuiviin tuottaa 0,21 kellertävöö öljä, joka puhdistettiin kromatografisesti 15 g :11a silikageeliä eluenttina CHCh/MeOH (98:2): 0,14 5 g (61,2 % teoreettisesta) värittöminä kiteinä.

Ohutlevykromatografia: CHChiMeOH 95:5

Esimerkki 37:

Yhdisteen (12) pelkistys L-selektridillä yleisen kaavan (Ia) mukaiseksi yhdisteeksi jossa 10 R2=R4=CH3, X,=Br, X2=H, Y,=OH, Y2=H, Zi=0, Z2=H2) 1 g välituotetta (12) (0,0026 mol) liuotettiin 50 ml:aam vedetöntä THF:ää, lisättiin 7,93 ml L-selektridiä (0,0079 mol= 3 ekv.) ja sekoitettiin 3 H huoneenlämmössä. Liuos tehtiin happamaksi 10 ml:lla 2 N HC1, neutraloitiin 5 ml.lla NH4OH ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla, kuivattiin Na2SO4.Ha ja haihdutettiin kuiviin.

15 Saanto: 1,07 g (106,4 % teoreettisesta)

Tuote puhdistettiin kromatografisesti, CHCh.MeOH 98:2 Saanto, fraktiot 34.49: 0,31 g Ohutlevykromatografia: CHC^MeOH 95:5 Sulamispiste: 75,2-80 °C

·/·’: 20 ^-NMR (CDCI3): 1,65-1,80 (m, H); 1,95-2,17 (m, H); 2,19-2,38 (dt, H); 2,65 (dm, H); 3,13-3,22 (m, H); 3,15 (s, 3H); 3,70-3,88 (m, H) 3,85 (s, 3H); 4,12 (m, H); 4,70 (b, H); :.v 5,50 (d, H); 5,88 (dd, H); 7,08 (s, H) 13C-NMR (CDCI3): 29,64; 33,91; 38,01; 48,13; 48,63; 56,12; 60,59; 89,68; 113,47; :.t” 117,78; 123,08; 126,20; 130,64; 131,90; 144,61; 146,02; 164,94 ' 25 .. _ Tässä selityksessä käyteyt lyhenteet: » * * ,··,·. DiBAl-H: Di-isobutyylialumiinihydridi

Red-AI® :Natrium-bis-(2-metoksietoksi)alumiinihydridi ; 1 Superhydride®: Litiumtrietyyliboorihydridi 1 : 30 9-BBN: 9-borabisyklo(3.3.1)nonaani *; t / L-selektridi®: Litium-tri-sek-butyyliboorihydridi (Aldrich) *’ K-selektridi®: Kalium-tri-sek-butyyliboorihydridi (Aldrich) 58 1 1 4 4 7 7 LS-selektridi®: Litium-trisamyyliboorihydridi (Aldrich) KS-selektridi®: Kaliumtrisamyyliboorihydridi (Aldrich)

Aliquat®: 3 -metyyli-trioktyyliammoniumkloridi THF: Tetrahydrofuraani 5 DMF: Dimetyyliformamaidi EtOAc: Etyyliasetaatti TsOH: p-tolueenisulfonihappo I : »* · 59 1 1 4 4 7 7

Kirjallisuus [1] D.H.R.Barton, G.W. Kirby, Proc. Chem. Soc 392, 1960 [2] D.H.RBarton, G.W. Kirby, J. Chem. Soc. 806, 1962 [3] T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc 2602,1969 5 [4] T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 25,1969 [5] T. Kametani, C. Seino, K. Yamaki, S. Shibuya, K. Fukumoto, K. Kigassawa, F. Sa-toh, M. Hiiragi, T. Hayasaka, J. Chem. Soc (C) 1043, 1971 [6] T. Kametani, T. Yamaki, T. Terui, J. Het. Chem. 10, 35, 1974 io [7]:, T. Kametani,K. Shishido, E. Hayashi, C. Seino, T. Kohno, S. Shibuya, K. Fukumoto, J. Org. Chem. 36, 1295, 1971 [8] J. Szewczyk, A. H. Lewin, F.I. Carroll, J. Het. Chem 25, 1809, 1988 [9] Edinen Zentar po Chimia Sophia, DE 2945 161 800604, CA 94, 15945b [10] Edinen Zentar po Chimia Sophia, US 4290862 810922, CA 95, 212006t 15 [11] R. Vlahov, D. Krikorian, V. Tarpanov, G. Spassov, G. Snatzke, H. Duddek, H. J.

Schäfer, K. Kieslich, Izv. Khim. 20, 59, 1987, CA 108, 150799e [12] D. Krikorian, R. Vlahov, S. Parushev, M. Chinova, I. Vlahov, H. Schäfer, H. Dud-deck, G. Schnatzke, Tetrahedron Lett. 25, 2969, 1984 [13] R. Vlahov, D. Krikorian, G. Spassov, M. Chinova, I. Vlahov, S. Parushev, G.

.:: 20 Snatzke, L. Ernst, K. Kieslich, W. Abraham, W. Sheldrick, Tetrahedron 45, 3329, O 1989 :.v [14] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Heterocycles 8, 277, 1977 ‘ ’ [15] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Chem. Pharm. Bull. 26, 2765, 1978 5 *;' [ 16] J.P. Yardley, H. Fletcher, Synth. 244, 1976 • 25 [17] R.L. Edwards, D.V. Wilson, J. Chem. Soc 5003, 1961 ., [18] S. D. Saraf, Synth. Commun. 13, 7, 1983 [19] B. Davis, M. Joullie, WO 8808708 A1 [20] T. Kametani, K. Fukumoto, Heterocycles 4(6) 111 1-14, 1976 [21] Synform, 283-94, 1983 t 30 [22] T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc C 2601-5 1969 * [23] R.A. Holton, M.P. Sibi, W.S. Murphy, J. Am. Chem. Soc 110, 314 (1988).

' · ·: [24] W C. Shieh, J. A. Carlson, J. Org. Chem. 59, 5463-5465 (1994) 114477 60 [25] A.B. Smith, S. J. Bacara, M. A. Guaciaro, P. M. Wokulich, A. Kom, Organic Synthesis Coll. Vol. 7, 271 [26] A. Hagedom, D. Famum, J. Org. Chem. 42, 3765 (1977) ί » * ·

• » I

t

Claims (32)

1. Menetelmä 4a,5,9,10,1 l,12-heksahydro-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepiinijohdannaisten, joiden yleiset kaavat on valittu ryhmästä Y2 2 y

4. S f 12 / 43\____ R>0VVi, (l) V Γ ., >,o

12 SR X 4 5 Y2 °ry12 Y^n-r5 z-Xi R4 sekä niiden suolojen valmistamiseksi, jolloin R2, R4, Xi ja X2 ovat samoja tai erilaisia ja on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, 10 fluorista, kloorista, bromista, jodista, hydroksista, alkoksista, alhaisesta mahdollisesti vähintään yhdellä halogeenilla substituoidusta alkyylistä, alhaisesta alkenyylistä, alhaisesta alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, aryloksialkyylistä, formyylistä, alkyylikarbonyylista, ♦ 1 aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, »· . aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aralkyylisulfonyy- 15 lista ja aryylisulfonyylista; ;. Yi ja Y2 ovat joko samoja tai erilaisia ja on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, , 1 · ·. fluorista, kloorista, bromista, jodista, hydroksista, alkoksista, alhaisesta mahdollisesti ,, 1, vähintään yhdellä halogeenilla substituoidusta alkyylistä, alhaisesta alkenyylistä, alhaisesta • « » ’..! alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, aryloksialkyylistä, formyylistä, alkyylikarbonyylista, • 1 ’·’ 20 aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, ' · ‘; aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aralkyylisulfonyy- lista ja aryylisulfonyylista tai tarkoittavat yhdessä =0 (ketonia); 114477 62 A on bentseenirengas joka mahdollisesti on ainakin monosubstituoitu alhaisella alkyylillä, alhaisella alkenyylillä, alhaisella alkynyylillä, alkoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla, jodilla, vähintään yhdellä halogeenilla substituoidulla alkyylillä, aralkyylillä, hydroksilla, primäärisellä aminolla, sekundäärisellä aminolla, tertiäärisellä aminolla, nitrolla, nitriilillä, 5 alkyyliaminolla, aryyliaminolla, aldehydillä, karboksyylihapolla, ja karboksyy-lihappojohdannaisilla; Z" on farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen hapon anioni tai epäorgaaninen anioni; ja Rs on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, formyylistä, alkyylistä, alkenyylistä, alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylista, aryylikarbonyylista, aralkyyli-10 karbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aryylisulfonyylista ja aralkyylisulfonyylista; jossa menetelmässä 15 (A) kondensoidaan yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste R^s^^/CHO JL m r2ct X1 missä Ri ja R2 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, mahdollisesti ainakin yhdellä halogeenillä substituoidusta alkyylistä, alkenyylistä, aryylistä, aryylikarbonyylistä, ‘. aralkyylistä, alkyylikarbonyylistä ja aralkyylikarbonyylistä; ja jossa Xj on valittu ryhmästä 20 joka koostuu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, jodista ja tert-butyylistä; •: (B) yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, · h2n^^lVor3 <iv) . jossa R3 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, alkyylistä, alkenyylistä, aryylistä, »· ‘! t 25 aralkyylistä, alkyylikarbonyylistä, aryylikarbonyylistä ja aralkyloksikarbonyylista, jolloin * I t ] · ’ ryhmä R3 mahdollisesti on substituoitu vähintään yhdellä halogeenilla, yleisen kaavan (V) * > 4 f » * » • 1 • « • I » • I • 4 · • ‘ I I 1 1 » · » I » t 63 1 1 4477 ΐ2 Jx,°R3 Ri (V) R4 mukaiseksi yhdisteeksi, saatu kondensaatiotuote (Schiffin emäs) pelkistetään, jolloin siinä tapauksessa että R4 on vety, yleiseen kaavan (V) mukaiseen yhdisteeseen viedään N-5 suojaryhmä; (C) siten saatu yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste syklisoidaan oksidatiivisesti käsittelemällä emäksellä ja hapettimella, tunnettu siitä, että (D) siten saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Yi ja Y2 yhdessä tarkoittavat =0 10 (ketonia), pelkistetään L-selektridillä, K-selektridillä, KS-selektridillä tai LS-selektridillä sellaiseksi yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi jossa Y1 tarkoittaa hydroksia, ja että yleisen kaavan (I) mukainen raseeminen yhdiste, jossa R4 on valittu ryhmästä vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli ja aralkyyli, jaetaan vastaaviin enantiomeereihin kiteyttämällä kiraalisen hapon kanssa. 15

2. Menetelmä 4a,5,9,10,1 l,12-heksahydro-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepiinijohdannaisten, joiden yleiset kaavat on valittu ryhmästä Y2 _2 Y1 i r"6\7 'oJ /l·** R20\i^K (0 3T rre 9\ A ) 10 U, 11 11 / 1T 12 'r 1 I · > I 1 t > > « 114477 Y2 °^CjX2 (ll) z- Xi R4 sekä niiden suolojen valmistamiseksi, jolloin R2, R4, Xi ja X2 ovat samoja tai erilaisia ja on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, jodista, hydroksista, alkoksista, alhaisesta mahdollisesti 5 vähintään yhdellä halogeenilla substituoidusta alkyylistä, alhaisesta alkenyylistä, alhaisesta alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, aryloksialkyylistä, formyylistä, alkyylikarbonyylista, aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aralkyylisulfonyy-lista ja aryylisulfonyylista;

10 Yi ja Y2 ovat joko samoja tai erilaisia ja on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, jodista, hydroksista, alkoksista, alhaisesta mahdollisesti vähintään yhdellä halogeenilla substituoidusta alkyylistä, alhaisesta alkenyylistä, alhaisesta alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, aryloksialkyylistä, formyylistä, alkyylikarbonyylista, aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, 15 aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aralkyylisulfonyy- t_ lista ja aryylisulfonyylista tai tarkoittavat yhdessä =0 (ketonia); • · , ', A on bentseenirengas joka mahdollisesti on ainakin monosubstituoitu alhaisella alkyylillä, » I ., ,: alhaisella alkenyylillä, alhaisella alkynyylillä, alkoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla, : jodilla, vähintään yhdellä halogeenilla substituoidulla alkyylillä, aralkyylillä, hydroksilla, . 1. 20 primäärisellä aminolla, sekundäärisellä aminolla, tertiäärisellä aminolla, nitrolla, nitriilillä, alkyyliaminolla, aryyliaminolla, aldehydillä, karboksyylihapolla, jakarboksyy-: · lihappojohdannaisilla; : ’ _ : Z" on farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen hapon anioni tai epäorgaaninen anioni; ja : v, R5 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, formyylistä, alkyylistä, alkenyylistä, . *1'. 25 alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylista, aryylikarbonyylista, aralkyyli- / . karbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, * - » , ’, i alkyylisulfonyylista, aryylisulfonyylista ja aralkyylisulfonyylista; jossa menetelmässä (A) kondensoidaan yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste « 114477 X <"') R2cr X, missä Ri ja R2 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, mahdollisesti ainakin yhdellä halogeenillä substituoidusta alkyylistä, alkenyylistä, aryylistä, aryylikarbonyylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylistä ja aralkyylikarbonyylistä; ja jossa Xi on valittu ryhmästä 5 joka koostuu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, jodista ja tert-butyylistä; (B) yleisen kaavan (TV) mukaisen yhdisteen kanssa, H2N\/-^3y~OR3 (|V) jossa R3 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, alkyylistä, alkenyylistä, aryylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylistä, aryylikarbonyylistä ja aralkyloksikarbonyylista, jolloin 10 ryhmä R3 mahdollisesti on substituoitu vähintään yhdellä halogeenilla, yleisen kaavan (V) rV RjO^^'^X, R4 mukaiseksi yhdisteeksi, saatu kondensaatiotuote (SchifFm emäs) pelkistetään, jolloin siinä tapauksessa että R4 on vety, yleiseen kaavan (V) mukaiseen yhdisteeseen viedään N-•. suojaryhmä; :: 15 (C) siten saatu yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste syklisoidaan oksidatiivisesti *· käsittelemällä emäksellä ja hapettimella, • t I « tunnettu siitä että : ” (D) siten saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Yi ja Y2 yhdessä tarkoittavat =0 ' ’ (ketonia), pelkistetään DiBAl:illa, RED-Al:illa tai Superhydride-.lla yleisen kaavan (I) 20 mukaiseksi yhdisteeksi, että syntyvät yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen diastere-”;: omeerit joissa joko Yi tai Y2 tarkoittaa hydroksia, erotetaan kromatografisella mene- 1 * telmällä ja että yleisen kaavan (I) mukainen raseeminen yhdiste jossa R4 on valittu ι·ι > * ryhmästä vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli ja aralkyyli, jaetaan vastaaviin • » * ·; ·' enantiomeereihin kiteyttämällä kiraalisen hapon kanssa. 0‘i 25 ' : 3. Menetelmä 4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]- bentsatsepiinijohdannaisten, joiden yleiset kaavat on valittu ryhmästä 66 Υ2 Υι 1 1 4477 Γ°\7 4. j // X2 (O 1 il)10 T 12 VR Xi Y2 o-CjT*2 R2O^J^y<i (II) ^V^V^N-r5 7- I \ 5 z Xl R4 sekä niiden suolojen valmistamiseksi, jolloin

5 R2, R4, Xi ja X2 ovat samoja tai erilaisia ja on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, jodista, hydroksista, alkoksista, alhaisesta mahdollisesti vähintään yhdellä halogeenilla substituoidusta alkyylistä, alhaisesta alkenyylistä, alhaisesta alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, aryloksialkyylistä, formyylistä, alkyylikarbonyylista, aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, • t ; / 10 aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aralkyylisulfonyy- * · lista ja aryylisulfonyylista; • · t '". Yi ja Y2 ovat joko samoja tai erilaisia ja on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, • * .. fluorista, kloorista, bromista, jodista, hydroksista, alkoksista, alhaisesta mahdollisesti • I » ]... vähintään yhdellä halogeenilla substituoidusta alkyylistä, alhaisesta alkenyylistä, alhaisesta 15 alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, aryloksialkyylistä, formyylistä, alkyylikarbonyylista, , , aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, , ·". aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aralkyylisulfonyy- lista ja aryylisulfonyylista tai tarkoittavat yhdessä =0 (ketonia); * f ( ’.,A on bentseenirengas joka mahdollisesti on ainakin monosubstituoitu alhaisella alkyylillä, * · ‘ 20 alhaisella alkenyylillä, alhaisella alkynyylillä, alkoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla, ’ * ' j jodilla, vähintään yhdellä halogeenilla substituoidulla alkyylillä, aralkyylillä, hydroksilla, primäärisellä aminolla, sekundäärisellä aminolla, tertiäärisellä aminolla, nitrolla, nitriilillä, 114477 67 alkyyliaminolla, aiyyliaminolla, aldehydillä, karboksyylihapolla, ja karboksyy-lihappojohdannaisilla; Z' on farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen hapon anioni tai epäorgaaninen anioni; ja Rs on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, formyylistä, alkyylistä, alkenyylistä, 5 alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylista, aryylikarbonyylista, aralkyyli-karbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aryylisulfonyylista ja aralkyylisulfonyylista; jossa menetelmässä (A) kondensoidaan yleisen kaavan (ΠΙ) mukainen yhdiste 1 m

10 X1 missä Ri ja R2 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, mahdollisesti ainakin yhdellä halogeenillä substituoidusta alkyylistä, alkenyylistä, aryylistä, aryylikarbonyylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylistä ja aralkyylikarbonyylistä; ja jossa Xi on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, jodista ja tert-butyylistä; 15 (B) yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, <^^0R3 (IV) jossa R3 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, alkyylistä, alkenyylistä, aryylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylistä, aryylikarbonyylistä ja aralkyloksikarbonyylista, jolloin ; * ryhmä R3 mahdollisesti on substituoitu vähintään yhdellä halogeenilla, yleisen kaavan (V) ·; 20 : f2 ·' : (V) R. I 1 I • t 1 ·; ’ mukaiseksi yhdisteeksi, saatu kondensaatiotuote (Schiffin emäs) pelkistetään, jolloin siinä t « I • ’, ί tapauksessa että R4 on vety, yleiseen kaavan (V) mukaiseen yhdisteeseen viedään N- suojaryhmä; ;1 ·, · 25 (C) siten saatu yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste syklisoidaan oksidatiivisesti •; * · i käsittelemällä emäksellä ja hapettimella, tunnettu siitä että « 114477 (D) siten saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Yi ja Y2 yhdessä tarkoittavat =0 (ketonia), muutetaan ketaaliksi tai tioketaaliksi, että näin saatu ketaali tai tioketaali pelkistetään, että syntyneen narvediiniketaalityyppisen yhdisteen ketaali- tai tioketaaliryhmä lohkaistaan, että yleisen kaavan (I) mukainen raseeminen yhdiste jossa R4 5 on valittu ryhmästä vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli ja aralkyyli, muutetaan vastaaviksi enantiomeereiksi kiraalisesti indusoidulla kiteytyksellä ja että näin saadut enantiomeerit pelkistetään yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi L-selektridillä, K-selektridillä, KS-selektridillä tai LS-selektridillä.

4. Menetelmä 4a,5,9,10,1 l,12-heksahydro-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]- bentsatsepiinijohdannaisten, joiden yleiset kaavat on valittu ryhmästä Yo 5 c>Yi /--6\7

4. J Γ** I J/r (0 A ) 10 2VVnv

12 R Xl 4 Y o J,Y1 ; °-CjXz (ii) '! <Nv J-v + :·, y^--N-R5 z- X, R, 15 ,;. sekä niiden suolojen valmistamiseksi, jolloin . *", R2, R4, Xi ja X2 ovat samoja tai erilaisia ja on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, .. ‘. fluorista, kloorista, bromista, jodista, hydroksista, alkoksista, alhaisesta mahdollisesti • I [··'>' vähintään yhdellä halogeenilla substituoidusta alkyylistä, alhaisesta alkenyylistä, alhaisesta • t 20 alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, aryloksialkyylistä, formyylistä, alkyylikarbonyylista, • * » ’ · ; aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, • I I « t aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aralkyylisulfonyy-lista ja aryylisulfonyylista; 114477 69 Yi ja Y2 ovat joko samoja tai erilaisia ja on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, jodista, hydroksista, alkoksista, alhaisesta mahdollisesti vähintään yhdellä halogeenilla substituoidusta alkyylistä, alhaisesta alkenyylistä, alhaisesta alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, aryloksialkyylistä, formyylistä, alkyylikarbonyylista, 5 aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aralkyylisulfonyy-lista ja aryylisulfonyylista tai tarkoittavat yhdessä =0 (ketonia); A on bentseenirengas joka mahdollisesti on ainakin monosubstituoitu alhaisella alkyylillä, alhaisella alkenyylillä, alhaisella alkynyylillä, alkoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla, 10 jodilla, vähintään yhdellä halogeenilla substituoidulla alkyylillä, aralkyyIillä, hydroksilla, primäärisellä aminolla, sekundäärisellä aminolla, tertiäärisellä aminolla, nitrolla, nitriilillä, alkyyliaminolla, aryyliaminolla, aldehydillä, karboksyylihapolla, ja karboksyy-lihappoj ohdannaisilla; Z' on farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen hapon anioni tai epäorgaaninen anioni; ja 15 R5 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, formyylistä, alkyylistä, alkenyylistä, alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylista, aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aryylisulfonyylista ja aralkyylisulfonyylista; tunnettu siitä että 20 (A) oksidatiivisesti syklisoidaan yleisen kaavan (Va) mukainen yhdiste :·. X2 zi z, J^or3 * · · ' · ‘ 1 missä ryhmillä Ri, R2, R3, R4, Xi ja X2 on vaatimuksen 1 mukaiset merkitykset ja jossa Z\ ja Z2 tarkoittavat O, S, N, jolloin siinä tapauksessa että R1 on vety, yleiseen kaavan (Va) •;;: 25 mukaiseen yhdisteeseen viedään N-suojaryhmä, yleisen kaavan (1 a) mukaiseksi I t ’ ’; ·' yhdisteeksi I · f » # » t » • i \ » • t • 1 1 V o 70 1 1 4477 ila) χΓζΓ R‘ käsittelemällä emäksellä ja hapettimella; (D) että siten saatu yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Yi ja Y2 yhdessä tarkoittavat =0 (ketonia), muutetaan ketaaliksi tai tioketaaliksi, että näin saatu ketaali tai tioketaali 5 pelkistetään, että syntyneen narvediiniketaalityyppisen yhdisteen ketaali- tai tioketaaliryhmä lohkaistaan, että yleisen kaavan (I) mukainen raseeminen yhdiste jossa R4 on valittu ryhmästä vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli ja aralkyyli, muutetaan vastaaviksi enantiomeereiksi kiraalisesti indusoidulla kiteytyksellä ja että näin saadut enantiomeerit pelkistetään yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi L-selektridillä, ΚΙ O selektridillä, KS-selektridillä tai LS-selektridillä.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että kondensaatioreaktio (vaihe B) suoritetaan liuottimessa palautuskeiton lämpötilassa, mahdollisesti erottaen syntyvä vesi. 15 • · , - - ·, 6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että vaiheessa B , , ·. syntyvän kondensaatiotuotteen (Schiffin emäksen) pelkistys suoritetaan pelkistimellä joka on valittu ryhmästä joka koostuu natriumboorihydridistä, kaliumboorihydridistä, : ·. ( natriumsyanoboorihydridistä, LiAIHtista ja näiden seoksista. 20

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että vaiheessa C •; · käsitellään yleisen kaavan (V) tai (Va) mukainen yhdiste emäksellä, joka on valittu : ’ ’ ryhmästä joka koostuu natriumvetykarbonaatista, kaliumkarbonaatista, NaOH.sta, : V. KOH:sta ja pyridiinistä. i,,:. 25 « t .' . 8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että vaiheessa C .,, t J käsitellään yleisen kaavan (V) tai (Va) mukainen yhdiste hapettimella, joka on valittu ryhmästä Pb(OAc)4, KMn04, rautakloridi, kaliumferrisyanidi ja H2O2. 7i 1 1 4 477

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että vaiheessa C käytetään liuotinta joka on valittu ryhmästä joka koostuu tolueenista ja ksyleenistä.

10. Jonkin patenttivaatimuksista 3-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että vaiheessa D yleisen kaavan (I) tai (Ia) mukainen yhdiste, missä Yi ja Y2 yhdessä tarkoittavat =0 (ketonia), muutetaan ketaaliksi tai tioketaaliksi, siten että yleisen kaavan (I) tai (Ia) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa joka on valittu ryhmästä alkoholi R^-OH tai tioli R^-SH, jolloin R$ on valittu ryhmästä joka koostuu alkyylistä, alkenyylistä, 10 aryylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylista, aryylikarbonyy lista j a araikyylikarbonyylista, jolloin R$ mahdollisesti voi olla substituoitu vähintään yhdellä halogeenilla.

11. Jonkin patenttivaatimuksista 3-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että vaiheessa D yleisen kaavan (I) tai (Ia) mukainen yhdiste, missä Yi ja Y2 yhdessä tarkoittavat =0 15 (ketonia), muutetaan ketaaliksi tai tioketaaliksi, siten että yleisen kaavan (I) tai (Ia) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan diolin Rs(0H)2 tai ditiolin Rs(SH)2, jolloin Railia on vaatimuksessa 10 esitetyt merkitykset.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että vaiheessa D käytetään 20 propyleeniglykolia ketaalin muodostamiseksi. > » > · .1 ·. 13. Jonkin patenttivaatimuksista 3-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että ketaali tai ; tioketaali pelkistetään pelkistimelläjoka on valittu ryhmästä joka koostuu nat- •; · > * riumborohydridistä, kaliumborohydridistä, natriumsyanoborohydridistä, LiAIHv.stä, L- •' ·., 25 selektridistä, DiBAhsta, RED-AL:sta, K-selektridistä, KS-selektridistä, LS-selektridistä, : Superhydrideista, 9-BBN:sta, Zn/CaCl2:sta ja näiden seoksista. *

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että pelkistin on L1AIH4. • I • ‘ · ‘: 30 15. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että saatu : ’ ”: yhdiste on yleisen kaavan (II) mukainen kvatemäärinen ammoniumsuola. « I · 1 • I I k 72 1 1 4477

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että Z' on valittu ryhmästä joka koostuu tartraatista, laktaatista, sitraatista, asetaatista, maleinaatista, fluoridista, kloridista, bromidista, jodidista, sulfaatista, fosfaatista ja kloraatista.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että Ri, Raja R3 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, alkyylistä, alkenyylistä, aryylistä, aryylikarbonyylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylistä ja aralkyylikarbonyylistä, mahdollisesti ainakin yhdellä halogeenillä substituoituna.

18. Jonkin patenttivaatimuksista 1-16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että R» ja R5 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, formyylistä, alkyylistä, alkenyylistä, aryylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylista, aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aryylisulfonyylista ja aralkyylisulfonyylista, jolloin R4 ja R5 mahdollisesti on substituoitu ainakin yhdellä halogeenilla. 15

19. Jonkin patenttivaatimuksista 1-18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että Xj ja X2 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, jodista ja t-butyylista.

20. Jonkin patenttivaatimuksista 1-19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että yleisen 20 kaavan (V) tai (Va) mukaisen yhdisteen typpi suojataan ennen hapetusta yhdisteellä joka on valittu ryhmästä joka koostuu formyylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyylista, aryylikar-j'' *. bonyylista, aralkyylikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aryy- : lisulfonyylistaja aralkyylisulfonaalista. • · » » · » ·

21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että suojaryhmäksi : _. : liitetään formyyliiyhmä käsittelemällä yleisen kaavan (V) tai (Va) mukainen yhdiste 1 -50- kertaisella moolisella määrällä etyyliformaattia katalyyttisen muurahaishappomäärän läsnäollessa. t » I • t : ’ ·': 30 22. Jonkin patenttivaatimuksista 1 -21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että : ’ ’ ‘: valmistetaan yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste, missä . ·. : Ri, R2 ja R3 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, alkyylistä, aralkyylistä, alkyylikar- ....: bonyylista, aryylikarbonyylista j a aralkyylikarbonyylista; Xi on bromi; 1 1 4477 X2 on vety; ja R4 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, formyylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyy-lista, aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyloksikarbonyylista, aryloksi-karbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aryylisulfonyylista ja 5 aralkyylisulfonyylista, käsittelemällä yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste, r^Y0Rs R20^^^V'X1 R4 missä R4 on CHO ja Xi on vety, bromausreagenssillä.

23. Jonkin patenttivaatimuksista 1-22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että syklisoidaan yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste, w; 0/1 R4 missä ; : R2 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, alkyylistä, aryylistä, aryylikarbonyylista, •... · 15 aralkyylista, alkyylikarbonyylista ja aryylikarbonyylista; Xi on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, jodista ja t- I M I I ' * butyylista; ·' *' R4 on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, formyylistä, aralkyylistä, alkyylikarbonyy- * · · ' lista, aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkoksikarbonyylista, aryloksikar- , 20 bonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aralkyylisulfonyylista ja aryy- "!! lisulfonyylista; j a • * ” ‘ R3 on vety; • · » • * » : · * yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, missä ’ ·; * ’ ryhmillä R2, R4 ja Xi on yllä mainitut merkitykset; ; 25 X2 on vety tai bromi; ja ’ ‘ * Yi ja Y2 ovat yhdessä =0 (ketoni) käsittelemällä emäksellä ja hapettimella. 74 1 1 4 477

24. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että oksidatiivinen syklisointi suoritetaan tetraalkyyliammoniumkloridin, kuten Aliquat'in, kruunueettereiden, askorbiinihapon, kuparikloridin tai trifluoroetikkahapon tai näiden seosten läsnäollessa. 5

25. Menetelmä bromin poistamiseksi yleisen kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, tunnettu siitä että käsitellään yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste Y2 '>Y1 r^6\7 4 oJ. (I) sr rre 9\ A I )10 2 T 12 X, K4 10 missä Xi on bromi; R.2, R4 ja X2 ovat samoja tai erilaisia ja on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, jodista, hydroksista, alkoksista, alhaisesta mahdollisesti vähintään yhdellä halogeenilla substituoidusta alkyylistä, alhaisesta alkenyylistä, alhaisesta alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, aryloksialkyylistä, formyylistä, alkyylikarbonyylista, 15 aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, • · t aryy lioksikarbonyy lista, aralkyloksikarbonyy lista, alkyylisulfonyylista, aralkyylisulfonyy- lista ja aryylisulfonyylista; .,; Yi ja Y2 ovat joko samoja tai erilaisia ja on valittu ryhmästä joka koostuu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, jodista, hydroksista, alkoksista, alhaisesta mahdollisesti : ‘. 20 vähintään yhdellä halogeenilla substituoidusta alkyylistä, alhaisesta alkenyylistä, alhaisesta alkynyylistä, aryylistä, aralkyylistä, aryloksialkyylistä, formyylistä, alkyylikarbonyylista, •; · aryylikarbonyylista, aralkyylikarbonyylista, alkyylioksikarbonyylista, : ” ‘: aryylioksikarbonyylista, aralkyloksikarbonyylista, alkyylisulfonyylista, aralkyylisulfonyy- ; ·, *, lista ja aryylisulfonyylista tai tarkoittavat yhdessä =0 (ketonia); » · . ” *. 25 A on bentseenirengas joka mahdollisesti on ainakin monosubstituoitu alhaisella alkyylillä, . * . alhaisella alkenyylillä, alhaisella alkynyylillä, alkoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla, a · » • t t ! jodilla, vähintään yhdellä halogeenilla substituoidulla alkyylillä, aralkyylillä, hydroksilla, primäärisellä aminolla, sekundäärisellä aminolla, tertiäärisellä aminolla, nitrolla, nitriilillä, 75 114477 alkyyliaminolla, aryyliaminolla, aldehydillä, karboksyylihapolla, ja karboksyy- lihappoj ohdannaisilla; debromausta varten seoksella joka koostuu a) muurahaishaposta, trietyyliamiinista ja palladium/aktiivihiilestä, tai 5 b) metallisesta sinkkijauheesta ja CaCl2:sta alkoholissa.

26. Menetelmä N-demetyylibromigalantamiinityyppisten ja N-demetyyliepibromi-galantamiinityyppisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä että yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste Y2 } γ 4oJ lf~** R2°\ (l) 3ϊ^ ire 9\ A I )10 2 γν-Ν I 12 SR x 4 10 *1 missä R.2 on alkyyli; Xi on bromi; R4 on CHO; X2 on vety;

15 YijaY2 ovat yhdessä =0 (ketoni), ja missä . t A on bentseenirengas joka mahdollisesti on ainakin monosubstituoitu alhaisella alkyyIillä, , ·, alhaisella alkenyylillä, alhaisella alkynyylillä, alkoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla, » · ,. ,: jodilla, vähintään yhdellä halogeenilla substituoidulla alkyylillä, aralkyylillä, hydroksilla, : · primäärisellä aminolla, sekundäärisellä aminolla, tertiäärisellä aminolla, nitrolla, nitriilillä, ;' ; 20 alkyyliaminolla, aryyliaminolla, aldehydillä, karboksyylihapolla, ja karboksyy- s lihappoj ohdannaisilla; ; · pelkistetään. : v, 27. Patenttivaatimuksen 26 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että pelkistykseen : ’' , 25 käytetään DiBAlria, RED-AL:ia tai Superhydriderä, L-selektridiä, K-selektridiä, KS- / . selektridiä tai LS-selektridiä.

28. Patenttivaatimuksen 1-24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että kiraalinen happo on valittu ryhmästä joka koostuu dibentsoyyliviinihaposta, di-p-toluyyliviinihaposta, 7« 1 1 4477 viinihaposta, sitruunahaposta, kamferihaposta, kamfaanihaposta, kamferisulfonihaposta ja mantelihaposta.

29. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että kiraalinen happo on 5 valittu ryhmästä joka koostuu (+)di-p-toluyyli-D-viinihaposta ja (-)di-p-toluyyli-L-vii- nihaposta.

30. Jonkin patenttivaatimuksista 3-29 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että Yi ja Y2 on valittu ryhmästä joka koostuu Olasta ja OR*0:sta; Xi on bromi ja R4 on CHO. 10

31. Uusi yhdiste valittuna ryhmästä a) kaavan OH kA^N' L· 'CH= mukainen bromigalantamiini 15 » . b) kaavan oh i ! 3 \ sch3 Br 3 mukainen epibromigalantamiini * » t k t Ϊ S 4 t // 1 1 4 4 7 7 c) kaavan OH Br mukainen N-demetyylibromigalantamiini 5 d) kaavan OH Br mukainen N-demetyyli-epibromigalantamiini e) kaavan Ϊ g yLi ·:· i CHO ;::: 10 Br '’ mukainen bromi-N-formyylinarvediini-propyleeniglykoliketaali • I f) kaavan 1 1 4 4 77 CT 'ch3 mukainen narvediini-propyleeniglykoliketaali 5 g) kaavan Oo ir CHO mukainen bromi-N-formyylinarvediini-etyleeniglykoliketaali ;"'; h) kaavan ^ «Π : \^0 CH3°^0^ S 10 Ν™3 : ' mukainen narvediini-etyleeniglykoliketaali 7S 1 1 4477 i) kaavan HcTl0 ch3°Y^ nch3 mukainen 0-(2-hydroksietyyli)galantamiini 5 j) kaavan Oo Br mukainen bromi-N-demetyylinarvediini-etyleeniglykoliketaali , k) kaavan : Oo £ 10 ,,; mukainen bromi-N-bentsyylinarvediini-etyleeniglykoliketaali 1. kaavan 1 1 4477 O CH3O^A><^ Br mukainen bromi-N-demetyylinarvediini 5 n) O CH3°'Yii^^/N'CH3 r>° er OH o) O ;; i o SrV Br O ,; i· 7 ' "OH λ * si 1 1 4477