CN1069624C - 4a,5,9,10,11,12－六氢－6H－苯并呋喃并[3a,3,2－ef][2]苯并吖庚因衍生物的制备方法 - Google Patents
4a,5,9,10,11,12－六氢－6H－苯并呋喃并[3a,3,2－ef][2]苯并吖庚因衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
提供了一种制备4a，5，9，10，11，12-六氢-6H-苯并呋喃并[3，2-ef][2]苯并吖庚因的方法，它能经新的溴-N-去甲基雪花胺(4)和新的溴代雪花胺(5)来有利地制备雪花胺(6)。在本方法中，化合物(2)氧化环合成化合物(3)。化合物(3)由L-selektrides非对映立体选择性地还原，成为新的溴-N-去甲基雪花胺(4)，其中不生成可检测量的表溴-N-去甲基雪花胺。新的溴化雪花胺(5)由甲基化制得，由甲基化产物分离溴(+/-)雪花胺而制得(6)。纯对映体的存在可通过作为手性酸(尤其是酒石酸)的盐的沉淀来证明。以下反应模式中表示的本方法在各阶段均具有高的产率和纯的产物，因而能以工业规模实施。
Description
本发明涉及通式(Ⅰ)的4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因衍生物或其盐的制备方法，
其中R2、R4、X1、X2、Y1和Y2可相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、必要时支化的且必要时被如至少一个卤原子取代的低级烷基、必要时支化的低级链烯基、必要时支化的低级链炔基、必要时取代的芳基、芳烷基或芳烷氧基，其中烷基链必要时是支化的而芳香母核必要时可被取代、甲酰基或为未取代的或被一个或多个卤素取代的、直链或支链的下述基团：烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基或芳基磺酰基，或者Y1和Y2共同为=O且其中A是必要时被下列基团任意单-或多取代的苯核：至少一个必要时支化的低级烷基、至少一个必要时支化的低级链烯基、至少一个必要时支化的链炔基、至少一个必要时支化的低级烷氧基、氟、氯、溴或碘或者几个相同或不同的卤原子、至少一个被一个卤原子或多个相同或不同的卤原子取代的烷基如氯甲基、三氟甲基、至少一个必要时取代的芳烷基和/或至少一个羟基、伯-、仲-或叔氨基、硝基、腈基、烷氨基、芳氨基、醛基、羧基或羧基的所有衍生物如酯、酰胺及卤化物。
本发明进一步涉及通式(Ⅱ)的4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因衍生物的制备方法，
其中R2、R4、X1、X2、Y1和Y2及A定义如上述式(Ⅰ)中，Z-是下列药用酸的有机阴离子，如酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸或马来酸的酸根，或者无机阴离子，如氟、氯、溴、碘、硫酸根、磷酸根或氯酸根，R5为氢原子、甲酰基、未取代或被至少一个卤原子取代的直链或支链烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，或者也可为未取代或被至少一个卤原子取代的直链或支链烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳烷基磺酰基。
取代基R1-R6、X1,2、Y1,2优选的形式为R1、R2、R3、R6：氢原子、未取代或被一个或多个卤原子取代的直链或支链烷基、链烯基、芳基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、或者这些基团的任何结合形式；X1、X2:H、F、Cl、Br、I-、叔丁基及其任何结合形式；Y2、Y2:H、O-R6、及Y2和Y2共同为=O；R4、R5：为上述R1、R2、R3、R6提到的、优选的意义，以及未取代或被一个或多个卤原子取代的直链或支链烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳烷基磺酰基。
雪花胺是主要存在于石蒜科植物中的、具有高度药物活性的生物碱。它的作用类似一种选择性乙酰胆碱脂酶抑制剂，其相应用于治疗阿尔茨海默(Alzheimer)疾病的用途被特别强调。现在由高加索雪花莲(Caucasiansnowdrop Galanthus woronoyi)中分离雪花胺，每年产量仅为几千克，而花费却超过30000美元/千克。自从十九世纪六十年代就知道雪花胺的合成原理，但使用的是长而不经济、总反应产率不好的反应路线。
上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的一些化合物的合成本身是已知的并有文献记载。于是在多种氧化剂的存在下，N-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-羟基-苯基乙胺进行氧化环合，得到脱氧氧代雪花胺(narwedine)(脱氧氧代雪花胺是雪花胺的前体，但是它已具备雪花胺的环结构)〔参考文献1-2〕，其产率总是在理论产率的1％以下。虽然可以确定其结构，但是雪花胺不能以对制药学有利的千克量级来制备。
描述N-甲基-苯甲酰胺-和苯乙酰胺衍生物进行此环合反应的最佳方法(以上都出自Kametani，参考文献3-7,22)的产率高至40％，但总产率低使工业化生产是不可能的。该文献还报告了N,N-二取代苯乙胺衍生物的环合反应(参考文献8)、及电化学(参考文献9-12)、微生物学(参考文献14-15)、酶学(参考文献8)和仿生学方法(参考文献14-15)。参考文献23描述了从异香草醛中以产率44％制备脱氧氧代雪花胺，但使用等摩尔的三氟乙酸钯及-铊使该合成不经济。此路线得到的(+/-)脱氧氧代雪花胺(参考文献23)被浓缩为所需的(-)脱氧氧代雪花胺，并以高产率用三仲丁基硼氢化锂转化为雪花胺(参考文献24)。
参考文献8提出了一种合成方法，其氧化环合反应的产率为21％，但是未将对映体分离。用存在于THF中的氢化锂铝还原溴代脱氧氧代雪花胺，得到53∶31的(+/-)雪花胺的非对映异构体混合物和(+/-)表雪花胺(epigalanthamine)也是已知的。
本发明的目的在于改善该合成方法，以便以可再现的和个别步骤使产率及总产率都得到提高的方式制备大量标题物质。
本发明目的是通过本发明权利要求1和2的方法、以在从属权利要求中优选的和有利的变通方案及本发明的实施形式来达到的。具体地讲，下列本发明的方法措施被证明是有利的：
将卤代溶剂如氯仿替换为甲苯。如今卤代溶剂因其毒性、处理困难及对生态环境的影响而很少还用作工业溶剂。相反，甲苯没有这些缺点。
萃取分离需要有机溶剂。本发明中，大部分加工操作可以优化，使反应产物一般以结晶形式从溶液中得到。因此可以避免大部分色谱纯化步骤或萃取。
此外，通过改善参数，本发明中的产率可以在很窄的范围内再现，且可以限定这些反应的主要产物纯度及副产物含量。本发明的方法使个别步骤和总的产率的提高和再现成为可能。本发明特别提供了一种方法，其中用还原剂将溴代甲酰基脱氧氧代雪花胺还原。三仲丁基硼氢化锂可以作为还原剂，此还原反应以高产率(如85％)将非对映异构选择性地引入N-去甲基溴代雪花胺，通过Eschweiler-Clark N-甲基化和脱溴反应，将其转化为(+/-)雪花胺。在此过程中，还不可能通过色谱方法检测反应产物中(+/-)表雪花胺。按照本发明的方法，经参考文献中未描述的中间体(见权利要求64至67提及的化合物)，可以工业规模制备雪花胺和雪花胺衍生物。
本发明的方法与现有技术相比，所得产物的产率和纯度有了显著改善并能以工业规模进行生产。现通过如下实施例说明：
为了合成如下通式(Ⅰ)的4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃并[3a,3。2-ef][2]苯并吖庚因衍生物及其盐
其中R2、R4、X1、X2、Y1和Y2可相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、必要时支化的、必要时被如至少一个卤原子取代的低级烷基、必要时支化的低级链烯基、必要时支化的低级链炔基、必要时取代的芳基、芳烷基或芳烷氧基，其中烷基链必要时是支化的而芳香母核必要时可被取代、甲酰基，或为直链或支链烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基或芳基磺酰基，它们可以未被取代基或被一个或多个卤原子取代，或者Y1和Y2共同为=O(酮)，
其中A是被下列基团任选单-或多取代的苯核时：至少一个必要时支化的低级链烷基、至少一个必要时支化的低级链烯基、至少一个必要时支化的低级链炔基、至少一个必要时支化的低级烷氧基、氟、氯、溴或碘或者几个相同或不同的卤原子、至少单取代的烷基如氯甲基和三氟甲基、至少一个任选取代的芳烷基和/或至少一个羟基、伯-、仲-或叔氨基、硝基、腈基、烷氨基或芳氨基、醛基、羧基或羧基的所有衍生物如酯、酰胺及酰卤，采用了具有如下步骤的方法，包括缩合步骤、然后还原、N-甲酰化或引入N-保护基、溴化反应(也可在总反应式的异香草醛步骤中已进行)、氧化环合反应、还原反应、依还原剂的性质也可再N-甲基化和脱溴化、以及光学异构体的分离。如果需要，可以省略上述个别步骤。
本发明也涉及标题化合物的盐的制备。
通式(Ⅰ)的化合物可以与下列有机酸或无机酸形成盐，例如，无机酸如盐酸和氢溴酸、硫酸和磷酸及高氯酸，或者药用有机酸如乳酸、取代的或未取代的酒石酸、乙酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸、β-萘甲酸、己二酸等。
某些实例中本发明的方法产生新的化合物。这些新的化合物包括：下式的溴代雪花胺：
下式的表溴代雪花胺(epibromogalanthamine)：
下式的N-去甲基溴代雪花胺：
和下式的N-去甲基-表溴代雪花胺：
本发明也涉及通式(Ⅱ)的取代的4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因衍生物的盐的制备方法，
其中R2、R4、X1、X2、Y1和Y2及A定义如上述式(Ⅰ)中，Z-是下列药用酸的有机阴离子，如酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸或马来酸等，或者无机阴离子，如氟、氯、溴、碘阴离子、硫酸根、磷酸根或氯酸根阴离子，R5为氢原子、直链或支链低级烷基、芳基或一个其烷基链为直链或支链的芳烷基，据此，上述示例性描述的方法也是本发明的对象。
本发明得到的化合物及其盐具有至少两个不对称中心，因此可出现若干立体异构体。本发明也特别涉及将所得的非对映异构体或外消旋物分离为纯的光学对映体或其混合物的方法。
上述步骤通常可以且示例地按照如下实施例进行
1．缩合反应和还原反应
为了制备通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物，通过将通式(Ⅲ)的化合物，其中R1和R2为氢原子、直链或支链低级烷基或其烷基链是支链或直链的芳基或芳烷基、以及烷基羰基、芳基羰基和芳烷基羰基、或者共同为烷基(R1=R2=-CH2-)或这些基团的结合形式，X1=H、氟、氯、溴、碘或叔丁基，与酪胺或取代的酪胺(R3=氢原子、直链或支链低级烷基、芳基或其烷基链是支链或直链的芳烷基、以及烷基羰基、芳基羰基和芳烷基羰基)进行缩合，制得取代的通式(Ⅴ)的衍生物(R4=H)。制备步骤如下：
(Ⅲ)和(Ⅳ)在甲苯、二甲苯或苯或这些溶剂与高级醇的混合物、优选在9∶1至1∶9、更优选1∶1的甲苯与正丁醇混合物中的等摩尔溶液-浓度1-30％-在回流温度下反应并除去水。然后蒸馏除去溶剂并使浓度大于95％，将残余物以1-30％的浓度溶于醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲基乙二醇或乙基乙二醇、水、冰醋酸或这些溶剂的混合物，优选甲醇中，并通过加入0.6至5当量、优选0.65至0.7当量的粉末或颗粒形式的还原剂如硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠及氢化锂铝及其混合物，但优选硼氢化钠，在-30℃至回流温度进行还原。将缩合产物(Ⅴ)作为第一部分以产率80至85％从醇溶液中滤出。通过蒸馏至原体积的15-30％来处理此醇溶液、且过滤得到的第二部分，将产率增加至理论产率的90至95％。或者，将反应液倒入水中，沉淀出结晶产物(Ⅴ)，抽吸过滤并干燥后，得到的产率高达95％。
2．N-甲酰化或N-保护基
用于氧化环合反应的式(Ⅴ)的起始物，其中R4为甲酰基，也可为直链或支链芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基或芳基磺酰基，这些基团未取代或被一个或多个卤原子取代，可通过R4为H的化合物(Ⅴ)与相应的酸、酯、酸酐、卤化物、叠氮化物、碳酸盐或这些保护基的其它反应性衍生物反应制备。
具体地讲，R4为H的通式(Ⅴ)化合物在溶剂如THF、二噁烷、DMF、甲苯、二甲苯或这些溶剂的混合物中与等摩尔至其50倍摩尔数的甲酸乙酯和催化量的甲酸(0.001至1当量)在0℃至回流温度反应，得到R4为CHO的通式(Ⅴ)化合物。减压蒸发除去此反应中的溶剂，通过分批加入冰和水将蒸发残余物结晶，通过过滤得到产率大于90％、含量大于95％的产物。
3．溴化反应
如果在通式(Ⅴ)的化合物中，R1、R2、R3为直链或支链的低级烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，X1、X2为氢，R4为甲酰基、或直链或支链、未取代或被一个或多个卤原子取代的芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基或芳基磺酰基，它以浓度90至100％在卤代烃如氯仿或二氯甲烷与醇(甲醇、乙醇、甲基乙二醇、乙基乙二醇、1,2-亚乙基二醇、正丙醇、异丙醇)的9∶1至1∶9、优选3∶2至2∶3、的混合溶剂中、或从纯的醇(甲醇、乙醇、甲基乙二醇、乙基乙二醇、1,2-亚乙基二醇、正丙醇、异丙醇)及其比例为9∶1至1∶9、优选3∶2至2∶3的互混物、优选乙醇/甲基乙二醇中，其中水含量为0至5％、优选0至0.2％，在-80至60℃、优选-40至0℃，以浓度为0.5克至20克/毫升溶剂，与1.0至3.0、优选1.4至1.7当量的溴化试剂进行反应，该溴化剂为通过向上述溶剂中以1至90％、优选2至10％的浓度加入溴而得，溴化试剂的加入时间为10分钟至4小时、优选15至30分钟。在反应0.5至24小时、优选30至60分钟、并处理(通过蒸发浓缩至原体积的10至25％并倒入10至50倍的冰水中、过滤并干燥)后，得到产率为理论产率的90至96％、X1为Br的式(Ⅴ)的化合物。
X1为Br、R4为CHO的中间体(Ⅴ)或多溴代中同体的制备：
路线1(见14页，总反应式)：如果按照所给出的处理说明，将X1、X2为H、R4为CHO的式(Ⅴ)的化合物溴化，例如，则得到82％的产物，6％离析物，8％副产物(其中X2为Br)和5％的更高度溴化的产物(HPLC,Lichrosorb RP 18,5μ,300/4毫米，洗脱液甲醇/水 6∶4于280nm)。如果改变溴化方法，所述产物的比例也会改变(通常形成较高浓度的更高度溴化产物)。氧化环合反应后，在离析物中可以检测到所需通式(Ⅰ)的化合物，其中X1为Br,R4为CHO而Y1=Y2=O(酮)，其浓度与通式(Ⅴ)的化合物(其中X1=X2=Br,R4=CHO)相对应(HPLC,Lichrosorb Si 60,10μ,300/4毫米，洗脱液：三氯甲烷/甲醇 95∶5于254nm)，且通过制备色谱(硅胶60，三氯甲烷∶甲醇1-5％)分离。用三仲丁基硼氢化锂或其它还原剂还原后，更高度溴化的脱氧氧代雪花胺(X1=X2=Br)被还原为雪花胺或通过制备色谱分离。
路线2(见14页，总反应式)：
由藜芦醛起始，经6-溴-异香草醛，通过缩合反应或N-甲酰化可制备式(Ⅴ)的化合物(其中X1=Br,R4=CHO)，而无更高度溴化的副产物。
4．氧化环合反应：
为了使通式(Ⅴ)的化合物氧化环合，其中R2为氢原子、支链或直链低级烷基、芳基、或其烷基链为支链或直链的芳烷基、或烷基羰基、芳基羰基及芳烷基羰基或这些基团的结合形式，X1为H、氟、氯、溴、碘或叔丁基，R4为甲酰基、或直链或支链芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基或芳基磺酰基，这些R4基团可为未取代或被一个或多个卤原子取代，R3为H，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2、R4、X1如上所述，Y1、Y2=O(酮)而X2=H或Br，使反应在下列条件下进行，溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、二茲烷、冰醋酸、水、它们与醇(甲醇、乙醇、甲基乙二醇、乙基乙二醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇)以9∶1至1∶9比例的混合物、甲苯、二甲苯或苯、优选二甲苯或甲苯，以0.05至10克/100毫升溶剂的浓度，与浓度为0.1％至饱和的溶液或悬液、优选5至20％的碱如碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或吡啶、优选碳酸钾、以及氧化剂如Pb(OAC)4、高锰酸钾、三氯化铁、铁氰化钾或双氧水、优选铁氰化钾、4-10当量、优选5.5-6当量，如果需要加入相转移催化剂如氯化3-甲基-三辛基铵或冠醚，以及抗坏血酸、CuCl或三氟乙酸，在-40℃至回流温度、优选是50至80℃，并通过快速或分批加入离析物，离析物可以是固体、溶液或悬液形式的，优选固体，反应时间为10分钟至72小时、优选是15至45分钟，不断机械搅拌、优选使用搅拌器或均化器，如果需要，在一种惰性气体氛如氮气、二氧化碳或氢气、主要是氩气中进行反应。通过过滤、相分离并真空蒸发除去甲苯相，得到产率为5至65％的粗品，由该粗品通过将环合产物纯化，得到的产率为5至50％。
5．还原反应：
为了使通式(Ⅰ)的化合物还原，其中R2是直链或支链低级烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，X1、X2为氟、氯、溴、碘或叔丁基，R4是甲酰基、或直链或支链芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基或芳基磺酰基，这些R4基团未被取代或被一个或多个卤原子取代，Y1、Y2=O(溴代脱氧氧代雪花胺型)，所用还原剂如DiBAl-H、DiBAl-H/氯化锌、异丙酸铝、二氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化锂、三戊烷基硼氢化钾、三戊烷基硼氢化锂、氢化锂三叔丁基铝、氢化锂三乙氧基铝、9-硼二环(3.3.1)壬烷、三乙基硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锌、氢化铝、AlCl2H或者这些还原剂的结合形式，还原反应可按照如下方式进行：通过向起始物质中加入等摩尔量或相对于原料过量的还原剂，或者相反，将起始物质加入到存在于惰性溶剂如乙醚、THF、二茲烷、甲苯、二甲苯或苯中的还原剂中，反应温度为-50℃至回流温度。用碱、主要是氢氧化铵，或酸、主要是2N盐酸处理并随后用溶剂如甲苯、二甲苯、苯、乙酸乙酯、醚、氯仿或二氯甲烷萃取后，通过色谱方法纯化粗产物，如果需要，分离非对映异构体或者使粗产物进一步直接反应。
具体地讲，通过柱色谱纯化后，通过用三仲丁基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化钾还原溴-N-甲酰基脱氧氧代雪花胺，非对映异构选择性地得到N-去甲基溴代雪花胺，产率为理论的70至85％(与参考文献24相对照，其中使用脱氧氧代雪花胺)。用色谱方法未检测到表-N-去甲基溴代雪花胺。
通过N-甲基化，例如通过在5至50倍过量的甲酸和甲醛水溶液中煮沸10分钟至几个小时，将N-去甲基溴代雪花胺转化为溴代雪花胺，产率为理论的80至90％。
例如，在0.1至15％的钯/活性炭催化剂存在下，通过与5至50倍摩尔过量的甲酸和三乙胺在回流温度加热1至12小时，溴被消除，将溴代雪花胺转化为雪花胺。
也可不用分离和纯化中间体，直接进行反应步骤。
用氢化锂三叔丁基铝还原离析物，得到比例约为1∶1的N-去甲基溴代雪花胺和表-N-去甲基溴代雪花胺的混合物。
用氢化二异丁基铝还原，得到43％的溴代雪花胺和41％的表溴代雪花胺。
用氢化锂铝/无水硫酸还原，得到比例约3∶1的溴代雪花胺和表溴代雪花胺。
例如，还原反应可按照如下进行：
为了还原通式(Ⅰ)的化合物，其中R2=烷基、X1=Br、R4=CHO、X2=H、Y1、Y2=O(酮)，通过加热将离析物溶解于一种溶剂如THF、二茲烷或其它醚、主要是THF中，浓度为0.1至20g/100ml。然后，将3至5、主要是3.5当量的三仲丁基硼氢化锂、主要为THF的1M溶液在温度为-50℃至回流温度、主要是0至20℃下加入其中，通过搅拌混合物，反应20分钟至48小时、主要是1小时。通过加入水和氢氧化铵，破坏与还原剂形成的复合物，通过在不超过30℃的温度下加热，将过量的有机溶剂真空蒸发。用溶剂如醚如乙醚、乙酸乙酯、盐酸丁酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯或二甲苯萃取，得到N-去甲基溴代雪花胺，粗产率为理论的90至100％。
为了使N-去甲基溴代雪花胺单甲基化，将有或没有有机溶剂存在的N去甲基溴代雪花胺在5至30倍摩尔过量的甲酸和甲醛水溶液(37％)中、在回流温度加热10分钟至2小时、主要是15至20分钟。
为了使溴代雪花胺或表溴代雪花胺脱溴，将有或没有有机溶剂存在的N去甲基溴代-或-表溴代雪花胺在5至30倍摩尔过量的甲酸和三乙胺中在0.1至15％钯/活性炭催化剂的存在下，在回流温度加热1至12小时、主要是2.5小时。
为了将通式(Ⅰ)的化合物还原，其中R2=烷基、X1=Br、R4=CHO、X2=H、Y1,Y2=O(酮)，将离析物悬浮于惰性溶剂如苯、甲苯或二甲苯、主要是甲苯中，其浓度为0.1至20g/100ml，将3至5、主要是3.5当量的DiBAl-H、优选以1.5M甲苯溶液的形式、在温度-50℃至回流温度、主要是0至20℃下滴加其中。然后，将混合物在此温度搅拌20分钟至12小时、主要是30分钟至1.5小时，用水和氢氧化铵破坏形成的复合物，用甲苯萃取混合物，通过柱色谱(硅胶，丙酮/己烷 1∶1)将粗产物(理论值的90至100％)分离为43％溴代雪花胺和41％的表溴代雪花胺。
6．光学异构体的拆分
为了将通式(Ⅰ)的4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因衍生物，其中Y1=H、OH；Y2=H、OH,A、R2、R4、X1和X2定义如上，拆分为对映体纯的对映体，可以使用将其与手性酸形成的盐分级结晶的方法。通过分级结晶拆分脱氧氧代雪花胺型(通式(Ⅰ)的化合物，其中Y1和Y2=O(酮))的化合物的(+)和(-)异构体，其方法为，将在5至50倍的溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮或这些溶剂的混合物、主要是甲醇中的光学异构体混合物的溶液或混悬液与溶解于上述溶剂之一中的等摩尔量或过量的手性酸(未取代或单-或多取代的+或-酒石酸、柠檬酸、乳酸、α-甲氧基苯乙酸、樟脑磺酸及其衍生物，优选二-对甲苯基(+)酒石酸)混合，用由天然(-)雪花胺衍生物和手性有机酸如二-对-甲苯基(+)酒石酸产生的结晶作为溶液中的晶种，在-40至+20℃、优选0℃放置2至24小时或更长时间，将形成的结晶过滤并干燥，然后加入过量的氢氧化铵，用有机溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丁醚、石油醚、二甲苯、苯、甲苯或类似溶剂萃取此混合物，通过蒸发溶剂，将相应的(-)雪花胺衍生物分离。
在此方法中，浓缩母液，在过量的氢氧化铵中吸收，用一种有机溶剂(如上所述)萃取并蒸发得到雪花胺的其它馏份，以与上述相似的方法，用手性有机酸如二-对-甲苯基(-)酒石酸由其中得到(+)雪花胺衍生物。
按照本发明得到的产物可通过化学领域普通的方法，例如分馏、结晶或色谱法进行纯化。
W.C.Shieh和J.A.Carlson在有机化学杂志。1994,59,5463-5465中报告，(-)雪花胺是选择性乙酰胆碱脂酶抑制剂，它增强胆碱功能作用并被看作治疗阿尔茨海默病患者的药物。
为了制备对映体纯的(-)雪花胺，建议将催化剂量的(-)脱氧氧代雪花胺晶种或(+)-雪花胺晶种加入到(±)脱氧氧代雪花胺溶液中并使结晶发生。在此方法中，(-)脱氧氧代雪花胺以白色结晶的形式由含(±)脱氧氧代雪花胺的溶液中结晶。为了通过还原，将(-)脱氧氧代雪花胺转化为(-)雪花胺，推荐对异构体纯的脱氧氧代雪花胺进行非对映异构选择性还原。由非对映异构选择性结晶得到的(-)脱氧氧代雪花胺通过三仲丁基硼氢化锂在-78℃立体特异性地被还原为(-)雪花胺，产率几乎为99％。对于两步方法(结晶和还原)，外消旋脱氧氧代雪花胺转化为(-)雪花胺的总产率为90％。为制备(±)脱氧氧代雪花胺，可参考文献23(Holton等)，它是一种需要化学计量量的钯和钛的方法。
上述方法的缺点之一是，还原必需在所述方法条件下且在-78℃进行。此外，只描述了半微量(285mg离析物)，它在约200倍的溶剂中进行，并用二氯甲烷/甲醇(6∶1)进行色谱分离。
本发明方法的总反应式如下：
总反应模式路线1： 路线2：
溴代脱氧氧代雪花胺的还原-概览
雪花胺的手性分离
按照本发明方法的一种变通形式，可以由环合了的通式(Ⅰ)的化合物，其中Y1、Y2=O(酮)通过引入环状缩酮作为保护基(Y1、Y2=取代的或未取代的环状缩酮或酮缩硫醇，例如丙二醇：O-CH2-CH2(CH3)-O)，随后用氢化锂铝还原并将缩酮保护基裂解来制备脱氧氧代雪花胺。外消旋脱氧氧代雪花胺(或通式(Ⅰ)的化合物，其中Y1、Y2=O(酮))可通过加入催化剂量的(+)雪花胺或(-)脱氧氧代雪花胺来富集，得到的(-)脱氧氧代雪花胺对映体纯度＞98％。
本发明此变通形式的优点是不需要的对映体被转化为需要的对映体。
可以通过相似的方法，通过加入催化量的(-)雪花胺或(+)脱氧氧代雪花胺，将外消旋脱氧氧代雪花胺富集为(+)脱氧氧代雪花胺。富集的脱氧氧代雪花胺用三仲丁基硼氢化锂以高产率转化为对映体纯的雪花胺，通过适宜的处理，直接得到游离碱或氢溴酸盐是可能的。通过氢溴酸盐的结晶，可以得到对映体含量＞99％的雪花胺氢溴酸盐。通过测定旋光度并通过在手性电解质中用微毛细管电泳定量测定对映体，可测定其含量。
可以如下概括地和示例性地进行上述步骤：
7．保护基的引入：
为引入缩酮保护基，使用脱水器将通式(Ⅰ)的化合物、其中Y1、Y2共同为=O(酮)、X1是Br且R1是CHO)在溶剂如苯、甲苯或二甲苯、主要是甲苯中，与1至30倍的二醇如乙二醇或丙二醇或者二硫醇如1,3-二硫丙烷、在催化量的对甲苯磺酸或浓硫酸或其它酸的存在下，在回流温度加热几小时。随后将此混合物冷却，并将二醇相(二硫醇相)分离并用甲苯萃取，通过蒸发甲苯相得到缩酮(酮缩硫醇)。
8．保护基的还原、裂解：
通式(Ⅰ)的、纯化了的或粗的缩酮(酮缩硫醇)(优选是，其中X1为Br而R4是CHO)通过用氢化锂铝还原并随后将缩酮裂解，转化为脱氧氧代雪花胺。例如，使通式(Ⅰ)化合物的丙二醇缩酮溶解在THF中，加入化学计量量的氢化锂铝并且将此混合物在回流温度下加热12小时。借此，必要时也将X1=Br转化为X1=H而R4=CHO被转化为R4=CH3。用氢氧化铵将过量的氢化锂铝分解，过滤并用乙酸乙酯萃取，得到脱氧氧代雪花胺型的缩酮保护的通式(Ⅰ)化合物。在一种酸、主要是2N盐酸中将粗产物加热，用氢氧化铵使混合物呈碱性，得到高产率(约80％)的脱氧氧代雪花胺型的通式(Ⅰ)化合物。如果将混合物在-10至0℃与氢化锂铝搅拌2小时，然后用氢氧化铵水解并用乙酸乙酯萃取，可以得到缩酮保护的N-去甲基溴代脱氧氧代雪花胺。与用三仲丁基硼氢化锂还原方法相比，中间形成R4为CH2-OH的一种通式(Ⅰ)化合物，并在水解期间分解得到N-去甲基化合物。通过在2N盐酸中处理，可以将缩酮基团裂解，可以得到去甲基-溴-脱氧氧代雪花胺型的一种化合物。使O-保护的或未保护的去甲基-溴-脱氧氧代雪花胺型化合物烷基化或者引入-种N-保护基并裂解掉存在的任何O-保护基，得到不同取代的通式(Ⅰ)的脱氧氧代雪花胺，其中Y2、Y2=O(酮)，且其中R4为取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基或芳烷基或任何保护基或通式(Ⅱ)的季胺化物。脱溴反应用，例如，锌/氯化钙，得到N-取代的脱氧氧代雪花胺型化合物。
如果将通式(Ⅰ)的化合物、其中Y1、Y2=乙二醇缩酮与氢化锂铝在THF中在45-50℃加热12小时，相应地形成缩酮保护的脱氧氧代雪花胺。如果将离析物在回流温度(65-68℃)加热24小时，环状缩酮结构被打开，形成Y1是-CH2-CH2-OH而Y2是H的产物，但是只通过在一种酸、主要是2N盐酸中加热，又可将它转化为脱氧氧代雪花胺型化合物。
有趣的是，用氢化锂铝还原，在0℃时形成去甲基-溴-脱氧氧代雪花胺，在45℃时形成脱氧氧代雪花胺缩酮，在70℃超过48小时时形成雪花胺羟乙基醚并且在45-70℃随后用HCl处理(也裂解缩酮)得到脱氧氧代雪花胺。
将通式(Ⅰ)的缩酮保护的化合物、其中X1为Br而R4是CHO用锌/氯化钙还原导致溴被还原、缩酮基团裂解但保留了R4为CHO。
9．富集：
将外消旋的通式(Ⅰ)化合物、其中Y1、Y2=O(酮)、R4是CH3在溶剂如水、甲醇、乙醇、正丙醇、丁醇、甲二醇、乙二醇或这些溶剂的混合物中与1至30％的三乙胺或相似的碱在回流温度加热，并加入光学纯的化合物如(+)雪花胺或(-)脱氧氧代雪花胺。例如，(+)雪花胺或(-)脱氧氧代雪花胺用于制得(-)脱氧氧代雪花胺，例如，(-)雪花胺或(+)脱氧氧代雪花胺用于制得(+)脱氧氧代雪花胺，并且将混合物慢慢分步冷却。
优选将此混合物在40℃搅拌1至14天，然后冷却至0-20℃，并分离沉淀出的光学富集的结晶，通过微毛细管电泳测知对映体含量＞98％。例如，对于脱氧氧代雪花胺而言，此处得到旋光度为405-407(20℃,c=1/氯仿)。通过在手性酸中进行微毛细管电泳，测定对映体含量＞98％。
10．还原：
用与已给出的指导相似的方法，用三仲丁基硼氢化锂将脱氧氧代雪花胺型的对映体纯的化合物(Y1、Y2=O，酮)非对映异构选择性地转化为雪花胺型的对映体纯的化合物。用HBr水溶液处理，得到相应的雪花胺氢溴酸盐，对映体含量＞99％，为理论产率的87-95％。
11．溴的裂解：
将通式(Ⅰ)的化合物、其中X1为Br溶解于5至50倍的溶剂如水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其混合物、主要是70％乙醇中，加入1至5倍的锌粉和1至10倍的氯化钙，搅拌此混合物。平均1至2小时后，将固体滤掉并将溶剂蒸发，进行色谱分离(硅胶60，溶剂如丙酮)，得到80至85％脱溴化的产物。
与文献24描述的方法相比，可以对此方法进行改进，以便可能得到工业规模的方法。例如，室温下向在THF中的优选1M三仲丁基硼氢化锂溶液中以粉末的形式加入离析物，将此混合物搅拌1小时，加入甲醇并将此混合物蒸发。用乙醇吸收(例如5-30倍量)并用氢溴酸溶液酸化，得到雪花胺氢溴酸盐，产率90至95％，对映体含量＞99％。
上述方法的变通形式在某些情况下带来了新的化合物或者形成了作为中间体的新化合物。这些新化合物为：溴-N-甲酰基-脱氧氧代雪花胺丙二醇缩酮(5)
脱氧氧代雪花胺丙二醇缩酮(6)
溴-N-甲酰基-脱氧氧代雪花胺乙二醇缩酮(7)
脱氧氧代雪花胺乙二醇缩酮(8)
O-(2-羟乙基)-雪花胺(9)
溴-N-去甲基-脱氧氧代雪花胺乙二醇缩酮(10)溴-N-苄基-脱氧氧代雪花胺乙二醇缩酮(11)
溴-N-去甲基脱氧氧代雪花胺(12)
对这些化合物指定的编号也用于下面的反应式中。
经过缩酮保护的溴代甲酰基脱氧氧代雪花胺制备脱氧氧代雪花胺的反应模式
经本发明的一个优选方法合成(-)雪花胺的总览
按本发明的另一种变通形式，用于制备脱氧氧代雪花胺型的外消旋化合物的方法为，式(Ⅰa)的化合物
其中R2、R4、X1和X2相应于通式(1)给出的定义，Z1和Z2=O、S或N并且Y1和Y2共同为=O(酮)是通过通式(Ⅴa)的化合物氧化环合制备的，
其中R1、R2、R3、R4、X1和X2相应于通式(Ⅴ)中给出的定义，并且Z1和Z2为=O、S或N。
随后将产物转化(例如，以上述步骤7.)相似的方式)为缩酮或酮缩硫醇或环状缩酮或环状酮缩硫醇，用还原剂如氢化锂铝按照与上述步骤8.)相似的方式还原，分离为缩酮或酮缩硫醇，或者通过优选的酸水解，转化为相应的脱氧氧代雪花胺型的化合物。反应方程式在综述“经苯并吖庚因酮型合成脱氧氧代雪花胺”(其中Z2=H2)中给出。
作为醇解的结果，以不同浓度形成的一种副产物是一种式(Ⅵ)的化合物其中R2、R4、X1、X2、Z1和Z2的定义相应于通式(Ⅰa)中并且R7相应于制备缩酮所用的醇或硫醇，例如-O-CH2-CH(CH3)-OH(丙二醇基)中的那些意义。
经苯并吖庚因酮类合成脱氧氧代雪花胺
将通式(Ⅰa)的化合物、其中R2、R4、X1和X2与通式(Ⅰ)的定义相对应，Z1和Z2=O、S或N并Y1和Y2共同为=O(酮)用三仲丁基硼氢化锂还原，得到一种通式(Ⅰa)的化合物(其中Y1=OH、Y2=H)。
将通式(Ⅰa)的化合物、其中Y1、Y2为=O用氢化锂铝还原得到雪花胺型(Y1=OH、Y2=H)和表雪花胺型(Y1=H,Y2=OH)的混合物，其比例约为5∶3，其中X1、X2=Br被还原为X1、X2=H且Z=O被还原为Z=H2。
所述方法的变通形式带来了部分新化合物：
本发明方法的实施例如下：
实施例1：N-(4-羟基苯乙基)-(3-羟基-4-甲氧基)-苄胺(通式(Ⅴ)，其中R1=R3=R4=X1=X2=H,R2=Me)
在5升玻璃双壁容器中，将217.5g(1.43mol)异香草醛和200g(1.45mol)酪胺悬浮于2.5升甲苯/正丁醇(1∶1)中，并将悬液加热至回流温度，将水分离掉。4小时后，将溶剂真空蒸发掉，将残余物吸收于2.5升甲醇中，并向清澈溶液中加入25g NaBH4(0.66mol)。在0℃将反应液搅拌4小时，将已分离的沉淀过滤，用甲醇洗涤并干燥。产量：332.3g(85.1％)熔点：176-178℃分子量：C16H19NO3:273.32
实施例2：
N-(4-羟基苯乙基)-(6-溴-3,4-二甲氧基)-苄胺
(通式(Ⅴ)，其中R3=R4=X2=H,R1=R2=Me,X1=Br)
在100ml圆底烧瓶中，将2.45g(10mmol)6-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛和1.37g(10mmol)酪胺悬浮于50ml甲苯/正丁醇(1∶1)中，并将悬液加热至回流温度，将水分离掉。3小时后，将溶剂真空蒸发掉，将残余物吸收于50ml甲醇中，并向清澈溶液中加入0.8g NaBH4(0.66mol)。在0℃将反应液搅拌4小时，真空蒸发掉溶剂，将残余物吸收于100ml二氯甲烷中并将有机相用10ml水洗涤两次。用硫酸钠干燥有机相并过滤，真空除去溶剂。保留的残余物在150g硅胶上用己烷∶乙酸乙酯=2∶8进行色谱纯化。产量：2.95g(80.6％)粘稠油状物分子量：C17H20BrNO3:366.23
实施例3：
N-(4-羟基苯乙基)-(4-甲氧基-3-甲氧基-甲氧基)-苄胺
(通式(Ⅴ)，其中R1=MeOCH2O,R2=Me,X1=X2=X3=X4=R3=R4=H)
在100ml圆底烧瓶中，将0.83g(4.2mmol)4-甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯甲醛(参考文献16-17)和0.55g(4.0mmol)酪胺悬浮于50ml甲苯/正丁醇(1∶1)中，并将悬液加热至回流温度，将水分离掉。4小时后，将溶剂真空蒸发掉，将残余物吸收于50ml甲醇中，并向清澈溶液中加入0.35gNaBH4。在0℃将反应液搅拌4小时，真空蒸发掉溶剂，将残余物吸收于100ml二氯甲烷中并将有机相用10ml水洗涤两次。用硫酸钠干燥有机相并过滤，真空除去溶剂。残余物在65g硅胶上用乙酸乙酯∶甲醇=7∶3进行色谱纯化。产量：1.12g(83.4％)粘稠油状物分子量：C18H23NO4:317.37
实施例4：
N-(4-羟基苯乙基)-(6-溴-3-羟基-4-甲氧基)-苄胺
(通式(Ⅴ)，其中R1=R3=R4=H,X2=H,R2=Me,X1=Br)
方法1：
在50ml圆底烧瓶中，将1.0g(4.3mmol)6-溴-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛(参考文献18)和0.6g(4.3mmol)酪胺悬浮于20ml甲苯/正丁醇(1∶1)中，并将悬液加热至回流温度，将水分离掉。90分钟后，将溶剂真空蒸发掉，将残余物吸收于20ml甲醇中，并向清澈溶液中加入0.33g NaBH4。在0℃将反应液搅拌4小时，真空蒸发掉溶剂，将残余物吸收于50ml二氯甲烷中并将有机相用10ml水洗涤两次。用硫酸钠干燥有机相并过滤，真空除去溶剂。残余物在60g硅胶上用乙酸乙酯∶甲醇=97∶3至95∶5进行色谱纯化。产量：1.43g(93.8％)
方法2：
在1升圆底烧瓶中，将53.38g(231mmol)6-溴-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛(参考文献18)和31.7g(231mmol)酪胺悬浮于530ml甲苯/正丁醇(1∶1)中，并将悬液加热至回流温度，将水分离掉。90分钟后，将溶剂真空蒸发掉，将残余物吸收于350ml甲醇中，并向悬液中加入12g NaBH4。在0℃将反应液搅拌1小时并滴加3升冰水。将混合物搅拌30分钟后，过滤得到已沉淀的产品，用水洗涤两次并在真空干燥器内在60℃干燥。产量：70.2g(86.3％)熔点：122-125℃分子量：C16H18BrNO3:352.21
IR/KBr):655.76w；800.45m,824.97m；1022.56m；1165.88m；1245.88s；1409.83s；1448.40s；
1510.79s；1554.48s；3200-3370br.
1H-NMR(DMSO-d6):7.0-6.60(m,6H)；6.73(m,2H)；3.77(s,3H)；2,75-2.58(m,4H)；2.88(s,2
OH).13C-NMR(CDCl3+DMSO-d6):155.46s,147.28s,145.95s,130.56s,129.68s,129.12 2d,
116.93d,115.61d,114.99 2d,110.95s,55.85q,51.76t,50.16t,34.50t.
实施例5：
N-(4-羟基苯乙基)-(4-甲氧基-3-叔丁基-羰基氧)-苄胺
(通式(Ⅴ)，其中R1=Me3CCO,R2=Me,X1=X2=R3=R4=H)
在50ml圆底烧瓶中，将3.63g(16.5mmol)(4-甲氧基-3-叔丁基羰基氧)苯甲醛和2.06g(15mmol)酪胺悬浮于32ml甲苯/正丁醇(1∶1)中，并将悬液加热至回流温度，将水分离掉。3小时后，将溶剂真空蒸发掉，将残余物吸收于32ml甲醇中，并向清澈溶液中加入1.32g NaBH4。在0℃将反应液搅拌4小时，真空蒸发掉溶剂，将残余物吸收于50ml二氯甲烷中并将有机相用10ml水洗涤两次。用硫酸钠干燥有机相并过滤，真空除去溶剂。保留的残余物在140g硅胶上用乙酸乙酯∶甲醇=9∶1至8∶2进行色谱纯化。产量：1.7g(28.8％)粘稠油状物分子量：C21H27NO4:357.43
实施例6：
N-甲酰基-N-(4-羟基苯乙基)-(3-羟基-4-甲氧基)苄胺
(通式(Ⅴ)，其中：R1=R3=X1=X2=H,R2=Me,R4=CHO)
先将370g(1.35mmol)化合物5(R1=R3=R4=X1=X2=H,R2=Me)、5升工业纯二噁烷和370ml工业纯DMF加入到10升三颈烧瓶(滴液漏斗、回流冷凝器、计泡计、气体导入管)中。滴液漏斗中装有1100ml(13.66mol)甲酸乙酯和10ml甲酸，在氢气氛中磁力搅拌混悬液并加热至沸点。内部温度升高至100至103℃，混悬液变得均匀。在20至30分钟内将滴液漏斗中的溶液滴加至该溶液中。于是，内部温度降至87至89℃。在回流温度将已变得混浊的反应混合物搅拌4小时。真空除去溶剂并分批向残余物中加入8升冰水。过滤沉淀出的结晶，用2升水洗涤3次并真空干燥12小时。产量：360.5g(88.6％)熔点：144-148℃分子量：C17H19NO4:301.33
实施例7：
N-甲酰基-N-(4-羟基苯乙基)-(6-溴-3,4-二甲氧基)苄胺
(通式(Ⅴ)，其中：R3=X2=H,X1=Br,R1=R2=Me,R4=CHO)
将4.53g(12.2mmol)化合物5(R3=R4=X2=H,X1=Br,R1=R2=Me)、100ml工业纯二噁烷和10.0ml(122.0mmol)甲酸乙酯和0.1ml甲酸的混合物在250ml三颈烧瓶(滴液漏斗、回流冷凝器、计泡计、气体导入管)中加热回流。68小时后，真空除去溶剂，用甲醇40ml将残余物重结晶。产量：3.61g(75％)熔点：160-162℃分子量：C18H20BrNO4:394.24
实施例8：
N-甲酰基-N-(4-羟基苯乙基)-(4-甲氧基-3-叔丁基羰基氧)苄胺
(通式(Ⅴ)，其中R1=Me3CCO,R2=Me,X1=X2=R3=H,R4=CHO)
将1.7g(4.7mmol)式(Ⅴ)化合物(R1=Me3CCO,R2=Me,X1=X2=R3=R4=H)、7.5ml工业纯二噁烷和7.5ml甲酸乙酯和1滴甲酸的混合物在500ml三颈烧瓶中加热回流。15小时后，真空除去溶剂，在30g二氧化硅上用乙酸乙酯将残余物进行色谱纯化。产量：1.5g(81.8％)油状物分子量：C22H27NO5:385.44
1H-NMR(CDCl3):8.20和7.80(2s,1H)；7.16-6.80(m,7H)；4.30(d,2H)；3.78(s,3H)；3.35(m,
2H)；2.70(m,2H)；1.38(s,9H).
13C-NMR(CDCl3):176.69s；103.24和162.90d；155.36和154.99s；150.99和150.70s；
140.35和140.18s；129.67至112.30m；55.85q；50.94和48.46t；44.60和43.61t；38.94s；
33.60和32.24t；27.053q.
实施例9：
N-甲酰基-N-(4-羟基苯乙基)-(6-溴-3-羟基-4-甲氧基)苄胺
(通式(Ⅴ)，其中：R1=R3=X2=H,X1=Br,R2=Me,R4=CHO)
方法1：
将27g(76.6mmol)化合物(Ⅴ)(R1=R3=R4=X2=H,X1=Br,R2=Me)、300ml工业纯二噁烷、30.0ml(37.2mmol)甲酸乙酯和0.1ml甲酸的混合物在500ml三颈烧瓶(滴液漏斗、回流冷凝器、计泡计、气体导入管)中加热回流。72小时后，真空除去溶剂，用氯仿50ml将残余物重结晶。产量：23.95g(82.3％)
方法2：
通过加热至40℃，将300g化合物(Ⅴ)(R1=R3=X1=X2=H,R2=Me,R4=CHO)溶解于2000ml无水乙醇和2000ml甲基乙二醇(水＜0.1％)，然后将溶液冷却至-20℃，并在15分钟内滴加存在于1000ml乙醇/甲基乙二醇(1∶1)中的14ml溴，以便使温度不超过-20℃。再于-20℃搅拌该混合物30分钟后，将溶液浓缩至约1000ml并在剧烈搅拌的同时将其倒在30升冰水中。在0℃将混合物搅拌4小时，将固体抽滤并将无色结晶物质在真空(60℃)干燥。产量：370.2g(理论产量的96％)；含量(HPLC)82％熔点：162-164℃分子量：C17H18BrNO4:380.22
实施例10：
N-甲酰基-N-(4-羟基苯乙基)-(4-甲氧基-3-甲氧基甲氧基)苄胺
(通式(Ⅴ)，其中：R1=MeOCH2O,R2=Me,X1=X2=R3=H,R4=CHO)
将4.9g(15.4mmol)化合物(Ⅴ)(R1=MeOCH2O,R2=Me,X1=X2=R3=R4=H)、60ml甲酸乙酯和1滴甲酸的混合物在50ml三颈烧瓶(滴液漏斗、回流冷凝器、计泡计、气体导入管)中加热回流。18小时后，真空除去溶剂，用乙酸乙酯/己烷将残余物重结晶。产量：3.95g(74％)熔点：102-104℃分子量：C19H23NO5:345.38
1H-NMR(CDCl3):8.23和7.83(2s,1H)；7.05至6.70(m,7H)；5.20(s,2H)；4.46和4.28(2s,
2H)；3.87(s,3H)；3.52(s,3H)；3.38(m,2H)；2.70(m,2H).
13C-NMR-(CDCl3):163.20和162.86d；155.41和155.05s；149.53和149.30s；146.53和
146.33s；129.66和129.59s；129.52d；128.56和128.02s；122.40d；121.64d；116.71d；
115.88d；115.60和115.33d；111.75d；95.39t；56.13q；55.79q；51.44和48.62t；45.10和
43.71t；33.72和32.27t.
实施例11：
4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-甲酰基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-酮
(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=O)
在70℃，将120g(0.316mmol)细粉状化合物(Ⅴ)(R1=R3=X2=H,X1=Br,R2=Me,R4=CHO)一次加入至16升甲苯、600g铁氰化钾和2升10％碳酸钾溶液组成的悬液中。然后开动均浆器，在相同温度下将反应混合物剧烈搅拌30分钟，沉淀出不溶的聚合物。将反应混合物过滤，用硫酸钠干燥有机相并真空除去溶剂。产量：59.6g(49.9％)
如果按照实施例9方法2制备的离析物被用于环合，则通过柱色谱(硅胶60，氯仿/甲醇(1-5％))分离后，会得到通式(Ⅰ)(R2=CH3,X1=X2=Br,R4=CHO；Y1、Y2=O)的副产物，产率为6％。
1H-NMR(CDCl3):8.23(d,1H),7.30(s,1H),6.98(s,1H),5.85-3.95 (m,3H),4.70(s,1H),3.80(s,
3H),3.35(m,2H),2.95(m,1H),2.15(m,2H).
13C-NMR(CDCl3+DMSO d6):185.31和185.25s,162.43和1161.43 d；147.12和146.84s；
144.61和144.37s；142.33和141.97d,129.27和129.13s,126.62和126.40 s,123.40和
123.25s,116.67和116.46d,114.27和112.74s,87.00和86.86d,.56.01q,52.38和51.55
s,46.18和145.80t,40.58t,37.68和36.86t,34.26t.
实施例12：
(4α,6β)-4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-醇(雪花胺)
(通式(Ⅰ)，其中：R2=R4=Me,X1=X2=Y2=H,Y1=OH)
方法1：
先将存在于80ml纯THF中的4.6g(121.21mmol)氢化锂铝加入到1升三颈烧瓶中并冷却至0℃。在5分钟内将存在于460ml纯THF中的7.36g(19.47mmol)化合物(Ⅴ)(R1=H,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=O)滴加至该溶液中，剧烈搅拌，将此混合物在0℃搅拌1小时并加热回流21小时。然后将反应混合物转移至1升单颈烧瓶中并冷却至0℃，用几滴水破坏过剩的氢化锂铝，真空除去溶剂。向残余物中加入水并用2N HCl溶液调pH至1。摇动反应溶液并加温至沉淀溶解。然后用2N氢氧化钠将pH调至9，向混浊溶液中加入乙酸乙酯，彻底摇动混合物并将已分离的沉淀滤掉。分离有机相并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，真空除去溶剂。通过色谱(300g二氧化硅，用氯仿∶甲醇=97∶3至95∶5洗脱)纯化得到无色结晶。产量：2.23g(40.03％)
方法2：
在0℃，将存在于4ml无水THF中的365mg(1.0mmol)化合物(Ⅰ)(R2=R4=Me,X1=Br,X2=Y2=H,Y1=OH)溶液滴加至240mg(6.3mmol)氢化锂铝的4ml纯THF混悬液中，并在室温将此混合物搅拌1小时，然后回流23小时。再将反应混合物冷却至0℃，用水破坏过剩的还原剂并用50ml乙酸乙酯和50ml浓氢氧化铵稀释该混合物。摇动后，将已分离的沉淀滤掉，分离有机相并用乙酸乙酯洗涤水相。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤，真空除去溶剂。将残余物通过色谱(25g二氧化硅，氯仿∶甲醇=99∶1至96∶4)纯化得到140mg(49％)化合物(Ⅰ)(R2=R4=Me,X1=X2=Y2=H,Y1=OH)。
方法3：
将1.0ml甲酸滴加至100mg(0.27mmol)化合物(Ⅰ)(R2=R4=Me,X1=Br,X2=Y2=H,Y1=OH)和10mg 10％的Pd/C于3ml三乙胺中组成的混悬液中。将此混合物在回流温度搅拌2.5小时后，通过硅藻土过滤掉Pd/C，真空除去溶剂并将残余物吸收于二氯甲烷中。用饱和氯化铵溶液将有机相洗涤两次并用硫酸钠干燥，真空蒸发掉溶剂。通过柱色谱(9g二氧化硅，氯仿∶甲醇=95∶5)分离残余物。产量：62mg(79％)式(Ⅰ)化合物(R2=R4=Me,X1=X2=Y2=H,Y1=OH)熔点：119至121℃分子量：C17H21NO3:287.34
实施例13：
(4α,6β)-4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-醇(溴代雪花胺)
(通式(Ⅰ)，其中：R2=R4=Me,X1=Br,X2=Y2=H,Y1=OH)和
(4α,6α)-4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-醇(表溴代雪花胺)
(通式(Ⅰ)，其中：R2=R4=Me,X1=Br,X2=Y1=H,Y2=OH)
在0℃，将10ml(36mmol)1.5M DiBAl-H甲苯溶液滴加至8.0g(21mmol)化合物(Ⅴ)(R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=O)在150ml甲苯中的混悬液中。在室温将此混合物搅拌1小时，用水破坏残留的还原剂，然后加入12ml浓氢氧化铵。将混合物在室温搅拌0分钟后，过滤除去沉淀物，分离有机相并用50ml甲苯洗涤水相。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤，真空除去溶剂。通过柱色谱分离残余物(7.7g)。产量：3.2g(45.1％)式(Ⅰ)化合物(R2=R4=Me,X1=Br,X2=Y2=H,Y1=OH)和0.8g(20.7％)化合物(1)(R2=R4=Me,X1=Br,X2=Y1=H,Y2=OH)溴代雪花胺(化合物(Ⅰ)，其中：R2=R4=Me,X1=Br,X2=Y2=H,Y1=OH)的数据：分子量：C17H19BrNO3:365.23
IR(KBr):689.03m；778.57m；839.37m；989.86m；1050.66s；1212.43s；1279.87s；1434.08s；14.72s；
1613.99s；2667.39m；3370至3778br
1H-NMR(CDCl3):6.9(s,1H)；6.06(m,2H)；4.60(d,1H)；4.15(t,1H)；3,92(d,1H)；3.82(s,3
H)；3.24(m,1H)；2.98(dt,1H)；2.68(dd,1H)；2.42(s,3H)；2.05(m,2H)；1.60(dt,1H).
13C-NMR(CDCl3):145.32s；144.00s,133.96s；127.95d；127.68s；126,51d；115.61d；114.22
s；88.56d；61.58d；58.56t；55.95q；53.26t；48.56s；42.06q；33.47t；29.69t.表溴代雪花胺(化合物(Ⅰ)，其中：R2=R4=Me,X1=Br,X2=Y1=H,Y2=OH)的数据：分子量：C17H19BrNO3:365.23
IR(KBr):667.95w；752m；836.68m；1040.31s；1208.39s；12.82m；1435.25m；1485.72m；1512.94w；
1558.27w；1615.19m；1667.14w；2943.24w；3360至3575br.
1H-NMR(CDCl3):6.85(s,1H)；5.96(AB,2H)；4.69(m,2H)；4.28(d,1H)；3.90(d,1H)；3.83(s,
1H)；3.25(m,1H),2.95(m,1H)；2.85(dt,1H)；2.36(s,3H)；2.15(td,1H)；1.69(m,2H).
13C-NMR(CDCl3+DMSO-d6):145.84s；143.49s；133.89s；133.14d；126.12s；124.35d；115.04
s；113.01s；88.26d；61.10d；57.44t；55.58q；52.84t；47.86s；41.20q；33.35t；31.43t.
实施例14：
(4α,6α)-4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-醇(表雪花胺)
(通式[Ⅰ)，其中：R2=R4=Me,X1=X2=Y1=H,Y2=OH)
在0℃，将存在于4ml纯THF中的365mg(1.0mmol)化合物(Ⅰ)(R2=R4=Me,X1=Br,X2=Y1=H,Y2=OH)溶液滴加至240mg(6.3mmol)氢化锂铝于4ml纯THF中的混悬液中，并在室温将此混合物搅拌1小时，然后回流23小时。再将反应混合物冷却至0℃，用水破坏过剩的还原剂并用50ml乙酸乙酯和50ml浓氢氧化铵稀释该混合物。摇动后，将已分离的沉淀滤掉，分离有机相并用乙酸乙酯洗涤水相。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤，真空除去溶剂。将残余物通过色谱(25g二氧化硅，氯仿∶甲醇=99∶1至96∶4)分离。产量：140mg(49％)化合物(Ⅰ)(R2=R4=Me,X1=X2=Y1=H,Y2=OH).熔点：199至201℃分子量：C17H21NO3:287.34
实施例15：
(4α,6β)-4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-醇(N-去甲基-溴代雪花胺)
(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,X1=Br,R4=X2=Y2=H,Y1=OH)
在0℃，在30分钟内将100ml(100mmol)L-Selektride的1M溶液滴加至10g(26.4mmol)化合物(Ⅰ)(R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=O)在200ml THF中的混悬液中，在0℃将此混合物搅拌60分钟后，用水破坏与反应剂形成的复合物，并向反应混合物中加入100ml浓度25％的氢氧化铵溶液。在室温搅拌该混合物30分钟后，将溶剂真空浓缩至一半，将此混合物转移至摇动漏斗中，加入100ml浓度为25％的氢氧化铵溶液并用3×200ml二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤，真空蒸发溶剂。将残余物通过色谱(650g二氧化硅硅胶，氯仿∶甲醇=95∶5至9∶1)纯化，得到无色泡沫。产量：7.3g(75.8％)C16H18BrNO3:352.21IR(KBr):748.19m；793.11m；828.59m；927.62w；991.65w；1058.8s；1214.79s；1281.61s；14.29s；1488.49s；4571.11w；1616.51s；2912.36s；3280至3420br.UV(MeOH):λmax:225.0和297.5nm.1H-NMR(CDCl3):6.85(s,1H)；6.02(AB,2H)；4.53(s,1H)；4.81 und 4.48(AB,2H)；4.10(m,1H)；3.78(s,3H)；3.22(m,2H)；2.63(dd,1H)；2.29(s,br,2H)；2.00(m,1H)；1.78(m,2H).13C-NMR(CDCl3):145.79s；143.96s；134.06s；131.64s；127.87d；126.83d；115.46d；113.02s；88.44d；61.67d；56.04q；52.65t；49.23s；46.59t；39.81tt；29.71t.
实施例16：
(4α,6β)-4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-醇(N-去甲基-溴代雪花胺)(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,X1=Br,R4=X2=Y2=H,Y1=OH)及(4α,6β)-4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-醇(N-去甲基-表溴代雪花胺)
(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,X1=Br,R4=X2=Y1=H,Y2=OH)
在0℃，在30分钟内将存在于15ml THF中的3.0g(11.8mmol)LiAlH(t-B4O)3滴加至1.0g(2.6mmol)化合物(Ⅰ)(R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1=Y2=O)在5ml THF中的混悬液中。在0℃将此反应混合物搅拌30分钟后，回流。将此混合物回流22小时后，用水破坏与反应剂形成的复合物，并向反应混合物中加入10ml 25％的氢氧化铵溶液。在室温搅拌该混合物30分钟后，将溶剂真空浓缩至一半，将此混合物转移至摇动漏斗中，加入10ml 25％的氢氧化铵溶液，并用3×20ml二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤，真空蒸发溶剂。将残余物通过色谱(60g二氧化硅硅胶，氯仿∶甲醇=95∶5至9∶1至8∶2)纯化得到两种产物。
300mg(32.2％)N-去甲基-溴代雪花胺(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,X1=Br,R4=X2=Y2=H,Y1=OH)无色泡沫及N-去甲基-表溴代雪花胺(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,X1=Br,R4=X2=Y1=H,Y2=OH)无色泡沫。N-去甲基-表溴代-雪花胺的数据：分子量：C16H18BrNO3:352.21
IR(KBr):781.60w；834.28w；976.63w；1050.28m；1179.73m；1211.87m；1280.07m；1435.24m；
1486.10m；1616.37m；2923.54w；3700-2900mbr.
1H-NMR(CDCl3):6.86(s,1H)；5.92(AB,2H)；4.56(m,2H)；4.50和3.82(AB,2H)；3.80(s,3H)；
3.28(m,2H)；2.52(m,1H)；2.20-1.70(m,3H).
13C-NMR(CDCl3):146.73s；143.91s；134.10s；132.17s；132.17d；131.48d；126.34d；115.34d；
112.44s；88.51d；62.81d；56.10q；52.34t；49.25s；46.82t；40.52t；32.07t.
实施例17：
(4α,6β)-4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-醇(N-去甲基-溴代雪花胺)
(通式(Ⅰ)，其中：R2=R4=Me,X1=Br,X2=Y2=H,Y1=OH)
方法1：
将5ml浓度89％的甲酸和5ml浓度37％的甲醛加入至2.0g(5.6mmol)式(Ⅰ)(R2=Me,X1=Br,R4=X2=Y2=H,Y1=OH)的20ml水溶液中并将混合物回流。反应混合物回流15分钟后，用水稀释，用浓度25％的氢氧化铵将pH调至9，并用3×20ml二氯甲烷萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤，真空蒸发掉溶剂。通过色谱(150g二氧化硅硅胶，氯仿∶甲醇=97∶3至95∶5)将残余物纯化得到无色泡沫。产量：2.0g(94.6％)
方法2：
在0℃，在30分钟内将100ml(100mmol)1M的L-Selektride溶液滴加至10g(26.4mmol)化合物(Ⅰ)(R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1=Y2=O)在200ml THF中的混悬液中。在0℃将此反应混合物搅拌60分钟后，用水破坏反应剂，并向反应混合物中加入100ml浓度25％的氢氧化铵溶液。在室温搅拌该混合物30分钟后，将溶剂真空浓缩至一半，将此混合物转移至摇动漏斗中，加入100ml浓度为25％的氢氧化铵溶液并用3×200ml二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤，真空蒸发溶剂。向残余物中加入50ml水、30ml 98％甲酸和30ml浓度37％的甲醛溶液并将反应混合物加热回流。混合物回流15分钟后，反应用氢氧化铵中和，并用3×200ml二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤，真空蒸发溶剂。将残余物通过色谱(600g二氧化硅硅胶，氯仿∶甲醇=9∶1至8∶2)纯化，得到无色泡沫。产量：6.4g(66.2％)。
实施例18：
(±)雪花胺的光学拆分
室温下将存在于4ml甲醇中的672.2mg(1.74mmol)(±)二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸溶液加至在1.0ml甲醇中的500mg(±)雪花胺(1.74mmol)化合物(Ⅰ)(R2=R4=Me,X1=X2=Y2=H,Y1=OH)溶液中。将此混合物在冰箱中放置24小时后，将已沉淀的晶体物质过滤并用甲醇洗涤。保留含另一种异构体的母液。由乙醇中重结晶，得到450mg(-)雪花胺(+)二-对甲苯甲酰-酒石酸盐(化合物(Ⅱ)，R2=R4=Me,R5=X1=X2=Y2=H,Y1=OH,Z=(+)二-对-甲苯甲酰-酒石酸盐)，熔点：182至184℃。用氯仿/氢氧化铵由盐中释放出游离碱。[α]D=-101.8。
将甲醇母液蒸发，由氯仿/氢氧化铵中得到碱并溶于0.5ml甲醇，加入215mg(0.55mmol)(-)二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸溶液。将此混合物在冰箱中放置24小时后，将已沉淀的物质过滤并用甲醇洗涤。由乙醇中重结晶，得到242mg(+)雪花胺(-)二-对-甲苯甲酰-酒石酸盐(化合物(Ⅱ),R2=R4=Me,R5=X1=X2=Y2=H,Y1=OH,Z=(+)二-对-甲苯甲酰-酒石酸盐)，熔点：144至148℃。将该盐用氯仿/氢氧化铵转化为游离碱。[α]D=+98.9°。
实施例19：
4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-甲酰基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-亚乙基缩酮(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1=Y2=-O-(CH2)2-O-)
将5.0g化合物(Ⅰ)(其中R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1=Y2=O)、10.0g乙二醇和0.05g p-TsOH在100ml甲苯中(室温下为2相混合物)剧烈机械搅拌的同时加热至回流温度(约90℃开始为均相)并使混合物沸腾2小时，分离掉水。冷却后，相分离(甲苯相在上层)，用20ml甲苯将乙二醇相萃取两次，并将合并的甲苯相与2×50ml饱和碳酸氢钠溶液混合，用硫酸钠干燥并蒸发。
产量：5.40g黄色泡沫(理论粗品的96.7％)，将其重结晶过夜。
由1.0g柱色谱(60g硅胶60，氯仿/1至2％的甲醇)得到：0.62g无色泡沫，将其由乙酸乙酯中重结晶。
熔点：212至214℃
分子量：C19H20BrNO5:422.28
1H-NMR(CDCl3):8.12(d,H),6.87(s,H),6-06(1,H),5.72(d,H),5.64(d,H/2),5.11(d,H/2),4.54
(b,H),4.48(d,H/2),4.31(d,H/2),3.50-4.10(m,6H),3.82(s,3H),2.65((d,H),2.27(d,H),1.74-
2.10(m,2H).
13C-NMR(CDCl3):162.40,161.65,147.08,144.81,144.55,132.14,131.96,127.68,127.48,115.68,
115.43,126.71,126.44,113.12,111.59,102.04,87.07,86.90,65.14,64.23,55.88,51.43,46.11,
48.41,40.67,39.27,35.96,32.94.
实施例20：
4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-甲酰基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-亚丙基缩酮(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1=Y2=-O-CH2-CH(CH3)-O-)
将100g化合物(Ⅰ)(其中R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1=Y2=O)、100g丙二醇和0.5g硫酸在800ml甲苯中(室温为2相混合物)剧烈机械搅拌的同时加热至回流温度(约90℃为均相)并使混合物沸腾14小时，分离掉水。冷却后，相分离(甲苯相在上层)，用100ml甲苯将丙二醇相萃取两次，并将合并的甲苯相与2×200ml饱和碳酸氢钠溶液混合，用硫酸钠干燥并蒸发。
产量：115.3g黄色泡沫(理论粗品的100％)，将其结晶过夜。
由1.0g柱色谱(60g硅胶60，氯仿/1至2％的甲醇)得到：0.80g无色泡沬，将其由乙酸乙酯中结晶。
熔点：170至171℃
分子量：C20H22BrNO5:436.28
1H-NMR(CDCl3):8.12(d,H),6.88(s,H),5.96-6.17(m,H),8.75(dd,H),5.68(d,H/2),5.10(d,
H/2),4.53(b,H),4.48(d,H/2),4.31(d,H/2),3.12-4.38(m,5H),3.82(s,3H),2.56-2.80(m,H),
2.05-2.35(dd,H),1.83-2.05(m,2H),1.22-1.47(m,3H).
13C-NMR(CDCl3):162.48,161.72,147.17,144.89,144.64,132.16,129.04,128.51,128.57,127.82,
127.70,127.61,115.70,115.48,127.09,126.77,126.5,113.20,111.66,102.38,102.22,87.25,
87.07,73.38,72.46,71.67,71.41,71.23,70.55,70.28,55.92,51.52,46.18,48.43,40.77,39.29,
36.07,35.97,34.58,33.68,33.44,33.13,18.68,17.59,17.45.注意NMR1非对映异构体：由于通过(+/-)1,2-亚丙基引入了另一个手性中心，形成了非对映异构体，除甲酰基外又带来了另一个裂解信号。
实施例21：
4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-亚乙基缩酮(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=CH3,X1=X2=H,Y1,Y2=-O-(CH2)2-O-)
将2.0g化合物(Ⅰ)(其中R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1,Y2=-O-(CH2)2-O-)悬浮于50ml无水THF中，将混悬液冷却至0℃，在5分钟内滴加20ml氢化锂铝/乙醚(1M)并将此混合物加热至室温。然后在回流温度(42至45℃)下搅拌12小时并冷却，滴加3mlTHF/水(2∶1)，用50ml氢氧化铵(25％)将混合物变为碱性，并用50ml乙酸乙酯萃取4次。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。
产量：1.52g黄色油状物(理论产率的92.9％)。
柱色谱(80g硅胶60，乙酸乙酯/甲醇8∶2)得到：0.82g无色晶体
熔点：109至110℃
分子量：C19H23NO4:329.40
1H-NMR(CDCl3):1.65(ddd,1H),2.10(ddd,1H),2.15(dd,1H),2.40(s,3H),2.65(dd,1H),3.05
(ddd,1H),3.20(ddd,1H),3.60(d,1H),3.80(s,3H),3.90-4.05(m,4H),4.10(d,1H),4.55(dd,1H),
5.65(d,1H),6.15(d,1H),6.55,6.60(2×d,2H)
13C-NMR(CDCl3):33.2(t),33.8(t),41.7(q),47.8(t),53.8(s),55.5(q),60.2(t),64.0,65.0(2×t),
87.1(d),102.5(s),110.9(d),121.1(d),125.9(d),128.7(s),128.9(s),131.8(d),143.8(s),146.5
(s).
实施例22：
4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因6-(2-羟乙基)醚(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=CH3,X1=X2=H,Y1=-O-(CH2)2-O-,Y2=H)
将1.0g化合物(Ⅰ)(其中R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1,Y2=-O-(CH2)2-O-)溶于25ml THF中，将溶液冷却至0℃，在5分钟内滴加9ml氢化锂铝/乙醚(1M)，并将此混合物在0℃搅拌30分钟。现在将其加热回流48小时并冷却，滴加25ml氢氧化铵(25％)并用20ml乙酸乙酯萃取4次。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发：
产量：0.76g黄色油状物(理论产率的92.9％)。
柱色谱(40g硅胶60，氯仿/2-7％甲醇)得到：0.62g无色泡沫
分子量：C19H24NO4:330.40
1H-NMR(CDCl3):1.52(dd,H),1.85(td,H),2.10(dt,H),2.35(s,3H),2.82(d,H),3.02(d,H),3.20
(b,H,D2O-可互换的)，3.24(d,H),3.53-3.72(m,5H),3.78(s,3H),3.94(t,H),4.10(d,H),4.54(b,
H),5.94(d,H),6.22(d,H),6.33(d,H),6.61(d,H).
13C-NMR(CDCl3):26.50,34.35,41.57,48.01,53.57,55.72,60.17,61.78,68.42,69.48,86.85,
111.06,121.22,124.60,128.95,129.21,131.86,143.88,146.15.
实施例23：
4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-去甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因6-亚乙基缩酮(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=H,X1=Br,X2=H,Y1,Y2=-O-(CH2)2-O-)
将0.11g化合物(Ⅰ)(其中R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=-O-(CH2)2-O-)溶于10ml THF中，将溶液冷却至0℃，在5分钟内滴加0.3ml氢化锂铝/乙醚(1M)并将此混合物在0℃搅拌30分钟。蒸发掉过剩的THF，用10ml氢氧化铵(25％)收集残余物并用10ml乙酸乙酯萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发：
产量：0.13g黄色油状粗品。
柱色谱(5g硅胶60，氯仿/2-7％甲醇)得到：80mg无色泡沫(理论产率的77.9％)
分子量：C18H20BrNO4:394.27
1H-NMR(CDCl3):6.82(s,H),6.16(d,H),5.67(d,H),4.55(b,H),4.48(d,H),3.84-4.08(m,5H),
3,78(s,3H),3.04-3.37(m,2H),2.62(bd,H),2.15(dd,H),1,70-1.95(m,3H)
13C-NMR(CDCl3):146.69,144.00,133.07,131.29,129.00,112.16,126.30,115.25,102.37,87.28,
65.11,64.17,55.78,52.46,49.02,40.13,33.06.
实施例24：
4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-苄基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因6-亚乙基缩酮(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=-CH2-Ph,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=-O-(CH2)2-O-)
先将250mg(0.63mmol)化合物(Ⅰ)(R2=Me,R4=H,X1=Br,X2=H,Y1,Y2=-O-(CH2)2-O-(N-去甲基-溴代脱氧氧代雪花胺亚乙基缩酮))和63mg(0.63mmol)三乙胺加入15ml纯四氢呋喃中，室温加入108ml(0.63mmol)苄基溴，然后将此混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入50ml水，并每次用20ml乙酸乙酯将水相萃取3次。用饱和氯化钠溶液洗涤一次合并的有机相，干燥(用硫酸钠)并蒸发。
产量：260mg(理论的84.7％)无色晶体。
熔点：118-119℃
DC：乙酸乙酯∶甲醇=9∶1
分子量：C25H26BrNO4:484.391H-NMR(CDCl3；d(ppm)):1.65(ddd,1H),2.05-2.30(m,2H),2.65(dd,1H),3.00-3.30(m,2H),3.70(s,2H),3.80(s,3H),3.90-4.20(m,5H),4.35(dd,1H),4.60(ddd,1H),5.70(d,1H),6.25(d,1H),6.85(s,1H),7.25-7.30(m,5H).13C-NMR(CDCl3,d(ppm)):33.1(d),33.4(t),48.5(s),50.7(t),55.8(q),56.4(t),55.9(t),64.2,65.1(2t),87.4(d),102.3(s),113.6(s),115,6(d),126.6,128.2,128.9(3d),127.1(d),3.1(s),137.9(s),144.2(s),146.3(s).
实施例25：
4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-去甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-酮(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=H,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=O)=N-去甲基溴代脱氧氧代雪花胺
将250mg(0.63mmol)化合物(Ⅰ)(R2=Me,R4=H,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=-O-(CH2)2-O-，即N-去甲基-溴代脱氧氧代雪花胺亚乙基缩酮)溶解在20ml 2N盐酸中，并将溶液加在100℃加热15分钟。然后加入20ml浓氨水，将反应混合物稍加热后冷却，得到沉淀，将其抽滤并在50℃/20mm干燥。
产量：130mg(理论的58.6％)无色晶体。
熔点：173-174℃
DC：乙酸乙酯∶甲醇=8∶2
分子量：C16H16BrNO3:350.211H-NMR(DMSO-d6,d(ppm)):1m90-2.15(m,2H),2.75(dd,1H),2.95(dd,1H),3.10-3.35(m,2H),3.75(s,3H),3.90(d,1H),4.40(d,1H),4.55(dd,1H),5.90(d,1H),6.90(s,1H),7.05(d,1H)13C-NMR(DMSO-d6,d(ppm)):36.3(d),37.0(t),45.6(s),49.5(t),51.3(t),55.9(q),87.6(d),112.5(s),116.0(d),126.6(d),129.6(s),132.0(s),143.7(s),144.8(d),146.6(s),194.0(s)
实施例26：
4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-去甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-酮(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=H,X1=X2=H,Y1、Y2=O)
实施例27：
4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-苄基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-酮(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=-CH2-Ph,X1,X2=H,Y1、Y2=O)
实施例28
4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-亚丙基缩酮(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=CH3,X1=X2=H,Y1、Y2=O-CH2-CH(CH3)-O-)
将37.5g氢化锂铝加入干燥氮气氛下的4升多颈烧瓶中，并由滴液漏斗快速加入800ml THF，剧烈发泡(依THF和反应烧瓶中的水分)的同时温度升至约45℃。现在在15分钟内滴加114g化合物(Ⅰ)(其中：R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=O-CH2-CH(CH3)-O-)(粗品)的400ml THF悬液，反应温度升至回流温度(约65-68℃)。现将混合物在回流温度加热10小时，同时机械搅拌，并冷却，冷却的同时滴加在100ml THF中的100ml水。
移出10ml，用氢氧化铵将其变为碱性并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，蒸发后得到一种油状产物。
将0.17g进行柱色谱分离(5g硅胶60，氯仿/3-5％甲醇)，得到0.1g无色泡沫
分子量：C20H25NO4:343.42
1H-NMR(CDCl3):6.60(dd,2H),6.16(dt,H),5.68(dd,H),4.55(m,H),4.38-4.00 (m,3H),3.80(s,
3H),3.68-2.96(m,4H),2.78-2.60(m,H),2.35(s,3H),2.24-2.02(m,2H),1.62 (bd,H),1.28(t,3H)
13C-NMR(CDCl3):146.59,143.92,132.04,131.90,129.57,129.16,128.86,128.76,128.39,127.44,
126.92,126.12,126.02,121.16,111.05,110.90,110.77,102.87,102.73,87.23,73.15,72.24,71.43,
71.12,70.44,70.17,60.28,55.59,55.53,55.45,53.83,47.87,47.80,47.75,41.80,41.70,34.84,
33.95,33.66,33.37,18.66,17.62,17.43注意NMR，非对映异构体：由于通过(+/-)1,2-亚丙基引入了另一个手性中心，形成了非对映异构体，除甲酰基外又带来了另一个裂解信号。
实施例29
4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-酮，脱氧氧代雪花胺(通式(Ⅰ)，其中：R2=Me,R4=CH3,X1=X2=H,Y1、Y2=O)
将37.5g氢化锂铝加入干燥氮气氛下的4升多颈烧瓶中，并由滴液漏斗快速加入800ml THF，剧烈发泡(取决于THF和反应烧瓶中的水分)的同时温度升至约45℃。现在在15分钟内滴加114g化合物(Ⅰ)(其中：R2=Me,R4=CHO,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=O-CH2-CH(CH3)-O-)(粗品)的400mlTHF悬液，反应温度升至回流温度(约65-68℃)。现将混合物在回流温度加热10小时，同时机械搅拌，并冷却，冷却的同时滴加在100ml THF中的100ml水。
然后，用1.25升2N盐酸和60ml浓盐酸将pH调为0至1，并在60℃将此混合物搅拌30分钟，接着将其转移至一个5升分液漏斗中，上面浮有一层1升乙酸乙酯，用氢氧化铵(约250ml)将pH调至10将并萃取。再用1升乙酸乙酯+300ml THF萃取一次，然后用硅藻土滤去沉淀，再用乙酸乙酯500ml萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。
产量：64.8g(理论粗品的86.9％)黄色晶体。
分子量：285.32(C17H19NO3)
TCL：氯仿/甲醇(5％)
熔点：189-192℃
实施例30：
(-)脱氧氧代雪花胺
将122.4g(+/-)脱氧氧代雪花胺在1.9升乙醇(浓度96％)/三乙胺(9∶1)在回流温度加热，直至形成均相溶液。然后慢慢冷却混合物，在68℃加入4.0g(-)脱氧氧代雪花胺并将混合物在40℃搅拌7天。冷却至室温，抽滤并将结晶沉淀干燥，得到(-)脱氧氧代雪花胺(馏份Ⅰ)。将母液蒸发至干，用200ml乙醇(浓度95％)/三乙胺(9∶1)和残余物加热至回流温度，加入0.4g(-)脱氧氧代雪花胺并按照上述方法将混合物在40℃搅拌7天。冷却、抽滤并干燥得到(-)脱氧氧代雪花胺(馏份Ⅱ)。
产量：馏份Ⅰ：98.6g无色晶体(理论产率的80.5％)馏份Ⅱ：7.4g(理论产率的6.0％)旋光度：馏份Ⅰ：[α]18=-407(c=1.5/氯仿)
馏份Ⅱ：[α]18=-401(c=1.5/氯仿)分子量：C17H19NO3(285.32)熔点：189-192℃
实施例31：
(-)雪花胺
室温将98.6g(-)脱氧氧代雪花胺分批加至1升在THF(1摩尔)中的三仲丁基硼氢化锂中并将混合物搅拌1小时。然后慢慢滴加100ml甲醇，将混浊溶液蒸发至干并用3升乙醇(96％)收集残余物。滴加在乙醇中的浓度60％的HBr(1∶1)，将混合物酸化至pH1并将其在0℃放置过夜。抽滤掉沉淀的晶体并干燥。
产量：120.1g(理论的94.5％)
旋光度：[α]18=-88(c=1.5/水)
分子量：C17H21NO3×HBr(368.25)
熔点：244-247℃(分解)
实施例32：
3-苯甲酰氧基-N-4-(苄氧基苯乙基)-6-溴-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(通式(Ⅴa)，其中R1,R3=苄基，R2=R4=甲基，X1=Br,X2=H,Z1=O,Z2=H2)。
将20.0g 3-苄氧基-6-溴-4-甲氧基苯甲酸溶解于250ml氯仿中，并再加入21.6ml亚硫酰氯(35.29mg=0.297mol=5当量.)，将混合物回流3小时，再蒸发掉过剩的氯仿+SOCl2。用150ml氯仿收集所得的酰氯。
将14.24g O-苄基-N-甲基酪胺溶解于60ml氯仿中并然后加入2N氢氧化钠100ml。将溶解的酰氯室温下加至2相混合物中，同时剧烈搅拌，并将混合物放置过夜。然后进行相分离。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩。所得油状物由250ml乙醇中重结晶。产率：27.76g，理论产率的83％，为无色晶体。DC：石油醚/乙酸乙酯(25∶75)
1H-NMR(CDCl3):Aufgrund des Amides treten zwei Kontormere(Rotamere)auf.
2.69+3.12(2s,je 1.5H)；2.95+3.21(2t,je 1H)；3.75(t,1H)；3.9(s,3H)4.96-5.14(m,4H),7.1-
7.48(m,16H).
13C-NMR(CDCl3):
32.26,36.55,32.48,33.39,48.75,52.34,56.14,70.92,71.10,112.82,113.05,114.77,115.69,
127.23,128.47,129.73,129.78
实施例33：
6-溴-3-羟基-N-(4-羟基苯乙基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(通式(Ⅴa)，其中R1=R3=H,R2=R4=甲基，X1=Br,X2=H,Z1=O,Z2=H2)。
将5.0g 3-苄氧基-N-(4-苄氧基苯乙基)-6-溴-4-甲氧基-N-甲基苯甲酸(通式(Ⅴa),其中R1,R3=苄基，R2=R4=甲基，X1=Br,X2=H,Z1=O,Z2=H2)与50ml乙醇和21.6ml HBr一起加热至60℃，并将已加热的混合物搅拌9小时。将溶液慢慢倒入1升冰水中并搅拌2小时以使产物结晶。将沉淀抽滤掉，用水洗涤并干燥。产率：3.23g(理论产率的95.22％)，为无色晶体。TCL：氯仿∶甲醇=9∶1熔点：162-165℃
1H-NMR(CDCl3/DMSO)：出现两个基于酰胺的异构体
2.49+2.81(2s,je 1.5H)；3.08+3.42(2t,je 1H),3.65(s,3H)；6.43-6.6(m,4H)；6.72(s,1H)；6.88
(s,1H),8.31-8.59(b,2H)
13C-NMR(CDCl3/DMSO):
32.08+33.52,32.36+36.54,48.91+52.49,55.92,113.97,114.39,115.43+115.28,129.44+129.30,
168.61+168.97.
实施例34：
4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-甲基-12-氧-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6-酮(通式(Ⅰa)，其中：R2=R4=CH3,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=O,Z1=O,Z2=H2)
将40.5g铁(Ⅲ)六氰化钾(123mmol)和18g碳酸钾(0.13mol)溶解于2.7升甲苯和180ml水中，并此溶液加热至60℃。然后加入6-溴-3-羟基-N-(4-羟基苯乙基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(通式(Ⅴa)，其中R1=R3=H,R2=R4=甲基，X1=Br,X2=H,Z1=O,Z2=H2)(0.024mol)。将反应混合物剧烈搅拌35分钟。通过硅藻土过滤所得聚合物。分离掉水相，用饱和氯化钠洗涤甲苯相，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。
粗产率：5.39g(理论的60.22％)黄色油状物。
用100g硅胶将1.8g进行色谱纯化(洗脱液∶氯仿∶甲醇=98∶2)
产率：1.13g无色晶体(理论的37.8％)。
TCL：氯仿∶甲醇=95∶5
熔点：218-222℃1H-NMR(CDCl3):1.92+2.48(dd,2H)；2.75+3.1(dd,2H)；3.34+3.82(dd,2H)；3.91(s,3H)；4.83(t,1H)；5.9-6.0+6.3-6.39(dd,2H),7.11(s,1H)13C-NMR(CDCl3/DMSO):34.00,36.44+36,58,48.44,48.55,56.31,89.15,113.88,118.55,122.84,125.84,129.35,145.60,146.02,146.61,164.57,192.93
实施例35：
4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-甲基-12-氧-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6,6-丙二醇缩酮(通式(Ⅰa)，其中：R2=R4=CH3,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=O-CH2-CH(CH3)-O-,Z1=O,Z2=H2)
将1g离析物(12)(0.0026mol)、50ml甲苯、2ml丙二醇和0.1g对苯甲磺酸在脱水器上回流4小时。冷却后，用碳酸氢钠和水萃取此溶液，并用硫酸钠干燥萃取液，在旋转蒸发器中浓缩。产率：0.92g，理论产率的79.75％。
通过50g硅胶对0.9g产物进行色谱纯化。洗脱液为二氯甲烷∶甲醇=99∶1馏份1：0.34g无色泡沫(理论产率的30.1％)馏份2：0.19g无色泡沫馏份3：0.17g无色泡沫DC：氯仿∶甲醇=95∶5馏份1：1H-NMR(CDCl3):6.95(s,1H),5.38-5.60(m,2H),4.64(m,1H),4.15(m,1H),3.80(s,3H),3.35-
4.10(m,2H),3.10(s,3H),3.00(dd,H),2.85(dd,H),2.15-2.35(m,2H),1.70-1.95(m,2H),1.12-
1.25(m,3H).馏份2：1H-NMR(CDCl3):0.96-1.1(m,3H),1.18-1.32 (m,3H),1.40-1.71(m,2H),1.85(b,H),1.90-2.20
(m,2H),2.35-2.66(m,2H),2.70-2.82(m,H),3.10(s,3H),3.20(b,H),3.42-3.81(m,6H),3.85(s,
3H),4.02(m,H),4.20(m,H),4.50(bd,H),7.05(s,H).馏份3：1H-NMR(CDCl3):0.95-1.1(m,3H),1.20-1.35(m,3H),1.51-1.72(m,H),1.82(b,H),1.80-2.12(m,
3H),2.30-2.68(m,2H),3.12(s,3H),3.20-3.75(m,7H),3.83(s,3H),3.96-4.15(m,H),4.22(m,
H),4.52(bd,H),7.07(s,H)
实施例36：
脱氧氧代雪花胺(通式(Ⅰa)，其中：R2=R4=CH3,X1=X2=H,Y1、Y2=O,Z1=Z2=H2)
边冷却边将0.35g 4a,5,9,10,11,12-六氢-1-溴-3-甲氧基-11-甲基-12-氧-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因-6,6-丙二醇缩酮(通式(Ⅰa)，其中：R2=R4=CH3,X1=Br,X2=H,Y1、Y2=O-CH2-CH(CH3)-O-,Z1=O,Z2=H2)加至0.2g氢化锂铝的20ml无水THF溶液中，并在室温将混合物搅拌过夜。然后加入20ml 2N HCl并在40℃将此混合物搅拌30分钟，用浓氢氧化铵将其变为碱性并用乙酸乙酯(4×30ml)萃取。将有机相用硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩，得到0.21g黄色油状物。将其在15g硅胶上进行色谱纯化，以氯仿/甲醇(98∶2)洗脱，得到0.14g(理论产率的61.2％)无色晶体脱氧氧代雪花胺。TCL：氯仿/甲醇(95∶5)
实施例37：
用L-Selektride将化合物(12)还原为通式(Ⅰa)的化合物(其中R2=R4=CH3,X1=Br,X2=H,Y1=OH,Y2=H,Z1=O,Z2=H2)
将1g离析物(12)(0.0026mol)溶解于50ml THF中，然后加入7.93ml三仲丁基硼氢化锂(0.0079mol=3当量)并将混合物在室温搅拌3小时。用10ml 2N HCl将溶液酸化，用5ml氢氧化铵中和并用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥萃取液，并在旋转蒸发器中浓缩。产率：1.07g，理论的106.47％。
将产物在50g硅胶上用氯仿∶甲醇=98∶2洗脱进行色谱纯化。产率：馏份34-49:0.31gDC：氯仿∶甲醇=95∶5熔点：75.2-80℃
1H-NMR(CDCl3):1.65-1.80(m,H),1.95-2.17(m,H),2.19-2.38(dt,H),2.65(dm,H),3.13-3.22
(m,H),3.15(s,3H),3.70-3.88(m,H),3.85(s,3H),4.12(m,H),4.70(b,H),5.50(d,H),5.88(dd,
H),7.08(s,H).
13C-NMR(CDCl3):29.64,33.91,38.01,48.13,48.63,56.12,60.59,89.68,113.47,117.78,123.08,
126.20,130.64,131.90,144.61,146.02,164.94.
现将上述描述中的缩略词解释如下：DiBAl-H： 氢化二异丁基铝Red-Al： 二氢化二-(2-甲氧基-乙氧基)铝钠Superhydride： 三乙基硼氢化锂9-BBN： 9-硼二环(3.3.1)壬烷三仲丁基硼氢化锂： 三仲丁基硼氢化锂(Aldrich)三仲丁基硼氢化钾： 三仲丁基硼氢化钾(Aldrich)三戊烷基硼氢化锂： 三戊烷基硼氢化锂(Lithiumtrisiamylborohydride)(Aldrich)三戊烷基硼氢化钾： 三戊烷基硼氢化钾(Aldrich)Aliquat： 氯化3-甲基-三辛基铵SV： 溶剂ML： 母液THF： 四氢呋喃DMF： 二甲基甲酰胺EtOAc： 乙酸乙酯TsOH： 对甲苯磺酸RT： 室温
文献[1] D.H.R.Barton.G.W.Kirby，化学工艺协会392,1960.[2] D.H.R.Barton.G.W.Kirby，化学协会杂志806,1962.[3] T.Kametani,T.Yamaki,H.Yagi,K Fukumoto，化学协会杂志2602,1969.[4] T.Kametani,T.Yamaki.H.Yagi,K Fukumoto，化学协会杂志化学通讯25,1969[5] T.Kametani,C.Seino,K Yamaki,S.Shibuya,K.Fukumoto,K.Kigassawa,F.Satoh,M.Hiiragi.T.Hayasaka，化学协会杂志(C),1043,1971.[6] T.Kametani,K.Yamaki,T.Terui，非均相化学杂志10,35,1973.[7] T.Kametani,K.Shishido,E.Hayashi,C.Seino,T.Kohno,S.Shibuya.K.Fukumoto，有机化学杂志36,1295,1971.[8] J.Szewczyk,A.H.Lewin,F.I.Carroll，非均相化学杂志25,1809,1988.[9] Edinen Zentar po Chimia Sophia,DE 2945 161 800604,CA.94,15945b.[10] Edinen Zentar po Chimia Sophia,US 4290862 810922,CA.95,212006t.[11] R.Vlahov,D.Krikorian,V.Tarpanov,G.Spassov,G.Snatzke,H.Duddeck,H.J.Schǎfer,K.Kieslich,lzv.Khim.20,59,1987,CA.108,150799e.[12] D.Krikorian,R.Vlahov,S.Parushev,M.Chinova,I.Vlahov,H.Schǎfer.H.Duddeck,G.Schnatzke，四面体通讯25,2969,1984.[13] R.Vlahov,D.Krikorian,G.Spassov,M.Chinova,I.Vlahov,S.Parushev,G.Snatzke.L.Emst,K.Kieslich,W.Abraham,W.Sheldrick，四面体45,3329,1989.[14] K.Shimizu,K.Tomioka,S.Yamada,K.Koga，杂环8,277,1977.[15] K.Shimizu,K.Tomioka,S.Yamada,K.Koga，化学药物公报26,3765,1978.[16] J.P.Yardley,H.Fletcher，合成244,1976.[17] R.L.Edwards,D.V.Wilson,化学协会杂志5003,1961.[18] S.D.Saraf，合成通讯13,7,1983.[19] B.Davis.M.Joullie,WO 8808708 A1.[20] T.Kametani,M.Premila,K.Fukumotu，杂环4(6),1111-14,1976.[21] Synform 283-94,1983.[22] T.Kametani,K.Yamaki,H.Yagi,K.Futumoto,化学协会杂志C 2601-5,1969[23] R.A.Holton,M.P.Sibi,W.S.Murphy，美国化学协会杂志110,314(1988)[24] W.C.Shieh,J.A.Carlson，有机化学杂志59,5463-5465(1994)[25] A.B.Smith,S.J.Branca,M.A.Guaciaro,P.M.Wovkulich,A.Kom，有机合成大全，卷7,271.[26] A.Hagedorn,D.Farnum，有机化学杂志42,3765(1977).
Claims (31)
1．选自下列通式的4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因衍生物或其盐的制备方法，和
其中R2、R4、X1和X2可相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基；Y1和Y2相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基或共同为=O(酮)；A是未取代的或被下列基团单取代的苯核：低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、烷氧基、氟、氯、溴、碘、被至少一个卤原子取代的烷基、芳烷基、羟基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、硝基、腈基、烷氨基、芳氨基、醛基、羧基或羧基的衍生物；Z-是药用有机酸或无机酸的阴离子；且R5为氢原子、甲酰基、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳烷基磺酰基；其特征在于，(A)使通式(Ⅲ)的一种化合物
其中R1和R2选自氢、未取代的或被至少一个卤原子取代的烷基、链烯基、芳基、芳基羰基、芳烷基、烷基羰基和芳烷基羰基；且其中X1选自氢、氟、氯、溴、碘及叔丁基；(B)与通式(Ⅳ)的化合物缩合，其中R3选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基和芳烷基羰基，R3基团是被至少一个卤原子取代；得到一种通式(Ⅴ)的化合物，通式(Ⅴ)中R1-R4、X1和X2的定义与上述的相同，使所得缩合产物(Ⅴ)(Shiff碱)还原，且如果R4为氢，则将一种N-保护基任选引入通式(Ⅴ)的化合物；(C)其特征还在于，通过与一种碱和一种氧化剂反应，将这样得到的通式(Ⅴ)化合物进行氧化环合，(D)其特征还在于，将所得其中Y2和Y2共同为=O(酮)的通式(Ⅰ)化合物用三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、三戊烷基硼氢化钾或三戊烷基硼氢化锂还原为通式(Ⅰ)的化合物，其中Y1为羟基，并且其特征还在于，将一种其中R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基和芳烷基的通式(Ⅰ)的外消旋化合物通过与一种手性酸结晶，拆分为相应的对映体。
2．选自下列通式的4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因衍生物或其盐的制备方法，其中：和其中R2、R4、X1和X2可相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基；Y1和Y2相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基或共同为=O(酮)；A是未取代的或被下列基团单取代的苯核：低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、烷氧基、氟、氯、溴、碘、被至少一个卤原子取代的烷基、芳烷基、羟基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、硝基、腈基、烷氨基、芳氨基、醛基、羧基或羧基的衍生物；Z-是药用有机酸或无机酸的阴离子；且R5为氢原子、甲酰基、烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳烷基磺酰基；其特征在于(A)使通式(Ⅲ)的一种化合物
其中R1和R2选自氢、未被取代的或被至少一个卤原子取代的烷基、链烯基、芳基、芳基羰基、芳烷基、烷基羰基和芳烷基羰基；且其中X1选自氢、氟、氯、溴、碘及叔丁基；(B)与通式(Ⅳ)的化合物缩合，
其中R3选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基和芳烷基羰基，R3基团未取被代的或被至少一个卤原子取代；得到一种通式(Ⅴ)的化合物，通式(Ⅴ)中R1-R4、X1和X2的定义与上述的相同，使所得缩合产物(Ⅴ)(Shiff碱)还原，且如果R4为氢，则将一种N-保护基任选引入通式(Ⅴ)的化合物；(C)其特征还在于，通过与一种碱和一种氧化剂反应，将所得通式(Ⅴ)的化合物进行氧化环合，(D)其特征还在于，将所得其中Y1和Y2共同为=O(酮)的通式(Ⅰ)化合物被氢化二异丁基铝、二氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠或三乙基硼氢化锂还原为通式(Ⅰ)的化合物，其中使其中Y1或Y2为羟基的通式(Ⅰ)非对映异构体通过色谱方法拆分，并且其特征还在于，将一种通式(Ⅰ)的外消旋化合物通过与一种手性酸结晶，拆分为相应的对映体，其中R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基和芳烷基。
3．选自下列通式的4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因衍生物或其盐的制备方法，其中：和其中R2、R4、X1和X2可相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基；Y1和Y2相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基或共同为=O(酮)；A是未取代的或被下列基团单取代的苯核：低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、烷氧基、氟、氯、溴、碘、被至少一个卤原子取代的烷基、芳烷基、羟基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、硝基、腈基、烷基氨基、芳基氨基、醛基、羧基或羧基的衍生物；Z-是药用有机酸或无机酸的阴离子；且R5为氢原子、甲酰基、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳烷基磺酰基；其特征在于(A)使通式(Ⅲ)的一种化合物其中R1和R2选自氢、未取代的或被至少一个卤原子取代的烷基、链烯基、芳基、芳基羰基、芳烷基、烷基羰基和芳烷基羰基；且其中X1选自氢、氟、氯、溴、碘及叔丁基；(B)与通式(Ⅳ)的化合物缩合，
其中R3选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基和芳烷基羰基，R3基团是未取代的或被至少一个卤原子取代；得到一种通式(Ⅴ)的化合物，通式(Ⅴ)中R1-R4、X1和X2的定义与上述的相同，使所得缩合产物(Shiff碱)还原，且如果R4为氢，则将一种N-保护基任选引入通式(Ⅴ)的化合物；(C)其特征还在于，通过与一种碱和一种氧化剂反应，将所得通式(Ⅴ)的化合物进行氧化环合，(D)其特征还在于，将所得其中Y1和Y2共同为=O(酮)的通式(Ⅰ)化合物被转化为缩酮或酮缩硫醇，还在于使所得缩酮或酮缩硫醇还原，还在于使缩酮或酮缩硫醇由所得脱氧氧代雪花胺缩酮型化合物中裂去，还在于使一种其中R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基和芳烷基的通式(Ⅰ)外消旋化合物通过手性诱导的结晶，拆分为相应的对映体，并且还在于使所得对映体与三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、三戊烷基硼氢化钾或三戊烷基硼氢化锂还原为通式(Ⅰ)的化合物。
4．选自下列通式的4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因衍生物或其盐的制备方法，其中：
和其中R2、R4、X1和X2可相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基；Y1和Y2相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基或共同为=O(酮)；A是未取代的或被下列基团单取代的苯核：低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、烷氧基、氟、氯、溴、碘、被至少一个卤原子取代的烷基、芳烷基、羟基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、硝基、腈基、烷基氨基、芳基氨基、醛基、羧基或羧基的衍生物；Z-是药用有机酸或无机酸的阴离子；且R5为氢原子、甲酰基、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳烷基磺酰基；其特征在于，使通式(Ⅴa)的一种化合物
其中R1、R2、R3、R4、X1和X2的定义如权利要求1中，并且其中Z1和Z2为=O、S、N，且如果R4为氢，则将一种N-保护基任选引入通式(Ⅴa)化合物中，通过与一种碱和一种氧化剂反应，使其氧化环合，得到通式(Ⅰa)化合物，
式(Ⅰa)中R2、R4、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2的定义与上述的相同，(D)其特征还在于，将所得其中Y1和Y2共同为=O(酮)的通式(Ⅰ)化合物转化为缩酮或酮缩硫醇，还在于使所得缩酮或酮缩硫醇还原，还在于使缩酮或酮缩硫醇由所得脱氧氧代雪花胺型缩酮化合物中裂去，还在于使一种R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基和芳烷基的通式(Ⅰ)外消旋化合物通过手性诱导的结晶，拆分为相应的对映体，还在于，使所得对映体用三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、三戊烷基硼氢化钾或三戊烷基硼氢化锂还原为通式(Ⅰ)的化合物。
5．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，缩合反应(步骤B)在回流温度的下、在一种溶剂中进行，且反应形成的水必要时被分离掉。
6．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，步骤B所得缩合产物(Schiff碱)的还原反应是与下列还原剂进行的：硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氢化锂铝及其混合物。
7．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，步骤C中使通式(Ⅴ)或(Ⅴa)的化合物与下列碱反应：碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和吡啶。
8．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，步骤C中使通式(Ⅴ)或(Ⅴa)的化合物与下列氧化剂反应：醋酸铅、高锰酸钾、氯化铁、铁氰化钾和双氧水。
9．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，步骤C中使反应在选自甲苯和二甲苯的溶剂中进行。
10．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，步骤D中通过将Y1和Y2共同为=O(酮)的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物与一种选自醇R6-OH和一种硫醇R6-SH的化合物反应，转化为缩酮或酮缩硫醇，其中R6为烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基和芳烷基羰基，R6是未取代的或被至少一个卤原子取代。
11．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，步骤D中通过将Y1和Y2共同为=O(酮)的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物与一种选自二醇R6(OH)2或一种二硫醇R6(SH)2的化合物反应，转化为缩酮或酮缩硫醇，其中R6定义如权利要求10。
12．权利要求11的方法，其特征在于，步骤D中是与丙二醇进行反应，形成缩酮。
13．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，缩酮或酮缩硫醇被选自如下的还原剂还原：硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、三仲丁基硼氢化锂、氢化二异丁基铝、二氢化(2-甲氧基乙氧基)铝钠、三仲丁基硼氢化钾、三戊烷基硼氢化钾、三戊烷基硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、9-硼二环(3.3.1)壬烷、Zn/氯化钙及其混合物。
14．权利要求13的方法，其特征在于，所述还原剂为氢化锂铝。
15．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，得到的化合物为通式(Ⅱ)的季铵盐。
16．权利要求15的方法，其特征在于，Z-选自酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、马来酸的酸根、氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根或氯酸根。
17．权利要求16的方法，其特征在于，R1、R2和R3选自氢、烷基链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基和芳烷基羰基，R1、R2和R3是未取代的或被至少一个卤原子取代。
18．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，R4和R5选自氢、甲酰基、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳烷基磺酰基，R4和R5是未取代的或被至少一个卤原子取代。
19．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，X1和X2选自氢、氟、氯、溴、碘和叔丁基。
20．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，通式(Ⅴ)或(Ⅴa)化合物中的氮原子在氧化前被引入的选自一种含有如下基团的化合物保护：甲酰基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基。
21．权利要求20的方法，其特征在于，通过使通式(Ⅴ)或(Ⅴa)的化合物与1至50倍摩尔数的甲酸乙酯在催化量的甲酸存在下反应，引入甲酰基。
22．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，通式(Ⅴ)的化合物是如下制备的，其中R1、R2和R3选自氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基和芳烷基羰基；X1为溴；X2为氢；且R4选自氢、甲酰基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基及芳基磺酰基，通过将通式(Ⅴ)的化合物
其中R4为CHO且X1为氢，与一种溴化试剂反应。
23．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，通过与一种碱和一种氧化剂反应，将通式(Ⅴ)的化合物
其中R2选自氢、烷基、芳基、芳基羰基、芳烷基、烷基羰基和芳基羰基；X1选自氢、氟、氯、溴、碘和叔丁基；R4选自氢、甲酰基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基及芳基磺酰基；且R3为氢；环合成通式(Ⅰ)的化合物，式(Ⅰ)中R2、R4和X1定义如上；X2为氢或溴；且Y1和Y2共同为=O(酮)。
24．权利要求23所述的方法，其特征在于，氧化环合是在氯化四烷基铵、冠醚、抗坏血酸、氯化铜或三氟乙酸或其混合物存在的条件下进行的。
25．权利要求1至4任意一项的方法，其特征在于，手性酸选自二苯甲酰基酒石酸、二-对-甲苯酰酒石酸、酒石酸、柠檬酸、樟脑酸、莰烷酸、樟脑磺酸和扁桃酸。
26．权利要求25的方法，其特征在于，手性酸选自(+)二-对-甲苯酰-D-酒石酸和(-)二-对-甲苯酰-L-酒石酸。
27．权利要求1至4任意一项的方法，其中Y1和Y2选自OR6和OR6O；X1为溴且R4为CHO。
28．通式(Ⅰ)的化合物脱溴化的方法，其特征在于，使通式(Ⅰ)的化合物，
其中X1为溴；R2、R4和X2可相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基；Y1和Y2相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基或共同为=O(酮)；A是未取代的或被下列基团单取代的苯核：低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、烷氧基、氟、氯、溴、碘、被至少一个卤原子取代的烷基、芳烷基、羟基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、硝基、腈基、烷氨基、芳氨基、醛基、羧基或羧基的衍生物；与组成如下的混合物反应，进行脱溴化：a)甲酸、三乙胺和钯/活性炭或者b)乙醇中的金属锌粉和氯化钙。
29．制备N-去甲基溴代雪花胺和N-去甲基-表溴代雪花胺的方法，其特征在于，使通式(Ⅰ)化合物还原，其中R2为烷基；X1为溴；R4为CHO；X2氢；Y1和Y2为=O(酮)；且其中A是未取代的或被下列基团单取代的苯核：低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、烷氧基、氟、氯、溴、碘、被至少一个卤原子取代的烷基、芳烷基、羟基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、硝基、腈基、烷基氨基、芳基氨基、醛基、羧基或羧基的衍生物。
30．权利要求29的方法，其特征在于，用二氢化异丁基铝、二氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠或三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、三戊烷基硼氢化钾或三戊烷基硼氢化锂进行还原反应。
31．下列化合物：a)下式的溴代雪花胺
b)下式的表溴代雪花胺
c)下式的N-去甲基溴代雪花胺
d)下式的N-去甲基-表溴代雪花胺
e)下式的溴-N-甲酰基-脱氧氧代雪花胺丙二醇缩酮
f)下式的脱氧氧代雪花胺丙二醇缩酮
g)下式的溴-N-甲酰基-脱氧氧代雪花胺乙二醇缩酮
h)下式的脱氧氧代雪花胺乙二醇缩酮
i)下式的O-(2-羟乙基)-雪花胺
j)下式的溴-N-去甲基-脱氧氧代雪花胺乙二醇缩酮
k)下式的溴-N-苄基-脱氧氧代雪花胺乙二醇缩酮l)下式的溴-N-去甲基脱氧氧代雪花胺
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