CN1287553A

CN1287553A - 苯稠合杂环衍生物及其用途

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Publication number: CN1287553A
Application number: CN99801755.8A
Authority: CN
Inventors: 大竹淳之; 大野道博; 星和弘; 武田崇弘; 山田尚弘
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1998-08-04
Filing date: 1999-08-04
Publication date: 2001-03-14
Anticipated expiration: 2019-08-04
Also published as: AU761327B2; CA2305687A1; NO20001718D0; US6407096B1; CN1202084C; EP1028113A1; EP1028113A4; AU5064899A; KR20010024418A; NO20001718L; WO2000007992A1

Abstract

本发明提供以下式所示苯稠合杂环衍生物,及以其作为有效成分的TXA₂受体拮抗药。本发明的化合物具有很强的TXA₂受体拮抗作用及PGI₂受体激动作用,作为治疗或预防与TXA₂有关的疾病的药物是有效的。

Description

苯稠合杂环衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及新型苯稠合环衍生物以及该化合物为有效成分的血栓素A₂(以下用“TXA₂”表示)受体拮抗药。

背景技术

1975年由Samuelsson等发现的TXA₂具有很强的血小板凝集作用、血管平滑肌收缩作用和支气管平滑肌收缩作用(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，72，2994(1975))。另一方面，前列腺素I₂(PGI₂)作为具有与其相反作用(即很强的血小板凝集抑制作用和血管松弛作用)的化合物是已知的(Nature，263，663(1976))。这两者在生物体内均可以由花生四烯酸合成，而且由于其作用非常强，可以说TXA₂和PGI₂的平衡与维持循环系统的体内平衡有很大关系。因此，该平衡如果在TXA₂一侧瓦解，血小板活化，既而导致血栓形成、血管收缩等现象，这被认为是导致心绞痛、心肌梗塞等缺血性心脏病、脑血管疾病、肾病等循环系统疾病一个原因。而且，由于TXA₂具有很强的支气管平滑肌收缩作用，认为与支气管哮喘也有关。因此，对于心绞痛、心肌梗塞等缺血性心脏病、脑血管疾病、肾病等循环系统疾病或支气管哮喘等的治疗，使TXA₂和PGI₂已被瓦解的平衡恢复到原来的状态是很重要的，因而认为可以抑制TXA₂作用的药物或具有PGI₂受体激动作用的药物是有效的。迄今为止，作为可以抑制与上述疾病发病有关的TXA₂作用的药物，TXA₂受体拮抗药已有报道(Circulation，81，Suppl I，I-69(1990)；Medicinal Research Reviews，11，503(1991))。但是，以前的TXA₂受体拮抗药的临床效果并不令人满意。

本发明的课题在于提供一种具有PGI₂受体激动作用的优良TXA₂受体拮抗药。

发明描述

本发明提供一种通式(Ⅰ)所示的苯稠合杂环衍生物。而且，本发明还提供一种以上述本发明化合物为有效成分的TXA₂受体拮抗药。

[式(Ⅰ)中，A¹为-CH₂-、-O-、-S-或-NR₄-(式中R⁴为氢或1-5个碳原子的烷基)，

A²为-(N-)-CH₂-、-(N-)-CO-、-(CH-)-或-(CH-)=CH-，

A³为1-4个碳原子的亚烷基、2-4个碳原子的亚烯基、2-4个碳原子的亚炔基，

A⁴为-S(O)_p-、-O-、-CH₂-、NR⁵-、-NR⁵CO-或-CONR⁵-(式中R⁵为氢、1-5个碳原子的烷基或苯基(也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代)，p为0到2的整数)，

m为1到3的整数，

R¹为-X-(CH₂)_n-COOR⁶(式中X为-O-、-S-或-CH₂-，R⁶为氢、1-5个碳原子的烷基或形成可药用盐的原子或基团，n为1到3的整数。)

R²为(1)-Ar-(式中Ar为苯基、萘基、呋喃基或噻吩基(苯基、萘基、呋喃基、噻吩基也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代))，或

(2)1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烯基或2-5个碳原子的炔基(这里，烷基、烯基、炔基被1个或2个Ar(Ar与上述定义相同)取代，而且也可以被选自-OH、-CF₃、3-8个碳原子的环烷基的基团取代。)

R³为氢、卤素、1-5个碳原子的烷基或1-5个碳原子的烷氧基。

其中，A¹、A²中任意一方或两者均含有碳原子以外的杂原子。〕

本发明的化合物具有很强的TXA₂受体拮抗作用以及PGI₂受体激动作用，作为治疗和预防与TXA₂有关的疾病的药物是有效的。

发明的最佳实施方式

在上述通式(Ⅰ)表示的化合物中，优选通式(Ⅱ)表示的化合物。

[式(Ⅱ)中，R¹、R²、R³、A¹、A²、A³、A⁴以及m与上述定义相同。〕

通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A¹、A²、A³、A⁴、X、m、n和Ar的定义如上所述，以下对此作更详细的说明。

R¹为-X-(CH₂)_n-COOR⁶(式中X为-O-、-S-或-CH₂-，R⁶为氢、1-5个碳原子的烷基或形成可药用盐的原子或基团，n为1到3的整数。)。这里，X特别优选-O-。n优选1或2，更优选1。

R⁶表示1-5个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异丁基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基等。

R⁶为可药用阳离子时，包括金属阳离子、铵、胺阳离子或季铵盐阳离子，特别优选的金属阳离子是由碱金属(如锂、钠、钾)或碱土金属(如镁、钙)衍生得到的阳离子。当然，其它金属(如铝、锌或铁)的阳离子也包括在本发明内。

可药用的胺阳离子是由伯胺、仲胺或叔胺衍生出的阳离子。适当的胺例如甲胺、二甲胺、三乙胺、乙胺、二丁胺、三异丙胺、N-甲基己胺、癸胺、十二烷胺、烯丙胺、巴豆胺、环戊胺、二环己胺、苯甲胺、二苯甲胺、α-苯乙胺、β-苯乙胺、乙二胺、二亚乙基三胺，或均不超过18个碳原子的脂肪族、脂环式和杂环式胺类，例如1-甲基哌啶、4-乙基吗啉、1-异丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、4-二甲基哌嗪、2-甲基哌啶等，以及水溶性或带有亲水性基团的胺类，例如单-、二-或三乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇胺、N-(对氨基苯基)二乙醇胺、半乳糖胺、N-甲基葡糖胺、N-甲基葡萄糖胺、麻黄素、苯福林(フュ二ル工フリン)、肾上腺素、普鲁卡因等，以及碱性氨基酸，具体来说是赖氨酸、精氨酸等。

R²优选1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烯基或2-5个碳原子的炔基(这里，烷基、烯基、炔基被1个或2个Ar取代(Ar为苯基、萘基、呋喃基或噻吩基(苯基、萘基、呋喃基、噻吩基也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代))，而且也可以被选自-OH、-CF₃、3-8个碳原子的环烷基的基团取代)，更优选被1个或2个Ar(这里Ar与上述定义相同)取代的1-5个碳原子的烷基。其中优选被1个或2个苯基(也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代)取代的1-5个碳原子的烷基，特别优选被2个苯基(也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代)取代的1-5个碳原子的烷基。

R²是被2个Ar取代的1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烯基、2-5个碳原子的炔基时，2个Ar可以相同，也可以不同。

Ar中，噻吩基为2-噻吩基或3-噻吩基，呋喃基为2-呋喃基或3-呋喃基，萘基为1-萘基或2-萘基。

R²表示被1个或2个Ar取代的1-5个碳原子的烷基时，例如苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、二苯基甲基、1，1-二苯基乙基、2，2-二苯基乙基、1，3二苯基丙基，3，3-二苯基丙基、3，3-二苯基-2-甲基丙基、3，3-二苯基丁基、1，4-二苯基丁基、2，4-二苯基丁基、3，4-二苯基丁基，4，4-二苯基丁基，4，4-二苯基-2-甲基丁基、4，4-二苯基3-甲基丁基、4，4-二苯基戊基、1，5-二苯基戊基、4，5-二苯基戊基、5，5-二苯基戊基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、苯基(2-噻吩基)甲基、苯基(2呋喃基)甲基、二(2-噻吩基)甲基、二(2-呋喃基)甲基等。

R²表示被1个或2个Ar取代的2-5个碳原子的烯基时，例如2-苯基乙烯基、3-苯基-2-丙烯基、2苯基-1-甲基乙烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基-4-戊烯基、2，2-二苯基乙烯基、3，3-二苯基-2-丙烯基、3，3-二苯基-1-丙烯基、4，4-二苯基-3-丁烯基、1，4-二苯基-3-丁烯基、2，4-二苯基-3-丁烯基、3，4-二苯基-2-丁烯基、4，4-二苯基-2-丁烯基、4，4-二苯基-2-甲基-3-丁烯基、4，4-二苯基-3-甲基-3-丁烯基、5，5-二苯基-4-戊烯基、1，5-二苯基-4-戊烯基、4，5-二苯基-3-戊烯基、4，4-二苯基-2-戊烯基、3，3-二(2-噻吩基)-2-丙烯基、3，3-二(2-呋喃基)-2-丙烯基、3，3-二(1-萘基)-2-丙烯基等。

R²表示被1个或2个Ar取代的1-5个碳原子的炔基时，例如3-苯基-2-丙炔基、4-苯基-2-丁炔基、5-苯基-3-戊炔基、3，3-二苯基-1-丙炔基、3，3-二苯基-1-丁炔基、4，4-二苯基-2-丁炔基、5，5-二苯基-3-戊炔基、4，4-二(2-噻吩基)-2-丁炔基、4，4-二(2-呋喃基)-2丁炔基、4，4-二(1-萘基)-2-丁炔基等。

Ar表示的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代，优选的1-5个碳原子的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等；优选的1-5个碳原子的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等；优选的卤素例如氟、氯、溴、碘；优选的1-5个碳原子的烷氨基例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二异丙基氨基、二叔丁基氨基等。

R³表示1-5个碳原子的烷基时，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异丁基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基等；表示1-5个碳原子的烷氧基时，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等；表示卤素时，例如氟、氯、溴、碘。

A¹为-CH₂-、-O-、-S-或-NR₄-(式中R⁴为氢或1-5个碳原子的烷基)，R⁴表示1-5个碳原子的烷基时，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异丁基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基等。A¹更优选-CH₂-、-O-。

A²中-(N-)CH₂-、-(N-)-CO-、-(CH-)-或-(CH-)=CH-分别表示：

更优选-(N-)-CH₂-、-(CH-)-。

A³表示1-4个碳原子的亚烷基时，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等；A³表示2-4个碳原子的亚烯基时，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等；A³表示2-4个碳原子的亚炔基时，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基等。其中优选1-4个碳原子的亚烷基，具体的说优选亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等。

A⁴为-S(O)_p-、-O-、-CH₂-、-NR⁵-、-NR⁵CO-或-CONR⁵-(式中R⁵为氢、1-5个碳原子的烷基或苯基(也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代)，p为0到2的整数)，R⁵表示1-5个碳原子的烷基时，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异丁基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基等。

R⁵中苯基的取代基中，优选的1-5个碳原子的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等；优选的1-5个碳原子的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等；优选的卤素例如氟、氯、溴、碘；优选的1-5个碳原子的烷氨基例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二异丙基氨基、二叔丁基氨基等。

A⁴优选-S(O)_p-(p表示0到2的整数)、-O-，更优选-S(O)_p-(p表示0到2的整数)。

m为1到3的整数，优选1或2，更优选1。

上述通式(Ⅰ)所示化合物中，有的存在手性碳和几何异构体，所有可能的立体异构体和几何异构体均包括在本发明的通式(Ⅰ)中。

以下列出本发明化合物实例的一部分，但本发明不受其任何限定。例如：

(1-(4，4-二苯丁基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(4，4-二苯戊基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(二苯基甲氧基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(1，1二苯基乙氧基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(苯甲硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(1-苯基-1-甲基乙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(3-(二苯基甲硫基)丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(3-(1，1-二苯基乙硫基)丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(2，2-二苯基乙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(2，2-二苯基丙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基乙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(二苯基甲基亚磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(1，1-二苯基乙基亚磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉5-基氧)乙酸

(1-(2-(二苯基甲基磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(1，1-二苯基乙基磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

1-(3-二苯氨基-3-氧代丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

1-(4-二苯氨基-3-氧代丁基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-((二苯甲基)氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-((1，1-二苯乙基)氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(2-(二苯基氨基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(3-(二苯基氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(1-(4-(二苯基氨基)丁基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

3-(1-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)丙酸

4-(1-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)丁酸

3-(1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)丙酸

4-(1-(2-(1，1二苯基乙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)丁酸

(1-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_(benzoazepin)-6-基氧)乙酸

(1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-6-基氧)乙酸

(2-氧代-1-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸

(2-氧代-1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉5基氧)乙酸

(2-氧代-1-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-6-基氧)乙酸

(2-氧代-1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-6-基氧)乙酸

(4-(4，4-二苯基丁基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(4，4-二苯基戊基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(二苯基甲氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(苯甲硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(1苯基-1甲基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8基氧)乙酸

(4-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(3-(二苯基甲硫基)丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(3-(1，1-二苯基乙硫基)丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(2，2-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(2，2-二苯基丙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(二苯基甲基亚磺酰基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4(2-(1，1-二苯基乙基亚磺酰基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2(二苯基甲基磺酰基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(1，1-二苯基乙基磺酰基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8基氧)乙酸

(4-(3-二苯基氨基-3-氧代丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(4-二苯基氨基-3-氧代丁基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-((二苯基甲基)氨基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-((1，1-二苯基乙基)氨基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(二苯基氨基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(3-(二苯基氨基)丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-(4-(二苯基氨基)丁基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

3(4-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-基)丙酸

4-(4-(2(二苯基甲硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-基)丁酸

3-(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-基)丙酸

4-(4(2(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-5-基)丁酸

(5-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧氮杂_(benzoxazepin)-9-基氧)乙酸

(5-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氧氮杂_-9-基氧)乙酸

(3氧代-4-(2(二苯基甲硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(3-氧代-4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

(4-氧代-5-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧氮杂_-9-基氧)乙酸

(4-氧代-5-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2，3，4，5四氢-1H-1苯并氧氮杂_-9-基氧)乙酸

(4-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-8-基氧)乙酸

(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-8-基氧)乙酸

(1-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1，4-二嗪-5-基氧)乙酸

(1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢-1，4-二嗪-8-基氧)乙酸

(3-(4，4-二苯基丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(4，4-二苯基戊基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-(二苯基甲氧基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-(苯甲硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-(1-苯基-1-甲基乙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3(2(二苯基甲硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(3-(二苯基甲硫基)丙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(3-(1，1二苯基乙硫基)丙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2(2，2-二苯基乙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-(2，2-二苯基丙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-(二苯基甲基亚磺酰基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-(1，1二苯基乙基亚磺酰基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-(二苯基甲基磺酰基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-(1，1-二苯基乙基磺酰基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(3-二苯基氨基-3-氧代丙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(4-二苯基氨基-3氧代丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-((二苯基甲基)氨基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(2-((1，1二苯基乙基)氨基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3(2-(二苯基氨基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(3-(二苯基氨基)丙基)-2，3二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

(3-(4-(二苯基氨基)丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

3-(3(2(二苯基甲硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)丙酸

4-(3-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-2，3二氢苯并呋喃-7-基)丁酸

3-(3-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)丙酸

4-(3-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)丁酸

(4-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-苯并二氢吡喃-8-基氧)乙酸

(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-苯并二氢吡喃-8-基氧)乙酸

(4-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-2H-苯并二氢吡喃-8-基氧)乙酸

(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2H-苯并二氢吡喃-8-基氧)乙酸

及其甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、叔丁酯、戊酯等。

以下举例说明本发明所包括的化合物的制备方法，但本发明的范围不受其任何限定。

本发明所包括的化合物中，A⁴为-S-，X为-O-的化合物可以按照制备方法A所示的方法合成。(式中，A¹、A²、A³、R²、R³、m与上述定义相同，R¹¹表示1-5个碳原子的烷基，R¹²表示对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氯、溴或碘，R¹³表示锂、钠、钾等金属阳离子或铵离子、单乙醇铵离子、二乙醇铵离子、三乙醇铵离子、N-甲基葡萄糖铵离子、麻黄碱离子等胺氧离子，n表示1到3的整数。)

步骤A-1是引入酯单位的步骤。该步骤是通过用碱迁移酚羟基的质子，使之与Br(CH₂)_nCOOR¹¹或Cl(CH₂)_nCOOR¹¹(式中R¹¹、n与上述定义相同)反应实施的。碱可以使用碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等，溶剂可以使用甲醇、乙醇、DMF、DMSO、THF、DME等。反应温度可以在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间可以进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤A-2是将羟基转变成对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或溴等离去基团的步骤。R¹²为对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基时，通过通常的甲苯磺酰化或甲磺酰化可以得到。也就是说，通过在三乙胺、二异丙胺、吡啶等碱共存下，使之与对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯反应来实施。溶剂优选使用THF、DME、二氧六环、苯、甲苯、二氯甲烷、DMF等，也能以吡啶等碱作为溶剂。反应温度在-80～150℃之间选择，优选在-20～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～80小时，通常进行5分钟～30小时。R¹²为溴时，通过使之与三苯基膦+四溴化碳、三苯基膦+N-溴代琥珀酰亚胺等溴化剂进行反应来实施。溶剂可以使用THF、DME、二氯甲烷等。反应温度在-80～150℃之间选择，优选在-20～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～80小时，优选进行5分钟～30小时。

步骤A-3是将化合物3硫醚化的步骤。该步骤是通过使预先调制的R²-SH(R²与上述定义相同)的钠盐或钾盐与化合物3反应来实施的。R²-SH的钠盐或钾盐可以通过R²-SH与氢化钠、碳酸钠、叔丁醇钠、氢化钾、碳酸钾、叔丁醇钾等碱反应得到的。溶剂可以使用THF、DME、DMF等。反应温度可以在-80～150℃之间选择，优选在-20～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～80小时，通常进行5分钟～30小时。该步骤也可以通过在化合物3与R²-SH的混合溶液中加入碳酸钾等碱实施。

步骤A-4是化合物4的脂水解步骤。水解反应是通过使酯4在含水甲醇、含水乙醇、含水四氢呋喃等溶剂中与碱反应实施的。碱优选使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等碱。反应温度在-20～150℃之间选择，在0～50℃可以得到优选的反应速度。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。该水解反应也可以通过在DMF、DMSO中与硫醇的金属盐反应实施。

步骤A～5是化合物5的氯化步骤。氯化反应通过使羧酸5与金属阳离子的氢氧化物或胺反应实施。溶剂可以使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等。反应温度可以在-50～150℃之间选择，优选在0～80℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行1分钟～30小时。

本发明包括的化合物中，A⁴为-S(O)p-，p为1，X为-O-的化合物可以按照制备方法B所示的方法合成。

(式中A¹、A²、A³、R²、R³、m、n、R¹³与上述定义相同。)

步骤B-1是化合物5的氧化步骤。氧化反应通过使硫化物5与氧化剂反应实施。氧化剂可以使用间氯过苯甲酸、过苯甲酸、过醋酸、过氧化氢水等。溶剂可以使用四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、水、醋酸、甲醇、乙醇等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～100℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行1分钟～30小时。

步骤B-2是化合物7的氯化步骤。该步骤与步骤A-5同样实施。

本发明包括的化合物中，A¹为-O-，A²为-(N-)-CH₂-，A³为2-4个碳原子的直链亚烷基，A⁴为-S-，X为-O-的化合物可以按照制备方法C所示的方法制备。

步骤C-1是化合物9的硝化步骤。硝化反应通过使苯酚9与硝化剂反应实施。硝化剂优选使用硝酸、醋酸酐-硝酸混合物、硝酸-硫酸混合物、三氟醋酸酐-硝酸混合物、硝酸钾-三氟醋酸、发烟硝酸等。溶剂可以使用乙酸乙酯、硝基甲烷、二甲氧基乙烷、醋酸、三氟醋酸、甲醇、乙醇、水等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在-10～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行1分钟～30小时。

步骤C-2是化合物10引入酯单位的步骤。该步骤通过用碱迁移酚羟基的质子，使之与Br(CH₂)_mCOOR¹⁴或Cl(CH₂)_mCOOR¹⁴(式中R¹⁴、m与上述定义相同)反应实施的。碱可以使用碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等，溶剂可以使用甲醇、乙醇、DMF、DMSO、THF、DME等。反应温度可以在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间可以进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

(制备方法C)(式中R²、R³、m、n、R¹¹、R¹²、R¹³与上述定义相同，R¹⁴表示1-5个碳原子的烷基，R¹⁵表示1-5个碳原子的烷基，q表示1到3的整数。)

步骤C-3是化合物11的还原环化步骤。该步骤通过硝基化合物11的催化加氢法或使用金属还原剂的还原法实施。催化加氢的方法中，作为氢源优选使用氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钠等，催化剂优选使用钯碳、铂、氧化铂、铂碳、醋酸钯、四(三苯基膦)钯络合物等。而且也可以使用盐酸、硫酸、氯化铵、活性炭、铁粉、锌粉等作为反应添加剂。使用金属还原剂的还原法中，还原剂优选使用铁、锌、锡等。溶剂优选使用乙酸乙酯、乙酸、三氟醋酸、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等。而且也可以使用盐酸、硫酸、氯化铵、活性炭、铁粉、锌粉等作为反应添加剂。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～120℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行1分钟～30小时。另外，R³为溴的场合，还原法如果采用催化加氢法，有时溴被还原，R³变成氢。

步骤C-4是化合物12引入酯单位的步骤。该步骤是通过用碱迁移酚羟基的质子，使之与Br(CH₂)_qCOOR¹⁵或Cl(CH₂)_qCOOR¹⁵(式中R¹⁵、q与上述定义相同)反应实施的。碱可以使用碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等，溶剂可以使用甲醇、乙醇、DMF、DMSO、THF、DME等。反应温度可以在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间可以进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤C-5是化合物13的酯和酰胺的还原步骤。还原反应通过使13与还原剂反应实施。还原剂优选使用硼烷、硼烷-四氢呋喃络合物、硼氢化钠-三氟化硼醚络合物、硼氢化钠-三氟化硼四氢呋喃络合物等。溶剂优选使用四氢呋喃、二甲氧基乙烷等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～120℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行1分钟～30小时。

步骤C-6是化合物14的脱甲基步骤。该步骤通过使甲基醚14与路易斯酸或质子酸反应实施。路易斯酸优选使用三溴化硼、三氟化硼、三氯化硼、氯化铝、溴化铝、氯化铁、溴化铁、氯化锌、三溴化磷等。质子酸优选使用盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氢溴酸-氯化锂、氢溴酸-溴化锂等。溶剂优选使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、水等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在-10～120℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行1分钟～30小时。

步骤C-7是化合物15引入酯单位的步骤。该步骤与步骤A-1同样实施。

步骤C-8是化合物16的羟基转变成离去基团的步骤。该步骤与步骤A-2同样实施。

步骤C-9是化合物17的硫醚化步骤。该步骤与步骤A-3同样实施。

步骤C-10是化合物18的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

步骤C-11是化合物19的氯化步骤。该步骤与步骤A-5同样实施。

本发明包括的化合物中，A²为-(N-)-CH₂-，X为-O-的化合物可以按照制备方法D所示的方法制备。

(式中A¹、A³、A⁴、R²、R³、m、n、R¹¹、R¹²、R¹³与上述定义相同。)

步骤D-1是用乙酰基保护酚羟基的步骤。该步骤通过使酚21在适当的碱存在下与醋酸酐或乙酰氯反应实施。碱使用吡啶、三乙胺等，溶剂使用THF、DEE、苯、甲苯等，也可以使用吡啶作为溶剂。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤D-2是酰胺的烷基化步骤。通过使化合物22与碱反应后，与R¹²-A³-A⁴-R²(式中R²、R¹²、A³、A⁴与上述定义相同)反应实施。碱可以使用氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。溶剂可以使用甲醇、乙醇、DEF、DESO、THF、DEE等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0-50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤D-3是酰胺的还原步骤。该步骤通过在化合物23的溶液中通入乙硼烷或加入硼烷THF溶液实施。溶剂可以使用THF、DEE等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在-20～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤D-4是除去乙酰基的步骤。该步骤通过将化合物24溶解于甲醇、乙醇等，再加入适当的碱实施。碱优选使用碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～80小时，通常进行5分钟～30小时。

步骤D-5是化合物25引入酯单位的步骤，与步骤A-1同样实施。

步骤D-6是化合物26的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

步骤D-7是化合物27的氯化步骤。该步骤与步骤A-5同样实施。

本发明包括的化合物中，A²为-(N)-CH₂-，A³为2-4个碳原子的直链亚烷基，A⁴为-S-，X为-O-的化合物可以按照制备方法E所示的方法合成。

(制备方法E)

(式中A¹、R²、R³、m、R¹¹、R¹³与上述定义相同，R¹⁶表示氯、溴、碘，r表示1到3的整数，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。)

步骤E-1是化合物29的酰化步骤。该步骤通过在适当的碱存在下使化合物29与酰氯R¹⁶(CH₂)_rCOCl(式中R¹⁶、r与上述相同)反应实施。碱可以使用吡啶、三乙胺等，溶剂可以使用二氯甲烷、THF、DME等。反应温度在-80～150℃之间选择，优选在-20～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～80小时，通常进行5分钟～30小时。另外，该步骤也可以通过在适当的碱存在下使化合物29与酸酐(R¹⁶(CH₂)_rCO)₂O(式中R¹⁶、r与上述定义相同)反应实施。溶剂可以使用二氯甲烷、THF、DME等。反应温度在-50～105℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤E-2是化合物30的硫醚化步骤。该步骤是通过使预先调制的R²-SH(R²与上述定义相同)的钠盐或钾盐与化合物30反应来实施的。R²-SH的钠盐或钾盐可以通过R²-SH与氢化钠、碳酸钠、叔丁醇钠、氢化钾、碳酸钾、叔丁醇钾等碱反应得到的。溶剂可以使用THF、DME、DMF等。反应温度可以在-50～150℃之间选择，优选在-20～100℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。另外，该步骤也可以通过在化合物30与R²-SH的混合溶液中加入碳酸钾等碱实施。另外，该步骤中叔丁基二甲基甲硅烷基也同时除去。

步骤E-3是化合物31的酰胺的还原步骤。该步骤与步骤D-3同样实施。

步骤E-4是化合物32引入酯单位的步骤，与步骤A-1同样实施。

步骤E-5是化合物33的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

步骤E-6是化合物34的氯化步骤。该步骤与步骤A-5同样实施。

本发明包括的化合物中，A¹为-O-，A²为-(N-)-CH₂-，A³为1-4个碳原子的直链亚烷基，R³为氢，X为-O-的化合物可以按照制备方法F所示的方法制备。

(制备方法F)

(式中，R²、m、n、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁶与上述相同，s表示1到4的整数，THP表示四氢吡喃基。)

步骤F-1是甲氧基苯胺酰化的步骤。该步骤通过在适当的碱存在下使化合物36与酰氯R¹⁶(CH₂)_mCOCl(式中R¹⁶、m与上述定义相同)反应实施。碱可以使用吡啶、三乙胺等，溶剂可以使用二氯甲烷、THF、DME等。反应温度在-80～150℃之间选择，优选在-20～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～80小时，通常进行5分钟～30小时。另外，该步骤也可以通过在适当的碱存在下使化合物36与酸酐(R¹⁶(CH₂)_mCO)₂O(式中R16、m与上述定义相同)反应实施。溶剂可以使用二氯甲烷、THF、DME等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤F-2是化合物37的脱甲基化步骤。该步骤通过使化合物37与三溴化硼或三溴化硼-二甲基硫醚络合物反应实施。溶剂可以使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等。反应温度可以在-100～100℃之间选择，优选在-80℃～溶剂的回流温度下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤F-3是化合物38的环化步骤。该步骤通过使化合物38与适当的碱反应实施。碱可以使用碳酸钾、叔丁醇钾等，溶剂可以使用THF、DME、DMF等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤F-4是用四氢吡喃基醚保护酚的步骤。该步骤通过使化合物39在适当的酸催化剂存在下与二氢吡喃反应实施。酸催化剂可以使用对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓等，溶剂可以使用THF、DME、DMF、二氯甲烷等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤F-5是酰胺的烷基化步骤。该步骤通过使化合物40与碱反应后，使之与Br(CH₂)_sOTHP或Cl(CH₂)_sCOTHP(式中s、THP与上述定义相同)反应实施。碱可以使用氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。溶剂可以使用甲醇、乙醇、DMF、DMSO、THF、DME等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤F-6是化合物41的酰胺的还原步骤。该步骤与步骤D-3同样实施。

步骤F-7是化合物42除去四氢吡喃基的步骤。该步骤通过用适当的酸催化剂处理化合物42实施。酸催化剂可以使用对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、盐酸等，溶剂可以使用甲醇、乙醇等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤F-8是化合物43引入酯单位的步骤，与步骤A-1同样实施。

步骤F-9是将化合物44的羟基转变为离去基团的步骤。该步骤与步骤A-2同样实施。

步骤F-10是化合物45的硫醚化步骤。该步骤与步骤A-3同样实施。

步骤F-11是化合物46的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

步骤F-12是化合物47的氯化步骤。该步骤与步骤A-5同样实施。

本发明包括的化合物中，A¹为-O-，A²为-(N-)-CO-，A³为1-4个碳原子的直链亚烷基，A⁴为-S-，R³为氢，X为-O-的化合物可以按照制备方法G所示的方法制备。

(式中，R²、m、n、s、R¹¹、R¹²、R¹³与上述定义相同，THP表示四氢吡喃基。)

步骤G-1是化合物41除去四氢吡喃基的步骤。该步骤与步骤F-7同样实施。

步骤G-2是化合物49引入酯单位的步骤，与步骤A-1同样实施。

步骤G-3是将化合物50的羟基转变为离去基团的步骤。该步骤与步骤A-2同样实施。

步骤G-4是化合物51的硫醚化步骤。该步骤与步骤A-3同样实施。

步骤G-5是化合物52的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

步骤G-6是化合物53的氯化步骤。该步骤与步骤A-5同样实施。

本发明包括的化合物中A¹为-O-，A²为-(N-)-CO-，A³为1-4个碳原子的亚烷基，R³为氢，X为-O-的化合物可以按照制备方法H所示的方法制备。

(式中，R²、m、n、s、R¹¹、R¹³与上述定义相同，THP表示四氢吡喃基。)

步骤H-1是化合物40的酰胺烷基化步骤以及除去四氢吡喃基的步骤。酰胺的烷基化的步骤是通过使化合物40与碱反应后，使之与R¹²-(CH₂)_s-A⁴-R²(式中R²、R¹²、A⁴、s与上述定义相同)反应实施。碱可以使用氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。溶剂使用甲醇、乙醇、DMF、DMSO、THF、DME等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。除去四氢吡喃基的步骤与步骤F-7同样实施。

步骤H-2是化合物55引入酯单位的步骤，与步骤A-1同样实施。

步骤H-3是化合物56的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

步骤H-4是化合物57的氯化步骤。该步骤与步骤A-5同样实施。

本发明包括的化合物中，A¹为-O-，A²为-(N-)-CO-，A³为1-4个碳原子的直链亚烷基，A⁴为-S-，R³为氢，X为-CH₂-，n为1的化合物可以按照制备方法Ⅰ所示的方法制备。

(式中，R²、m、s、R¹¹、R¹²、R¹³与上述定义相同，THP表示四氢吡喃基。)

步骤I-1是化合物40的酰胺烷基化步骤。酰胺的烷基化步骤通过使化合物40与碱反应后，使之与R¹²-(CH₂)_s-O-CH₂-Ph(式中R¹²、s与上述定义相同)反应实施。碱可以使用氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。溶剂可以使用甲醇、乙醇、DMF、DMSO、THF、DME等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤I-2是化合物59除去四氢吡喃基的步骤。该步骤与步骤F-7同样实施。

步骤I-3是化合物60的羟基三氟甲磺酰基化的步骤。该步骤通过使化合物60在碱共存下与三氟甲磺酰化剂反应实施。碱优选使用2，6-二甲基吡啶、吡啶、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等。三氟甲磺酰化剂优选使用三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯等。溶剂优选使用THF、DME、二氧六环、苯、甲苯、二氯甲烷、DMF等，也可以使用2，6二甲基吡啶等碱作为溶剂。反应温度在-80～150℃之间选择，优选在-20～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～80小时，通常进行5分钟～30小时。

步骤I-4是化合物61的芳环上引入酯单位的步骤。该步骤通过使化合物61与丙烯酸酯进行Heck反应实施。催化剂优选使用醋酸钯、四(三苯基膦)钯络合物等。反应添加剂优选使用三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、氯化锂等。碱优选使用2，6-二甲基吡啶、吡啶、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等。溶剂优选使用THF、DME、二氧六环、苯、甲苯、二氯甲烷、DMF等，也可以使用吡啶等碱作为溶剂。反应温度在-80～150℃之间选择，优选在0～120℃下进行。反应时间为进行1分钟～80小时，通常进行5分钟～30小时。

步骤I-5是化合物62的还原步骤，双键的还原以及苯甲基的还原除去同时进行。该步骤通过使化合物62进行采用催化加氢法的还原反应实施。作为氢源优选使用氢气、甲酸、甲酸铵、甲酸钠等，催化剂优选使用钯碳、铂、氧化铂、铂碳、醋酸钯、四(三苯基膦)钯络合物等。溶剂优选使用甲醇、乙醇、乙酸乙酯、醋酸、三氟醋酸、水、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等。另外，反应添加剂优选使用盐酸、硫酸、活性炭、铁粉、锌粉等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～120℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行1分钟～30小时。

步骤I-6是化合物63的羟基转变为离去基团的步骤。该步骤与步骤A-2同样实施。

步骤I-7是化合物64的硫醚化步骤。该步骤与步骤A-3同样实施。

步骤I-6是化合物65的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

步骤I-7是化合物66的氯化步骤。该步骤与步骤A-5同样实施。

本发明包括的化合物中，A¹为-O-，A²为-(N-)-CH₂-，A³为1-4个碳原子的直链亚烷基，A⁴为-NH-，R³为氢、X为-O-、R²为-CH₂-R¹⁷的化合物可以按照制备方法J所示的方法制备。

(式中m、s、R¹¹、R¹²与上述定义相同，THP表示四氢吡喃基，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。另外，R¹⁷表示(1)-Ar-(式中Ar为苯基、萘基、呋喃基或噻吩基(苯基、萘基、呋喃基、噻吩基也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代))，或

(2)1-4个碳原子的烷基、2-4个碳原子的烯基或2-4个碳原子的炔基(这里，烷基、烯基、炔基被1个或2个Ar(Ar与上述定义相同)取代，而且也可以被选自-OH、-CF₃、3-8个碳原子的环烷基的基团取代。)

步骤J-1是酰胺的烷基化步骤。该步骤通过使化合物40与碱反应后，使之与Br(CH₂)_sOTBS或Cl(CH₂)_sOTBS(式中s、TBS与上述定义相同)反应实施。碱可以使用氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。溶剂可以使用甲醇、乙醇、DMF、DMSO、THF、DME等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤J-2是化合物68除去TBS基的步骤。该步骤通过用氟离子处理化合物68实施。作为氟离子源可以使用氟化四丁铵、氟化钾、氢氟酸等，溶剂可以使用四氢呋喃、二甲氧基乙烷等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤J-3是化合物69的羟基转变为离去基团的步骤。该步骤与步骤A-2同样实施。

步骤J-4是化合物70的羟基转变为叠氮化物的步骤。该步骤通过用叠氮化钠处理化合物70实施。溶剂可以使用DMF、四氢呋喃、二甲基乙烷等。反应温度在50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤J-5是化合物71的还原步骤。该步骤与步骤I-5同样实施。

步骤J-6是化合物72的酰化步骤。该步骤通过使化合物72在缩合剂存在下与相应的羧酸反应实施。缩合剂优选使用二环己基碳化二亚胺、1-乙基3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺、对甲苯磺酸甲酯等。溶剂可以使用乙腈、DMF、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。另外，该步骤也可以与步骤E-1同样，通过在适当的碱存在下使化合物72与酰氯或酸酐反应实施。

步骤J-7是化合物73除去四氢吡喃基的步骤。该步骤与步骤F-7同样实施。

步骤J-8是化合物74的酰胺的还原步骤。该步骤与步骤C-5同样实施。

步骤J-9是化合物75引入酯单位的步骤，与步骤A-1同样实施。

步骤J-10是化合物76的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

本发明包括的化合物中，A¹为-CH₂-，A²为-(N-)-CH₂-，A³为1-4个碳原子的直链亚烷基，R³为氢，X为-O-的化合物可以按照制备方法K所示的方法制备。

(式中，R²、m、n、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、q与上述定义相同。)

步骤K-1是四氢萘酮通过重排反应制备酰胺的步骤。该步骤通过使化合物78在三氟醋酸中与叠氮化钠反应实施。反应温度在-20～溶剂的回流温度下实施。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤K-2是用乙酰基保护酚羟基的步骤。该步骤通过在适当的碱存在下与醋酸酐或乙酰氯反应实施。碱使用吡啶、三乙胺等，溶剂使用THF、DME、二氯甲烷等，也可以使用吡啶作为溶剂。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤K-3是在酰胺上引入醋酸酯单位的步骤。该步骤通过使化合物80在适当的碱存在下与Br(CH₂)_qCOOR¹⁵(式中R¹⁵、q与上述定义相同)反应实施。碱可以使用碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等，溶剂可以使用甲醇、乙醇、DMF、DMSO、THF、DME等。反应温度可以在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间可以进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤K-4是酯、酰胺的还原以及乙酰基的除去同时进行的步骤。该步骤通过使化合物81与氢化锂铝反应实施。溶剂使用THF、DME、乙醚等。反应温度在-40℃～溶剂的回流温度下实施。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤K-5是化合物82引入酯单位的步骤，与步骤A-1同样实施。

步骤K-6是化合物83的羟基转变为离去基团的步骤。该步骤与步骤A-2同样实施。

步骤K-7是化合物84的硫醚化步骤。该步骤与步骤A-3同样实施。

步骤K-8是化合物85的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

步骤K-9是化合物86的氯化步骤。该步骤与步骤A-5同样实施。

制备方法E的原料中，A¹为-CH₂-，m为1，R³为氢的化合物可以按照制备方法L所示的方法制备。

(制备方法L)

(式中TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。)

步骤L-1是用叔丁基二甲基甲硅烷基保护喹啉的羟基的步骤。该步骤通过在适当的碱存在下使化合物88与氯化叔丁基二甲基甲硅烷基反应实施。碱优选使用咪唑，溶剂使用DMF、THF等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～80小时，通常进行5分钟～30小时。

步骤L-2是将喹啉还原成四氢喹啉的步骤，通过通常的加氢条件实施。该步骤使用钯碳、阮内镍等催化剂在常压～10个大气压的氢气环境中实施。溶剂使用甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯、苯等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

本发明包括的化合物中，A¹为-O-，A²为-(CH-)-，A³为-CH₂CH₂-，A⁴为-S-，R³为氢，X为-O-，m为1的化合物可以按照制备方法M所示的方法制备。

步骤M-1是将苯并呋喃还原成二氢苯并呋喃的步骤。该步骤使用钯碳、阮内镍等催化剂在常压～10个大气压的氢气环境中实施，通过加入醋酸、盐酸等酸使反应加速。溶剂使用甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯、苯等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～50℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤M-2是化合物92的硫醚化步骤。该步骤与步骤A-3同样实施。

步骤M-3是化合物93的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

步骤M-4是化合物94的氯化步骤。该步骤与步骤A-5同样实施。

(制备方法M)

(式中，R²、n、R¹¹、R¹³与上述定义相同。)

本发明包括的化合物中，A¹为-O-，A²为-(CH-)-，A³为-CH₂CH₂-，A⁴为-S-，R³为氢，X为-O-，m为1的光学活性化合物可以按照制备方法N所示的方法制备。

(制备方法N)

(式中，R²、n、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴与上述定义相同，R¹⁸表示光学活性的胺阳离子。)

步骤N-1是化合物96的酚羟基引入酯单位的步骤。该步骤与步骤A-1同样实施。

步骤N-2是化合物97的苯并呋喃还原成二氢苯并呋喃的步骤。该步骤与步骤M-1同样实施。

步骤N-3是化合物98的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

步骤N-4是化合物99的光学拆分步骤，分为氯化步骤和拆分晶体步骤。氯化反应通过使化合物99与光学活性胺反应实施。光学活性胺优选使用1-(1-萘基)乙胺、2-(苯甲胺)环己烷甲醇、辛可宁等。溶剂使用水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等。反应温度在-50～150℃之间选择，优选在0～80℃下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行1分钟～30小时。拆分晶体步骤通过将化合物99的光学活性铵盐在加热条件下溶解后放冷实施。也可以通过加入晶核促进晶体析出。溶剂使用水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等。

步骤N-5是化合物100的酯化步骤。该步骤通过在酸性条件下使化合物100与醇回流实施。酸使用硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。溶剂使用苯、甲苯等，也可以用醇作为溶剂。而且也可以添加脱水剂，或使用Dean-stark等脱水装置。反应温度在0～150℃之间选择，优选在溶剂的回流条件下进行。反应时间为进行1分钟～120小时，通常进行5分钟～50小时。

步骤N-6是化合物101的羟基转变为离去基团的步骤。该步骤与步骤A-2同样实施。

步骤N-7是化合物102的硫醚化步骤。该步骤与步骤A-3同样实施。

步骤N-8是化合物103的酯水解步骤。该步骤与步骤A-4同样实施。

步骤N-9是化合物104的氯化步骤。该步骤与步骤A-5同样实施。

本发明的化合物中存在手性碳时，该通式表示d型、l型以及dl型。各步骤对于d型、l型和dl型均可以适用。

本发明的化合物用dl型化合物制备时，由外消旋体得到的通式(Ⅰ)所示化合物可以采用光学活性的柱色谱技术很容易地分离成d型、l型。

本发明的化合物具有很强的TXA₂受体拮抗作用以及PGI₂受体激动作用，因而具有抑制血小板凝集作用、抑制血管收缩作用、抑制支气管收缩作用等药理作用，对于治疗或预防高血压、血栓、缺血性心脏病(心肌梗塞、心绞痛、PTCA后的血栓形成等)、脑循环障碍(脑梗塞、一过性脑缺血发作等)、末梢循环障碍(伯格氏病、雷诺氏病、贝切特氏病、血栓性血小板减少性紫斑病、肝、肾障碍等)、动脉硬化、糖尿病并发的血小板机能障碍、高血脂、肾炎、哮喘、过敏性疾病等是有效的。

为了达到该目的，通常可以采用静脉注射、动脉注射、肌肉注射、经皮给药、皮下给药或口服给药投给本发明的化合物。口服或直肠给药时，通常是1μg/kg/日～100mg/kg/日，1日1～4次给药。静脉滴注或动脉注射时，在1ng/kg/分～1mg/kg/分的范围内给药可以得到较好的结果。通常的静脉注射、动脉注射、肌肉注射、皮下注射时，在0．1μg/kg/日～100mg/kg/日范围内1日1～4次给药。考虑患者的年龄、性别、状态以及药物的给药次数等，其给药形式、给药量从上述范围中适当选择。

本发明的化合物能够以含有淀粉、乳糖、白糖、葡萄糖、微晶纤维素、某种粘土样的赋形剂、着色剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂的固体形态口服给药。另外，本发明的化合物也能以其无菌溶液的形态非口服给药，也可以含有其它溶质，例如氯化钠或葡萄糖等等渗剂、PH调节剂、环糊精等溶解辅助剂。由于本发明的化合物在化学结构上具有稳定性，在制剂上不存在难点，可以用于上述口服制剂(片剂、散剂、颗粒剂)以及各种注射剂、栓剂、软膏、洗剂等多种给药方式。

[实施例]

以下结合实施例具体说明本发明。参考例1

4-溴-2-硝基-6-甲氧基苯酚

将三氟醋酸酐(3.50ml)冷却到-78℃。在-78℃下缓慢滴加61％的硝酸(1.85ml)，0℃下搅拌2.5小时。将4-溴愈疮木酚(5.00g)溶解在乙酸乙酯(50ml)中，0℃下加入上述硝基化试剂，0℃下搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和食盐水，分离有机层。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥后，浓缩，放冷使之结晶。过滤收集晶体，用少量正己烷洗涤，减压干燥得到目的产物(4.02g，收率为66％)。

淡黄色针状晶体mp.113-114℃(用乙酸乙酯重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 3.96(3H，s)，7.21(1H，d，J=2.2Hz)，7.86(1H，d，J=2.2Hz).IR(KBr法)3192，3093，1537，1316，1259，1153，1049，915，702，676cm^-1Mass(EI，m/e)247，249(M⁺)(峰高=1∶1)参考例2

4-溴-2-硝基-6-甲氧基苯氧基乙酸甲酯

将4-溴-2-硝基-6-甲氧基苯酚(52.2g)溶解在DMF(450ml)中，加入溴代乙酸甲酯(30ml)和碳酸钾(41.5g)，室温下搅拌14小时。抽滤反应液，除去无机盐，用少量乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，向残渣中加入乙醇，使之结晶。过滤收集晶体，用少量水、乙醇洗涤，减压干燥，得到目的产物(50.54g，收率为75％)。

无色针状晶体mp.130-130.5℃(用乙醇重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 3.79(3H，s)，3.91(3H，s)，4.76(2H，s)，7.22(1H，d，=2.2Hz)，7.52(1H，d，J=2.2Hz).IR(KBr法)3085，3033，2992，2955，1760，1595，1538，1481，1444，1361，1260，1205，1176，1053，856，696cm^-1Mass(EI，m/e)319，321(M⁺)(峰高=1∶1)参考例3

8-甲氧基-3-氧代-3，4二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将4-溴-2-硝基-6-甲氧基苯氧基乙酸甲酯(897mg)、Zn(50mg)、活性炭(130mg)、10％Pd/C(含水50％)(50mg)悬浮在乙酸(10ml)中，在70℃、氢气环境下，搅拌7.5小时。恢复到室温，加入溶解乙酸钠(250mg)的水(1.0ml)溶液，用膜滤器过滤，用少量乙酸乙酯洗涤残渣。蒸发滤液，在残渣中加入水，使之结晶。过滤收集结晶，减压干燥，得到目的产物(470mg，收率为94％)。

无色片状晶体mp.186-187℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 3.90(3H，s)，4.68(2H，s)，6.45(1H，dd，J=1.5，8Hz)，6.65(1H，dd，J=1.5，8Hz)，6.92(1H，t，J=8Hz)，9.19(1H，bs)IR(KBr法)3052，3006，2938，1696，1615，1518，1489，1437，1402，1282，1249，1215，1172，1120，1031，774，723cm^-1Mass(EI，m/e)179(M⁺)参考例4

8-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基乙酸甲酯

将8-甲氧基-3-氧代-3，4二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.00g)和碳酸钾(1.85g)悬浮在DMF(4.0ml)中，加入溴代乙酸甲酯(1.20ml)，室温下搅拌18.5小时。抽滤反应液，除去无机盐，用少量乙酸乙酯洗涤。向滤液中加入水(10ml)和饱和食盐水(10ml)，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，蒸发。通过乙酸乙酯/正己烷重结晶得到目的产物(2.58g，收率为92％)。

无色叶状晶体mp.118-119℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶) ¹H-NMR(30(MHz，CDCl₃)δ3.78(3H，s)，3.91(3H，s)，4.67(2H，s)，4.74(2H，s)，6.41(1H，dd，J=1，8Hz)，6.71(1H，dd，J=1，8Hz)，6.97(1H，t，J=8Hz).IR(KBr法)2966，1746，1680，1487，1429，1404，1209，1166，1052cm^-1Mass(EI，m/e)251(M⁺)参考例5

4-(2-羟乙基)-8-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将8-甲氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基乙酸甲酯(4.52g)和硼氢化钠(1.10g)悬浮在THF(10ml)中，冷却至0℃。缓慢滴加三氟化硼四氢呋喃络和物(4.0ml，2.0eq)。当停止放热后，恢复到室温，进一步在70℃下搅拌22小时。冷却至0℃，滴加水使反应停止。用碳酸钠调节为碱性，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥后，蒸发。通过乙酸乙酯/正己烷重结晶得到目的产物(3.37g，收率为89％)。

无色棱形晶体mp.59-60℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.79(1H，t，J=5Hz)，3.42(4H，m)，3.83(2H，q，J=5Hz)，3.86(3H，s)，4.31(2H，m)，6.38(1H，dd，J=1.5，8Hz)，6.45(1H，dd，J=1.5，8Hz)，6.78(1H，t，J=8Hz).IR(KBr法)3259，2931，2871，1610，1500，1460，1347，1273，1248，1204，1138，1064，762，717cm^-1Mass(EI，m/e)209(M⁺)参考例6

4-(2-羟乙基)-8-羟基3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将4-(2-羟乙基)-8-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(20.70g)溶解在二氯甲烷(350ml)中，冷却至-78℃。用20分钟滴加三溴化硼(42.09g)，室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入氢氧化钠水溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，蒸发，得到目的产物(15.55g，收率为81％)。

无色片状晶体mp.105.5℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₃)δ 3.26(2H，t，J=5.5Hz)，3.36(2H，t，J=4Hz)，3.54(2H，q，J=5.5Hz)，4.10(2H，t，J=4Hz)，4.65(1H，t，J=5.5Hz)，6.07(1H，dd，J=1，8Hz)，6.15(1H，dd，J=1，8Hz)，6.49(1H，t，J=8Hz)，8.49(1H，s)．IR(KBr法)3486，3250，2950，2880，1615，1584，1512，1483，1460，1350，1272，1253，1201，1166，1125，1054，980，930，901，876，832，795，766，712cm^-1Mass(EI，m/e)195(M⁺)参考例7

(4-(2-羟乙基)-3，4二氢2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

将4-(2-羟乙基)-8-羟基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(4.66g)溶解在无水DMF(50ml)中，加入无水碳酸钾(8.50g)和溴代乙酸甲酯(4.0ml)，室温下搅拌6小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入5％枸橼酸，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到目的产物(3.83g，收率为60％)。

无色片状晶体mp.64-66℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 1.78(1H，t，J=5.5Hz)，3.42(4H，m)，3.79(3H，s)，3.83(2H，q，J=5.5Hz)，4.31(2H，m)，4.68(2H，s)，6.26(1H，dd，J=1，8Hz)，6.47(1H，dd，J=1，8Hz)，6.73(1H，t，J=8Hz).IR(KBr法)3484，2904，2864，1719，1615，1510，1489，1446，1433，1381，1350，1321，1274，1257，1232，1214，1193，1145，1094，1069，1054，1040，1015，973，650，602cm^-1Mass(EI，m/e)267(M⁺)参考例8

2，3-二甲氧基-α-氯代乙酰苯胺

将2，3-二甲氧基苯胺(1.00g)和氯乙酸酐(1.26g)溶解在THF(15ml)中，室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。采用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/正己烷=1∶2)精制，得到目的产物(1.64g，收率为97％)。

无色叶状晶体mp.58-59℃(用二氯甲烷/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.88(3H，s)，3.91(3H，s)，4.20(2H，s)，6.73(1H，dd，J=1.5，8.5Hz)，7.06(1H，t，J=8.5Hz)，7.96(1H，dd，J=1.5，8.5Hz)，9.05(1H，bs).IR(KBr法)3324，3008，2952，1702，1607，1549，1481，1462，1423，1400，1332，1296，1259，1224，1187，1176，1166，1083，990，967，779，743，681cm^-1Mass(EI，m/e)229、231(M⁺)(峰高=3∶1)参考例9

8-羟基-3-氧代3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将2，3-二甲氧基-α-氯代乙酰苯胺(1.43g)溶解在二氯甲烷(30ml)中，冷却至-78℃。加入1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液(13.0ml)，0℃下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。将残渣溶解在无水DMF(30ml)中，加入碳酸钾(1.03g)，搅拌2.5小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣倒入5％枸掾酸中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。通过乙酸乙酯重结晶得到目的产物(922mg，收率为90％)。

无色片状晶体mp.226℃(用乙酸乙酯重结晶)¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 4.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J=1，8Hz)，6.45(1H，dd，J=1，8Hz)，6.71(1H，t，J=8Hz)，9.37(1H，bs)，10.57(1H，bs)IR(KBr法)3200，1682，1638，1609，1504，1450，1226，1205，1187，1071，785cm^-1Mass(EI，m/e)165(M⁺)参考例10

3-氧代-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将8-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(740mg)溶解在无水DMF(1.5ml)中，加入二氢吡喃(1.0g)和对甲苯磺酸吡啶鎓(360mg)，室温下搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、5％枸橼酸、水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后浓缩。通过乙酸乙酯重结晶得到目的产物(890mg，收率为80％)。

无色片状晶体mp.186℃(用乙酸乙酯重结晶)¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.54(3H，m)，1.76(3H，m)，3.52(1H，m)，3.79(1H，m)，4.54(2H，s)，5.40(1H，t，J=4Hz)，6.54(1H，dd，J=1.5，8Hz)，6.76(1H，dd，J=1.5，8Hz)，6.83(1H，t，J=8Hz)，10.67(1H，bs).IR(KBr法)3104，3080，3008，2944，2892，1684，1615，1520，1495，1452，1406，1354，1288，1253，1214，1207，1180，1125，1087，1048，1036，1021，949，917，884，814，764cm^-1Mass(EI，m/e)249(M⁺)参考例11

4-(2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基)-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

用正己烷洗涤氢化钠(1.02g)，减压干燥，通入氩气。将3-氧代-8-四氢吡喃基氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(6.04g)溶解于无水DMF(100ml)后加入，室温下搅拌1小时。加入2-(2-溴代乙氧基)四氢吡喃(7.60g)，室温下搅拌17.5小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣倒入5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。将残渣溶解在THF(150ml)中，加入1.0M硼烷THF溶液(60ml)，室温下搅拌24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/正己烷=1∶2)精制，得到目的产物(7.01g，收率为93％)。无色油状物质 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50-2.10(12H，m)，3.47(5H，m)，3.62(2H，m)，3.82(1H，m)，3.91(1H，m)，4.03(1H，m)，4.25(2H，t，J=4.5Hz)，4.59(1H，t，J=3Hz)，5.36(1H，t，J=3Hz)，6.41(1H，dd，J=1，8Hz)，6.52(1H，dd，J=1，8Hz)，6.72(1H，t，J=8Hz).IR(液膜法)2944，2874，1609，1485，1350，1251，1203，1181，1123，1077，1035，996cm^-1Mass(EI，m/e)363(M⁺)参考例12

4-(2-羟乙基)-8-羟基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将4-(2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基)-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(3.89g)溶解在甲醇(80ml)中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(520mg)，室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣倒入5％枸橼酸中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。通过乙酸乙酯/正己烷重结晶得到目的产物(2.00g，收率为97％)。

无色片状晶体mp.105.5℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.26(2H，t，J=5.5Hz)，3.36(2H，t，J=4Hz)，3.54(2H，q，J=5.5Hz)，4.10(2H，t，J=4Hz)，4.65(1H，t，J=5.5Hz)，6.07(1H，dd，J=1，8Hz)，6.15(1H，dd，J=1，8Hz)，6.49(1H，t，J=8Hz)，8.49(1H，s).IR(KBr法)3486，3250，2950，2880，1615，1584，1512，1483，1460，1350，1272，1253，1201，1166，1125，1054，980，930，901，876，832，795，766，712cm^-1Mass(EI，m/e)195(M⁺)参考例13

4-(2-羟乙基)-8-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

用正己烷洗涤氢化钠(127mg)，减压干燥，通入氩气。将3-氧代-(8-四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(529mg)溶解在无水DMF(15ml)后加入，室温下搅拌10分钟。将2-(2-溴代乙氧基)四氢吡喃(935mg)溶解在DMF(3.0ml)后加入，室温下搅拌5.5小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣倒入5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。将残渣溶解在甲醇(50ml)中，加入对甲苯磺酸一水合物(160mg)，室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣倒入5％枸橼酸中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。通过乙酸乙酯/正己烷重结晶得到目的产物(415mg，收率为94％)。

无色片状晶体mp.166℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 3.54(2H，m)，3.90(2H，t，J=6Hz)，4.55(2H，s)，4.85(1H，br)，6.55(1H，dd，J=1，8Hz)，6.70(1H，dd，J=1，8Hz)，6.70(1H，dd，J=1，8Hz)，6.82(1H，t，J=8Hz)，9.42(1H，bs).IR(KBr法)3334，1669，1647，1607，1497，1427，1230，1048，727cm^-1Mass(EI，m/e)209(M⁺)参考例14

(4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

按照与参考例7相同的方法，由4-(2羟乙基)-8-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(216mg)得到目的产物(280mg，收率为97％)。

无色片状晶体mp.106℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.13(1H，bs)，3.80(3H，s)，3.94(2H，bt，J=5.5Hz)，4.13(2H，t，J=5.5Hz)，4.70(2H，s)，4.72(2H，s)，6.62(1H，dd，J=1，8Hz)，6.80(1H，dd，J=1，8Hz)，6.96(1H，t，J=8Hz).IR(KBr法)3376，2962，2914，2856，1763，1742，1663，1613，1504，1489，1410，1272，1220，1158，1071，1054，1002，785，774cm^-1Mass(EI，m/e)281(M⁺)参考例15

8-乙酰氧基-3氧代-3，4-二氢2H-1，4-苯并噁嗪

将8-羟基-3-氧代-3，4二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(100mg)溶解在甲苯(2ml)中，加入乙酸酐(0.09ml)和吡啶(2ml)，室温下搅拌1.5小时。将反应液加入到1N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥后，浓缩。通过乙酸乙酯重结晶得到目的产物(97mg，收率为77％)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 2.11(3H，s)，4.61(2H，s)，6.71(1H，dd，J=8.0，1.4Hz)，6.76(1H，dd，J=8.0，1.4Hz)，6.94(1H，t，J=8.0Hz)，8.67(1H，bs).IR(KBr法)3054，1771，1694，1620，1518，1495，1448，1410，1381，1249，1226，1199，1166，1067，901，779cm^-1Mass(EI，m/e)207(M⁺)参考例16

8-乙酰氧基-4-(2-(二苯基甲氧基)乙基)-3氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

向氢化钠(106mg)中加入无水DMF(15ml)，使之悬浊，将8-乙酰氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(498mg)溶解在无水DMF(5ml)后加入，室温下搅拌1小时。加入2-二苯基甲氧基-乙基溴化物(980mg)，室温下搅拌1夜。将反应液加入到3％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(溶剂：乙酸乙酯/环己烷=1/3)精制，得到无色油状的目的产物(640mg，收率为66％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.33(3H，s)，3.72(2H，t，J=5.8Hz)，4.17(2H，t，J=5.8Hz)，4.54(2H，s)，5.34(1H，s)，6.79(1H，dd，J=8.2，1.4Hz)，6.99(1H，t，J=8.2Hz)，7.18(1H，dd，J=8.2，1.4Hz)，7.18-7.32(10H，m).IR(液膜法)3064，3030，2872，1769，1684，1613，1495，1456，1404，1371，1332，1305，1262，1195，1178，1141，1102，1079，1025，1002，911cm^-1Mass(EI，m/e)417(M⁺)参考例17

8-乙酰氧基-4-(2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将2(1，1-二苯基乙氧基)-乙醇(606mg)溶解在THF(10ml)中，冷却至-40℃。加入正丁基锂(1.47M己烷溶液)(2.6ml)、甲苯磺酰氯(715mg)，搅拌1.5小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩，得到甲苯磺酰基化合物。

向氢化钠(84mg)中加入无水DMF(5ml)，使之悬浊，将8-乙酰氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(363mg)溶解在无水DMF(5ml)后加入，室温下搅拌30分钟。加入上述甲苯磺酰基化合物，室温下搅拌1夜。将反应液加入到5％枸橼酸水溶液中，用含有15％正己烷的乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(溶剂：乙酸乙酯/环己烷=1/4)精制，得到目的产物(429mg，收率为57％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 1.81(3H，s)，2.32(3H，s)，3.52(2H，t，J=5.8Hz)，4.12(2H，t，J=5.8Hz)，4.53(2H，s)，6.77(1H，dd，J=8.2，1.4Hz)，6.94(1H，t，J=8.2Hz)，7.04(1H，dd.J=8.2，1.4Hz)，7.18-7.29(10H，m).IR(KBr法)3408，1773，1688，1613，1497，1483，1218，1199，1174，1139cm^-1Mass(EI，m/e)431(M⁺)参考例18

8-乙酰氧基-4-(4，4-二苯基戊基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

向4，4-二苯基戊烷-1-醇(391mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入吡啶(3ml)、对甲苯磺酰氯(300mg)，搅拌1.5小时。将反应液加入到1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩，得到甲苯磺酰基化合物。

向氢化钠(85mg)中加入无水DMF(5ml)，使之悬浊，将3-氧代-8-乙酰氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(507mg)溶解在无水DMF(5ml)后加入，0℃下搅拌40分钟。将上述甲苯磺酰基化合物溶解在无水DMF(2ml)后加入，室温下搅拌7小时。将反应液加入到5％枸橼酸水溶液中，用含有15％正己烷的乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(溶剂：乙酸乙酯/环己烷=1/6)精制，得到目的产物(428mg，收率为61％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 1.42-1.55(4H，m)，1.61(3H，s)，2.14-2.24(2H，m)， 2.31(3H，s)，3.83(2H，t，J=7.7Hz)，4.55(2H，s)，6.46(1H，dd，J=8.2，1.4 Hz)，6.74(1H，dd，J=8.2，1.4 Hz)，6.87(1H，t，J=8.2Hz)，7.13-7.21(6H，m)，7.21-7.30(4H，m).IR(KBr法)1688，1611，1495，1481，1446，1408，1375，1328，1299，1261，1224，1205，1183，1137，1042，1029，777，748，739.698cm^-1Mass(EI，m/e)429(M⁺)参考例19

8-乙酰氧基-4-(2-(二苯甲氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将8-乙酰氧基-4-(2-(二苯甲氧基)乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(630mg)溶解在THF(10ml)中，0℃下加入1.0M硼烷THF溶液(4.5ml)，室温下搅拌4小时。加入水使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(溶剂：乙酸乙酯/环己烷=1/5)精制，得到无色油状的目的产物(550mg，收率为90％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 2.30(3H，s)，3.47(2H，t，J=4.5Hz)，3.54(2H，t，J=5.5Hz)，3.65(2H，t，J=5.5Hz)，4.18(2H，t，J=4.5Hz)，5.35(1H，s)，6.38(1H，dd，J=8.2，1.4Hz)，6.49(1H，dd，J=8.2，1.4Hz)，6.73(1H，t，J=8.2Hz)，7.19-7.33(10H，m).IR(液膜法)3064，3030，2926，2868，1763，1613，1582，1483，1456，1369，1311，1168，1015cm^-1Mass(EI，m/e)403(M⁺)参考例20

4-(2-(二苯基甲氧基)乙基)-8-羟基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将8-乙酰氧基-4-(2-(二苯基甲氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(482mg)溶解在THF(2ml)、甲醇(10ml)中，加入无水碳酸钾(250mg)，室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣加入到5％枸橼酸中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩，得到无色油状的目的产物(429mg，收率为99％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 3.48(2H，t，J=4.5Hz)，3.53(2H，t，J=5.5Hz)，3.65(2H，t，J=5.5Hz)，4.23(2H，t，J=4.5Hz)，5.34(1H，s)，5.40(1H，s)，6.20(1H，dd，J=8.0，1.1Hz)，6.32(1H，dd，J=8.0，1.1Hz)，6.67(1H，t，J=8.0Hz)，7.20-7.34(10H，m).IR(液膜法)3514，3062，3030，2928，2870，1736，1620，1589，1510，1485，1454，1350，1249，1207，1166，1096，1073，1040cm^-1Mass(EI，m/e)361(M⁺)参考例21

4-(2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基)-8-羟基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将8-乙酰氧基-3，4-(2-(1，1-二苯乙氧基)乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(386mg)溶解在THF(10ml)中，0℃下加入1.0M硼烷THF溶液(3ml)，室温下搅拌4小时。加入水使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(溶剂：乙酸乙酯/环己烷=1/5)精制。将得到的油状物溶解在THF(1ml)、甲醇(10ml)中，加入无水碳酸钾(170mg)，室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣加入到5％枸橼酸中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩，得到无色油状的目的产物(339mg，收率为99％)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.83(3H，s)，3.40-3.52(6H，m)，4.25(2H，t，J=4.5Hz)，5.38(1H，s)，6.11(1H，dd，J=8.1，1.4Hz)，6.30(1H，dd，J=8.1，1.4Hz)，6.63(1H，t，J=8.1Hz)，7.17-7.36(10H，m).IR(KBr法)3510，2934，2874，1620，1591，1512，1485，1448，1348，1251，1209，1079，1062，1031，756，702cm^-1Mass(EI，m/e)375(M⁺)参考例22

4-(4，4-二苯基戊基)-8-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将8-乙酰氧基-4-(4，4-二苯基戊基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(424mg)溶解在THF(10ml)中，0℃下加入1.0M硼烷THF溶液(4ml)，室温下搅拌1夜。加入水使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩。将得到的油状物溶解在THF(1ml)、甲醇(10ml)中，加入无水碳酸钾(170mg)，室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，将残渣加入到5％枸橼酸中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩，得到无色油状的目的产物(391mg，收率为99％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.36-1.48(2H，m)，1.63(3H，s)，2.08-2.16(2H，m)，3.15(2H，t，J=7.3Hz)，3.19(2H，t，J=4.4Hz)，4.22(2H，t，J=4.4Hz)，5.36(1H，s)，6.10(1H，dd，J=8.1，1.1Hz)，6.31(1H，dd，J=8.1，1.1Hz)，6.66(1H，t，J=8.1Hz)，7.14-7.21(6H，m)，7.23-7.29(4H，m).IR(KBr法)3500，2974，1618，1591，1487，1446，1377，1354，1303，1249，1212，1199，1164，1091，1075，1044，1029，909，756，727，714，694cm^-1Mass(EI，m/e)373(M⁺)参考例23

N-二苯甲基-2-氯乙酰胺

将N-二苯基甲胺(1103mg)溶解在二氯甲烷(20ml)中，0℃下搅拌。向该溶液中加入三乙胺(1.70ml)、氯乙酰氯(0.72ml)，在0℃下，搅拌40分钟。向反应混合物中加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(展开剂：正己烷/乙酸乙酯=5/1)精制残渣，得到目的产物(1522mg，收率为97％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 4.13(2H，s)，6.26(1H，d，J=8.1Hz)，7.13-7.40(11H，m).IR(KBr去)3204，3042，1554，1495，1454，1420，1237，1090，1060，1031，987，925，857，786，762，748，703cm^-1Mass(EI，m/e)259(M⁺)参考例24

N-二苯基甲基-2-(8-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰胺

将8-(四氢吡喃-2-基氧)-3-氧代3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(538mg)溶解在DMF(15ml)中，在0℃下搅拌。向该溶液中加入t-BuOK(333mg)，搅拌10分钟后，加入N-二苯基甲基-2-氯乙酰胺(841mg)的DMF(5ml)溶液，室温下搅拌160分钟。向反应混合物中加入水(25ml)，过滤收集析出的固体。用乙酸乙酯萃取滤液。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，浓缩。合并得到的残渣和过滤收集的固体，使之悬浊在甲醇(200ml)中。向该溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(156mg)，室温下搅拌15小时。过滤除去析出的固体后，浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱法(展开剂：正己烷/乙酸乙酯=2/3)精制，得到目的产物(738mg，收率为88％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 4.61(2H，s)，4.72(2H，s)，5.46(1H，s)，6.21(1H，d，J=8.1Hz)，6.67-6.78(3H，m)，6.93(1H，t，J=8.3Hz)，7.10-7.17(4H，m)，7.21-7.33(6H，m)。IR(KBr法)3280，1661，1543，1494，1482，1421，1375，1350，1226，1176，1150，1086，1043，977，955，823，759，750，724，700cm^-1Mass(EI，m/e)388(M⁺)参考例25

3-氧代-4-(2-(苯甲氧基)乙基)-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

向氢化钠(353mg)中加入无水DMF(12ml)，使之悬浊，在0℃下将3-氧代-8(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢2H-1，4-苯并噁嗪(2.02g)溶解在无水DMF(15ml)后加入，室温下搅拌1小时。将苯甲基-2-溴代乙醚溶解在无水DMF(5ml)后加入，直接在室温下搅拌21小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，浓缩。将残渣用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=2/1)精制，得到目的产物(1.99g，收率为65％)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.59-1.75(3H，m)，1.82-2.08(3H，m)，3.57-3.64(1H，m)，3.73(2H，t，J=5.9Hz)，3.93-4.01(1H，m)，4.14(2H，t，J=5.9Hz)，4.53(2H，s)，4.61(2H，s)，5.42(1H，t，J=3.3Hz)，6.86-6.93(3H，m)，7.25-7.35(5H，m).IR(液膜法)3585，3061，3031，2945，2869，1736，1686，1609，1590，1481，1454，1401，1358，1318，1273，1204，1183，1149，1115，1038，952，917，873，818，770，737，698，672cm^-1Mass(EI，m/e)383(M⁺)参考例26

8-羟基-3-氧代-4-(2(苯甲氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将3-氧代-4-(2-(苯甲氧基)乙基)-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.89g)溶解在甲醇(100ml)中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(126mg)，加热回流12小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，浓缩。将残渣用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=1/1)精制，得到目的产物(1.18g，收率为80％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.73(2H，t，J=5.9Hz)，4.14(2H，t，J=5.9Hz)，4.53(2H，s)，4.63(2H，s)，5.61(1H，s)，6.68-6.76(2H，m)，6.87-6.92(1H，m)，7.23-7.34(5H，m).IR(液膜法)3353，3031，2866，1734，1683，1612，1492，1453，1405，1373，1341，1227，1173，1142，1100，1044，1006，807，772，734，699cm^-1Mass(EI，m/e)299(M⁺)参考例27

3-氧代-4-(2-(苯甲氧基)乙基)-8-(三氟甲磺酰氧基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将8-羟基-3-氧代-4-(2(苯甲氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.10g)溶解在二氯甲烷(18ml)中，在-78℃加入2，6-二甲基砒啶(0.85ml)，三氟甲磺酸酐(1.50ml)，相同温度下搅拌1.5小时。将反应溶液加入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，浓缩。将残渣用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=2/1)精制，得到目的产物(1.40g，收率为89％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.76(2H，t，J=5.6Hz)，4.14(2H，t，J=5.6Hz)，4.52(2H，s)，4.67(2H，s)，6.94-7.06(2H，m)，7.21-7.34(6H，m).IR(液膜法)3033，2866，1694，1615，1500，1478，1425，1333，1303，1212，1168，1139，1043，1001，900，850，830，798，779，758，734，700，665，598cm^-1Mass(EI，m/e)431(M⁺)参考例28

(E)-3-(3-氧代-4-(2-(苯甲氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)丙烯酸甲酯

将3-氧代-4-(2-(苯甲氧基)乙基)-8-(三氟甲磺酰氧基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.32g)溶解在无水DMF(12ml)中，加入三乙胺(2.6ml)、氯化锂(388mg)、三(2-甲基苯基)膦(466mg)、醋酸钯(67mg)、丙烯酸甲酯(0.70ml)，在100℃下搅拌14小时。过滤反应混合物后，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=2/1)精制残渣，得到目的产物(1.09g，收率为97％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.75(2H，t，J=5.6Hz)，3.82(3H，s)，4.15(2H，t，J=5.6Hz)，4.53(2H，s)，4.65(2H，s)，6.53(1H，d，J=16.2Hz)，7.01(1H，t，J=8.0Hz)，7.23-7.33(7H，m)，7，95(1H，d，J=16.2Hz).IR(液膜法)3585，3031，2998，2950，2864，1686，1634，1585，1482，1454，1435，1402，1315，1273，1172，1094，1043，988，934，866，810，787，740，699，651cm^-1

Mass(EI，m/e)367(M⁺)参考例29

3-(4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)丙酸甲酯

将10％Pd-C(310mg)溶解在乙醇(10ml)中，除去空气后，向反应容器中通入氩气。向该容器中加入(E)-3-(3-氧代-4-(2-(苯甲氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)丙烯酸甲酯(1.04g)的乙醇(14ml)溶液，接着，加入0.1M盐酸水溶液(2ml)，向反应容器中通入氢气，室温下搅拌37小时。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩。将残渣用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=1/3)精制，得到目的产物(747mg，收率为95％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.61(2H，t，J=7.7Hz)，2.96(2H，t，J=7.7Hz)，3.67(3H，s)，3.93(2H，t，J=5.5Hz)，4.12(2H，t，J=5.5Hz)，4.63(2H，s)，6.90-7.01(3H，m).IR(液膜法)3450，2952，2888，2084，1736，1681，1611，1590，1481，1438，1408，1370，1304，1273，1227，1201，1174，1129，1089，1051，983，944，907，840，809，783，743，711cm^-1Mass(EI，m/e)279(M⁺)参考例30

4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-3-氧代-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将3-氧代-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.0g)溶解在DMF(25ml)中，0℃下加入叔丁醇钾(1.1g)，0℃下搅拌15分钟后，室温下搅拌15分钟。将反应溶液冷却至0℃后，加入3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-溴代丙烷(2.1ml)，一边升温至室温，一边搅拌3小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/正己烷=3∶17)精制，得到目的产物(2.55g，收率为75％)。

淡黄色油状物¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.07(6H，s)，0.93(9H，s)，1.60-1.75(2H，m)，1.82-2.12(6H，m)，3.56-3.65(1H，m)，3.70(2H，t，J=5.7 Hz)，3.92-4.06(3H，m)，4.62(2H，s)，5.42(1H，t，J=3.0Hz)，6.83-6.96(3H，m).IR(液膜法)2951，2856，1688，1610，1481，1404，1358，1257，1202，1181，1145，1099，1038，1022，950，918，835，776cm^-1Mass(EI，m/e)421(M⁺)参考例31

4-(3-羟丙基)3氧代-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-3-氧代-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.75g)溶解在THF(20ml)中，0℃下，加入氟化四丁铵(1.0M溶解在THF中)，一边升温至室温，一边搅拌14.5小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用饱和食盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/正己烷=1∶1-3∶1)精制，得到目的产物(2.0g，收率为99.8％)。无色油状物¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60-1.77(2H，m)，1.82-2.12(6H，m)，2.99(1H，t，J=6.8Hz)，3.54-3.65(3H，m)，3.91-4.02(1H，m)，4.10(2H，t，J=6.2Hz)，4.67(2H，s)，5.43(1H，t，J=3.0Hz)，6.76(1H，dd，J=6.9，3.0Hz)，6.90-7.00(2H，m).IR(薄膜法)3447，2946，1680，1610，1481，1409，1356，1270，1180，1143，1119，1037，957，908，872，817，754cm^-1Mass(EI，m/e)307(M⁺)参考例32

4-(3-叠氮丙基)-3-氧代-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将4-(3-羟丙基)-3-氧代-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.0g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，0℃下，加入三乙胺(1.27ml)及甲磺酰氯(0.6ml)，搅拌2小时。用氯仿稀释反应溶液，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。降压蒸馏除去溶剂，得到粗甲磺酰基化合物。将该粗甲磺酰基化合物溶解在DMF(20ml)中，加入叠氮化钠(510mg)，室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/正己烷=1∶9)精制，得到目的产物(2.07g，收率为96％)。无色油状物 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.60-1.76(2H，m)，1.82-2.09(6H，m)，3.42(2H，t，J=6.5Hz)，3.57-3.66(1H，m)，3.92-4.06(3H，m)，4.63(2H，s)，5.43(1H，t，J=3.2Hz)，6.70(1H，dd，J=7.8，1.8Hz)，6.89-7.01(2H，m).IR(液膜法)2946，2874，2098，1686，1609，1481，1404，1355，1271，1200，1180，1145，1119，1075，1036，953，921，872，817，755cm^-1Mass(EI，m/e)332(M⁺)参考例33

4-(3-(2-萘甲酰胺基)丙基)-3-氧代-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

向10％钯碳(含水50％)(100mg)的乙醇(20ml)悬浊液中加入4-(3-叠氮丙基)-3-氧代-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.0g)的乙醇(10ml)溶液，在氢气流、室温下，搅拌22小时。用硅藻土过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂，得到粗胺化合物。将得到的粗胺化合物溶解在DMF(10ml)中，加入2-萘羧酸(780mg)及1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(865mg)，室温下搅拌19小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/正己烷=3∶2)精制，得到目的产物(717mg，收率为55％)。无色油状物 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.55-2.13(8H，m)，3.50(2H，dd，J=12.0，6.3Hz)，3.57-3.67(1H，m)，3.90-4.02(1H，m)，4.08-4.17(2H，m)，4.71(2H，s)，5.43(1H，t，J=3.3Hz)，6.75(1H，dd，J=7.1，2.6 Hz)，6.92-7.02(2H，m)，7.50-7.64(3H，m)7.84-8.01(4H，m)，8.44(1H，s).IR(液膜法)2943，1684，1636，1534，1480，1411，1291，1186，1147，1021，958，819，772，483cm^-1Mass(EI，m/e)460(M⁺)参考例34

4-(3-(2-萘甲基氨基)丙基)-8-羟基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

将4-(3-(2-萘甲酰胺基)丙基)-3-氧代-8-(四氢吡喃-2-基氧)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(398mg)溶解在乙醇(5ml)中，0℃下加入1N盐酸水溶液，搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取反应溶液，将得到的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解在THF(5ml)中，0℃下加入硼烷THF络合物(1.0M溶解在THF中，2.8ml)，加热回流3.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/正己烷=3∶7)精制，得到目的产物(166mg，收率为52％)。无色油状物 ¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)δ1.76-1.91(1H，m)，2.16-2.33(1H，m)，2.70-2.83(1H，m)，2.85-2.97(1H，m)，3.00-3.1l(2H，m)，3.13-3.24(1H，m)，3.31(1H，dd，J=12.1，4.9，2.7Hz)，3.70(1H，dd，J=13.5，9.1Hz)，4.00-4.17(2H，m)，4.31(1H，dd，J=13.5，3.6Hz)，4.53(1H，br.s)，5.42(1H，s)，6.01(1H，dd，J=8.2，1.4Hz)，6.43(1H，dd，J=8.2，1.4Hz)，6.57(1H，t，J=8.2Hz)，7.17(1H，dd，J=8.2，1.9Hz)，7.46-7.56(2H，m)，7.58(1H，br.s)，7.66-7.75(2H，m)，7.80-7.87(1H，m).IR(液膜法)3518，2945，1617，1509，1482，1350，1166，1074，1042，909，859，821，759，731cm^-1Mass(EI，m/e)348(M⁺)参考例35

6-乙酰氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_

在氩气环境下，在带有冷凝器的50ml茄形烧瓶中，将5-羟基-1-四氢萘酮(506mg)溶解在三氟醋酸(10ml)中，室温下搅拌。向该溶液中加入叠氮化钠(254mg)，加热回流。在反应停止时，向反应溶液中加入水(20ml)，用碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到残渣。在100ml的茄形烧瓶烧瓶中，将得到的残渣溶解在二氯甲烷(5ml)、吡啶(2ml)中，室温下搅拌。向该溶液中加入醋酸酐(0.45ml)，室温下搅拌。确认原料消失后，将反应溶液加入到饱和氯化铵水溶液(30ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=1/1)精制，得到目的产物(416mg，收率为61％)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.99-2.07(2H，m)，2.14(2H，t，J=6.9Hz)，2.32(3H，s)，2.56(2H，t，J=7.2Hz)，6.89(2H，d，J=8.1Hz)，7.24(1H，t，J=8.1Hz)，9.66(1H，s).IR(KBr法)3188，1758，1676，1642，1580，1473，1381，1220，1176，1067，1021，777cm^-1Mass(EI，m/e)219(M⁺)参考例36

(6-乙酰氧基-2氧代-2，3，4，5四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)乙酸甲酯

将6-乙酰氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_(252mg)溶解在DMF(5ml)中，室温下搅拌。向该溶液中加入碳酸钾(509mg)、溴代乙酸甲酯(0.22ml)，室温下搅拌。确认原料消失后，向反应溶液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=1/1)精制，得到目的产物(333mg，收率为99％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.95-2.30(2H，m)，2.30-2.41(2H，m)，2.35(3H，s)，2.78-2.90(2H，m)，3.75(3H，s)，4.51(2H，s)，6.96(1H，dd，J=8.1，0.9Hz)，7.06(1H，dd，J=8.1，0.9Hz)，7.27(1H，t，J=8.1Hz).IR(液膜法)2958，1750，1661，1607，1586，1437，1412，1379，1172，1110，1083，1015，980，920，731cm^-1Mass(EI，m/e)291(M⁺)参考例37

1-(2-羟乙基)-6-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_

在氩气环境下，将(6-乙酰氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)乙酸甲酯(1080mg)溶解在THF(15ml)中，0℃下搅拌。向该溶液中加入氢化锂铝(355mg)，0℃下搅拌。确认原料消失后，将反应溶液加入到水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=2/1)精制，得到目的产物(624mg，收率为81％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.55-1.66(2H，m)，1.68-1.81(2H，m)，2.63(1H，br s)，2.82-2.90(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.31(2H，t，J=5.3Hz)，3.71(2H，t，J=5.3Hz)，5.31(1H，brs)，6.47(1H，dd，J=8.1，1.2Hz)，6.57(1H，d，J=8.1Hz)，6.98(1H，t，J=8.1Hz).IR(液膜法)2926，2850，1605，1582，1495，1468，1305，1257，1230，1141，1029，1004，785，733cm^-1Mass(EI，m/e)207(M⁺)参考例38

(1-(2-羟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-6-基氧)乙酸甲酯

将(1-(2-羟乙基)-6-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_(52mg)溶解在DMF(3ml)中，室温下搅拌。向该溶液中加入碳酸钾(122mg)、溴代乙酸甲酯(0.035ml)，室温下搅拌。确认原料消失后，向反应溶液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=2/1)精制，得到目的产物(47mg，收率为67％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.55-1.67(2H，m)，1.68-1.80(2H，m)，2.51(1H，brs)，2.93-2.98(4H，m)，3.31(2H，t，J=5.1Hz)，3.69(2H，t，J=5.1Hz)，3.80(3H，s)，4.62(2H，s)，6.46(1H，dd，J=8.1，0.9Hz)，6.67(1H，dd，J=8.1，0.9Hz)，7.06(1H，t，J=8.1Hz).IR(液膜法)2928，2858，1760，1599，1580，1470，1441，1290，1212，1181，1145，1125，1098，1046，733cm^-1Mass(EI，m/e)279(M⁺)参考例39

5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)喹啉

氩气环境下，将5-羟基喹啉(101mg)溶解在DMF(5ml)中，室温下搅拌。向该溶液中加入咪唑(113mg)、氯化叔丁基二甲基甲硅烷基(162mg)，室温下搅拌。确认原料消失后，向反应溶液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=9/1)精制，得到目的产物(197mg，收率为100％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.30(6H，s)，1.09(9H，s)，6.92(1H，dd， J=7.8，0.9Hz)，7.38(1H，dd，J=8.7，4.5Hz)，7.56(1H，dd，J=8.4，7.5Hz)，7.73(1H，dt，J=8.4，0.9Hz)，8.50(1H，ddd，J=8.7，2.1，0.9Hz)，8.89(1H，dd，J=4.5，1.81z).IR(液膜法)2934，2862，1593，1574，1470，1396，1365，1317，1261，1201，1164，1141，1087，1056，1019，919，833，797cm^-1Mass(EI，m/e)259(M⁺)参考例40

5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉

将5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)喹啉(1715mg)溶解在乙醇(50ml)中，向反应容器中通入氢气。向该溶液中加入10％Pd-C(100mg)，向反应容器中通入氢气。室温下搅拌。确认原料消失后，过滤除去固体，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=10/1)精制，得到目的产物(1426mg，收率为82％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.22(6H，d，J=0.6Hz)，1.00(9H，d，J=0.6Hz)，1.86-1.97(2H，m)，2.65(2H，t，J=6.6Hz)，3.21-3.56(2H，m)，3.80(1H，brs)，6.13(1H，d，J=8.1Hz)，6.14(1H，d，J=8.1Hz)，6.82(1H，td，J=7.8，0.6Hz).IR(液膜法)2932，2860，1601，1495，1473，1448，1348，1307，1286，1241，1187，1118，1094，1048，1000，934，880，841，781cm^-1Mass(EI，m/e)263(M⁺)参考例41

3-(2-羟乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸甲酯

将7-羟基-3-(2-羟乙基)苯并呋喃(7.01g)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，加入碳酸钾(5.76g)、溴代乙酸甲酯(4.74ml)，室温下搅拌21小时。将反应溶液用硅藻土过滤，浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯(300ml)，用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠后，浓缩，将残渣溶解在甲醇(100ml)中。向该溶液中加入5％Pd/C(1.0g)、乙酸(5ml)，在氢气环境、室温下，搅拌23小时。用硅藻土过滤反应溶液，浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯(300ml)，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠后，浓缩，将残渣用快速硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=1/2)精制，得到目的产物(7.80g，收率为74％)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.37(1H，t，J=4.9Hz)，1.79-1.91(1H，m)，2.11-2.00(1H，m)，3.57-3.67(1H，m)，3.77(2H，dt，J=4.9，6.3Hz)，3.80(3H，s)，4.34(1H，dd，J=6.6，8.8Hz)，4.73(2H，s)，4.74(1H，t，J=8.8Hz)，6.71-6.74(1H，m)，6.80(1H，t，J=8.0Hz)，6.86-6.89(1H，m).Mass(EI，m/e)252(M⁺)参考例42

3-(2-羟乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸

将3-(2-羟乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸甲酯(7.80g)溶解在甲醇(100ml)中，加入2N的氢氧化钠水溶液(20ml)，室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入1N盐酸(45ml)，浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠后，浓缩，将残渣用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到目的产物(6.21g，收率为84％)。mp.91-93℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.70-1.82(1H，m)，1.94-2.05(1H，m)，3.51-3.61(1H，m)，3.66(2H，dt，J=2.5，6.6Hz)，4.28(1H，dd，J=6.6，8.8Hz)，4.68(1H，t，J=8.8Hz)，4.69(2H，s)，6.76-6.89(3H，m).参考例43

(+)-3-(2-羟乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸(-)-顺-2-苯甲氨基环己烷甲醇盐

将3(2-羟乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸(2.9lg)溶解在乙醇(30ml)中，加入(-)-cis-2-苯甲胺环己烷甲醇(1.88g)回流，溶解。向该溶液中加入乙酸乙酯(15ml)，冷却至室温，过滤除去晶体。将得到的晶体用乙醇重结晶6次，得到97％e.e的目的产物(0.77g，收率为14％)。参考例44

(+)-3-(2-羟乙基)2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸甲酯

将(+)-3-(2-羟乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸(-)-顺-2苯甲胺环己烷甲醇盐(580mg)溶解在水(30ml)中，用1N的盐酸调节溶液至酸性后，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，浓缩滤液。将残渣溶解在甲醇5ml中，加入浓盐酸2滴，回流30分钟。将反应溶液冷却至室温后，减压除去溶剂，将残渣用快速硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=1/2)精制，得到目的产物(274mg，收率为86％)。[α]_D28=+18.20(c=0.455，CHCl₃)参考例45

5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-氯代乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉

在氩气环境下，将5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉(1426mg)溶解在二氯甲烷(50ml)中，0℃下搅拌。向该溶液中加入吡啶(1.00ml)、氯乙酰氯(0.70ml)，0℃下搅拌。确认原料消失后，将反应溶液加入到水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=5/1)精制，得到目的产物(1839mg，收率为100％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.24(6H，s)，1.02(9H，s)，1.98(1H，quint，J=6.6Hz)，2.70(2H，t，J=6.6Hz)，3.81(2H，t，J=6.6Hz)，4.25(2H，s)，6.68(1H，d，J=8.4Hz)，6.75-7.00(1H，m)，7.08(1H，t，J=8.0Hz).IR(液膜法)2958，2862，1667，1584，1470，1388，1340，1261，1205，1180，1147，1114，1006，942，839，828，814，783cm^-1Mass(EI，m/e)339(M⁺)参考例46

1-((1，1-二苯基乙硫基)乙酰基)-5-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉

氩气环境下，将1，1二苯基乙硫醇(203mg)溶解在DMF(3ml)中，0℃下搅拌。向该溶液中加入氢化钠(65mg)，0℃下搅拌10分钟后，加入5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-氯代乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(252mg)的DMF(3ml)溶液，室温下搅拌。确认原料消失后，将反应溶液加入到水(30ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=2/1)精制，得到目的产物(294mg，收率为98％)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.88-1.98(2H，m)，2.05(3H，s)，2.65(2H，t，J=7.1Hz)，3.25(2H，s)，3.50-3.80(2H，m)，4.96(1H，brs)，6.50-6.80(1H，m)，6.60(1H，d，J=8.7Hz)，6.94(1H，t，J=8.1Hz)，7.14-7.40(10H，m).IR(KBr法)2930，1622，1586，1493，1470，1408，1338，131l，1288，1201，1147，1069，915，698cm^-1Mass(EI，m/e)403(M⁺)参考例47

1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-5-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉

将1-((1，1-二苯乙硫基)乙酰基)-5-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(136mg)溶解在THF(5ml)中，0℃下搅拌。向该溶液中加入硼烷THF络合物(1.0N溶解在THF中)(2.0ml)，室温下搅拌。确认原料消失后，将反应溶液加入到饱和氯化铵水溶液(20ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=5/1)精制，得到目的产物(60mg，收率为46％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.82-1.92(2H，m)，2.07(3H，s)，2.48-2.64(4H，m)，3.04-3.19(4H，m)，4.54(1H，brs)，5.83(1H，d，J=8.1Hz)，6.07(1H，dd，J=8.1，0.9Hz)，6.81(1H，t，J=8.1Hz)，7.20-7.35(6H，m)，7.39-7.45(4H，m).IR(液膜法)2934，1615，1578，1506，1481，1464，1446，1332，1270，1224，1195，1152，1102，1029，913，762，700cm^-1 Mass(EI，m/e)389(M⁺)实施例1

(4-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

将(4-(2-羟乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(347mg)溶解在二氯甲烷(8.0ml)中，加入三乙胺(0.60ml)，冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.08ml)，0℃下搅拌40分钟。追加甲磺酰氯(0.10ml)，0℃下搅拌1小时。将反应液加入到5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，在硫酸镁上干燥后，浓缩，得到甲磺酰基化合物。

将氢化钠(68mg)用正己烷洗涤，减压干燥，通入氢气。将二苯基甲硫醇(440mg)溶解在无水DMF(3.5ml)，0℃下加入，室温下搅拌10分钟。将上述甲磺酰基化合物溶解在无水DMF(6.0ml)后加入，室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣加入到5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。用柱色谱法(中性氧化铝；乙酸甲酯/正己烷=1∶3)精制，得到目的产物(476mg，收率为81％)。无色片状晶体mp.94-95℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.6l(2H，m)，3.26(2H，m)，3.36(2H，m)，3.78(3H，s)，4.24(2H，m)，4.65(2H，s)，5.24(1H，s)，6.06(1H，dd，J=1，8Hz)，6.20(1H，dd，J=1，8Hz)，6.61(1H，t，J=8Hz)，7.26-7.31(6H，m)，7.41-7.46(4H.m). IR(KBr法)2954，1763，1611，1489，1452，1350，1245，1212，1180，1164，1129，1079，1048，752，704cm^-1Mass(EI，m/e)449(M⁺)实施例2

(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

按照与实施例1相同的方法，由(4-(2-羟乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(1.27g)和1，1-二苯基乙硫醇(1.13g)得到目的产物(1.78g，收率为81％)。

无色柱状晶体mp.101℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.06(3H，s)，2.51(2H，t，J=8Hz)，3.13(2H，t，J=8Hz)，3.19(2H，t，J=4.5Hz)，3.78(3H，s)，4.22(2H，t，J=4.5Hz)，4.65(2H，s)，6.01(1H，dd，J=1，8Hz)，6.19(1H，dd，J=1，8Hz)，6.62(1H，t，J=8Hz)，7.21-7.44(10H，m).IR(KBr法)3034，2930，2875，1765，1611，1580，1487，1444，1350，1286，1245，1212，1180，1164，1129，760，700，681cm^-1Mass(EI，m/e)463(M⁺)实施例3

(4-(2-(1，1-二苯基-2，2，2-三氟乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

按照与实施例1相同的方法，由(4-(2-羟乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(375mg)和1，1-二苯基-2，2，2-三氟乙硫醇(385mg)得到目的产物(614mg，收率为85％)。

淡黄色油状物质¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.55(2H，t，J=7Hz)，3.17(4H，m)，3.78(3H，s)，4.21(2H，，4.64(2H，s)，5.94(1H，dd，J=1，8Hz)，6.19(1H，dd，J=1，8Hz)，6.60(1H，t，J=8Hz)，7.31-7.36(6H，m)，7.42-7.46(4H，m).IR(液膜法)2934，1765，1611，1580，1487，1448，1350，1251，1212，1160，754，719，700cm^-1Mass(EI，m/e)517(M⁺)实施例4

(4-(2-(1，1-二-(4-氟苯基)乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

按照与实施例1相同的方法，由(4-(2-羟乙基)-3，4-二氢2H-1，4-苯并噁嗪-8基氧)乙酸甲酯(200mg)和1，1-二-(4-氟苯基)乙硫醇(450mg)得到无色油状目的产物(311mg，收率为83％)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.02(3H，s)，2.50(2H，t，J=7.6Hz)，3.21-3.35(6H，m)，3.79(3H，s)，4.24(2H，t，J=4.4Hz)，4.66(2H，s)，6.22(1H，d，J=8.5Hz)，6.27(1H，d，J=8.5Hz)，6.70(1H，t，J=8.5Hz)，7.17-7.32(10H，m).IR(液膜法)2956，2932，1763，1605，1578，1487，1460，1439，1377，1350，1328，1288，1214，1162，1133，1077，1052，1013cm^-1Mass(EI，m/e)499(M⁺)实施例5

(4-(2-(1-甲基-1-苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

按照与实施例1相同的方法，由(4-(2-羟乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(343mg)和2-苯基丙烷-2-硫醇(404mg)得到目的产物(483mg，收率为94％)。淡黄色油状物质¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.72(6H，s).2.42(2H，t，J=8Hz)，3.09(2H，t，J=8Hz)，3.17(2H，t，J=4.5Hz)，3.78(3H，s)，4.20(2H，t，J=4.5Hz)，4.64(2H，s)，5.94(1H，dd，J=1.8Hz)，6.17(1H，dd，J=1，8Hz)，6.60(1H，t，J=8Hz)，7.24(1H，m)，7.34(2H，m)，7.54(2H，m).IR(液膜法)2970，2928，2874，1765，1611，1497，1487，1448，1348，1286，1245，1212，1180，1164，1129，1100，1077，768，700cm^-1Mass(EI，m/e)401(M⁺)实施例6

(4-(2-(2，2-二苯基丙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

按照与实施例1相同的方法，由(4-(2-羟乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(200mg)和2，2-二苯基丙硫醇(410mg)得到无色油状目的产物(134mg，收率为37％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.78(3H，s)，2.36(2H，t，J=7.6Hz)，3.24-3.35(6H，m)，3.79(3H，s)，4.24(2H，t，J=4.4Hz)，4.66(2H，s)，6.22(1H，d，J=8.5Hz)，6.27(1H，d，J=8.5Hz)，6.70(1H，t，J=8.5Hz)，7.17-7.32(10H，m).IR(液膜法)3058，2928，2880，1765，1736，1609，1578，1489，1446，1375cm^-1Mass(EI，m/e)477(M⁺)实施例7

(4-(2-(1，1-二-(3-噻吩基)乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

按照与实施例1相同的方法，由(4-(2-羟乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(150mg)和1，1-二-(3-噻吩基)乙硫醇(320mg)得到无色油状目的产物(253mg，收率为95％)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.05(3H，s)，2.51-2.58(2H，m)，3.16(2H，t，J=7.7Hz)，3.23(2H，t，J=4.4Hz)，3.79(3H，s)，4.23(2H，t，J=4.4Hz)，4.65(2H，s)，6.07(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.20(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.66(1H，t，J=8.2Hz)，7.11(2H，dd，J=3.0，1.4Hz)，7.14(2H，dd，J=5.2，1.4Hz)，7.29(2H，dd，J=5.2，3.0Hz).IR(液膜法)3108，2954，2930，2878，1767，1740，1615，1580，1506，1456，1375，1350，1330，1288，1247，1212，1164，1131，1079，1050，1004，928，777cm^-1Mass(EI，m/e)475(M⁺)实施例8

(4-(2-(二苯基甲氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

将4-(2-(二苯基甲氧基)乙基)-8-羟基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(101mg)溶解在无水DMF(4ml)中，加入无水碳酸钾(54mg)和溴代乙酸甲酯(0.04ml)，室温下搅拌1夜。将反应溶液加入到饱和氯化铵水溶液中，用含有15％正己烷的乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(溶剂：乙酸乙酯∶环己烷=1/3)精制，得到无色油状目的产物(118mg，收率为97％)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.46(2H，t，J=4.4Hz)，3.53(2H，t，J=5.6Hz)，3.65(2H，t，J=5.6Hz)，3.79(3H，s)，4.26(2H，t，J=4.4Hz)，4.68(2H，s)，5.34(1H，s)，6.21(1H，dd，J=8.2，1.4Hz)，6.36(1H，dd，J=8.2，1.4Hz)，6.68(1H，t，J=8.2Hz)，7.19-7.32(10H，m).IR(液膜法)3064，3030，2954，2870，1763，1736，1611，1578，1489，1456，1350，1330，1284，1212，1187，1151，1093cm^-1Mass(EI，m/e)433(M⁺)实施例9

(4-(2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

按照与实施例8相同的方法，由(4-(2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基)-8-羟基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(239mg)得到无色油状的目的产物(229mg，收率为80％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.83(3H，s)，3.40-3.51(6H，m)，3.79(3H，s)，4.27(2H，t，J=4.4Hz)，4.67(2H，s)，6.19(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.27(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.64(1H，t，J=8.2Hz)，7.17-7.34(10H，m).IR(液膜法)2980，2954，2874，1763，1743，1613，1578，1489，1448，1350，1212，1093cm^-1Mass(EI，m/e)447(M⁺)实施例10

(4-(4，4-二苯基戊基)8-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

将4-(4，4-二苯基戊基)-8-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪溶解在无水DMF(15ml)中，加入无水碳酸钾(180mg)和溴代乙酸甲酯(0.15ml)，室温下搅拌1夜。将反应溶液加入到饱和氯化铵水溶液中，用含有15％正己烷的乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(溶剂：乙酸乙酯∶环己烷=1/3)精制，得到无色油状目的产物(386mg，收率为92％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.35-1.47(2H，m)，1.63(3H，s)，2.08-2.16(2H，m)，3.15(2H，t，J=7.4Hz)，3.19(2H，t，J=4.4Hz)，3.79(3H，s)，4.24(2H，t，J=4.4Hz)，4.66(2H，s)，6.19(1H，dd，J=8.2，1.4Hz)，6.24(1H，dd，J=8.2，1.4Hz)，6.66(1H，t，J=8.2Hz)，7.14-7.21(6H，m)，7.23-7.30(4H，m).IR(液膜法)3060，3030，2954，2876，1763，1740，1613，1578，1485，1460，1444，1375，1350，1328，1288，1245，1210，1174，1135，1108，911cm^-1Mass(EI，m/e)445(M⁺)实施例11

(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

按照与实施例1相同的方法，由(4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪8-基氧)乙酸甲酯(187mg)和1，1-二苯基乙硫醇(270mg)得到目的产物(172.5mg，收率为42％)。无色油状物质¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.08(3H，s)，2.57(2H，m)，3.79(3H，s)，3.81(2H，m)，4.59(2H，s)，4.69(2H，s)，6.13(1H，dd，J=1，8Hz)，6.56(1H，dd，J=1，8Hz)，6.81(1H，t，J=8Hz)，7.21-7.34(6H，m)，7.40-7.45(4H，m).IR(液膜法)2920，2332，1763，1686，1611，1485，1444，1402，1317，1282，1214.1195，1151，1058，766，733，698，667cm^-1Mass(EI，m/e)477(M⁺)实施例12

(4-((二苯基甲基氨基甲酰基)甲基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

将N-二苯基甲基-2-(8-羟基3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰胺(735mg)溶解在DMF(30ml)中，室温下搅拌。向该溶液中加入无水碳酸钾(785mg)、溴代乙酸甲酯(0.35ml)，室温下搅拌18小时。向反应溶混合物中加入水(25ml)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，浓缩。将残渣用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到目的产物(492mg，收率为56％)。 mp.183.0-184.0℃¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.80(3H，s)，4.60(2H，s)，4.72(4H，s)，6.21(1H，d，J=6.0Hz)，6.65(1H，dd，J=1.5，8.1Hz)，6.82(1H，d，J=7.5Hz)，6.87(1H，dd，J=1.5，8.4Hz)，6.95(1H，t，J=8.3Hz)，7.10-7.17(4H，m)，7.20-7.33(6H，m).IR(KBr法)3301，1752，1693，1662，1612，1541，1484，1401，1282，1228，1192，1161，1106，1056，862，767，700cm^-1Mass(EI，m/e)460(M⁺)实施例13

3-(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)丙酸甲酯

将3-(4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)丙酸甲酯(300mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.3ml)，冷却至0℃。加入甲基磺酰氯(0.1ml)，0℃下搅拌1小时。将反应液加入到5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥有机层后，浓缩，得到甲磺酰基化合物。使氢化钠(58mg)悬浊在无水DMF(3ml)中，将1，1-二苯基乙硫醇(319mg)溶解在无水DMF(4ml)，0℃下加入，室温下搅拌1小时。将上述甲磺酰基化合物溶解在无水DMF(4ml)后加入，室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣加入到5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥有机层后，浓缩。将残渣用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯=2/1)精制，得到目的产物(254mg，收率为50％)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.08(3H，s)，2.55-2.61(4H，m)，2.92(2H，t，J=7.8Hz)，3.66(3H，s)，3.81(2H，t，J=8.1Hz)，4.52(2H，s)，6.31(1H，dd，J=2.1，7.5Hz)，6.79-6.87(2H，m)，7.22-7.34(6H，m)，7.42-7.45(4H，m).IR(液膜法)3586，3056，2980，2951，1890，1737，1685，1609，1591，1481，1442，1400，1372，1315，1242，1172，1125，1092，1045，931，823，763，742，701，661cm^-1Mass(EI，m/e)475(M⁺)实施例14

(4-(3-(2-萘基甲氨基)丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯

将(4-(3-(2-萘基甲氨基)丙基)-8-羟基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(166mg)溶解在DMF(3ml)中，0℃下，加入碳酸钾(63mg)及溴代乙酸甲酯(0.045ml)，室温下搅拌16小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/正己烷=2∶3)精制，得到目的产物(140mg，收率为73％)。无色油状物 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.76-1.92(1H，m)，2.13-2.30(1H，m)，2.71-2.83(1H，m)，2.86-2.98(1H，m)，3.00-3.22(3H，m)，3.28(1H，ddd，J=12.1，4.9，2.7 Hz)，3.71(1H，dd，J=13.7，9.3 Hz)，3.81(3H，s)，4.04-4.23(2H，m)，4.35(1H，dd，J=13.7，3.0Hz)，4.46(1H，br.s)，4.68(2H，s)，6.12(1H，dd，J=8.2，1.1 Hz)，6.28(1H，dd，J=8.2，1.4 Hz)，6.54(1H，t，J=8.2 Hz)，7.22(1H，dd，J=8.4，1.8 Hz)，7.48-7.84(2H，m)，7.64(1H，br.s)，7.69-7.78(2H，m)，7.81-7.88(1H，m).IR(液膜法)3217，2951，2879，1757，1611，1578，1484，1348，1327，1210，1174，1108，910，859，822，755，730，646cm^-1Mass(EI，m/e)420(M⁺)实施例15

(1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸甲酯

按照与实施例8相同的方法，由1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-5羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(60mg)得到目的产物(51mg，收率为72％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.78-1.89(2H，m)，2.06(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.69(2H，t，J=6.6Hz)，3.04-3.18(4H，m)，3.78(3H，s)，4.58(2H，s)，5.91(1H，d，J=8.4Hz)，6.02(1H，d，J=8.4Hz)，6.86(1H，t，J=8.4Hz)，7.20-7.3 5(6H，m)，7.38-7.47(4H，m).IR(液膜法)2930，1763，1605，1578，1493，1464，1444，1336，1286，1195，1160，1123，1064，1029，760，702cm^-1Mass(EI，m/e)461(M⁺)实施例16

(1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-6-基氧)乙酸甲酯

将(1-(2-羟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-6-基氧)乙酸甲酯(370mg)溶解在二氯甲烷(15ml)中，0℃下搅拌。向该溶液中加入三苯基膦(1085mg)、四溴化碳(922mg)，0℃下搅拌。确认原料消失后，向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶：己烷/乙酸乙酯=1/1)精制，得到粗精制产物。在氩气环境下，将1，1-二苯基乙硫醇(428mg)溶解在DMF(10ml)中，0℃下搅拌。向该溶液中加入氢化钠(65mg)，0℃下搅拌5分钟后，加入粗精制产物的DMF(3ml)溶液，0℃下搅拌。确认原料消失后，将反应液加入到饱和氯化铵水溶液(30ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶：己烷/乙酸乙酯=8/1)精制，得到目的产物(532mg，收率为84％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50-1.68(4H，m)，2.05(3H，s)，2.45-2.53(2H，m)，2.78-2.95(4H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.78(3H，s)，4.59(2H，s)， 6.35(2H，d，J=8.1Hz)，6.95(1H，t，J=8.1Hz)，7.17-7.36(6H，m)，7.38-7.44(4H，m).IR(液膜法)2926，1765，1599，1466，1444，1210，1141，1114，731，698cm^-1Mass(EI，m/e)475(M⁺)实施例17

(3-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸甲酯

将(3-(2-(甲磺酰氧基)乙基)苯并呋喃-7-基氧)乙酸甲酯(161mg)溶解在乙酸乙酯(3ml)中，向该溶液中加入5％Pd/C(34mg)、乙酸(84μl)，在氢气环境、室温下搅拌13.5小时。将反应溶液用硅藻土过滤后，减压浓缩滤液。

将二苯基甲硫醇(128mg)溶解在DMF(2ml)中，向该溶液中加入t-BuOK(66mg)，室温下搅拌5分钟。向该溶液中加入上述反应残渣的DMF(1.5ml)溶液，在室温下搅拌10分钟。将反应溶液注入水层，用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用柱色谱法(硅胶：正己烷/乙酸乙酯=3/1)精制，得到目的产物(176mg，收率为83％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.87-1.76(1H，m)，2.03-1.91(1H，m)，2.48-2.42(2H，m)，3.56-3.45(1H，m)，3.79(3H，s)，4.59(1H，t，J=8.8Hz)，4.13(1H，dd，J=8.8，6.0Hz)，4.87(2H，s)，5.15(1H，s)，6.91-6.69(3H，m)，7.61-7.20(10H，m).IR(KBr法)3062，3030，2954，1856，1769，1622，1599，1491，1454，1377，1296，1189，1114，1079，1031，1002，953，911，830，752，704cm^-1 Mass(EI，m/e)434(M⁺)实施例18

(3-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸甲酯

按照与实施例17相同的方法，由(3-(2-(甲磺酰氧基)乙基)苯并呋喃-7-基氧)乙酸甲酯(284mg)和1，1-二苯基乙硫醇(240mg)得到目的产物(370mg，收率为95％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.86-1.59(2H，m)，2.06(3H，s)，2.41-2.26(2H，m)，3.50-3.42(1H，m)，3.78(3H，s)，4.07(1H，dd，J=8.8，6.0Hz)，4.51(1H，t，J=8.8Hz)，4.69(2H，s)，6.76-6.63(3H，m)，7.44-7.22(10H，m).IR(液膜法)3060，3032，2956，2932，1765，1742，1622，1595，1491，1458，1444，1377，1294，1216，1191，1114，1029，953，830，764，743，700cm^-1Mass(EI，m/e)448(M⁺)实施例19

(+)-3-(2-(3-(2-羟苯基)丙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸甲酯

将(+)-3-(2-羟乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸(180mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，冷却至0℃。向该溶液中加入三乙胺(0.072mg)、甲磺酰氯(0.15ml)，0℃下搅拌30分钟。将反应溶液注入水中，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，浓缩滤液。将3-(2-甲氧基甲氧基苯基)丙硫醇(197mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，向该溶液中加入叔丁醇钾(96mg)，室温下搅拌10分钟。向该溶液中加入预先制备的甲磺酸酯的二甲基甲酰胺溶液(2ml)，室温下搅拌50分钟。将反应溶液注入水中，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，浓缩滤液。将残渣溶解在甲醇(5ml)中，加入2N HCl/甲醇溶液(0.5ml)，室温下搅拌19小时。浓缩反应液，将残渣用快速硅胶柱色谱法(洗脱剂∶己烷/乙酸乙酯=2/1)精制，得到目的产物(168mg，收率为64％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.80-2.07(4H，m)，2.51-2.60(4H，m)，2.73(2H，t，J=7.1Hz)，3.54-3.63(1H，m)，3.80(3H，s)，4.30(1H，dd，J=5.8，9.1Hz)，4.69(1H，t，J=9.1Hz)，4.73(2H，s)，5.42(1H，s)，6.71-6.89(5H，m)，7.12-7.06(2H，m).IR(液膜法)3433，2949，1744，1592，1488，1456，1232，1187，1114，755cm^-1Mass(EI，m/e)402(M⁺)实施例20

将(4-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(439mg)溶解在甲醇(8.0ml)中，加入4.89N氢氧化钠水溶液(0.60ml)，室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣加入到5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到目的产物(381mg，收率为90％)。无色针状晶体mp.172.5℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶) ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.60(2H，m)，3.27(2H，t，J=4Hz)，3.37(2H，m)，4.24(2H，t，J=4Hz)，4.61(2H，s)，5.23(1H，s)，6.10(1H，dd，J=1，8Hz)，6.31(1H，dd，J=1，8Hz)，6.66(1H，t，J=8Hz)，7.22-7.37(6H，m)，7.42-7.46(4H，m).IR(KBr法)3030，2989，2590，1743，1610，1576，1487，1451，1431，1348，1259，1240，1214，1186，1160，1131，1102，1081，1048，752，703cm^-1Mass(EI，m/e)435(M⁺)元素分析计算值C：68.94％H：5.79％N：3.22％S：7.36％实测值C：68.85％H：5.77％N：3.24％S：7.25％实施例21

按照与实施例20相同的方法，由(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(915mg)得到目的产物(682mg，收率为77％)。无色针状晶体mp.161-161.5℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.06(3H，s)，2.52(2H，t，J=7.5Hz)，3.14(2H，t，J=7.5Hz)，3.22(2H，t，J=4.5Hz)，4.23(2H，t，J=4.5Hz)，4.61(2H，s)，6.06(1H，dd，J=1，8Hz)，6.31(1H，dd，J=1，8Hz)，6.68(1H，t，J=8Hz)，7.22-7.35(6H，m)，7.39-7.44(4H，m).IR(KBr法)3450，3058，2928，1744，1609，1506，1489，1433，1348，1241，1214，1187，1162，1131，754，737，723，698cm^-1Mass(EI，m/e)449(M⁺)元素分析计算值C：69.46％H：6.05％N：3.12％S：7.13％实测值C：69.70％H：6.17％N：3.15％S：7.45％实施例22

(4-(2-(1，1-二苯基-2，2，2-三氟乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

将(4-(2-(1，1-二苯基-2，2，2-三氟乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(585mg)溶解在乙醇(15ml)中，加入4.89N氢氧化钠水溶液(0.50ml)，室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣加入到5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸镁上干燥后，浓缩。通过乙酸乙酯/正己烷重结晶得到目的产物(472mg，收率为83％)。无色片状晶体mp.140-140.5℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.56(2H，t，J=7.5Hz)，3.19(4H，m)，4.23(2H， m)，4.61(2H，s)，5.98(1H，dd，J=1.8Hz)，6.30(1H，dd，J=1，8Hz)，6.65(1H，t，J=8Hz)，7.32-7.36(6H，m)，7.42-7.46(4H，m).IR(KBr法)3430，3040，2894，1748，1611，1502，1487，1448，1435，1348，1243，1216，1187，1149，1129，750，716，698cm^-1Mass(EI，m/e)503(M⁺)元素分析计算值C：61.58％H：4.85％N：2.76％S：6.32％F：11.24％实测值C：61.68％H：4.85％N：2.87％S：6.54％F：11.37％实施例23

(4-(2-(1，1-二-(4-氟苯基)乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

按照与实施例20相同的方法，由(4-(2-(1，1-二-(4-氟苯基)乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(254mg)得到目的产物(166mg，收率为67％)。

无色针状晶体mp.142-143℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.02(3H，s)，2.50(2H，t，J=7.6Hz)，3.21(2H，t，J=7.6Hz)，3.26(2H，t，J=7.6Hz)，4，25(2H，t，J=4.4Hz)，4.62(2H，s)，6.06(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.31(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.69(1H，t，J=8.2Hz)，6.95-7.03(4H，m)，7.33-7.40(4H，m).IR(KBr法)2926，1744，1715，1611，1504，1454，1431，1346，1238，1214，1187，1162，1131，1108，1064，832，756cm^-1Mass(EI，m/e)485(M⁺)元素分析计算值C：64.32％H：5.19％N：2.88％S：6.60％实测值C：64.22％H：5.13％N：2.99％S：6.61％实施例24

(4-(2-(1-甲基-1-苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

按照与实施例20相同的方法，由(4-(2-(1-甲基-1-苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(358mg)得到目的产物(271mg，收率为78％)。无色针状晶体mp.114℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.72(6H，s)，2.42(2H，m)，3.10(2H，m)，3.19(2H，t，J=4.5Hz)，4.22(2H，t，J=4.5Hz)，4.60(2H，s)，5.98(1H，dd，J=l，8Hz)，6.29(1H，dd，J=l，8Hz)，6.66(1H，t，J=8Hz)，7.24(1H，m)，7.35(2H，m)，7.56(2H，m).IR(KBr法)2962，2924，1744，1611，1506，1487，1433，1350，1245，1212，1187，1164，1129，752，705，698cm^-1Mass(EI，m/e)387(M⁺)元素分析计算值(+0.3H₂O)C：64.20％H：6.57％N：3.56％S：8.16％实测值 C：64.12％H：6.5l％N：3.57％S：8.03％实施例25

(4-(2-(苯甲硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

将(4-(2-羟乙基)-3，4-二氢-2H-l，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(242mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃。加入三乙胺(0.38ml)和甲磺酰氯(0.10ml)，0℃下搅拌1小时。将反应液加入到3％的枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤后，在硫酸钠上干燥后，浓缩，得到甲磺酰基化合物。

使氢化钠(72mg)悬浊在无水DMF(15ml)中，将苯甲硫醇(0.5ml)溶解在无水DMF(1ml)，0℃下加入，室温下搅拌30分钟。将上述甲磺酰基化合物溶解在无水DMF(1ml)后加入，室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣加入到3％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩。用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到目的产物(199mg，收率为61％)。无色针状晶体mp.127-131℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.61(2H，t，J=7.6Hz)，3.30-3.38(4H，m)，3.76(2H，s)，4.27(2H，t，J=4.4Hz)，4.63(2H，s)，6.25(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.32(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.72(1H，t，J=8.2Hz)，7.25-7.35(5H，m).IR(KBr法) 2898，1742，1711，1611，1576，1506，1487，1456，1431，1350，1325，1263，1241，1214，1187，1160，1129，1104cm^-1Mass(EI，m/e)359(M⁺)元素分折计算值C：63.49％H：5.89％N：3.90％S：8.92％实测值C：63.20％H：5.90％N：3.97％S：8.78％实施例26

按照与实施例20相同的方法，由(4-(2-(2，2-二苯基丙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(119mg)得到目的产物(85mg，收率为74％)。无色针状晶体mp.138-139℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.78(3H，s)，2.35(2H，t，J=7.1Hz)，3.24-3.33(6H，m)，4.23(2H，t，J=4.4Hz)，4.62(2H，s)，6.28-6.33(2H，m)，6.76(1H，t，J=8.2Hz)，7.17-7.31(10H，m).IR(KBr法)3514，3428，3392，2926，1742，1611，1576，1508，1487，1460，1435，135C，1245，1212，1187，1164，1129，1046，754，700cm^-1Mass(EI，m/e)463(M⁺)实施例27

(4-(2-(1，1-二-(3-噻吩基)乙硫基)乙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

将(4-(2-(1，1-二-(3-噻吩基)乙硫基)乙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(183mg)溶解在THF(1ml)、甲醇(2ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.4ml)，室温下搅拌20分钟。减压蒸馏除去溶剂，将残渣加入到5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩。用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色粒状晶体的目的产物(161mg，收率为91％)。无色粒状晶体m.p.149℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.05(3H，s，2.54(2H，t，J=7.4Hz)，3.17(2H，t，J=7.4Hz)，3.25(2H，t，J=4.4Hz)，4.25(2H，t，J=4.4Hz)，4.62(2H，s)，6.11(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.31(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.72(1H，t，J=8.2Hz)，7.12(2H，dd，J=3.0，1.4Hz)，7.14(2H，dd，J=5.2，1.4Hz)，7.29(2H，dd，J=5.2，3.0Hz).IR(KBr法)3432，3092，2970，2922，1744，1715，1700，1607，1574，1506，1487，1464，1456，1437，1431，1371，1352，1330，1278，1251，1241，1212，1189，1170，1127，1083，1042cm^-1Mass(EI，m/e)461(M⁺)元素分析计算值(+0.4H₂O)C：56.36％H：5.12％N：2.99％S：20.52％实测值 C：56.34％H：5.04％N：3.03％S：20.45％实施例28

将(4-(2-(二苯基甲氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(320mg)溶解在THF(1ml)、甲醇(2ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.9ml)，室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣加入到5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩。通过乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色针状晶体的目的产物(221mg，收率为71％)。无色针状晶体mp.112-113℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.48(2H，t，J=4.4Hz)，3.54(2H，t，J=5.4Hz)，3.65(2H，t，J=5.4Hz)，4.26(2H，t，J=4.4Hz)，4.64(2H，s)，5.34(1H，s)，6.32(1H，dd，J=8.2，1.2Hz)，6.41(1H，dd，J=8.2，1.2Hz)，6.73(1H，t，J=8.2Hz)，7.20-7.32(10H，m).IR(KBr法)2894，2866，2678，1744，1613，1576，1506，1489，1454，1439，1350，1328，1278，1247，1212，1189，1152，1110，1079，754，741，698cm^-1Mass(EI，m/e)419(M⁺)元素分析计算值C：71.58％H：6.01％N：3.34％实测值C：71.22％H：5.98％N：3.40％实施例29

按照与实施例28相同的方法，由(4-(2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(308mg)得到目的产物(193mg，收率为65％)。无色粒状晶体mp.108℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.83(3H，s)，3.40-3.51(6H，m)，4.27(2H，t，J=4.4Hz)，4.63(2H，s)，6.30(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.33(1H，dd，J=8.2，1.1Hz)，6.69(1H，t，J=8.2Hz)，7.17-7.33(10H，m).IR(KBr法)3060，2986，2910，2876，1746，1613，1578，1489，1448，1437，1348，1241，1214，1187，1151，1106，1075，1052，768，758，700cm^-1Mass(EI，m/e)433(M⁺)实施例30

(4-(4，4-二苯基戊基)-8-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

将(4-(4，4-二苯基戊基)-8-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-氧)乙酸甲酯(308mg)溶解在THF(1ml)、甲醇(2ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.8ml)，室温下搅拌20分钟。减压蒸馏除去溶剂，将残渣加入到5％枸橼酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层后，在硫酸钠上干燥后，浓缩。通过乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色粒状晶体的目的产物(249mg，收率为79％)。无色粒状晶体m.p.133℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.36-1.48(2H，m)，1.63(3H，s)，2.08-2.17(2H，m)，3.16(2H，t，J=8.4Hz)，3.21(2H，t，J=4.4Hz)，4.25(2H，t，J=4.4Hz)，4.62(2H，s)，6.26(1H，d，J=8.5Hz)，6.30(1H，d，J=8.0Hz)，6.71(1H，t，J=8.2Hz)，7.16-7.22(6H，m)，7.23-7.31(4H，m).IR(KBr法)3424，2932，2876，1744，1613，1576，1489，1462，1435，1371，1350，1325，1245，1209，1187，1164，1137，1110，1042，1029，911，890，752，708cm^-1Mass(EI，m/e)431(M⁺)元素分析计算值(+0.25H₂O)C：74.37％H：6.82％N：3.21％实测值 C：74.36％H：6.81％N：3.21％实施例31

(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3-氧代-3，-4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

按照与实施例26相同的方法，由(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(170mg)得到目的产物(155mg，收率为94％)。无色粉末mp.106℃(用二氯甲烷/正己烷重结晶) ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.08(3H，s)，2.57(2H，m)，3.81(2H，m)，4.60(2H，s)，4.70(2H，s)，6.16(1H，dd，J=1，8Hz)，6.61(1H，dd，J=1，8Hz)，6.84(1H，t，J=8Hz)，7.21-7.34(6H，m)，7.40-7.45(4H，m).IR(KBr法)3038，2924，1734，1655，1611，1591，1485，1421，1232，1199，1149，1052，766，737，700cm^-1Mass(EI，m/e)463(M⁺)元素分析计算值(+1.0H₂O)C：64.85％H：5.65％N：2.91％S：6.66％实测值 C：65.02％H：5.46％N：2.76％S：6.49％实施例32

(4-((二苯基甲基氨基甲酰基)甲基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

将(4-((二苯基甲基氨基甲酰基)甲基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲酯(260mg)悬浊在甲醇(20ml)、THF(10ml)的混合溶剂中，室温下搅拌。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，室温下搅拌3小时后，浓缩。向残渣中加入水(60ml)，加入1N盐酸，调节PH为3后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，浓缩。将残渣通过乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到目的产物(194mg，收率为77％)。 mp.232.0-234.0℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.66(4H，s)，4.69(2H，s)，6.10(1H，d，J=8.4Hz)，6.60(1H，dd，J=1.2，8.4Hz)，6.67(1H，dd， J=1.2，8.4Hz)，6.89(1H，t，J=8.4Hz)，7.22-7.38(10H，m)，9.16(1H，d，J=8.7Hz).IR(KBr法)3300，1737，1682，1660，1612，1541，1484，1400，1286，1236，1192，1160，1106，1057，974，862，765，699cm^-1Mass(EI，m/e)446(M⁺)元素分析计算值C：67.26％H：4.97％N：6.27％实测值C：67.11％H：5.09％N：6.33％实施例33

3-(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)丙酸

将3-(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)丙酸甲酯(245mg)溶解在乙醇(2.0ml)和THF(2.0ml)的混合溶液中，加入1.0N的氢氧化钠水溶液(1.1ml)，室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入1.0N盐酸水溶液(1.1ml)，进-步用水稀释，用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥有机层后，浓缩。通过乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到目的产物(169mg，收率为70％)。mp.110.1℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶) ¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ2.03(3H，s)，2.53-2.58(4H，m)，2.89(2H，t，J=7.5Hz)，3.87(2H，t，J=7.7Hz)，4.54(2H，s)，6.47(1H，dd，J=1.7，8.0Hz)，6.83-6.92(2H，m)，7.18-7.30(6H，m)，7.36-7.40(4H，m).IR(KBr法)3448，3052，1685，1590，1480，1443，1398，1319，1219，1126，1092，1034，954，823，743，701，559，491cm^-1Mass(EI，m/e)461(M⁺)元素分析计算值C：70.26％H：5.90％N：3.03％S：6.95％实测值C：70.35％H：5.80％N：2.97％S：7.03％实施例34

将(1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基氧)乙酸甲酯(268mg)溶解在甲醇(10ml)、THF(5ml)中，室温下搅拌。向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00ml)，室温下搅拌。确认原料消失后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入水(20ml)，用1N盐酸(1.00ml)中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用二氯甲烷-己烷重结晶，得到目的产物(173mg，收率为67％)。淡黄色针状晶体 mp.150.5～152.0℃¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.80-1.90(2H，m)，2.06(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.67(2H，t，J=6.6Hz)，3.04-3.19(4H，m)，4.61(2H，s)，5.93(1H，d，J=8.1Hz)，6.05(1H，d，J=8.1Hz)，6.88(1H，t，J=8.1Hz)，7.20-7.34(6H，m)，7.39-7.46(4H，m).IR(KBr法)1744，1745，1605，1574，1493，1466，1433，1249，1201，1164，1127，1062，1029，913，756，698cm^-1Mass(FAB，m/e)448(M+H⁺)实施例35

按照与实施例34相同的方法，由(1-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-6-基氧)乙酸甲酯(283mg)，得到目的产物(171mg，收率为62％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68-1.52(4H，m)，2.05(3H，s)，2.45-2.53(2H，m)，2.80-2.91(4H，m)，3.06-3.14(2H，m)，4.63(2H，s)，6.39(2H，d，J=8.1Hz)，6.97(1H，t，J=8.1Hz)，7.16-7.32(6H，m)，7.36-7.44(4H，m).IR(液膜法)2928，1734，1597，1580，1464，1444，1220，1187，1139，1114，1029，909，731，698cm^-1Mass(EI，m/e)461(M⁺)实施例36

(3-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸

将(3-(2-(二苯基甲硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸甲酯(205mg)溶解在甲醇/THF(4/1.5ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.4ml)，室温下搅拌30分钟。将反应溶液用1N盐酸中和后，注入水层，用乙酸乙酯(10ml)萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用柱色谱法(DIOL、正己烷/二乙醚=1/2)精制，得到目的产物(105mg，收率为53％)。mp.88-89℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.86-1.74(1H，m)，2.02-1.90(1H，m)，2.45(2H，t，J=7.4Hz)，3.57-3.47(1H，m)，4.13(1H，dd，J=8.8，6.0Hz)，4.59(1H，t，J=8.8Hz)，4.71(2H，s)，5.15(1H，s)，6.77-6.72(3H，m)，7.44-7.20(1OH，m)，IR(KBr法)3482，3360，1736，1711，1624，1593，1491，1460，1450，1435，1267，1191，1118，1079，961，940，770，748，731，702cm^-1Mass(EI，m/e)420(M⁺)元素分析计算值C：71.40％H：5.75％S：7.63％实测值C：71.11％H：5.76％S：7.63％实施例37

按照与实施例36相同的方法，由(3-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧)乙酸甲酯(360mg)得到目的产物(313mg，收率为90％)。m.p.65-67℃(用正己烷/氯仿重结晶)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.88-1.60(2H，m)，2.06(3H，s)，2.41-2.26(2H，m)，3.51-3.41(1H，m)，4.07(1H，dd，J=8.8，6.0Hz)，4.51(1H，t，J=8.8Hz)，4.70(2H，s)，6.78-6.66(3H，m)，7.44-7.21(10H，m).IR(KBr法)3492，3376，3060，3032，2972，2932，1719，1624，1595，1492，1462，1399，1375，1322，1269，1192，1117，1080，1029，957，828，762，733cm^-1Mass(EI，m/e)434(M⁺)元素分析计算值C：69.00％H：6.24％S：7.09％实测值C：69.09％H：6.19％S：7.04％实施例38

(4-(2-(1，1-二苯基乙基亚磺酰基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸

将(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸(51mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，室温下搅拌。向该溶液中加入m-CPBA(20mg)，室温下搅拌4小时。将反应液加入到水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，浓缩。将残渣用Lober柱色谱法(DIOL，A型，展开剂：正己烷/乙酸乙酯=1/2)精制，得到目的产物(43mg，收率为81％)。 ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.97(3H，s)，2.26-2.46(2H，m)，3.20-3.37(2H，m)，3.52-3.60(2H，m)，4.22-4.27(2H，m)，4.64(2H，s)，6.15(1H，dd，J=1.2，8.4Hz)，6.30(1H，dd，J=l.2，8.4Hz)，6.65(1H，t，J=8.4Hz)，7.27-7.46(10H，m).Mass(FAB，m/e)466(M+H)⁺实施例39

(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸钠

向(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸(510mg)中加入0.0978N氢氧化钠水溶液(11.54ml)和蒸馏水(10ml)。加热溶解，用膜滤器过滤，用蒸馏水10ml洗涤。冷冻干燥滤液，得到目的产物(535mg，收率为100％)。

无色无定形mp.110℃¹H-NMR(300MHz，D₂O，30℃)δ1.79(3H，s)，2.24(2H，m)，2.75(4H，m)，3.86(2H，m)，4.23(2H，s)，5.66(1H，br)，6.08(1H，br)，6.37(1H，br)，7.00(6H，m)，7.23(4H，m).IR(KBr法)3400，2926，1742，1620，1585，1475，1433，1272，1212，1108，1062，1017，1007，826cm^-1Mass(FAB-Pos，m/e)472(M+H)⁺，494(M+Na)^-元素分析计算值(+1.6H₂O)C：62.41％H：5.88％N：2.80％S：6.41％实测值 C：62.35％H：5.77％N：3.02％S：6.59％实施例40

(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸甲基葡胺盐

将甲葡胺(243mg)悬浊在乙醇(24ml)中，加热溶解。向该溶液中加入(4-(2-(1，1-二苯基乙硫基)乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧)乙酸(500mg)加热溶解在乙醇(50ml)中的溶液，室温下放置。过滤收集析出的固体，得到目的产物(671mg，收率为94％)。mp.137.0-141.5℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.04(3H，s)，2.45(3H，s)，2.42-2.52(2H，m)，2.85(1H，dd，J=8.5，12.5Hz)，2.94(1H，dd，J=3.5，12.5Hz)，3.13(2H，t，J=7.8Hz)，3.16(2H，t，J=4.3Hz)，3.36-3.44(2H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.58(1H，dd，J=3.5，11.0Hz)，3.65(1H，dd，J=1.5，5.0Hz)，3.81-3.87(1H，m)，4.05(2H，t，J=4.0Hz)，4.16(2H，s)，5.88(1H，d，J=7.5Hz)，6.09(1H，dd，J=1.0，8.5Hz)，6.50(1H，t，J=8.3Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.30-7.42(8H，m).Mass(FAB，m/e)448(M-H)^-元素分析计算值C：61.47％H：6.88％N：4.34％S：4.97％实测值C：61.22％H：6.80％N：4.36％S：4.99％实施例41

(+)-3-(2-(3(2-羟苯基)丙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸二乙醇胺盐

将(+)-3-(2-(3(2-羟苯基)丙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸甲酯(160mg)溶解在甲醇(4ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.4ml)，室温下搅拌1.5小时。将反应溶液注入水中，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。过滤硫酸钠，浓缩滤液。将残渣用Lober柱DIOL(展开剂：己烷/乙酸乙酯=1/2)精制，得到(+)-3-(2-(3-(2-羟苯基)丙硫基)乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧乙酸(145mg)。将该物质溶解在氯仿中，加入二乙醇胺(41mg)，减压除去溶剂。将残渣用乙烷/乙醇重结晶，得到目的产物(140mg，收率为76％)。[α]_D20=+38.24(c=0.570，MeOH)mp.107-109℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)¹H-NMR(300MHz，D₂O)δ1.60-1.85(4H，m)，2.33-2.48(4H，m)，2.58(2H，t，J=7.1Hz)，3.19-3.23(4H，m)，3.36-3.45(1H，m)，3.83-3.86(4H，m)，4.15(1H，dd，J=6.3，9.1Hz)，4.54(1H，t，J=9.1Hz)，6.64-6.84(5H，m)，7.02-7.06(2H，m).IR(KBr法)3276，2941，1618，1372，1490，1455，1430，1372，1326，1282，1190，1077，1043，951cm^-1Mass(EI，m/e)388(M⁺)实施例42抑制血小板凝集作用1

由人体胳膊正中静脉取血，以800rpm的速度离心10分钟，收集上层，得到血小板较多的血浆(PRP)。将PRP分别注入小试管中，添加TXA₂作用药U-46619(最终浓度为1-4μM)，诱导血小板凝集，其大小通过采用血小板凝集测定装置(Hematracer 1，NikkoBioscience)测定浊度变化确定。化合物在添加U-46619前1分钟加入，计算抑制凝集50％的浓度，即IC₅₀值。

用该方法评价本发明化合物活性的结果如表1所示。表1

实施例编号	抑制血小板凝集作用IC₅₀(μM)
20	1.3
21	0.55
28	5.7
29	5.5
34	0.59
36	0.55
37	0.49

实施例43抑制血小板凝集作用2

由人体胳膊正中静脉所取血，以800rpm的速度离心10分钟，收集上层，得到血小板较多的血浆(PRP)。将PRP分别注入小试管中，添加ADP(最终浓度为1-10μM)，诱导血小板凝集，其大小通过采用血小板凝集测定装置(Hematracer 1，Nikko Bioscience)测定浊度变化确定。化合物在添加ADP前1分钟加入，计算抑制凝集50％的浓度，即IC₅₀值。

用该方法评价本发明化合物活性的结果如表2所示。

表2

实施例编号	抑制血小板凝集作用IC₅₀(μM)
20	2.0
21	1.8
28	16
29	16
34	1.3
36	0.95
37	1.8

实施例44与TXA₂受体结合的实验

由人体小臂静脉采集的血液与血液1/10体积的ACD溶液(85mM枸橼酸-3-钠、65mM枸橼酸、2％葡萄糖)混合后，分别向每个Spitz试管中注入8ml。室温下以200xg的速度离心10分钟，再进一步将所得到的含血小板较多的血浆以1000xg的速度离心15分钟，从而得到血小板。用洗涤用缓冲液(115mM氯化钠、4.3mM磷酸二氢钾、5.5mM葡萄糖、1mMEDTA二钠、10μM吲哚美辛，PH6.5)离心洗涤血小板后，加入溶解用缓冲液(10mM三(羟甲基)氨基甲烷、5mM氯化镁、2mMEDTA二钠、PH7.4)1ml，在液氮中冷冻、室温下溶解，反复操作3次使之破碎。再使用经冰水浴冷却的5mm Tris-盐酸缓冲液超速离心(40000xg，各20分钟)洗涤3次，最后得到的沉渣作为血小板膜。

使用经氚标记的SQ29548(〔³H〕SQ29548)作为TXA₂受体的配体。作为受体结合反应的溶剂使用50mM Tris-盐酸缓冲液(5mM氯化镁，PH7.4)。饱和实验通过25℃下，将最终浓度为3-100nM的〔³H〕SQ29548(100μl)和0.1mg蛋白质/ml的血小板膜部分悬浊液(100μl)振荡反应30分钟来进行。竞争性实验通过向适当的溶剂中加入溶解后稀释的被测药物和最终浓度为10mM的〔³H〕SQ29548的混合溶液(100μl)以及0.1mg蛋白质/ml的血小板膜部分悬浊液(100μl)，25℃下振荡反应30分钟来进行。反应结束后，用细胞收集器回收玻璃滤器上的膜部分，用经冰水浴冷却的缓冲液洗涤后，通过闪烁计数器测定放射活性。与受体以外的非特异结合通过在最终浓度为10nM的SQ29548存在下的反应求得。竞争性实验中的被测化合物的IC₅₀值及希尔氏系数通过假希耳氏图求得，受体解离常数(Ki值)由IC₅₀和饱和实验得到的〔³H〕SQ29548受体解离常数(Kd值)按照下式求得。

Ki值=IC₅₀/〔1+(放射性配体浓度/kd值)〕

用该方法评价本发明化合物活性的结果如表3所示。

表3

实施例编号	TXA₂受体的亲和性Ki(μM)
21	0.050
34	0.12
36	0.070

实施例45与PGI₂受体结合的实验

作为PGI₂受体的配体使用氚标记的(1R，2R，3aS，8bS)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-〔(E)-(3S，4S)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基〕-1H-环戊〔b〕苯并呋喃-5-丁酸(化合物A)。饱和实验通过4℃下，将最终浓度为3-100nM的化合物A(100μl)和0.1mg蛋白质/ml的血小板膜部分悬浊液(100μl)振荡反应60分钟来进行。竞争性实验通过向适当的溶剂中加入溶解后稀释的被测药物和最终浓度为10mM的化合物A的混合溶液(100μl)以及0.1mg蛋白质/ml的血小板膜部分悬浊液(100μl)，4℃下振荡反应60分钟来进行。反应结束后，用细胞收集器回收玻璃滤器上的膜部分，用经冰水浴冷却的缓冲液洗涤后，通过闪烁计数器测定放射活性。与受体以外的非特异结合通过最终浓度为10nM的贝拉普罗(beraprost)钠存在下的反应求得。竞争性实验中的被测化合物的IC₅₀值及希尔氏系数通过假希尔氏图求得，受体解离常数(ki值)由IC₅₀和饱和实验得到的化合物A的受体解离常数(Kd值)通过下式求得。

Ki值=IC50/〔1+(放射性配体浓度/Kd值)〕

用该方法评价本发明化合物活性的结果如表4所示。

表4

实施例编号	PGI₂受体的亲和性Ki(μM)
21	0.43
34	0.52
36	0.23

工业实用性

本发明的化合物具有很强的TXA₂受体拮抗作用及PGI₂受体激动作用，作为治疗或预防与TXA₂有关的疾病的药物是有效的。

Claims

1、通式(Ⅰ)表示的苯稠合杂环衍生物，

式(Ⅰ)中，A¹为CH₂-、-O-、-S-或-NR₄-(式中R⁴为氢或1-5个碳原子的烷基)，

A²为-(N-)-CH₂-、-(N-)-CO-、-(CH-)-或-(CH-)=CH-，

A⁴为-S(O)p、-O-、-CH₂-、-NR⁵-、-NR⁵CO-或-CONR⁵-(式中R⁵为氢、1-5个碳原子的烷基或苯基(也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代)，p为0到2的整数)，

m为1到3的整数，

R¹为-X-(CH₂)_n-COOR⁶(式中X为-O-、-S-或-CH₂-，R⁶为氢、1-5个碳原子的烷基或形成可药用盐的原子或基团，n为1到3的整数)，

R²为(1)-Ar(式中Ar为苯基、萘基、呋喃基或噻吩基(苯基、萘基、呋喃基、噻吩基也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代))，或

(2)1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的烯基或2-5个碳原子的炔基(这里，烷基、烯基、炔基被1个或2个Ar(Ar与上述定义相同)取代，而且也可以被选自-OH、-CF₃、3-8个碳原子的环烷基的基团取代)，

R³为氢、卤素、1-5个碳原子的烷基或1-5个碳原子的烷氧基，

其中，A¹、A²中任意一方或两者均含有碳原子以外的杂原子。

2、如权利要求1所述的苯稠合杂环衍生物，它是通式(Ⅱ)表示的化合物，

式(Ⅱ)中，A¹、A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³以及m与权利要求1记载的定义相同。

3、如权利要求2所述的苯稠合杂环衍生物，m为1。

4、如权利要求3所述的苯稠合杂环衍生物，A¹为-O-或-CH₂-。

5、如权利要求4所述的苯稠合杂环衍生物，R¹为-O-(CH₂)_n-COOR⁶(n、R⁶与上述定义相同)。

6、如权利要求5所述的苯稠合杂环衍生物，A²为-(N-)-CH₂-或-(CH-)-。

7、如权利要求6所述的苯稠合杂环衍生物，A³为1-4个碳原子的亚烷基。

8、如权利要求7所述的苯稠合杂环衍生物，A⁴为-S(O)_p-(p表示0到2的整数)。

9、如权利要求8所述的苯稠合杂环衍生物，R²是被1个或2个苯基(也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代)取代的1-5个碳原子的烷基。

10、如权利要求8所述苯稠合杂环衍生物，R²是被2个苯基(也可以被选自1-5个碳原子的烷基、苯基、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、苯氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、1-5个碳原子的烷氨基的基团取代)取代的1-5个碳原子的烷基。

11、一种药物组合物，以权利要求1至10中任意一项所述的苯稠合杂环衍生物为有效成分。

12、一种药物，含有权利要求1至10中任意一项所述的苯稠合杂环衍生物。

13、血栓素A₂受体拮抗药，含有权利要求1至10中任意一项所述的苯稠合杂环衍生物为有效成分。

14、具有PGI₂受体激动作用的血栓素A₂受体拮抗药，含有权利要求1至10中任意一项所述的苯稠合杂环衍生物为有效成分。

15、高血压、血栓、缺血性心脏病、脑循环障碍、末梢循环障碍、动脉硬化、血小板功能障碍、高血脂、肾炎、哮喘或过敏性疾病的治疗或预防药，含有权利要求1至10中任意一项所述的苯稠合杂环衍生物为有效成分。