BG62133B1 - Метод за получаване на производни на4а,5,9,10,11,12-хексахидро-6н-бензофуро (3а,3,2-еf)(2)бензазепин - Google Patents

Description

(57) Изобретението се отнася до метод, който позволява по-специално получаването на галантамин с формула

BG 62133 Bl

през нов бромо-И-деметилгалантамин с формула и нов бромогалантамин с формула

(4) он (5)

Ν

При метода съединението с формула

Br 'CH, он

RiO

R₂O Br се циклизира окислително до съединението с формула

(3)

Вг 'сно което се редуцира с L. Selektride диастереоселективно до новия бром-1Ч-деметилгалантамин с формула .он

Вг

безобразуване на доказуеми количества от епибромо-М-деметилгалантамин. Чрез метилиране се получава новият бромогалантамин с формула (5), от който чрез отцепване на бром се получава (+/-) галантамин с формула (6). Чрез утаяване като сол на хирална киселина, по-специално като тартарат, могат да се получат енантиомерите в чист вид. Съгласно реакционната схема във всички етапи се получават високи добиви и чисти продукти, така че методът може да се прилага в индустриален мащаб.

претенции (54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ПРОИЗВОДНИ НА 4а,5,9ДО,11,12-ХЕКСАХИДРО-6Н-БЕНЗОфУРО [3a,3,2-ef] [2]БЕНЗАЗЕПИН

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на производни на 4а,5,9,10,11,12-хексахидро-6Н-бензофуро[За,3,2-е1'][2]бензазепин с обща формула (I)

или на техни соли, където R2, R4, Χμ Х2, Yl и Υ2 са или еднакви или различни и означават водород, флуор, хлор, бром, йод, хидроксихидрокси-или алкоксигрупа, една нисша, в даден случай разклонена и в даден случай например с най-ма.\ко един халоген заместена алкилова група, нисша, в даден случай разклонена алкенилова група, нисша, В даден случай разклонена алкинилова група, в даден случай заместена арилова, аралкилова или арилоксиалкилова група, чиято алкилова верига е в даден случай разклонена и чието ароматно ядро е в даден случай заместено, формил, но също и незаместен както и с един или няколко халогени заместен, неразклонен или разклонен а.жилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфонил или Yj и Y2 заедно означават =О и където А означава бензеново ядро, което е в даден случай еднократно или многократно заместено с поне една нисша, в даден случай разклонена алкилова група, поне една нисша, в даден случай разклонена алкенилова група, поне една нисша, в даден случай разклонена алкинилова група, поне една нисша, в даден случай разклонена алкоксигрупа,с флуоро,хлоро,бромо,йодо или с повече еднакви или различни халогени, с поне една с един халоген и с повече еднакви или различни халогени заместена алкилова група като хлорометил и трифлуорометил,поне една в даден случай заместена аралкилова група и/или поне една хидроксигрупа, първична, вторична или третична аминогрупа, нитрогрупа, нитрилова група, алкиламиногрупа, ариламиногрупа, алдехидна група, карбоксилна група, всички производни на карбоксилната група като естери, амиди, халогениди.

Освен това изобретението се отнася до метод за получаване на производни на 4а,5,9,10,11,12-хексахидро-6Нбензофуро[За,3,2-еГ|[2]-бензазепин с обида формула (II)

където R2, R4, Χχ, Х2, Υχ u Υ2 както u А имат значенията дадени по-горе при формула (I), Z' означава органичен анион на фармацевтично приемлива киселина като тартрат, лактат, цитрат, ацетат, малеинат, или неорганичен анион като флуорид, хлорид, бромид, йодид, сулфат, фосфат, хлорат, R5 означава водород, формил, незаместен или с поне един халоген заместен, неразклонен или разклонен алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил или аралкилкарбонил, но също незаместен както с един или повече халогени заместен неразклонен или разклонен алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкилсулфонил.

Предпочитани значения на заместителите Rx go R6, Χχ, Хз, Υχ, Υ₂ са:

Rx, R2, R3, Rg: водород, незаместен както и с един или повече халогени заместен, неразклонен или разклонен алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил или всяка комбинация на тези радикали,

Χχ, Х2: Н, F, Cl, Br, J, трет-бутил както и всяка комбинация,

Υχ, Υ2: Н, O-R6; както и Υχ и Υ2 заедно - =О,

R4, R5: споменатите предпочитани значения за Rx, R2, R3, R6 и незаместен както и с един или повече халогени захместен, неразклонен или разклонен алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкилсулфонил.

Галаншамин е един алкалоид с висока фармакологична активност, който се съдържа предимно в растения от семейство Amaryllidaceae. Трябва да се изтъкне по-специално неговото действие като селективен инхибитор на ацетилхолинестераза и свързаното с това приложение при заболявания на Алцхаймер. Досега галантамин се изолира в количества от няколко килограма годишно на цена над 30000 US$/kg от кавказкото кокиче Galanthus Woronoyi. От края на шестдесетте години са известни по принцип синтези на галантамин, при което обаче се прилагат дълги, икономически неизгодни реакционни схеми с лоши общи добиви.

Предшестващо състояние на техниката

Синтезът на някои съединения с горните общи формули (I) и (II) е известен и описан в литературата. Така N-(3-xugpokcu-4метоксифенил)-Ь1-метил-4-хидроксифенилетиламин с помощта на различни окислители се циклизира окислително до производни на нарведин (нарведин е предшественика на галантамин, но вече притежава пръстенната структура, присъща на галантамин) [литер. 1-2], при което добивите по правило са под 1% от теорет. стойност. С това е възможно да се докаже структурата, но галантамин не може да се произведе в количества, представляващи фармацевтичен интерес.

Оптимизирани методи (преди всичко Kametani, литер. 3-7, 22) осъществяват това затваряне на пръстена при производни на N-метилбензамид, съотв. фенилацетамид в добиви до 40%, при което обаче лошите общи добиви правят невъзможно промишленото приложение. Освен това в литературата е описано циклизирането на Ν,Ν-дизаместени производни на фенилетиламин (литер. 8) както и електрохимични (литер. 9-12), микробиологични, ензимни (литер. 8) и биомимични методи (литер. 14-15). В литер. 23 е описано получаването на нарведин от изованилин c общ добив 44%, при което обаче използването на еквимоларни количества паладиев, както и талиев трифлуороацетат правят този синтез икономически неизгоден. Полученият по този начин (литер. 23) (+/-)нарведин в литер. 24 се обогатява с желания (-)нарведин и с L-Selektride се превръща в галантамин с добър добив.

В литер. 8 се предлага синтез, при който окислителното циклизиране е описано с 21% добив, но липсва разделянето на енантиомерите. Известна е и редукцията на бромнарведин с L1AIH4 в THF при образуване на диастереоизомерна смес 53:31 на (+/-)галантамин и (+/-)епигалантамин.

Техническа същтост на изобретението

Задачата на изобретението е да се разработи метод за синтез, чрез който да могат да се получат по-големи количества от заглавните вещества с повторяеми резултати и с подобрени добиви, както при отделните етапи така и в общия добив.

Тази задача се решава съгласно изобретението по методите съгласно претенция 1 и 2, при което под претенциите имат за предмет предпочитани и изгодни варианти и форми на изпълнение на изобретението. По-специално следните варианти на изобретението се оказаха изгодни:

Заместване на халогенирани разтворители, напр. хлороформ, с толуен. Поради токсичността, трудностите при обезвреждането и екологичните проблеми халогенирани разтворители вече почти не се използват като технически разтворители. Противно на това, толуен не притежава тези недостатъци.

Преработката чрез екстракция изисква органични разтворители. С изобретението преработката в отделните етапи може така да се оптимизира, че реакционният продукт да се получава предимно в кристална форма от разтвора. Така до голяма степен могат да се избегнат хроматографски етапи на пречистване или екстракции.

Освен това при изобретението чрез подобряване на параметрите добивите могат да се репродуцират в една много тясна област, както и да се дефинират чистотата на главните продукти и частта на страничните продукти след тези реакции. С методите съгласно изобретението могат да се получат подобрени добиви в отделните етапи и в общия добив. Между другото изобретението предлага метод, при който бромоформилнарведин се редуцира с редуктори. Като редуктор може да се използва L-Selektride, при което редукцията води диастереоселективно до N-деметилбромгалантамин с висок добив (напр. 85%), който чрез N-метилиране no Eschweiler-Clark и дебромиране може да се превърне в (±)галантамин. При този метод хроматографски не можа да се докаже наличието на (+/-)епигалантамин в реакционния продукт. Галантамин и производни на галантамин могат да се получават в промишлен мащаб по метода съгласно изобретението през междинни съединения, които не са описани в литературата (виж съединенията, споменати в претенции 64 до 67).

Методите съгласно настоящото изобретение, които по отношение на добив и чистота на получените продукти в сравнение с нивото на техниката са значително подобрени и приложими в технически мащаб, могат да се демонстрират примерно, както следва:

За синтеза на производни на 4а,5,9,10,11,12-хексахидро-6Нбензофуро[3а,3,2-е(][2]бензазепин с общата формула (I)

(I) или на техни соли, където R2, Вд, Χμ Х2, Yi и Y2 са или еднакви или различни и могат да означават водород, флуоро,хлоро,бромо, йодо, хидрокси- или алкоксигрупа, нисша, в даден случай разклонена и в даден случай заместена алкилова група, нисша, в даден случай разклонена алкенилова група, нисша, в даден случай разклонена алкинилова група, в даден случай заместена арилова, ва, аралкилова или арилоксиалкилова група, чиято алкилова верига е в даден случай разклонена и чието ароматно ядро е в даден случай заместено, формил, но също и незаместен както и с един или няколко халогени заместен, неразклонен или разклонен алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфонил или Y] и Y2 заедно означават =О (кетон), където А означава бензеново ядро, което е в даден случай еднократно или многократно заместено с поне една нисша, в даден случай разклонена алкилова група, поне една нисша, в даден случай разклонена алкенилова група, поне една нисша, в даден случай разклонена алкинилова група, поне една нисша, в даден случай разклонена алкоксигрупа,с флуоро,хлоро,бромо,йодо или с повече еднакви или различни халогени, с една поне еднократно заместена алкилова група като хлорометил и трифлуорометил, поне една в даден случай заместена аралкилова група, поне една хидроксигрупа, първична, вторична или третична аминогрупа, нитрогрупа, нитрилова група, алкиламиногрупа или ариламиногрупа, алдехидна група, карбоксилна група, всички производни на карбоксилната група като естери, амиди, халогениди, се прилага метод, включващ етап на кондензация с последваща редукция, N-формилиране или вкарване на N-защитна група, бромиране (което може да се проведе още на етапа на изованилин съгласно общата формулна схема), окислително циклизиране, редукция, според вида на 'редуктора и N-мметилиране и дебромиране, както и разделяне на оптичните изомери. При нужда, отделни етапи могат да отпаднат.

Предмет на настоящето изобретение е и получаването на соли на заглавните съединения.

Съединенията с обща формула (I) могат да бъдат превърнати в соли с органични и неорганични киселини, напр.: минерални киселини като хлороводородна и бромоводородна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина, перхлорна киселина или фармацевтично приемливи органични киселини като млечна киселина, заместена или незаместена винена киселина, оцетна киселина, салицилова киселина, лимонена киселина, бензоена киселина, β-нафтоена киселина, адипинова киселина и т. н.

Методите съгласно изобретението водят отчасти до нови съединения. Към новите съединения спадат:

бромогалантамин с формула

(1) епибромогалантамин с формула

(2)

N-деметилбромогалантамин с формула

(3)

N-деметилепибромогалантамин с формула

Получаването на соли на заместените производни на 4а,5,9,10,11,12-хексахидро-6Н-бензофуро[За,3,2-еГ|[2]бензазепин с общата формула (II)

където R/?, R4, Χχ, Χ2, Υχ u Υ2 както и А имат дадените при формула (I) значения, a Z е органичен анион на фармацевтично приемливи киселина като тартрат, лактат, цитрат, ацетат, малеинат и т. н., или е неорганичен анион като флуорен, хлорен, бромен или йоден анион, сулфатен, фосфатен или хлоратен анион, R5 е водороден атом, един нисш неразклонен или разклонен алкилов радикал, арил или един разклонен или неразклонен в алкиловата верига аралкилов радикал, по горния описан като пример метод представлява също предмет на изобретението.

Съединенията, които могат да се получат съгласно изобретението, и техните соли притежават поне два асиметрични центъра и затова се явяват в няколко стереоизомерни форми. Изобретението включва и разделянето на получаващите се диастереоизомери, съотв. рацемати на оптично чистите антиподи както и на техните смеси.

Гореспоменатите етапи могат най-общо и примерно да се изпълнят както следва:

1. Кондензация и редукция.

(Ш) (IV) (V)

За получаването на съединенията с обща формула (I) и (II) се получават заместени производни с обща формула (V) с R4 = Н, като съединение с обща формула (III), където R^ и R2 представляват водород, нисш неразклонен или разклонен алкил или един в алкиловата верига разклонен или неразклонен арил, съотв. аралкил, както и алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил, или обща (Rj=R2= -СН2- ) алкилова група, или комбинация на тези радикали, Χι = Η, флуоро,хлоро,бромо,йодо, трет-бутил, се кондензира с тирамин или заместен тирамин (R3 = водород, нисш неразклонен или разклонен алкил, арил или в алкиловата верига разклонен или неразклонен аралкил, както и алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил). При това може да се процедира така:

Еквимоларен разтвор на (III) и (IV) в толуен, ксилен или бензен или смеси на тези разтворители с висши алкохоли, предимно толуен снорм-бутанол в съотношение 9:1 до 1:9, предимно 1:1, в концентрации от 1-30%, реагира при температура на кипене под обратен хладник, като водата се отделя. След това разтворителят се отделя чрез дестилация и се възстановява до >95%, остатъкът се разтваря в алкохол като метанол, етанол, норм-пропанол,изопропанол, метилгликол, етилгликол, вода, ледена оцетна киселина или смеси на тези разтворители, предимно в метанол в концентрации от 1-30% и чрез прибавяне на порции на 0^6 до 5 еквивалента, предимно 0_f65 до 0,7 еквивалента редуктор като натриев борохидрид, калиев борохидрид, натриев цианоборохидрид, L1AIH4 както и смеси от тях, предимно обаче натриев борохидрид, под формата на прах или гранулат се редуцира при температура от -30°С до температура на кипене под обратен хладник. Кондензационният продукт (V) се филтрира от алкохолния разтвор с добиви от 80 до 85% като първа фракция. Преработване на алкохолния разтвор чрез дестилация go 15-30% от обема и филтриране на Втората фракция повишава добива до 90-95% от теорет. стойност. Алтернативно реакционният разтвор може да се изсипе във вода, при което се утаява кристалинен продукт (V) и след филтриране на нуч-филтър и сушене се получава с добив до 95%.

2. N-формилиране, съотв. N-защитна група:

Изходни съединения за окислителното циклизиране на формула (V), където R4 е формил, но също и незаместен както и заместен с един или няколко халогени, неразклонен или разклонен аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфонил, се получават чрез взаимодействие на съединенията (V), където R4=H, със съответните киселини, естери, анхидриди, халогениди, азиди, карбонати или други реакционноспособни производни на тези защитни групи.

По-специално съединение с обща формула (V), където R4=H, може да взаимодейства в разтворители като THF, диоксан, DMF, толуен, ксилен, съответно в смеси на тези разтворители с еквимоларно до 50-моларно количество етилформиат и каталитични количества мравчена киселина (0^001 до 1 еквивалента) при температура от 0°С до температура на кипене под обратен хладник до съединение с обща формула (V), където R4=CHO. При този метод разтворителят се отстранява чрез вакуумна дестилация, остатъкът се кристализира чрез прибавяне на порции вода и лед и продуктът се получава чрез филтруване в добиви >90%, при съдържание >95%.

3. Бромиране:

Когато съединения с обща формула (V), където Rj, R2, R3 = нисш неразклонен или разклонен алкил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, Хр Х2 = Н, R4 = формил, но и незаместен, както и с един или няколко халогени заместен неразклонен или разклонен аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил. алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфонил със съдържание от 90 до 100% в смеси на халогенирани въглеводороди като хлороформ или метиленхлорид с алкохоли (метанол, етанол, метилгликол, етилгликол, етиленгликол п-пропанол, изопропанол) в съотношение от 9:1 до 1:9, предимно 3:2 до 2:3, както и от чисти алкохоли (метанол, етанол, метилгликол, етилгликол, етиленгликол норм-пропанол, изопропанол), както и смеси помежду им, предимно етанол/метилгликол, в съотношение 9:1 до 1:9, предимно 3:2 до 2:3 с водно съдържание от 0 до 5%, предимно 0 до 0.2%, при температура от -80°С до +60°С, предимно -40°С до 0°С, в концентрация от 0.5 g до 20 g/100 ml разтворител взаимодействат с 1,0 до 3,0, предимно 1,4 до 1,7 еквивалента бромния реактив, който се получава чрез прибавяне на на елементен бром в дадените разтворители в концентрация от 1 до 90%, предимно 2 до 10%, за време на подаване на бромния реактив от 10 минути до 4 часа, предимно 15 до 30 минути, след реакционно време от 0_;5 до 24 часа, предимно 30 до 60 минути, и след преработка (концентриране чрез дестилация до 10-25% от обема и изливане върху 10- до 50-кратно количество ледена вода, филтруване и сушене) се получава съединението с формула (V), където Xj = Br, в добиви от 90 до 96% от теоретичната стойност.

Получаване на междинно съединение (V), където Xj = Вг, R4 = СНО, съотв. на многократно бромирани междинни съединения:

Схема 1 (виж стр. 22, обща формулна схема): Ако съединение с формула (V), където X], Х2=Н и R-4=CHO, се бромира съгласно дадените рецепти, се получават например 82% продукт, 6% едукт, 8% страничен продукт с Х2 = Вг и 5% по-високо бромирани продукти (HPLC, Lichrosorb RP 18, 5μ, 300/4 тт, елуент МеОН/ЩО 6:4 при 280 пт). Ако методът на бромиране се измени, също така се изменят и съотношенията на дадените продукти (най-вече се образува една по-голяма част от по-високо бромирани продукти). След окислителното циклизиране в едукта можеш© да се установи освен желаното съединение с формула (I) с Xi = Br, R4=CHO и Υι=Υ2=Ο и такова, съответстващо на частта на съединение с формула (V) с Xi=X2=Br, R4=CHO (HPLC, Lichrosorb Si 60, 10μ, 300/4 mm, елуенти СНС1з/МеОН 95:5 при 254 пт) и посредством препаративна хроматография да се изолират (силикагел 60, СНС1з/МеОН 1-5%). След редукцията с LSelektride или с други редуктори, по-високо бромираният нарведин (Х1=Х2=Вг) се редуцира също или до галантамин или се отделя посредством препаративна хроматография.

Схема 2 (виж стр. 22 обща формулна схема): Ако се тръгне от вератрумалдехид през 6- бромоизованилин, чрез кондензация и N-формилиране може да се получи съединение с формула (V) с Xl = Br, R4=CHO без по-високо бромирани странични продукти.

4. Окислително циклизиране

За окислително циклизиране на съединения с обща формула (V) с R2=6ogopog, един нисш, разклонен или неразклонен алкил, арил или в алкиловата верига разклонен или неразклонен аралкил, както и алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил или комбинация от тези радикали, Χι = Η, флуоро,хлоро,бромо,йодо, трет-бутил, R4=φopмuл, но също така незаместен, както и заместен с един или няколко халогенни атоми неразклонен или разклонен аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфонил, 1<з = водород, до съединение с обща формула (I) с R.2, R4, Х[=както no-aope, Yj, Υ2=Ο (кетон) и Х2=Н, Вг, взаимодейства в разтворители като хлороформ, метиленхлорид, етилацетат, THF, диоксан, ледена оцетна киселина, вода, техни смеси с алкохоли (метанол, етанол, метилгликол, етилгликол, етиленгликолнорм-пропанол,изопропанол) в съотношения 9:1 до 1:9, както и толуен, ксилен, бензен, предимно ксилен и толуен, в концентрация от 0_}05 g до 10 g/100ml разтворител, с основи като натриев хидрогенкарбонат, калиев карбонат, NaOH. КОН, пиридин, предимно калиев карбонат в концентрация от 0_;1% до наситен разтвор или суспензия, предимно от 5 до 20% и окислители като Pd(OAc)4, КМПО4, FeC13, калиев ферицианид, Н2О2, предимно калиев ферицианид, 4-10 еквивалента, предимно

5,5-6 еквивалента, във всички случаи при добавяне на катализатори за фазов трансфер като аликват или кронетер, като и на аскорбинова киселина, СиС1 или трифлуороцетна киселина при температура от -40°С да температура на кипене под обратен хладник, предимно 50 до 80°С и чрез бързо или на порции добавяне на едукта като твърдо вещество, като разтвор или като суспензия в разтворител, предимно като твърдо вещество, за реакционно време от 10 минути до 72 часа, предимно 15 минути до 45 минути, при интензивно механично разбъркване, предимно с бъркалка и хомогенизатор, във всички случаи под инертен газ като N2, СО2, аргон, предимно аргон. След преработка чрез филтруване, разделяне на фази и вакуумна дестилация на толуеновата фаза се получава суровият продукт при добив от 5 до 65%, от който чрез пречистване на продуктите на циклизация се получават добиви от 5 до 50%.

5. Редукция:

За редукция на съединенията с обща формула (I), в която R2 означава един нисш неразклонен или разклонен алкил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, Χχ, Хз означават флуоро,хлоро,бромо,йодо, трет-бутил, R4=φopмuл, но също така незаместен, както и заместен с един или няколко халогенни атоми алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, неразклонен или арилкарбонил, арилоксикарбонил, разклонен аралкил, аралкилкарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфонил и Υχ, Υ2=Ο, (бромонарвединов тип) с хидридни реактиви като DiBAL-H, DiBAL-H/ZnC12, А1-изопропилат, Red-Al, K-Selektride, L-Selektride,

KS-Selektride, LS-Selektride, Li-mpu-mpem-6ymokcu-AlH, Limpuemokcu-AlH, 9-BBN, Superhydride, NaBH4, Zn(BH4)2, AIH3AICI2H или комбинация от тези редуктори, може да се работи по такъв начин, че редукцията да се проведе чрез добавяне на редуктора в еквимоларни количества или в излишък към изходния продукт или обратно чрез добавяне на изходния продукт към редуктора в инертен разтворител като диетилов етер, THF, доиксан, толуен, ксилен, бензен при температури от -50°С до температура на кипене под обратен хладник. След алкална (предимно NH4OH), съответно кисела (предимно 2п НС1) преработка и последваща екстракция с разтворители като толуен, ксилен, бензен, етилацетат, етер, хлороформ или метиленхлорид, суровият продукт се пречиства чрез хроматографски методи и при необходимост диастереоизомерите се изолират или суровите продукти се използват директно по-нататък.

Чрез редукция набромо-Х-формилнарведин (за разлика от лит. 24, където се използва нарведин) с L-Selektride или КSelektride се получава по-специално диастереоселективен N- деметил бромогалантамин с добив от 70-85% от теор. стойност след пречистване чрез колонна хроматография. С хроматографски методи не се установи наличие на enu-Nд емет ил бромогалантамин.

N-деметилбромогалантамин се превръща чрез Nметилиране, например чрез 10 минутно до няколкочасово варене в 5- до 50-кратен излишък на мравчена киселина и във воден разтвор на формалдехид в бромогалантамин с добив от 80-90%.

Бромогалантамин се превръща например чрез 1- до 12-часово *

загряване под обратен хладник с 5- до 5-кратен излишък на мравчена киселина и триетиламин в присъствие на 0.1 до 15% катализатор Pd/C при отцепване на бром в галантамин. Добив: 70 до 80% от теор. стойност.

Реакционните етапи могат да се проведат и без изолиране и пречистване на междинните продукти.

Чрез редукция на едукта с Li-mpu-mpem-6ymokcu-AlH се получава смес от N-деметилбромгалантамин и enu-Nдеметилбромгалантамин в съотношение 1:1.

Редукция с DiBAL-H води до получаване на 43% бромгалантамин и 41% епибромгалантамин.

Редукция с ЬьАИ-Ц/безводна H2SO4 води също до получаване на бромгалантамин и епибромгалантамин в съотношение 3:1.

При редукцията може да се работи както е посочено например по-долу:

За редукция на съединение с обща формула (I) с И2=алкил, Xl = Br, R4=CHO, Х2=Н, ΥμΥ2=Ο (кетон), едуктът се разтваря в разтворител като THF, диоксан или в други етери, предимно в THF, в концентрации от 0.1 до 20 g/100ml чрез загряване. След това при температура от -50°С до температура на кипене под обратен хладник, предимно 0-20°С, се добавят 3 до 5, предимно 3 5 еквивалента L-Selektride, предимно като 1- моларен разтвор в THF и се бърка за да взаимодейства при 0-20°С от 20 минути до 48 часа, предимно 1 час. Комплексът образуван с редукционното средство се разрушава чрез добавяне на вода и амониев хидроксид, а излишъкът от органичен разтворител се изпарява при загряване до макс. 30°С под вакуум. След екстракция с разтворители като етер (например диетилетер), етилацетат, бутилацетат, хлороформ, метиленхлорид, толуен, бензен или ксилен се получава N-деметилбромогалантаминкато сурово вещество с добив от 90 до 100% от теор. стойност.

За монометилирането на N-деметилбромогалантамин, в продължение на 10 минути до 2 часа, предимно 15 до 20 минути, се загрява под обратен хладник разтвор на Nдеметилбромгалантамин в 5- до 30-кратен моларен излишък на мравчена киселина и воден разтвор на формалдехид (37%) с или без органичен разтворител.

За дебромирането на бромгалантамин или епибромгалантамин в продължение на 1 до 12 часа, предимно 2.5 часа под обратен хладник се загрява бромгалантамин, съотв. епибромгалантамин в 5- до 30-кратен моларен излишък на мравчена киселина и триетиламин в присъствие на 0.1 до 15% катализатор Pd/C с или без органичен разтворител.

За редукцията на съединение с обща формула (I), където R2 = алкил, Xi = Br, R₄ = СНО, Х₂ = Н, У_ь Y₂ = О (кетон) едуктът се суспендира в инертен органичен разтворител като бензен, толуен или ксилен, предимно толуен, в концентрация от 0.1 до 20 g/100 ml и при температура от -50°С до температура на кипене под обратен хладник, предимно 0 до 20°С се прибавят на капки 3 до 5, предимно 3_f5 еквивалента DiBAL-H, предимно като

1.5-моларен разтвор в толуен. След това при тази температура се бърка 20 минути до 12 часа, предимно 30 минути до 1.5 часа, образуваният комплекс се разрушава с вода и амониев хидроксид, екстрахира се с толуен и суровият продукт (90 до 100% от теорет. стойност) се разделя чрез колонна хроматография (силикагел, ацетон/хексан 1:1) на 43% бромгалантамин и 41% епибромгалантамин.

6. Разделяне на оптичните изомери:

За да се разделят хирални 4а,5,9,10,11,12-хексахидро-6Нбензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепини с обща формула (I) (Y] = Н, OH; Y2 = Н, ОН), където A, R2, R4, и Х2 имат горедадените значения, на енантиомерно чистите антиподи, може да се приложи методът на фракционната кристализация на соли с хирални киселини. Разделянето на (+)- и (-)-изомерите на съединенията от нарвединов тип (съединения с обща формула (I), където Y{ и Υ2 заедно означават =О (кетон)) чрез фракционна кристализация става по такъв начин, че разтвор или суспензия на сместа от оптични изомери в 5- до 50-кратното количество разтворител като вода, метанол, етанол, пропанол, изопропанол, ацетон или смеси от тези разтворители, предимно метанол, се обединява с еквимоларното количество или с излишък на хирална киселина (незаместена, еднократно или многократно заместена (+)- или (-)-винена киселина, лимонена киселина, млечна киселина, α-метоксифенилоцетна киселина, камфорсулфонова киселина както и техните производни, предимно ди-р-толил( + )винена киселина), която е разтворена в един от гореспоменатите разтворители, и в разтвора се внасят зародишни кристали, получени от естественото (-) галантаминово производно и хирални органични киселини като ди-р-толил( + )винена киселина, разтворът се оставя при -40 до + 20°С, предимно при 0°С, в продължение на 2 до 24 часа или подълго, получените кристали се филтрират и сушат, след това се смесват с излишък на ΝΗ4ΟΗ и се екстрахира с органичен разтворител като хлороформ, метиленхлорид, етилацетат, бушилацеташ, диетилетер, трет-бутилметилетер, дибутилетер, петролев етер, ксилен, бензен, толуен или подобни разтворители и чрез дестилиране на разтворителя се изолира съответното (-) галантаминово производно.

При този метод чрез концентриране на матерната луга, разтваряне в излишък на NH4, екстракция с органичен разтворител (виж по-горе) и изпаряване могат да се получат допълнителни фракции галантамин, от който по аналогичен на горния начин с помощта на хирални органични киселини като напр. ди-р-толил(-)винена киселина могат да се получат ( + )галантаминовите производни.

Получените съгласно изобретението продукти могат да се пречистят по обичаен за химията метод, например фракционна дестилация, кристализация или хроматография.

W.C.Shieh и J.A.Carlson съобщават в J.Org.Chem., 1994, 59, 5463-5465, че (-)галантамин е един селективен инхибитор на ацетилхолинестераза, който засилва холинергичната функция и се използва като средство за лечение на лица, болни от болестта на Алцхаймер.

За да се получи енантиомерно чист (-)галантамин, се предлага, в разтвор на (±)нарведин да се прибавят каталитични количества на кристални зародиши на (-)нарведин или (+)галантамин и да се остави да изкристализира. При това от разтвора, съдържащ (±)нарведин, изкристализира (-)нарведин под формата на бели кристали. За да се превърне (-)нарведин в (-)галантамин чрез редукция, се предлага диастереоселективна редукция на енантиомерно чист нарведин. Полученият чрез диастереоселективна кристализация (-)нарведин се редуцира стереоспецифично чрез L-Selektride при -78°С до (-)галантамин с почти 99%-ен добив. За двуетапния метод (кристализация и редукция) се дават общи добиви при превръщането на рацемичен нарведин в (-)-галаншамин от 90%. Относно получаването на (±)нарведин виж литер. 23 (Holton et.al), един метод, при който използват стехиометрични количества паладий и талий.

Недостатък при описания метод е между другото, че редукцията при описаните условия трябва да се провежда при -78° С. По-нататък се описва само полумикроколичество като изходно (285 mg едукт), което се зарежда в около 200-кратно количество разтворител и се преработва хроматографски, като се използва СН2С12/метанол (6:1).

По-долу е представена реакционната схема на метода съгласно изобретението.

Обща схема на реакциите

Схема 2:

Схема 1:

2Ъ

Редукции на брол/нарведин - преглед

галантамин

Редукция с L-Selektride

галантамин

Хирално разделяне на галантамин

(-) епигалантамин (+) епигалантамин посредством хроматографско разделяне или селективен синтез

(-) галантамин (+)галантамин

Съгласно един вариант на изобретението нарведин може да се получи, като се излезе от циклизираното съединение с обща формула (I), където Yj, Y2 - θ (кетон), вкара се цикличен ацетал като защитна група (Υρ Υ2 = заместен или незаместен цикличен ацетал или тиоацетал, напр. пропиленгликол, О-СН2СН2(СНз)-О), след това се извърши редукция с L1AIH4 и се отцепи ацеталовата защитна група. Рацемичен нарведин (или съединение с обща формула (I), където Yj, Υ2 — О (кетон)) може да се обогати чрез прибавяне на каталитични количества ( + )галантамин или (-)нарведин и да се получи (-)нарведин с енантиомерна чистота >98%.

Предимство на този вариант на изобретението е, че нежелан енантиомер може да се превърне в желан енантиомер.

По подобен начин чрез прибавяне на каталитични количества (-)галантамин или (+)нарведин рацемичен нарведин може да се обогати с (+)нарведин. Обогатен нарведин може да се превърне с L-Selektride в енантиомерно чист галантамин с добър добив, при което чрез съответната преработка може да се получи или свободната база или направо хидробромидът. Чрез кристализация на хидробромида може да се получи галантамин хидробромид с енантиомерно съдържание >99%. Определянето на съдържанието се извършва чрез измерване на ъгъла на въртене и чрез количествено определяне на енантиомерите посредством микрокапилярна електрофореза в хирален електролит.

Гореспоменатите етапи биха могли най-общо и примерно да се изпълнят, както следва:

7. Вкарване на защитна група:

За да се вкара ацеталова защитна група, съединението с обща формула (I), където Yp Y2 = О (кетон), X] = Br, Rg = СНО, се загрява в разтворители като бензен, талуен, кеилен, предимно обаче в толуен, заедно с 1 до 30-кратното количество диолен, като етиленгликол, пропиленгликол или дитиолен като

1,3-дитиопропан, в присъствие на каталитични количества ртолуенсулфонова киселина или концентрирана сярна киселина, или други киселини в продължение на няколко часа с водоотделител при температура на кипене под обратен хладник. След това се охлажда, диолната фаза (дитиолната фаза) се отделя, екстрахира се с толуен и чрез изпаряване на толуеновата фаза се изолира полученият ацетал (тиоацетал).

8. Редукция, отцепване на защитната група:

Пречистен или суров ацетал (тиоацетал) с общата формула (I) (предимно с Xi = Br и R4=CHO) се превръща в нарведин чрез редукция с LiAlH4 и следващо отцепване на ацеталовата група. Например пропиленгликоловият ацетал на съединението с общата формула (I), разтворен в THF се смесва с

3- go 5-крашно стехиометрично количество L1ALH4 и се загрява 12 часа nog обратен хладник. По този начин става евентуално превръщане на Хх = Вг в Х] = Н и R4=CHO в R4=CH3- След разлагане на излишния L1AIH4 с NH4OH, филтрация и екстракция с EtOAc се получава ацеталнозащитеното съединение с обща формула (I) от нарвединов тип. При загряване на суровия продукт в киселина, предимно 2N солна киселина и алкализиране с NH4OH се получава съединението с обща формула (I) от нарвединов тип с добър.добив (около 80%). Ако се бърка при -10°С go 0°С с L1AIH4 в продължение на 2 часа, след това се хидролизира с NH4OH и се екстрахира с EtOAc може да се получи ацеталнозащитен N-деметилбромнарведин. Както при редукцията с L-Selektride се образува междинно съединение с обща формула (I) с R4 СН2-ОН, което се разлага при хидролизата и се получава N-дЕметилово съединение. Чрез обработка в 2N НС1 ацеталовата група може да се отцепи и да се получи съединение от типа деметил-бром-нарведин. При алкилиране на Озащитените или незащитените съединения от типа деметилбром-нарведин или при въвеждане на N-защитна група и отцепване на евентуално наличната О-защитна група се получават различно заместени нарведини с общата формула (I) с Υχ, Υ2=Ο (кетон), с R4 заместен или незаместен алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил съответно всяка защитна група, съответно кватернизирани съединения с общата формула (II). След дебромиране, например с Zn/CaCl2 се получават Nзаместени съединения от нарвединов тип.

Ако съединение с общата формула (I) с Υχ, Y2=emuAeH2AukoAoB ацетал се загрява при 45-50°С 12 часа с L1AIH4 в THF, се получава съответно ацеталнозащитен нарведин. Ако едуктът се загрява под обратен хладник (65-68°С) в продължение на 24 часа, то цикличната ацетална структура се отваря и се получава един продукт с Yi=-CH2-CH2-OH и У2=Н, който също чрез загряване в киселина, предимно 2N НС1 може да се превърне в съединение от нарвединов тип.

Интересно е, че редукцията с L1AIH4 при 0°С води до образуване на деметил-бром-нарвединов ацетал, при 45°С - до нарвединов ацетал, при 70°С и 48 часа - до галантаминхидроксиетилетер и при 45-70°С и последваща обработка с НС1 (отцепва и ацетала) до нарведин.

Редукцията на защитено с ацетал съединение с общата формула (I) с X] = Br R.4=CHO, с Zn/CaC12 води до редукция на брома, до отцепване на ацеталовата група, но до запазване на R4 = сно.

9. Обогатяване

Рацемично съединение с общата формула (I) с Yj, Y2 = О (кетон), R4=CH3 се загрява в разтворител като вода, метанол, етанол, п-пропанол, бутанол, метиленгликол, етиленгликол или смеси от тези разтворители с 1 до 30% триетиламин или подобни основи под обратен хладник, смесва се с оптично чисти съединения, например (+)галантамин или (-)нарведин. За (-) нарведин се използват например или ( + )галантамин, или (-) нарведин, за ( + )нарведин се използват например (-)галантамин или ( + )нарведин и бавно, постепенно се охлажда.

Предпочита се разбъркване от 1 до 14 дни при 40°С, след това охлаждане до 0-20°С, утаените оптично обогатени кристали се изолират и посредством микрокапилярна електрофореза се определя едно енантиомерно съдържание от >98%. При това за нарведин се достигат стойности от 405-407° (20°С, с = 1/СИС1з). След анализ посредством микрокапилярна зна електрофореза в хирален електролит се получава етантиомерно съдържание от > от 98%.

10. Редукция

Енаншиомерночисшото съединение от нарвединов тип (Υ1,Υ2 = О, кетон) може да се превърне с L-Selektride аналогично на по-горе даденото предписание диастереоселективно в енантиомерночистото съединение от галантаминов тип (Yj или Y2=ОН). След преработка с воден разтвор на НВг се получава съответният галантамин-хидробромид с енантиомерно съдържание от >99%, с добив от 87-95%.

11. Отцепване на бром:

Съединение с общата формула (I) с Хд = Вг се разтваря в 5до 50-кратно количество разтворител като вода, метанол, етанол, п-пропанол, изопропанол, п-бутанол или техни смеси, предимно 70% етанол, добавят се 1- до 5-кратно количество цинков прах и 1- до 10-кратно количество СаСЬ и се бърка. След средно 1 до 2 часа, твърдото вещество се филтрува, разтворът се изпарява и се хроматографира (силикагел 60, разтворител например ацетон), при което се получават 80 до 85% дебромиран продукт.

В отличие от описания в лит. 24 метод, методът беше подобрен така, че стана възможно провеждането му в индустриален мащаб. Едукт под формата на прах например се прибавя при стайна температура към предимно 1-моларен разтвор на L-Selektride в THF. бърка се 1 час, смесва се с метанол и се изпарява. Разтваря се с метанол (например 5- до 30-кратно количество) и се подкислява с воден разтвор на НВг, при което се получава галантамин хидробромид с добив от 90 до 95% при енантиомерно съдържание от >99%.

Описаният метод води отчасти до получаване на нови съединения, съответно до получаване на нови междинни съединения. Новите съединения са:

Бромо-И-формилнарведин-пропиленгликолов ацетал (5)

(5)

Нарведин-пропиленгликолов ацетал (6)

Бромо-И-формил-нарведин-етиленгликолов ацетал (7)

(Ό

Нарведин-етиленгликолов ацетал (8)

(8)

О-(2-хидроксиетил)-галантамин (9)

(9)

Бромо-Н-деметилнарвединетиленгликолов ацетал (10)

(Ю)

Бромо-М-бензилнарвединетиленгликолов ацетал (11)

СН₃О

Бромо-ЬЕдеметилнарведин (12)

(12)

В по-долу представената реакционна схема са използвани съединенията със съответните номера.

Реакционна схема: получаване на нарведин през защитен с ацетал бромформилнарведин

(+/-) нарведин

Общ преглед на един предпочитан метод на изобретението за синтез на (-)галантамин

ν

(-) нарведин

(+/-) нарведин (-) галантамин (xHBr)

Според едно друго изпълнение на изобретението за получаването на рацемични съединения от нарвединов тип се подхожда така, че съединение с обща формула (1а)

където R2, R4, Xi, Х2 имат дадените при обща формула (I) значения, Zj и Z2 = О, S, N и Yj, Y2 = О (кетон) се получава чрез окислително циклизиране на съединение с обща формула (Va)

където Rj, R2, R3, R4, Xi, Х2 имат дадените при обща формула (V) значения, Zj и Z2 = О, S, N .

След това например подобно на гореописания етап 7.) се превръща в ацетал или тиоацетал, или цикличен ацетал, или цикличен тиоацетал, с редуктор като L1AIH4 се редуцира аналогично на гореописания етап 8.), изолира се като ацетал или тиоацетал или чрез предимно кисела хидролиза се превръща в съответното съединение от нарвединов тип. Реакционната схема е представена в Синтез на нарведин през бензазепинонов тип (при Z2 = Н2).

Като страничен продукт чрез алкохолиза може да се получи в различни канцентрации съединение с формула (VI)

(VI) при което R2, R4, Χμ Х2 , Zj и Z2 имат дадените при обща формула (1а) значения, a R7 съответства на използвания при получаването на ацетал алкохол или тиол, например -ОСН2СН(СНз)-ОН (пропиленгликолов радикал).

Синтез на нарведин през съединения от бензазепинонов тип

СНО

Вг

НО з'

Ν' н он он

ВпО сон

Вг

Редукцията на съединение с обща формула (1а), където R2, R4, Χχ, Х2 имат дадените при обща формула (I) значения, Ζχ и Ζ2 = О, S, N и Υχ, Υ2 = О (кетон), с L-Selektride дава съединение с формула (1а) с Υχ = OH, Υ2 =Н.

Редукцията на съединение с формула (1а), където Υχ, Υ2 = OH, с L1AIH4 дава смес от галантаминов тип (Y]=OH, Y2=H) и от епигалантаминов тип (Υχ=Η, Υ2=ΟΗ) в съотношение от около 5:3, при което Χχ, Х2=Вг се редуцира до Χχ, Х2=Н и Ζ=Ο go Ζ=Η₂.

Описаният начин на работа води отчасти до получаване на нови съединения:

(13) н

ΌΗ

(14) (15)

Примери за изпълнение на изобретението

По-долу са представени примери за методите съгласно изобретението:

Пример 1:

М-(4-хидроксифенетил)-(3-хидрокси-4-метокси)бензиламин (обща формула (V) с Rg = R3 = R4 = Xj = Х2 =Н, R2 = Ме)

В един стъклен 5 литров съд със кожух се суспендират 217,5 g (1.43 mol) изованилин и 200 g (1.45 mol) тирамин в 2.5 1 толуен/пбутанол (1:1) и се загрява под обратен хладник с отделяне на вода. След 4 часа разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 2,5 1 метанол и бистрият разтвор се смесва с 25 g NaBH4 (0.66 mol). Реакционната смес се бърка 4 часа при 0°С, падналата утайка се филтрира, промива се с метанол и се суши.

Добив: 332.2 g (85.1%)

Точка на топене: 176-178°С

Молно тегло: C16H19NO3: 273,32

Пример 2:

М-(4-хидроксифенетил)-(6-бромо-3,4-диметокси)бензиламин (обща формула (V) с R3 = R4 = Х2 =Н, Rg = R2 = Ме, = Вг)

В облодънна колба от 100 ml се суспендират 2,45 g (10 mmol) 6-бромо-3,4-диметоксибензалдехид и 1.37 g (10 mmol) тирамин в 50 ml толуен/норм-бутанол(1:1)и се загрява под обратен хладник с отделяне на вода. След 3 часа разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 50 ml метанол и бистрият разтвор се смесва с 0_;8 g NaBH4. Реакционната смес се бърка 4 часа при 0°С, разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 100 ml СН2О2 и органичната фаза се промива 2 пъти с по 10 ml вода. Органичната фаза се суши над Na2SO4, филтрира; се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху 150 g силикагел с хексан: етилацетат = 2:8.

Добив: 2,95 g (80.6%) вискозно масло Молно тегло: CpI^oBrNC^: 366,23

Пример 3:

М-(4-хидроксифенетил)-(4-метокси-3-метоксиметокси)бензиламин (обща формула (V) с Rj = МеОСН2О, R2 = Me, X] = х₂ = Хз = Х4 = R3 = R4 = Н)

В облодънна колба от 100 ml се суспендират 0,83 g (4_f2 mmol) 4-метокси-З-метоксиметоксибензалдехид [литер. 16-17] и 0.55 g (4)0 mmol) тирамин в 50 ml толуен/п-бутанол (1:1) и се загрява под обратен хладник с отделяне на вода. След 4 часа разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 50 ml метанол и бистрият разтвор се смесва с 0.35 g NaBH4. Реакционната смес се бърка 4 часа при 0°С, разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 100 ml CH2CI2 и органичната фаза се промива 2 пъти с по 10 ml вода. Органичната фаза се суши над Na2SO4, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху 65 g силикагел с етилацетат:метанол = 7:3.

Добив: 1.12 g (83,4%) вискозно масло Молно тегло: C18H23NO4: 317,37

Пример 4:

М-(4-хидроксифенетил)-(6-бромо-3-хидрокси-4-метокси)бензиламин (обща формула (V) с Ry = R3 = R4 = Х2 =Н, R2 = Me, Х_х = Вг)

Метод 1:

В облодънна колба от 50 ml се суспендират 1.0 g (4_?3 mmol) 6-бромо-4-метокси-3-хидроксибензалдехид [литер. 18] и 0,6 g (4.3 mmol) тирамин в 20 ml толуен/норм-бутанол(1:1)исе загрява под обратен хладник с отделяне на вода. След 90 минути разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 20 ml метанол и бистрият разтвор се смесва с 0.33 g NaBH4. Реакционната смес се бърка 4 часа при 0°С, разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 50 ml CH2CI2 и органичната фаза се промива 2 пъти с по 10 ml вода. Органичната фаза се суши над Na2SO4, филтрирасе и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху 60 g силикагел с етилацетат:метанол = 97:3 - 95:5.

Добив: 1.43 g (93,8%)

Метод 2:

В облодънна колба от 1 1 се суспендират 53,38 g (231 mmol) 6-бромо-4-метокси-3-хидроксибензалдехид [литер. 18] и 31,7 g (231 mmol) тирамин в 530 ml толуен/норм-бутанол (1:1) и се загрява под обратен хладник с отделяне на вода. След 90 минути разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 350 ml метанол и суспензията се смесва с 12 g ИаВЩ. Реакционната смес се бърка 1 час при 0°С и се изкапва върху 3 1 ледена вода. След 30 минутно бъркане утаеният продукт се филтрира, промива се два пъти с вода и се суши във вакуум сушилня при 60°С.

Добив: 70_?2 g (86^%)

Точка на топене: 122-125°С

Молно тегло: C^HigBrNC^: 352,21 IR (КВг): 655,76 w; 800,45 т; 824,97 т; 1022,56 т; 1165,88 т; 1245,88 s; 1409,83 s; 1448,40 s; 1510,79 s; 1554.48 s; 3200-3370 br.

^-NMR (DMSO-d₆): 7,0-6,60 (m, 6H); 6,73 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 2,75-2,58 (m, 4H); 2.88 s, 2OH).

¹³C-NMR (CDC1₃ + DMSO-d₆): 155,46 s, 147.28 s, 145,95 s, 130,56 s, 129,68 s, 129,12 d, 116,93 d, 115,61 d, 114,99 2d, 110.95 s, 55,85 q, 51,76 t, 50.,16 t, 34.50 t.

Пример 5: М-(4-хидроксифенетил)-(4-метокси-3-трет-бутилкарбонилокси)бензиламин (обща формула (V) с Rj = МезССО, R2 = Me, Xj = Х₂ = R3 = R4 = Н)

В облодънна колба от 50 ml се суспендират 3,63 g (16,5 mmol) 4-метокси-З-трет-бутилкарбонилоксибензалдехид 2,06 g (15 mmol) тирамин в 32 ml толуен/норм-бутанол(1:1)исе загрява под обратен хладник с отделяне на вода. След 3 часа разтворителят се дестилира под Вакуум, остатъкът се разтваря В 32 ml метанол и бистрият разтвор се смесва с 1,32 g

NaBH4- Реакционната смес се бърка 4 часа при 0°С, разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 50 ml CH2CI2 и органичната фаза се промива 2 пъти с по 10 ml вода. Органичната фаза се суши над Na2SO4, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху 140 g силикагел с етилацетат:метанол = 9:1-8:2.

Добив: 1,7 g (28.8%) вискозно масло

Молно тегло: C21H27NO4: 357,43

М-формил-М-(4-хидроксифенетил)-(3-хидрокси-4-метокси)бензиламин (обща формула (V) с Ri=R3=Xi=X2=H, R2=Me, R4 = СНО)

В една тригърлена колба от 10 1 (капкомерна фуния, обратен хладник, брояч на мехурчета, газозахранваща тръбичка) се поставят 370 g (1,35 mmol) от съединение 5 (Ri=R3=R4=Xi= Х2=Н, R2=Me), 5 1 технически диоксан и 370 ml технически DMF. Капкомерната фуния се напълва със смес от 1100 ml (13,66 mol) HCOOEt и 10 ml НСООН, суспензията се разбърква под аргон с магнитна бъркалка и се загрява до кипене. Вътрешната температура се покачва до 100-103 °C, при което сместа се хомогенизира, към този разтвор се прибавя разтворът от капкомерната фуния в продължение на 20 до 30 минути. При това вътрешната температура се понижава до 87-89°С. Станалата мътна реакционна смес се бърка 4 часа под обратен хладник. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се смесва на порции с 8 1 ледена вода. Падналите кристали се филтруват, промиват се три пъти с 2 1 вода и се сушат 12 часа под вакуум.

Добив: 360,5 g (88.6%)

Точка на топене: 144 до 148°С

Молно тегло: C47H19NO4: 301,33

Пример 7:

М-формил-М-(4-хидроксифенетил)-(6-бромо-3,4-диметокси)бензиламин (обща формула (V) с R3=X₂=H, X] = Br, Ri = R₂=Me, R₄=CHO)

В една тригърлена колба от 250 ml (капкомерна фуния, обратен хладник, брояч на мехурчета, газозахранвагца тръбичка) се загрява под обратен хладник смес от 4.53 g (12.2 mmol) от съединение 5 (R3=R4=X₂=H, X]=Br, R] = R₂=Mc), 100 ml технически диоксан, 10.0 ml (122.0 mmol) HCOOEt и 0Д ml HCOOH. След 68 часа разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се изкристализира от 40 ml МеОН.

Добив: 3,61 g (75%)

Точка на топене: 160 до 162°С

Молно тегло: Cjgl-^oBrNC^: 394,24

Пример 8:

М-формил-М-(4-хидроксифенетил)-(4-метокси-3-третбутилкарбонилокси)бензиламин (обща формула (V) с Rj = Ме₃ССО, R₂=Me. X₁=X₂=R₃=H, R₄=CHO)

В една тригърлена колба от 500 ml се загрява под обратен хладник смес от 1,7 g (4,7 mmol) от съединение с формула (V) (R] = МезССО, R₂=Me, Xj=X₂=R3=R4=H), 7.5 ml технически диоксан, 7.5 ml HCOOEt и една капка HCOOH. След 15 часа разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира върху 30 g SiO₂ с AcOEt.

Добив: 1.5 g (81,1%) масло

Молно тегло: C22H27NO5: 385,44 ^-NMR (CDCI3): 8,20 и 7,80 (2s, 1Н), 7Д6-6.80 (т, 7Н), 4,30 (d, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 3.35 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 1,38 (s, 9Н).

¹³C-NMR (CDCI3): 176.69 s, 163,24 u 162.90 d, 155,36 u 154,99 s, 150.99 u 150,70 s, 140,35 u 140.18 s, 129.67 go 112.30 m, 55.85 q, 50.94 u 48.46 t, 44.60 u 43,61 t, 38.94 s, 33.60 u 32.24 t, 27.05 3q.

Пример 9:

М-формил-М-(4-хидроксифенетил)-(6-бромо-3-хидрокси-4метокси)бензиламин (обща формула (V) с Ri = R3=X2⁼H, Хд=Вг, R₂=Me, R₄=CHO)

Метод 1:

В една тригърлена колба от 500 ml (капкомерна фуния, обратен хладник, брояч на мехурчета, газозахранВаща тръбичка) се загрява под обратен хладник смес от 27 g (76,6 mmol) от съединение (V) (Ri = R3=R₄=X2=H, Xi=Br, R2=Me), 300 ml технически диоксан, 30.0 ml (37.2 mmol) HCOOEt u 0.1 ml HCOOH. След 72 часа разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се изкристализира от 50 ml хлороформ.

Добив: 23,95 g (82.3%)

Метод 2:

300 g от съединение (V) (Rj = R3=Xi=X2=H, R2=Me, R₄= СНО) се разтварят чрез загряване до 40°С в 2000 ml безводен етанол и 2000 ml метилгликол (ЩО < 0.1%), след това се охлажда до -20°С, в продължение на 15 минути се прибавя на капки 14 ml Вг в 1000 ml етанол/метилгликол (1:1) така, че температурата да не превишава -20°С. Бърка се 30 минути при -20°С, след което разтворът се концентрира до около 1000 ml и при енергично бъркане се излива върху 30 1 лед/вода. Бърка се 4 часа при 0°С, филтрува се на нуч-филтър и безцветното кристалинно вещество се суши във вакуум (60°С).

Добив: 370,2 g (96% от теорет. стойност); съдържание (HPLC) 82%.

Точка на топене: 162 до 164°С Молно тегло: Ci7HigBrNO₄: 380,22.

Пример 10:

Х-формил-Х-(4-хидроксифенетил)-(4-метокси-3-метоксиметокси)-бензиламин (обща формула (V) с Ri=MeOCH2O, R₂=Me, X₁=X₂=R₃ = H, R₄=CHO)

В една тригърлена колба от 50 ml (капкомерна фуния, обратен хладник, брояч на мехурчета, газозахранваща тръбичка) се загрява под обратен хладник смес от 4_f9 g (15,4 mmol) от съединение (V) (Ri=MeOCH2O, R2=Me, Xi=X2=R₃=R₄=H), 60 ml HCOOEt и една капка HCOOH. След 18 часа разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът кристализира от AcOEt/хексан.

Добив: 3;95 g (74%) масло Точка на топене: 102 до 104°С Молно тегло: C19H23NO5: 345,38 ^!H-NMR (CDCI3): 8)23 и 7,83 (2s, 1Н), 7,05 до 6,70 (т, 7Н), 5,20 (s, 2Н), 4,46 и 4.28 (2s, 2Н), 3,87 (s, ЗН), 3.52 (s, ЗН), 3,38 (т, 2Н), 2_;70 (т, 2Н).

¹³C-NMR (CDCI3): 163,20 и 162,86 d, 155,41 и 155,05 s, 149.53 и 149,30 s, 146,53 и 146,33 s, 129,66 до 129_z59 s, 129,52 d; 128,56 и 128,02 s, 122,40 d, 121,64 d, 116,71 d, 115,88 d, 115,60 u 115,33 d, 111,75 d, 95,39 t, 56.,13 q, 55,79 q, 51,44 u 48,62 t, 45,10 u 43,71 1,33,72 u 32,27 t.

Пример 11:

4a,5,9,10,11,12-хексахидро- 1-бромо-З-метокси-11-формил-6Нбензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепин-6-он (обща формула (I) с R2=Me, R4=CHO, Xj = Br, Х2=Н, Yj,Y2=O)

Към суспензия от 16 1 толуен, 600 g K₃[Fe(CN)6] и 2 1 10%-ен разтвор на К2СО3 при 70°С се прибавят наведнаж 120 g (0.316 mol) фино пулверизирано съединение (V) (Rj = R₃ = Х2 = Н, Xj = Br, R2 =Me, R4 = CHO). След това реакционната смес се бърка 30 минути при същата температура и включВане на хомогенизатор, при което пада неразтворим полимер.

Реакционната смес се филтрира, органичната фаза се суши над Na2SO4, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум.

Добив: 59_f6 g (49,9%).

Ако за циклизирането се използва едукт, получен съгласно пример 9, метод 2, то след разделяне с колонна хроматография (силикагел 60, СНС1з/МеОН (1-5%)) можа да се получи страничен продукт с обща формула (I) с Я2=СНз, Xj = Х2 = Br, R4 = СНО, У] = γ₂ = О с добив 6 %.

^-NMR (CDCI3): 8,23 (d, IH), 7,30 (s, IH), 6,98 (s, IH), 5,85-3,95 (m, 3H), 4,70 (s, IH), 3,80 (s, 3H), 3_Z35 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 2,15 (m, 2H).

¹³C-NMR (CDCI3 + DMSO d₆): 185,31 u 185,25 s, 162,43 u 161,43 d,

147,12 u 146,84 s, 144,61 u 144,37 s, 14^.33 u 141,97 d, 129,27 go 129,13 s, 126./)2 u 126,40 s, 123,40 d u 123,25 d, 116,67 d u 116,46 d, 114,27 u 112.,74 s, 87,00 u 86,86 d, 56,01 q, 52,38 u 51,55s, 46,18 u 45,80 t, 40,58 t, 37.,68 u 36,86 t, 34,26 t.

Пример 12:

(4a,6p)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро-З-метокси-11-метил-6Нбензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепин-6-ол (галантамин) (обща формула (I) с R2 = R4 = Me, Xj = Х2 = Y2 = Н, Yj = ОН)

Метод 1:

В една тригърлена колба от 1 1 се поставят 4,6 g (121,21 mmol) L1AIH4 в 80 ml абсолютен THF и се охлажда до 0°С. Към тази суспензия при енергично разбъркване си прибавят на капки 7_?36 g (19,47 mmol) от съединение (V) (Ri = Н, R4 = СНО, Xj = Br, Х2 = Н, Yj, Y2 = О) в 460 ml абе. THF в продължение на 5 минути, бърка се при 0°С и се загрява 21 часа под обратен хладник. След това реакционната смес се прехвърля в едногърлена колба от 1 1, охлажда се до 0°С, прибавя се излишък на L1AIH4 с няколко капки Н2О и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се смесва с Н2О u pH се регулира с 2 N HCI go 1. Реакционната смес се разклаща и се загрява, докато утайката се разтвори. След това pH се регулира на 9 с 2N NaOH, мътният разтвор се смесва с етилацетат, разклаща се добре и падналата утайка се филтрира. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над Na2SO4, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум. След хроматографско очистване на остатъка (300 g SiO₂, СНС1з:МеОН = 97:3 - 95:5) се получават безцветни кристали.

Добив: 2,23 g (40,03%)

Метод 2:

Към суспензия от 240 mg (6,3 mmol) L1AIH4 в 4 ml абе. THF се прибавя на капки разтвор на 365 mg (1,0 mmol) от съединение (I) (R₂ = R₄ = Me, Xi = Br, X₂ = Y₂ = Η, Y] = OH) в 4 ml безводен THF при 0°C, бърка се 1 час при стайна температура и след това 23 часа при температура на кипене под обратен хладник. След това реакционната смес се охлажда до 0°С, излишният редуктор се разлага с Н₂О, разрежда се с 50 ml етилацетат и 50 ml конц. NH4OH. След разклащане падналата утайка се филтрира, органичната фаза се отделя, а водната фаза се промива с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над Na₂SO4, филтрират се и разтворителят се отстранява под вакуум. След хроматографско очистване на остатъка (25 g SiO₂, СНС1₃:МеОН = 99:1 - 96:4) се получават 140 mg (49%) от съединение (I) (R₂ = R4 = Ме, Хд = Х₂ = Υ₂ = Η, Y] = ОН).

Метод 3:

Към суспензия на 100 mg (0,27 mmol) от съединение (I) (R₂ = R₄ = Me, X! = Вг, Х₂ = Υ₂ = Η, Υ] = ОН) и 10 mg 10% Pd/C в 3 ml Et3N се прибавя на капки 1.0 ml НСООН. След 2,5-часово бъркане при температура на обратен хладник Pd/C се филтрира през целиш, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в СЩСЬ. Органичният разтвор се промива два пъти с наситен разтвор на NH4CI. веднъж с Н2О, суши се с Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се разделя чрез колонна хроматография (9 g S1O2, СНС1₃:МеОН = 95:5).

Добив: 62 mg (79%) съединение (I) (R2 = R4 = Ме, Χχ = Хг = Υ₂ = Η, Υχ = ОН)

Точка на топене: 119 до 121°С

Молно тегло C17H21NO3: 287.34

Пример 13:

(4а,6р)-4а,5,9,10,11,12-хексахидро-1-бромо-3-метокси-11метил-6Н-бензофуро[За,3,2-еГ][2]бензазепин-6-ол (бромгалантамин) (обща формула (I) с R2 = R4 = Ме, Χχ= Br, Х2= Υ2= Η, Υχ=ΟΗ) и (4а,6р)-4а,5,9,10,11,12-хексахидро-1-бромо-3-метокси-11метил-6Н-бензофуро[За,3,2-е(][2]бензазепин-6-ол (епибромгалантамин) (обща формула (I) с R2 = R4 = Ме, Χχ = Br, Х2 = Υχ = Η, Υ₂=ΟΗ)

Към суспензия на 8_f0 g (21 mmol) от съединение (V) (R2=Me, R4=CHO, X] = Br, X2=H, Υχ,Υ2=Ο) в 150 ml толуен се прибавят на капки 10 ml (36 mmol) 1_;5 М разтвор на DIBAL-H в толуен при 0°С. Реакционната смес се бърка 1 час при стайна температура, остатъчният редуктор се разлага с ЩО и след това се прибавят 12 ml концентриран NH4OH. След 20-минутно бъркане при стайна температура падналата утайка се филтрира, органичната фаза се отделя и водната фаза се промива с 50 ml толуен. Обединените органични фази се сушат над Na2SO4, филтрира се и разтворителят се отстранява nog вакуум. Остатъкът (7,7 g) се разделя чрез колонна хроматография.

Добив: 3₅2 g (45.1%) съединение (I) (R₂=R4=Me, Xj=Br,

X₂=Y₂=H, Yj=OH) u 0.8 g (20.7%) съединение (I) (R₂=R4=Me, Xl=Br,X₂=Yi=H, Y₂=OH)

Данни за бромогалантамин (съединение (I) с R₂=R₄=Me, Xj=Br, X₂=Y₂=H, Υ₁₌ΟΗ):

Молно тегло: CnHigBrNO^: 365,23

IR(KBr): 689,03 m, 778,57 m, 839,37 m, 989,86 m, 1050,66 s, 1212,43 s, 0 1279.87 s, 1434,08 s, 1472 s, 1613,99 s, 2667,39 m, 3370 go 3778 br ^-NMR (CDC1₃): 6,9 (s, 1H), 6,06 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 3_?92 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,98 (dt, 1H), 2,68 (dd, 1H),

2,42 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,60 (dt, 1H).

¹³C-NMR (CDCI3): 145,32 s, 144,00 s, 133,96 s, 127_r95 d; 127.,68 s, 126,51 d, 115,61 d, 114,22 s, 88,56 d, 61.58 d, 58.56 t, 55,95 q, 53,26 t, 48_?56 s, 42,06 q, 33,47 t, 29,69 t.

Данни за епибромгалантамин (съединение (I) с R₂=R₄=Me, Xl = Br, X₂=Yi = H, Y₂=OH):

Молно тегло: CpHiyBrNO;,: 365,23 © IR(KBr): 667,95 w, 752 m, 836,68 m, 1040,31 s, 1208,39 s, 1282 m,

1435,25 m, 1485,72 m, 1512,94 w, 1558.27 w, 1615,19 m, 1667,14 w, 2943,24 w, 3360 go 3575 br ^]H-NMR (CDCI3): 6,85 (s, 1H), 5,96 (AB, 2H), 4.69 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 3.,90 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2^85 (dt, 1H), 2_r36 (s, 3H), 2,15 (td, 1H), 1,69 (m, 2H).

¹³C-NMR (CDCI3 + DMSO-d₆): 145,84 s, 143,49 s, 133,89 s, 133,14 d;

126,12 s, 124,35 d, 115,04 s, 113,01 s, 88,26 d, 61,10 d, 58,44 t, 55,58 q, 52_?84 t, 47,86 s, 41.,20 q, 33,35 t, 31,43 t.

Пример 14:

(4а,6а)-4а,5,9,10,11,12-хексахидро-3-метокси-11-метил-6Нбензофуро[3а,3,2-еб][2]бензазепин-6-ол (епигалантамин) (обща формула (I) с R2 = R4 = Me, Х]= Х₂= Y}= Н, Y₂=OH)

Към суспензия от 240 mg (6,3 mmol) L1AIH4 в 4 ml абе. THF се прибавя на капки разтвор на 365 mg (1,0 mmol) от съединение (I) (R₂ = R₄ = Me, Xi = Br, X₂ = Yi = H, Y₂ = OH) в 4 ml безводен THF при 0°C, бърка се 1 час при стайна температура и след това 23 часа при температура на кипене под обратен хладник. След това реакционната смес се охлажда до 0°С, излишният редуктор се разлага с Н2О, разрежда се с 50 ml етилацетат и 50 ml конц. NH4OH. След разклащане падналата утайка се филтрира, органичната фаза се отделя, а водната фаза се промива с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над Na2SO4, филтрират се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разделя чрез колонна хроматография (25 g SiO₂, СНС1₃:МеОН = 99:1 - 96:4).

Добив: 140 mg (49%) съединение (I) (R2 = R4 = Me, Xi = Х₂ = Υχ = Н, Y₂ = OH)

Точка на топене: 199 до 201°С Молно тегло C17H21NO3: 287_;34

Пример 15:

(4α,6β )-4а,5,9,10,11,12-хексахидро- 1-бромо-3-метокси-6Нбензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепин-6-ол (N-деметилбромгалантамин) (обща формула (I) с R2=Me, Xi=Br, R4=X2=Y2=H, Yj=OH)

Към суспензия на 10 g (26.4 mmol) (I) (R₂=Me, R4=CHO, Xt=Br, X₂=H, Y₁₌Y₂=O) в 200 ml THF се прибавят на капки 100 ml (100 mmol) IM разтвор на L-Selektride при 0°C за 30 минути. След 60-минутно бъркане при 0°С образуваният с реактива комплекс се разлага с Н₂О и реакционната смес се смесва с 100 ml 25%-ен разтвор на NH4OH. След 30-минутно бъркане при стайна температура разтворителят се изпарява под вакуум до половината, прехвърля се в тръскаща се фуния, добавят се 100 ml

25%-ен разтвор на NH4OH и се екстрахира 3 х 200 ml CH2CI2. Обединените органични фази се сушат с Na2SO4, филтрира се и разтворителят се изпарява под вакуум. След хроматографско пречистване на остатъка (650 g SiO2, CJC^.MeOH = 95:5 - 9:1) се получава безцветна пяна.

Добив: 7Д g (75,8%)

Молно тегло: СхбН^ВгЬЮз: 352,21

IR(KBr): 748,19 т, 793,11 т, 828,59 т, 927,62 w, 991,65 w, 1058,8 s, 1214.,79 s, 1281,61 s, 14,29 s, 1488,49 s, 1571,11 w, 1616,51 s, 2912,36 s, 3280 go 3420 br

UV (MeOH): X_max: 225.0 u 297,5 nm.

^-NMR (CDCI3): 6_r85 (s, 1H), 6,02 (AB, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,81 u 4,48 (AB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2.63 (dd, 1H), 2,29 (s, br, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,78 (m, 2H).

¹³C-NMR (CDCI3): 145,79 s, 143_r96 s, 134,06 s, 131,64 s, 127,87 d; 126,83 d, 115,46 d, 113,02 s, 88,44 d, 61,67 d, 56,04 q, 52,65 t, 49,23 s, 46.59 t, 39,81 tt, 29,71 t.

Пример 16:

(4a,6p)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро-1-бромо-3-метокси-6Нбензофуро[За,3,2-еГ][2]бензазепин-6-ол (N-деметилбромгалантамин) (обща формула (I) с R2=Me, Xi=Br, R4=X2=Y2=H, Υ^=ΟΗ) и (4 а,6в)-4а,5,9,10,11,12-хексахидро-1-бромо-3-метокси-6Н-бензофуро[За,3,2-еГ][2]бензазепин-6-ол (N-деметилепибромгалантамин) (обща формула (I) с R2 = Me, X| = Br, R4=X2=Y1 = H, Y2=OH)

Към суспензия на 1,0 g (2,6 mmol) (I) (R2=Me, R4=CHO, Xj=Br, X2=H, Yi=Y2=O) в 5 ml THF се добавят на капки 3,0 g (11,8 mmol) LiAlH(t-B4O)3 в 15 ml THF 0°C в продължение на 30 минути. След 30 минутно разбъркване при 0°С, реакционната смес се вари под обратен хладник. След 22 часово варене, комплексът образуван с реактива се разрушава с вода и реакционната смес се смесва с 10т1 25%-ен разтвор на NH4OH. След 30 минутно разбъркване при стайна температура, разтворителят се изпарява наполовина под вакуум, прехвърля се в разклащана фуния, смесва се с 10т1 25%-ен разтвор на NH4OH и се екстрахира 3 х 20 ml CH2CI2. Обединените органични фази се сушат с Na2SO4, филтрира се и разтворителят се изпарява под вакуум. След хроматографско пречистване на остатъка се получават две продукта (60 g S1O2 силикагел СНС1з:МеОН=95:5 ->9:1->8:2).

300.0 mg (32.2% N-деметилбромогалантамин (обща формула (I) с R.2=Me, Xi=Br, R4=X2=Y2=H, Yj=OH) под формата на безцветна пяна и 270 mg (29.0% N-деметилбромогалантамин (обща формула (I) с R2=Me, Xj=Br, R4=X2=Yi=H, Y2=OH) под формата на безцветна пяна.

Данни за N-деметилепибромогалантамин:

Молно тегло: С^Н^ВгМЗз: 352,21

IR(KBr): 781,60 w, 834,28 w, 976,63 w, 1050,28 m, 1179,73m, 1211,87 m, 1280,07m, 1435,24 m, 1486,10 m, 1616,37 m, 2923,54 w, 3700-2900 mbr ^-NMR (CDCI3): 6,86 (s, 1H), 5,92 (AB, 2H), 4.56 (m, 2H), 4,50 u

3,82 (AB, 2H), 3,80 (s, ЗН), 3_r28 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 3H).

¹³C-NMR (CDCI3): 146,73 s, 143,91 s, 134,10 s. 132,17 s; 132,17 d;

131,48 d, 12^.34 d, 124,35 d, 115,34 d, 112,44 s, 88.51 d, 62,81 d, 56,10 q, 52,34 t, 49.,25 s, 46,82 t, 40,52t, 32,07 t.

Пример 17: (4а,бр)-4а,5,9,10,11,12-хексахидро-1-бромо-3-метокси-11метил-6Н-бензофуро[За,3,2-еГ|[2]бензазепин-6-ол (N-деметилбромгалантамин) (обща формула (I) с R2=R4=Me, Xj=Br, Χ2=Υ2=Η, Υι=ΟΗ)

Метод 1:

Към разтвор от 2.0 g (5.6 mmol) (I) (R.£=Me, R4=X2=Y2=H, Y1=OH) в 20 ml H₂O се добавят 5 ml 89%-на HCOOH, 5 ml 37% CH2O u се вари под обратен хладник. След 15 минутно варене, реакционната смес се разрежда с вода, pH се регулира с 25%-ен NH4OH на 9 и се екстрахира 3 х 20 ml с CH2CI2. Обединените органични фази се сушат с Na2SO4, филтрират се и разтворителят се изпарява под вакуум. След хроматографско пречистване на остатъка (150 g S1O2 силикагел СНС1з:МеОН=97:3-»95:5) се получава безцветна пяна. Добив: 2,0 g (96,4%)

Метод 2:

Към суспензия на 10 g (26,4 mmol) (I) (R2=Me, R4=CHO, Xj=Br, X2=H, Υχ=Υ2=Ο) в 200 ml THF се прибавят на капки 100 ml (100 mmol) 1М разтвор на L-Selektride при 0°С за 30 минути. След 60-минутно бъркане при 0°С образуваният с реактива комплекс се разлага с ЩО и реакционната смес се смесва с 100 ml 25%-ен разтвор на NH4OH. След 30-минутно бъркане при стайна температура разтворителят се изпарява под вакуум до половината, прехвърля се в тръскаща се фуния, добавят се 100 ml 25%-ен разтвор на NH4OH и се екстрахира 3 х 200 ml CH2CI2. Обединените органични фази се сушат с Na2SO4, филтрира се и разтворителят се изпарява под вакуум. След хроматографско пречистване на остатъка (600 g S1O2, CHCFpMeOH = 9:1-+8:2) се получава безцветна пяна.

Добив: 6.4 g (66.2%)

Пример 18:

Оптично разделяне на (±)галантамин

Разтвор от 500 mg (±)галантамин (1,74 mmol) съединение (I) (R2=R4=Me, Χχ=Χ2=Υ2=Η, Υχ=ΟΗ) в 1,0 ml МеОН се смесва с разтвор на 672,2 mg (1,74 mmol) (+)ди-р-толуил-D-винена киселина в 4 ml МеОН при стайна температура. След 24 часов престой в хладилник, утаеното кристално вещество се филтрира и се измива с МеОН. Матерната луга се запазва за другия изомер. След прекристализация из EtOH се получават 450 mg (-)галантамин-(+)ди-р-толуоилтартрат (съединение (II) R₂=R₄=Me, R₅=X₁=X₂=Y₂=H, Y]=OH, Z=( + )gu-pтолуоилтартрат). Точка на топене: 182 до 184 °C. Свободната основа се получава с CHCI3/NH4OH от солта [ос]п=-101.8°.

Метанолната матерна луга се изпарява, основата се освобождава с CHCI3/NH4OH, разтваря се в 0,5 ml МеОН и се смесва с разтвор от 215 mg (0.55 mmol) (-)ди-р-толуил-Е-винена киселина. След 24 часов престой в хладилник, утаеният материал се филтрира и се промива с МеОН След прекристализиране из EtOH се получават 242 mg (+)галантамин-(-)ди-ртолуоилтартрат. (съединение (II) R2=R4=Me,

R5=X1=X₂=Y₂=H, Yj=OH, 7=(-)ди-р-толуоилтартрат). Точка на топене: 144 до 148 °C. Свободната основа се получава с CHCI3/NH4OH от солта [ajo =+98,9°.

Пример 19:

4а,5,9,10,11,12-хексахидро-1-бромо-3-метокси-11-формил-6Нбензофуро[3а,3,2-е1][2]бензазепин-6-етиленов ацетал (обща формула (I) с R₂=Me, R₄=CHO, Xi=Br, Х₂=Н, YpY₂=-O(СН₂)2-О-)

5.0 g от съединение (I) (R₂=Me, R₄=CHO, X]=Br, Х₂=Н, Υ1,Υ₂=Ο), 10,0 g етиленгликол и 0,05 g p-TsOH се загряват под обратен хладник в 100 ml толуен (при стайна температура две фази) при интензивно механично разбъркване (над 90°С хомогенен) в продължение на 2 часа при отделяне на вода. След охлаждане фазите се разделят (при което толуеновата фаза е горната), етиленгликоловата фаза се екстрахира 2 пъти с 20 ml толуен, обединените толуенови фази се екстрахират 2 х 50 ml наситен воден разтвор на ИаНСОз, суши се над Na2SO4 и се изпарява.

Добив: 5.40 g жълтеникава пяна (96,7% от теор. стойност, сурово), която изкристализира през нощта.

Колонна хроматография на 1,0 g дава (60 g силикагел 60, CHCI3/I до 2% МеОН): 0.62 g безцветна пяна, която изкристализира от EtOAc.

Точка на топене: 212 до 214°С.

Молно тегло: Qgl-hoBrNOs: 422,28 ^XH-NMR (CDCI3): 8.12 (d, Η), 6.87 (s, ΙΗ), 6.06 (t, H), 5.72 (d, H),

5.64 (d, H/2), 5.11 (d, H/2), 4.54 (b, H), 4.48 (d, H/2), 4.31 (d, H/2), 3.50-4.10 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 2.65 (d, H), 2.27 (d, H), 1,74-2.10 (m, 2H).

¹³C-NMR (CDCI3): 162,40, 161.65, 147.08, 144.81, 144.55, 132,14, 131,96, 127,68, 127.48, 115,68, 115,43, 126,71, 126,44, 113,12, 111,59, 102.04, 87,07, 86,90, 65,14, 64,23, 55,88, 51.43, 46,11, 48.41, 40,67, 39,27, 35,96, 32,94.

Пример 20:

4a,5,9,10,11,12-хексахидро- 1-бромо-З-метокси-11-формил-6Нбензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепин-6-пропиленов ацетал (обща формула (I) с R2=Me, R4=CHO, Χχ=ΒΓ, Х2=Н, Υι,Υ₂=-ΟСН₂-СН(СН₃)-О-)

100 g от съединение (I) (R2=Me, R4=CHO, Xi=Br, X₂=H, ΥμΥ₂=Ο), 100 g пропиленгликол и 0,5 g H2SO4 се загряват под обратен хладник в 800 ml толуен (при стайна температура две фази) при интензивно механично разбъркване (над 90°С хомогенен) в продължение на 14 часа при отделяне на вода. След охлаждане фазите се разделят (при което толуеновата фаза е горната), пропиленгликоловата фаза се екстрахира 2 пъти с 100 ml толуен, обединените толуенови фази се екстрахират 2 х 200 ml наситен воден разтвор на ИаНСОз, суши се над Na₂SO4 и се изпарява.

Добив: 115,3 g жълтеникава пяна (100% от теор. стойност, сурово), която изкристализира през нощта.

Колонна хроматография на 1,0 g дава (60 g силикагел 60, СНС1₃/1 до 2% МеОН): 0,80 g безцветна пяна, която изкристализира из EtOAc.

Точка на топене: 170 до 171°С.

Молно тегло: C₂(jH₂₂BrNO5: 436,28 ^-NMR (CDCI3): 8,12 (d, Η), 6,88 (s, IH), 5,96-6,17 (m, H), 5,75 (dd, H), 5.68 (d, H/2), 5Д0 (d, H/2), 4A3 (b, H), 4.48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3.12-4,38 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,56-2,80 (m, H), 2.05-2,35 (dd, H), 1,83-2,05 (m, 2H), 1.22-1.47 (m, 3H).

¹³C-NMR (CDCI3): 162,48, 161,72, 147,17, 144.89, 144,674, 132.16, 129.04, 128.51, 128,57, 127.82, 127.70, 127,61, 115,70, 115,48, 127,09, 126,77, 126,5, 113,20, 111,66, 102,38, 102,22, 87.25, 87,07, 73,38, 72,46, 71,67, 71,41, 71,23, 70,55, 70,28, 55.92, 51,52, 46,18, 48.43, 40,77, 39.29, 36.06, 35,97, 34,58, 33,68, 33,44, 33,13, 18,68, 17,59,17,45.

Забележка NMR] диастереоизомери: Поради допълнително вкарания хирален център посредством (+/-)пропиленовата група се получават диастереоизомери, които обуславят допълнително разцепване на сигнала към това, което се причинява от формиловата група.

Пример 21:

4а,5,9,10,11,12-хексахидро-З-метокси-11-метил-6Нбензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепин-6-етиленов ацетал (обща формула (I) с R₂=Me, R4=CH3, Хд=Х₂=Н, Yj,Y₂=-O(СН₂)₂-О-)

2.0 g от съединение (I) (R₂=Me, R4=CHO, Xj=Br, Х₂=Н, Y1,Y2=-O-(CH₂)₂-O-) се суспендират в 50 ml безводен THF, охлажда се до 0°С, прибавят се на капки 20 ml LiAlH4/guemuAemep (IM) в продължение на 5 минути и се загрява до стайна температура. След това се бърка 12 часа при температура на обратен хладник (45 до 52°С), охлажда се, прибавят се на капки 3 ml THF/вода (2:1), прави се основно с 50 ml NH4OH (25%) и се екстрахира 4 пъти с 50 ml EtOAc. Обединените органични фази се сушат над Na2SO₄ и се изпарява.

Добив: 1,52 g жълтеникаво масло (92.9% от теор. стойност). Колонна хроматография (80 g силикагел 60, EtOAc/MeOH 8:2) дава: 0,82 g безцветни кристали

Точка на топене: 109 - 110°С.

Молно тегло: Cj9H23NO₄: 329,40 ^-NMR (CDCI3): 1,65 (ddd, 1Н), 2,10 (ddd, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 3,20 (ddd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,05 (m, 4H), 4,10 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 5.65 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,55, 6,60 (2 x d, 2H).

¹³C-NMR (CDCI3): 33,2 (t), 33,8 (t), 41,7 (q), 47,8 (t), 53.8 (s), 55,55 (q), 60,2 (t), 64,0, 65,0 (2x t), 87,1 (d), 102.5 (s), 110,9 (d), 121,1 (d),

125,9 (d), 128.7 (s), 128,9 (s), 131,8 (d), 143,8 (s), 146,5 (s).

Пример 22:

4а,5,9,10,11,12-хексахидро-3-метокси-11-метил-6Нбензофуро[За,3,2-е!][2]бензазепин-6-(2-хидроксиетил)етер (обща формула (I) с R₂=Me, R₄=CH₃, Х₁₌Х₂=Н, У₁=-О-(СН₂)₂ОН, У₂=Н)

1.0 g от съединение (I) (R2=Me, R₄=CHO, X] = Br, Х2=Н, Y1,Y2=-O-(CH2)2-O-) се разтварят в 25 ml THF, охлажда се до 0° С, прибавят се на капки 9 ml LiAlH₄/THF (1М) в продължение на 5 минути и се бърка 30 минути при 0°С. След това се загрява 48 часа под обратен хладник, охлажда се, прибавят се на капки 25 ml NH₄OH (25%) и се екстрахира 4 пъти с 20 ml EtOAc. Органичните фази се сушат над Na2SO₄ и се изпаряват. Добив: 0.76 g жълтеникаво масло (92,9% от теор. стойност).

Колонна хроматография (40 g силикагел 60, СНС1з/2-7% МеОН) дава: 0.62 g безцветна пяна.

Молно тегло: C49H24NO4: 330,40 ^-NMR (CDCI3): 1,52 (dd, Η), 1,85 (td, Η), 2.10 (dt, Η), 2.35 (s, ЗН),

2,82 (d, Η), 3.02 (d, Η), 3.20 (b, H, О₂О-обменяем), 3.24 (d, Η), 3.533,72 (m, 5Η), 3.,78 (s, ЗН), 3,94 (t, Η), 4.10 (d, Η), 4..54 (b, Η), 5,94 (d, 1Η), 6,22 (d, H), 6,33 (d, H), 6,61 (d, H).

¹³C-NMR (CDCI3): 26,50, 34.35, 4!57, 48,01, 53,57, 55,72, 60.17, 61.78, 68.42, 69.,48, 86,95, 111,06, 121,22, 124,60, 128.95, 129.21, 131.86, @ 143.88, 146.15.

Пример 23:

4а,5,9,10,И,12-хексахидро-1-бромо-3-метокси-11-деметил6Н-бензофуро[За,3,2-еГ|[2]бензазепин-6-етиленов ацетал (обща формула (I) с R2=Me, R4 = H, X] = Br, Х2=Н, Y],Y2=-O(СН₂)2-О-)

0.11 g от съединение (I) (R2=Me, R4=CHO, Xj=Br, X2=H, Y1,Y2=-O-(CH2)2-O-) се разтварят в 10 ml THF, охлажда се до 0° С, прибавят се на капки 0.3 ml L1AIH4/THF (1М) в продължение на 5 минути и се бърка 30 минути при 0°С. Излишният THF се ® изпарява, разтваря се в 10 ml NH4OH (25%) и се се екстрахира 3 пъти с 10 ml EtOAc. Органични фази се сушат над Na2SO4 и се изпарява.

Добив: ОДЗ g маслообразен суров продукт.

Колонна хроматография (5 g силикагел 60, СНС1з/2-7% МеОН) дава: 80 mg безцветна пяна (77 9% от теоретичната стойност). Молно тегло: CigH2oBrN04: 394,27 ^]H-NMR (CDCI3): 6,82 (s, Η), 6,16 (d, Η), 5,67 (d, Η), 4,55 (b, Η),

4,48 (d, Η), 3,84-4,08 (m, 5Η), 3,78 (s, ЗН), 3,04-3,37 (m, 2H), 2,62 (bd, Η), 2,15 (dd, Η), 1,70-1,95 (m, ЗН) ^l3C-NMR (CDCI3): 146,69, 144/)0, 133,07, 131,29, 129,00, 112,16, 126^30, 115,.25, 102_?37, 87,28, 65,11, 64,17, 55,78, 52/6, 49,02, 40,13, 33_;06.

Пример 24:

4a,5,9,10,11Д 2-xekcaxugpo-1-бромо-З-мешокси-11-бензил-6Нбензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепин-6-етиленов ацетал (обща формула (I) с R₂=Me, R4=-CH2-Ph, Xj=Br, Х2=Н, Y],Y2=О-(СН₂)₂-О-)

250 mg (0.63 mmol) от съединение (I) (R₂=Me, R4=H, X]=Br, X₂=H, Yi,Y2=-O-(CH₂)₂O- (N-деметилбромонарвединетиленов ацетал) u 63 mg (0,63 mmol) триетиламин се поставят в 15 ml абсолютен THF, прибавят се 108 ml (0,63 mmol) бензилбромид при стайна температура и след това се бърка 24 часа. Реакционната смес се смесва с 50 ml вода и водната фаза се екстрахира 3 х 20 ml етилацетат. Обединените органични фази се промиват веднъж с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na₂SO4 и се изпаряват.

Добив: 260 mg (84.7% от теор. стойност) безцветни кристали. Точка на топене: 118-119 °C.

Тънкослойна хроматография: EtOAc:MeOH= 9:1 Молно тегло: (C25H26BrNO4), 484.39 'н-NMR (CDC1₃ d(ppm): 1,65 (ddd, 1H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 3,00-3,30 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4.20 (m, 5H),

4,35 (dd, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 5H).

¹³C-NMR (CDC1₃ d(ppm)): 33,1 (d), 33,4 (t), 48,5 (s), 50,7 (t), 55,8 (q),

56,4 (t), 56,9 (t), 64,2, 65,1 (2t), 87,4 (d), 102,3 (s), 113,6 (s), 115,6 (d), 126,6, 128,2, 128,9 (3d), 127,1 (d), 133,1 (s), 137,9 (s), 144,2 (s), 146,3 (s).

Пример 25:

4а,5,9,10,11,12-хексахидро-1-бромо-3-метокси-11-деметил6Н-бензофуро[За,3,2-е1][2]бензазепин-6-он (обща формула (I) с R2=Me, R4=H, Х] = Вг, Х2=Н, ΥμΥ2=Ο) (Νдеметилбромонарведин)

250 mg (0.63 mmol) от съединение (I) (R2=Me, R4=H, X]=Br, Х2=Н, Yi,Y2=-O-(CH2)2-O- (N-деметилбромонарвединетиленов ацетал) се разтварят в 20 ml 2 N солна киселина и за 15 минути се загряват до 100°С. След това се прибавят 20 ml концентриран воден амоняк, загрява се кратко време, реакционната смес се охлажда и се получава утайка, която се филтрува на нуч-филтър и се суши при 50°С (20 тт).

Добив: 130 mg (58>6% от теор. стойност) безцветни кристали. Точка на топене: 173-174 °C.

Тънкослойна хроматография: EtOAc:MeOH= 8:2 Молно тегло: (C^HjgBrNC^), 350.21 ^-NMR (DMSO-d6, d(ppm)): 1,90-2.15 (m, 2H), 2.75 (dd, IH), 2.95 (dd, IH), 3.10-3.35 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,90 (d, IH), 4,40 (d, IH),

4.55 (dd, IH), 5,90 (d, IH), 6.90 (s, IH), 7,05 (d, IH).

G ¹³C-NMR (DMSO-d6, d(ppm)): 36.3 (d), 37.0 (t), 45,6 (s), 49,5 (t), 51.3 (t), 55,9 (q), 87,6 (d), 112,5 (s), 116,0 (d), 126_z6 (d), 129,6 (s), 132,0 (s).

143,7 (s), 144,8 (d), 146,6 (s), 194,0 (s).

Пример 26: 4а,5,9,10,11,12-хексахидро-3-метокси-11-деметил-6Нбензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепин-6-он (обща формула (I) с R2=Me, R₄=H, Xi=X₂=H, Y_bY₂=O)

Пример 27:

4a,5,9,10,11,12-хексахидро-З-метокси-11 -бензил-6Нбензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепин-6-он (обща формула (I) с R2=Me, R₄=CH₂-Ph, Х₁=Х₂=Н, Υι,Υ₂=θ)

Пример 28:

4а,5,9,10,11,12-хексахидро-3-метокси-11-метил-6Нбензофуро[3а,3,2-е1][2]бензазепин-6-пропиленов ацетал (обща формула (I) с R₂=Me, R4=CH3, Xj=X₂=H, ΥμΥ₂=-Ο-ΟΗ₂СН(СНз)-О-)

37.5 g LiAlH4 се поставят под аргон в предварително изсушена многогърлена колба от 4 1 и от една мерителна фуния се изпускат 800 ml THF, при което температурата се покачва на около 45°С с бурно пенообразуване (зависи от водното съдържание на THF и от реакционната колба). След това на капки се прибавя суспензия на 114 g от съединение (I) (R₂=Me, R₄=CHO, Х1=Вг, Х₂=Н, Y₁,Y₂=-O-CH₂-CH(CH₃)-O-) (сурово) в 400 ml THF в продължение на 15 минути, при което температурата се повишава до температура на кипене под обратен хладник (около 65-68°С). След това при механично бъркане се загрява 10 часа под обратен хладник, охлажда се и при охлаждане се прибавят на капки 100 ml вода в 100 ml THF.

Вземат се 10 ml, алкализира се с NH4OH и се екстрахира с EtOAc (3 х 20 ml) и след изпаряване се получава маслен продукт. Колонна хроматография на 0.17 g (5 g силикагел 60, СНС1з/3-5% МеОН) дава: 0.1 g безцветна пяна.

Молно тегло: C₂oH₂5N04: 343,42 ^!H-NMR (CDCI3): 6,60 (dd, 2Н), 6,16 (dt, Η), 5,68 (dd, Η), 4,55 (m, Η), 4,38-4,00 (т, ЗН), 3,80 (s, ЗН), 3,68-2,95 (т, 4Н), 2,78-2,60 (т, Н),

2,35 (s, ЗН), 2,24-2,02 (т, 2Н), 1,62 (bd, Н), 1,28 (t, ЗН).

¹³C-NMR (CDCI3): 146,59, 143,92, 132,04, 131,90, 129,57, 129,16, 128,86, 128,76, 128,39, 127,44, 126,92, 126,12, 126,02, 121,16, 111,05, 110,90, 102,87, 102,73, 87,23, 73,15, 72,24, 71,43, 71,12, 70,44, 70.,17, 60,28, 55,59, 55Д53, 55,45, 53,83, 47,87, 47,80, 47,75, 41,80, 41,70, 34,84, 33,95, 33,66, 33,37, 18,66, 17,62, 17,43.

Пример 29:

4а,5,9,10,11,12-хексахидро-3-метокси-11-метил-6Нбензофуро[3а,3,2-ек|[2]бензазепин-6-он, нарведин (обща формула (I) с R2=Me, R4=CH₃, Χι=Χ2=Η, ΥμΥ2=Ο

37.5 g L1AIH4 се поставят под аргон в предварително изсушена многогърлена колба от 4 1 и от една мерителна фуния се изпускат 800 ml THF, при което температурата се покачва на около 45°С с бурно пенообразуване (зависи от водното съдържание на THF и от реакционната колба). След това на капки се прибавя суспензия на 114 g от съединение (I) (R2=Me, R₄=CHO, Xi = Br, Х₂=Н, Yi,Y2=-O-CH₂-CH(CH₃)-O-) (сурово) в 400 ml THF в продължение на 15 минути, при което температурата се повишава до температура на кипене под обратен хладник (около 65-68°С). След това при механично бъркане се загрява 10 часа под обратен хладник, охлажда се и при охлаждане се прибавят на капки 100 ml вода в 100 ml THF.

След това с 1.25 1 2N НС1 и 60 ml конц. НС1 се регулира на pH 0-1 и се бърка 30 минути при 60°С, след това се прехвърля в една 5 1 делителна фуния, наслоява се с 1 1 EtOAc и с NH4OH (около 250 ml) се регулира на pH 10 и се екстрахира. Водната фаза се екстрахира още веднъж с 1 1 EtOAc + 300 ml THF, след това утайката се филтрува върху целит и се екстрахира още 2 пъти с по 500 ml EtOAc. Обединените органични фази се сушат над Na2SO₄ и се изпаряват.

Добив: 64.8 g (86.9% от теор. стойност, сурово) жълти кристали.

Молно тегло: C17H19NO3: 285,32 Тънкослойна хроматография: СНС1з/МеОН (5%). Точка на топене: 189-192 °C.

Пример 30:

(-)Нарведин:

122.4 g (+/-)нарведин се загряват под обратен хладник в 1,9 1 ЕЮН(96%)/триетиламин (9:1), докато се получи хомогенен разтвор. След това се охлажда бавно и при 68°С се прибавят 4.0 g (-)нарведин и се бърка 7 дни при 40°С. След охлаждане до стайна температура, филтруване на нуч-филтър и сушене на кристалинната утайка се получава (-)нарведин (фракция I). Матерната луга се изпарява до сухо, загрява се с 200 ml етанол(96%)/триетиламин (9:1) под обратен хладник и по гореописания начин се прибавят 0.4 g (-)нарведин и се бърка 7 дни при 40°С. След охлаждане, филтруване и сушене се получава (-)нарведин (фракция II).

Добив: фракция (I): 98^6 g безцветни кристали (80,5% от теоретичната стойност) фракция (II): 7.4 g (6.0% от теоретичната стойност) Ъгъл на въртене: фракция (I): [а]¹⁸= -407° (с=1.5/СНС1з) фракция (II): [а]¹⁸= -401° (с=1.5/СНС1₃) Молно тегло: C17H19NO3: 285,32 Точка на топене: 189-192 °C.

Пример 31 (-)Г алантамин

98.6 g (-)нарведин се прибавят на порции при стайна температура към 1 1 L-Selektride в THF (1-моларен) и се бърка 1 час. След това бавно се прибавят на капки 100 ml МеОН, мътният разтвор се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в 3 1 етанол (96%). С 60%-ен разтвор на НВг във вода/етанол (1:1) се подкислява на капки до pH 1 и се оставя през нощта при 0 °C. Падналите кристали се филтрират на нуч-филтър и се сушат. Добив: 120^1 g (94.5% от теорет. стойност) Ъгъл на въртене: [а]¹⁸= -88° (с=1.5/Н2О) Молно тегло: C17H21NO3 х НВг (368,25) Точка на топене: 244-247 °C (разлагане)

Пример 32:

3-Бензоилокси-М-4-(бензилоксифенетил)-6-бромо-4-метоксиN-метилбензамид (обща формула (Va) (Rx,R₃=6eH3UA, R₂=R₄=CH₃, Xi=Br, X₂=H, Ζχ=Ο, Ζ₂=Η₂).

20.0 g 3-бензилокси-6-бромо-4-метоксибензоена киселина се разтварят в 250 ml р.а. хлороформ, след това се прибавят 21,6 ml тионилхлорид (35,29 mg = 0.297 mol = 5 екв.) и се загрява 3 часа под обратен хладник, след това се дестилира излишният СНС1₃ + SOC1₂. Полученият киселинен хлорид се разтваря в 150 ml СНС1₃.

14_?24 g О-бензил-М-метилтирамин се разтварят в 60 ml р.а. СНС1₃, след това се прибавят 100 ml 2N NaOH. Към 2-фазовата смес при силно разбъркване и стайна температура се прибавя разтвореният киселинен хлорид и се бърка през нощта. След това фазите се разделят. Органичната фаза се промива с вода, суши се с Na₂SO4 и се изпарява. Полученото масло кристализира из 250 ml етанол.

Добив: 27.76 g, 83% от теорет. стойност, безцветни кристали. Тънкослойна хроматография: петролев emep/EtOAc (25:75). ^H-NMR (CDCI3): въз основа на амида се появяват два конформера (ротамера).

2_f69+3_z12 (2s, no l^H), 2,95 + 3,21 (2t, no 1H), 3,75 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,96-5,14 (m, 4H), 7,1-7,48 (m, 16H).

¹³C-NMR (CDCI3): 32, 26, 36,55, 32,48, 33,39, 48,75, 52,34, 56,14, 70₍92, 71,10, 112,82, 113,05, 114,77, 115,69, 127,23, 128,47, 129,73, 129,78.

Пример 33:

6-Бромо-3-хидрокси-М-4-(хидроксифенетил)-4-метокси-Мметилбензамид (обща формула (Va) (Ri = R₃=H, R₂=R4=CH₃, Xl=Br, X₂=H, Z₁₌O, Z₂=H₂).

5,0 g 3-бензилокси-Х-4-(бензилоксифенетил)-6-бромо-4Memokcu-N-метилбензамид (обща формула (Va) с R],R₃=6eH3UA, R2=R4=CH₃, Х] = Вг, Х2=Н, Ζχ = Ο, Ζ₃=Η2) се загряват с 50 ml етанол и 21.6 ml НВг до 60°С и се бъркат 9 часа. Изсипва се бавно върху 1 1 ледена вода и за да изкристализира, се бърка 2 часа. Утайката се филтрира на нуч-филтър, промива се с вода и се суши.

Добив: 3.,23 g (95,22% от теорет. стойност) безцветни кристали.

О Тънкослойна хроматография: СНС1₃:МеОН = 9:1.

Точка на топене: 162-166.5°С ^H-NMR (CDCI3): въз основа на амида се появяват два изомера. 2,49+2,81 (2s, по 1,5Н), 3,08+3,42 (2t, no 1Н), 3,65 (s, ЗН), 6,43-^.6 (т, 4Н), 6,72 (s, 1Н), 6,88 ( s, 1Н), 8,31-8,59 (b, 2Н).

¹³C-NMR (CDCI3/DMSO): 32,08+33,52, 32,36+36,54, 48,91+52,49, 55_;92, 113,97, 114,39, 115,43 +115,28, 129,44+129,30, 168,61 + 168,97.

Пример 34:

4а,5,9,10,11,12-хексахидро- 1-бромо-З-метокси-11 -метил-12оксо-6Н-бензофуро[За,3,2-е!][2]бензазепин-6-он (обща формула (1а) С с R₂=R₄=CH₃, Х]=Вг, Х₂=н, Yi,Y₂=O, Zi=O, Z₂=H₂).

40,5 g калиев хексацианоферат (III) (123 mol) и 18 g K2CO3 (0.13 mol) се разтварят в 2,7 1 толуен и 180 ml вода и се загрява до 60°С. След това се прибавят 9_;0 g 6-6pOMo-3-xugpokcu-N-(4хидроксифенетил)-4-метокси-М-метилбензамид (обща формула (Va) с R! = R₃=H, R₂=R₄=CH₃, Χι = Βγ, Х₂=Н, Ζχ=Ο, Ζ₂=Η₂) (0.024 mol). Реакционната смес се разбърква 35 минути механично и енергично. Полученият полимер се филтрира през целит. Водната фаза се отделя, толуеновата фаза се промива с наситен разтвор на NaCI, суши се над Na2SC>4 и се изпарява.

Добив на сурово вещество: 5,39 g (60,22% от теорет. стойност) жълтеникаво масло.

1,8 g се хроматографират през 100 g силикагел (елуент: СНС1₃:МеОН=98:2)

Добив: 1,13 g (37,8% от теоретичната стойност) безцветни кристали.

Тънкослойна хроматография: СНС1₃:МеОН=95:5

Точка на топене: 218-222 °C.

^-NMR (CDC1₃): 1,92+2,48 (dd, 2Н), 3_r 34-3,82 (dd, 2Н), 3_Z91 (s, ЗН), 4,83 (t, ΙΗ), 5,9-6,0+6,3-6,39 (dd, 2H), 7,11 (s, ΙΗ) ¹³C-NMR (CDCI3/DMSO): 34,00, 36,44+36,58, 48,44, 48,55, 56,31, 89.15, 113,88, 118,55, 122,84, 125,84, 129,35, 145,60, 146,02, 146,61, 164,57, 192,93.

Пример 35:

4a,5,9,10,11,12-xekcaxugpo-1 -бромо-3-метокси-11 -метил-12оксо-6Н-бензофуро[За,3,2-е!][2]бензазепин-6,6-пропиленгликолов ацетал (обща формула (la) с R₂—R4=CH₃, X]=Br, Х₂=Н, Y₁,Y₂=O-CH₂CH(CH₃)O-, Z1=O, Z₂=H₂).

g едукт (12) (0,0026 mol), 50 ml толуен, 2 ml пропиленгликол и 0.1 g р-толуенсулфонова киселина се загряват 4 часа под обратен хладник с водоотделител. След охлаждане се екстрахира с разтвор на NaHCO₃ и Н₂О, суши се с Na₂SO4 и се изпарява на ротационен изпарител.

Добив: 0,92 g 79.75% от теоретичната стойност.

0_r9 g от продукта се хроматографират върху 50 g силикагел. Елуент: СН₂С1₂:МеОН=99:1

Фракция 1: 0,34 g безцветна пяна (30,1% от теоретичната стойност)

Фракция 2: 0,19 g безцветна пяна

Фракция 3: 0,17 g безцветна пяна

Тънкослойна хроматография: СНС1₃:МеОН=95:5

Фракция 1:

^jH-NMR (CDC1₃): 6,95 (s, 1H), 5,38-5,60 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35-4,10 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (dd, H), 2,85 (dd, H), 2,.15-2,35 (m, 2H), 1,70-95 (m, 2H), 1_A 12-1,25 (m, 3H). Фракция 2:

'H-NMR (CDCI3): 0,96-1,1 (m, 3H), 1,18-1,32 (m, 3H), 1,40-1,71 (m, 2H), 1,85 (b, H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,35-2,66 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, H), 3,10 (s, 3H), 3,20 (b, H), 3,42-3,81 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,02 (m, H),

4,20 (m, H), 4,50 (bd, H), 7,05 (s, H).

Фракция 3:

^-NMR (CDCI3): 0,95-1,1 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 3H), 1,51-1,72 (m, H), 1,82 (b, H), 1,80-2,12 (m, 3H), 2,30-2,68 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,203,75 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 3,96-4,15 (m, H), 4,22 (m, H), 4,52 (bd, H), 7,07 (s, H).

Пример 36:

Нарведин (обща формула (la) с R2=R4=CH3, Χχ=Χ2=Η, Y1,Y₂=O, Z1=Z₂=H₂).

0,35 g 4а,5,9,10,11,12-хексахидро-1-бромо-3-метокси-11метил-12-оксо-6Н-бензофуро[За,3,2-еГ][2]бензазепин-6,6пропиленгликолов ацетал (обща формула (la) с R2=R4=CH3, X_t=Br, Х₂=Н, Y₁,Y₂=O-CH2CH(CH₃)O-, Z]=O, Z₂=H₂) се прибавят при охлаждане към разтвор на 0,2 g L1AIH4 в 20 ml безводен THF и се бъркат през нощта при стайна температура. След това се прибавят 20 ml 2N НС1, бърка се 30 минути при 40° С, алкализира се с концентрирана NH4OH и се екстрахира с етилацетат (4 х 30 ml). След сушене над Na2SO4 и изпаряване на органичната фаза се получават 0,2'1 g жълтеникаво масло, което се хроматографира върху 15 g силикагел с СНС1з/МеОН (98:2): 0.^4 g (61,2% от теоретичната стойност) нарведин под формата на безцветни кристали.

Тънкослойна хроматография: СНС1з/МеОН (95:5).

Пример 37:

Редукция на съединение (12) с L-Selektride до съединение с обща формула (la) с R2=R4=CH3, Х} = Вг, Хз=Н, У]=ОН, Уз = Н, Z₁₌O, Z₂=H2.

lg едукт (12) (0.0026 mol) се разтваря в 50 ml безводен THF, след това се прибавят 7,93 ml L-Selektride (0.0079 mol = 3 екв.) и се бърка три часа при стайна температура. Разтворът се подкислява с 10 ml 2N НС1, неутрализира се с NH4OH и се екстрахира 3 пъти с етилацетат, суши се с Na2SO4 и се изпарява на ротационен изпарител.

Добив: 1,07 g, 106.47% от теорет. стойност.

Продуктът се хроматографира с 50 g силикагел, СНС1₃:МеОН = 98:2.

Добив:фракции 34-49:0,31 g

Тънкослойна хроматография: СНС1з:МеОН = 95:5 Точка на топене: 75_;2-80°С.

^-NMR (CDCI3): 1,65 (т, Н), 1,95-2,17 (т, Н), 2,19-2.,38 (dt, Н),

2,65 (dm, Н), 3,13-3,22 (т, Н), ЗД5 (s, ЗН), 3,70-3,88 (т, Н), 3,85 (s, ЗН), 4.Д2 (т, Н), 4,70 (b, Н), 5,50 (d, Н), 5,88 (dd, Н), 7,08 (s, Н). ¹³C-NMR (CDCI3): 29,64, 33,91, 38,01, 48,13, 48,63, 56,12, 60,59, 89,68, 113,47, 117,78, 123,08, 126,20, 130,64, 131,90, 144,61, 146,02, 164,94.

Пояснение на използваните в горното описание съкращения: DiBAl-H: диизобутилалуминиев хидрид

Red-A1^R: натриев бис-(2-метокситокси)-алуминиев хидрид Superhydride^R: литиев триетилборхидрид

9-BBN: 9-борабицикло(3.3.1)нонан

L-Selektride^R: литиев три-втор-бутилборхидрид (Aldrich) K-Selektride^R: калиев три-втор-бутилборхидрид (Aldrich) LS-Selektride^R: литиев трисиамилборхидрид (Aldrich) KS-Selektride^R: калиев (трисиамилборхидрид (Aldrich)

Dliquat^R: 3-метилтриоктиламониев хлорид LM: разтворител

ML: матерна луга

THF: тетрахидрофуран

DMF: диметилформамид

EtOAc: етилацетат

TsOH: р-толуенсулфонова киселина RT: стайна температура с

Литература:

[1] D.H.R. Barton, G.W. Kirby, Proc. Chem. Soc., 392, 1960.

[2] D.H.R. Barton, G.W. Kirby, J. Chem. Soc., 806, 1962 [3] T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc., 2602, 1969 [4] T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 25, 1969 [5] T. Kametani, C. Seino, T. Yamaki, S. Shibuya, K. Fukumoto, T. Hayasaka, J. Chem. Soc. (C), 1043,1971 [6] T. Kametani, T. Yamaki, T. Terui, J. Het. Chem., 10, 35, 1973 [7] T. Kametani, K. Shishido, E. Hayashi, C. Seino, T. Kohno, S. Shibuya, K. Fukumoto, T. Hayasaka, J. Org. Chem., 36, 1295, 1971 [8] J. Szewczyk, A. H. Lewin, F. I. Caroll, J. Het. Chem., 25, 1809, 1988 [9] Единен център no химия, София, DE 2945 161 800604, СА. 94, 15945b [10] Единен център по химия, София, US 4290862 810922, СА. 95, 2120061 [11] R. Vlahov, D. Krikorian, V. Tarpanov, G. Spassov, G. Snatzke, H.

* Duddeck, H.J. Schaefer, K. Kieslich, Izv. Khim., 20, 59, 1987, CA. 108,

150799e [12] D. Krikorian, R. Vlahov, S.Parushev, M. Chinova, I. Vlahov, H. Schaefer, H. Duddeck, G. Snatzke, Tetrahedron Lett., 25, 2969, 1984 [13] R. Vlahov, D. Krikorian, G. Spassov, M. Chinova, I. Vlahov, S. Parushev, G. Snatzke, L. Ernst, K. Kieslich, W. Abraham, W. Sheldrick, Tetrahedron, 45, 3329, 1989 [14] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Heterocycles, 8, 277, 1977 [15] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Chem. Pharm. Bull., 26, 3765, 1978 [16] J. P. Yardley, H. Fletcher, Synth., 244, 1976 [17] R.L. Edwards, D.V. Wilson, J. Chem. Soc., 5003, 1961 [18] S.D. Saraf, Synt. Commun., 13, 7, 1983 [19] B. Davis, M. Jollie, WO 8808708 Al [20] T.Kametani, M. Premila. K. Fukumotu, Heterocycles 4 (6), 111114,1976 [21] Synform, 283-94, 1983 [22] T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. C 2601-5, 1969 [23] R.A. Holton, M.P. Sibi, W.S. Murphy, J. Am. Che. Soc., 110, 314 @ (1988) [24] W.C. Shieh, J.A. Carlson, J. Org. Chem, 59, 5463-5465 (19994) [25] AS.B. Smith, S.J. Branca, M.A. Guaciaro, P.M.Wovkulich, A. Korn, Organic Synthesis Coll. Vol. 7, 271 [26] A. Hagedorn, D. Farnum, J. Org. Chem, 42, 3765 (1977)

Claims (32)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Метод за получаване на производни на 4а,5,9,10,11,12хексахидро-6Н-бензофуро[За,3,2-е!][2]бензазепин с обща формула, избрана от групата, състояща се от или на техни соли, където

   R.2, R4, Xi и Х2 са или еднакви или различни и са избрани от групата, състояща се от водород, флуоро,хлоро,бромо,йодо, хидрокси, алкокси, нисш алкил, който в даден случай е заместен с поне един халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил и арилсулфонил;

   Y1 и Y2 са или еднакви или различни и са избрани от групата, състояща се от водород, флуоро,хлоро,бромо,йодо,хидрокси, алкокси, нисш алкил, който в даден случай е заместен с поне един

   Ί2 халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфонил, или заедно представляват =О (кетон);

   А е бензеново ядро, което в даден случай е заместено поне еднократно с нисш алкил, нисш алкен, нисш алкин, алкокси, флуоро, хлоро,бромо,йодо,алкил, който е заместен с поне един халоген, аралкил, хидрокси, първичен амино, вторичен амино, третичен амино, нитро, нитрил, алкиламино, ариламино, алдехид, карбоксилна киселина и производни на карбоксилната киселина;

   Z' е анион на фармацевтично приемлива органична киселина или е неорганичен анион; и

   R5 е избран от групата, състояща се от водород, формил, алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; характеризиращ се с това, че (А) съединение с обща формула (III) където Rj и R₂ са избрани от групата, състояща се от водород, алкил. който в даден случай е заместени с поне един халоген, алкенил, арил, арилкарбонил, аралкил, алкилкарбонил и аралкилкарбонил, и където X] е избран от групата, състояща се от водород, флуоро, хлоро,бромо,йодо и трет-бутил, (Б) се кондензира! със съединение с обща формула (IV) където R3 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкоксикарбонил, при което групата R3 в даден случай е заместена с поне един халоген, до съединение с обща формула (V), и полученият кондензационен продукт (Шифова база) се редуцира, при което, в случай че R4 е водород, в съединението с обща формула (V) се вкарва В даден случай една N-защитна група, (В) и така полученото съединение с обща формула (V) се циклизира окислително, като взаимодейства с основа и окислител, (Г) и така полученото съединение с обща формула (I), където Y1 и Y2 заедно представляват =О (кетон), се редуцира с литиев три-втор-бутилборхидрид, калиев три-втор-бутилборхидрид, калиев трисиамилборхидрид или с литиев трисиамилборхидрид до съединение с обща формула (I), където Yj означава хидрокси, и рацемичното съединение с обща формула (I), където R4 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил и аралкил, се разделя на съответните енантиомери чрез кристализация с хирална киселина.
2. 2. Метод за получаване на производни на 4а,5,9,10,11,12хексахидро-6Н-бензофуро[За,3,2-е!][2]бензазепин с обща формула, избрана от групата, състояща се от (I) (Π) или на техни соли, където

   R₂, R4, Xi и Х₂ са или еднакви или различни и са избрани от групата, състояща се от водород, флуоро,хлоро,бромо,йодо, хидрокси, алкокси, нисш алкил, който в даден случай е заместен с поне един халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкил-сулфонил и арилсулфонил;

   Y] и Y₂ са или еднакви или различни и са избрани от групата, състояща се от водород, флуоро,хлоро,бромо,йодо,хидрокси, алкокси, нисш алкил, който в даден случай е заместен с поне един халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкил-сулфонил, арилсулфонил, или заедно представляват = О (кетон);

   А е бензеново ядро, което 6 даден случай е заместено поне еднократно с нисш алкил, нисш алкен, нисш алкин, алкокси, флуоро, хлоро,бромо,йодо, алкил, който е заместен с поне един халоген, аралкил, хидрокси, първичен амино, вторичен амино, третичен амино, нитро, нитрил, алкиламино, ариламино, алдехид, карбоксилна киселина и производни на карбоксилната киселина;

   Z е анион на фармацевтично приемлива органична киселина или е неорганичен анион; и

   R5 е избран от групата, състояща се от водород, формил, алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; характеризиращ се с това, че .(А) съединение с обща формула (III) (III) където Rj и R2 са избрани от групата, състояща се от водород, алкил, който е евентуално заместен с поне един халоген, алкенил, арил, арилкарбонил, аралкил, алкилкарбонил и аралкилкарбонил, и където Xj е избран от групата, състояща се от водород, флуоро, хлоро,бромо,йодо и трет-бутил, (Б) се кондензира със съединение с обща формула (IV) (IV) където R3 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкоксикарбонил, при което групата R3 в даден случай е заместена с поне един халоген, до съединение с обща формула (V), (V) и полученият кондензационен продукт (Шифова база) се редуцира, при което, в случай че R4 е водород, в съединението с обща формула (V) се вкарва в даден случай една N-защитна група, (В) и така полученото съединение с обща формула (V) се циклизира окислително, като взаимодейства с основа и окислител, (Г) и така полученото съединение с обща формула (I), където Y1 и Y₂ заедно представляват =О (кетон), се редуцира с диизобутилалуминиев хидрид, натриево-бис-(2-метоксиетокси)алуминиев хидрид или с литиев триетилборхидрид до съединение с обща формула (I), и получените диастереоизомери на съединението с обща формула (I), в които или Yj или Y₂ означава хидрокси, се разделят чрез хроматографичен метод, и рацемичното съединеие с обща формула (I), където R4 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил и аралкил, се разделя на съответните енантиомери чрез кристализация с хирална киселина.
3. 3. Метод за получаване на производни на 4а,5,9,10,11,12хексахидро-6Н-бензофуро[За,3,2-еГ][2]бензазепин с обща формула, избрана от групата, състояща се от или на техни соли, където

   R₂, R4, Xi и Х₂ са или еднакви или различни и са избрани от групата, състояща се от водород, флуоро,хлоро,бромо,йодо, хидрокси, алкокси, нисш алкил, който в даден случай е заместен с поне един халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкил-сулфонил и арилсулфонил;

   Y] и Y₂ са или еднакви или различни и са избрани от групата, състояща се от водород, флуоро,хлоро,бромо,йодо, хидрокси, алкокси, нисш алкил, който евентуално е заместен с поне един халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкил-сулфонил и арилсулфонил, или заедно представляват =0 (кетон);

   А е бензеново ядро, което в даден случай е заместено поне еднократно с нисш алкил, нисш алкен, нисш алкин, алкокси, флуоро, хлоро,бромо,йодо, алкил, който е заместен с поне един халоген, аралкил, хидрокси, първичен амино, вторичен амино, третичен амино, нитро, нитрил, алкиламино, ариламино, алдехид, карбоксилна киселина и производни на карбоксилната киселина;

   Z’ е анион на фармацевтично приемлива органична киселина или е неорганичен анион; и

   R5 е избран от групата, състояща се от водород, формил, алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; характеризиращ се с това, че (А) съединение с обща формула (III) където Rx и R₂ са избрани от групата, състояща се от водород, алкил, който в даден случай е заместен с поне един халоген. алкенил, арил, арилкарбонил, аралкил, алкилкарбонил и аралкилкарбонил, и където Χχ е избран от групата, състояща се от водород, флуоро, хлоро,бромо,йодо и трет-бутил, (Б) се кондензира със съединение с обща формула (IV) (IV) където R3 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкоксикарбонил, при което групата в даден случай R3 е заместен с поне един халоген, до съединение с обща формула (V), (V) и полученият кондензационен продукт (Шифова база) се редуцира, при което, в случай че R4 е водород, в съединението с обща формула (V) се вкарва в даден случай една N-защитна група, (В) и така полученото съединение с обща формула (V) се циклизира окислително, като взаимодейства с основа и окислител, (Г) и така полученото съединение с обща формула (I), където Y1 и Y2 заедно представляват =О (кетон), се превръща в ацетал или в тиоацетал, и така полученият ацетал или тиоацетал се редуцира, и в така полученото съединение от тип нарвединацетал се отцепва ацеталовата или тиоацеталовата група, и рацемично съединение с обща формула (I), където R4 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил и аралкил, се превръща в съответния енантиомер чрез хирално индуцирана кристализация , и и така полученият енантиомер се редуцира с литиев три-вторбутилборхидрид, калиев три-втор-бутилборхидрид, калиев трисиамилборхидрид или с литиев трисиамилборхидрид до съединение с обща формула (I).
4. 4. Метод за получаване на производни на 4а,5,9,10,11,12хексахидро-6Н-бензофуро[За,3,2-еГ][2]бензазепин с обща формула, избрана от групата, състояща се от или на техни соли, където

   R₂. R4, X] и Х₂ са или еднакви или различни и са избрани от групата, състояща се от водород, флуоро,хлоро,бромо,йодо, хидрокси, алкокси, нисш алкил, който в даден случаи е заместен с поне един халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, ара.\килкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкил-сулфонил и арилсулфонил;

   Y] и Y₂ са или еднакви или различни и са избрани от групата, състояща се от водород, флуоро,хлоро,бромо,йодо,хидрокси, алкокси, нисш алкил, който евентуално е заместен с поне един халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкил-сулфонил и арилсулфонил, или заедно представляват =0 (кетон);

   А е бензеново ядро, което в даден случай е заместено поне еднократно с нисш алкил, нисш алкен, нисш алкин, алкокси, флуоро, хлоро,бромо,йодо,алкил, ν, който е заместен с поне един халоген, аралкил, хидрокси, първичен амино, вторичен амино, третичен амино, нитро, нитрил, алкиламино, ариламино, алдехид, карбоксилна киселина и производни на карбоксилната киселина;

   Ζ' е анион на фармацевтично приемлива органична киселина или е неорганичен анион; и

   R5 е избран от групата, състояща се от водород, формил, алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; характеризиращ се с това, че съединение с обща формула (Va) където Rp R₂, R3, R4, Хр Х₂ имат дадените в претенция 1 значения и където Z₃ и Ζ₂ = О, S, N, при което, ако R4 е водород, в съединението с обща формула (Va) се вкарва в даден случай една

   N-защшпна група, се циклизира окислително до съединение с обща формула (1а) (1а) като взаимодейства с база и окислител, (Г) че така полученото съединение с обща формула (I), където Y1 и Y₂ заедно представляват =0 (кетон), се превръща в ацетал или в тиоацетал, и така полученият ацетал или тиоацетал се редуцира, и в така полученото съединение от тип нарвединацетал се отцепва ацеталовата или тиоацеталовата група, и рацемично съединение с обща формула (I), където R4 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил и аралкил, се превръща в съответния енантиомер чрез хирално индуцирана кристализация , и и така получения енантиомер се редуцира с литиев три-вторбутилборхидрид, калиев три-втор-бутилборхидрид, калиев трисиамилборхидрид или с литиев трисиамилборхидрид до съединение с обща формула (I).
5. 5. Метод съгласно една от претенциите 1 до 4, характеризиращ се с това, че кондензационната реакция (етап Б) се провежда в разтворител при температура под обратен хладник и във всеки случай се отделя получаващата се вода.
6. 6. Метод съгласно една от претенциите 1 до 5, характеризиращ се с това, че редукцията на получения в етап Б кондензационен продукт (Шифова база) се провежда с редуктор, който е избран от групата, състояща се от натриев oopxugpug, калиев борхидрид, натриев цианоборхидрид, L1AIH4 и смеси на същите.
7. 7. Метод съгласно една от претенциите 1 до 6, характеризиращ се с това, че в етап В съединението с обща формула (V) или (Va) взаимодейства с основа,която е избрана от l групата, състояща се от натриев хидрогенкарбонат, калиев карбонат, NaOH, КОН и пиридин.
8. 8. Метод съгласно една от претенциите 1 до 7, характеризиращ се с това, че в етап В съединението с обща формула (V) или (Va) взаимодейства с окислител, който е избран от групата, състояща се от РЬ(ОАс)4, КМпОд, железен хлорид, калиев ферицианид и Н2О2.
9. 9. Метод съгласно една от претенциите 1 до 8, характеризиращ се с това, че реакцията в етап В се провежда в разтворител от групата, състояща се от толуен и ксилен.
10. 10. Метод съгласно една от претенциите 3 до 9, характеризиращ се с това, че в етап Г съединението с обща формула (I) или (1а), където Yj и Y₂ заедно означават =О (кетон), се превръща в ацетал или тиоацетал, като съединението с обща формула (I) или (1а) взаимодейства със съединение от групата, състояща се от алкохол Rg-OH и тиол Rg-SH, където Rg е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил, при което Rg е евентуално заместен с поне един халоген.
11. 11. Метод съгласно една от претенциите 3 до 9, характеризиращ се с това, че в етап Г съединението с обща формула (I) или (1а), където Yj и Y₂ заедно означават =О (кетон), се превръща в ацетал или тиоацетал, като съединението с обща формула (I) взаимодейства с диол Rg(OH)₂ или дитиол R6(SH)2, при което Rg има дадените в претенция 10 значения.
12. 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че в етап Г, за да се получи ацетал, се взаимодейства с пропиленгликол.
13. 13. Метод съгласно една от претенциите 3 до 12, характеризираш, се с това, че ацеталът или тиоацеталът се редуцира с редуктор от групата, състояща се от натриев борхидрид, калиев борхидрид, натриев цианоборхидрид, НАИ-Ц, литиев три-втор-бутилборхидрид, диизобутилалуминиев хидрид, натриево-бис-(2-метоксиетокси)алуминиев хидрид, калиев тривтор-бутилборхидрид, калиев трисиамилборхидрид, литиев трисиамилборхидрид, литиев триетилборхидрид, 9борабицикло(3.3.1)нонан, Zn/CaC12 и смеси на същите.
14. 14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че редукторът е L1AIH4.
15. 15. Метод съгласно една от претенциите 1 до 14, характеризиращ се с това, че полученото съединение е четвъртичната амониева сол с обща формула (II).
16. 16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че Z' е избран от групата, състояща се от тартрат, лактат, цитрат, ацетат, малеинат, флуорид, хлорид, бромид, йодид, сулфат, фосфат и хлорат.
17. 17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че R], R2 и R3 са избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил, при което Ri, R2 и R3 в даден случай са заместени с поне един халоген.
18. 18. Метод съгласно една от претенциите 1 до 16, характеризиращ се с това, че R4 и R5 са избрани от групата, състояща се от водород, формил, алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил при което R4 и R5 в даден случай са заместени с поне един халоген.
19. 19. Метод съгласно една от претенциите 1 до 18, характеризиращ се с това, че Хд и Х₂ са избрани от групата, състояща се от водород, флуоро,хлоро,бромо,йодо и трет-бутил.
20. 20. Метод съгласно една от претенциите 1 до 19, характеризиращ се с това, че азотът в съединението с обща формула (V) или (Va) преди окислението се защитава чрез вкарване на съединение, избрано от групата, състояща се от формил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, аралкилоксикарбонил алкилсулфонил, аралкилсулфонил и арилсулфонил.
21. 21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че една формилова група се въвежда, като съединението с общата формула (V) или (Va) реагира с 1- до 50-кратно моларно количество етилформиат в присъствие на каталитично количество мравчена киселина.
22. 22. Метод съгласно една от претенциите 1 до 21, характеризиращ се с това, че съединение с общата формула (V), където

    Rj, R₂ и R3 са избрани от групата, състояща се от водород, алкил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил;

    Хд е бромо;

    Х₂ е водород;и

    R4 е избран от групата водород, формил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил и арилсулфонил, се получава, като съединение с общата формула (V)

    RiO

    OR₃ (V) r₂o където Ry означава CHO, a Xj означава водород, взаимодейства c бромиращ реактив.
23. 23. Метод съгласно една от претенциите 1 до 22, характеризиращ се с това, че съединение с общата формула (V)

    RiO (V) където R₂ е избран от групата водород, алкил, арил, арилкарбонил, аралкил, алкилкарбонил и арилкарбонил;

    Х1 е избран от групата водород, флуоро, хлоро, бромо, йодо и трет-бутил;

    R4 е избран от групата водород, формил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил и арилсулфонил; и

    R3 е водород;

    циклизира до съединение с общата формула (I), в която

    R₂, R4 и Xi имат значенията, дадени по-горе;

    Х₂ означава водород или бромо; и

    Y1 и Y₂ са заедно кислород (кетон); като взаимодейства с основа и окислител.
24. 24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че окислителното циклизиране се провежда в присъствие на тетраалкиламониев хлорид, като аликват, кронетер, аскорбинова киселина, меден хлорид или трифлуороцетна киселина или на техни смеси.
25. 25. Метод за монометилиране на съединение с общата формула (I), характеризиращ се с това, че съединение с общата формула (I) където R₄ е водород

    R2, Xi и Х2, са или еднакви, или различни и са избрани от групата водород, флуоро,хлоро,бромо,йодо, хидрокси, алкокси, нисш, алкил, евентуално заместен с поне един халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилокси-карбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфонил;

    Yj и Y2 са или еднакви, или различни и са избрани от групата водород, флуоро,хлоро,бромо,йодо,хидрокси, алкокси, нисш, алкил, евентуално заместен с поне един халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкил-сулфонил, арилсулфонил или заедно означават =О (кетон);

    А означава бензеново ядро, което евентуално е заместено поне еднократно с нисш алкил, нисш алкен, нисш алкин, алкокси, флуоро, хлоро, бромо, йодо, алкил, който е заместен с поне един халоген, аралкил, хидрокси, първичен амино, вторичен амино, третичен амино, нитро, нитрил, алкиламино, ариламино, алдехид, карбоксилна киселина и производни на карбоксилната киселина; се метилира с мравчена киселина и формалдехид.
26. 26. Метод за дебромиране на съединение с общата формула (I), характеризиращ се с това, че съединението с общата формула (I) където Xj е бромо;

    R₂, R4 и Х₂, са или еднакви, или различни и са избрани от групата водород, флуор, хлор, бром, йод, хидрокси, алкокси, нисш, алкил, евентуално заместен с поне един халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкил-сулфонил и арилсулфонил;

    Yj и Y₂ са или еднакви, или различни и са избрани от групата водород, флуор, хлор, бром, йод, хидрокси, алкокси, нисш, алкил, евентуално заместен с поне един халоген, нисш алкенил, нисш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилокси карбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкил-сулфонил, арилсулфонил или заедно означават =О (кетон);

    А означава бензеново ядро, което евентуално е заместено поне еднократно с нисш алкил, нисш алкен, нисш алкин, алкокси, флуор, хлор, бром, йод, алкил, който е заместен с поне един халоген аралкил, хидрокси, първичен амино, вторичен амино, третичен амино, нитро, нитрил, алкиламино, ариламино, алдехид, карбоксилна киселина и производни на карбоксилната киселина; за дебромирането взаимодейства със смес, състояща се от

    а) мравчена киселина, триетиламин и паладий/активен въглен или

    б) цинк на прах и СаС1₂ в алкохол.
27. 27. Метод за получаване на съединение от типа Nдеметилбромогалантамин и N-деметилепибромогалантамин, характеризиращ се с това, че съединение с общата формула (I) къдетоЩ е алкил;

    Χχ ебромо;

    R4 е СНО;

    Х₂ е водород;

    Υχ и Υ₂ =0 (кетон) и където

    А означава бензеново ядро, което евентуално е заместено поне еднократно с нисш алкил, нисш алкен, нисш алкин, алкокси, флуор, хлор, бром, йод, алкил, който е заместен с поне един халоген аралкил, хидрокси, първичен амино, вторичен амино, третичен амино, нитро, нитрил, алкиламино, ариламино. алдехид, карбоксилна киселина и производни на карбоксилната киселина, се редуцира.
28. 28. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че редукцията се провежда с диизобутилалуминиев хидрид, натриево-бис-(2-метоксиетокси)алуминиев хидрид или литиев триетилборхидрид, литиев три-втор-бутилборхидрид, калиев три-втор-бутилборхидрид, калиев трисиамилборхидрид или с литиев трисиамилборхидрид.
29. 29. Метод съгласно една от претенциите 1 до 24, характеризиращ се с това, че хиралната киселина е избрана от групата, състояща се от дибензоилвинена киселина, ди-ртолуолил-винена киселина, винена киселина, лимонена киселина, камфорова киселина, камфанова киселина, комфорсулфонова киселина или бадемова киселина.
30. 30. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че хиралната киселина е избрана от групата, състояща се от ( + )дир-толуоил-О-винена киселина и (-)ди-р-толуоил-Ь-винена киселина.
31. 31. Метод съгласно една от претенциите 3 до 30, характеризиращ се с това, че Yj и Y₂ са избрани от групата, състояща се от СЖб и ОВдО; Xj е бром, a R4 е СНО.
32. 32. Съединения, избрани от групата

    а) бромогалантамин с формула

    ОН

    б) епибромогалантамин с формула

    N- деметилбромогалантамин с формула

    г) N-деметилепибромогалантамин с формула

    д) δροΜ-Ν-формилнарВединпропиленгликолов ацетал с формула

    е) нарвединпропиленгликолов ацетал с формула

    ж) бромо-М-формилнарвединетиленаликолов ацетал с формула

    з) нарвединетиленгликолов ацетал с формула

    и) О-(2-хидроксиетил)-галантамин с формула

    й) бромо-Х-деметилнарвединетиленгликолов ацетал с формула

    к) бромо-М-бензилнарвединетиленгликолов ацетал с формула

    л) 6poMO-N-geMemuAHap6eguH с формула