EP1210081A2 - Wirkstoffkombination enthaltend clonidin und pramipexol - Google Patents

Wirkstoffkombination enthaltend clonidin und pramipexol

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EP1210081A2
EP1210081A2 EP00951485A EP00951485A EP1210081A2 EP 1210081 A2 EP1210081 A2 EP 1210081A2 EP 00951485 A EP00951485 A EP 00951485A EP 00951485 A EP00951485 A EP 00951485A EP 1210081 A2 EP1210081 A2 EP 1210081A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
combination according
ingredient combination
clonidine
combination
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00951485A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Michael Brecht
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1210081A2 publication Critical patent/EP1210081A2/de
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
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    • A61K31/425—Thiazoles
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia

Definitions

  • the invention relates to a new active ingredient combination of pramipexole and clonidine for the more effective treatment of restless leg syndrome (RLS).
  • RLS restless leg syndrome
  • Restless Leg Syndrome is a neurological disorder that mainly manifests itself in leg disorders such as tingling, pulling, tearing, itching, burning, cramps or pain and triggers the irresistible urge to move. These disorders frequently occur when the person concerned is resting. Especially at night when sleeping, these emotional disorders and the consequent urge to move lead to restlessness and sleep disorders.
  • the RLS occurs at all ages, with the frequency increasing in older age. The prevalence in the general population is around 5%. Because of the characteristics of the symptoms, RLS is one of the most common causes of sleep disorders. In 20-40 year olds, the RLS in 7%, in 40-60 year olds in 18% and in those over 60 in 33% cause sleep-wax disorders.
  • L-DOPA levodopa
  • the dopamine agonists examined include: bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole and ropinirole. All of these dopamine agonists were found to be effective. There are no study results on long-term therapy with dopamine agonists, so that the question of the loss of effectiveness after long-term use (tachyphylaxis) cannot yet be answered.
  • the disadvantage of dopamine agonists is the occurrence of side effects such as nausea, vomiting, dizziness, hypotension, constipation, insomnia, which usually occur initially and depending on the dose.
  • Benzodiazepines and opiates are also effective in RLS. However, due to the risk of dependency and the development of tolerance, these substances are only available for therapy to a limited extent.
  • Carbamazepine has only been tested in a few partially open studies in the indication RLS. It only leads to partial freedom from symptoms and is currently not considered a suitable means of treating the RLS.
  • the present invention therefore relates to a combination of active substances for the treatment of restless leg syndrome, which contains clonidine or one of its pharmacologically acceptable salts and pramipexole or a corresponding pharmacologically acceptable salt thereof and overcomes the disadvantages of the monotherapies known from the prior art.
  • the advantage of the invention is, inter alia, that the combined administration of clonidine influences the action of the dopamine agonist pramipexole synergistically (or vice versa) in the sense of an increase in activity, so that even low doses of both active ingredients are sufficient to improve the patient's condition without that intolerable side effects occur.
  • the combined administration of pramipexole with clonidine also leads to better responsiveness and a higher responder rate in patients with RLS.
  • the extent to which the additional administration of clonidine can cancel out any tachyphylaxis that may occur with dopaminergic therapeutic agents is not yet known, but is suspected.
  • the two active ingredients clonidine and pramipexole are preferably used as the hydrochloride.
  • other pharmacologically acceptable salts or the neutral compounds can also be used.
  • the active ingredient combination according to the invention it is not necessary for both active ingredients to be in the form of a salt, especially same salt (for example as hydrochloride) can be used.
  • the two active ingredients can be used both as neutral compounds, as two different salts or as a combination of a salt of one active ingredient and the neutral other
  • Active ingredient can be used.
  • the active substance combination according to the invention can be formulated in accordance with the conventional pharmaceutical processes known from the prior art so that it can be administered orally, spinally, anal, intravenously, by inhalation, subcutaneously or transdermally. Oral and transdermal application forms are preferred.
  • Oral administration can take the form of a tablet, powder, powder in a capsule (e.g. hard gelatin capsule), solution or suspension.
  • the active substance combination according to the invention is given as a solution.
  • the anal application takes place via suppositories.
  • the active ingredient combination can be in the form of a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • the active ingredient can be applied to the skin either as an ointment or cream, but is preferably administered via a plaster.
  • the active ingredient or combination of active ingredients can either be delivered directly to the outer skin layer or it can be embedded as a solution or as a gel, e.g. in a polymer matrix, using a transdermal patch, via microneedles or microcuts that penetrate the stratum corneum of the skin released directly into the deeper layers of skin.
  • a transdermal patch with micro-cutting edges or micro-spikes is disclosed, for example, in patent application WO 97/03718.
  • Patent application WO 91/07998 describes a method by means of which active ingredients can be applied transdermally in an improved manner by adjusting a certain pH of the skin.
  • the delivery is controlled electronically, possibly under the control of the blood plasma level by sensors or microsensors, which can be integrated in the plaster or are communicatively connected to it, so that the blood plasma level can be set in a targeted manner according to the individual need and consequently a constant delivery is not mandatory is required.
  • the two active ingredients can be present in a separate formulation (for example, each in a capsule or in each case as a tablet), in a single formulation, but separated from one another (for example in a capsule with two chambers), or they are in a single formulation mixed before (eg in the form of a tablet or in a capsule with only one chamber).
  • the two active ingredients are each formulated independently of one another, the two formulations can be offered in the form of a combination pack (kit).
  • the two substances are administered via the same route of administration, but combinations of formulations in which the two active compounds are administered via separate routes of administration can also be used.
  • clonidine can be administered orally while pramipexole is transdermal, e.g. is applied over the transdermal patch described above.
  • preferred formulations are those in which the two active compounds are administered via the same route of administration.
  • the two active ingredients are advantageously formulated together in one application form.
  • the two active substances can either be given in a separate patch, in a common patch, but both active substances are stored separately within the patch, or they are present as a mixture in one patch.
  • the active substance formulation according to the invention is prepared in accordance with the methods known from the prior art and can accordingly contain the formulation constituents which are known in the relevant field.
  • it can contain other pharmacologically active substances or cosmetic additives.
  • an almost simultaneous or overlapping intake or administration is preferred.
  • oral administration for example, within 1 hour, preferably within 15 minutes.
  • the amount of the clonidine or the pharmacologically acceptable salt of the formulation according to the invention per single dose, based on clonidine, corresponds to an oral administration of 0.01 to 1.0 mg, preferably 0.05 to 0.5 mg and very particularly preferably 0.075 to 0 , 3 mg.
  • the amount of pramipexole or its pharmacologically acceptable salt corresponds to an oral dose of 0.05-2 mg, preferably 0.08-1.0 mg, particularly preferably 0.088-0.7 mg, per single dose, based on the neutral compound.
  • the exact amount of the active ingredients can be determined simply
  • both patients were treated with pramipexole, namely 0.088 mg two hours before bedtime.
  • the daily dose had to be increased to 0.36 mg at weekly intervals, in the patient to 0.27 mg.
  • the symptoms had improved in both patients, but there was no difference between the two patients and the previous therapy.
  • both patients were treated with a combination of 0.088 mg pramipexole and 0.075 mg clonidine. After the first night, both patients reported a clear alleviation of the symptoms. After 7 days, the
  • Pramipexole and clonidine showed in both patients by the end of the

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wikstoffkombination bestehend aus Clonidin und Pramipexol zur Behandlung des Restless Leg Syndroms.

Description

Wirkstoffkombination mit Clonidin
Die Erfindung betrifft eine neue Wirkstoffkombination aus Pramipexol und Clonidin zur effektiveren Behandlung des Restless Leg Syndroms (RLS).
Hintergrund zur Erfindung
Das Restless Leg Syndrom ist eine neurologische Erkrankung, welche sich hauptsächlich durch Gefühlsstörungen der Beine, wie Kribbeln, Ziehen, Reißen, Jucken, Brennen, Krämpfe oder Schmerzen äußert und bei dem Betroffenen den unwiderstehlichen Drang auslöst, sich zu bewegen. Gehäuft treten diese Störungen auf, wenn sich der Betroffene ausruht. Besonders nachts beim Schlafen führen diese Gefühlsstörungen und der in Folge auftretende Bewegungsdrang zu Ruhelosigkeit und Schlafstörungen.
Das RLS tritt in allen Altersstufen auf, wobei die Häufigkeit im höheren Lebensalter zunimmt. Die Prävalenz in der Allgemein-Bevölkerung liegt bei ca. 5%. Aufgrund der Charakteristik der Symptome ist das RLS eine der häufigsten Ursachen von Schlafstörungen. Bei 20-40J ährigen ist das RLS in 7%, bei 40-60J ährigen in 18% und bei über 60-jährigen in 33% Ursache für Schlaf-Wachstörungen.
Wenn die Schlaf- bzw. Lebensqualität des Patienten zunehmend durch RLS eingeschränkt ist oder die Patienten an Tagesmüdigkeit leiden, ist die Indikation zur Therapie gegeben. Eine Therapiebedürftigkeit tritt in der Regel im Alter von 40-50 Jahren ein.
In Therapiestudien zeigten Monotherapien mit Dopaminagonisten, Opiaten, Benzodiazepinen, Carbamazepin, Clonidin oder die Kombinationsgabe von Levodopa (L-DOPA) in Kombination mit einem Dopadecarboxylasehemmer unterschiedliche Erfolge. Über Anwendungen von L-DOPA bei RLS liegen die meisten Arbeiten vor. Bei dessen Langzeittherapie kommt es zu einer deutlichen Beschwerdeabnahme mit Verbesserung der Lebens- und Schlafqualität. Der Nachteil der L-DOPA-Therapie besteht jedoch darin, daß bei manchen Patienten die Wirkung nachläßt und/oder eine Verschiebung der RLS-Beschwerden in die Morgenstunden (Rebound) oder in die Nachmittagsstunden (Augmentation) auftritt. Für einzelne Dopaminagonisten wurden Kurzzeittherapie-Studien durchgeführt. Zu den untersuchten Dopaminagonisten zählen: Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol und Ropinirol. Es zeigte sich, daß alle diese Dopaminagonisten wirksam sind. Studienergebnisse zur Langzeittherapie mit Dopaminagonisten liegen bisher nicht vor, so daß die Frage des Wirkverlustes nach Langzeiteinnahme (Tachyphylaxie) noch nicht beantwortet werden kann. Nachteil der Dopaminagonisten ist das Auftreten von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Hypotonie, Obstipation, Schlaflosigkeit, die in der Regel initial und dosisabhängig auftreten.
Die Verwendung des Antiparkinsonmittels Pramipexol, (S)-2-Amino-6-n-propylamino- 4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol, einem D2/D3 Agonisten (Dopaminagonist), zur Behandlung des RLS wird in der WO 98/31362 beschrieben auf die hiermit inhaltlich in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Benzodiazepine und Opiate sind ebenfalls wirksam bei RLS. Wegen der Gefahr der Abhängigkeit und der Toleranzentwicklung stehen diese Substanzen jedoch nur eingeschränkt für eine Therapie zur Verfügung.
Carbamazepin wurde nur in wenigen teils offenen Studien in der Indikation RLS geprüft. Es führt nur zur partiellen Beschwerdefreiheit und gilt derzeit nicht als geeignetes Mittel zur Behandlung des RLS.
Die Wirkung von Clonidin, 2-(2,6-Dichloranilino)-4,5-dihydroimidazol, das ursprünglich als Antihypertonikum und Miotikum entwickelt wurde, bei der Behandlung von RLS wurde in 4 offenen Studien, 2 doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien und in einer single case study untersucht. Die Tagesdosen lagen zwischen 0,1 - 0,9 mg. Die Patienten berichteten über eine Abnahme (statistisch signifikant) sensibler Symptome wie Pararsthesien, des Bewegungsdrangs und einer Müdigkeit während des Tages. Bei den objektiven polysomnographischen Meßparametern wurde zwar die Einschlaflatenz verkürzt, die Schlafqualität, Häufigkeit des Aufwachens oder die periodischen Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) wurden dagegen nicht beeinflußt. Da als Monotherapie wirksamere Substanzen zur Verfügung stehen, wird derzeit Clonidin als alternative Therapieform nur bedingt empfohlen. Ein weiterer Nachteil der meisten Monotherapien besteht auch darin, daß die Menge des entsprechenden Wirkstoffs mit der Zeit gesteigert werden muß, um den therapeutischen
Erfolg zu sichern.
Überraschenderweise hat es sich jetzt gezeigt, daß die kombinierte Gabe von Clonidin bzw. dessen Hydrochlorid zusammen mit Pramipexol bzw. dessen Hydrochlorid zu einem unerwarteten synergistischen Effekt im Hinblick auf die Suppression der RLS-Symptomatik führt. Es wurde nämlich gefunden, daß in Kombination jeder der beiden Wirkstoffe deutlich niedrieger dosiert werden kann, als in der jeweiligen Monotherapie. Dabei wird bei der Kombinationstherapie bereits innerhalb von kurzer Zeit eine deutlichere Verbesserung des Zustands der RLS-Patienten erreicht, als durch die jeweilige Monotherapie erreicht wurde, selbst wenn diese über einen längeren Zeitraum und mit höheren Dosen durchgeführt wurde.
Beschreibung der Erfindung
Daher betrifft die vorliegende Erfindung eine Wirkstoffkombination zur Behandlung des Restless Leg Syndroms, welche Clonidin bzw. eines seiner pharmakologisch verträglichen Salzes und Pramipexol bzw. einem entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salz davon beinhaltet und die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Monotherapien überwindet.
Der Vorteil der Erfindung liegt unter anderem darin, daß die kombinierte Gabe von Clonidin die Wirkung des Dopaminagonisten Pramipexol synergistisch (oder vice versa) im Sinne einer Wirkungsverstärkung beeinflußt, so daß bereits niedrige Dosen beider Wirkstoffe ausreichen, um das Befinden des Patienten zu verbessern, ohne daß dabei intolerable Nebenwirkungen auftreten. Auch führt die kombinierte Gabe von Pramipexol mit Clonidin zu einer besseren Ansprechbarkeit und eine höhere Responderrate bei den Patienten mit RLS. Inwieweit die zusätzliche Gabe von Clonidin eine bei dopaminergen Therapeutika eventuell eintretenden Tachyphylaxie wieder aufheben kann, ist bisher noch nicht bekannt, wird aber vermutet.
Bevorzugt werden die beiden Wirkstoffe Clonidin und Pramipexol als Hydrochlorid eingesetzt. Jedoch können auch andere pharmakologisch verträgliche Salze oder die neutralen Verbindungen eingesetzt werden. Für die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination ist es jedoch nicht notwendig, daß beide Wirkstoffe in Form eines Salzes, insbesondere des gleichen Salzes (z.B. jeweils als Hydrochlorid) verwendet werden. Die beiden Wirkstoffe können gleichermaßen sowohl als neutrale Verbindungen, als jeweils zwei verschiedene Salze oder als Kombination aus einem Salz des einen Wirkstoffs und dem neutralen anderen
Wirkstoff eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination kann gemäß den gängigen aus dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Verfahren so formuliert werden, daß sie oral, spinal, anal, intravenös, inhalativ, subcutan oder transdermal appliziert werden kann. Bevorzugt sind orale und transdermale Applikationsformen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Bei spinalen, intravenösen und subcutanen Applikationen wird die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination als Lösung gegeben. Die anale Applikation erfolgt über Suppositorien. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wäßrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen. Bei der transdermalen Applikation kann der Wirkstoff entweder als Salbe oder Creme auf die Haut aufgetragen werden, bevorzugt wird er jedoch über ein Pflaster verabreicht.
Im Fall der Pflaster kann der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffkombination entweder direkt an die äußere Hautschicht abgegeben werden oder er wird mittels eines transdermalen Pflasters als Lösung oder als Gel, z.B. in einer Polymermatrix eingebettet, über Mikronadeln oder Mikroschneiden, die das Stratum Corneum der Haut durchdringen direkt in die tiefer liegenden Hautschichten abgegeben. Solch ein transdermales Pflaster mit Mikroschneiden oder Mikrostacheln ist beispielsweise in der Patentanmeldung WO 97/03718 offenbart. Die Patentanmeldung WO 91/07998 beschreibt ein Verfahren mittels dessen Wirkstoffe durch Einstellen eines bestimmten pH-Werts der Haut verbessert transdermal appliziert werden können. Die US 5,112, 842, bzw. deren europäisches Pendant EP 0428038, offenbaren ein transdermales Pflaster zur Applikation von Pramipexol. Auf alle drei Patentschriften wird hiermit ausdrücklich inhaltlich Bezug genommen, um zu verdeutlichen, wie die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination mittels eines transdermalen Pflasters appliziert werden kann. Beide Arten der oben beschriebenen Pflaster (mit und ohne Mikroschneiden oder Mikrostacheln) geben den Wirkstoff kontinuierlich an bzw. in die Haut ab, so daß Konzentrationsspitzen und die damit verbundenen möglichen Nebenwirkungen vermieden werden. Die Abgabe des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination kann passiv oder aktiv erfolgen. Ein aktiver Transport kann rein mechanisch, elektrisch, osmotisch oder über Iontophorese erfolgen. Gegebenenfalls wird die Abgabe elektronisch gesteuert, gegebenenfalls unter Kontrolle des Blutplasmaspiegels durch Sensoren oder Mikrosensoren, die in dem Pflaster integriert sein können oder mit ihm kommunikativ in Verbindung stehen , wodurch der Blutplasmaspiegel je nach individueller Bedürftigkeit gezielt eingestellt werden kann und demzufolge eine stetige Abgabe nicht zwingend erforderlich ist.
In allen Fällen können die beiden Wirkstoffe in einer jeweils eigenständigen Formulierung vorliegen (z.B. je in einer Kapsel oder jeweils als Tablette), in einer einzigen Formulierung, darin jedoch voneinander getrennt (z.B. in einer Kapsel mit zwei Kammern) oder sie liegen in einer einzigen Formulierung vermischt vor (z.B. in Form einer Tablette oder in einer Kapsel mit nur einer Kammer).
In dem Fall, in dem die beiden Wirkstoffe jeweils unabhängig voneinander eigenständig formuliert sind, können die beiden Formulierungen in Form einer Kombinationspackung angeboten werden (Kit).
Es ist nicht zwingend, daß die beiden Stoffe über den gleichen Applikationsweg gegeben werden, sondern es können auch Kombinationen von Formulierungen eingesetzt werden, bei denen die beiden Wirkstoffe über getrennte Applikationswege verabreicht werden. Beispielsweise kann Clonidin oral verabreicht werden, während Pramipexol transdermal, z.B. über das oben beschriebene transdermale Pflaster appliziert wird. Bevorzugt sind jedoch solche Formulierungen, bei denen die beiden Wirkstoffe über den gleichen Applikationsweg gegeben werden. Vorteilhafterweise werden die beiden Wirkstoffe gemeinsam in einer Applikationsform formuliert.
Im Fall der transdermalen Pflaster können beispielsweise die beiden Wirkstoffe entweder je in einem separaten Pflaster gegeben werden, in einem gemeinsamen Pflaster, wobei beide Wirkstoffe jedoch innerhalb des Pflasters getrennt gelagert sind, oder sie liegen als Gemisch in einem Pflaster vor. Analoges gilt für die anderen oben beschriebenen Applikationsformen. Die erfindungsgemäße Wirkstoffformulierung wird je nach Applikationsart gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zubereitet und kann demgemäß die aus dem entsprechenden Fachgebiet einschlägig bekannten Formulierungsbestandteile beinhalten.
Daneben kann sie weitere pharmakologisch aktive Substanzen oder kosmetische Zusatzstoffe beinhalten.
Unabhängig von der Applikationsart wird eine annähernd zeitgleiche oder sich überlappende Einnahme oder Verabreichung bevozugt. Im Fall einer oralen Gabe beispielsweise innerhalb von 1 Stunde, bevorzugt innerhalb von 15 Minuten.
Die Menge des Clonidins bzw. des pharmakologisch verträglichen Salzes der erfindungsgemäßen Formulierung pro Einmaldosis bezogen auf Clonidin entspricht einer oralen Gabe von 0,01 bis 1,0 mg, bevorzugt von 0,05 bis 0,5 mg und ganz besonders bevorzugt von 0,075 bis 0,3 mg.
Die Menge des Pramipexols bzw. dessen pharmakologisch akzeptablen Salzes entspricht pro Einzeldosis bezogen auf die Neutralverbindung einer oralen Gabe von 0,05 - 2 mg, bevorzugt 0,08 - 1,0 mg, insbesondere bevorzugt 0,088 - 0,7 mg.
Bei der transdermalen Applikation kann aufgrund der kontinuierlichen Gabe eine andere
Menge verabreicht werden, um die entsprechend wirksame Blutplasmakonzentration einzustellen.
Je nach Applikationsformen läßt sich die genaue Menge der Wirkstoffe durch einfache
Versuche ermitteln.
Beispiel
Es wurden 2 Patienten (55 Jahre männlich und 67 Jahre weiblich) mit RLS mit einer Kombinationstherapie von Pramipexol und Clonidin behandelt. 1. Therapeutische Vorgeschichte:
Beide Patienten litten unter massiven Schlafstörungen seit über 15 Jahren und wurden in der Vorgeschichte mit L-DOPA, Benzodiazepinen (Brotizolam, Oxazepam), Carbamazepin und Bromocriptin bzw. Pergolid behandelt. Die Beschwerden (Mißempfindungen, Krämpfe und Schmerzen in den Beinen, der Bewegungsdrang, die Ein- und Durchschlafstörungen wie auch die Tagesmüdigkeit und Erschöpfungszustände besserten sich zwar deutlich, die beiden Patienten waren aber nie beschwerdefrei. Bei beiden Patienten kam es unter L-DOPA zu der typischen Augmentation während des Tages, die nach Umsetzen auf einen Dopaminagonisten verschwand. Aufgrund der Nebenwirkungen wie Übelkeit, gastrointestinale Beschwerden und Schwindel war eine weitere Dosissteigerung von Pergolid oder Bromocriptin nicht möglich. Brotizolam und Oxazepam besserten vor allem die Ein- und Durchschlafstörungen, beide Substanzen konnten aber wegen der Gefahr der Abhängigkeit nur für eine begrenzte Zeit verordnet werden.
Nach langsamer, vollständiger Beendigung der bisherigen Therapie wurden beide Patienten mit Pramipexol behandelt und zwar mit 0,088mg zwei Stunden vor dem Schlafengehen. Bei dem Patienten mußte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen auf 0,36mg, bei der Patientin auf 0,27mg erhöht werden. Die Beschwerden hatten sich zwar bei beiden Patienten gebessert, ein Unterschied zu der früheren Therapie wurde jedoch von beiden Patienten nicht angegeben.
Bei beiden Patienten wurde Pramipexol langsam reduziert und schließlich abgesetzt und ein Therapieversuch mit Clonidin unternommen. Das Clonidin wurde ebenfalls zunächst mit einer Einmalgabe von 0,075mg zwei Stunden vor dem Schlafengehen verordnet und in Abständen von 3 Tagen um jeweils 0,075mg erhöht. Der Patient erhielt schließlich 0,225mg, die Patientin 0,45mg Clonidinhydrochlorid als Einmalgabe vor dem Schlafen, wobei beide Patienten angaben, kaum noch Paraesthesien zu verspüren, der Bewegungsdrang hatte sich ebenfalls gebessert, die Schlafqualität, die Anzahl des nächtlichen Aufwachens hätten sich jedoch nicht wesentlich verändert. Wegen teilweise intolerablen Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Mundtrockenheit, Schwindel, Obstipation baten beide Patienten, das Clonidin wieder abzusetzen. 2. Behandlung mit einer Kombinationstherapie Clonidin und Pramipexol
Nach langsamer, vollständiger Beendigung der Clonidin-Therapie und einer Therapiepause von ca. 1 Woche wurden beide Patienten mit einer Kombination von 0,088mg Pramipexol und 0,075mg Clonidin behandelt. Bereits nach der 1. Nacht berichteten beide Patienten über ein deutliches Nachlassen der Symptome. Nach 7 Tagen wurde bei beiden Patienten die
Pramipexol-Dosis auf 0,18mg und die Clonidin-Dosis auf 0,150mg zwei Stunden vor dem
Schlafengehen erhöht. Am Ende der 2. Behandlungswoche berichteten beide Patienten, daß praktisch alle subjektiven Symptome wie Kribbeln, Krämpfe, Schmerzen in den Beinen, die
Ruhelosigkeit der Beine während der Nacht, die Ein- und Durchschlafstörungen nicht mehr vorhanden oder auf ein tolerables Minimum reduziert waren, so daß ihre tägliche
Lebensqualität nicht mehr negativ beeinflußt war. Die kombinierte Anwendung von
Pramipexol und Clonidin zeigte bei beiden Patienten bis zum Ende des
Beobachtungszeitraums von ca. 3 Monaten keine Wirkungsabschwächung.

Claims

Patentansprüche
1. Wirkstoffkombination zur Behandlung des Restless Leg Syndroms bestehend aus Clonidin oder einem seiner pharmakologisch verträglichen Salze und Pramipexol oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon.
2. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Clonidin bzw. dessen pharmakologisch verträglichen Salzes pro Einzeldosis bezogen auf Clonidin einer oralen Gabe von 0,01 bis 1,0 mg, bevorzugt von 0,05 bis 0,5 mg und ganz besonders bevorzugt von 0,075 bis 0,3 mg entspricht.
3. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Pramipexols bzw. dessen pharmakologisch verträglichen Salzes pro Einzeldosis bezogen auf die Neutralverbindung einer oralen Gabe von von 0,05 - 2 mg, bevorzugt 0,08 - 1,0 mg, insbesondere bevorzugt 0,088 - 0,7 mg entspricht.
4. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe je als einzelne Tabletten formuliert sind.
5. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe in einer einzigen Tablette formuliert sind.
6. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe in einer Kapsel gemischt oder separiert voneinander formuliert sind.
7. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe als Lösung oder als Gel in einem transdermalen Pflaster formuliert sind.
8. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1, 2, 3 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe gemeinsam in einem transdermalen Pflaster gelagert sind.
. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1, 2, 3 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe voneinander getrennt in einem einzigen transdermalen Pflaster gelagert sind.
10. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß einer der beiden Wirkstoffe als Tablette oder Kapsel und der andere als Pflaster formuliert ist.
11. Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Restless Leg Syndroms.
EP00951485A 1999-08-19 2000-08-09 Wirkstoffkombination enthaltend clonidin und pramipexol Withdrawn EP1210081A2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

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