CZ2002515A3 - Kombinace účinných látek obsahující klonidin - Google Patents
Kombinace účinných látek obsahující klonidin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002515A3 CZ2002515A3 CZ2002515A CZ2002515A CZ2002515A3 CZ 2002515 A3 CZ2002515 A3 CZ 2002515A3 CZ 2002515 A CZ2002515 A CZ 2002515A CZ 2002515 A CZ2002515 A CZ 2002515A CZ 2002515 A3 CZ2002515 A3 CZ 2002515A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active ingredient
- ingredient combination
- active
- combination according
- clonidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká kombinace účinných látek, která sestává z pramipexolu a klonidinu, pro účinnější léčbu syndromu neklidné nohy (Restless Leg Syndrom - RLS).
Dosavadní stav techniky
Syndrom neklidné nohy je neurologické onemocnění, které se hlavně projevuje rušivými pocity nohou, jako je svědění, tahání, cukání, svrbění, pálení, křeče nebo bolení, a u postiženého vyvolávají nesnesitelný motorický neklid. Nejčastěji se tyto poruchy projevují, když postižený odpočívá. Zvláště v noci při spánku způsobují tyto rušivé pocity motorický neklid a jeho následkem vznikají poruchy spánku.
RLS vzniká u všech věkových skupin, přičemž četnost narůstá ve vyšším věku života. Prevalence (Právalenz) u běžné populace je ca. 5%. Na základě charakteristiky příznaků je RLS jedna z nejčastějších příčin poruch spánku. U 20-40. letých je RLS ze 7%, u 40-60. letých z 18% a u 60. a víceletých z 33% příčinou poruch spánku.
Když se kvalita spánku a života u pacientů stále více omezuje nebo si pacienti stěžují na celodenní únavu, je tím dán podnět léčbě. Nutnost léčby nastává zpravidla ve stáří 40-50 let.
* ·» φ-φ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφ φφ φφφφ φφ φφφφ
V terapeutických studiích prokázaly monoléčby agonisty dopaminu, opiáty, benzodiazepiny, karbamazepinem, klonidinem nebo kombinací dávek levodopa (L-DOPA) v kombinaci s inhibitorem dopadekarboxylázy různé úspěchy. Použitím L-DOPA u onemocnění RLS se zabývá většina prací.
Při dlouhodobé léčbě dochází k významnému úbytku potíží a ke zlepšení kvality života a spánku. Nevýhoda terapie L-DOPA však spočívá v tom, že u mnoha pacientů účinek ochabne a/nebo dochází k posunutí potíží RLS na ranní hodiny (Rebound) nebo na odpolední hodiny (Augmentation).
Pro jednotlivé agonisty dopaminu byly provedeny studie krátkodobých terapií. Ke zkoumaných agonistům dopaminu patří: bromokriptin, kabergolin, alfadihydroergocryptin, lisurid, pergolid, pramipexol a ropinirol.
Ukázalo se, že jsou všechny tyto agonisté dopaminu účinné. Výsledky studií dlouhodobých terapií agonisty dopaminu dosud nejsou, takže ještě nemůže být zodpovězena otázka ztráty účinku po dlouhodobém užívání (tachyfylaxie). Nevýhodou agonistů dopaminu je vznik vedlejších účinků jako je nevolnost, zvracení, závratě, hypotenze, zácpa, nespavost, které zpravidla vznikají na počátku a v závislostí na dávce.
Použití prostředku proti Parkinsonově nemoci pramipexolu, (S)-2-amino-6-npropylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazolu, agonistů D2/D3 (agonista dopaminu) pro léčbu RLS se popisuje v WO 98/31362, na kterou se vynález v celém rozsahu odkazuje.
Benzodiazepin a opiáty jsou rovněž účinné při onemocnění RLS. Vzhledem k nebezpečí závislosti a vývoje tolerance jsou však tyto substance jen omezeně použitelné pro léčbu.
Karbamazepin byl při indikaci RLS zkoumán jen v malé části standartních studií. Způsobuje jen částečné osvobození od potíží a není v současné době vhodným prostředkem pro léčbu RLS.
4 » 4 4 ·
4 · 4«·· 4
4 4 4 >4 •4 44·· 44 44*4
Působení klonidinu, 2-(2,6-dichloroanilino)-4,5-dihydroimidazolu, který byl původně vyvinut jako antihypertonikum a miotikum, při léčbě RLS bylo zkoumáno ve 4. standartních studiích, 2. studiích dvojité slepé zkoušky kontrolované placebem a v jedné jednoduché studii (single čase study). Denní dávky byly 0,1 až 0,9 mg. Pacienti hlásili úbytek (statisticky významné) senzibiíních příznaků jako je paraestesie, motorický neklid a únava během dne. Při objektivních polysomnografických parametech měření byla sice latence usnutí (Einschlaflatenz) zkrácena, na kvalitu spánku, četnost probuzení nebo periodické pohyby nohou ve spánku (PLMS) to nemělo vliv. Protože existují monoterapeuticky účinné látky, doporučuje se v současné době klonidin jako alternativní forma léčby jen podmíněně.
Další nevýhoda většiny monoterapií spočívá v tom, že množství odpovídající účinné látky musí časem stoupnout, aby se zajistil úspěch léčby.
Překvapivě se nyní ukázalo, že kombinované dávky klonidinu popř. jeho hydrochloridu společně s pramipexolem popř. jaho hydrochloridu způsobují neočekávaný synergický efekt s ohledem na supresi (potlačení) symptomatik RLS. Bylo totiž zjištěno, že v kombinaci lze každou z obou účinných látek dávkovat v menším množství, než při obvyklé monoterapií. Přitom se při kombinované monoterapií již během krátké doby dosáhne významného zlepšení stavu pacientů nemocných RLS, než se dosáhlo obvyklou monoterapií, i když se prováděla delší dobu a s vyššími dávkami.
4 4 4 · | «4 | 44 | • 4 |
4 4 4 | 4 4 | 4 | • 1 |
• »44 | • · | 4 4 | ♦ 4 |
• « 4 | 4 4 | • | • 4 |
444 444 44 | • 444 | 4 4 | 4 4*4 |
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká kombinace účinných látek pro léčbu syndromu neklidné nohy (RLS), která obsahuje klonidin, popř. jednu z jeho farmakologicky přijatelných solí, a pramipexol, popř. jeho odpovídající farmakologicky přijatelnou sůl, a která překoná nevýhody monoterapií známé ze stavu techniky.
Výhoda vynálezu spočívá mezi jiným v tom, že kombinovaná dávka klonidinu ovlivňuje synergicky účinek agonistů dopaminu pramipexolu (nebo více versa) ve smyslu zesílení účinku, takže již nízké dávky obou účinných látek stačí, aby se zdravotní stav pacientů zlepšil, aniž by vznikly netolerovatelné vedlejší účinky. Kombinovaná dávka pramipexolu s klonidinem také způsobuje lepší reakci pacientů s onemocněním RLS. Jak dalece může další dávka klonidinu opět zvýšit tachyfylaxii, která eventuelně vzniká u dopaminergních terapeutik, není dosud známo, existují však domněnky.
Obě účinné látky klonidin a pramipexol se výhodně používají jako hydrochlorid. Mohou se však použít také ostatní farmakologicky přijatelné soli nebo neutrální sloučeniny. Pro kombinaci účinných látek podle vynálezu však není nutné, aby se obě účinné látky používaly ve formě soli, zejména stejné soli (např. právě jako hydrochlorid). Obě účinné látky se mohou rovněž použít jak jako neutrální sloučeniny, tak jako dvě různé soli nebo jako kombinace soli účinné látky a neutrální účinné látky.
Kombinace účinných látek podle vynálezu lze formulovat podle běžných farmaceutických postupů známých ze stavu techniky tak, aby se mohly aplikovat orálně, spinálně, análně, intravenózně, inhalitivně, subkutánně nebo transdermálně. Výhodné jsou orální a transdermální formy aplikace.
• 9 9» ·· ·· 9 9 ·· ·· · 4 9 · ···* • · · · 9 9 · 9 • · · · 4 9 9 4 9 * • « 9 9 9 949 • 99 49« 99 9999 99 9999
Orální dávka se může aplikovat ve formě tablety, jako prášek, jako prášek v kapsli (např. kapsle z tvrdé želatiny), jako roztok nebo suspenze. Při spinálních, intravenozních a subkutáních aplikacích se kombinace účinných látek podle vynálezu podávají jako roztok. Anální aplikace se provádí čípky. V případě inhalativní dávky lze kombinaci účinných látek aplikovat jako prášek, jako vodný roztok nebo roztok voda-ethanol nebo jako formulaci s hnacím plynem. Při transdermální aplikaci lze účinnou látku nanášet na kůži buď jako mast nebo krém, výhodně se však podává jako náplast.
V případě náplasti lze účinnou látku popř. kombinaci účinných látek přiložit přímo na vnější vrstvu pokožky nebo se ve formě transdermální náplasti vloží jako roztok nebo jako gel např. do polymerní matrice a aplikuje se pomocí mikrojehliček nebo mikronožů, které proniknou kůží (Stratům Corneum) přímo do hlubších vrstev kůže. Taková transdermální náplast s mikronoži nebo mikrojehličkami je například zveřejněná v patentové přihlášce WO 97/03718. Patentová přihláška WO 91/07998 popisuje způsob jímž se účinné látky mohou nastavením určité hodnoty pH kůže lépe transdermálně aplikovat. US 5,112,842, popř. jeho evropský patent EP 0428038 zveřejňuje transdermální náplast pro aplikaci pramipexolu. Na všechny tři patenty se vynález co do obsahu odvolává, aby se objasnilo, jak lze kombinace účinných látek podle vynálezu aplikovat pomocí transdermální náplasti.
Oběma druhy výše popsaných náplastí (bez nebo s mikronoži a mikrojehličkami) se účinná látka kontinuálně vstřebává pokožkou popř. do kůže, takže se zabrání vysokým koncentracím a tím spojeným vedlejším účinkům. Vstřebávání účinné látky popř. kombinace účinných látek může probíhat pasivně nebo aktivně. Aktivní transport může probíhat čistě mechanicky, elektricky, osmoticky nebo iontoforézou. Případně se vstřebávání řídí elektronicky, případně kontrolou obrazu krevní plazmy senzory nebo mikrosenzory, které se mohou do plazmy integrovat nebo s ní být komutativně
• | « | 99, | • Y | 99 | 99 |
«· | • 4 | 9 · | • · | * · | 4 4 |
• | • · | « | 4 4 | 4 | |
• | ♦ | 9 4 | • | 4 4 | 4 |
• 4« | 9 9 | 9999 | 99 | 9 99 9 |
ve spojení, čímž lze obraz krevní plazmy podle individuální potřeby cíleně nastavit a tím není stálé vstřebávání bezpodmínečně nutné.
Ve všech případech mohou obě účinné látky existovat v samostatné formulaci (např. v kapsli nebo jako tableta), v jediné formulaci, kde jsou však od sebe oddělené (např. v kapsli o dvou komorách) nebo jsou smíchané v jediné formulaci (např. ve formě tablety nebo kapsle jen o jedné komoře).
V případě, kdy jsou obě účinné látky nezávisle na sobě samostatně formulované, mohou být obě formulace k dispozici ve formě kombinovaného balení (kit).
Není nutné, aby se obě látky podávaly stejnou cestou aplikace, nýbrž se také mohou používat kombinace formulací, kde se obě účinné látky podávají oddělenými cestami aplikace.
Například lze klonidin podávat orálně, zatímco pramipexol transdermálně, např. se aplikuje výše popsanou transdermální náplastí. Výhodné jsou však takové formulace, kde se obě účinné látky podávají stejnou cestou aplikace. Výhodně se obě účinné látky formulují společně v jedné formě aplikace.
V případě transdermální náplasti se mohou například obě účinné látky podávat buď dělenou náplastí tedy společnou náplastí, přičemž však jsou obě účinné látky uvnitř náplasti uložené odděleně, nebo existují v náplasti jako směs. Analogicky to platí pro ostatní výše popsané formy aplikace.
Formulace účinné látky podle vynálezu se připravuje podle druhu aplikace a podle způsobů známých ze stavu techniky a může podle toho obsahovat složky formulací známých z příslušně odpovídající odborné oblasti. Vedle tf · ·« • · 9 ·
Φ · · · • · · · · *·
9 · • · • · • · ···· ·· ·· • · toho může obsahovat další farmakologicky účinné substance nebo kosmetické přísady.
Nezávisle na druhu aplikace je výhodné přibližně časově stejné nebo se překrývající užívání nebo podávání. V případě orální dávky například během 1 hodiny, výhodně během 15 minut.
Množství klonidinu, popř. farmakologicky přijatelné soli formulace podle vynálezu, na jednotlivou dávku, vztaženo na klonidin, odpovídá orální dávce 0,01 až 1,0 mg, výhodně 0,05 až 0,5 mg a zvláště výhodně 0,075 až 0,3 mg.
Množství pramipexolu, popř. jeho farmakologicky přijatelné soli, na jednotlivou dávku, vztaženo na neutrální sloučeninu, odpovídá orální dávce 0,05 až 2 mg, výhodně 0,08 až 1,0 mg, zvláště výhodně 0,088 až 0,7 mg.
Při transdermální aplikaci lze v důsledku kontinuální dávky podávat jiné množství, aby se odpovídajícím způsobem nastavila účinná koncentrace krevní plazmy.
Podle formy aplikace lze jednoduchými pokusy zjistit přesné množství účinné látky.
Příklady provedení vynálezu
Byli léčeni dva pacienti (muž - 55 let; žena - 67 let) s onemocněním RLS kombinovanou léčbou pramipexolem a klonidinem.
··· ··· ·· ···· ·· ····
1. Terapeutická anamnéza:
Oba pacienti trpěli silnými poruchami spánku více něž 15 let a byli v minulosti léčeni L-DOPA, benzodiazepiny (brotizolam, oxazepan), karbazepinem a bromokriptinem popř. pergolidem. Potíže (znecitlivění, křeče, bolesti mohou, motorický neklid, poruchy spánku a celodenní únava a stavy vyčerpání) se sice výrazně zlepšily, oba pacienti však nebyli bez potíží. U obou pacientů docházelo během dne k typické augmentaci, která po přechodu na agonisty dopaminu zmizela. V důsledku vedlejších účinků jako nevolnost, gastrointestinální potíže a závratě nebylo možné další zvýšení dávek pergolidu nebo bromokriptinu. Brotizolam a oxazepam zlepšil především poruchy spánku, ale obě substance bylo možno vzhledem k nebezpečí závislosti předepisovat jen omezenou dobu.
Po pomalém, úplném ukončení dosavadní terapie se oba pacienti léčili pramipexolem a sice 0,088 mg dvě hodiny před spaním. U pacienta se musely denní dávky v týdeních odstupech zvýšit na 0,36 mg, u pacientky na 0,27 mg. Potíže se sice u obou pacientů zlepšily, rozdíl vzhledem k předchozí terapii však nebyl oběma pacienty potvrzen.
U obou pacientů byl pramipexol pomalu snižován a nakonec odstaven a podniknut lečebný pokus s klonidínem. Klonidin byl rovněž nejdříve předepsán na jednotlivou dávku 0,075 mg dvě hodiny před spaním a v odstupech 3. dnů byla dávka zvýšována o 0,075 mg. Pacient obdržel nakonec 0,225 mg, pacientka 0,45 mg klonidinhydrochloridu jako jednotlivou dávku před spaním, přičemž oba pacienti uvedli, že nepociťovali paraestezie (změny citlivosti) a motorický neklid se rovněž zlepšil, kvalita spánku a počet nočních probuzení se však podstatně nezměnil. Vzhledem k částečné netolerovatelným vedlejším účinkům jako je únava, sucho v ústech, závratě, zácpa prosili pacienti klonidin opět vysadit.
2. Léčba kombinovanou terapii klonidinu a pramipexolu
Po pomalém, úplném ukončení léčby klonidinem a léčebné přestávce ca. 1 týden byli oba pacienti léčeni kombinací 0,088 mg pramipexolu a 0,075 mg klonidinu. Již po 1. noci hlásili oba pacienti výrazné ochabnutí příznaků. Po 7. dnech byla u obou pacientů zvýšena dávka pramipexolu na 0,18 mg a klonidinu na 0,150 mg dvě hodiny před spaním. Na konci 2. léčebného týdne hlásili oba pacienti, že už prakticky všechny subjektivní příznaky jako je svrbění, křeče, bolesti nohou, neklid nohou během noci, poruchy spánku zmizely nebo se snížily na tolerovatelné minimum, takže jejich denní kvalita života již nebyla negativně ovlivněna. Kombinovaná aplikace pramipexolu a klonidinu u obou pacientů nezaznamenala žádný pokles účinků až do konce doby pozorování ca. 3 měsíce.
Zastupuje;
- 10 ··· ··· ·· ···· ·· ··*·
Ί>Ι/
Claims (11)
- Patentové nároky1. Kombinace účinných látek pro léčbu syndromu neklidné nohy (Restless Leg Syndrom), která sestává z klonidinu nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí a pramipexolu nebo některé z jeho farmakologicky přijatelné soli.
- 2. Kombinace účinných látek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že množství klonidinu popř. jeho farmaceuticky přijatelné soli na jednotlivou dávku vztaženo na klonidin odpovídá orální dávce 0,01 až 1,0 mg, výhodně 0,05 až 0,5 mg a zvláště výhodně 0,075 až 0,3 mg.
- 3. Kombinace účinných látek podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že množství pramipexolu, popř. jeho farmakologicky přijatelné soli na jednotlivou dávku vztaženo na neutrální sloučeninu odpovídá orální dávce 0,05 až 2 mg, výhodně 0,08 až 1,0 mg, zvláště výhodně 0,088 až 0,7 mg.
- 4. Kombinace účinných látek podle některého z předcházejících nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že obě účinné látky jsou formulované jako jednotlivé tablety.
- 5. Kombinace účinných látek podle některého z předcházejících nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že obě účinné látky jsou formulované do jediné tablety.
- 6. Kombinace účinných látek podle některého z předcházejících nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obě účinné látky jsou formulované v kapsli jako směs nebo od sebe odděleně.- 11 • · ··· ··· «·· ··· 99 ···· ·· ····
- 7. Kombinace účinných látek podle některého z předcházejících nároků až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že účinné látky jsou formulované v transdermální náplasti jako roztok nebo jako gel.
- 8. Kombinace účinných látek podle některého z předcházejících nároků1,2,3 nebo 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že obě účinné látky jsou společně uložené v transdermální náplasti.
- 9. Kombinace účinných látek podle některého z předcházejících nároků1,2,3 nebo 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že obě účinné látky jsou uložené v jediné transdermální náplasti od sebe odděleně.
- 10. Kombinace účinných látek podle některého z předcházejících nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující setím, že jedna z obou účinných látek je formulovaná jako tableta nebo kapsle a druhá jako náplast.
- 11. Použití kombinace účinných látek podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu léku pro léčbu syndromu neklidné nohy (Restless Leg Syndrom).Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19938825A DE19938825A1 (de) | 1999-08-19 | 1999-08-19 | Wirkstoffkombination mit Clonidin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002515A3 true CZ2002515A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=7918574
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002515A CZ2002515A3 (cs) | 1999-08-19 | 2000-08-09 | Kombinace účinných látek obsahující klonidin |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20020010201A1 (cs) |
EP (1) | EP1210081A2 (cs) |
JP (1) | JP2003507420A (cs) |
KR (1) | KR20020060163A (cs) |
AR (1) | AR025330A1 (cs) |
AU (1) | AU6440600A (cs) |
BR (1) | BR0013353A (cs) |
CA (1) | CA2376606A1 (cs) |
CO (1) | CO5200840A1 (cs) |
CZ (1) | CZ2002515A3 (cs) |
DE (1) | DE19938825A1 (cs) |
IL (1) | IL147741A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02001138A (cs) |
NO (1) | NO20020793L (cs) |
PE (1) | PE20010642A1 (cs) |
PL (1) | PL353358A1 (cs) |
TR (1) | TR200200449T2 (cs) |
UY (1) | UY26293A1 (cs) |
WO (1) | WO2001013902A2 (cs) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
ATE480235T1 (de) | 2001-12-11 | 2010-09-15 | Univ Virginia | Verwendung von pramipexol zur behandlung von amyotrophischer lateralsklerose |
DE10220230A1 (de) * | 2002-05-06 | 2003-11-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms |
US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
EA008339B1 (ru) | 2002-08-30 | 2007-04-27 | Киова Хакко Когио Ко., Лтд. | Способы лечения пациентов, страдающих синдромом усталых ног или связанными с ним заболеваниями |
DK1426049T3 (da) * | 2002-12-02 | 2005-08-22 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Iontophoretisk tilförsel af rotigotin til behandling af Parkinsons sygdom |
US8518926B2 (en) | 2006-04-10 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (R)-pramipexole |
KR20090021169A (ko) | 2006-05-16 | 2009-02-27 | 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드 | R(+) 및 s(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 |
WO2008009664A2 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of pain |
US8524695B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-09-03 | Knopp Neurosciences, Inc. | Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same |
WO2008113056A2 (en) | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Knopp Neurosciences, Inc. | Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines |
EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
EP2334185A4 (en) | 2008-08-19 | 2011-09-21 | Knopp Neurosciences Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE OF (R) -PRAMIPEXOL |
WO2013096816A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds |
US20150342899A1 (en) * | 2012-12-28 | 2015-12-03 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal delivery of amphetamine and clonidine |
US9662313B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-05-30 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
PL3019167T3 (pl) | 2013-07-12 | 2021-06-14 | Knopp Biosciences Llc | Leczenie podwyższonych poziomów eozynofili i/lub bazofili |
US9468630B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-10-18 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils |
ES2813674T3 (es) | 2013-08-13 | 2021-03-24 | Knopp Biosciences Llc | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b |
HUE055850T2 (hu) | 2013-08-13 | 2022-01-28 | Knopp Biosciences Llc | Készítmények és módszerek a krónikus urticaria (csalánkiütés) kezelésére |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3937271A1 (de) * | 1989-11-09 | 1991-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol |
DE4325491A1 (de) * | 1993-07-29 | 1995-02-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von zentral wirksamen alpha-2-Agonisten zur Hemmung des Postaggressionsstoffwechsels |
US6001861A (en) * | 1998-01-16 | 1999-12-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Use of pramipexole in the treatment of restless legs syndrome |
DE19701619B4 (de) * | 1997-01-17 | 2007-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Pramipexol zur Behandlung des restless legs syndroms |
WO2000054773A1 (en) * | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Nitromed, Inc. | Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use |
-
1999
- 1999-08-19 DE DE19938825A patent/DE19938825A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-08-09 MX MXPA02001138A patent/MXPA02001138A/es unknown
- 2000-08-09 CA CA002376606A patent/CA2376606A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-09 EP EP00951485A patent/EP1210081A2/de not_active Withdrawn
- 2000-08-09 IL IL14774100A patent/IL147741A0/xx unknown
- 2000-08-09 WO PCT/EP2000/007718 patent/WO2001013902A2/de not_active Application Discontinuation
- 2000-08-09 TR TR2002/00449T patent/TR200200449T2/xx unknown
- 2000-08-09 CZ CZ2002515A patent/CZ2002515A3/cs unknown
- 2000-08-09 PL PL00353358A patent/PL353358A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-09 AU AU64406/00A patent/AU6440600A/en not_active Abandoned
- 2000-08-09 JP JP2001518040A patent/JP2003507420A/ja active Pending
- 2000-08-09 BR BR0013353-1A patent/BR0013353A/pt active Pending
- 2000-08-09 KR KR1020027002149A patent/KR20020060163A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-15 UY UY26293A patent/UY26293A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 PE PE2000000836A patent/PE20010642A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-18 AR ARP000104292A patent/AR025330A1/es active Pending
- 2000-08-18 CO CO00062317A patent/CO5200840A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-04 US US09/970,839 patent/US20020010201A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-02-18 NO NO20020793A patent/NO20020793L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2376606A1 (en) | 2001-03-01 |
MXPA02001138A (es) | 2002-10-31 |
WO2001013902A2 (de) | 2001-03-01 |
AR025330A1 (es) | 2002-11-20 |
BR0013353A (pt) | 2002-04-23 |
IL147741A0 (en) | 2002-08-14 |
US20020010201A1 (en) | 2002-01-24 |
NO20020793D0 (no) | 2002-02-18 |
EP1210081A2 (de) | 2002-06-05 |
NO20020793L (no) | 2002-02-18 |
JP2003507420A (ja) | 2003-02-25 |
WO2001013902A3 (de) | 2001-08-23 |
AU6440600A (en) | 2001-03-19 |
KR20020060163A (ko) | 2002-07-16 |
UY26293A1 (es) | 2001-04-30 |
DE19938825A1 (de) | 2001-04-26 |
PL353358A1 (en) | 2003-11-17 |
CO5200840A1 (es) | 2002-09-27 |
TR200200449T2 (tr) | 2002-08-21 |
PE20010642A1 (es) | 2001-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2002516A3 (cs) | Kombinace účinných látek pro léčbu syndromu neklidné nohy | |
CZ2002515A3 (cs) | Kombinace účinných látek obsahující klonidin | |
AU709641B2 (en) | Oral fast-dissolving compositions for dopamine agonists | |
ES2383433T3 (es) | Formulación farmacéutica de apomorfina para administración bucal | |
US6911475B1 (en) | Use of nicotine or its derivatives in a drug for treating neurological disease, in particular Parkinson's disease | |
ES2930899T3 (es) | Monohidrato de gaboxadol en el tratamiento del tinnitus | |
NO324511B1 (no) | Anvendelse av apomorfin og sildenafil for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon | |
AU2010282660B2 (en) | Methods for iontophoretically treating nausea and migraine | |
MXPA05005781A (es) | Combinacion de ibuprofeno y oxicodona para alivio de dolor agudo. | |
US20100113453A1 (en) | Sublingual Formulations of D-Cycloserine and Methods of Using Same | |
US20010034320A1 (en) | NK1-receptor antagonists for treating restless legs syndrome | |
BG62876B1 (bg) | Използване на мелатонин за лечение на пациенти,страдащи от лекарствена зависимост | |
JPH10506097A (ja) | Jet lagを緩和するための方法と医薬 | |
WO2008010768A1 (en) | Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method | |
KR20060118426A (ko) | 당뇨병성 신경병증성 통증 치료 및 수면 개선을 위한옥스카르바제핀의 용도 | |
KR960011235B1 (ko) | 진통제 | |
WO2017100324A1 (en) | Combination therapy for treating female hypoactive sexual desire disorders | |
WO2001052854A1 (de) | Nk1-rezeptor-antagonisten zur behandlung des restless legs syndroms | |
Cott et al. | An uncommon cause of unsteady gait in an elderly gentleman | |
GB2165452A (en) | Weight control in human and non-human animals |