EP1210081A2 - Combination of active agents, said combination containing clonidine - Google Patents

Combination of active agents, said combination containing clonidine

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EP1210081A2
EP1210081A2 EP00951485A EP00951485A EP1210081A2 EP 1210081 A2 EP1210081 A2 EP 1210081A2 EP 00951485 A EP00951485 A EP 00951485A EP 00951485 A EP00951485 A EP 00951485A EP 1210081 A2 EP1210081 A2 EP 1210081A2
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EP
European Patent Office
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active ingredient
combination according
ingredient combination
clonidine
combination
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Withdrawn
Application number
EP00951485A
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German (de)
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Inventor
Hans-Michael Brecht
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia

Definitions

  • the invention relates to a new active ingredient combination of pramipexole and clonidine for the more effective treatment of restless leg syndrome (RLS).
  • RLS restless leg syndrome
  • Restless Leg Syndrome is a neurological disorder that mainly manifests itself in leg disorders such as tingling, pulling, tearing, itching, burning, cramps or pain and triggers the irresistible urge to move. These disorders frequently occur when the person concerned is resting. Especially at night when sleeping, these emotional disorders and the consequent urge to move lead to restlessness and sleep disorders.
  • the RLS occurs at all ages, with the frequency increasing in older age. The prevalence in the general population is around 5%. Because of the characteristics of the symptoms, RLS is one of the most common causes of sleep disorders. In 20-40 year olds, the RLS in 7%, in 40-60 year olds in 18% and in those over 60 in 33% cause sleep-wax disorders.
  • L-DOPA levodopa
  • the dopamine agonists examined include: bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole and ropinirole. All of these dopamine agonists were found to be effective. There are no study results on long-term therapy with dopamine agonists, so that the question of the loss of effectiveness after long-term use (tachyphylaxis) cannot yet be answered.
  • the disadvantage of dopamine agonists is the occurrence of side effects such as nausea, vomiting, dizziness, hypotension, constipation, insomnia, which usually occur initially and depending on the dose.
  • Benzodiazepines and opiates are also effective in RLS. However, due to the risk of dependency and the development of tolerance, these substances are only available for therapy to a limited extent.
  • Carbamazepine has only been tested in a few partially open studies in the indication RLS. It only leads to partial freedom from symptoms and is currently not considered a suitable means of treating the RLS.
  • the present invention therefore relates to a combination of active substances for the treatment of restless leg syndrome, which contains clonidine or one of its pharmacologically acceptable salts and pramipexole or a corresponding pharmacologically acceptable salt thereof and overcomes the disadvantages of the monotherapies known from the prior art.
  • the advantage of the invention is, inter alia, that the combined administration of clonidine influences the action of the dopamine agonist pramipexole synergistically (or vice versa) in the sense of an increase in activity, so that even low doses of both active ingredients are sufficient to improve the patient's condition without that intolerable side effects occur.
  • the combined administration of pramipexole with clonidine also leads to better responsiveness and a higher responder rate in patients with RLS.
  • the extent to which the additional administration of clonidine can cancel out any tachyphylaxis that may occur with dopaminergic therapeutic agents is not yet known, but is suspected.
  • the two active ingredients clonidine and pramipexole are preferably used as the hydrochloride.
  • other pharmacologically acceptable salts or the neutral compounds can also be used.
  • the active ingredient combination according to the invention it is not necessary for both active ingredients to be in the form of a salt, especially same salt (for example as hydrochloride) can be used.
  • the two active ingredients can be used both as neutral compounds, as two different salts or as a combination of a salt of one active ingredient and the neutral other
  • Active ingredient can be used.
  • the active substance combination according to the invention can be formulated in accordance with the conventional pharmaceutical processes known from the prior art so that it can be administered orally, spinally, anal, intravenously, by inhalation, subcutaneously or transdermally. Oral and transdermal application forms are preferred.
  • Oral administration can take the form of a tablet, powder, powder in a capsule (e.g. hard gelatin capsule), solution or suspension.
  • the active substance combination according to the invention is given as a solution.
  • the anal application takes place via suppositories.
  • the active ingredient combination can be in the form of a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • the active ingredient can be applied to the skin either as an ointment or cream, but is preferably administered via a plaster.
  • the active ingredient or combination of active ingredients can either be delivered directly to the outer skin layer or it can be embedded as a solution or as a gel, e.g. in a polymer matrix, using a transdermal patch, via microneedles or microcuts that penetrate the stratum corneum of the skin released directly into the deeper layers of skin.
  • a transdermal patch with micro-cutting edges or micro-spikes is disclosed, for example, in patent application WO 97/03718.
  • Patent application WO 91/07998 describes a method by means of which active ingredients can be applied transdermally in an improved manner by adjusting a certain pH of the skin.
  • the delivery is controlled electronically, possibly under the control of the blood plasma level by sensors or microsensors, which can be integrated in the plaster or are communicatively connected to it, so that the blood plasma level can be set in a targeted manner according to the individual need and consequently a constant delivery is not mandatory is required.
  • the two active ingredients can be present in a separate formulation (for example, each in a capsule or in each case as a tablet), in a single formulation, but separated from one another (for example in a capsule with two chambers), or they are in a single formulation mixed before (eg in the form of a tablet or in a capsule with only one chamber).
  • the two active ingredients are each formulated independently of one another, the two formulations can be offered in the form of a combination pack (kit).
  • the two substances are administered via the same route of administration, but combinations of formulations in which the two active compounds are administered via separate routes of administration can also be used.
  • clonidine can be administered orally while pramipexole is transdermal, e.g. is applied over the transdermal patch described above.
  • preferred formulations are those in which the two active compounds are administered via the same route of administration.
  • the two active ingredients are advantageously formulated together in one application form.
  • the two active substances can either be given in a separate patch, in a common patch, but both active substances are stored separately within the patch, or they are present as a mixture in one patch.
  • the active substance formulation according to the invention is prepared in accordance with the methods known from the prior art and can accordingly contain the formulation constituents which are known in the relevant field.
  • it can contain other pharmacologically active substances or cosmetic additives.
  • an almost simultaneous or overlapping intake or administration is preferred.
  • oral administration for example, within 1 hour, preferably within 15 minutes.
  • the amount of the clonidine or the pharmacologically acceptable salt of the formulation according to the invention per single dose, based on clonidine, corresponds to an oral administration of 0.01 to 1.0 mg, preferably 0.05 to 0.5 mg and very particularly preferably 0.075 to 0 , 3 mg.
  • the amount of pramipexole or its pharmacologically acceptable salt corresponds to an oral dose of 0.05-2 mg, preferably 0.08-1.0 mg, particularly preferably 0.088-0.7 mg, per single dose, based on the neutral compound.
  • the exact amount of the active ingredients can be determined simply
  • both patients were treated with pramipexole, namely 0.088 mg two hours before bedtime.
  • the daily dose had to be increased to 0.36 mg at weekly intervals, in the patient to 0.27 mg.
  • the symptoms had improved in both patients, but there was no difference between the two patients and the previous therapy.
  • both patients were treated with a combination of 0.088 mg pramipexole and 0.075 mg clonidine. After the first night, both patients reported a clear alleviation of the symptoms. After 7 days, the
  • Pramipexole and clonidine showed in both patients by the end of the

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Abstract

The present invention relates to a combination of active agents. Said combination consists of clonidine and pramipexole for treating the restless leg syndrome.

Description

Wirkstoffkombination mit Clonidin Active ingredient combination with clonidine
Die Erfindung betrifft eine neue Wirkstoffkombination aus Pramipexol und Clonidin zur effektiveren Behandlung des Restless Leg Syndroms (RLS).The invention relates to a new active ingredient combination of pramipexole and clonidine for the more effective treatment of restless leg syndrome (RLS).
Hintergrund zur ErfindungBackground to the invention
Das Restless Leg Syndrom ist eine neurologische Erkrankung, welche sich hauptsächlich durch Gefühlsstörungen der Beine, wie Kribbeln, Ziehen, Reißen, Jucken, Brennen, Krämpfe oder Schmerzen äußert und bei dem Betroffenen den unwiderstehlichen Drang auslöst, sich zu bewegen. Gehäuft treten diese Störungen auf, wenn sich der Betroffene ausruht. Besonders nachts beim Schlafen führen diese Gefühlsstörungen und der in Folge auftretende Bewegungsdrang zu Ruhelosigkeit und Schlafstörungen.Restless Leg Syndrome is a neurological disorder that mainly manifests itself in leg disorders such as tingling, pulling, tearing, itching, burning, cramps or pain and triggers the irresistible urge to move. These disorders frequently occur when the person concerned is resting. Especially at night when sleeping, these emotional disorders and the consequent urge to move lead to restlessness and sleep disorders.
Das RLS tritt in allen Altersstufen auf, wobei die Häufigkeit im höheren Lebensalter zunimmt. Die Prävalenz in der Allgemein-Bevölkerung liegt bei ca. 5%. Aufgrund der Charakteristik der Symptome ist das RLS eine der häufigsten Ursachen von Schlafstörungen. Bei 20-40J ährigen ist das RLS in 7%, bei 40-60J ährigen in 18% und bei über 60-jährigen in 33% Ursache für Schlaf-Wachstörungen.The RLS occurs at all ages, with the frequency increasing in older age. The prevalence in the general population is around 5%. Because of the characteristics of the symptoms, RLS is one of the most common causes of sleep disorders. In 20-40 year olds, the RLS in 7%, in 40-60 year olds in 18% and in those over 60 in 33% cause sleep-wax disorders.
Wenn die Schlaf- bzw. Lebensqualität des Patienten zunehmend durch RLS eingeschränkt ist oder die Patienten an Tagesmüdigkeit leiden, ist die Indikation zur Therapie gegeben. Eine Therapiebedürftigkeit tritt in der Regel im Alter von 40-50 Jahren ein.If the patient's quality of sleep or life is increasingly restricted by RLS or if the patient suffers from daytime fatigue, the indication for therapy is given. A need for therapy usually occurs at the age of 40-50 years.
In Therapiestudien zeigten Monotherapien mit Dopaminagonisten, Opiaten, Benzodiazepinen, Carbamazepin, Clonidin oder die Kombinationsgabe von Levodopa (L-DOPA) in Kombination mit einem Dopadecarboxylasehemmer unterschiedliche Erfolge. Über Anwendungen von L-DOPA bei RLS liegen die meisten Arbeiten vor. Bei dessen Langzeittherapie kommt es zu einer deutlichen Beschwerdeabnahme mit Verbesserung der Lebens- und Schlafqualität. Der Nachteil der L-DOPA-Therapie besteht jedoch darin, daß bei manchen Patienten die Wirkung nachläßt und/oder eine Verschiebung der RLS-Beschwerden in die Morgenstunden (Rebound) oder in die Nachmittagsstunden (Augmentation) auftritt. Für einzelne Dopaminagonisten wurden Kurzzeittherapie-Studien durchgeführt. Zu den untersuchten Dopaminagonisten zählen: Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol und Ropinirol. Es zeigte sich, daß alle diese Dopaminagonisten wirksam sind. Studienergebnisse zur Langzeittherapie mit Dopaminagonisten liegen bisher nicht vor, so daß die Frage des Wirkverlustes nach Langzeiteinnahme (Tachyphylaxie) noch nicht beantwortet werden kann. Nachteil der Dopaminagonisten ist das Auftreten von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Hypotonie, Obstipation, Schlaflosigkeit, die in der Regel initial und dosisabhängig auftreten.In therapy studies, monotherapy with dopamine agonists, opiates, benzodiazepines, carbamazepine, clonidine or the combination of levodopa (L-DOPA) in combination with a dopadecarboxylase inhibitor showed different successes. Most of the work is available on applications of L-DOPA at RLS. With its long-term therapy, there is a significant decrease in complaints with improvement in quality of life and sleep. However, the disadvantage of L-DOPA therapy is that in some patients the effect wears off and / or there is a shift in RLS symptoms into the morning hours (rebound) or into the afternoon hours (augmentation). Short-term therapy studies have been carried out for individual dopamine agonists. The dopamine agonists examined include: bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole and ropinirole. All of these dopamine agonists were found to be effective. There are no study results on long-term therapy with dopamine agonists, so that the question of the loss of effectiveness after long-term use (tachyphylaxis) cannot yet be answered. The disadvantage of dopamine agonists is the occurrence of side effects such as nausea, vomiting, dizziness, hypotension, constipation, insomnia, which usually occur initially and depending on the dose.
Die Verwendung des Antiparkinsonmittels Pramipexol, (S)-2-Amino-6-n-propylamino- 4,5,6, 7-tetrahydro-benzothiazol, einem D2/D3 Agonisten (Dopaminagonist), zur Behandlung des RLS wird in der WO 98/31362 beschrieben auf die hiermit inhaltlich in vollem Umfang Bezug genommen wird.The use of the antiparkinsonian pramipexole, (S) -2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole, a D2 / D3 agonist (dopamine agonist), for the treatment of RLS is described in WO 98 / 31362 to which reference is hereby made in full.
Benzodiazepine und Opiate sind ebenfalls wirksam bei RLS. Wegen der Gefahr der Abhängigkeit und der Toleranzentwicklung stehen diese Substanzen jedoch nur eingeschränkt für eine Therapie zur Verfügung.Benzodiazepines and opiates are also effective in RLS. However, due to the risk of dependency and the development of tolerance, these substances are only available for therapy to a limited extent.
Carbamazepin wurde nur in wenigen teils offenen Studien in der Indikation RLS geprüft. Es führt nur zur partiellen Beschwerdefreiheit und gilt derzeit nicht als geeignetes Mittel zur Behandlung des RLS.Carbamazepine has only been tested in a few partially open studies in the indication RLS. It only leads to partial freedom from symptoms and is currently not considered a suitable means of treating the RLS.
Die Wirkung von Clonidin, 2-(2,6-Dichloranilino)-4,5-dihydroimidazol, das ursprünglich als Antihypertonikum und Miotikum entwickelt wurde, bei der Behandlung von RLS wurde in 4 offenen Studien, 2 doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien und in einer single case study untersucht. Die Tagesdosen lagen zwischen 0,1 - 0,9 mg. Die Patienten berichteten über eine Abnahme (statistisch signifikant) sensibler Symptome wie Pararsthesien, des Bewegungsdrangs und einer Müdigkeit während des Tages. Bei den objektiven polysomnographischen Meßparametern wurde zwar die Einschlaflatenz verkürzt, die Schlafqualität, Häufigkeit des Aufwachens oder die periodischen Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) wurden dagegen nicht beeinflußt. Da als Monotherapie wirksamere Substanzen zur Verfügung stehen, wird derzeit Clonidin als alternative Therapieform nur bedingt empfohlen. Ein weiterer Nachteil der meisten Monotherapien besteht auch darin, daß die Menge des entsprechenden Wirkstoffs mit der Zeit gesteigert werden muß, um den therapeutischenThe effect of clonidine, 2- (2,6-dichloroanilino) -4,5-dihydroimidazole, which was originally developed as an antihypertensive and miotic, in the treatment of RLS has been demonstrated in 4 open-label studies, 2 double-blind, placebo-controlled studies and in in a single case study. The daily doses were between 0.1 and 0.9 mg. The patients reported a decrease (statistically significant) in sensitive symptoms such as paresthesia, the urge to move and tiredness during the day. With the objective polysomnographic measurement parameters, the sleep latency was shortened, but the sleep quality, frequency of waking up or periodic leg movements during sleep (PLMS) were not influenced. Since more effective substances are available as monotherapy, clonidine is currently only conditionally recommended as an alternative form of therapy. Another disadvantage of most monotherapies is that the amount of the corresponding active ingredient has to be increased over time in order to achieve the therapeutic one
Erfolg zu sichern.To ensure success.
Überraschenderweise hat es sich jetzt gezeigt, daß die kombinierte Gabe von Clonidin bzw. dessen Hydrochlorid zusammen mit Pramipexol bzw. dessen Hydrochlorid zu einem unerwarteten synergistischen Effekt im Hinblick auf die Suppression der RLS-Symptomatik führt. Es wurde nämlich gefunden, daß in Kombination jeder der beiden Wirkstoffe deutlich niedrieger dosiert werden kann, als in der jeweiligen Monotherapie. Dabei wird bei der Kombinationstherapie bereits innerhalb von kurzer Zeit eine deutlichere Verbesserung des Zustands der RLS-Patienten erreicht, als durch die jeweilige Monotherapie erreicht wurde, selbst wenn diese über einen längeren Zeitraum und mit höheren Dosen durchgeführt wurde.Surprisingly, it has now been shown that the combined administration of clonidine or its hydrochloride together with pramipexole or its hydrochloride leads to an unexpected synergistic effect with regard to the suppression of the RLS symptoms. It has been found that in combination each of the two active substances can be dosed significantly lower than in the respective monotherapy. With combination therapy, a clear improvement in the condition of RLS patients is achieved within a short time than was achieved with the respective monotherapy, even if this was carried out over a longer period and with higher doses.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Daher betrifft die vorliegende Erfindung eine Wirkstoffkombination zur Behandlung des Restless Leg Syndroms, welche Clonidin bzw. eines seiner pharmakologisch verträglichen Salzes und Pramipexol bzw. einem entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salz davon beinhaltet und die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Monotherapien überwindet.The present invention therefore relates to a combination of active substances for the treatment of restless leg syndrome, which contains clonidine or one of its pharmacologically acceptable salts and pramipexole or a corresponding pharmacologically acceptable salt thereof and overcomes the disadvantages of the monotherapies known from the prior art.
Der Vorteil der Erfindung liegt unter anderem darin, daß die kombinierte Gabe von Clonidin die Wirkung des Dopaminagonisten Pramipexol synergistisch (oder vice versa) im Sinne einer Wirkungsverstärkung beeinflußt, so daß bereits niedrige Dosen beider Wirkstoffe ausreichen, um das Befinden des Patienten zu verbessern, ohne daß dabei intolerable Nebenwirkungen auftreten. Auch führt die kombinierte Gabe von Pramipexol mit Clonidin zu einer besseren Ansprechbarkeit und eine höhere Responderrate bei den Patienten mit RLS. Inwieweit die zusätzliche Gabe von Clonidin eine bei dopaminergen Therapeutika eventuell eintretenden Tachyphylaxie wieder aufheben kann, ist bisher noch nicht bekannt, wird aber vermutet.The advantage of the invention is, inter alia, that the combined administration of clonidine influences the action of the dopamine agonist pramipexole synergistically (or vice versa) in the sense of an increase in activity, so that even low doses of both active ingredients are sufficient to improve the patient's condition without that intolerable side effects occur. The combined administration of pramipexole with clonidine also leads to better responsiveness and a higher responder rate in patients with RLS. The extent to which the additional administration of clonidine can cancel out any tachyphylaxis that may occur with dopaminergic therapeutic agents is not yet known, but is suspected.
Bevorzugt werden die beiden Wirkstoffe Clonidin und Pramipexol als Hydrochlorid eingesetzt. Jedoch können auch andere pharmakologisch verträgliche Salze oder die neutralen Verbindungen eingesetzt werden. Für die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination ist es jedoch nicht notwendig, daß beide Wirkstoffe in Form eines Salzes, insbesondere des gleichen Salzes (z.B. jeweils als Hydrochlorid) verwendet werden. Die beiden Wirkstoffe können gleichermaßen sowohl als neutrale Verbindungen, als jeweils zwei verschiedene Salze oder als Kombination aus einem Salz des einen Wirkstoffs und dem neutralen anderenThe two active ingredients clonidine and pramipexole are preferably used as the hydrochloride. However, other pharmacologically acceptable salts or the neutral compounds can also be used. For the active ingredient combination according to the invention, however, it is not necessary for both active ingredients to be in the form of a salt, especially same salt (for example as hydrochloride) can be used. The two active ingredients can be used both as neutral compounds, as two different salts or as a combination of a salt of one active ingredient and the neutral other
Wirkstoff eingesetzt werden.Active ingredient can be used.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination kann gemäß den gängigen aus dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Verfahren so formuliert werden, daß sie oral, spinal, anal, intravenös, inhalativ, subcutan oder transdermal appliziert werden kann. Bevorzugt sind orale und transdermale Applikationsformen.The active substance combination according to the invention can be formulated in accordance with the conventional pharmaceutical processes known from the prior art so that it can be administered orally, spinally, anal, intravenously, by inhalation, subcutaneously or transdermally. Oral and transdermal application forms are preferred.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Bei spinalen, intravenösen und subcutanen Applikationen wird die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination als Lösung gegeben. Die anale Applikation erfolgt über Suppositorien. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wäßrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen. Bei der transdermalen Applikation kann der Wirkstoff entweder als Salbe oder Creme auf die Haut aufgetragen werden, bevorzugt wird er jedoch über ein Pflaster verabreicht.Oral administration can take the form of a tablet, powder, powder in a capsule (e.g. hard gelatin capsule), solution or suspension. In spinal, intravenous and subcutaneous applications, the active substance combination according to the invention is given as a solution. The anal application takes place via suppositories. In the case of inhalation administration, the active ingredient combination can be in the form of a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation. In the case of transdermal application, the active ingredient can be applied to the skin either as an ointment or cream, but is preferably administered via a plaster.
Im Fall der Pflaster kann der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffkombination entweder direkt an die äußere Hautschicht abgegeben werden oder er wird mittels eines transdermalen Pflasters als Lösung oder als Gel, z.B. in einer Polymermatrix eingebettet, über Mikronadeln oder Mikroschneiden, die das Stratum Corneum der Haut durchdringen direkt in die tiefer liegenden Hautschichten abgegeben. Solch ein transdermales Pflaster mit Mikroschneiden oder Mikrostacheln ist beispielsweise in der Patentanmeldung WO 97/03718 offenbart. Die Patentanmeldung WO 91/07998 beschreibt ein Verfahren mittels dessen Wirkstoffe durch Einstellen eines bestimmten pH-Werts der Haut verbessert transdermal appliziert werden können. Die US 5,112, 842, bzw. deren europäisches Pendant EP 0428038, offenbaren ein transdermales Pflaster zur Applikation von Pramipexol. Auf alle drei Patentschriften wird hiermit ausdrücklich inhaltlich Bezug genommen, um zu verdeutlichen, wie die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination mittels eines transdermalen Pflasters appliziert werden kann. Beide Arten der oben beschriebenen Pflaster (mit und ohne Mikroschneiden oder Mikrostacheln) geben den Wirkstoff kontinuierlich an bzw. in die Haut ab, so daß Konzentrationsspitzen und die damit verbundenen möglichen Nebenwirkungen vermieden werden. Die Abgabe des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination kann passiv oder aktiv erfolgen. Ein aktiver Transport kann rein mechanisch, elektrisch, osmotisch oder über Iontophorese erfolgen. Gegebenenfalls wird die Abgabe elektronisch gesteuert, gegebenenfalls unter Kontrolle des Blutplasmaspiegels durch Sensoren oder Mikrosensoren, die in dem Pflaster integriert sein können oder mit ihm kommunikativ in Verbindung stehen , wodurch der Blutplasmaspiegel je nach individueller Bedürftigkeit gezielt eingestellt werden kann und demzufolge eine stetige Abgabe nicht zwingend erforderlich ist.In the case of the plasters, the active ingredient or combination of active ingredients can either be delivered directly to the outer skin layer or it can be embedded as a solution or as a gel, e.g. in a polymer matrix, using a transdermal patch, via microneedles or microcuts that penetrate the stratum corneum of the skin released directly into the deeper layers of skin. Such a transdermal patch with micro-cutting edges or micro-spikes is disclosed, for example, in patent application WO 97/03718. Patent application WO 91/07998 describes a method by means of which active ingredients can be applied transdermally in an improved manner by adjusting a certain pH of the skin. US 5,112,842, or their European counterpart EP 0428038, disclose a transdermal patch for the application of pramipexole. Reference is hereby expressly made to all three patents in order to clarify how the active substance combination according to the invention can be applied by means of a transdermal patch. Both types of the plasters described above (with and without microcuts or microsticks) continuously release the active ingredient into or into the skin, so that concentration peaks and the possible side effects associated therewith are avoided. The active ingredient or combination of active ingredients can be delivered passively or actively. Active transport can take place purely mechanically, electrically, osmotically or via iontophoresis. If necessary, the delivery is controlled electronically, possibly under the control of the blood plasma level by sensors or microsensors, which can be integrated in the plaster or are communicatively connected to it, so that the blood plasma level can be set in a targeted manner according to the individual need and consequently a constant delivery is not mandatory is required.
In allen Fällen können die beiden Wirkstoffe in einer jeweils eigenständigen Formulierung vorliegen (z.B. je in einer Kapsel oder jeweils als Tablette), in einer einzigen Formulierung, darin jedoch voneinander getrennt (z.B. in einer Kapsel mit zwei Kammern) oder sie liegen in einer einzigen Formulierung vermischt vor (z.B. in Form einer Tablette oder in einer Kapsel mit nur einer Kammer).In all cases, the two active ingredients can be present in a separate formulation (for example, each in a capsule or in each case as a tablet), in a single formulation, but separated from one another (for example in a capsule with two chambers), or they are in a single formulation mixed before (eg in the form of a tablet or in a capsule with only one chamber).
In dem Fall, in dem die beiden Wirkstoffe jeweils unabhängig voneinander eigenständig formuliert sind, können die beiden Formulierungen in Form einer Kombinationspackung angeboten werden (Kit).In the event that the two active ingredients are each formulated independently of one another, the two formulations can be offered in the form of a combination pack (kit).
Es ist nicht zwingend, daß die beiden Stoffe über den gleichen Applikationsweg gegeben werden, sondern es können auch Kombinationen von Formulierungen eingesetzt werden, bei denen die beiden Wirkstoffe über getrennte Applikationswege verabreicht werden. Beispielsweise kann Clonidin oral verabreicht werden, während Pramipexol transdermal, z.B. über das oben beschriebene transdermale Pflaster appliziert wird. Bevorzugt sind jedoch solche Formulierungen, bei denen die beiden Wirkstoffe über den gleichen Applikationsweg gegeben werden. Vorteilhafterweise werden die beiden Wirkstoffe gemeinsam in einer Applikationsform formuliert.It is not imperative that the two substances are administered via the same route of administration, but combinations of formulations in which the two active compounds are administered via separate routes of administration can also be used. For example, clonidine can be administered orally while pramipexole is transdermal, e.g. is applied over the transdermal patch described above. However, preferred formulations are those in which the two active compounds are administered via the same route of administration. The two active ingredients are advantageously formulated together in one application form.
Im Fall der transdermalen Pflaster können beispielsweise die beiden Wirkstoffe entweder je in einem separaten Pflaster gegeben werden, in einem gemeinsamen Pflaster, wobei beide Wirkstoffe jedoch innerhalb des Pflasters getrennt gelagert sind, oder sie liegen als Gemisch in einem Pflaster vor. Analoges gilt für die anderen oben beschriebenen Applikationsformen. Die erfindungsgemäße Wirkstoffformulierung wird je nach Applikationsart gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zubereitet und kann demgemäß die aus dem entsprechenden Fachgebiet einschlägig bekannten Formulierungsbestandteile beinhalten.In the case of transdermal patches, for example, the two active substances can either be given in a separate patch, in a common patch, but both active substances are stored separately within the patch, or they are present as a mixture in one patch. The same applies to the other application forms described above. Depending on the type of application, the active substance formulation according to the invention is prepared in accordance with the methods known from the prior art and can accordingly contain the formulation constituents which are known in the relevant field.
Daneben kann sie weitere pharmakologisch aktive Substanzen oder kosmetische Zusatzstoffe beinhalten.In addition, it can contain other pharmacologically active substances or cosmetic additives.
Unabhängig von der Applikationsart wird eine annähernd zeitgleiche oder sich überlappende Einnahme oder Verabreichung bevozugt. Im Fall einer oralen Gabe beispielsweise innerhalb von 1 Stunde, bevorzugt innerhalb von 15 Minuten.Regardless of the type of application, an almost simultaneous or overlapping intake or administration is preferred. In the case of oral administration, for example, within 1 hour, preferably within 15 minutes.
Die Menge des Clonidins bzw. des pharmakologisch verträglichen Salzes der erfindungsgemäßen Formulierung pro Einmaldosis bezogen auf Clonidin entspricht einer oralen Gabe von 0,01 bis 1,0 mg, bevorzugt von 0,05 bis 0,5 mg und ganz besonders bevorzugt von 0,075 bis 0,3 mg.The amount of the clonidine or the pharmacologically acceptable salt of the formulation according to the invention per single dose, based on clonidine, corresponds to an oral administration of 0.01 to 1.0 mg, preferably 0.05 to 0.5 mg and very particularly preferably 0.075 to 0 , 3 mg.
Die Menge des Pramipexols bzw. dessen pharmakologisch akzeptablen Salzes entspricht pro Einzeldosis bezogen auf die Neutralverbindung einer oralen Gabe von 0,05 - 2 mg, bevorzugt 0,08 - 1,0 mg, insbesondere bevorzugt 0,088 - 0,7 mg.The amount of pramipexole or its pharmacologically acceptable salt corresponds to an oral dose of 0.05-2 mg, preferably 0.08-1.0 mg, particularly preferably 0.088-0.7 mg, per single dose, based on the neutral compound.
Bei der transdermalen Applikation kann aufgrund der kontinuierlichen Gabe eine andereIn the case of transdermal application, another can be due to the continuous administration
Menge verabreicht werden, um die entsprechend wirksame Blutplasmakonzentration einzustellen.Amount administered to adjust the effective blood plasma concentration.
Je nach Applikationsformen läßt sich die genaue Menge der Wirkstoffe durch einfacheDepending on the application forms, the exact amount of the active ingredients can be determined simply
Versuche ermitteln.Determine experiments.
Beispielexample
Es wurden 2 Patienten (55 Jahre männlich und 67 Jahre weiblich) mit RLS mit einer Kombinationstherapie von Pramipexol und Clonidin behandelt. 1. Therapeutische Vorgeschichte:Two patients (55 years male and 67 years female) with RLS were treated with a combination therapy of pramipexole and clonidine. 1. Therapeutic history:
Beide Patienten litten unter massiven Schlafstörungen seit über 15 Jahren und wurden in der Vorgeschichte mit L-DOPA, Benzodiazepinen (Brotizolam, Oxazepam), Carbamazepin und Bromocriptin bzw. Pergolid behandelt. Die Beschwerden (Mißempfindungen, Krämpfe und Schmerzen in den Beinen, der Bewegungsdrang, die Ein- und Durchschlafstörungen wie auch die Tagesmüdigkeit und Erschöpfungszustände besserten sich zwar deutlich, die beiden Patienten waren aber nie beschwerdefrei. Bei beiden Patienten kam es unter L-DOPA zu der typischen Augmentation während des Tages, die nach Umsetzen auf einen Dopaminagonisten verschwand. Aufgrund der Nebenwirkungen wie Übelkeit, gastrointestinale Beschwerden und Schwindel war eine weitere Dosissteigerung von Pergolid oder Bromocriptin nicht möglich. Brotizolam und Oxazepam besserten vor allem die Ein- und Durchschlafstörungen, beide Substanzen konnten aber wegen der Gefahr der Abhängigkeit nur für eine begrenzte Zeit verordnet werden.Both patients have had massive sleep disorders for over 15 years and have been previously treated with L-DOPA, benzodiazepines (Brotizolam, Oxazepam), carbamazepine and bromocriptine or pergolide. The complaints (discomfort, cramps and pain in the legs, the urge to move, difficulty falling asleep and staying asleep as well as daytime tiredness and exhaustion improved significantly, but the two patients were never symptom-free. Both patients experienced this under L-DOPA typical augmentation during the day, which disappeared after switching to a dopamine agonist. Due to the side effects such as nausea, gastrointestinal complaints and dizziness, a further increase in the dose of pergolide or bromocriptine was not possible but can only be prescribed for a limited time because of the risk of dependence.
Nach langsamer, vollständiger Beendigung der bisherigen Therapie wurden beide Patienten mit Pramipexol behandelt und zwar mit 0,088mg zwei Stunden vor dem Schlafengehen. Bei dem Patienten mußte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen auf 0,36mg, bei der Patientin auf 0,27mg erhöht werden. Die Beschwerden hatten sich zwar bei beiden Patienten gebessert, ein Unterschied zu der früheren Therapie wurde jedoch von beiden Patienten nicht angegeben.After slow, complete completion of the previous therapy, both patients were treated with pramipexole, namely 0.088 mg two hours before bedtime. In the patient the daily dose had to be increased to 0.36 mg at weekly intervals, in the patient to 0.27 mg. The symptoms had improved in both patients, but there was no difference between the two patients and the previous therapy.
Bei beiden Patienten wurde Pramipexol langsam reduziert und schließlich abgesetzt und ein Therapieversuch mit Clonidin unternommen. Das Clonidin wurde ebenfalls zunächst mit einer Einmalgabe von 0,075mg zwei Stunden vor dem Schlafengehen verordnet und in Abständen von 3 Tagen um jeweils 0,075mg erhöht. Der Patient erhielt schließlich 0,225mg, die Patientin 0,45mg Clonidinhydrochlorid als Einmalgabe vor dem Schlafen, wobei beide Patienten angaben, kaum noch Paraesthesien zu verspüren, der Bewegungsdrang hatte sich ebenfalls gebessert, die Schlafqualität, die Anzahl des nächtlichen Aufwachens hätten sich jedoch nicht wesentlich verändert. Wegen teilweise intolerablen Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Mundtrockenheit, Schwindel, Obstipation baten beide Patienten, das Clonidin wieder abzusetzen. 2. Behandlung mit einer Kombinationstherapie Clonidin und PramipexolIn both patients, pramipexole was slowly reduced and finally discontinued and a therapy attempted with clonidine. The clonidine was also initially prescribed with a single dose of 0.075 mg two hours before bedtime and increased by 0.075 mg every 3 days. The patient finally received 0.225 mg, the patient 0.45 mg of clonidine hydrochloride as a single dose before sleep, whereby both patients said they hardly felt paraesthesia, the urge to move had also improved, but the quality of sleep and the number of waking up at night were not significant changed. Because of some intolerable side effects such as fatigue, dry mouth, dizziness, constipation, both patients asked to stop taking the clonidine. 2. Treatment with a combination therapy of clonidine and pramipexole
Nach langsamer, vollständiger Beendigung der Clonidin-Therapie und einer Therapiepause von ca. 1 Woche wurden beide Patienten mit einer Kombination von 0,088mg Pramipexol und 0,075mg Clonidin behandelt. Bereits nach der 1. Nacht berichteten beide Patienten über ein deutliches Nachlassen der Symptome. Nach 7 Tagen wurde bei beiden Patienten dieAfter slow, complete termination of the clonidine therapy and a therapy break of approx. 1 week, both patients were treated with a combination of 0.088 mg pramipexole and 0.075 mg clonidine. After the first night, both patients reported a clear alleviation of the symptoms. After 7 days, the
Pramipexol-Dosis auf 0,18mg und die Clonidin-Dosis auf 0,150mg zwei Stunden vor demPramipexole dose to 0.18mg and the clonidine dose to 0.150mg two hours before
Schlafengehen erhöht. Am Ende der 2. Behandlungswoche berichteten beide Patienten, daß praktisch alle subjektiven Symptome wie Kribbeln, Krämpfe, Schmerzen in den Beinen, dieBedtime increases. At the end of the second week of treatment, both patients reported that virtually all subjective symptoms such as tingling, cramps, leg pain, the
Ruhelosigkeit der Beine während der Nacht, die Ein- und Durchschlafstörungen nicht mehr vorhanden oder auf ein tolerables Minimum reduziert waren, so daß ihre täglicheRestlessness of the legs during the night, problems falling asleep and sleeping through were no longer present or reduced to a tolerable minimum, so that their daily
Lebensqualität nicht mehr negativ beeinflußt war. Die kombinierte Anwendung vonQuality of life was no longer negatively affected. The combined application of
Pramipexol und Clonidin zeigte bei beiden Patienten bis zum Ende desPramipexole and clonidine showed in both patients by the end of the
Beobachtungszeitraums von ca. 3 Monaten keine Wirkungsabschwächung. Observation period of approx. 3 months no weakening of effects.

Claims

Patentansprüche claims
1. Wirkstoffkombination zur Behandlung des Restless Leg Syndroms bestehend aus Clonidin oder einem seiner pharmakologisch verträglichen Salze und Pramipexol oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon.1. Active ingredient combination for the treatment of restless leg syndrome consisting of clonidine or one of its pharmacologically acceptable salts and pramipexole or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Clonidin bzw. dessen pharmakologisch verträglichen Salzes pro Einzeldosis bezogen auf Clonidin einer oralen Gabe von 0,01 bis 1,0 mg, bevorzugt von 0,05 bis 0,5 mg und ganz besonders bevorzugt von 0,075 bis 0,3 mg entspricht.2. Active ingredient combination according to claim 1, characterized in that the amount of clonidine or its pharmacologically acceptable salt per single dose based on clonidine is administered orally from 0.01 to 1.0 mg, preferably from 0.05 to 0.5 mg and corresponds very particularly preferably from 0.075 to 0.3 mg.
3. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Pramipexols bzw. dessen pharmakologisch verträglichen Salzes pro Einzeldosis bezogen auf die Neutralverbindung einer oralen Gabe von von 0,05 - 2 mg, bevorzugt 0,08 - 1,0 mg, insbesondere bevorzugt 0,088 - 0,7 mg entspricht.3. Active ingredient combination according to one of claims 1 or 2, characterized in that the amount of pramipexole or its pharmacologically acceptable salt per single dose, based on the neutral compound, of an oral dose of 0.05-2 mg, preferably 0.08-1, 0 mg, particularly preferably 0.088-0.7 mg.
4. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe je als einzelne Tabletten formuliert sind.4. Active ingredient combination according to one of the preceding claims 1 to 3, characterized in that both active ingredients are each formulated as individual tablets.
5. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe in einer einzigen Tablette formuliert sind.5. Active ingredient combination according to one of the preceding claims 1 to 3, characterized in that both active ingredients are formulated in a single tablet.
6. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe in einer Kapsel gemischt oder separiert voneinander formuliert sind.6. Active ingredient combination according to one of the preceding claims 1 to 3, characterized in that both active ingredients are mixed or formulated separately from one another in a capsule.
7. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe als Lösung oder als Gel in einem transdermalen Pflaster formuliert sind.7. Active ingredient combination according to one of the preceding claims 1 to 3, characterized in that the active ingredients are formulated as a solution or as a gel in a transdermal patch.
8. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1, 2, 3 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe gemeinsam in einem transdermalen Pflaster gelagert sind. 8. Active ingredient combination according to one of the preceding claims 1, 2, 3 or 7, characterized in that the two active ingredients are stored together in a transdermal patch.
. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1, 2, 3 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe voneinander getrennt in einem einzigen transdermalen Pflaster gelagert sind., Active ingredient combination according to one of the preceding claims 1, 2, 3 or 7, characterized in that the two active ingredients are stored separately from one another in a single transdermal patch.
10. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß einer der beiden Wirkstoffe als Tablette oder Kapsel und der andere als Pflaster formuliert ist.10. Active ingredient combination according to one of the preceding claims 1, 2 or 3, characterized in that one of the two active ingredients is formulated as a tablet or capsule and the other as a plaster.
11. Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Restless Leg Syndroms. 11. Use of an active ingredient combination according to any one of claims 1 to 10 for the manufacture of a medicament for the treatment of restless leg syndrome.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10041478A1 (en) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh New pharmaceutical composition
EP2305252A1 (en) 2001-12-11 2011-04-06 University Of Virginia Patent Foundation Use of pramipexole to treat amyotrophic lateral sclerosis
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
DE10220230A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Use of Rotigotine to treat restless leg syndrome
AU2003262860A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Adenosine a2a receptor antagonists for treating restless legs syndrome or related disorders
DK1426049T3 (en) * 2002-12-02 2005-08-22 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Iontophoretic administration of rotigotine to treat Parkinson's disease
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
CA2652251A1 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of r(+) and s(-) pramipexole and methods for using the same
WO2008009664A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of pain
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
WO2008113056A2 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
US20110190356A1 (en) 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
CA2896055C (en) * 2012-12-28 2021-02-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal delivery of amphetamine and clonidine
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
CN105764507B (en) 2013-07-12 2019-07-19 诺普生物科学有限责任公司 The level for treating raised eosinophil and/or basophilic granulocyte
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
ES2871556T3 (en) 2013-08-13 2021-10-29 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for the treatment of chronic urticaria
ES2813674T3 (en) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3937271A1 (en) * 1989-11-09 1991-05-16 Boehringer Ingelheim Kg TRANSDERMAL APPLICATION OF 2-AMINO-6-N-PROPYLAMINO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZOTHIAZOLE
DE4325491A1 (en) * 1993-07-29 1995-02-02 Boehringer Ingelheim Kg Use of centrally acting alpha-2 agonists to inhibit post-aggression metabolism
US6001861A (en) * 1998-01-16 1999-12-14 Pharmacia & Upjohn Company Use of pramipexole in the treatment of restless legs syndrome
DE19701619B4 (en) * 1997-01-17 2007-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of pramipexole for the treatment of restless legs syndrome
AU3490300A (en) * 1999-03-12 2000-10-04 Nitromed, Inc. Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0113902A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR025330A1 (en) 2002-11-20
WO2001013902A2 (en) 2001-03-01
CO5200840A1 (en) 2002-09-27
NO20020793D0 (en) 2002-02-18
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MXPA02001138A (en) 2002-10-31
PL353358A1 (en) 2003-11-17
CA2376606A1 (en) 2001-03-01
AU6440600A (en) 2001-03-19
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BR0013353A (en) 2002-04-23
KR20020060163A (en) 2002-07-16
US20020010201A1 (en) 2002-01-24
CZ2002515A3 (en) 2002-05-15
WO2001013902A3 (en) 2001-08-23
IL147741A0 (en) 2002-08-14
DE19938825A1 (en) 2001-04-26
JP2003507420A (en) 2003-02-25
UY26293A1 (en) 2001-04-30

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