DE19519056A1 - Use of antidepressants for the treatment of asthma and / or respiratory diseases by inhalatory application - Google Patents

Use of antidepressants for the treatment of asthma and / or respiratory diseases by inhalatory application

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DE19519056A1 DE1995119056 DE19519056A DE19519056A1 DE 19519056 A1 DE19519056 A1 DE 19519056A1 DE 1995119056 DE1995119056 DE 1995119056 DE 19519056 A DE19519056 A DE 19519056A DE 19519056 A1 DE19519056 A1 DE 19519056A1
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Abstract

The description relates to the use of tri and/or tetracyclic antidepressants, especially maprotiline, for the treatment of asthma and/or respiratory conditions by inhalation, and an inhalable pharmaceutical preparation containing them.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Asthma und anderen Atemwegserkrankungen. The present invention relates to the treatment of asthma and other respiratory diseases. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Antidepressiva, in erster Linie Naprotilin, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie z. In particular, the invention relates to the use of antidepressants, primarily Naprotilin, as well as pharmaceutical compositions containing them for the treatment of respiratory disorders, such. B. von Asthma, auf inhalatorischem Weg. As asthma, to inhalatory way.

Unter Asthma versteht man eine variable, reversible Verengung der Luftwege, die durch einen komplexen entzündlichen Prozeß in den Lungen ausgelöst wird. Asthma is defined as a variable, reversible narrowing of the airways that is triggered by a complex inflammatory process in the lungs. In den meisten Fällen entsteht dieser Prozeß dadurch, daß entsprechend sensitive atopische Menschen bestimmte Antigene einatmen (exogenes Asthma). In most cases, this process arises from the fact that, according sensitive atopic people inhale certain antigens (extrinsic asthma). Bei manchen Patienten wird der Prozeß jedoch durch andere Mechanismen verursacht, über die bisher wenig bekannt ist, bei denen aber keine allergische Reaktion stattfindet (spezifisches Asthma). In some patients, the process is, however, caused by other mechanisms is about the previously little known, but where there is no allergic reaction (specific asthma). Die Krankheit besteht daher aus zwei Komponenten, nämlich einem Spasmus der Bronchi (oder Atemröhren) und der Entzündung bzw. Schwellung der Atemröhre. Therefore, the disease consists of two components, namely a spasm of the bronchi (or breathing tubes) and inflammation or swelling of the breathing tube.

Der genaue Wirkungsmechanismus von Antidepressiva ist noch nicht geklärt. The exact mechanism of action of antidepressants is not yet clear. Es existieren jedoch zahlreiche experimentelle Befunde, wonach die Antidepressiva in den Neurotransmitter- Stoffwechsel sowie die Neurotransmitter-Rezeptor- Wechselwirkung eingreifen. However, there are numerous experimental findings that antidepressants in the neurotransmitter metabolism and neurotransmitter receptor interaction intervene.

Dies geschieht durch Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und/oder Serotonin aus dem synaptischen Spalt ins Axoplasma, außerdem blockieren sie in unterschiedlichem Ausmaß Neurotransmitter-Rezeptoren, ua cholinerge, α- adrenerge und Histamin-Rezeptoren. This is done by inhibiting the reuptake of norepinephrine and / or serotonin from the synaptic cleft into axoplasm, also block them in varying degrees neurotransmitter receptors, including cholinergic, α- adrenergic and histamine receptors. Die Reuptake-Blockade ist bei den einzelnen Substanzen verschieden stark ausgeprägt. The reuptake blockade is different strong for the individual substances.

Früher brachte man eine Hemmung des Noradrenalin-Reuptakes mit einer Antriebssteigerung, und eine Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin mit einer Stimmungsaufhellung in Zusammenhang. Previously, they brought an inhibition of norepinephrine re-uptake with increased drive, and an inhibition of reuptake of serotonin with mood elevation in context. Eine solche Korrelation ist jedoch trotz der Übereinstimmung des Wirkungsprofils einer Reihe von Antidepressiva mit ihrer Reuptake-Beeinflussung sehr fraglich, nicht zuletzt deshalb, weil einige neuere Substanzen, wie z. However, such a correlation is very doubtful, despite the compliance of the activity profile of a number of antidepressants with their reuptake influence, not least because some newer substances such. B. das als Antihistaminikum und Antidepressivum wirkende Nianserin, die Neurotransmitter- Wiederaufnahme trotz guter klinischer Wirksamkeit praktisch nicht mehr unterdrücken. As despite good clinical efficacy no longer suppress acts as antihistamine and antidepressant Nianserin, the neurotransmitter reuptake practical. Mit der Beeinflussung des Neurotransmitter-Reuptakes kann somit ein antidepressiver Effekt nur teilweise erklärt werden. Thus, with the influence of the neurotransmitter re-uptake an antidepressant effect can only be partially explained. Dies geht auch daraus hervor, daß die Wiederaufnahmehemmung innerhalb kurzer Zeit nach Applikation, der antidepressive Effekt dagegen erst nach einer Latenz von Tagen bis Wochen eintritt. This is also evidenced that the reuptake inhibition contrast occurs within a short time after application, the antidepressant effect only after a latency period of days to weeks. Man nimmt heute an, daß sich infolge der durch die Antidepressiva veränderten Nonoamin-Konzentrationen im synaptischen Spalt sowie durch direkte Rezeptorblockade die Rezeptordichte der verschiedenen Neurotransmitter-Rezeptoren ändert (z. B. Down- Regulation von β-Rezeptoren, Up-Regulation von α₁- Rezeptoren). Today it is assumed that as a result of changes induced by the antidepressants Nonoamin concentrations in the synaptic cleft and by direct receptor blockade, the receptor density of the various neurotransmitter receptors varies (for. Example, down regulation of β-receptors, up-regulation of α₁- receptors). Die antidepressive Wirkung wäre dementsprechend durch einen regulativen Eingriff in die zentrale noradrenerge und serotoninerge Neurotransmission zu erklären (vgl. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 6. völlig neu bearbeitete und erweiterte Auflage, 1991). The antidepressant effect would accordingly by regulatory intervention in the central noradrenergic and serotonergic neurotransmission to explain (see. Mutschler, drug reactions, 6th completely revised and expanded edition, 1991).

Naprotilin (N-Methyl-9 , 1O-ethanoanthracen-9 (10H) -propanamin) gehört zur Gruppe der tetracyclischen Antidepressiva. Naprotilin (N-methyl-9, 1O-ethanoanthracene-9 (10H) -propanamine) belongs to the group of tetracyclic antidepressants.

Naprotilin ist handelsüblich zur peroralen Verabreichung in Form von Filmtabletten mit 25 bis 75 mg Wirkstoffgehalt und in Ampullen zur intravenösen Gabe erhältlich. Naprotilin is commercially available for oral administration in the form of film-coated tablets with 25 to 75 mg of active ingredient and in ampoules for intravenous administration. Die Tageshöchstdosis beträgt ca. 150 mg. The maximum daily dose is 150 mg.

In Kombination mit anderen Wirkstoffen wird Naprotilin für weitere Indikationen eingesetzt. In combination with other active ingredients Naprotilin is used for other indications.

So beschreibt die JP-A-58105916 Antitumorrezepturen, die Vincristin (einen Mitosehemmer und ein Chemotherapeutikum gegen Krebs), Vinblastin (einen Mitosehemmer und ein Tumortherapeutikum) oder das antibiotisch wirkende Doxorubicin (Adriamycin) in Kombination mit Naprotilin enthalten. Thus, JP-A-58105916 antitumor recipes (a mitotic inhibitor and a chemotherapeutic agent against cancer), vinblastine (a mitotic inhibitor and an anticancer agent), or some antibiotic doxorubicin containing vincristine (adriamycin) in combination with Naprotilin. Wird eine solche Rezeptur Tieren mit Tumoren verabreicht, so verbessert Naprotilin die Wirkstoffakkumulation in den Tumoren und verringert die Wirkstoffresistenz auf ein Minimum. If such a formulation administered to animals with tumors so Naprotilin improves the drug accumulation in the tumor and reduces the drug resistance to a minimum. So wurde Vincristin- Sulfat in NaCl und Benzylalkohol-haltigem Wasser gelöst und mit einer Maprotilinlösung vereinigt. Thus, vincristine sulfate was dissolved in NaCl and benzyl alcohol-containing water and combined with a Maprotilinlösung. Durch Zugabe von Naprotilin zu Vincristin-Formulierungen verringert sich der IC50 (dh die Wirkstoffkonzentration, die das Tumorwachstum um 50% hemmt) gegen Naus-Aszites-Tumor in vitro von 60 auf 4,7 ng/ml. By adding Naprotilin to vincristine formulations reduces the IC50 (ie, the drug concentration, the tumor growth by 50% inhibits) against Naus ascites tumor in vitro of from 60 to 4.7 ng / ml.

Die US-A-4788189 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Entzugserscheinungen bei Rauchern, bei denen dem Patienten eine bestimmte anfängliche Menge an Clonidin-Hydrochlorid zugegeben wird, und zwar gleichzeitig mit einem Imipramin- Derivat, um die blockierende Wirkung des Clonidin- Hydrochlorids zu verstärken; The US-A-4788189 describes a method for the treatment of withdrawal symptoms in smokers, in which the patient a certain initial amount of clonidine hydrochloride is added, namely to reinforce the same time with an imipramine derivative, the blocking effect of clonidine hydrochloride ; als Imipramin-Derivate werden neun chemisch verwandte Analoga genannt, unter ihnen auch Naprotilin, und insbesondere Amitriptylin. as imipramine derivatives are chemically related analogues nine called, among them Naprotilin, particularly amitriptyline.

Die US-A-4977145 beschreibt ein Verfahren zur Inhibierung oder zur Behandlung von Depressionen durch Verabreichung eines ACE-Inhibitors allein oder in Kombination mit antidepressiv wirkenden Mitteln; The US-A-4977145 describes a method for inhibiting or treating depression by administration of an ACE inhibitor alone or in combination with antidepressant agents; als antidepressiv wirkende Mittel werden unter vielen anderen, wie z. as antidepressant agents are, among many other such. B. Lithium, Doxepin-HCl Amitriptylin-HCl usw. auch Naprotilin genannt. known as lithium, doxepin HCl amitriptyline HCl, etc. also Naprotilin.

Auch die EP-B-0293714 ist auf ein Verfahren zur Verwendung von calciumantagonistisch wirksamen Dihydropyridinen der dort angegebenen Formel (I) gerichtet, sowie auf antidepressive Kombinationspräparate mit überadditiv verstärkter Wirkung, die neben dem Dihydropyridin der Formel (I) einen antidepressiven Wirkstoff, unter mehreren anderen z. Also EP-B-0293714 is directed to a method of using calciumantagonistisch effective dihydropyridines of the formula shown (I), as well as antidepressant combination products with superadditively enhanced action, in addition to the dihydropyridine of the formula (I) an antidepressant drug, among several other such. B. auch Naprotilin, enthalten. As well Naprotilin contain.

Die WO-A-88/04173 beschreibt Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Fettsucht, Depressionen, Drogenmißbrauch und Narkolepsie; WO-A-88/04173 describes compositions and methods for treating obesity, depression, drug abuse and narcolepsy; diese Zusammensetzungen enthalten einen Norepinephrin-Vorläufer, wie z. these compositions contain a norepinephrine precursor such. B. L-Tyrosin oder L- Phenylalanin, in Kombination mit einem Norepinephrin- Reuptake-Blocker, wobei als Norepinephrin-Reuptake-Blocker Desipramin, Imipramin, Amoxamin, Nortriptylin, Protriptylin und Naprotilin oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze genannt werden. B. L-tyrosine or L-phenylalanine, are administered in combination with a norepinephrine reuptake blocker, being mentioned as norepinephrine reuptake blocker desipramine, imipramine, Amoxamin, nortriptyline, protriptyline and Naprotilin or their pharmaceutically acceptable salts.

Neben den zahlreichen Patentveröffentlichungen, die die Verwendung von Naprotilin, insbesondere zusammen mit anderen, vorzugsweise ebenfalls antidepressiven Wirkstoffen, beschreiben, existieren auch einige Patentveröffentlichungen, die die Formulierung von Naprotilin, vorzugsweise in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beschreiben. In addition to numerous patent publications describing the use of Naprotilin, in particular together with others, preferably also antidepressant drugs, there are also some patent publications formulating Naprotilin, preferably, describe in combination with other active ingredients.

So beschreibt die EP-A-0408496 eine feste pharmazeutische Darreichungsform in Form einer Retardformulierung, aus der der aktive Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch annäherend pH-unabhängig und auch unabhängig von Enzymen der umgebenden Flüssigkeit auf ganz bestimmte und gezielte Weise abgegeben werden kann; Thus, EP-A-0408496 describes a solid pharmaceutical dosage form in the form of a sustained release formulation from which the active ingredient or the active ingredient mixture independent of pH can be delivered to specific and targeted manner annäherend and also independently of enzymes of the surrounding liquid; unter den zahlreichen Wirkstoffen, die für eine solche Retardformulierung verwendet werden können, werden ua auch Antidepressiva, wie z. among the many drugs that can be used for such a sustained-release formulation, are including antidepressants such. B. Naprotilin, genannt. B. Naprotilin called.

Nach der WO-A-93/07860 soll eine Überdosierung psychotroper Arzneimittel durch Zusammensetzungen, mit denen die Freisetzungsrate modifiziert werden kann, verhindert werden. According to WO-A-93/07860 to overdosing psychotropic drugs by compositions with which the release rate can be modified can be prevented. In diesen Zusammensetzungen sind die psychotropen Wirkstoffe, unter denen auch tricyclische und tetracyclische antidepressive Mittel, wie Chlomipramin, Desipramin, Naprotilin, Amitriptylin, Imipramin usw. genannt sind, an Ionenaustauscher angelagert, wodurch die toxischen Nebenwirkungen, insbesondere bei einer Überdosierung der Mittel, verringert werden soll. In these compositions are the psychotropic drugs, among which include tricyclic and tetracyclic antidepressants, such as chlomipramine, desipramine, Naprotilin, amitriptyline, imipramine, etc. are mentioned, attached to the ion exchanger, whereby the toxic side effects, especially when an overdose of the agent, reduces should.

Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung weiterer Verwendungsmöglichkeiten für Antidepressiva und insbesondere für Naprotilin, sowie dafür geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen. Object of the present invention to provide further uses of antidepressants, and particularly for Naprotilin, as well as for suitable pharmaceutical preparations.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon als Wirkstoff zur inhalatorischen Applikation zur Behandlung von Asthma und/oder Atemwegserkrankungen. The invention relates to the use of tri- and / or tetracyclic antidepressants and / or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient for inhalatory administration in the treatment of asthma and / or respiratory diseases. Es können auch zwei oder mehrere dieser Wirkstoffe in Kombination eingesetzt werden. Also, two or more of these agents are used in combination.

Weiterer Gegenstand ist die Verwendung von tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur inhalatorischen Behandlung von Asthma und/oder Atemwegserkrankungen, dh durch Verabreichung mittels Inhalation. Another object is the use of tri- and / or tetracyclic antidepressants and / or a physiologically acceptable salt thereof for preparing a pharmaceutical composition for inhalatory treatment of asthma and / or respiratory diseases, ie, by administration by inhalation.

Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie tri- und/oder tetracyclische Antidepressiva, und insbesondere Naprotilin, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnern enthält. Further provides a pharmaceutical formulation which is characterized in that it tri- and / or tetracyclic antidepressants, and particularly Naprotilin, or a physiologically acceptable salt thereof together with for administration by inhalation includes this and suitable conventional carriers and / or diluents.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze der tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva sind von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, wie z . Suitable physiologically acceptable salts of tri- and / or tetracyclic antidepressants are derived from inorganic or organic acids acid addition salts such. B. insbesondere Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulphonat, Methanosulphonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Fumarat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat, Tricarballylat. B. especially hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, maleate, tartrate, citrate, benzoate, 4-methoxybenzoate, 2- or 4-hydroxybenzoate, 4-chlorobenzoate, p-toluenesulphonate, Methanosulphonat, ascorbate, salicylate, acetate, fumarate, succinate, lactate, glutarate, gluconate, tricarballylate.

Die Verabreichung der Zusammensetzungen mittels Inhalation erfolgt erfindungsgemäß auf konventionellen, für derartige Verabreichungen üblichen Wegen, z. Administration of the compositions by means of inhalation occurs according to the invention in conventional ways customary for administrations of such. B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. B. in the form of a commercial controlled dosage aerosol or in combination with a spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. When metered dose inhaler, a metering valve is delivered with whose help, a dosed amount of the composition is administered. Zum Versprühen vorgesehene Zusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen formuliert und mittels eines Zerstäubers verabreicht werden. For spraying, the present compositions can be formulated for example as aqueous solutions or suspensions and be administered by means of an atomizer. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel suspensiert werden (z. B. Tetrafluorethan (HFC 134a) und/oder Heptafluorpropan (HFC 227) können ebenfalls verwendet werden. Aerosol spray formulations in which the active ingredients are suspended with either one or two stabilizers in a propellant (eg. B. tetrafluoroethane (HFC 134a) and / or heptafluoropropane (HFC 227) may also be used.

Zur Verabreichung mittels Inhalation bzw. Insufflation können die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z. For administration by inhalation or insufflation, the compositions may be formulated according to the invention in the form of dry powder compositions, eg. B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pulvermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z. Example as active ingredient-soft pellets or as an active ingredient-powder mixture with a suitable carrier such. B. Lactose und /oder Glucose. Lactose and / or glucose. Die Pulverzusainmensetzungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formuliert und verabreicht werden. The Pulverzusainmensetzungen can be formulated as a single dose or as multiple doses and administered.

Die pharmazeutische Zubereitung enthält die tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva vorzugsweise in einer zur Behandlung der spezifischen Asthma- und/oder Atemwegserkrankung für eine Einzeldosis ausreichend wirksamen Menge. The pharmaceutical preparation containing the tri- and / or tetracyclic antidepressants, preferably in a sufficiently effective to treat the specific asthma and / or respiratory disease for a single dosage amount. Die verabreichte Menge, insbesondere die jeweils zu verwendende Einzel- und/oder Tagesdosis richtet sich inbesondere nach Verabreichungsmethode, dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, und ist vom Arzt entsprechend der Schwere und Art der Erkrankung festzulegen. The amount administered, in particular, specific to be used in each case and / or daily allowance is aimed in particular the method of administration, the age, weight and condition of the patient, and is determined by the physician according to the severity and type of disease. In der Regel enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen das Naprotilin und/oder das physiologisch annehmbare Salz davon in einer Menge zwischen 0.01 und 3.0 mg, wobei diese Menge auch auf mehrere Einzelgaben verteilt sein kann, oder auch, je nach der Schwere der Erkrankung, mehrfach appliziert werden kann. In general, the pharmaceutical compositions containing the Naprotilin and / or the physiologically acceptable salt thereof in an amount of between 0.01 and 3.0 mg, which amount may be spread over several single doses, or, depending on the severity of the disease, be applied several times can. Die Tagesdosis beträgt vorzugsweise 0.1-0.3 mg/kg/Tag, gegebenenfalls auf einzelne Gaben verteilt. The daily dose is preferably from 0.1-0.3 mg / kg / day, optionally subdivided into individual doses. Die Dosis pro Sprühstoß (Einmaldosis) kann 0.1 bis 5 mg betragen, und liegt vorzugsweise bei 0.1-2 mg. The dose per spray shot (unit dose) may be 0.1 to 5 mg, and is preferably from 0.1-2 mg.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden vorzugsweise mittels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung verabreicht. The pharmaceutical preparations of the invention are preferably administered by means of a controlled dosage aerosol or in the form of a dry powder dosage formulation.

Die pharinazeutischen Zubereitungen können neben den tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva als Wirkstoff auch noch weitere damit koinpatible Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung von Asthina- oder Atemwegserkrankungen, enthalten. The pharinazeutischen preparations may contain, in addition to the tri- and / or tetracyclic antidepressants as an active ingredient even more so koinpatible agents, particularly for treating Asthina- or respiratory diseases.

Als geeigneten Träger und/oder Verdünner enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise ein Treibgasaerosol, wie z. As suitable carrier and / or diluent pharmaceutical preparations of the invention preferably contain a propellant aerosol, such. B. insbesondere Tetrafluorethan und/oder Heptafluorpropan. B. particular tetrafluoroethane and / or heptafluoropropane. Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. Suitably, the propellant aerosols can also contain surface active adjuvants such. B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine, Ölsäure. B. isopropyl, polyoxyethylene, sorbitan trioleate, lecithins, oleic acid.

Die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Trockenpulver- Dosieraerosolen enthalten vorzugsweise Glucose und/oder Lactose als Trägersubstanz. The pharmaceutical preparations in the form of dry powder MDI preferably containing glucose and / or lactose as a carrier substance.

Tri- und/oder tetracyclische Antidepressiva, wie sie erfindungsgemäß verwendet werden, sind insbesondere Imipramin, Desipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Doxepin, Protryptilin, Trimipramin, Amoxapin und/oder insbesondere Naprotilin. Tri- and / or tetracyclic antidepressants, as used in the present invention are, in particular imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline, doxepin, Protryptilin, trimipramine, amoxapine, and / or in particular Naprotilin.

O. Wörner, Therapiewoche 35 (1985) 5312-5315 beschreibt die Therapie von Asthma mittels Naprotilin durch Applikation von Infusionen (physiologische Kochsalzlösung), und nachfolgender oraler Therapie. O. Woerner, treatment week 35 (1985) 5312-5315 describes the treatment of asthma by Naprotilin by application of infusions (physiological saline solution), followed by oral therapy.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Naprotilin und andere tri- und tetracyclische Antidepressiva nach einer inhalatorischen Applikation eine spasmolytische und anti entzündliche Wirkung auf das bronchiale System haben; We have found that Naprotilin and other tri- and tetracyclic antidepressants after inhalational application have an antispasmodic and anti-inflammatory effect on the bronchial system; dies muß als um so überraschender angesehen werden, weil die bei O. Wörner, lc nach peroraler Verabreichung beschriebene antiasthmatische Wirksamkeit von Naprotilin seiner sedierenden und anxiolytischen Wirkung über das zentrale Nervensystem zugeschrieben wurde; this must be regarded as the more surprising because the described in O. Woerner, lc after peroral administration, anti-asthmatic efficacy of Naprotilin was attributed to its sedative and anxiolytic effect on the central nervous system; danach wäre aber zu folgern, daß eine Applikation von Naprotilin durch Inhalation sinnlos wäre. after that would be to conclude that an application of Naprotilin would be meaningless by inhalation.

Mit der vorliegenden Erfindung wird deshalb eine Therapiemethode zur Behandlung von Asthma und anderen Atemwegserkrankungen bereitgestellt, die aufgrund der geringen erforderlichen effektiven Dosis ein einfaches Behandlungsverfahren darstellt, das inbesondere im akuten Fall, also während eines asthmatischen Anfalles, vom Patienten selbst leicht und sicher angewendet werden kann. Therefore, with the present invention, a therapeutic method for the treatment of asthma and other respiratory diseases is provided, which represents a simple treatment process due to the low required effective dose, in particular can be applied by the patient easily and safely in acute cases, that is, during an asthmatic attack, , Darüberhinaus lassen sich aufgrund einer lokalen Anwendung als Aerosol systemische Nebenwirkungen weitgehend vermeiden oder reduzieren. In addition, can be avoided largely as an aerosol systemic side effects or reduce due to a local application.

Als Applikatoren zur Inhalation der das Naprotilin enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Dosieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z. As applicators for inhalation of the pharmaceutical formulations containing Naprotilin all applicators that are suitable for metered dose inhalers or dry powder dosage formulation, such are in general. B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver- Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwendung finden. B. for the nose, mouth and / or pharynx usual applicators, or even standing under propellant gas for the delivery of a spray (as controlled dosage or dry powder dosage formulation) as they also for inhalations in the nose, mouth and / or For pharyngeal use.

Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, daß man eine wässerige Maprotilinlösung, die gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Additive enthält, mittels eines Ultraschallverneblers appliziert, wie er z. A further embodiment can also consist in that, applied an aqueous Maprotilinlösung which optionally contains further active ingredients and / or additives by means of an ultrasonic nebulizer, as z. B. im nachfolgenden Beispiel 1 beschrieben und als Teil der Fig. 1 schematisch dargestellt wird. As described in Example 1 below and is schematically shown as part of Fig. 1.

Die nachfolgenden Beispiele sollen nun, zusammen mit den Fig. 1 bis 6, die Erfindung näher erläutern, ohne sie darauf zu beschränken. The following examples will now, together with FIGS. 1 to 6 illustrate the invention without limiting it to them.

In den Figuren bedeuten: mean in the figures:

Fig. 1 eine schematische Darstellung der Versuchsanordnung zur Beamtmung der Tiere mit Applikation von Aerosolen, erzeugt durch Ultraschallverneblung und gleichzeitiger Messung des pulmonalen Beatmungsdruckes; Figure 1 is a schematic representation of the experimental arrangement for Beamtmung of animals with administration of aerosols generated by ultrasonic atomisation and simultaneous measurement of pulmonary ventilation pressure.

Fig. 2 eine schematische Darstellung der Versuchsprotokolls zur Histamin-induzierten Bronchokonstriktion (Applikation von Naprotilin als Aerosol); Figure 2 is a schematic representation of the experimental protocol for histamine-induced bronchoconstriction (application of Naprotilin as an aerosol).

Fig. 3 eine schematische Darstellung der Versuchsprotokolls zur Serotonin (5-HT)-induzierten Bronchokonstriktion (Applikation von Naprotilin als Aerosol); Figure 3 is a schematic representation of the experimental protocol for serotonin (5-HT) -induced bronchoconstriction (application of Naprotilin as an aerosol).

Fig. 4 die Zeiteinwirkungskurve der bronchospasmolytischen Wirkung von Maprotilin-Aerosolen (0.1%, 3 min, N=6) auf die Histamin-induzierte Bronchokonstriktion am narkotisierten Meerschweinchen; FIG. 4 shows the time curve of the action of bronchospasmolytic effect of maprotiline aerosols (0.1%, 3 min, N = 6) on histamine-induced bronchoconstriction in anesthetized guinea pigs;

Fig. 5 die Zeiteinwirkungskurve der bronchospasmmolytischen Wirkung von Maprotilin-Aerosolen (0.1%, 3 min, N=6) auf die Serotonin-induzierte Bronchokonstriktion am narkotisierten Meerschweinchen; Fig. 5, the time action curve of the effect of bronchospasmmolytischen maprotiline aerosols (0.1%, 3 min, N = 6) on serotonin-induced bronchoconstriction in anesthetized guinea pigs; und and

Fig. 6 die beobachteten Plasmaspiegel von Naprotilin nach trachealer/pulmonaler Applikation einer 0.3% igen Maprotilin-HCl-Lösung mittels Ultraschallvernebler über 10 min. Fig. 6, the observed plasma levels of Naprotilin after tracheal / pulmonary application of a 0.3% strength maprotiline HCl solution by ultrasonic nebulizer for 10 min. Ende der Verneblung = Zeitpunkt 0. End of nebulization time = 0th

Versuchsdurchführungen Experimental procedures

(a) Hemmung der Bronchokonstriktion am narkotisierten Meerschweinchen durch Naprotilin per Inhalationem: (A) inhibition of bronchoconstriction in anesthetized guinea pigs by Naprotilin via inhalations:
Männliche und weibliche Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 400-500 g wurden in nüchternem Zustand durch ip Applikation von 1,2 mg/kg Urethan narkotisiert. Male and female guinea pigs with a body weight of 400-500 g were anesthetized by intraperitoneal administration in the fasting state of 1.2 mg / kg urethane. Anschließend wurde bei den Tieren eine Trachealkanüle eingebunden und an eine Atempumpe angeschlossen. a tracheal cannula was subsequently integrated and connected to a respiratory pump in the animals. Die Beatmung erfolgte volumenkonstant. Ventilation was performed at constant volume. Zur Unterdrückung der Spontanatmung wurden die N. vagi durchgetrennt. To suppress the spontaneous breathing N. were severed vagus nerve. Für die Applikation der Agonisten wurde die V. jugularis kanüliert. For the application of agonists, the jugular vein was cannulated. Die Applikation der wässerigen Maprotilinlösung erfolgte über einen Ultraschallvernebler, welcher in das Beatmungsssystem integriert wurde (siehe Fig. 1). The application of the aqueous Maprotilinlösung carried out over a ultrasonic nebulizer, which was integrated into the Beatmungsssystem (see Fig. 1). Bei gleichgehaltenem Volumen der künstlichen Beatmung unter Erhaltung der natürlichen Lungendurchblutung zeigen sich Kapazitätsänderungen in den Luftwegen durch Kontraktion oder Erschlaffung der Bronchialmuskulatur in einer Steigerung bzw. Senkung des pulmonalen Beatmungsdruckes, welcher über einen Druckaufnehmer im Seitenschluß gemessen wurde (siehe Fig. 1). While kept volume of the artificial respiration under conservation of natural pulmonary blood flow itself changes in capacitance (see Fig. 1) are in the airways by contraction or relaxation of the bronchial muscles in an increase or decrease in pulmonary ventilation pressure, which was measured by a pressure transducer in the side circuit.

Der Versuchsablauf mit dem jeweiligen bronchokontriktorisch wirksamen Mediator ist aus den Versuchsprotokollen in Fig. 2 und 3 ersichtlich. The test procedure with the respective bronchokontriktorisch effective mediator is apparent from the experimental protocols in Fig. 2 and 3. Histamin und Serotonin wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in einem Volumen von 0.1 ml/100 g Körpergewicht intravenös appliziert. Histamine and serotonin were dissolved in physiological saline and administered intravenously in a volume of 0.1 ml / 100 g body weight.

Ausgewertet wurden die Veränderungen des pulmonalen Beatmungsdruckes durch Applikation des Agonisten (Histamin, Serotonin) vor und nach der Behandlung mit Maprotilin- Aerosolen. the changes in pulmonary ventilation pressure by application of the agonist (histamine, serotonin) before and after treatment with Maprotilin- aerosols were evaluated. Daraus errechnen sich die Prozent Spasmolyse zu den verschiedenen Zeitpunkten (siehe Fig. 4 und 5). From this the percent spasmolysis are calculated at the different time points (see FIGS. 4 and 5).

Die graphischen Darstellungen in Fig. 4 und 5 zeigen für die Maprotilin-Aerosole eine ausgeprägte bronchospasmolytische Wirkung, wenn auch mit unterschiedlicher Dauer, gegen die verschiedenen Bronchokonstriktoren. The graphs in Figs. 4 and 5 show a pronounced bronchospasmolytic effect for maprotiline aerosols, although with different duration, against the various bronchoconstrictors.

Die bronchospasmolytische Wirkung erreicht ein Maximum von 92,5 + 2,9% gegen Histamin und von 93,2 + 5,2% gegen Serotonin. The bronchodilator effect reaches a maximum of 92.5 + 2.9% histamine and 93.2 + 5.2% compared serotonin. Im Vergleich dazu ist mit Theophyllin nach systemischer Applikation in therapeutischer Dosierung von 5.6 mg/kg (unter gleichen Versuchsbedingungen wie für Naprotilin beschrieben) ein bronchospasmolytischer Effekt von 58.3% zu erreichen. In comparison with theophylline after systemic administration in therapeutic dosage of 5.6 mg / kg (under the same experimental conditions as described Naprotilin) ​​to achieve a bronchospasmolytic effect of 58.3%.

(b) Hemmung der Bradykinin-induzierten Hyperreaktivität am narkotisierten Meerschweinchen durch Naprotilin per Inhalationem (B) inhibition of the bradykinin-induced hyperreactivity in the guinea pigs anesthetized by inhalation through Naprotilin
Bei diesen Untersuchungen waren Versuchsanordnung und Präparation des Tieres die gleichen wie unter Punkt (a) beschrieben. In these studies, experimental design and preparation of the animal were the same as described in item (a). Die Hyperreaktivität der Atemwege wurde durch die entzündliche Wirkung von Bradykinin (40 µg/kg/h iv) induziert. The airway hyperresponsiveness was induced by the inflammatory effect of bradykinin (40 ug / kg / h iv). Ausgewertet wurde der Anstieg der Bronchialhyperreaktivität bei einer Gruppe von Kontrolltieren im Vergleich zu Gruppen von Tieren, welche mit Maprotilin- Aerosolen vorbehandelt wurden. the increase in bronchial hyperreactivity in a group of control animals compared to groups of animals that were pretreated with Maprotilin- aerosols was evaluated.

Die Hemmung der entzündungsbedingten bronchialen Hyperreaktivität durch Behandlung mit Maprotilin-Aerosolen erreicht ein Maximum von 85.6%. Inhibition of inflammation-induced bronchial hyperreactivity by treatment with maprotiline aerosols reaches a maximum of 85.6%. Theophyllin hingegen erreicht nach systemischer therapeutischer Dosierung von 6 mg/kg eine entzündungshemmende Wirkung in der Bradykininhyperreaktivität von nur 48.8%. Theophylline, however achieved after systemic therapeutic dosage of 6 mg / kg anti-inflammatory activity in the Bradykininhyperreaktivität of only 48.8%.

Die ausgezeichnete Maprotilin-Wirksamkeit als Aerosol ist auch vorteilhaft, da bei einer lokalen Anwendung (direkt am Wirkort) nur sehr geringe systemische Nebenwirkungen zu erwarten sind. The excellent effectiveness as an aerosol maprotiline is also advantageous because in a local application only very low systemic side effects are expected (directly at site of action). In der oben genannten Aerosolbehandlung (0.3% ige Naprotilin Hcl Lösung mittels Ultraschallvernebler über 10 Minuten) werden nur Plasmaspiegel von 120.7 ng/ml erreicht, im Vergleich zu den therapeutisch wirksamen Konzentrationen von 200-300 ng/ml Naprotilin als Antidepressivum ( Fig. 6). In the above-mentioned aerosol treatment (0.3% strength Naprotilin Hcl solution by ultrasonic for 10 minutes) only plasma levels of 120.7 ng / ml can be achieved, compared to the therapeutically effective concentrations of 200-300 ng / ml Naprotilin as an antidepressant (Fig. 6) ,

Der derzeitige Stand des Wissens zu Naprotilin ließ eine bronchospasmolytische und antientzündliche Wirkung des Pharmakons per Inhalationem nicht erwarten. The current state of knowledge on Naprotilin did not expect a bronchodilator and anti-inflammatory effect of the drug by inhalations.

Die hier beschriebenen Ergebnisse zeigen jedoch, daß Naprotilin oder dessen Salze als Aerosol verabreicht zur Behandlung von Asthma bronchiale in besonderer Weise geeignet ist. However, the results described here show that Naprotilin or salts thereof administered as an aerosol for the treatment of bronchial asthma is particularly suitable.

Die Einmaldosis Naprotilin zur Inhalation liegt in der Regel im Bereich von 0.1 bis 5 mg/kg, und vorzugsweise von 0.1-2 mg/kg. The single dose Naprotilin for inhalation is generally in the range of 0.1 to 5 mg / kg, and preferably from 0.1-2 mg / kg.

Die Beispiele 1 bis 4 beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosieraerosolen. Examples 1 to 4 describe the composition and preparation of metered dose inhalers.

Beispiel 1 - Dosieraerosol Example 1 - metered dose inhaler

Beispiel 2 - Dosieraerosol Example 2 - metered dose inhaler

Beispiel 3 - Dosieraerosol Example 3 - metered

Beispiel 4 - Dosieraerosol Example 4 - metered dose inhaler

In den Beispielen 1 bis 4 wird mikronisiertes Maprotilin-HCl nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäß gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. In Examples 1 to 4 micronized maprotiline HCl is added after previous dispersion in a small amount of stabilizer in a suspension vessel in which the Bulkmenge of propellant gas solution is located. Die entstehende Suspension wird mittels eines geeigneten Rührsystems (z. B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht. The resulting suspension means of a suitable stirring system (for. Example high performance mixer or ultrasound mixer) dispersed until an ultrafine dispersion is created. Die Suspension wird dann kontinuierlich in einem für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeignete Abfülleguipment rezirkuliert. The suspension is then continuously recirculated in a suitable for cold propellants or pressure fillings Abfülleguipment. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlösung in HFC 134a/227 hergestellt werden. Alternatively, the suspension can be prepared 134a / 227 in a suitable cooled stabilizer solution in HFC.

Die Beispiele 5 bis 7 beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen Examples 5 to 7 describe the composition and production of dosage dry powder formulations

Beispiel 5 - Dosier-Trockenpulverformulierung Example 5 - Dosage-Dry Powder Formulation

Beispiel 6 - Trockenpulver-Dosierformulierung Example 6 - dry powder dosage

Beispiel 7 - Trockenpulver-Dosierformulierung Example 7 - dry powder dosage

Im Beispiel Nr. 5 wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0.1 und 0.3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehrdosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht. In Example no. 5 of the active ingredient after micronization under addition of steam is formulated as pellets with an MMAD between 0.1 and 0.3 mm diameter and brought to use in a multi-dose powder applicator.

In den Beispielen 6 und 7 wird der Wirkstoff mikronisiert und Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen vermischt und anschließend in einen Mehrdosen-Pulverinhalator gefüllt. In Examples 6 and 7, the active ingredient is micronised and bulk material is mixed with the lactose in the given amounts, and then filled in a multi-dose powder inhalator.

Claims (11)

1. Verwendung von tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon zur Behandlung von Asthma und/oder Atemwegserkrankungen mittels inhalatorischer Applikation. 1. The use of tri- and / or tetracyclic antidepressants and / or a physiologically acceptable salt thereof for the treatment of asthma and / or respiratory diseases by inhalatory application.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Antidepressivum Naprotilin verwendet. 2. Use according to claim 1, characterized in that one uses as an antidepressant Naprotilin.
3. Verwendung von tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur inhalatorischen Behandlung von Asthma und/oder Atemwegserkrankungen. 3. Use of tri- and / or tetracyclic antidepressants and / or a physiologically acceptable salt thereof for preparing a pharmaceutical composition for inhalatory treatment of asthma and / or respiratory diseases.
4. Pharmazeutische Zubereitung zur inhalatorischen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß sie tri- und tetracyclische Antidepressiva zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnern enthält. 4. A pharmaceutical composition for inhalatory administration, characterized in that it contains tri- and tetracyclic antidepressants, together with for administration by inhalation for this and suitable conventional carriers and / or diluents.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Antidepressivum Naprotilin. 5. Pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that it as an antidepressant Naprotilin.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4 oder 5 zur Verabreichung mittels Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung. 6. Pharmaceutical composition according to claim 4 or 5 for administration by metered dose inhaler or as a dry powder dosage formulation.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosiereinheit zur Einzelverabreichung 0.01 bis 3.00 mg, vzw. 7. Pharmaceutical composition according to one of claims 4 to 6, characterized in that a dosage unit for single administration of 0:01 to 3:00 mg vzw. 0.1-0.3 mg Naprotilin und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon enthält. 0.1-0.3 mg Naprotilin and / or a physiologically acceptable salt thereof.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der geeignete Träger und/oder Verdünner ein Treibgasaerosol ist. 8. Pharmaceutical composition according to one of claims 4 to 7, characterized in that the suitable carrier and / or diluent is a propellant aerosol.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgasaerosol Tetrafluorethan und/oder Heptafluorpropan ist. 9. Pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that the propellant aerosol tetrafluoroethane and / or heptafluoropropane.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgasaerosol oberflächenaktive Hilfsstoffe enthält. 10. Pharmaceutical composition according to any one of claims 8 or 9, characterized in that the propellant aerosol contains surface active adjuvants.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Trockenpulver-Dosierformulierung Glucose und/oder Lactose enthält. 11. Pharmaceutical composition according to one of claims 6 to 10, characterized in that the dry powder dosage formulation and / or glucose lactose.
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