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Die
vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen,
insbesondere peroral einzunehmende Zusammensetzungen, mit einem wirksamen
Gehalt an Oxcarbazepin.
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Oxcarbazepin
wird zur Behandlung von Krankheiten des epileptischen Formenkreises,
zur Bekämpfung
von neuralgischen oder zerebo-vaskülaren Schmerzen oder zum Alkoholentzug
verwendet. Oxcarbazepin wird im Körper zu Monohydroxydihydrocarbamazepin
(MHD) umgesetzt, die die eigentliche Wirkkomponente ist.
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Heute
in der Therapie eingesetzte Zusammensetzungen zur peroralen Verabreichung
von Oxcarbazepin liegen ausschließlich in Form von nichtretardierenden
peroralen Darreichungsformen vor. Diese bewirken nach einmaliger
Verabreichung in vivo den schnellen Aufbau der Plasmaspiegel von
Oxcarbazepin und MHD. Nach beendeter Re sorption kommt es dann zu
einem relativ schnellen Abfall der Plasmakonzentration der Wirkstoffe.
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Der
schnelle Wirkstoffanstieg konventioneller Zusammensetzungen ist
mit teilweise erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Das Auftreten
von Plasmaspitzen kann insbesondere bei Verabreichung von Oxcarbazepin
zu starken Beeinträchtigungen
des Allgemeinbefindens wie Übelkeit
und Schwindel bis hin zur Ohnmacht führen. Um dies zu vermeiden,
muß der
Patient zwei- bis dreimal täglich eine
oder mehrere Tabletten einnehmen. Nur so kann ein ausreichend gleichmäßiger Verlauf
des Wirkstoffspiegels im Plasma erreicht werden.
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Zwischen
dem Grad der Einhaltung der vorgegebenen Arzneimitteleinnahme über den
Tag und der Häufigkeit
der Einnahme pro Behandlungstag besteht jedoch ein umgekehrt proportionaler
Zusammenhang: je mehr Einnahmen pro Tag (hohe Einnahmefrequenz)
desto niedriger ist auf Dauer gesehen das Maß der Einhaltung des notwendigen
Einnahmeschemas (niedrige "Compliance"). Ursachen hierfür sind neben
dem z.B. simplen Vergessen eines Einnahmezeitpunktes, auch die Unwilligkeit
der Patienten Medikamente in ungünstigen
Situationen einzunehmen. Zu diesen Situationen zählen typischerweise z.B. gemeinsame
Mahlzeiten, berufliche Besprechungen oder in Gruppen gehaltene Veranstaltungen.
Dies gilt in besonders hohem Maße
für Epilepsie-Patienten,
da diese Krankheit noch heute mit einem gesellschaftlichen Stigma
belegt ist.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es daher, pharmazeutische Zusammensetzungen
zur peroralen Verabreichung bereitzustellen, die die vorgenannten
Nachteile nicht aufweisen, indem sie bei einmaliger täglicher
Einnahme zu einem sich in geeigneter Geschwindigkeit aufbauenden,
langanhaltenden Wirkstoffspiegel des Metaboliten MHD im Plasma führen. Dabei
dürfen
minimal wirksame Plasmaspiegel (subtherapeutische Plasmaspiegel)
nicht unterschritten werden. Weiterhin sollten sogenannte Plasmaspitzen,
insbesondere während
der Anflutungsphase, soweit wie möglich vermieden werden.
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Ferner
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur
Herstellung solcher Zusammensetzungen bereitzustellen.
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Die
Aufgaben werden durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch
1 und einem Verfahren gemäß Anspruch
6 gelöst. Überraschenderweise
wurde gefunden, dass Zusammensetzungen, die in-vitro gemäß dem USP
Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 – in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als
Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit
von 75 U/min) folgende Mengen Oxcarbazepin freisetzen
15
min: | 55
bis 85% |
30
min: | 75
bis 95% |
45
min: | 85
bis 100% |
60
min: | 90
bis 100% |
zu sich einem langsam aufbauenden, langanhaltenden
Wirkstoffspiegel des Metaboliten MHD im Plasma führen.
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Handelsübliche Tabletten
setzen gemäß der gleichen
Freisetzungsmethode dagegen folgende Mengen Oxcarbazepin frei (siehe
3):
15
min: | etwa
88 bis 90% |
30
min: | etwa
95 bis 100% |
45
min: | etwa
98 bis 100% |
60
min: | etwa
100% |
und weisen die oben genannten Nachteile auf.
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Das
Ergebnis ist deshalb überraschend,
weil der in-vitro-Freisetzungsverlauf von Oxcarbazepin der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
nur unwesentlich unterhalb desjenigen von handelsüblichen
Tabletten liegt, bei dem üblicherweise
keine ausreichende Wirkungsverlängerung
erwartet wird. Typische Retard-Formulierungen, mit niedrigem folgendem
in-vitro-Freisetzungsprofil (60 min: etwa 40% Oxcarbazepin-Freisetzung)
haben sich dagegen als unwirksam erwiesen.
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Vorzugsweise
setzen die erfindungsgemäßen Zusammenstzungen
in-vitro gemäß dem USP Paddle-Verfahren
(USP 24, Methode 724, App. 2 in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als Freiset zungsmedium,
bei einer Rührgeschwindigkeit von
75 U/min) folgende Mengen Oxcarbazepin frei:
15
min: | 65
bis 80% |
30
min: | 85
bis 95% |
45
min: | 90
bis 100% |
60
min: | 95
bis 100%. |
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Nach
peroraler Aufnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, enthaltend
600 mg Oxcarbazepin, werden vorzugsweise folgende Plasmakonzentrationen
an Oxcarbazepin:
1,5
bis 2 Stunden | 0,2
bis 0,6 mg/L |
5,5
bis 6,5 Stunden | 0,1
bis 0,3 mg/L |
11
bis 13 Stunden | 0,1
bis 0,2 mg/L |
23
bis 25 Stunden | 0,0
bis 0,2 mg/L |
und folgende Plasmakonzentrationen an MHD erreicht:
1,5
bis 2 Stunden | 1
bis 4 mg/L |
5,5
bis 6,5 Stunden | 3
bis 5 mg/L |
11
bis 13 Stunden | 3
bis 5 mg/L |
23
bis 25 Stunden | 2,5
bis 4,5 mg/L. |
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Nach
peroraler Aufnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, enthaltend
600 mg Oxcarbazepin, werden besonders bevorzugt folgende Plasmakonzentrationen
an Oxcarbazepin:
1,5
bis 2 Stunden | 0,3
bis 0,5 mg/L |
5,5
bis 6,5 Stunden | 0,1
bis 0,4 mg/L |
11
bis 13 Stunden | 0,1
bis 0,2 mg/L |
23
bis 25 Stunden | 0,0
bis 0,1 mg/L |
und folgende Plasmakonzentrationen an MHD erreicht:
1,5
bis 2 Stunden | 1
bis 3 mg/L |
5,5
bis 6,5 Stunden | 3,5
bis 4,5 mg/L |
11
bis 13 Stunden | 3,5
bis 4,5 mg/L |
23
bis 25 Stunden | 2,5
bis 4 mg/L. |
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Vorzugsweise
ergibt die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung in-vivo nach peroraler Aufnahme der Zusammensetzung,
enthaltend 600 mg Oxcarbazepin, im Zeitraum von 4 Stunden nach der
Aufnahme bis 21 Stunden nach der Aufnahme einen mittleren Plasmaspiegel
an MHD von 3 bis 5 mg/mL und einen maximalen Plasmaspiegel (cmax) an MHD von 3 bis 5 mg/mL.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
hergestellt werden, indem eine Mischung, die, bezogen auf deren
Gesamtgewicht,
- A. 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin,
- B. 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,
- C. 1 bis 20 Gew.-% Ammoniummethacylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer,
- D. 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallhilfsmittel und
- E. Farbstoff
enthält,
hergestellt und anschließend
kompaktiert wird. Vorzugsweise enthält die Mischung, bezogen auf
deren Gesamtgewicht:
- A. 80 bis 90 Gew.-%, Oxcarbazepin,
- B. 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,
- C. 2 bis 10 Gew.-% Ammoniummethacylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer,
- D. 0,1 bis 2 Gew.-% Zerfallhilfsmittel und
- E. Farbstoff.
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Geeignete
Zerfallhilfsmittel sind insbesondere Natrium-Carboxymethylstärke, Croscarmellose-Natrium
und Polyvinyl-Polypyrrolidon.
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Der
Einsatz von Farbstoffen ist bei Oxcarbazepin Präparaten auf Grund der möglichen
Bildung von gefärbten
Abbauprodukten üblich.
Bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
werden keine der häufig
als Farbstoff eingesetzten Eisenoxide/Eisenhydroxide verwendet,
da diese die Bildung von Abbauprodukten aus Oxcarbazepin begünstigen können. Weiterhin
kann die resultierende Eisen-Aufnahme
bei hochdosierten Arzneistoffen wie Oxcarbazepin toxikologisch bedenklich
werden. Als Farbstoffe können
organische Verbindungen und Farblacke aus organischen Verbindungen
einge setzt werden. Insbesondere geeignet sind Riboflavin und Gelborange
S Farblack.
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Das
so erhaltene Kompaktat besitzt sehr gute Fließeigenschaften und benötigt daher
keinen weiteren Zusatz eines Fleißregulierungsmittels, wie Kolloidale
Kieselsäure
(z.B. Aerosil 200®). Insbesondere Kolloidale
Kieselsäure
kann die Bildung von unerwünschten
Abbauprodukten aus Oxcarbazepin bewirken.
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Das
so erhaltene Kompaktat kann anschließend klassiert und in Hartgelatinekapseln
abgefüllt oder
kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt werden. Vorzugsweise werden
jedoch aus dem Kompaktat Tabletten hergestellt, indem zu diesem
zunächst,
bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktats,
- F.
0,2 bis 5 Gew.-Teile Tablettenschmiermittel und
- G. 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose.
zugemischt
werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet
wird.
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Als
Tablettenschmiermittel können
insbesondere Magnesiumstearat und Calciumstearat eingesetzt werden.
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Die
so erhaltenen Tabletten können
in einem Trommelcoater, unter Einsatz von Wasser und, bezogen aus
100 Gew.-Teile des Kompaktats, von
- F. 0,5 bis
10 Gew.-Teilen Polymethacrylsäure-Copolymer
- G. 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher
- H. 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel
- I. Farbstoffen und Pigmenten q.s.
befilmt werden.
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Die
so erhaltenen Tabletten können
auch in einem Trommelcoater, unter Einsatz von Wasser und, bezogen
aus 100 Gew.-Teile des Kompaktats, von
- F. 0,5
bis 10 Gew.-Teilen Filmbildner
- G. 0,0 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher
- H. 0,005 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel
- I. Farbstoffen und Pigmenten q. s.
befilmt werden.
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Als
Filmbildner können
insbesondere eingesetzt werden: Cellulosederivate oder Polyacrylsäurederivate.
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Als
Weichmacher können
insbesondere eingesetzt werden: Triethyl-Citrat, Triacetin.
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Als
Trennmittel können
insbesondere eingesetzt werden: Talkum, Glycerolmonostearat.
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Das
Kompaktat kann auch in der Wirbelschicht oder im Schnellmischer
unter Zusatz von Wasser befilmt werden, unter Einsatz, bezogen auf 100
Gew.-Teile des Kompaktats, von
- F. 0,5 bis 10
Gew.-Teilen Polymetharcylsäure-Copolymer
- G. 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher
- H. 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel
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Als
Weichmacher und Trennmittel können die
jeweils oben genannten Verbindungen eingesetzt werden.
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Man
erhält
ein Granulat, dass anschließend klassiert
und in Hartgelatinekapseln abgefüllt
oder kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt werden kann. Vorzugsweise
werden jedoch aus dem Granulat Tabletten hergestellt, indem zu diesem
zunächst, bezogen
auf 100 Gew.-Teile des Granulates,
- I. 0,2 bis
0,5 Gew.-Teile Tablettenschiermittel und
- J. 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose
zugemischt
werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet
wird.
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Als
Tablettenschmiermittel können
insbesondere Magnesiumstearat und Calciumstearat eingesetzt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
auch hergestellt werden, indem ein Granulat, das, bezogen auf dessen
Gesamtgewicht,
- A. 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin
- B. 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,
- C. 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
- D. 1 bis 20 Gew.-% Polymer
- E. 0,2 bis 5 Gew.-% Weichmacher
- F. 0 bis 5 Gew.-% Trennmittel
- G. Farbstoff
enhält,
in der Wirbelschicht oder im Schnellmischer unter Zusatz von Wasser
hergestellt wird. Vorzugsweise enthält das Granulat, bezogen auf dessen
Gesamtgewicht:
- A. 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin
- B. 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Celluslose
- C. 0,1 Bis 2 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
- D. 2 bis 10 Gew.-% Polymer
- E. 0,4 bis 2,5 Gew.-% Weichmacher
- F. 0 bis 0,25 Gew.-% Trennmittel
- G. Farbstoff
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Als
Polymer können
insbesondere eingesetzt werden: Polymethacrylsäureester, Ammoniummethacrylat-Copolymer.
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Als
Weichmacher und Trennmittel werden vorzugsweise die in Bezug auf
die Herstellung von Tabletten vorgenannten Verbindungen eingesetzt.
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Als
Zerfallshilfsmittel können
insbesondere folgende Substanzen eingesetzt werden: Natrium-Carboxymethylstärke, Croscarmellose-Natrium und Polyvinyl-Polypryrrolidon.
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Als
Farbstoffe können
insbesondere organische Farbstoffe und organische Farblacke eingesetzt werden.
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Das
so erhaltene Granulat kann anschließend in Hartgelatinekapseln
abgefüllt
oder in kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt werden. Vorzugsweise
werden jedoch aus dem Granulat Tabletten hergestellt, indem zu diesem
zunächst,
bezogen auf 100 Gew.-Teile des Granulates,
- H.
0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Tablettenschmiermittel und
- I. 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose
zugemischt
werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet
wird.
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Als
Tablettenschmiermittel können
wiederum insbesondere Magnesiumstearat und Calciumstearat eingesetzt
werden.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
können
vorteilhaft zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe gegen
oder Behandlung von primär
generalisierten tonischklonischen Anfällen und/oder fokalen Anfällen mit
oder ohne sekundäre
Generalisierung verwendet werden.
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Beispiele
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Beispiel 1: Herstellung
eines Kompaktats
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30
kg Oxcarbazepin wurden mit 2 kg Ammoniummethacrylat-Copolymer (Eudragit
RSPOR), 4 kg mikrokristalliner Cellulose und 0,4 kg Natrium-Carboxymethylstärke in einem
Schnellmischer 5 Minuten lang gemischt. Die entstandene Mischung
wurde auf einem Kompaktor (3-W-Polygrane der Fa. Gerteis Maschinen
+ Processengineering AG, Jona, Schweiz) kompaktiert. Die entstandene
Schülpe
wurde mittels Zwangssiebung zerkleinert und das entstandene Kompaktat über ein
Rüttelsieb
klassiert (1 mm Siebeinsatz, Rüttelsieb
der Fa. Engelsmann, Siebrinne mit 0,25 mm Siebeinsatz).
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Ein
Teil des klassierten Kompaktats wurde auf einer Kapselfüllmaschine
in Hartgelatinekapseln Größe 3, 2,
1 und 0 abgefüllt.
Dadurch entstanden Dosierungen von 150 bis 300 mg Oxcarbazepin pro Einzeldosis.
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Ein
weiterer Teil des klassierten kompaktats wurde auf einer Beutelmaschine
in kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt. Dadurch entstanden Dosierungen
von 50 bis 2400 mg Oxcarbazepin pro Einzeldosis.
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Beispiel 2: Herstellung
von Tabletten
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Es
wurde ein Kompaktat gemäß Beispiel
1 hergestellt und klassiert. Das Kompaktat wurde mit 0,5 kg Magnesiumstearat
und 8 kg mikrokristalliner Cellulose gemischt und anschließend zu
Tabletten gepreßt,
wobei Dosierungen zwischen 150 und 600 mg Oxcarbazepin pro Tablette
entstanden.
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Beispiel 3: Untersuchung
des Freisetzungsverlaufs in vitro
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Eine
gemäß Beispiel
2 hergestellte Tablette enthaltend 600 mg Oxcarbazepin wurde in-vitro
gemäß dem USP
Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 – in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als
Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit
von 75 U/min) untersucht und der Freisetzungsverlauf mit der handelsüblichen
Tablette (Trileptale der Fa. Novartis) verglichen. Der Freisetzungsverlauf
der erfindungsgemäßen Tablette ist
in 1 und der Freisetzungsverlauf der Vergleichstablette
ist in 3 wiedergegeben. Es zeigt sich, dass die Freisetzung
von Oxcarbazepin in vitro nur geringfügig langsamer verläuft.
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Beispiel 4: Untersuchung
des Plasmaspiegels
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Es
wurden gemäß Beispiel
2 hergestellte Tabletten enthaltend 600 mg Oxcarbazepin Testpersonen
verabreicht und der Plasmaspiegelverlauf von Oxcarbazepin und MHD
aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Untersuchungen (arithmetische
Mittelwerte) sind in 2 wiedergegeben. Darin kennzeichnen
die geschlossenen Dreiecke die Werte für Oxcarbazepin und die geschlossenen
Quadrate die Werte für
MHD.
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Zum
Vergleich wurden handelsübliche
600 mg Oxcarbazepin enthaltende Tabletten (Trileptale der Fa. Novartis)
verabreicht und der Plasmaspiegelverlauf von Oxcarbazepin und MHD
aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Untersuchungen (arithmetische Mittelwerte)
sind in 4 wiedergegeben. Darin kennzeichnen
die geschlossenen Dreiecke die Werte für Oxcarbazepin und die geschlossenen
Quadrate die Werte für
MHD.
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Die
Figuren zeigen, dass der MHD-Plasmaspiegel der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
langsam auf eine maximale Konzentration von etwa 3 bis 5 mg/L ansteigt
und über
einen Zeitraum von etwa 4 Stunden nach Einnahme bis 24 Stunden nach
Einnahme in etwa konstant bleibt. Der MHD-Plasmaspiegel der Vergleichszusammensetzungen
steigt hingegen rasch auf einen Wert von etwa 7 mg/L an und fällt danach
rasch wieder ab.