ES2243444T3 - Utilizacion de topiramato para el tratamiento y diagnosis de los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño y medio para llevar a la practica el tratamiento y diagnosis. - Google Patents

Abstract

Utilización de topiramato para la preparación de un medicamento que comprende una dosis terapéuticamente efectiva del mismo para el tratamiento de los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño incluida la apnea del sueño.

Description

Utilización de topiramato para el tratamiento y diagnosis de los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño y medio para llevar a la práctica el tratamiento y diagnosis.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de topimarato para la producción de un medicamento destinado al tratamiento y diagnosis de los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño, especialmente la apnea obstructiva del sueño, y a medios para llevar a la práctica dicho método.

Antecedentes de la invención

Una vía respiratoria superior patente es un requisito básico para la respiración. Evidentemente, esto también es válido para la respiración durante el sueño. Recientemente se ha descrito que tal patencia -y por tanto respiración puede verse parcial o totalmente interrumpida durante el sueño debido a un colapso u obstrucción de la vía aérea superior; se debería observar que la obstrucción, en el contexto de la presente invención, excluye la obstrucción por objetos extraños o por material escretado por el cuerpo, tal como mucosidad. En su forma más simple, el colapso u obstrucción parcial de las vías aéreas viene indicado por un profundo y vigoroso ronquido. Un colapso u obstrucción más pronunciado da lugar a hipopnea, una condición en la que se reduce el flujo de aire durante la inspiración con/o sin signos concomitantes de hipoxemia. La condición de colapso total de la vía respiratoria superior es llamada apnea obstructiva del sueño (OSA). Esta condición está asociada con episodios repetidos de flujos de aire interrumpido a pesar de los intentos inspiratorios, dando lugar a hipoxemia, cambios hemodinámicos y despertar durante el sueño. La fragmentación del sueño, hipoxia y/u otros fenómenos OSA todavía sin identificar parecen conducir a síntomas típicos durante el día que incluyen hipersomnolencia, trastorno cognitivo, rendimiento reducido de trabajo y conducción, depresión y pérdida de memoria. Además, son comunes en la OSA complicaciones cadiovasculares, en particular hipertensión, fallo cardiaco, infarto de miocardio y ataque y la OSA ha estado asociada con resistencia incrementada a la insulina, diabetes, obesidad, cambios en el metabolismo de los lípidos y agregabilidad incrementada de plaquetas. Tales síntomas y complicaciones no están confinados a casos severos sino que se observan también en casos de OSA parcial.

La prevalencia de OSA en la población adulta es del orden del 10-12%. La prevalencia de OSA en combinación con síntomas pronunciados durante el día es del orden del 1-3%. La prevalencia de pequeños síntomas durante el día inducidos por discretos trastornos respiratorios relacionados con el sueño es desconocida. Sin embargo, el ronquido habitual es un fenómeno común observado en un 15-25% de la población adulta.

La patofisiología de la OSA es prácticamente desconocida. Aunque se ha identificado un cierto número de factores de predisposición, por ejemplo, obesidad, tejido hipertrofiado en la vía aérea superior (particularmente en niños), y mandíbula corta, hay un gran número de individuos propensos a la OSA a los que les faltan estos factores.

Sin embargo, la ausencia de factores anatómicos aberrantes no excluye un defecto dinámico de la lengua y la musculatura de dilatación de la vía aérea superior. Tal función defectuosa puede originarse en el sistema nervioso central, al nivel de la transmisión de señales a los músculos periféricos o en la unión neuromuscular. Es bien sabido, y así se ha informado en la literatura, que la señal registrada electromiográficamente a partir de los músculos linguales (EMG submental) puede atenuarse o incluso desaparecer en asociación con apneas obstructivas. Este control defectuoso parece ser particularmente pronunciado durante el sueño solamente, sugiriendo que el control nervioso central, periférico neural y/o neuromuscular de la vía aérea superior es particularmente propenso a verse afectado en este estado.

Las formas principales de tratamiento en la OSA son la cirugía de la vía aérea superior, dispositivos de avance mandibular intraoral y tratamiento de larga duración con presión de vía aérea nasal, continua y positiva (nCPAP). Estos métodos de tratamiento son engorrosos y caros. Se ha empleado varias formas de tratamiento farmacológico, por ejemplo, mediante la administración de antidepresivos triciclícos, teofilina, progesterona, pero no han conseguido un uso clínico amplio.

Objetos de la invención

Como resulta evidente de la descripción precedente del estado de la técnica, se necesita un método mejorado para tratar el ronquido, la apnea del sueño y otras formas de trastornos de la respiración relacionados con el sueño. En particular, el tratamiento farmacológico de tales trastornos ofrecería una ventaja definitiva sobre los métodos invasivos o no invasivos usados en la actualidad, muchos de los cuales únicamente proporcionan alivio insuficiente y algunos de los cuales son engorrosos para el paciente.

Un objeto de la presente invención es pues proporcionar el uso de un compuesto para tratar el ronquido, la apnea del sueño y otras formas de trastornos de la respiración relacionados con el sueño que reduzca y/o elimine algunas o todas las desventajas de los métodos conocidos en la especialidad.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar medios para llevar a la práctica el tratamiento de acuerdo con la invención.

Un objeto adicional de la presente invención es su aplicación como herramienta de diagnóstico para detectar la presencia de OSA en un paciente.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención se proporciona un tratamiento del ronquido, la apnea del sueño y otras formas de trastornos de la respiración relacionados con el sueño, todos los cuales están incluidos en el término OSA según se usa en esta descripción, comprendiendo dicho tratamiento la administración de una cantidad farmacológicamente activa de topiramato. El topiramato, 2,3:4,5-di-o-isopropiliden-\beta-D-fructopiranósido sulfamato (patente U.S. nº 4.513.006, un compuesto estructuralmente nuevo, fue licenciado por primera vez en el Reino Unido en 1995 para el tratamiento auxiliar de pacientes con epilepsia parcial intratable. Sin embargo, el topiramato no ha sido considerado para el tratamiento del ronquido, la apnea del sueño y otras formas de trastornos de la respiración relacionados con el sueño.

El desarrollo farmacéutico y uso terapéutico del topiramato ha dado lugar a la recopilación de una importante experiencia clínica específica del compuesto. La mayor parte de esa experiencia se ha obtenido a partir de ensayos como terapia adicional en pacientes con epilepsia parcial refractaria. No obstante, también se ha usado el topiramato en la monoterapia de la epilepsia y ha demostrado tener una eficacia sustancial en niños que padecen el síndome de Lennox-Gastaut, y pacientes con convulsiones tónicas-clónicas generalizadas. Debido a su actividad inherente para inducir pérdida de peso, un efecto que al menos en la práctica clínica parece resultar de una pérdida de apetito, el topiramato ha sido considerado para ensayos clínicos como agente antiobesidad. Puede verse información reciente con respecto al uso terapéutico de topiramato en S.D. Lhatoo y M.C. Walker, The safety and adverse event profile of topiramate, Rev. Contemp. Pharmacother. 1999; 10: 185-91.

El efecto positivo del topiramato en el tratamiento de condiciones relacionadas con la OSA puede ser debido a una o más de las acciones farmacológicas ejercidas por el topiramato en el sistema nervioso central. Una sola acción o varias de estas acciones juntas pueden dar lugar a un impulso incrementado en las neuronas respiratorias de la médula oblongada o un disparo incrementado de neuronas en el núcleo hipoglosal de la misma área. Tal efecto ocasionará tono muscular incrementado de los músculos de la vía aérea superior durante el sueño y reducirá por consiguiente el ronquido, la apnea del sueño y otras formas de trastornos de la respiración relacionados con el sueño (OSA). Aunque estas hipótesis proporcionan explicaciones científicamente atractivas para el efecto observado del topiramato en las condiciones que la presente invención pretende tratar, hay que resaltar que las mismas no deben ser consideradas como comprometedoras en modo alguno del concepto y trabajo de la presente invención. Estudios previos neuroquímicos y neurofisiológicos han puesto de manifiesto que la acción del topiramato en el sistema nervioso central incluye una modulación de la conductancia del canal de sodio y/o del calcio por lo que el topiramato ha demostrado reducir, en dependiencia de la dosis, la actividad celular y deprimir la actividad de estallido celular por una acción específica en la electrogénesis del sodio disparada por voltaje en ciertas áreas del sistema nervioso. Aunque esta acción, al afectar a las neuronas del vástago del cerebro, reduciría al parecer la actividad en el núcleo hipogloso, también es posible que pudiera actuar para estabilizar el estallido prematuro y no sincronizado que se produce en estas células fuera de fase con el patrón respiratorio. Un segundo efecto potencialmente relacionado del topiramato es su capacidad para potenciar efectos mediados por GABA por una posible acción moduladora directa, no mediada vía ligado receptor directo, en el complejo receptor de GABA-A. No se ha investigado la actividad GABA en la apnea del sueño. Se ha demostrado experimentalmente que la hipoxia incrementa la actividad GABA en varios modelos experimentales. Otros experimentos han puesto de manifiesto que GABA puede reducir el impulso respiratorio después de la aplicación en el sistema nervioso central. Se puede especular que la hipoxia, tal como ocurre en asociación con las apneas obstructivas durante el sueño, actúa para inhibir de la respiración vía un mecanismo mediado por GABA que a su vez puede ser atenuado por el topiramato, un mecanismo similar puede ser aplicable a la tercera propiedad del topiramato que se refiere a su efecto antagonista del glutamato. El topiramato ha demostrado reducir las concentraciones anormalmente altas de glutamato en el hipocampo. Otros estudios han demostrado que el topiramato bloqueaba la respuesta excitatoria educida de kainato en las neuronas piramidales hipocampales de la rata por un efecto en el sitio subtipo receptor de glutamato de aminohidroximetilisoxazol ácido propiónico (AMPA), pero no tenía efecto en el sitio subtipo receptor de glutamato mediado por N-metil-D-aspartato (NMDA). Es sabido que la hipoxia eleva la producción de glutamato y la actividad en el cerebro. Los efectos potenciales adversos de este mecanismo en la regulación respiratoria central en la OSA pueden ser reducidos por el topiramato. Finalmente, el topiramato ha demostrado inhibir débilmente el enzima anhidrasa carbónica, un efecto que tendería a desplazar el balance ácido-base metabólico hacia la acidosis. La acidosis, tal como la inducida, por ejemplo, administrando dióxido de carbono a pacientes con OSA, ha demostrado eliminar parcialmente las apneas. Aunque la respiración con alto contenido de dióxido de carbono está generalmente asociada con el despertar durante el sueño, la inhibición de anhidrasa carbónica débil por el topiramato puede crear un estímulo equilibrado para el impulso respiratorio incrementado y por tanto un efecto beneficioso sin despertar en pacientes con OSA.

Una cantidad efectiva de topiramato es aquella que elimina o reduce sustancialmente las manifestaciones de condiciones relacionadas con OSA durante un periodo de sueño, tal como periodos de sueño comprendidos entre 10 minutos y 10 horas. El topiramato es formulado ventajosamente de un modo apropiado para la vía de administración escogida.

El topiramato puede administrarse por varias vías. La vía más preferida es por administración peroral en la que la absorción de topiramato se dirigirá al tracto gastrointestinal. El compuesto de la invención puede incorporarse también en comprimidos, grageas, cápsulas o similares, en particular preparaciones farmacéuticas sólidas diseñadas para absorción preferida del compuesto a través de la mucosa oral. Las composiciones farmacéuticas puede adaptarse para tal absorción que sea de interés particular. El conocimiento acerca de la farmacocinética clínica del topiramato (véase, por ejemplo: RP Shank, JF Gardocki, JL Vaught y cols, Topiramate: preclinical evaluation of a structurally novel anticonvulsant. Epilepsia 1994; 35: 450-60) es útil para diseñar preparaciones de topiramato para administrar a un paciente. Con tal propósito puede usarse técnicas de formulación conocidas en la especialidad. En este contexto se hace referencia a Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets. Vol. 1-3, HA Lieberman y cols. , Eds. Marcel Dekker, New York and Basel, 1989-1990, que se incorpora aquí en esta aplicación como referencia. En particular, se hace referencia específica al capítulo 7 (Special Tablets, por JW Conine y M J Pikal), capítulo 8 (Chewable Tablets, por R W Mendes, O A Anaeobonam y JB Daruwala) y capítulo 9 (Medicated Lozenges; por D. Peters).

La cantidad de topiramato a administrar para el tratamiento de los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño variará dependiendo de factores tales como la formulación particular de topiramato usada, la vía de administración, el perfil de liberación de la formulación en la que se incorpora, la gravedad de la enfermedad, propiedades farmacocinéticas y dinámicas individuales así como el estado del paciente. Por ejemplo, la posología para administración peroral de topiramato estará comprendida en el intervalo de 10 a 1000 mg por 24 horas. Normalmente se contempla una cantidad de 100 a 400 mg de topiramato como gama normal usada para una administración peroral en OSA. La posología apropiada para el compuesto puede ser determinada por valoración volumétrica en experimentos de rutina.

Además de los métodos de administración del compuesto de la invención mencionados más arriba, también resulta útil la administración por vía parenteral, intranasal, y rectal, así como la administración por inhalación o administración transdérmica. La formulación transdérmica es específicamente ventajosa en lo que respecta a su sencillez y desde el punto de vista del confort del paciente. En este caso, el agente se aplica a la piel bajo la forma de un ungüento viscoso o similar. Los sistemas transdérmicos (parches provistos de una composición farmacéutica líquida o semilíquida) para la administración controlada de la droga a través de la piel son bien conocidos en la especialidad, por ejemplo, para la administración de nicotina y drogas usadas para enfermedades del sistema circulatorio.

La frecuencia de administración del topiramato de acuerdo con la invención dependerá de la formulación y/o vía de administración usada. Típicamente, la administración de topiramato se realizará, en la mayoría de los casos, como un régimen de tratamiento a largo plazo por medio del cual se alcanzarán condiciones farmacocinéticas de estado constante. La medicación para administración peroral o parenteral puede aplicarse también en relación inmediata a un periodo de sueño particular, por ejemplo, 10 minutos a 3 horas antes de comenzar el sueño.

De acuerdo con la invención, el topiramato puede combinarse también, en una misma y única preparación farmacéutica, con otros compuestos farmacológicamente activos, útiles en el tratamiento de la OSA.

De acuerdo con la invención se puede usar también el topiramato para diagnosticar trastornos del sueño relacionados con el ronquido, la apnea del sueño y otras formas de trastornos respiratorios que se producen durante el sueño para disociarlos de otros tipos de trastornos del sueño. El método de diagnóstico de acuerdo con la invención comprende la administración al paciente de topiramato en cantidades incrementadas antes de/o durante una serie de episodios de sueño; la administración puede realizarse en dosis sencillas o múltiples. La observación de una reducción de la gravedad y/o número de trastornos respiratorios que se producen durante el sueño, o somnolencia reducida/vivacidad incrementada durante el dia es indicativa de la presencia de apnea obstructiva del sueño.

Se va a explicar ahora la invención con más detalle haciendo referencia a una realización preferida pero no limitativa que muestra el efecto del topiramato sobre los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño en dos pacientes con OSA ligera a moderada.

Descripción de una realización preferida

Ejemplo

Estudio cruzado doble ciego, controlado por placebo, con topiramato

Se llevó a cabo el estudio cruzado doble ciego, controlado por placebo, del topiramato en dos pacientes con OSA ligera a moderada (índice A/H, 22 y 35 en cribado previo). Se administró topiramato (100 mg b.i.d o el correspondiente placebo) durante 10 días en cada periodo cruzado. Se aplicó un periodo de lavado de 1 semana entre los dos periodos de tratamiento. El índice A/H durante el placebo (24 y 33) se redujo (a 9 y 6, respectivamente) durante el topiramato. La reducción relativa más pronunciada se observó en el segundo paciente que tenía también la hipoxia más pronunciada (mínimo nivel de saturación 74% comparado con el 85%) durante la noche en el placebo. La somnolencia durante el día fue reducida notablemente como se puso de manifiesto por el informe espontáneo de ambos pacientes. La presión sanguínea no varió entre las dos noches de estudio al igual que el índice de masa corporal (BMI; 29,5 y 30,3 en los dos pacientes). No se observó cambio clínicamente significativo en el tiempo de sueño total después del topiramato y las proporciones relativas de etapa no-REM 1+2 y sueño de onda lenta así como sueño REM no variaron. No se observaron efectos secundarios durante el periodo de estudio.

Estos hallazgos demuestran un potente efecto reductor de la apnea del topiramato en la apnea del sueño. Igualmente, el estudio sugiere que se puede mantener un beneficioso efecto en la apnea del sueño durante un periodo de tiempo más prolongado.

El estudio de la OSA en modelos animales o en personas sanas (OSA inducida entonces por medios artificiales) puede no tener relevancia para pacientes en los que el mecanismo patofisiológico afectado por el topiramato es adquirido o genéticamente determinado.

Claims (13)

1. Utilización de topiramato para la preparación de un medicamento que comprende una dosis terapéuticamente efectiva del mismo para el tratamiento de los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño incluida la apnea del sueño.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento está destinado a la administración peroral.

3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que el medicamento está diseñado para liberar del 50 al 100% de topiramato dentro de un periodo de 3 horas desde la administración.

4. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que el medicamento está diseñado para liberar del 80 al 100% de topiramato dentro de un periodo de 5 horas desde la administración.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento está destinado para administración transdérmica.

6. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento está destinado para administración transmucosal.

7. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha dosis terapéuticamente efectiva es eficaz durante el 50% o más de un periodo de sueño sencillo.

8. Utilización según la reivindicación 7, en la que dicha dosis terapéuticamente efectiva es eficaz durante el 80% o más de un periodo de sueño sencillo.

9. Utilización según la reivindicación 7 u 8, en la que dicho periodo de sueño sencillo está comprendida entre 1 y 8 horas.

10. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha dosis terapéuticamente activa es liberada de una composición para liberación controlada.

11. Utilización según una cualquiera de las reivindicación 1-9, en la que dicha dosis terapéuticamente efectiva está comprendida entre 10 y 1000 mg.

12. Parche protector que comprende topiramato en una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento de los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño, incluida la apnea del sueño, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para administración transdérmica o transmucosal.

13. Utilización de topiramato para la preparación de un dispositivo de diagnóstico, kit o composición para diagnosticar los trastornos respiratorios durante el sueño.