PT1853266E - 2s,4r-cetoconazole para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica e outras condições - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 853 266/ΡΤ DESCRIÇÃO "2S,4R-Cetoconazole para o tratamento de diabetes, sindrome metabólica e outras condições"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de diabetes e outras condições, incluindo diabetes mellitus tipo 2, Sindrome Metabólica, resistência a insulina, obesidade, desordens lipidicas, e outras condições que possam ser tratadas por redução da síntese de cortisol, incluindo Sindrome de Cushing, glaucoma e depressão. A invenção refere-se portanto aos campos da química, biologia, farmacologia e medicina.
ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO 0 cetoconazole, l-acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-[(1H-imidazol-l-il)metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]feniljpiperazina, é uma mistura racémica dos enantiómeros cis (—) — (2 S, 4R) e (+) — (2 R, 4S) comercializada como agente antifúngico. 0 cetoconazole inibe o crescimento fúngico através da inibição da síntese de ergosterol. 0 ergosterol é um componente chave das paredes celulares fúngicas.
Mais recentemente, verificou-se que o cetoconazole diminui o cortisol plasmático e é útil, sozinho e em combinação com outros agentes, no tratamento de várias doenças e condições, incluindo diabetes tipo 2, Sindrome Metabólica (também conhecida como a Sindrome de Resistência a Insulina, Sindrome Desmetabólica ou Sindrome X) , e outras condições médicas que estão associadas com elevados níveis de cortisol. Vejam-se as Patente U.S. 5,584,790/ 6,166,017/ e 6,642,236, cada uma aqui incorporada por referência. O cortisol é uma hormona relacionada com o stress segregada pelo córtex das glândulas supra-renais. A ACTH (hormona adenocorticotrópica) aumenta a secreção do cortisol. A ACTH é segregada pela glândula pituitária, um processo activado pela secreção de hormona de libertação de corticotropina (CRH) pelo hipotálamo. 2 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ Ο cortisol circula na corrente sanguínea e activa receptores intracelulares específicos, tais como o receptor de glucocorticóides (GR) . Mostrou-se que distúrbios nos níveis, nas velocidades de síntese ou na actividade do cortisol estão associados a numerosas complicações metabólicas, incluindo resistência a insulina, obesidade, diabetes e Síndrome Metabólica. Adicionalmente, estas anomalias metabólicas estão associadas com um risco substancialmente aumentado de doença cardiovascular, uma causa principal de morte nos países industrializados. Veja-se Màrin P et al. , "Cortisol secretion in relation to body fat distribution in obese premenopausal women." Metabolism 1992; 41:882-886, Bjorntorp, "Neuroendocrine perturbations as a cause of insulin resistance." Diabetes Metab Res Rev 1999; 15(6): 427-41, e Rosmond, "Role of stress in the pathogenesis of the ,ethabolic syndrome." Psychoneuroendocrinology 2005; 30(1): 1-10, todos aqui incorporados por referência.
Embora se saiba que o cetoconazole inibe alguns dos passos enzimáticos na síntese do cortisol, tais como, por exemplo, a 17a-hidroxilase (Wachall et al., "Imidazole substituted biphenils: a new class of highly potent and in vivo active inhibitors of P450 17 as potential therapeutics for treatment of prostate câncer." Bioorg Med Chem 1999; 7(9): 1913-24, aqui incorporado por referência) e 1lb-hidroxilase (Rotstein et al. , "Stereoisomers of ketoconazole: preparation and biological activity." J Med Chem 1992; 35(15): 2818-25) e Ιΐβ-hidroxi-esteróide-desidrogenase (Ιΐβ-HSD) (Diederich et al., "In the search for specific inhibitors of human 11 β — hydroxysteroid-dehydrogenases (ΙΙβ-HSDs): chenodeoxycholic acid selectively inhibits Ιΐβ-HSD-L" Eur J Endocrinol 2000; 142(2): 200-7, aqui incorporado por referência), os mecanismos através dos quais o cetoconazole diminui os níveis de cortisol no plasma não foram relatados. Por exemplo, existe uma incerteza relativamente ao efeito do cetoconazole sobre as enzimas Ιΐβ-hidroxi-esteróide-desidrogenase (Ιΐβ-HSD). Existem duas enzimas Ιΐβ-HSD. Uma delas, a Ιΐβ-HSD-I, é primariamente uma redutase que é altamente expressa no fígado e pode converter o 11-ceto-glucocorticóide inactivo no glucocorticóide activo (cortisol em seres humanos e corticosterona nos ratos). Em contraste, a outra, a ΙΙβ-HSD-II, é principalmente expressa no rim e actua 3 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ primariamente como uma oxidase que converte o glucocorticóide activo (cortisol nos seres humanos e corticosterona nos ratos) nos 11-ceto-glucocorticóides inactivos. Assim, a concentração plasmática de glucocorticóide activo é influenciada pela velocidade da síntese, controlada em parte pela actividade da 11β-hidroxilase supra-renal e pela velocidade de interconversão, controlada em parte pelas actividades relativas das duas enzimas Ιΐβ-HSD. Sabe-se que o cetoconazole inibe estas três enzimas (Diederich et al. , supra) e que o enantiómero 2S,4R é mais activo contra a enzima 11 β — hidroxilase supra-renal do que o enantiómero 2R,4S (Rotstein et al. , supra) . Contudo, não existem relatórios que descrevam o efeito dos dois enantiómeros de cetoconazole sobre nenhuma das 11β-HSD-I ou ΙΙβ-HSD-II, de modo que não é possível prever que efeitos, se existem, terão cada um dos dois enantiómeros diferentes de cetoconazole sobre os níveis plasmáticos do glucocorticóide activo num mamífero.
Foi também relatado que o cetoconazole diminui os níveis de colesterol em seres humanos (Sonino et al. (1991) . "Ketoconazole treatment in Cushing's syndrome: experience in 34 patients." Clin Endocrinol (Oxf). 35(4): 347-52; Gylling et al. (1993). "Effects of ketoconazole on cholesterol precursors and low density lipoprotein kinetics in hypercholesterolemia." J Lipid Res. 34(1): 59-67), todos aqui incorporados por referência). 0 enantiómero 2S,4R é mais activo contra a enzima sintética do colesterol 14a-lanosterol-desmetilase do que o outro enantiómero (2R,4S) (Rotstein et al infra). Contudo, como o nível de colesterol num paciente humano é controlado pela velocidade do metabolismo e da excreção assim como pela velocidade da síntese, não é possível prever a partir daqui se o enantiómero 2S,4R do cetoconazole será mais eficaz para diminuir os níveis de colesterol. A utilização de cetoconazole como produto terapêutico é complicada pelo efeito do cetoconazole sobre as enzimas P450 responsáveis pelo metabolismo dos fármacos. Várias destas enzimas P450 são inibidas pelo cetoconazole (Rotstein et al. , supra) . Esta inibição conduz a uma alteração na depuração do próprio cetoconazole (Brass et al., "Disposition of ketoconazole, an oral antifungal, in humans." Antimicrob Agentes Chemother 1982; 21(1): 151-8, aqui incorporado por 4 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ referência) e de vários outros fármacos importantes como o Glivec (Dutreix et ai., "Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinib mesylate (Glivec) in healthy subjects." Câncer Chemother Pharmacol 2004; 54(4): 290-4) e a metilprednisolona (Glynn et al., "Effects of ketoconazole on methylprednisolone pharmacokinetics and cortisol secretion." Clin Pharmacol Ther 1986; 39(6): 654-9). Como resultado, a exposição de um paciente ao cetoconazole aumenta com dosagens repetidas, apesar de não aumentar a quantidade de fármaco administrada ao paciente. Esta exposição e aumento na exposição podem ser medidas e demonstradas utilizando a "Área sob a Curva" (AUC, do inglês "Area Under the Curve") ou o produto da concentração do fármaco encontrado no plasma pelo período de tempo ao longo do qual as medições são feitas. A AUC para o cetoconazole após a primeira exposição é significativamente inferior à AUC para o cetoconazole após exposições repetidas. Este aumento na exposição ao fármaco significa que é difícil proporcionar uma dose precisa e consistente do fármaco a um paciente. Adicionalmente, o aumento na exposição ao fármaco aumenta a probabilidade de efeitos secundários adversos associados à utilização do cetoconazole.
Rotstein et al. (Rotstein et al. , supra) examinaram os efeitos dos dois enantiómeros eis do cetoconazole sobre as principais enzimas P450 responsáveis pelo metabolismo dos fármacos e relataram que "...não foi observada praticamente nenhuma selectividade para os isómeros de cetoconazole" e, em relação às enzimas P450 de metabolização de fármacos: "os valores de IC50 para os enantiómeros cis foram similares aos valores anteriormente relatados para o cetoconazole racémico". Este relatório indicava que ambos os enantiómeros cis podiam contribuir significativamente para o problema da AUC observado com o racemato de cetoconazole.
Um dos efeitos secundários adversos da administração de cetoconazole exacerbado por este problema da AUC são as reacções hepáticas. Reacções hepáticas assintomáticas podem ser medidas por um aumento no nível de enzimas específicas do fígado que se encontram no soro e foi notado um aumento nestas enzimas em pacientes tratados com cetoconazole (Sohn, "Evaluation of ketoconazole." Clin Pharm 1982; 1(3): 217-24, e 5 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Janssen e Symoens, "Hepatic reactions during ketoconazole treatment." Am J Med 1983/ 74(1B): 80-5, todos aqui incorporados por referência). Em adição, 1:12 000 pacientes terão insuficiência hepática mais grave (Smith e Henry, "Ketoconazole: an orally effective antifungal agent. Mechanism of action, pharmacology, clinicai eficcacy and adverse effects." Pharmacotherapy 1984; 4(4): 199-204, aqui incorporado por referência). Como notado acima, a quantidade de cetoconazole a que um paciente é exposto aumenta com a dosagem repetida mesmo que a quantidade de fármaco tomada por dia não aumente (o "problema da AUC") . A AUC correlaciona-se com os danos no fígado em coelhos (Ma et al. , "Hepatotoxicity and toxicokinetics of ketoconazole in rabbits." Acta Pharmacol Sin 2003; 24(8): 778-782 aqui incorporado por referência) e crê-se que a exposição aumentada ao fármaco aumenta a frequência de danos no fígado relatados em pacientes tratados com cetoconazole.
Adicionalmente, a Patente U.S. 6,040,307, aqui incorporada por referência, relata que o enantiómero 2S,4R é eficaz no tratamento de infecções fúngicas. Este mesmo pedido de patente também relata estudos com corações isolados de porquinho-da-índia que mostram que a administração de cetoconazole racémico pode estar associada a um risco aumentado de arritmia cardíaca, mas não proporciona dados em suporte dessa afirmação. Contudo, como divulgado nessa patente, a arritmia não tinha sido anteriormente relatada como um efeito secundário do cetoconazole racémico sistémico, embora um subtipo particular de arritmia, torsades de pointes, tenha sido relatada quando o cetoconazole racémico foi administrado em simultâneo com terfenadina. Adicionalmente, vários relatórios publicados (por exemplo, Morganroth et al. (1997). "Lack of effect of azelastine and ketoconazole coadministration on electrocardiographic parameters in healthy volunteers." J Clin Pharmacol. 37(11): 1065-72) demonstraram que o cetoconazole não aumenta o intervalo QTc. Este intervalo é utilizado como um marcador sub-rogado para determinar se fármacos têm o potencial para induzir arritmia. A Patente US Número 6,040,307 também faz referência a hepatoxicidade diminuída associada com o enantiómero 2S,4R mas não proporciona dados em suporte dessa afirmação. O método proporcionado na Patente US Número 6,040,307 não permite 6 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ avaliar a hepatoxicidade pois o método utiliza microssomas isolados de tecido congelado.
Assim, permanece uma necessidade de novos agentes e métodos terapêuticos para o tratamento de doenças e condições associadas com níveis ou actividade de cortisol elevados ou que possam ser tratadas através da diminuição do nível ou da actividade do cortisol, que sejam tão eficazes como o cetoconazole mas não apresentem, ou apresentem em menor grau, os problemas de interacções de fármacos e efeitos secundários adversos do cetoconazole. A presente invenção cumpre estas e outras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção surge em parte das verificações de que o enantiómero 2S,4R é mais eficaz por unidade de peso do que o cetoconazole racémico ou o enantiómero 2R,4S (o outro enantiómero no racemato) a reduzir a concentração do glucocorticóide activo no plasma e de que o enantiómero 2S,4R não conduz a acumulação de fármaco (ou acumula-se numa extensão significativamente inferior) como o cetoconazole racémico.
Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em que o teor total de cetoconazole da composição é constituído por pelo menos 80% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole, para utilização num método de tratamento, retardamento do início ou redução do risco de desenvolvimento de uma doença ou condição associadas com níveis ou actividade de cortisol elevados, sem acumulação significativa de fármaco no indivíduo a quem o enantiómero 2S,4R do cetoconazole é administrado, em que a referida doença ou condição é seleccionada entre hiperglicemia, diabetes, hiperinsulinemia, hipertensão, resistência a insulina, diabetes mellitus tipo 2, Síndrome Metabólica, obesidade, aterosclerose, baixa tolerância à glucose, desordens lipídicas, restenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, retinopatia, nefropatia e neuropatia. A invenção também proporciona uma composição contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em que o teor total de cetoconazole da composição é constituído por pelo menos 80% do 7 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ enantiómero 2S,4R do cetoconazole, para utilização num método de tratamento de depressão, Sindrome de Cushing, glaucoma, icto, deficiência cognitiva, demência, secreção diminuída de insulina, pressão intra-ocular elevada, insuficiência renal ou doença cardiovascular prematura, sem acumulação significativa de fármaco no indivíduo a quem o enantiómero 2S,4R do cetoconazole é administrado. A invenção também proporciona uma composição contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em que o teor total de cetoconazole da composição é constituído por pelo menos 80% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole, para utilização num método de redução dos níveis de cortisol num paciente diagnosticado com uma condição caracterizada por níveis elevados de cortisol, sem acumulação significativa de fármaco no paciente, o referido método compreendendo proporcionar uma exposição constante a l-acetil-4-[4-[[2-(2, 4-diclorofenil)-2-[(lH-imidazol-l-il)metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]piperazina ao paciente ao longo de um período de pelo menos 14 dias, opcionalmente pelo menos 28 dias, em que a referida exposição diária constante é proporcionada pela administração de uma dose diária constante do enantiómero 2S,4R em que a condição é hiperglicemia, diabetes ou resistência a insulina e o paciente não está em tratamento de uma infecção fúngica.
Também são descritas composições farmacêuticas compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz do enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente ou inteiramente isento do enantiómero 2R,4S do cetoconazole.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra o efeito dos quatro enantiómeros do cetoconazole, 2S,4S, 2R,4R, 2R,4S e 2S,4R, sobre a corticosterona plasmática. A figura mostra que o enantiómero 2S,4R é mais eficaz a baixar a corticosterona do que qualquer dos outros três enantiómeros. A concentração de corticosterona no plasma de ratos Sprague-Dawley foi determinada quatro horas após a entrega por gavagem oral de 200 mg/kg do enantiómero indicado. 8 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ A Figura 2 mostra ο efeito do cetoconazole racémico e dos dois enantiómeros cis, 2R,4S e 2S,4R, sobre a corticosterona plasmática. 0 enantiómero 2S,4R é mais eficaz a baixar a corticosterona do que o cetoconazole racémico ou o outro enantiómero presente no cetoconazole racémico (2R,4S). A concentração de corticosterona no plasma de ratos Sprague-Dawley foi determinada quatro horas após a entrega por gavagem oral da quantidade indicada de cetoconazole racémico ou dos dois enantiómeros (2S,4R e 2R,4S) presentes no cetoconazole racémico. A Figura 3 mostra o efeito do cetoconazole racémico ou dos dois enantiómeros 2R,4S e 2S,4R sobre o decurso no tempo da depressão de corticosterona plasmática. 0 enantiómero 2S,4R é mais eficaz a baixar a corticosterona do que o cetoconazole racémico ou o outro enantiómero cis presente no cetoconazole racémico (2R,4S). A concentração de corticosterona no plasma de ratos Sprague-Dawley foi determinada no momento indicado após a entrega por gavagem oral de 200 mg/kg de cetoconazole racémico ou dos dois enantiómeros (2S,4R e 2R,4S) presentes no cetoconazole racémico. A Figura 4 mostra o efeito de exposição anterior a cetoconazole sobre o perfil farmacocinético do cetoconazole racémico em cães. O perfil farmacocinético do cetoconazole racémico é claramente alterado pela exposição anterior a cetoconazole racémico. A concentração de cetoconazole racémico no plasma de cães que receberam doses de cetoconazole racémico diárias durante 28 dias (em duas formas diferentes: em suspensão em azeite e numa forma em comprimido sólido) é significativamente superior à concentração de cetoconazole racémico no plasma de cães que foram tratados apenas uma vez. A Figura 5 mostra o efeito de exposição anterior a cetoconazole racémico sobre o perfil farmacocinético do cetoconazole racémico em cães. A área sob a curva (AUC) do cetoconazole racémico é aumentada pela exposição anterior a cetoconazole racémico. A AUC do perfil farmacocinético mostrado na Figura 4 foi calculada de acordo com a regra dos trapezóides. A AUC do cetoconazole racémico é superior em cães tratados diariamente durante 28 dias em comparação com cães ΕΡ 1 853 266/ΡΤ tratados apenas uma vez. 0 aumento na AUC é independente da forma em que o cetoconazole racémico foi administrado. A Figura 6 mostra o efeito de exposição anterior ao enantiómero 2S,4R do cetoconazole sobre o perfil farmacocinético do enantiómero 2S,4R do cetoconazole em cães. 0 perfil farmacocinético do enantiómero 2S,4R do cetoconazole não é alterado pela exposição anterior ao enantiómero 2S,4R do cetoconazole. A concentração do enantiómero 2S,4R do cetoconazole no plasma de cães que receberam doses únicas do enantiómero 2S,4R ou doses diárias durante 28 dias, não é aumentada nos cães tratados durante 28 dias em comparação com os cães tratados apenas uma vez. A Figura 7 mostra o efeito de exposição anterior ao enantiómero 2S,4R do cetoconazole sobre a AUC do enantiómero 2S,4R do cetoconazole em cães. A AUC do enantiómero 2S,4R do cetoconazole não é aumentada pela exposição anterior ao enantiómero 2S,4R do cetoconazole. A AUC do enantiómero 2S,4R do cetoconazole é a mesma em cães tratados diariamente durante 28 dias em comparação com cães tratados apenas uma vez.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em que o teor total de cetoconazole da composição é constituído por pelo menos 80% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole, para utilização num método de tratamento, retardamento do início ou redução do risco de desenvolvimento, de uma doença ou condição associadas com níveis ou actividade de cortisol elevados, sem acumulação significativa de fármaco no indivíduo a quem o enantiómero 2S,4R do cetoconazole é administrado, em que a referida doença diabetes, insulina, obesidade, desordens obesidade A invenção ou condição é seleccionada entre hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertensão, resistência a diabetes mellitus tipo 2, Síndrome Metabólica, aterosclerose, baixa tolerância à glucose, lipídicas, restenose vascular, pancreatite, abdominal, retinopatia, nefropatia e neuropatia. também proporciona uma composição contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em que o teor total de cetoconazole da 10 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ composição é constituído por pelo menos 80% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole, para utilização num método de tratamento de depressão, Síndrome de Cushing, glaucoma, icto, deficiência cognitiva, demência, secreção diminuída de insulina, pressão intra-ocular elevada, insuficiência renal ou doença cardiovascular prematura, sem acumulação significativa de fármaco no indivíduo a quem o enantiómero 2S,4R do cetoconazole é administrado. A invenção também proporciona uma composição contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em que o teor total de cetoconazole da composição é constituído por pelo menos 80% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole para utilização num método de redução dos níveis de cortisol num paciente diagnosticado com uma condição caracterizada por níveis elevados de cortisol, sem acumulação significativa de fármaco no paciente, o referido método compreendendo proporcionar uma exposição constante a l-acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-[(lH-imidazol-l-il)metil]-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]fenil]piperazina ao paciente ao longo de um período de pelo menos 14 dias, opcionalmente pelo menos 28 dias, em que a referida exposição diária constante é proporcionada pela administração de uma dose diária constante do enantiómero 2S,4R, em que a condição é hiperglicemia, diabetes ou resistência a insulina e o paciente não está em tratamento de uma infecção fúngica. Preferivelmente, o teor de cetoconazole da composição farmacêutica é menos de 2% do enantiómero 2R,4S e mais de 98% do enantiómero 2S,4R. Numa outra concretização, o teor de cetoconazole da composição farmacêutica é menos de 10% do enantiómero 2R,4S e mais de 90% do enantiómero 2S,4R. Numa outra concretização, o teor de cetoconazole da composição farmacêutica é menos de 20% do enantiómero 2R,4S e mais de 80% do enantiómero 2S,4R. As doenças e condições tratáveis de acordo com a presente invenção estão associadas com níveis ou actividade de cortisol elevados e são doenças e condições que podem ser medicamente tratadas por redução dos níveis de cortisol e da actividade do cortisol com a composição farmacêutica da invenção. Para ajudar no entendimento da invenção, a presente descrição detalhada está organizada como se segue. A Secção I descreve métodos para a preparação do enantiómero 2S,4R, seus solvatos e sais, e composições farmacêuticas que os compreendem. A Secção II descreve formas de dosagem unitárias das composições farmacêuticas da invenção e métodos para a sua administração. 11 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ A Secção III descreve ο tratamento de doenças e condições por administração do enantiómero 2S,4R do cetoconazole na forma da composição farmacêutica da presente invenção. I. Preparação do Enantiómero 2S,4R do Cetoconazole e de Composições Farmacêuticas Contendo o Enantiómero 2S,4R do Cetoconazole Substancialmente ou Inteiramente Isento do Enantiómero 2R,4S do Cetoconazole
Como aqui se utiliza, uma composição contendo "o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente ou inteiramente isento do enantiómero 2R, 4S do cetoconazole" inclui composições que não contêm o enantiómero 2R,4S do cetoconazole assim como composições que contêm substancialmente menos do enantiómero 2R,4S do cetoconazole, relativamente à quantidade do enantiómero 2S,4R, do que composições de cetoconazole racémico presentemente aprovadas para uso terapêutico. A composição da invenção é uma composição em que o teor total de cetoconazole é constituído por pelo menos 80%, ou por exemplo pelo menos 90%, ou pelo menos 99%, ou pelo menos 99,5%, ou pelo menos 99,9% ou mais, do enantiómero 2S,4R. 0 enantiómero 2S,4R do cetoconazole pode ser obtido por resolução óptica de cetoconazole racémico. Esta resolução pode ser realizada através de qualquer um de vários métodos de resolução bem conhecidos dos peritos na especialidade, incluindo, mas não se lhes limitando, os descritos em Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions," Wiley, New York (1981), aqui incorporado por referência. Por exemplo, a resolução pode ser realizada por cromatografia preparativa numa coluna quiral. Outro exemplo de um método de resolução adequado é a formação de sais diastereoisoméricos com um ácido quiral tal como ácido tartárico, málico, mandélico ou derivados N-acetilo de aminoácidos, tais como N-acetil-leucina, seguida de recristalização para isolar o sal diastereoisomérico do enantiómero pretendido. Ainda outro método para obtenção de composições do enantiómero 2S,4R substancialmente isento do enantiómero 2R,4S é uma cristalização fraccionada do sal diastereoisomérico do cetoconazole com ácido (+)-canfor-10-sulfónico. 12 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ Ο enantiómero 2S,4R do cetoconazole pode também ser preparado directamente por uma variedade de métodos conhecidos dos peritos na especialidade. Por exemplo, o enantiómero 2S,4R pode ser preparado directamente por reacções de transcetolização entre 2-bromo-2',4'-dicloroacetofenona e tosilatos de solketal opticamente puros, como descrito por Rotstein et ai. (Rotstein et al., supra, aqui incorporado por referência).
Podem utilizar-se uma variedade de sais farmaceuticamente aceitáveis do enantiómero 2S,4R do cetoconazole na composição farmacêutica da invenção. A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férricos, ferrosos, de lítio, magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, sódio e zinco, e similares. Os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio e sódio, em particular, podem ser preferidos para algumas formulações farmacêuticas. Os sais na forma sólida podem existir em mais do que uma estrutura cristalina e podem também estar na forma de hidratos e poli-hidratos. Os solvatos, e, em particular, os hidratos do enantiómero 2S,4R do cetoconazole são úteis na preparação das composições farmacêuticas da presente invenção.
Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de permuta iónica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e trometamina, e similares.
Quando o composto a formular é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, 13 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Estes ácidos incluem ácido acético, benzenossulfónico, benzóico, canforsulfónico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico e p-toluenossulfónico, e similares. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis ilustrativos incluem os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico. Os compostos de cetoconazole são frequentemente básicos, porque o anel triazole é básico. 0 composto de cetoconazole 2S,4R pode ser preparado e manipulado como um sal não farmaceuticamente aceitável (e.g. sais trifluoroacetato) durante a síntese e depois convertido como aqui descrito num sal farmaceuticamente aceitável.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados do enantiómero 2S,4R do cetoconazole incluem, mas não se lhes limitam, os sais mesilato, maleato, fumarato, tartarato, cloridrato, bromidrato, esilato, p-toluenossulfonato, benzoato, acetato, fosfato, e sulfato. Para a preparação de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de cetoconazole 2S,4R, a base livre pode ser feita reagir com os ácidos desejados na presença de um solvente adequado por métodos convencionais. Similarmente, um sal de adição de ácido pode ser convertido na forma da base livre por métodos conhecidos dos peritos na especialidade. A composição farmacêutica da invenção pode incluir metabolitos do enantiómero 2S,4R do cetoconazole que sejam terapeuticamente activos ou pró-fármacos do enantiómero. Os pró-fármacos são compostos que são convertidos nos compostos terapeuticamente activos quando estão a ser administrados a um paciente ou após serem administrados a um paciente.
Assim, a composição farmacêutica da invenção contém o enantiómero 2S,4R do cetoconazole, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, ou um seu pró-fármaco ou metabolito activo, em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável e em que o teor total de cetoconazole da composição é constituído por pelo menos 80% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole, ou um seu sal, hidrato ou 14 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ solvato farmaceuticamente aceitáveis, ou um seu pró-fármaco ou metabolito activo. Numa concretização, a composição farmacêutica contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do enantiómero 2S,4R do cetoconazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável. Como notado acima, os sais farmaceuticamente aceitáveis do enantiómero 2S,4R úteis nestas composições incluem, mas não se lhes limitam, os sais cloridrato, fosfato, maleato, fumarato, tartarato, mesilato, esilato e sulfato. A "quantidade terapeuticamente eficaz" do enantiómero 2S,4R do cetoconazole ou do seu sal f armaceuticamente aceitável dependerá da condição a tratar, da via e duração da administração, dos atributos físicos do paciente, incluindo peso e outras medicações tomadas em simultâneo, e pode ser determinada de acordo com métodos bem conhecidos dos peritos na especialidade à luz da presente divulgação (veja-se a Secção II, adiante). A composição farmacêutica da invenção pode ser convenientemente preparada na forma de dosagem unitária por métodos bem conhecidos na especialidade da farmácia como medicamentos para administração oral, parentérica (incluindo administração subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (administração oftálmica), rectal, pulmonar (inalação nasal ou oral), tópica, transdérmica ou por via de transferência bucal. A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada combinando o enantiómero 2S,4R do cetoconazole com um transportador farmacêutico seleccionado de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. Os transportadores tomam uma vasta variedade de formas. Por exemplo, os transportadores para composições liquidas orais incluem, e.g., água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e outros componentes utilizados no fabrico de suspensões líquidas orais, elixires e soluções. Os transportadores como amidos, açúcares e celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares, são utilizados para preparar formas de dosagem sólidas orais, e.g., pós, cápsulas duras e moles e 15 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ comprimidos. As preparações sólidas orais são tipicamente preferidas relativamente a preparações liquidas orais.
Assim, numa concretização, o transportador farmaceuticamente aceitável é um sólido e a composição farmacêutica é um comprimido para administração oral. Outras formas adequadas das composições farmacêuticas da invenção para administração oral incluem pílulas prensadas ou revestidas, drageias, saquetas, cápsulas de gelatina duras ou moles, comprimidos sublinguais, xaropes e suspensões. As formas de dosagem sólidas orais podem também conter um aglutinante tal como goma adragante, goma-arábica, amido de milho ou gelatina; excipientes como fosfato dicálcico; um agente desintegrante como amido de milho, amido de batata ou ácido algínico; um lubrificante como estearato de magnésio; e/ou um agente edulcorante tal como sacarose, lactose ou sacarina. As cápsulas podem também conter um transportador líquido tal como um óleo gordo. Vários outros materiais podem estar presentes para actuar como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Os comprimidos podem ser revestidos por técnicas padrão, em meio aquoso ou não aquoso. A percentagem típica de composto activo nestas composições pode, evidentemente, ser variada desde, como exemplo e sem limitação, cerca de 2 porcento a cerca de 60 porcento numa base de p/p.
Numa outra concretização, o transportador farmaceuticamente aceitável é um líquido, e a composição farmacêutica é destinada a administração oral. Os líquidos orais adequados para utilização nestas composições incluem xaropes e elixires e podem conter, em adição ao ingrediente activo, sacarose como agente edulcorante, metilparabenos e propilparabenos como conservantes, um corante, e/ou um aromatizante, tal como aroma de cereja ou de laranja.
Numa outra concretização, a composição farmacêutica da invenção é adequada para administração parentérica. Para administração parentérica, a composição farmacêutica está tipicamente contida em ampolas ou frascos e consiste essencialmente numa solução ou emulsão aquosas ou não aquosas. Estas composições estão tipicamente na forma de uma solução ou 16 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ suspensão, e são tipicamente preparadas com água, e opcionalmente incluem um tensioactivo tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, e suas misturas em óleos. Tipicamente, as preparações que estão numa forma diluída também contêm um conservante.
Numa outra concretização, o transportador farmaceuticamente aceitável é um líquido, e a composição farmacêutica é uma solução injectável. As formas de dosagem farmacêuticas injectáveis, incluindo soluções e dispersões aquosas e pós para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis, são também estéreis e, no momento da administração, são suficientemente fluidas para uma fácil aplicação através de seringa. Estas composições são estáveis sob as condições de fabrico e armazenagem e são tipicamente conservadas. 0 transportador inclui assim o solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (e.g. glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido), suas misturas adequadas, e óleos vegetais.
Numa outra concretização, o transportador farmaceuticamente aceitável é um gel, e a composição farmacêutica é proporcionada na forma de um supositório. Para administração rectal, a composição farmacêutica é proporcionada num supositório, e o transportador farmacêutico aceitável é um veículo hidrófilo ou hidrófobo. Numa outra concretização, a composição farmacêutica da invenção é preparada para aplicação tópica, e é formulada na forma de um unguento. A composição da invenção pode também ser administrada transdermicamente; os sistemas de entrega transdérmica adequados são conhecidos na especialidade.
As composições farmacêuticas da invenção também incluem composições de libertação sustentada. As composições de libertação sustentada adequadas incluem as descritas nas publicações de pedidos de patente U.S. 20050013834; 20030190357; e 2002055512 e publicações de pedidos de patente PCT WO 03011258 e 0152833, todos aqui incorporados por referência. 17 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ II. Formas de Dosagem Unitárias; Frequência e Duração da Administração
Como notado acima, qualquer via de administração adequada pode ser empregue para proporcionar a um mamífero, tipicamente um ser humano embora mamíferos de importância veterinária, tais como gado vacum, cavalos, porcos, ovelhas, cães e gatos, também possam beneficiar dos métodos aqui descritos, uma dose terapeuticamente eficaz do enantiómero 2S,4R na forma da composição da invenção. Por exemplo, pode ser empregue administração oral, rectal, tópica, parentérica, ocular, pulmonar ou nasal. As formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis e similares. Em muitas concretizações da invenção, a composição farmacêutica é administrada oralmente. A dosagem terapeuticamente eficaz do ingrediente activo varia dependendo do composto particular empregue (sal, solvato, pró-fármaco ou metabolito), do modo de administração, da condição a tratar, e da gravidade da condição. Estas dosagens podem ser prontamente determinadas por um perito na especialidade à luz da presente divulgação.
Aquando do tratamento ou prevenção de doenças e condições como aqui descrito, podem obter-se resultados satisfatórios quando o enantiómero 2S,4R do cetoconazole é administrado numa dosagem diária de cerca de 0,1 a cerca de 25 miligramas (mg) por quilograma (mpk) de peso corporal, preferivelmente dados numa única dose diária ou em doses divididas cerca de duas a seis vezes por dia. Para administração oral a um paciente humano adulto, a quantidade terapeuticamente eficaz será geralmente administrada na gama de 50 mg a 800 mg por dose, incluindo, mas não se lhes limitando, 100 mg por dose, 200 mg por dose, e 400 mg por dose, e serão administradas múltiplas doses diárias usualmente consecutivas no decurso de um tratamento. A composição farmacêutica da invenção contendo enantiómero 2S,4R do cetoconazole pode ser administrada em momentos diferentes do dia. Numa concretização, a dose terapêutica óptima pode ser administrada à noite. Numa outra concretização a dose terapêutica óptima pode ser administrada de manhã. A dosagem diária total do enantiómero 2S,4R do cetoconazole pode assim, numa concretização, variar de cerca de 10 mg a cerca de 2 g, e frequentemente varia de cerca de 18 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ 10 mg a cerca de 1 g, e mais frequentemente varia de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg. No caso de um ser humano adulto típico de 70 kg, a dose diária total do enantiómero 2S,4R do cetoconazole pode variar de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg e frequentemente variará, como notado acima, de cerca de 50 mg a cerca de 800 mg. Esta dosagem pode ser ajustada para proporcionar a resposta terapêutica óptima.
Numa concretização, a forma de dosagem unitária é adequada para administração oral e contém um ou mais excipientes farmacêuticos. Os exemplos de excipientes farmacologicamente inactivos que podem ser incluídos numa formulação disponível oralmente do enantiómero 2S,4R do cetoconazole para os fins da presente invenção e sua função, são proporcionados na tabela seguinte.
Ingrediente Inactivo Denominação Comercial Qualidade Função Celulose Microcristalina Silicifiçada Prosolv HD 90 NF Diluente Mono-hidrato de Lactose 316 Fast Flo Modifiada NF Diluente Amido de milho STA-Rx NF Desintegrante Estearato de magnésio N/A NF Lubrificante Dióxido de Silício Coloidal Cab-O-Sil M5P NF Deslizante
Os excipientes enumerados na tabela anterior podem ser combinados em várias proporções com o enantiómero 2S,4R para obter características específicas de fabrico e do comprimido de fármaco. A dimensão do comprimido de fármaco pode variar de 1 mg de peso total a 1000 mg de peso total; por exemplo, e sem limitação, de 100 mg de peso total a 800 mg de peso total. A proporção do enantiómero 2S, 4R presente no comprimido de fármaco pode variar de 1% a 100%; por exemplo, e sem limitação, de 10% a 90%. Um exemplo de um comprimido de 400 mg em que o enantiómero 2S,4R constitui 50% do peso do comprimido é proporcionado na tabela que se segue. Neste exemplo, prepararam-se combinações secas com o (-)-cis-2S,4R-cetoconazole e os excipientes inactivos enumerados e 19 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ prensaram-se na forma de mistura seca para formar comprimidos.
Componente % p/p Peso do Comprimido (mg) (-)cis-2S,4R-Cetoconazole 50,0 200 Mono-hidrato de Lactose, NF 22,4 89,6 Celulose Microcristalina Silicifiçada, NF 16,5 66, 0 Amido de milho, NF 10,0 40,0 Dióxido de Silício Coloidal, NF 0,5 2,0 Estearato de magnésio, NF 0, 6 2,4 Total 100,0 400, 0
Uma formulação de fármaco em comprimido para 2S,4R-cetoconazole foi descrita no pedido de Patente US 6,040,307. Esta formulação incluía a substância farmacêutica activa, (-) cetoconazole, Lactose, Amido de milho, água e Estearato de magnésio. Geraram-se grânulos molhados com o cetoconazole, a lactose, a água e o amido de milho, secaram-se esses grânulos numa estufa antes de prensagem em comprimidos com estearato de magnésio e mais amido de milho. Os comprimidos foram prensados e secos. Este é um método menos óptimo do que o método descrito acima utilizando um processo de mistura a seco, pois não são introduzidos excesso de água e temperaturas elevadas. O cetoconazole pode sofrer degradação (oxidação) (Farhadi e Maleki (2001). "A new spectrophotometric method for the determination of ketoconazole based on the oxidation reactions." Analytical Sciences 17 Supplement, Í867-Í869. The Japan Society for Analytical Chemistry) , e reacções de oxidação são aceleradas na presença de água e temperaturas elevadas.
As formas de dosagem unitárias sólidas das composições farmacêuticas da invenção contêm o enantiómero 2S,4R do cetoconazole ou um seu sal ou hidrato numa quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 2 g, frequentemente de cerca de 1,0 mg a cerca de 1,0 g, e mais frequentemente de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg. Nas composições farmacêuticas líquidas da invenção adequadas para administração oral, a quantidade do enantiómero 2S,4R do cetoconazole pode variar de cerca de 1 mg/ml a cerca de 200 mg/ml. A quantidade 20 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ terapeuticamente eficaz pode também ser uma quantidade que varia de cerca de 10 mg/ml a cerca de 100 mg/ml. Numa concretização, a dose da composição farmacêutica liquida administrada é uma quantidade entre 0,5 ml e 5,0 ml. Numa outra concretização, a dose é entre cerca de 1 ml e 3 ml. Nas composições farmacêuticas liquidas da invenção desenhadas para administração intravenosa ou subcutânea, a quantidade do cetoconazole 2S,4R, a quantidade do enantiómero 2S,4R, pode variar de cerca de 0,01 a 1 mg/ml e pode ser administrada a uma taxa entre 0,01 e 1 ml/minuto quer por administração subcutânea quer intravenosa. Alternativamente, a quantidade do enantiómero 2S,4R pode variar de cerca de 0,1 mg/ml a 10 mg/ml e pode ser administrada a uma taxa entre 0,001 ml/minuto e 0,1 ml/minuto quer por administração subcutânea quer intravenosa.
Como notado acima, as composições farmacêuticas da invenção serão tipicamente administradas durante múltiplos dias consecutivos durante períodos que variam de uma ou mais semanas a um, vários ou muitos meses (e.g., pelo menos 7, 14, 28, 60 ou 120 dias). Numa concretização, as composições farmacêuticas da invenção são administradas para o tratamento de uma doença, condição ou indicação crónicas durante períodos de tratamento que variam desde um mês a doze meses. Numa outra concretização, o enantiómero 2S,4R é administrado de um ano a cinco anos. Numa outra concretização, o enantiómero 2S,4R é administrado de 5 anos a 20 anos. Numa outra concretização, o enantiómero 2S,4R é administrado até haver remissão da doença ou durante a vida do paciente. A duração da administração de acordo com a invenção depende da doença ou condição a tratar, da extensão a que a administração da composição farmacêutica melhorou os sintomas e condições da doença, e da reacção individual do paciente ao tratamento. III. Tratamento de Doenças e Condições com as Composições Farmacêuticas da Invenção
Inibição da Síntese do Cortlsol O enantiómero 2S,4R do cetoconazole é significativamente mais eficaz por unidade de peso a diminuir a concentração 21 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ plasmática de glucocorticóides fisiologicamente activos do que o cetoconazole racémico ou o outro enantiómero no cetoconazole racémico, o enantiómero 2R,4S. Em adição, e como demonstrado nas Figuras e nos Exemplos adiante, e de forma distinta do cetoconazole racémico, o enantiómero 2S,4R não provoca um aumento dependente do tempo na exposição ao enantiómero 2S,4R. Assim, a composição da presente invenção oferece um beneficio terapêutico significativo relativamente à administração do cetoconazole racémico no tratamento de doenças e condições indicadas nas reivindicações, que estão associadas com níveis de actividade elevados ou aberrantes do cortisol ou doenças em que se pode obter um benefício pela diminuição dos níveis ou da actividade normais do cortisol. 0 cortisol promove tanto a acumulação de tecido adiposo como a libertação de ácidos gordos livres pelo tecido adiposo. Quando oxidados, os ácidos gordos livres actuam de maneira antagonista relativamente à insulina no fígado, reduzindo a sensibilidade à insulina no fígado (i.e., aumentando a resistência hepática à insulina) . 0 cortisol também actua directamente como antagonista da acção da insulina no fígado, de modo que a sensibilidade à insulina é ainda mais reduzida. 0 cortisol também aumenta directamente a quantidade das enzimas limitantes da velocidade que controlam a produção de glucose pelo fígado. Estas acções resultam numa gluconeogénese aumentada e em níveis elevados de produção de glucose pelo fígado. A resistência hepática à insulina também resulta numa deficiente síntese de lipoproteínas pelo fígado e portanto constitui um grande factor de contribuição para a dislipidemia conhecida em pacientes com diabetes tipo 2 e em pacientes com Síndrome Metabólica. Os pacientes que têm já uma deficiente tolerância à glucose têm uma maior probabilidade de desenvolver diabetes tipo 2 na presença de níveis de cortisol anormalmente elevados. Níveis elevados de cortisol podem também conduzir a hipertensão, em parte através da activação do receptor de mineralocorticóides. A inibição da enzima 11β-HSD-I desvia a razão entre cortisol e cortisona em tecidos específicos a favor da cortisona. 0 enantiómero 2S,4R do cetoconazole é um inibidor da síntese de cortisol que actua sobre a enzima 11 β-hidroxilase e pode também exercer o seu efeito terapêutico, pelo menos em parte, por inibição da enzima Ιΐβ-HSD-I. 22 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ É aqui descrito um método para utilização do enantiómero 2S,4R do cetoconazole, um inibidor da síntese de cortisol, para o tratamento, controlo, melhoria, prevenção, retardamento do início ou redução do risco de desenvolvimento das doenças e condições devidas, pelo menos em parte, ao cortisol e/ou a outros corticosteróides, num paciente mamífero, particularmente num ser humano. 0 método envolve a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do enantiómero 2S,4R do cetoconazole ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, substancialmente ou inteiramente isento de outros enantiómeros do cetoconazole, ao paciente que sofre da doença ou condição. A actividade do cortisol pode contribuir para um grande número de doenças e condições, incluindo, mas não se lhes limitando, diabetes tipo 2, Síndrome Metabólica, obesidade, dislipidemia, resistência a insulina e hipertensão. Estas e outras doenças e condições susceptíveis ao tratamento com a composição da invenção estão descritas adiante.
Diabetes, Síndrome Metabólica e Doenças e Condições Relacionadas A diabetes é causada por múltiplos factores e é, da maneira mais simples, caracterizada por níveis elevados de glucose no plasma (hiperglicemia) no estado de jejum. Existem duas formas genericamente reconhecidas de diabetes: diabetes tipo 1, em que os pacientes produzem pouca ou nenhuma insulina, a hormona que regula a produção e a utilização de glucose, e diabetes tipo 2, em que os pacientes produzem insulina e apresentam mesmo hiperinsulinemia (níveis de insulina no plasma que podem ser similares ou mesmo elevados em comparação com indivíduos não diabéticos) , embora ao mesmo tempo demonstrem hiperglicemia. Os pacientes com diabetes tipo 2 tipicamente têm algum grau de resistência às acções da insulina para diminuição da glucose. A diabetes tipo 1 é tipicamente tratada com insulina exógena administrada através de injecção.
Contudo, os pacientes com diabetes tipo 2 tipicamente desenvolvem "resistência à insulina", de modo que o efeito da 23 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ insulina na estimulação do metabolismo da glucose e dos lipidos nos principais tecidos sensíveis à insulina, nomeadamente, o músculo, o fígado e tecidos adiposos, é diminuído. Os pacientes que são resistentes à insulina mas não têm diabetes têm níveis elevados de insulina que compensam a sua resistência à insulina, de modo que os níveis de glucose no soro não são elevados. Em pacientes com diabetes tipo 2, os níveis plasmáticos de insulina, mesmo quando são elevados, são insuficientes para ultrapassar a pronunciada resistência à insulina, resultando em hiperglicemia. Os pacientes com diabetes tipo 2 podem também ter níveis em circulação e/ou taxas de produção de cortisol elevados (veja-se Lee et al. , "Plasma insulin, growth hormone, cortisol, and central obesity among young Chinese type 2 diabetic patients." Diabetes Care 1999; 22(9): 1450-7; Homma et al. , "Assessing systemic 11 β — hydroxysteroid dehydrogenase with serum cortisone/cortisol ratios in healthy subjects and patients with diabetes mellitus and chronic renal failure." Metabolism 2001; 50(7): 801-4; e
Richardson e Tayek, "Type 2 diabetic patients may have a mild form of an injury response: a clinicai research center study." Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 282(6): E1286-90; Chiodini et al. "Association of subclinical hypercortisolism with type 2 diabetes mellitus: a case-control study in hospitalized patients." Eur J Endocrinol 2005; 153(6): 837-844; Liu et al. "Elevated late-night salivary cortisol leveis in elderly male type 2 diabetic veterans." Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63(6): 642-9; e Catargi et al. "Occult Cushing's syndrome in type-2 diabetes." J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(12): 5808-13, todos aqui incorporados por referência). Sabe-se hoje que o excesso de cortisol (veja-se a Patente U.S. 5,849,740, aqui incorporada por referência) induz resistência a insulina e duas características principais da diabetes tipo 2: reduzida assimilação periférica de glucose e produção hepática de glucose aumentada. Veja-se também Rizza et al., "Cortisol-induced insulin resistance in man: impaired suppression of glucose production and stimulation of glucose utilization due to a postreceptor defect of insulin action." J Clin Endocrinol Metab 1982; 54(1): 131-8; Holmang e Bjorntorp, "The effects of cortisol on insulin sensitivity in muscle." Acta Physiol Scand 1992; 144(4): 425-31; Lecavalier et al., "Glucagon-cortisol interactions on glucose turnover and lactate gluconeogenesis in normal humans." Am J Physiol 1990; 258(4 Pt 1) : E569-75; e 24 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Khani e Tayek, "Cortisol increases gluconeogenesis in humans: its role in the metabolic syndrome." Clin Sei (Lond) 2001; 101(6): 739-47; todos aqui incorporados por referência. A hiperglicemia persistente ou não controlada que ocorre na diabetes está associada com uma morbidade e mortalidade prematura aumentadas. A anormal homeostasia da glucose está também associada, directa e indirectamente, com a obesidade, a hipertensão e alterações no metabolismo dos lipidos, lipoproteinas e apolipoproteinas. Os pacientes com diabetes tipo 2 têm risco aumentado de complicações cardiovasculares, e.g., aterosclerose, doença cardíaca coronária, icto, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Portanto, o controlo terapêutico da homeostasia da glucose, do metabolismo dos lipidos, da obesidade e da hipertensão, são criticamente importantes na gestão clínica e no tratamento da diabetes mellitus.
Muitos pacientes que têm resistência a insulina mas não desenvolveram (ainda) diabetes tipo 2, estão também em risco de desenvolver uma constelação de sinais ou sintomas anteriormente referidos como a "Síndrome de Resistência a Insulina, Síndrome Desmetabólica ou Síndrome X", hoje mais amplamente conhecidos como a "Síndrome Metabólica". A Síndrome Metabólica é caracterizada por resistência a insulina, juntamente com obesidade abdominal, hiperinsulinemia, pressão sanguínea elevada, baixos níveis de HDL, triglicéridos VLDL elevados e pequenas partículas densas de LDL e niveis de glucose elevados. Estes pacientes, quer desenvolvam ou não diabetes mellitus declarada, estão em risco acrescido de desenvolver as complicações cardiovasculares acima enumeradas. Foi relatado que os pacientes com Síndrome Metabólica têm anomalias nos níveis, na produção ou no catabolismo do cortisol (veja-se Berceanu-Gabrielescu et al., "Hypercorticism--a risk factor in arterial hypertension and atherosclerosis." Endocrinologie 1981; 19(2): 123-7; Phillips et al., "Elevated plasma cortisol concentrations: a link between low birth weight and the insulin resistance syndrome?" J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(3): 757-60; e Ward et al. , "Cortisol and the metabolic syndrome in South Asians." Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58(4): 500-5; todos aqui incorporados por referência). 25 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ Ο tratamento da diabetes tipo 2 tipicamente inclui terapia de dieta e exercício físico aumentado, sozinhos ou em combinação com terapia farmacológica. 0 aumento do nível de insulina no plasma por administração de sulfonilureias (e.g. tolbutamida e glipizida) ou meglitinidas, que estimulam as células beta pancreáticas a segregar mais insulina, e/ou por injecção de insulina quando as sulfonilureias ou as meglitinidas se tornam ineficazes, pode resultar em concentrações de insulina suficientemente elevadas para estimular os tecidos resistentes a insulina. Contudo, podem resultar níveis de glucose no plasma perigosamente baixos, e ultimamente pode ocorrer um nível aumentado de resistência a insulina.
As biguanidas reduzem a produção excessiva de glucose pelo fígado e aumentam a sensibilidade à insulina, resultando alguma correcção da hiperglicemia. Contudo, muitas biguanidas, e.g., fenformina e metformina, podem causar acidose láctica, náuseas e diarreia.
As tiazolidinodionas ou glitazonas (i.e. 5-benziltiazolidino-2,4-dionas) são uma classe mais recente de compostos que foram caracterizados como possuindo potencial para melhorar a hiperglicemia e outros sintomas da diabetes tipo 2. Estes agentes aumentam a sensibilidade à insulina no músculo, no fígado e no tecido adiposo, resultando numa correcção parcial ou completa dos níveis plasmáticos elevados de glucose substancialmente sem causar hipoglicemia. As glitazonas que são presentemente comercializadas são agonistas do receptor activado proliferador de peroxissomas (PPAR) do subtipo γ. Crê-se genericamente que o agonismo de PPARy é responsável pela melhorada sensibilização à insulina que é observada com as glitazonas. Agonistas de PPAR mais recentes que estão a ser desenvolvidos para o tratamento de diabetes tipo 2 e/ou de dislipidemia são agonistas de um ou mais dos subtipos α, γ e δ de PPAR. Uma desvantagem de todas as glitazonas conhecidas é o seu efeito aumentador do peso, mediado por via de um aumento na massa de tecido adiposo. Outra desvantagem é que as glitazonas foram associadas com um risco acrescido de insuficiência cardíaca, mediado por via de retenção de fluidos. 26 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Permanece uma necessidade de novos tratamentos para a diabetes e condições relacionadas, como as várias condições que individual e colectivamente contribuem para a Sindrome Metabólica. A presente invenção cumpre esta necessidade. A presente invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento da diabetes, e das condições relacionadas de hiperglicemia e resistência a insulina num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 1, método este que compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica da invenção. Numa concretização, a composição é utilizada para tratar a diabetes tipo 2. A administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de Ιΐβ-hidroxilase tal como o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2S,4R é eficaz no tratamento, controlo e melhoria dos sintomas da diabetes, particularmente da diabetes tipo 2, e a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 11β-hidroxilase tal como o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2S,4R numa base diária regular pode retardar ou prevenir o início da diabetes tipo 2.
Reduzindo a resistência a insulina e mantendo a glucose sérica em concentrações normais, a composição farmacêutica da presente invenção também tem utilidade no tratamento e prevenção de condições que acompanham a diabetes tipo 2 e a resistência a insulina, incluindo obesidade (tipicamente a obesidade abdominal), Sindrome Metabólica ("Sindrome X"), incluindo cada um dos sintomas e condições que contribuem para a sindrome, retinopatia diabética, neuropatia, nefropatia e doença cardiovascular prematura. Níveis excessivos de cortisol foram associados a obesidade, que pode ser associada à capacidade do cortisol estimular a adipogenése em geral e a obesidade visceral (também conhecida como abdominal) em particular. A obesidade visceral/abdominal está estreitamente associada a intolência à glucose, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, e outros factores (condições e sintomas) da Sindrome Metabólica, tais como pressão sanguínea elevada, VLDL elevado e HDL reduzido, 27 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ assim como diabetes. Assim, a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de Ιΐβ-hidroxilase como o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S, é útil no tratamento ou controlo da obesidade (e.g., obesidade abdominal) e da Síndrome Metabólica. 0 tratamento de longo prazo com um inibidor de 11 β-hidroxilase tal como o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S é também útil no retardamento ou na prevenção do inicio da obesidade, especialmente se o paciente utiliza um inibidor de 11β-hidroxilase tal como o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S em combinação com dieta controlada e exercício.
Assim, numa outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de obesidade (e.g., obesidade abdominal) num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 1, método esse que compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição. Do mesmo modo, numa outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento da Síndrome Metabólica num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 1, que compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.
Aterosclerose, Desordens Llpídlcas, Hipertensão A inibição da 14a-lanosterol-desmetilase e uma redução no colesterol e a inibição da actividade da Ιΐβ-hidroxilase e uma redução na quantidade de cortisol, são benéficas no tratamento ou controlo de hipertensão e dislipidemia. Como a hipertensão e a dislipidemia contribuem para o desenvolvimento de aterosclerose, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 14a-lanosterol-desmetilase e um inibidor de Ιΐβ-hidroxilase tal como o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S, pode ser benéfica no tratamento, controlo, retardamento do início ou prevenção de hipertensão, dislipidemia e aterosclerose. Numa concretização, a invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de aterosclerose num paciente mamífero necessitado 28 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ desse tratamento como definido na reivindicação 1, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.
Numa outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de uma desordem lipídica seleccionada do grupo que consiste em dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo e LDL elevado, num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 3, método esse compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.
Icto A inibição da 14a-lanosterol-desmetilase e uma redução no colesterol e inibição da actividade de Ιΐβ-hidroxilase e uma redução na quantidade de cortisol são benéficas no tratamento do icto isquémico. Como o cortisol, a hipertensão e a dislipidemia contribuem para a gravidade e mortalidade dos ictos isquémicos, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 14a-lanosterol-desmetilase e um inibidor de Ιΐβ-hidroxilase tal como o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S, pode ser benéfica no tratamento, ou redução da gravidade de ictos isquémicos. Numa concretização, a invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de um evento de icto isquémico num paciente necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 13, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.
Doença de Alzhelmer A inibição de 14a-lanosterol-desmetilase e uma redução no colesterol e inibição da actividade de Ιΐβ-hidroxilase e uma redução na quantidade de cortisol, são benéficas no tratamento da doença de Alzheimer. Como o cortisol elevado foi associado ao desenvolvimento da doença de Alzheimer e uma redução no colesterol através da utilização de estatinas pode reduzir a 29 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ gravidade da doença de Alzheimer, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 14a-lanosterol-desmetilase e um inibidor de Ιΐβ-hidroxilase tal como o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S, pode ser benéfica no tratamento, ou redução da gravidade da doença de Alzheimer. Assim, é descrito um método de tratamento da doença de Alzheimer num paciente mamífero necessitado desse tratamento, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S.
Deficiência Cognitiva, Demência e Depressão Níveis excessivos de cortisol no cérebro podem também resultar em perda ou disfunção neuronais através da potenciação de neurotoxinas. A deficiência cognitiva foi associada ao envelhecimento e a níveis excessivos de cortisol no cérebro (veja-se Seckl Walker, "Minireview: 11β-
hydroxysteroid dehydrogenase type 1- a tissue-specific amplifier of glucocorticoid action." Endocrinology 2001/ 142(4): 1371-6, aqui incorporado por referência). A administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de 11β-hidroxilase tal como o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S resulta na redução, melhoria, controlo ou prevenção da deficiência cognitiva associada ao envelhecimento e da disfunção neuronal. Numa concretização, a invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de deficiência cognitiva e/ou demência num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 13, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.
Outra condição em que são relatados níveis elevados de cortisol como causalmente importantes é a depressão. Muck-Seler et al. (Muck-Seler et al., "Platelet serotonin and plasma prolactin and cortisol in healthy, depressed and schizophrenic women." Psychiatry Res 2004; 127(3): 217-26, aqui incorporado por referência) relataram que os níveis plasmáticos de cortisol estavam significativamente aumentados 30 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ tanto em pacientes esquizofrénicos como em pacientes deprimidos, em comparação com os valores nos controlos saudáveis. Numa concretização, a invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de depressão num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 13, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica. Síndrome de Cushing A síndrome de Cushing é uma doença ou condição metabólica em que os pacientes têm níveis elevados de cortisol nas suas correntes sanguíneas. Estes níveis elevados podem resultar de mau funcionamento das glândulas supra-renais devido a um tumor na pituitária ou a um tumor secundário, ambos produzindo em excesso o secretagogo de cortisol, ACTH, ou podem ser devidos a um tumor ou uma desordem da glândula supra-renal per se que directamente sobre-produza cortisol. Os pacientes com Síndrome de Cushing frequentemente desenvolvem diabetes tipo 2. O tratamento da Síndrome de Cushing pode envolver a remoção do tumor ofensivo e/ou o tratamento com inibidor da síntese de cortisol tais como metirapona, cetoconazole ou aminoglutetimida (veja-se Murphy, "Steroids and depression." J Steroid Biochem Mol Biol 1991; 38(5): 537-59, aqui incorporado por referência). Numa concretização, a presente invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento da Síndrome de Cushing num paciente necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 13, método esse que compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica, sozinha ou em combinação com outro inibidor da síntese de cortisol, tal como metirapona ou aminoglutetimida.
Secreção Diminuída de Insulina
Mostrou-se que os glucocorticóides reduzem a secreção de insulina in vivo (veja-se Billaudel e Sutter, "Direct effect of corticosterone upon insulin secretion studied by three different techniques." Horm Metab Res 1979; 11(10) : 555-60, aqui incorporado por referência) . A inibição da síntese de cortisol como proporcionada pelas composições farmacêuticas da invenção pode portanto ser benéfica no tratamento da secreção 31 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ diminuída de insulina. Em adição, observou-se que a actividade reduzida de 11-beta-HSD-I, em células beta pancreáticas isoladas de murino, melhora a secreção de insulina estimulada pela glucose (veja-se Davani et al., "Type 1 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase mediates glucocorticoid activation and insulin release in pancreatic islets." J Biol Chem 2000; 275(45): 34841-4, aqui incorporado por referência). Numa concretização, a invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento da secreção diminuída de insulina num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 13, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.
Glaucoma e Pressão Intra-ocular
Existe uma ligação entre os níveis de receptores alvo de glucocorticóides e as enzimas Ιΐβ-HSD-I e a susceptibilidade a glaucoma (veja-se Stokes et ai., "Altered peripheral sensitivity to glucocorticoids in primary open-angle glaucoma." Invest Ophthalmol Vis Sei 2003; 44(12): 5163-7, aqui incorporado por referência). Níveis elevados de cortisol estão relatados como causalmente importantes no glaucoma. Os níveis de cortisol medianos totais no plasma, isentos de plasma e a percentagem de cortisol livre são mais elevados num paciente com hipertensão ocular e glaucoma. As diferenças mais significativas ocorreram com os valores da percentagem de cortisol livre entre indivíduos normais e glaucomatosos (veja-se Schwartz et al. , "Increased plasma free cortisol in ocular hypertension and open angle glaucoma." Arch Ophthalmol 1987; 105(8): 1060-5, aqui incorporado por referência). A inibição da actividade de 11β-hidroxilase pela administração do enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S é útil na redução da pressão intra-ocular e no tratamento de glaucoma. Numa concretização, a invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de glaucoma e redução da pressão intra-ocular num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 13, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica. 32 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Imunomodulação
Em determinados estados de doença, tais como tuberculose, psoriase, e mesmo sob condições de stress excessivo, a actividade elevada de glucocorticóides desvia a resposta imunitária para uma resposta humoral, quando de facto uma resposta à base das células pode ser mais benéfica para o paciente. A inibição da actividade de Ιΐβ-HSD-I e a redução correspondente nos níveis de glucocorticóides desvia a resposta imunitária no sentido de uma resposta à base de células (veja-se Mason, "Genetic variation in the stress response: susceptibility to experimental allergic encephalomyelitis and implications for human inflammatory disease." Immunol Today 1991; 12(2): 57-60; e Rook, "Glucocorticoids and immune function." Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13(4): 567-81; todos aqui incorporados por referência). Assim, é descrito um método de modulação da resposta imunitária para uma resposta à base de células num paciente mamífero necessitado desse tratamento, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica do enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S.
Função Renal Deficiente.
Uma pressão sanguínea intra-renal aumentada pode conduzir a danos renais. O cortisol pode competir com mineralocorticóides verdadeiros pelo acesso ao receptor de aldosterona e aumentar a pressão sanguínea. O cetoconazole foi testado em pacientes com insuficiência renal e mostrou-se que aumenta a taxa de filtração glomerular. Mostrou-se também que o cetoconazole diminui a fuga de albumina dos rins em pacientes com diabetes tipo 2 sem insuficiência renal. Assim, é descrito um método de tratamento de função renal deficiente ou de redução da fuga de albumina num paciente mamífero necessitado desse tratamento, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica do enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R, 4S 33 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Utilizações Terapêuticas do Enantlómero 2S,4R do Cetoconazole
Tendo em vista o anterior, os peritos na especialidade notarão que a presente invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de uma condição seleccionada do grupo que consiste em: (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glucose, (3) resistência a insulina, (4) obesidade, (5) desordens lipídicas, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hiperco-lesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) elevados niveis de LDL, (12) aterosclerose, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) retinopatia, (17) nefropatia, (18) neuropatia, e (19) Síndrome Metabólica, num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 1, o referido método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição para utilização num método de retardamento do início de uma condição seleccionada do grupo que consiste em (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glucose, (3) resistência a insulina, (4) obesidade, (5) desordens lipídicas, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) elevados níveis de LDL, (12) aterosclerose, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) retinopatia, (17) nefropatia, (18) neuropatia, e (19) Síndrome Metabólica, num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 1, o referido método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição para utilização num método de redução do risco de desenvolvimento de uma condição seleccionada do grupo que consiste em (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glucose, (3) resistência a insulina, (4) obesidade, (5) desordens lipídicas, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) elevados níveis de LDL, (12) aterosclerose, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) retinopatia, (17) nefropatia, (18) neuropatia, 34 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ e (19) Sindrome Metabólica, num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 1, o referido método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.
Outras Condições É também descrito um método para a redução dos níveis plasmáticos de cortisol num indivíduo não diagnosticado com, ou em tratamento para, uma infecção fúngica, por administração de uma composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S do cetoconazole ao indivíduo. Por exemplo, este método pode também ser utilizado para o tratamento de doenças e condições em que os níveis de cortisol não estão elevados (e.g., níveis normais ou abaixo dos normais) mas que podem obter um benefício terapêutico por redução dos níveis de cortisol.
Caracteristicas Opcionais Adicionais dos Indivíduos
Em determinados aspectos da invenção, um paciente que está a ser tratado com a composição farmacêutica da invenção não está diagnosticado com, e/ou não está em tratamento para, uma infecção fúngica. Em determinados aspectos da invenção, um paciente que está a ser tratado com a composição farmacêutica da invenção não está diagnosticado com, e/ou não está em tratamento para, hipercolesterolemia. Em determinados aspectos da invenção, um paciente que está a ser tratado com a composição farmacêutica da invenção não está diagnosticado com, e/ou não está em tratamento para, uma ou mais doenças, desordens ou condições independentemente seleccionadas entre as seguintes: (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glucose, (3) resistência a insulina, (4) obesidade, (5) uma desordem lipídica, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) elevados níveis de LDL, (12) aterosclerose (12) aterosclerose e suas sequelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Sindrome Metabólica, (21) cancro da próstata, (22) hiperplasia prostática benigna, e (23) outras 35 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ condições e desordens em que a resistência a insulina é uma componente.
Redução dos níveis de cortisol num indivíduo proporcionando uma exposição constante a l-acetil-4-[4-[[2- (2,4-diclorofenil)-2-[(lH-imidazol-l-il)metil]-1,3-dioxolan-4-iljmetoxi] feniljpiperazina
Num aspecto, a invenção proporciona uma composição contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em que o teor total de cetoconazole da composição é constituído por pelo menos 80% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole, para utilização num método de redução dos níveis de cortisol num paciente diagnosticado com uma condição caracterizada por níveis elevados de cortisol, sem acumulação significativa de fármaco no paciente, o referido método compreendendo proporcionar uma exposição constante a l-acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-[(lH-imidazol-l-il)metil]-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]fenil]piperazina ao paciente ao longo de um período de pelo menos 14 dias, opcionalmente pelo menos 28 dias, em que a referida exposição diária constante é proporcionada pela administração de uma dose diária constante do enantiómero 2S,4R, em que a condição é hiperglicemia, diabetes ou resistência a insulina e o paciente não está em tratamento para uma infecção fúngica.
0 enantiómero 2S,4R é administrado ao longo de um período de pelo menos 14 dias (e.g., 14 dias), e preferivelmente pelo menos 28 dias (e.g., 28 dias). As doses de enantiómero 2S,4R são administradas diariamente (na forma de uma administração diária única ou múltipla). A acumulação de fármaco, ou a ausência de acumulação, podem ser medidas por determinação do nível plasmático de fármaco num primeiro dia e numa medição do nível plasmático do fármaco num ou mais dias subsequentes. Por exemplo, se o nível plasmático for medido num primeiro dia, denotado o Dia 1, as medições subsequentes podem ser feitas no Dia 7 e/ou no Dia 14 e/ou no Dia 28, ou diariamente durante 1, 2 ou 4 semanas. Numa concretização, a determinação do nível plasmático envolve a medição de uma AUC de 12 horas ou 24 horas. Numa concretização, o nível de cortisol no plasma no Dia 1 e em 36 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ pelo menos um dia subsequente seleccionado entre o Dia 7, o Dia 14 e o Dia 28 diferem em menos de cerca de 50%, preferivelmente em menos de cerca de 25%, e por vezes em menos de 15%. Será notado que, guiado pela presente divulgação, uma exposição constante de um indivíduo particular a 1-acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-[(lH-imidazol-l-il)metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]piperazina pode também ser deduzida da administração de doses apresentadas em estudos farmacocinéticos como resultantes em exposição constante num número estatisticamente significativo de indivíduos similares. A exposição constante é proporcionada pela administração de uma dose diária total constante (numa ou mais administrações por dia) do enantiómero 2S,4R. Numa concretização, o indivíduo não foi anteriormente tratado com cetoconazole racémico ou enantiomérico. Numa concretização, não foi administrado fármaco ao indivíduo durante pelo menos 14 dias, pelo menos 28 dias, ou pelo menos 6 meses anteriores ao Dia 1. Numa concretização, o indivíduo é um paciente humano. Numa outra concretização, o indivíduo é um cão ou é um rato Sprague-Dawley.
Terapias de Combinação
Assim, uma variedade de doenças, desordens e condições podem ser tratadas, controladas, prevenidas ou retardadas com as composições farmacêuticas da presente invenção, incluindo, mas não se lhes limitando: (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glucose, (3) resistência a insulina, (4) obesidade, (5) desordens lipídicas, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hiperco-lesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) elevados níveis de LDL, (12) aterosclerose, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) retinopatia, (17) nefropatia, (18) neuropatia, e (19) Síndrome Metabólica. Numa concretização, a invenção é praticada num paciente que simultaneamente recebe outro tratamento para uma ou mais destas condições.
Como é evidente das Figuras e dos Exemplos aqui proporcionados, o enantiómero 2S,4R do cetoconazole não altera a farmacocinética do enantiómero 2S,4R e, por extensão, o 37 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ enantiómero 2S,4R do cetoconazole não alterará a farmacocinética de outros fármacos que são metabolizados e excretados pelas mesmas vias que são utilizadas pelo enantiómero 2S,4R. Assim, a presente invenção proporciona a co-administração de fármacos que são vulgarmente co-administrados com o cetoconazole racémico sem o risco de uma farmacocinética aberrante do fármaco co-administrado ou do cetoconazole racémico consequente da administração de cetoconazole racémico.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser co-administradas ou de outro modo utilizadas em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, supressão, ou melhoria das doenças, desordens e condições aqui descritas como susceptiveis a intervenção terapêutica de acordo com a invenção. Tipicamente, a combinação de fármacos proporcionada pela presente invenção é mais segura ou mais eficaz do que cada fármaco sozinho ou que o fármaco que não o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em combinação com cetoconazole racémico, ou a combinação é mais segura ou mais eficaz do que seria de esperar com base nas propriedades aditivas dos fármacos individuais. Este(s) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) por uma via, e numa quantidade, vulgarmente utilizadas, contemporânea ou sequencialmente com uma composição farmacêutica da invenção. Quando é utilizada uma composição farmacêutica da invenção contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, pode ser utilizado um produto de combinação contendo esse(s) outro (s) fármaco(s) e o enantiómero 2S,4R do cetoconazole, se os dois fármacos activos puderem ser co-formulados. A terapia de combinação de acordo com os métodos da invenção também inclui terapias em que a composição farmacêutica da invenção e um ou mais outros fármacos são administrados em programas sobrepostos diferentes. Está contemplado que, quando utilizada em combinação com outros ingredientes activos, a composição farmacêutica da presente invenção ou o outro ingrediente activo, ou ambos, podem ser utilizados eficazmente em menores doses do que quando cada um é utilizado sozinho. Desse modo, a composição farmacêutica da presente invenção inclui as que contêm um ou mais ouros ingredientes activos, em adição ao enantiómero 2S,4R do cetoconazole. 38 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Os exemplos de outros fármacos que podem ser administrados em combinação com a composição farmacêutica da presente invenção, quer separadamente quer, em alguns casos, na mesma composição farmacêutica, incluem, mas não se lhes limitam: (a) inibidores de dipeptidil-peptidase IV (DPP-IV); (b) sensibilizadores à insulina incluindo (i) agonistas de PPARy tais como as glitazonas (e.g. pioglitazona, rosiglitazona, e similares) e outros ligandos de PPAR, incluindo agonistas duplos de PPARa/γ, tais como KRP-297, e agonistas de PPARoí tais como gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato, e (ii) biguanidas, tais como metformina e fenformina; (c) insulina, análogos de insulina, ou miméticos da insulina; (d) sulfonilureias e outros secretagogos de insulina tais como tolbutamida, glipizida, gliburida, meglitinida, e materiais relacionados; (e) inibidores de α-glucosidase (tais como acarbose); (f) antagonistas do receptor de glucagon tais como os divulgados nas publicações dos pedidos de patente PCT números WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 e WO 00/69810, todos aqui incorporados por referência; (g) GLP-1, análogos e miméticos de GLP-1, e agonistas do receptor de GLP-1 tais como os divulgados nas publicações dos pedidos de patente PCT números WO 00/42026 e WO 00/59887, todos aqui incorporados por referência; (h) GIP, análogos e miméticos de GIP, incluindo, mas não se lhes limitando, os divulgados na publicação do pedido de patente PCT número WO 00/58360, aqui incorporado por referência, e agonistas do receptor de GIP; (i) PACAP, análogos e miméticos de PACAP, e agonistas do receptor 3 de PACAP tais como os divulgados na publicação do pedido de patente PCT número WO 01/23420, aqui incorporado por referência; (j) agentes de diminuição do colesterol tais como (i) inibidores da HMG-CoA-redutase (lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, rosuvastatina e outras estatinas), (ii) sequestrantes (colestiramina, colestipol e derivados dialquilaminoalquilo de um dextrano reticulado), (iii) álcool nicotinilico, ácido nicotinico ou um seu sal, (iv) inibidores da absorção de colesterol, tais como por exemplo ezetimiba e β-sitosterol, (v) inibidores de acil-CoA:colesterol-aciltransferase, tais como por exemplo avasimiba, e (vi) 39 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ antioxidantes tais como probucol; (k) agonistas de PPARõ, tais como os divulgados na publicação de pedido de patente PCT número WO 97/28149, aqui incorporado por referência; (l) compostos anti-obesidade como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, inibidores do neuropéptido Y5, agonistas e antagonistas inversos do receptor de CB1, e agonistas do receptor β3 adrenérgico; (m) um inibidor transportador ileal de ácido biliar; (n) agentes destinados a utilização em condições inflamatórias outros que não glucocorticóides, tais como aspirina, fármacos anti-inflamatórios não esteróides, azulfidina e inibidores selectivos da ciclo-oxigenase 2, e (o) inibidores de proteina-tirosina-fosfatase-ΙΒ (PTP-1B).
Assim, é descrita uma composição farmacêutica que compreende: (1) uma quantidade terapeuticamente eficaz de enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento de enantiómero 2R,4S do cetoconazole; (2) uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de DPP-IV; (b) sensibilizadores à insulina seleccionados do grupo que consiste em (i) agonistas de PPAR e (ii) biguanidas; (c) insulina e análogos e miméticos de insulina; (d) sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; (e) inibidores de α-glucosidase; (f) antagonistas do receptor de glucagon; (g) GLP-1, análogos e miméticos de GLP-1, e agonistas do receptor de GLP-1; (h) GIP, análogos e miméticos de GIP e agonistas de receptores de GIP; (i) PACAP, análogos e miméticos de PACAP, e agonistas do receptor 3 de PACAP; (j) agentes de diminuição do colesterol seleccionados do grupo que consiste em (i) inibidores de HMG-CoA-redutase, (ii) sequestrantes, (iii) álcool nicotinilico, ácido nicotinico ou um seu sal, (iv) agonistas de PPARa, (v) agonistas duplos de PPARa/γ, (vi) inibidores da absorção de colesterol, (vii) inibidores de acil-CoA:colesterol-aciltransferase, e (viii) antioxidantes; (k) agonistas de PPARõ; (1) compostos anti-obesidade; (m) um inibidor transportador ileal de ácido biliar; (n) agentes anti-inf lamatórios outros que não glucocorticóides; e (o) inibidores de proteina-tirosina-fosfatase-ΙΒ (PTP-1B); e (3) um transportador farmaceuticamente aceitável. 40 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
As composições farmacêuticas e terapias de combinação anteriores incluem aquelas em que o enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente ou inteiramente isento do enantiómero 2R,4S, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, é co-formulado ou co-administrado com um ou mais outros compostos activos. Os exemplos não limitantes incluem combinações do enantiómero 2S,4R do cetoconazole com dois ou mais compostos activos seleccionados entre biguanidas, sulfonilureias, inibidores de HMG-CoA-redutase, agonistas de PPAR, inibidores de PTP-1B, inibidores de DPP-IV e compostos anti-obesidade.
Assim, numa concretização, a presente invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de uma condição seleccionada do grupo que consiste em (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glucose, (3) resistência a insulina, (4) obesidade, (5) desordens lipidicas, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertri-gliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) elevados níveis de LDL, (12) aterosclerose, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) retinopatia, (17) nefropatia, (18) neuropatia, e (19) Síndrome Metabólica, num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 4, o referido método compreendendo a administração ao paciente de quantidades terapeuticamente eficazes da composição farmacêutica e um composto ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de DPP-IV; (b) sensibilizadores à insulina seleccionados do grupo que consiste em (i) agonistas de PPAR e (ii) biguanidas; (c) insulina e análogos miméticos de insulina; (d) sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; (e) inibidores de α-glucosidase; (f) antagonistas do receptor de glucagon; (g) GLP-1, análogos e miméticos de GLP-1, e agonistas do receptor de GLP-1; (h) GIP, análogos e miméticos de GIP, e agonistas do receptor de GIP; (i) PACAP, análogos e miméticos de PACAP, e agonistas do receptor 3 de PACAP; (j) agentes de diminuição do colesterol seleccionados do grupo que consiste em (i) inibidores de HMG-CoA-redutase, (ii) sequestrantes, (iii) álcool nicotinílico, ácido nicotínico e seus sais, (iv) agonistas de PPARa, (v) agonistas duplos de PPARa/γ, (vi) inibidores da absorção de colesterol, 41 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ (vii) inibidores de acil-CoA:colesterol-aciltransferase, e (viii) antioxidantes; (k) agonistas de PPARõ; (1) compostos anti-obesidade; (m) um inibidor transportador ileal de ácido biliar; (n) agentes anti-inflamatórios excluindo os glucocorticóides; e (o) inibidores de proteína-tirosina-fosfatase-lB (PTP-1B).
Numa outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição para utilização num método de tratamento de uma condição seleccionada do grupo que consiste em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, elevados níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, e dislipidemia, num paciente mamífero necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 6, o referido método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica e de um inibidor de HMG-CoA-redutase. Numa concretização, o inibidor de HMG-CoA-redutase é uma estatina. Numa concretização, a estatina é seleccionada do grupo que consiste em lovastatina, sinvastatina; pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522, rosuvastatina e rivastatina.
Numa outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição para utilização num método de redução do risco de desenvolvimento de uma condição seleccionada do grupo que consiste em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, elevados níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e as sequelas destas condições como definido na reivindicação 12, compreendendo a administração ao paciente mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica e de um inibidor de HMG-CoA-redutase. Numa outra concretização, a invenção proporciona uma composição para utilização num método para retardamento do início ou redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose num paciente humano necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 10, o referido método compreendendo a administração de um inibidor da absorção de colesterol em combinação com uma estatina inibidora de HMG-CoA-redutase e a composição farmacêutica. Numa concretização, o inibidor da absorção de colesterol é um inibidor da proteína de 42 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ transferência de éster de colesterol (CTEP). Numa outra concretização o inibidor de CTEP é ezetimiba.
Numa outra concretização, a invenção proporciona uma composição para utilização num método para retardamento do inicio ou redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose num paciente humano necessitado desse tratamento como definido na reivindicação 7, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica e um inibidor de HMG-CoA-redutase. Numa concretização, o inibidor de HMG-CoA-redutase é uma estatina. Numa concretização, a estatina é seleccionada do grupo que consiste em: lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522, rosuvastatina e rivastatina. Numa concretização, a estatina é sinvastatina. A invenção, da qual foram descritas acima numerosas concretizações, pode ser adicionalmente avaliada e entendida pelos exemplos que se seguem, que demonstram que o enantiómero 2S,4R é mais eficaz do que o cetoconazole racémico ou o enantiómero 2R,4S no racemato a reduzir a concentração do glucocorticóide activo no plasma e não prejudica (ou prejudica numa extensão significativamente inferior) o metabolismo do fármaco como o faz o cetoconazole racémico.
EXEMPLOS EXEMPLO 1. Medição de corticosterona e colesterol após dosagem com cetoconazole racémico e com os enantiómeros de cetoconazole
Determinou-se o efeito do cetoconazole e dos enantiómeros de cetoconazole sobre os níveis de corticosterona no plasma de ratos Sprague-Dawley. Para a experiência descrita na Fig. 1, os quatro enantiómeros e o cetoconazole racémico foram suspensos em azeite. Para gerar os resultados apresentados na Fig. 1, utilizaram-se cinco grupos de ratos (oito por grupo). Mantiveram-se os ratos num ciclo de luz/escuro de 14/10 horas e deu-se-lhes acesso livre a alimentos e água. Cada rato recebeu a dose (200 mg de fármaco/kg peso corporal) através de um tubo gástrico. Os ratos no grupo 1 receberam o veículo 43 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ (azeite), enquanto os ratos nos outros quatro qrupos receberam um dos quatro enantiómeros de cetoconazole conforme indicado. Todos os ratos receberam doses entre as 2.00 e as 3.00 pm e foram sacrificados quatro horas mais tarde (entre as 6.00 e as 7.00 pm). Preparou-se o plasma e determinou-se a concentração de corticosterona através de um imunoensaio com enzima ligada (ELISA). Nos ratos, o glucocorticóide activo predominante é a corticosterona; em seres humanos, o glucocorticóide activo predominante é a estreitamente relacionada molécula de cortisol. Os resultados apresentados na Fig. 1 demonstram que, em comparação com o controlo de veiculo, os dois enantiómeros trans (2S4S e 2R4R), quando dados aos ratos a 200mg/kg, têm pouco efeito sobre o nivel sanguíneo de corticosterona. Em contraste, ambos os enantiómeros cis reduzem a corticosterona, sendo o 2S,4R significativamente mais eficaz do que o 2R,4S.
Para a experiência resumida na Fig. 2, houve um grupo de veículo (azeite) de 9 ratos, e 15 grupos de 10 ratos/grupo tratados com a dose especificada de cetoconazole ou de um dos dois enantiómeros cis (2S,4R e 2R,4S) do cetoconazole. Os ratos foram mantidos e administrados como descrito acima. Preparou-se o plasma e determinou-se a concentração de corticosterona no plasma por ELISA. Os resultados apresentados na Fig. 2 demonstram que há um efeito dependente da dose tanto do cetoconazole como dos enantiómeros sobre os níveis de corticosterona e que o enantiómero 2S,4R é significativamente mais eficaz do que o racemato de cetoconazole e do que o outro enantiómero cis (2R,4S).
Para a experiência resumida na Fig. 3 e na Fig. 8, houve seis grupos de dez ratos/grupo que foram tratados com o veículo (azeite) e dezoito grupos de 10 ratos/grupo tratados com cetoconazole ou com um dos dois enantiómeros cis (2S,4R e 2R,4S) do cetoconazole. Os ratos foram mantidos como descrito acima; os fármacos foram suspensos em azeite, e cada rato recebeu a dose uma vez através de tubo gástrico para atingir uma dose de 200 mg/kg. Todos os ratos receberam a dose num momento específico de modo a que todas as terminações ocorressem entre as 6 e as 7 pm. Por exemplo, os ratos tratados durante 24 horas receberam a dose entre as 6 e as 7 pm do dia anterior ao sacrifício, e os ratos tratados durante 12 horas receberam a dose entre as 6 e as 7 am do dia do 44 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ sacrifício. Após ο sacrifício, preparou-se o plasma, e determinou-se a concentração de corticosterona no plasma por ELISA. Nas mesmas amostras de plasma, determinaram-se também os níveis de colesterol total. Os resultados apresentados na Fig. 3 demonstram que o enantiómero 2S,4R é significativamente mais eficaz do que o 2R, 4S a diminuir a corticosterona e que esta eficácia aumentada persiste durante pelo menos 24 horas. A eficácia do racemato é intermédia entre os dois enantiómeros. Similarmente, os resultados apresentados na tabela adiante demonstram que o enantiómero 2S,4R é significativamente mais eficaz do que o 2R,4S a diminuir o colesterol. Os resultados mostram que a eficácia do racemato é intermédia entre os dois enantiómeros.
Efeito do cetoconazole racémico e dos enantiómeros 2S,4R, e 2R,4S sobre os niveis de colesterol em ratos no momento indicado após uma dose oral de 200 mg do fármaco indicado (ou veículo)
Tempo (horas) Niveis de Colesterol (média ± EPM; mg/dL) Veiculo 2S,4R (DIO-902) 2R,4S Racemato 4 77,3 + 3,9 69,6 + 1,9 85,1 + 7 81,2 +3,9 8 73,5 ± ,5 73,5 + 3,1 85,1 + 5,4 73,5 + 2,3 12 69,6 ± 3,5 77,3 ± 3,9 77,3 ± 1,9 69,6 ± 2,3 16 69,6+1,9 61,9 +3,1 77,3 + 4,6 69,6+3,1 20 69,6+1,9 58 + 1,2 69,6+2,7 65,7 + 2,7 24 65,7 ± 2,7 61,9 ±3,1 69,6+1,5 65,7 + 3,9 EXEMPLO 2. Medição da exposição ao fármaco após a toma da dose de cetoconazole racémico e dos enantiómeros cis do cetoconazole
Neste exemplo, trataram-se cães com cetoconazole ou com o enantiómero 2S,4R apenas, e determinaram-se os níveis plasmáticos do fármaco correspondente.
Farmacocinética do cetoconazole racémico
Estudaram-se dois grupos de três cães machos e três fêmeas por grupo. Cada cão recebeu cetoconazole racémico, e determinou-se a concentração de cetoconazole racémico no 45 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ plasma dos cães no primeiro dia que receberam a dose e novamente após quatro semanas de doses diárias. A diferenças nos dois grupos era que, num grupo, o cetoconazole racémico foi proporcionado na forma de um pó branco seco numa cápsula de gelatina, e no outro, o cetoconazole racémico foi proporcionado na forma de uma suspensão em azeite.
Os cães eram cães beagle criados para o efeito obtidos de Covance Research Products, Inc., Cumberland, VA EUA. Os cães tinham 4,5 a 5 meses de idade quando começaram a receber as doses. Os cães foram alojados em jaulas de aço inoxidável suspensas. 0 condicionamento de ar proporcionava um mínimo de 10 renovações de ar/hora. As gamas de temperatura e humidade relativa eram de 18 a 29 graus Centígrados e 30% a 70%, respectivamente. Salvo poucas excepções em que se utilizou operação manual para actividades relacionadas com o estudo, a iluminação fluorescente foi controlada automaticamente para originar um ciclo de 12 horas de luz (0700-1900) e 12 horas de escuro. Estava disponível ração canina certificada (#8727C, Harlan Teklad) ad libitum. A água foi proporcionada ad libitum através de um sistema de entrega de água automático. Após a chegada ao laboratório dos testes, os cães foram aclimatados durante 19 dias e depois foram atribuídos aleatoriamente, conforme necessário, a um grupo tratamento utilizando um procedimento computorizado de distribuição de blocos desenhado para conseguir um equilíbrio de peso corporal. Após a alocação, calcularam-se os pesos corporais médios e inspeccionaram-se para assegurar que não havia diferenças inaceitáveis entre os grupos. Os animais foram identificados individualmente por meio de um implante electrónico.
No primeiro grupo, os cães receberam doses diárias por entrega oral de uma cápsula de gelatina (tamanho 13, Torpac, New Jersey, EUA) . A cápsula continha cetoconazole racémico suficiente para proporcionar uma dose de 40 mg de fármaco/kg de peso corporal/dia. As cápsulas foram preparadas semanalmente para cada animal com base nos pesos corporais individuais. As cápsulas e o fármaco a granel foram armazenados à temperatura ambiente em recipientes selados. Para o segundo grupo, as cápsulas de gelatinas continham cetoconazole racémico suspenso em azeite suficiente para proporcionar uma dose de 40 mg de fármaco/kg de peso 46 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ corporal/dia. Os animais foram observados aproximadamente 1 a 2 horas após receberem as doses, diariamente, ao longo de toda a experiência. Colheram-se amostras de sangue (1 ml para heparina de litio) a partir da veia jugular de cada um dos animais no primeiro dia em que receberam a dose e novamente na semana 4 (após 28 doses diárias) a 0 (pré-dose) 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas após a dose. Na semana 4, a amostra pré-dose foi programada para ser 24 horas após a dose do dia anterior. As amostras de plasma foram armazenadas congeladas a -70 graus Centígrados até à análise. As amostras de plasma foram analisadas quanto ao cetoconazole racémico como descrito adiante utilizando cetoconazole racémico como padrão.
Como mostrado na Fig. 4, o perfil farmacocinético (concentração em função do tempo) do cetoconazole racémico no plasma dos cães que receberam uma só dose (e o plasma analisado ao longo das primeiras 24 horas após a dose) foi significativamente diminuído em comparação com o perfil farmacocinético do cetoconazole racémico no plasma de cães que receberam doses diárias durante 28 dias (e o plasma analisado ao longo das 24 horas após a última das 28 doses). Este efeito foi obtido em ambos os grupos (cetoconazole racémico administrado na forma de pó seco e cetoconazole racémico administrado na forma de uma suspensão em azeite). A área sob a curva (AUC) foi calculada utilizando a regra dos trapezóides lineares. A AUC determinada após uma única dose foi significativamente reduzida em comparação com a AUC determinada após 28 doses diárias (veja-se a Fig. 5). Novamente, este efeito foi observado em ambos os grupos (cetoconazole racémico administrado na forma de pó seco e cetoconazole racémico administrado na forma de suspensão em azeite).
Farmacocinética do enantiómero 2S,4R
Outro grupo de três cães fêmeas e três machos recebeu o enantiómero 2S,4R do cetoconazole, e determinou-se a concentração do enantiómero no plasma dos cães no primeiro dia em que receberam a dose e novamente após quatro semanas de doses diárias.
Os cães eram cães beagle criados para o efeito obtidos de Harlan, Bicester, Kent, Inglaterra. Os cães tinham 4,5 a 47 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ 5 meses de idade e pesavam entre 6,7 e 8,85 kg à chegada ao laboratório dos testes. Tinham aproximadamente 6 a 6,5 meses de idade quando começaram a receber as doses. Os cães foram alojados numa única sala exclusiva, com ar condicionado para proporcionar um mínimo de 10 renovações de ar/hora. As gamas de temperatura e humidade relativa eram de 16 a 2 4 graus Centígrados e 30% a 80%, respectivamente. Salvo poucas excepções em que se utilizou operação manual para actividades relacionadas com o estudo, a iluminação fluorescente foi controlada automaticamente para originar um ciclo de 12 horas de luz (0700-1900) e 12 horas de escuro. Os animais foram alojados individualmente durante o dia em canis de 2,25 m2, e animais do mesmo grupo experimental e mesmo sexo foram alojados durante a noite em canis de pelo menos 4,5 m2. A cada animal foram oferecidos 400 g de ração de manutenção para cães Harlan Teklad (Harlan, Teklad, Bicester, Inglaterra) e um biscoito Winalot Shapes (Friskies Pet Care, Suffolk, Inglaterra) todas as manhãs após a dose de cetoconazole ou do enantiómero 2S4R. A água foi proporcionada ad libitum através de um sistema de entrega de água automático. A cama foi proporcionada numa base diária a cada animal utilizando desperdício/aparas de madeira limpos (Datesand Ltd. Manchester, Inglaterra). Após a chegada ao laboratório dos testes, os cães foram aclimatados durante 7 semanas e depois foram atribuídos aleatoriamente, conforme necessário, a um grupo de tratamento com base num procedimento aleatório estratificado, utilizando os dados das ninhadas e os dados mais recentes de peso corporal. Após a alocação, calcularam-se os pesos corporais e inspeccionaram-se para assegurar que não havia diferenças inaceitáveis entre os grupos. Os animais foram identificados individualmente por meio de um implante electrónico.
Três cães machos e três fêmeas receberam doses diárias por entrega oral de uma cápsula de gelatina (tamanho 13, Torpac, New Jersey, EUA). A cápsula continha enantiómero 2S,4R suficiente para proporcionar uma dose de 20 mg de fármaco/kg de peso corporal/dia. As cápsulas foram preparadas semanalmente para cada animal com base nos pesos corporais individuais. As cápsulas e o fármaco a granel foram armazenados à temperatura ambiente em recipientes selados. Os 48 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ animais foram observados aproximadamente 1 a 2 horas após as doses, diariamente ao longo de toda a experiência. Colheram-se amostras de sangue (1 ml para heparina de litio) a partir da veia jugular de cada um dos animais no primeiro dia em que receberam a dose e novamente na semana 4 (após 28 doses diárias) a 0 (pré-dose) 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a dose. Na semana 4, a amostra pré-dose foi programada para ser 24 horas após a dose do dia anterior. Armazenaram-se as amostras de plasma congeladas a -70 graus Centígrados até à análise. As amostras de plasma foram analisadas quanto ao enantiómero 2S,4R como descrito adiante utilizando cetoconazole racémico como padrão.
Como mostrado na Fig. 6, o perfil farmacocinético (concentração em função do tempo) do enantiómero 2S,4R no plasma dos cães que receberam apenas uma dose (e o plasma analisado ao longo das primeiras 24 horas após a dose) não era distinguível do perfil farmacocinético do enantiómero 2S,4R no plasma de cães que receberam doses diárias durante 28 dias (e o plasma analisado ao longo das 24 horas após a última das 28 doses) . A área sob a curva (AUC) foi calculada utilizando a regra dos trapezóides lineares. A AUC determinada após uma única dose não era distinguível da AUC determinada após 28 doses diárias (veja-se a Fig. 7).
Procedimentos de Ensaio do Cetoconazole
Os ensaios foram estabelecidos e validados utilizando cetoconazole racémico. Preparou-se o plasma dos cães tratados com cetoconazole racémico, com o enantiómero 2S,4R, ou com o controlo de veículo, por métodos padrão e congelou-se a -70 graus Centígrados até ao ensaio. Para o ensaio da concentração de cetoconazole racémico (ou do enantiómero 2S,4R), descongelaram-se as amostras de plasma e submeteram-se brevemente a um vórtex, e tomaram-se alíquotas de 100 microlitros. Adicionou-se um padrão interno (25 microlitros de clotrimazole, 100 microgramas/mL, Sigma Aldrich) às amostras e misturou-se brevemente. Submeteram-se as amostras a extracção em fase sólida utilizando OÁSIS HLB (Waters Ltd. 730-740 Centennial Court, Centennial Park, Elstree, Hertsfordshire WD6 3SZ Inglaterra). Evaporaram-se os eluatos até à secura sob uma corrente de azoto a 40 graus Centígrados nominais e redissolveram-se os resíduos numa fase 49 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ móvel antes da análise por cromatografia liquida com detecção com luz ultravioleta.
Determinaram-se as concentrações de cetoconazole racémico e do enantiómero 2S,4R do cetoconazole em padrões de calibração e nas amostras de estudo utilizando regressão dos mínimos quadrados com o recíproco da concentração (1/x) como ponderação para melhorar a precisão a níveis baixos. 0 limite inferior da quantificação (LLOQ) para o cetoconazole no plasma de cão era de 0,25 microgramas/mililitro com linearidade demonstrável a 25 microgramas/mililitro. Os coeficientes de determinação (r2) foram melhores ou iguais a 0,99226. EXEMPLO 3. Formulação e Ensaio Clínico do Enantiómero 2S,4R do Cetoconazole Substancialmente Isento do Enantiómero 2R,4S em Diabetes tipo 2 A. Abreviaturas
Utilizaram-se as seguintes abreviaturas neste Exemplo.
Termo/Abreviatura Explicação ALT alanina-transaminase AST aspartato-transaminase AUC área sob a curva Bid duas vezes diariamente Biw duas vezes semanalmente AUS azoto ureico no sangue CV coeficiente de variação ELISA ensaio imunossorvente com enzima ligada FDA Food and Drug Administration GI Gastrointestinal BPL Boas Práticas Laboratoriais IND "Investigational New Drug" (pedido) (Novo medicamento experimental) IV Intravenoso MedDRA Medicai Dictionary for Regulatory Activi ties NDA "New Drug Application" (pedido de novo medicamento) 50 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Termo/Abreviatura Explicação NOAEL "no-observed-adverse-effect levei" (nível sem efeitos adversos observáveis) PBS solução salina tamponada com fosfato Qd Diariamente Qw Semanalmente RP-HPLC cromatografia líquida de alta resolução de fase inversa SBA "Summary Basis of Approval" (Resumo das características do produto" SC subcutâneo, subcutaneamente DP desvio padrão SDS-PAGE electroforese em gel de poliacrilamida-dodecilsulfato de sódio SE-HPLC cromatografia líquida de alta resolução de exclusão por tamanhos USP "United States Pharma copo ei a" (farmacopeia dos Estados Unidos) GB glóbulos brancos (do sangue) Β. Panorâmica É descrita neste exemplo uma formulação ilustrativa do enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S (aqui adiante denominada DIO-902) juntamente com dados pré-clinicos que suportam o seu teste como novo medicamento experimental em ensaios clínicos em seres humanos para o tratamento da hiperglicemia associada a diabetes mellitus tipo 2. Todas as referências aqui citadas são aqui incorporadas por referência. Espera-se que os benefícios secundários deste fármaco candidato incluam colesterol total e LDL reduzidos, pressão sanguínea reduzida e adiposidade visceral reduzida. O cetoconazole racémico (a mistura dos dois enantiómeros 2S,4R e 2R,4S) é um fármaco aprovado (NIZORAL®) para o tratamento de uma variedade de infecções fúngicas. Como o cetoconazole racémico também inibe a síntese do cortisol, este fármaco é utilizado como terapia não aprovada para pacientes com síndrome de Cushing. Nestes pacientes o cetoconazole racémico reduz a glucose, o colesterol e a 51 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ pressão sanguínea. Como o cortisol pode ser um factor causal que contribui para o desenvolvimento da diabetes tipo 2, foram realizados ensaios clínicos com cetoconazole racémico nestes pacientes. Os resultados destes ensaios clínicos suportam o tratamento da diabetes tipo 2 através da diminuição do cortisol plasmático. 0 cetoconazole racémico foi, contudo, associado a hepatotoxicidade. Resultados pré-clínicos suportam que o DIO-902 pode ser mais seguro e mais eficaz do que a mistura racémica. 0 DIO-902 é o enantiómero 2S,4R do cetoconazole (2S,4R cís-l-acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il] metoxil]fenil]piperazina) . 0 cetoconazole, um fármaco aprovado, é uma mistura racémica do enantiómero 2S,4R e do enantiómero 2R,4S. 0 DIO-902 foi purificado a partir da mistura racémica e está grandemente (mais de 99%) isento do enantiómero 2R,4S. Antecipa-se que o principal efeito farmacológico do DIO-902 será através da supressão da síntese do cortisol, com benefícios secundários exercidos através de uma redução da síntese do colesterol. 0 DIO-902 foi formulado em comprimidos de libertação imediata. A toxicologia do DIO-902 foi testada em cães. Em doses orais de até 20 mg/kg/dia durante 28 dias, o único efeito notado foi uma redução na ingestão de alimentos e uma redução no peso corporal e uma tendência para uma diminuição do colesterol. Não se notaram alterações em nenhuma outra química sérica nem nos parâmetros hematológicos medidos. Utilizaram-se doses únicas superiores em ratos. A 200 mg de fármaco/kg de peso corporal, o DIO-902 suprime a testosterona para 10% do nível basal. A supressão ocorre em quatro horas após a toma da dose e os níveis de testosterona voltam ao normal em 8 horas. O DIO-902 fica disponível oralmente e atinge uma concentração plasmática máxima entre as 2 e as 8 horas em cães. O DIO-902 a 200 mg de fármaco/kg de peso corporal reduz os níveis séricos do glucocorticóide activo em roedores (corticosterona) para 25% do nível basal em 4 horas após a dose oral. Esta dose de fármaco também suprime o colesterol no plasma. Assim, o DIO-902 (2S,4R) é significativamente mais potente em relação à redução da corticosterona em ratos do que o outro enantiómero (2R,4S) e é mais potente em relação à redução do colesterol em ratos do que o outro enantiómero. 52 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ Ο DIO-902 não foi anteriormente administrado na forma de uma entidade química individual a pacientes humanos. Contudo, esta molécula tem sido amplamente administrada como parte da mistura racémica aprovada. Quando é dada a mistura racémica a voluntários normais, ambos os enantiómeros ficam disponíveis oralmente, e, após uma dose de 200 mg, é atingida uma concentração plasmática máxima do DIO-902 (aproximadamente 3,6 pg/mL) em 2 horas. 0 uso aprovado para a mistura racémica é para o tratamento de infecções fúngicas e a dose aprovada é de 200 mg BID. Em adição, foram utilizadas doses superiores da mistura racémica (até 2000 mg/dia). A mistura racémica foi também utilizada para indicações não aprovadas, incluindo síndrome de Cushing e cancro da próstata. A mistura racémica pode causar hepatoxicidade e reduz a testosterona e a 1,25-di-hidroxi-Vitamina D. 0 critério de diagnóstico para a diabetes tipo 2 é a hiperglicemia. Especificamente, a American Diabetes Association reconhece um diagnóstico de diabetes em que o paciente apresenta uma das seguintes três características: a) um valor casual (em qualquer momento do dia ou da noite) de glucose plasmática superior a 200 mg/dL (11,1 mmol/L) em duas ocasiões separadas na presença ou ausência dos sintomas de diabetes (poliúria, polidipsia ou perda de peso inexplicada) , ou b) um valor de glucose plasmática em jejum (8 horas) superior a 126 mg/dl (7 mmol/L), ou c) um valor de glucose plasmática superior a 200 mg/dl (11,1 mmol/L) 2 horas após uma carga oral de 75 gramas de glucose. Estudos prospectivos demonstraram convincentemente que a hiperglicemia está causalmente associada a complicações microvasculares a longo prazo incluindo nefropatia e retinopatia. Em adição ao diagnóstico de hiperglicemia, os pacientes com diabetes tipo 2 têm uma incidência aumentada de hipertensão, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Estas aumentam significativamente o risco de doenças macrovasculares e microvasculares. O mais importante factor de risco adquirido de desenvolvimento de diabetes tipo 2 é a adiposidade, mais especificamente, a adiposidade visceral. Existem também susceptibilidades genéticas. Excepto para um pequeno número de síndromes claramente definidas, tais como a Diabetes dos 53 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Jovens com Inicio na Maturidade (MODY, principalmente causada por mutações no gene que codifica a glucoquinase) a maioria dos genes que contribuem para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 não foram identificados. Fisiologicamente, a hiperglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 é causada primariamente por resistência a insulina - uma insuficiência relativa de insulina para estimular a assimilação de glucose e suprimir a produção de glucose. Esta resistência à insulina é de inicio parcialmente compensada por uma síntese aumentada de insulina. Em muitos pacientes existe um estágio tardio em que a produção de insulina diminui com um agravamento significativo da hiperglicemia. Existe ainda alguma incerteza em torno da causa da resistência à insulina sendo que as evidências suportam papéis chave para lípidos intracelulares e alterações directas na actividade de moléculas de sinalização da insulina. A bioactividade aumentada de glucocorticóides pode também ser uma causa directa ou indirecta de resistência à insulina e falha das células beta.
Uma importante opção de tratamento em pacientes com diabetes tipo 2 é a modificação da dieta, o aumento do exercício e a perda de peso. Infelizmente, embora eficaz, esta opção tem-se provado difícil de implementar. As terapêuticas farmacológicas incluem metformina, sulfonilureias (e Meglitinida e Nateglinida que, tal como as sulfonilureias, aumentam a secreção de insulina), as glitizidas (Pioglitizona e Rosiglitizona) e insulina. Embora eficaz, o controlo da glucose permanece sub-óptimo. Em 2005, na sua conferência anual, The American Association of Clinicai Endocrinologists (AACE) anunciou um novo padrão de hemoglobina glicosilada de 6,5% ou menos para pacientes com diabetes tipo 2. Este novo padrão faz parte de um esforço para prevenir as complicações diabéticas. O Dr. Paul Jellinger, actual presidente do American College of Endocrinology (ACE), disse que a AACE está a empreender este esforço após um estudo que mostrou que dois terços dos americanos com diabetes tipo 2 não estão a tratar adequadamente a doença. Adicionalmente, nenhum dos fármacos aprovados para o controlo da glucose parecem ter como alvo a(s) causa(s) subjacente(s) da resistência a insulina e alguns (tais como a insulina e as glitizonas) podem causar ganho de peso, o que pode exacerbar a resistência à insulina. Uma vantagem do DIO-902 sobre as terapêuticas presentemente 54 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ disponíveis é que se crê que este fármaco tem como alvo uma das causas da diabetes tipo 2.
Uma potencial vantagem adicional do DIO-902 é a possibilidade, que se crê, deste fármaco ser capaz de melhorar significativamente outros factores de risco cardiovascular incluindo hipercolesterolemia e hipertensão. A maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 têm simultaneamente factores de risco cardiovascular, incluindo hipertensão, dislipidemia e microalbuminúria (Alexander et al. (2003). "NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older." Diabetes 52(5): 1210-4). Independente do controlo glicémico, mostrou-se que o controlo da hipertensão e da microalbuminúria previnem ambas as complicações, micro- e macrovasculares, da diabetes. Adicionalmente, o controlo da dislipidemia contribui para a redução do risco cardiovascular e pode diminuir o risco de desenvolvimento de nefropatia diabética (Bell (2002). "Chronic complications of diabetes." South Med J 95(1): 30-4). O cetoconazole racémico reduz a pressão sanguínea e o colesterol em pacientes com síndrome de Cushing (Sonino et al. (1991). "Ketoconazole treatment in Cushing's syndrome: experience in 34 patients." Clin Endocrinol (Oxf) 35(4): 347- 52) e reduz o colesterol em pacientes com hipercolesterolemia (Gylling et al. (1993). "Effects of ketoconazole on cholesterol precursors and low density lipoprotein kinetics in hypercholesterolemia." J Lipid Res 34(1): 59-67) e cancro da próstata (Miettinen (1988). "Cholesterol metabolism during ketoconazole treatment in man." J Lipid Res 29(1): 43-51). Os dados obtidos no ensaio clínico de Fase 2 descrito por IND 60,874 também suporta que o cetoconazole racémico reduz o colesterol total e o LDL e a pressão sanguínea em pacientes com diabetes tipo 2. Os resultados pré-clínicos aqui descritos e no Exemplo 1 indicam que o DIO-902 terá actividades aumentadas em relação à pressão sanguínea e ao colesterol.
Como notado acima, as opções comportamentais e terapêuticas disponíveis para pacientes com diabetes tipo 2 são inadequadas. As alterações no estilo de vida provaram-se muito difíceis de implementar. As opções terapêuticas não têm como alvo a(s) causa(s) subjacente(s) da doença e algumas terapias, por exemplo com insulina e com as glitizonas, podem 55 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ exacerbar factores, tais como o peso corporal, que contribuem para a resistência a insulina subjacente. Adicionalmente, a maioria das opções terapêuticas reduzem um (hiperglicemia), ou no máximo dois (hiperglicemia e hipertensão ou dislipidemia) dos factores que contribuem para as complicações micro- e macro-vasculares. Crê-se que o DIO-902 tem como alvo uma importante componente causal da diabetes tipo 2 (bioactividade elevada do cortisol) e que é capaz de tratar a hiperglicemia, a hipertensão e a dislipidemia nestes pacientes.
Que os glucocorticóides podem diminuir a sensibilidade à insulina e aumentar os níveis plasmáticos de glucose através dos efeitos sobre o fígado, a gordura, o músculo e as células beta pancreáticas em seres humanos (assim como em animais experimentais) está bem estabelecido (McMahon et ai. (1988). "Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism." Diabetes Metab Rev 4(1) : 17-30) . Em modelos de roedores, os glucocorticóides são necessários para o desenvolvimento de obesidade, intolerância à glucose e diabetes e, em alguns casos, a actividade aumentada de glucocorticóides é suficiente para causar diabetes. Em seres humanos, aumentos patológicos nos níveis de glucocorticóides (como observado em pacientes com síndrome de Cushing) podem também causar diabetes. Mais recentemente, tem havido um crescente reconhecimento de que os pacientes com tumores supra-renais incidental (incidentalomas) e aumentos mais subtis na actividade do cortisol, estão em risco significativamente elevado de desenvolver diabetes, intolerância à glucose, hipertensão, obesidade difusa e dislipidemia (Terzolo et al. (1998). "Subclinical Cushing's syndrome in adrenal incidentaloma." Clin Endocrinol (Oxf) 48(1): 89-97; Rossi et al. (2000). "Subclinical Cushing's syndrome in patients with adrenal incidentaloma: clinicai and biochemical features." J Clin Endocrinol Metab 85(4): 1440-8).
Existem múltiplos relatórios que sugerem que pacientes com diabetes tipo 2 têm níveis aumentados de cortisol no plasma particularmente no período entre o nadir no ritmo diurno que ocorre cerca da meia-noite e a subida matinal no cortisol. Cameron (Cameron et al. (1987). "Hypercortisolism in diabetes mellitus." Diabetes Care 10(5): 662-4) relataram que embora os níveis de cortisol em 24 horas fossem superiores em todos os momentos em pacientes com diabetes relativamente a 56 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ não diabéticos, a maior diferença era às 8 am. Este estudo também examinou os níveis de cortisol em pacientes diabéticos após um teste de supressão com dexametasona. Após a ingestão de 1 mg de dexametasona, os níveis de cortisol permaneceram significativamente elevados de manhã cedo nos pacientes diabéticos mas não nos controlos. Similarmente, os níveis de cortisol à noite (Lentle e Thomas (1964) . "Adrenal Function And The Complications Of Diabetes Mellitus." Lancet 14: 544-9; Vakov (1984). "English translation of Circadian rhythm of cortisol secretion in diabetes mellitus patients.") e de manhã cedo (Lee et al. (1999). "Plasma insulin, growth hormone, cortisol, and central obesity among young Chinese type 2 diabetic patients." Diabetes Care 22(9): 1450-7) foram superiores em pacientes com diabetes tipo 2 do que nos controlos.
Como o cortisol vai aumentar a pressão sanguínea e a glucose plasmática, foi estudada a relação entre estes parâmetros e o cortisol em pacientes com diabetes tipo 2. Um estudo relatou que, em pacientes com diabetes tipo 2, existe maior distúrbio do ritmo diurno do cortisol nos pacientes com hipertensão em comparação com diabéticos normotensos (Kostic e Secen (1997). "Circadian rhythm of blood pressure and daily hormonal variations" Med Pregl 50(1-2): 37-40). Um estudo relatou que pacientes diabéticos que não requerem insulina, com início na maturidade, com peso ligeiramente a mais, tinham níveis de cortisol mais elevados do que não diabéticos, e que pacientes diabéticos tinham um ritmo de glucose diurno claro e a sua glucose de pico coincidia com o pico de cortisol (Faiman e Moorhouse (1967) . "Diurnal variation in the leveis of glucose and related substances in healthy and diabetic subjects during starvation." Clin Sei 32(1): 111-26). Similarmente, outro estudo relatou uma forte correlação (r = 0,82; p < 0,01) entre as concentrações de cortisol e de glucose às 8:00 am em pacientes com diabetes tipo 2 (Atiea et al. (1992). "The dawn phenomenon and diabetes control in treated NIDDM e IDDM patients." Diabetes Res Clin Pract 16(3): 183-90) . Um estudo encontrou um aumento nos níveis de cortisol às 6 am em pacientes diabéticos tipo 2 relativamente magros e uma correlação (r = 0,55; p <0,05) entre o cortisol plasmático e a velocidade de produção de glucose, medida por diluição de traçador (Richardson e Tayek (2002). "Type 2 diabetic patients 57 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ may have a mil d form of an injury response: a clinicai research center study." Am J Physiol Endocrinol Metab 282(6): E1286-90) . A hormona adrenocorticotrófica (ACTH, a hormona pituitária que regula a produção de corticosteróides supra-renais) foi também medida num menor número de estudos. Um estudo examinou o cortisol e a ACTH em voluntários normais e em pacientes diabéticos com e sem neuropatia autonômica (NA) . Os pacientes de diabetes com NA tinham níveis de HbAlc superiores aos dos pacientes diabéticos sem NA e também tinham níveis de ACTH e de cortisol superiores tanto aos de pacientes sem NA como aos dos controlos (Tsigos et al. (1993). "Diabetic neuropathy is associated with increased activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis." J Clin Endocrinol Metab 76(3): 554-8). 0 aumento da ACTH nos pacientes com diabetes e NA comparativamente com os controlos não atingiu significância estatística. Um estudo relatou que a ACTH estava elevada em pacientes com diabetes tipo 2 (mas não tipo 1) (Vermes et al. (1985). "Increased plasma leveis of immunoreactive beta-endorphin and corticotropin in non-insulin-dependent diabetes." Lancet 2(8457): 725-6).
Em contraste com estes dados de correlação predominantemente positiva, outro estudo (Serio et al. (1968) . "Plasma cortisol response to insulin and circadian rhythm in diabetic subjects." Diabetes 17(3): 124-6) relatou níveis plasmáticos normais de cortisol em pacientes de diabetes. Estes pacientes tinham diabetes bastante moderada pois a sua glucose era controlada meramente pela dieta. Similarmente, outro estudo (com um menor número de indivíduos) não encontrou qualquer aumento nos níveis de cortisol em circulação em pacientes com diabetes tipo 2 (Kerstens et al. (2000) . "Lack of relationship between 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase setpoint and insulin sensitivity in the basal State and after 24h of insulin infusion in healthy subjects and type 2 diabetic patients." Clin Endocrinol (Oxf) 52(4) : 403-11) . A intervenção farmacológica para reduzir o cortisol no plasma provou-se eficaz no tratamento de diabetes, hipertensão e dislipidemia em pacientes com síndrome de Cushing. Sonino relatou que 34 pacientes com síndrome de Cushing tinham 58 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ reduzido a sua hipercortisolemia com cetoconazole em doses entre 400 e 800 mg/dia (Sonino et al. 1991 supra). Três pacientes que eram hiperglicémicos mas não tomavam medicações para a diabetes tornaram-se euglicémicos; de três outros pacientes hiperglicémicos que tomavam medicações para a diabetes, um pôde descontinuar o fármaco e os outros dois puderam reduzir a utilização das suas medicações hipoglicémicas. Resultados similares foram relatados por Winquist (Winquist et al. 1995, "Ketoconazole in the management of paraneoplastic Cushing's syndrome secondary to ectopic adrenocorticotropin production." J Clln Oncol 13(1): 157-64). O cetoconazole também baixa a pressão sanguínea na maioria dos pacientes com síndrome de Cushing (Sonino et al. 1991, supra; Fallo et al. (1993). "Response of hypertension to convencional antihypertensive treatment and/or steroidogenesis inhibitors in Cushing's syndrome." J Intern Med 234(6): 595-8) . A redução farmacológica da síntese de cortisol também foi avaliada em pacientes com diabetes tipo 2. A metirapona também inibe a Ιΐβ-hidroxilase, o passo final na síntese do cortisol e tem sido utilizada em estudos de curto prazo para determinar se a supressão aguda do cortisol pode ter efeitos benéficos sobre a homeostasia da glucose. Um estudo (Atiea et al. (1990). "Early morning hyperglycaemia "dawn phenomenon" in non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM): effects of cortisol suppression by metyrapone." Diabetes Res 14(4): 181-5) utilizou metirapona para suprimir a subida matinal normal do cortisol e relatou que esta intervenção previne a subida normal de glucose que ocorre ao longo deste período de tempo. Um estudo suprimiu a síntese de cortisol endógeno em pacientes com diabetes tipo 1 utilizando metirapona e depois infundiu cortisol para imitar a subida nocturna normal do cortisol ou para produzir um menor nível basal de cortisol. Nos pacientes com um perfil de cortisol "suprimido", houve uma velocidade de produção de glucose significativamente inferior (Dinneen et al. (1995). "Effects of the normal nocturnal rise in cortisol on carbohydrate and fat metabolism in IDDM." Am J Physíol 268(4 Pt 1): E595-603). A carbenoxolona inibe a actividade tanto de HSD1 como de HSD2 e portanto diminui a exposição do fígado e da gordura ao cortisol. Outro estudo tratou voluntários normais e pacientes com diabetes tipo 2 59 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ durante 7 dias com carbenoxolona (Andrews et al. (2003). "Effects of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor carbenoxolone on insulin sensitivity in men with type 2 diabetes." J Clin Endocrinol Metab 88(1) : 285-91) . Os pacientes com diabetes tipo 2 (mas não os voluntários normais) demonstraram uma diminuição na velocidade de produção de glucose durante um "clamp" euglicémico hiperinsulinémico hiperglucagonémico. O cetoconazole racémico foi também testado em pacientes com diabetes tipo 2. Estes ensaios são consistentes com a conclusão de que o uso terapêutico deste fármaco para suprimir a síntese do cortisol pode ter efeitos benéficos sobre a glucose, a pressão sanguínea e o colesterol em pacientes com diabetes tipo 2. Embora possa haver um aumento nos níveis ou na actividade do cortisol em pacientes com diabetes tipo 2, pode ser obtido benefício terapêutico por uma redução adicional nos níveis ou da actividade do cortisol mesmo em pacientes com níveis ou actividade normais de cortisol.
Embora o uso terapêutico do cetoconazole racémico em pacientes com diabetes tipo 2 tenha produzido resultados encorajadores, o DIO-902 será mais eficaz e mais seguro. O DIO-902 tem uma IC50 significativamente inferior relativamente à enzima chave na síntese do cortisol (Ιΐβ-hidroxilase) e uma IC50 inferior relativamente à enzima chave na síntese do colesterol (14a-lanosterol-desmetilase) às do enantiómero 2R,4S (Rotstein et al. (1992). "Stereoisomers of ketoconazole: preparation and biologic activity." J Med Chem 35(15): 2818-25) , permitindo desse modo, potencialmente, uma dose inferior de fármaco para atingir a mesma eficácia. Como demonstrado no Exemplo 1, em ratos, o DIO-902 é mais potente em relação à redução da corticosterona e do colesterol do que o enantiómero 2R,4S.
Adicionalmente, o DIO-902 tem uma IC50 12x superior em relação a CYP7A (IC50 = 2,4 microM) à do enantiómero 2R, 4S (IC50 = 0,195 microM) (Rotstein et al. 1992, supra) . Sem pretender a ligação a um mecanismo particular, a supressão de CYP7A pode conduzir a colestase funcional e, em consequência, pode haver acumulação hepática e plasmática de metabolitos potencialmente tóxicos tais como oxiesteróis e bilirrubina e xenobióticos tais como o próprio cetoconazole. A reduzida 60 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ inibição de CYP7A associada ao DIO-902 (comparativamente com o cetoconazole racémico) pode ser responsável, pelo menos em parte, pela toxicocinética inalterada do DIO-902 observada após doses repetidas.
Estudos pré-clinicos associaram a actividade dos glucocorticóides a resistência a insulina, hiperglicemia e adiposidade aumentada, e estudos clínicos suportam o princípio da utilização de inibidores da síntese do cortisol tais como o cetoconazole como opções terapêuticas em pacientes com diabetes tipo 2. Estudos pré-clinicos indicam que o DIO-902 é mais seguro e mais eficaz do que o cetoconazole racémico. C. Propriedades Físicas, Químicas e Farmacêuticas de uma Formulação Farmacêutica Ilustrativa da Invenção - PIO 902 0 DIO-902 é o enantiómero 2S,4R individual do cetoconazole e é derivado do cetoconazole racémico. É formulado utilizando celulose, lactose, amido de milho, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio na forma de um comprimido de libertação imediata de 200 mg de dose. O nome químico é 2S,4R-cís-l-acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(lH-imidazol-l-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxil]fenil]-piperazina, a fórmula é C26H28CI2N4O4 e o peso molecular é 531,44. 0 número CAS é 65277-42-1, e a fórmula estrutural é proporcionada abaixo. Os centros quirais estão nos átomos de carbono 2 e 4 conforme marcado.
contendo imediata O cetoconazole é um composto fungistático imidazole. O DIO-902 é um comprimido de libertação 61 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ para tomar oralmente e formulado como mostrado na tabela que se segue.
Componente Percentagem 2S,4R cetoconazole; DIO-902 50% Celulose Microcristalina Silicifiçada, NF (Prosolv HD 90) 16, 5 Mono-hidrato de Lactose, NF (316 Fast-Flo) 22,4 Amido de Milho, NF (STA-Rx) 10 Dióxido Silício Coloidal, NF (Cab-O-Sil M5P) 0, 5 Estearato de Magnésio, NF 0, 6 0 produto farmacêutico pode ser armazenado à temperatura ambiente e antecipa-se que é estável durante pelo menos 2 anos a 25° C e 50% de HR. O fármaco é embalado em embalagens de blister. D. Estudos Não Clínicos 1. Panorâmica de Estudos Não Clínicos
Esta secção contém informação sobre a farmacologia e a toxicologia do DIO-902 e do cetoconazole racémico. Os estudos de farmacologia incluíram estudos conduzidos para demonstrar os efeitos supressores do DIO-902 sobre a síntese de corticosterona, os níveis séricos de colesterol e de testosterona em ratos. A actividade antifúngica do DIO-902 foi também investigada num estudo in vitro. Os estudos de toxicologia com o DIO-902 em cães incluíram um estudo da DMT, um estudo de 7 dias, e um estudo de 2 8 dias (com toxicocinética). Foram também conduzidos estudos de genotoxicidade com o DIO-902. Como o DIO-902 é purificado a partir de cetoconazole racémico, a segurança da mistura é relevante para a do DIO-902. Assim, esta secção inclui um resumo dos dados de farmacologia e toxicologia retirados primariamente do "Summary Basis of Approval" para o NDA 18-533 para o cetoconazole oral assim como dados da literatura científica e de um estudo de toxicidades de 28 dias em cães. 62 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ 2. Farmacologia Não Clinica 0 efeito farmacológico primário do DIO-902 será através da supressão da síntese do cortisol. A intervenção farmacológica para reduzir o cortisol no plasma provou-se eficaz no tratamento de diabetes, hipertensão e dislipidemia em pacientes com síndrome de Cushing (Sónino et al. 1991, supra; Winquist et al. 1995, supra) . Estudos pré-clinicos associaram a actividade dos glucocorticóides a resistência a insulina, hiperglicemia e adiposidade aumentada (para uma revisão veja-se (McMahon et al. 1988, supra). Os benefícios secundários da administração de DIO-902 incluirão níveis de colesterol reduzidos, adiposidade visceral reduzida e pressão sanguínea reduzida.
Uma actividade enzimática chave relevante para o benefício terapêutico do DIO-902 é a da Ιΐβ-hidroxilase, uma enzima que catalisa o ultimo passo na síntese supra-renal de cortisol. Mostrou-se que o DIO-902 inibe esta enzima com uma IC50 de 0,15 μΜ (veja-se a Tabela adiante). Como em ratos o glucocorticóide principal é a corticosterona (em seres humanos o glucocorticóide principal é o cortisol), os efeitos supressores do DIO-902 sobre a síntese de corticosterona foram investigados em ratos. Num estudo, ratos Sprague-Dawley machos (10/grupo) receberam uma única dose oral (via tubo gástrico) de 0, 50, 100, 200, 400 e 600 mg/kg de 2S, 4R-cetoconazole (DIO-902), 2R,4S-cetoconazole ou cetoconazole racémico, e foram sacrificados 4 horas após esta última. Noutro estudo, ratos Sprague-Dawley machos (10/grupo) receberam uma única dose oral (via tubo gástrico) de 0 ou 200 mg/kg de 2S,4R-cetoconazole (DIO-902), 2R,4S-cetoconazole ou do racemato, e foram sacrificados 4, 8, 12, 16, 20 e 24 horas após receberem a dose. Os resultados indicaram que o DIO-902 (o enantiómero 2S,4R) reduz a corticosterona no plasma e fá-lo de forma mais potente do que o enantiómero 2R,4S, como mostrado nas Tabelas que se seguem. Para mais detalhes veja-se o Exemplo 1. 63 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Inibição pelo DIO-902 de Enzimas que Catalisam a Síntese de
Glucocorticol
Enzima IC50 para 0 cetoconazole IC50 para 0 2S,4R (DIO-902) IC50 para 0 2R,4S Referência 17a-hidroxilase 0, 91 ND ND (Ideyama et al. 1999*) 17,20-liase 0, 017 0, 05 2,38 (Rotstein et al.1992, supra; Ideyama et al. 1999) Ιΐβ-hidroxilase ND 0,15 0, 61 (Rotstein et al.1992) aromatase ND 110 39, 6 (Rotstein et al.1992)
Todos os valores de IC50 na Tabela acima são apresentados em μΜ. Embora possam ser, uma enzima única ou um complexo de enzimas, os responsáveis pelas actividades de 17p-hidroxilase e de 17,20-liase, foram relatados valores de IC50 diferentes para vários inibidores. ND significa dados não disponíveis. * Ideyama et al. (1999). "YM116, 2-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-9H-carbazole, decreases adrenal androgen synthesis by inhibiting C17-20 lyase activity in NCI-H295 human adrenocortical carcinoma cells." Jpn J Pharmacol 79(2): 213-20
Na Tabela que se segue, está relatado o efeito dos enantiómeros do cetoconazole sobre os níveis de corticosteróides em ratos. Na Tabela, os níveis de corticosterona (média ± EPM; ng/mL) foram determinados quatro horas após a gavagem oral do fármaco indicado (N = 10/grupo) . Houve um único grupo de controlo (que receberam veículo).
Efeito dos Enantiómeros de Cetoconazole sobre os Níveis de Corticosteróides em Ratos
Dose (mg/kg) Níveis de Corticosteróides (média ± EPM; ng/mL) 2S,4R (DIO-902) 2R, 4S Racemato 0 320 ± 9,4 320 ± 9,4 320 ± 9,4 50 186 ±14,9 226 ± 30,1 215 ± 20,7 100 139 ± 10,9 196 ± 17,2 210 ± 15,5 200 100 ±8,6 217 ± 25,8 135 ± 13,7 400 84 ± 11,6 192 ± 11,6 113 ±6,6 600 80 ± 7,8 167 ± 6,8 115 ± 14,3 64 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ A Tabela que segue apresenta os dados de um estudo do decurso no tempo da inibição de corticosterona em ratos após uma única dose oral de 200 mg/kg de enantiómeros de cetoconazole. Os níveis de corticosterona (média ± EPM; ng/mL) foram determinados nos tempos indicados após a gavagem oral do fármaco indicado a 200 mg/kg. De modo a minimizar o efeito confundidor do ritmo diurno da corticosterona, todos os ratos foram sacrificados no mesmo momento do dia (1800 horas) e os tempos de administração do fármaco foram determinados para o permitir (N = 10/grupo). As médias dos grupos tratados com veículo são utilizadas como ponto de controlo no tempo zero.
Decurso no Tempo da Inibição de Corticosterona em Ratos Após uma Única Dose Oral 200 mg/kg de Enantiómeros de Cetoconazole
Tempo (horas) Níveis de Cortiçosteróides (média ± EPM; ng/mL) Veículo 2S,4R (DIO-902) 2R,4S Racemato 4 298 + 15,8 98 ± 10 191 ± 14 134 ± 10 8 374 + 17 116 ± 13 206 ± 13 163 ± 11 12 296 ± 21 113 ± 8 175 ± 9 153 ± 14 16 289 ± 16 133 ± 17 171 ± 9 132 ± 6 20 323 ± 26 136 ± 12 169 ± 7 147 ± 17 24 341 ± 24 103 ± 14 182 ± 10 151 ± 14
Os benefícios secundários da administração de DIO-902 incluirão LDL e colesterol total reduzidos, adiposidade visceral reduzida, pressão sanguínea reduzida e actividade antifúngica. O mecanismo de acção para a supressão de colesterol induzida por DIO-902 assim como os estudos de farmacologia que demonstram os efeitos do DIO-902 sobre os níveis séricos de colesterol e testosterona no rato são discutidos adiante. O cetoconazole racémico pode baixar directamente o colesterol através da inibição da actividade da lanosterol-14a-desmetilase, e o enantiómero 2S,4R tem uma IC50 duas vezes inferior para esta enzima à do outro enantiómero (Rotstein et al. 1992, supra). Espera-se que a actividade de diminuição do colesterol do enantiómero 2S,4R seja adicionalmente aumentada através de uma inibição diminuída de CYP7A, a principal enzima que controla o catabolismo do colesterol. A diminuída 65 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ actividade de CYP7A (tanto em seres humanos (Pullinger et al. (2002) . "Human cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) deficiency has a hypercholesterolemic phenotype." J Clin Invest 110(1) : 109-17) como em ratinhos (Erickson et al. (2003) . "Hypercholesterolemia and changes in lipid and bile acid metabolism in male and female cyp7Al-deficient mice." J Lipid Res 44 (5) : 1001-9) pode conduzir a hipercolesterolemia, e portanto é de esperar que a supressão de CYP7A pelo cetoconazole em seres humanos (Pullinger et al. 2002, supra) atenue o efeito de diminuição do colesterol deste fármaco. Espera-se que o enantiómero 2S,4R do cetoconazole individual não reduza a actividade de CYP7A na mesma extensão que o cetoconazole racémico. Um estudo demonstrou que a IC50 do 2S,4R-cetoconazole (DIO-902) em relação à CYP7A (como medido pela actividade da colesterol-7a-hidroxilase) é de 2,4 μΜ e a IC50 do 2R, 4S-cetoconazole é de 0,195 μΜ, o que proporciona suporte de que o DIO-902 tem uma IC50 12X superior relativamente à CYP7A, à do 2R,4S-cetoconazole (Rotstein et al. 1992, supra) .
Foi conduzido um estudo para demonstrar o efeito do DIO-902 sobre os níveis de colesterol em ratos. Neste estudo, ratos Sprague-Dawley machos (10/grupo) receberam um única dose oral (via tubo gástrico) de 0 ou 200 mg/kg de 2S,4R-cetoconazole (DIO-902), 2R,4S-cetoconazole ou do racemato, e foram sacrificados 4, 8, 12, 16, 20 e 24 horas após a toma da dose. Os resultados, relatados na Tabela seguinte, mostraram uma pequena diminuição nos níveis de colesterol 16, 20 e 24 horas após o tratamento com o enantiómero 2S,4R mas não com o racemato nem com o outro enantiómero. Os níveis de colesterol (media ± EPM; mg/dL) foram determinados nos tempos indicados após a gavagem oral do fármaco indicado a 200 mg/kg. Todos os ratos foram sacrificados no mesmo momento do dia (1800 horas) e o tempo da administração do fármaco foi determinada apropriadamente (N = 10/grupos). 66 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Efeito dos Enantiómeros do Cetoconazole Sobre o Colesterol Sérico em Ratos
Tempo (horas) Níveis de Colesterol (média ± EPM; mg/dL) Veículo 2S,4R (DIO-902) 2R, 4S Racemato 4 77,3 ±3,9 69, 6 + 1,9 85,1 +7 81, 2 ± 3,9 8 73,5 ± ,5 73,5 + 3,1 85,1 +5,4 73, 5 ± 2,3 12 69,6 ± 3,5 77,3 ±3,9 77,3 ±1,9 69,6 ±2,3 16 69,6 ±1,9 61,9 +3,1 77,3 ±4,6 69,6 ±3,1 20 69,6 +1,9 58 +1,2 69,6 ±2,7 65,7 ±2,7 24 65,7 +2,7 61,9 +3,1 69,6 ±1,5 65,7 ±3,9
Foram conduzidos dois estudos para investigar o efeito do DIO-902 sobre os níveis de testosterona em ratos. Num estudo, ratos Sprague-Dawley machos (10/grupo) receberam uma única dose oral (via tubo gástrico) de 0, 50, 100, 200, 400 e 600 mg/kg de 2S,4R-cetoconazole (DIO-902), 2R, 4S-cetoconazole ou do cetoconazole racémico, e foram sacrificados 4 horas após a toma da dose. Noutro estudo, ratos Sprague-Dawley machos (10/grupo) receberam uma única dose oral (via tubo gástrico) de 0 ou 200 mg/kg de 2S,4R-cetoconazole (DIO-902), 2R,4S-cetoconazole ou do racemato, e foram sacrificados 4, 8, 12, 16, 20 e 24 horas após a toma da dose. Os resultados mostrados nas Tabelas seguintes demonstram que o enantiómero 2S,4R (DIO-902) é mais potente na supressão da testosterona do que o outro enantiómero (2R,4S). Para os resultados apresentados na Tabela imediatamente seguinte, os níveis de testosterona (média ± EPM; nmol/L) foram determinados quatro horas após a gavagem oral do fármaco indicado (N = 10/grupo) . Houve um único grupo de controlo (que recebeu veículo). 67 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Efeito dos Enantiómeros do Cetoconazole sobre a Testosterona em Ratos
Dose (mg/kg) Níveis de Testosterona (média ± EPM; nmol/L) 2S,4R (DIO-902) 2R, 4S Racemato 0 2,7 ±0,5 2,7 ±0,5 2,7 ±0,5 50 2,6 ±0,7 2,5 ±0,5 2,7 ±0,6 100 0,8 ±0,3 1,3 ±0,2 1,7 ±0,5 200 0,2 ±0,1 1,4 ±0,4 0,4 ±0,2 400 0,3 ±0,1 0,7 ±0,2 0,4 ±0,2 600 0 ± 0 1,6 ±0,3 0,8 ±0,1
Para os resultados apresentados na Tabela seguinte, os níveis de testosterona (média ± EPM; nmol/L) foram determinados nos momentos indicados após gavagem oral do fármaco indicado a 200 mg/kg. Todos os ratos foram sacrificados no mesmo momento do dia (1800 horas), e o tempo de administração do fármaco foi determinado apropriadamente (N = 10/grupo). As médias dos grupos tratados com veículo são utilizadas como o ponto de controlo de tempo zero. Embora o 2S,4R seja mais potente do que o 2R,4S em relação à supressão aguda de testosterona, as consequências fisiológicas globais podem ser reduzidas com o 2S, 4R ao contrário do 2R, 4S. Como notado no Exemplo 2, a concentração do enantiómero 2S,4R não aumenta com doses repetidas. Isto está em contraste com a concentração da mistura racémica, que aumenta com doses repetidas. Assim, com doses repetidas da mistura racémica, a supressão de testosterona ficará mais marcada ao longo do tempo. Também como notado no Exemplo 3, a concentração da mistura racémica 24 horas após a toma do fármaco aumenta marcadamente entre a primeira dose e as doses subsequentes. Assim, a supressão de testosterona durará progressivamente mais tempo durante o dia no intervalo inter-fármaco. Como o enantiómero 2S,4R não inibe a sua própria depuração, o período durante o dia em que a produção de testosterona é suprimida não ficará progressivamente mais longo. 68 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Decurso no Tempo da Supressão de Testosterona Após uma Única Dose (200 mg/kg) de Enantiómeros de Cetoconazole em Ratos
Tempo (horas) Níveis de Testosterona (média ± EPM; mnol/L) Veículo 2S,4R (DIO-902) 2R, 4S Racemato 4 3,7 ± 0,7 0,8 ± 0,2 3,4 +0,5 1,6 +0,6 8 8,9 + 1,4 5,9 ± 0,8 8,6 +2,0 8,0 + 1,0 12 5,4 +1,1 3,4 +0,5 5,6 +1,1 4,6 + 0,6 16 5,6 +0,9 3,9 + 0,6 5,5 + 0,9 3,8 + 0,5 20 5,7 + 1,0 5,2 + 0,6 5,2 + 1,1 5,6 + 0,8 24 5,5 ± 0,9 4,4 ± 0,7 6,0 ± 1,0 5,9 + 0,5 3. Actividade Antifúngica.
Num estudo in vitro, tanto o DIO-902 como o 2R,4S-cetoconazole exibiram actividade antifúngica como relatado na Tabela seguinte. Neste estudo, incubaram-se isolados de levedura com cetoconazole racémico, DIO-902 (2S,4R- cetoconazole), 2R,4S-cetoconazole, ou solvente (DMSO) durante 48 horas a 36 ± 1°C, e determinou-se a concentração inibitória mínima (MIC). A MIC foi definida como a menor concentração que inibiu substancialmente o crescimento do organismo (i.e. que causou uma diminuição proeminente superior ou igual a 80% na turbidez em comparação com os controlos).
Actividade antifúngica do DIO-902 Número DSM da Estirpe Organismo MIC (mg/L) Cetoconazole 2R, 4S 2S, 4R (DIO-902) 11948 Candida albicans <0,015 <0,015 <0,015 11944 Candida albicans <0,015 <0,015 <0,015 11949 Candida albicans 0, 125 0,25 0,125 11945 Candida albicans 0, 03 0, 03 0, 03 11943 Candida albicans <0,015 <0,015 <0,015 11225 Candida albicans <0,015 <0,015 <0,015 98-St-007 99 Candida albicans <0,015 <0,015 <0,015 11950 Candida glabrata 0, 25 0,25 0,25 11226 Candida glabrata 0,5 0,5 0,5 11947 Candida guilliermondii 0, 125 0,25 0, 06 11954 Candida kefyr 0, 03 0, 03 0, 03 69 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ Número DSM da Estirpe Organismo MIC (mg/L) Cetoconazole 2R, 4S 2S, 4R (DIO-902) 05784 Candida parapsilosis 0, 03 0, 06 0, 03 11224 Candida parapsilosis <0,015 0, 06 0, 03 11952 Candida tropicalis 4 4 2 11953 Candida tropicalis 0, 06 0, 125 0, 06 11951 Candida tropicalis 0, 125 0, 125 0, 06 11960 Cryptococcus neoformans 0, 125 0, 125 0,125 11959 Cryptococcus neoformans 0, 06 0, 03 0, 03 11956 Issachenkia orientalis 0,25 0,5 0, 25 11958 Issatchenkia orientalis 1 2 1 01333 Saccharomyces cerevisiae 0,25 0,25 0, 25
Embora a actividade antifúngica do enantiómero 2S,4R tenha sido declarada sem provas, estes resultados demonstram pela primeira vez que este enantiómero é surpreendentemente mais eficaz como agente antifúngico do que o racemato e/ou o enantiómero 2R,4S contra uma variedade de fungos, incluindo Issatchenkia orientalis, Issachenkia orientalis, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii e Candida albicans, ou algumas suas estirpes. Numa concretização, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de uma infecção fúngica de um destes fungos ou estirpes de fungos por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica do enantiómero 2S,4R do cetoconazole substancialmente isento do enantiómero 2R,4S. 4. Farmacologia de Segurança
Estudou-se o potencial inibitório do DIO-902 sobre a actividade inibitória de CYP3A. Neste estudo, mostrou-se que o DIO-902 e o enantiómero 2R,4S do cetoconazole têm valores de IC50 que eram comparáveis um com o outro e com o da mistura racémica embora houvesse um pequeno aumento (2X) na IC50 do enantiómero 2S,4R em relação à CYP3A5. 0 DIO-902 (0,005-50 μΜ para CYP3A4 e 0,01-100 μΜ para CYP3A5) foi adicionado a microssomas preparados a partir de fígado humano ou a 3A4 e 3A5 recombinantes. Como controlo positivo e como comparador, 70 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ foram também determinadas as actividades do outro enantiómero (2R,4S) e da mistura racémica. O substrato utilizado nestas experiências foi a quinona, um substrato estabelecido para CYP3A4 e CYP3A5 (Mirghani et al. (2002) . "Enzyme kinetics for the formation of 3-hydroxyquinine and three new metabolites of quinine in vitro; 3-hydroxylation by CYP3A4 is indeed the major metabolic pathway." Drug Metab Dispôs 30(12): 1368-71).
Actividade do DIO-902 Relativamente à Hidroxilação de Quinina
Conjunto de HLM Quinina 160μΜ IC50 μΜ rCYP3A4 Quinina 30μΜ IC5o μΜ rCYP3A5 Quinina 20μΜ ic50 μΜ racemato 0,27 0,12 0, 38 2R, 4S 0,37 0,14 0, 40 2S,4R (DIO-902) 0,29 0,10 0, 71 HLM: microssomas de fígado humano A literatura cientifica relata a actividade inibitória do enantiómero 2S,4R sobre a Inibição do Citocromo P450. Um estudo (Rotstein et al. 1992, supra) avaliou a actividade inibitória dos dois enantiómeros de cetoconazole (2S,4R- e 2R,45-cetoconazole) relativamente à hidroxilação de progesterona, ácido láurico e colesterol que são marcadores para várias enzimas P450. A IC50 do enantiómero 2S,4R foi ligeiramente maior do que a do 2R,4S. A IC50 para a inibição de CYP3A4 (por via da ββ-hidroxilase) foi similar à do cetoconazole racémico como relatado por Swinney, 1990. Especif icamente, a IC50 para a inibição do metabolismo da progesterona-6β-hidroxilase, em microssomas hepáticos de rato foi de 1,4 μΜ. Devido à similar IC50 para inibição de CYP450 3A4 para o enantiómero 2S,4R e o cetoconazole racémico, é de esperar que o potencial para interacções com o metabolismo do fármaco para este dois compostos seja similar. Contudo, como notado adiante e no Exemplo 2, o potencial para o DIO-902 causar uma alteração no perfil farmacocinético de um fármaco administrado através de uma inibição da excreção do fármaco é significativamente reduzido em comparação com o do outro enantiómero.
Em relação à actividade da enzima P450, CYP7A (colesterol-7a-hidroxilase), os resultados, mostrados na 71 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Tabela seguinte, demonstram que a IC5o do enantiómero 2S,4R é aproximadamente 12 vezes superior à IC50 do enantiómero 2R, 4S. A CYP7A é relevante para a questão da interacção do fármaco, pois esta enzima controla a formação de bílis, e assim, a exposição aos fármacos que são normalmente depurados através da bílis pode ser alterada sob condições de formação e escoamento reduzidos de bílis. Mostrou-se que o cetoconazole racémico inibe a formação de bílis através da inibição de CYP7A. Mostrou-se que o cetoconazole racémico reduz o fluxo de bílis e a depuração de metabolitos endógenos (colesterol) e xenobióticos (bromossulfoftaleína) para a bílis (Princen et al. (1986). "Ketoconazole blocks bile acid synthesis in hepatocyte monolayer cultures and in vivo in rat by inhibiting cholesterol 7 alpha-hydroxylase." J Clin Invest 78(4): 1064- 71; Gaeta e Tripodi (1987). "Ketoconazole impairs biliary excretory function in the isolated perfused rat liver." Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 335(6): 697-700). 0 facto de o enantiómero 2S,4R ter um impacto reduzido sobre a farmacocinética de um fármaco (cetoconazole) que é normalmente depurado através da bílis pode dever-se à observação de que a IC50 do enantiómero 2S,4R é aproximadamente 12 vezes superior à IC50 do enantiómero 2R,4S relativamente à CYP7A. Como consequência desta inibição reduzida da depuração do fármaco, o enantiómero 2S,4R diminuirá significativamente o risco de danos hepáticos em comparação com o outro enantiómero ou com a mistura racémica dos dois enantiómeros que constituem o cetoconazole.
Actividade inibitória de P450 dos enantiómeros de cetoconazole (Rotstein et al. 1992, supra)
Substrato Reacção PA50 Associada IC50 (μΜ) 2S, 4R (DIO-902) 2R 4S Progesterona 2a-hidroxilase 2C11 104 84 Progesterona ββ-hidroxilase 3A 1,3 0,79 Progesterona 16oí-hidroxilase 2B1, 2B2, 1A1, 2C11, 3A 84 69 Progesterona 21-hidroxilase 2C6 9, 0 11,2 Ácido Láurico hidroxilase 4A >100 <100 Colesterol 7a-hidroxilase 7A 2,4 0, 195 72 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ 5. Farmacocinética Não Clinica A absorção de DIO-902 (enantiómero 2S,4R) foi estudada durante um estudo de toxicologia de 28 dias no cão. Neste estudo, trataram-se cães oralmente com doses de DIO-902 de 2, 6,5 e 20 mg/kg. Colheram-se amostras de soro após a l.a e a 28.a doses diárias do enantiómero 2S,4R. Para comparação, um grupo de cães recebeu cetoconazole racémico numa dose de 40 mg/kg/dia durante 28 dias. Esta dose foi administrada conforme planeado para os primeiros 9 dias do estudo; contudo, devido à toxicidade, a dose de 40 mg/kg foi descontinuada após o 9.° dia, e os animais deste grupo foram deixados sem tratamento durante os 5 dias seguintes (dias 10 a 14). Começando no dia 15 do estudo e continuando até ao dia 2 8 do estudo, trataram-se os animais com 20 mg/kg de cetoconazole. Os parâmetros toxicocinéticos estão resumidos nas Tabelas que se seguem.
Os niveis plasmáticos nos cães que receberam doses de DIO-902 de 2 mg/kg/dia estavam abaixo do limite de detecção na maioria do perfil de 24 horas. Assim, não pôde ser calculada uma AUC precisa para esta dose. Quando foi calculada a AUC, esta foi baseada nos valores que estavam acima do limite de detecção ao longo do período de tempo de 0 a 12 horas após a toma da dose (veja-se a Tabela adiante). Como tal, a AUC da dose de 2 mg/kg não pode ser comparada com rigor com as dos outros níveis de doses. Os valores de AUC e de Cmax a 2, 6,5 e 20 mg/kg eram comparáveis entre o Dia 1 e o Dia 28 para cada nível de dose de DIO-902, indicando uma acumulação mínima a nula com doses repetidas. Não se observaram diferenças entre os sexos nos animais tratados com DIO-902. Os níveis de Cmax e de AUC em animais tratados com 2 mg/kg ou 6,5 mg/kg de DIO-902 eram aproximadamente proporcionais à dose. Para os níveis de dose de 6,5 e 20 mg/kg, os níveis de AUC e CmaX tiveram aumentos superiores ao aumento da dose. Os valores de Tmax variaram de 1 a 8 horas no Dia 1, e 1 a 12 horas no Dia 28 (veja-se a segunda das duas Tabelas que se seguem).
Para o cetoconazole racémico, os níveis de AUC e de fármaco no plasma no Dia 28 eram notavelmente inferiores aos observados no Dia 1 devido à interrupção da toma da dose e aos reduzidos níveis de dose administrados. Contudo, tanto os valores de AUC como de Cmax tiveram diminuições superiores à 73 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ diminuição da dose do Dia 1 para o Dia 28. Assim, os dados do Dia 1 e do Dia 28 para o cetoconazole racémico não podem ser comparados com rigor. Quando se comparam os dados do Dia 1 para a dose de 40 mg/kg de cetoconazole com os da dose de 20 mg/kg para o DIO-902, os valores de AUC e Cmax nos animais tratados com cetoconazole racémico são aproximadamente duplos dos observados nos animais tratados com 20 mg/kg de DIO-902. No Dia 28, os valores de AUC e Cmax dos animais tratados com 20 mg/kg de cetoconazole racémico eram substancialmente inferiores aos de animais tratados com 20 mg/kg de DIO-902.
Devido às questões discutidas acima com as doses de cetoconazole racémico, para fins de comparação, obtiveram-se dados adicionais para o cetoconazole racémico de outro estudo de toxicidade de 28 dias em cães. Neste estudo, os cães (3/sexo/grupo) foram tratados com doses orais de 2,5, 10 ou 40 mg/kg de cetoconazole racémico numa suspensão em pó ou 2,5, 10 ou 40 mg/kg de cetoconazole racémico numa suspensão em óleo, uma vez por dia durante 28 dias. Colheram-se amostras toxicocinéticas no Dia 1 e durante as Semanas 2 e 4. Para comparação com os dados presentes, os dados do Dia 1 e do Dia 28 estão apresentados a partir da suspensão em pó de cetoconazole administrada (10 e 40 mg/kg). Os dados da suspensão em óleo foram similares aos da suspensão em pó. Os valores de Cmax para o DIO-902 no dia 28 para cães que receberam a dose de 20mg/kg/dia estavam entre 9,94 microg/ml e 9,95 microg/ml (veja-se a segunda das duas Tabelas que se seguem). Para comparação, uma dose de 10 mg/kg de cetoconazole racémico produziu uma Cmax de 7,52 a 9,20 pg/ml (no dia 28) e uma dose de 40 mg/kg conduziu a uma Cmax de 42,78 a 46, 75 pg/ml (no dia 28) . Em contraste com o que se observou com o cetoconazole racémico, é evidente que a AUC e a Cmax para o 2S,4R-cetoconazole (DIO-902) não foram significativamente diferentes no dia 28 em comparação com o dia 1. Notou-se um aumento significativo entre o dia 1 e o dia 28 para o cetoconazole racémico (veja-se a segunda das duas Tabelas que se seguem). Para a Tabela seguinte: *Dias do tratamento. O limite de detecção era de 0,25 pg/ml. a: Dados para o cetoconazole racémico. b: Dados para o cetoconazole racémico. Os valores representam a média de 3 animais. 74 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ Níveis Plasmáticos de Fármaco, do DIO-902 e do Cetoconazole
Racémico, em Cães, Após Doses Orais Únicas e Repetidas Fármaco Dose (mg/kg) Dia ~k Sexo Concentração de fármaco (pg/ml) no momento indicado (horas) 0 1 2 4 8 12 DIO-902 2 1 M <0,25 0,40 0,45 <0,25 <0,25 <0,25 F <0,25 <0,25 0,27 0,28 <0,25 <0,25 2 28 M <0,25 0,66 0,54 0,38 <0,25 <0,25 F <0,25 0,29 0,52 0,30 <0,25 <0,25 6,5 1 M <0,25 1,19 1,62 1,25 0, 41 0, 40 F <0,25 <0,25 0,44 2,32 0,50 <0,25 6,5 28 M <0,25 1,17 1,39 1,54 1,33 0, 88 F <0,25 0,25 1,25 1, 85 1,27 0,34 20 1 M <0,25 7,05 8,30 6, 15 2, 92 6, 74 F <0,25 <0,25 0,65 9, 72 9, 95 5,44 20 28 M 1, 19 9,13 9,78 8,17 5,86 4,25 F 2,88 1,78 2,43 6, 42 9, 83 6, 53 Cetoconazole racémico3 20 28 M <0,25 <0,25 0,28 <0,25 <0,25 <0,25 F <0,25 <0,25 0,27 0,35 0,31 <0,25 40 1 M <0,25 5,60 8,87 10,82 16,63 12,76 F < 0,25 4,29 12,33 20,09 18,33 14,82 Cetoconazole racémico13 10 1 M <0,25 0,38 0,62 1, 18 0,33 <0,25 F <0,25 1,30 1,23 0,59 <0,25 <0,25 10 28 M <0,25 7,53 8,63 6, 20 1, 44 0, 43 F <0,25 7,28 7,21 4,39 0, 85 <0,25 40 1 M <0,25 10,30 14,60 23,09 10,12 6, 70 F <0,25 5,65 5,76 3,30 1, 84 1,55 40 28 M 3, 97 11,90 24,63 32,72 46,75 28,29 F 12,84 12,28 31,55 38,59 40,45 29, 91 75 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Toxicocinética do DIO-902 em Cães Após Doses Orais Únicas e
Repetidas Fármaco Dose (mg/kg) Dias de tratamento Sexo AUC (o-12) (pg.h/mL) Cmax (pg/mL) Gama de Tmax (hora) 2 1 M 2,39* 0,51 1-2 F 2,57* 0, 45 2-4 2 28 M 3,26 0, 68 1-4 F 2,76* 0,75 1-8 6,5 1 M 12,23** 2,00 1-4 DIO-902 F 4,70* 2,57 2-4 6,5 28 M 14,65 2,01 1-8 F 12,86 2,41 2-8 20 1 M 60,59 9, 38 1-4 F 80,63** 14, 66 4-8 20 28 M 80,00 9, 94 2-4 F 77,85 9, 95 8-12 Cetoconazole 40 1 M 142,80 16, 63 8 racémico3 F 185,41 21, 28 4-8 20 28 M 3, 42* 0, 51 1-8 F 4,70* 0, 55 2-8 Cetoconazole 10 1 M 9, 01 1, 43 2-4 racémicob F 6, 73 1, 58 1-8 10 28 M 44,15 9, 20 1-2 F 33,11 7,52 1-2 40 1 M 179,82 23,32 2-4 F 42,94 6, 23 2-12 M 542,28 46, 75 8 F 639,19 42,78 4-8
Para a Tabela anterior, os dados proporcionados na primeira das duas Tabelas anteriores foram utilizados para calcular os valores de AUC e Cmax no primeiro dia de toma da dose e novamente após 28 dias de doses diárias. Os valores representam a média de 3 animais. * n=l, **n=2. a: Dados para cetoconazole racémico. b: Dados para cetoconazole racémico. Os dados de AUC são para 0-24 h. 76 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ 6. Toxicidade de Doses Repetidas de DIO-902 A toxicidade do DIO-902 foi investigada em cães num estudo da dose máxima tolerada (DMT), um estudo de 7 dias, e um estudo de 28 dias em cães. A investigação da DMT e o estudo de 7 dias foram conduzidos como fases separadas de um único estudo.
Num estudo da dose máxima tolerada segundo as BPL, cães
Beagle (2/sexo) foram tratados oralmente (cápsula) com doses crescentes (20, 40, 60 e 80 mg/kg) do enantiómero 2S,4R. Como controlo, tratou-se um conjunto separado de 2 cães machos e 2 fêmeas com veiculo. Trataram-se os animais com cada dose durante três dias antes da subida para a dose superior seguinte. Não houve mortes durante a fase ascendente.
Notaram-se sinais clínicos a 40 mg/kg (vómitos). Com doses superiores notaram-se abanar de cabeça, tremores, salivação, urina colorida e fezes líquidas. A dose de 80 mg/kg foi abandonada por motivos de boa conduta. A ingestão de alimento e o ganho de peso foram reduzidos com todas as doses.
Após o final do estudo da DMT, os 4 animais que foram tratados com veículo foram tratados oralmente (cápsula) com 40 mg/kg do enantiómero durante 7 dias. Não foi incluído grupo de controlo. Todos os animais sobreviveram até ao sacrifício programado. Durante a dose fixa (7 dias a 40 mg/kg/dia), notou-se que um cão estava a ficar magro, e notou-se que um cão tinha lágrimas. Não houve observações pós-dosagem. O consumo de alimento pelos quatro animais foi reduzido e todos os quatro perderam peso ao longo do período dos sete dias do estudo. A análise hematológica sugeriu uma diminuição nos reticulócitos (absoluta e relativa) num cão e uma redução de 20% nos números de glóbulos brancos totais. Os níveis médios de ALT nos cães tratados aumentou menos de duas vezes em comparação com a média determinada antes da dosagem. Não houve alteração significativa em nenhuma das outras medições de enzimas hepáticas. As verificações macroscópicas na necropsia foram limitadas a áreas de irritação GI. Pode ter havido um aumento nos pesos do fígado e dos rins, mas na ausência de um controlo simultâneo, isto não pôde ser concluído com confiança. 77 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
Num estudo de 28 dias segundo as BPL, cães beagle (3/sexo/grupo) receberam diariamente doses orais de enantiómero 2S,4R de 0 (placebo), 2, 6,5 ou 20 mg/kg. Foi incluído um grupo de controlo separado (3/sexo) que foi tratado oralmente com cetoconazole racémico numa dose inicial de 40 mg/kg/dia. A 40 mg/kg de cetoconazole racémico, perdas significativas de peso corporal (até 17,3%) levaram à cessação da toma da dose após 9 dias. Retirou-se o fármaco aos cães deste grupo (3/sexo) durante 6 dias e depois reiniciou-se a 20 mg/kg/dia. O perfil toxicocinético aos 28 dias indicou que a Cmax do cetoconazole racémico no dia 28 era inferior a 5% da determinada no dia 1. Assim, para comparação de dados, este grupo não pode ser utilizado com confiança como comparador. A menos que indicado em contrário adiante, todas as referências posteriores a fármacos e doses neste estudo referir-se-ão ao enantiómero 2S,4R individual.
Os dados toxicocinéticos indicaram que o DIO-902 era absorvido sistemicamente. Ao nível de dose de 2 mg/kg de DIO-902, os níveis plasmáticos de fármaco eram inferiores ao limite de detecção em muitos dos pontos temporais entre 1 e 12 horas após a toma da dose. Assim, calculou-se a AUC utilizando dados de pontos temporais onde os níveis plasmáticos de fármaco estavam acima do limite de detecção. Para cada dose, não se observaram diferenças entre os sexos nem ocorreu acumulação ao longo dos 28 dias de toma da dose.
Os cães que receberam DIO-902 a 20 mg/kg/dia ingeriram aproximadamente menos 25-35% de alimento do que os do grupo de controlo com placebo. Os cães que receberam 20 mg/kg/dia ganharam 0,25 kg (machos) e 0,14 kg (fêmeas) em comparação com os cães tratados com placebo que ganharam 1,1 kg (machos) e 0,9 kg (fêmeas) de peso corporal. As tendências indicam que a maioria dos efeitos no peso corporal eram nas primeiras duas
semanas do estudo e que no final do estudo os cães que receberam a dose de 20 mg/kg/dia ganhavam peso a uma velocidade similar aos do grupo de controlo com placebo . A ingestão de alimento também aumentou no grupo de 20 mg/kg/dia embora ainda abaixo do grupo de controlo com placebo. Com as doses intermédias não houve efeitos óbvios sobre a ingestão de alimento ou o ganho de peso. 78 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ Não houve efeitos mensuráveis do DIO-902 nestas doses sobre nenhum dos parâmetros oftalmológicos ou electrocardiográficos que foram medidos. Especificamente, nos cães tratados com DIO-902 a 20 mg/kg/dia, não houve prolongamento óbvio de QTc. Não se notaram alterações hematológicas. Não houve alteração nas análises da urina. A única alteração em medições da química sérica foi uma redução no colesterol. Havia tendências de diminuição nos pesos dos rins nos cães fêmea e tendências de um aumento nos pesos relativos (mas não nos absolutos) do fígado e das supra-renais em machos e fêmeas. Não houve observações microscópicas notáveis em nenhuma das doses. 7. Outros Testes de Toxicidade Não foram conduzidos estudos de toxicologia reprodutivos com o DIO-902; contudo, a toxicidade reprodutiva do cetoconazole racémico foi extensamente investigada e estudada.
Verificou-se que o DIO-902 é negativo para genotoxicidade no ensaio de Ames e no ensaio do linfoma de ratinho. No ensaio de Ames, testou-se o DIO-902 em relação a indução de mutação em cinco estirpes diferentes que requerem histidina de Salmonella typhimurium. A exposição ao DIO-902 não produziu aumento relacionado com a dose e repetível nos números de revertentes. No ensaio do linfoma, o DIO-902 (com e sem activação S-9) foi estudado em relação à indução de mutações no locus da timidina-quinase em células de linfoma de ratinho L5178Y. 0 DIO-902 não induziu reprodutivelmente ou significativamente mutação no locus TK em três experiências independentes na ausência de S-9 nem em duas experiências independentes na presença de S-9 quando testado até doses tóxicas. Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com o DIO-902. Verificou-se que o cetoconazole racémico não é carcinogénico (SBA para NDA 18-533).
Espera-se que a administração do enantiómero 2S,4R substancialmente isento do enantiómero 2R,4S reduza o risco de reacções hepáticas por vezes observadas após a administração de cetoconazole racémico (Stricker et al. (1986). 79 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ "Ketoconazole-associated hepatic injury. A clinicopathological study of 55 cases." J Hepatol 3(3): 399-406; Lake-Bakaar et al. (1987). "Hepatic reactions associated with ketoconazole in the United Kingdom." Br Med J (Clin Res Ed) 294(6569): 419-22; Van Cauteren et ai. (1990). "Safety aspects of oral antifungal agents." Br J Clin Pract Suppl 71: 47-9; e Rodriguez e Acosta (1997). "Metabolism of ketoconazole and deacetylated ketoconazole by rat hepatic microsomes and flavin-containing monooxygenases." Drug Metab Dispôs 25(6) : 772-7) . As reacções hepáticas induzidas pelo cetoconazole são usualmente descritas como idiossincráticas (Strickeret al. 1986, supra) o que implica que o(s) mecanismo (s) subjacente(s) não são conhecidos. Foi demonstrado que o cetoconazole racémico inibe a formação de bilis em ratos através da inibição de CYP7A (Princen et al. 1986, supra). Mostrou-se que o cetoconazole racémico inibe a CYP7A humana (Rotsteinet al. 1992, supra), reduz a sintese de ácido biliar por hepatócitos humanos (Princen et al. 1986, supra), e inibe a produção de ácido biliar (Miettinen 1988, supra) em pacientes tratados. Cremos que um componente chave da hepatotoxicidade induzida pelo cetoconazole é a inibição de CYP7A. Como o DIO-902 tem uma IC50 12X superior relativa à CYP7A (IC50 = 2,4 μΜ) à do outro enantiómero 2R,4S (IC50 = 0,195 μΜ) e não sofre o aumento dependente do tempo na concentração de fármaco observado para o racemato, o DIO-902 estará associado a uma significativamente menor incidência de reacções hepáticas. Os dois efeitos deverão ser interactivos; ou seja, o racemato irá acumular-se mais do que o DIO-902, e a maior acumulação de fármaco do racemato conduzirá a um ainda maior efeito inibitório relativo sobre a CYP7A do que é inferido dos ensaios isentos de células. As concentrações de fármaco relevantes atingidas em seres humanos, os níveis relativos no plasma dos dois enantiómeros e os valores relativos da IC50, são consistentes com esta expectativa. E. Farmacocinética do DIO-902 em Seres Humanos
Ainda não foram conduzidos ensaios clínicos com DIO-902. Contudo, o perfil farmacocinético dos enantiómeros individuais após a primeira e a quinta doses de 200 mg de cetoconazole racémico (doses dadas de doze em doze horas) foi apresentado na forma de póster (Gerber (2003). "Stereoselective 80 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ pharmacokinetics (ΡΚ) of oral ketoconazole (K) in healthy subjects." Póster ACAAF). Os dados farmacocinéticos estão resumidos na Tabela seguinte. A exposição a DIO-902, enantiómero 2S,4R, é aproximadamente 2,5 vezes a do enantiómero 2R,4S. Não é claro se isto resulta de uma diferença na biodisponibilidade ou na depuração. Após cinco doses, a AUC e a Cmax aumentam para ambos os enantiómeros. Como a exposição ao enantiómero 2R,4S pode alterar a depuração de ambos os enantiómeros 2S,4R e 2R,4S, este resultado não está necessariamente em variância com os dados farmacocinéticos obtidos dos resultados pré-clinicos obtidos em cães que receberam doses de DIO-902, o enantiómero individual.
Dados Farmacocinéticos (Gerber 2003, supra)
Após a primeira dose Após a quinta dose DIO-902; 2S, 4R 2R, 4S DIO-902; 2S, 4R 2R, 4S AUC 0-12 (pg*min/mL) 302 +/- 38 820+/- 142 538 +/- 74 1543 +/- 231 1½(minutos) 133 +/- 14 <£> + \ 1 co 217 +/- 30 158 +/- 19 Cmax P-Çf/mL 1,06 + /- 0,13 3,4 +/- 0,44 1,53 +/- 0,19 4,77 +/- 0,55 F. Reacções Idiossincráticas do Fígado em Seres Humanos
As reacções idiossincráticas do fígado ao cetoconazole racémico foram descritas (Stricker et al. 1986, supra). A descrição destas respostas como sendo idiossincráticas implica que não existe um entendimento claro do(s) mecanismo(s). Qualquer explicação mecanística coerente deverá abranger o aumento assintomático das enzimas hepáticas que ocorre num período de tempo curto em 1-10% dos pacientes tratados após a primeira exposição, assim como a relativamente infrequente incidência de respostas mais graves. Não existem evidências consistentes que liguem o cetoconazole a mecanismos imunomediados.
Embora não tenha sido descrita qualquer relação entre a dose e a hepatotoxicidade em seres humanos, existe uma clara correlação entre a AUC e os danos no fígado em coelhos (Ma et al. (2003). "Hepatotoxicity and toxicokinetics of ketoconazole in rabbits." Acta Pharmacol Sín 24(8): 778-82). Estes autores 81 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ relataram que, em coelhos, 40 mg/kg de cetoconazole induziram alterações morfológicas em hepatócitos e um aumento nas enzimas séricas do figado. Esta dose é comparável à dose mais elevada testada num estudo de um ano no cão. A hepatoxicidade aguda in vitro foi estudada por outros investigadores (Rodriguez e Acosta 1997, supra, e Rodriguez e Acosta (1997). "N-deacetyl ketoconazole-induced hepatotoxicity in a primary culture system of rat hepatocytes." Toxicology 117(2-3): 123-31) . Nestes estudos, cultivaram-se hepatócitos de rato na presença de doses crescentes de cetoconazole (até 200 microM) durante tempos que variaram de 0,5 horas a 4 horas. Estes autores verificaram que havia uma componente da dose e uma do tempo para a libertação de lactato-desidrogenase (LDH). Para o tempo de exposição mais longo estudado (quatro horas), não houve efeito detectável do cetoconazole em concentrações inferiores a 75 microM (39 pg/mL). Há também uma sugestão, a partir de modelos animais pré-clínicos, de que os metabolitos do cetoconazole (especificamente cetoconazole desacetilado (DAK)) são mais potentes inibidores mitocondriais do que o cetoconazole (Rodriquez e Acosta (1996) . "Inhibition of mitochondrial function in isolated rat liver mitochondria by azole antifungals." J Biochem Toxicol 11(3): 127-31). A IC50 in vitro para a inibição por DAK da succinato-desidrogenase é de 350 microM (em comparação com a Cmax de cetoconazole não metabolizado de 12,3 microM após uma dose de 400 mg em seres humanos (Huang et ai. (1986). "Pharmacokinetics and dose proportionality of ketoconazole in normal volunteers." Antimicrob Agentes Chemother 30(2): 206-10) É possível que estes efeitos e efeitos directos relacionados do cetoconazole (e dos metabolitos) possam conduzir a uma reacção idiossincrática se houvessem pacientes que fossem significativamente mais susceptíveis do que a população em geral. 0 material aqui proporcionado e no Exemplo 2 indica que um componente chave da hepatotoxicidade induzida pelo cetoconazole é a inibição de CYP7A. Como o DIO-902 tem uma IC50 12X superior relativamente à CYP7A (IC50 = 2,4 microM) à do outro enantiómero 2R,4S (IC50 = 0,195 microM) (Rotstein et al. 1992, supra) e não sofre o aumento dependente do tempo na concentração de fármaco observado para o racemato, o DIO-902 estará associado a uma significativamente menor incidência de reacções hepáticas. Como notado acima, os dois efeitos serão 82 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ interactivos; ou seja, o racemato irá acumular-se mais que o DIO-902 e a maior acumulação de fármaco do racemato conduzirá a um efeito inibitório relativo ainda maior sobre a CYP7A do que é inferido dos ensaios isentos de células. A inibição de CYP7A pelo cetoconazole racémico pode causar uma reacção hepática indirectamente através da síntese reduzida de ácido biliar e da consequente redução no fluxo biliar e aumento em metabolitos potencialmente tóxicos. 0 cetoconazole pode ainda exacerbar este processo aumentando directamente o nível de oxiesteróis potencialmente hepatotóxicos. 0 cetoconazole racémico inibe a formação de bílis em ratos através da inibição de CYP7A (Princen et al. 1986, supra) (a síntese de bílis é bloqueada quando é utilizado colesterol como substrato mas não quando é utilizado 7cc-colesterol como substrato) . A inibição da síntese de ácido biliar pelo cetoconazole é um efeito directo sobre os hepatócitos (Whiting et al. (1989). "Bile acid synthesis and secretion by rabbit hepatocytes in primary monolayer culture: comparation with rat hepatocytes." Biochim Biophys Acta 1001(2) : 176-84) . 0 fluxo biliar é também reduzido pelo cetoconazole e a depuração de metabolitos endógenos (colesterol) (Princen et al. 1986, supra) e xenobióticos ((bromossulfoftaleína (Gaeta e Tripodi 1987, supra)) para a bílis é reduzida. Como o cetoconazole é excretado para a bílis, antecipa-se que o cetoconazole possa inibir a sua própria depuração e conduzir a concentrações plasmáticas aumentadas. Este aumento na concentração de fármaco foi notado em seres humanos e em cães. 0 facto de a inibição de CYP7A causar colestase funcional (síntese de ácido biliar e fluxo biliar reduzidos) é consistente com o reconhecimento de que a CYP7A constitui o passo limitante da velocidade na síntese de ácido biliar, e a síntese de ácido biliar parece ser limitante da velocidade para o fluxo biliar. Em seres humanos, a ausência genética de CYP7A funcional causa uma profunda diminuição nos ácidos biliares fecais (Pullinger et al. 2002, supra) e em ratinhos, a ausência genética de CYP7A pode causar colestase (Arnon et al. (1998). "Cholesterol 7-hydroxylase knockout mouse: a model for monohydroxy bile acid-related neonatal cholestasis." Gastroenterology 115(5): 1223-8). 83 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ A relação entre a inibição de CYP7A, a colestase e os danos no fígado é também consistente com outros modelos de roedores que não utilizam cetoconazole como ferramenta experimental. Assim, a colestase induzida por etinilestradiol em ratos correlaciona-se com uma supressão de fluxo biliar, teor de ácidos biliares no fígado e teor de colesterol no fígado. 0 epomediol previne a colestase induzida por etinilestradiol e produz significativas (embora pequenas) reversões nestas três medidas. A actividade de CYP7A foi suprimida pelo etinilestradiol e voltou ao normal com epomediol (Cuevas et al. (2001) . "Effect of epomediol on ethinyloestradiol-induced changes in bile acid and cholesterol metabolism in rats." Clin Exp Pharmacol Physiol 28(8) : 637- 42). O cetoconazole inibe a CYP7A microssómica humana, reduz a síntese de ácido biliar por hepatócitos humanos (Princen et al. 1986, supra) e inibe a produção de ácido biliar (Miettinen 1988, supra) em pacientes tratados. A colestase funcional pode causar subsequentes danos hepáticos através da depuração reduzida de metabolitos endógenos como os oxiesteróis (adiante) e a bilirrubina e através da depuração reduzida de metabolitos exógenos como o cetoconazole.
Em adição ao mais amplo impacto da inibição de CYP7A mediada pelo cetoconazole notada acima, pode haver um efeito mais específico através da depuração diminuída de oxiesteróis. Os oxiesteróis (esteróis hidroxilados) são formados como precursores do colesterol ou por via da subsequente hidroxilação do colesterol. Podem ser removidos do fígado por conversão em ácidos biliares ou solubilizados na bílis. A mais abundante enzima humana capaz de iniciar a conversão de oxiesteróis em ácidos biliares é a CYP7A (Norlin et ai. (2000) . "Oxysterol 7 alpha-hydroxylase activity by cholesterol 7 alpha-hydroxylase (CYP7A)." J Blol Chem 275(44): 34046-53), e, como notado acima, o cetoconazole pode inibir esta enzima assim como aumentar os níveis de alguns oxiesteróis (Miettinen 1988, supra) . Se a conversão falhar ou o fluxo biliar falhar, os oxiesteróis podem acumular-se e podem ocorrer danos no fígado. Os oxiesteróis são citotóxicos para uma variedade de tipos de células incluindo linhas de células de hepatoma (Hietter et al. (1984) . "Antagonist action of cholesterol towards the toxicity of hydroxysterols on cultured hepatoma cells." Biochem Biophys Res Commun 120(2): 657-64; Leighton et 84 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ al. (1991). "Activation of the silent endogenous cholesterol-7-alpha-hydroxylase gene in rat hepatoma cells: a new complementation group having resistance to 25-hydroxycholesterol." Mol Cell Biol 11(4): 2049-56/ 0'Callaghan et al. 1999). "Oxysterol-induced cell death in U937 and HepG2 cells at reduced and normal serum concentrations." Eur J Nutr 38(6) : 255-62) . Mais especificamente, um estudo relatou que células de hepatoma de rato H35 morrem na presença do oxiesterol 25-hidroxicolesterol e que pode ocorrer resistência ao 25-hidroxicolesterol pela expressão de CYP7 humana. O cetoconazole ab-roga esta resistência mediada por CYP7 (Leighton et al.1991, supra). A grandeza da diminuição na síntese de ácido biliar e o aumento nos oxiesteróis após inibição de CYP7A mediada por cetoconazole, dependerão do nível de CYP7B (oxiesterol-7-alfa-hidroxilase). Como a CYP7B está sob controlo genético e fisiológico (Ren et al. (2003) . "Regulation of oxysterol 7alpha-hydroxylase (CYP7B1) in the rat." Metabolism 52(5): 636-42; Jakobsson et al. (2004) . "A functional C-G polymorphism in the CYP7B1 promotor region and its different distribution in Orientais and Caucasians." Pharmacogenomics J 4(4): 245-50), é provável que haja um espectro de actividades numa população humana, e será de esperar que, em alguma proporção dos pacientes tratados com cetoconazole, o nível de CYP7B será insuficiente para compensar a supressão da CYP7A mediada pelo cetoconazole. Sabe-se que uma insuficiente CYP7B pode causar danos no fígado se a actividade da CYP7A for significativamente reduzida. No limite desta insuficiência, uma completa ausência de CYP7B pode ser fatal. Assim, um estudo relatou os danos fatais no fígado que se desenvolveram num bebé que não tinha uma cópia funcional de CYP7B. Foi sugerido que os danos no fígado ocorriam como efeito tóxico directo assim como da inibição da formação de ácidos biliares e, possivelmente, de uma indução de stress oxidativo. Os oxiesteróis que se acumulam não podem ser adicionalmente metabolizados pela CYP7A pois esta enzima não é expressa em bebés (Setchell et al. (1998). "Identification of a new inborn error in bile acid synthesis: mutation of the oxysterol 7alpha-hydroxylase gene causes severe neonatal liver disease." J Clin Invest 102(9): 1690-703). 85 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ
As observações efectuadas em pacientes humanos tratados com cetoconazole requerem uma explicação sobre o porquê de apenas um subconjunto de pacientes desenvolver um aumento moderado transiente das enzimas séricas do fiqado e um subconjunto ainda mais pequeno desenvolver uma reacção mais grave. É possível que, na primeira exposição ao cetoconazole, a CYP7A seja inibida, a formação de bílis e o fluxo biliar sejam reduzidos e os oxiesteróis e outros metabolitos potencialmente tóxicos se comecem a acumular. Na maioria dos pacientes, a CYP7B é expressa em níveis suficientes ou é induzida de modo suficientemente rápido para que não sejam detectáveis danos no fígado. Foi demonstrado que na completa ausência de CYP7A a via alternativa para a síntese de ácido biliar é supra-regulada (Pullinger et al.2002, supra). Neste modelo, em aproximadamente 1% - 10% dos indivíduos, a CYP7B é expressa em níveis menores e/ou a indução de CYP7B é retardada e, em consequência, ocorrem danos menores no fígado. Contudo, a CYP7B será então supra-regulada, os danos são limitados e resolvem-se mesmo com exposição continuada ao cetoconazole. Num pequeno número de pacientes, a indução de CYP7B pode ser insuficiente para compensar a inibição de CYP7A, e ocorrem danos mais graves no fígado. Em pacientes particularmente susceptíveis, a inibição de CYP7A mediada pelo cetoconazole conduz a acumulação de cetoconazole e concentrações de fármaco que são suficientemente elevadas para iniciar toxicidades directas. É importante notar que apesar de o cetoconazole ser um fármaco antifúngico importante, disponível comercialmente, e das reacções hepáticas causadas pelo cetoconazole puderem ser fatais, não existem relatórios na literatura de nenhuma evidência que ligue directamente o cetoconazole a reacções hepáticas através de uma inibição de CYP7A, e não existem relatórios na literatura que sugiram que o enantiómero 2S,4R pudesse ser o fármaco mais seguro com base na inferior IC50 deste enantiómero relativamente à CYP7A. A Patente U.S. 6,040,307 descreve um método para determinar se um fármaco pode induzir hepatotoxicidade que utiliza microssomas hepáticos derivados de tecido congelado. Contudo, a hepatoxicidade apenas pode ser medida utilizando hepatócitos de fígados intactos, preferivelmente num animal vivo. 86 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ Ο material aqui proporcionado e no Exemplo 3 proporciona um mecanismo internamente consistente para as reacções hepáticas causadas pelo cetoconazole racémico. Como o DIO-902 tem uma IC50 12 vezes inferior relativamente à CYP7A à do enantiómero 2R,4S, os pacientes tratados com DIO-902 terão uma incidência significativamente inferior de reacções hepáticas. As concentrações relevantes de fármaco atingidas em seres humanos, os níveis relativos no plasma dos dois enantiómeros e os valores relativos de IC50, são consistentes com esta possibilidade. Obteve-se o perfil farmacocinético para os dois enantiómeros após cinco doses BID de 200 mg do racemato. Para o enantiómero 2R,4S, a IC50 relativa à CYP7A é de 0,195 microM, e se a concentração intra-hepática do fármaco for aproximadamente 20% da concentração plasmática total do fármaco (Venkatakrishnan et al. (2000). "Effects of the antifungal agents on oxidative drug metabolism: clinicai relevance." Clin Pharmacokinet 38(2): 111-80), então o enantiómero terá que atingir uma concentração plasmática total de aproximadamente 1 microM (aproximadamente 0,5 microg/mL) para inibir eficazmente a CYP7A intra-hepática. Esta está dentro das concentrações deste enantiómero que se seguem a uma dose de 200 mg do racemato. Em contraste, o DIO-902 tem uma IC50 de 2,4 microM. Assim, assumindo uma similar disponibilidade do fármaco, a concentração plasmática total requerida para o DIO-902 inibir significativamente a CYP7A seria de 12 microM (aproximadamente 6,3 microg/mL). Mesmo com a significativamente maior exposição para o DIO-902, a Cmax deste enantiómero é apenas de 65% deste nível, e assim, é improvável que a CYP7A seja inibida pelo DIO-902 nestas doses. G. Estudo Clinico do DIO-902
Pode ser conduzido um ensaio de Fase 1 em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para investigar a segurança e a tolerabilidade do DIO-902. É proporcionada adiante uma sinopse de um tal ensaio. Este ensaio seria o primeiro estudo clínico em seres humanos do enantiómero 2S,4R do cetoconazole administrado substancialmente isento do enantiómero 2R, 4S. O objectivo primário consiste em avaliar a segurança e a tolerabilidade de 14 doses diárias do enantiómero 2S,4R em indivíduos com diabetes tipo 2. Os objectivos secundários são determinar o perfil farmacocinético (PK) no plasma do enantiómero 2S,4R após uma dose única e após catorze doses 87 ΕΡ 1 853 266/ΡΤ diárias. Em adição, é medida a actividade farmacodinâmica de catorze doses diárias do enantiómero 2S,4R, como reflectido por alterações na pressão sanguínea, no colesterol, no cortisol plasmático e salivar, na globulina de ligação ao cortisol, medições de controlo glicémico (frutosamina, monitorização contínua da glucose, níveis de insulina e glucose sanguínea em jejum) e ácido gordos livres no plasma.
Estudaram-se sete (7) grupos de doses. São arrolados seis indivíduos em cada grupo de dose. Os grupos de doses são os seguintes:
Cetoconazole 400 mg po QD enantiómero 2S,4R 200 mg po QD enantiómero 2S,4R 400 mg po QD enantiómero 2S,4R 600 mg po QD enantiómero 2S,4R 800 mg po QD enantiómero 2S,4R 400 mg po BID Placebo po QD A dose de cetoconazole é baseada na dose máxima recomendada no rótulo do produto para uso em infecções fúngicas. Os niveis de dose do enantiómero 2S,4R a estudar são baseados no conhecimento de gue 50% do cetoconazole racémico é enantiómero 2S,4R, na extensa experiência clínica com cetoconazole racémico em doses significativamente superiores às recomendadas no rótulo do fármaco, nos perfis toxicocinéticos do cetoconazole racémico e do enantiómero 2S, 4R em cães, e num estudo de toxicologia de 28 dias do enantiómero 2S,4R em cães. O enantiómero 2S,4R e o cetoconazole racémico são fornecidos na forma de comprimidos de 200 mg para administração oral. São também fornecidos comprimidos de placebo correspondentes aos comprimidos do enantiómero 2S,4R e aos comprimidos do cetoconazole racémico.
Todas as publicações e documentos de patente (patentes, pedidos de patente publicados e pedidos de patente não publicados) aqui citados são aqui incorporados por referência como se cada uma destas publicações ou documentos fosse específica e individualmente indicado como aqui incorporado por referência.
Lisboa, 2012-01-12
Claims (19)
- ΕΡ 1 853 266/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Composição contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em que o teor total de cetoconazole da composição é constituído por pelo menos 80% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole, para utilização num método de tratamento, retardamento do início, ou redução do risco de desenvolvimento de uma doença ou condição associadas com níveis ou actividade de cortisol elevados, sem acumulação significativa de fármaco no indivíduo a quem o enantiómero 2S,4R do cetoconazole é administrado, em que a referida doença ou condição é seleccionada entre hiperglicemia, diabetes, hiperinsulinemia, hipertensão, resistência a insulina, diabetes mellitus tipo 2, Síndrome Metabólica, obesidade, aterosclerose, baixa tolerância à glucose, desordens lipídicas, restenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, retinopatia, nefropatia e neuropatia.
- 2. Composição da reivindicação 1, em que a referida obesidade é obesidade visceral ou centrípeta.
- 3. Composição da reivindicação 1, em que a referida desordem lipídica é seleccionada do grupo que consiste em dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo e LDL elevado.
- 4. Composição de qualquer reivindicação precedente em que um composto seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de DPP-IV; (b) sensibilizadores à insulina seleccionados do grupo que consiste em (i) agonistas de PPAR e (ii) biguanidas; (c) insulina e análogos e miméticos de insulina; (d) sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; (e) inibidores de α-glucosidase; (f) antagonistas do receptor de glucagon; (g) GLP-1, análogos e miméticos de GLP-1, e agonistas do receptor de GLP-1; (h) GIP, análogos e miméticos de GIP, e agonistas do receptor de GIP; (i) PACAP, análogos e miméticos de PACAP, e agonistas do receptor 3 de PACAP; (j) agentes de diminuição do colesterol seleccionados do grupo que consiste em (i) inibidores de HMG-CoA-redutase, (ii) sequestrantes, (i i i) álcool nicotinílico, ácido nicotínico e seus sais, (iv) agonistas de PPARa, (v) agonistas duplos de PPARa/γ, (vi) inibidores da absorção de colesterol, ΕΡ 1 853 266/ΡΤ 2/5 (vii) inibidores de acil-CoA:colesterol-aciltransferase, e (viii) antioxidantes; (k) agonistas de PPARõ; (1) compostos anti-obesidade; (m) um inibidor transportador ileal de ácido biliar (n) agentes anti-inflamatórios excluindo os glucocorticóides; e (o) inibidores de proteína-tirosina-fosfatase-ΙΒ (PTP-1B), é administrado simultaneamente ou sequencialmente com o enantiómero.
- 5. Produto contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em que o teor total de cetoconazole do produto é constituído por pelo menos 80% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole e um composto seleccionado do grupo que consiste em: (a) inibidores de DPP-IV; (b) sensibilizadores à insulina seleccionados do grupo que consiste em (i) agonistas de PPAR e (ii) biguanidas; (c) insulina e análogos e miméticos de insulina; (d) sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; (e) inibidores de α-glucosidase; (f) antagonistas do receptor de glucagon; (g) GLP-1, análogos e miméticos de GLP-1, e agonistas do receptor de GLP-1; (h) GIP, análogos e miméticos de GIP, e agonistas do receptor de GIP; (i) PACAP, análogos e miméticos de PACAP, e agonistas do receptor 3 de PACAP; (j) agentes de diminuição do colesterol seleccionados do grupo que consiste em (i) inibidores de HMG-CoA-redutase, (ii) sequestrantes, (iii) álcool nicotinílico, ácido nicotínico e seus sais, (iv) agonistas de PPARa, (v) agonistas duplos de PPARa/γ, (vi) inibidores da absorção de colesterol, (vii) inibidores de acil-CoA: colesterol-aciltransferase, e (viii) antioxidantes; (k) agonistas de PPARõ; (1) compostos anti-obesidade; (m) um inibidor transportador ileal de ácido biliar (n) agentes anti-inflamatórios excluindo os glucocorticóides; e (o) inibidores de proteína-tirosina-fosfatase-ΙΒ (PTP-1B), na forma de uma preparação combinada para administração simultânea ou sequencial a um indivíduo para utilização num método de tratamento, retardamento do início, ou redução do risco de desenvolvimento de uma doença ou condição, como definido em qualquer das reivindicações 1 a 3.
- 6. Composição da reivindicação 4 ou produto da reivindicação 5, em que a composição ou o produto são para o tratamento de uma doença ou condição seleccionadas do grupo que consiste em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos ΕΡ 1 853 266/ΡΤ 3/5 níveis de HDL, elevados níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e o referido composto é um inibidor de HMG-CoA-redutase.
- 7. Composição da reivindicação 4 ou produto da reivindicação 5 em que a composição ou o produto são para o retardamento do início ou para a redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose num paciente humano e o referido composto é um inibidor de HMG-CoA-redutase.
- 8. Composição ou produto das reivindicações 6 ou 7, em que o inibidor de HMG-CoA-redutase é uma estatina.
- 9. Composição ou produto da reivindicação 8, em que a estatina é seleccionada do grupo que consiste em lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, itavastatina, ZD-4522 e rivastatina.
- 10. Composição ou produto das reivindicações 8 ou 9 em que a composição ou o produto são para o retardamento do início ou redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose num paciente humano, em que o referido produto compreende adicionalmente um inibidor da absorção de colesterol, ou é também administrado um inibidor da absorção de colesterol.
- 11. Composição ou produto da reivindicação 10, em que o inibidor da absorção de colesterol é a ezetimiba.
- 12. Composição da reivindicação 4 ou produto da reivindicação 5, em que a composição ou o produto são para a redução do risco de desenvolvimento de uma condição seleccionada do grupo que consiste em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, elevados níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, ou as sequelas destas condições, e o referido composto é um inibidor de HMG-CoA-redutase.
- 13. Composição contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em que o teor total de cetoconazole da composição é constituído por pelo menos 80% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole, para utilização num método de tratamento de depressão, síndrome de Cushing, glaucoma, icto, deficiência ΕΡ 1 853 266/ΡΤ 4/5 cognitiva, demência, secreção diminuída de insulina, pressão intra-ocular elevada, insuficiência renal ou doença cardiovascular prematura sem acumulação significativa de fármaco no indivíduo a quem o enantiómero 2S,4R do cetoconazole é administrado.
- 14. Composição contendo o enantiómero 2S,4R do cetoconazole em que o teor total de cetoconazole da composição é constituído por pelo menos 80% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole, para utilização num método de redução dos níveis de cortisol num paciente diagnosticado com uma condição caracterizada por níveis elevados de cortisol, sem acumulação significativa de fármaco no paciente, o referido método compreendendo proporcionar ao paciente uma exposição constante a l-acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-[(lH-imidazol-1- il)metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]piperazina, ao longo de um período de pelo menos 14 dias, opcionalmente pelo menos 28 dias, em que a referida exposição diária constante é proporcionada pela administração de uma dose diária constante do enantiómero 2S,4R, em que a condição é hiperglicemia, diabetes ou resistência a insulina, e o paciente não está em tratamento para uma infecção fúngica.
- 15. Composição da reivindicação 14 em que o período de pelo menos 14 ou pelo menos 28 dias se inicia no Dia 1, e a l-acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]piperazina não foi administrada ao paciente pelo menos nos 28 dias, opcionalmente 6 meses, anteriores ao Dia 1.
- 16. Composição ou produto de qualquer uma das reivindicações 1 a 15 em que o teor total de cetoconazole da composição ou produto é constituído por pelo menos 90% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole.
- 17. Composição ou produto da reivindicação 16 em que o teor total de cetoconazole da composição ou do produto é constituído por pelo menos 99% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole.
- 18. Composição ou produto da reivindicação 17 em que o teor total de cetoconazole da composição ou do produto é ΕΡ 1 853 266/ΡΤ 5/5 constituído por pelo menos 99,5% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole.
- 19. Composição ou produto da reivindicação 18 em que o teor total de cetoconazole da composição ou do produto é constituído por pelo menos 99% do enantiómero 2S,4R do cetoconazole. Lisboa, 2012-01-12
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