CZ20002657A3 - Deriváty cyklobutenu, jejich příprava a jejich terapeutické použití - Google Patents

Deriváty cyklobutenu, jejich příprava a jejich terapeutické použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20002657A3
CZ20002657A3 CZ20002657A CZ20002657A CZ20002657A3 CZ 20002657 A3 CZ20002657 A3 CZ 20002657A3 CZ 20002657 A CZ20002657 A CZ 20002657A CZ 20002657 A CZ20002657 A CZ 20002657A CZ 20002657 A3 CZ20002657 A3 CZ 20002657A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aryl
substituted
substituents
methyl
phenylamino
Prior art date
Application number
CZ20002657A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290178B6 (cs
Inventor
Hitoshi Kurata
Takafumi Kohama
Keita Kono
Ken Kitayama
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ20002657A3 publication Critical patent/CZ20002657A3/cs
Publication of CZ290178B6 publication Critical patent/CZ290178B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C211/50—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton with at least two amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/16—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Deriváty cyklobutenu, jejich příprava a jejich terapeutické použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká série nových derivátů cyklobutenu, které mají vynikající inhibiční aktivitu proti přenašeči žlučových kyselin v ileu.
Dosavadní stav techniky
Hyperlipémie je jedním ze tří rizikových faktorů způsobujících ischemickou chorobu srdeční. Všeobecně se předpokládá, že zejména vhodné je pro léčení nebo prevenci ischemické choroby srdeční snížení vysoké hladiny cholesterolu v krvi. Komerčně dostupná léčiva· pro hyperlipémii v současnosti zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktasy a aniontově výměnné pryskyřice a jsou používána pro léčení nebo prevenci hyperlipémie nebo arteriosklerosy [Am. J. Cardiol., 76, 899-905 (1995)].
Inhibitory HMG-CoA reduktasy neinhibují pouze syntézu cholesterolu, ale také zvýšení množství LDL (lipoprotein o nízké hustotě) receptorů v játrech, které zvyšují absorpci krevního cholesterolu a urychlují jeho vylučování do žluči [Science, 232, 34 (1986)]. Protože jsou tyto sloučeniny všeobecně považovány za užitečné a bezpečné, používají se pro velké množství pacientů.
Aniontově výměnné pryskyřice, na druhou stranu absorbují žlučovou kyselinu, čímž narušují reabsorpci žlučové kyseliny ve vnitřnostech, a tak podporují přeměnu cholesterolu na žlučovou kyselinu v játrech, což je mechanismus, kterým lze cholesterol odstranit z krve'. Celkovým výsledkem je účinné snížení množství cholesterolu v krvi [N. Engl. J. Med., 302, 1210-.1222 (1980)]. Cholestyramin je příkladem takové aniontově výměnné pryskyřice, která již byla pro uvedený cíl použita
v praxi. Protože se tato sloučenina v těle špatně absorbuje volí se takový způsob léčení u dětské hyperlipémie, kde jsou vyžadovány vyšší standardy bezpečnosti. Nicméně je třeba v jedné dávce podat velké množství cholestyraminu a navíc pryskyřice způsobuje špatný pocit pacienty odrazuje od pravidelného k interakci s absorpcí tuku z gastrointestinálního traktu, a tak dochází ke snížené absorpci vitaminů rozpustných v tucích a případně i k utlumení absorpce minerálů. Také může dojít k prodlevě nebo ke snížení absorpce dalších léků, které jsou podávány zároveň, a to zejména léků kyselé povahy. Proto i v ústech, což obvykle užívání. Navíc dochází když se jedná příliš žádoucí. V poslední velmi účinný lék, není pro tyto nevýhody době byl nakloňován protein, který působí v prvním kroku reabsorpce žlučové kyseliny do ilea, což je přenašeč žlučové kyseliny v ileu. [Wong Μ. H., a kol., J. Biol. Chem., 269, 1340-1347 (1994)]. Předpokládá se, že podobných farmakologických účinků jako u cholestyraminu bude dosaženo inhibici tohoto přenašeče žlučové kyseliny v ileu a byla věnována pozornost nalezení takového inhibitoru [Wess G. a kol., J. Med. Chem., 37, 873-875 (1994)].
K předkládanému vynálezu je relevantní následující dosavadní stav techniky:
(1) Japonská otevřená publikace č. Hei 6-509820 (WO93./25517)
Zde jsou popsány sloučeniny obecného vzorce Z-l:
kde Z představuje skupinu -N(R3)C0-, kde R3 představuje aryl; X představuje skupinu -N(R5)-, kde R5 představuje vodík nebo
alkyl; R2 představuje cykloalkyl nebo cykloalkenyl, který je případně substiutovaný a R4 představuje aryl nebo heteroaryl.
Ze sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu mají ty, ve kterých D je dusík a E představuje skupinu -C0-, podobnou strukturu jako sloučeniny obecného vzorce Z-l, ale liší se v tom, že cyklobutenylová část A ve sloučenině obecného vzorce I má jako nezbytné substituenty dvě oxo nebo thioxo skupiny, zatímco cykloalkenyl definovaný pro R2 u sloučeniny obecného vzorce Z-l neobsahuje ani oxo ani thioxo skupinu.
Navíc se v tomto dosavadním stavu techniky konkrétně nepopisuje žádná sloučenina, která má analogickou strukturu jako sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, a z popsaných sloučenin je ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu nejbližší následující sloučenina:
Konečně, sloučeniny obecného vzorce Z-l jsou popsány jako selektivní inhibitory fosfodiesterasy IV. Není uveden žádný náznak, že by měly inhibiční účinek vůči přenašeči žlučových kyselin v ileu.
(2) Japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 7-309837 (EP623597A) a Japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 8-175994
Tyto publikace popisují sloučeniny obecného vzorce Z-2:
• ·
(Z-2) [kde cyklus A a cyklus B každý představuje benzenový cyklus, který je případně dále substituovaný a Q představuje skupinu -OQ1 (kde Q1 představuje alifatický uhlovodík, který je případně substituovaný)].
Ze sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou sloučeninám obecného vzorce Z-2 strukturně nejpříbuznější ty, ve kterých u sloučeniny podle předkládaného vynálezu představuje přerušovaná čára dvojnou vazbu, D představuje atom uhlíku a E je skupina =N-O-. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a sloučeniny z dosavadního stavu techniky se liší v tom, že první z nich obsahují oxo nebo thioxo substituovanou cyklobutenylaminovou skupinu jako substituent A benzenového cyklu zatímco u sloučenin z dosavadního stavu techniky není cyklobutenylaminová skupina jako substituent benzenového cyklu vůbec popsána.
Dále se v tomto dosavadním stavu techniky nepopisuje konkrétně jakákoliv sloučenina, která by měla analogickou strukturu jako sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu a z popsaných sloučenin je nejbližší ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu následující sloučenina:
Konečně, sloučeniny obecného vzorce Z-2 jsou v těchto publikacích popsány jako činidla otevírající vápníkové kanály a činidla zlepšující metabolismus tuků. Není uveden žádný náznak, že by měly inhibiční účinek vůči přenašeči žlučových kyselin v ileu.
(3) Japonská otevřená publikace č. Hei 11-60548 (WO98/56757)
Zde jsou jako inhibitor vůči přenašeči žlučových kyselin v ileu popsány sloučeniny obecného vzorce Z-3:
kde R1 představuje C6 až C10 aryl, který je substituovaný jedním až třemi substituenty a nebo tetrazolylovou skupinou, která je případně substituována jedním až třemi substituenty β; R2, R3 a R4 představují vodík; R5 představuje C6 až Cio aryl, který je případně substituovaný jedním až třemi substituenty β; a R6 představuje C? až Cio aralkyl, který je případně substituovaný jedním až třemi substituenty y.
Ze sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou sloučeninám obecného vzorce Z-3 strukturně nejpříbuznější ty, ve kterých u sloučeniny podle předkládaného vynálezu představuje D představuje atom uhlíku, E je skupina -NH- a přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu, ale od sloučenin z dosavadního stavu techniky se liší v tom, že obsahují oxo nebo thioxo substituovanou cyklobutenylaminovou skupinu jako substituent A benzenového cyklu zatímco u sloučenin z dosavadního stavu techniky není cyklobutenylaminová skupina jako substituent benzenového cyklu vůbec popsána.
• ·
6 • • · • • • · · • · · «nb • · · · · ·· 9 9 • · · · • · · · · · · • · · · • · * · · • · * · · • · · · · • · · ·
Dále se v tomto dosavadním stavu techniky nepopisuj e
konkrétně jakákoliv sloučenina, která by měla analogickou
strukturu jako sloučeniny obecného vzorce I podle
předkládaného vynálezu a z popsaných sloučenin je nejbližší ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu následující sloučenina:
(4) Japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 11-199570 Tato publikace popisuje sloučeniny obecného vzorce Z-4:
Ar
Ar (Z-4) [kde Arx a Ar2 každé představuje aromatickou skupinu, která je případně dále substituovaná a Q představuje dvoj vaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně přerušena skupinou vybranou dvojvaznou představuje vodík; a člennou cyklickou substituována].
Ze sloučenin obecného vzorce I ' podle předkládaného vynálezu jsou sloučeninám obecného vzorce Z-4 strukturně nejpříbuznější ty, ve kterých u sloučeniny podle předkládaného vynálezu představuje přerušovaná čára jednoduchou vazbu, D představuje atom uhlíku a E je skupina -NH-. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a 'sloučeniny z dosavadního stavu techniky se liší v tom, že první z nich obsahují oxo nebo z O, S a iminoskupiny; X cyklus A představuje dusíkatou 5 až 7 skupinu, která je případně dále « · • «*ι ··· · · ·· * • · · · · · * • ·· • · · · · · · ··· ·· · · «· thioxo substituovanou cyklobutenylaminovou skupinu jako substituent A benzenového cyklu zatímco u sloučenin z dosavadního stavu techniky není cyklobutenylaminová skupina jako substituent Arx ani Ar2 vůbec popsána.
Dále se v tomto dosavadním stavu techniky nepopisuje konkrétně jakákoliv sloučenina, která by měla analogickou strukturu jako sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu.
Konečně, sloučeniny obecného vzorce.Z-4 jsou popsány jako inhibitor neurodegradace. Není uveden žádný náznak, že by měly inhibiční účinek vůči přenašeči žlučových kyselin v ileu.
Podstata vynálezu
Objevili jsme sérii nových cyklobutenových derivátů, které mají vynikající inhibiční účinek vůči přenašeči žlučových kyselin v ileu, a proto je lze použít pro snížení nebo udržení množství cholesterolu v těle savce.
Předkládaný vynález popisuje cyklobutenylové deriváty obecného vzorce I:
R~ /'V
R
D----Eι2·
R
-G-R (I) kde: '
R1 představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, cykloalkyl, substituovaný alespoň jedním ze substituentů a a β definovaných dále, aryl substituovaný alespoň jedním ze substituentů oí a β definovaných dále nebo heterocyklus substituovaný alespoň jedním ze substituentů a a β definovaných dále;
* ·
• · · • -¾ • · · ·
8 • · · • · · • · · fefe • · · • · · • fefe » · • · · « fefe · • · · ·
R2 představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, cykloalkyl, substituovaný alespoň jedním ze substituentů a definovaných dále, aryl substituovaný alespoň jedním ze substituentů a definovaných dále nebo heterocyklus substituovaný alespoň jedním ze substituentů cx definovaných dále;
R3 a R4 jsou vzájemně stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík nebo jeden ze substituentů a definovaných dále;
Ά představuje skupinu obecného vzorce A-l:
kde:
R5 představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkoxyl,
R6 představuje hydroxyl, nižší alkoxyl, nižší alkylthiol nebo amin,
X a Y jsou vzájemně stejné nebo různé a každé z nich představuje atom kyslíku nebo atom síry; a
Z představuje jednoduchou vazbu mezi atomem dusíku a benzenovým cyklem nebo alkylen· sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku,
G představuje jednoduchou vazbu alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním ze substituentů γ definovaných dále;
přerušovaná čára představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
pokud přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu pak D představuje atom uhlíku; a E představuje skupinu =N-0-;
pokud přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu pak D představuje skupinu CH nebo atom dusíku; a cykloalkylů, cykloalkylů, arylů, arylů,
E představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu -N-Hnebo skupinu -C0-;
substituenty a jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomů halogenů, hydroxylů, kyanoskupin, nitroskupin, nižších alkylů, nižších haloalkylů, nižších alkoxylů, .nižších alkylthiolů, aminoskupin, nižších monoalkylaminoskupin a di(nižší alkyl)aminoskupin;
substituenty β jsou vybrány z karboxylů, nižších alkoxykarbonylů, karbamoylů,' nižších monoalkylkarbamoylů, di(nižší alkyl)karbamoylů, nitroskupin, aryloxylů, aralkyloxylů, arylthiolů a aralkoxylů a arylthiolů, které jsou každý substituován alespoň jedním ze substituentů oí, které již byly definovány výše;
substituenty γ jsou vybrány z hydroxylů, oxoskupin, cykloalkylů, arylů, heterocyklů, cykloalkylů substituovaných alespoň jedním ze substituentů a a β, které již byly definovány výše, arylů substituovaných alespoň jedním ze substituentů a a β, které již byly definovány výše a heterocyklů substituovaných alespoň jedním ze substituentů a a β, které již byly definovány výše;
cykloalkyly s výhodou sestávají ze 3 až 10 atomů uhlíku v cyklů a případně jsou kondenzovány s arylem definovaným dále;
aryly jsou s výhodou aromatické karbocyklické skupiny sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku v cyklu;
heterocykly s výhodou sestávají z '5 až 7 atomů v cyklu z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů síry, kyslíku a dusíku a případně jsou přikondenzovány k arylu, který již byl definován výše;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jiné deriváty.
V případě, že R1, R2, substituent β nebo substituent γ představují cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl pak se jedná o jakýkoliv nasycený cykloalkyl sestávající ze 3 až 10 atomů uhlíku. Takové cykloalkyly jsou případně, pokud je to
žádoucí, přikondenzovány k arylu definovanému dále, jako je benzen. Příklady takových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl, adamantyl a indanyl. Z nich jsou preferovány cykloalkyly sestávající z 5 nebo 6 atomů uhlíku a nejpreferovanější je cyklohexyl. V případě, že R1 nebo substituent γ představují takový cykloalkyl pak se jedná o cykloalkyl nesubstituovaný nebo cykloalkyl, který nese jeden nebo více, s výhodou 1 až 5, substituentů a a β, které již byly definovány výše. V případě, že R2 nebo substituent β představují takový cykloalkyl · pak se jedná o cykloalkyl nesubstituovaný nebo cykloalkyl, který nese jeden nebo více, s výhodou 1 až 3, substituentů oí, které již byly definovány výše.
V případě, že R1, R2, substituent β nebo substituent γ představují aryl pak se jedná o substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický uhlovodík sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku v cyklu a jejich příklady zahrnují fenyl, indenyl a naftyl. V případě R1 jsou preferovány fenyl a naftyl a nejpreferovanější jsou fenyl a 1-naftyl. V případě R2 jsou preferovány fenyl a naftyl a nejpreferovanější je fenyl. V případě, že R1 nebo substituent γ představují takový aryl pak se jedná o aryl nesubstituovaný nebo aryl, který nese jeden nebo více, s výhodou 1 až 5, substituentů a a β, které již byly definovány výše. V případě, že R2 nebo substituent β představují takový aryl pak se jedná o aryl nesubstituovaný nebo aryl, který nese jeden nebo více, s výhodou 1 až 3, substituentů oí, které již byly definovány výše.
V případě, že R1, R2 nebo substituent γ představují heterocyklus sestávající z 5 až 7 atomů v cyklu, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů síry, kyslíku a dusíku. V případě 3 heteroatomů preferujeme, aby 1, 2 nebo 3 z nich byly atomy dusíku a 2, 1 nebo 0 z nich byly atomy síry a/nebo kyslíku. V případě 2 heteroatomů preferujeme, aby 1 nebo 2 z nich byly atomy dusíku a 1 nebo 0
Λ ísoxazolyl, triazolyl, pyridazinyl, heterocyklus skupin, jako pyrrolinyl, pyranyl, pyridyl, Alternativně je analog těchto pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, z nich byl atom síry a/nebo kyslíku. Příklady takových skupin zahrnují aromatické heterocykly, jako je furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl a pyrazinyl.
částečně nebo úplně nasycený je morfolinyl, thiomorfolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, piperidyl a piperazinyl.
Takové heterocykly jsou případně, pokud je to žádoucí, přikondenzovány k arylu definovanému dále, jako je benzen. Příklady takových kondenzovaných cyklických skupin zahrnují benzothienyl, benzothiazolyl,· benzooxazolyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxanthienyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, karbazolyl, karbolinyl, akridinyl a
Z nich jsou preferovány 5- nebo 6- členné 5- nébo 6- členné aromatické s benzenem, preferovanější jsou thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl a pyridyl a thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl a pyridyl kondenzované s benzenem, ještě preferovanější jsou thienyl a pyridyl a nejpreferovanější jsou 2-thienyl a 4-pyridyl.
V případě, že R1 nebo substituent y představují takový heterocyklus pak se jedná o heterocyklus nesubstituovaný nebo heterocyklus, který nese jeden nebo více, s výhodou 1 až 5, substituentů a a β, které již byly definovány výše. V případě, indolyl, chinolyl, chinazolinyl, isoindolinyl.
aromatické heterocykly a heterocykly kondenzované ze představuje takový heterocyklus pak se jedná heterocyklus nesubstituovaný nebo heterocyklus, který nese jeden nebo více, s výhodou 1 až 3, substituentů a, které již byly definovány výše.
• » penty.loxyl, hexyloxyl,
V případě, že R5 nebo substituent. a představují nižší alkyl pak se jedná o přímý nebo rozvětvený alkyl, který s výhodou sestává z 1 až 6 atomů uhlíku a jeho příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terč-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl,
3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl,
3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl,
1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl a
2-ethylbutyl, z nichž jsou preferovány alkyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, alkyly sestávající z 1 až 2 atomů uhlíku jsou preferovanější a nejpreferovanější je methyl.
V případě, že R6 nebo substituent a představují nižší alkoxyl pak se jedná o přímý nebo rozvětvený alkoxyl, který s výhodou sestává z 1 až 6 atomů uhlíku a alkylová část této skupiny je jakýkoliv z alkylů jejich příklady byly uvedeny výše. Příklady zahrnují ‘ methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, isobutoxyl, sek-butoxyl, terc-butoxyl, isopentyloxyl, 2-methylbutoxyl, neopentyloxyl,
4-methylpentyloxyl, 3-methylpentyloxyl,
2-methylpentyloxyl, 3,3-dimethylbutoxyl, 2,2-dimethylbutoxyl, 1,1-dimethylbutoxyl, 1,2-dimethylbutoxyl, 1,3-dimethylbutoxyl a 2,3-dimethylbutoxyl, z nichž jsou preferovány alkoxyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxyly sestávající z 1 až 2 atomů uhlíku jsou preferovanější a nejpreferovanější je methoxyl.
V případě, že R6 nebo substituent cc představují nižší alkylthiol pak se jedná o přímý nebo rozvětvený alkylthiol, který s výhodou sestává z 1 až 6 atomů uhlíku a alkylová část této ' skupiny je jakýkoliv z alkylů jejich příklady byly
Příklady zahrnují methylthiol, ethylthiol, isopropylthiol, butylthiol, isobutylthiol, sek-butylthiol, terc-butylthiol, pentylthiol, isopentylthiol,
2-methylbutylthiol, neopentylthiol, hexylthiol, 4-methyluvedeny výše. propylthiol, pentýlthiol, 3-methylpentylthiol, 2-methylpentylthiol,
3.3- dimethylbutylthiol, 2,2-dimethylbutylthiol, 1,1-dimethylbutylthiol, 1,2-dimethylbutylthiol, 1, 3-dimethylbutylthiol a
2.3- dimethylbutylthiol, z nichž jsou preferovány alkylthioly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, alkylthioly sestávající z 1 až 2 atomů uhlíku jsou preferovanější a nejpreferovanější je methylthiol.
V případě, že R6 je amin pak se jedná o substituovaný nebo nesubstituovaný amin nebo o 'cyklický amin (dusík obsahující heterocyklus). Příklady zahrnují aminoskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkyl)aminoskupiny, nižšími alkoxyly, cykloalkyly, které substituované substituované nižší monoalkylaminoskupiny, aminoskupiny substituované aminoskupiny substituované byly popsány . výše, nebo 2 nižšími sulfoalkyly, di(nižší nebo 2 nebo 2 aminoskupiny aminoskupiny nebo 2 nižšími alkyly substituovanými karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem, nasycené cyklické aminy obsahující dusík v cyklu, aryl- nebo aralkylaminoskupiny, ve kterých je atom dusíku případně dále substituovaný nižším alkylem a heteroarylaminy, ve kterých je atom dusíku případně dále substituovaný nižším alkylem. Z nich jsou ' preferovány aminoskupiny, hydroxyaminoskupiny, nižší monoalkylaminoskupiny, di(nižší alkyl)aminoskupiny, aminoskupiny substituované 1 nebo 2 nižšími sulfoalkyly a aminoskupiny substituované 1 -nebo ' 2 nižšími alkyly substituovanými karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem, preferovanější jsou aminoskupiny, hydroxyaminoskupiny, nižší monoalkylaminoskupiny a di(nižší alkyl)aminoskupiny a nejpreferovanější jsou aminoskupiny a hydroxyaminoskupiny.
Příklady takových nižších monoalkylaminoskupin zahrnují ty, ve kterých alkyl, jehož definice a příklady byly uvedeny výše, je substituentem na aminoskupině, například methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, isobutylamin, sek-butylamin, terc-butylamin, pentylamin, isopentylamin,
A * ► 4
Α·
2-methylbutylamín, neopentylamin, 1-ethylpropylamin, hexylamin, isohexylamin, 4-methylpentylamin, 3-methylpentylamin,
2-methylpentylamin, 1-methylpentylamin, 3,3-dimethylbutylamin,
2,2-dimethylbutylamin, 1,1-dimethylbutylamin, 1,2-dimethylbutylamin, 1,3-dimethylbutylamin, 2, 3-dimethylbutylam.in a 2-ethylbutylamin.
Příklady takových di(nižší alkyl)aminoskupin zahrnují ty, ve kterých dva alkyly, jejichž definice a příklady byly uvedeny výše, je substituentem na aminoskupině, například dimethylamin, diethylamin, N-ethyl-N-methylamin, dipropylamin, dibutylamin, dipentylamin a dihexylamin.
Příklady takových aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 nižšími alkoxyly zahrnují ty, ve kterých je aminoskupina substituována jedním nebo dvěma alkoxyly, jejíchž definice a příklady byly uvedeny výše, například methoxyamin, ethoxyamin, propoxyamin, isopropoxyamin, butoxyamin, isobutoxyamin, sek-butoxyamin, terc-butoxyamin, ’ pentyloxyamin, isopentyloxyamin, 2-methylbutoxyamin, neopentyloxyamin, hexyloxyamin, dimethoxyamin a diethoxyamin.
Příklady takových aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 cykloalkyly zahrnují ty, ve kterých je aminoskupina substituována jedním nebo dvěma cykloalkyly, jejichž definice a příklady byly uvedeny výše, například cyklopentylamin, cyklohexylamin, dicyklopentylamin a dicyklohexylamín.
Příklady takových aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 sulfoalkyly zahrnují ty, ve kterých alkylová část je jakýkoliv alkyl, jehož definice a příklady byly uvedeny výše, například sulfomethylamin, 2-sulfoethylamin, 3-suifopropylamin,
4-sulfobutylamin, 5-sulfopentylamin a 6-sulfohexylamin.
Příklady takových aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 nižšími alkyly substituovanými karboxylem nebo · nižším alkoxykarbonylem zahrnují ty, ve kterých alkyl a alkoxyl odpovídají definici a příkladům, které byly uvedeny výše, a příklady zahrnují karboxymethylamin, 2-karboxyethylamin,
3- karboxypropylamin, 4-karboxybutylamín, 5-karboxypentylamin,
5- karboxyhexylamin, methoxykarboxyinethylamin, ethoxykarboxymethylamin, 2-methoxykarboxyethylamin, 2-ethoxykarboxyethylamin, 3-methoxykarboxypropylamin, 3-ethoxykarboxypropylamin,
4- methoxykarboxybutylamin, 5-methoxykarboxypentylamin a
6- methoxykarboxyhexylamin.
Příklady takových nasycených cyklických aminů, které mají atom dusíku v cyklu zahrnují pyrrolidin, piperidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin a thiomorfoli-n.
Příklady takových aryl- nebo aralkylaminů, ve kterých je atom dusíku případně dále substituovaný nižším alkylem zahrnují ty, ve kterých arylová, aralkylová a alkylová část odpovídají definici a příkladům, které byly uvedeny výše, například anilin, benzylamin, N-methylanilin a
N-methylbenzylanilin.
Příklady takových heteroarylaminoskupin, ve kterých je atom dusíku případně dále substituovaný nižším alkylem (kdy alkylová část odpovídá definici a příkladům, které byly uvedeny výše) zahrnují pyridylamin, N-methylpyridylamin a N-ethylpyridylamin.
V případě, že Z nebo G představují alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, pak se jedná o přímý nebo rozvětvený alkylen a v případě G i o substituovaný nebo nesubstituovaný. Příklady takových skupin zahrnují substituovaný a nesubstituovaný methylen, methylmethylen, ethylen, dimethylmethylen, propylen, trimethylen, tetramethylen, 1-methyltrimethylen,
3-methyltrimethylen, 1-methylpropylen, pentamethylen, 1-methyltetramethylen,
3-methyltetramethylen, 4-methyltetraethylmethylen,
1- methylethylen,
2- methyltrimethylen,
1,1-dimethylethylen, 2-methyltetramethylen, methylen, 1,1-dimethyltrimethylen, 2,2-dimethyltrimethylen,
3,3-dimethyltrimethylen, hexamethylen, 1-methylpentamethylen,
2-methylpentamethylen, 3-methylpentamethylen, 4-methylpentamethylen, 5-methylpentamethylen, 1,1-dimethyltetraméthylen,
9 chlorethyl,
2-jodethyl,
2, 2-dimethyltetramethylen, 3, 3-dimethyltetramethylen a
4,4-dimethyltetramethylen. V případě Z je preferováno když tyto alkenyleny sestávají z 1 až 4 atomů uhlíku, preferovanější je když tyto alkenyleny sestávají z 1 nebo 2 atomů uhlíku a methylen je nejpreferovanější. V případě G jsou preferovány alkenyleny sestávají z 1 až 4 atomů uhlíku, preferovanější je methylen, methylmethylen a ethylmethylen a methylmethylen je nejpreferovanější.
V případě, že substituent oí je halogen, pak se, například, jedná o fluór, chlór, bróm nebo jód, přičemž fluór a chlór jsou preferovány a nejpreferovanější je fluór.
V případě, že substituent a je nižší halogenalkyl, pak se jedná o nižší alkyl, jehož definice a příklady již byly uvedeny výše, substituovaný halogenem. Příklady zahrnují trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-tri2-bromethyl, ' 2-chlorethyl, 2-fluorethyl,
3-chlorpropyl, 4-fluorbutyl, 6-jodhexyl a
2,2-dibromethyl, přičemž halogenalkyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku jsou preferovány, halogenalkyly sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku jsou preferovanější a nejpreferovanější je trifluormethyl.
V případě, že substituent oí je nižší monoalkylamin, lze jej definovat a uvést jeho příklady na stejném základě jako u skupiny R6. Preferovány jsou monoalkylaminy sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, preferovanější jsou monoalkylaminy sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku a nejpreferovanější je methylamin.
V případě, že substituent oí je di (nižší alkyl) amin, lze jej definovat a uvést jeho příklady na stejném základě jako u skupiny R6. Preferovány jsou dialkylaminy sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v každém alkylu, preferovanější jsou dialkylaminy sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku v každém alkylu a nejpreferovanější je dimethylamin. ·
V případě, že substituent β je nižší alkoxykarbonyl, pak se jedná o jakoukoliv z nižších alkoxyskupín, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše, vázaný ke karbonylové skupině. Jejich příklady zahrnují· alkóxykarbonyly s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sek-butoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl,
2-me-thylbutoxykarbonyl, neopentyl4-methylpentyloxykarbonyl, isopentyloxykarbonyl, oxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, 3-methylpentyloxykarbonyl,
3.3- dimethylbutoxykarbonyl,
1,1-dimethylbutoxykarbonyl,
1.3- dimethylbutoxykarbonyl a
2-methylpentyloxykarbonyl,
2.2- dimethylbutoxykarbonyl,
1.2- dimethylbutoxykarbonyl,
2.3- dimethylbutoxykarbonyl, z nichž jsou preferovány alkoxykarbonyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v alkoxylové části, preferovanější jsou alkoxykarbonyly sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku v alkoxylové části a nejpreferovanější je methoxykarbonyl.
V případě, že substituent β je nižší monoalkylkarbamoyl, pak se jedná o jakýkoliv z nižších alkylů, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše, vázaný ke karbamoylové skupině. Jejich příklady zahrnují methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, butylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, terc-butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, ·
2-methylbutylkarbamoyl, neopentylkarbamoyl, 1-ethylpropylkarbamoyl a hexylkarbamoyl, z nichž jsou preferovány monoalkylkarbamoyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v alkoxylové části, preferovanější jsou methylkarbamoyl a ethylkarbamoyl a nejpreferovanější je methylkarbamoyl.
V případě, že substituent β je di(nižší alkyl)karbamoyl, každý alkyl s výhodou sestává z 1 až 6 atomů uhlíku a jedná se o skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše. Oba alkyly jsou navzájem isopropylkarbamoyl, sek-butylkarbamoyl, isopentylkarbamoyl,
3£
4 4 4 • 4 4
4 4 4 stejné nebo různé. Příklady zahrnují dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, N-ethyl-N-methylkarbamoyl, dipropylkarbamoyl, dibutylkarbamoyl, dipentylkarbamoyl a dihexylkarbamoyl, z nichž jsou preferovány dialkylkarbamoyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, preferovanější jsou dialkylkarbamoyly sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku a nejpreferovanější je dimethylkarbamoyl.
V případě, že substituent β je aryloxyl, pak je tato skupina případně nesubstituovaná nebo případně substituovaná 1 až 3 substituenty ze substituentů a jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše. Příklady zahrnují fenoxyl,
1-indenyloxyl, 2-indenyloxyl, 1-naftyloxyl a 2-naftyloxyl, přičemž fenoxyl je nejpreferovanější.
V případě, že substituent β je aralkyloxyl, arylová část této skupiny je jakýkoliv aryl jehož definice a příklady již byly uvedeny výše a alkoxylová část podobně odpovídá definici a příkladům, které již byly uvedeny. Příklady zahrnují aralkyloxyly sestávající ze 7 až 16 atomů uhlíku, jako je benzyloxyl, indenylmethoxy1,
1- fenethyloxyl,
2- naftylethoxy1,
3- fenylpropoxyl, 3-naftylpropoxyl,
3- fenylbutoxyl, 2-naftylbutoxyl,
1- fenylpentoxyl,
4- fenylpentoxyl,
2- naftylpentyloxyl,
5- naftylpentyloxyl,
3- fenylhexyloxyl,
6- fenylhexyloxyl, 3-naftylhexyloxyl, α-naftylmethoxyl, di fenylmethoxyl,
2- fenethyloxyl,
1- fenylpropoxyl,
1-naftylpropoxyl,
1-fenylbutoxyl,
4-fenylbutoxyl,
3- naftylbutoxyl,
2- fenylpentoxyl, 5-fenylpentoxýl, 3-naftylpentyloxyl,
1-fenylhexyloxyl,
4-fenylhexyloxyl,
1-naftylhexyloxyl,
4-naftylhexyloxyl, β-naftylmethoxyl, trifenylmethoxyl,
1- naftylethoxyl,
2- fenylpropoxyl,
2-naftylpropoxyl,
2-fenylbutoxyl,
1-naftylbutoxyl,
4-naftylbutoxyl,
3- fenylpentoxyl, 1-naftylpentyloxyl,
4-naftylpentyloxyl,
2-fenylhexyloxyl, 5-fenylhexyloxyl,
2-naftylhexyloxyl, 5-naftylhexyloxyl a
6-naftylhexyloxyl, z nichž je preferován benzyloxyl.
V případě, že substituent β je arylthiol, pak je tato skupina případně nesubstituovaná nebo případně substituovaná 1 až 3 substituenty ze substituentů a. Příklady zahrnují fenylthiol, 1-indenylthiol, 2-indenylthiol, 3-indenylthiol,
1- naftylthiol a 2-naftylthiol, přičemž preferovaný je fenyl.thiol.
Konkrétní příklady cykloalkylů substituovaných 1 až 3 substituenty a v definici R2 zahrnují 2-fluorcyklopropyl,
2- chlorcyklopropyl, 2- nebo 3-fluorc.yklopentyl, 2- nebo
3- chlorcyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-fluorcyklohexyl, 2-, 3- nebo
4- chlorcyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-bromcyklohexyl, 2-, 3- nebo
4-jodcyklohexyl, 2-hydroxycyklopropyl, 2- nebo 3-hydroxycyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxycyklohexyl, 2-methylcyklopropyl, 2-ethylcyklopropyl, 2- nebo 3-methylcyklopentyl, 2nebo 3-ethylcyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-methylcyklohexyl, 2-,
3- nebo 4-ethylcyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylcyklohexyl, 2-methylcyklopropyl, 2- nebo 3-methoxycyklopentyl,
2- , 3- nebo 4-methoxycyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-ethoxycyklohexyl, 2-methylthiocyklopropyl, 2- nebo 3-methylthiocyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-methyl thi-ocyklohexyl, 2-, 3- nebo
4- ethylthiocyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-formyloxycyklohexyl, 2-,
3- nebo 4-acetoxycyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-propionyloxycyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-benzyloxycyklohexyl, 2-aminocyklopropyl, 2- nebo 3-aminocyklopentyl, 2-, 3- nebo
4- aminocyklohexyl, 2-methýlaminocyklopropyl, 2- nebo
3-methylaminocyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-methylaminocyklohexyl,
2=dimethylaminocyklopropyl, 2- nebo 3-dimethylaminocyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-dimethylaminocyklohexyl, 3,4-difluorcyklohexyl, 3,4-dichlorcyklohexyl, 2,3-dimethoxycyklohexyl,
3,4-dimethoxycyklohexyl, 3,5-dímethoxycyklohexyl a
3,4,5-trimethoxycyklohexyl. Z nich jsou preferovány cyklopentyly a cyklohexyly nesoucí 1 až 3 substituenty (substituent je s výhodou vybrán z atomů halogenu, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů a nižších alkoXylů) a nejpreferovanější je cyklohexyl substituovaný jedním substituentem (substituent je s výhodou vybrán z atomů halogenu, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů a nižších alkoxylů).
Konkrétní příklady arylů substituovaných 1 ' až 3 substituenty a v definici R2 zahrnují 2-, 3- nebo 4-fluorfenyl,
2-, 3- nebo 4-chlorfenyl, 2-, 3- nebo 4-bromfenyl, 2-, 3- nebo
4-jodfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methyl fenyl, 2-, 3- nebo 4-ethylf enyl, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylfenyl, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-ethoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-propoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-isopropoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methylťhiofenyl, 2-, 3- nebo 4-ethylthiofenyl, 2-, 3- nebo 4-formyloxyfenyl, 2-, 3- nebo
4-acetoxyfenyl, 2-, 4-benzoyloxyfenyl, 4-methylaminofenyl,
3.4- difluorfenyl,
3.5- difluorfenyl,
3- nebo 4-propionyloxyfenyl, 2-, 3- nebo
2-, 3- nebo 4-aminofenyl, 2-, 3- nebo
2-, 3- nebo
3.4- dichlorfenyl,
3.5- dichlorfenyl,
4-dimethylaminofenyl,
3.4- dibromfenyl,
3.5- dibromfenyl,
2,3,4-trifluorfenyl, 2,3,4-trichlorfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl,
3,5-dimethylfenyl,
3,5-dimethoxyfenyl,
2,3-dimethylfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, halogenalkyly substituované
3.4.5- trichlorfenyl,
2,3-dimethoxyfenyl,
3.4.5- trimethoxyfenyl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, 4-methyl-2-methoxyfenyl, β-fluor-4-methyl-2-methoxyfenyl, 5-fluorinden-3-yl, 5-fluorinden-3-yl, 5-methylinden-3-yl, 5-methoxyinden-3-yl, 5-fluorinden-2-yl, 5-chlorinden-2-yl, 5-methylinden-2-yl, 5-methoxyinden-2-yl, 5-fluornaftalen-2-yl,
5-chlornaftalen-2-yl, 5-methylnaftalen-2-yl, 5-methoxynaf talen-2-yl, 5-fluornaftalen-l-yl, 5-chlornaftalen-l-yl, 5-methylnaftalen-l-yl a 5-methoxynaftalen-l-yl. Z nich jsou preferovány aryly substituované 1 až 3 z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší a nižší alkoxyly. Preferovanější jsou aryly jedním z následujících · substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly a nižší
ΦΦ φφ
Φ ·· ·* ·* φφ ♦ · φφφφ
ΦΦΦ Φ · Φ Φ
ΦΦΦ φφφφ φφφ φφ φφ Φ· alkox-yly. Nejpreferovanější jsou 4-f luorf enyl, 4-chlorf enyl,
4- methylfenyl a 4-methoxyfenyl.
Konkrétní příklady heterocyklů substituovaných 1 až 3 substituenty a v definici R2 . zahrnují 3-, 4- nebo
5- fluorfuran-2-yl, 2-, 4- nebo 5-fluorfuran-3-yl, 3-, 4- nebo
5-hydroxyfuran-2-yl, 2-, 4- nebo 5-hydroxyfuran-3-yl, 3-, 4nebo 5-methylfuran-2-yl, 2-, 4- nebo 5-methylfuran-3-yl, 3-,
4- nebo 5-methoxyfuran-2-yl, 2-, 4- nebo 5-methoxyfuran-3-yl,
3- , 4- nebo 5-methylthiofuran-2-yl, 2-, 4- nebo
5- methylthiofuran-3-yl, 4- nebo 5-acetoxyfuran-2-yl, 2-, 4nebo 5-acetoxyfuran-3-yl, 4- nebo 5-formyloxyfuran-2-yl, 2-,
4- nebo 5-formyloxyfuran-3-yl, 4- nebo 5-benzoyloxyfuran-2-yl,
2-, 4- nebo 5-benzoyloxyfuran-3-yl, 3-, 4- nebo
5- fluorthiofen-2-yl, 3-, 4- nebo 5-bromthiofen-2-yl, 3-, 4nebo 5-hydroxythiofen-2-yl, 3-, 4-' nebo 5-methylthiofen-2-yl,
2- , 4- nebo 5-methylthiofen-3-yl, 3-, 4- nebo
5-ethylthiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-ethylthiofen-3-yl, 3-, 4nebo 5-methoxythiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-methoxythiofen-3-yl,
3- , 4- nebo 5-methylthiothiofen-2-yl, 2-, 4- nebo
5-methylthiothiofen-3-yl, 3-, 4- nebo 5-acetoxythiofen-2-yl,
2- , 4- nebo 5-acetoxythiofen-3-yl, 3-, 4- nebo
5-formyloxythiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-formyloxythiofen-3-yl,
3- , 4- nebo 5-benzoyloxythiofen-2-yl, 2-, 4- nebo
5-benzoyloxythiofen-3-yl, 3- nebo 4-fluorthiazol-5-yl, 3- nebo
4- hydroxythiazol-5-yl, 3- nebo 4-methylthiazol-5-yl, 3-, 4nebo 5-fluorbenzothiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-fluorbenzothiofen-3-yl, 3-, 4- nebo 5-brombenzothiofen-2-yl, 2-, 4nebo 5-brombenzothiofen-3-yl, 3-, 4- nebo 5-hydroxybenzothiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-hydroxybenzothiofen-3-yl, 3-,
4- nebo 5-methylbenzothiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-methylbenzothiof en-3-yl, 3-, 4- nebo 5-methoxybenzothiofen-2-yl, 2-,
4- nebo 5-methoxybenzothiofen-3-yl, 4-, 5-, 6- nebo
7-meťhylbenzothiazol-2-yl, 2- nebo 4-fluorpyridin-3-yl, 2nebo 3-fluorpyridin-4-yl, 2- nebo 4-hydroxypyridin-3-yl, 2»· nebo 3-hydroxypyridín-4-yl, 2- nebo 4-methylpyridin-3-yl, 2nebo 3-methylpyridin-4-yl, 2- nebo 4-methoxypyridin-4-yl, 2nebo 3-methoxypyridin-4-yl, 2- nebo 4-methylthiopyridin-3-yl, 2- nebo 3-methylthiopyridin-4-yl, 2- nebo 4-acetoxypyridin-3-yl, 2- nebo 3-acetoxypyridin-4-yl, 2- nebo 4-formyloxypyridin-3-yl, 2- nebo 3-formyloxypyridin-4-yl, 2nebo 4-benzoyloxypyridin-3-yl a· 2- nebo 3-benzoyloxypyridin-4-yl. Z nich jsou preferovány heterocykly substituované 1 až 3 z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly a nižší alkoxyly. Preferovanější jsou heterocykly substituované jedním z následujících substituentů:' atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly a nižší alkoxyly. Ještě preferovanější jsou 5- nebo 6- členné aromatické heterocykly substituované jedním z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly a nižší alkoxyly. Nejpreferovanější jsou thiofen a pyridin substituovaný jedním z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly a nižší alkoxyly.
Konkrétní příklady cykloalkylů substituovaných 1 až 5 substituenty a a β v definici R1 zahrnují ty, jejichž definice a příklady byly uvedeny výše v definici R2 a navíc následující: 2-karboxycyklopropyl, 2- nebo 3-karboxycyklopentyl, 2-, 3nebo ' 4-karboxycyklohexyl, 2-methoxykarbonylcyklopropyl, 2nebo 3-methoxykarbonylcyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-methoxykarbonylcyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-karbamoylcyklohexyl, 2-, 3nebo 4-dimethylkarbamoylcyklohexyl, 2-nitrocyklopropyl, 2nebo 3-nitrocyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-nitrocyklohexyl, 2nebo 3-cyklohexylcyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-cyklohexylcyklohexyl, 2-fenylcyklopropyl, 2- nebo 3-fenylcyklopentyl,
2- , 3- nebo 4-fenylcyklohexyl, 2-fenoxycyklopropyl, 2- nebo
3- fenoxycyklopentyl, 2-, · 3- nebo 4-fenoxycyklohexyl, 2-benzyloxycyklopropyl, 2- nebo 3-benzyloxycyklopentyl, 2-, 323
4ř ·· 44 «4 « · 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 * 4 4 4 4 • ♦ 4 · 4 ·
4« ·« 4« nebo 4-benzyloxycyklohexyl, 2-fenylthiocyklopropyl, 2- nebo
3- fenylthiocyklopentyl a 2-, 3- nebo 4-fenylthiocyklohexyl.
Z nich jsou preferovány cykloalkyly substituované 1 až 3 substituenty a cyklohexyly substituované jedním substituentem jsou preferovanější.
Konkrétní příklady arylů substituovaných 1 až 5 substituenty a a β v definici R1 zahrnují skupiny substituované 1 až 3 substituenty a jejichž definice a příklady byly uvedeny výše v popisu R2 a navíc 2-, 3- nebo 4-karboxyfenyl, 2-, 3nebo 4-methoxykarbonylfenyl, 2-, 3- nebo 4-ethoxykarbonylfenyl, 2-, 3- nebo 4-karbamoylfenyl, 2-, 3- nebo
4- methylkarbamoylfenyl, 2-, 3- nebo 4-dimethylkarbamoylfenyl,
2- , 3- nebo 4-nitrofenyl, 2-, 3- nebo 4-cyklopentylfenyl, 2-,
3- nebo 4-cyklohexylfenyl, 2-, 3- nebo 4-fenoxyfenyl, 2-, 3nebo 4-difenyl, 2-, 3- nebo 4-benzyloxyfenyl, 2-, 3- nebo
4- dibenzyloxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-fenylthiofenyl,
5- nitroinden-3-yl, 5-cyklohexylinden-3-yl, 5-fenylinden-3-yl,
5-fenoxyinden-3-yl, 5-benzyloxyinden-3-yl, 5-fenylthioinden-3-yl, 5-nitroinden-2-yl, 5-cyklohexylinden-2-yl,
5-fenylinden-2-yl, 5-fenoxyinden-2-yl, -5-benzyloxyinden-2-yl,
5-fenylthioinden-2-yl, 5-nitronaftalen-2-yl, 5-cyklohexylnaftalen-2-yl, 5-fenylnaftalen-2-yl, 5-fenoxynaftalen-2-yl,
5-benzyloxynaftalen-2-yl, 5-fenylthionaftalen-2-yl, 5-nitronaftalen-l-yl, naftalen-l-yl, naftalen-l-yl
5-fenyl5-benzyloxyZ nich jsou
5-cyklohexylnaftalen-l-yl,
5-fenoxynaftalen-l-yl, a 5-fenylthionaftalen-l-yl.
preferovány aryly substituované 1 až 3 substituenty a a β. Preferovanější jsou aryly substituované 1 až 3 následujícími substituenty: substituenty oí, nitroskupiny, cykloalkyly, aryly, aryloxyly, aralkyloxyly, arylthioly a cykloalkyly, aryly, aryloxyly, aralkyloxyly a arylthioly substituované 1 až 3 substituenty a. Ještě preferovanější jsou aryly substituované 1 až 3 následujícími substituenty: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly., nižší ·« • * • · · ·· ·· Φ· • * 9 9 9 9 • · · 9 9 · • · · 9 9 9 · • · · · · ·
I ·· »· 99 alkoxyly a nitroskupiny. Ještě preferovanější jsou
3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,
3.4- difluorfenyl,
3.5- dichlorfenyl,
3-methylfenyl,
3,4-dichlorfenyl, 4-hydroxyfenyl,
3,4-dimethylfenyl,
3,5-difluorfenyl,
3-hydroxyfenyl,
4-methylfenyl,
3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl a 3,4,5-trifluorfenyl. Nejpreferovanější jsou
3- fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl,
3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl a 3,5-difluorfenyl.
Konkrétní příklady heterocyklů substituovaných 1 až 5 substituenty a a β v definici R1 zahrnují heterocykly substituované 1 až 3 substituenty a- jejichž definice a příklady byly uvedeny výše v popisu R2 a navíc 3-, 4-, nebo
5-nítrothiofen-2-yl, 3-, 4-, nebo 5-fenylthiofen-2-yl, 2-, 4-, nebo 5-nitrothiofen-3-yl, 2-, 4-, nebo 5-fenylthiofen-3-yl,
1- , 2- nebo 3-fenylpyridin-4-yl. Z nich jsou preferovány heterocykly substituované 1 až 3 následujícími substituenty: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly, nižší alkoxyly a nitroskupiny. Ještě preferovanější jsou heterocykly substituované jedním z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly, nižší alkoxyly a nitroskupiny. Ještě preferovanější jsou thiofeny a pyridiny substituované jedním z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly, nižší alkoxyly a nitroskupiny.
V případě, že G představuje substituovaný .alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, pak jejich příklady zahrnují hydroxymethylen, oxomethylen, cyklohexylmethylen, fenylmethylen,
2- naf.tylmethylen, 4-f luorf enylmethylen,
4- hydroxyfenylmethylen,
1-naftylmethylen, 2-naftylmethylen,
4-pyridylmethylen, 1-hydroxyethylen,
1-cyklopentylethylen, 1-cyklohexylethylen, cyklopentylmethylen, 1-naftylmethylen, 4-chlorfenylmethylen, 4-methylfenylmethylen, 2-thienylmethylen, 1-oxoethylen, l-fenylethylen,
1-(1-naftyl)ethylen, 1-(2-naftyl)ethylen, 1-(4-fluorfenyl)ethylen, 1-(4-chlorfenyl)ethylen, 1-(4-hydroxyfenyl)ethylen, 1-(4-methylfenyl)ethylen, 1-(1-naftyl)ethylen, 1-(2-naftyl)ethylen, 1-(2-thienyl)ethylen, 2-hydroxyethylen, 2-oxoethylen, 2-cyklohexylethylen,
2- (2-naftyl)ethylen, fenyl)ethylen,
2-fenylethylen,
2-(4-fluorfenyl)ethylen, 2-(4-hydroxyfenyl)ethylen,
1- (4-pyridyl)ethylen,
2- cyklopentylethylen, 2-(1-naftyl)ethylen,
2-(4-chlor2-(4-methylfenyl) ethylen, 2-(1-naftyl.) ethylen, 2-(2-naftyl) ethylen,
2- (2-thienyl)ethylen, 2-(4-pyridyl)ethylen, l-hydroxy-2-methylethylen, 2-methyl-l-oxoethylen, l-cyklopentyl-2-methylethylen, l-cyklohexyl-2-methylethylen, 2-methyl-l-fenylethylen, 2-methyl-l-(1-naftyl)ethylen, 2-methyl-l-(2-naftyl)ethylen, 1-(4-fluorfenyl)-2-methylethylen, l-(4-chlorfenyl)-2-methylethylen, 1-(4-hydroxyfenyl)-2-methylethylen, 1-(4-methylfenyl)-2-methylethylen, 2-methyl-l-(1-naftyl)ethylen, 2-methyl-l-(2-naftyl)ethylen, 2-methyl-l-(2-thienyl)ethylen, 2-methyl-l-(4-pyridyl)ethylen, 1-hydroxytrimethylen, 1-oxotrimethylen, 1-cyklopentyltrimethylen, 1-cyklohexyltrimethylen, 1-fenyltrimethylen, 1-(1-naftyl)trimethylen, 1-(2-naftyl)trimethylen, 1-(4-fluorfenyl)trimethylen, 1- (4-chlorfenyl) trimethylen, 1- (4-hydroxyf enyl) trimethylen, 1-(4-methylfenyl)trimethylen, 1-(1-naftyl)trimethylen, 1-(2-naftyl)trimethylen, 1-(2-thienyl)trimethylen, 1-(4-pyridyl)trimethylen, 3-hydroxytrimethylen, 3-oxotrimethylen, 3-cyklopentyltrimethylen, 3-cyklohexyltrimethylen,
3- fenyltrimethylen, 3-(1-naftyl)trimethylen, 3-(2-naftyl)trimethylen, 3-(4-fluorfenyl)trimethylen, 3-(4-chlorfenyl)trimethylen, 3-(4-hydroxyfenyl)trimethylen, 3-(4-methylfenyl)trimethylen, 3-(1-naftyl)trimethylen, 3-(2-naftyl)trimethylen, 3-(2-thienyl)trimethylen a 3-(4-pyridyl)trimethylen, ze kterých jsou preferovány alkylenové skupiny sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku a nesoucí jako substituent hydroxyl, oxyl nebo aryl. Preferovanější jsou alkyleny
sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku a nesoucí jako substituent hydroxyl, oxyl nebo aryl. Nejpreferovanější jsou hydroxy-, oxo- a aryl- substituované methyleny a ethyleny.
'Z nich jsou preferovány následující skupiny sloučenin podle předkládaného vynálezu:
(A) sloučeniny obecného vzorce la nebo Ib:
(la) (Ib) kde R1, R2, R3, R4, A, D, E a G odpovídají definicím, které již byly uvedeny výše, a zejména sloučeniny obecného vzorce la.
(B) sloučeniny, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu nebo alkylen sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku.
(C) sloučeniny, ve kterých R5 představuje vodík nebo nižší alkyl.
amin (D) sloučeniny, ve i kterých R6 představuje hydroxy nebo
(E) sloučeniny, ve kterých X a Y jsou atomy kyslíku.
atom (F) sloučeniny, dusíku. ve kterých D představuje skupinu CH nebo
(G) sloučeniny, ve kterých E představuje atom kyslíku,
atom síry nebo skupinu -NH-.
(H) sloučeniny, ve kterých G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku.
(I) sloučeniny, ve kterých R1 představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a .a β, jejichž definice již byla uvedena výše, nebo heterocyklu substituovaný 1 až 3
• · » 9 • · • 9
• · · 9 9 · • 9 · •
• · · • · • • · •
• · · • · • • · •
• · · · • · · • · • ·
substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice již byla uvedena výše.
(J) sloučeniny, ve kterých R2 představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice již byla uvedena výše, nebo heterocyklu substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů oí, jejichž definice již byla uvedena výše.
(K) sloučeniny, ve kterých R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl, amin nebo di(nižší alkyl)amin.
Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (Β) , R5 odpovídá definici podle bodu (C) , R6 odpovídá definici podle bodu (D) , X a Y odpovídají definici podle bodu (E) , D odpovídá definici podle bodu (F), E odpovídá definici podle bodu (G), G odpovídá definici podle bodu'(H), R1 odpovídá definici podle bodu (I), R2 odpovídá definici podle bodu (J) a R3 a R4 odpovídají definici podle bodu (K) a ještě více sloučeniny obecného vzorce Ia a lb a nejvíce sloučeniny obecného vzorce Ia.
(L) sloučeniny, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu nebo methylen.
(M) sloučeniny, ve kterých .R5 představuje vodík nebo methyl.
(N) sloučeniny, ve kterých R6 představuje hydroxyl, amin nebo hydroxyamin.
(O) sloučeniny, ve kterých D představuje skupinu CH.
(P) sloučeniny, ve kterých E představuje skupinu -NH-.
(Q) sloučeniny, ve kterých G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, kdy tento substituent je hydroxyl, oxo skupina, aryl nebo aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice již byla uvedena výše.
• · ·· · · · · · · «
(R) sloučeniny, ve kterých R1 představuje aryl, 5- nebo 6členný aromatický heterocyklus, který je přikondenzován k benzenu, aryl substituovaný případně 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice již byla uvedena výše, 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice již byla uvedena výše a který je případně přikondenzován k benzenu.
(S) sloučeniny, ve kterých R2 představuje aryl, 5- nebo 6členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, nebo 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně kondenzovaný s arylem substituovaným 1 až 3 substituenty nebo s benzenem (přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl).
(T) sloučeniny, ve kterých R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkoxyl.
Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (L) , R5 odpovídá definici podle bodu (M) , R6 odpovídá definici podle bodu (N) , X a Y odpovídají definici podle bodu (E) , D odpovídá definici podle bodu (0), E odpovídá definici podle bodu (P), G odpovídá definici podle bodu (Q), R1 odpovídá definici podle bodu (R) , R2 odpovídá definici podle bodu (S) a R3 a R4 odpovídají definici podle bodu (T) a ještě více sloučeniny obecného vzorce la a Ib a nejvíce sloučeniny obecného vzorce la.
(U) sloučeniny, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu.
(V) sloučeniny, ve kterých R5 představuje vodík.
(W) sloučeniny, ve kterých R6 představuje hydroxyl.
(X) sloučeniny, ve kterých G představuje alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku.
.(Y) sloučeniny, ve kterých R1 představuje aryl, 5- nebo 6členný aromatický heterocyklus, který je případně ·· ·· > * · <
> · · 4 přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzován k benzenu (substituent je vybrán ze substituentů a, jejichž definice již byla uvedena výše, nitroskupin, cykloalkylů, arylů, aryloxylů, aralkyloxylů, arylthiolů a cykloalkylů, arylů, aryloxylů, aralkyloxylů a arylthiolů, které jsou každý substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice již byla uvedena výše).
(Z) sloučeniny, ve kterých R2 představuje aryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo aryl, který je substituovaný substituentem (přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl).
(AA) sloučeniny, ve kterých R3 a R4 každé z nich představuje vodík.
Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (U), R5 odpovídá definici podle bodu (V) , R6 odpovídá definici podle bodu (W) , X a Y odpovídají definici podle bodu (E), D odpovídá definici podle bodu (0), E odpovídá definici podle bodu (P), G odpovídá definici podle bodu (X), R1 odpovídá definici podle bodu (Y) , R2 odpovídá definici podle bodu (Z) a R3 a R4 odpovídají definici podle bodu (AA) a ještě více sloučeniny obecného vzorce la a Ib a nejvíce sloučeniny obecného vzorce Ia.
(AB) sloučeniny, ve kterých R6 představuje hydroxyl.
(AC) sloučeniny, ve kterých G představuje alkylen sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku.
(AD) sloučeniny, ve kterých R1 představuje aryl, 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem substituovaným 1
až 3 substituenty a který je případně přikondenzován k benzenu (substituent je vybrán za halogenů, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů, nižších alkoxylů, nitroskupin, cykloalkylů, arylů, aryloxylů a arylthiolů).
(AE) sloučeniny, ve kterých R2 představuje aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, 2-thienyl, 4-pyridyl nebo aryl · sestávající z 6 až 10 atomů uhlíku substituovaný substituentem (přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl).
Zejména preferovány jsou sloučeniny,· ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (U), R5 odpovídá definici podle bodu (V) , R6 odpovídá definici podle bodu (AB), X a Y odpovídají definici podle bodu (E), D odpovídá definici podle bodu (O) , E odpovídá definici podle bodu (P) , G odpovídá definici podle bodu (AC) , R1 odpovídá definici podle bodu (AD), R2 odpovídá definici podle bodu (AE) a R3 a R4 odpovídají definici podle bodu (AA) a ještě více sloučeniny obecného vzorce la a Ib a nejvíce sloučeniny obecného vzorce la.
(AF) sloučeniny, ve kterých G představuje methylen, methylmethylen nebo ethylmethylen.
(AG) sloučeniny, ve kterých R1 představuje aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo .pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, který je substituovaný 1 až 3 substituenty (přičemž tento substituent je vybrán z halogenů, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů, nižších alkoxylů a nitroskupin).
(AH) sloučeniny, ve kterých R2 představuje fenyl nebo fenyl substituovaný substituentem . (přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl).
• Λ
Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (U) , R5 odpovídá definici podle bodu (V) , R6 odpovídá definici podle bodu (AB), X a Y odpovídají definici podle bodu (Ε) , D odpovídá definici podle bodu (0), E odpovídá definici podle bodu (P) , G odpovídá definici podle bodu (AF) , R1 odpovídá definici podle bodu (AG) , R2 odpovídá definici podle bodu (AH) a R3 a R4 odpovídají definici podle bodu (AA) a ještě více sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib a nejvíce sloučeniny obecného vzorce Ia.
(AI) sloučeniny, ve kterých G představuje methylmethylen.
(AJ) sloučeniny, ve kterých R1 představuje fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chl'orfenyl, 3, 4-difluorfenyl, 3, 5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl,
3- methylfenyl, 4-methylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyferiyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, thienyl nebo pyridyl.
(AK) sloučeniny, ve kterých R2 představuje fenyl,
4- fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-methylfenyl nebo 4-methoxyfenyl.
Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (U) , R5 odpovídá definici podle bodu (V) , R6 odpovídá definici podle bodu (AB), X a Y odpovídají definici podle bodu (Ε) , D odpovídá definici podle bodu (0), E odpovídá definici podle bodu (P) , G odpovídá definici podle bodu (AI), R1 odpovídá definici podle bodu (AJ), R2 odpovídá definici podle bodu (AK) a R3 a R4 odpovídají definici podle bodu (AA) a ještě více sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib a nejvíce sloučeniny obecného vzorce Ia.
(AL) sloučeniny, ve kterých R1 představuje fenyl, 3-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 1-naftyl, 2-thienyl nebo 4-pyridyl.
Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (U) , R5 odpovídá definici podle bodu (V) ,
4»
R6 odpovídá definici podle bodu (AB) , X a Y odpovídají definici podle bodu (Ε) , D odpovídá definici podle bodu (0) , E odpovídá definici podle bodu (P) , G odpovídá definici podle bodu (AF) , R1 odpovídá definici podle bodu (AL), R2 odpovídá definici podle· bodu (AH) a R3 a R4 odpovídají definici podle bodu (AA) a ještě více sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib a nejvíce sloučeniny obecného vzorce Ia.
Zejména preferované sloučeniny.jsou:·
3-amino-4-(3-{ (4-methoxyfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-díon,
3-amino-4-{3-[(4-fluorfenyl)-(1-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(l-fenylethylamino)methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-amino-4-{3-[4-pyridyl-(l-fenylethylamino)methyl]fenylamino }-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-amino-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl)fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion,
3-amino-4-(3-{4-pyridyl-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-amino-4-(3-{fenyl-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-amino-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenylj ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
4-(3-([1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
4-(3-([1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
4- (3—{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-(3-{[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
3- (3-((4-fluorfenyl)-[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
4- (3-((4-chlorfenyl)-(1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
4-(3-((4-chlorfenyl)-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dion,
4-(3-( (4-chlorfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
3- (3-{[1-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino]- (p-tolyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
4- {3—{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-hydroxy-4-(3-{[4-methoxyfenyl)-[1-(naftalen-1-yl)ethylamino ] methyl } fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-(3-{(4-chlorfenyl)-[1-fenylethylamino]methyl}fenylamino) -4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion, hydrochlorid 3-(3-([4-(p-tolyl)-[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,
3-hydroxy-4- (3-{ [1- (3-fluor fenyl) ethylamino] fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-hydroxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl } fenylamino) -3-cyklobuten-l, 2rdion,·
3-hydroxy-4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion, • · · » ·· * · ·· «·« · · · · · · *♦ ♦ • 9 4 444 4 4 9 4
3-(3—{(4-fluorfenyl)-[1-naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-(3-{(4-chlorfenyl)-[1-naftalen-l-yl)ethylaminojmethyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-fenylethylamino]methyl}fenylamino) -4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-hydroxy-4- (3— { [1- (1-naftyl) ethylamino] fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
3-hydroxy-4-(3-{[1-(1-naftyl)ethylamino]-p-tolylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion a
3-hydroxy-4-(3—{[l-fenylethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion.
V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují bazickou skupinu, jako je aminoskupina, pak mohou tvořit soli s kyselinami, v případě, že obsahují kyselou skupinu, pak mohou tvořit soli s bázemi. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy kyseliny nebo báze použité pro tvorbu takových solí, za předpokladu, že, v případě sloučenin určených pro použití jako léčiv, vzniklá sůl je farmačeuticky přijatelná, což, jak je v dané problematice běžně chápáno, znamená, že sloučenina není znatelně méně aktivní nebo nepřijatelně méně aktivní a není znatelně jedovatější nebo nepřijatelně jedovatější než původní sloučenina obecného vzorce I. V případě, že je sloučenina obecného vzorce I určená pro nefarmaceutické účely, například jako meziprodukt pro přípravu dalších případně aktivnějších sloučenin, není nutné žádné omezení.
Příklady solí, které vznikají s bazickou skupinou zahrnují: soli s anorganickými kyselinami, například, soli s halogenovodíky (jako jsou soli s fluorovodíkem, soli s chlorovodíkem, soli s bromovodíkem a soli s jodovodíkem), soli s kyselinou dusičnou, soli s kyselinou chloristou, soli s kyselinou sírovou a soli s kyselinou fosforečnou, soli s organickými kyselinami, například, soli s nižšími alkansulfonovými kyselinami (jako jsou soli s methansulfonovou kyselinou, soli s kyselinou trifluormethansulfonovou a soli s kyselinou ethansulfonovou), soli s kyselinou arylsulfonovou (jako· jsou soli s kyselinou s kyselinou p-toluensulfonovou) , benzensulfonovou a soli soli s kyselinou octovou, soli s kyselinou jablečnou, soli s kyselinou fumarovou, soli s kyselinou jantarovou, s kyselinou askorbovou, soli s kyselinou citrónovou, soli soli s kyselinou vinnou, soli s kyselinou šťavelovou a soli s kyselinou maleinovou a soli a aminokyselinami (jako jsou soli s glycinem, soli s lysinem, soli s argininem, soli s ornithinem, soli s kyselinou glutamovou a soli s kyselinou asparagovou) . Z nich jsou nejpreferovanější soli s halogenovodíkovými kyselinami.
Příklady solí, které vznikají s kyselou skupinou zahrnují: soli s alkalickými kovy (jako jsou sodné soli, draselné solí a soli kovů alkalických zemin (jako jsou vápenaté soli s dalšími kovy (jako jsou hlinité soli a soli železa), soli aminů, ’například anorganické soli jako jsou amonné soli a organické soli (jako jsou soli tert-oktylaminu, soli dibenzylaminu, glukosaminu, soli alkylesterů ethylendiaminu, soli N-methylglukosaminu, soli guanidinu, soli diethylaminu, soli triethylaminu, soli dicyklohexylaminu soli N, N ’-dibenzylethylendiaminu, soli chlorprokainu, proka-inu, soli diethanolaminu, N-benzylfenethylaminu, piperazinu, tetramethylamoniové soli a tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli) a soli s aminokyselinami (jako jsou soli s glycinem, soli s lysinem, soli . s argininem, soli s ornithinem, soli s kyselinou glutamovou a soli s kyselinou asparagovou).
Protože sloučeniny obecného vzorce I obsahují v molekule asymetrické atomy uhlíku, existují ve formě různých izomerů. V předkládaném vynálezu všechny jsou tyto izomery a jejich směsi reprezentovány jedním obecným vzorcem, tj. obecným litné solii soli a horečnaté soli), soli morfolinu, fenylglycinu, .
soli soli soli soli ··
vzorcem I, a tyto izomery a směsi těchto izomerů v jakémkoliv poměru všechny spadají do předkládaného vynálezu.
V případě, že část molekuly sloučeniny obecného vzorce I -G-R1 je skupina:
pak obsahuje asymetrický atom uhlíku, ke kterému jsou připojeny skupiny R° a R1. V případě, že- R° představuje methyl a R1 představuje případně substituovaný fenyl, preferujeme, aby tyto sloučeniny byly v konfiguraci R.
V případě, že byla sloučenina obecného vzorce I ponechána na vzduchu nebo byla rekrystalizována, pak tato sloučenina případně absorbuje vodu, čímž vzniká hydrát. Takové hydráty také spadají do předkládaného vynálezu.
V případě, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje kyselou skupinu nebo některé bazické skupiny, pak případně tvoří estery. Příklady takových esterů zahrnují estery s hydroxylovými skupinami a estery s karboxylovými skupinami. Ester je případně běžná chránící skupina nebo chránící skupina, kterou lze odstranit in vivo biologickými postupy jako je hydrolýza.
Pojem „běžná chránící skupina označuje chránící skupinu, kterou lze odštěpit chemickými postupy jako je hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza nebo fótolýza.
Preferované příklady takových běžných chránících skupin pro ester hydroxylové skupiny zahrnují:
nižší alifatické acyly, například:
alkanoyly, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, 3-methylnonanoyl,
8-methylnonanoyl, 3-ethyloktanoyl, 3,7-dimethyloktanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, 1-methylpentadékanoyl,
9« ι 4 • 9
14-methylpentadekanoyl, 13,13-dimethyltetradekanoyl, heptadekanoyl, 15-methylhexadekanoyl, oktadekanoyl,
1- methylheptadekanoyl, nonadekanoyl, ikosanoyl a henikosanoyl;
halogenované alkylkarbonyly, jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracetyl;
alkoxyalkylkarbonyl,. jako je methoxyacetyl; a nenasycené alkyl karbonyly, jako je akryloyl, propioloyl, methakryloyl, krotonoyl, isokrotonoyl a (E)-2-methyl-2-butenoyl;
s výhodou se jedná o nižší alifatické acyly sestávající z 1 až 3 atomů uhlíku;
aromatické acyly, například:
arylkarbonyly, jako je benzoyl, α-naftoyl a β-naftoyl;
halogenované arylkarbonyly, jako je 2-brombenzoyl a 4-chlorbenzoyl;
nižším alkylem substituované arylkarbonyly, jako je
2,4,6-trimethylbenzoyl a 4-toluoyl;
nižším alkoxylem substituované arylkarbonyly, jako je
4-anisoyl;
nitrované arylkarbonyly, jako je 4-nitrobenzoyl a
2- nitrobenzoyl;
nižší alkoxykarbonylované arylkarbonyly, jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoyl a arylované arylkarbonyly, jako je 4-fenylbenzoyl; alkoxykarbonyly, například:
nižší alkoxykarbonyly, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, sek-butoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl a isobutoxykarbonyl; a halogenem nebo tri(nižší alkyl)silylem substituované nižší alkoxykarbonyly, jako je 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonyl;
tetrahydropyranyly nebo tertahydrothiopyranyly, jako je:
Λ «· ·· ·· ♦ · « * ♦ * · · • · · · · · *
tetrahydropyran-2-yl, 3-bromtetrahydropyran-2-yl,
4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl a 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl;
tetrahydrofuranyly nebo tertahydrothiofuranyly, jako je: tetrahydrofuran-2-yl, a tetrahydrothiofuran-2-yl;
silyly, například:
tri(nižší alkyl)silyly, jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-terc-butylsilyl a triisopropylsilyl a tri(nižší alkyl)silyly substituované 1 nebo 2 aryly, jako je difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl a fenyldiisopropylsilyl;
alkoxymethyly, například:
nižší alkoxymethyly, jako je methoxymethyl,
1,1-dimethyl-l-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a terc-butoxymethyl;
nižším alkoxylem substituované alkoxymethyly, -jako je 2-methoxyethoxymethyl; a halogen(nižší alkoxy)methyly, jako je 2,2,2-trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methyl;
•substituované ethyly, například:
nižším alkoxylem substituované ethyly, jako je
1-ethoxyethyl a 1-(isopropoxy)ethyl; a halogenované ethyly, jako. je 2,-2,2-trichlorethyl;
aralkyly, například:
nižší alkyly substituované 1 až 3 aryly, jako je benzyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl a 9-anthrylmethyl; a nižší alkyly substituované 1 až 3 substituovanými aryly, kde jeden nebo více arylů je substituovaných jedním nebo více nižšími alkyly, nižšími alkoxyly, nitroskupinami, halogeny nebo kyanoskupinami, jako je 4-methylbenzyl,
2,4,6-trimethlybenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl,
4-methoxyfenyldifenylmethyl, _ 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl a 4-kyanobenzyl;
alkenyloxykarbonyly:
jako je vinyloxykarbonyl a aryloxykarbonyl; a aralkyloxykarbonyly, ve kterých je aryl substituovaný 1 nebo 2 nižšími alkoxyly nebo nitroskupinami:
jako je benzyloxykarbonyl,' 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl.
Preferované příklady takových běžných chránících skupin na ester karboxylové skupiny zahrnují:
nižší alkyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny
1-methyl-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, výše;
nižší alkenyly, jako je vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl,
1- methyl-2-propenyl, 1-methyl-l-propenyl, 2-methyl-l-propenyl,
2- methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl,
1-methyl-1 -but enyl,. 3-me thy 1-2-but enyl,
3-butenyl, l-methyl-3-butenyl,
2-methyl-3-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl,
1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl,
1- methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl,
2- hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl a 5-hexenyl;
nižší alkynyly, jako je ethynyl, 2-propynyl,
1- meťhyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl,
2- butynyl, l-methyl-2-butynyl,
4-pe'ntenyl,
1-hexenyl,
1- ethyl-2-butynyl,
2- methyl-3-butynyl,
1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl,
3-butynyl,
1-ethyl-3-butynyl, 2-methyl-2-pentynyl,
2-methyl-3-pentynyl,
2-methyl-2-butynyl,
1-methyl-3-butynyl,
2- pentynyl,
3- pentynyl,
4- pentynyl, 2-hexynyl,
2-methyl-4-pentynyl,
3-hexynyl, 4-hexynyl a 5-hexynyl;
nižší halogenalkyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše;
valeryloxymethyl,
1-formyloxyethyl,
1-butyryloxyethyl,
1-isovaleryloxyethyl, nižší hydroxyalkyly, jako
2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl,
4-hydroxybutyl;
nižší alifatický acyl· - nižší acetylmethyl;
aralkyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše;
silyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše; Pojem „chránící skupina odštěpitelná in vivo biologickými postupy jako je hydrolýza označuje chránící skupinu, která je odštěpitelná in vivo biologickými postupy jako je hydrolýza a tvoří volnou kyselinu nebo její sůl. To, zda je sloučenina takový derivát nebo ne, se stanovuje podáváním intravenózní injekce pokusnému zvířeti, jako je krysa nebo myš a následně studiem tělesných tekutin zvířete, čímž se stanoví, zda byla detekována sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Preferované příklady takových chránících skupin, které lze odštěpit in vivo a, které případně tvoří estery s hydroxylovými skupinami, zahrnují:
nižší karbonyloxyalkyly, například: ·
1-(acyloxyl)-nižší alkyly, např.:
1-(nižší alifatický acyloxyl)-nižší alkyly, jako je formyloxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, isovaleryloxymethyl,
1-acetoxyethyl,
1-pivaloyloxyethyl,
1-hexanoyloxyethyl,
1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl,
1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, propyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acétoxybutyl, butyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl a 1-pivaloyloxyhexyl;
je 2-hydroxyethyl,
3,4-dihydroxybutyl a alkyly, jako je hexanoyloxymethyl,
1-propionyloxyethyl,
1-valeryloxyethyl,
1-formyloxypropyl,
1-butyryloxypropyl,
1-isovaleryloxy1-propionyloxy41
1-(cykloalkylkarbonyloxy)-nižší alkyly, jako je cyklopentylkarbonyloxymethyl, čyklohexylkarbonyloxymethyl,
1-cyklopentylkarbonyloxyethyl,
1-cyklopentylkarbonyloxypropyl,
1-cyklohexylkarbonyloxyethyl,
1-cyklohexylkarbonyloxypropyl,
1-cyklopentylkarbonyloxybutyl a 1-cykloylkarbonyloxybutyl; a
1-(aromatický acyloxyl)-nižší alkyly, jako je benzoyloxymethyl;
(nižší alkoxykarbonyloxy)alkyly, jako je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyl, pentyloxyhexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxycyklohexyloxykarbonyloxy(cyklohexyl)methyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 1- (isopropoxykarbonyloxy)ethyl, karbonyloxymethy1, karbonyloxymethyl,
1-(methoxykarbonyloxy)ethyl,
1-(propoxykarbonyloxy)ethyl,
1-(butoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(isobutoxykarbonyloxy)ethyl,
1-(terc-butoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl,
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy) butyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy) ethyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)propyl, 1-(methoxykarbonyloxy) propyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)propyl, 1-(propoxykarbonyloxy) propyl, 1-(isopropoxykarbonyloxy)propyl,
1-(butoxykarbonyloxy)propyl, 1-(isobutoxykarbonyloxy)propyl,
1- (pentyloxykarbonyloxy)propyl, 1-(methoxykarbonyloxy)butyl,
1-(propoxykarbonyloxy)butyl,
1-(butoxykarbonyloxy)butyl,
1-(methoxykarbonyloxy)pentyl,
1-(methoxykarbonyloxy)hexyl a 1oxodioxolenylmethyly, jako
1-(hexyloxykarbonyloxy)propyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)butyl,
1- (isopropoxykarbonyloxy)butyl, 1-(isobutoxykarbonyloxy)butyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)pentyl, (ethoxykarbonyloxy)hexyl ;
je (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxo1en-4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, . (5-propyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-isopropyl-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl)methyl a (5-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl; .
ftalidyly, jako je ftalidyl, dimethylftalidyl a dimethoxyftalidyl;
nižší alifatické acyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše;
aromatické acyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše;
poloviční estery a poloviční soli kyseliny jantarové; ester tvořící zbytky, jako jsou aminokyseliny; karbamoyly;
karbamoyly substituované 1 nebo 2 nižšími alkyly; a 1-(acyloxy)alkyloxykarbonyly, jako je pivaloyloxymethylkarbonyl;
z nich jsou preferovány karbonyloxyalkyly.
Preferované příklady takových chránících skupin, které lze odštěpit in vivo a, které případně tvoří estery s.karboxylovými skupinami, zahrnují:
alkoxyalkyly, například:
nižší alkoxy(nižší alkyl) skupiny, jako je methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl,
1-(isopropoxy)ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl,
1,1-dimethyl-l-methoxyethyl, ethoxymethyl, p.ropoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a terc-butoxymethyl; a (nižším alkoxylem substituovaný)-(nižší alkoxyl) (nižší alkyl) skupiny, jako je 2-methoxyethoxymethyl;
aryloxy-nížší alkyly, jako je fenoxymethyl; a halogenované (nižší alkoxyl)(nižší alkyl) skupiny, jako je
2,2,2-trichloethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methyl;
nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl skupiny, jako je methoxykarbonylmethyl;
nižší kyanoalkyly, jako je kyanomethyl a 2-kyanoethyl; nižší alkyl-thiomethyly, jako je methylthiomethyl a ethylthiomethyl;
arylthiomethyly, jako je fenylthiomethyl a naftylthiomethyl;
nižší alkylsulfonyl-nižší alkyl skupiny, které jsou případně substituované halogenem, jako je
2-methansulfonylethyl a 2-trifluormethansulfonylethyl;
arylsulfonyl-nižší alkyl skupiny, jako je
2-benzensulfonylethyl a 2-toluensulfonylethyl;
1-(acyloxyl)-nižší alkyl skupiny, ftalidyly, aryly a nižší alkyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše;
karboxyalkyly, jako je kárboxymethyl; a amid tvořící zbytky aminokyselin, jako je fenylalanin.
V případě, že sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu obsahuje aminoskupinu a/nebo karboxylovou skupinu, lze ji převést na jiné deriváty než jsou uvedené farmaceuticky přijatelné soli nebo estery. Příklady takových dalších derivátů zahrnují amidy.
Konkrétní příklady sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 6. Je ovšem třeba chápat, že vynález není omezen ha tyto
sloučeniny. Sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 6 j sou
sloučeniny strukturních vzorců 1-1 až 1-6.
V tabulkách 1 až 6 j sou substituenty R1, R2 a A
následující skupiny:
°-W° v/ 0-w°
a-1 a-2 a-
__/ \ / \
OH N OH
H H
Me φ-φ • * • Φ • φ φ • φ φ ·♦
• Φ • 9 9 ·
Φ Φ Φ 9
Φ 9 9 9 · • Φ Φ Φ
Φ< ·· φφ
·Φ «· · 4 • 99
9 9
99
9 9 9
9 9 9
9 99 • « · ·· · 99
9 9 9
99 a-25
Υί _ °Vl //° Y-i z/°
)— \ a-26 a-27
N nh2 }— k \ Z k
1 N NHMe N NHMe
Et H H
a-28 °x /O %_Z a-29 Sx /S
V-Z a-30 θχ ζθ %_P
N
I
Me
NHMe
NHMe
N
I
Me
NHMe
a-40 z°
V-Z
O z° %_z a-41 a-42 a-43 θχ ζθ v_z 'N
H
N(Et)2
N
I
Me
N(Et)2
SO3H
o. ,o
V-Z a-44
Οχ zO w
'N
H
N'
H so3h 'N
H a-45
Cr .0
V-Z a-46 a-47 • · ·· • · · • ·
S.
'N i
Me
N'
H 'N
H
S. ZS
V-Z
N
I
Me a-48 a-49
Cl Ό
V-Z
N'
H 'CO2H b-1
» ·« ·· ·* • · 9 · · » • · · · · · • 9 9 9 9 9 9
9 · 9 * 9
99 99 99
N'
H
o. .o
V-Z ,S03H *SO3H *N
H
Ν'
H
F
b-25 • ·
SMe
φ φ φ φ φ φ
• ·
• fefe . ·*.. • ·
• · · • · · • • • •
• · · • · • • • •
• fefe • · • • • •
• · · · • · · fe · • ·
V tabulkách a u výše následující zkratky:
uvedených skupin byly použity
Ac: acetyl
Bz: benzyl
cHx: cyklohexyl
Et: ethyl
Me: methyl
Ph: fenyl
Pr: propyl
iPr: isopropyl
Sub. č.: substituent
Tabulko» 4
Slouc. Č. R1 Sub. Č . R2 Sub. C. R3 R4 A Sub. o.. D E G
1-1 (b-7) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-2 (b-7) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-3 (b-11) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-4 (b-11) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-5 (b-12) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-6 (b-15) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-7 (b-18) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-8 (b-18) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-9 (b-19) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-10 (b-20) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-íl (b-20) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-12 (b-21) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-13 (b-24) (b-35) H H (a-.l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-14 (b-25) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-15 (b-72) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-16 (b-73) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-17 (b-73) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-18 (b-74) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · · · · · φ · · · φφφ · · · · φ · · · · φ φφ φφφ φφφφ • φ φφ · φ φφφ φφ φ φφφ φ · · φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ
SloJc. c R1 Sub. č. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. č, D E G
1-19 (b-76) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-20 (b-77) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-21 (b-77) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-22 (b-11) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-23 (b-18) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-24 (b-20) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-25 (b-7) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-26 (b-11) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-27 (b-18) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-28 (b-20) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-29 (b-73) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-30 (b-77) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-31 (b-11) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-32 (b-18) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-33 (b-20) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-34 (b-7) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-35 (b-7) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-36 (b-11) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-37 (b-11) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-38 (b-12) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-39 (b-15) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-40 (b-18) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-41 (b-18) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
5?
c Rl Sub.] 6 . R2 Sub. Ol. R3 R4 A Sub. £ D E G
1-42 (b-19) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-43 (b-20) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-44 (b-20) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-45 (b-21) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-46 (b-24) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-47 (b-25) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-48 (b-72) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-49 (b-73) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-50 (b-73) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-51 (b-74) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-52 (b-76) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-53 (b-77) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-54 (b-77) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-55 (b-11) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-56 (b-18) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-57 (b-20) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-58 (b-7) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-59 (b-11) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-60 (b-18) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-61 (b-20) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-62 (b-73) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-63 (b-77) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-64 (b-11) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
Síouc.. V/ G R1 Sub. c». R2 Sub. g. R3 R4 A Sub.K,. D E G
1-65 (b-18) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-66 (b-20) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-67 (b-11) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-68 (b-18) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-69 (b-20) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-70 (b-2) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-71 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-72 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
1-73 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-74 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
1-75 (b-8) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-76 (b-H) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-77 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
1-78 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-79 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
1-80 (b-12) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-81 (b-12) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-82 (b-15) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-83 (b-15) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-84 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-85 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
1-86 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-87 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
5*1
Síouo· t. R1 Sub. c . R2 Sub. C. R3 R4 A Sub.’ Ci. D E G
1-88 (b-19) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-89 (b-19) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-90 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-91 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
1-92 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-93 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
1-94 (b-21) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-95 (b-21) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-96 (b-24) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-97 (b-24) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-98 (b-25) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-99 (b-25) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-100 (b-72) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-101 (b-72) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-102 (b-73) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-103 (b-73) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
1-104 (b-73) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-105 (b-73) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
1-106 (b-74) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-107 (b-74) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-108 (b-76) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-109 (b-76) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-110 (b-77) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
SloOO. c. Rl Sub, c. R2 Sub.’ c. R3 R4 A Sub; Č. D E G
1-111 (b-77) (b-7) H H (a-.14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
1-112 (b-77) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-113 (b-77) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
1-114 (b-7) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-115 (b-7) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-116 (b-11) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-117 (b-11) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-118 (b-12) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-119 (b-15) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-120 (b-18) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-121 (b-18) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-122 (b-19) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-123 (b-20) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-124 (b-20) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-125 (b-21) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-126 (b-24) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-127 (b-25) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-128 (b-72) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-129 (b-73) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-130 (b-73) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-131 (b-74) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-132 (b-76) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-133 (b-77) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
$lo o o é. R1 Sub.l £>. R2 Sub.' Q, R3 R4 A Sub. o. D E G
1-134 (b-77) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-135 (b-7) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-136 (b-7) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-137 (b-11) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-138 (b-11) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-139 (b-12) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-140 (b-15) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-141 (b-18) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-142 (b-18) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-143 (b-19) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-144 (b-20) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-145 (b-20) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-146 (b-21) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-147 (b-24) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-148 (b-25) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-149 (b-72) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-150 (b-73) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-151 (b-73) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-152 (b-74) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-153 (b-76) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-154 (b-77) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-155 (b-77) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-156 (b-7) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
• ·· · ·· ·· ·♦ • · 4 · 4 4 4 4 4 4 4 ·
94 4 4 9 9 9 4 4
4 4 4 4 4 9 4 9 4 4 ·
9 9 4 4 9 4 4 4 4
4 44 44 4 99 4 4 44 ω --
Slouč. v C-. R1 Sub. C. R2 Sub. c. R3 R4 A V Sub. o<. D E G
1-157 (b-11) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-158 (b-18) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-159 (b-20) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-160 (b-73) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-161 (b-77) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-162 (b-7) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-163 (b-7) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-164 (b-11) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-165 (b-11) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-166 (b-12) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-167 (b-15) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-168 (b-18) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-169 (b-18) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-170 (b-19) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-171 (b-20) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-172 (b-20) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-173 (b-21) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-174 (b-24) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-175 (b-25) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-176 (b-72) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-177 (b-73) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-178 (b-73) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-179 (b-74) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
« »9 » »9 ♦· 99 • 9 · 9 9 · 9 · 9 <9 9
99 999 99·» • 99 999 99··
999 99 ··· »9 «9 99
v c. R1 Sub. č. R2 Sub.! 0. R3 R4 A Sub.! 0. D E G
1-180 (b-76) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-181 (b-77) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-182 (b-77) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-183 (b-11) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-184 (b-18) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-185 (b-20) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-186 (b-7) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-187 (b-11) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-188 (b-18) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-189 (b-20) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-190 (b-73) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-191 (b-77) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-192 (b-7) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-193 (b-7) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-194 (b-11) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-195 (b-11) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-196 (b-12) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-197 (b-15) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-198 (b-18) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-199 (b-18) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-200 (b-19) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-201 (b-20) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-202 (b-20) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
6Z
9 99 9 »9 • 9 <9
• 9 · · • 9 • • • 9 9 •
• ·β 9 • 9 • 9 9
•
• · 9 • 9 • ♦ 9 • 9
• 99 99 • 4 9 >9 99 • f
Siouc.. ¢. R1 Sub. o. R2 Sub. t. R3 R4 A Sub. <9. D E G
1-203 (b-21) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-204 (b-24) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-205 (b-25) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-206 (b-72) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-207 (b-73) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-208 (b-73) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-209 (b-74) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-210 (b-76) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-211 (b-77) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-212 (b-77) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-213 (b-11) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-214 (b-18) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-2.15 (b-20) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-216 (b-7) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-217 (b-11) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-218 (b-18) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-219 (b-20) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-220 (b-73) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-221 (b-77) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-222 (b-11) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-223 (b-18) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-224 (b-20) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-225 (b-7) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
·« · ·· ·· ·· ·· · · · · · * · · ·· ··· · · · «
5Ίουο. Ο. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. Ct. D E G
1-226 (b-7) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-227 (b-11) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-228 (b-11) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-229 (b-12) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-230 (b-15) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-231 (b-18) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-232 (b-18) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-233 (b-19) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-234 (b-20) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-235 (b-20) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-236 (b-21) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-237 (b-24) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-238 (b-25) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-239 (b-72) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-240 (b-73) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-241 (b-73) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-242 (b-74) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-243 (b-76) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-244 (b-77) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-245 (b-77) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-246 (b-11) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-247 (b-18) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-248 (b-20) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · · • · · • · · · · φφφ φ • · · φ φ φ · φ φ φ φ
• · · • · φ φ φφφ φφφ φφ φ φ φ φ φ
$íout. L. R1 Sub. C. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
1-249 (b-7) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-250 (b-11) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-251 (b-18) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-252 (b-20) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-253 (b-73) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-254 (b-77) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-255 (b-11) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-256 (b-18) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-257 (b-20) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-258 (b-11) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-259 (b-18) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-260 (b-20) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-261 (b-11) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-262 (b-18) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-263 (b-20) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-264 (b-7) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-265 (b-7) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-266 (b-H) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-267 (b-11) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-268 (b-12) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-269 (b-15) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-270 (b-18) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-271 (b-18) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
··· ··· ···· ··· ·· ··· ·· ·· ··
G5
Stouč. v- c. R1 Sub.’ c. R2 Sub. č. R3 R4 A Sub. Č. D E G
1-272 (b-19) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-273 (b-20) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-274 (b-20) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-275 (b-21) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-276 (b-24) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-277 (b-25) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-278 (b-72) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-279 (b-73) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-280 (b-73) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-281 (b-74) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-282 (b-76) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-283 (b-77) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-284 (b-77) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-285 (b-11) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-286 (b-18) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-287 (b-20) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-288 (b-7) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-289 (b-11) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-290 (b-18) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-291 (b-20) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-292 (b-73) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-293 (b-77) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-294 (b-11) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
··
€6
Síooc. C-. R1 Sub.’ č. R2 Sub. č. R3 R4 A Sub. C... D E G
1-295 (b-18) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
1-296 (b-20) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
Tabu!lc<<b
S|ouc. č·. R1 Sub. č. R2 Sub. č. R3 R4 A Sub. t- D E G
2-1 (b-2) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2 (b-2) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-4 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2,5 (b-7) (b-12) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-6 (b-7) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-7 (b-7) (b-34) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-8 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-9 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-10 (b-7) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-11 (b-7) (b-73) H .H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-12 (b-7) (b-77) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-13 (b-8) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-14 (b-9) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-15 (b-10) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-16 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-17 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-18 (b-11) (b-12) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · · • · · • 9 9 • 9 4ř • 9 9 9 9 • 9 9
• 9 • • • 9
9 9 · 9 9 • 9 •
• · 9 9 9 · 9 • 9 9 ·
Sloty c,. Č- R1 Sub.i č. R2 Sub.! č. R3 R4 A Sub.. c · D E G
2-19 (b-11) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
' 2-20 (b-11) (b-34) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-21 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-22 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-23 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-24 (b-11) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-25 (b-11) (b-77) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-26 (b-12) (b-7) H •H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-27 (b-12) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-28 (b-12) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-29 (b-12) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-30 (b-13) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-31 (b-14) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-32 (b-15) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-33 (b-15) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-34 (b-15) (b-35) H •H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-35 (b-15) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-36 (b-17) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-37 (b-18) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-38 (b-18) (b-7) H H . (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-39 (b-18) (b-12) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-40 (b-18) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-41 (b-18) (b-34) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
♦. · · • -Μ · · • ·
• · · • · · • · ·
• · · • · · · · • · · • · · · · • . · · • ·
Slouč- t. R1 Sub. c. R2 SubX- R3 R4 A Sub. t. D E G
2-42 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-43 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-44 (b-18) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-45 (b-18) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-46 (b-18) (b-77) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-47 (b-19) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-48 (b-19) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-49 (b-19) (b-35) H Ή (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-50 (b-19) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-51 (b-20) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-52 (b-20) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-53 (b-20) (b-12) H H •(a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-54 (b-20) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-55 (b-20) (b-34) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-56 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-57 (b-20) (b-35) H Ή (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-58 (b-20) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-59 (b-20) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-60 (b-20) (b-77) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-61 (b-21) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-62 (b-21) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-63 (b-21) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-64 (b-21) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
Ho
Slouo. c. R1 Sub.iC- R2 Sub.: J· R3 R4 A Sub. c. D E G
2-65 (b-23) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-66 (b-24) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-67 (b-24) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-68 (b-24) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-69 (b-24) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-70 (b-25) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-71 (b-25) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-72 (b-25) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-73 (b-25) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-74 (b-35) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-75 (b-72) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-76 (b-72) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-77 (b-72) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-78 (b-72) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-79 (b-73) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-80 (b-73) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-81 (b-73) (b-12) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-82 (b-73) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-83 (b-73) (b-34) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-84 (b-73) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-85 (b-73) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-86 (b-73) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-87 (b-73) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · · • ^·· • * ··
• · · · • · · • • fe • •
• ·· • · • • • • «
•
fefefe • fe fe • • • •
• fefe fefe • · · · · « • • ·
Slouc. c. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub.; c. D E G
2-88 (b-73) (b-77) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-89 (b-74) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-90 (b-74) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-91 (b-74) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-92 (b-74) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-93 (b-75) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-94 (b-76) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-95 (b-76) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-96 (b-76) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-97 (b-76) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-98 (b-77) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-99 (b-77) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-100 (b-77) (b-12) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-101 (b-77) (b-15) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-102 (b-77) (b-34) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-103 (b-77) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-104 (b-77) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-105 (b-77) (b-37) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-106 (b-77) (b-73) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-107 (b-77) (b-77) H H ’ (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-108 (b-78) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-109 (b-79) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-110 (b-7) (b-7) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · · • 4&99 • · ··
• · · • · • • • • • 9
< · · • • • • • 9
9
• · · • • • • • 9
• · · · • · · • · • • • 9
Stou o- c. R1 Sub. č. R2 Sub. & · R3 R4 A Sub.Á. D E G
2-111 (b-7) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-112 (b-11) (b-7) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-113 (b-11) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-114 (b-12) (b-35) H H ‘ (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-115 (b-15) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-116 (b-18) (b-7) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-117 (b-18) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-118 (b-19) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-119 (b-20) (b-7) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-120 (b-20) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-121 (b-21) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-122 (b-24) (b-35) H H ' (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-123 (b-25) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-124 (b-72) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-125 (b-73) (b-7) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-126 (b-73) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-127 (b-74) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-128 (b-76) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-129 (b-77) (b-7) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-130 (b-77) (b-35) H H ’ (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-131 (b-2) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-132 (b-7) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-133 (b-7) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -COCH(Me)-
• · · 9 -&· 9 99 ·* • · · · · · 9 9 · · ♦ * • ·· ♦·· ···«
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ♦
9 · · ♦ · ···· ·· · ·· · · · ·· ·· ·· Ί3
Slovo . ο. R1 Sub. Č- R2 Sub.; C. R3 ,R4 A Sub. C.. D E G
2-134 (b-7) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-135 (b-7) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-136 (b-8) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-137 (b-11) (b-7) H H ' (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-138 (b-11) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-139 (b-11) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-140 (b-11) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-141 (b-12) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-142 (b-12) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-143 (b-15) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-144 (b-15) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-145 (b-18) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-146 (b-18) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-147 (b-18) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-148 (b-18) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-149 (b-19) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-150 (b-19) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-151 (b-20) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-152 (b-20) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-153 (b-20) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-154 (b-20) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-155 (b-21) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-156 (b-21) (b-35) H . H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
• 99 9 9 4 9 99 9 *4 99 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 9 9 9 99 94
Slovo. č. Rl Sub.íc.· R2 Sub. č.· R3 R4 A Sub.íc. D E G
• 2-157 (b-24) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-158 (b-24) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-159 (b-25) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-160 (b-25) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-161 (b-72) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-162 (b-72) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-163 (b-73) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-164 (b-73) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -COCH(Me)-
• 2-165 (b-73) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-166 (b-73) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-167 (b-74) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-168 (b-74) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-169 (b-76) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-170 (b-76) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-171 (b-77) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-172 (b-77) (b-7) H H (a-3) CH- -NH- -COCH(Me)-
' 2-173 (b-77) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-174 (b-77) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-175 (b-7) (b-7) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-176 (b-7) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-177 (b-11) (b-7) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-178 (b-11) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-179 (b-12) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
• fl · ·#♦ ·* «fl «flflfl flflfl flfl «flfl «flfl *15 ··· ··· ··· ·«· flfl flflfl · · · *
S(ouo o. R1 Sub. Č. R2 Sub. Č- R3 R4 A Sub. c. D E G
2-180 (b-15) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-181 (b-18) (b-7) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-182 (b-18) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-183 (b-19) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-184 (b-20) (b-7) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-185 (b-20) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-186 (b-21) (b-35) H .H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-187 (b-24) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-188 (b-25) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-189 (b-72) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-190 (b-73) (b-7) H H (a-4) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-191 (b-73) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-192 (b-74) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-193 (b-76) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-194 (b-77) (b-7) H •H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-195 (b-77) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-196 (b-2) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-197 (b-2) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-198 (b-7) (b-7) H H .(a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-199 (b-7) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-200 (b-7) (b-12) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-201 (b-7) (b-15) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-202 (b-7) (b-34) H •H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
• 9
Slowc, č. R1 Sub, Č- R2 Sub. í. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-203 (b-7) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-204 (b-7) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-205 (b-7) (b-37) H H (a-5) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-206 (b-7) (b-73) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-207 (b-7) (b-77) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-208 (b-8) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-209 (b-9) (b-35) H • H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-210 (b-10) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-211 (b-11) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-212 (b-11) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-213 (b-11) (b-12) H H . (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-214 (b-11) (b-15) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-215 (b-11) (b-34) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-216 (b-11) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-217 (b-11) (b-35) H • H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-218 (b-11) (b-37) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-219 (b-11) (b-73) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-220 (b-11) (b-77) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-221 (b-12) (b-7) H H . (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-222 (b-12) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-223 (b-12) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-224 (b-12) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-225 (b-13) (b-35) H ’ H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · • · • · • 9 • 99 ·
9«
9 9
9
$ Ιου č. Č. R1 Sub.lČ. R2 Sub. Č. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-226 (b-14) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-227 (b-15) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-228 (b-15) (b-7) H H .(a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-229 (b-15) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-230 (b-15) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-231 (b-17) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-232 (b-18) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-233 (b-18) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-234 (b-18) (b-12) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-235 (b-18) (b-15) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-236 (b-18) (b-34) H H .(a-5) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-237 (b-18) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-238 (b-18) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-239 (b-18) (b-37) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-240 (b-18) (b-73) H Ή (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-241 (b-18) (b-77) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-242 (b-19) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-243 (b-19) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-244 (b-19) (b-35) H H • (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-245 (b-19) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-246 (b-20) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-247 (b-20) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-248 (b-20) (b-12) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
Ί?
φ φφ φφφ φ φφ φ φφφ φ φφφ φφ φ φ φ φ φ φ
φφφ φ φ φφ φφφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ
S Ιου c. Č. R1 Sub.lč. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-249 (b-20) (b-15) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-250 (b-20) (b-34) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-251 (b-20) (b-35) H H . (a-5) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-252 (b-20) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-253 (b-20) (b-37) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-254 (b-20) (b-73) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-255 (b-20) (b-77) H • H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-256 (b-21) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-257 (b-21) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-258 (b-21) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-259 (b-21) (b-35) H H . (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-260 (b-23) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-261 (b-24) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-262 (b-24) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-263 (b-24) (b-35) H ’ H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-264 (b-24) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-265 (b-25) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-266 (b-25) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-267 (b-25) (b-35) H H • (a-5) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-268 (b-25) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-269 (b-35) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-270 (b-72) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-271 (b-72) (b-7) H ' H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
** • · φφ φ · • φ φφ φ> ·· ·♦ • · φφφφ φ · φφφφ φ φφφ · · φ φ φ φφφφ φ φφ ·· ··
Slouc. Č. R1 Sub. C. R2 Sub.lC. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-272 (b-72) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-273 (b-72) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-274 (b-73) (b-7) H H (a-5) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-275 (b-73) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-276 (b-73) (b-12) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-277 (b-73) (b-15) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-278 (b-73) (b-34) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-279 (b-73) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-280 (b-73) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-281 (b-73) (b-37) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-282 (b-73) (b-73) H H (a-5) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-283 (b-73) (b-77) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-284 (b-74) (b-7) H . H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-285 (b-74) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-286 (b-74) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-287 (b-74) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-288 (b-75) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-289 (b-76) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-290 (b-76) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-291 (b-76) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-292 (b-76) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-293 (b-77) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-294 (b-77) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
so * 99 • · · · • »· • · 9 9
9 · • 9 · 99
99 44 •4 4 4 · ·· · • 44 9 ♦ 9 ·
9 9 9 9 · · · · 9 · 9 · • 99 99 99 99
SloUL. č. R1 Sub. č· R2 Sub, c. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-295 (b-77) (b-12) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-296 (b-77) (b-15) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-297 (b-77) (b-34) H H •(a-5) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-298 (b-77) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-299 (b-77) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-300 (b-77) (b-37) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-301 (b-77) (b-73) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-302 (b-77) (b-77) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-303 (b-78) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-304 (b-79) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-305 (b-7) (b-7) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-306 (b-7) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-307 (b-11) (b-7) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-308 (b-11) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-309 (b-12) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-310 (b-15) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-311 (b-18) (b-7) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-312 (b-18) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-313 (b-19) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-314 (b-20) (b-7) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-315 (b-20) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-316 (b-21) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-317 (b-24) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
*· ♦ ·«
Λ 9 · · « · ·
9 99 ·· «
• · «♦ 9
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
Slovo. c. Rl SubX R2 Sub. Č. R3 R4 A Sub. c- D E G
2-318 (b-25) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-319 (b-72) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-320 (b-73) (b-7) H H ' (a-6) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-321 (b-73) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-322 (b-74) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-323 (b-76) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-324 (b-77) (b-7) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-325 (b-77) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-326 (b-2) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-327 (b-7) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-328 (b-7) (b-7) H H ' (a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-329 (b-7) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-330 (b-7) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-331 (b-8) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-332 (b-11) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-333 (b-11) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-334 (b-11) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-335 (b-11) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-336 (b-12) (b-7) H H ' (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-337 (b-12) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-338 (b-15) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-339 (b-15) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-340 (b-18) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · • · • · • · *
·· ···
Μ, ··· ·· • · ·· • · « • · ·· ·· ·· • · · » · · • · · · • · ·
J· ··
Slout- v C. R1 Sub. č. R2 Sub. c. R3 R4 A Subjc.. D E G
2-341 (b-18) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-342 (b-18) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-343 (b-18) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-344 (b-19) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-345 (b-19) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-346 (b-20) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-347 (b-20) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-348 (b-20) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-349 (b-20) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-350 (b-21) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-351 (b-21) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-352 (b-24) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-353 (b-24) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-354 (b-25) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-355 (b-25) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-356 (b-72) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-357 (b-72) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-358 (b-73) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-359 (b-73) (b-7) H H '(a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-360 (b-73) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-361 (b-73) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-362 (b-74) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-363 (b-74) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
η
Slooo. c, R1 SubJCe R2 Sub. Ct R3 R4 A Sub. C- D E G
2-364 (b-76) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-365 (b-76) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-366 (b-77) (b-7) H H •(a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-367 (b-77) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-368 (b-77) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-369 (b-77) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-370 (b-7) (b-7) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-371 (b-7) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-372 (b-11) (b-7) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-373 (b-11) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-374 (b-12) (b-35) H H ’ (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-375 (b-15) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-376 (b-18) (b-7) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-377 (b-18) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-378 (b-19) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-379 (b-20) (b-7) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-380 (b-20) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-381 (b-21) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-382 (b-24) (b-35) H H ' (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-383 (b-25) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-384 (b-72) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-385 (b-73) (b-7) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-386 (b-73) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
··· ··
SlouČ. c.. R1 Sub. t. R2 Sub. £· R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-387 (b-74) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-388 (b-76) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-389 (b-77) (b-7) H H ' (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-390 (b-77) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-391 (b-7) (b-35) H H (a-9) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-392 (b-11) (b-35) H H (a-9) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-393 (b-18) (b-35) H H (a-9) -CH- -NH- z -CH(Me)-
2-394 (b-7) (b-35) H H (a-10) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-395 (b-11) (b-35) H H (a-10) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-396 (b-18) (b-35) H H (a-10) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-397 (b-20) (b-35) H H (a-10) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-398 (b-73) (b-35) H H (a-10) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-399 (b-77) (b-35) H H (a-10) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-400 (b-7) (b-7) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-401 (b-7) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-402 (b-11) (b-7) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-403 (b-11) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-404 (b-12) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-405 (b-15) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-406 (b-18) (b-7) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-407 (b-18) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-408 (b-19) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-409 (b-20) (b-7) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
·· · · · • ♦· • · · ·
Slout. Cl R1 Sub.lČ. R2 Sub. C. R3 R4 A Sub.!Č. D E G
2-410 (b-20) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-411 (b-21) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-412 (b-24) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-413 (b-25) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-414 (b-72) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-415 (b-73) (b-7) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-416 (b-73) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-417 (b-74) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-418 (b-76) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-419 (b-77) (b-7) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-420 (b-77) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-421 (b-7) (b-35) H H (a-12) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-422 (b-11) (b-35) H H (a-12) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-423 (b-18) (b-35) H H (a-12) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-424 (b-20) (b-35) H H (a-12) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-425 (b-73) (b-35) H H (a-12) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-426 (b-77) (b-35) H H (a-12) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-427 (b-7) (b-35) H H (a-13) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-428 (b-11) (b-35) H H (a-13) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-429 (b-18) (b-35) H H (a-13) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-430 (b-1) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-431 (b-2) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-432 (b-2) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
• · * • · · ·· · · ·
SloUG. ' Μ c. R1 Sub. C-. R2 Sub.í Č- R3 R4 A Sub. č. D E G
2-433 (b-2) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-434 (b-2) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-435 (b-2) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-436 (b-2) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-437 (b-2) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-438 (b-2) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-439 (b-2) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-440 (b-2) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-441 (b-3) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-442 (b-4) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-443 (b-5) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-444 (b-6) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-445 (b-7) (b-1) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-446 (b-7) (b-2) H . H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-447 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- vo^loos
2-448 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-449 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-450 (b-7) (b-7) H H .(a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-451 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-452 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-453 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-454 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
4
Slout. v R1 Sub. C.. R2 V Sub. C. R3 R4 A Sub, C D E G
2-455 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=0)-
2-456 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-457 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-458 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-459 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-460 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-461 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-462 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -coch2-
2-463 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-464 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-465 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-466 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-467 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -C0CH2CH(Me)-
2-468 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -CH2-
' 2-469 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-470 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-471 (b-7) (b-7) H H (a-14) · -CH- -s- -ch2-
2-472 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-473 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-474 (b-7) (b-7) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-475 (b-7) (b-7) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
*
Slouč/ ¢. R1 Sub.Č. R2 Sub. 0. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-476 (b-7) (b-7) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-477 (b-7) (b-7) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-478 (b-7) (b-7) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-479 (b-7) (b-7) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-480 (b-7) (b-7) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-481 (b-7) (b-7) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-482 (b-7) (b-7) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-483 (b-7) (b-7) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-484 (b-7) (b-7) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-485 (b-7) (b-8) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-486 (b-7) (b-10) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-487 (b-7) (b-11) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-488 (b-7) (b-11) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-489 (b-7) (b-11) H .H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-490 (b-7) (b-11) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-491 (b-7) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-492 (b-7) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-493 (b-7) (b-12) H H (a-14) . -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-494 (b-7) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-495 (b-7) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-496 (b-7) (b-12) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-497 (b-7) (b-12) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
• · ► « • · • · · • · • ·
Síouč. v- c. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-498 (b-7) (b-12) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-499 (b-7) (b-12) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-500 (b-7) (b-12) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-501 (b-7) (b-12) 4-MeO H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-502 (b-7) (b-12) 4-MeO 5-MeO (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-503 (b-7) (b-12) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-504 (b-7) (b-13) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
. 2-505 (b-7) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-506 (b-7) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-507 (b-7) (b-14) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-508 (b-7) (b-14) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-509 (b-7) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-510 (b-7) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-511 (b-7) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-512 (b-7) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
' 2-513 (b-7) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-514 (b-7) (b-15) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-515 (b-7) (b-15) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-516 (b-7) (b-15) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-517 (b-7) (b-15) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-518 (b-7) (b-15) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-519 (b-7) (b-15) H •H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-520 (b-7) (b-16) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
• ·· • JS • · • a —re
• · · · • · 9 • • • « •
• · · 9 9 • • • • •
a
• · · 9 a • • • • •
• · · a a • · · • a • · * ·
Slout. c. R1 Sub. C. R2 Sub.ic. R3 R4 A Sub.iČ. D E G
2-521 (b-7) (b-17) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-522 (b-7) (b-17) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-523 (b-7) (b-17) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-524 (b-7) (b-17) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-525 (b-7) (b-23) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-526 (b-7) (b-24) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-527 (b-7) (b-25) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
• 2-528 (b-7) (b-25) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-529 (b-7) (b-25) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-530 (b-7) (b-25) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-531 (b-7) (b-27) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-532 (b-7) (b-28) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-533 (b-7) (b-30) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-534 (b-7) (b-31) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-535 (b-7) (b-32) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-536 (b-7) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-537 (b-7) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-538 (b-7) (b-33) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-539 (b-7) (b-33) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-540 (b-7) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-541 (b-7) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-542 (b-7) (b-34) H .H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-543 (b-7) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
SlouČ. Č. R1 Sub, Č. R2 Sub. Č. R3 R4 A SubjC. D E G
2-544 (b-7) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-545 (b-7) (b-34) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-546 (b-7) (b-34) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-547 (b-7) (b-34) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-548 (b-7) (b-34) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-549 (b-7) (b-34) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-550 (b-7) (b-34) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
• 2-551 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- (fcd HOoIuqLicČ * Vtatko.
2-552 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-553 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-554 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-555 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-556 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-557 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-558 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-559 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-560 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-561 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-562 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-563 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-564 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-565 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
Slouč, c. R1 Sub. c. R2 Sub,. C. R3 R4 A Sub. G, D E G
2-566 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -coch2-
2-567 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-568 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-569 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-570 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-571 (b-7) (b-35) H ' H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-572 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-573 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-574 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-575 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -ch2-
2-576 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-577 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-578 (b-7) (b-35) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-579 (b-7) (b-35) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-580 (b-7) (b-35) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-581 (b-7) (b-35) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-582 (b-7) (b-35) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-583 (b-7) (b-35) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-584 (b-7) (b-35) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-585 (b-7) (b-35) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-586 (b-7) (b-35) H . H (a-14) N -CO- -ch2-
2-587 (b-7) (b-35) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
Slout. V» t. R1 Sub. t, R2 Sub. Č. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-588 (b-7) (b-35) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-589 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- ttol/oducLo. w vcxz.iocx
2-590 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-591 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-592 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-593 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-594 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-595 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-596 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-597 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-598 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-599 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-600 (b-7) (b-37) H ,H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-601 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-602 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-603 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -co-
2-604 (b-7) (b-37) H H .(a-14) · -CH- -NH- -COCH2-
2-605 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-606 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-607 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- COCH(Et)-
2-608 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
«fl* · ♦ fl * « fl flfl fl fl flfl flflfl «flflfl flfl fl· flfl fl » fl flfl · flflfl flflfl flflfl· flflfl fl· «·· «· ·· flfl
-
Slout, c. R1 Sub. t. R2 Sub. Č. R3 R4 A Sub.lt. D E G
2-609 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-610 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-611 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-612 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-613 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -ch2-
2-614 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-615 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-616 (b-7) (b-37) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-617 (b-7) (b-37) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-618 (b-7) (b-37) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-619 (b-7) (b-37) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-620 (b-7) (b-37) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-621 (b-7) (b-37) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-622 (b-7) (b-37) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-623 (b-7) (b-37) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-624 (b-7) (b-37) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-625 (b-7) (b-37) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-626 (b-7) (b-37) H H (a-14) N -co- -CH(Me)-
2-627 (b-7) (b-38) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-628 (b-7) (b-41) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-629 (b-7) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-630 (b-7) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
-* 99 • 9 9 9
9 9 • 99 • 9 · ♦
99 • 9 · ·9· 99
9 • 9 9 • 9 9
9 9
9 9
SIoučS. C. R1 Sub. c. R2 Sub. c.. R3 R4 A Sub.icf. D E G
2-631 (b-7) (b-42) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-632 (b-7) (b-42) H H (a-14) . -CH- -s- -CH(Me)-
2-633 (b-7) (b-43) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-634 (b-7) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-635 (b-7) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-636 (b-7) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-637 (b-7) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-638 (b-7) (b-72) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-639 (b-7) (b-72) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-640 (b-7) (b-72) 6-C1 H (a-14) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-641 (b-7) (b-72) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-642 (b-7) (b-72) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-643 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- ναζ,Ιοίχ
2-644 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-645 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-646 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-647 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-648 (b-7) (b-73) H H '(a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-649 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-650 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-651 (b-7) (b-73) H .H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-652 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
se
AA ♦
A A
AA AA • · A A
A · A A
A A A A
A A A A
A * A ·
SloOC. č. R1 Sub. č. R2 Sub. Č. R3 R4 A Sub.; C - D E G
2-653 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-654 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-655 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-656 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-657 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -co-
2-658 (b-7) R3) H H (a-14) -CH- -NH- -coch2-
2-659 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-660 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-661 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-662 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-663 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-664 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-665 (b-7) (b-73) H Ή (a-14) -CH- -0- -(ch2)2-
2-666 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-667 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -CH2-
2-668 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-669 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-670 (b-7) (b-73) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-671 (b-7) (b-73) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-672 (b-7) (b-73) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-673 (b-7) (b-73) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-674 (b-7) (b-73) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
• φφ .* .. φφ 99
♦ φ φ · φ φ φ φ φ Φ Φ Φ
* φ-φ φ • φ Φ Φ Φ
φφφ φ • • • φ Φ
φφφ ·· φφφ φ · φ ♦ Φ ·
Slouc. V C.. R1 Sub. c. R2 Sub.i C. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-675 (b-7) (b-73) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-676 (b-7) (b-73) 5-OH H (a-14) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-677 (b-7) (b-73) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-678 (b-7) (b-73) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-679 (b-7) (b-73) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-680 (b-7) (b-73) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-681 (b-7) (b-74) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-682 (b-7) (b-74) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-683 (b-7) (b-74) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-684 (b-7) (b-74) H H (a-14) · -CH- -S- -CH(Me)-
2-685 (b-7) (b-75) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-686 (b-7) (b-76) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-687 (b-7) (b-76) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-688 (b-7) (b-76) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-689 (b-7) (b-76) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-690 (b-7) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-691 (b-7) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-692 (b-7) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-693 (b-7) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-694 (b-7) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-695 (b-7) (b-77) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-696 (b-7) (b-77) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
·« ·«
Sfowc; V e. R1 Sub. c· R2 Sub. c. R3 R4 A Sub.; Č. D E G
2-697 (b-7) (b-77) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-698 (b-7) (b-77) 4-OH H (a-14) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-699 (b-7) (b-77) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-700 (b-7) (b-77) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-701 (b-7) (b-78) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-702 (b-8) (b-7) H •H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-703 (b-8) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-704 (b-9) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-705 (b-9) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-706 (b-10) (b-7) H H (a-14) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-707 (b-10) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-708 (b-11) (b-1) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-709 (b-11) (b-2) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-710 (b-11) (b-7) H • H (a-14) -CH- -NH- J vocdoo
2-711 (b-Π) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-712 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-713 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-714 (b-11) (b-7) H H (a-14) ‘ -CH- -NH- -CH(Et)-
2-715 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-716 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-717 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-718 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
Slaoc. t. R1 Sub. Č- R2 Sub.lč. R3 R4 A Sub.£, D E G
2-719 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-720 (b-11) (b-7) H H .(a-14) · -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-721 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-722 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-723 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-724 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -co-
. 2-725 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -coch2-
2-726 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-727 (b-11) (b-7) H H (a-14) . -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-728 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-729 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-730 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-731 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-732 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-733 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-734 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -CH2-
2-735 (b-H) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-736 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-737 (b-11) (b-7) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-738 (b-11) (b-7) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-739 (b-11) (b-7) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-740 (b-11) (b-7) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
400
9 4* 9 «9 94 • 4
♦ 4 9 · 4 9 9 4 • 4 * •
• 99 • 9 4 4 • 4 •
4
9 9 9 4 · 4 • 4 • •
4 4 9 99 94 4 4 4 44 44
SíouC v c.. R1 Sub. c. R2 Sub. C. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-741 (b-11) (b-7) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-742 (b-11) (b-7) 4-OH H .(a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-743 (b-11) (b-7) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-744 (b-11) (b-7) 6-OH H (a-14) -CH- -ΝΉ- -CH(Me)-
2-745 (b-11) (b-7) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-746 (b-11) (b-7) H Ή (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-747 (b-11) (b-7) H H (a-14) N -co- -CH(Me)-
2-748 (b-11) (b-8) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-749 (b-11) (b-10) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-750 (b-11) (b-11) H H >14) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-751 (b-11) (b-11) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-752 (b-11) (b-11) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-753 (b-11) (b-11) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-754 (b-11) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-755 (b-11) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-756 (b-11) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-757 (b-11) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-758 (b-11) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-759 (b-11) (b-12) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-760 (b-11) (b-12) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-761 (b-11) (b-12) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-762 (b-11) (b-12) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
•9 ·· 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99 99 *· • 9
ο C.. R1 Sub. C. R2 Sub. C> R3 R4 A Sub. Č- D E G
2-763 (b-11) (b-12) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-764 (b-11) (b-12) H H .(a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-765 (b-11) (b-13) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-766 (b-11) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-767 (b-11) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-768 (b-11) (b-14) H Ή (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-769 (b-11) (b-14) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-770 (b-11) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-771 (b-11) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-772 (b-11) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-773 (b-11) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-774 (b-11) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-775 (b-11) (b-15) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-776 (b-11) (b-15) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
, 2-777 (b-11) (b-15) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-778 (b-11) (b-15) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-779 (b-11) (b-15) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-780 (b-11) (b-15) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-781 (b-11) (b-16) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-782 (b-11) (b-17) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-783 (b-11) (b-17) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-784 (b-11) (b-17) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
• 2-785 (b-11) (b-17) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
» *
0» k 4 00 • 00 0«
Sto uč. V 0. R1 Sub.Č· R2 Sub. c.. R3 R4 A Sub.' c.. D E 1 G
2-786 (b-11) (b-23) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-787 (b-11) (b-24) H H (a-14) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-788 (b-11) (b-25) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-789 (b-11) (b-25) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-790 (b-11) (b-25) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-791 (b-11) (b-25) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-792 (b-11) (b-27) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-793 (b-H) (b-28) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-794 (b-11) (b-30) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-795 (b-11) (b-31) H H (a-14) ’ -CH- -NH- -CH(Me)-
2-796 (b-11) (b-32) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-797 (b-11) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-798 (b-11) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-799 (b-11) (b-33) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-800 (b-11) (b-33) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-801 (b-11) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-802 (b-11) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-803 (b-H) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-804 (b-H) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-805 (b-11) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-806 (b-11) (b-34) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-807 (b-11) (b-34) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-808 (b-11) (b-34) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
• a aa • ·« *· » * • · · · · φ * β • a · a * « · a a a a a «a a a a a a a a a aa a aa aa *a
Slout. č. R1 Sub. c. R2 Sub. &. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-809 (b-11) (b-34) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-810 (b-11) (b-34) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-811 (b-11) (b-34) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-812 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH-
2-813 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-814 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-815 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-816 (b-Π) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-817 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-818 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-819 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-820 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-821 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-822 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-823 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-824 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-825 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-826 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-827 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2-
2-828 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-829 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-830 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
4ř
9 ·· 9 «9 «9 99
9 9 9 ·· « 9 9 9 9 9
9 ·· 9 1 • 1 9 9 9
9
9 9 9 9 · • • · 9 9
• 9 »· • 99 • 9 99 99
SfoUG. V C. R1 Sub. č. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-831 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-832 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -C0CH?CH(Me)-
2-833 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-834 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-835 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-836 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -ch2-
2-837 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-838 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-839 (b-11) (b-35) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-840 (b-11) (b-35) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-841 (b-11) (b-35) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-842 (b-11) (b-35) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-843 (b-11) (b-35) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-844 (b-11) (b-35) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-845 (b-11) (b-35) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-846 (b-11) (b-35) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-847 (b-11) (b-35) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-848 (b-11) (b-35) H H (a-14) N -CO- -(ch2)2-
2-849 (b-11) (b-35) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-850 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- Jβo(nodlucV>oι,
2-851 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-852 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
JS
• · • ·» ·· ··
• · φφ φ φ • • • •
Φ· • φ · « • • •
φ
• φ • φ φ • • • φ
• φφ ··· *· φφ • Φ
»
Slouc. : C. R1 Sub. c. R2 Sub. t. R3 R4 A Sub, Č. D E G
2-853 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-854 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-855 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-856 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-857 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-858 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-859 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-860 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-861 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-862 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-863 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-864 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -co-
2-865 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -coch2-
2-866 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-867 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-868 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-869 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-870 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-871 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-872 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-873 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
• · ) « • · • · • ·
S Ho o. c. R1 Sub. L R2 Sub. t. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-874 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -S- -ch2-
2-875 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -S- -(CH2)2-
2-876 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-877 (b-11) (b-37) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-878 (b-Π) (b-37) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-879 (b-11) (b-37) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-880 (b-11) (b-37) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-881 (b-11) (b-37) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-882 (b-11) (b-37) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-883 (b-Π) (b-37) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-884 (b-11) (b-37) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-885 (b-11) (b-37) H H (a-14) N -CO- -CH2-
2-886 (b-11) (b-37) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-887 (b-11) (b-37) H H (a-14) N -co- -CH(Me)-
2-888 (b-11) (b-38) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-889 (b-Π) (b-41) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-890 (b-11) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-891 (b-11) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-892 (b-11) (b-42) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-893 (b-11) (b-42) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-894 (b-11) (b-43) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-895 (b-11) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
4*
XQ*? -
SlouG. c. R1 Sub.č. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. D E G
2-896 (b-H) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-897 (b-11) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- CH?CH(Me)-
2-898 (b-11) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-899 (b-11) (b-72) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-900 (b-11) (b-72) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-901 (b-11) (b-72) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-902 (b-11) (b-72) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-903 (b-11) (b-72) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-904 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- Jteluloolutticf ve.Z.(oov
2-905 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2-
2-906 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-907 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-908 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-909 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-910 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-911 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-912 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-913 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-914 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-915 (b-Π) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-916 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-917 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
• · ► 4 ··
40?
SUut. č. R1 Sub. g. R- Sub. £. R3 R4 A Sub. G. D E G
2-918 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-919 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -coch2-
2-920 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-921 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-922 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-923 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-924 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -C0CH2CH(Me)-
2-925 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-926 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-927 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-928 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -CH2-
2-929 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-930 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-931 (b-11) (b-73) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-932 (b-Π) (b-73) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-933 (b-11) (b-73) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-934 (b-11) (b-73) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-935 (b-11) (b-73) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-936 (b-H) (b-73) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-937 (b-11) (b-73) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-938 (b-11) (b-73) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-939 (b-11) (b-73) H H (a-14) N -CO- -CH2-
409
Sloo č. C. R1 Sub. R“ Sub.' c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-940 (b-Π) (b-73) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-941 (b-11) (b-73) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-942 (b-11) (b-74) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-943 (b-11) (b-74) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-944 (b-11) (b-74) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-945 (b-11) (b-74) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-946 (b-11) (b-75) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-947 (b-Π) (b-76) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-948 (b-11) (b-76) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-949 (b-11) (b-76) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-950 (b-Π) (b-76) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-951 (b-11) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-952 (b-11) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-953 (b-11) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-954 (b-11) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-955 (b-11) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-956 (b-11) (b-77) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-957 (b-11) (b-77) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-958 (b-11) (b-77) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-959 (b-11) (b-77) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-960 (b-11) (b-77) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-961 (b-11) (b-77) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-962 (bdi) (b-78) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
440 • ·
sw. c. R1 Sub. C, R2 Sub. c.i R3 R4 A Sub.l t. D E G
2-963 (b-12) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-964 (b-12) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-965 (b-12) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-966 (b-12) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-967 (b-12) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-968 (b-12) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-969 (b-12) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-970 (b-12) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-971 (b-12) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-972 (b-12) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-973 (b-12) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-974 (b-13) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-975 (b-13) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-976 (b-13) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-977 (b-13) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-978 (b-14) (b-1) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-979 (b-14) (b-2) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-980 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- Jtctao <Xuc,Ua vcxzbtx
2-981 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-982 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(ch2)2-
2-983 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-984 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-985 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
444
S(ouČ, c. R1 Sub. G. R2 Sub,C. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-986 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-987 (b-14) (b-7) H ί H U-14) -CH- -NH- -CH2CH(0H)-
2-988 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-989 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-990 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-991 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-992 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-993 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-994 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -co-
2-995 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -C0CH2-
2-996 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-997 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-998 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-999 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-1000 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-1001 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -CH2-
2-1002 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-1003 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1004 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -ch2-
2-1005 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-1006 (b-14) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
Ml
‘Slout. c. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub.j č. D E G
2-1007 (b-14) (b-7) 4-F ! H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1008 (b-14) (b-7) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1009 (b-14) (b-7) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1010 (b-14) (b-7) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1011 (b-14) (b-7) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1012 (b-14) (b-7) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1013 (b-14) (b-7) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1014 (b-14) (b-7) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1015 (b-14) (b-7) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-1016 (b-14) (b-7) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-1017 (b-14) (b-7) H H (a-14) N -co- -CH(Me)-
2-1018 (b-14) (b-8) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1019 (b-14) (b-10) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1020 (b-14) (b-11) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1021 (b-14) (b-11) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1022 (b-14) (b-11) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1023 (b-14) (b-11) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1024 (b-14) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1025 (b-14) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1026 (b-14) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1027 (b-14) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1028 (b-14) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
44$
Slobc, ο. R1 Sub. č. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-1029 (b-14) (b-12) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1030 (b-14) (b-12) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1031 (b-14) (b-12) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1032 (b-14) (b-12) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1033 (b-14) (b-12) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1034 (b-14) (b-12) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1035 (b-14) (b-13) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1036 (b-14) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1037 (b-14) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1038 (b-14) (b-14) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1039 (b-14) (b-14) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1040 (b-14) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1041 (b-14) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1042 (b-14) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1043 (b-14) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1044 (b-14) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1045 (b-14) (b-15) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1046 (b-14) (b-15) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1047 (b-14) (b-15) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1048 (b-14) (b-15) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1049 (b-14) (b-15) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1050 (b-14) (b-15) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1051 (b,-14) (b-16) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
• ·· · ·· ·· ·· ··· · ·· · · · ♦ · · ♦ ·♦ ·······
4¼ • fefe · · · · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ··
Slooc'. V o. R1 Sub.jo. R2 Sub. o. R3 R4 A Sub.io D E G
2-1052 (b-14) (b-17) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1053 (b-14) (b-17) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1054 (b-14) (b-17) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1055 (b-14) (b-17) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1056 (b-14) (b-23) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1057 (b-14) (b-24) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1058 (b-14) (b-25) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1059 (b-14) (b-25) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1060 (b-14) (b-25) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1061 (b-14) (b-25) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1062 (b-14) (b-27) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1063 (b-14) (b-28) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1064 (b-14) (b-30) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1065 (b-14) (b-31) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1066 (b-14) (b-32) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1067 (b-14) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1068 (b-14) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1069 (b-14) (b-33) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1070 (b-14) (b-33) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1071 (b-14) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1072 (b-14) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1073 (b-14) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1074 (br14) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
>MS
A AA • A A A A A A
AAA A • A A A • A A A
A AA A A A A A A A
A
AAA A A A A A A A
AAA A* AAA A A A A A A
Slouo. g. R1 Sub.; G. R2 Sub. g. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-1075 (b-14) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1076 (b-14) (b-34) H H (a;14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1077 (b-14) (b-34) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1078 (b-14) (b-34) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1079 (b-14) (b-34) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1080 (b-14) (b-34) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1081 (b-14) (b-34) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1082 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH-
2-1083 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-1084 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1085 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1086 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-1087 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-1088 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1089 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-1090 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-1091 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-1092 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-1093 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-1094 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-1095 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH 3(řh)-
2-1096 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
446 .
Φ ΦΦ φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ
ΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ
ΦΦΦ φφφφφφφ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ ΦΦΦ φφφ φφφφ
ΦΦΦ ΦΦ φφφ «Φ ΦΦ ΦΦ
Slouí. C , R1 Sub. č. R2 Sub. o. R3 R4 A Sub.! c. D E G
2-1097 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2-
2-1098 (b-14) (b-35) H H (4-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1099 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1100 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-1101 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-1102 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH?CH(Me)-
2-1103 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -CH2-
2-1104 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-1105 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1106 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -S- -ch2-
2-1107 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-1108 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1109 (b-14) (b-35) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1110 (b-14) (b-35) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1111 (b-14) (b-35) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1112 (b-14) (b-35) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1113 (b-14) (b-35) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1114 (b-14) (b-35) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1115 (b-14) (b-35) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1116 (b-14) (b-35) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1117 (b-14) (b-35) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-1118 (b-14) (b-35) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
4ř • « * · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· ··
Siooó. Ο. R1 Sub. č. R2 Sub.íč. R3 R4 A SubJc. D E G
2-1119 (b-14) (b-35) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1120 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- να,ιΙοΟ^
2-1121 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-1122 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1123 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1124 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-1125 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-1126 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1127 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-1128 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-1129 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-1130 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-1131 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-1132 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-1133 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-1134 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-1135 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -coch2-
2-1136 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1137 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1138 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-1139 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
• φφ · ·· φφ φφ φφ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ
448 -
5 Ιουό- C. R1 Sub. £· R2 Sub.íč. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-1140 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-1141 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-1142 (b-14) (b-37) 1 H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-1143 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1144 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -ch2-
2-1145 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-1146 (b-14) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1147 (b-14) (b-37) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1148 (b-14) (b-37) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1149 (b-14) (b-37) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1150 (b-14) (b-37) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1151 (b-14) (b-37) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1152 (b-14) (b-37) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1153 (b-14) (b-37) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1154 (b-14) (b-37) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1155 (b-14) (b-37) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-1156 (b-14) (b-37) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-1157 (b-14) (b-37) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1158 (b-14) (b-38) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1159 (b-14) (b-41) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1160 (b-14) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1161 (b-14) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
44¾ • 9 • 9 •99 9 9 99 9
9 ♦ 9 · 9 9 • 9 999 99 9
9 9 9 9 9 9
999 99 9« 99
$(θΟς,, C- R1 Sub. c. R2 Sub.iC. R3 R4 A Sub, c. D E G
2-1162 (b-14) (b-42) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1163 (b-14) (b-42) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1164 (b-14) (b-43) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1165 (b-14) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1166 (b-14) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1167 (b-14) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1168 (b-14) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1169 (b-14) (b-72) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1170 (b-14) (b-72) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1171 (b-14) (b-72) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1172 (b-14) (b-72) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1173 (b-14) (b-72) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1174 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- J6tizi0ctox;(ioí Vaxb**
2-1175 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2-
2-1176 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1177 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1178 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-1179 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-1180 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1181 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-1182 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-1183 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
42,0
4S • ·· ·Φ ·· • · · · a * · a • a · · · « a
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
č. R1 Sub. Č. R2 Sub. R3 R4 A Sub, D E G
2-1184 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-1185 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-1186 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-1187 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-1188 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-1189 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -coch2-
2-1190 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1191 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1192 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-1193 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-1194 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-1195 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-1196 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-1197 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1198 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -CH2-
2-1199 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-1200 (b-14) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1201 (b-14) (b-73) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1202 (b-14) (b-73) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1203 (b-14) (b-73) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1204 (b-14) (b-73) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1205 (bT14) (b-73) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
4ř
U4 -
• ·«) • ·· • 4 44
• 4 · 4 ·· 4 • • · 4 4
• 4· • 4 • > · 4 4
• · 4 • * 4 • 4 4 4
··· ·4 • 44 44 44 44
S buČ. c. R1 Sub. č. R2 Sub. Cí R3 R4 A Sub. c. D E G
2-1206 (b-14) (b-73) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1207 (b-14) (b-73) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1208 (b-14) (b-73) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1209 (b-14) (b-73) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-1210 (b-14) (b-73) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-1211 (b-14) (b-73) H H (a-14) N -co- -CH(Me)-
2-1212 (b-14) (b-74) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1213 (b-14) (b-74) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1214 (b-14) (b-74) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1215 (b-14) (b-74) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1216 (b-14) (b-75) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1217 (b-14) (b-76) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1218 (b-14) (b-76) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1219 (b-14) (b-76) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1220 (b-14) (b-76) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1221 (b-14) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1222 (b-14) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1223 (b-14) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1224 (b-14) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1225 (b-14) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1226 (b-14) (b-77) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1227 (b-14) (b-77) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
• · • · · • · · • · · ·
Slouo. C. R1 Sub. c. R2 Sub. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-1228 (b-14) (b-77) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1229 (b-14) (b-77) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1230 (b-14) (b-77) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1231 (b-14) (b-77) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1232 (b-14) (b-78) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1233 (b-15) (b-1) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1234 (b-15) (b-2) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1235 (b-15) (b-3) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1236 (b-15) (b-4) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1237 (b-15) (b-5) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1238 (b-15) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1239 (b-15) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1240 (b-15) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1241 (b-15) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1242 (b-15) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1243 (b-15) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1244 (b-15) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1245 (b-15) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1246 (b-15) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1247 (b-15) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1248 (b-16) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1249 (b-17) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1250 (b-17) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
• ·
SlouČ. 0. R1 Sub.: č. R2 Sub. o. R3 R4 A Sub. fc.? D E G
2-1251 (b-18) (b-1) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1252 (b-18) (b-2) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1253 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- Jββ(rtddqc.bvo-iIqo^
2-1254 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-1255 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1256 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1257 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-1258 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-1259 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1260 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Et)-
2-1261 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-1262 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-1263 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-1264 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-1265 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-1266 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-1267 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-1268 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-1269 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2-
2-1270 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1271 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
4Ě
UH
S lo v O, R1 Sub.] c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub.XÁ D E G
2-1272 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-1273 (b-18) (b-7) H H (a-14) X -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-1274 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -C0CH2CH(Me)-
2-1275 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-1276 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-1277 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1278 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -ch2-
2-1279 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-1280 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1281 (b-18) (b-7) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1282 (b-18) (b-7) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1283 (b-18) (b-7) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1284 (b-18) (b-7) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1285 (b-18) (b-7) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1286 (b-18) (b-7) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1287 (b-18) (b-7) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1288 (b-18) (b-7) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1289 (b-18) (b-7) H H (a-14) N -CO- -CH2-
2-1290 (b-18) (b-7) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-1291 (b-18) (b-7) H H (a-14) N -co- -CH(Me)-
2-1292 (b-18) (b-8) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1293 (b-18) (b-10) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
SUvc. 0. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. t. D E G
2-1294 (b-18) (b-11) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1295 (b-18) (b-11) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1296 (b-18) (b-11) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1297 (b-18) (b-11) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1298 (b-18) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1299 (b-18) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1300 (b-18) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1301 (b-18) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1302 (b-18) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1303 (b-18) (b-12) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1304 (b-18) (b-12) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1305 (b-18) (b-12) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1306 (b-18) (b-12) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1307 (b-18) (b-12) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1308 (b-18) (b-12) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1309 (b-18) (b-13) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1310 (b-18) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1311 (b-18) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1312 (b-18) (b-14) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1313 (b-18) (b-14) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1314 (b-18) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1315 (b-18) (b-15) H H (a-14) CH- -NH- -CH(Me)-
MG • · · • · · « ·
Slout. 6. R1 Sub.i c. R- Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-1316 (b-18) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1317 (b-18) (b-15) H H U-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1318 (b-18) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1319 (b-18) (b-15) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1320 (b-18) (b-15) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1321 (b-18) (b-15) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1322 (b-18) (b-15) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1323 (b-18) (b-15) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1324 (b-18) (b-15) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1325 (b-18) (b-16) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1326 (b-18) (b-17) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1327 (b-18) (b-17) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1328 (b-18) (b-17) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1329 (b-18) (b-17) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1330 (b-18) (b-23) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1331 (b-18) (b-24) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1332 (b-18) (b-25) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1333 (b-18) (b-25) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1334 (b-18) (b-25) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1335 (b-18) (b-25) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1336 (b-18) (b-27) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1337 (b-18) (b-28) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1338 (b:18) (b-30) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
12¾
Sto υί. ύ. R1 Sub. Č/ R2 Sub. c.. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-1339 (b-18) (b-31) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1340 (b-18) (b-32) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1341 (b-18) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1342 (b-18) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1343 (b-18) (b-33) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1344 (b-18) (b-33) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1345 (b-18) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1346 (b-18) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1347 (b-18) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1348 (b-18) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1349 (b-18) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1350 (b-18) (b-34) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1351 (b-18) (b-34) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1352 (b-18) (b-34) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1353 (b-18) (b-34) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1354 (b-18) (b-34) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1355 (b-18) (b-34) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1356 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- tolrtd «(uctioí vmGoi
2-1357 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2-
2-1358 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1359 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1360 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
42«
Slout. O. R1 Sub, c. R2 Sub. c,. R3 R4 A Sub. 6. D E G
2-1361 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-1362 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1363 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(0H)-
2-1364 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=0)-
2-1365 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-1366 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-1367 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-1368 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-1369 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-1370 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-1371 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -coch2-
2-1372 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1373 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1374 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-1375 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-1376 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -C0CH2CH(Me)-
2-1377 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-1378 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-1379 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1380 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -S- -ch2-
2-1381 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
423
Síob&i Č. R1 Sub. c. R2 Sub, C-j R3 R4 A Sub.íc. D E G
2-1382 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1383 (b-18) (b-35) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1384 (b-18) (b-35) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1385 (b-18) (b-35) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1386 (b-18) (b-35) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1387 (b-18) (b-35) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1388 (b-18) (b-35) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1389 (b-18) (b-35) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1390 (b-18) (b-35) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1391 (b-18) (b-35) H H (a-14) N -CO- -CH2-
2-1392 (b-18) (b-35) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-1393 (b-18) (b-35) H H (a-14) N -co- -CH(Me)-
2-1394 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- \/ixzío<\
2-1395 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-1396 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1397 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1398 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-1399 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-1400 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1401 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-1402 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-1403 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
430
Slovo. 0.. R1 Sub. o. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. o. D E G
2-1404 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-1405 (b-18) (b-37) H H (a,14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-1406 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-1407 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-1408 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-1409 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2-
2-1410 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1411 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1412 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-1413 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-1414 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-1415 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-1416 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-1417 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1418 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -ch2-
2-1419 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -(ch2)2-
2-1420 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1421 (b-18) (b-37) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1422 (b-18) (b-37) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1423 (b-18) (b-37) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1424 (b-18) (b-37) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1425 (b,18) (b-37) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · · ··· · · · · • ·· ·· ·· · ·· ·» ··
Slouc. ζ. R1 Sub.i Č. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub.i o. D E G
2-1426 (b-18) (b-37) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1427 (b-18) (b-37) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1428 (b-18) (b-37) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1429 (b-18) (b-37) H H (a-14) N -CO- -CH2-
2-1430 (b-18) (b-37) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-1431 (b-18) (b-37) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1432 (b-18) (b-38) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1433 (b-18) (b-41) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1434 (b-18) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1435 (b-18) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1436 (b-18) (b-42) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1437 (b-18) (b-42) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1438 (b-18) (b-43) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1439 (b-18) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1440 (b-18) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1441 (b-18) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1442 (b-18) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1443 (b-18) (b-72) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1444 (b-18) (b-72) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1445 (b-18) (b-72) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1446 (b-18) (b-72) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1447 (b-18) (b-72) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1448 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- Iftcí inoolocUct . J vazbo,
•9 9 • ♦· 9 · «9 • 9 · * « * · *
9 9 · · 9 9
9* 9*9 *9 9
9 · 9 9 9 9
99* ·· 9 » 9·
$(θυΟ· c.· R1 Sub. o. R2 Sub, o. R3 R4 A Sub.: D E G
2-1449 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-1450 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1451 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1452 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-1453 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-1454 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1455 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-1456 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-1457 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-1458 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-1459 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-1460 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-1461 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-1462 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-1463 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2-
2-1464 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1465 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1466 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-1467 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-1468 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-1469 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
4¾¾
Slout·· o. R1 Sub. č. R2 Sub. č. R3 R4 A Sub. t. D E G
2-1470 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-1471 (b-18) (b-73) H H (4-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1472 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -ch2-
2-1473 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-1474 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1475 (b-18) (b-73) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1476 (b-18) (b-73) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1477 (b-18) (b-73) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1478 (b-18) (b-73) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1479 (b-18) (b-73) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1480 (b-18) (b-73) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1481 (b-18) (b-73) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1482 (b-18) (b-73) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1483 (b-18) (b-73) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-1484 (b-18) (b-73) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-1485 (b-18) (b-73) H H (a-14) N -co- -CH(Me)-
2-1486 (b-18) (b-74) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1487 (b-18) (b-74) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1488 (b-18) (b-74) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1489 (b-18) (b-74) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1490 (b-18) (b-75) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1491 (b-18) (b-76) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
Φ ΦΦ · ♦♦ Φ· 99
9 9 · Φ · · « Φφ φ • ΦΦ · « 9 ····
ΦΦ Φ· ΦΦ φφφ «φ φ ΦΦΦ * · · φφφφ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ· ·· ♦· «φ
υ t. κ_. C. R1 Sub. č. R2 Sub. c. R3 R4 A SubJ č. D E G
2-1492 (b-18) (b-76) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1493 (b-18) (b-76) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1494 (b-18) (b-76) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1495 (b-18) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1496 (b-18) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1497 (b-18) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1498 (b-18) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1499 (b-18) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1500 (b-18) (b-77) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1501 (b-18) (b-77) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1502 (b-18) (b-77) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1503 (b-18) (b-77) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1504 (b-18) (b-77) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1505 (b-18) (b-77) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1506 (b-18) (b-78) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1507 (b-19) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1508 (b-19) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1509 (b-19) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1510 (b-19) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1511 (b-19) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1512 (b-19) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1513 (b-19) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1514 (b-19) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
AA
A A
A A &
A A A A ·
AAA A · A A
AAA A « «
AAA AAA
A A · · · · ·
A A A AA
Sloi)č. c. R1 Sub. o. R2 Sub. &· R3 R4 A Sub. č. D E G
2-1515 (b-19) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1516 (b-19) (b-77) H H (a-14) v- -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1517 (b-19) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1518 (b-20) (b-l) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1519 (b-20) (b-2) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1520 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH-
2-1521 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-1522 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1523 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1524 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-1525 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-1526 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1527 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-1528 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-1529 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-1530 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-1531 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-1532 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-1533 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-1534 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -co-
2-1535 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -coch2-
2-1536 (bT20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
a· »
··
a a a • a a • a • a · • ·
Mouč, c. R1 Sub.! £ R2 Sub. t. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-1537 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1538 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-1539 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-1540 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-1541 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
2-1542 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -(ch2)2-
2-1543 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1544 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -ch2-
2-1545 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-1546 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1547 (b-20) (b-7) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1548 (b-20) (b-7) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1549 (b-20) (b-7) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1550 (b-20) (b-7) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1551 (b-20) (b-7) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1552 (b-20) (b-7) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1553 (b-20) (b-7) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1554 (b-20) (b-7) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1555 (b-20) (b-7) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-1556 (b-20) (b-7) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-1557 (b-20) (b-7) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1558 (b-20) (b-8) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
4¾¾ J» • ·· · Μ ·· ·« ··· · 999 9 9 99 9 ··· 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 ·· «·
ýUuC c. R1 Sub. t. R2 Sub.:*. R3 R4 A Sub. í. D E G
2-1559 (b-20) (b-10) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1560 (b-20) (b-11) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1561 (b-20) (b-H) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1562 (b-20) (b-11) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1563 (b-20) (b-11) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1564 (b-20) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1565 (b-20) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1566 (b-20) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1567 (b-20) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1568 (b-20) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1569 (b-20) (b-12) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1570 (b-20) (b-12) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1571 (b-20) (b-12) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1572 (b-20) (b-12) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1573 (b-20) (b-12) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1574 (b-20) (b-12) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1575 (b-20) (b-13) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1576 (b-20) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1577 (b-20) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1578 (b-20) (b-14) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1579 (b-20) (b-14) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1580 (b-20) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH?;2-
2-1581 (b-^20) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
4ř ·· · m • ·· · • ·· · · • · · · · · · • · · ·· · · · *
Slo uč. €. R1 Sub. č. R2 Sub. e. R3 R4 A Sub. c.. D E G
2-1582 (b-20) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1583 (b-20) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1584 (b-20) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1585 (b-20) (b-15) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1586 (b-20) (b-15) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1587 (b-20) (b-15) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1588 (b-20) (b-15) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1589 (b-20) (b-15) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1590 (b-20) (b-15) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1591 (b-20) (b-16) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1592 (b-20) (b-17) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1593 (b-20) (b-17) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1594 (b-20) (b-17) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1595 (b-20) (b-17) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1596 (b-20) (b-23) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1597 (b-20) (b-24) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1598 (b-20) (b-25) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1599 (b-20) (b-25) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1600 (b-20) (b-25) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1601 (b-20) (b-25) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1602 (b-20) (b-27) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1603 (b-20) (b-28) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1604 (b-20) (b-30) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
439 • φ φ φ φ φ • * ·
φ φ φ φ • Φ Φ·
R1 Sub. c.. R2 Sub. c.. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-1605 (b-20) (b-31) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1606 (b-20) (b-32) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1607 (b-20) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1608 (b-20) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1609 (b-20) (b-33) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1610 (b-20) (b-33) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1611 (b-20) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1612 (b-20) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1613 (b-20) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1614 (b-20) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1615 (b-20) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1616 (b-20) (b-34) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1617 (b-20) (b-34) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1618 (b-20) (b-34) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1619 (b-20) (b-34) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1620 (b-20) (b-34) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1621 (b-20) (b-34) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1622 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- Jíoll/lo4b cl/lft VO.tIo<\
2-1623 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-1624 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1625 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1626 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
410 • · • · • · ♦ · ·
Slout. £. R1 Sub. Z. R2 Sub. č. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-1627 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-1628 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1629 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-1630 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-1631 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-1632 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-1633 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-1634 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-1635 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-1636 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-1637 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2-
2-1638 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1639 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1640 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-1641 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-1642 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-1643 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -CH2-
2-1644 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-1645 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1646 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -CH2-
2-1647 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
• fefe fefe · • »· fe · • · • fefe ·· • fefe fefe fefe ·· · fe · fefefe fe · · t fe · · • fe fefefe fefe · • fefe fefefefe • fefefefe fefe ··
StouS. <Ň R1 Sub/č., R2 Sub. o. R3 R4 A Sub. D E G
2-1648 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1649 (b-20) (b-35) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1650 (b-20) (b-35) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1651 (b-20) (b-35) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1652 (b-20) (b-35) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1653 (b-20) (b-35) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1654 (b-20) (b-35) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1655 (b-20) (b-35) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1666 (b-20) (b-35) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1667 (b-20) (b-35) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-1668 (b-20) (b-35) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-1669 (b-20) (b-35) H H (a-14) N -co- -CH(Me)-
2-1670 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- jfcctaoUuclnoí Vo&loOs
2-1671 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-1672 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1673 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1674 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-1675 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-1676 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1677 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-1678 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-1679 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
v α. R1 Sub.ÍČ· R2 Sub. č. R3 R4 A Sub.; t. D E G
2-1680 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-1681 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-1682 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-1683 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-1684 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-1685 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2-
2-1686 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1687 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1688 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-1689 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-1690 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2CH(Me)-
2-1691 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -CH2-
2-1692 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-1693 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1694 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -ch2-
2-1695 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -S- -(CH2)2-
2-1696 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1697 (b-20) (b-37) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1698 (b-20) (b-37) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1699 (b-20) (b-37) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1700 (b-20) (b-37) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1701 (bT20) (b-37) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
• ·9 9 99 99 99
9 9 9 99 9 9 9 9 • 9
• 99 • 9 9 9 9 9 9
• 99 9 9 9 9 9 9 9
• 9 99 • f· 99 99 99
SlouČ. <s. R1 Sub. č. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. t. D E G
2-1702 (b-20) (b-37) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1703 (b-20) (b-37) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1704 (b-20) (b-37) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1705 (b-20) (b-37) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-1706 (b-20) (b-37) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-1707 (b-20) (b-37) H H (a-14) N -co- -CH(Me)-
2-1708 (b-20) (b-38) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1709 (b-20) (b-41) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1710 (b-20) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1711 (b-20) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1712 (b-20) (b-42) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1713 (b-20) (b-42) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1714 (b-20) (b-43) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1715 (b-20) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1716 (b-20) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1717 (b-20) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1718 (b-20) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1719 (b-20) (b-72) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1720 (b-20) (b-72) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1721 (b-20) (b-72) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1722 (b-20) (b-72) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1723 (b-20) (b-72) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1724 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- jedA0c((jc(ao( vcitloo.
4¼¼ &
•· · ·· ·· ·· • · ···· ···· • · ··· ···· ··· ·· ··· ·· ·· ··
c, R1 Sub. t. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-1725 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -ch2-
2-1726 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1727 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1728 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-1729 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-1730 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1731 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-1732 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-1733 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-1734 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(Me)-
2-1735 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2CH(OH)-
2-1736 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(=O)-
2-1737 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2C(Ph)-
2-1738 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO-
2-1739 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH2-
2-1740 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1741 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1742 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-1743 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)3-
2-1744 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH · ’4ÍMe)-
2-1745 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -ch2-
Síouc.. v· G. R1 Sub, o. R2 Sub.iC. R3 R4 A Sub.' C. D E G
2-1746 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -(CH2)2-
2-1747 (b-20) (b-73) H H (4-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1748 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -ch2-
2-1749 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -(CH2)2-
2-1750 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1751 (b-20) (b-73) 4-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1752 (b-20) (b-73) 6-F H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1753 (b-20) (b-73) 4-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1754 (b-20) (b-73) 5-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1755 (b-20) (b-73) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1756 (b-20) (b-73) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1757 (b-20) (b-73) 5-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1758 (b-20) (b-73) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1759 (b-20) (b-73) H H (a-14) N -CO- -ch2-
2-1760 (b-20) (b-73) H H (a-14) N -CO- -(CH2)2-
2-1761 (b-20) (b-73) H H (a-14) N -co- -CH(Me)-
2-1762 (b-20) (b-74) H . H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1763 (b-20) (b-74) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1764 (b-20) (b-74) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1765 (b-20) (b-74) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1766 (b-20) (b-75) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1767 (b-20) (b-76) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
41« • ·
Slouč, Č. R1 Sub. R2 Sub. č. R3 R4 A Sub.Jt, D E G
2-1768 (b-20) (b-76) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1769 (b-20) (b-76) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1770 (b-20) (b-76) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1771 (b-20) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1772 (b-20) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1773 (b-20) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-1774 (b-20) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CO(CH2)2-
2-1775 (b-20) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1776 (b-20) (b-77) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1777 (b-20) (b-77) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1778 (b-20) (b-77) 6-C1 H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1779 (b-20) (b-77) 4-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1780 (b-20) (b-77) 6-OH H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1781 (b-20) (b-77) H H (a-14) N -CO- -CH(Me)-
2-1782 (b-20) (b-78) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1783 (b-21) (b-1) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1784 (b-21) (b-2) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1785 (b-21) (b-3) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1786 (b-21) (b-4) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1787 (b-21) (b-5) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1788 (b-21) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1789 (b-21) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1790 (K21) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
S lov O. G. R1 Sub. Č. R2 Sub. č· R3 R4 A Sub. €. D E G
2-1791 (b-21) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1792 (b-21) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1793 (b-21) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1794 (b-21) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1795 (b-21) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1796 (b-21) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1797 (b-21) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1798 (b-22) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1799 (b-23) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1800 (b-23) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1801 (b-24) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1802 (b-24) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1803 (b-24) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1804 (b-24) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1805 (b-24) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1806 (b-24) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1807 (b-24) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1808 (b-24) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1809 (b-24) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1810 (b-24) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1811 (b-25) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1812 (b-25) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1813 (b-25) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
51ου ί, C-. R1 Sub, c. R2 Sub. c.' R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-1814 (b-25) (b-15) 1 H i H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1815 (b-25) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1816 (b-25) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1817 (b-25) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1818 (b-25) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1819 (b-25) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1820 (b-25) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1821 (b-26) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1822 (b-27) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1823 (b-28) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1824 (b-29) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1825 (b-30) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1826 (b-31) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1827 (b-32) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1828 (b-33) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1829 (b-34) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1830 (b-35) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1831 (b-35) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1832 (b-36) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1833 (b-37) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1834 (b-3 8) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1835 (b-39) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CHÍMel-
2-1836 (b-40) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
4«
• · · · • · · ·
• ·
Slouc. G. R1 Sub. č. R- Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-1837 (b-41) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1838 (b-42) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1839 (b-43) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1840 (b-44) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1841 (b-45) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1842 (b-46) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1843 (b-47) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1844 (b-48) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1845 (b-49) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1846 (b-50) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1847 (b-51) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1848 (b-52) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1849 (b-53) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1850 (b-54) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1851 (b-55) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1852 (b-56) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1853 (b-57) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1854 (b-58) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1855 (b-59) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1856 (b-60) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1857 (b-61) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1858 (b-62) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1859 (b-63) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
450
Jř •· · ·· ·« ·· • · · · · · « · « « • * · ♦ · fl · · ·
S|ouc, c, R1 Sub. Č. R2 Sub. c· R3 R4 A Sub. č. D E G
2-1860 (b-64) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1861 (b-65) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1862 (b-66) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1863 (b-67) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1864 (b-68) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1865 (b-69) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1866 (b-70) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1867 (b-71) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1868 (b-72) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1869 (b-72) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1870 (b-72) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1871 (b-72) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1872 (b-72) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1873 (b-72) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1874 (b-72) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1875 (b-72) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1876 (b-72) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1877 (b-72) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1878 (b-73) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1879 (b-73) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1880 (b-73) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1881 (b-73) (b-7) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1882 (b-73) (b-11) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
454
S(ouo. sz c. Rl Sub. o. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub.'č, D E G
2-1883 (b-73) (b-12) i H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1884 (b-73) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1885 (b-73) (b-12) 1 H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1886 (b-73) (b-12) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1887 (b-73) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1888 (b-73) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1889 (b-73) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1890 (b-73) (b-15) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1891 (b-73) (b-15) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1892 (b-73) (b-17) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
. 2-1893 (b-73) (b-25) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1894 (b-73) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1895 (b-73) L (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1896 (b-73) . (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1897 (b-73) (b-34) H H (a-14) -CH- -O- -CH(Me)-
2-1898 (b-73) 1 (b-34) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1899 (b-73) í _ (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1900 (b-73) i 1 (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1901 (b-73) (b-35) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1902 (b-73) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1903 (b-73) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1904 (b-73) i (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1905 (b-73) í (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
ÁSl
·« ·· • · « * • · · · • · · · • · · ·
$ku o. c. R1 Sub. o. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-1906 (b-73) (b-37) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1907 (b-73) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1908 (b-73) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1909 (b-73) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1910 (b-73) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1911 (b-73) (b-73) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1912 (b-73) (b-73) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1913 (b-73) (b-74) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1914 (b-73) (b-76) H ,H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1915 (b-73) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1916 (b-73) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1917 (b-73) (b-77) H H (a-14) -CH- -O- -CH(Me)-
2-1918 (b-73) (b-77) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1919 (b-74) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1920 (b-74) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1921 (b-74) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1922 (b-74) (b-15) H • H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1923 (b-74) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1924 (b-74) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1925 (b-74) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1926 (b-74) (b-37) H H (a-14) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1927 (b-74) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1928 (b-74) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
·· *· • * · · » * · ·
453
Slout. 0. R1 Sub. o. R2 Sub. é. R3 R4 A Sub./o. D E G
2-1929 (b-75) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1930 (b-75) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1931 (b-76) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1932 (b-76) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1933 (b-76) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1934 (b-76) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1935 (b-76) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1936 (b-76) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1937 (b-76) (b-35) H . H (a-14) -CH- -NH- -C0CH(Me)-
2-1938 (b-76) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1939 (b-76) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1940 (b-76) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1941 (b-77) (b-7) H H (a-14) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1942 (b-77) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1943 (b-77) (b-7) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1944 (b-77) (b-7) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1945 (b-77) (b-11) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1946 (b-77) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1947 (b-77) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1948 (b-77) (b-12) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1949 (b-77) (b-12) H H (a-14) . -CH- -S- -CH(Me)-
2-1950 (b-77) (b-14) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1951 (b-77) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · » a • · • AA ·· AA
A A A · · A · A • « A « · A ·
AA A A 9 9 9 A • * A AAAA
AAA AA AA AA
St<5řk)C« G· R1 Sub. C. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-1952 (b-77) (b-15) H Ή (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1953 (b-77) (b-15) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1954 (b-77) (b-15) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1955 (b-77) (b-l 7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1956 (b-77) (b-25) H H .(a-14) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1957 (b-77) (b-33) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1958 (b-77) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1959 (b-77) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1960 (b-77) (b-34) H Ή (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1961 (b-77) (b-34) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1962 (b-77) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1963 (b-77) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1964 (b-77) (b-35) H H (a-14) · -CH- -O- -CH(Me)-
2-1965 (b-77) (b-35) H H (a-14) -CH- -s- -CH(Me)-
2-1966 (b-77) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1967 (b-77) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1968 (b-77) (b-37) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1969 (b-77) (b-37) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1970 (b-77) (b-42) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1971 (b-77) (b-72) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1972 (b-77) (b-73) H H •(a-14) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1973 (b-77) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1974 (b-77) (b-73) H H (a-14) -CH- -O- -CH(Me)-
Φ · • Φ
Φ · Φ 1
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ 1 φφ φφ
455
Slqoo. £. R1 Sub. Q R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-1975 (b-77) (b-73) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1976 (b-77) (b-74) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1977 (b-77) (b-76) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1978 (b-77) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1979 (b-77) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1980 (b-77) (b-77) H H (a-14) -CH- -0- -CH(Me)-
2-1981 (b-77) (b-77) H H (a-14) -CH- -S- -CH(Me)-
2-1982 (b-78) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1983 (b-78) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1984 (b-79) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1985 b-79) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-1986 (b-2) (b-7) H H (a-15) -CH- NH- -CH(Me)-
2-1987 (b-2) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1988 (b-7) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1989 (b-7) (b-7) Η , H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1990 (b-7) (b-12) H .H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1991 (b-7) (b-15) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1992 (b-7) (b-34) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1993 (b-7) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1994 (b-7) (b-35) H H (a-15) . -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-1995 (b-7) (b-37) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1996 (b-7) (b-73) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1997 (b-7) (b-77) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
99 • · · 9 • · * · • · 9 9
9 9 9 · 99
Slout. κ-' C- R1 Sub. c. R2 Sub. č- R3 R4 A Sub. t.. D E G
2-1998 (b-8) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-1999 (b-9) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2000 (b-10) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2001 (b-11) (b-7) H H . (a-15). -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2002 (b-11) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2003 (b-11) (b-12) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2004 (b-11) (b-15) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2005 (b-11) (b-34) H • H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2006 (b-H) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2007 (b-Π) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2008 (b-11) (b-37) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2009 (b-11) (b-73) H H (a-15). -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2010 (b-11) (b-77) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2011 (b-12) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2012 (b-12) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2013 (b-12) (b-35) H • H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2014 (b-12) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2015 (b-13) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2016 (b-14) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2017 (b-15) (b-7) H H (a-15). -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2018 (b-15) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2019 (b-15) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2020 (b-15) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
9« • 99 · · 4 9
9 9 4
4 4 4 * 94
SVouc· “V o R1 Sub. c. R2 Sub.JČ. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2021 (b-17) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2022 (b-18) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2023 (b-18) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2024 (b-18) (b-12) H H (a-15) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2025 (b-18) (b-15) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2026 (b-18) (b-34) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2027 (b-18) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2028 (b-18) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2029 (b-18) (b-37) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2030 (b-18) (b-73) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2031 (b-18) (b-77) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2032 (b-19) (b-7) H H (a-15) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2033 (b-19) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2034 (b-19) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2035 (b-19) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2036 (b-20) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2037 (b-20) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2038 (b-20) (b-12) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2039 (b-20) (b-15) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2040 (b-20) (b-34) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2041 (b-20) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2042 (b-20) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2043 (b-20) (b-37) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
• ·* 9 9 9 ·· 9· · · 99 9 9 · 9 9 9 ·· 999 999· • 9 99 99 999 99 9
999 999 9999 ••9 99 999 99 99 99
S (ouc. Vz C. R1 Sub. c. R2 Sub. C. R3 R4 A Sub.žc. D E G
2-2044 (b-20) (b-73) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2045 (b-20) (b-77) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2046 (b-21) (b-7) H H (a-15) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2047 (b-21) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2048 (b-21) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2049 (b-21) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2050 (b-23) (b-35) H •H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2051 (b-24) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2052 (b-24) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2053 (b-24) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2054 (b-24) (b-35) H H .(a-15) . -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2055 (b-25) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2056 (b-25) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2057 (b-25) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2058 (b-25) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2059 (b-35) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2Ó60 (b-72) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2061 (b-72) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2062 (b-72) (b-35) H H .(a-15) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2063 (b-72) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2064 (b-73) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2065 (b-73) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2066 (b-73) (b-12) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
453 • ·· ·· ·· ·· ♦ · · * · · • · · ♦ · · · • · · · · · · · • · · · « · · ·♦· ·· ·· ··
Síouč. c. Rl Sub. o. R2 Sub.;c. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-2067 (b-73) (b-15) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2068 (b-73) (b-34) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2069 (b-73) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2070 (b-73) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2071 (b-73) (b-37) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2072 (b-73) (b-73) H . H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2073 (b-73) (b-77) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2074 (b-74) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2075 (b-74) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2076 (b-74) (b-35) H H (a-15). -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2077 (b-74) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2078 (b-75) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2079 (b-76) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2080 (b-76) (b-7) H • H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2081 (b-76) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2082 (b-76) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2083 (b-77) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2084 (b-77) (b-7) H H (a-15). -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2085 (b-77) (b-12) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2086 (b-77) (b-15) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2087 (b-77) (b-34) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2088 (b-77) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2089 (b-77) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
· ·
4tQ
• ·
$ (ouc. ε. R1 Sub. C.i R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-2090 (b-77) (b-37) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2091 (b-77) (b-73) H H (a-15) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2092 (b-77) (b-77) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2093 (b-78) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2094 (b-79) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2095 (b-7) (b-35) H H (a-16) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2096 (b-11) (b-35) H H (a-16) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2097 (b-18) (b-35) H H (a-16) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2098 (b-7) (b-35) H H (a-17) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2099 (b-11) (b-35) H H (a-17) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2100 (b-18) (b-35) H H (a-17) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2101 (b-2) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2102 (b-2) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2103 (b-7) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2104 (b-7) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2105 (b-7) (b-12) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2106 (b-7) (b-15) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2107 (b-7) (b-34) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2108 (b-7) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2109 (b-7) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2110 (b-7) (b-37) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2111 (b-7) (b-73) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2112 (b-7) (b-77) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
4S »♦
$ Uuč. Č. R1 Sub. c- R2 Sub. C. R3 R4 A Sub. c- D E G
2-2113 (b-8) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2114 (b-9) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2115 (b-10) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2116 (b-11) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2117 (b-11) (b-7) H ,H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2118 (b-11) (b-12) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2119 (b-11) (b-15) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2120 (b-11) (b-34) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2121 (b-11) (b-35) H H (a-18) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2122 (b-11) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2123 (b-11) (b-37) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2124 (b-11) (b-73) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2125 (b-11) (b-77) H • H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2126 (b-12) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2127 (b-12) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2128 (b-12) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2129 (b-12) (b-35) H H (a-18) . -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2130 (b-13) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2131 (b-14) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2132 (b-15) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2133 (b-15) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2134 (b-15) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2135 (b-15) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
* a * a
9 * · a a • 9
462,
Slout. o. Rl Sub. c. R2 Sub. 0. R3 R4 A Sub. £· D E G
2-2136 (b-17) (b-35) H j H (a-18) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2137 (b-18) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2138 (b-18) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2139 (b-18) (b-12) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2140 (b-18) (b-15) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2141 (b-18) (b-34) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2142 (b-18) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2143 (b-18) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2144 (b-18) (b-37) H H (a-18) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2145 (b-18) (b-73) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2146 (b-18) (b-77) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2147 (b-19) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2148 (b-19) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2149 (b-19) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2150 (b-19) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2151 (b-20) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2152 (b-20) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2153 (b-20) (b-12) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2154 (b-20) (b-15) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2155 (b-20) (b-34) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2156 (b-20) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2157 (b-20) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2158 (b-20) (b-37) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
·· •fe • · · • · · • · * » · · ·« ·· • fe
46¾ • fe • e • · • · · • · ·· ··
S lo oč. č. R1 Sub. c. R2 Sub. č. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2159 (b-20) (b-73) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2160 (b-20) (b-77) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2161 (b-21) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2162 (b-21) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2163 (b-21) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2164 (b-21) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2165 (b-23) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2166 (b-24) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2167 (b-24) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2168 (b-24) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2169 (b-24) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2170 (b-25) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2171 (b-25) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2172 (b-25) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2173 (b-25) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2174 (b-35) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2175 (b-72) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2176 (b-72) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2177 (b-72) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2178 (b-72) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2179 (b-73) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2180 (b-73) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2181 (b-73) (b-12) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
· • · ·
·· ·· • · 4 • · · • · 4 » · · « • · ♦ ·
StooC. c. R1 Sub.: o. R2 Sub, č. R3 R4 A . Sub.: c. D E G
2-2182 (b-73) (b-15) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2183 (b-73) (b-34) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2184 (b-73) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2185 (b-73) (b-35) H ' H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2186 (b-73) (b-37) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2187 (b-73) (b-73) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2188 (b-73) (b-77) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2189 (b-74) (b-7) H H (a-18) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2190 (b-74) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2191 (b-74) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2192 (b-74) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2193 (b-75) (b-35) H ‘ H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2194 (b-76) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2195 (b-76) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2196 (b-76) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2197 (b-76) (b-35) H H (a-18) ' -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2198 (b-77) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2199 (b-77) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2200 (b-77) (b-12) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2201 (b-77) (b-15) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2202 (b-77) (b-34) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2203 (b-77) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2204 (b-77) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
4R
4CS • ·
• · o • · · • · ·
Slauo, ' €. R1 Sub. Čj R2 Sub. č. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2205 (b-77) (b-37) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2206 (b-77) (b-73) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2207 (b-77) (b-77) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2208 (b-78) ! (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2209 (b-79) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2210 (b-2) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2211 (b-7) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2212 (b-7) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2213 (b-7) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2214 (b-7) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2215 (b-8) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2216 (b-11) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2217 (b-11) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2218 (b-11) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2219 (b-H) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2220 (b-12) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2221 (b-12) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2222 (b-15) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2223 (b-15) (b-35) H .H (a-19) -CH- -ΝΉ- -CH(Me)-
2-2224 (b-18) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2225 (b-18) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2226 (b-18) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2227 (b-18) (b-35) H H (a-19) . -CH- -NH- -COCH(Me)-
• *· ·
A<&
Slout. c. R1 Sub. <S. R2 Sub. č. R3 R4 • A Sub, o· D E G
2-2228 (b-19) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2229 (b-19) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2230 (b-20) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2231 (b-20) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2232 (b-20) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2233 (b-20) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2234 (b-21) (b-7) H H .(a-19) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2235 (b-21) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2236 (b-24) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2237 (b-24) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2238 (b-25) (b-7) H Ή (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2239 (b-25) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2240 (b-72) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2241 (b-72) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2242 (b-73) (b-7) H H (a-19) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2243 (b-73) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2244 (b-73) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2245 (b-73) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2246 (b-74) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2247 (b-74) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2248 (b-76) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2249 (b-76) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2250 (b-77) (b-7) H H (a-19) · -CH- -NH- -CH(Me)-
·· ··
ΛίΊ
G, R1 Sub. C. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2251 (b-77) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2252 (b-77) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2253 (b-77) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2254 (b-2) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2255 (b-2) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2256 (b-7) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2257 (b-7) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2258 (b-7) (b-12) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2259 (b-7) (b-15) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2260 (b-7) (b-34) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2261 (b-7) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2262 (b-7) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2263 (b-7) (b-37) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2264 (b-7) (b-73) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2265 (b-7) (b-77) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2266 (b-8) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2267 (b-9) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2268 (b-10) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2269 (b-11) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2270 (b-11) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2271 (b-11) (b-12) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2272 (b-11) (b-15) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2273 (b-11) (b-34) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · ·
SlooS. 0. R1 Sub. <· R2 Sub. č. R3 R4 A Sub. c- D E G
2-2274 (b-11) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2275 (b-11) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2276 (b-11) (b-37) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
' 2-2277 (b-11) (b-73) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2278 (b-11) (b-77) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2279 (b-12) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2280 (b-12) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2281 (b-12) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2282 (b-12) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2283 (b-13) (b-35) H ,H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2284 (b-14) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2285 (b-15) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2286 (b-15) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2287 (b-15) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2288 (b-15) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2289 (b-17) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2290 (b-18) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2291 (b-18) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2292 (b-18) (b-12) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2293 (b-18) (b-15) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2294 (b-18) (b-34) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2295 (b-18) (b-35) H H (a-20) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2296 (b-18) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
• ·
463
5íouč. o.· R1 Sub. č. R2 SubJČ, R3 R4 A Sub.lČ. D E G
2-2297 (b-18) (b-37) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2298 (b-18) (b-73) H Ή (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2299 (b-18) (b-77) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2300 (b-19) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2301 (b-19) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2302 (b-19) (b-35) H H • (a-20) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2303 (b-19) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2304 (b-20) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2305 (b-20) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2306 (b-20) (b-12) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2307 (b-20) (b-15) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2308 (b-20) b-34) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2309 (b-20) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2310 (b-20) (b-35) H H (a-20) ' -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2311 (b-20) (b-37) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2312 (b-20) (b-73) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2313 (b-20) (b-77) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2314 (b-21) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2315 (b-21) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2316 (b-21) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2317 (b-21) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2318 (b-23) (b-35) H H (a-20) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2319 (b-24) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · • a aa • · · * • · a · • · · · a a a · ·· aa
Slou^. c. R1 Sub. č. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub.' č. D E G
2-2320 (b-24) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2321 (b-24) j (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2322 (b-24) 1 (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2323 (b-25) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2324 (b-25) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2325 (b-25) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2326 (b-25) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2327 (b-35) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2328 (b-72) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2329 (b-72) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2330 (b-72) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2331 (b-72) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2332 (b-73) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2333 (b-73) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2334 (b-73) (b-12) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2335 (b-73) (b-15) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2336 (b-73) (b-34) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2337 (b-73) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2338 (b-73) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2339 (b-73) (b-37) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2340 (b-73) (b-73) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2341 (b-73) (b-77) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2342 (b-74) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
4<Μ
Slout. č. R1 Sub. c. R2 SubX. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-2343 (b-74) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2344 (b-74) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
' 2-2345 (b-74) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2346 (b-75) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2347 (b-76) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2348 (b-76) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2349 (b-76) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2350 (b-76) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2351 (b-77) (b-7) H . H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2352 (b-77) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2353 (b-77) (b-12) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2354 (b-77) (b-15) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2355 (b-77) (b-34) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2356 (b-77) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2357 (b-77) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2358 (b-77) (b-37) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2359 (b-77) (b-73) H . H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2360 (b-77) (b-77) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2361 (b-78) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2362 (b-79) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2363 (b-7) (b-7) H H (a-21) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2364 (b-7) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2365 (b-11) (b-7) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
• ♦ ·
S (ouc. c. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-2366 (b-11) (b-35) H •H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2367 (b-12) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2368 (b-15) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2369 (b-18) (b-7) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2370 (b-18) (b-35) H H .(a-21) - -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2371 (b-19) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2372 (b-20) (b-7) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2373 (b-20) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2374 (b-21) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2375 (b-24) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2376 (b-25) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2377 (b-72) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2378 (b-73) (b-7) H H .(a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2379 (b-73) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2380 (b-74) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2381 (b-76) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2382 (b-77) (b-7) H Ή (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2383 (b-77) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2384 (b-7) (b-35) H H (a-22) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2385 (b-11) (b-35) H H (a-22) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2386 (b-18) (b-35) H H .(a-22) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2387 (b-7) (b-35) H H (a-23) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2388 (b-11) (b-35) H H (a-23) -CH- -NH- -CH(Me)-
* · * • · » * ♦ · ·
4W
5jouc, ε. R1 Sub. ο. R2 Sub, č. R3 R4 A Sub. t. D E G
2-2389 (b-18) (b-35) H H (a-23) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2390 (b-2) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2391 (b-7) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2392 (b-7) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2393 (b-7) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2394 (b-7) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2395 (b-8) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2396 (b-11) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2397 (b-H) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2398 (b-11) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2399 (b-11) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2400 (b-12) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2401 (b-12) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2402 (b-15) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2403 (b-15) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2404 (b-18) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2405 (b-18) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2406 (b-18) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2407 (b-18) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2408 (b-19) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2409 (b-19) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2410 (b-20) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2411 (b-20) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
4Ή
5(ο^Κ, c. R1 Sub. o. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2412 (b-20) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2413 (b-20) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2414 (b-21) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2415 (b-21) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2416 (b-24) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2417 (b-24) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2418 (b-25) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2419 (b-25) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2420 (b-72) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2421 (b-72) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2422 (b-73) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2423 (b-73) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2424 (b-73) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2425 (b-73) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2426 (b-74) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2427 (b-74) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2428 (b-76) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
. 2-2429 (b-76) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2430 (b-77) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2431 (b-77) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2432 (b-77) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2433 (b-77) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2434 (b-7) (b-35) H H (a-25) -CH- -NH- -CH(Me)-
·* • 1 • «
4· ·· * · · 1 « · · 1
ílouG, c. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub, C. D E G
2-2435 (b-11) (b-35) H H (a-25) -CH- -NH- -CH(Me)-
• 2-2436 (b-18) (b-35) H H (a-25) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2437 (b-2) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2438 (b-2) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2439 (b-7) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2440 (b-7) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2441 (b-7) (b-12) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2442 (b-7) (b-15) H ,H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2443 (b-7) (b-34) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2444 (b-7) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2445 (b-7) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2446 (b-7) (b-37) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2447 (b-7) (b-73) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2448 (b-7) (b-77) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2449 (b-8) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2450 (b-9) (b-35) H ,H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2451 (b-10) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2452 (b-11) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2453 (b-11) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2454 (b-11) (b-12) H H (a-26) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2455 (b-11) (b-15) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2456 (b-11) (b-34) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2457 (b-11) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
ί »9 99
9 9 9
0 9 ·
9 9 i • 9 9 9
9·
5Ποό2Γ. V C. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2458 (b-11) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2459 (b-Π) (b-37) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2460 (b-11) (b-73) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2461 (b-11) (b-77) H H (a-26) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2462 (b-12) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2463 (b-12) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2464 (b-12) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2465 (b-12) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2466 (b-13) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2467 (b-14) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2468 (b-15) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2469 (b-15) (b-7) H H .(a-26) · -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2470 (b-15) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2471 (b-15) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2472 (b-17) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2473 (b-18) (b-7) H Ή (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2474 (b-18) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2475 (b-18) (b-12) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2476 (b-18) (b-15) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2477 (b-18) (b-34) H H .(a-26) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2478 (b-18) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2479 (b-18) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2480 (b-18) (b-37) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
*» • · · ♦ φ φφ φ »♦ Φ· * · φφφφ ♦ ♦ · · φ » • φφφ φ φ φ • φ φφφφ ·· φφ φφ
Slouc. Č. R1 Sub. Č. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2481 (b-18) (b-73) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2482 (b-18) (b-77) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2483 (b-19) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2484 (b-19) (b-7) H H (a-26) · -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2485 (b-19) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2486 (b-19) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2487 (b-20) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2488 (b-20) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2489 (b-20) (b-12) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2490 (b-20) (b-15) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2491 (b-20) (b-34) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2492 (b-20) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2493 (b-20) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2494 (b-20) (b-37) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2495 (b-20) (b-73) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2496 (b-20) (b-77) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2497 (b-21) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2498 (b-21) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2499 (b-21) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2500 (b-21) (b-35) H H (a-26) ' -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2501 (b-23) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2502 (b-24) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2503 (b-24) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
Φ 9 9
Φ Φ · · • Φ Φ
ΦΦ
Φ ♦ *
Φ Φ ·
-SS • φ » · • φ
Φ· Φ·φ ΦΦΦ» ·· ΦΦΦ φφ φφ φφ
S/ovč. ν» C. R1 Sub. c.. R2 Sub. C. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2504 (b-24) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2505 (b-24) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2506 (b-25) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2507 (b-25) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2508 (b-25) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2509 (b-25) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2510 (b-35) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2511 (b-72) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2.512 (b-72) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2513 (b-72) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2514 (b-72) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2515 (b-73) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2516 (b-73) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2517 (b-73) (b-12) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2518 (b-73) (b-15) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2519 (b-73) (b-34) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2520 (b-73) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2521 (b-73) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2522 (b-73) (b-37) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2523 (b-73) (b-73) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2524 (b-73) (b-77) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2525 (b-74) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2526 (b-74) (b-7) H . H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
$fouč. č. R1 Sub. č. R2 Sub. Č. R3 R4 A Sub. c. D E G
• 2-2527 (b-74) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2528 (b-74) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2529 (b-75) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2530 (b-76) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2531 (b-76) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2532 (b-76) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2533 (b-76) (b-35) H .H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2534 (b-77) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
' 2-2535 (b-77) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2536 (b-77) (b-12) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2537 (b-77) (b-15) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2538 (b-77) (b-34) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2539 (b-77) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2540 (b-77) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2541 (b-77) (b-37) H .H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2542 (b-77) (b-73) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2543 (b-77) (b-77) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2544 (b-78) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2545 (b-79) (b-35) H H (a-26) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2546 (b-7) (b-7) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2547 (b-7) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2548 (b-11) (b-7) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2549 (b-11) (b-35) H •H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
WO
Slouč. Č. R1 Sub. C-. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2550 (b-12) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2551 (b-15) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2552 (b-18) (b-7) H H (a-27) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2553 (b-18) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2554 (b-19) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2555 (b-20) (b-7) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2556 (b-20) (b-35) H •H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2557 (b-21) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2558 (b-24) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2559 (b-25) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2560 (b-72) (b-35) H H .(a-27) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2561 (b-73) (b-7) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2562 (b-73) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2563 (b-74) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2564 (b-76) (b-35) H Ή (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2565 (b-77) (b-7) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2566 (b-77) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2567 (b-2) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2568 (b-7) (b-7) H H .(a-28) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2569 (b-7) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2570 (b-7) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2571 (b-7) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2572 (b-8) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
I» · · · » 9 0 0 • · · · » · · · flfl
481
Slout. é. R1 Sub. o. R2 Sub.: C. R3 R4 A Sub, c. D E G
2-2573 (b-11) (b-7) H J H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2574 (b-11) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2575 (b-11) (b-35) H H '(a-28) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2576 (b-11) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2577 (b-12) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2578 (b-12) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2579 (b-15) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2580 (b-15) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2581 (b-18) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2582 (b-18) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2583 (b-18) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2584 (b-18) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2585 (b-19) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2586 (b-19) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2587 (b-20) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2588 (b-20) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2589 (b-20) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2590 (b-20) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2591 (b-21) (b-7) H H ' (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2592 (b-21) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2593 (b-24) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2594 (b-24) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2595 (b-25) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
4η »· !» <
• · • 9* ·· 99
9· 9 9 9 9 9 9
9 9 · · · «
999 9« 9
9 9 9 9 9 9
99· «9 9 9 9J»
$1ου Σ ♦ C. R1 Sub. c. R2 Sub. c· R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2596 (b-25) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2597 (b-72) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2598 (b-72) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2599 (b-73) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2600 (b-73) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2601 (b-73) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2602 (b-73) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2603 (b-74) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2604 (b-74) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2605 (b-76) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2606 (b-76) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2607 (b-77) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2608 (b-77) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2609 (b-77) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2610 (b-77) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2611 (b-7) (b-7) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2612 (b-7) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2613 (b-11) (b-7) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2614 (b-11) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2615 (b-12) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2616 (b-15) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2617 (b-18) (b-7) H .H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2618 (b-18) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
4η
• 99 9 ·· 99 • 9
• » · 99 9 9 • 9 9 9
• 9« 9 9 9 9 9 9 9
9
• · · • 9 99 • · Λ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
Slouc, č. R1 Sub. !Č. R2 Sub.i Č. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-2619 (b-19) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2620 (b-20) (b-7) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2621 (b-20) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2622 (b-21) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2623 (b-24) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2624 (b-25) (b-35) H . H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2625 (b-72) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2626 (b-73) (b-7) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2627 (b-73) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2628 (b-74) (b-35) H H (a-29) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2629 (b-76) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2630 (b-77) (b-7) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2631 (b-77) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2632 (b-7) (b-35) H • H (a-30) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2633 (b-11) (b-35) H H (a-30) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2634 (b-18) (b-35) H H (a-30) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2635 (b-2) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2636 (b-2) (b-35) H H .(a-31) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2637 (b-7) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2638 (b-7) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2639 (b-7) (b-12) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2640 (b-7) (b-15) H • H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2641 (b-7) (b-34) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
4Vf
• ·* * ·· *·
·· · · ·· 9 • • · 9 •
• ·« • · • • · • •
•
• · · • · • • · • •
··· ·« ··· ·· ·· ··
Slouč, c*. R1 Sub. o. R2 Sub/c. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-2642 (b-7) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2643 (b-7) (b-35) H H .(a-31) · -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2644 (b-7) (b-37) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2645 (b-7) (b-73) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2646 (b-7) (b-77) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2647 (b-8) (b-35) H Ή (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2648 (b-9) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2649 (b-10) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2650 (b-11) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2651 (b-11) (b-7) H H .(a-31) · -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2652 (b-11) (b-12) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2653 (b-11) (b-15) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2654 (b-11) (b-34) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2655 (b-11) (b-35) H Ή (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2656 (b-11) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2657 (b-11) (b-37) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2658 (b-11) (b-73) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2659 (b-11) (b-77) H H (a-31) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2660 (b-12) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2661 (b-12) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2662 (b-12) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2663 (b-12) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2664 (b-13) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
SloWc. C. R1 Sub. č. R2 Sub. <£· R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-2665 (b-14) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2666 (b-15) (b-7) H H ’(a-31) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2667 (b-15) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2668 (b-15) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2669 (b-15) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2670 (b-17) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2671 (b-18) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2672 (b-18) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2673 (b-18) (b-12) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2674 (b-18) (b-15) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2675 (b-18) (b-34) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Mě)-
2-2676 (b-18) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2677 (b-18) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2678 (b-18) (b-37) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2679 (b-18) (b-73) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2680 (b-18) (b-77) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2681 (b-19) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2682 (b-19) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2683 (b-19) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2684 (b-19) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2685 (b-20) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2686 (b-20) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2687 (b-20) (b-12) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · • ·
41C
$(ouŮ. č. R1 Sub.: C. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-2688 (b-20) (b-15) i H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2689 (b-20) (b-34) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2690 (b-20) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2691 (b-20) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2692 (b-20) (b-37) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2693 (b-20) (b-73) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
• 2-2694 (b-20) (b-77) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2695 (b-21) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2696 (b-21) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2697 (b-21) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2698 (b-21) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2699 (b-23) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- .CH(Me)-
2-2700 (b-24) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2701 (b-24) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2702 (b-24) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2703 (b-24) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2704 (b-25) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2705 (b-25) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2706 (b-25) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2707 (b-25) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2708 (b-35) (b-35) H . H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2709 (b-72) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2710 (b-72) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
SloUc. v- c. R1 Sub. Č. R2 Sub.; Č. R3 R4 A Sub.Jč. D E G
2-2711 (b-72) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2712 (b-72) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2713 (b-73) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2714 (b-73) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2715 (b-73) (b-12) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2716 (b-73) (b-15) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
' 2-2717 (b-73) (b-34) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2718 (b-73) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2719 (b-73) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2720 (b-73) (b-37) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2721 (b-73) (b-73) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2722 (b-73) (b-77) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2723 (b-74) (b-7) H ,H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2724 (b-74) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2725 (b-74) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2726 (b-74) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2727 (b-75) (b-35) H H (a-31) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2728 (b-76) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2729 (b-76) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2730 (b-76) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2731 (b-76) (b-35) H .H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2732 (b-77) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2733 (b-77) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
4Π
Č. R1 Sub, č. R2 Sub. c- R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-2734 (b-77) (b-12) H H .(a-31) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2735 (b-77) (b-15) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2736 (b-77) (b-34) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2737 (b-77) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2738 (b-77) (b-35) H •H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2739 (b-77) (b-37) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2740 (b-77) (b-73) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2741 (b-77) (b-77) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2742 (b-78) (b-35) H H .(a-31) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2743 (b-79) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2744 (b-7) (b-7) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2745 (b-7) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2746 (b-11) (b-7) H Ή (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2747 (b-11) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2748 (b-12) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2749 (b-15) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2750 (b-18) (b-7) H H .(a-32) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2751 (b-18) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2752 (b-19) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2753 (b-20) (b-7) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2754 (b-20) (b-35) H Ή (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2755 (b-21) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2756 (b-24) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
a · » 4
Slouc. č. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2757 (b-25) (b-35) H H (a-32) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2758 (b-72) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2759 (b-73) (b-7) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2760 (b-73) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2761 (b-74) (b-35) H ' H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2762 (b-76) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2763 (b-77) (b-7) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2764 (b-77) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2765 (b-2) (b-35) H H (a-33) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2766 (b-7) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2767 (b-7) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2768 (b-7) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2769 (b-7) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2770 (b-8) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2771 (b-11) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2772 (b-11) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2773 (b-11) (b-35) H H (a-33) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2774 (b-11) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2775 (b-12) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2776 (b-12) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2777 (b-15) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2778 (b-15) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2779 (b-18) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
CO
SlouČ, G. R1 Sub. G. R2 Sub. C.· R3 R4 A V Sub. c. D E G
2-2780 (b-18) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2781 (b-18) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2782 (b-18) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2783 (b-19) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2784 (b-19) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2785 (b-20) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2786 (b-20) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2787 (b-20) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2788 (b-20) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2789 (b-21) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2790 (b-21) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2791 (b-24) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2792 (b-24) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2793 (b-25) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2794 (b-25) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2795 (b-72) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2796 (b-72) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2797 (b-73) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2798 (b-73) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2799 (b-73) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2800 (b-73) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
.2-2801 (b-74) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2802 (b-74) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
* · ( 4
4M
Síoug. o. R1 Sub. c. R2 Sub. o. R3 R4 A Sub.ic. D E G
2-2803 (b-76) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2804 (b-76) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2805 (b-77) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- ?CH(Me)-
2-2806 (b-77) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2807 (b-77) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2808 (b-77) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2809 (b-7) (b-7) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2810 (b-7) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2811 (b-11) (b-7) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2812 (b-11) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2813 (b-12) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- rCH(Me)-
2-2814 (b-15) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2815 (b-18) (b-7) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2816 (b-18) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2817 (b-19) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2818 (b-20) (b-7) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2819 (b-20) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2820 (b-21) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2821 (b-24) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2822 (b-25) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2823 (b-72) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2824 (b-73) (b-7) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2825 (b-73) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · · · »
-Itt
Slouč. v C. Rl Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. o. D E G
2-2826 (b-74) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2827 (b-76) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2828 (b-77) (b-7) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2829 (b-77) (b-35) H .H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2830 (b-7) (b-35) H H (a-35) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2831 (b-11) (b-35) H H (a-35) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2832 (b-18) (b-35) H H (a-35) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2833 (b-7) (b-7) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2834 (b-7) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2835 (b-11) (b-7) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2836 (b-11) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2837 (b-12) (b-35) H •H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2838 (b-15) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
' 2-2839 (b-18) (b-7) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2840 (b-18) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2841 (b-19) (b-35) H H (a-36) , -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2842 (b-20) (b-7) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2843 (b-20) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2844 (b-21) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2845 (b-24) (b-35) H •H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2846 (b-25) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2847 (b-72) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2848 (b-73) (b-7) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
Slout. č. R1 Sub. Č.. R2 Sub. c* R3 R4 A Sub. o. D E G
2-2849 (b-73) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2850 (b-74) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2851 (b-76) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2852 (b-77) (b-7) H • H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2853 (b-77) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2854 (b-7) (b-35) H H (a-37) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2855 (b-11) (b-35) H H (a-37) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2856 (b-18) (b-35) H H . (a-37) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2857 (b-7) (b-35) H H (a-38) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2858 (b-11) (b-35) H H (a-38) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2859 (b-18) (b-35) H H (a-38) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2860 (b-20) (b-35) H ' H (a-38) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2861 (b-73) (b-35) H H (a-38) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2862 (b-77) (b-35) H H (a-38) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2863 (b-7) (b-7) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2864 (b-7) (b-35) H H • (a-39) ’ -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2865 (b-11) (b-7) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2866 (b-H) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2867 (b-12) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2868 (b-15) (b-35) H ' H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2869 (b-18) (b-7) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2870 (b-18) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2871 (b-19) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · i a • A ·· ·· ► » · · » A * A
I A · ·
I ♦ · ♦
${ouc. c> c. R1 Sub. o. R2 Sub. o· R3 R4 A Sub. c. D E G
2-2872 (b-20) (b-7) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2873 (b-20) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2874 (b-21) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2875 (b-24) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2876 (b-25) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2877 (b-72) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2878 (b-73) (b-7) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2879 (b-73) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2880 (b-74) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2881 (b-76) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2882 (b-77) (b-7) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2883 (b-77) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2884 (b-7) (b-35) H H (a-40) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2885 (b-11) (b-35) H H (a-40) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2886 (b-l 8) (b-35) H H (a-40) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2887 (b-7) (b-35) H H (a-41) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2888 (b-11) (b-35) H H (a-41) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2889 (b-l 8) (b-35) H H (a-41) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2890 (b-20) (b-35) H H (a-41) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2891 (b-73) (b-35) H H (a-41) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2892 (b-77) (b-35) H H (a-41) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2893 (b-7) (b-35) H H (a-42) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2894 (b-11) (b-35) H H (a-42) -CH- -NH- -CH(Me)-
• 9 4 ·» «►· ·* • · · · · 9 · » · ♦
99« · ♦ 9 ♦ » · · 99 ·*9 99 4
Stou G. o. R1 Sub. c. R2 Sub.c. R3 R4 A V* Sub.C D E G
2-2895 (b-18) (b-35) H H (a-42) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2896 (b-2) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2897 (b-2) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2898 (b-7) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
. 2-2899 (b-7) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2900 (b-7) (b-12) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2901 (b-7) (b-15) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2902 (b-7) (b-34) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2903 (b-7) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2904 (b-7) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2905 (b-7) (b-37) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2906 (b-7) (b-73) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2907 (b-7) (b-77) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2908 (b-8) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2909 (b-9) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2910 (b-10) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2911 (b-11) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2912 (b-11) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2913 (b-11) (b-12) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2914 (b-H) (b-15) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2915 (b-11) (b-34) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2916 (b-11) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2917 (b-11) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
* · • ·
Slouo. č. R1 Sub. č~ R2 Sub. c- R3 R4 A · Sub.5 c. D E G
2-2918 (b-11) (b-37) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2919 (b-11) (b-73) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2920 (b-11) (b-77) H . H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2921 (b-12) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2922 (b-12) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2923 (b-12) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2924 (b-12) (b-35) H H (a-43). -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2925 (b-13) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2926 (b-14) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2927 (b-15) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2928 (b-15) (b-7) H . H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2929 (b-15) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2930 (b-15) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2931 (b-17) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2932 (b-18) (b-7) H H (a-43). -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2933 (b-18) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2934 (b-18) (b-12) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2935 (b-18) (b-15) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2936 (b-18) (b-34) H • H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2937 (b-18) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2938 (b-18) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2939 (b-18) (b-37) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2940 (b-18) (b-73) H H (a-43). -CH- -NH- -CH(Me)-
J&
♦ * · « · ·
Slout-· c. R1 Sub.; t·· R2 Sub. C. R3 R4 • A Sub. c. D E G
2-2941 (b-18) (b-77) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2942 (b-19) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2943 (b-19) (b-7) H •H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2944 (b-19) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2945 (b-19) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2946 (b-20) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2947 (b-20) (b-7) H H .(a-43) · -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2948 (b-20) (b-12) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2949 (b-20) (b-15) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2950 (b-20) (b-34) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2951 (b-20) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2952 (b-20) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2953 (b-20) (b-37) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2954 (b-20) (b-73) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2955 (b-20) (b-77) H H .(a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2956 (b-21) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2957 (b-21) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2958 (b-21) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2959 (b-21) (b-35) H Ή (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2960 (b-23) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2961 (b-24) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2962 (b-24) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2963 (b-24) (b-35) H H .(a-43) · -CH- -NH- -CH(Me)-
Slout. )í. R1 SubX,» R2 Sub, & R3 R4 A Sub.p, D E G
2-2964 (b-24) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2965 (b-25) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2966 (b-25) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2967 (b-25) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2968 (b-25) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2969 (b-35) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2960 (b-72) (b-7) H H (a-43) ’ -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2961 (b-72) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2962 (b-72) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2963 (b-72) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2964 (b-73) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2965 (b-73) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2966 (b-73) (b-12) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2967 (b-73) (b-15) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2968 (b-73) (b-34) H H (a-43) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2969 (b-73) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2970 (b-73) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2971 (b-73) (b-37) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2972 (b-73) (b-73) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2973 (b-73) (b-77) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2974 (b-74) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2975 (b-74) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2976 (b-74) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
fe fe fe * • · · · fe fefe ♦ • fefe fe fe*
S |o<JC, c. Rl Sub. C- R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-2977 (b-74) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2978 (b-75) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2979 (b-76) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2980 (b-76) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2981 (b-76) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2982 (b-76) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2983 (b-77) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2984 (b-77) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2985 (b-77) (b-12) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2986 (b-77) (b-15) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2987 (b-77) (b-34) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2988 (b-77) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2989 (b-77) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-2990 (b-77) (b-37) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2991 (b-77) (b-73) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2992 (b-77) (b-77) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2993 (b-78) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2994 (b-79) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2995 (b-7) (b-7) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2996 (b-7) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2997 (b-11) (b-7) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2998 (b-11) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-2999 (b-12) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
100 ·· ·φ φ * · · • · ♦ · • φ Φ Φ • Φ Φ Φ « · φ Φ
Slouc. C. R1 Sub. C. R2 Sub.i O. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-3000 (b-15) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- .-CH(Me)-
2-3001 (b-18) (b-7) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3002 (b-18) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3003 (b-19) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3004 (b-20) (b-7) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3005 (b-20) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3006 (b-21) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3007 (b-24) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3008 (b-25) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3009 (b-72) (b-35) H . H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3010 (b-73) (b-7) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3011 (b-73) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3012 (b-74) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3013 (b-76) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3014 (b-77) (b-7) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3015 (b-77) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3016 (b-2) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3017 (b-7) (b-7) H . H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3018 (b-7) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3019 (b-7) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3020 (b-7) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3021 (b-8) (b-35) H H (a-45) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3022 (b-11) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
φφ » φφ φ* φφ ·· ·Φ · φ φ φ · φ
ΦΦ · · · »··· lod • · «·· · φ φ φ
ΦΦΦ · · · · · * · φφ
Slouo. ς. R1 Sub.) ο. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-3023 (b-Π) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3024 (b-11) (b-35) H . H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3025 (b-Π) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -COCH(Me)-
' 2-3026 (b-12) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3027 (b-12) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3028 (b-15) (b-7) H H .(a-45) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3029 (b-15) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3030 (b-18) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3031 (b-18) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3032 (b-18) (b-35) H •H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3033 (b-18) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3034 (b-19) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3035 (b-19) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3036 (b-20) (b-7) H H (a-45) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3037 (b-20) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3038 (b-20) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3039 (b-20) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -ČOCH(Me)-
2-3040 (b-21) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3041 (b-21) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3042 (b-24) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3043 (b-24) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3044 (b-25) (b-7) H H .(a-45) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3045 (b-25) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
JLOl
99 9 99 99 99
9 9 «·· · « φφ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦ Φ · ΦΦ Φ 9 φ Φ« Φ φφφ φφφ «Φφφ ··· ΦΦ 999 99 99 φφ
$(o<JG, ο. R1 Sub, Č. R2 Sub, O. R3 R4 A Sub. C. D E G
2-3046 (b-72) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3047 (b-72) (b-35) H ’ H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3048 (b-73) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3049 (b-73) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3050 (b-73) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3051 (b-73) (b-35) H H .(a-45) · -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3052 (b-74) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3053 (b-74) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3054 (b-76) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3055 (b-76) (b-35) H ' H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3056 (b-77) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3057 (b-77) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3058 (b-77) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3059 (b-77) (b-35) H H (a-45) · -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3060 (b-7) (b-7) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3061 (b-7) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3062 (b-11) (b-7) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3063 (b-H) (b-35) H ' H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3064 (b-12) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3065 (b-15) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3066 (b-18) (b-7) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3067 (b-18) (b-35) H H • (a-46)' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3068 (b-19) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
Slovo. Č. R1 Sub. o. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-3069 (b-20) (b-7) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3070 (b-20) (b-35) H ' H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3071 (b-21) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3072 (b-24) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3073 (b-25) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3074 (b-72) (b-35) H H •(a-46) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3075 (b-73) (b-7) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3076 (b-73) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3077 (b-74) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3078 (b-76) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3079 (b-77) (b-7) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3080 (b-77) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3081 (b-7) (b-35) H H (a-47) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3082 (b-H) (b-35) H H (a-47) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3083 (b-18) (b-35) H H (a-47) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3084 (b-20) (b-35) H H (a-47) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3085 (b-73) (b-35) H H (a-47) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3086 (b-77) (b-35) H H (a-47) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3087 (b-7) (b-35) H H (a-48) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3088 (b-11) (b-35) H H (a-48) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3089 (b-18) (b-35) H H (a-48) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3090 (b-7) (b-7) H H ' (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3091 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)3-
los
Slovo. c. R1 Sub. Zi. R2 Sub. 6. R3 R4 A Sub.’c. D E G
2-3092 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3093 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
• 2-3094 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-3095 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-3096 (b-7) (b-7) H H .(a-1) · -CH- -NH- -CO-
2-3097 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3098 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3099 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3100 (b-7) (b-7) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3101 (b-7) (b-7) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3102 (b-7) (b-7) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3103 (b-7) (b-7) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3104 (b-7) (b-7) 4-MeO H .(a-1) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3105 (b-7) (b-7) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3106 (b-7) (b-7) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3107 (b-7) (b-8) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3108 (b-7) (b-10) H Ή (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3109 (b-7) (b-11) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3 ÍIO (b-7) (b-12) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3111 (b-7) (b-12) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3112 (b-7) (b-13) H H (a-1) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3113 (b-7) (b-14) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
105Γ.
« 99 Jí 9 99 99 99
• * · · 9 9 9 • 9 9 • 9
• 99 9 9 9 • 9 9 9
9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 •
• 9 9 9 • • 9 99 • 9 99
ί (»υο. C. R1 Sub. c. R2 Sub.'é. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-3114 (b-7) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3115 (b-7) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3116 (b-7) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3117 (b-7) (b-16) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3118 (b-7) (b-17) H H .(a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3119 (b-7) (b-23) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3120 (b-7) (b-24) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3121 (b-7) (b-25) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3122 (b-7) (b-27) H Ή (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3123 (b-7) (b-28) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3Í24 (b-7) (b-30) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3125 (b-7) (b-31) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3126 (b-7) (b-32) H H .(a-1) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3127 (b-7) (b-33) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3128 (b-7) (b-34) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3129 (b-7) (b-34) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3130 (b-7) (b-34) H Ή (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3131 (b-7) (b-34) H H (a-1) N -co- -CH(Me)-
2-3132 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH-
2-3133 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -ch2-
2-3134 (b-7) (b-35) H H (a-1) ' -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3135 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
« · ·♦ ♦ ♦ • 9 9 * • · · 9
10C
SlouC.. F. R1 Sub.· c. R2 Sub. c· R3 R4 A Sub. c. D E G
2-3136 (b-7) (b-35) H •H (a-1) -CH- -NH- -C(Me)2-
2-3137 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3138 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(0H)-
2-3139 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2C(=0)-
2-3140 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-3141 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CO-
2-3142 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH2-
2-3143 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3144 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
•2-3145 (b-7) (b-35) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3146 (b-7) (b-35) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3147 (b-7) (b-35) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3148 (b-7) (b-35) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3149 (b-7) (b-35) 4-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3150 (b-7) (b-35) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3151 (b-7) (b-35) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3152 (b-7) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CO-
'2-3153 (b-7) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH2-
2-3154 (b-7) (b-37) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3155 (b-7) (b-37) H H (a-1) -CH- -S- -CH(Me)-
2-3156 (b-7) (b-37) H H (a-1) N -co- -CH(Me)-
2-3157 (b-7) (b-38) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
·9
9« < »*
9» ·♦ **
Siouč. c. R1 SubJo. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub.l ζ. D E G
2-3158 (b-7) (b-41) H Ή (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3159 (b-7) (b-42) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3160 (b-7) (b-43) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3161 (b-8) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3162 (b-8) (b-12) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3163 (b-8) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3164 (b-8) (b-28) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3165 (b-8) (b-35) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3166 (b-11) (b-1) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3167 (b-11) (b-2) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3168 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- JldyiacKtJcVicfc νόι^,ΙοΛ.
2-3169 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2-
2-3170 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3171 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3172 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-3173 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CO-
2-3174 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH2-
2-3175 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3176 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3177 (b-11) (b-7) H H (a-1) N -co- -CH(Me)-
2-3178 (b-11) (b-8) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3179 (b-11) (b-10) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3180 (b-11) (b-11) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
log »· • · ·♦ « * · • · * *
Já »· ·· • · · « · · • · · • · · *· ··
S (oU c.. o- R1 Sub.’ c. R2 Sub. c-· R3 R4 A Sub.'c. D E G
2-3181 (b-11) (b-12) H H (a-l) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3182 (b-11) (b-12) H H (a-l) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3183 (b-11) (b-12) H H (a-l) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3184 (b-11) (b-12) H H (a-l) N -co- -CH(Me)-
2-3185 (b-11) (b-13) H H ‘(a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3186 (b-11) (b-14) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3187 (b-11) (b-15) H H (a-l) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3188 (b-11) (b-15) H H (a-l) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3189 (b-11) (b-15) H H (a-l) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3290 (b-11) (b-15) H H (a-l) N -co- -CH(Me)-
2-3291 (b-11) (b-16) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3292 (b-11) (b-17) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3293 (b-11) (b-23) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3294 (b-11) (b-24) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3295 (b-11) (b-25) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3296 (b-11) (b-27) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3297 (b-11) (b-28) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3298 (b-11) (b-30) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3299 (b-11) (b-31) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3200 (b-11) (b-32) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3201 (b-11) (b-33) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3202 (b-11) (b-34) H H (a-l) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3203 (b-11) (b-34) H H (a-l) -CH- -0- -:CH(Me)-
·· • 9 «· » · • · «9 ·· ·· • · · • · ·
9 · · • · ·
Sloučí c. R1 Sub. c- R2 Sub. ο-, R3 R4 A Sub.!ó. D E G
2-3204 (b-11) (b-34) H H (a-1) -CH- -S- -CH(Me)-
• 2-3205 (b-11) (b-34) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3206 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- jtolin.<>c(ucUa vaiboi
2-3207 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -ch2-
2-3208 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3209 (b-11) (b-35) H H (a-i) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3210 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- '-(CH2)3-
2-3211 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3212 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-3213 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-3214 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-3215 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3216 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3217 (b-11) (b-35) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3218 (b-11) (b-35) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3219 (b-11) (b-35) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3220 (b-11) (b-35) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3221 (b-11) (b-35) 4-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3222 (b-11) (b-35) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3223 (b-11) (b-35) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3224 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH-
2-3225 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- . -CH2-
140
Slouč- Č. . R1 Sub.Jč. R2 Sub. <=· R3 R4 A Sub. c.· D E G
2-3226 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3227 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3228 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-3229 (b-11) (b-37) H H • (a-1) ' -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3230 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-3231 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
2-3232 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-3233 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
• 2-3234 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3235 (b-11) (b-37) H H (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3236 (b-11) (b-37) H H (a-1) N -co- -CH(Me)-
2-3237 (b-11) (b-38) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3238 (b-11) (b-41) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3239 (b-11) (b-42) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3240 (b-11) (b-43) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3241 (b-11) (b-72) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3242 (b-11) (b-72) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3243 (b-11) (b-72) 4-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3244 (b-11) (b-72) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3245 (b-11) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3246 (b-11) (b-73) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3247 (b-11) (b-73) H H (a-1) -CH- -S- -CH(Me)-
S lo uc. 6. R1 Sub. c. R2 Sub. o. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-3248 (b-11) (b-73) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3249 (b-11) (b-73) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3250 (b-11) (b-73) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3251 (b-11) (b-73) 6-C1 H • (a-1) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3252 (b-11) (b-73) 4-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3253 (b-11) (b-73) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3254 (b-11) (b-73) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3255 (b-11) (b-74) H ' H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3256 (b-11) (b-76) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3257 (b-11) (b-77) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3258 (b-11) (b-77) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3259 (b-11) (b-77) 4-MeO H • (a-1) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3260 (b-11) (b-77) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3261 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- j-eoloodooboí vcs2.k*>
2-3262 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -ch2-
2-3263 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3264 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3265 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3266 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-3267 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3268 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(OH)-
2-3269 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2C(=O)-
Slouc. č. R1 Sub. č. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub.IČ. D E G
2-3270 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2C(Ph)-
2-3271 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3272 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)2-
2-3273 (b-14) (b-7) H H (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3274 (b-14) (b-7) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3275 (b-14) (b-7) Ď-F H (a-1) -CH- -NH- ,CH(Me)-
2-3276 (b-14) (b-7) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3277 (b-14) (b-7) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3278 (b-14) (b-7) 4-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3279 (b-14) (b-7) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3280 (b-14) (b-7) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3281 (b-14) (b-H) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3282 (b-14) (b-12) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3283 (b-14) (b-12) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3284 (b-14) (b-12) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3285 (b-14) (b-12) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
• 2-32.86 (b-14) (b-14) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3287 (b-14) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3288 (b-14) (b-15) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3289 (b-14) (b-15) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3390 (b-14) (b-15) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3391 (b-14) (b-17) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3392 (b-14) (b-25) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
• -^ · · • · · « • « · « « ·
Slooč. c. R1 Sub.c. R2 Sub. Q. R3 R4 A Sub. c. D E G
. 2-3393 (b-14) (b-33) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3394 (b-14) (b-34) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3395 (b-14) (b-34) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3396 (b-14) (b-34) 6-F H ' (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3397 (b-14) (b-34) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3398 (b-14) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- je<AiOo4ueVi<\ X/Ovúoov
2-3399 (b-14) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -ch2-
2-3300 (b-14) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)2-
' 2-3301 (b-14) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3302 (b-14) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-3303 (b-14) (b-35) H H .(a-1) . -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3304 (b-14) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3305 (b-14) (b-35) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3306 (b-14) (b-35) H H (a-1) -CH- -S- -CH(Me)-
2-3307 (b-14) (b-35) 4-F Ή (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3308 (b-14) (b-35) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3309 (b-14) (b-35) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3310 (b-14) (b-35) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3311 (b-14) (b-35) 4-MeO H •(a-1) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3312 (b-14) (b-35) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3313 (b-14) (b-35) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3314 (b-14) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- tdvnodvoLoí v<\xtaos,
. *
WS
SloOo. c. R1 Sub, Ok R2 Sub. R3 R4 A Sub,Č. D E G
' 2-3315 (b-14) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -ch2-
2-3316 (b-14) r^- 1 H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3317 (b-14) (b-37) H H . (a-1) · -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3318 (b-14) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3319 (b-14) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-3320 (b-14) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3321 (b-14) (b-37) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3322 (b-14) (b-37) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3323 (b-14) (b-37) H H (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3324 (b-14) (b-37) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3325 (b-14) (b-37) 6-F H (a-1) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3326 (b-14) (b-37) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3327 (b-14) (b-37) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3328 (b-14) (b-37) 4-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3329 (b-14) (b-37) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3330 (b-14) (b-37) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3331 (b-14) (b-42) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3332 (b-14) (b-72) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3333 (b-14) (b-72) 6-C1 H ' (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3334 (b-14) (b-72) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3335 (b-14) (b-72) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3336 (b-14) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- eoílflOcíut.í0''
• ·
2JS
SloUtli U- O . R1 Sub. o. R2 Sub. c.. R3 R4 A Sub.’ č. D E G
2-3337 (b-14) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -ch2-
2-3338 (b-14) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3339 (b-14) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3340 (b-14) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3341 (b-14) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-3342 (b-14) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3343 (b-14) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3344 (b-14) (b-73) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3345 (b-14) (b-73) H H (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3346 (b-14) (b-73) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3347 (b-14) (b-73) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3348 (b-14) (b-73) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3349 (b-14) (b-73) 6-Cl H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3350 (b-14) (b-73) 4-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3351 (b-14) (b-73) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3352 (b-14) (b-73) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3353 (b-14) (b-74) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3354 (b-14) (b-76) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3355 (b-14) (b-77) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3356 (b-14) (b-77) 6-Cl H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3357 (b-14) (b-77) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3358 (b-14) (b-77) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3359 (b-18) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH-
2.46 • · · ·&
• · · · ··· · « · · · • ·· · · · ···· • · · * · · · · · · · · • · · ··· ···· ··· ·· ··· ·· ·· ··
51ουο· ο· R1 Sub. č- R2 Sub, o. R3 R4 A Sub. č. D E G
2-3360 (b-18) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH2-
2-3361 (b-18) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3362 (b-18) (b-7) H H ' (a-l) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3363 (b-18) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-3364 (b-18) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3365 (b-18) (b-7) H . H (a-l) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3366 (b-18) (b-7) H H (a-l) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3367 (b-18) (b-7) H H (a-l) -CH- -S- -CH(Me)-
2-3368 (b-18) (b-7) 4-F H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3369 (b-18) (b-7) 6-F H (a-l) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3370 (b-18) (b-7) 4-C1 H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3371 (b-18) (b-7) 6-C1 H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3372 (b-18) (b-7) 4-MeO H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3373 (b-18) (b-7) 6-MeO . H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3374 (b-18) (b-7) H H (a-l) N -CO- -CH(Me)-
2-3375 (b-18) (b-11) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3376 (b-18) (b-12) 6-MeO H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3377 (b-18) (b-12) 4-MeO 5-MeO (a-l) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3378 (b-18) (b-12) 4-MeO H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3379 (b-18) (b-14) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3380 (b-18) (b-15) 6-C1 H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3381 (b-18) (b-15) 6-F • H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3382 (b-18) (b-15) 6-MeO H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
14¾
Slouo c. Rl Sub. c· R2 Sub.E. R3 R4 A Sub. ó. D E G
2-3383 (b-18) (b-l 7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3384 (b-18) (b-25) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3385 (b-18) (b-27) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3386 (b-18) (b-28) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3387 (b-18) (b-33) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3388 (b-18) (b-34) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3389 (b-18) (b-34) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3490 (b-18) (b-34) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3491 (b-18) (b-35) H H (a-D -CH- -NH-
2-3492 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -ch2-
2-3493 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3494 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3495 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-3496 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3497 (b-18) (b-35) H H (a-D -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3498 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3499 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3400 (b-18) (b-35) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3401 (b-18) (b-35) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3402 (b-18) (b-35) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3403 (b-18) (b-35) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3404 (b-18) (b-35) 4-MeO Ή (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3405 (b-18) (b-35) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
SIOUCA V c. R1 Sub.íč. R2 Sub.’ č; R3 R4 A Sub.lc, D E G
2-3406 (b-18) (b-35) 4-MeO 5-MeO (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3407 (b-18) (b-35) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3408 (b-18) (b-37) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3409 (b-18) (b-37) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3410 (b-18) (b-37) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- rCH(Me)-
2-3411 (b-18) ! (b-37) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3412 (b-18) (b-37) 4-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3413 (b-18) (b-37) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3414 (b-18) (b-42) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3415 (b-18) (b-72) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3416 (b-18) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH-
2-3417 (b-18) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2-
2-3418 (b-18) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -(ch2)2-
2-3419 (b-18) (b-73) H •H (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3420 (b-18) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-3421 (b-18) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3422 (b-18) (b-73) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
2-3423 (b-18) (b-73) H H (a-1) ’ -CH- -0- -CH(Me)-
2-3424 (b-18) (b-73) H H (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3425 (b-18) (b-73) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3426 (b-18) (b-73) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3427 (b-18) (b-73) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3428 (b-18) (b-73) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
143 • φφ * ·· φφ φφ φφφφ φφ φ · « ·· « • 99 Φ Φ Φ ΦΦΦΦ
9 Φφ ΦΦ φφφ φφ φ
ΦΦΦ φφφ φφφφ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ·Φ ·· φφ
SloUc, R1 Sub.! o. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-3429 (b-18) i (b-73) i 4-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3430 (b-18) (b-73) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3431 (b-18) (b-73) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3432 (b-18) (b-74) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3433 (b-18) (b-76) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3434 (b-18) (b-77) 6-C1 • H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3435 (b-18) (b-77) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
' 2-3436 (b-18) (b-77) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3437 (b-18) (b-78) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3438 (b-18) (b-80) H H (a-1) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3439 (b-18) (b-83) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3440 (b-19) (b-77) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3441 (b-20) (b-7) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3442 (b-20) (b-7) 6-F •H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3443 (b-20) (b-7) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3444 (b-20) (b-7) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3445 (b-20) (b-7) 4-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3446 (b-20) (b-7) 6-MeO H (a-1) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3447 (b-20) (b-11) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3448 (b-20) (b-12) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3449 (b-20) (b-12) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3450 (b-20) (b-12) 6-MeO • H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3451 (b-20) (b-14) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
5.10
$1σ<υο. R1 Sub. o. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
2-3452 (b-20) (b-15) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3453 (b-20) (b-15) 6-MeO H (a-1) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3454 (b-20) (b-15) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3455 (b-20) (b-17) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3456 (b-20) (b-25) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3457 (b-20) (b-28) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3458 (b-20) (b-33) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3459 (b-20) (b-34) 6-CI H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3460 (b-20) (b-34) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3461 (b-20) (b-34) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3462 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH-
2-3463 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -ch2-
2-3464 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)2-
2-3465 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Et)-
2-3466 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -(CH2)3-
2-3467 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH2CH(Me)-
2-3468 (b-20) (b-35) H H (a-1) . -CH- -NH- -COCH(Et)-
2-3469 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH- -0- -CH(Me)-
2-3470 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH- -s- -CH(Me)-
2-3471 (b-20) (b-35) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3472 (b-20) (b-35) 6-F .H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3473 (b-20) (b-35) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3474 (b-20) (b-35) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
114
Siaoc. ο. R1 Sub. c. R2 Sub.’ c. R3 R4 A Sub. Č. D E G
2-3475 (b-20) (b-35) 4-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3476 (b-20) (b-35) 4-MeO 5-MeO (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3477 (b-20) (b-35) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3478 (b-20) (b-35) H H (a-1) N -CO- -CH(Me)-
2-3479 (b-20) (b-37) 4-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3480 (b-20) (b-37) 6-F H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3481 (b-20) (b-37) 4-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3482 (b-20) (b-37) 6-C1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3483 (b-20) (b-37) 4-MeO H (a-1) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3484 (b-20) (b-37) 6-MeO H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3485 (b-20) (b-40) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3486 (b-20) (b-42) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3487 (b-20) (b-74) H •H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3488 (b-20) (b-76) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3489 (b-20) (b-84) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3590 (b-20) (b-85) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3591 (b-28) (b-35) H H .(a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3592 (b-29) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3593 (b-30) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3594 (b-31) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -ČH(Me)-
2-3595 (b-32) (b-35) H Ή (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3596 (b-33) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3597 (b-34) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
S lout. č. R1 Sub. c. R2 Sub.! č. R3 R4 A Sub. o. D E G
2-3598 (b-35) (b-7) 1 H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3599 (b-36) (b-35) H 1 H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3500 (b-37) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3501 (b-38) (b-12) H . H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3502 (b-81) (b-12) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3503 (b-81) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3504 (b-81) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3505 (b-82) (b-12) H H (a-1) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3506 (b-86) (b-12) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3507 (b-87) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3508 (b-88) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3509 (b-88) (b-12) H • H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3510 (b-88) (b-15) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3511 (b-88) (b-28) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3512 (b-88) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3513 (b-18) (b-35) H H (a-49) . -CH- -NH- -CH(Me)-
2-3514 (b-18) (b-35) H H (a-50) -CH- -NH- -CH(Me)-
4S ·» • φ • φ φφ • · * « φ » φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
Tabulky 3
Α
D—Ε—G—R
Slout. ο. R1 Sub, ο. R2 Sub? ču R3 R4 A Sub?c. D E G
3-1 (b-2) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-2 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-3 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-4 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-5 (b-7) (b-35) H . H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-6 (b-8) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
' 3-7 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-8 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-9 (b-11) (b-35) H H (a-1) . -CH- -NH- -CH(Me)-
3-10 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-11 (b-12) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-12 (b-12) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-13 (b-15) (b-7) H .H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-14 (b-15) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
' 3-15 (b-18) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-16 (b-18) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
• 99 9 »9 99 •99 · 999 9 9 99 9
99 99« 9999 lis
999 99« 999« • 99 99 99999 *9 99
StouČ- v . C. R1 Sub.’ Č. R2 Sub.J &. R3 R4 A Sub. č- D E G
3-17 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-18 (b-18) (b-35) H • H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-19 (b-19) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-20 (b-19) (b-35) H H (a-D -CH- -NH- -CH(Me)-
3-21 (b-20) (b-7) H H (a-1) -CH- NH- -CH(Me)-
3-22 (b-20) (b-7) H H . (a-1) · -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-23 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-24 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-25 (b-21) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-26 (b-21) (b-35) H • H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-27 (b-24) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-28 (b-24) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-29 (b-25) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-30 (b-25) (b-35) H H • (a-1)· -CH- -NH- -CH(Me)-
3-31 (b-72) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-32 (b-72) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-33 (b-73) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-34 (b-73) (b-7) H ' H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-35 (b-73) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-36 (b-73) (b-35) H H (a-1) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-37 (b-74) (b-7) H H (a-1) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-38 (b-74) (b-35) H H • (a-1)' -CH- -NH- -CH(Me)-
• φφ » φφ Φ· φφ
• Φ · * φφ · φ φ φ • •
• ·· φ φ φ • • φ φ
•
• · φ φ · φ • φ φ C
φφφ φφ φφφ φφ • Φ φφ
2.1Í
S lo<JO . V Ό. R1 Sub. Č. R2 Sub. č. R3 R4 A Sub. c., D E G
3-39 (b-76) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-40 (b-76) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-41 (b-77) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-42 (b-77) (b-7) H H (a-l) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-43 (b-77) (b-35) H H (a-l) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-44 (b-77) (b-35) H H (a-l)' -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-45 (b-7) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-46 (b-11) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-47 (b-18) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-48 (b-20) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-49 (b-73) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-50 (b-77) (b-35) H H (a-2) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-51 (b-7) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-52 (b-7) (b-35) H H • (a-3)' -CH- -NH- -CH(Me)-
3-53 (b-11) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-54 (b-11) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-55 (b-12) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-56 (b-15) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-57 (b-18) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-58 (b-18) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-59 (b-19) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-60 (b-20) (b-7) H H ' (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
• «Μ • · · • · • ·
• · · · • · · • • • • •
• ·· • · • • • • •
•
• · · • · • • • • •
• · · · · • · · • · • · • ·
Slout. C- R1 Sub. c.> R2 Sub. &·< R3 R4 A SubJ c. D E G
3-61 (b-20) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-62 (b-21) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-63 (b-24) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-64 (b-25) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-65 (b-72) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-66 (b-73) (b-7) H H ' (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-67 (b-73) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-68 (b-74) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-69 (b-76) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-70 (b-77) (b-7) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-71 (b-77) (b-35) H H (a-3) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-72 (b-7) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-73 (b-11) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-74 (b-18) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-75 (b-20) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-76 (b-73) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- . -CH(Me)-
3-77 (b-77) (b-35) H H (a-4) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-78 (b-2) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-79 (b-7) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-80 (b-7) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-81 (b-7) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-82 (b-7) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
9 94* • 9 9 9 9 9 9
• 9 9 • 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9
• · · 9 9 9 9 9 · 9 9 · 9 9
Slouc,’ 5,, R1 SubJ Č. R2 Sub. <5- R3 R4 A Sub. c. D E G
3-83 (b-8) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-84 (b-11) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
' 3-85 (b-11) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-86 (b-11) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-87 (b-11) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-88 (b-12) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-89 (b-12) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-90 (b-15) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- • -CH(Me)-
3-91 (b-15) (b-35) H . H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-92 (b-18) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-93 (b-18) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-94 (b-18) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-95 (b-18) (b-35) H H (a-5). -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-96 (b-19) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-97 (b-19) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-98 (b-20) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-99 (b-20) (b-7) H . H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-100 (b-20) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-101 (b-20) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-102 (b-21) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-103 (b-21) (b-35) H H (a-5). -CH- -NH- -CH(Me)-
3-104 (b-24) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
tu
SIquc. č. R1 Sub. č. R2 Sub.lc, R3 R4 A Sub. o. D E G
3-105 (b-24) (b-35) H • H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-106 (b-25) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-Γ07 (b-25) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-108 (b-72) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-109 (b-72) (b-35) H H . (a-5) . -CH- -NH- -CH(Me)-
3-110 (b-73) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-111 (b-73) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-112 (b-73) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-113 (b-73) (b-35) H • H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-114 (b-74) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-115 (b-74) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-116 (b-76) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-117 (b-76) (b-35) H H . (a-5)· -CH- -NH- -CH(Me)-
3-118 (b-77) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-119 (b-77) (b-7) H H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-120 (b-77) (b-35) H H (a-5) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-121 (b-77) (b-35) H ’ H (a-5) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-122 (b-7) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-123 (b-11) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-124 (b-18) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-125 (b-20) (b-35) H H • (a-6) · -CH- -NH- -CH(Me)-
3-126 (b-73) (b-35) H H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
• · • · · · · · · · • « ···· · ♦ · · ·· · · · · · · · • · ·· ·· ··· ·· · ··· · · · · · · β ··· ·· ··· ·· ·· ··
Μ-
S ksjS. v c... R1 Sub. c. R2 Sub. č- R3 R4 A Sub, c. D E G
3-127 (b-77) (b-35) H ' H (a-6) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-128 (b-7) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-129 (b-7) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-130 (b-11) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-131 (b-11) (b-35) H H (a-7)’ -CH- -NH- -CH(Me)-
3-132 (b-12) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-133 (b-15) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-134 (b-18) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-135 (b-18) (b-35) H ' H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-136 (b-19) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-137 (b-20) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-138 (b-20) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-139 (b-21) (b-35) H H (a-7) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
3-140 (b-24) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-141 (b-25) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-142 (b-72) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-143 (b-73) (b-7) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-144 (b-73) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-145 (b-74) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-146 (b-76) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-147 (b-77) (b-7) H H • (a-7) ' -CH- -NH- -CH(Me)-
3-148 (b-77) (b-35) H H (a-7) -CH- -NH- -CH(Me)-
2Λ0.
S íouc. e. R1 Sub. o. - R2 SubJc- R3 R4 A Sub.’ c. D E G
3-149 (b-7) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-150 (b-11) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-151 (b-18) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-152 (b-20) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-153 (b-73) (b-35) H H ' (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-154 (b-77) (b-35) H H (a-8) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-155 (b-7) (b-35) H H (a-10) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-156 (b-11) (b-35) H H (a-10) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-157 (b-18) (b-35) H H (a-10) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-158 (b-7) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-159 (b-11) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-160 (b-18) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-161 (b-20) (b-35) H H ’ (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-162 (b-73) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-163 (b-77) (b-35) H H (a-11) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-164 (b-7) (b-35) H H (a-12) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-165 (b-H) (b-35) H H (a-12) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-166 (b-18) (b-35) H H (a-12) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-167 (b-2) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-168 (b-2) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-169 (b-7) (b-7) H H ‘ (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-170 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
·· ·♦ ·· • · ···· · · » · « · ······♦ • · · ·· · · · · · · « · «·· · · · · •« ··· ·· · · · · žM
Sfouč. c.. R1 Sub. č. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub.,’ č. D E G
3-171 (b-7) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
. 3-172 (b-7) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-173 (b-7) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-174 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-175 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-176 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-177 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- . -CH(Me)-
3-178 (b-7) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-179 (b-8) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-180 (b-9) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-181 (b-10) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-182 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-183 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-184 (b-11) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-185 (b-11) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- . -CH(Me)-
3-186 (b-11) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-187 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-1.88 (b-H) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-189 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-190 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-191 (b-11) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-192 (b-12) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
• ·
m
Slouc.· o., R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
3-193 (b-12) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-194 (b-12) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-195 (b-12) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-196 (b-13) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-197 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-198 (b-15) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-199 (b-15) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-200 (b-15) (b-35) H . H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-201 (b-15) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-202 (b-17) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-203 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-204 (b-18) (b-7) H H (a-14). -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-205 (b-18) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-206 (b-18) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-207 (b-18) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- ' -CH(Me)-
3-208 (b-18) (b-35) H • H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-209 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-210 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-211 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-212 (b-18) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-213 (b-19) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-214 (b-19) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
US-
SIOOG, Č- . R1 Sub. č. R2 Sub. č. R3 R4 A Sub. Č. D E G
3-215 (b-19) i (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-216 (b-19) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-217 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-218 (b-20) (b-7) H H . (a-14). -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-219 (b-20) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-220 (b-20) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-221 (b-20) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-222 (b-20) (b-35) H • H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-223 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-224 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-225 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-226 (b-20) (b-77) H H . (a-14)· -CH- -NH- -CH(Me)-
3-227 (b-21) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-228 (b-21) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-229 (b-21) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-230 (b-21) (b-35) H ’ H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-231 (b-23) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-232 (b-24) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-233 (b-24) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-234 (b-24) (b-35) H H . (a-14)· -CH- -NH- -CH(Me)-
3-235 (b-24) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-236 (b-25) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
η*ι
5[oUc. O. R1 Sub. Č. R2 Sub.’ c. R3 R4 A Sub. č. D E G
3-237 (b-25) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-238 (b-25) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-239 (b-25) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-240 (b-35) (b-35) H H . (a-14)' -CH- -NH- -CH(Me)-
3-241 (b-72) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-242 (b-72) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-243 (b-72) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-244 (b-72) (b-35) H ' H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-245 (b-73) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-246 (b-73) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-247 (b-73) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-248 (b-73) (b-15) H H (a-14)· -CH- -NH- -CH(Me)-
3-249 (b-73) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-250 (b-73) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-251 (b-73) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-252 (b-73) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-253 (b-73) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-254 (b-73) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-255 (b-74) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-256 (b-74) (b-7) H H • (a-14)' -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-257 (b-74) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-258 (b-74) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
• φφ Φ· φφ • φ» φ * · φ φ φ · » · φ · φ φφ φφφ « φ φ • φ φ « φ φ φ «·φ ·« φ· φφ ns
£(ouc. ο, R1 Sub. R2 Sub. č. R3 . R4 A Sub.; G. D E G
3-259 (b-75) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-260 (b-76) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-261 (b-76) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-262 (b-76) (b-35) H H • (a-14)' -CH- -NH- -CH(Me)-
3-263 (b-76) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-264 (b-77) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-265 (b-77) (b-7) H H (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-266 (b-77) (b-12) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-267 (b-77) (b-15) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-268 (b-77) (b-34) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-269 (b-77) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-270 (b-77) (b-35) H H ' (a-14) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-271 (b-77) (b-37) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-272 (b-77) (b-73) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-273 (b-77) (b-77) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-274 (b-78) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-275 (b-79) (b-35) H H (a-14) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-276 (b-2) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-277 (b-7) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-278 (b-7) (b-7) H H ' (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-279 (b-7) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-280 (b-7) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
9 9 9 9 9 9 9 ·
99* 9 «9« 9 ♦ 9 9 9
9> 999 999« ·· 9 9 999 99 ·
999 999 9999
999 99 999 99 99 99
Slouo. c.. R1 Sub. č. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
3-281 (b-8) i (b-35) i H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-282 (b-11) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-283 (b-11) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-284 (b-11) (b-35) H H ' (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-285 (b-11) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-286 (b-12) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-287 (b-12) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-288 (b-15) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-289 (b-15) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-290 (b-18) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-291 (b-18) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-292 (b-18) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-293 (b-18) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-294 (b-19) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-295 (b-19) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-296 (b-20) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-297 (b-20) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-298 (b-20) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-299 b-20) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-300 (b-21) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-301 (b-21) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-302 (b-24) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- . -CH(Me)-
«Ί
S{qG&. c. R1 Sub.l o. R2 Sub? c.. R3 R4 A Sub. o. D E G
3-303 (b-24) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-304 (b-25) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-305 (b-25) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-306 (b-72) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-307 (b-72) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-308 (b-73) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- • -CH(Me)-
3-309 (b-73) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-310 (b-73) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-311 (b-73) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-312 (b-74) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-313 (b-74) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-314 (b-76) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-315 (b-76) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-316 (b-77) (b-7) H H (a-15) -CH- -NH- • -CH(Me)-
3-317 (b-77) (b-7) H . H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-318 (b-77) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-319 (b-77) (b-35) H H (a-15) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-320 (b-2) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-321 (b-7) (b-7) H H (a-18). -CH- -NH- -CH(Me)-
3-322 (b-7) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-323 (b-7) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-324 (b-7) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
·· ·· • » · · ♦ · · · • » · · · 9 9 94 9 9
0Λ8
SíoUQ. v C, R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. D E G
3-325 (b-8) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-326 (b-H) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-327 (b-11) (b-7) H H (a-18). -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-328 (b-11) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-329 (b-11) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-330 (b-12) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- ' -CH(Me)-
3-331 (b-12) (b-35) H • H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-332 (b-15) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-333 (b-15) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-334 (b-18) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-335 (b-18) (b-7) H H .(a-18). -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-336 (b-18) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-337 (b-18) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-338 (b-19) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-339 (b-19) (b-35) H • H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-340 (b-20) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-341 (b-20) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-342 (b-20) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-343 (b-20) (b-35) H H .(a-18)· -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-344 (b-21) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-345 (b-21) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-346 (b-24) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9·
m.
SfoOc. C.. R1 Sub. c. R2 Sub. c- R3 R4 A Sub. c. D E G
3-347 (b-24) ! (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-348 (b-25) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-349 (b-25) (b-35) H H . (a-18)· -CH- -NH- -CH(Me)-
3-350 (b-72) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-351 (b-72) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-352 (b-73) (b-7) 1 1 H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-353 (b-73) (b-7) H ‘ H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-354 (b-73) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-355 (b-73) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-356 (b-74) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-357 (b-74) (b-35) H H • (a-18)' -CH- -NH- -CH(Me)-
3-358 (b-76) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-359 (b-76) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-360 (b-77) (b-7) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-361 (b-77) (b-7) H ' H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-362 (b-77) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-363 (b-77) (b-35) H H (a-18) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-364 (b-7) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-365 (b-7) (b-35) H H • (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-366 (b-H) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-367 (b-11) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-368 (b-12) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
• fl flfl fl · > · • flfl · • * · · • · · ·
Síouc. v o. R1 Sub. o. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c., D E G
3-369 (b-15) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-370 (b-18) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-371 (b-18) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-372 (b-19) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-373 (b-20) (b-7) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-374 (b-20) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-375 (b-21) (b-35) H . H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-376 (b-24) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-377 (b-25) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-378 (b-72) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-379 (b-73) (b-7) H H (a-19). -CH- -NH- -CH(Me)-
3-380 (b-73) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-381 (b-74) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-382 (b-76) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- ' -CH(Me)-
3-383 (b-77) (b-7) H • H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-384 (b-77) (b-35) H H (a-19) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-385 (b-2) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-386 (b-7) (b-7) H H (a-20) CH- -NH- -CH(Me)-
3-387 (b-7) (b-7) H H (a-20). -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-388 (b-7) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-389 (b-7) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-390 (b-8) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- ' -CH(Me)-
·« ··
Φ Φ 9 «
Φ · Φ 9
9 9 9
9 9 9
99 «·<
SÍO.QČ, Ο. R1 Sub. ο. R2 Sub. o. R3 R4 A Sub. Č- D E G
3-391 (b-11) I (b-7) -J- H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-392 (b-11) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-393 (b-Π) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-394 (b-11) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-395 (b-12) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- . -CH(Me)-
3-396 (b-12) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-397 (b-15) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-3.98 (b-15) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-399 (b-18) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-400 (b-18) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-401 (b-18) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-402 (b-18) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-403 (b-19) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- . -CH(Me)-
3-404 (b-19) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-405 (b-20) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-406 (b-20) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-407 (b-20) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-408 (b-20) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-409 (b-21) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-410 (b-21) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-411 (b-24) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- • -CH(Me)-
3-412 (b-24) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
·· • · « · ·« ·· • * t * • · · *
2/ι 2..
• · · · ·» ··
Slouc. c. R1 Sub. R2 Sub. G- R3 R4 A Sub. Č. D E G
3-413 (b-25) (b-7) i H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-414 (b-25) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-415 (b-72) (b-7) í H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-416 (b-72) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-417 (b-73) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-418 (b-73) (b-7) H • H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-419 (b-73) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-420 (b-73) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-421 (b-74) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-422 (b-74) (b-35) H H (a-20). -CH- -NH- -CH(Me)-
3-423 (b-76) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-424 (b-76) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-425 (b-77) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- ' -CH(Me)-
3-426 (b-77) (b-7) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-427 (b-77) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-428 (b-77) (b-35) H H (a-20) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-429 (b-7) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-430 (b-11) (b-35) H H (a-21). -CH- -NH- -CH(Me)-
3-431 (b-18) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-432 (b-20) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-433 (b-73) (b-35) H H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-434 (b-77) (b-35) H • H (a-21) -CH- -NH- -CH(Me)-
JS • φφ * ·· • Φ • »
•« ♦ · «· · • • « • ·
• ·· • ♦ • • • • ·
• · · • » • * • • ·
• « · ·♦ • · · • · ·· • ·
SíoOc. c. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c.. D E G
3-435 (b-7) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-436 (b-7) (b-35) H H . (a-24)· -CH- -NH- -CH(Me)-
3-437 (b-11) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-438 (b-H) (b-35) 1 H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-439 (b-12) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-440 (b-15) (b-35) H ' H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-441 (b-18) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-442 (b-18) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-443 (b-19) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-444 (b-20) (b-7) H H • (a-24)’ -CH- -NH- -CH(Me)-
3-445 (b-20) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-446 (b-21) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-447 (b-24) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-448 (b-25) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-449 (b-72) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-450 (b-73) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-451 (b-73) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-452 (b-74) (b-35) H H • (a-24)’ -CH- -NH- -CH(Me)-
3-453 (b-76) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-454 (b-77) (b-7) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-455 (b-77) (b-35) H H (a-24) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-456 (b-2) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
4Ě • ·· • 9 * * V »9 • 9 9 9 9 99 9 99 9 ·
• 9« • 9 9 9 9 9 9
• · · 9 9 a • 9 9 9
9·· 49 • 9 9 «9 99 9 «
Síqvc. o. R1 Sub.] c. R2 Sub. o. R3 R4 A Sub. c. D E G
3-457 (b-7) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-458 (b-7) (b-7) H H ' (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-459 (b-7) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-460 (b-7) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-461 (b-8) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-462 (b-11) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
, 3-463 (b-11) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-464 (b-11) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-465 (b-11) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-466 (b-12) (b-7) H H ' (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-467 (b-12) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-468 (b-15) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-469 (b-15) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-470 (b-18) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
. 3-471 (b-18) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-472 (b-18) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-473 (b-18) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-474 (b-19) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-475 (b-19) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-476 (b-20) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-477 (b-20) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-478 (b-20) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
ΙΜΓ -
• 99 • •-9 9 9 9 9 9 *9 9 99 9 9 99 9 9
• 99 9 é 9 • 9 9 9
9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99r 99 999 99 99 • 9
' Síouc. č. R1 Sub.I c. R2 Sub. o. R3 R4 A Sub. c. D E G
3-479 (b-20) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-480 (b-21) (b-7) H H ' (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-481 (b-21) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-482 (b-24) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-483 (b-24) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-484 (b-25) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
• 3-485 (b-25) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-486 (b-72) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-487 (b-72) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-488 (b-73) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-489 (b-73) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-490 (b-73) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- . -CH(Me)-
3-491 (b-73) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-492 (b-74) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
• 3-493 (b-74) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-494 (b-76) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-495 (b-76) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-496 (b-77) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-497 (b-77) (b-7) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-498 (b-77) (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-499 (b-77) i (b-35) H H (a-26) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-500 (b-7) 1 (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
1Ψ3
S Iqv c,. v R1 Sub. č· R2 Sub, c. R3 R4 A Sub. e . D E G
3-501 (b-11) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-502 (b-18) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-503 (b-20) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-504 (b-73) (b-35) H H (a-27) -CH- -NH- • -CH(Me)-
3-505 (b-77) (b-35) H . H (a-27) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-506 (b-7) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-507 (b-7) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-508 (b-11) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-509 (b-11) (b-35) H H (a-28). -CH- -NH- -CH(Me)-
3-510 (b-12) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-511 (b-15) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-512 (b-18) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- ' -CH(Me)-
3-513 (b-18) (b-35) H • H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-514 (b-19) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-515 (b-20) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-516 (b-20) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-517 (b-21) (b-35) H H (a-28). -CH- -NH- -CH(Me)-
3-518 (b-24) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-519 (b-25) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-520 (b-72) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-521 (b-73) (b-7) H • H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-522 (b-73) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
• ·
Ι'ιΊ
Slouč. ě. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub.i o. D E G
3-523 (b-74) (b-35) H H (a-28). -CH- -NH- -CH(Me)-
3-524 (b-76) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-525 (b-77) (b-7) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-526 (b-77) (b-35) H H (a-28) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-527 (b-7) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-528 (b-11) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-529 (b-18) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-530 (b-20) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-531 (b-73) (b-35) H H . (a-29)· -CH- -NH- -CH(Me)-
3-532 (b-77) (b-35) H H (a-29) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-533 (b-2) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-534 (b-7) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-535 (b-7) (b-7) H ' H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-536 (b-7) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-537 (b-7) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-538 (b-8) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-539 (b-11) (b-7) H H • (a-31)' -CH- -NH- -CH(Me)-
3-540 (b-11) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-541 (b-11) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-542 (b-11) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-543 (b-12) (b-7) H ' H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-544 (b-12) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
SíouČ. ο. R1 Sub. Č. R2 Sub. o. R3 R4 A Sub. c. D E G
3-545 (b-15) (b-7) H H (a-31)’ -CH- -NH- -CH(Me)-
3-546 (b-15) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-547 (b-18) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-548 (b-18) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-549 (b-18) (b-35) H ' H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-550 (b-18) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-551 (b-19) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-552 (b-19) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-553 (b-20) (b-7) H H (a-31)· -CH- -NH- -CH(Me)-
3-554 (b-20) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-555 (b-20) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-556 (b-20) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-557 (b-21) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-558 (b-21) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-559 (b-24) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-560 (b-24) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-561 (b-25) (b-7) H H • (a-31)' -CH- -NH- -CH(Me)-
3-562 (b-25) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-563 (b-72) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-564 (b-72) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-565 (b-73) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-566 (b-73) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
• · ··
1AÍ
SíttUG. - G. R1 Sub. c. R2 Sublc.! R3 R4 A Sub. č. D E G
3-567 (b-73) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-568 (b-73) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-569 (b-74) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-570 (b-74) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-571 (b-76) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-572 (b-76) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-573 (b-77) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-574 (b-77) (b-7) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-575 (b-77) (b-35) H H ' (a-31) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-576 (b-77) (b-35) H H (a-31) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-577 (b-7) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-578 (b-H) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-579 (b-18) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-580 (b-20) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-581 (b-73) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-582 (b-77) (b-35) H H (a-32) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-583 (b-7) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-584 (b-7) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-585 (b-11) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-586 (b-11) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-587 (b-12) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-588 (b-15) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
250
Slouc. u, g. R1 Sub. c,. R2 Sub. c.. R3 R4 A Sub. G· D E G
3-589 (b-18) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-590 (b-18) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-591 (b-19) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-592 (b-20) (b-7) H . H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-593 (b-20) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-594 (b-21) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-595 (b-24) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-596 (b-25) (b-35) H H (a-33). -CH- -NH- -CH(Me)-
3-597 (b-72) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-598 (b-73) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-599 (b-73) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-600 (b-74) (b-35) H • H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-601 (b-76) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-602 (b-77) (b-7) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-603 (b-77) (b-35) H H (a-33) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-604 (b-7) (b-35) H H (a-34). -CH- -NH- -CH(Me)-
3-605 (b-11) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-606 (b-18) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-607 (b-20) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-608 (b-73) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-609 (b-77) (b-35) H H (a-34) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-610 (b-7) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
Slout. c. Rl Sub. Č-· R2 Sub.; C. R3 R4 A Sub. c.. D E G
3-611 (b-11) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-612 (b-18) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-613 (b-20) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-614 (b-73) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-615 (b-77) (b-35) H H (a-36) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-616 (b-7) (b-35) H H (a-38) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-617 (b-11) (b-35) H H (a-38) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-618 (b-18) (b-35) H H ' (a-38) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-619 (b-7) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-620 (b-11) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-621 (b-18) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-622 (b-20) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-623 (b-73) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-624 (b-77) (b-35) H H (a-39) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-625 (b-7) (b-35) H H (a-41) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-626 (b-11) (b-35) H H (a-41) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-627 (b-18) (b-35) H H (a-41) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-628 (b-2) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- . -CH(Me)-
3-629 (b-7) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-630 (b-7) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-631 (b-7) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-632 (b-7) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
asi
SJOOG. V c. R1 Sub. c. R2 Sub. č. R3 R4 A Sub. z. D E G
3-633 (b-8) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-634 (b-11) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-635 (b-11) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-636 (b-11) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-637 (b-11) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-638 (b-12) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-639 (b-12) (b-35) H H ' (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-640 (b-15) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-641 (b-15) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-642 (b-18) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-643 (b-18) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-644 (b-18) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-645 (b-18) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-646 (b-19) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-647 (b-19) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-648 (b-20) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-649 (b-20) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- . -COCH(Me)-
3-650 (b-20) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-651 (b-20) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-652 (b-21) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-653 (b-21) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-654 (b-24) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
253
Stou Č. V C. R1 Sub. c. R2 Sub.' c. R3 R4 A Sub.c. D E G
3-655 (b-24) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-656 (b-25) (b-7) H ' H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-657 (b-25) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-658 (b-72) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-659 (b-72) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-660 (b-73) (b-7) H H • (a-43)’ -CH- -NH- -CH(Me)-
3-661 (b-73) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-662 (b-73) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-663 (b-73) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-664 (b-74) (b-7) H ' H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-665 (b-74) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-666 (b-76) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-667 (b-76) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-668 (b-77) (b-7) H H (a-43)' -CH- -NH- -CH(Me)-
3-669 (b-77) (b-7) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-670 (b-77) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-671 (b-77) (b-35) H H (a-43) -CH- -NH- -COCH(Me)-
3-672 (b-7) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-673 (b-11) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-674 (b-18) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-675 (b-20) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-676 (b-73) (b-35) H H • (a-44)’ -CH- -NH- -CH(Me)-
151
Elouc. V R1 Sub. o- R2 Sub. Č. R3 R4 A Sub. c. D E G
3-677 (b-77) (b-35) H H (a-44) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-678 (b-7) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-679 (b-7) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-680 (b-11) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-681 (b-11) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-682 (b-12) (b-35) H H ' (a-45) -CH -NH- -CH(Me)-
3-683 (b-15) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-684 (b-18) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-685 (b-18) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-686 (b-19) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-687 (b-20) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-688 (b-20) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-689 (b-21) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-690 (b-24) (b-35) H H ' (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-691 (b-25) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-692 (b-72) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-693 (b-73) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-694 (b-73) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-695 (b-74) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-696 (b-76) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-697 (b-77) (b-7) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-698 (b-77) (b-35) H H (a-45) -CH- -NH- -CH(Me)-
1S5
SIquo. v- o. R1 Sub, &·. R2 Sub. C.. R3 R4 A Sub. o. D E G
3-699 (b-7) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-700 (b-11) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-701 (b-18) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-702 (b-20) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-703 (b-73) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-704 (b-77) (b-35) H H (a-46) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-705 (b-7) (b-35) H H (a-47) -CH- -NH- -CH(Me)-
3-706 (b-11) (b-35) H H (a-47) -CH- -NH- • -CH(Me)-
3-707 (b-18) (b-35) H . H (a-47) -CH- -NH- -CH(Me)-
156 .
Tabulko, b
d-4)
C=N-O-G-R1
R2
$(qug. V- C. R1 Sub, o- Rx Sub, č. R3 R4 A Sub. c. G
4-1 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
4-2 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
4-3 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
4-4 (b-20) (b-35) · H H (a-1) -CH(Me)-
4-5 (b-73) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
4-6 (b-77) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
4-7 (b-7) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
4-8 (b-11) (b-35) H . H (a-3) -CH(Me)-
4-9 (b-18) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
4-10 (b-7) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
4-11 (b-11) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
4-12 (b-18) (b-35) ’ H H (a-5) -CH(Me)-
4-13 (b-20) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
4-14 (b-73) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
4-15 (b-77) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
4-16 (b-7) (b-35) H . H (a-7) -CH(Me)-
4-17 (b-11) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
• fe • fe fefe · fe • fe
V fe fefe ♦ · <
• · * « ·· fefe • fefe • fefe fefe • fe fefe • fefe · • fefe · • fefe · • fefe · ·· fefe
Slooc. u o. R1 Sub. o- R2 Sub.'c. R3 R4 A Sub. c. G
4-18 (b-18) (b-35) . H H (a-7) -CH(Me)-
4-19 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
4-20 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-21 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
4-22 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-23 (b-12) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-24 (b-15) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-25 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
4-26 (b-18) (b-35) . H H (a-14) -CH(Me)-
4-27 (b-19) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-28 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
4-29 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-30 (b-21) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-31 (b-24) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-32 (b-25) b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-33 (b-72) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-34 (b-73) (b-7) · H H (a-14) -CH(Me)-
4-35 (b-73) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-36 (b-74) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-37 (b-76) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-38 (b-77) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
4-39 (b-77) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
4-40 (b-7) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
• A A AA *· AA • · A A · A * ♦ A A
AA AAA AAAA • · · · · · · · A· A A
AA AAA A A A A
AAA AAA ·A AA A A
25«-
SloUC. v c. R1 Sub.! Č. Rz Sub. Č. R3 R4 A Sub. r-· G
4-41 (b-11) (b-35) ' H H (a-15) -CH(Me)-
4-42 (b-18) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
4-43 (b-20) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
4-44 (b-73) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
4-45 (b-77) (b-35) H . H (a-15) -CH(Me)-
4-46 (b-7) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
4-47 (b-11) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
4-48 (b-18) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
4-49 (b-20) (b-35) ‘ H H (a-18) -CH(Me)-
4-50 (b-73) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
4-51 (b-77) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
4-52 (b-7) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
4-53 (b-11) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
4-54 (b-18) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
4-55 (b-7) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
4-56 (b-11) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
4-57 (b-18) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
4-58 (b-20) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
4-59 (b-73) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
4-60 (b-77) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
4-61 (b-7) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
4-62 (b-11) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
4-63 (b-18) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
2.5¾
JR * ·♦ · ·· ΦΦ ΦΦ
ΦΦ Φ φ ΦΦ · · · » φ Φ • ΦΦ ΦΦΦ «ΦΦΦ
ΦΦ Φ« ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ·ΦΦΦ φφφ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ· ΦΦ
Slout. C. R‘ Sub. c. R- Sub.i c R3 R4 A Sub. č G
4-64 (b-7) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
4-65 (b-11) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
4-66 (b-18) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
4-67 (b-20) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
4-68 (b-73) (b-35) H • H (a-26) -CH(Me)-
4-69 (b-77) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
4-70 (b-7) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
4-71 (b-11) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
4-72 (b-18) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
4-73 (b-7) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
4-74 (b-11) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
4-75 (b-18) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
4-76 (b-20) (b-35) H ' H (a-31) -CH(Me)-
4-77 (b-73) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
4-78 (b-77) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
4-79 (b-7) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
4-80 (b-11) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
4-81 (b-18) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
4-82 (b-7) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
4-83 (b-11) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
4-84 (b-18) (b-35) H ' H (a-43) -CH(Me)-
4-85 (b-20) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
4-86 (b-73) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
··
JS ·· ♦ · « ·· · · · ·· ··
Φ · · • · ♦ • · · • · · ·· ··
su. V» C . R' Sub. 5. R2 Sub.l Č. R3 R4 A Sub.í č. G
4-87 (b-77) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
4-88 (b-7) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
4-89 (b-11) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
4-90 (b-18) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
• ·· · Air ·· ·· ·· · · «··· · · · « ··· ··· · ♦ ♦ · • · 9 9 9 9 9 9 9 · · · ··· · · · · · · ·
999 99 999 99 ·* 99
Tabulko» ζ
(1-5)
Slout - c. R1 Sub, c. R2 Sub. c. R3 R4 A sub, c. G
5-1 (b-2) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-2 (b-7) (b-7) . H H (a-1) -CH(Me)-
5-3 (b-7) (b-7) H H (a-1) -COCH(Me)-
5-4 (b-7) (b-35) H H (a-1) -ch2-
5-5 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-6 (b-8) (b-35) H H . (a-1) -CH(Me)-
5-7 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
5-8 (b-11) (b-7) H H (a-1) -COCH(Me)-
5-9 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-10 (b-11) (b-35) · H H (a-1) -COCH(Me)-
5-11 (b-12) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
' 5-12 (b-12) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-13 (b-15) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
5-14 (b-15) (b-35) H H . (a-1) -CH(Me)-
5-15 (b-18) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
5-16 (b-18) (b-7) H H (a-1) -COCH(Me)-
5-17 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
φφ ·· φ φ φ « φ · φ · φ · φ · • φ φ φ φ· φφ
Slouc. Č. R1 Sub. 6- R2 Sub.: c. R3 R4 A sub. Č. G
5-18 (b-18) (b-35) H H (a-1) -COCH(Me)-
5-19 (b-19) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
5-20 (b-19) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-21 (b-20) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
5-22 (b-20) (b-7) H H (a-1) -COCH(Me)-
5-23 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-24 (b-20) (b-35) H H (a-1) -COCH(Me)-
5-25 (b-21) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
. 5-26 (b-21) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-27 (b-24) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
5-28 (b-24) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-29 (b-25) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
5-30 (b-25) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-31 (b-72) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
5-32 (b-72) (b-35) . H H (a-1) -CH(Me)-
5-33 (b-73) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
5-34 (b-73) (b-7) H H (a-1) -COCH(Me)-
5-35 (b-73) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-36 (b-73) (b-35) H H (a-1) -COCH(Me)-
5-37 (b-74) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
5-38 (b-74) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-39 (b-76) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
99
9 « •
• 9 • 9 » «
9»
Síouc. c. R1 Sub. c. r2 Sub. c. R3 R4 A sub. c. G
• 5-40 (b-76) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-41 (b-77) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
5-42 (b-77) (b-7) H H (a-1) -COCH(Me)-
5-43 (b-77) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
5-44 (b-77) (b-35) H H (a-1) -COCH(Me)-
5-45 (b-7) (b-35) H H (a-2) -CH(Me)-
5-46 (b-11) (b-35) · H H (a-2) -CH(Me)-
5-47 (b-18) (b-35) H H (a-2) -CH(Me)-
5-48 (b-20) (b-35) H H (a-2) -CH(Me)-
5-49 (b-73) (b-35) H H (a-2) -CH(Me)-
5-50 (b-77) (b-35) H H . (a-2) -CH(Me)-
5-51 (b-7) (b-7) H H (a-3) -CH(Me)-
5-52 (b-7) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
5-53 (b-11) (b-7) H H (a-3) -CH(Me)-
5-54 (b-11) (b-35) · H H (a-3) -CH(Me)-
5-55 (b-12) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
' 5-56 (b-15) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
5-57 (b-18) (b-7) H H (a-3) -CH(Me)-
5-58 (b-18) (b-35) H H · (a-3) -CH(Me)-
5-59 (b-19) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
5-60 (b-20) (b-7) H H (a-3) -CH(Me)-
5-61 (b-20) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
·· • fl ·· • flfl ♦ · • · • · • fl • fl ·· ·· « · fl · • · ♦ « » flfl · « · · · • fl ·»
J-64»
Slooc. č. R1 Sub., c. R2 Sub.i c. R3 R4 A sub. Č. G
5-62 (b-21) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
5-63 (b-24) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
5-64 (b-25) (b-35) H . H (a-3) -CH(Me)-
5-65 (b-72) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
5-66 (b-73) (b-7) H H (a-3) -CH(Me)-
5-67 (b-73) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
5-68 (b-74) (b-35) ' H H (a-3) -CH(Me)-
5-69 (b-76) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
5-70 (b-77) (b-7) H H (a-3) -CH(Me)-
5-71 (b-77) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
5-72 (b-7) (b-35) H · H ' (a-4) -CH(Me)-
5-73 (b-11) (b-35) H H (a-4) -CH(Me)-
5-74 (b-18) (b-35) H H (a-4) -CH(Me)-
5-75 (b-20) (b-35) H H (a-4) -CH(Me)-
5-76 (b-73) (b-35) H H (a-4) -CH(Me)-
5-77 (b-77) (b-35) H H (a-4) -CH(Me)-
5-78 (b-2) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-79 (b-7) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-80 (b-7) (b-7) H · H ‘ (a-5) -COCH(Me)-
5-81 (b-7) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-82 (b-7) (b-35) H H (a-5) -COCH(Me)-
5-83 (b-8) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
4*
Φ
U!ř
Φ ·· φφ · · • φφ • φ · · • · · • ΦΦ «φ
ΦΦΦ ·Φ
ΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ • Φ Φ Φ
ΦΦ Φ«
S (ουο. C. R1 Sub.i c·. R2 Sub. č. R3 r4 A v sub. ¢-. G
5-84 (b-11) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-85 (b-11) (b-7) H H (a-5) -COCH(Me)-
5-86 (b-11) (b-35) H ' H (a-5) -CH(Me)-
5-87 (b-11) (b-35) H H (a-5) -COCH(Me)-
5-88 (b-12) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-89 (b-12) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-90 (b-15) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-91 (b-15) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-92 (b-18) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-93 (b-18) (b-7) H H (a-5) -COCH(Me)-
5-94 (b-18) (b-35) H ' H (a-5) -CH(Me)-
5-95 (b-18) (b-35) H H (a-5) -COCH(Me)-
5-96 (b-19) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-97 (b-19) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-98 (b-20) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-99 (b-20) (b-7) H H (a-5) -COCH(Me)-
5-100 (b-20) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-101 (b-20) (b-35) H H (a-5) -COCH(Me)-
5-102 (b-21) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-103 (b-21) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-104 (b-24) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-105 (b-24) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
Hit -
Slouc- c. R1 Sub. a R2 Sub. c. R3 R4 A sub.i t. G
5-106 (b-25) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-107 (b-25) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-108 (b-72) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-109 (b-72) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-110 (b-73) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-111 (b-73) (b-7) . H H (a-5) -COCH(Me)-
5-112 (b-73) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-113 (b-73) (b-35) H H (a-5) -COCH(Me)-
5-114 (b-74) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-115 (b-74) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-116 (b-76) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-117 (b-76) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-118 (b-77) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
5-119 (b-77) (b-7) . H H (a-5) -COCH(Me)-
5-120 (b-77) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
5-121 (b-77) (b-35) H H (a-5) -COCH(Me)-
5-122 (b-7) (b-35) H H (a-6) -CH(Me)-
5-123 (b-11) (b-35) H H (a-6) -CH(Me)-
5-124 (b-18) (b-35) H H (a-6) -CH(Me)-
5-125 (b-20) (b-35) H H (a-6) -CH(Me)-
5-126 (b-73) (b-35) H H (a-6) -CH(Me)-
5-127 (b-77) (b-35). H H (a-6) -CH(Me)-
• · · • · ·
2.6¾
Slouc. vC t R1 Sub. c. R2 Sub.i t. R3 R4 A sub. č. G
5-128 (b-7) (b-7) H H (a-7) -CH(Me)-
5-129 (b-7) (b-35) H H. (a-7) -CH(Me)-
5-130 (b-11) (b-7) H H (a-7) -CH(Me)-
5-131 (b-11) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-132 (b-12) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-133 (b-15) (b-35)· H H (a-7) -CH(Me)-
5-134 (b-18) (b-7) H H (a-7) -CH(Me)-
5-135 (b-18) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-136 (b-19) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-137 (b-20) (b-7) H H- (a-7) -CH(Me)-
5-138 (b-20) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-139 (b-21) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-140 (b-24) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-141 (b-25) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-142 (b-72) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-143 (b-73) (b-7) H H (a-7) -CH(Me)-
5-144 (b-73) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-145 (b-74) (b-35) H H· (a-7) -CH(Me)-
5-146 (b-76) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-147 (b-77) (b-7) H H (a-7) -CH(Me)-
5-148 (b-77) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
5-149 (b-7) (b-35) H H (a-8) -CH(Me)-
iCg
Slout. č.. R1 Sub. Č. R2 Sub.i c. R3 R4 A sub. c. G
5-150 (b-H) (b-35) H H (a-8) -CH(Me)-
5-151 (b-18) (b-35) H - H (a-8) -CH(Me)-
5-152 (b-20) (b-35) H H (a-8) -CH(Me)-
5-153 (b-73) (b-35) H H (a-8) -CH(Me)-
5-154 (b-77) (b-35) H H (a-8) -CH(Me)-
5-155 (b-7) (b-35) H H (a-10) -CH(Me)-
5-156 (b-11) (b-35) H H (a-10) -CH(Me)-
5-157 (b-18) (b-35) H H (a-10) -CH(Me)-
5-158 (b-7) (b-35) H H (a-11) -CH(Me)-
5-159 (b-11) (b-35) H H (a-11) -CH(Me)-
5-160 (b-18) (b-35) H H (a-11) -CH(Me)-
5-161 (b-20) (b-35) H H (a-11) -CH(Me)-
5-162 (b-73) (b-35) H H (a-11) -CH(Me)-
5-163 (b-77) (b-35) H H (a-11) -CH(Me)-
5-164 (b-7) (b-35) H H (a-12) -CH(Me)-
5-165 (b-11) (b-35) H H (a-12) -CH(Me)-
5-166 (b-18) (b-35) H H (a-12) -CH(Me)-
5-167 (b-2) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-168 (b-2) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-169 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-170 (b-7) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-171 (b-7) (b-12) H H (a-14) -CH(Me)-
• · • · · • 9 · · • · 9
9 9 • ·
Jt (<jUC’ c - R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A sub. č. G
5-172 (b-7) (b-15) H H (a-14) -CH(Me)-
5-173 (b-7) (b-34) H w H (a-14) -CH(Me)-
5-174 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-175 (b-7) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-176 (b-7) (b-37) H H (a-14) -CH(Me)-
5-177 (b-7) (b-73) H H (a-14) -CH(Me)-
5-178 (b-7) (b-77) H H (a-14) -CH(Me)-
5-179 (b-8) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-180 (b-9) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-181 (b-10) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-182 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-183 (b-11) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-184 (b-11) (b-12) H H (a-14) -CH(Me)-
5-185 (b-Π) (b-15) H H (a-14) -CH(Me)-
5-186 (b-Π) (b-34) H H (a-14) -CH(Me)-
5-187 (b-H) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-188 (b-Π) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-189 (b-11) (b-37) H H (a-14) -CH(Me)-
5-190 (b-11) (b-73) H H (a-14) -CH(Me)-
5-191 (b-11) (b-77) H H (a-14) -CH(Me)-
5-192 (b-12) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-193 (b-12) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
WO
5(ου&- €. R1 Sub.j č. R2 Sub. í R3 R4 A sub. č. G
5-194 (b-12) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-195 (b-12) (b-35) H ' H (a-14) -COCH(Me)-
5-196 (b-13) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-197 (b-14) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-198 (b-15) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-199 (b-15) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-200 (b-15) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-201 (b-15) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-202 (b-17) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-203 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-204 (b-18) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-205 (b-18) (b-12) H H (a-14) -CH(Me)-
5-206 (b-18) (b-15) H H (a-14) -CH(Me)-
5-207 (b-18) (b-34) H H (a-14) -CH(Me)-
5-208 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-209 (b-18) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-210 (b-18) (b-37) H H (a-14) -CH(Me)-
5-211 (b-18) (b-73) H H (a-14) -CH(Me)-
5-212 (b-18) (b-77) H H (a-14) -CH(Me)-
5-213 (b-19) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-214 (b-19) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-215 (b-19) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
• · · ·· · · · ·
S10oc. v G. Rl Sub. c. R2 Sub. c- R3 R4 A sub. c. G
5-216 (b-19) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-217 (b-20) (b-7) H * H (a-14) -CH(Me)-
5-218 (b-20) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-219 (b-20) (b-12) H H (a-14) -CH(Me)-
5-220 (b-20) (b-15) H H (a-14) -CH(Me)-
5-221 (b-20) (b-34) H H (a-14) -CH(Me)-
5-222 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-223 (b-20) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-224 (b-20) (b-37) H H (a-14) -CH(Me)-
5-225 (b-20) (b-73) H H (a-14) -CH(Me)-
5-226 (b-20) (b-77) H H (a-14) -CH(Me)-
5-227 (b-21) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-228 (b-21) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-229 (b-21) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-230 (b-21) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-231 (b-23) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-232 (b-24) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-233 (b-24) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-234 (b-24) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-235 (b-24) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-236 (b-25) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-237 (b-25) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
Wl
SřevČ- v C-. R1 Sub. č. R2 Sub.; Z R3 R4 A sub. č. G
5-238 (b-25) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-239 (b-25) (b-35) H ‘ H (a-14) -COCH(Me)-
5-240 (b-35) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-241 (b-72) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-242 (b-72) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-243 (b-72) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-244 (b-72) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-245 (b-73) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-246 (b-73) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-247 (b-73) (b-12) H H (a-14) -CH(Me)-
5-248 (b-73) (b-15) H H (a-14) -CH(Me)-
5-249 (b-73) (b-34) H H (a-14) -CH(Me)-
5-250 (b-73) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-251 (b-73) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-252 (b-73) (b-37) H H (a-14) -CH(Me)-
5-253 (b-73) (b-73) H H (a-14) -CH(Me)-
5-254 (b-73) (b-77) H H (a-14) -CH(Me)-
5-255 (b-74) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-256 (b-74) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-257 (b-74) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-258 (b-74) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-259 (b-75) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
Slouc C. R1 Sub. £· R2 Sub. Č. R3 R4 A sub.L š-· G
5-260 (b-76) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-261 (b-76) (b-7) H ' H (a-14) -COCH(Me)-
5-262 (b-76) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-263 (b-76) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-264 (b-77) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
5-265 (b-77) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-266 (b-77) (b-12) H H (a-14) -CH(Me)-
5-267 (b-77) (b-15) H H (a-14) -CH(Me)-
5-268 (b-77) (b-34) H H (a-14) -CH(Me)-
5-269 (b-77) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-270 (b-77) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
5-271 (b-77) (b-37) H H (a-14) -CH(Me)-
5-272 (b-77) (b-73) H H (a-14) -CH(Me)-
5-273 (b-77) (b-77) H H (a-14) -CH(Me)-
5-274 (b-78) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-275 (b-79) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
5-276 (b-2) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-277 (b-7) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-278 (b-7) (b-7) H H (a-15) -COCH(Me)-
5-279 (b-7) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-280 (b-7) (b-35) H H (a-15) -COCH(Me)-
5-281 (b-8) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
0 • 99
9 9
0 0 • · ·
δίθυρο . R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A sub. č. G
5-282 (b-11) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-283 (b-Π) (b-7) H ' H (a-15) -COCH(Me)-
5-284 (b-11) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-285 (b-Π) (b-35) H H (a-15) -COCH(Me)-
5-286 (b-12) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-287 (b-12) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-288 (b-15) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-289 (b-15) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-290 (b-18) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-291 (b-18) (b-7) H H (a-15) -COCH(Me)-
5-292 (b-18) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-293 (b-18) (b-35) H H (a-15) -COCH(Me)-
5-294 (b-19) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-295 (b-19) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-296 (b-20) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-297 (b-20) (b-7) H H (a-15) -COCH(Me)-
5-298 (b-20) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-299 (b-20) (b-35) H H (a-15) -COCH(Me)-
5-300 (b-21) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-301 (b-21) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-302 (b-24) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-303 (b-24) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
· > «
4
4 4
4 4
4 4 •4 4 *
Slouí - £ > R1 Sub. £· R2 Sub. č. R3 R4 A sub._ c. G
5-304 (b-25) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-305 (b-25) (b-35) H , H (a-15) -CH(Me)-
5-306 (b-72) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-307 (b-72) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-308 (b-73) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-309 (b-73) (b-7) H H (a-15) -COCH(Me)-
5-310 (b-73) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-311 (b-73) (b-35) H H (a-15) -COCH(Me)-
5-312 (b-74) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-313 (b-74) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-314 (b-76) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-315 (b-76) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-316 (b-77) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
5-317 (b-77) (b-7) H H (a-15) -COCH(Me)-
5-318 (b-77) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
5-319 (b-77) (b-35) H H (a-15) -COCH(Me)-
5-320 (b-2) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-321 (b-7) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-322 (b-7) (b-7) H H (a-18) -COCH(Me)-
5-323 (b-7) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-324 (b-7) (b-35) H H (a-18) -COCH(Me)-
5-325 (b-8) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
* φ* φ» φφ φφφ φ φ φ» φ ♦ · · φφφφ • · φφφ φφ φ
5 ί 0 υ c . V C. R1 Sub., č. R2 Sub. c. R3 R4 A sub. č. G
5-326 (b-Π) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-327 (b-11) (b-7) H , H (a-18) -COCH(Me)-
5-328 (b-Π) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-329 (b-Π) (b-35) H H (a-18) -COCH(Me)-
5-330 (b-12) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-331 (b-12) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-332 (b-15) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-333 (b-15). (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-334 (b-18) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-335 (b-18) (b-7) H H (a-18) -COCH(Me)-
5-336 (b-18) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-337 (b-18) (b-35) H H (a-18) -COCH(Me)-
5-338 (b-19) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-339 (b-19) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-340 (b-20) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-341 (b-20) (b-7) H H (a-18) -COCH(Me)-
5-342 (b-20) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-343 (b-20) (b-35) H H (a-18) -COCH(Me)-
5-344 (b-21) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-345 (b-21) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-346 (b-24) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-347 (b-24) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
9 9>9 9 99 99 99
9 9 · • 9 9 • 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9
• 9 * 9 9 9 9 9 9 9
99 ·♦ 999 *9 • 9 *··
Slovc . c. R1 Sub, č... R2 Sub, í- R3 R4 A sub. č· G
5-348 (b-25) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-349 (b-25) (b-35) H ' H (a-18) -CH(Me)-
5-350 (b-72) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-351 (b-72) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-352 (b-73) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-353 (b-73) (b-7) H H (a-18) -COCH(Me)-
5-354 (b-73) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-355 (b-73) (b-35) H H (a-18) -COCH(Me)-
5-356 (b-74) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-357 (b-74) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-358 (b-76) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-359 (b-76) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-360 (b-77) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
5-361 (b-77) (b-7) H H (a-18) -COCH(Me)-
5-362 (b-77) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
5-363 (b-77) (b-35) H H (a-18) -COCH(Me)-
5-364 (b-7) (b-7) H H (a-19) -CH(Me)-
5-365 (b-7) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-366 (b-11) (b-7) H H (a-19) -CH(Me)-
5-367 (b-11) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-368 (b-12) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-369 (b-15) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
• ·
Slovo. v C-. R1 Sub. č. R2 Sub, <-· R3 R4 A sub, č. G
5-370 (b-18) (b-7) H H (a-19) -CH(Me)-
5-371 (b-18) (b-35) H ‘ H (a-19) -CH(Me)-
5-372 (b-19) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-373 (b-20) (b-7) H H (a-19) -CH(Me)-
5-374 (b-20) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-375 (b-21) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-376 (b-24) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-377 (b-25) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-378 (b-72) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-379 (b-73) (b-7) H H (a-19) -CH(Me)-
5-380 (b-73) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-381 (b-74) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-382 (b-76) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-383 (b-77) (b-7) H H (a-19) -CH(Me)-
5-384 (b-77) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
5-385 (b-2) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-386 (b-7) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-387 (b-7) (b-7) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-388 (b-7) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-389 (b-7) (b-35) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-390 (b-8) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-391 (b-11) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
1¼¾
Slouc- c. R1 Sub. ě. R2 Sub.i í. R3 R4 A sub. e. G
5-392 (b-11) (b-7) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-393 (b-11) (b-35) H ’ H (a-20) -CH(Me)-
5-394 (b-11) (b-35) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-395 (b-12) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-396 (b-12) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-397 (b-15) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-398 (b-15) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-399 (b-18) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-400 (b-18) (b-7) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-401 (b-18) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-402 (b-18) (b-35) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-403 (b-19) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-404 (b-19) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-405 (b-20) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-406 (b-20) (b-7) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-407 (b-20) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-408 (b-20) (b-35) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-409 (b-21) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-410 (b-21) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-411 (b-24) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-412 (b-24) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-413 (b-25) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
180
Síou c. · G, R1 Sub., c. R2 V Sub. ' R3 R4 A sub. t. G
5-414 (b-25) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-415 (b-72) (b-7) H * H (a-20) -CH(Me)-
5-416 (b-72) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-417 (b-73) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-418 (b-73) (b-7) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-419 (b-73) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-420 (b-73) (b-35) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-421 (b-74) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-422 (b-74) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-423 (b-76) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-424 (b-76) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-425 (b-77) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
5-426 (b-77) (b-7) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-427 (b-77) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
5-428 (b-77) (b-35) H H (a-20) -COCH(Me)-
5-429 (b-7) (b-35) H H (a-21) -CH(Me)-
5-430 (b-11) (b-35) H H (a-21) -CH(Me)-
5-431 (b-18) (b-35) H H (a-21) -CH(Me)-
5-432 (b-20) (b-35) H H (a-21) -CH(Me)-
5-433 (b-73) (b-35) H H (a-21) -CH(Me)-
5-434 (b-77) (b-35) H H (a-21) -CH(Me)-
5-435 (b-7) (b-7) H H (a-24) -CH(Me)-
• · • ·
124
Slout- Č. R1 Sub. c. R2 Sub. č. R3 R4 A sub. č. G
5-436 (b-7) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-437 (b-11) (b-7) H * H (a-24) -CH(Me)-
5-438 (b-11) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-439 (b-12) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-440 (b-15) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-441 (b-18) (b-7) H H (a-24) -CH(Me)-
5-442 (b-18) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-443 (b-19) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-444 (b-20) (b-7) H H (a-24) -CH(Me)-
5-445 (b-20) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-446 (b-21) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-447 (b-24) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-448 (b-25) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-449 (b-72) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-450 (b-73) (b-7) H H (a-24) -CH(Me)-
5-451 (b-73) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-452 (b-74) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-453 (b-76) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-454 (b-77) (b-7) H H (a-24) -CH(Me)-
5-455 (b-77) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
5-456 (b-2) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-457 (b-7) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
9 · · JS a • · • « • ·
• · · • · · • • • • •
• · · • · • • • • •
•
• · · • · • • • • •
• · ·· • · · · 9 9 ··
Slovo. c. R1 Sub. č. R2 Sub. c. R3 R4 A sub. *. G
5-458 (b-7) (b-7) H H (a-26) -COCH(Me)-
5-459 (b-7) (b-35) H , H (a-26) -CH(Me)-
5-460 (b-7) (b-35) H H (a-26) -COCH(Me)-
5-461 (b-8) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-462 (b-11) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-463 (b-Π) (b-7) H H (a-26) -COCH(Me)-
5-464 (b-11) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-465 (b-11) (b-35) H H (a-26) -COCH(Me)-
5-466 (b-12) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-467 (b-12) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-468 (b-15) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-469 (b-15) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-470 (b-18) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-471 (b-18) (b-7) H H (a-26) -COCH(Me)-
5-472 (b-18) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-473 (b-18) (b-35) H H (a-26) -COCH(Me)-
5-474 (b-19) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-475 (b-19) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-476 (b-20) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-477 (b-20) (b-7) H H (a-26) -COCH(Me)-
5-478 (b-20) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-479 (b-20) (b-35) H H (a-26) -COCH(Me)-
Slouc. č. R1 Sub. t. R2 Sub. R3 R4 A sub. c. G
5-480 (b-21) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-481 (b-21) (b-35) H ' H (a-26) -CH(Me)-
5-482 (b-24) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-483 (b-24) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-484 (b-25) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-485 (b-25) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-486 (b-72) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-487 (b-72) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-488 (b-73) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-489 (b-73) (b-7) H H (a-26) -COCH(Me)-
5-490 (b-73) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-491 (b-73) (b-35) H H (a-26) -COCH(Me)-
5-492 (b-74) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-493 (b-74) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-494 (b-76) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-495 (b-76) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-496 (b-77) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
5-497 (b-77) (b-7) H H (a-26) -COCH(Me)-
5-498 (b-77) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
5-499 (b-77) (b-35) H H (a-26) -COCH(Me)-
5-500 (b-7) (b-35) H H (a-27) -CH(Me)-
5-501 (b-11) (b-35) H H (a-27) -CH(Me)-
• · • 9 t
9
S íouč- R1 Sub. £. R2 Sub. c. R3 R4 A V sub. c. G
5-502 (b-18) (b-35) H H (a-27) -CH(Me)-
5-503 (b-20) (b-35) H ” H (a-27) -CH(Me)-
5-504 (b-73) (b-35) H H (a-27) -CH(Me)-
5-505 (b-77) (b-35) H H (a-27) -CH(Me)-
5-506 (b-7) (b-7) H H (a-28) -CH(Me)-
5-507 (b-7) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-508 (b-11) (b-7) H H (a-28) -CH(Me)-
5-509 (b-11) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-510 (b-12) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-511 (b-15) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-512 (b-18) (b-7) H H (a-28) -CH(Me)-
5-513 (b-18) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-514 (b-19) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-515 (b-20) (b-7) H H (a-28) -CH(Me)-
5-516 (b-20) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-517 (b-21) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-518 (b-24) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-519 (b-25) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-520 (b-72) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-521 (b-73) (b-7) H H (a-28) -CH(Me)-
5-522 (b-73) (b-35) H H (a-28) -CHA
5-523 (b-74) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
« ·
ί?ζ
5 ίσ <J c. v c. R1 V Sub.; c. R2 V Sub.i c. R3 R4 A sub. e. G
5-524 (b-76) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-525 (b-77) (b-7) H , H (a-28) -CH(Me)-
5-526 (b-77) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
5-527 (b-7) (b-35) H H (a-29) -CH(Me)-
5-528 (b-11) (b-35) H H (a-29) -CH(Me)-
5-529 (b-18) (b-35) H H (a-29) -CH(Me)-
5-530 (b-20) (b-35) H H (a-29) -CH(Me)-
5-531 (b-73) (b-35) H H (a-29) -CH(Me)-
5-532 (b-77) (b-35) H H (a-29) -CH(Me)-
5-533 (b-2) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-534 (b-7) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-535 (b-7) (b-7) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-536 (b-7) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-537 (b-7) (b-35) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-538 (b-8) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-539 (b-Π) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-540 (b-11) (b-7) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-541 (b-Π) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-542 (b-11) (b-35) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-543 (b-12) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-544 (b-12) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-545 (b-15) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
Slouc- o . R1 Sub- >*. R2 Sub. €. R3 R4 A V sub. í. G
5-546 (b-15) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-547 (b-18) (b-7) H z H (a-31) -CH(Me)-
5-548 (b-18) (b-7) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-549 (b-18) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-550 (b-18) (b-35) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-551 (b-19) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-552 (b-19) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-553 (b-20) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-554 (b-20) (b-7) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-555 (b-20) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-556 (b-20) (b-35) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-557 (b-21) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-558 (b-21) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-559 (b-24) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-560 (b-24) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-561 (b-25) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-562 (b-25) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-563 (b-72) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-564 (b-72) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-565 (b-73) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-566 (b-73) (b-7) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-567 (b-73) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
tn
Sfouč, č. R1 Sub. c. R2 V Sub. c. R3 R4 A v sub.L G
5-568 (b-73) (b-35) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-569 (b-74) (b-7) H , H (a-31) -CH(Me)-
5-570 (b-74) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-571 (b-76) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-572 (b-76) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-573 (b-77) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
5-574 (b-77) (b-7) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-575 (b-77) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
5-576 (b-77) (b-35) H H (a-31) -COCH(Me)-
5-577 (b-7) (b-35) H H (a-32) -CH(Me)-
5-578 (b-11) (b-35) H H (a-32) -CH(Me)-
5-579 (b-18) (b-35) H H (a-32) -CH(Me)-
5-580 (b-20) (b-35) H H (a-32) -CH(Me)-
5-581 (b-73) (b-35) H H (a-32) -CH(Me)-
5-582 (b-77) (b-35) H H (a-32) -CH(Me)-
5-583 (b-7) (b-7) H H (a-33) -CH(Me)-
5-584 (b-7) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-585 (b-11) (b-7) H H (a-33) -CH(Me)-
5-586 (b-11) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-587 (b-12) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-588 (b-15) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-589 (b-18) (b-7) H H (a-33) -CH(Me)-
ζίουο· <£?. R1 Sub. c. R2 Sub. o. R3 R4 A sub. c. G
5-590 (b-18) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-591 (b-19) (b-35) H , H (a-33) -CH(Me)-
5-592 (b-20) (b-7) H H (a-33) -CH(Me)-
5-593 (b-20) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-594 (b-21) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-595 (b-24) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-596 (b-25) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-597 (b-72) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-598 (b-73) (b-7) H H (a-33) -CH(Me)-
5-599 (b-73) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-600 (b-74) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-601 (b-76) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-602 (b-77) (b-7) H H (a-33) -CH(Me)-
5-603 (b-77) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
5-604 (b-7) (b-35) H H (a-34) -CH(Me)-
5-605 (b-Π) (b-35) H H (a-34) -CH(Me)-
5-606 (b-18) (b-35) H H (a-34) -CH(Me)-
5-607 (b-20) (b-35) H H (a-34) -CH(Me)-
5-608 (b-73) (b-35) H H (a-34) -CH(Me)-
5-609 (b-77) (b-35) H H (a-34) -CH(Me)-
5-610 (b-7) (b-35) H H (a-36) -CH(Me)-
5-611 (b-11) (b-35) H H (a-36) -CH(Me)-
Síouo, C . R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A v sub. c. G
5-612 (b-18) (b-35) H H (a-36) -CH(Me)-
5-613 (b-20) (b-35) H ' H (a-36) -CH(Me)-
5-614 (b-73) (b-35) H H (a-36) -CH(Me)-
5-615 (b-77) (b-35) H H (a-36) -CH(Me)-
5-616 (b-7) (b-35) H H (a-38) -CH(Me)-
5-617 (b-11) (b-35) H H (a-38) -CH(Me)-
5-618 (b-18) (b-35) H H (a-38) -CH(Me)-
5-619 (b-7) (b-35) H H (a-39) -CH(Me)-
5-620 (b-11) (b-35) H H (a-39) -CH(Me)-
5-621 (b-18) (b-35) H H (a-39) -CH(Me)-
5-622 (b-20) (b-35) H H (a-39) -CH(Me)-
5-623 (b-73) (b-35) H H (a-39) -CH(Me)-
5-624 (b-77) (b-35) H H (a-39) -CH(Me)-
5-625 (b-7) (b-35) H H (a-41) -CH(Me)-
5-626 (b-Π) (b-35) H H (a-41) -CH(Me)-
5-627 (b-18) (b-35) H H (a-41) -CH(Me)-
5-628 (b-2) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-629 (b-7) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-630 (b-7) (b-7) H H (a-43) -COCH(Me)-
5-631 (b-7) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-632 (b-7) (b-35) H H (a-43) -COCH(Me)-
5-633 (b-8) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
150
·* ·· • · · « • · · 9
Siovč, <. R1 Sub.i c. R2 Sub. c. R3 R4 A V sub. c. G
5-634 (b-11) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-635 (b-H) (b-7) H * H (a-43) -COCH(Me)-
5-636 (b-11) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-637 (b-11) (b-35) H H (a-43) -COCH(Me)-
5-638 (b-12) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-639 (b-12) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-640 (b-15) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-641 (b-15) _ (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-642 (b-18) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-643 (b-18) (b-7) H H (a-43) -COCH(Me)-
5-644 (b-18) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-645 (b-18) (b-35) H H (a-43) -COCH(Me)-
5-646 (b-19) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-647 (b-19) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-648 (b-20) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-649 (b-20) (b-7) H H (a-43) -COCH(Me)-
5-650 (b-20) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-651 (b-20) (b-35) H H (a-43) -COCH(Me)-
5-652 (b-21) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-653 (b-21) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-654 (b-24) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-655 (b-24) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
2.M «· » « ··
Slouc. O . R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A sub. t. G
5-656 (b-25) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-657 (b-25) (b-35) H ' H (a-43) -CH(Me)-
5-658 (b-72) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-659 (b-72) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-660 (b-73) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-661 (b-73) (b-7) H H (a-43) -COCH(Me)-
5-662 (b-73) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-663 (b-73) (b-35) H H (a-43) -COCH(Me)-
5-664 (b-74) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-665 (b-74) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-666 (b-76) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-667 (b-76) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-668 (b-77) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
5-669 (b-77) (b-7) H H (a-43) -COCH(Me)-
5-670 (b-77) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
5-671 (b-77) (b-35) H H (a-43) -COCH(Me)-
5-672 (b-7) (b-35) H H (a-44) -CH(Me)-
5-673 (b-11) (b-35) H H (a-44) -CH(Me)-
5-674 (b-18) (b-35) H H (a-44) -CH(Me)-
5-675 (b-20) (b-35) H H (a-44) -CH(Me)-
5-676 (b-73) (b-35) H H (a-44) -CH(Me)-
5-677 (b-77) (b-35) H H (a-44) -CH(Me)-
S louč - 'w* c. R1 Sub.i c. R2 V Sub.i c. R3 R4 A sub. e. G
5-678 (b-7) (b-7) H H (a-45) -CH(Me)-
5-679 (b-7) (b-35) H ‘ H (a-45) -CH(Me)-
5-680 (b-Π) (b-7) H H (a-45) -CH(Me)-
5-681 (b-11) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-682 (b-12) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-683 (b-15) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-684 (b-18) (b-7) H H (a-45) -CH(Me)-
5-685 (b-18) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-686 (b-19) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-687 (b-20) (b-7) H H (a-45) -CH(Me)-
5-688 (b-20) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-689 (b-21) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-690 (b-24) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-691 (b-25) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-692 (b-72) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-693 (b-73) (b-7) H H (a-45) -CH(Me)-
5-694 (b-73) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-695 (b-74) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-696 (b-76) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-697 (b-77) (b-7) H H (a-45) -CH(Me)-
5-698 (b-77) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
5-699 (b-7) (b-35) H H (a-46) -CH(Me)-
Slo 0 i. G. R1 V Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A V sub. c. G
5-700 (b-11) (b-35) H H (a-46) -CH(Me)-
5-701 (b-18) (b-35) H ' H (a-46) -CH(Me)-
5-702 (b-20) (b-35) H H (a-46) -CH(Me)-
5-703 (b-73) (b-35) H H (a-46) -CH(Me)-
5-704 (b-77) (b-35) H H (a-46) -CH(Me)-
5-705 (b-7) (b-35) H H (a-47) -CH(Me)-
5-706 (b-11) (b-35) H H (a-47) -CH(Me)-
5-707 (b-18) (b-35) H H (a-47) -CH(Me)-
• ·· * ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · * • «· · · · · « « « • ·> · · · 9 4 · 4 4 4 * • * 4 4 4 4 4 4 4 4
4 44 94 4 44 9 4 44
Tab wU<>A 6
Slouc. c. R1 Sub. c. R2 Sub.l &. R3 R4 A Sub- L G
6-1 (b-7) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
6-2 (b-7) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-3 (b-11) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
6-4 (b-11) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-5 (b-12) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-6 (b-15) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-7 (b-18) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
6-8 (b-18) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-9 (b-19) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-10 (b-20) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
6-11 (b-20) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-12 (b-21) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-13 (b-24) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-14 (b-25) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-15 (b-72) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-16 (b-73) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
6-17 (b-73) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
4Ř «» Φ »· ·· • · · · · · · ♦ · · «· · · · · · · ·
Φ · · ·· · · · · « * ·· · · · · · · · ··« ·· · ·« ·♦ «Φ
Sfouc. o - R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. G
6-18 (b-74) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-19 (b-76) (b-35) H ,. H (a-1) -CH(Me)-
6-20 (b-77) (b-7) H H (a-1) -CH(Me)-
6-21 (b-77) (b-35) H H (a-1) -CH(Me)-
6-22 (b-11) (b-35) H H (a-2) -CH(Me)-
6-23 (b-18) (b-35) H H (a-2) -CH(Me)-
6-24 (b-20) (b-35) H H (a-2) -CH(Me)-
6-25 (b-7) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
6-26 (b-Π) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
6-27 (b-18) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
6-28 (b-20) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
6-29 (b-73) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
6-30 (b-77) (b-35) H H (a-3) -CH(Me)-
6-31 (b-11) (b-35) H H (a-4) -CH(Me)-
6-32 (b-18) (b-35) H H (a-4) -CH(Me)-
6-33 (b-20) (b-35) H H (a-4) -CH(Me)-
6-34 (b-7) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
6-35 (b-7) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-36 (b-11) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
6-37 (b-Π) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-38 (b-12) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-39 (b-15) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
*9 k « «· ·· ·« » · « I » « 9 1
5iot>£. V o · R1 Sub. c. R2 v Sub. c. R3 R4 A Sub. c. G
6-40 (b-18) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
6-41 (b-18) (b-35) H . H (a-5) -CH(Me)-
6-42 (b-19) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-43 (b-20) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
6-44 (b-20) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-45 (b-21) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-46 (b-24) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-47 (b-25) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-48 (b-72) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-49 (b-73) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
6-50 (b-73) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-51 (b-74) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-52 (b-76) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-53 (b-77) (b-7) H H (a-5) -CH(Me)-
6-54 (b-77) (b-35) H H (a-5) -CH(Me)-
6-55 (b-11) (b-35) H H (a-6) -CH(Me)-
6-56 (b-18) (b-35) H H (a-6) -CH(Me)-
6-57 (b-20) (b-35) H H (a-6) -CH(Me)-
6-58 (b-7) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
6-59 (b-11) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
6-60 (b-18) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
6-61 (b-20) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
Φ ·· ·Φ »»
ΦΦ · Φ · · · · φ Φ · Φ · · ·
Φ Φ Φ·Φ ΦΦ · • · Φ ·Φ·»
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ • · » φ»
Slouc, • X/ C. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. c. G
6-62 (b-73) (b-35) H H (a-7) -CH(Me)-
6-63 (b-77) (b-35) H - H (a-7) -CH(Me)-
6-64 (b-11) (b-35) H H (a-8) -CH(Me)-
6-65 (b-18) (b-35) H H (a-8) -CH(Me)-
6-66 (b-20) (b-35) H H (a-8) -CH(Me)-
6-67 (b-11) (b-35) H H (a-11) -CH(Me)-
6-68 (b-18) (b-35) H H (a-11) -CH(Me)-
6-69 (b-20) (b-35) H H (a-11) -CH(Me)-
6-70 (b-2) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-71 (b-7) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-72 (b-7) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
6-73 (b-7) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-74 (b-7) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
6-75 (b-8) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-76 (b-11) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-77 (b-11) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
6-78 (b-11) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-79 (b-11) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
6-80 (b-12) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-81 (b-12) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-82 (b-15) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-83 (b-15) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
fefe fefe • fe •fe
* · ·· · • • • • •
• fe • · • fe • « •
•
• fe • · • « • • •
fe ·· • «fe ·· fefe ··
Slouč „ 5. R1 V Sub. c. R2 Sub., c·. R3 R4 A V Sub. c.. G
6-84 (b-18) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-85 (b-18) (b-7) H F H (a-14) -COCH(Me)-
6-86 (b-18) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-87 (b-18) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
6-88 (b-19) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-89 (b-19) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-90 (b-20) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-91 (b-20) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
6-92 (b-20) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-93 (b-20) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
6-94 (b-21) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-95 (b-21) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-96 (b-24) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-97 (b-24) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-98 (b-25) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-99 (b-25) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-100 (b-72) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-101 (b-72) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-102 (b-73) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-103 (b-73) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
6-104 (b-73) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-105 (b-73) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
1%¾ • · ·
Sfoclc . J č. R1 Sub. c. R2 Sub.i c- R3 R4 A Sub. c. G
6-106 (b-74) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-107 (b-74) (b-35) H , H (a-14) -CH(Me)-
6-108 (b-76) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-109 (b-76) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-110 (b-77) (b-7) H H (a-14) -CH(Me)-
6-111 (b-77) (b-7) H H (a-14) -COCH(Me)-
6-112 (b-77) (b-35) H H (a-14) -CH(Me)-
6-113 (b-77) (b-35) H H (a-14) -COCH(Me)-
6-114 (b-7) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
6-115 (b-7) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-116 (b-11) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
6-117 (b-11) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-118 (b-12) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-119 (b-15) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-120 (b-18) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
6-121 (b-18) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-122 (b-19) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-123 (b-20) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
6-124 (b-20) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-125 (b-21) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-126 (b-24) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-127 (b-25) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
SOO
SfoVc . C· R1 Sub.] C. R2 Sub.! c. R3 R4 A Sub. c. G
6-128 (b-72) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-129 (b-73) (b-7) H , H (a-15) -CH(Me)-
6-130 (b-73) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-131 (b-74) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-132 (b-76) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-133 (b-77) (b-7) H H (a-15) -CH(Me)-
6-134 (b-77) (b-35) H H (a-15) -CH(Me)-
6-135 (b-7) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
6-136 (b-7) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-137 (b-11) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
6-138 (b-11) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-139 (b-12) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-140 (b-15) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-141 (b-18) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
6-142 (b-18) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-143 (b-19) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-144 (b-20) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
6-145 (b-20) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-146 (b-21) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-147 (b-24) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-148 (b-25) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-149 (b-72) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
• ·
SOI
SlouC. o. R1 Sub. c. R2 Sub. c. R3 R4 A Sub. Č. G
6-150 (b-73) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
6-151 (b-73) (b-35) H H i/ (a-18) -CH(Me)-
6-152 (b-74) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-153 (b-76) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-154 (b-77) (b-7) H H (a-18) -CH(Me)-
6-155 (b-77) (b-35) H H (a-18) -CH(Me)-
6-156 (b-7) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
6-157 (b-11) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
6-158 (b-18) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
6-159 (b-20) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
6-160 (b-73) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
6-161 (b-77) (b-35) H H (a-19) -CH(Me)-
6-162 (b-7) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
6-163 (b-7) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-164 (b-11) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
6-165 (b-11) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-166 (b-12) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-167 (b-15) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-168 (b-18) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
6-169 (b-18) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-170 (b-19) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-171 (b-20) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
502.
£Í0Oc. O- R1 Sub. c. R2 v Sub.j c. R3 R4 A Sub. c. G
6-172 (b-20) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-173 (b-21) (b-35) H ,. H (a-20) -CH(Me)-
6-174 (b-24) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-175 (b-25) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-176 (b-72) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-177 (b-73) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
6-178 (b-73) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-179 (b-74) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-180 (b-76) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-181 (b-77) (b-7) H H (a-20) -CH(Me)-
6-182 (b-77) (b-35) H H (a-20) -CH(Me)-
6-183 (b-11) (b-35) H H (a-21) -CH(Me)-
6-184 (b-18) (b-35) H H (a-21) -CH(Me)-
6-185 (b-20) (b-35) H H (a-21) -CH(Me)-
6-186 (b-7) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
6-187 (b-11) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
6-188 (b-18) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
6-189 (b-20) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
6-190 (b-73) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
6-191 (b-77) (b-35) H H (a-24) -CH(Me)-
6-192 (b-7) (b-7) H H (a-26) -CH(Y -
6-193 (b-7) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
ύ03
51ου c. j Č. R1 Sub., o. R2 Sub. o. R3 R4 A Sub. c· G
6-194 (b-H) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
6-195 (b-11) (b-35) H , H (a-26) -CH(Me)-
6-196 (b-12) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-197 (b-15) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-198 (b-18) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
6-199 (b-18) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-200 (b-19) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-201 (b-20) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
6-202 (b-20) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-203 (b-21) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-204 (b-24) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-205 (b-25) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-206 (b-72) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-207 (b-73) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
6-208 (b-73) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-209 (b-74) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-210 (b-76) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-211 (b-77) (b-7) H H (a-26) -CH(Me)-
6-212 (b-77) (b-35) H H (a-26) -CH(Me)-
6-213 (b-11) (b-35) H H (a-27) -CH(Me)-
6-214 (b-18) (b-35) H H (a-27) -CH(Me)-
6-215 (b-20) (b-35) H H (a-27) -CH(Me)-
• ·
5oí,
Sfouc. G. R1 Sub. c. R2 Sub. R3 R4 A Sub. c. G
6-216 (b-7) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
6-217 (b-11) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
6-218 (b-18) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
6-219 (b-20) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
6-220 (b-73) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
6-221 (b-77) (b-35) H H (a-28) -CH(Me)-
6-222 (b-11) (b-35) H H (a-29) -CH(Me)-
6-223 (b-18) (b-35) H H (a-29) -CH(Me)-
6-224 (b-20) (b-35) H H (a-29) -CH(Me)-
6-225 (b-7) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
6-226 (b-7) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-227 (b-11) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
6-228 (b-11) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-229 (b-12) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-230 (b-15) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-231 (b-18) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
6-232 (b-18) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-233 (b-19) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-234 (b-20) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
6-235 (b-20) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-236 (b-21) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-237 (b-24) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
SfoUC- O - R1 Sub. Č. R2 Sub.i 9· R3 R4 A Sub. c- G
6-238 (b-25) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-239 (b-72) (b-35) H , H (a-31) -CH(Me)-
6-240 (b-73) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
6-241 (b-73) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-242 (b-74) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-243 (b-76) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-244 (b-77) (b-7) H H (a-31) -CH(Me)-
6-245 (b-77) (b-35) H H (a-31) -CH(Me)-
6-246 (b-11) (b-35) H H (a-32) -CH(Me)-
6-247 (b-18) (b-35) H H (a-32) -CH(Me)-
6-248 (b-20) (b-35) H H (a-32) -CH(Me)-
6-249 (b-7) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
6-250 (b-11) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
6-251 (b-18) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
6-252 (b-20) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
6-253 (b-73) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
6-254 (b-77) (b-35) H H (a-33) -CH(Me)-
6-255 (b-11) (b-35) H H (a-34) -CH(Me)-
6-256 (b-18) (b-35) H H (a-34) -CH(Me)-
6-257 (b-20) (b-35) H H (a-34) -CH(Me)-
6-258 (b-11) (b-35) H H (a-36) -CH(Me)-
6-259 (b-18) (b-35) H H (a-36) -CH(Me)-
1>06
S(ou£ c\ R1 v Sub. c. R2 v Sub. c. R3 R4 A Sub, t. G
6-260 (b-20) (b-35) H H (a-36) -CH(Me)-
6-261 (b-11) (b-35) H „ H (a-39) -CH(Me)-
6-262 (b-18) (b-35) H H (a-39) -CH(Me)-
6-263 (b-20) (b-35) H H (a-39) -CH(Me)-
6-264 (b-7) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
6-265 (b-7) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-266 (b-11) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
6-267 (b-Π) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-268 (b-12) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-269 (b-15) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-270 (b-18) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
6-271 (b-18) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-272 (b-19) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-273 (b-20) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
6-274 (b-20) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-275 (b-21) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-276 (b-24) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-277 (b-25) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-278 (b-72) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-279 (b-73) (b-7) H H (a-43) -CH(Me)-
6-280 (b-73) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-281 (b-74) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)- |
9 9
• · ·· 99 • « 4
9 «
9 <
• · · <
• · · ·
Sfouc. c. R1 Sub, c. R2 Sub.i c. R3 R4 A Sub. c. G
6-282 (b-76) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-283 (b-77) (b-7) H , H (a-43) -CH(Me)-
6-284 (b-77) (b-35) H H (a-43) -CH(Me)-
6-285 (b-11) (b-35) H H (a-44) -CH(Me)-
6-286 (b-18) (b-35) H H (a-44) -CH(Me)-
6-287 (b-20) (b-35) H H (a-44) -CH(Me)-
6-288 (b-7) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
6-289 (b-11) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
6-290 (b-18) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
6-291 (b-20) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
6-292 (b-73) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
6-293 (b-77) (b-35) H H (a-45) -CH(Me)-
6-294 (b-11) (b-35) H H (a-46) -CH(Me)-
6-295 (b-18) (b-35) H H (a-46) -CH(Me)-
6-296 (b-20) (b-35) H H (a-46) -CH(Me)-
308
·· ·· * · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··
Z uvedených sloučenin jsou preferovány následující sloučeniny číslo:
1- 41, 1-78, 1-86, 1-92, 2-1 až 2-64, 2-74 až 2-86, 2-89 až
2-106, 2-116, 2-117, 2-237, 2-377, 2-403, 2-407, 2-450, 2-479,
2-480', 2-481, 2-492, 2-499, 2-500, 2-554, 2-574, 2-577, 2-583,
2-584, 2-585, 2-592, 2-691, 2-698, 2-699, 2-713, 2-755, 2-762,
2-763, 2-835, 2-838, 2-844, 2-845, 2-846, 2-815, 2-952,
2-1085, 2-1256, 2-1286, 2-1287,. . 2-1288, 2-1299, 2-1306,
2-1307, 2-1359, 2-1360, 2-1379, 2-1382, 2-1388, 2-1389,
2-1390, 2-1496, 2-1523, 2-1565, 2-1625, 2-1627, 2-1628,
2-1654, 2-1655, 2-1666, 2-1772, 2-1831, 2-1941, 2-1946,
2- 1962, 2-2256, 2-2274, 2-2295, 2-2309, 2-3090 až 2-3514,
3- 79, 3-94, 3-100, 3-169, 3-187, 3-208, 3-401, 5-94 a 5-401.
Preferovanější sloučeniny jsou sloučeniny číslo:
2-2 až 2-58, 2-74, 2-81, 2-237, 2-450, 2-479, 2-480,
2-481, 2-492, 2- -499, 2-500, 2-554, 2-583, 2-584, 2-585, 2-691,
2-713, 2-755, 2- -762, 2-763, 2-835, 2-838, 2-844, 2-845, 2-846,
2-815, 2-952, 2 -1085, 2-1256, 2-1286, 2-1287, 2-1288, 2-1299,
2-1306, 2-1307 , 2-1359, 2-1360, 2-1379, 2-1382, 2-1388,
2-1389, 2-1390 , 2-1496, 2-1523, 2-1565, 2-1625, 2-1627,
2-1628, 2-1654 , 2-1655, 2-1666, 2-1772, 2-1831, 2-1941,
2-1962, 2-2274, 2-2295, 2-2309, 2-3108 až 2-3118, 2-3136,
2-3157 až 2-3165, 2-3178 až 2-3180, 2-3185, 2-3186, 2-3191 až 2-3201, 2-3217 až 2-3222, 2-3376 až 2-3390, 2-3400 až 2-3406,
2- 3414, 2-3438, 2-3461, 2-3471 až 2-3477, 2-3479 až 2-3514,
3- 79,- 3-94, 3-100, 3-169, 3-187 a 3-208.
Ještě preferovanější sloučeniny jsou sloučeniny číslo:
2-5, 2-6, 2-8, 2-13, 2-16, 2-18, 2-19, 2-21, 2-37, 2-39,
2-40, 2-42, 2-51, 2-53, 2-54, 2.-56, -2-237, 2-450, 2-479,
2-480, 2-481, 2-492, 2-554, 2-583, 2 -584, 2-585, 2-691, 2-713,
2-755, 2-815, 2-844, 2-845, 2-846, 2-1085, 2-1256, 2-1299,
2-1359, 2-1388, 2-1389, 2-1390, 2-1496, 2-1523, 2-1565,
2-1625, 2-1772, 2-1831, 2-1962, 2-2274, 2-2295, 2-2309,
• ·
2-3136, 2-3161, 2-3162, 2-3164, 2-3197, 2-3377, 2-3386,
2-3400, 2-3457, 2-3485, 2-3497, 2-3502, 2-3504, 3-94 a 3-208.
Nejpreferovanější sloučeniny jsou sloučeniny číslo:
2-5: 3-(3-((4-fluorfenyl)-[1-fenylethylamino]methyl}fenylamino) -4-hydroxy-3-cyklobuten-;l, 2-dion,
2-6: 3-(3-((4-chlorfenyl)-[1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
2—8: 3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-fenylethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-13: 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-(1-naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-16: 3-hydroxy-4-(3-{[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-18: 3-(3— {(4-fluorfenyl)-[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-19: 4-(3-((4-chlorfenyl)-[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-21: 3-(3-{[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-37: 3-hydroxy-4-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl} fenylamino) -3-cyklobuten-l,2-;dion,
2-39: 3-(3-((1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,.2-dion,
2-40: 4-(3-( (4-chlorfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-42: 4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-51: 3-hydroxy-4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-53: 4-(3-((1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl) methyl }fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-54: 4-(3-((4-chlorfenyl)-(1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] methyl] fenylamino) -3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion, • · • · • ·
310 *
• ·#
2-56: 4-(3-([1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl) methyl }fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dion,
2-237: 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-(1-(3,4-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion,
2-492: 3-amino-4-{3-((4-fluorfenyl)-(1-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-554: 3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(1-fenylethylamino)methyl]fenylamino]-3-cyklobutén-l, 2-dion,
2-691: 3-amino-4-{3-[4-pyridyl-(1-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2-dion,
2-815: 3-amino-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion,
2-1299: 3-amino-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl(fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-1359 : 3-amino-4- (3- { (4-methoxyf enyl) - [1- (3-, 4-di fluor fenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-1496: 3-amino-4-(3-{4-pyridyl-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-1523: 3-amino-4-(3-{fenyl-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion,
2-1565: 3-amino-4-(3-{(4-fluorfenyl)-(1-(3, 5-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-1625: 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl(fenylamino)-3-cyklóbuten-l, 2-dion,
2-1962: 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-(1-(4-pyridyl)ethylamino]methyl(fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion,
2-2295: 3-amino-4-(3-((4-methoxyfenyl)-(1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-3136: 3-(3-( (4-chlorfenyl)-[1-naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-3161: 3-hydroxy-4-(3-{(1-(1-naftyl)ethylamino]fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion,
2-3162: 3-(3-((4-fluorfenyl)-[1-naftalen-l-yl)ethylamino]methyl]fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,
4% φ φ φφ φ φ
311
ΦΦ
Φ · · • φ » φ φ ·
ΦΦ
2-3164: 3-hydroxy-4-(3-{[1-(1-naftyl)ethylamino]-p-tolylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,
2-3197: hydrochlorid 3-(3-{[4-(p-tolyl)-[1-(3-fluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu
2-3386: 3-(3-{[1-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino]-(p-toluyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion a
2-3457: 4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit množstvím různých způsobů, které jsou dobře známé. Například je lze připravit následujícími způsoby A až G.
Způsob A
Způsob A je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který je uveden na následujícím reakčním schématu:
X
(II) >—k (I) (III)
V uvedeném reakčním schématu:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, D, E, G, X, Y, Za přerušovaná čára mají stejný význam jako již bylo uvedeno výše;
Rla má stejný význam jako je uvedeno u R1 s tím, že pokud je jako substituent v R1 amin, hydroxyl a/nebo karboxyl, pak by měla tato skupina být chráněna;
R2a, R3a, R4a a R6a mají stejný význam jako je uvedeno u R2, R3, R4 a R6 s tím, že pokud je jako substituent v R2, R3, R4 a R6 amin, hydroxyl a/nebo karboxyl, pak by měla tato skupina být chráněna;
*·
9 4
4 · • · · · · · • · ·
312 * ·
R5a má stejný význam jako je uvedeno u R5 s tím, že
pokud je jako substituent v R1 hydroxyl, pak by měla tato
skupina být chráněna; a
Q je jakákoliv skupina, která se odštěpuje při
nukle.ofilní reakci a její preferované příklady zahrnují: atomy halogenů, jako je chlór, bróm a jód; nižší alkoxyly, jako je methoxyl a ethoxyl; trihalogenmethoxyly, jako je trichlormethoxyl; nižší alkansulfonyloxyly, jako je methansulfonyloxyl a ethansulfonyloxyl;
arylsulfonyloxyly, jako je benzensulfonyloxyl, p-toluensulfonyloxyl a p-nitrobenzensulfonyloxyl;
z nichž jsou nejpreferovanější atomy halogenů a nižší alkoxyly.
Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy chránící skupiny pro aminoskupinu, která je chráněna v definicích Rla, R2a, R3a, R4a nebo R6a a lze pro tento případ použít jakoukoliv chránící skupinu běžně používanou pro aminoskupinu nebo iminoskupinu v organické syntetické chemii. Preferované příklady zahrnují:
alifatické acyly, například, nižší alifatické acyly (jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, akryloyl, methakryloyl a krotonoyl), nižší halogenalkylkarbonyly (jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracetyl) a nižší alkoxylem substituované (nižší alky)karbonyly (jako je methoxyacetyl);
aromatické acyly, například, C7 až Cn aromatické acyly (tj. skupina, ve které je karbonyl vázaný k arylu, jehož definice a příklady již byly uvedeny výše), C7 až Cn halogenaromatické acyly (jako je 2-brombenzoyl a
4-chlorbenzoyl), nižším alkylem substituované. C7 až Cn aromatické acyly (jako je 2,4,6-trimethylbenzoyl a 4-toluoyl), nižším alkoxylem substituované C7 až Cn aromatické acyly (jako je 4-anisoyl), nitroskupinou substituované C7 až Cn aromatické
313 ί ·· fe· • · · · « • fe · · 1 • · · · · 1 • · · · « k ·· *· acyly (jako je 4-nitrobenzoyl a 2-nitrobenzoyl), nižším alkoxykarbonylem substituované C7 až Cn aromatické acyly (jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoyl) a arylem substituované C-? až C11 aromatické acyly (jako je 4-fenylbenzoyl);
alkoxykarbonyly, například ty, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše, a halogenem nebo tri(nižší alkyl)sililem substituované nižší alkoxykarbonyly (jako je 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonyl) alkenyloxykarbonyly (jako je vinyloxykarbonyl a allyloxykarbonyl);
aralkyloxykarbonyly sestávající z arylu, který je případně substituovaný 1 nebo 2 nižšími alkoxyly nebo nitroskupinami (jako je benzyloxykarbonyl,
3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl,
4-nitrobenzyloxykarbonyl);
silyly, například tri.(nižší alkyl) sílily (jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyl-di-terc-butylsilyl a triisopropylsilyl) a sílily, substituenty vybranými je difenylmethylsilyl, difenylisopropylsilyl a fenyldiisopřopylsilyl);
aralkyly, například nižší alkyly, které jsou substituovány 1 až 3 aryly (jako je benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, anaftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, oí-naftyldifenylmethyl a 9-anthrylmethyl) , a nižší alkyly, které jsou substituovány 1 až 3 aryly, kterými jsou nižším alkylem, nižším alkoxylem, nitroskupinou, halogenem nebo kyano.skupinou substituované aryly (jako je 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, . 4-kyanobenzyl,
4-kyanobenzyldifenylmethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl a piperonyl); a
4-methoxybenzyloxykarbonyl,
2-nitrobenzyloxykarbonyl a substituovány 3 alkylů (jako z arylů které jsou a nižších difenylbutylsilyl,
..
314 • 9
9· 99 · · · ϊ »9 · · · ·
9 9 · ♦ · , φ 9 9 9 · ·· ·· substituované methylenové skupiny tvořící Schiffovu bázi (jako je N, N-dimethylaminomethylen, benzyliden, 4-methoxybenzyliden, 4-nitrobenzyliden, salicyliden, 5-chlorsalicyliden, difenylmethylen a (5-chlor-2-hydroxyfenyl)fenylmethylen);
z nichž jsou preferovány alifatické acyly, C7 až Cn aromatické acyly a alkoxykarbonyly a acetyl a terc-butoxykarbonyl jsou nejpreferovanější.
Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy chránící skupiny pro hydroxyl, který je chráněn v definicích Rla, R2a, R3a, R4a nebo R6a a lze pro tento případ použít jakoukoliv chránící skupinu běžně používanou pro hydroxyl v organické syntetické chemii. Také lze do této reakce použít chránící skupiny pro hydroxyl jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše u esterů sloučenin podle předkládaného vynálezu. Z nich jsou preferovány nižší alifatické acyly, C7 až Cn aromatické acyly, nižší- alkoxykarbonyly a (nižší alkoxy) methyly a z nich jsou C7 až Cn aromatické acyly a (nižší alkoxy)methyly jsou nejpreferovaněj ší .
Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy chránící skupiny pro karboxyl, který je chráněn v definici Rla, a lze použít jakoukoliv chránící skupinu běžně používanou pro karboxyl v organické syntetické chemii. Také lze do této reakce použít chránící skupiny pro karboxyl jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše u esterů sloučenin podle předkládaného vynálezu. Z nich jsou preferovány nižší alkyly a benzyl.
V kroku Al se sloučenina obecného vzorce I připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III v inertním rozpouštědle a pak se případně odstraní chránící skupina chránící aminoskupinu, hydroxyl a/nebo karboxyl v Rla, R2a, 'R3a, R4a a R6a.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry
315
rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako · je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran,' dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; nitrily jako je acetonitril a isobutyronitril; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid;. a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou alkoholy (nejpreferovanější je methanol).
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že je vhodná teplota pro reakci -20 °C až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitého katalyzátoru, činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 5 minut až 24 hodin, s výhodou 15 minut až 12 hodin.
Pokud je to třeba, pak lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R6 představuje nižší alkoxyl, nechat reagovat s amoniakem nebo sloučeninou HR' (kde R' je amin) v inertním rozpouštědle (s výhodou alkohol nebo ether) při teplotě -20 °C až 150 °C (s výhodou 0 °C ' až 50 °C) po dobu 5 minut až
316
• · · • · • · • ·
• · · · • · · • • * • •
• · · • · • • • • •
•
• · · • · • • • • •
• · · · · • · · • · • · • ·
hodin (s výhodou 15 minut až 12 hodin), čímž se získá odpovídající sloučenina, ve které R6 představuje amin.
Pokud je to třeba, pak lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R6 představuje nižší alkoxyl, nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV:
H2N - R (IV) kde R je nižší sulfoalkyl nebo nižší karboxyl v inertním rozpouštědle (s výhodou alkohol nebo směs alkoholu s vodou) v přítomnosti báze (s výhodou organický amin) při teplotě -20 °C až 150 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C) po dobu 5 minut až 24 hodin (s výhodou 15 minut až 12 hodin), čímž se získá sloučenina, ve které R6 představuje amin substituovaný nižším sulfoalkylem nebo nižším karboxyalkylem.
Pokud je to třeba, pak lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R6 představuje nižší alkoxyl, nechat reagovat s kyselinou v inertním rozpouštědle (s výhodou alkohol nebo halogenovaný uhlovodík) při teplotě -20 °C až 150 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C) po dobu 5 minut až 24 hodin (s výhodou 15 minut až 12 hodin), čímž se získá odpovídající sloučenina, ve které R6 představuje hydroxyl.
Způsob odstranění chránicí skupiny aminoskupiny, hydroxylu nebo karboxylu se liší v závislosti na povaze chránicí skupiny jak je v dané problematice známo. Nicméně všechny chránicí skupiny uváděné v předkládaném vynálezu lze odstranit technikami, které jsou v oblasti organické syntézy dobře známy, například, které jsou popsány v T.W. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, nebo J.F.W. McOmis „Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, které jsou zde uvedeny jako reference.
V případě, že chránící skupina pro amin je silyl, obvykle se odstraňuje působením sloučeniny tvořící fluoridový anion jako je tetrabutylamonium-fluorid, kyselina fluorovodíková, kyselina fluorovodíková v pyridinu nebo fluorid draselný.
317
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do. jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují:
je diethylether, dioxan, dimethoxyethan diisopropýlether, a dimethylether ethery jako tetrahydrofuran, diethylenglykolu.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že je vhodná teplota pro reakci 0 °C až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitého katalyzátoru, činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 10 minut až 18 hodin.
V případě, že chránící skupina pro amin je alifatický acyl, aromatický acyl, alkoxykarbonyl nebo Schiffovu bázi tvořící substituovaná methylenová skupina, odstraňuje se působením kyseliny nebo báze v přítomnosti vodného rozpouštědla.
Neexistuje žádné omezení povahy kyseliny použité do této reakce a lze použít jakoukoliv kyselinu používanou v reakcích tohoto typu. Příklady vhodných kyselin zahrnují: anorganické kyseliny jako je kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina fosforečná a kyselina dusičná s tím, že kyselina chlorovodíková je preferována.
Neexistuje žádné omezení povahy báze použité do této reakce a lze použít jakoukoliv bázi používanou v reakcích tohoto typu za předpokladu, že nepříznivě neovlivní ostatní
318 částí molekuly. Preferované příklady zahrnují: uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan litný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy kovů jako je methoxid litný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a amoniak jako je vodný amoniak nebo amoniak v methanolu.
Reakce se normálně rozpouštědla. Neexistuje a s výhodou provádí v přítomnosti žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, . že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty a lze tedy použít jakékoliv rozpouštědlo, které se běžně používá pro hydrolýzy. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol; glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou ethery a nejpreferovanější je dioxan.'
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, aby se potlačil průběh vedlejších reakcí, zjistili jsme, že je vhodná teplota pro reakci 0 °C až 150 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 1 hodina až 10 hodin.
V případě, že chránící skupina pro amin je aralkyl nebo aralkyloxykarbonyl, odstraňuje se s výhodou tak, že se nechá
319 reagovat s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle (s výhodou katalytickou redukcí za standardní teploty v přítomnosti katalyzátoru) nebo působením oxidačního činidla.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy rozpouštědla použitého pro katalytické odchránění, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako. je toluen, benzen a xylen; estery jako je methyl-acetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; organické kyseliny jako je kyselina octová; a voda; a směsi uvedených rozpouštědel s vodou. Preferovány jsou alkoholy, ethery, organické kyseliny a voda, přičemž nejpreferovanější jsou alkoholy a organické kyseliny.
Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy katalyzátoru, který se používá pro odchránění katalytickou redukcí a lze tedy stejně dobře použít jakýkoliv takový katalyzátor, který se běžně používá do reakcí tohoto typu. Preferované příklady zahrnují palladium na uhlí, Raney-nikl, oxid platičitý, platinovou čerň, rhodium na oxidu hlinitém, chlorid trifenylfosfin-rhodia a palladium ná síranu barnatém.
Ačkoliv neexistuje žádné konkrétní omezení tlaku, reakce se s výhodou provádí při jedno až desetinásobku atmosférického tlaku.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou.
320
Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je 0 °C až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek,, pak obvykle postačuje doba 5 minut až 24 hodin.
Reakce při oxidativním odchránění se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu obsahující organická rozpouštědla.
Příklady takových organických rozpouštědel zahrnuji: halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan,
1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; nitrily jako je acetonitril; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, diethylenglykolu; ketony a dimethylether amidy jako je dimethoxyethan jako jě aceton; formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethyl-fosforyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a sulfolan. Preferovány jsou halogenované uhlovodíky, estery a sulfoxidy a nejpreferovanější jsou halogenovalé uhlovodíky a sulfoxidy.
Podobně neexistuje žádné zvláštní omezení povahy oxidačního činidla, které se používá do této reakce a lze stejně dobře použít jakékoliv oxidační činidlo, které se běžně používá při reakcích oxidačního odchránění. Preferované příklady zahrnují peroxysíran draselný, peroxysíran sodný, dusičnan amonnoceritý (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ).
·· 9 ·Φ φ·
Φ Φ · Φ Φ φ ·«· ·· ΦΦΦ φφφ
321
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález' kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně jsme zjistili, že obecně vhodná teplota pro reakci je 0 °C až 150 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 10 minut až 24 hodin.
Pokud je aminoskupina chráněna aralkylem, pak ji lze odchránit kyselinou.
Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy kyseliny použité pro reakci a lze stejně dobře použít jakoukoliv kyselinu obecně používanou pro reakce tohoto typu. Příklady zahrnují:
Brónstedovy kyseliny, například: anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá a kyselina fosforečná; a organické kyseliny jako kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina trifluoroctové a kyselina trifluormethansulfonová;
Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý, chlorid titaničitý, chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý; a kyselé iontově výměnné pryskyřice, z nichž jsou preferovány anorganické nebo organické kyseliny a nejpreferovanější je kyselina chlorovodíková, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctové.
První stupeň této reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel '322 • 0
zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutano.l, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je fórmamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou ethery, alkoholy a voda a nejpreferovanější je dioxan,. tetrahydrofuran, ethanol a voda.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla, a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, s výhodou 0 °C až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, 'za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 48 hodin, s výhodou 30 minut až 20 hodin.
Pokud je aminoskupina chráněna alkenyloxykarbonylem, pak lze chránící skupinu odstranit působením báze za stejných podmínek jako v případě aminoskupiny chráněné alifatickým acylem, aromatickým acylem, alkoxykarbonylem nebo Schiffovu bázi .tvořící substituovanou methylenovou skupinou.
ř · • ·
323 • Φ ··
C 9 9 «
I · · « lze snadno a odstranit za trifenylfosfinu nebo tetrakarbonylu niklu.
Pokud je hydroxylová skupina chráněna silylem, pak se silyl obvykle odštěpuje působením sloučeniny tvořící fluoridový ion jako je tetrabutylamonium-fluorid, kyselina fluorovodíková, kyselina fluorovodíková v pyridinu nebo fluorid draselný; nebo působením anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná nebo organické kyseliny jako kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová a kyselina trifluormethansulfonová.
Reakci využívající fluoridový anion lze urychlit přidáním organické kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina propionová.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery jako je diethylether, diisopropylether, dioxan, dimethoxyethan nitrily jako je
Aryloxykarbonyl vedlejších reakcí při menším množství použití palladia a methansulfonová, kafrsulfonové, kyselina kyselina tetrahydrofuran, dieth.ylenglykolu a dimethylether acetonitril a isobutyronitril, organické kyseliny jako je kyselina octová; voda; a jakékoliv směsi dvou nebo více z uvedených rozpouštědel.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že je vhodná teplota pro reakci 0 °C až 100 °C,
4*
324 • 4
49
« 4 · A • » W * ·
• Λ»
4 4 9 ·· s výhodou 10 °C až 50 °C. Doba nutná pro reákci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že .reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 1 hodina až 24 hodin.
Pokud je hydroxylová skupina chráněna aralkylem nebo aralkyloxykarbonylem odstraňuje se chránící skupina s výhodou tak, že se nechá reagovat s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle (s výhodou katalytickou redukcí za standardní teploty v přítomnosti katalyzátoru)' nebo působením oxidačního činidla.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je toluen, benzen a xylen; estery jako je ethylacetát a propylacetát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropano-1, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforyltriamid; organické kyseliny jako je kyselina mravenčí a kyselina octová; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Preferovány jsou alkoholy, přičemž nejpreferovanější je methanol.
Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy katalyzátoru, který se používá pro odchránění katalytickou redukcí a lze tedy stejně dobře použít jakýkoliv takový katalyzátor, který se běžně používá do reakcí tohoto typu. Příklady vhodných
J .*· ·· ·· • ·
325 katalyzátorů zahrnují palladium na uhlí, palladiovou čerň,
Raney-nikl, oxid platičitý, platinovou čerň, rhodium na oxidu hlinitém, chlorid trifenylfosfin-rhodia a palladium na síranu barnatém, přičemž preferováno je palladium na uhlí.
Ačkoliv neexistuje žádné konkrétní omezení tlaku,, reakce se s výhodou provádí při jedno až desetinásobku atmosférického tlaku.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplo.ta není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně jsme zjistili, .že vhodná teplota pro reakci je 0 °C až 100 °C, s výhodou 20 °C až 70 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 5 minut až 24 hodin.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu obsahující organická rozpouštědla.
Příklady takových organických rozpouštědel zahrnují: ketony jako je aceton, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan a chlorid uhličitý; nitrily jako je acetonitril; ethery jako je' diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethyl-fosforyltriamid; a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid.
Podobně neexistuje žádné zvláštní omezení povahy oxidačního činidla, které se používá do této reakce a lze stejně dobře použít jakékoliv oxidační činidlo, které se běžně
326 • · · · používá pří reakcích oxidačního odchránění. Preferované příklady zahrnují peroxysíran draselný, peroxysíran sodný, dusičnan amonnoceritý (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ).
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách, katalyzátoru nebo činidle. Nicméně jsme zjistili, že obecně vhodná teplota pro reakci je 0 °C až 150 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 10 minut až 24 hodin.
Odchránění lze také provést reakcí s alkalickým kovem jako je kovové lithium nebo kovový sodík, a to při relativně nízkých teplotách, například -78 °C až 0 °C ve vodném amoniaku nebo v alkoholu jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanoi, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykolglycerin, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv.
Chránící skupinu lze také odstranit za použití chloridu hlinitého s jodidem sodným nebo alkylsilylhalogenidu jako je trimethylsilyljodid v rozpouštědle.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan nebo chlorid uhličitý; nitrily jako je acetonitril; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.
·· ·· • · · · • · · ·
327
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách, katalyzátoru nebo činidle. Nicméně jsme zjistili, že obecně vhodná teplota pro reakci je 0 °C až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 5 minut až 72 hodin.
V případě, že reakční substrát obsahuje atom síry, pak se s výhodou používá chlorid hlinitý - jodid sodný.
V případě, že je hydroxylová skupina chráněna alifatickým acylem, aromatickým acylem nebo alkoxykarbonyl, pak se chránící skupina odstraňuje působením báze v rozpouštědle.
Neexistuje žádné omezení povahy báze použité do této reakce a lze použít jakoukoliv bázi používanou v reakcích tohoto typu za předpokladu, že nepříznivě neovlivní ostatní části molekuly. Preferované příklady zahrnují: uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan litný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan litný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný; hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy kovů jako je methoxid litný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a amoniak jako je vodný amoniak a koncentrovaný amoniak v methanolu, · přičemž hydroxidy alkalických kovů, alkoxidy kovů a amoniaky jsou preferovány a nejpreferovanější jsou hydroxidy alkalických kovů a alkoxidy kovů.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na • ·
328 které rozpouštědel reakci nebo použité reaktanty a alespoň do- jisté míry rozpouští reaktanty a lze tedy použít jakékoliv rozpouštědlo, se běžně používá pro hydrolýzy. Příklady vhodných zahrnují: ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto’rozpouštědel.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, aby se potlačil průběh vedlejších reakcí, zjistili jsme, že je vhodná teplota pro reakci -20 °C až 1.50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislostí na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 1 hodina až 10 hodin.
V případě, že je hydroxylové skupina chráněna alkoxymethylem, tetrahydropyranylem, tetrahydrothiopyranylem, tetrahydrofuranylem, tetrahydrothiofuranylem nebo substituovaným ethylem, pak, se odchránění obvykle provádí působením kyseliny v rozpouštědle.
Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy kyseliny použité pro reakci a lze stejně dobře použít jakoukoliv kyselinu obecně používanou pro reakce tohoto typu. Normálně se používají Brónstedovy kyseliny, například chlorovodík, anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina dusičná a organické kyseliny jako kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová; a Lewisovy kyseliny jako je fluorid boritý.
329
dichlorbenzen; estery jako ethylacetát, propylacetát, ethery jako tetrahydrofuran, . diethylenglykolu;
diisopropýlether, a dimethylether cyklohexanol a methylethy1keton,
Také lze použít silně kyselou iontově výměnnou pryskyřici jako je Dowex 50W.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá. žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin apetrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, chlorid uhličitý, chlorbenzen a je methylformiát, ethylacetát, butylacetát a diethylkarbonát;
je diethylether, dioxan, dimethoxyethan alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, methylcelosolv; ketony jako je aceton, methylisobutylketon, isoforon a cyklohexanon; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou ethery, z nichž je nejpreferovanější tetrahydrofuran, -nebo' alkoholy, z nichž je nejpreferovanější methanol.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -10 °C až 200 °C, s výhodou 0 °C až 150 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak • ·
330 aryly, které jsou nižším alkoxylem, nebo obvykle postačuje doba 5 minut až 48 hodin, s výhodou 30 minut až 10 hodin.
Pokud je hydroxylová skupina chráněna alkenyloxykarbonylem, pak lze chránící skupinu odstranit působením báze za stejných podmínek jako v případě hydroxylové skupiny chráněné alifatickým acylem, aromatickým.acylem, nebo alkoxykarbonylem.
Zejména pokud je chránící skupina allyloxykarbonyl,· pak je odstranění snazší a s menším množstvím vedlejších reakcí při použití palladia a trifenylfosfinu nebo bis(methyldifenylfosfin)(1,5-cyklooktadien)iridium(I)-hexafluorofosfátu.
Pokud je karboxylová skupina chráněna nižším alkylem nebo nižším alkylem substituovaným 1 až 3 případně substituovány nižším alkylem, „nitroskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou, odchránění se provádí působením báze za stejných podmínek jako v případě hydroxylové skupiny chráněné alifatickým acylem,' aromatickým acylem, nebo alkoxykarbonylem.
Odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu se -provádí v jakémkoliv požadovaném pořadí.
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce I získává z reakční směsi běžným způsobem. Lze ji získat například neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou němísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou výslednou sloučeninu lze čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace v kombinaci s využitím chromatografie presrazeni s'vhodnou mobilní fází.
331
Způsob Β
V tomto postupu se připravují sloučenina obecného vzorce Ic, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje skupinu -NH-, sloučenina obecného vzorce Id, což je sloučenina obecného «
vzorce I, ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje atom kyslíku nebo atom síry, sloučenina obecného vzorce Ie, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje skupinu -CH-, E představuje skupinu -NH- a G představuje skupinu -CO-Ga- (kde Ga představuje jednoduchou vazbu nebo Ci až C5 alkylen) , sloučenina obecného vzorce If, což je sloučenina obecného vzorce I,. ve kterém D představuje skupinu obsahující uhlík a E představuje skupinu =N-0- a sloučenina obecného vzorce Ig, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje skupinu
331
or
R7—Ga—R1a (XIV)
333
V uvedených vzorcích: R1, Rla, R2, R2a, R3, R3a f ·· ♦ ·· ·· ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 4 4 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 ·· ·· ·· , R4, R4a, A, G, Ga a Q mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše;
R7 představuje formyl, karboxyl nebo nižší alkoxykarbonyl;
R8 představuje atom kovu jako je lithium, hořčík, zinek, kadmium, cín nebo cer;
A' má stejný význam jako definice A s tím rozdílem, že aminoskupina a/nebo hydroxylová skupina obsažená jako substituent v definici A je případně chráněna;
X představuje atom kyslíku nebo atom síry; a
W představuje halogen.
Krok B1
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce VII připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI nebo s její solí vzniklou přídavkem kyseliny (například sůl minerální kyseliny jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle. To se provádí například kondenzací sloučenin za zahřívání v přítomnosti organické sulfonové kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová nebo kondenzací sloučenin v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je chlorid titaničitý . nebo kyselé iontově výměnné pryskyřice.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jistě míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky. ja'ko je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether,
334 diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol^ glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; a .voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo vice z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou uhlovodíky, z nichž je nejpreferovanější hydrogenováné dichlormethan.
V případě, že sloučenina obecného vzorce VI je sůl vzniklá přídavkem kyseliny pak se reakce provádí pomocí báze.
Příklady vhodných bází zahrnují: uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan litný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan litný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů jako je hydrid litný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy kovů jako je methoxid litný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a je triethylamin, tributylamin,
V-methylmorfolín, pyridin, organické aminy jako diisopropylethylamin,
4-(N, N-dimethylamino)pyridin, V, V-dimethylanilin, N, N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en, ' 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), z nichž jsou preferovány organické aminy a nejpreferovanější je triethylamin.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin •335
a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; kyselinu octovou; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou halogenované uhlovodíky, z nichž je nejpreferovanější dichlormethan.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že ' vhodná teplota pro reakci je -20 °C až 200 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 48 hodin, s výhodou 1 hodina až 30 hodin. Kondenzace v přítomnosti Lewisovy kyseliny -se s‘ výhodou provádí při teplotě 10 °C až 40 °C zatímco kondenzace při zahřívání v přítomnosti organické sulfonové kyseliny se s výhodou provádí při teplotě 50 °C až 150 °C.
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce VII získává z reakční směsi běžným způsobem. Konkrétněji lze výslednou sloučeninu získat například neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou němísitelného organického
• Φ
336 φ* φφ φ φ φ φ • · · · φ φ φ φ φφ φφ rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou výslednou sloučeninu lze čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok B2
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ic připravuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce VII v inertním rozpouštědle a případně se odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v Rla, R2a, R3a, P,4a a A'.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných' rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanoí, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid. a hexamethylfosforyltriamid; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou estery,
337 • · ·· ·· · · · ·· · ··· · · · · · · · ··· ·· ··» 99 ·· »* alkoholy a ethery, přičemž kyselina octová, ethanol a tetrahydrofuran jsou nejpreferovanější.
Příklady redukčních činidel, 'které lze použít pro tuto reakci zahrnují tetrahydroboritany alkalických kovů jako je tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan litný a kyanohydroboritan sodný; sloučeniny typu hydridu hliníku jako je diisobutylhydridohlinitan, tetrahydridohlinitan litný a triethoxyhydridohlinitan litný; Raney-nikl; a bór. Z nich jsou preferovány tetrahydroboritany alkalických kovů a nějpr.ef erovaněj ší je kyanohydroboritan sodný.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí .na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili·, že vhodná teplota pro reakci je -20 °C až 150 °C, s výhodou 10 °C až 80 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 16 hodin.
Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A' se provádí stejným postupem jako při odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v kroku Al způsobu A.
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Ic získává z reakční směsi běžným způsobem. Konkrétněji lze výslednou sloučeninu získat například neutralizací reakční směsi, podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně., vysušením bezvodým • 9
338
9· • 9 9 • 9 9 » 9 9 » 9 9
9« síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok B3
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Id připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII s bází v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s 'výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla a tato reakční směs se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové ,2a skupiny a/nebo karboxylu v Rla, Rza, R ,3a
R4a a A'
Příklady bází, které lze pro tuto reakci použít zahrnují báze použité v kroku B1 způsobu B, z nichž jsou preferovány hydridy alkalických kovů a nejpreferovanější je hydrid sodný.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktant-y. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a.petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; ethery jako je tetrahydrofuran, dioxan, diethylenglykolu; amidy dimethylacetamid diisopropylether, a dimethylether dimethylformamid, diethylether, dimethoxyethan jako je a hexamethylfosforyltriamid; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou amidy, přičemž dimethylformamid je nejpreferovanější.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a · přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou.
··
I 4 • 0 • 0 «0 • · · · • 0 0 ·
0 0 0 • 0 0 0
00
339
Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci se sloučeninou obecného vzorce VIII je -50 °C až 200 °C, s výhodou 0 °C až 120 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce se sloučeninou obecného vzorce VIII probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 1 hodina až 10 hodin.
Teplota pro následnou reakci se sloučeninou obecného vzorce IX je obvykle -20 °C až 200 °C, s výhodou 0 °C až 150 °C. Doba pro následnou reakci se sloučeninou obecného vzorce IX je obvykle 15 minut až 4 8 hodin, s výhodou 30 minut až 24 hodin.
Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A' se provádí stejným postupem jako při odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v kroku Al způsobu A.
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Id získává z reakční směsi běžným způsobem. Konkrétněji lze výslednou sloučeninu získat například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou němísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalízace nebo ► · · * > · · ·
340 přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
• 1 • «φ
Krok B4
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Id připravuje alternativním postupem tak, že se skupina obsahující -XH- ve sloučenině obecného vzorce X převede na odstupující skupinu Q v přítomnosti nebo bez přítomnosti Lewisovy kyseliny v inertním rozpouštědle tak a nechá se reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX a pak se případně odstraní chránicí skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v Rla, RZa,
3a
R4a a A'
Příklady činidel pro tvorbu odstupující skupiny Q zahrnují: halogenační činidla, napříklád, sulfonylhalogenidy jako je methansulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid, thionylhalogenidy jako je thionylchlorid, thionylbromid a thionyljodid, sulfurylhalogenidy jako je sulfurylchlorid, sulfurylbromid a sulfuryljodid, halogenidy fosforité jako je chlorid fosfority, bromid · fosforitý a jodid fosfority, halogenidy fosforečné jako je chlorid fosforečný, bromid fosforečný a jodid fosforečný, oxyhalogenidy fosforečné jako je oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný a oxyjodid fosforečný; a činidla na bázi rhenia jako je methyltrioxorhenium(VII), z nichž jsou preferována činidla na bázi rhenia.
Příklady Lewisovy kyseliny, kterou lze použít pro tuto reakci zahrnují: halogenidy zinku jako je chlorid zinečnatý a jodid zinečnatý, halogenidy cínu jako je chlorid ciničitý, halogenidy bóru jako je chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý, z nichž jsou preferovány halogenidy zinku (zejména jodid zinečnatý).
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný
341
• flfl * flfl flfl •fl
• flflfl • fl fl • • • • fl
• ·· • fl • • • • fl
«
• flfl * fl · • • • • •
··· flfl flflfl flfl »· flfl
nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; · ketony jako je aceton; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; a sulfolan. Preferovány jsou aromatické uhlovodíky (zejména benzen).
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně -jsme' zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -20 °C až 100 °C, s výhodou 0 °C až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 150 hodin, s výhodou 30 minut až 100 hodin.
Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylů Rla, R2a, R3a, R4a a A' se provádí stejným postupem jako při odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylů v kroku AI způsobu A.
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Id získává z reakční směsi běžným způsobem. Například lze výslednou sloučeninu získat neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je
342
ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a ' pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok B5
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XII připravuje redukcí sloučeniny obecného vzorce XI pomocí redukčního činidla jako je trifenylfosfin v inertním rozpouštědle.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují inertní rozpouštědla podobná rozpouštědlům použitým v kroku Bl způsobu B. Z nich je preferována směs vody s etherem a nejpreferovanější je voda.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je 20 °C až 150 °C, s výhodou 50 °C až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 1 hodina až 12 hodin.
'343
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce XII získává z reakční směsi běžným způsobem. Například lze výslednou sloučeninu získat neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou němísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok B6
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ie připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII nebo její sůl vzniklá přídavkem kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XIII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v Rla, R2a, R3a, R4a a A'.
Reakce se sloučeninou obecného vzorce XIII se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen,’ toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a- chlorid uhličitý; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je
344
diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; nitrily jako je acetonitril; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou nitrily.
Báze použité v kroku B1 způsobu B lze použít i pro tuto reakci, přičemž preferovány jsou organické aminy a nejpreferovanější je triethylamin.
Reakce se sloučeninou obecného vzorce XIII se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme ' zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -20 °C až 150 °C, s výhodou 0 °C až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha 'použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 16 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce Ie lze připravit alternativní reakcí tak, že se nechá- reagovat sloučenina obecného vzorce XII nebo její sůl vzniklá přídavkem kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XIV.
Pokud R7 ve sloučenině obecného vzorce XIV představuje formyl, sloučenina obecného vzorce XIV se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny v inertním rozpouštědle.
Reakce se sloučeninou obecného vzorce XIII se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné
345 zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, išobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; kyseliny jako· je kyselina octová a kyselina propionová; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; sulfolan; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou ethery a nejpreferovanější je tetrahydrofuran.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je 0 °C až 200 °C, s výhodou 10 °C až 120 °C. Doba nutná pro reakci' se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmín.ek, pak obvykle postačuje doba 1 hodiny až 50 hodin, s výhodou 5 hodin až 24 hodin.
V případě, že R7 ve sloučenině obecného vzorce XIV představuje karboxyl pak se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV nebo její reaktivní derivát (halogenid kyseliny, aktivní ester nebo anhydrid nebo směsné kyseliny) se
346
sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny.
Způsob s halogenidem kyseliny se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV s halogenačním činidlem (například oxalylchloridem, thionylchloridem, thionylbromidem, monochloridem kyseliny šťavelové, dichloridem kyseliny šťavelové, oxychloridem fosforečným, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným), čímž se připraví příslušný halogenid kyseliny a ten se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze.
Příklady bází, které lze pro tuto reakci použít zahrnují báze použité v kroku B1 způsobu B, z nichž jsou preferovány organické aminy a nejpreferovanější je pyridin.
Reakce se normálně a s výhodou 'provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, diisopropylether, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether ketony jako je aceton; amidy jako tetrahydrofuran, diethylenglykolu; je formamid, dimethylformamid, amid; sulfoxidy dimethylacetamid a hexamethylfosforyltrijako je dimethylsulfoxid; a sulfolan. Preferovány jsou halogenované uhlovodíky, ethery a amidy a nejpreferovanější jsou dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran a dimethylformamid.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou.
347
Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota je -20 °C až 150 °C‘ pro reakci halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce XIV a reakci halogenidu výsledné kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny, nebo -10 °C až 100 °C pro reakci halogenačního činidla .se -sloučeninou obecného vzorce XIV nebo -20 °C až 100 °C pro reakci výsledného halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 30 minut až 80 hodin, s výhodou 1 hodina až 48 hodin pro reakci halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce XIV a reakci výsledného halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny.
Způsob s aktivním esterem se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV s činidlem aktivujícím ester v inertním rozpouštědle, čímž vznikne aktivní ester a ten se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze.
Příklady činidel aktivujících ester, které lze použít pro tuto reakci zahrnují N-hydroxylové sloučeniny jako je N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxyimid; disulfidové sloučeniny jako je dipyridyldisulfid; karbodiimidy jako je dicyklohexylkarbodiimid; karbonyldiimidazol; a trifenylfosfin. Aktivní esterifikace se s výhodou provádí v přítomnosti takového kondenzačního činidla.
348
• · · · ·
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen'; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylénglykolu; ketony jako je aceton; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; a sulfolan. Preferovány jsou ethery a amidy a nejpreferovanější jsou dioxan, tetrahydrofuran a dimethylformamid.
Pro tuto reakci lze použít například ty báze, které se používají pro způsob s halogenidem kyseliny.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota je -70 °C až 150 °C, s výhodou -10 °C až 100 °C pro aktivní esterifikaci a -20 °C až 100 °C, s výhodou 0 °C až 50 °C pro reakci aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 30 minut až 80 hodin, s výhodou . 1 hodina až 48 hodin pro aktivní esterifikaci a reakci aktivního esteru se sloučeninou
349
obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny.
Způsob se směsným anhydridem se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV s činidlem tvořícím směsný anhydrid v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze (s výhodou v přítomnosti) a pak se nechá výsledný směsný anhydrid kyseliny reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII nebo . její solí vzniklou přídavkem kyseliny.
Pro tuto reakci lze použít stejné báze jako pro způsob s halogenidem kyseliny, přičemž preferovány jsou organické aminy a nejpreferovanější je pyridin.
Příklady činidel tvořících směsné anhydridy, které lze použít pro tuto reakci zahrnují: nižší alkylhalogenkarbonáty, jako je ethyl chlorkarbonát a isobutyl chlorkarbonát, nižší alkanoylhalogenidy jako je pivaloylchlorid a di(nižší alkyl) nebo diarylkyanofosfáty jako je diethylkyanofosfonát a difenylkyanofosfonát z nichž jsou preferovány di (nižší alkyl) nebo diarylkyanofosfáty ' a nejpreferovanější je diethylkyanofosfonát.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan,
1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, diisopropýlether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; ketony jako je aceton; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; a sulfolan. Preferovány jsou ethery a
350
J sou
tetrahydrofuran a přesná hodnotou.
amidy a nejpreferovanější dimethylformamid.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot teplota není pro předkládaný vynález kritickou
Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota je -50 °C až 100 °C, s výhodou 0 °C až 60 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 30 minut až 72 hodin, s výhodou 1 hodina až 24 hodin.
Reakce směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny se provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze. Pro tuto reakci lze použít stejnou bázi a inertní rozpouštědlo jako pro přípravu směsného anhydridu.
Reakce směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota je -30 °C až 100 °C, s výhodou 0 °C až 80 °C. Do.ba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a 'rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných ' podmínek, pak obvykle postačuje doba 5 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 16 hodin.
V případě, že se v popisované reakci použije kyselina di(nižší alkyl)kyanofosforečná nebo kyselina diarylkyano351
fosforečná, pak lze také nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce XII přímo se sloučeninou obecného vzorce XIV v přítomnosti báze.
Pokud R7 ve sloučenině obecného vzorce XIV představuje nižší alkoxykarbonyl, pak lze nechat sloučeninu obecného vzorce XIV reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou bez přítomnosti) inertního rozpouštědla v přítomnosti nebo bez přítomnosti '(s výhodou bez přítomnosti) báze.
Báze použité v kroku B1 způsobu B lze použít i pro reakci sloučeniny obecného vzorce XII nebo její soli .vzniklé přídavkem kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XIV, přičemž preferovány jsou organické aminy a nejpreferovanější je pyridin.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XII nebo její soli vzniklé přídavkem kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XIV se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení. povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do· jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanoí, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; -amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou ethery a amidy .přičemž • · · ·
9 9 9 • 9 9 9 • * ► 4
352 tetrahydrofuran, dioxan a přesná hodnotou.
nejpreferovanější jsou dimethylformamid.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot teplota není pro předkládaný vynález kritickou
Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla 'a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je 0 °C až 200 °C, s výhodou 50 °C až 150 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 1 hodina až 50 hodin, s výhodou 5 hodin až 24 hodin.
Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A' se provádí stejným postupem jako v kroku Al způsobu A.
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Ie získává z reakční směsi běžným způsobem, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak to nutné lze takto běžným způsobem za oddestilováním rozpouštědla. Pokud je získanou výslednou sloučeni-nu čistit použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok B7
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce If připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se
353
sloučeninou obecného vzorce XV nebo její sůl vzniklá přidáním kyseliny (například minerální kyseliny jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A'. Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XV se provádí, například, kondenzací za zahřívání při .použití katalyzátoru, organické sulfonové kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, nebo kondenzací za použití Lewisovy kyseliny jako je chlorid titaničitý. Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XV se provádí stejným způsobem jako v kroku B1 způsobu B, zatímco odchránění chráněné aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Ria, R2a, R3a, R4a a ^ze provést stejným způsobem jako v kroku Al způsobu A.
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce If získává z reakční směsi běžným způsobem, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou němísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok B8
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XVI připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII s kyanidem alkalického kovu v inertním rozpouštědle.
354
je dichlormethan, ethery jako je
Příklady kyanidu alkalického kovu, který lze použít v této reakci, zahrnují kyanid litný, kyanid sodný a kyanid draselný.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako
1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý;
diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; ketony jako je aceton; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; a sulfolan, přičemž preferovány jsou ethery (s tím, že tetrahydrofuran je zvlášť preferovaný).
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je 0 °C až 200 °C, s výhodou 10 °C až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 16 hodin.
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce XVI získává z reakční směsi běžným způsobem, například neutralizací reakční směsí podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila
355 • ·« ♦ *· ·· ·· ·Φ·« ···· · > · · «·· ··· ·♦♦♦ ·· 9 9 9 9 9 · 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 ·· ·· organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok B9
V tomto kroku se sloučenina obecného -vzorce XVII připravuje hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XVI kyselinou nebo bází v inertním rozpouštědle.
Hydrolýza kyselinou se provádí působením vodného roztoku minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, vodného roztoku kyseliny sírové nebo vodného roztoku kyseliny dusičné po dobu 1 hodiny až 10 hodin (s výhodou 3 hodin až 7 hodin) za laboratorní teploty až 100 °C (s výhodou 50 °C až 100 °C).
Hydrolýza bází se provádí působením 1 ekvivalentu až 10 ekvivalentů (s výhodou 1 ekvivalentu až 5 ekvivalentů) hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid litný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo hydroxid kovu alkalických zemin jako je hydroxid vápenatý nebo hydroxid barnatý v inertním rozpouštědle (s výhodou ve vodě, alkoholu jako je methanol nebo ethanol, etheru jako je tetrahydrofuran nebo dioxan nebo jejich směs) při teplotě 0 °C až 120 °C (s výhodou 20 °C až 100 °C) po dobu 30 minut až 48 hodin (s výhodou 1 hodiny až 24 hodin).
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce XVII získává z reakční směsi běžným způsobem, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou .nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a
356 • ·· * ·> ·· ·« • · · * · · · » · · · · • ·· · 9 · ···· ·· 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 9· 99 podobně, vysušením bezvodým síranem . hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok BIO
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XVIII připravuje převedením karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce XVII na skupinu -COQ v inertním rozpouštědle. Tento krok se provádí stejným způsobem jako při převedení skupiny -XH- sloučeniny obecného vzorce X na odstupující skupinu Q v kroku B4 způsobu B.
Krok Bil
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ig připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVIII se sloučeninou obecného vzorce XIX v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti palladiového katalyzátoru a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A'.
Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá· žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, diisopropylether, . tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; ketony jako
357 • ·« ♦ ·· ♦· ·· • 9 · · · · · · · 9 9 · • ·· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 999 99 99 99 je aceton; amidy jako je fórmamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; a sulfolan, přičemž preferovány jsou ethery (s tím, že tetrahydrofuran je zvlášť preferovaný).
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -80 °C až 50 °C, s výhodou -50 °C až 0· °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 12 hodin.
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Ig získává z reakční směsi běžným způsobem, nápříklad neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou němísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je ' to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalízace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Způsob C
V tomto postupu se připravuje sloučenina obecného vzorce Ih, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje atom dusíku, E představuje skupinu -NH- a G
358
Js • «9 9 99 99 ·· *9 99 99 9999
99 999 999* • · 99 99 999 99 9
999 99« 999*
9 99 999 99 99 99 představuje skupinu -CO-Ga-, sloučenina obecného vzorce li, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje atom kyslíku nebo atom síry, sloučenina obecného vzorce Ij, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje skupinu -NH-, sloučenina obecného vzorce (Ija), .což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje atom dusíku, E představuje skupinu -NH- a G představuje Cx až C6 alkylen 'a sloučenina obecného vzorce (Ik), což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje skupinu -CO-.
• A
A •
A A
A ♦ ·
Α» » A
A A
A A
A A
A A
353
* AA • A A · A
A A A
A A A A
AAA
AAA ·A ·
A A ··
Krok C1
WOC-Ga—R1a (ΧΠΙ) 0Γ
R7—Ga—R1a (XIV)
R“ \ Η II .
N—N—C—Ga—R1
Rz/ (Di)
Krok C2
Q—G—R1a (XXII)
(li)
A’ 33a
R· krok C3
2a'
NH
W-X-G-R13 (XXIV)
(Π) (XXIII)
Krok C4
Q-G-R13 (XXII)
(Ij)
A' j3a
4az
Krok C7
2a'
NH (ΧΧΠΙ)
OHC-G-R13 (XXVI)
(Ik) ·* ·· • · · · « · · ·
Φ *» ·· · 4 • 9 «
360 » · · 4 »· ··
V uvedených vzorcích:
R1, Rla, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R7, A, A', G, Ga, Q, X a W mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše; a
Gb představuje Ci až C6 alkylen.
Krok Cl
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ih připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XX nebo její sůl vzniklá přidáním kyseliny (s výhodou hydrochlorid) se sloučeninou obecného vzorce XIII nebo XIV v inertním rozpouštědle a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A'. Tento krok sě provádí stejným způsobem jako v kroku B6 způsobu B.
Krok C2
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce li připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXI se sloučeninou obecného vzorce XXIII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v. přítomnosti) báze a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A'. Tento krok se provádí stejným způsobem jako v kroku B4 způsobu B.
Krok C3
Tento krok je alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce li, která se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ' XXIII se sloučeninou obecného vzorce XXIV v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické báze (s výhodou triethylaminu) a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A'. Tento krok se provádí stejným způsobem jako v kroku-B3 způsobu B.
361
• ·· • *· 99 ti 9
·· * · 99 9 9 9 9 • 9
• ·· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • 9
699 99 • 99 99 99 99
Krok C4
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ij připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XX se sloučeninou obecného vzorce XXII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A'. Tento krok se provádí stejným způsobem jako v kroku Al způsobu A.
Krok C5
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXV připravuje tak, .že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XlVa se sloučeninou obecného vzorce XX nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle. Tato reakce se provádí, například, kondenzací za zahřívání při použití katalyzátoru, organické sulfonové kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, nebo kondenzací za použití Lewisovy kyseliny jako je chlorid titaničitý. Tento krok se provádí stejným způsobem jako.v kroku B1 způsobu B.
Krok C6
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ija připravuje tak, že se sloučenina obecného vzorce XXV nechá reagovat s redukčním činidlem a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A'. Tento krok se provádí stejným způsobem jako v kroku B2 způsobu B.
Sloučeninu obecného vzorce Ija lze také připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce XXV podrobí katalytické redukci a pak se případně odstraní 'chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A'.
• ·
362
Katalytická redukce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení, povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je toluen, benzen a xylen; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako -je methanol, ethanol, propanol, isopropanoí, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; organické kyseliny jako je kyselina octová; a voda; a směsi uvedených rozpouštědel s vodou, přičemž preferovány jsou alkoholy, ethery, organické kyseliny a voda a nejpreferovanější jsou alkoholy a organické kyseliny.
Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy katalyzátoru, který se používá pro katalytickou· redukci a lze tedy stejně dobře použít jakýkoliv takový katalyzátor, který se běžně používá do reakcí tohoto typu. Příklady vhodných katalyzátorů zahrnují palladium na uhlí, Raney-nikl, oxid platičitý, platinovou čerň, rhodium na oxidu hlinitém, chlorid trifenylfosfin-rhodia a palladium na síranu barnatém, přičemž preferováno je palladium na uhlí.
Ačkoliv neexistuje žádné konkrétní omezení tlaku, reakce se s výhodou provádí při jedno až desetinásobku atmosférického tlaku.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně jsme zjistili, že vhodná teplóta pro · · • ·
363 reakci je -20 °C až 150 °C, s výhodou . 0 °C až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 16 hodin.
Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A' se provádí stejným způsobem jako v kroku Al způsobu A.
Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Ija získává z reakční směsi běžným způsobem, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým 'hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok C7
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ik připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVI se sloučeninou obecného vzorce XXIII nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A'. Reakce sloučeniny obecného vzorce XXVI se sloučeninou obecného vzorce XXIII nebo její solí vzniklou 'přidáním kyseliny se provádí stejným způsobem jako v kroku B6 způsobu B v případě,
364 ·..··..· že R7 ve sloučenině obecného vzorce XIV představuje formyl. Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu Rla, R2a, R3a, R4a a A' se provádí stejným způsobem jako v kroku Al 'způsobu A.
Všechny výchozí látky obecných vzorců II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIV, XV, XIX, XX, XXI,' XXII, XXIII, XXIV, XXIVa a XXVI jsou známy nebo je lze snadno připravit postupy, které jsou známé, nebo postupy, které jsou analogií známých postupů (například ' J. Org. Chem., 56, 1445-1453 (1991), Organic Reaction, 5, 301-330 (1949), atd.).
Všechny výchozí látky obecných vzorců II, V, VIII, X, XI, XX, XXI a XXIII lze také připravit postupem, který bude popsán dále.
Způsob D
V tomto způsobu se připravuje sloučenina obecného vzorce II, sloučenina obecného vzorce Ha, což je sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R5a představuje atom vodíku, a sloučenina obecného vzorce lib, což je sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Z představuje Ci až C6 alkylen a R5a představuje atom vodíku.
• ·
365
(ΧΧΥΠ) (Ha)
(ΧΧΥΠΙ) (lib)
(Ha)
5a
Krok D4 (XXX)
(II) • · « ♦
366 • φ ·
V uvedených vzorcích:
Rla, R2a, R3a, R4a, R5a, D, E, G, Z a Q mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše;
Za představuje jednoduchou vazbu nebo Ci až C5 alkylen; a
Zb představuje Ci až C6 alkylen.
·· φφ
Krok Dl
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce I.Ia připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVII s redukčním činidlem (s výhodou s tetrahydroboritanem 'sodným, kyanohydroboritanem sodným nebo tetrahydridohlinitanem litným) v inertním rozpouštědle (s výhodou v alkoholu nebo etheru) při teplotě -20 °C až 150 °C, s výhodou 10 °C až 80 °C po dobu 5 minut až 24 hodin, s výhodou 10 minut až 16 hodin.
Tento krok lze také provést způsobem využívajícím katalytické redukce, způsobem využívajícím zinek s kyselinou octovou, což je obecný způsob -redukce pro nitroskupinu, způsobem využívajícím cín s alkoholem nebo způsobem využívajícím cín s kyselinou chlorovodíkovou.
Krok D2
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce lib připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVIII s.redukčním činidlem (s výhodou se sloučeninou typu hydridu hliníku) v inertním rozpouštědle (s výhodou alkoholu nebo etheru) . Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku Dl způsobu D.
Krok D3
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXX připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ha se sloučeninou obecného vzorce XXIX v inertním rozpouštědle (s výhodou amidu) v přítomnosti báze (s výhodou hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo organického aminu).
367
Tento krok lze provést stejným způsobem jako způsobu A.
v kroku Al
Krok D4
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce II připravuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XXX v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku Dl způsobu D.
Po ukončení reakce se každá výsledná sloučenina získává z reakční směsi běžnými způsoby, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Způsob E Jedná se vzorce XXXI:
o způsob přípravy sloučeniny obecného
-R (XXXI) (kde Rla, R2a, R3a, R4a, R5a, D, E, G a Z mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše; a R9 představuje aminoskupinu, • · • · ·
368 kyanoskupinu nebo nitroskupinu, která -je případně chráněná) včetně sloučenin obecných vzorců XXVII, XXVIII a Ha.
Konkrétněji se v tomto způsobu připravuje sloučenina obecného vzorce XXXIa, což je sloučenina obecného vzorce XXI, ' ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje skupinu -NH-, sloučenina obecného vzorce XXXIb, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje atom kyslíku nebo atom síry, sloučenina obecného vzorce XXXIc, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje skupinu -CH-, E představuje skupinu -NHa G představuje skupinu -CO-Ga-, sloučenina obecného vzorce XXXId, což je sloučenina 'obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom uhlíku, E představuje skupinu =N-Oa sloučenina obecného vzorce XXXIe, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje skupinu -CO-.
1a
(XXXXI)
363
Z—R
(XXXV)
Krok E6
Z—Ra
(XXXVII) «rok E7
Z-R9
Κι-ok Εθ
WOC-Ga—R (XIII)
ΟΓ
R7—Ga—R1a (XIV)
1a
o
II
N-C-Ga-R (XXXIc)
1a (XXXVIII)
370 • ·· • *
V tomto reakčním schématu:
Rla, R2a, R3a, R4a, R7, R8, R9, G, Ga, Q, X, W a Z mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše.
Krok El
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIII připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina o.becného vzorce XXXII se sloučeninou obecného vzorce VI nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v·inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B1 způsobu B.
Krok E2
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIa připravuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XXXIII v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B2 způsobu B.
Krok E3
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIb připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXIV s bází v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) v inertního rozpouštědla. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v·kroků B3 způsobu B.
Krok E4
Tento krok je alternativním způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXXIb, která se připravuje tak, že se převede skupina -XH- obsažená ve sloučenině obecného vzorce XXXV na odstupující skupinu Q v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti Lewisovy kyseliny a pak se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B4 způsobu B.
371
Krok E5
V tomto připravuje tak, kroku se sloučenina obecného vzorce XXXVI že se převede skupina -XH- obsažená ve sloučenině obecného vzorce XXXV na odstupující skupinu Q v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B4 způsobu B pro převedení skupiny -XH- obsažené ve sloučenině obecného vzorce X na odstupující skupinu Q.
Krok E6
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXVII připravuje tak, že se převede sloučenina obecného vzorce XXXVI na odpovídající azid v inertním rozpouštědle. Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a aléspoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky jako je toluen, benzen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan a chloroform; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan; amidy jako · je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethyylfosforyltriamid; a nitrily jako je acetonitril. Preferovány jsou amidy a nejpreferovanější je dimethylformamid.
Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy činidla použitého v této reakci pro tvorbu azidu a lze tedy stejně dobře použít jakékoliv takové činidlo, které se běžně používá do reakcí tohoto typu. Příklady zahrnují deriváty diarylazidu fosforečného jako je difenylazid fosforečný, trialkylsilylazidy jako je trimethylsilylazid a triethylsilylazid a -azidové soli alkalických kovů jako je azid sodný a azid draselný, z nichž jsou preferovány azidové soli alkalických kovů a nejpreferovanější je azid sodný.
372
Pro tuto reakci lze použít katalyzátor. Příklady zahrnují trialkylsilyltrifláty jako je trimethylsilyltriflát a triethylsilyltriflát a Lewisovy kyseliny jako je etherát fluoridu boritého, chlorid hlinitý a chlorid zinečnatý.
Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně jsme zjistili, -že vhodná teplota pro reakci je -20 °C až 100 °C, s výhodou 0 °C až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 50 hodin, s výhodou 30 minut až 12 hodin.
Krok E7
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXVIII připravuje redukcí sloučeniny obecného vzorce XXXVII pomocí redukčního činidla jako je 'trifenylfosfin v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B5 způsobu B.
Krok E8
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIc připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXVIII se sloučeninou obecného vzorce XIII nebo XIV. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B6 způsobu B.
373
Krok E9
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXId připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXII se sloučeninou obecného vzorce XV nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran). Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B7 způsobu B.
Krok E10
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIX připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXIV s kyanidem alkalického kovu v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B8 způsobu B.
Krok Eli
V tomto kroku, který ' zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce XXXIX kyselinou nebo bází v inertním rozpouštědle, se připravuje sloučenina obecného vzorce XXXX. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B9 způsobu B.
Krok E12
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXXI připravuje tak, že se převede karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce XXXX na skupinu -COQ v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku BIO způsobu B.
Krok E13
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIe připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXXI se sloučeninou obecného vzorce XIX v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti palladiového
374 katalyzátoru. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku Bil způsobu B.
Po ukončení reakce se každá výsledná sloučenina získává z reakční směsi běžnými způsoby, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou němísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Způsob F
Jedná se o způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XXXIf, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom dusíku, E představuje skupinu -NH- a G představuje skupinu -CO-Ga~, sloučeniny obecného vzorce XXXIg, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje atom kyslíku nebo atom síry, sloučeniny obecného vzorce XXXIh, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje skupinu -NH-, sloučeniny obecného vzorce XXXIha, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom dusíku, E představuje skupinu -NH- a G představuje Ci až C6 alkylen a sloučeniny obecného vzorce XXXIi, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje skupinu -C0-.
D4az
2a'
3Ίζ
ΦΦΦ « φ φ 1 φφ φφ I * Φ ι » φ φ a * φ φ φ φφ φφ
(ΧΧΧΧΠ)
(ΧΧΧΧΠΙ)
(XXXXIV)
3a
Z—R
-,4a'
2a ,N-NH2 (XXXXII)
Z—R
N—NH2
Κι-ok F5 (XXXXII)
Z-R
WOC—Ga—R1a (XJH) or
R7—Ga—R1a (XIV)
Q-G-R (XXII)
Kf'ok F3
1a
W-X-G-R (XXIV)
1a
Q-G-R (XXII) R3aJ_ I
1a
Z—R 34a'
2a'
N-N-C-Ga-R (XXXIf)
1a
ta z-R
1a
3a ,4a' R ~ N-N-G-R18 r23' (XXXIh)
3a ,4a z \ · ' Krok F6 4a'
N-N^Ga-R1a-R
Z—R
OHC-Ga—R (XlVa)
1a ,2a'
ZI
N(XXXXV) (XXXIha)
V tomto reakčním schématu:
Rla, R2a, R3a, R4a, R7, R9, G, Ga, Gb, Q, X, W a Z mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše.
φφ φ φ
ΦΦ
376 • ·
Φ Φ
Φ Φ • Φ • Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ • Φ Φ • · Φ • Φ
Krok F1
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIf připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXXII nebo její sůl vzniklá přidáním kyseliny (s výhodou hydrochlorid) se sloučeninou obecného vzorce XIII nebo XIV v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B6 způsobu B.
Krok F2
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIg připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXXIII se sloučeninou obecného vzorce XXII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B4 způsobu B.
Krok F3
Tento krok je alternativním způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXXIg, která se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXXIV se sloučeninou obecného vzorce XXIV v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické báze (s výhodou triethylaminu). Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B3 způsobu B.
Krok F4
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce. XXXIh připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXXII se sloučeninou' obecného vzorce XXII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou
377 v přítomnosti) báze. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku Al způsobu A.
Krok F5
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXXV připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XlVa se sloučeninou obecného vzorce XXXXII nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B1 způsobu B, například kondenzací při zahřívání za použití organické sulfonové kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová jako katalyzátoru nebo kondenzací za použití Lewisovy kyseliny jako je chlorid titaničitý.
Krok F6
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIha připravuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XXXXV. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku Cl způsobu C.
Krok F7
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce. XXXIi připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXXVI se sloučeninou obecného vzorce XXXXIV nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B1 způsobu B.
Po ukončení reakce se každá výsledná sloučenina získává z reakční směsi běžnými způsoby, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním -nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická
378
vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců V, VIII, X a XI lze připravit tak, že se nechá reagovat, místo sloučeniny obecného vzorce II, sloučenina obecného vzorce XXXXVII:
(XXXXVII) (kde R2a, R3a, R4a a Z mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše;
R9a má stejný význam jak již bylo uvedeno výše u R9 s tím rozdílem, že aminoskupina, která je případně chráněná, je aminoskupina; a
R10 představuje halogen, azid nebo skupinu obsahující -XH(kde X má stejný význam jak již bylo uvedeno 'výše), pokud přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu, zatímco R10 představuje atom kyslíku, pokud přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu) se sloučeninou obecného vzorce III stejným způsobem jako v postupu popsaném ve způsobu A.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců XX, XXI a XXIII lze připravit tak, že se nechá reagovat, místo sloučeniny obecného vzorce II, sloučenina obecného vzorce XXXXVIII:
4S
R • · · « · · • « · · · · • ♦ · · · · · • · · · · · • ·· ·· ·· (XXXXVII) (kde R3a, R3a, R4a, R9a a Z mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše a R11 představuje atom vodíku, aminoskupinu nebo skupinu obsahující -XH- (kde'X má stejný význam jak již bylo uvedeno výše)) se sloučeninou obecného vzorce III stejným způsobem jako v postupu popsaném ve způsobu A.
Způsob G
Jedná se o způsob vzorce XXXII.
přípravy sloučeniny obecného
(IL)
Kroí< G1
R2a—Si(R12)3 (L)
(LI)
Krok G2 R2a—COW (Lil)
(IL) (LIII) (XXXIIa)
380
V tomto reakčním schématu:
R2a, R3a, R4a, R9, W a Z mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše;
R2b představuje fenyl nebo fenyl substituovaný alespoň jedním ze substituentů a' (substituenty a' mají stejný význam jako substituenty a s tím rozdílem, že aminoskupina a/nebo hydroxyskupina jsou případně chráněny); á
R12 představuje nižší alkyl.
Krok Gl
V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXII připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IL se sloučeninou obecného vzorce L v inertním rozpouštědle (s výhodou v uhlovodíku jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen) při teplotě -20 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 150 °C) po dobu 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 16 hodin).
Krok G2
V tomto kroku se alternativním způsobem připravuje sloučenina obecného vzorce XXXII tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce LI se sloučeninou obecného vzorce Lil v inertním rozpouštědle (s výhodou v uhlovodíku jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen nebo v etheru jako je diethylether, diisopropýlether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo dimethylether diethylenglykolu) v přítomnosti báze (s výhodou organolitné sloučeniny jako je n-butyllithium, terc-butyllithium. nebo fenyllithium) při teplotě -150 °C až 50 °C (s výhodou -100 °C až 0 °C) po dobu 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 16 hodin) . Aby se odstranila kyselina vznikající v průběhu reakce, provádí se tato reakce v přítomnosti organického aminu (s výhodou Ν, Ν, Ν', N'-tetramethylethylendiaminu) .
• ·
381
Krok G3
V tomto kroku se připravuje sloučenina obecného vzorce XXXIIa .tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IL se sloučeninou obecného vzorce Lili v inertním rozpouštědle (s výhodou v uhlovodíku jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen) při teplotě -20 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 150 °C) po dobu 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 20 hodin).
Alternativně lze tento krok provést tak, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce IL ' se sloučeninou obecného vzorce Lili za použití Lewisovy kyseliny (s výhodou chloridu hlinitého nebo chloridu zinečnatého) v inertním rozpouštědle (s výhodou v halogenovaném uhlovodíku jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý nebo v sulfoxidu jako je dimethylsulfoxid) při teplotě 20 °C až 200 °C (s výhodou 50 °C až 150 °C) po dobu 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 mi.nut až 16 hodin) .
Po ukončení reakce se každá výsledná sloučenina získává způsoby, například neutralizací nerozpustných organického z reakční směsi běžnými reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním materiálů, přidáním s vodou nemísitelného rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Výchozí sloučeniny obecných -vzorců XXIX, XXXIV, XXXV, XXXXII, XXXXIII, XXXXIV, XXXXVI, IL, L, LI, Lil a Lili jsou známy nebo je lze snadno připravit postupy, které jsou známé, nebo postupy, které jsou analogií známých postupů (například • · · ·
382 • · · ♦ ·
Acta Chim. Acad. Hung., 34, 75-76 (1962), Chem. Ber., 28, 1625 (1895), Chem. Abstr., 71, 12395j (1969), 'atd.).
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmakologicky přijatelné soli a estery podle předkládaného vynálezu mají vynikající inhibiční aktivitu proti přenašeči žlučových kyselin v ileu.
V případě, že je kterákoliv ze sloučenin obecného vzorce I a jejích farmakologicky přijatelných solí a esterů použita jako lék nebo prevence mající uvedenou aktivitu, pak ji lze podávat buď tak jak je nebo po smíchání s farmakologicky přijatelnými excipienty nebo ředidly v orálně podávatelné formě jako jsou tablety, kapsule, granule, prášky nebo sirupy nebo v parenterálně podávatelné formě jako jsou injekce nebo čípky.
Tyto prostředky lze vyrobit známým způsobem za použití aditiv. Příklady takových aditiv zahrnují excipienty (například organické excipienty jako jsou deriváty- cukrů, např. laktosa, sacharosa, dextrosa, mannitol a sorbitol, deriváty škrobů jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin, deriváty celulosy jako je krystalická celulosa, arabská guma, dextran a pululan; a anorganické excipienty, například křemičitanové deriváty jako je anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý a metakřemičitan hlinitoh.ořečnatý, fosforečnany jako je hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitany jako je uhličitan vápenatý a sírany jako je síran vápenatý); lubrikanty (například kyselina stearová, soli kovů kyseliny stearové jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, talek, koloidní oxid křemičitý, vosky jako je včelí vosk a vorvaňovina, kyselina boritá, kyselina adipová sírany jako je síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL leucin, sodné soli mastných kyselin, laurylsulfáty jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý, kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité a deriváty škrobu jejichž příklady již byly uvedeny výše), pojivá • · • · · • · · · • · ·
383 (například hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, makrogol a sloučeniny podobné těm, jejichž příklady již byly uvedeny výše jako excipienty), desintegrátory (například deriváty celulosy jako je málo substituovaná hydroxypropylcelulosa, karboxymethylcelulosa, karboxymethylcelulosa vápenatá a vnitřně zesíťovaná karboxymethylcelulosa sodná a chemicky upravené škrob-celulosy jako je karboxymethyl škrob, karboxymethyl škrob sodný a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon), stabilizátory (paraoxybenzoáty jako je methylparaben á propylparaben, alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol, benzalkonium-chlo.rid, fenoly jako je fenol a kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová), látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku (běžně užívaná sladidla, kyselící prostředky a vonné látky) a ředidla.
Denní dávka se mění v závislosti na příznacích, věku, tělesné hmotnosti pacienta a podobně, ale pro dospělé je 1 mg jednou denně (s výhodou 10 mg jednou denně) dolní limit a 2000 mg jednou denně (s výhodou 400 mg jednou denně) horní limit v případě orálního podávání a 0,1 mg jednou denně (s výhodou 1 mg jednou denně) dolní limit a 500 mg jednou denně (s výhodou 300 mg jednou denně) horní limit v případě intravenózního podávání. Dávka se podává z závislosti na příznacích v 1 až 6 částech během dne.
Předkládaný vynález je dále ilustrován následujícími nikterak neomezujícími příklad. V příkladech DMSO-d6 označuje hexadeuterovaný dimethylsulfoxid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-amino-4-(3-{fenyl-[(R)-1-fenylethylamino(methyl)fenylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina č. 2-450) (la) N- [(3-nitrofenyl)fenylmethyl]-N- [(R)-fenylethyl]amin
384 ·«£
Do roztoku 3-nitrobenzofenonu (3 g) a (P)-1-fenylethylaminu (3,4 ml) v bezvodém dichlormethanu (60 ml) byl přidán triethylamin (7,3 ml). Pak byl pomalu po kapkách za chlazení ledovou lázní do této směsi přidán roztok chloridu titaničitého (1,74 ml) v bezvodém dichlormethanu (17 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po skončení této doby byl do reakční směsi přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs byla přefiltrována přes křemelinový filtr, aby se odstranil nerozpustný materiál a z filtrátu byla oddělena ethylacetátová vrstva. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (5,41 g) ve formě tmavě hnědého oleje.
Do roztoku tohoto oleje v ethanolu (100 ml) byl přidán kyanohydroboritan sodný (3,3 g) a. kyselina octová (1,1 ml). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a pak byla odpařena ' za sníženého tlaku. Odparek byl neutralizován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahován ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem sodným. Výsledný roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (19 : 1, objemově) a na Lobarově koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (19 : 1, objemově) za středního' tlaku, čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,43 g) ve formě žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (1,12 g) ve formě žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
385
1, 40 (3 H
3, 62 (1 H
4,72 (1 H
7, 18- 7, 40
7, 48 (1 H
7,69 (1 H.
8, 10 (1 H,
8,27 (1 H,
dublet, J= 6,8 Hz); kvartet, J= 6,8 Hz); singlet);
(10 H, multiplet); triplet, J= 8/0 Hz); dublet, J= 7,6 Hz); dublet dubletů, J= 2,0, dublet, J= 2,0 Hz).
8,0 Hz) ;
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,40 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 69 (1 H, singlet);
7,24-7,40 (11 H, multiplet);
7,59 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
8,02 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0, 8,0 Hz);
'8,24 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz) .
(lb) 3- {fenyl-[(R) -1-fenylethylamino]methyl}fenylamin
Do roztoku 1,43 g izomeru A (3-ni'trofenyl) fenylmethyl]-N-[(R)-fenylethyl]aminu (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (30 ml) byl přidán hexahydrát chloridu nikelnatého (2,04 g) . Do vzniklé směsi pak byl za chlazení ledovou lázní po částech přidán tetrahydroboritan sodný (650 -mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Dále byl přidán aceton a vzniklá směs byla míchána po dobu 20 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Pak byly vysušeny bezvodým síranem sodným, a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou
386 • <ř>
I · * · chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (3 : 1, objemově), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,24 g) ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3,72 (1 H, kvartet , J= 6/6 Hz);
4,53 (1 H, singlet ) ;
6, 57 (1 H, dublet dubletů, J= 2,5,
6, 67 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz) ;
6,71 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
7, 10 (1 H, triplet , J= 7,7 Hz);
7,13-7,35 (10 H, multiplet).
Stejným způsobem jako pro izomer A v příkladu (lb) byla provedena reakce s roztokem 77-[ (3-nitrofenyl) fenylmethyl]-N-[(R)-fenylethyl]aminu (izomer B, 1,71 g) v methanolu f30 ml), hexahydrátem chloridu nikelnatého (2,42 g) a tetrahydroboritanu sodného (772 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (1,41 g) ve formě žlutého oleje.
'Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6, 7 Hz) ;
4,53 (1 H, singlet) f
6, 50 (1 H, dublet dubletů, J= 2
6, 62 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz);
6, 66 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7, 03 (1 H, triplet, J= 8/4 Hz);
7,21-7,35 (10 H, multiplet).
• · ·
387 ·· ·· • · <
• · 4 • · 4 » · · 4 (lc) 3-methoxy-4~(3 —{fenyl-[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Do roztoku 3-{ fenyl-[.(R)-1-fenylethylamino] methyl} fenylaminu (izomer A, 1,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) byl za laboratorní teploty přidán
3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dion’ (1,17 g). Po 1 hodině míchání byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu .(1 : 1, objemově), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,21 g) ve formě bílé pevné pěny.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,41 (3 H, singlet);
4, 63 (1 H, singlet);
7,13- 7, 36 (14 H, multiplet).
Stejným způsobem jako pro izomer A v příkladu (lc) byla provedena reakce s roztokem 3-{fenyl-[(R)-1-fenylethylamino]-methyl}fenylaminu (izomer B,. 1,41 g) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionem (796 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (1,21 g) ve formě bílé pěny.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4, 41 (3 H, singlet) Z
4, 61 (1 H, singlet) z
7, 08 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz) ;
7,22-7,37 (13 H, multiplet).
• 9 99 » 9 9 4
I 9 9 ί » 9 9 <
I 9 9 <
• ·
388 (ld) 3-amino-4-(3-{fenyl[(R)-1-fenylethylamíno]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Do roztoku 3-methoxy-4-(3-{fenyl-[(A)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (izomer A, 1,21 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (25 ml) byl přidán roztok amoniaku v ethanolu (2 N, 12 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Po této době bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek v ethylacetátu a přefiltrován, čímž byl sloučeniny uvedené v titulu (574 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
byl suspendován získán izomer A
1, 39 (3 H, dublet,
3, 67 (1 H, kvartet,
4,41 (3 H, singlet)
4, 63 (1 H, singlet)
7,13-7,36 (14 H, multiplet).
Teplota tání: 189 °C až 191 °C.
Optická otáčivost: [oí]d = -0,61 (c = 1,0, ethánol)
Stejným způsobem jako pro izomer A v příkladu (ld) byla provedena reakce s roztokem 3-methoxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (izomer B, 1,43 g) v ethanolu (30 ml) a roztokem amoniaku v ethanolu (2 N, 15 ml) , čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (546 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,29 (3 H, dublet, J- 6,7 Hz);
3, 51 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
4,46 (3 H, singlet);
6, 91 (1 H, dublet);
00
0 0 ·
389
7,18-7,35 (13 H, multiplet).
Teplota tání: 196 °C až 198 °C.
Optická otáčivost: [oč] D - +10,3 (c = 1,0, ethanol)
Příklad 2
3-amino-4-(3-{fenyl-[(Sj-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-450)
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byla provedena reakce s 1,3-nitrobenzofenonem a (5)-1-fenylethylaminem a vzniklá reakční směs byla čištěna, čímž byl získán izomer A (461 mg) a izomer B (431 mg) sloučeniny uvedené v titulu.
Izomer A:
Teplota tání: 177 °C (rozkl.)
Optická otáčivost: [a]D = +1,0 (c = 1,0, ethanol)
Izomer B:
Teplota tání: 165 °C (rozkl.)
Optická otáčivost: [a]D = -9,9 (c = 1,0, ethanol)
Příklad 3
3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl] fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2r-dion ’ (sloučenina č. 2-556) (3a) N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N- (3-fenylpropyl)amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (2 g) a 3-fenylpropylaminu (2,22 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění
390 nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem 'chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (3,26 g) ve formě tmavě hnědého oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la) byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67. ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,79 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1.82- 1,89 (2 H, multiplet);
2,53-2,70 (4 H, multiplet);
3,78 (3 H, singlet);
4,84 (1 H, singlet);
6.83- 6,86 (2 H, multiplet);
7,15-7,18 (3 H, multiplet);
7,24-7,28 (4 H, multiplet);
7,44 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);
'7, 72 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz) ;
8, 05 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz) ;
8, 29 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz) .
(3b) 3-[(4-methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl]fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb) byla provedena reakce roztoku N-[ (4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N- (3-fenylpropyl)aminu (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,52 g) a hydroboritanu sodného (1,12 g) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,02 g) ve formě světle žlutého oleje.
φ ·
391
• · • ·
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,79-1,87 (2 H, multiplet) r
2,57-2,71 (4 H, multiplet) r
3, 77 (3 H, singlet);
4, 66 (1 H, singlet);
6,52 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
6,71 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz) ; .
6,76 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz) ;
6, 80-6, 84 (2 H, multiplet) f
7,07 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz) ;
7,15-7,18 (3 H, multiplet) f
7,24-7,30 (4 H, multiplet) •
(3c) 3-methoxy-4-(3-[(4-methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc) byla provedena reakce roztoku 3-[(4-methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl]fenylaminu (připravéného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a
3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,82 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,84-1,89 (2 H, multiplet);
2,58-2,68 (4 H, multiplet);
3, 77 (3 H, singlet);
4,44 (3 H, singlet);
4,77 (1 H, široký singlet);
6, 84 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);
7,09-7,29 (11 H, multiplet).
392 (3d) 3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán ' v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2-dionu (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 8 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,58 g) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,72-1,79 (2 H, multiplet);
2,50- 2,51 (2 H, multiplet);
2, 61 (2 H, triplet, J= 7,7 Hz)
3,70 (3 H, singlet);
4,70 (1 H, široký singlet);
6, 84 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7, 03 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
7, 12- 7,40 (10 H, multiplet).
Teplota tání: 178 °C až 180 °C.
Příklad 4
3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion ' (sloučenina č. 2-553) (4a) W- [(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-W- (2-fenylethyl)amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (2 g) a 2-fenylethylaminu (1,97 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný • φ
393 φφφ «φφφ φφ φφφ φφ *
Φ C · ΦΦΦΦ φφφ φφ ·· ·» roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která · napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,91 g) ve formě oranžového oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,70 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
2,57-2,90 (4 H, multiplet);
3,77 (3 H, singlet);
4,86 (1 H, singlet);
5, 82 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7, 15- 7, 45 (8 H, multiplet) Z
7, 68 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
8,04 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz);
8,26 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz) .
(4b) 3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino)methyl]fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N-(2-fenylethyl)aminu (2,70 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,52 g) a hydroboritanu sodného (1,12 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,74 g) ve formě čirého bezbarvého oleje.
<· • · > · ·· ·
··
394 «· ·· ·* « · · · · · > · · · · · • · · « « · 9 • Λ · 9 9 · ·· ·· ··
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
2,80-2, 86 (4 H, multiplet) f
3, 76 (3 H, singlet);
4, 68 (1 H, singlet);
6, 51 (1 H, dublet dubletů, J=
6, 65 (1 H, singlet);
6, 71 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz) ;
6, 80 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,05 (1 H, triplet, J= 7,6 Hz)
7,15-7,40 (7 H, multiplet).
(4c) 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino) methyl]fenylaminu (1,74 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a
3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (776 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,88 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
2.70- 3,00 (4 H, multiplet);
3,75 (3 H, singlet);
4,42 (3 H, singlet);
4,46 (1 H, singlet);
6.70- 7,35 (13 H, multiplet).
(4d) 3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino )methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,88 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 8,4 ml), čímž byla získána
395
sloučenina uvedená v titulu (1,66 g) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm: 2,60-2,85 (4 H, multiplet);
3, 70 (3 H, singlet);
4,78 (1 H, singlet);
6, 84 (2 H, dublet, J- 8,6 Hz);
7,00-7,45 (11 H, multiplet).
Teplota tání: 174 °C až 176 °C.
Příklad 5
3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-557) (5a) N— [(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N- (2-fenylpropyl)amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (2 g) a 2-fenylpropylaminu (2,27 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán . roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml),
396 kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,17 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,25-1,27 (3 H, multiplet) ;
2,66-2,79 (2 H, multiplet);
2,93-2,98 (1 H, multiplet);
3,76 (3 H, singlet);
4,78 a 4,80 (celkem 1 H, singlet každý);
6,78-6,83 (2 H, multiplet);
7,14-7,44 (8 H, multiplet);
7,61 a 7,67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,9 Hz);
8,01-8,05 (1 H, multiplet);
8,18 a 8,24 (celkem 1 H, dublet každý, J= 1,8 Hz, 1,9 Hz).
(5b) 3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino)methyl]fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N- (3-fenylpropyl)aminu (3,17 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,7 g) a hydroboritanu sodného (1,18 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,52 g) ve formě čirého fialového olej-e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,24 (3 H, dublet, J= 7,2 H
2,71- •2,74 (2 H, multiplet);
2,92- 2, 97 (1 H, multiplet);
3, 75 (3 H, singlet);
4, 62 (1 H, singlet);
6, 48- •6, 81 (5 H, multiplet);
7,00- •7,05 (1 H, multiplet);
7,15- 7,31 (7 H, multiplet).
397
(5c) 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino)methyl]fenylaminu (2,52 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (25 ml) a
3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,09 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,35 g) ve formě růžové pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,25 (3 H, dublet, J= 7,3 Hz);
2, 69-2,79 (2 H, široký);
2,94-3,02 (1 H, široký);
3,75 (3 H, singlet);
4,42 (3 H, singlet);
4,73 (1 H, široký singlet);
6,78-6,82 (2 H, multiplet);
7,00-7,34 (11 H, multiplet).
(5d) 3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino) methyl] fenylamino} -3-cyklobuten-l, 2-dionu (2,35 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 10,2 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,78 g) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,21 (3 H, dublet, J= 6,9 Hz);
2,54-2,65 (2 H, multiplet);
2,88-2,95 (1 H, multiplet);
3,686 a 3,694 (celkem 3 H, singlet každý);
4,69 a 4,70 (celkem 1 H, singlet každý);
• 9
6,82 (2 H, triplet, J= 8,5 Hz) ;
6,95-7,01 (1 H, multiplet);
7,14-7,39 (10 H, multiplet).
Teplota tání: 192 °C až 194 °C.
Příklad 6
3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3,3-difenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-564) (6a) N- [(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N- (3,3-difenylpropyl)amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (2 g) a 3,3-difenylpropylaminu (2,09 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml’). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1/03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (3,62 g) ve formě hnědého oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la) , byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,53 g) ve formě oranžového oleje.
399
9
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
2,27 (2 H, kvartet, J= 7,5 Hz);
2,45- 2, 65 (2 H, multiplet);
3, 77 (3 H, singlet);
4,06 (1 H, triplet, J= 7,5 Hz);
4,76 (1 H, singlet);
6, 82 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,10- 7, 35 (12 H, multiplet);
7,39 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);
7, 63 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
8, 00- 8, 05 (1 H, multiplet);
8,23 (1 H, triplet, J= 1,6 Hz).
(6b) 3-[(4-methoxyfenyl)-(3,3-difenylpropylamino)methyl]fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N-(3,3-difenylpropyl)aminu (3,53 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethanolu (70 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,71 g) a hydroboritanu sodného (1,18 g) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,67 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
2,25 (2 H, kvartet, J= 7,5 Hz);
2, 50- 2,60 (2 H, multiplet);
3,76 (3 H, singlet);
4,05 (1 H, triplet, J= 7,5 Hz);
4,59 (1 H, singlet);
6, 62 (1 H, triplet, J= 1,5 Hz);
6, 48- 6,51 (1 H, multiplet);
6, 68 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
6, 79 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,03 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);
7,10- 7,35 (12 H, multiplet).
• · ·
400 (6c) 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3,3-difenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-[(4-methoxyfenyl)-(3,3-difenylpropylamino)methyl]fenylaminu (1,99 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a
3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (701 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,86 g) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
2,35- 2, 45 (2 H, multiplet);
2, 60- •2, 70 (2 H, multiplet);
3,76 (3 H, singlet);
4, 02 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
4,41 (3 H, singlet);
4, 80 (1 H, singlet);
6, 82 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,00-7,40 (16 H, multiplet).
(6d) 3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3,3-difenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3,3-difenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,86 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 7 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,36 g) ve formě světle žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
2,10-2,70 (4 H, multiplet);
3,70 (3 H, singlet);
4, 09 (1 H, triplet, J= 7,6 Hz);
4,70 (1 H, široký) ;
6,70-7,50 (18 H, multiplet).
•· · ·· ··
401 • · «·· · · · · ··· «· ··· · · ·· ··
Teplota tání: 132 °C až 134 °C.
Příklad 7
3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2,2-difenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. -2-560) (7a) N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N- (2,2 —
-difenylethyl)amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (1,5 g) a 2,2-difenylethylaminu (2,29 g) v bezvodém dichlormethanu (15 ml) byl přidán triethylamin (3,22 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (0,77 ml) v bezvodém dichlormethanu (15 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (3,82 g) ve formě oranžového oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (.60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,46 g) a kyseliny octové (0,5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,54 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3, 19- 3, 24 (2 H, multiplet);
3,76 (3 H, singlet);
4,22 (1 H, triplet, J= 7,5 Hz);
4, 87 (1 H, singlet);
• · ·
402
6, 81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7, 17- •7, 30 (12 H, multiplet);
7,41 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);
7, 64 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
8,03 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);
8,22 (1 H, triplet, J= 1,9 Hz).
(7b) 3-[(4-methoxyfenyl) - (2,2-difenylethylamino)methyl]fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[ (4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N-(2,2-difenylethyl)aminu (2,54 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,76 g) a hydroboritanu sodného (878 mg) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,02 g) ve formě čirého bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3, 18 (2 H, dublet, J= 7,8 Hz) ;
3,75 (3 H, singlet);
4,21 (1 H, triplet, J= = 7,8 • Hz) ;
4, 69 (1 H, singlet);
6, 50 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz) ;
6, 58- 6,. 59 (1 H, multiplet) f
6, 67 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz) ;
6,78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,03 (1 H, triplet, J= = 7,7 Hz) ;
7,15-7,29 (12 H, multiplet).
(7c) 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2,2-difenylethylamino) methyl] fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-[(4-methoxyfenyl)-(2,2-difenylethylamino)methyl]fenylaminu (2,02 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a
403 v * * • · · · • · · ··· «· • · * · • · · • · · « · • · · · • · · · ·· ··
3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (731 mg), čímž byla
získána sloučenina uvedená v titulu (1,35 g) ve formě bílé
pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3,12- 3, 17 (1 H, multiplet);
3, 21- 3, 26 (1 H, multiplet);
3,76 (3 H, singlet);
4,19 (1 H, triplet, J= 7,5 Hz);
4,38 (3 H, singlet);
4,79 (1 H, singlet);
6, 80 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,07-7,29 (16 H, multiplet).
(7d) 3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2,2-difenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2,2-difenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,35 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 5,2 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,36 g) vé formě světle žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
3,07 (2 H, dublet, J= 6,9 Hz);
3, 69 (3 H, singlet);
4,22 (1 H, triplet, J= 6,9 Hz);
4,79 (1 H, široký singlet);
6, 82 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);
6, 98 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7, 14- 7,; 28 (14 H, multiplet);
7,36 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz).
Teplota tání: 193 °C až 194 °C.
• · »
0 0
0 0 ♦ 0
404
Příklad 8
3-amino-4-(3-{ (4-methoxyfenyl)-[2-(3-fluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-814) (8a) N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N- [2-(3-fluorfenyl)ethyl]amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (1,5 g) a 2-(3-fluorfenyl)ethylaminu (2,04 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,76 g) ve formě oranžového oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,51 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
2,78-2,88 (4 H, multiplet);
3,77 (3 H, singlet);
4,85 (1 H, singlet);
6,82-6,97 (5 H, multiplet);
7,21-7,26 (3 H, multiplet);
405
7, 43 (1 H, triplet, J= = 7,8 Hz);
7, 68 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz) ;
8,05 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
8,25-8,26 (1 H, multiplet).
(8b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[2-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N- [2-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (2,51 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,14 g) a hydroboritanu sodného (1,0 g) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1/94 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
2,79- -2,85 (4 H, multiplet);
3, 77 (3 H, singlet);
4,67 (1 H, singlet);
6, 51 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);
6, 66 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);
6, 72 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);
6, 81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 89 (2 H, dublet, J- 8,9 Hz);
6, 96 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);
7, 05 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7, 19- 7,26 (3 H, multiplet).
(8c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[2-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4-methoxyfenyl)-[2-(3-fluorfenyl )ethylamino]methyl}fenylaminu (1/94 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto -příkladu) v methanolu (40 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (824 mg), čímž » 4 • ·
406 ·· ► 9 9 · » · · · > · · ·
I · 9 0 ·*
byla získána
bílé pěnovíté
Spektrum
2,77-2,88
3,76 (3 H
4,44 (3 H
4,78 (1 H
6, 79-6, 97
7,03-7,28
(8d)
(4 H, multiplet);
(7 H, multiplet).
3-amino-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[2-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[2-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (2,07 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 9 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,73 g) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
2.76 (2 H, široký singlet);
2,77-2,80 (2 H, multiplet);
3,70 (3 H, singlet);
4.76 (1 H, široký singlet);
6,84 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);
6,96-7,03 (4 H, multiplet);
7,21-7,39 (6 H, multiplet).
Teplota tání: 139 °C až 141 °C.
• · · · • ♦ · ·
Příklad 9
3-amino-4-{3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-1625) (9a) N- [(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N- [1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]amin
Do roztoku 3-nitro-4 '-methoxybenzofenonu hydrochloridu 1-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu v bezvodém dichlormethanu (30 ml) byl přidán triethylamin (4,8 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (0,77 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl ziskán iminový derivát (3,12 g) ve formě oranžového oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,46 g) a kyseliny octové (0,5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,65 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34-1,38 (3 H, multiplet);
3,58-3,70 (1 H, multiplet);
3,76 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);
4,63 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);
6,65-7,93 (5 H, multiplet);
(1,5 g) a (2,26 g)
9
408
I 9 9 9
9· 99
7,15-7,20 (2 H, multiplet);
7,38-7,68 (2 H, multiplet);
8,08-8,28 (2 H, multiplet).
(9b) 3-( (4-methoxyfenyl) -[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku 77-[(4-methoxyf enyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N-[1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]aminu (2,65 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,16 g) a hydroboritanu sodného (1,0 g) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,24 g) ve formě světle oranžového oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,55-3,73 (1 H, multiplet);
3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
4,47 (1 H, singlet);
6,50-7,26 (11 H, multiplet).
(9c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (950 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,2 g) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32-1,37 (3 H, multiplet);
3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,44 (3 H, singlet);
409
4,55 a 4,58 (celkem 1 H, singlet každý);
6,63-7,35 (11 H, multiplet).
(9d) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (2,2 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 9,2 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,86 g) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,26-1,31 (3 H, multiplet);
3,50-3,65 (1 H, multiplet);
3,69 a 3,73 (celkem 3 H, singlet každý);
4,43 a 4,46 (celkem 1 H, singlet každý);
6,80-7,50 (11 H, multiplet).
Teplota tání: 177 °C až 181 °C.
Příklad 10
3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-1962) (10a) N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N-[1-(4-pyridyl)ethyl]amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (2 g) a 1-(4-pyridyl)ethylaminu (1,91 g) v bezvodém dichlormethanu (40 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (40 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po
410 ·· ·· » ♦ ♦ · • · ♦ · • · · · · • · · · ·· ·· dobu . 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (3,13 g) ve formě oranžového oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,41 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36-1,41 (3 H, multiplet);
3,58-3,72 (1 H, multiplet);
3,76 a 3, 81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,61 . a 4, 66 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 79-6, 92 (2 H, multiplet);
7,10-7,23 (4 H, multiplet);
7,40 a 7, 48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);
7,58 a 7, 64 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,9 Hz);
8,02-8,13 (1 H, multiplet)
8,23-8,28 (1 H, multiplet);
8,52-8,62 (2 H, multiplet).
(10b) 3-{ (4-methoxyfenyl)-[1-(4-pyridyl)ethylamino]
methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N- [1-(4-pyridyl)ethyl]aminu (2,41 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) «· v ethanolu (40 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,14 g) a hydroboritanu sodného (1,0 g) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,09 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,55-3,75 (1 H, multiplet);
3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
4,44 (1 H, singlet);
6,50-7,25 (10 H, multiplet);
8,52-8,60 (2 H, multiplet).
(10c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (511 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,21 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,25-1,40 (3 H, multiplet);
3,60-3,75 (1 H, multiplet);
3,75 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
4,50-4,60 (1 H, multiplet);
6,65-8,65 (12 H, multiplet).
(lOd) 3-amino-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,21 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku φ»
412 • Φ φφ
Φ Φ Φ 1 ♦ φ φ « φ φ φ 4 φ φ φ <
φφ φφ v ethanolu (2 Μ, β ml) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,0 g) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm: 1,20-1,35 (3 H, multiplet);
3,50-3,62 (1 H, multiplet);
3,69 a 3,73 (celkem 3 H, singlet každý);
4,41 a 4,45 (celkem 1 H, singlet každý);
7,15-7,45 (7 H, multiplet);
7,80-8,00 (3 H, multiplet);
8,48-8,52 (2 H, multiplet).
Teplota tání: 125 °C (rozkl.
Příklad 11
3-amino-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(2-thienyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č’ 2-1899) (11a) N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N-[1-(2-thienyl)ethyl]amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (1,41 g) a hydrochloridu 1-(2-thienyl)ethylaminu (1,78 g) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,6 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (0,73 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým ·« ·· ·· ·· • · ··
ř. · · • · • ·· «
• ·
413 • *· *· • · · • · · • · · • · · ·· síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,35 g) ve formě červeného oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (40 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,38 g) a kyseliny octové (0,48 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,11 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,45-1,52 (3 H, multiplet);
3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
3,87-4,01 (1 H, multiplet);
4,84 a 4,86 (celkem 1 H, singlet každý);
6,75-7,00 (4 H, multiplet);
7,15-7,30 (3 H, multiplet);
7,41 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz);'
7,65 a 7,74 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,4 Hz);
8,00-8,12 (1 H, multiplet)
8,22-8,33 (1 H, multiplet).
(11b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(2-thienyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán‘v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N-[1-(2-thienyl)ethyl]aminu (2,11 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethanolu (40 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,71 g) a hydroboritanu sodného (863 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,66 g) ve formě tmavě hnědého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,4 6 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,75 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
3,90-4,02 (1 H, multiplet);
4,68 (1 H, singlet);
6,47-7,30 (11 H, multiplet).
414
(11c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(2-thienyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(2-thienyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,66 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (30 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (767 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,97 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,45-1,51 (3 H, multiplet);
3,67 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,44 (3 H, singlet);
4,76 a 4,78 (celkem 1 H, singlet každý);
6,78-7,35 (11 H, multiplet).
(lid) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(2-thienyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(2-thienyl)ethylaminojmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,97 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (40 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 10 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,59 g) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,35-1,45 (3 H, multiplet);
3,69 a 3,73 (celkem 3 H, singlet každý);
3,75-3,90 (1 H, multiplet);
4,63 a 4,66 (celkem 1 H, singlet každý);
6,80-7,50 (11 H, multiplet).
Teplota tání: 178 °C až 180 °C.
&·· • · • · • ·
415
Příklad 12
3-amino-4-(3- {fenyl-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-1523) • ·· (12a) N- [(3-nitrofenyl)fenylmethyl]-N-[1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]amin
Do roztoku 3-nitrobenzofenonu (2,0 g) a hydrochloridu 1-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (3,41 g) v bezvodém dichlormethanu (40 ml) byl přidán triethylamin (7,3 ml). Pak byl do reakční směsi za kapkách přidán roztok v bezvodém dichlormethanu chlazení ledovou lázní pomalu po chloridu titaničitého (1,16 ml) 11 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu tíddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,21 g) a kyseliny octové (0,76 ml) a reakční směs byla čištěna tak, že byl získán izomer A (904 mg ve formě bezbarvého oleje) a izomer B (897 mg, ve formě bílé pevné látky) sloučeniny uvedené v titulu.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
416
4,73 (1 H, singlet);
6, 65-6, 80 (3 Η, multiplet); 7,20-7,35 (5 Η, multiplet);
7,50 (1 Η, triplet, J= 7,8 Hz); 7,6 6 (1 H, dublet, J- 7,4 Hz); 8,10-8,13 (1 H, multiplet); 8,26-8,28 (1 H, multiplet).
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 i Hz) ;
4, 68 (1 H, singlet);
6, 65- •6, 85 (3 H, multiplet) r
7,20- '7, 45 (5 H, multiplet) t
7,61 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz) ;
8, 04 (1 H, dublet dubletů, J= 1
8,24 (1 H, široký singlet) •
Teplota tání: 119 °C až 12 °C.
(12b) 3-{fenyl-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb.), byla provedena reakce roztoku izomeru A [(3-nitrofenyl)fenylmethyl]-[1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]aminu (900 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) vmethanolu (20 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,14 g) a hydroboritanu sodného (363 mg) , čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (739 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
417
3,70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz); 4,51 (1 H, singlet);
6,55-6,87 (6 H, multiplet); 7,07-7,40 (6 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku izomeru B [(3-nitrofenyl)fenylmethyl]-[1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]aminu (890 mg) v methanolu (20 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,14 g) a hydroboritanu sodného (363 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (791 mg) ve formě bezbarvého olej e.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,52 (1 H, singlet);
6,50-7,35 (12 H, multiplet).
(12c) 3-methoxy-4-(3-{fenyl-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-{.fenyl-[1-(3, 5-difluorfenyl) ethylamino] methyl} fenylaminu (733 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (341 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (814'mg) ve formě bílé pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,3 6 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,43 (3 H, singlet);
4, 62 (1 H, singlet);
4Ě. ··
418
6,65-6,85 (3 H, multiplet);
7,10-7,40 (9 Η, multiplet).
Teplota tání: 155 °C až 157 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{fenyl-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (785 mg) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (355 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (888 mg) ve formě bílé pěnovité látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,43 (3 H, singlet);
4, 60 (1 H, singlet);
6,65-7,40 (12 H, multiplet).
(12d) 3-amino-4-(3-{fenyl-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{fenyl-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (810 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v tetrahydrofurafiu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,6 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (733 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,50 (1 H, singlet);
4£ ··
419
6,95-7,45 (12 H, multiplet).
Teplota tání: 184 °C (rozkl.)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{fenyl-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (880 mg) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 4,0 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (708 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
1,28 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,49 (1 H, singlet);
6,80-7,45 (12 H, multiplet).
Teplota tání: 197 °C (rozkl.).
Příklad 13
3-amino-4-(3-{(3,4-dimethylfenyl)-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-533) (13a) N- [(3-nitrofenyl)-(3,4-dimethylfenyl)methyl]-N- [(S)-1-fenylethyl]amin
Do roztoku 3-nitro-3',4'-dimethylbenzofenonu (2,0 g) a (S)-1-fenylethylaminu (1,99 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní. přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která
Jř ··
420 napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,92 g) ve formě žlutého oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,21 g) · a kyseliny octové (0,76 ml) a reakční směs byla čištěna tak, že byl získán izomer A (1,10 g) ve formě bezbarvého oleje a izomer B (1,19 g) ve formě světle žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,39 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
2,20 (6 H, singlet);
3, 60 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz) ;
4, 65 (1 H, singlet);
6, 97- 7, 37 (8 H, multiplet) r
7,46 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz) ;
7, 69 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz) ;
8,08 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
8,26- 8, 28 (1 H, multiplet)
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 2,25 (3 (6 H, H, dublet, J= 6,7 singlet); Hz) ;
3, 70 (1 H, kvartet, J= 6, 7 Hz) ;
4, 63 (1 H, singlet);
7,01- 7, 02 (2 H, multiplet ) ;
7, 11 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz) ;
• ·
421 ·..··..·
7.22- 7,38 (6 H, multiplet);
7,59 (1 Η, dublet, J= 7,4 Hz);
8,01 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);
8.23- 8,24 (1 H, multiplet).
(13b) 3-{(3,4-dimethylfenyl)-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku izomeru A 77-[ (3-nitrofenyl) - (3, 4-dimethylfenyl)methyl]-N- [(S)-1-fenylethyl]aminu (1,10 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,45 g) a hydroboritanu sodného (4 69 mg) , čímž' byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (954 mg) ve formě žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,19 (6 H, singlet);
3,70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,47 (1 H, singlet);
6, 55 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);
6, 68- 6, 69 (1 H, multiplet);
6, 71 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7,03 (1 H, singlet);
7, 09 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,22-7,34 (7 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku izomeru B 77-[(3-nitrofenyl)-(3,4-dimethylfenyl) methyl]-77-[ (S)-1-fenylethyl] aminu (1/19 g) v methanolu (20 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,57 g) a hydroboritanu sodného (500 mg) , čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (849 mg) ve formě bezbarvého oleje.
· · ·· » I • ·
422
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,9 Hz);
2,23 (6 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,9 Hz);
4,47 (1 H, singlet);
6, 49 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
6, 62- 6, 63 (1 H, multiplet);
6, 66 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
7, 00- 7, 09 (4 H, multiplet);
7,24-7,35 (5 H, multiplet).
(13c) 3-methoxy-4-(3-{(3,4-dimethylfenyl)-[(Sj-1-fenylethylamino] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-{(3,4-dimethylfenyl-[(S) -1-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (950 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (15 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (430 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (97 6 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,20 (6 H, singlet);
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,42 (3 H, singlet);
4,56 (1 H, singlet);
6,98-7,04 (3 H, multiplet);
7,13-7,36 (9 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc) , byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{(3,4-dimethylfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (845 mg) v methanolu
• ·
423 (15 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (382 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (1,04 g) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,25 (6 H, singlet);
3, 68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,42 (3 H, singlet);
4,55 (1 H, singlet);
7,03- 7, 12 (5 H, multiplet)
7,20-7,35 (7 H, multiplet).
(13d) 3-amino-4-(3—{(3,4-dimethylfenyl)-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{(3,4-dimethylfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (970 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 4,4 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (604 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2, 13 (3 H, singlet);
2,14 (3 H, singlet);
3, 55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 42 (1 H, singlet);
6, 96 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
6, 99- 7, 03 (2 H, multiplet);
7, 08 (1 H, singlet);
7, 21- •7, 33 (7 H, multiplet);
424
7,41 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz).
Teplota tání: 182 °C až 158 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{(3,4-dime.thylfenyl) - [ (S) -1-fenylethylamino]methyl}fenylamino) -3-cyklobuten-1,2-dionu (1,04 g) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 4,8 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (899 mg) ye formě žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,27 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz);
2, 18 (3 H, singlet) r
2, 19 (3 H, singlet) t
3, 52 (1 H, kvartet, J= = 6,6 Hz) ;
4,39 (1 H, singlet) r
6, 90 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz) ;
7,03-7,08 (3 H, multiplet);
7,17-7,33 (7 H, multiplet);
7,41 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz).
Teplota tání: 222 °C až 225 °C.
Příklad 14
Hydrochlorid 3-amino-4-(2-chlor-5-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-478) (14a) N- [ (4-chlor-3-nitrofenyl).fenylmethyl] -N- [ (S) -1-fenylethyl]amin
Stejným způsobem, provedena reakce který byl popsán v příkladu
4-chlor-3-nitrobenzofenonu (la) , byla (2, 0 g) , ··
I I ··
425 triethylaminu (4,2 ml) a čímž. byl získán iminový (Sj-1-fenylethylaminu (1,94 ml), chloridu titaničitého (1,16 ml), derivát.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (1,91 g) a kyseliny octové (0,65 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,89 g) ve formě žlutého olej e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35-1,43 (3 H, multiplet);
3,55-3,70 (1 H, multiplet);
4,61 a 4,64 (celkem 1 H, singlet každý);
7,15-7,53 (12 H, multiplet);
7,88-7,95 (1 H, multiplet).
(14b) 2-chlor-3-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N- [(4-chlor-3-nitrofenyl)fenylmethyl]-[(S)-1-fenylethyl]aminu (2,89 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,76 g) a hydroboritanu sodného (1,2 g) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,36 g) ve. formě světle žlutého olej e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32-1,40 (3 H, multiplet);
3,60-3,72 (1 H, multiplet);
4,49 a 4,50 (celkem 1 H, singlet každý);
6,58-6,77 (2 H, multiplet);
7,08-7,40 (11 H,multiplet).
& *· ·« ** ···'· »·· · · ·· ♦ * ·* ··· «··♦ • · ·♦ ·· ··· ·· » a 9 ··· ♦···»♦· — £·υ ··· ·· ··· ·· ·· ·· (14c) 3-methoxy-4-(2-chlor-5-{fenyl-[ (S) -1-feny1ethylamino]methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 2-chlor-3-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (2,36 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,05 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,42 g) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35-1,45 (3 H, multiplet);
3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,36 a 4,39 (celkem 3 H, singlet každý);
4,60 a 4,61 (celkem 1 H, singlet každý);
7,00-7,40 (13 H, multiplet).
(14d) Hydrochlorid 3-amino-4-(2-chlor-5-{fenyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-(2-chlor-5-{fenyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (2,42 g) (připraveného postupem popsaným v kroku .(c) tohoto příkladu) v ethanolu (25 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 10,8 ml). Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a surový produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) . Do tohoto roztoku byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 5,4 ml) a vzniklá sraženina byla suspendována v diethyletheru a přefiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,32 g) ve formě světle žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,68 (3 H, dublet, J= 6,3 Hz);
4,23 a 4,40 (celkem 1 H, široký každý);
5,00 a 5,30 (celkem 1 H, široký každý);
7,15-7,80 (13 H, multiplet).
427 . ·· » ·· ·· ·· ·· · « «··· ·»»· ♦·♦ ··· · · · ♦ • · ·· ·· ··· ·· · ·*· «»· ·«·» ····· · · · ·· ·· ··
Teplota tání: 187 °C až 194 °C.
Příklad 15
3-amino-4-(4-chlor-5-{fenyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-476) (15a) N- [(2-chlor-5-nitrofenyl)fenylmethyl]-N-[(S) -1-fenylethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-chlor-5-nitrobenzofenonu (2,0 g) ,
(S) -l-fenylethylaminu (1,94 ml) , triethylaminu (4,2ml) a
chloridu titaničitého (1,0 ml) , čímž byl získán iminový
derivát.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la) , byla
provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (1,91 g) a kyseliny octové (0,65 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,58 g) ve formě oranžového oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,40-1,44 (3 H, multiplet);
3,59 a 3,75 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);
5,07 a 5,20 (celkem 1 H, singlet každý);
7,15-7,50 (11 H, multiplet);
7,90-7,95 a 8,04-8,09 (celkem 1 H, multiplet každý);
8,57 a 8,83 (celkem 1 H, dublet každý, J- 2,8 Hz).
(15b) 4-chlor-3-{fenyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(2-chlor-5-nitrofenyl)fenylmethyl]-N-[ (Sj-1-fenylethyl]aminu (2,58 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) , hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,33 g) a hydroboritanu sodného (1,06 g). Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně
428 • · · « * · ···· *·· ·· ··· ·· ·· ·· mobilní fází směsí ethylacetátu a toluenu (1 : 10, objemově), čímž byl získán izomer A (771 mg) ve formě bezbarvého oleje a izomer B (659 mg) ve formě světle žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 65- '3, 75 (1 H, multiplet) r
4,98 (1 H, singlet);
6, 53 (1 H, dublet dubletů, J= 2,8 Hz, 8,2 Hz) ;
7, 02 (1 H, dublet, J= 2,9 Hz) ;
7,06 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz) ;
7,15-7,37 (10 H, multiplet).
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
5, 13 (1 H, singlet);
6, 45 (1 H, dublet dubletů, J= 2,8
6, 82 (1 H, dublet, J= 2,8 Hz);
7,02 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);
7,20- 7, 45 (10 H, multiplet).
(15c) 3-methoxy-4-(4-chlor-5-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 2-chlor-3-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino ] methyl } fenylaminu (765 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3cyklobuten-1,2-dionu (339 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (800 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
·· » « ··
429
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,41 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4, 47 (3 H, singlet) f
5, 07 (1 H, singlet) r
7, 10- 7,40 (12 H, multiplet);
7,76 (1 H, dublet, J= 2,7 Hz).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 2-chlor-3-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl)fenylaminu (654 mg) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (290 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (246 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,41 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 69 (1 H, kvartet, J- 6,6 Hz);
4, 42 (3 H, singlet);
5, 19 (1 H, singlet);
7, 00- 7, 42 (12 H, multiplet);
7, 50 (1 H, dublet, J= 2,8 Hz).
(15d) 3-amino-4-(4-chlor-5-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru A 3-methoxy-4-(4-chlor-5-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (800 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,6 ml), čímž byl Získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (620 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
·· ·»
I ··
430
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
i, 33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 88 (1 H, singlet);
7,15-7,35 (11 H, multiplet);
7,45-7,55 (1 H, multiplet);
7,85 (1 H, dublet, J= 2,5 Hz).
Teplota tání: 177 °C až 179 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru B 3-methoxy-4-(4-chlor-5-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (246 mg) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,2 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (133 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ· ppm:
1, 29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 52 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 91 (1 H, singlet);
7,20-7,40 (11 H, multiplet); 7,48-7,55 (1 H, multiplet); 7,66 (1 H, dublet, J- 2,7 Hz).
Teplota tání: 210 °C až 212 °C.
431
Φ* * « 99 · · ·
Φ 9 *
9 9 9
9*
Příklad 16
3-amino-4-(2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-501) (16a) N-[(4-methoxy-3-nitrofenyl)-(4-fluorfenyl)methyl]-N-[(5)-1-fenylethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena (2,0 g), (4,3 ml) a reakce 4-methoxy-3-nitro-4'-fluorbenzofenonu (Sj-l-f enyl ethyl aminu (1,98 ml), triethylaminu chloridu titaničitého (1,03 ml), čímž byl· získán iminový derivát (2,96) ve formě žlutého oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byl získán izomer A (678 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B (1,31 g) ve formě bílé pevné látky sloučeniny uvedené v titulu.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,75 (3 H, multiplet);
4, 93 (1 H, singlet);
6, 85- 6, 96 (3 H, multiplet);
7, 15- 7, 37 (7 H, multiplet);
8,18 (1 H, dublet dubletů, J= 2,9 Hz, 8,
8,54 (1 H, dublet, J= 2,9 Hz).
Izomer : B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance
1,38 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,77 (3 H, multiplet);
4, 97 (1 H, singlet);
432 » 9 fc <
*9 99
Hz, 9, 3 Hz) ;
6,79 (1 H, dublet, J= 9,1 Hz);
7,00 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz);
7,17-7,35 (7 H, multiplet);
8,09 (1 H, dublet dubletů, J= 2
8,36 (1 H, dublet, J= 2,9 Hz).
.(16b) 2-methoxy-5-((4-fluorfenyl)-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru A N-[(4-methoxy-3-nitrofenyl)-(4-fluorfenyl)methyl]-N- [(Sj-1-fenylethyl]aminu (670 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (856 mg) a hydroboritanu sodného (272 mg) , čímž byl získán izomer A (584 mg) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 56 (3 H, singlet);
3, 69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,78 (1 H, singlet);
6, 58 (1 H, dublet dubletů, J= 2,9 Hz,
6, 69- 6,73 (2 H, multiplet);
6, 89 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);
7,20-7,35 (7 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru B N-[(4-methoxy-3-nitrofenyl)-(4-fluorfenyl)methyl]-,N-[ (S)-1-fenylethyl] aminu (1,4 g), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,76 g) a hydroboritanu sodného (560 mg) , čímž byl získán izomer. B (844 mg) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
• · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··
433 • ·· ·· * · • ·« • · · · • · « r·· ·· ·· «
«··
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,58 (3 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 94 (1 H, singlet);
6,49- •6, 65 (3 H, multiplet);
6, 95- 7,01 (2 H, multiplet);
7,20- 7,40 (7 H, multiplet).
(16c) 3-methoxy-4-(2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán‘v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-1(připraveného příkladu) a
-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (635 mg) postupem popsaným v kroku (b) tohoto 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (254 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (635 mg) ve formě bílé pěnovíté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 37 (3 H,
3, 60- •3, 70
3, 66 (3 H,
4, 42 (3 H,
4, 94 (1 H,
6, 83 (1 H,
6, 91 (2 H,
7, 10- 7, 45
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (840 mg) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (358 mg), čímž byl získán izomer B
434 sloučeniny uvedené v titulu (811 mg) ve formě světle žluté penovité pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 68 (3 Hz singlet);
4, 39 (3 H, singlet);
4,99 (1 H, singlet);
6,76 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 97- 7,· 40 (11 H, multiplet).
(16d) 3-amino-4-(2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-1-fenylethylamino] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru A 3-methoxy-4-(2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (630 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2,8 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (491 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,2 6 (3 H, dublet, J= 6,3 Hz);
3,42-3,52 (1 H, multiplet);
3, 59 (3 H, singlet);
4, 83 (1 H, singlet);
6/ 87 (1 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,05-7,45 (11 H, multiplet).
Teplota tání: 189 °C až 192 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru B 3-methoxy-4-(2-methoxy-5-{(4-fluor435 • · fenyl)-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (805 mg) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M,
3,4 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (700 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,29 (3 H, dublet, J= 6, 5 Hz) ;
3, 55- 3, 65 (1 H, multiplet) r
3, 58 (3 H, singlet);
4,85 (1 H, singlet);
6, 94 (1 H, dublet, J= 8, 8 Hz) ;
7, 05 (2 H, triplet, J = 8,8 Hz) ;
7,20- 7, 42 (8 H, multiplet) r
7,53 (1 H, dublet, J= 2, 6 Hz) .
Teplota tání: 196 °C až 198 °C.
Příklad 17
3-amino-4-(2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-1-fenylethylamino] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-502) (17a) N- [(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)-(4-fluorfenyl)methyl]-N-[(S)-1-fenylethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3,4-dimethoxy-5-nitro-4'-fluorbenzofenonu (2,0 g), (S)-1-fenylethylaminu (1,68 ml), triethylaminu (3,66 ml) a chloridu titaničitého (0,87 ml), čímž byl získán iminový derivát.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (1,67 g) a kyseliny octové (0,57 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,73 g) ve formě oranžového oleje.
• · Jšá
4?^ ··· ··· · · 1
J o ····· ····· ··
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35-1,40 (3 H, multiplet);
3,58-3,65 (1 H, multiplet);
3,80 a 3,88 (celkem 3 H, singlet každý);
3,91 a 3,97 (celkem 3 H, singlet každý);
4,56 (1 H, singlet);
6,93-7,40 (11 H, multiplet).
(17b) 2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(Sj -1-fenylethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (15b), byla provedena reakce N- [ (3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)-(4-fluorfenyl )methyl]-N- [(Sj-1-fenylethyl]aminu (2,73 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,19 g) a hydroboritanu sodného (1,01 g) a reakční směs byla čištěna tak, že byl získán izomer A (895 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B (319 mg) ve formě světle žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3,71 (1 H, kvartet, J= 6, 6 i Hz) ;
3, 80 (3 H, singlet) r
3, 82 (3 H, singlet) r
4, 42 (1 H, singlet) t
6,27 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz) ;
6, 34 (1 H, dublet, J= 1, 9 Hz) ;
6, 92 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz) ;
7,2 0- -7, 42 (7 H, multiplet) •
Izomer ! B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,60 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
437
3,75 (6 H, singlet) r
4,44 (1 H, singlet) r
6, 22 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz) ;
6, 28 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz) ;
7,00 (2 H, triplet, J= : 8, 7 Hz) ;
7,18-7,38 (7 H, multiplet).
(17c) 3-methoxy-4-(2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(Sj-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (890 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuťen-l,2-dionu (343 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (762 mg) ve formě bílé pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 39 (3 H, dublet, J= 6,6
3, 60- 3, 70 (1 H, multiplet)
3, 83 (3 H, singlet);
3, 90 (3 H, singlet);
4,41 (3 H, singlet);
4, 53 (1 H, singlet);
6, 63 (1 H, singlet);
6, 95 (2 H, dublet, J= 8,7
7,20-7,40 (8 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[ (S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (1,15 g) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (455 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (789 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
• ·
438
Izomer Β:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1, 38 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,78 (3 H, singlet);
3, 85 (3 H, singlet);
4,42 (3 H, singlet);
4,54 (1 H, singlet);
6, 58 (1 H, singlet);
7, 04 (2 H, triplet, J= 8,5 Hz);
7,20- 7,- 40 (8 H, multiplet).
(17d) 3-amino-4-(2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-1fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru A 3-methoxy-4-(2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (755 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,0 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (638 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,6
3, 55- 3, 65 (1 H, multiplet)
3,75 (3 H, singlet);
3,78 (3 H, singlet);
4,41 (1 H, singlet);
6, 76 (1 H, singlet);
7, 05 (2 H, triplet, J= 6,9
7,15- 7, 40 (7 H, multiplet)
7,57 (1 H, singlet).
Teplota tání: 120 °C až 122 °C.
439
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld·), byla provedena reakce izomeru B 3-methoxy-4-(2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(5)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (785 mg) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,2 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (680 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,45- •3, 55 (1 H, multiplet);
3, 70 (3 H, singlet);
3, 74 (3 H, singlet);
4,46 (1 H, singlet);
6, 72 (1 H, singlet);
7, 05- 7, 45 (9 H, multiplet);
7,54 (1 H, singlet).
Teplota tání: 132 °C až 132 °C.
Příklad 18
3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina č. 2-1359) (18a) N- [(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N- [(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3'-nitrobenzofenonu (3,0 g) , soli (R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu s kyselinou mandlovou (3,96 g), triethylaminu (9,75 ml), chloridu titaničitého (1,54 ml), kyanohydroboritanu sodného (3,26 g) a kyseliny octové (1,0 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,27 g) ve formě oranžového oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
• · « ·
440 ::: ... . <
... ·· .·· ·· ··
1,35 a 1,36 (celkem 3H, dublet každý, J= 6,4 Hz, 6,5 Hz);
3,75-3,69 (1 H, multiplet);
3, 77 a 3, 82 (celkem 3H, singlet každý);
4, 60 a 4,66 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 82 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz, 8,7 Hz) ;
6, 94- -7, 12 (5 H, multiplet);
7,40 a 7,45 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz,
8,0 Hz);
7,59 a 7, 65 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz, 7, 6 Hz) ;
8,03 a 8,10 (celkem 1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz , 8, 0 Hz
a 1,8 Hz, 8, 0 Hz) ;
8,23 (1 H, dublet, J= 8, 0 Hz) .
(18b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino ]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (1/27 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,52 g) a hydroboritanu sodného (510 mg) a reakční směs byla čištěna chromatografií na silikagelové ethylacetátu a toluenu (1:8, izomer A (235 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B (240 mg) ve formě světle žlutého oleje sloučeniny uvedené v tituiu. Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,60-3,70 (1 H, multiplet);
3,76 (3 H, singlet);
4,44 (1 H, singlet);
6,56-6,77 (3 H, multiplet);
6,79 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 94-6,97 (1 H, multiplet);
koloně mobilní fází směsí objemově), čímž byl získán
441
7,05-7,20 (5 H, multiplet).
Izomer Β:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1, 31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 60- 3, 64 (1 H, multiplet) r
3, 80 (3 H, singlet);
4,44 (1 H, singlet);
6, 49- 6, 52 (3 H, multiplet) r
6, 61 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz) ;
6, 65 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz) ;
6,86 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 92-6, 95 7,02-7,20 (1 H, multiplet); (5 H, multiplet).
(18c) 3-methoxy-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[(R) -1- (3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-díon
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc) , byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (225 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (5 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (174 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (293 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
3,76 (3 H, singlet) t
4,44 (3 H, singlet) f
4, 55 (1 H, singlet) r
6, 81 (2 H, dublet, J- 8,7 Hz);
6,92-6,95 (1 H, multiplet);
r.
• · • · ♦ · · * »
442
7,06-7,34 (8 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (230 mg) v methanolu (5 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (177 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (320 mg) ve formě žlutého oleje.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 81 (3 H, singlet);
4,44 (3 H, singlet);
4,52 (1 H, singlet);
6, 89 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 91- 6, 96 (1 H, multiplet);
7,06- 7, 24 (8 H, multiplet).
(18d) 3-amino-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (280 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2' M, 1,0 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (190 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,29 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3,56 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3, 69 (3 H, singlet) Z
443
4,42 (1 H, singlet);
6, 81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 97 (1 H, dublet, J= 4,7 Hz) ;
7,06-7, 09 (1 H, multiplet);
7,21-7, 27 (3 H, multiplet);
7,30-7, 42 (4 H, multiplet).
Teplota tání: : 171 °C až 173 °C
Optická otáčivost [oí]d: -33,8 (c= 1,0, ethanol).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld·), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(jR)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (280 mg) v ethanolu (5 ml) a' roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,0 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (180 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,26 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 52 (1 H, kvartet, J= 6, 7 Hz) ;
3, 73 (3 H, singlet) r
4,40 (1 H, singlet) r
6, 88 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 91 (1 H, dublet, J= 4,7 Hz) ;
7,06-7,07 (1 H, multiplet);
7,18-7,42 (7 H, multiplet).
Teplota tání: 191 °C až 194 °C.
Optická otáčivost [oč]dí +38,2 (c= 1,0, ethanol).
Příklad 19
444 « « w 9 9 9 9 · X · · « 9 9 9 9 9 9
9
3-amino-4- (3- { (4-methoxyf enyl) - [ (Sj -1- (3, 4-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina č. 2-1359) (19a) 27- [ (3-nitrofenyl) - (4-methoxyfenyl) methyl] -27- [ (S) -1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3'-nitrobenzofenonu (3 g) , soli (S)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu s kyselinou (5,41 g), triethylaminu (9,75 ml), chloridu (1,54 ml), kyanohydroboritanu sodného . (3,26 g) octové (1,0 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,60 g) ve formě oranžového oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 a 1,36 (celkem 3H, dublet každý, J= 6,4 Hz, 6,5 Hz);
3,57-3,69 (1 H, multiplet);
mandlovou titaničitého a kyseliny
3, 77 a 3, 82 (celkem 3H, singlet každý);
4, 60 a 4, 66 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 82 a 6, 89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz, 8,7 Hz) ;
6, 94- -7, 12 (5 H, multiplet);
7,40 a 7,45 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz,
8,0 Hz) ;
7, 59 a 7, 65 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz, 7, 6 Hz) ;
8,03 a 8,10 (celkem 1 H, dublet dubletů, J= 2, 0 Hz , 8, 0 Hz
a 1,8 Hz, 8, 0 Hz) r
8,23 (1 H, dublet, J= 8, 0 Hz) .
(19b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino.] methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku 27-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-[(S)-1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,50 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,79 g) «· ·♦ ř 9 9 · > ♦ · ♦ ·« &
• ·
445 a hydroboritanu sodného (600 mg) a reakční směs byla čištěna chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí ethylacetátu a toluenu (1 : 8, objemově), čímž byl získán izomer A (199 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B (290 mg) ve formě žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,60-3,70 (1 H, multiplet);
3,76 (3 H, singlet);
4,43 (1 H, singlet);
6,56-6,61 (2 H, multiplet);
6,67 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
6,74 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 92-6, 97 (1 H, multiplet);
7,05-7,19 (5 H, multiplet).
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,55-3,65 (1 H, multiplet);
3,80 (3 H, singlet);
4,44 (1 H, singlet);
6, 50-6,66 (3 H, multiplet);
6,86 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
6, 92-6, 95 (1 H, multiplet);
7,02-7,20 (5 H, multiplet).
(19c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(5)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-{ (4-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (180 mg) • · (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (139 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (220 mg) ve formě žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,76 (3 H, singlet);
4, 44 (3 H, singlet);
4,55 (1 H, singlet);
6, 81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 92-6, 95 (1 H, multiplet);
7,06-7,19 (6 H, multiplet);
7,28-7,34 (2 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{ (4-methoxyfenyl)-[ (Sj-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (270 mg) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,-2-dionu (208 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (160 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,81 (3 H, singlet);
4,44 (3 H, singlet);
4,52 (1 H, singlet);
6, 89 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);
6,91-6,96 (1 H, multiplet); 7,06-7,24 (8 H, multiplet).
♦ · fl· » fl • fl
447 flfl • fl
I · · » fl ·
I * · (19d) 3-amino-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (220 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,0 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (210 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ.ppm:
1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 56 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
3, 69 (3 H, singlet);
4,43 (1 H, singlet);
6, 81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 97 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
7, 07- 7, 09 (1 H, multiplet);
7,21-7,27 (3 H, multiplet);
7,31-7,43 (4 H, multiplet).
Teplota tání: 171 °C až 173 °C.
Optická otáčivost [a]D: +32,5 (c= 1,0, ethanol) .
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (150 mg) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,0 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (130 mg) ve formě žluté pevné látky.
448
Izomer Β:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,26 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,52 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);
3, 73 (3 H, singlet);
4, 40 (1 H, singlet);
6, 88 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);
6, 91 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7, 66 (1 H, multiplet);
7,18- 7,· 42 (7 H, multiplet).
Teplota tání: 195 °C až 197 °C.
Optická otáčivost [oí]d·’ -41,6 (c= 1,0, ethanol).
Příklad 20
3-amino-4-(3-((4-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylaminojmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-815) (20a) N- [(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[(S)-1- (3-fluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu provedena reakce 4-methoxy-3'-nitrobenzofenonu hydrochloridu (S) -1- (3-fluorfenyl)ethylaminu triethylaminu (6,50 ml), chloridu titaničitého kyanohydroboritanu sodného (2,15 g) a (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina (2,77 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 a 1,38 (celkem 3H, dublet každý, J= 6,5 Hz, 6,6 Hz); 3,59-3,69 (1 H, multiplet);
3,76 a 3,81 (celkem 3H, singlet každý);
4,63 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);
(la) , byla (2,0 g), (2,73 g), (1, 03 ml), kyseliny octové uvedená v titulu
• · • ♦
449
6,81 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz, 8,7 Hz);
6,91-7,03 (3 H, multiplet);
7,12 (2 H, dublet dubletů, J= 8,3 Hz, 8,5 Hz);
7,27-7,33 (1 H, multiplet);
7,37-7,50 (1 H, multiplet);
7,60 a 7,67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,9 Hz, 7,9 Hz); 8,01-8,11 (1 H, multiplet);
8,22 a 8,26 (celkem 1 H, singlet každý).
(20b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino] methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu ‘ (2,70 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (100 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,37 g) a hydroboritanu sodného (1,13 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,32) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,59-3,71 (1 H, multiplet);
3,75 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
4,47 (1 H, singlet);
6,49-6,70 (3 H, multiplet);
6,78 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz, 8,7 Hz);
6,91-7,30 (7 H, multiplet).
(20c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3-fluorfenyljethylamino]methyl}fenylaminu (2,27 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,84 g) a
450 ·· »* • φ surový produkt byl čištěn chromatografií na reversní fázi mobilní fází směsí acetonitrilu a pufrovaného roztoku kyseliny octové (voda/kyselina octová/triethylamin = 1000 : 2 : 2) v poměru 40 : 60 objemově, čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (145 mg) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (350 mg) ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,76 (3 H, singlet);
4,43 (3 H, singlet);
4,58 (1 H, singlet);
6,80 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6,93-7,04 (3 H, multiplet);
7,10-7,19 (4 H, multiplet);
7,29-7,36 (3 H, multiplet).
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,81 (3 H, singlet);
4,43 (3 H, singlet);
4,55 (1 H, singlet);
6, 88 (2 H, dublet, J- 8,5 Hz);
6, 90- 7,. 31 (10 H, multiplet).
(20d) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)
fenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{ (4-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenyl451 ·· w · w ·« · · í .
♦ ♦ ♦ · · j ;
• · · · · · *·· ·· ··· ·· (připraveného postupem v ethanolu (5 ml) a ml), čímž byl získán amino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (130 mg) popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,0 izomer A sloučeniny uvedené v titulu (110 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
3, 58 (1 H, multiplet);
3, 69 (3 H, singlet);
4,45 (1 H, dublet, J= 4,9 Hz) ;
6, 82 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 96 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
7,03-7,09 (2 H, multiplet); 7,16-7,41 (7 H, multiplet).
Teplota tání
170 °C až 172 °C.
Optická otáčivost [cdo·' +48,1 (e= 0,5, ethanol).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(Sj-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (330 mg) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (282 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm:
1,28 (3 H, dublet, J- 6, 6 Hz) ;
3,57 (1 H, kvartet, J= : 6, 8 Hz)
3,73 (3 H, singlet) /
4,42 (1 H, dublet, J= 4,7 Hz) ;
6, 88 (2 H, dublet, J= 8, 6 Hz) ;
* · • φ φ φ φ φ
452
7,32-7,37
dublet, J= 7,7
(2 H, multiplet)
(5 H, multiplet)
(1 H, multiplet)
dublet dubletů,
Teplota tání: 178 °C až 181 °C.
Optická otáčivost [oí]d: -106,8 (c= 0,5, ethanol;
Příklad 21
3-amino-4-(3-{2-thienyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-646) (21a) N- [(3-nitrofenyl)-2-thienylmethyl]-N- [(S)-Γ—fenylethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce (3-nitrofenyl)-2-thienylketonu (2,0 g) ,
(Sj -1-fenylethylaminu (1,94 ml) , triethylaminu (4,2 ml) a
chloridu titaničitého (1,0 ml) , čímž byl získán iminový
derivát.
Stejným způsobem, který byl popsán'v příkladu (la ) , byla
provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (1,91 g) a kyseliny octové (0,65 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,58 g) ve formě oranžového oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 a 1,40 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);
3, 59 a 3, 83 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);
4, 91 a 4,98 (celkem 1 H, singlet každý);
6,65-7,00 7,18-7,70 8,05-8,27 (2 H, multiplet); (8 H, multiplet); (2 H, multiplet).
φφ φ φ φ ·
453 , ·* # ·« · · • φφ φ φ · · φφφ • φ φ φ · • Φ φφ ► ♦ φ <
I φ · « (21b) 3-{[(Sj-1-fenylethylamino]-2-thienylmethyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (15b), byla provedena reakce N- [ (3-nitrofenyl)-2-thienylmethyl]-N-[(S)-1-fenylethyl]aminu (4,56 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (6,42 g) a hydroboritanu sodného (2,04 g) a reakční směs byla čištěna tak, že byl získán izomer A sloučeniny 'uvedené v titulu (936 mg) ve formě světle žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (380 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J:
3, 70 (1 H, kvartet,
4, 65 (1 H, singlet);
6, 60-6, 72 (4 H, multiplet); 6,83-6,88 (1 H, multiplet); 7,10-7,43 (7 H, multiplet).
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3.80 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4.80 (1 H, singlet);
6,54 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,2 Hz);
6, 65-6,72 (2 H, multiplet);
6,82 (1 H, dublet, J= 3,4 Hz);
6,91-6,95 (1 H, multiplet);
7,06 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,20-7,37 (6 H, multiplet).
·*
454 fefe • · · fefe fe fefe · fefe * • · (21c) 3-methoxy-4-(3-{2-thienyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[ (Sj-1-fenylethylamino]-2-thienylmethyl}fenylaminu (930 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu·) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (466 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (932 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 42 (3 H, singlet);
4,79 (1 H, singlet);
6, 67 (1 H, dublet, J= 3,3 Hz);
6, 85- 6, 90 (1 H, multiplet);
7,06-7,40 (10 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc.), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(S)-1-fenylethylamino]-2-thienylmethyl}fenylaminu (375 mg) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (185 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (471 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 81 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4,42 (3 H, singlet);
4,90 (1 H, singlet);
6, 83- 6, 87 (1 H, multiplet);
6, 95- 6, 98 (1 H, multiplet);
7,05- 7,40 (10 H, multiplet).
4$ ·«
• · • *
A A
455
AA A· r A A A » A A · (21d) 3-amino-4-(3-{2-thienyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru A 3-methoxy-4-(3-{2-thienyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (927 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 4,4 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (654 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1.29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,52-3, 62 (1 H, multiplet);
4,64 (1 H, singlet);
6,69 (1 H, dublet, J= 3,3 Hz);
6, 85-6, 90 (1 H, multiplet);
6,99 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
7,20-7,40 (8 H, multiplet);
7,51 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz).
Teplota tání: 180 °C až 182 °C.
Optická otáčivost [a]D: -31,7 (c= 1,00, ethanol).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru B 3-methoxy-4-(3-{2-thienyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (465 mg) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2,2 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (391 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1.30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,62-3,72 (1 H, multiplet);
456 • Φ ·
·· « · · • · ·· • · · i • · · · • · · · • ·» ♦ (c= 1,00, ethanolj
4,76 (1 H, singlet);
6,85-7,00 (3 Η, multiplet);
7,20-7,55 (9 Η, multiplet).
Teplota tání: 188 °C až 190 °C
Optická otáčivost [oc]D: +23,4
Příklad 22
3-amino-4-(3-{2-thienyl-[(R)-1-fenylethylamino]-methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-646)
Stejným způsobem, který byl popsán v přikladu 21 byla provedena reakce (3-nitrofenyl)-2-thienylketonu (2,0 g) a (R)-1-fenylethylaminu (1,94 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,25 g) a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (762 mg).
Izomer A:
Teplota tání: 162 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oí]dí +32,4 {c= 1,00, ethanol).
Izomer B: .
Teplota tání: 190 °C až 192 °C.
Optická otáčivost [oí]d: -18,7 (c= 1,00, ethanol).
Příklad 23
3-amino-4-(3-{2-pyridyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-691) (23a) N-[(3-nitrofenyl)-4-pyridylmethyl]-N- [(S)-1—fenylethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán ' v příkladu (la), byla provedena reakce (3-nitrofenyl)-4-pyridylketonu (2,0 g) ,
457 ·· ♦ • « · ·<, • · · • · » ·· « • · · · · i • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· »· ·· (S)-1-fenylethylaminu (2,24 ml), triethylaminu (4,89 ml) a chloridu titaničitého (1,16 ml), čímž byl získán iminový derivát.
Stejným způsobem, který byl popsán’v příkladu (la), byla provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (2,21 g) a kyseliny octové (0,76 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,09 g) ve formě světle žlutého oleje a izomeru B sloučeniny uvedené v titulu (1,02 g) ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,41 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 67 (1 H, singlet);
7, 19- 7, 37 (7 H, multiplet);
7, 42 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);
7,55 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);
8, 08 (1 H, dublet dubletů, J= 1,9
8, 19 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz) ;
8,60-8,61 (2 H, multiplet).
izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,40 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 60 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 69 (1 H, singlet);
7,19-7,38 (7 H, multiplet);
7,53 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz); 7,63 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
8,14-8,17 (1 H, multiplet);
8,20-8,21 (1 H, multiplet);
8,50-8,52 (2 H, multiplet).
458
(23b) 3-{[(Sj-1-fenylethylamino]-4-pyridylmethyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v přikladu (lb), byla provedena reakce izomeru A N-[(3-nitrofenyl)-4-pyridylmethyl]-N-[(S)-1-fenylethyl]aminu (1,09 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto přikladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,57 g) a hydroboritanu sodného (500 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (752 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
3,61 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);
4,49 (1 H, singlet);
.6, 52-6, 56 (2 H, multiplet);
6,60 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);
7,04 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,19-7,36 (7 H, multiplet);
8,53-8,54 (2 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru B N-[(3-nitrofenyl)-4-pyridylmethyl]-N- [(Sj-1-fenylethyl]aminu (1,02 g), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,47 g) a hydroboritanu sodného (470 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (694 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 72 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,47 (1 H, singlet);
6, 57- '6, 64 (3 H, multiplet) ;
7, 12 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,22-7,35 (7 H, multiplet); 8,45-8,46 (2 H, multiplet).
459 • ·
(23c) 3-methoxy-4-(3-{4-pyridyl-[(Sj-1-fenylethylamino]methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[(S)-1-fenylethylamino]-4-pyridylmethyl}fenylaminu (745 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (373 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (805 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,40 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,42 (3 H, singlet);
4, 59 (1 H, singlet);
7,03 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7, 14- 7, 37 (10 H, multiplet);
8,56- 8, 57 (2 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán‘v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(S)-1-fenylethylamino]-4-pyridylmethyl}fenylaminu (690 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (355 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (604 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 40 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 69 (1 H, kvartet, J= - 6,6 Hz) ;
4, 41 (3 H, singlet) r
4, 60 (1 H, singlet) /
7, 05 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz) ;
7,21-7,36 (10 H, multiplet);
460
8,47-8,48 (2 H, multiplet).
(23d) 3-amino-4-(3-{4-pyridyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld·), byla provedena reakce izomeru A 3-methoxy-4-(3-{4-pyridyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (800 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,8 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (625 mg) ve formě oranžové pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
3,49 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz)
4,49 (1 H, singlet) Z
6, 93 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz) ;
7,21- 7, 44 (10 H, multiplet);
8,50 (2 H, dublet, J= 5,3 Hz) .
Teplota tání: 152 °C až 154 °C.
Optická otáčivost [oí]d: +16,8 (c= 1,00, ethanol).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru B 3-methoxy-4-(3-{4-pyridyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (600 mg) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,0 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (412 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,57 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
461
4,49 (1 H, singlet);
6,99 (1 Η, dublet, J= 7,5 Hz);
7,20-7,35 (9 H, multiplet);
7.42 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);
8.43 (2 H, dublet, J= 5,7 Hz).
Teplota tání: 168 °C až 171 °C.
Optická otáčivost [a]D: +23,5 (c= 1,00, ethanol).
Příklad 24
3-amino-4-(3-{2-pyridyl-[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-691)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 23 byla provedena reakce (3-nitrofenyl)-4-pyridylketonu (2,0 g) a (R) -1-fenylethylaminu, čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu a izomer B sloučeniny uvedené v titulu..
Izomer A:
Teplota tání: 109 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oe]D: -16,1 (c= 1,0, ethanol).
Izomer B:
Teplota tání: 141 °C až 143 °C.
Optická otáčivost [oc]D: -3,87 (c= 0,1, ethanol).
462 ··»
Příklad 25
3-amino-4-(3—{ (3,4-dimethoxyfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-1397) (25a) 3-{(3,4-dimethoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino ] methyl } fenylamin
Do suspenze 3,4-dimethoxy-3'-nitrobenzofenonu (2,0 g) a hydrochloridu 1-(3, 4-difluorfenyl)ethylaminu (2,48 g) v bezvodém dichlormethanu (60 ml) byl přidán triethylamin (5,82 ml) . Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (0,92 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty, pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Filtrát byl oddělen a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem sodným. Nakonec byl roztok odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát ve formě oleje.
Do roztoku tohoto oleje v ethanolu (100 ml) byl přidán hexahydrát chloridu nikelnatého (3,31 g). Za chlazené ledovou lázní byl do reakční směsi v několika částech přidán tetrahydroboritan sodný (1,11 g) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Pak byla do reakční směsi přidána voda a ethylacetát a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Filtrát byl oddělen1 a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem sodným. Nakonec byl roztok odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (5 : 1, objemově), čímž byla
463
získána sloučenina uvedená v titulu (1,45 g) ve formě žlutého olej e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,317 a 1, 325 ( celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz,
6,6 Hz) ;
3,59-3,69 (1 H, multiplet);
3.81, 3,83, 3,85 a 3,88 (celkem 6 H, singlet každý);
4,42 a 4,44 (celkem 1 H, singlet každý);
6,50-7,17 (10 H, multiplet).
(25b) 3-methoxyfenyl-4-(3—{(3,4-dimethoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(3,4-dimethoxyfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (357 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (450 mg) ve formě hnědé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,33-1,37 (3 H, multiplet);
3,63-3,66 (1 H, multiplet);
3.82, 3,83, 3,85 a 3,89 (celkem 6 H, singlet každý);
4,45 (3 H, singlet);
4,50 a 4,55 (celkem 1 H, singlet každý);
6,75-7,34 (10 H, multiplet).
(25c) 3-amino-4-(3-{(3,4-dimethoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxyfenyl-4-(3-{(3,4-dimethoxyfenyl )-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (450 mg) (připraveného postupem popsaným
464 v kroku (b) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 Μ, 1 ml) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (298 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,27-1,30 (3 H, multiplet);
3,50-3,60 (1 H, multiplet);
3,68, 3,70, 3,72 a 3,73 (celkem 6 H, singlet každý);
4,38 a 4,45 (celkem 1 H, singlet každý);
.6,82-7,01 (4 H, multiplet);
7,07-7,10 (1 H, multiplet);
7,18-7,43 (5 H, multiplet).
Teplota tání: 134 °C až 136 °C.
(25d) Hydrochlorid 3-amino-4-(3-{(3,4-dimethoxyfenyl)-[1- (3,4-dif luorf enyl) ethylamino] methyl} fenylamino) -3-cyklo'buten-1,2-dionu
Do roztoku 3-amino-4-(3-{(3,4-dimethoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2— dionu (145 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethylacetátu (5 ml) byl přidán chlorovodík v ethylacetátu (4 Μ, 1 ml) . Vzniklá směs byla míchána po dobu 15 minut. Po této době byla sraženina odfiltrována a promyta diethyletherem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (155 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,65-1,66 (3 H, multiplet);
3, 73, 3, 76, 3, 80 a 3,81 (celkem 6 H, singlet každý);
4,21-4,30 (1 H, multiplet);
5,06-5,21 (1 H, multiplet);
6,95-7,00 (celkem 1 H, dublet, J = 6,95 Hz, 7,00 Hz);
7,07-7,12 (1 H, multiplet);
7,23-7,58 (8 H, multiplet).
465
Teplota tání: 134 °C až 136 °C.
Příklad 26
3-amino-4-(3—{(4-fluorfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-1299) (26a) N- [ (3-nitrofenyl) - (4-fluorfenyl)methyl] -N- [-1- (3, 4-difluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3'-nitrobenzofenonu hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu triethylaminu (6,82 ml), chloridu titaničitého kyanohydroboritanu sodného (2,28 g) a (0,7 ml), čímž byla získána sloučenina (3,03 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz, 6,6 Hz);
3,59 a 3,63 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz, (2,0 g) , (3,16 g), (1, 08 ml), kyseliny octové uvedená v titulu
6,8 Hz) ;
4,65 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);
6,87-7,00 (2 H, multiplet);
7,03-7,16 (3 H, multiplet);
7.19- 7,26 (2 H, multiplet);
7,41 a 7,51 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz, 8,0 Hz); 7,57 a 7,63 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,9 Hz, 7,9 Hz); 8,04-8,14 (1 H, multiplet);
8.20- 8,23 (1 H, multiplet).
(26b) 3-{(4-fluorfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (15b), byla provedena reakce roztoku N-[ (3-nitrofenyl)-(4-fluorfenyl)methyl]-N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (3,0 g)
466
• ·· Js*
• 99 99
• 9 · ♦ · 9 9 • 9 9
• 99 • 9 9 • • •
• · · • 9 9 • 9 9
• 9 99 999 99 9 9
(připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,0 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,24 g) a reakční směs byla čištěna tak, že byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (630 mg) ve formě světle žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (580 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,45 (1 H, singlet);
6, 56- 6, 59 (2 H, multiplet);
6, 64 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);
6,90-6, 97 (3 H, multiplet);
7,06-7,14 (3 H, multiplet);
7,23 (2 H, dublet dubletů, J= 3,0 Hz, 5,5 Hz).
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 47 (1 H, singlet);
6/ 52 (1 H, dublet, J= 10,0 Hz);
.6, 58 (1 H, singlet);
6, 63 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);
6,89-6,93 (1 H, multiplet);
6,98-7,13 (5 H, multiplet);
7,22-7,28 (2 H, multiplet).
(26c) 3-methoxy-4-(3—{(4-fluorfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-{ (4-fluorfenyl)-[1-(3,4»♦ ·♦ ·· » « · · · · » · · · · « » · · · · · · » · · · · · «· ·· ··
467 (520 mg) tohoto oříkladu) fl *>· • fl · fl • ♦ · • · flfl • flfl ··· flfl
-difluorfenyl)ethylamino]methyl]fenylaminu (připraveného postupem popsaným v kroku (b) v methanolu (20 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l/2-dionu (174 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (650 mg) ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,44 (3 H, singlet);
4,57 (1 H, singlet);
6,92-6,98 (3 H, multiplet);
7,06-7, 15 (3 H, multiplet);
7,18-7,35 (5 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (1c), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{(4-fluorfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (550 mg) v methanolu (20 ml) a 3, 4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (439 mg) , čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (670 mg) ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,45 (3 H, singlet);
4,56 (1 H, singlet);
6, 91- 6, 95 (1 H, multiplet);
7, 02- 7, 14 (6 H, multiplet);
7,24- 7,27 (4 H, multiplet).
468
(26d) 3-amino-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl) -[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (630 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (20 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 5 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (366 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
i, 29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 58 (1 H, kvartet, J= = 6,5 Hz) ;
4, 49 (1 H, singlet) r
6, 99 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz) ;
7,05-7,10 (3 H, multiplet);
7.27 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 7,9 Hz);
7,30-7,42 (6 H, multiplet).
Teplota tání: 204 °C až 206 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán.v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl) -[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (630 mg) v ethanolu (20 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 5 ml) , čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (362 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1.27 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,48-3,52 (1 H, multiplet);
4,48 (1 H, singlet);
469
6,93 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7,05-7,08 (1 H, multiplet);
7,14 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz)
7,21 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 7,9 Hz); 7,30 (1 H, singlet);
7,33-7,41 (5 H, multiplet).
Teplota tání: 210 °C až 212 °C.
Příklad 27
3-amino-4-(3—{(3-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-802) (27a) N- [(3-nitrofenyl)-(3-methoxyfenyl)methyl]-N- [(S)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-methoxy-3'-nitrobenzofenonu (2,0 g) , hydrochloridu (S)-1-(3-fluorfenyl)ethylaminu (2,73 g), triethylaminu (6,50 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,15 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,93 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 a 1,39 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz, 6,7 Hz);
3,62 a 3,71 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz, 6,6 Hz) ;
3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
4,64 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 75-6, 86 (3 H, multiplet);
6,91-7,04 (3 H, multiplet);
7,20-7,33 (2 H, multiplet);
7,39 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz,
7,9 Hz) ;
470 ♦ · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ··
7,61 a 7,68 (celkem 1 H, triplet každý, J- 7,9 Hz,
8,1 Hz);
8,02-8,12 (1 H, multiplet);
8,23 a 8,26 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,8 Hz a
1,9 Hz) .
(27b) 3-{(3-methoxyfenyl)-[(5)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino ]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl] -N- [ (S)-1- (3-fluorfenyl) ethyl] aminu (-2,79 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,49 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,17 g) a reakční směs byla čištěna kolonovou chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází gradientem směsi toluenu a ethylacetátu (8 : 1, objemově až 5 : 1, objemově) a chromatografií na reverzní fázi koloně mobilní fází směsí acetonitrilu a roztoku kyseliny octové (voda/kyselina octová/triethylamin = 1000 : 2 : 2) (35 : 65, objemově), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (700 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (220 mg) ve formě žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
na Lobarově pufrovaného
1, 34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 71 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 75 (3 H, singlet);
4,49 (1 H, singlet);
6, 57 (1 H, dublet dubletů, J= 1
6, 64 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);
69-6,73 (2 H, multiplet);
85-6,95 (3 H, multiplet);
00-7,04 (2 H, multiplet);
471
7,06-7,18 (2 H, multiplet); 7,24-7,30 (1 Η, multiplet).
Izomer Β:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 68 (1 H, kvartet, J= 6,7 ' Hz) ;
3, 79 (3 H, singlet);
4,48 (1 H, singlet);
6, 51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,2 Hz, 7,8 Hz) ;
6, 62 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz) ;
6, 67 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
6, 78 (1 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,0 Hz) ;
6, 88- '7, 05 (6 H, multiplet) t
7,21- '7,: 30 (2 H, multiplet)
(27c) 3-methoxy-4-(3—{(3-methoxyfenyl)-[(Sj-1-(3-fluorfenyljethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-{(3-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (640 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (519 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (800 mg) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 75 (3 H, singlet);
4,43 (3 H, singlet);
4, 60 (1 H, singlet);
6,73-6,76 (1 H, multiplet); 6,84-6,86 (2 H, multiplet);
472
6,92-7,01 (3 H, multiplet); 7,11-7,33 (6 Η, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{(3-methoxyfenyl)-[(Sj-1- (3-fluorfenyl) ethylamino ] methyl} fenylaminu (-210 mg) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (170 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (267 mg) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 80 (3 H, singlet);
4, 44 (3 H, singlet);
4,56 (1 H, singlet);
6, 80- 7, 10 (8 H, multiplet);
7,22- 7, 31 (4 H, multiplet).
(27d) 3-amino-4-(3-{(3-methoxyfenyl
fenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{(3-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (200 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 Μ, 1 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (147 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J:
3, 59 (1 H, kvartet,
3,70 (3 H, singlet);
4,48 (1 H, singlet);
.6,73-6,75 (1 H, multiplet);
6,87-7,43 (11 H, multiplet).
Teplota tání: 155 °C až 156 °C.
Optická otáčivost [a]D: +13,2 (c= 0,5, ethanol).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3—{(3-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (200 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 Μ, 1 ml) , čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (158 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm:
1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,56 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
3, 73 (3 H, singlet);
4,44 (1 H, singlet);
6,78-6,80 (1 H, multiplet);
6,87-7,43 (11 H, multiplet).
Teplota tání: 171 °C až 173 °C.
Optická otáčivost [a]D: -60,3 (c= 0,5, ethanol).
Příklad 28
2-[3,4-dioxo(2—{3—(3-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-1-cyklobutenylamino]ethansulfonová kyselina (sloučenina č. 2-2918)
474
Roztok izomeru A 3-methoxy-4-(3-{ (3-methoxyfenyl)-'[ (S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2— dionu (200 mg) (připraveného postupem popsaným v příkladu 27 (c)), 2-aminoethansulfonové kyseliny (109 mg) a triethylaminu (0,12 ml) ve směsi ethanolu (5 ml) a vody (2 ml) byl míchán za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny.Reakční směs pak byla zředěna ethylacetátem a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl promyt diethyletherem a vysušen, čímž byla získána sodná sůl (výtěžek 40 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (130 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
2,72 (2 H, triplet, J= 6,0 Hz) ;
3, 59 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz) ;
3, 70 (3 H, singlet);
3, 89 (2 H, široký) ;
4,46 (1 H, singlet);
6, 73 (1 Hz dublet dubletů, J= 2,1
6,86-7,42 (11 H, multiplet).
Teplota tání: 240 °C až 244 °C.
Příklad 29
3-amino-4-{3—{(2-methoxyfenyl)-[(Sj -1-(3-fluorfenyl)ethylamino] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina
č. 2-797) (29a) N- [(3-nitrofenyl)-(2-methoxyfenyl)methyl]-N- [(S)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-methoxy-3'-nitrobenzofenonu (2,0 g) , hydrochloridu (S)-1-(3-fluorfenyl)ethylaminu (2,73 g),
475
··· · · · ···· ·♦· ·· ··· ♦· ·· ·· triethylaminu (6,50 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,15 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,10 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 a 1, 37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6, 6 Hz, 6, 6 Hz) ;
3,53 a 3,70 (1 H, multiplet);
3,70 a 3, 72 (celkem 3 H, singlet každý) t
4, 87 a 5, 12 (celkem 1 H, singlet každý) f
6,81-7, 08 (5 H, multiplet);
7,20-7, 47 (4 H, multiplet .) ;
7, 60 a 7,70 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz, 7, 4 Hz) ;
8,00 a 8, 07 (celkem 1 H, dublet dubletů každý , J= : 1 ,9 Hz,
8,2 Hz a 1,8 Hz, 7,8 Hz) ;
8,26 a 8,28 (celkem 1 H, dublet každý, J= 2,1 Hz, i, 9 Hz) .
(29b) 3-{(2-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino·] methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku W-[(3-nitrofenyl)-(2-methoxyfenyl)methyl]-N-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (2,96 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,70 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,24 g) a reakční směs byla čištěna kolonovou chromatografií na HPLC na reversní fázi mobilní fází směsí acetonitrilu a pufrovaného roztoku kyseliny octové (voda/kyselina octová/triethylamin = 1000 : 2 : 2) (40 : 60, objemově), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (540 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (800 mg) ve formě žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
476
3,67 (3 H, singlet);
4,85 (1 H, singlet);
6, 48-6, 50 (1 H, multiplet);
6, 68-6, 70 (2 H, multiplet);
6,85-7,06 (6 H, multiplet);
7,16-7,35 (3 H, multiplet).
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,71-3,76 (1 H, multiplet);
3,73 (3 H, singlet);
4,95 (1 H, singlet);
6,55-6,58 (1 H, multiplet);
6,73-7,28 (11 H, multiplet).
(29c) 3-methoxy-4-(3-{(2-methoxyfenyl)-[(Sj-1-(3-fluorfenyl )ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-{(2-methoxyfenyl)-[(S)-l- (3-f'luorfenyl) ethylamino]methyl}fenylaminu (400 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (324 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (470 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,6
3, 68 (3 H, singlet);
4, 42 (3 H, singlet);
4,85 (1 H, singlet);
6, 89- 7, 12 (7 H, multiplet)
7,18-7,31 (5 H, multiplet).
477 φ·« · ·· » · * · · · • ·· · · · *··· ·· · · ·· · ♦ · · · · • · · ··· ···· ··· ·· ··· ·· ·· 9·
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{(2-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (730 mg) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (592 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (850 mg) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 69 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3, 72 (3 H, singlet) r
4,40 (3 H, singlet) t
5, 05 (1 H, singlet) f
6, 82 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
6,86-7,04 (4 H, multiplet);
7,15-7,32 (7 H, multiplet).
(29d) 3-amino-4-(3-{(2-methoxyfenyl)-[(Sj-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{(2-methoxyfenyl) -[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (390 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (10 mi) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2 ml) , čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (323 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 27 (3 H, dublet, J= 6, 5 Hz);
3, 53 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz) ;
3, 62 (3 H, singlet) r
4, 86 (1 H, singlet) r
6, 87 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
478
6,94-7,25 (8 H, multiplet);
7,31-7,37 (1 Η, multiplet);
7,46 (1 Η, dublet, J= 7,9 Hz);
7,55 (1 H, dublet, J= 7,2 Hz).
Teplota tání: 187 °C až 189 °C
Optická otáčivost [a]D: -13,2 (c= 0,5, ethanol).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3—{(2-methoxyfenyl)-[(S)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (235 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,28 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,58-3,62 (1 H, multiplet);
3,67 (3 H, singlet);
4,90 (1 H, singlet);
6, 88-6, 95 (3 H, multiplet);
7,04 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,15-7,36 (5 H, multiplet);
7,40-7,45 (2 H, multiplet).
Teplota tání: 190 °C až 193 °C.
Optická otáčivost [α]ϋί +69,7 (c= 0,5, ethanol).
479
Příklad 30
3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-cyklohexylaminoethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-436) (30a) N- [(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[(R)-1-cyklohexylethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3'-nitrobenzofenonu (2,0 g) , hydrochloridu (R)-1-cyklohexylethylaminu (2,36 ml), triethylaminu (4,33 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,15 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,68 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
0,97-1,82 (14 H, multiplet);
2.30- 2,42 (1 H, multiplet);
3,77 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);
5,00 a 5,02 (celkem 1 H, singlet každý);
6,83-6,87 (2 H, multiplet);
7,26-7,29 (2 H, multiplet);
7,41-7,46 (1 H, multiplet);
7,76 (1 H, dublet dubletů, J= 8,0 Hz, 8,2 Hz);
8,05 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);
8.30- 8,34 (1 H, multiplet).
(30b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-cyklohexylethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N- [(R)-1-cyklohexyl)ethyl]aminu (2,60 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto 'příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,35 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,12 g) , čímž byla získána ·
» fl • Φ
480 sloučenina uvedená v titulu (1,83 g) ve formě bezbarvého olej e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
0,95-1,74 (14 H, multiplet);
2,34-2,44 (1 H, multiplet);
3,76 a 3,77 (celkem 3 H, singlet každý);
4,82 (1 H, singlet);
6, 50-6, 53 (1 H, multiplet);
6,73 (1 H, singlet);
6,76-6, 84 (3 H, multiplet);
7,03-7,09 (1 H, multiplet);
7,29-7,31 (2 H, multiplet).
(30c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-cyklohexylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-l—cyklohexylethylamino]methyl}fenylaminu (1, 65 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,39 g) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,77 g) ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
0,96-1,36 (9 H, multiplet);
1,64-1,75 (5 H, multiplet);
2,38 (1 H, kvartet, J= 5,9 Hz);
3,77 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);
4,46 (3 H, singlet);
4,91 (1 H, singlet);
6,82-6,86 (2 H, multiplet);
7,11-7,33 (6 H, multiplet).
481 • Φ I « φφ
ΦΦΦ ΦΦ
ΦΦ Φ 9 9 Φ
Φ Φ Φ · (3 Od) 3-amino-4-(3-{ (4-methoxyfenyl)-[(R)-1-cyklohexylethylamino ] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-cyklohexylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (20 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (412 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
0,94-1,37 (9 H, multiplet);
1,60-1,77 (5 H, multiplet);
2,24-2,25 (1 H, multiplet);
3,71 (3 H, singlet);
4,87 (1 H, singlet);
6,85 (2 H, dublet, J= 7,5 Hz);
7,02-7,39 (6 H, multiplet).
Teplota tání: 194 °C až 196 °C.
Optická otáčivost [α]οί -49,5 (c= 0,5, ethanol).
Příklad 31
3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)- [ (5)-1-cyklohexylaminoethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina č. 2-436) (31a) N-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[(S)-1-cyklohexylethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu provedena reakce 4-methoxy-3'-nitrobenzofenonu hydrochloridu (S)-1-cyklohexylethylaminu triethylaminu (4,33 ml), chloridu titaničitého la) , byla (2,0 g) , (2,44 g), 1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,15 g) kyseliny octové
482
9 ·· «· <· · 9 »· 99 9 • 9«
«9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 •
• · · 9 9· • 9 9 9
• 99 99 99« «9 • 9 99
(0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená (2,73 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ 0,97-1,82 (14 H, multiplet);
2.30- 2,42 (1 H, multiplet);
3,77 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);
5,00 a 5,02 (celkem 1 H, singlet každý);
6,82-6,87 (2 H, multiplet);
7,27-7,29 (2 H, multiplet);
7,41-7,46 (1 H, multiplet);
7,76 (1 H, dublet dubletů, J= 7,9 Hz, 8,2 Hz); 8,03-8,06 (1 H, multiplet);
8.30- 8,34 (1 H, multiplet).
v titulu ppm:
(31b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-1-cyklohexylethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl] -N- [ (Sj-1-cyklohexyl) ethyl] aminu -(2,63 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,39 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,14 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,42 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
0,93-1,38 (9 H, multiplet);
1,64-1,74 (5 H, multiplet);
2,34-2,45 (1 H, multiplet);
3,76 a 3,77 (celkem 3 H, singlet každý);
4,82 (1 H, singlet);
6,50-6,53 (1 H, multiplet);
6,73 (1 H, singlet);
6,76-6,83 (3 H, multiplet);
7,04-7,10 (1 H, multiplet);
7,30 (2 H, dublet dubletů, J= 1,3 Hz, 8,6 Hz).
>· ··
483 (31c) 3-methoxy-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[(S)-1-cyklohexylethylamino ] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-1-cyklohexylethylamino]methyl}fenylaminu (1/35 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,13 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,01 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
0,96-1,36 (9 H, multiplet);
1,64-1,75 (5 H, multiplet);
2,38 (1 H, kvartet, J= 5,6 Hz);
3,77 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);
4,46 (3 H, singlet);
4,91 (1 H, singlet);
6,82-6,86 (2 H, multiplet);
7,18-7,33 (6 H, multiplet).
(31d) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(Sj-1-cyklohexylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-t(S)-1-cyklohexylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (960 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (20 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (780 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
0,89-1,37 (9 H, multiplet);
1,60-1,77 (5 H, multiplet);
2,22-2,29 (1 H, multiplet);
3,70 (3 H, singlet); 4,87 (1 H, singlet);
&· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·
484 • ·
6,85 (2 H, dublet, J= 8,2 Hz); 7,01-7,39 (6 H, multiplet).
Teplota tání: 191 °C až 193 °C.
Optická otáčivost [a]D: +58,9 (c= 0,55, ethanol).
Příklad 32
3-amino-4-(3-{cyklohexyl-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-1252) (32a) 3-{cyklohexyl-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (25a) , byla provedena reakce cyklohexyl-3-nitrofenylketonu (3,0 g) , hydrochloridu 1-(3, 4-difluorfenyl)ethylaminu (4,98 g) , triethylaminu (10,8 ml), chloridu titaničitého (1,70 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (6,11 g) a kyanohydroboritanu sodného (2,05 g) , čímž byla získána sloučenina uvedená v.titulu (1,59 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
.,69 (12 H, multiplet);
.,76 (1 H, multiplet);
(1 H, dublet, J= 12,7 Hz);
(1 H, dublet, J= 7,4 Hz);
H, kvartet, J= 6,4 Hz);
(1 H, dublet, J= 1,9 Hz);
(2 H, dublet dubletů, J= 2,5 Hz, 7,3 Hz);
0, 81-1, 69
1, 72-1, 76
2, 03 (1 H,
3, 31 (1 H,
3, 56 (1 H,
6, 49 (1 H,
6, 55 (2 H,
6, 90-6, 93
6, 97-7, 12
485
(32b) 3~methoxy-4-(3—{(cyklohexyl-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{cyklohexyl-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) -v methanolu (50 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (413 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (650 mg) ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
0, 80- •i, 65 (12 H, multiplet);
1,75- •i, 78 (1 H, multiplet);
1,95 (1 H, dublet, J= 6,5 Hz);
3,43 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
3, 54 (1 H, kvartet, J= 6,4 Hz);
4,46 (3 H, singlet);
6, 87- 7, 14 (6 H, multiplet);
7,23- 7, 26 (1 H, multiplet).
(32c) 3-amino-4-(3-{cyklohexyl-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] methyl } fenylamino) -3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-(3-{(cyklohexyl-[1-(3,4-difluorfenyl)-ethylamino]methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (300 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (230 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
0,76-1,58 (12 H, multiplet);
1, 70 (1 H, dublet, J= 12,4 Hz) ;
2, 02 (1 H, dublet, J= 11,6 Hz) ;
3, 37 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz) ;
3, 52 (1 H, kvartet, J= -- 6,4 Hz) ;
486
6,86 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz); 7,05-7,08 (1 H, multiplet); 7,19-7,37 (5 H, multiplet).
Teplota tání: 202 °C až 205 °C.
Příklad 33
3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-hydroxyfenyl)ethylamino ] methyl } fenylamino) -3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-1816) (33a) N- [(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[1—
-(acetoxyfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu provedena reakce 4-methoxy-3'-nitrobenzofenonu hydrochloridu 4-(1-aminoethyl)fenylacetátu triethylaminu (1,63 ml), chloridu titaničitého kyanohydroboritanu sodného (543 mg) a kyseliny octové (0,17 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (215 mg) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
(la) , byla (500 mg), (1,0 g), (0,26 ml) ,
1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz, 6,6 Hz) ;
2,30 a 2,32 (celkem 3 H, singlet každý) f
3, 60- -3, 72 (1 H, multiplet);
3, 76 a 3, 81 (celkem 3 H, singlet každý) /
4, 64 a 4, 69 (celkem 1 H, singlet každý) f
6, 81 a 6, 89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz, 8,7 Hz) ;
7,04 a 7, 07 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz, 8,6 Hz) ;
7, 14- •7, 27 (4 H, multiplet);
7, 38 a 7,47 ' (celkem 2 H, triplet každý, J= 8,0 Hz,
Z ) r 7,57 a 7, 66 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7, 6 Hz, 7,9 Hz) ;
8,01-8,10 (1 H, multiplet); 8,23-8,27 (1 H, multiplet).
9
99 · • · · · · • · · · ··· ·· · · · • · • · · · • 9 · · • · · · · · • 9 9 9 9
99 • ·
487 ··· ·· ··· ·· »· ·· (33b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-acetoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Do roztoku N'-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)-methyl]-77[ 1-(4-acetoxyfenyl)ethyl]aminu (200 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) byl přidán chlorid cínatý (451 mg). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po této době byl k reakční směsi přidán ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Filtrát byl rozdělen a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem hořečnatým. Získaný roztok byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (170 mg) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,30 (3 H, singlet);
3,53-3,73 (1 H, multiplet);
3,75 a 3,79 (celkem 3 H, singlet každý);
4,47 a 4,49 (celkem 1 H, singlet každý);
6,48-6,87 (6 H, multiplet);
7,01-7,28 (6 H, multiplet).
(33c) 3-methoxy-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-acetoxyfenyl)ethylamino]methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc) , byla provedena reakce roztoku 3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-acetoxyfenyl)ethylamino]methyl]fenylaminu (160 mg) v methanolu (5 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (116 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (172 mg) ve formě žlutého olej e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz, 6,7 Hz);
488
2,31 (3 H, singlet);
3,65-3,70 (1 Η, multiplet);
3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,419 a 4,422 (celkem 3 H, singlet každý);
4,58 a 4,59 (celkem 1 H, singlet každý);
6,80 a 6,88 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,5 Hz, 8,7 Hz); 7,00-7,33 (10 H, multiplet).
(33d) 3-amino-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Směs roztoku 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-acetoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (160 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2 ml) , byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl promyt směsí diethyletheru a ethylacetátu a odfiltrován, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (115 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
1,23-1,26 (3 H, multiplet);
3,36-3,45 (1 H, multiplet);
3.69 a 3,73 (celkem 3 H, singlet každý);
4,40 a 4,44 (celkem 1 H, singlet každý);
6.70 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);
6,80-7,45 (10 H, multiplet).
Teplota tání: 127 °C až 129 °C.
Příklad 34
3-amino-4- (3—{ (4-methoxyfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl) ethoxy]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-1379)
489
(34a) [(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl][1-(3,4difluorfenyl)ethyl]ether
Do roztoku směsi 1-(3,4-difluorfenyl)ethanolu (920 mg) a 4-methoxy-3'-nitrodífenylmethanolu (151 mg) v bezvodém benzenu (50 ml) bylo přidáno methyltrioxorhenium (VII) (29 mg) . Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 dnů a pak zahřívána k varu po dobu 4 hodin. Po této době bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází gradientem směsí cyklohexanu a ethylacetátu 10 : 1 až 8:1 objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (160 mg) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,45 a 1,48 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz, 6,5 Hz);
3,77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);
4,40 (1 H, kvartet, J= 6,5 H);
5,18 a 5,33 (celkem 1 H, singlet každý);
6,83 a 6,92 (celkem 2 H, dublet každý, J=8,7 Hz, 8,7 Hz);
6, 98-7,01 (1 H, multiplet);
7,09-7,22 (4 H, multiplet);
7, 41-7,68 (2 H, multiplet);
8,06-8,22 (2 H, multiplet).
(34b) 3-{ (4-methoxyfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethoxy]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku [(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl][1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]etheru (150 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (179 mg) a tetrahydroboritanu sodného (60 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (125 mg) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,42 a 1,43 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,4 Hz, 6,5 Hz);
·«« · · · ♦ · · ·· * • ·· ··· · « « <
490 • · ♦ · · · · · • · · · ♦ Α· · ·
3.76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,36-4,46 (1 H, multiplet);
5,08 a 5,09 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 52-6, 73 (3 H, multiplet);
6,80 a 6,88 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,5 Hz, 8,7 Hz); 6,99-7,23 (6 H, multiplet).
(34c) 3-methoxy-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethoxy]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethoxy]methyl}fenylaminu (115 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (88,5 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (135 mg) ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,44 a 1,46 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz, 6,5 Hz);
3.77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);
4,38-4,42 (1 H, multiplet);
4,436 a 4,441 (celkem 3 H, singlet každý);
5,13 a 5,21 (celkem 1 H, singlet každý);
6,82 a 6,91 (celkem 2 H, dublet každý, J=8,7 Hz, 8,7 Hz);
6,98-7,38 (9 H, multiplet).
(34d) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethoxy]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethoxy]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (130 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 Μ, 1 ml) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (104 mg) ve formě žluté pevné látky.
· ► · • ·
491
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-čL) δ ppm:
1,37 a 1, 41 (celkem 3 H, dublet každý, J:
3,70 a 3, 74 (celkem 3 H, singlet každý);
4,42 a 4, 51 (1 H, multiplet);
5,21 a 5, 22 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 83- 6, 99 (3 H, multiplet);
7, 17- •7, 46 (8 H, multiplet).
Teplota tání: 170 °C až 172 °C.
Příklad 35
3-methoxy-4- (3-{ (4-methoxyfenyl) - [1-.(3, 4-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-1359) (35a) N-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu v bezvodém dichlormethanu (120 ml) byl přidán triethylamin (17,3 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (3,0 ml) v bezvodém dichlormethanu (30 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (10,7 g) ve formě tmavě hnědého oleje.
(6,40 g) a (8,71 g)
492
Do roztoku tohoto oleje v methanolu (80 ml) byl přidán kyanohydroboritan sodný (6,28 g) a kyselina octová (2,1 ml). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a pak byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl neutralizován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahován ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem -sodným. Výsledný roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (8 : 1, objemově), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (7,17 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 35 a 1,36 (3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz) ;
3, 54- -3, 82 (1 H, multiplet);
3,77 a 3, 82 (celkem 3 H, singlet každý) r
4, 60 a 4, 66 (celkem 1 H, singlet každý) t
6, 82 a 6, 90 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);
6,80-7,17 (3 H, multiplet);
7,15 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,40 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz);
7,59 a 7,65 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz);
8,02 a 8,10 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,9 Hz,
8,0 Hz) ;
8,22 a 8,24 (celkem 1 H, dublet každý, J= 1,9 Hz).
(35b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (15b), byla provedena reakce roztoku N-[ (3-nitrofenyl)-(4-(methoxyfenyl)methyl]-N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (6,84 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (140 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého • # ♦ fl » fl
493 (8,26 g) a hydroboritanu sodného (2,60 g) a následným čištěním byl získán méně polární izomer A (2,35 g) ve formě žlutého oleje a polárnější izomer B (3,16 g) ve formě žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6, ( 5 Hz) ;
3,76 (3 H, singlet) f
4,44 (1 H, singlet) r
6, 58 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
6, 61 (1 H, singlet) r
6, 67 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
6, 79 (2 H, dublet, J= 8, 6 Hz) ;
'6,79- 7,: 21 (4 H, multiplet) r
7, 18 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz) .
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6,7 ' Hz) ;
3,80 (3 H, singlet);
4,44 (1 H, singlet);
6, 51 (1 H, dublet dubletů, J= 1,7 Hz,
6, 61 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz) ;
6, 65 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz) ;
6, 86 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
6, 91- 7,: 23 (4 H, multiplet) t
7, 19 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) .
(35c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-{(4-methoxyfenyl)-[1-
494 • · «
- (3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (252 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (8 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,.2-dionu (194 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (301 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 63 (1 H, kvartet, J= = 6,7 ' Hz) ;
3,76 (3 H, singlet) f
4,44 (3 H, singlet) r
4, 55 (1 H, singlet) t
6, 81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 90- '7,: 34 (7 H, multiplet) Z
7,17 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) .
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc) , byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (247 mg) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (190 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (259 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 81 (3 H, singlet) Z
.4,44 (3 H, singlet) z
4,52 (1 Η, singlet) z
6, 89 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 89- '7,· 52 (7 H, multiplet);
7,17 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).
·· » « • 9
9 » 9
495
Příklad 36
3-(N-methylamino)-4-(3— {(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl )ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-2478)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (178 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) příkladu 35) v ethanolu (7,5 ml) a roztoku methylaminu v ethanolu (2 M, 2,5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (130 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,26 (3 H, dublet, J= 6, 5 Hz) ;
3,21 (3 H, singlet) r
3, 51 (1 H, kvartet, J= 6,5 i Hz)
3, 73 (3 H, singlet) t
4,39 (1 H, singlet) r
6, 87 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) ;
6, 91 (1 H, dublet, J= 7, 8 Hz) ;
6, 94- 7,! 57 (6 H, multiplet) f
7,25 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) .
Příklad 37
3-(W, W-dimethylamino)-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-2676)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl]fenylamino)-3-čyklobuten-1,2-dionu (181 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) příkladu 35) v ethanolu (5 ml) a roztoku dimethylaminu v methanolu (2 M, 2,5 ml), čímž byla získána
496
9 9 9 •r *· • · 99
9 9 9 9 99 9 9 ’ 9 9 9 9
9 99 * 9 9 9 « 9 9
9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 • 9 • 9 9 ·
sloučenina uvedená v titulu (143 mg) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,26 (3 H, dublet, J= 6,5 Hz) ;
3,21 (6 H, singlet);
3, 51 (1 H, kvartet, J= 6,5 > Hz)
3, 72 (3 H, singlet);
4,38 (1 H, singlet);
6, 87 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) ;
6, 95 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz) ;
6, 98- 7,54 (6 H, multiplet) Z
7, 25 (2 H, dublet, J- 8,5 Hz) .
Příklad 38
3-amino-4-[N- (3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenyl)-N-methylamino]-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-2142) (38a) Methyl ester kyseliny (3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenyl)karbamové Do roztoku 3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (připraveného postupem popsaným v. kroku (b) příkladu 35) v N, W-dimethylacetamidu (10 ml) byl za chlazení ledovou lázní přikapán methylchloroformiát (1,1 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny, po této době do ní byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva byla třikrát extrahována ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl · čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (4 : 1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (563 mg) ve formě bezbarvého olej e.
• ·
ΦΦ
497
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
·*
1,36 (3 H, dublet, J= 6,3 Hz);
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6,3 Hz);
3, 80 (3 H, singlet);
3, 85 (3 H, singlet);
4, 56 (1 H, singlet);
6, 91 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 78- 7,- 30 (9 H, multiplet).
(38b) N-methyl-N- (3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenyl)amin
Směs roztoku methyl esteru kyseliny (3-{ (4-methoxyfenyl) — [1(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenyl)karbamové (560 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v tetrahydrofuranu (15 ml) a tetradydridohlinitanu litného (250 mg) , byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po přidání dekahydrátu síranu sodného (4,0 g) za chlazení ledovou lázní byla reakční směs přefiltrována přes křemelinový filtr. Filtrát byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (4 : 1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (215 mg) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,73 (3 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 80 (3 H, singlet);
4,47 (1 H, singlet);
6, 85 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 80- •7,: 26 (7 H, multiplet) ;
7,21 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).
498 ·· » 4 • Φ • · Φ Φ ♦ Φ Φ * « · · ♦
Φ · φ · • Φ Φ · • · » φ (38c) 3-methoxy-4-[N-methyl-N-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino]-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc·), byla provedena reakce roztoku N-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l- (3, 4difluor-fenyl)ethylamino]methyl}fenyl)N-methylaminu (210 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (12 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (117 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (192 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,68-3,72 (1 H, multiplet);
3,81 (3 H, singlet);
4,18-4,32 (3 H, široký);
4.53 (1 H, singlet);
6,88 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
6,90-7,28 (7 H, multiplet);
7,18 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
(38d) 3-amino-4- [2V- (3— { (4-methoxyfenyl) - [1- (3, 4-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenyl)-N-methylamino]-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-[N-methyl-N- (3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl)fenylamino] -3-cyklobuten-l, 2-dionu (188 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (6 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (140 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,26 (3 H, dublet, J= 6,5 Hz);
3.53 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
fe ·
499 « * ·· »Φ
Φ Φ « · ·· Φ φ
3, 61 (3 H, singlet);
3, 72 (3 H, singlet);
4,44 (1 H, singlet);
6, 87 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz) ;
6, 98 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
7,05- 7,· 48 (6 H, multiplet) Z
7,27 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz) .
Teplota tání: 164 °C až 167 °C.
Příklad 39
3-amino-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-(1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina č. 2-208) (39a) W- [(4-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-nitro-4'-methoxybenzofenonu hydrochloridu 1-(3, 4-difluorfenyl)ethylaminu triethylaminu (5,8 ml), chloridu titaničitého kyanohydroboritanu sodného (2,09 g) a (0,7 ml), čímž byla získána sloučenina (3,21 g) ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
(2,13 g), (2,90 g), (1,0 ml), kyseliny octové uvedená v titulu
1, 34 a 1, 35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6, 6 Hz) ;
3, 58 a 3, 66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= = 6,6 • Hz) ;
3, 76 a 3, 81 (celkem 3 H, singlet každý);
4, 61 a 4, 64 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 82 a 6, 88 (celkem 2 H, dublet každý, J= 7,9 Hz) ;
6, 85- -7, 18 (5 H, multiplet);
7, 54 a 7, 56 (celkem 2 H, dublet každý, J= 7,8 Hz) ;
8, 09 a 8, 19 (celkem 2 H, dublet každý, J= 7,80 Hz) .
500
999 <·
9 *9 · • 9 «
9 9 · 9 (39b) 4-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino ]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(4-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (3,20 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,82 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,21 g) a po čištění byl získán méně polární izomer A (720 mg) ve formě světle žlutého oleje a polárnější izomer B (805 mg) ve formě světle žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,76 (3 H, singlet);
4,51 (3 H, singlet);
4,54 (1 H, singlet);
6, 80 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
6, 89- '7,. 32 (7 H, multiplet);
7,16 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
3, 61 (1 H, kvartet, J= = 6, € i Hz) ;
3,80 (3 H, singlet) /
4,44 (1 H, singlet) t
6, 58 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) ;
6, 86 (2 H, dublet, J= 8, 6 Hz) ;
7, 02- 7,: 20 (3 H, multiplet) r
7,03 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) ;
7, 18 (2 H, dublet, J= 8, 6 Hz) .
501 ·♦ (39c) 3-methoxy-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru A 4-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (710 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku, (b) tohoto příkladu) v methanolu (15 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (410 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (597 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,7 6 (3 H, singlet);
4, 51 (3 H, singlet);
4,54 (1 H, singlet);
6, 80 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
6,89- 7,: 32 (7 H, multiplet);
7,16 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru B 4-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (790 mg) v methanolu (15 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (456 mg) , čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (480 mg) ve formě bílé pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3, 81 (3 H, singlet) f
4,49 (3 H, singlet) t
4,51 (1 H, singlet) r
6, 88 (2 H, dublet, J- 8,5 Hz) ;
502
• ·· • AA A A
AAA · ♦ A A A A A < A
• AA AAA A A A A
• · · • A A A A A A
• A A · · AAA A A A A A A
6,85-7,28 (7 H, multiplet);
7,17 (2 Η, dublet, J= 8,5 Hz) (39d) 3-amino-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(4-{(4-methoxyfenyl) -[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (570 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,5 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (246 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,27 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 52 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 67 (3 H, singlet);
4, 40 (1 H, singlet);
6, 81 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7, 02- 7, 42 (7 H, multiplet);
7,20 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz) .
Teplota tání: 146 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(4-{(4-methoxyfenyl) -[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (390 mg) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 5 ml), čímž - byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (298 mg) ve formě bílé pevné látky.
Izomer B:
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO~d6) δ ppm:
503
1,26 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 51 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
3, 73 (3 H, singlet);
4,39 (1 H, singlet);
6, 87 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,03- '7, 42 (7 H, multiplet);
7,23 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
Teplota tání: 205 °C (rozkl.).
Příklad 40
3-amino-4-(2—{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-86) (2,12 g), (2,60 g), (1,1 ml) , kyseliny octové (40a) 2-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] methyl } fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-amino-4'-methoxybenzofenonu hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu triethylaminu (7,8 ml), chloridu titaničitého kyanohydroboritanu sodného (2,34 g) a (0,8 ml), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (2,05 g) ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz); ’
3,61-3,74 (1 H, multiplet);
3,78 a 3,83 (celkem 3 H, singlet každý);
4,11 a 4,14 (celkem 1 H, singlet každý);
6,59-7,24 (9 H, multiplet);
6,84 a 6,92 (celkem 2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
·«
504
99 • 9 9
9 9
99 (40b) 3-methoxy-4-(2-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4—difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 2-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,30 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,05 g), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (952 mg) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,51 a 1,53 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz);
3,61-3,73 (1 H, multiplet);
3, 84 a 3, 91 (celkem 3 H, singlet každý);
4,55 a 4,57 (celkem 3 H, singlet);
3, 73 a 4, 84 (celkem 1 H, singlet každý);
6,64-7,37 (11 H, multiplet).
(40c) 3-amino-4-(2-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-(2-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4—difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (450 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methylenchloridu (6 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3 ml), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (204 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,29-1,32 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz);
3,45-3,59 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,5 Hz);
3,69 a 3,74 (celkem 3 H, singlet);
4,77 (1 H, singlet);
6,84-6,91 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz);
6,97-7,34 (9 H, multiplet).
• ·· ·· · * • ·· • · · · • · · ··· ··
505 • ·· ·· · · • · · • · · • · · ne· «φ ·· ·· • · • · « · • ·
Teplota tání: 106 °C až 111 °C (rozkl.).
Příklad 41
3-amino-4- (3- ( (4-methoxyfenyl) - [1- (3, 4-difluorfenyl) ethylamino] methyl }benzylamino) -3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-2027) (41a) N- [(3-kyanofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu provedena reakce 3-kyano-4'-methoxybenzofenonu hydrochloridu 1-(3, 4-difluorfenyl)ethylaminu triethylaminu (4,1 ml), chloridu titaničitého kyanohydroboritanu sodného (1,49 g) a (0,5 ml), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (2,16 g) ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
kyseliny la) , byla (1,40 g), (1,83 g), (0,7 ml), octové
1, 33 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6, 6 Hz);
3, 57 a 3, 63 (celkem 1 H, kvartet každý, J= -- 6,6 Hz) ;
3, 77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);
4, 52 a 4,58 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 81 a 6, 89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz) ;
6, 87- -7, 52 (8 H, multiplet .) ;
7, 63 a 7, 68 (celkem 1 H, singlet každý).
(41b) N- [(3-aminomethylfenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin
Do roztoku N-[(3-kyanofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,65 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán roztok tetrahydridohlinitanu litného v tetrahydrofuranu (1 M, 15 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin za laboratorní teploty. Pak byl do reakční směsi přidán • ·
506
• · · • 4» • · • 9
• · · • · · • • • •
• · · • · • • • •
*· · · • · • • • •
• · · · • · · • · • ·
dekahydrát síranu sodného (15 g) a nerozpustné částice byly odfiltrovány přes křemelinový filtr. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí dichlormethanu a methanolu (20 : 1, objemově), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (1,59 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6, 7 Hz) ;
3, 63 (1 H, kvartet, J= = 6 ,7 Hz);
3,76 a 3, 81 (celkem 3 H, singlet každý)
3, 80 a 3,85 (celkem 2 H, singlet);
4,53 a 4,56 (celkem 1 H, singlet každý)
6, 79 a 6,8 6 (celkem 2 H, dublet každý,
6,89-7,32 (9 H, multiplet).
.(41c) 3-methoxy-4- (3—{ (4-methoxyfenyl) - [1- (3, 4-difluorfenyl) ethylamino]methyl}benzylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku W-[(3-aminomethylfenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (280 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (80 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (216 mg), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (272 mg) ve formě bezbarvého olej e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3,57-3,68 (1 H, multiplet);
3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,37 a 4,38 (celkem 3 H, singlet každý);
4,47-4,60 (2 H, široký);
4,53 a 4,57 (celkem 1 H, singlet každý);
6,80 a 6,88 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,5 Hz);
507
6,88-7,35 (9 H, multiplet).
(4ld) 3-amino-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methylJbenzylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}benzylamino)-3-cyklobuten-l , 2-dionu (268 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (4 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 4 ml) , čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (160 mg) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,26 (3 H, dublet, J= 6,0 Hz);
3,38-3,51 (1 H, multiplet);
3,68 a 3,72 (celkem 3 H, singlet každý);
4,41 a 4,42 (celkem 1 H, singlet každý);
4,55-4,72 (2 H, široký);
6,80 a 6,85 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,5 Hz);
6,94-7,38 (9 H, multiplet).
Teplota tání: 191 °C až 194 °C.
Příklad 42
3- (N-methylamino)-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methylJbenzylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-2583)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1- (3,4-difluorfenyl)ethylamino]methylJbenzylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) příkladu 41) v methanolu (5 ml) a roztoku methylaminu v methanolu (2 M, 5 ml) , čímž byla získána směs
508 *· · · ► · · · » · · · diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (190 mg) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
1,2 6 (3 H, dublet, J= 6,0 Hz);
3,11 (3 H, singlet);
3,42-3,53 (1 H, multiplet);
3, 68 a 3, 72 (celkem 3 H, singlet každý)
4,41 a 4, 42 (celkem 1 H, singlet každý)
4, 63 a 4, 6 6 (celkem 2 H, singlet každý)
6, 80 a 6, 85 (celkem 2 H, dublet každý,
6, 98- 7, 38 (9 H, multiplet).
Teplota tání: 101 °C až 103 °C.
Příklad 43
3-amino-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] methyl }benzylamino) -3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 3-292) (1,18 g), (1,54 g), (0,4 ml), kyseliny octové (43a) N-[(4-kyanofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-kyano-4'-methoxybenzofenonu hydrochloridu 1-(3, 4-difluorfenyl)ethylaminu triethylaminu (3,6 ml), chloridu titaničitého kyanohydroboritanu sodného (1,25 g) a (0,4 ml), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (1,76 g) ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 a 1, 34 (celkem 3 H, dublet každý,
3, 51- -3, 67 (1 H, multiplet);
3,76 a 3, 81 (celkem 3 H, singlet každý)
4,55 a 4, 59 (celkem 1 H, singlet každý)
6, 80 a 6, 88 (celkem 2 H, dublet každý,
509
6,80-7,18 (3 7, 12 a 7,13 7,41 a 7,44 7, 54 a 7, 62
H, multiplet);
(celkem 2 H, dublet (celkem 2 H, dublet (celkem 2 H, dublet, každý, každý,
J= 7,
J= 7,9 J= 7,9
Hz) .
Hz) ; Hz) ;
(43b) Dihydrochlorid N- [(4-aminomethylfenyl) (4-methoxyfenyl)methyl]-N- [1-(3,4—difluorfenyl)ethyl]aminu
Do roztoku JV-[(4-kyanofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,74 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán tetrahydridohlinitan litný (700 mg). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byl do reakční směsi přidán dekahydrát síranu sodného (10 g) a nerozpustné částice byly odfiltrovány přes křemelinový filtr. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v malém množství diethyletheru a byl k němu přidán roztok chlorovodíku v ethyacetátu (4 M, 3 ml) . Sraženina byla odfiltrována, promyta diethyletherem a vysušena, čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (2,01 g) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,71 (3 H, dublet, J= 6,3 Hz);
3,73 a 3, 75 (celkem 3 H, singlet : každý) Z
3,91-4,06 (2 H, multiplet);
4,09-4,22 (1 H, multiplet);
5,02-5,18 (1 H, multiplet);
6,92 a 6, 96 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,2 Hz) ;
7,09-7,21 (1 H, multiplet);
7,45-7,81 (2 H, multiplet);
7,47 a 7, 52 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,2 Hz) ;
7,58 a 7, 62 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,2 Hz) ;
7,74 a 7, 75 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,2 Hz) .
510
(43c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4—difluorfenyl)ethylamino]methyl}benzylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
K dihydrochloridu W-[(4-aminomethylfenyl) (4-methoxyfenyl) methyl ] -N- [1-(3, 4—dif luorfenyl) ethyl] aminu ('790 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 5 ml). Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (670 mg).
Stejným způsobem, který byl popsán'v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v methanolu (15 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (332 mg), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (615 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,54-3,63 (1 H, multiplet);
3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
4,40 a 4,42 (celkem 3 H, singlet každý);
4,41-4,60 (2 H, široký);
4.54 (1 H, singlet);
4.55 a 4,57 (celkem 2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6,85-7,35 (9 H, multiplet).
(43d) 3-amino-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl) ethylamino]methylJbenzylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4—difluorfenyl)ethylamino]methyl}benzylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (608 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (6 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 4 ml), čímž byla získána směs • ·
511 diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (450 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,2 6 (3 H, dublet, J= 6,4 Hz);
3,51 (1 H, kvartet, J= 6,4 Hz);
3,68 a 3,71 (celkem 3 H, singlet každý);
4,43 (1 H, singlet);
4,62 a 4,64 (celkem 2 H, singlet každý);
7,19 a 7,23 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,1 Hz); 6,93-7,82 (9 H, multiplet).
Teplota tání: 220 °C až 225 °C.
Příklad 44
N- [3-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenylamino)fenyl]-N- (4methoxyfenyl)-2-fenylpropioamid (sloučenina č. 2-588) (44a) 3-methoxy-4-[3-(4-methoxyfenylamino)fenyl]amino-3-cyklobuten-1,2-dion
Do roztoku 3-amino-4'-methoxybifenylaminu (508 mg) v-methanolu (12 ml) byl za laboratorní teploty přidán 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dion (531 mg). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí dichlormethanu a ethylacetátu (1:1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (589 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
3,72 (3 H,
4,35 (3 H,
6, 62 (1 H,
singlet) ; singlet); dublet, J:
6, 65-6, 80 6,85-7,18 (1 H, multiplet); (2 H, multiplet);
• ·
512
6,88 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz); 7,07 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).
(44b)
N- [3-(2-methoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutenylamino) fenyl]-N-(4-methoxyfenyl)-2-fenylpropionamid
2-fenyl-propionové (900 mg) oxalylchlorid (0,8 ml) a Vzniklá reakční směs byla
Do roztoku kyseliny v dichlormethanu byl přidán N, N-dime thyl formamid (1 kapka) míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej. Do roztoku tohoto oleje v N, N-dimethylacetamidu (4 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán roztok 3-methoxy-4-[3-(4-methoxyfenylamino)fenyl]amino-3-cyklobuten-l,2-dionu (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v N, N-dimethylacetamidu (4 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs rozdělena mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií silikagelové koloně mobilní fází směsí dichlormethar ethylacetátu (2 : 1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (603 mg) ve formě fialové pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
na a
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz)
4,41 (3 H, singlet);
4,61 (3 H, singlet);
7, 08 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
7,22-7,37 (13 H, multiplet).
513
(44c) Ν-[3-(2~amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenylamino)fenyl]N- (4-methoxyfenyl)-2-fenylpropionamid
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku N- [3- (2-methoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutenylamino)fenyl]-N-(4-methoxyfenyl)-2-fenylpropionamidu (600 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v ethanolu (4 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 6 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (521 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
i, 31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 57 (1 H, kvartet, J= 6,2 Hz) ;
4, 49 (3 H, singlet) r
6, 98 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz) ;
7,15-7,43 (13 H, multiplet).
Teplota tání: 168 °C až 170 °C.
Příklad 45
3-amino-4-{3-[(3-fluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino]-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-813) (45a) N-[(3-fluorbenzyl)-[(4-methoxyfenyl)-3-(nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (2,57 g) a 3-fluorbenzylaminu (2,35 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,29 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3,73 (2 H, singlet);
3, 78 (3 H, singlet) ;
4,89 (1 H, singlet);
6,83-7,12 (5 H, multiplet); 7,28-7,34 (3 H, multiplet);
514
7,47 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);
7,77 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz); 8,06-8,09 (1 H, multiplet);
8,33 (1 H, triplet, J= 1,7 Hz).
(45b) 3-[(3-fluorbenzylamino)-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(3-fluorbenzyl)-[(4-methoxyfenyl)-3(nitrofenyl)-methyl]amin (3,27 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,74 g) ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3,73 (2 H, singlet);
3,77 (3 H, singlet);
4,71 (1 H, singlet);
6,54 (1 H, dublet dubletů, J= 8,2 Hz, 1,9 Hz);
6,74-6,96 (5 H, multiplet);
7,06-7,13 (2 H, multiplet);
7,23-7,34 (4 H, multiplet).
(45c) 3-{3-[(3-fluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 3-[(3-fluorbenzylamino)-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylaminu (409 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (173 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (490 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3, 73 (2 H, singlet);
3, 79 (3 H, singlet);
4,42 (3 H, singlet);
4,80 (1 H, singlet);
515 • ·< · · · * ··· · · * · · * · ♦ · · · · • · · · · · · · • ·- · · · · · ··« ·· ·* ··
6,86 (1 H, dublet tripletů, J= 8,7 Hz, 2,3 Hz);
6,94 (1 H, dublet tripletů, J= 8,6 Hz, 2,4 Hz);
7,05-7,33 (8 H, multiplet);
7,38 (1 H, singlet).
(45d) 3-amino-4-{3-[(3-fluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s 3-{3-[(3-fluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4-methoxy-3-cyklobuten-l, 2-dionem (423 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (327 mg) ve formě světle žluté pevné látky.
Teplota tání: 209 °C až 212 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
3, 63 (2 H, singlet);
3, 71 (3 H, singlet);
4, 69 (1 H, singlet);
6, 87 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);
7, 00- 7, 45 (10 H, multiplet).
Příklad 46
N-{[3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl)-4-(methoxyfenyl)methyl}benzamid (sloučenina č. 2-565) (46a) a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylazid
Do roztoku a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzyl-bromidu (25,8 g) v dimethylformamidu (200 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán azid sodný (26,1 g). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za chlazení ledovou lázní a pak po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Dimethylformamid pak byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl dvakrát rozdělen mezi
516
ethylacetát a vodu. Ethylacetátové vrstvy byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (6 : 1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (18,6 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3, 82 (3 H, singlet);
5,77 (1 H, singlet);
6, 90- 6, 94 (2 H, multiplet) Z
7,21 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,53 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz) ;
7, 65 (1 H, dublet, J= 7,1 Hz) ;
8,15 (1 H, dublet dubletů, J= 8,0 Hz,
8,21 (1 H, singlet).
1,9 Hz);
(46b) Hydrochlorid a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylaminu Do roztoku a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylazidu (18,5 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) byl po malých .částech přidán trifenylfosfin (20,5 g) . Po rozpuštění trifenylfosfinu a ukončení vývoje dusíku byla do reakční směsi přidána voda (20 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána po dobu 6 hodin kvar.u pod zpětným chladičem. Po této době byl tetrahydrofuran z reakční směsi odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (2 : 1, objemově), čímž byl získán bezbarvý olej. Tento olej byl rozpuštěn v roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (4 M) . Ethylacetát byl odpařen do sucha. Odparek byl suspendován v diisopropyletheru a odfiltrován,
517
čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (13,8 g) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3,75 (3 H, singlet);
5, 48 (1 H, singlet);
7,00 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,51 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
7,74 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz) ;
8, 03 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz) ;
8,22 (1 H, dublet dubletů, J= 8
8, 47 (1 H, triplet, J= 1,7 Hz) .
(46c) N-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]benzamid Do suspenze hydrochloridu a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylaminu (3,12 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v acetonitrilu (20 ml) byl přidán triethylamin' (2,95 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Pak byl po kapkách do reakční směsi za chlazení ledovou lázní přidán roztok benzoylchloridu (1,49 g) v acetonitrilu. Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 30 minut. Výsledná reakční směs pak byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Světle hnědý odparek byl suspendován v methanolu, odfiltrován a promyt diethyletherem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,29 g) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3, 81 (3 H, singlet) Z
6, 43 (1 H, dublet, J= 7, 0 Hz) ;
6, 66 (1 H, dublet, J= 6, 8 Hz) ;
6, 91 (2 H, dublet, J= 8, 7 Hz) ;
7, 18 (1 H, dublet, J= 8, 7 Hz) ;
518 .4
7,44- 7, 56 (4 H, multiplet);
7, 67 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7, 82 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
8, 19 (1 H, singlet).
(46d) Hydrochlorid N-[(3-aminofenyl
methyl]benzamidu
Do směsi ethanolu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 : 1, objemově) byl po malých částech za laboratorní teploty přidán N-[(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]benzamid (3,24 g) (připravený postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu). Pak byl do této reakční směsi za chlazení ledovou lázní po malých částech přidán chlorid cínatý (6,78 g). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty a pak zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla reakční směs neutralizována vodným roztokem hydroxidu sodného a nerozpustné podíly byly odfiltrovány pře křemelinový filtr. Filtrát byl extrahován ethylacetátem a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (2 : 1, objemově), čímž byl získán bezbarvý olej. Tento olej byl rozpuštěn v roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (4 M) a rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha. Odparek byl suspendován v diethyletheru a odfiltrován, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,68 g) vé formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
3, 74 (3 H, singlet) f
6, 37 (1 H, dublet, J= 8,5 Hz) ;
6, 93 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,19-7,57 (9 H, multiplet); 7,93 (2 H, dublet, J= 8,2 Hz).
·· ♦ · • · * * • · · ·
9 9 ·
519
·· · 9 9 (46e) N- [(3-(2-methoxy-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl)(4-methoxyfenyl)methylbenzamid
Do roztoku hydrochloridu 27-[ (3-aminofenyl) (4-methoxyfenyl)methyl]benzamidu (555 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) vmethanolu (15 ml) byl za laboratorní teploty přidán 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dion (428 mg) . Po 10 minutách míchání byl do reakční směsi po kapkách přidán roztok triethylaminu (153 mg) v methanolu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs mírně okyselena kyselinou chlorovodíkovou (0,5 M) a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu 1:1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3, 74 (3 H, singlet);
4,31 (3 H, singlet);
6, 35 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
6, 75- '7, 62 (11 H, multiplet);
7, 86 (2 H, dublet, J= 7,5 Hz).
(46f) N-{[3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl)-4-(methoxyfenyl)methyl}benzamid
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s N- [(3-(2-methoxy-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl)(4-methoxyfenyl)methylbenzamidem (489 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (e) tohoto příkladu), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (301 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
3,74 (3 H, singlet);
520 « 99 9 ·· 99 *· ·« · · ·9 · « ···· • 99 9 * 9 9 9 9 · ·· · * 9 · · 9 · 9 9 9
9*9 999 9999
999 99 99999 99 99
6, 32 (1 H, dublet, J= 8,5 Hz) ;
6, 92 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 98 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
7,21 (1 H, singlet) f
7,27- 7,- 56 (7 H, multiplet) Z
7, 94 (2 H, dublet, J= 7,4 Hz) .
Příklad 47
Ν- {[3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl]-(4methoxyfenyl)methyl}-3-fluorbenzamid (sloučenina č. 2-826) (47a) N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-3-fluorbenzamid
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (46c), byla provedena reakce hydrochloridu oí- (4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylaminu (1,50 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 46) a 3-fluorbenzoylchloridu (811 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1.,73 g) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3, 81 (3 H, singlet);
6, 41 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz) ;
6, 64 (1 H, dublet, J= 6, 9 Hz) ;
6, 89-6, 98 (2 H, multiplet);
7,15-7,63 (7 H, multiplet);
7,6 6 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);
8,18 (1 H, singlet).
(47b) Hydrochlorid N- [(3-aminofényl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-3-fluorbenzamidu
Do roztoku N- [(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-3-fluorbenzamidu (617 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethanolu (20 ml) byl za laboratorní teploty po malých částech přidán chlorid cínatý
521 ř « ·· ·» »* • · » I • · · ’ sodného filtr s křemelinou. Organická roztokem (1,54 g). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byl do reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu Nerozpustné částice byly odstraněny filtrací přes Filtrát byl extrahován ethylacetátem.
vrstva byla promyta promyta nasyceným vodným chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařena za sníženého tlaku. K odparku byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M) a vzniklá sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (468 mg) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
6, 34
(3 H, s: ing let) ;
(1 H, dubl et, J= 8,2 Hz) ;
(2 H, dubl et, J= 8,6 Hz) ;
7,35 (5 H, multiplet) r
7,43 (2 H, multiplet) r
7, 57 (1 H, multiplet) f
7, 80 (2 H, multiplet)
(47c) N~ [(3-(2-methoxy-3,4-dioxdcyklobut-l-enylamino)fenyl](4-methoxyfenyl)methyl]-3-fluorbenzamid
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (46e), byla
N- [(3-aminofenyl)-(4(244 mg) (připraveného příkladu) a čímž byla tohoto (107 mg), provedena reakce hydrochloridu methoxyfenyl)methyl]-3-fluorbenzamidu postupem popsaným v kroku (b)
3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu získána sloučenina uvedená v titulu pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
(285 mg) ve formě bílé
3,78 (3 H, singlet)
4,31 (3 H, singlet)
6, 31 (1 H, dublet,
6,85-7,66 (12 H, multiplet).
522
*· • • a • a
·· • · ea » a • · • a
• ·· a · · • · • a
a
• »*· • * • a • a · ·· · a* • · • a • aa e
(47d) W- { [3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl](4-methoxyfenyl)methyl}-3-fluorbenzamid
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s W-[(3-(2-methoxy-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino) fenyl](4-methoxyfenyl)methyl]-3-fluorbenzamidem (269 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (230 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
3,74 (3 H, singlet) /
6, 31 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz)
6, 97 (2 H, dublet, J= 7,7 Hz)
6, 93 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz)
7,20-7,39 (5 H, multiplet);
7,50-7,54 (2 H, multiplet);
7,75-7,81 (2 H, multiplet).
Příklad 48
N-{[3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl]-(4methoxyfenyl)methyl}-4-fluorbenzamid (sloučenina č. 2-969) (48a) N- [(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-4-fluorbenzamid
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (46c), byla provedena reakce hydrochloridu a- (4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylaminu (1,51 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 46) a 4-fluorbenzoylchloridu (813 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,72 g) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
.3,81 (3 H, singlet) ;
6,41 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);
6,60 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);
6, 89-6, 93 (2 H, multiplet);
523
• ••Jíř * · · • · • ·
·· · · • · · • • • • •
• · · • · • • • • •
•
• · · • · • • • • •
• · · · · • · · • · • · • ·
7,10-7,25 (4 H, multiplet);
7,53 (1 Η, triplet, J= 8,0 Hz); 7,66 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);
7,81-7,86 (2 H, multiplet);
8,14 (1 H, singlet).
(48b) Hydrochlorid W-[(3-aminofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-4-fluorbenzamidu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (47b·), byla provedena reakce N- [(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-4-fluorbenzamidu (1,72 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a chloridu cínatého (4,30 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (706 mg) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3, 73 (3 H, singlet);
6, 17 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 60 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);
6,89-6,92 (2 H, multiplet); 7,10-7,25 (4 H, multiplet);
7,53 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz); 7,66 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);
7,81-7,86 (2 H, multiplet);
8,14 (1 H, singlet).
(48c) N- [(3-(2-methoxy-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl](4-methoxyfenyl)methyl]-4-fluorbenzamid
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (46e), byla provedena reakce hydrochloridu methoxyfenyl)methyl]-4-fluorbenzamidu postupem popsaným v kroku (b)
3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu získána sloučenina uvedená v titulu (399 mg) ve formě žluté pevné látky.
N- [ (3-aminofenyl)-(4674 mg) (připraveného příkladu) a čímž byla tohoto (250 mg) ,
524
Teplota tání: 115 °C až 116 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-cU) δ ppm:
3,74 (3 H, singlet);
4,28 (3 H, singlet);
6, 30 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz) ;
6, 93 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7, 06 (1 H, dublet, J- 7,7 Hz) ;
7,26-7,34 (7 H, multiplet);
8,00-8,04 (2 H, multiplet).
(48d) N-{ [3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)'fenyl] (4-methoxyfenyl)methyl}-4-fluorbenzamid
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s N-[(3-(2-methoxy-3,4-dioxocyklobut-l-enylaminojfenyl](4-methoxyfenyl)methyl]-4-fluorbenzamidem (346 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (223 mg) ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 212 °C až 213 °C (rozkl.).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
3,74 (3 H, singlet);
6, 31 (1 H, dublet, J= 8,5 Hz) ;
6, 92 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 97 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
7,20 (1 H, singlet);
7,23- 7,48 (5 H, multiplet) r
7,50- 7,53 (1 H, multiplet) r
7, 96- 8,04 (2 H, multiplet) •
Příklad 49
3-amino-4-{3-[benzyloxyimino-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino} -3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina č. 5-4)
525 (4 9a) 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketon-O-benzyloxim O-benzylhydroxylamin (3,02 g) a triethylamin (7,9 ml) byly přidány do roztoku 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (2,44 g) v bezvodém dichlormethanu (40 ml. Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15 minut za chlazení ledovou lázní. Pak byl pomalu přikapán roztok chloridu titaničitého (1,51 ml) v bezvodém dichlormethanu (30 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byl k reakční směsi přidán ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklý roztok byl přefiltrován přes filtr s křemelinou, která pomáhá -odstranit nerozpustné látky. Z filtrátu byla oddělena organikcá vrstva a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem sodným. Pak byl tlaku. Odparek koloně mobilní byl fází objemově), čímž byl čištěn směsí získán roztok odpařen za sníženého chromatografií na silikagelové hexanu a ethylacetátu (9 : 1, světle žlutý olej (1,81 g). K tomuto oleji byl přidán ethanol a vzniklá sraženina byla odfiltrována, čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,54 g) ve formě bílé pevné látky. Filtrát byl odpařen, čímž byla získána směs izomeru A s izomerem B (1:2, hmotnostně) sloučeniny uvedené v titulu (764 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Teplota tání: 100 °C až 101 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 3,82 (3 H, singlet);
5,21 (2 H, singlet);
6,86 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz);
7,27-7,38 (7 H, multiplet);
7,59 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);
7,63-7,66 (1 H, multiplet);
526 • ·
8,22-8,27 (2 H, multiplet).
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3, 82 (1 H, singlet);
3, 86 (2 H, singlet);
5,21 (2/3 H, singlet);
5, 26 (4/3 H, singlet);
6, 86 (2/3 H, dublet, J= 8,9 Hz);
6, 96 (4/3 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,27- 7,39 (7 H, multiplet);
7, 49 (2/3 H, triplet, J= 8,0 Hz);
7,59 (1/3 H, triplet, J= 7,9 Hz);
7, 63- 7, 66 (1/3 H, multiplet);
7,73- 7, 88 (2/3 H, multiplet);
8,22- 8,35 (2 H, multiplet).
(49b) 3-aminofenyl-4-methoxyfenylketon-0-benzyloxim Směs izomeru A 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketon-O-benzyloximu (974 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a chloridu cínatého (2,55 g) v ethanolu (30 ml), byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po odpaření ethanolu byl odparek rozpuštěn v ethylacetátu. Ethylacetát byl promyt vodným roztokem hydroxidu sodného (5 M), vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a odpaření za sníženého tlaku byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (893 mg) ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3,80 (3 H, singlet);
5.20 (2 H, singlet);
3,57-3,86 (5 H, multiplet);
7.20 (1 H, triplet, J= 7,87 Hz);
527
• 0· Jř • «0 00 0 0
• · · · 0 0 · 0 0 • • •
• 0 · 0 0 0 0 0 • •
0
• · · 0 0 . 0 0 0 0 0
• · 0 0 0 00 0 • 0 0 · 0 0
7,22-7,45 (7 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce směsi (752 g) izomeru A a izomeru B 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketon-0-benzyloximu (752 mg) a chloridu cínatého (1,97 g) , čímž byla získána směs izomeru A a izomeru B (1:2, hmotnostně) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3.80 (1 H, singlet);
3.81 (2 H, singlet);
5,20 (2/3 H, singlet);
5,23 (4/3 H, singlet);
6,55-7,45 (13 H, multiplet).
(49c) 3-{3-[benzyloxyimino-(4—methoxyfenyl)methyl]fenylamino }-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-aminofenyl-4-methoxyfenylketon-0-benzyloximu (886 mg) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (757 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,09 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Teplota tání: 70 °C až 71 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3,81 (3 H, singlet);
4,35 (3 H, singlet);
5,21 (2 H, singlet);
6,82-6,86 (2 H, multiplet);
7,12-7,15 (2 H, multiplet);
7,22-7,45 (9 H, multiplet).
528
• ·· fe • · • « • ·
«· · · • · · • • • • *
• · · • · • • • • •
•
• · · • · · · · • · • fefe • • · • • · fe • • · •
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce směsi (593 mg) izomeru A a izomeru B 3-aminofenyl-4-methoxyfenylketon-O-benzyloximu a
3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (507 mg), čímž byla získána směs (690 mg) izomeru A a izomeru B (1:2, hmotnostně) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Teplota tání: 71 °C až 72 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3, 81 (1 H, singlet);
3, 85 (2 H, singlet);
4, 34 (2 H, singlet);
4,35 (1 H, singlet);
5,21 (2/3 H, singlet);
5,25 (4/3 H, singlet);
6, 82- 6,86 (2/3 H, multiplet) ;
6, 93- 6, 97 (4/3 H, multiplet);
7, 12- 7,15 (2/3 H, multiplet);
7,22-7,45 (3 1/3 H, multiplet).
(4 9d) 3-amino-4-{3-[benzyloxyimino-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s izomerem A 3-{3-[benzyloxyimino-(4-methoxyfenyl.) methyl]fenylamino}-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (780 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (869 mg) ve formě žluté pevné látky.
Izomer A
Teplota tání: 245 °C až 248 °C (rozkl.).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
529 ··· · ·φ · φ φ φφ · • ΦΦ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φ
ΦΦ· φφφ ΦΦ·Φ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ
3,76 (3 Η, singlet);
5,15 (2 Η, singlet);
6, 90-6, 95 (3 Η, multiplet);
7,22-7,58 (10 Η, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce se směsí (442 mg) izomeru A a izomeru B 3-{3-[benzyloxyimino-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4-methoxy-3-cy.klobuten-l, 2-dionu, čímž byla získána směs (190 mg) izomeru A a izomeru B (1:2, hmotnostně) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Teplota tání: 218 °C až 220 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3,76 (1 H, singlet);
3,80 (2 H, singlet);
5,15 (2/3 H, singlet);
5,18 (4/3 H, singlet);
6,90-6,95 (1 H, multiplet);
7,00-7,03 (2 H, multiplet);
7,22-7,75 (10 H, multiplet).
Příklad 50
N-{[3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl]-(4methoxyfenyl)methyl}-2-fenylpropionamid (sloučenina č. 2-464) (50a) N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-2-fenylpropionamid
Směs roztoku hydrochloridu a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylaminu (2,58 g) v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a triethylaminu (1,77 ml), byla míchána za chlazení ledovou lázní. Do tohoto roztoku byl přidán roztok kyseliny 2-fenylpropionové (1,32 g) v dichlormethanu a bezvodý
530
dimethylformamid (10 ml). Po kapkách byla přidána suspenze hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylpropyl)karbodiimidu (2,40 g) v dichlormethanu (30 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs pak byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu sodného. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (2 : 1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,41 g) ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 53 a 1, 56 (celkem 3 H, dublet každý, J= 7,1 Hz) ;
3, 63 a 3, 68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= = 7, 1 Hz) ;
3, 77 a 3, 78 (celkem 3 H, singlet každý);
5, 85 a 5, 87 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz) ;
6, 17 a 6, 19 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,3 Hz) ;
6, 69- 7, 00 (4 H, multiplet);
7, 25- •7, 50 (7 H, multiplet);
7, 87 a 8, 02 (celkem 3 H, singlet každý).
(50b) Hydrochlorid N- [(3-aminofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-2-fenylpropionamidu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (47b), byla provedena reakce N- [(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-2-fenylpropionamidu (2,37 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a chloridu cínatého (5,76 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,96 g) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,34 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,9 Hz);
3,35-3,55 (1 H, multiplet);
3,70 a 3,74 (celkem 3 H, singlet každý);
531
6,01-6,06 (1 H, multiplet);
6,83 (1 Η, dublet, J= 8,7 Hz);
6,92 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,06-7,55 (11 H, multiplet).
(50c) N-[(3-(2-methoxy-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl](4-methoxyfenyl)methyl]-2-fenylpropionamid
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (46e), byla provedena reakce hydrochloridu 77- [(3-aminofenyl)-(4-methoxyfenyl )methyl]-2-fenylpropionamidu (555 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (398 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (425 mg) ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,25 a 1, 27 (celkem 3 H, dublet každý, J= 7,3 Hz) ;
3, 63 a 3, 71 (celkem 1 H, kvartet každý, J= -- 7,3 Hz) ;
3, 75 a 3, 77 (celkem 3 H, singlet každý) f
4,39 a 4, 38 (celkem 3 H, singlet každý) t
6, 08 a 6, 09 (celkem 3 H, dublet každý, J= 7,5 Hz) ;
6,72-7,42 (13 H, multiplet).
(50d) 77-{ [3- (2-amino-3, 4-dioxocyklobut-l-enylamino) fenyl] (4-methoxyfenyl)methyl}-2-fenylpropionamid
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s 77-[ (3-(2-methoxy-3, 4-dioxocyklobut-l-enylamino) fenyl](4-methoxyfenyl)methyl]-2-fenylpropionamidem (380 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (262 mg) ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 206 °C až 209 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 7,4 Hz);
φφ Αέ φ φφ φ · φ · ♦ ♦ ·· ♦ · ·
532 ·· · · • · 9 ·
9 9 9
9 9 · • · 9 ·
3,69 a 3,74 (celkem 3 Η, singlet každý);
3,818 a 3,824 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 7,1 Hz); 5,98 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);
6,74-7,50 (13 H, multiplet).
Příklad 51
3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino Jmethyl} fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-237) (51a) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A (294 mg) 3-methoxy-4-(3{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 35) v ethanolu (8 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,5 ml), čímž byl získán izomer A (202 mg) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.
Izomer A
Teplota tání: 163 °C až 165 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 57 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 69 (3 H, singlet);
4,43 (1 H, singlet);
6, 82 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 97 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
7,02- 7, 40 (6 H, multiplet);
7,22 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) .
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B (254 mg) 3-methoxy-4-(3533 • · φφ • φ φ φφ {(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 35) v ethanolu (6 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 Μ, 1 ml), čímž byl získán izomer B (169 mg) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.
Izomer B
Teplota tání: 172 °C až 174 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,26 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz);
3, 52 (1 H, kvartet, J= = 6, 6 Hz)
3,73 (3 H, singlet);
4,40 (1 H, singlet);
6, 88 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
6, 91 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
7, 00- •7,· 42 (6 H, multiplet);
7,25 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz) .
(51b) Hydrochlorid 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu
Do roztoku izomeru B (163 mg) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl) [1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino}-3-cyklobuten-1,2-dionu (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (5 ml) byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 Μ, 1 ml) . Vzniklá reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a k odparku byl přidán methanol a diethylether, čímž byla získána bílá pevná látka (158 mg).
Teplota tání: 172 °C až 175 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,64 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,77 (3 H, singlet);
534
• fefe J* • · · fe fefe • fefe • fe ♦ · • · fe fefe * fefe • fefe
fe · · • · · · ♦ · . · • fefe »« • · · • ·
4,23 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
5,16 (1 H, singlet);
7, 00 (2 H, dublet, J- 8,6 Hz);
7, 18- 7, 62 (7 H, multiplet);
7,54 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
Příklad 52
3-amino-4-{3-[(2-hydroxy-2-fenylethylamino](4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina
Č. 2-558) (52a) N-[2-(terc-butyl-dimethylsilyloxy) -2-fenylethyl]-N(4-methoxyfenyl(3-nitrofenyl)methyl]amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (2,38 g) a 2(terc-butyldimethylsilyloxy)-2-fenylethylamin (4,64 g) v bezvodém dichlormethanu (40 ml) byl přidán triethylamin (5,1 ml). Do vzniklé reakční směsi byl za chlazení ledovou lázní pomalu přikapán roztok chloridu titaničitého (1,2 ml) v bezvodém dichlormethanu (12 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byl k reakční směsi přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý roztok byl přefiltrován přes filtr s křemelinou, která pomáhá odstranit nerozpustné látky, a z filtrátu byla oddělena ethylacetátová vrstva. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (6,88 g) ve formě žlutého oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu ('7 0 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,33 g) a kyseliny octové (0,8 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,95 g) ve formě žlutého oleje.
»·
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: -0,12 (3 H, singlet);
0,03 a 0,04 (celkem 3 H, singlet každý);
0,859 a 0,864 (celkem 9 H, singlet každý);
2,68-2,77 (2 H, multiplet);
3,76 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);
4,83-4,87 (2 H, multiplet);
6,82 a 6,84 (2 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);
7,23-7,31 (7 H, multiplet);
7,38-7,44 (1 H, multiplet);
7,66-7,69 (1 H, multiplet);
8,02-8,06 (1 H, multiplet);
8,27 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz)
(52b) 2-{[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]amino}-l-fenylethanol
Směs N-[2-(terc-butyl-dimethylsilyloxy)-2-fenylethyl]-N(4-methoxyfenyl(3-nitrofenyl)methyl]aminu (4,95 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1 M, 20 ml) , byla míchána za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Výsledná reakční směs byla zředěna ethylacetátem a ethylacetát byl promyt vodou a vodným roztokem chloridu sodného, -vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen do sucha za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (3 : 1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,26 g) ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
2,80-2,90 (2 H, multiplet);
3,777 a 3,780 (celkem 3 H, singlet každý);
4,76-4,83 (1 H, multiplet);
4,91 (1 H, singlet);
6,86 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
536
7,24-7,54 (7 H, multiplet); 7,46-7,48 (1 Η, multiplet);
7,71 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz) ;
8,07 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz) ;
8,26 (1 H, dublet, J= 9,2 Hz) .
(52c) 2-{[(3-aminofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amino}-l-fenylethanol
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku 2-{[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]amino}-1-fenylethanolu (3,26 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,09 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,3 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,2 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
2,66-2,75 (1 H, multiplet);
2,85-2,90 (1 H, multiplet);
3,77 (3 H, singlet);
4.70- 4,74 (1 H, multiplet);
4,71 (1 H, singlet);
6,53 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,3 Hz);
6, 56-6, 67 (1 H, multiplet);
6.70- 6,74 (1 H, multiplet);
6,83 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);
7,08 (1 H, triplet, J= 5,2 Hz);
7,20-7,36 (7 H, multiplet).
(52d) 3—{3—[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 2-{[(3-aminofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amino}-1-fenylethanolu (2,2 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a
537 • 9 *9 • 9 <
> 9 9 4
3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (940 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,32 g) ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 2,67-2,80 (1 H, multiplet);
2,85-2,93 (1 H, multiplet);
3,77 (3 H, singlet);
4,44 (3 H, singlet);
4,74-4,83 (2 H, multiplet);
6,84 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,10-7,12 (2 H, multiplet);
7,24-7,37 (9 H, multiplet).
(52e) 3-amino-4-{3-[(2-hydroxy-2-fenylethylamino](4methoxy-fenyl)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3—{3—[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino-(4-methoxyfenyl) methyl ] fenylamino}-4-methoxy-3-cyklobuten--l, 2-dionu (1,35 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 19 ml) , čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,36 g) ve formě· žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
2,57 (2 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,695 a 3,704 (celkem 3 H, singlet každý);
4,76-4,84 (2 H, multiplet);
6,84 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,4 Hz);
7,04 (1 H, triplet, J= 7,1 Hz);
7,17-7,42 (10 H, multiplet).
Příklad 53
3-amino-4-(3-{[2-(lH-indol-3-yl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-1985) » « »
538 *··-*» ·« « · *♦ · • 44 · ·
4 4 9 4 4 · · · *
499 44 949 ·· *·
4 ·
4 4
4 ·
9 4 4
94 (53a) N- [2-(líf-indol-3-yl) ethyl] -N- [ (4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (1,5 g) a tryptaminu (1,86 g) v bezvodém dichlormethanu (15 ml) byl přidán triethylamin (3,22 ml). Do vzniklé reakční směsi byl za chlazení ledovou lázní pomalu přikapán roztok chloridu titaničitého (0,77 ml) v bezvodém dichlormethanu (8 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po této době byl k reakční směsi přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý roztok byl přefiltrován přes filtr s křemelinou, která pomáhá odstranit nerozpustné látky, a z filtrátu byla oddělena ethylacetátová vrstva. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,63 g) ve formě žlutého oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (30 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,46 g) a kyseliny ’ octové (0,5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,33 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
2,84-3,04 (4 H, multiplet);
3,76 (3 H, singlet) f
4, 86 (1 H, singlet) r
6, 81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,03 (1 H, dublet, J= 2,1 Hz) ;
7,10 (1 H, triplet, J= 7,2 Hz)
7,17-7,24 (3 H, multiplet); 7,34-7,42 (2 H, multiplet); 7,55 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz); 7,68 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);
539 ·· φ · φ» • · φφ φφ φφ
9 9
9 β
9 9
Φ Φ · • Φ ·«
8,02 (1 Η, dublet, J= 8,0 Hz);
8,27 (1 Η, triplet, J= 1,9 Hz).
(53b) 3-{[2-(ltf-indol-3-yl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl]fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku 2V-[2-(líf-indol-3-yl) ethyl]-W-(4methoxyfenyl(3--nitrofenyl)methyl]aminu (2,33 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,76 g) a tetrahydroboritanu sodného (878 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (484 mg) ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
2,86-3,03 (4 H, multiplet);
3, 75 (3 H, singlet) r
.4, 69 (1 H, singlet) t
6, 49 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
6, 62 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz) ;
6, 71 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz) ;
6, 79 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7, 00- 7,: 25 (6 H, multiplet) r
7,35 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
7,58 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) .
(53c) 3- (3—{ [2- (lff-indol-3-yl) ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{ [2-(lff-indol-3-yl) ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl]fenylaminu (480 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (5 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (193 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (342 mg) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
540 w· « · • · • · • * AA • A • · · • · · • · · · • · · ·· • A •
A ··
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
2, 28- •3,05 (4 H, multiplet);
3, 75 (3 H, singlet);
4,37 (3 H, singlet);
4,78 (1 H, singlet);
6, 79 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7, 03- 7,24 (9 H, multiplet);
7,36 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,54 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz).
(53d) 3-amino-4-(3-{[2-(ltf-indol-3-yl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-(3-{ [2-(líf-indol-3-yl) ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (340 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,9 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (257 mg) ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 184 °C (rozkl.).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm: 2,73-2,76 (2 H, multiplet);
2,86-2,91 (2 H, multiplet);
3,70 (3 H, singlet);
6,82 a 6,85 (celkem 1 H, singlet každý);
6,84 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
6,92 (1 H, triplet, J= 7,3 Hz);
7,00-7,46 (10 H, multiplet).
Příklad 54
3-amino-4-{(3-[(4-methoxyfenyl)-(2-cyklohexylethylamino)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-437)
541
(54a) N- [(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [2-(cyklohexen-l-yl)ethyl]amin
Do roztoku 3-nitro-4'-methoxybenzofenonu (2 g) a
2-(cyklohexen-l-yl)ethylaminu (2,17 g) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Do vzniklé reakční směsi byl za chlazení ledovou lázní pomalu přikapán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byl k reakční směsi přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý roztok byl přefiltrován přes filtr s křemelinou, která pomáhá odstranit nerozpustné látky, a z filtrátu byla oddělena ethylacetátová vrstva. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyqeným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,70 g) ve formě hnědého oleje.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,80' g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,50-1,63 (4 H, multiplet);
1,86-1,87 (2 H, multiplet);
2,16 (2 H, triplet, J= 6,8 Hz);
2,56-2,67 (2 H, multiplet);
3,78 (3 H, singlet);
4,86 (1 H, singlet);
5.45 (1 H, široký singlet);
6,85 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,25-7,28 (2 H, multiplet);
7.45 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);
φ φ · ·· ·· ·· • φφφφ · · · · • · · · Φ · φ · ·
542
7,73 (1 Η, dublet, J= 8,0 Hz);
8,06 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);
8,28-8,29 (1 H, multiplet).
(54b) 3-{(4-methoxyfenyl)[2-(cyklohexen-l-yl)ethylamino]methyl]fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [2-(cyklohexen-l-yl)ethyl]aminu (2,80 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (.3,61 g) a tetrahydroborltanu sodného (1,15 g), čímž byla získána směs (2,15 g) sloučeniny uvedené v titulu a redukčního produktu sloučeniny uvedené v titulu, tj . 3- [(4-methoxyfenyl)-(2-cyklohéxylethylamino)methyl]fenylaminu, ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37-1,42 (2 H, multiplet);
1,50-1,66 (2 H, multiplet);
1,87-1,97 (4 H, multiplet);
2,13-2,17 (2 H, multiplet);
2,54-2,65 (2 H, multiplet);
3,77 (3 H, singlet);
4,66 (1 H, singlet);
5,44-5,47 (1 H, multiplet);
6,51-6,53 (1 H, multiplet);
6, 70-6, 84 (4 H, multiplet);
7,06 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,26-7,31 (2 H, multiplet).
(54c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[2-(cyklohexen-1-yl)ethylamino]methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku směsi (2,15 g) 3-{(4-methoxyfenyl)[2-(cyklohexen-l-yl)ethylamino]methyl]fenylaminu a 3-[(4543
-methoxyfenyl)-(2-cyklohexylethylamino)methyl]fenylaminu (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (953 mg), čímž byl získán surový produkt, který byl čištěn střednětlakou chromatografií na reversní fázi mobilní fází směsí acetonitrilu a vodného roztoku (voda : kyselina octová : triethylamin objemově) (50 : 50, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (815 mg) ve formě světle oranžové pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,48-2,70 (12 H, multiplet);
3,77 (3 H, singlet);
4.44 (3 H, singlet);
4,82 (1 H, široký) ;
5.44 (1 H, široký singlet);
6,81-7,30 (8 H, multiplet).
acetátového pufru = 1000 : 2 : 2,
Stejným postupem byl získán 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-cyklohexylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2-dion (632 mg) z 3-[(4-methoxyfenyl)-(2-cyklohexylethylamino) methyl] fenylaminu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 0,81-2,63 (15 H, multiplet);
3,77 (3 H, singlet);
4,45 (3 H, singlet);
4,82 (1 H, široký);
6,82-7,38 (8 H, multiplet).
(54d) 3-amino-4-{(3-[(4-methoxyfenyl)-(2-cyklohexylethylamino) methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[2-(cyklo544 ·· I* · · ·*· * * !
··· ·· ··· ·· ·· ·· hexen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (630 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2,8 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (536 mg) ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 168 °C až 171 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm: 0,77-1,38 (3 H, multiplet);
2,43-2,49 (2 H, multiplet);
3,70 (3 H, singlet);
4,70 (1 H, široký singlet);
6, 84 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,03 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
7,23 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,31- -7, 40 (4 H, multiplet).
Příklad 55
3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylaminoj-3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina č. 2-3) (55a) 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion '
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{fenyl-[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (1,9 g) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,25 g), čímž bylo získáno 2,3 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,62 (9 H, singlet);
3,62-3,71 (1 H, multiplet);
545
4,62 (1 H, singlet);
7,10-7,36 (14 Η, multiplet).
Teplota tání: 129 °C až 131 °C
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{fenyl-[(A)-1-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (2,3 g) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,54 g), čímž bylo získáno 2,53 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 62 (9 H, singlet);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4, 61 (1 H, singlet);
7,00-7,36 (14 H, multiplet).
Teplota tání: 137 °C až 139 °C.
(55b) 3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(K)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Izomer A 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(JR)-l-fenylethylaminojmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (1/0 g) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a pak k němu byla přidána kyselina trifluoroctová (1,5 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Po této době bylo pH upraveno přidáváním zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a vodného roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 4,5. Výsledný roztok pak byl extrahován dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Získaná
546 pevná látka byla suspendována v ethylacetátu a pak odfiltrována, čímž bylo získáno 469 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě šedivé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 63 (3 H, dublet, J= 6,5 Hz);
4,27 (1 H, široký);
4, 97 (1 H, široký singlet);
6, 90 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7,22- '7, 67 (13 H, multiplet).
Teplota tání: 205 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D octová).
-359,9 (c= 1,00, kyselina
Stejným způsobem, který byl popsán pro přípravu izomeru A v kroku b příkladu 55, byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (1,0 g) a kyseliny trif luoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 855 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm:
1,59 (3 H, široký) ;
4,10-4,17 (1 H, široký);
4, 98-5,03 (1 H, široký);
6, 89-6, 99 (1 H, široký);
7,18-7,59 (12 H, multiplet);
7,72 (1 H, singlet).
Teplota tání: 202 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oí]d = +67,5 (c= 1,00, kyselina octová).
547
Příklad 56
3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino )-3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina č. 2-3) (56a) 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (1,9 g) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,25 g), čímž bylo získáno 2,3 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (2,3 g) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklo• buten-1,2-dionu (1,54 g), čímž bylo získáno 2,53 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
(56b) 3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(Sj-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,0 g) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 855 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Optická otáčivost [oí]d - +359, 4 (c= 1,00, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(S)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,0 g) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno
548
855 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Optická otáčivost [a]D = -56,4 (c= 1,00, kyselina octová).
Příklad 57
4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3390) (57a) N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(2-methoxy-5-nitrofenyl) (3-methoxyfenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán’v příkladu (la), byla provedena reakce 2-methoxy-5-nitrofenyl-3-methoxyfenylketonu hydrochloridu 1- (3,4-difluorfenyl)ethylaminu triethylaminu (1,75 ml), chloridu titaničitého kyanohydroboritanu sodného (583 mg) a kyseliny ] ml) , čímž bylo získáno 830 mg sloučeniny uvedené (600 mg), (809 mg), (0,28 ml), octové (0,1 v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a
6, 6 Hz) ;
3,60 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6, 6 Hz a
6, 6 Hz) ;
3,76 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);
3,80 (3 H, singlet);
4,91 a 4,92 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 73-6, 94 (5 H, multiplet);
7,04-7,27 (3 H, multiplet);
8,10 a 8,18 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,9 Hz, 8,9 Hz a 2,9 Hz, 9,2 Hz);
8,29 a 8,46 (celkem 1 H, dublet každý, J= 2,8 Hz a 2,8 Hz) .
549 (57b) 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamin
N-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(2-methoxy-5-nitrofenyl)(3-methoxyfenyl)methyl]amin (810 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a chlorid cínatý (1,43 g) byly přidány do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ethanolu (1 : 1, objemově, 20 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Pak bylo pH směsi přídavkem přebytku hydroxidu sodného upraveno na mírně alkalické a vzniklý roztok byl extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a pak bylo za sníženého tlaku oddestilováno rozpouštědlo. Destilační zbytek byl dělen a čištěn HPLC na reversní fázi (mobilní fáze: acetonitril : acetátový pufr (voda : kyselina octová : triethylamin = 1000 : 2 : 2, -objemově) = 50 : 50, objmeově), čímž bylo získáno 235 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje. Izomerní směs byla dále čištěna chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (1 : 1, objemově), čímž bylo získáno 187 mg izomeru B ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
3,61-3,69 (1 H, multiplet);
3.65 (3 H, singlet);
3,80 (3 H, singlet);
4,88 (1 H, singlet);
6,50-6,51 (2 H, multiplet);
6.65 (1 H, dublet, J= 9,2 Hz);
6,78 (1 H, dublet dubletů, J= 3,0 Hz, 7,9 Hz);
6, 88-6, 94 (3 H, multiplet);
7,03-7,10 (1 H, multiplet);
7,12-7,18 (1 H, multiplet);
550
• 9 • 9 * 9 ·· 99 ·· • 9 9 · · 9 · 9
9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 ·
999 99 · · 99
7,22 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 60 (3 H, singlet) f
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6, í > Hz) ;
3,76 (3 H, singlet) f
4, 77 (1 H, singlet) r
6, 57- 6,59 (1 H, multiplet) r
6, 64 (1 H, dublet, J= 2,7 Hz) ;
6, 71 (2 H, dublet, J= 8, 6 Hz) ;
6, 87 (1 H, dublet, J= 8, 0 Hz) ;
6, 93 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz) ;
6, 98- 7,19 (4 H, multiplet)
(57c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (220 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (333 mg), čímž bylo získáno 305 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
1, 63 (9 H, singlet);
3, 68 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3,73 (3 H, singlet);
3, 81 (3 H, singlet);
4, 92 (1 H, singlet);
551 • fe • fe
• fe fefe • fefe · • fefe · ·· • · · · fe
6, 78-6, 81 6,88-6,94 7,03-7,31 (2 H, multiplet); (3 H, multiplet); (5 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lcj, byla provedena reakce izomeru B 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (180 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (166 mg), čímž bylo získáno 210 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 69 (3 H, singlet);
3,76 (3 H, singlet);
4, 90 (1 H, singlet);
6, 71- '6, 73 (1 H, multiplet);
6, 84- •6, 87 (2 H, multiplet);
6, 90 (1 H, singlet);
6, 96- 7, 00 (1 H, multiplet);
7,05- 7, 18 (3 H, multiplet);
7,29- 7, 37 (2 H, multiplet).
(57d) 4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion •Izomer A 3-terc-butoxy-4-(3-{[ 1-(3,4-dif luorfenyl) ethylamino] (3-methoxyfenyl)methyl]-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v t-erc-butanolu (5 ml) a pak k němu byla přidána vodná kyselina chlorovodíková (1 M,
552 ·· ► <
• · ·» *9 » 9 · ·
I 9 · 9 > · 9 « • · 99 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a po dobu 30 minut při teplotě 100 °C. Po této době byla reakční směs neutralizována vodným roztokem hydroxidu sodného (1 M, 3 ml) a pak zředěna vodou. Vyloučená sraženina byla odfiltrována, postupně promyta vodou, diethyletherem a acetonem a pak vysušena, čímž bylo získáno 206 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO~d6) δ ppm:
1,55 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,72 (3 H, singlet);
3, 82 (3 H, singlet);
4,22 (1 H, široký);
5, 27 (1 H, široký singlet);
6, 93- 7, 00 (3 H, multiplet);
7,21- 7, 24 (2 H, multiplet);
7, 34 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);
7,49-7,57 (3 H, multiplet); 7,65-7,68 (1 H, multiplet).
Teplota tání: 238 °C až 241 °C.
Izomer B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (200 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v terc-butanolu (5 ml). K vzniklému roztoku byla přidána vodná kyselina chlorovodíková (1 M, 2 ml) a vše bylo mícháno po dobu 1 hodiny při teplotě 100 °C. Po této době byla reakční směs neutralizována vodným roztokem hydroxidu sodného (1 M, 2 ml) a pak odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí dichlormethanu a methanolu (10 : 1, objemově), čímž bylo získáno 88 mg
553 • *· *· · · • »· • · · ··· ·· ·· » · • 9 · • 9 9 ·** · 9 · • C W9>
• · · · « * * « • · · · • · · 9· • 9 ·· izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,31 (3 H, široký);
3, 24- 3, 70 (1 H, široký);
3, 57 (3 H, singlet);
3,70 (3 H, singlet);
4,78 (1 H, široký singlet);
6,74-6,84 (4 H, multiplet);
7,10-7,15 (2 H, multiplet);
7,33-7,40 (2 H, multiplet);
7,48 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,84 (1 H, široký).
Teplota tání: 235 °C (rozkl.).
Příklad 58
4-(3-([1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3405) (58a) N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(2-methoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-methoxy-5-nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (2,02 g) , hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,02 g) , triethylaminu (4,37 ml), chloridu titaničitého (0,69 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,46 g) a kyseliny octové (0,45 ml), čímž bylo získáno 2,10 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a
6,5 Hz) ;
554
3,59 a 3,65 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6, 6 Hz a 6, 6 H z) ;
3,76, 3,79, 3,80 a 3,82 (celkem 6 H, singlet každý);
4,88 a 4,90 (celkem 1 H, singlet každý);
6,78-6,93 (4 H, multiplet);
7,04-7,22 (4 H, multiplet);
8,10 a 8,17 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,8 Hz, 8, 9 Hz a 2,9 Hz, 9,3 Hz);
8,30 a 8,49 (celkem 1 H, dublet, každý, J= 2,8 Hz a 2, 8 Hz) .
(58b) 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57b), byla provedena reakce N-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(2-methoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (2,0 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), chloridu cínatého (3,54 g) a směsi koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a ethanolu (1 : 1, objemově, 40 ml), čímž bylo po čištění získáno 370 mg izomeru A a 591 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 59 (3 H, singlet);
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,76 (3 H, multiplet);
4, 74 (1 H, singlet);
6, 58 (1 H, dublet dubletů, J= 2,8
6, 64-6, 72 (2 H, multiplet);
6,74-6, 83 (3 H, multiplet);
6,97-7, 00 (1 H, multiplet);
7,06-7, 22 (4 H, multiplet).
555 • ·
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,61-3,65 (1 H, multiplet);
3,65 (3 H, singlet);
3,80 (3 H, singlet);
4,85 (1 H, singlet);
6, 49-6, 52 (2 H, singlet);
6,65 (1 H, dublet dubletů,
6, 84-6, 90 (3 H, multiplet)
7,05-7, 16 (2 H, multiplet)
7,23-7, 27 (3 H, multiplet)
(58c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (360 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (333 mg), čímž bylo získáno 260 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
1, 63 (9 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 i Hz)
3, 68 (3 H, singlet);
3,7 6 (3 H, singlet);
4, 87 (1 H, singlet);
6,78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 84 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
6, 95- 7,i 00 (1 H, multiplet) t
556
9 · · · ·
7,05-7,15 (2 H, singlet);
7,20 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz); 7,26-7,40 (2 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl)-4-methoxyfenylaminu (360 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (333 mg), čímž bylo získáno 512 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 72 (3 H, singlet);
3, 81 (3 H, singlet) ;
4,89 (1 H, singlet);
6,78 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);
6, 86- -6,: 90 (3 H, multiplet);
7,03- -7,: 26 (6 H, multiplet).
(58d) 4-(3-([1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl )methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (250 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 115 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A
557
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 62 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 57 (3 H, singlet);
3, 73 (3 H, singlet);
4,50 (1 H, široký);
5, 05 (1 H, široký singlet);
6, 91-6, 95 (3 H, multiplet) Z
7,03-7,05 (1 H, multiplet) z
7,32-7,40 (4 H, multiplet) z
7,45-7,52 (1 H, multiplet) z
7, 65 (1 H, dublet, J= 2,3 Hz
Teplota tání: 252 °C až 255 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (400 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 230 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,53 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,71 (3 H, singlet);
3,77 (3 H, singlet);
4,11-4,24 (1 H, široký);
5,24 (1 H, široký singlet);
6,93 (1 H, dublet, J= 9,0 Hz);
6,99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,23-7,25 (1 H, multiplet);
7,47 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,50-7,65 (4 H, multiplet).
·· ·· • · · · · · • · · · · ·
558
Teplota tání: 245 °C až 249 °C
Příklad 59
4-(5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina č. 2-3406) (59a) W-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(3, 4-dimethoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (700 mg), hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (854 mg), triethylaminu (1,84 ml), chloridu titaničitého (0,29 ml), kyanohydroboritanu sodného (616 mg) a kyseliny octové (0,19 ml), čímž bylo získáno 950 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,4 Hz a 6, 4 Hz) ;
3,59-3,65 (1 H, multiplet);
3,77, 3,81, 3,82, 3,73, 3,91 a 3,96 (celkem 9 H, singlet každý);
4,49 a 4,52 (celkem 1 H, singlet každý);
6,81-6,95 (3 H, multiplet);
7,00-7,17 (5 H, multiplet);
7,03 a 7,31 (5 H, multiplet).
(59b) 5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (950 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (985 mg) a tetrahydrohoritanu
559
sodného (330 mg) . Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí toluenu a ethylacetátu (10 : 1, objemově), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (215 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (370 mg) ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6, 7 Hz) ;
3, 68 (1 H, kvartet, J= = 6, 6 Hz) ;
3,76 (3 H, singlet);
3, 80 (3 H, singlet);
3, 81 (3 H, singlet);
4,36 (1 H, singlet);
6, 25 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz) ;
6, 33 (1 H, dublet, J= 1,8 Hz) ;
6, 79 (2 H, dublet, J- 8,7 Hz) ;
6, 94-6, 98 (1 H, multiplet);
7,09-7,21 (4 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
3, 61 (1 H, kvartet, J- = 6, 6 Hz) ;
3, 758 (3 H, singlet);
3, 764 (3 H, singlet);
3, 81 (3 H, singlet);
4,38 (1 H, singlet);
6,25 (1 H, dublet, J= 1,8 Hz) ;
6, 30 (1 H, dublet, J= 1,8 Hz) ;
6, 86 < (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6,88-6,94 (1 H, multiplet); 7,06-7,26 (4 H, multiplet).
• ·
560
(59c) 3-terc-butoxy-4-(5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] ( 4-methoxyf enyl ) methyl } -2 , 3-dimethoxyfenylaminu (360 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (310 mg)·, čímž bylo získáno 150 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 65 (9 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,78 (3 H, singlet);
3, 80 (3 H, singlet);
3, 86 (3 H, singlet);
4,49 (1 H, singlet);
6, 55 (1 H, široký);
6, 88 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6,97-7,00 (1
7,05-7,12 (2
7,25-7,31 (2
7,52-7,70 (1
multiplet); multiplet); multiplet); široký).
(59d) 4-(5-{[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl) methyl }-2, 3-dimethoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d) , byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dime.thoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (147 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a • ·
561 po čištění bylo získáno 82 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,20-1,45 3,35-3,90 4,25-4,50 6, 50-6, 70
6.80- 7,70
7.80- 8,00 (3 H, široký);
(10 H, multiplet); (1 H, široký);
(1 H, multiplet); (7 H, multiplet); (1 H, multiplet).
Teplota tání: 200 °C až 205 °C.
Příklad 60
4-(5-((1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl) methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3476) (60a) N- [1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N- [(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (750 mg), hydrochloridu 1-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (915 mg), triethylaminu (1,98 ml), chloridu titaničitého (0,31 ml), kyanohydroboritanu sodného (660 mg) a kyseliny octové (0,20 ml), čímž bylo získáno 990 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6, 5 Hz) ;
3,61-3,66 (celkem 1 H, multiplet);
3, 77, 3,818, 3, 82, 3, 91 a 3,96 (celkem 9 H, 'singlet každý);
4,52 a 4,55 (celkem 1 H, singlet každý);
562 • ·
6,66-6,91 (5 H, multiplet);
7,03-7,06 (1 H, multiplet);
7,14-7,17 (2 H, multiplet);
7,30 a 7,37 (celkem 1 H, dublet každý, J= 2,0 Hz a 1,9 Hz) .
(60b) 5-{[1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl]-2,3-dimethoxyfenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce W- [1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N-[(3, 4dimethoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (870 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,04 g) a tetrahydroboritanu sodného (302 mg), čímž bylo získáno 550 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,62 a 3,69 (1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);
3, 76, 3,765, 3, 768, 3, 80, 3, 807 a 3,814 (celkem 9 H, singlet každý);
4,39 a 4, 41 (celkem 1 H, singlet každý);
6,25-6,27 (1 H, multiplet);
6, 31-6, 35 (1 H, multiplet);
6,65-6,71 (1 H, multiplet);
6, 77-6, 89 (4 H, multiplet);
7,19-7,22 (2 H, multiplet).
(60c) 3- terc-butoxy-4-(5— {[1- (3,5-difluor-fenyl)ethyl
amino](4-methoxyfenyl)methyl]-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán. v příkladu (lc), byla provedena reakce 5-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylaminu (540 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a
563
• ·· • 9 9 • · 9 9
«· · · • · 9 9 ♦ • 9 »
• 99 9 9 9 * • • •
•
9 · · 9 9 9 • • • •
• · · * · 99 9 9 9 • · • ·
4-£erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (348 mg), čímž bylo získáno 260 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,35-1,38 (3 H, multiplet);
1,63 a 1,65 (celkem 9 H, singlet každý);
3,63-3,70 (1 H, multiplet);
3, 76, 3,79, 3, 80 3, 84, 3, 87 a 3,93 (celkem 9 H, singlet každý);
4,49 a 4,53 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 59-6, 71 (2 H, multiplet);
6, 80-6, 90 (4 H, multiplet);
7,21-7,28 (2 H, multiplet);
7,52-7,71 (1 H, široký).
(6Od) 4-(5-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d), byla provedena reakce s 3-terc-butoxy-4-(5-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionem (610 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 137 mg izomerní směsi sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,48 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
3,70-3,77 (9 H, multiplet);
4,10-4,50 (1 H, široký);
4,80-5,20 (1 H, široký);
6,69-7,90 (9 H, multiplet).
Teplota tání: 167 °C až 171 °C.
564
Příklad 61
4- (3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl) methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3477) (61a) N-[1-(3, 5-difluorfenyl)ethyl]-N-[(2-methoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-methoxy-5-nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (1,29 g) , hydrochloridu 1-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (1,74 g), triethylaminu (3,76 ml), chloridu titaničitého (0,59 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,25 g) a kyseliny octové (0,39 ml), čímž bylo získáno 1,78 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33-1,37 (3 H, multiplet);
3,60 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,7 Hz) ;
3, 76, 3, 79, 3, 81 a 3,83 (celkem 6 H, singlet každý).;
4,91 a 4,93 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 65-6, 90 (6 H, multiplet);
7,17 a 7,22 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz a 8,6 Hz) ;
8,10 a 8,17 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,9 Hz,
8, 6 Hz a 2, 9 Hz, 8,8 Hz) ;
8,27 a 8,50 (celkem 1
2,9 Hz).
H, dublet, každý, J= 2,8 Hz (61b) 3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce JV-[1-(3, 5-difluorfenyl) ethyl]-2V-[ (2-methoxy5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (1,75 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu),
565
hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,24 g) a tetrahydroboritanu sodného (651 mg) a po čištění bylo získáno 471 mg izomeru A a 650 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje a oranžové pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 59 (3 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,76 (3 H, singlet);
4,77 (1 H, singlet);
6, 58 (1 H, J= 2, 9 Hz, 8,6 Hz) ;
6, 63- -6, 72 (3 H, multiplet);
6,78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 85 (2 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,
7,16- 7,: 23 (2 H, multiplet).
Izomer ] B
Spektrum nukleární magnetické rezonance
1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3, 67 (3 H, singlet);
3, 81 (3 H, singlet);
4,88 (1 H, singlet);
6,49- 6, 52 (2 H, multiplet);
6, 64- 6, 70 (2 H, multiplet);
6,80 (2 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,
6, 86 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,26 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
,6 Hz) ;
Teplota tání: 105 °C až
106 °C.
566
(61c) 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (450 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (416 mg), čímž bylo získáno 570 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 68 (3 H, singlet);
3,76 (3 H, singlet);
.4, 90 (1 H, singlet);
6,64-6,70 (1 H, multiplet);
6, 77-6, 86 /5 H, multiplet);
7,21 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,26-7,31 (1 H, široký);
7,40 (1 H, široký singlet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (630 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (582 mg), čímž bylo získáno 880 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
567 ·♦
I I ··
1,62 (9 H,
3, 65 (1 H,
3, 74 (3 H,
3, 81 (3 H,
4, 92 (1 H,
6, 64- 6, 70
6, 76- 6, 80
6, 86- 6, 89
7,11 (1 H,
7, 16- Ί,· 28
singlet);
kvartet, J= 6,7 Hz); singlet); singlet); singlet);
(1 H, multiplet);
(3 H, multiplet);
(2 H, multiplet); široký);
(3 H, multiplet).
(61d) 4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,5difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoXyfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (200 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 118 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zelené pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 59 (3 H, dublet, J= 6,4 Hz);
3, 56 (3 H, singlet);
3,72 (3 H, singlet);
4,47 (1 H, široký);
5, 07 (1 H, široký singlet);
6, 90- 6, 99 (5 H, multiplet);
7,27- 7, 42 (4 H, multiplet);
7, 69 (1 H, singlet).
Teplota tání: 258 °C až 263 °C.
568
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 5difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (200 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 122 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ· ppm:
1,52 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
3, 71 (3 H, singlet) r
3, 77 (3 H, singlet) t
4,21 (1 H, široký);
5,27 (1 H, široký singlet) f
6, 94 (1 H, dublet, J= 8, 9 Hz) ;
7, 00 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,17- •7,; 39 (3 H, multiplet) f
7,47 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz) ;
7, 55 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz) ;
7, 60- 7, < 54 (1 H, multiplet)
Teplota tání: 200 °C až 204 °C.
Příklad 62
4-(3-{[(Sj-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl )methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-42) (62a) 3-terc-butoxy-4-(3-{[(S)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(Sj-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino.] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (500 mg) a 4-terc«9
4 • 9
569 • 9 » « «9
-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (500 mg), čímž bylo získáno 605 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,81 (3 H, singlet);
4, 52 (1 H, singlet);
6, 88 (2 Hz dublet, J= 8,5 Hz);
6,94-7,31 (9 H, multiplet).
(62b) Hydrochlorid 4-(3-{[(S)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Do roztoku izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[(S)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (570 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethylacetátu (5 ml) byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 3 ml) . Vzniklá reakční směs pak byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byla reakční směs zředěna diethyletherem. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a pak vysušena, čímž bylo získáno 472 mg hydrochloridu izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 64 (3 Hz dublet, J= 6,8 Hz);
3, 77 (3 H, singlet);
4,21 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
5, 10 (1 Hz singlet);
7,00 (2 H, dublet, J- 8,7 Hz);
7,20- •7,. 21 (1 H, multiplet);
570
7,30-7,59 (8 H, multiplet).
Teplota tání: 192 °C až 195 °C.
Optická otáčivost: [a]D = -0,1°(c= 1,00, kyselina octová);
Příklad 63
4- (3- { [ (í?) -1- (3, 4-difluorfenyl) ethylamino] - (4-methoxyfenyl) methyl} fenylamino) -3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-42) (63a) 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(2?)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (500 mg) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (410 mg), čímž bylo získáno 450 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
3, 81 (3 H, singlet);
4,52 (1 H, singlet);
6, 88 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
6, 97- Ί,· 38 (9 H, multiplet).
(63b) Hydrochlorid 4-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
571
9
9 9 9 9 • 9 «99
9 9 9 9 • 9 9 9 • 9 99 9 99 *9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9* ·9
Do roztoku izoineru B 3-terc-butoxy-4-(3-{ [ (R)-1- (3, 4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v bezvodém dichlormethanu (5 ml), byla přidána kyselina trifluoroctová (2 ml) . Výsledná reakční směs pak byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době bylo rozpouštědlo a přebytek kyseliny trifluoroctové oddestilován za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl opět rozpuštěn v ethylacetátu (10 ml) a byl k němu přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 2 ml). Vzniklá reakční směs pak byla míchána po dobu 15 minut za laboratorní teploty. Po této době byla reakční směs zředěna diethyletherem. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a pak vysušena, čímž bylo získáno 260 mg hydrochloridu izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ. ppm:
1/ 64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 77 (3 H, singlet) f
4, 21 (1 H, kvartet, J= 6, 6 Hz) ;
5, 09 (1 H, singlet) r
6, 99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,20-7, 22 (1 H, multiplet);
7,34-7, 41 (3 H, multiplet);
7,47-7, 60 (5 H, multiplet).
Teplota tání: 192 °C až 196 °C
Optická octová).
otáčivost:
[oí]d = +11,1° (c= 1,00, kyselina (63c) 4-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
572
• fefe * -* »« •fe fefe
fefe « fe fefe · • • fe « «
• fefe • ♦ • fe. fe • fe
t fe · • fe • fe • fe ·
« fe · fefe fe»· • fe fefe • fe
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (175 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 129 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu 've formě žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,56 (3 H, široký);
3,76 (3 H, singlet);
4,19 (1 H, široký);
5, 00 (1 H, široký);
6,91-7,00 (3 H, multiplet);
7,20-7,24 (2 H, multiplet)
7, 45- 7, 56 (5 H, multiplet)
7, 69 (1 H, singlet).
Teplota tání: 193 °C až 200 °C.
Optická otáčivost: [oč] d - +102,6° (c= 0,76, kyselina octová).
Příklad 64
4- (3- { [ (R) -1- (3,5-dif luorfenyl) ethylamino] - (4-methoxyfenyl) methyl} fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-56) (64a) N- [(R) -1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N- [(4-methoxyfenyl) -(3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (4,42 g), hydrochloridu (R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (4,42 g), triethylaminu (11,7 ml), chloridu titaničitého (2,01 ml),
573
4 44 ♦ 44 4· 44
4 4 4 44 4 · • 4 4 4
• 4« • · · • 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 • • 4 4
r · ·* 444 ·· 4« 44
kyanohydroboritanu sodného (4,25 g) a kyseliny octové (1,31 ml), čímž bylo získáno 860 mg polárnějšího izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 67 (1 H,
3, 82 (3 H,
4, 63 (1 H,
6, 66- 6, 72
6, 76- 6, 85
6, 90 (2 H,
7, 17 (2 H,
7, 41 (1 H,
7, 61 (1 H,
8, 04 (1 H,
8,22 (1 H,
(64b) 3-
3-{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl )methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-methoxyfenyl) - (3-nitrofenyl)methyl] aminu ('820 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,13 g) a tetrahydroboritanu sodného (328 mg) , čímž bylo získáno 480 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 31 (3 H, dublet, J= 6,6
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,
3, 80 (3 H, singlet);
4,47 (1 H, singlet);
6, 51 (1 H, dublet dubletů
574
6, 62 (1 H, dublet, J= 1,6
6, 62- 6, 71 (2 H, multiplet)
6, 80 (2 H, dublet dubletů,
6, 86 (2 H, dublet, J= 8,6
7, 04 (1 H, triplet, J= 7,9
7,20 (2 H, dublet, J= 8,7
(64c) 3-terc-butoxy-4-(3-
amino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (450 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-tercbutoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (450 mg), čímž bylo získáno 610 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,81 (3 H, singlet);
4,55 (1 H, singlet);
6,66-6,70 (1 H, multiplet);
6,80 (2 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 8,1 Hz);
6,88 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,19-7,31 (6 H, multiplet).
(64d) Hydrochlorid 4-(3-{[(K)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] -(4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3&
575
-cyklobuten-1,2-dionu (200 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 175 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědé pevné látkyo
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 65 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz) ;
3, 77 (3 H, singlet);
4,24 (1 H, multiplet);
5, 13 (1 H, singlet);
6, 99 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
7,19-7,22 7,23-7,42 7,52-7,57 (2 H, multiplet); (4 H, multiplet); (3 H, multiplet).
Teplota tání: 180 °C až 185 °C.
Optická otáčivost: [a]D = +14,7° (c= 0,90, kyselina octová).
(64e) 4— (3— { [ (R) -1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]- (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-buťoxy-4-(3-{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (340 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 202 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:
1,55 (3 H, široký) ;
3,76 (3 H, singlet);
• · · · ··· · · » · • · · · · · · · ·
576 • ·
4,20 (1 H, široký);
5,04 (1 Η, široký) ;
6,93-7,00 (3 Η, multiplet); 7,17-7,30 (4 Η, multiplet);
7,46 (2 H, dublet, J= 8,2 Hz) ;
7,55 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
7, 69 (1 H, dublet, J= 0, 5 Hz) .
Teplota tání: 195 °C až 200 °C.
Optická otáčivost: [a]D = +117,3° (c- 1,03, kyselina octová).
Příklad 65
Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-ethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3485) (65a) N-[1-(3, 5-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-ethoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-ethoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (1,0 g) , 1-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (1,16 g) , triethylaminu (2,01 ml), chloridu titaničitého (0,49 ml), kyanohydroboritanu sodného (975 mg) a kyseliny octové (0,32 ml), čímž bylo získáno 1,41 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého olej e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34-1,44 (6 H, multiplet);
3,61 a 3,67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a
6,7 Hz);
3,98 a 4,21 (celkem 2 H, kvartet každý, J= 6,9 Hz a
6, 9 Hz) ;
4,42 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);
577
6,66-6,89 (5 H, multiplet);
7,13-7,16 (2 Η, multiplet);
7,40 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz a
7,8 Hz);
7, 60-7, 66 (1 8,03-8,12 (1 8,22-8,26 (1
H, multiplet); H, multiplet); H, multiplet).
(65b) 3-{ [1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino] (4-ethoxyfenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N- [1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-ethoxyfenyl) -(3-nitrofenyl)methyl]aminu (1,39 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,84 g) a tetrahydroboritanu sodného (537 mg) a po čištění bylo získáno 316 mg izomeru A a 531 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonánce (CDC13) δ ppm:
1, 31 (3 H, dublet, J= 6, 8 Hz) ;
1,38 (3 H, triplet, J= 6,8 Hz) ;
3, 68 (1 H, kvartet, J= : 6,7 Hz) ;
3, 98 (2 H, kvartet, J= 6,9 Hz) ;
4,46 (1 H, singlet) Z
6, 56- 6, 70 (4 H, multiplet) Z
6,76- 6, 85 (4 H, multiplet) z
7,11 (1 H, triplet, J= : 7,6 Hz) ;
7, 18 (2 H, dublet, J= 8,7 : Hz) .
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1,41 (3 H, triplet, J= 6,7 Hz);
578
• « · • · · ·
• · · · • · · · • · · 1
9 99 • · · • · · ·
• · β • · · • · · ·
• · · · · • · · · · • · · ·
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4, 02 (2 H, kvartet, J= 6, 9 Hz) ;
4,46 (1 H, singlet) t
6, 51 (1 H, dublet dubletů, J= 2
6, 62 (1 H, singlet) r
6,62-6,70 (2 H, multiplet); 6,77-6,87 (4 Η, multiplet);
7,04 (1 Η, triplet, J= 7,7 Hz); 7,18 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
(65c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-ethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-ethoxyfenyl)methyl}fenylaminu (288 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (277 mg), čímž bylo získáno 393 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,35-1,40 (6 H, multiplet);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
3, 98 (2 H, kvartet, J= 6,9 Hz) ;
4,56 (1 H, singlet);
6, 66- '6, 72 (1 H, multiplet);
6, 79 (4 H, dublet dubletů, J= 2
7,07-7,08 (1 H, multiplet); 7,17 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz); 7,24-7,39 (3 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán , v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethyl579
amino](4-ethoxyfenyl)methyl}fenylaminu (438 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (422 mg), čímž bylo získáno 494 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
1,41 (3 H, triplet, J= 7,0 Hz) ;
1,63 (9 H, singlet) r
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,9 Hz) ;
4,03 (2 H, kvartet, J= 6,9 Hz) ;
4,54 (1 H, singlet) Z
6, 65-6, 70 (1 H, multiplet);
6,80 (2 H, dublet dubletu, J= 2,0 Hz, 8,4 Hz);
6,87 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,04-7,41 (6 H, multiplet).
(65d) Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-ethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-ethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (352 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 299 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 30 (3 H, triplet, J= 6,8 Hz);
1, 65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4, 01 (2 H, kvartet, J= 6,9 Hz);
4, 29 (1 H, široký);
**·· * I • ·
580 • · · ·
I * · 4
5, 13 (1 H, singlet);
6, 93 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7, 16 (2 H, dublet dubletů, J= 1, 6 Hz, 7,9 Hz);
7,26-7,54 (7 Η, multiplet).
Teplota tání: 185 °C až 190 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino](4-ethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (468 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 338 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,32 (3 H, triplet, J= 7,1 Hz) ;
1, 65 (3 H, dublet, J= 6, 8 Hz) ;
4, 03 (2 H, kvartet, J= 7,1 Hz);
4,23 (1 H, široký);
5, 13 (1 H, singlet) f
6, 97 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,20-7,22 (2 H, multiplet);
7,28-7,42 (4 H, multiplet);
7,51-7,55 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 178 °C až 182 °C.
Příklad 66
Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-propoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3489)
581
(66a) N-(1-(3, 5-difluorfenyl)ethyl]-N- [(3-nitrofenyl) (4-propoxyfenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (laj, byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-propoxyfenylketonu (790 mg), 1-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (870 mg), triethylaminu (1,54 ml), chloridu titaničitého (0,37 ml), kyanohydroboritanu sodného (733 mg) a kyseliny octové (0,24 ml), čímž bylo získáno 1,16 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého olej e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 01 a 1,04 (celkem 3 H, triplet každý, J= 7,5 Hz a
7, 4 Hz) ;
1,35 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6, 5 Hz a
6, 5 Hz) ;
1,73- 1,86 (2 H, multiplet ) ;
3, 61 a 3, 67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6, 6 Hz a
6, 6 Hz) ;
3, 87 a 3, 92 (celkem 2 H, triplet každý, J= 6, 5 Hz a
6,6 Hz);
4,62 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);
6,66-6,91 (5 H, multiplet);
7,14 7,40 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz); každý, J= 8,0 Hz a
a 7,49 (celkem 1 H, triplet
7,8 Hz) ; 7,61 a 7,66 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz a
7,9 Hz) ; 8,04 a 8,10 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1, 8 Hz,
8,0 Hz a 1 ,θ Hz, 8,0 Hz) ;
8,23-8,26 (1 H, multiplet).
(66b) 3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-propoxyfenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N- [1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N- [(3-nitro582
fenyl)(4-propoxyfenyl)methyl]aminu (1,41 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,41 g) a tetrahydroboritanu sodného (411 mg) , čímž bylo získáno 915 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,00 a 1,03 (celkem 3 H, triplet každý, J= 7,4 Hz a
7,4 Hz) ;
1,31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
'1,73-1, 85 (2 H, multiplet);
3, 64 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a
6,7 Hz) ;
3, 87 a 3,91 (celkem 2 H, triplet’ každý, J= 6,6 Hz a
6, 5 Hz) ;
4,46 (1 H, singlet);
6, 50- 6, 70 (4 H, multiplet);
6, 77- 6, 87 (4 H, multiplet);
7,04 a 7,11 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 7,7 Hz,
7,9 Hz a 7 , 6 Hz, 7,9 Hz);
7,18 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
(66c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 5-difluorfenyl)ethyl-
amino](4-propoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-propoxyfenyl)methyl}fenylaminu (860 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a '4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (599 mg). Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí toluenu a ethylacetátu (10 : 1, objemově), čímž byl získán izomer A (457 mg) a izomer B (206 mg) sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
583
1,00 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
1,77 (2 H, multiplet);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 87 (2 H, triplet, J= 6,6 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6, 66- 6,' 71 (1 H, multiplet);
6, 80 (4 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,07- 7,: 36 (6 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1, 04 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);
1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
1, 81 (2 H, multiplet);
3, 65 (1 H, kvartet, J- 6,6 Hz);
3, 91 (2 H, triplet, J= 6,6 Hz);
4,54 (1 H, singlet);
6, 65- 6, ’ 70 (1 H, multiplet);
6, 81 (2 H, dublet dubletů, J= 2
6, 88 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);
7,05-7,29 (6 H, multiplet).
(66d) Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-propoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino](4-propoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (440 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 381 mg
584
• * ·· ··
• · • · • · · • • • • 1
• Φ * • • « • •
•
• • · · • · • · • · • · Φ • • · • • · • • ·· ♦
izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světlé žluté pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:
0, 95 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);
1, 63 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
1,70 (2 H, multiplet);
3, 91 (2 H, triplet, J= 6,6 Hz);
4, 30 (1 H, široký);
5, 13 (1 H, singlet);
6, 94 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);
7, 14- •7, 19 (3 H, multiplet);
7,27- Ί,· 36 (2 H, multiplet);
7,45 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,51 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,56 (1 H, singlet).
Teplota taní: 176 °C až 180 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino](4-propoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (195 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 170 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné' látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
0, 97 (3 H, triplet, J- 7,5 Hz);
1, 64 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
1, 72 (2 H, multiplet);
3, 93 (2 H, triplet, J= 6,6 Hz);
4,24 (1 H, široký);
5, 14 (1 H, singlet);
585
6,98 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,19-7,21 (2 H, multiplet);
7,29-7,42 (4 H, multiplet);
7,52-7,54 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 167 °C až 172 °C.
Příklad 67
Hydrochlorid 4— (3—{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-isopropoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3490) provedena (850 mg), triethylaminu (67a) N- [1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N- [(3-nitrofenyl) (4-isopropoxyfenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla reakce 3-nitrofenyl-4-isopropoxyfenylketonu
1-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (936 mg), (1,66 ml), chloridu titaničitého (0,39 ml), kyanohydroboritanu sodného (788 mg) a kyseliny octové (0,26 ml), čímž bylo získáno 1,20 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,29-1,37 (9 H, multiplet);
3.61 a 3,68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a
6,6 Hz);
4,46-4,57 (1 H, multiplet);
4.62 a 4,67 (celkem 1 H, singlet každý);
6,66-6,83 (4 H, multiplet);
6,87 (1 H, dublet, J= 8,5 Hz);
7,11-7,15 (2 H, multiplet);
7,40 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a 8,0 Hz);
7.62 a 7,66 (celkem 1 H, dublet každý,
7,5 Hz) ;
!, 0 Hz
J=
586
A -&· • AA A A A A
·· · A AA A A A A A
• · A A A A A A A «
• · * A A A A A A A
• · · A · AAA A » A « A A
8,03-8,12 (1 H, multiplet);
8,23-8,26 (1 Η, multiplet).
(67b) 3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-isopropoxyfenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce W- [1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N- [(3-nitrofenyl) (4-isopropoxyfenyl)methyl]aminu (1,17 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,50 g) a tetrahydroboritanu sodného (437 mg), čímž bylo získáno 1,0 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,29-1,34 (9 H, multiplet);
3,64 a 3,68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a
6,7 Hz) ;
4,45-4,55 (1 4,45 a 4,46 6, 50-6, 70 (4 6, 75-6, 85 (4 7,02-7,18 (3
H, multiplet);
(celkem 1 H, singlet
H, multiplet);
H, multiplet);
H, multiplet).
každý);
(67c) 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino] (4-isopropoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-isopropoxyfenyl)methyl}fenylaminu (930 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu po čištění získáno 463 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle (648 mg), čímž bylo a 407 mg izomeru B žluté pěnovité pevné látky. Izomer A #9
9
587
Spektrum, nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
99 9 · 9 9 • 99 9 9 99 9 · · ♦ · 9 9 9
999 99 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 9·
1,30 (6 H, dublet, J= 6,1 Hz) ;
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4,48 (1 H, multiplet);
4,55 (1 H, singlet);
6,66-6,71 (1 H, multiplet);
6, 76-6, 82 (4 H, multiplet);
7,08-7,37 (6 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) 1,33-1,35 (9 H, multiplet);
1,63 (9 H, singlet);
3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,53 (2 H, multiplet);
6, 64-6, 70 (1 H, multiplet);
6,79-6,87 (4 H, multiplet);
7,05-7,40 (6 H, multiplet).
δ ppm:
(67d) Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-isopropoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-isopropoxyfenyl)methyl}fenylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (450 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 369 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,24 (6 H, dublet, J= 5,9 Hz);
588 .3* ·· 9 99 »* 9« · 9 ·· · · 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 · 9 9 9 99 9
999 »99 9 9 9 9 •9999 99909 99 99
1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,25-4,38 (1 H, široký);
4,60 (1 H, multiplet);
5,11 (1 H, singlet);
6,91 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,14-7,37 (5 H, multiplet);
7,45 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
7, 50 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7, 55 (1 H, singlet) •
Teplota tání: 194 °C až 198 °
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-isopropoxyfenyl)methyl]fenylaminoj-3-cyklobuten-l,2-dionu (386 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 302 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
1,26 (6 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 6, 0 Hz);
1,65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
4,24 (1 H, široký);
4, 63 (1 H, multiplet);
5, 13 (1 H, singlet);
6, 96 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,21 (2 H, dublet dubletů, J= 1,7 Hz, 8, 0 Hz);
7,23- 7,· 43 (4 H, multiplet) r
7,52- 7,. 54 (3 H, multiplet) *
Teplota tání: 176 °C až 179 °C.
Příklad 68 ·« • · • ·
9 9
9 9
9 9
9 9 ··
589 • » •fc
¢)9 9
9 9
999 99
9 9
9 9
999 ·«
9 9 * 9
4-(5-([1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-39) (68a) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{ [1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (300 mg) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (310 mg), čímž bylo získáno 267 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 64 (9 H, singlet);
3, 61 (1 H, kvartet, J- 6,7 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6,92-7,14 (6 H, multiplet);
7,23-7,40 (5 H, multiplet).
(68b) Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (250 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 158 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
590
1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,24 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
5, 20 (1 H, singlet);
7,20-7,35 (5 H, multiplet);
7,39-7,60 (4 Η, multiplet);
7,69 (2 Η, dublet dubletů, J= 5,3 Hz,
8,6 Hz) .
Teplota tání: 180 °C až 182 °C.
Příklad 69
4-(3—{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-53) (69a) N-[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N- [(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluorfenyl-3-nitrofenylketonu (3,0 g) , hydrochloridu (R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylaminu (3,55 g), triethylaminu (9,38 ml), chloridu titaničitého (1,61 ml), kyanohydroboritanu sodného (3,08 g) a kyseliny octové (1,05 ml), čímž bylo získáno 4,48 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz) ;
3,59-3,67 (1 H, multiplet);
4,68 a 4,72 (celkem 1 H, singlet každý);
6,67-6,81 (3 H, multiplet);
6,96-7,08 (2 H, multiplet);
7,21-7,27 (2 H, multiplet);
7,43 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a
7,8 Hz) ;
591
7,60 a 7,64 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz a
7,8 Hz) ;
8,06 a 8,13 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,8 Hz, 7, 9 Hz a 1, 8 Hz, 7,9 Hz) ;
8,21-8,25 (1 H, multiplet).
(69b) 3-{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N- [(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (4,40 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (6,54 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,81 g) a po čištění bylo získáno 1,24 g izomeru A a 1,66 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1, 32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 69 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz) t
4,47 (1 H, singlet);
6, 59 (2 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 4,0 Hz) ;
6, 64- 6, 71 (2 H, multiplet) r
6, 82 (2 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 6, 6 Hz) ;
6, 93 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz) r
7,12 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 8,4 Hz) ;
7,23-7,52 (2 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,58-3,66 (1 H, multiplet);
4,50 (1 H, singlet);
6,51-6,83 (6 H, multiplet);
• ·
592 · · · · · · ··· ·· ··· ··
6,91-7,10 (3 H, multiplet);
7,23-7,29 (2 Η, multiplet).
(69c) 3-te_rc-butoxy-4- (3- { [ (R) -1- (3, 5-dif luorf enyl) ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino] (4-f luorf enyl) methyl} fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto · příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (517 mg), čímž bylo získáno 681 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,59 (1 H, singlet);
6,66-6,72 (1 H, multiplet);
6,77-6,82 (2 H, multiplet);
6,95 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);
7,04-7,07 (1 H, multiplet);
7,16-7,41 (5 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (517 mg), čímž bylo získáno 580 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
593
1,64 (9 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,59 (1 H, singlet);
6,66-6,71 (1 H, multiplet);
6,76-6, 81 (2 H, multiplet);
7,01-7,07 (3 H, multiplet);
7,16-7,36 (5 H, multiplet).
(69d) Hydrochlorid 4-(3-{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (627 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 542 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm: 1,66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,32 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
5,27 (1 H, singlet);
7,17-7,32 (6 H, multiplet);
7,34-7,43 (2 H, multiplet);
7,56 (1 H, singlet);
7,71 (2 H, dublet dubletů, J= 5,4 Hz, 8,7 Hz).
Teplota tání: 183 °C až 187 °C.
Optická otáčivost [a]D = -68,0° (c= 0,89, kyselina octová).
594
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (551 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 501 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,26 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
5,28 (1 H, singlet);
7,19- 7, 43 (8 H, multiplet);
7, 54 (1 H, singlet);
7,72 (2 H, dublet dubletu, J= 5,5 Hz, 8,6 Hz).
Teplota tání: 187 °C až 190 °C.
Optická otáčivost [oč] D = -12,8° (c= 1,00, kyselina octová).
(69e) 4-(3-{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Izomer B hydrochloridu 4-(3-{((R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (300 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml). U výsledného roztoku bylo pH upraveno přidáváním 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 1 M roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 4. Pak byl roztok zředěn vodou. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a diethyletherem a pak vysušena, čímž bylo získáno 164 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
595
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,57 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
4,23 (1 H, široký) • r
5,20 (1 H, široký singlet)
6, 98 (1 H, dublet, J= 7, 6 Hz) ;
7,17-7,30 (6 H, multiplet);
7,51-7,53 (1 H, multiplet);
7,62 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8,5 Hz);
7,68 (1 H, singlet).
Teplota tání: 188 °C až 192 °C.
Optická otáčivost [a]D = +38,2° (c= 1,09, kyselina octová).
Příklad 70
Hydrochlorid 4-(3-{(4-fluorfenyl)[ (R)-1-fenylpropylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3111) (70a) W-[(4-fluorfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-fenylpropyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluorfenyl-3-nitrofenylketonu (2,0 g) , (R)-1-fenylpropylaminu (2,11 g) , triethylaminu (4,55 ml), chloridu titaničitého (1,08 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,16 g) a kyseliny octové (0,70 ml), čímž bylo získáno 2,85 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
0,83 a 0,87 (celkem 3 H, triplet každý, J= 7,4 Hz a 7,4 Hz);
1,62-1,86 (2 H, multiplet);
3,31 a 3,36 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,9 Hz a
7,0 Hz) ;
596
4,65 a 4,70 (celkem 1 H, singlet každý);
6,94 a 7,05 (celkem 2 H, triplet každý, J= 8,7 Hz a 8,7 Hz) ;
7,12-7,67 (8 H, multiplet);
8,01-8,13 (2 H, multiplet);
8,18-8,26 (1 H, multiplet).
(70b) 3-{(4-fluorfenyl)[(A)-1-fenylpropylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 2V-[(4-fluorfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N-[ (A)-l-fenylpropyl]aminu (2,70 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,06 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,18 g) a po čištění bylo získáno 778 mg izomeru A a 615 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého olej e.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
0,81 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);
1,58-1,80 (2 H, multiplet);
3,43 (1 H, triplet, J= 7,0 Hz);
4,46 (1 H, singlet);
6.56- 6,59 (1 H, multiplet);
6, 63 (1 H, singlet);
6,69 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
6,90 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);
7,09-7,34 (8 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
0,83 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);
1.57- 1,81 (2 H, multiplet);
3,32 (1 H, triplet, J= 7,0 Hz);
·· ·· * « · · • · · «
597
4,47 (1 H, singlet);
6,50 (1 H, dublet dubletů,
6, 57-6, 63 (2 H, multiplet)
6,97-7,04 (3 H, multiplet)
7,15-7,35 (7 H, multiplet)
(70c) 3-terc-butoxy-4
propylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{ (4-fluorfenyl) [(R)-1-fenylpropylamino]methyl}fenylaminu (625 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu·) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (691 mg), čímž bylo získáno 710 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
0,81 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);
1,62 (9 H, singlet);
1,57-1,88 (2 H, multiplet);
3,38 (1 H, triplet, J= 6,9 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6,92 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz);
7,09-7,35 (11 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc.), byla provedena reakce izomeru B 3-{ (4-fluorfenyl) [(R)-1-fenylpropylamino]methyl}fenylaminu (534 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-meth.oxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (588 mg), čímž bylo získáno 760 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
598 ·· ·♦
..
• · « • · ·
0,83 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);
1,62 (9 H, singlet);
1,62-1,81 (2 H, multiplet);
3,34 (1 H, triplet, J= 7,0 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6,99-7,35 (13 H, multiplet).
(70d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-fenylpropylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3—{(4-fluorfenyl.) [ (A) -l-fenylpropylamino]methyl}fenylamino) -3-cyklobuten-1,2-dionu (627 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 436 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
0,58 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);
1,90-2,02 (1 H, multiplet);
2,39-2,50 (1 H, multiplet);
3,99 (1 H, široký);
5,01 (1 H, singlet);
7,18-7,25 (3 H, multiplet);
7,32-7,37 (3 H, multiplet);
7,43-7,45 (4 H, multiplet);
7,53 (1 H, singlet);
7,61 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,7 Hz).
Teplota tání: 190 °C až 194 °C.
Optická otáčivost [oc]d = -131,5° (c= 1,13, kyselina octová).
& · 9 • · • · *
599
99 * 9 · • 9 9 9
9 9 ·
9 9 9 · ·9
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3—{(4-fluorfenyl) [(R)-1-fenylpropylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (500 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 427 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
0,56 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);
1,91-2,01 (1 H, multiplet);
2,43-2,51 (1 H, multiplet);
3,83 (1 H, široký) ;
5,01 (1 H, singlet);
7,26-7,49 (11 H, multiplet);
7,65 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,7 Hz).
Teplota tání: 180 °C až 185 °C.
Optická otáčivost [oí] d = -38,5° (c= 0,50, kyselina octová).
Příklad 71
Hydrochlorid 4— (3—{(4-chlorfenyl)[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (sloučenina č. 2-54) (70a) N-[(4-chlorfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-N- [1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlorfenyl-3-nitrofenylketonu (2,0 g) , 1-(3, 5-difluorfenyl)ethylaminu (2,40 g) , triethylaminu (4,26 ml), chloridu titaničitého (1,01 ml), kyanohydroboritanu sodného (3,02 g) a kyseliny octové (0,66 ml), čímž bylo • fe
fe
600 získáno 2,92 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého olej e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a
6, 6 Hz) ;
3,61-3,67 (1 H, multiplet);
4,66 a 4,71 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 67-6, 80 (3 H, multiplet);
7,19-7,28 (3 H, multiplet);
7,34 a 7,36 (celkem 1 H, singlet každý);
7,43 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8, 0 Hz a
8,0 Hz) ;
7,57-7,64 8,05-8,14
8,20-8,23 (1 H, multiplet); (1 H, multiplet); (1 H, multiplet).
(71b) 3-{(4-chlorfenyl)[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce W-[ (4-chlorfenyl) - (3-nitrofenyl)methyl]-2V-[1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]aminu (2,79 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,79 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,10 g) a po čištění bylo získáno 808 mg izomeru A a 572 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J- 6,6 Hz);
3, 69 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,47 (1 H, singlet);
6,57-6,71 (4 H, multiplet);
6,78-6,84 (2 H, multiplet);
7,10-7,52 (5 H, multiplet).
601
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,58-3,63 (1 H, multiplet);
4,48 (1 H, singlet);
6,51-6,54 (1 H, multiplet);
6,57-6,58 (1 H, multiplet);
6,62-6,71 (2 H, multiplet);
6, 74-6, 80 (2 H, multiplet);
7,05 (1 H, dublet dubletů, J= 7,6 Hz, 7,9 Hz); 7,24-7,30 (4 H, multiplet).
(71c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl) [ (R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4-chlorfenyl)[1-(3,5-difluorfenyl ) ethylamino] methyl } fenylaminu (562 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (555 mg), čímž bylo získáno 731 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
1, 63 (9 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4,58 (1 H, singlet);
6, 66- 6,' 72 (1 H, multiplet) Z
6,79 (2 H, dublet dubletů, J= 2
7,03 (1 H, dublet, J= 6,8 Hz) ;
7,23-7,40 (7 H, multiplet).
• ·
602 ··« ·· ··· ·· ·♦ ··
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-chlorfenyl)[1-(3,5-difluorfenyl ) ethylamino ] methyl } fenylaminu (479 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu . (473 mg), čímž bylo získáno 644 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,57 (1 H, singlet);
6,66-6,71 (1 H, multiplet);
6,76-6, 80 (2 H, multiplet);
7,00-7,02 (1 H, multiplet);
7,25-7,35 (7 H, multiplet).
(71d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-chlorfenyl)[1-(3,5-difluorfenyl )ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (300 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), a po čištění bylo získáno 245 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ' ppm:
1, 64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,32 (1 H, široký);
5, 25 (1 H, singlet);
7,16-7,19 (3 H, multiplet);
• »· · ·· ·· ·· ·* * · ·· · · « » t >
• ·· ······· • · · · ♦ · · · · · · · • « · «·· · · · · ·«· ·· ··· ·· ·· ··
603
7,26-7,36 (2 H, multiplet);
7,44-7,47 (3 Η, multiplet);
7,58 (1 Η, singlet);
7.66 (2 Η, dublet, J= 8,6 Hz).
Teplota tání: 182 °C až 185 °C
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl) [(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (300 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 255 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1.66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,27 (1 H, široký);
5,26 (1 H, singlet);
7,22 (2 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 8,2 Hz);
7,28-7,45 (4 H, multiplet);
7,51-7,54 (3 H, multiplet);
7,69 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
Teplota tání: 180 °C až 185 °C.
Příklad 72
Hydrochlorid 4-(5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (sloučenina č. 2-3400) (72a) N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(4-fluor-3-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin
604
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3-nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (2,0 g) , hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,81 g), triethylaminu (6,08 ml), chloridu titaničitého (0,96 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,03 g) a kyseliny octové (0,62 ml), čímž bylo získáno 2,63 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a
6, 7 Hz);
3,58 a 3,64 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a
6,6 Hz) ;
3,77 a 3, 82 (celkem 3 H, singlet
4,53 a 4, 60 (celkem 1 H, singlet
6, 77-6, 97 (3 H, multiplet);
7,02-7,26 (5 H, multiplet);
7,49-7,60 (1 H, multiplet);
8,04-8,09 (1 H, multiplet).
každý); každý);
(72b) 5-{ [1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-fluor-3-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (2,5 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,29 g) a tetrahydroboritanu sodného (957 mg), čímž bylo získáno 1,82 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,30 a 1,31 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a
6,6 Hz) ;
3,58-3,66 (1 H, multiplet);
3,77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);
3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
605
4,41 (1 H, singlet);
6, 56-6, 61 (1 H, multiplet);
6, 68-6, 72 (1 H, multiplet);
6, 77-6, 94 (4 H, multiplet);
7,06-7,18 (4 H, multiplet).
(72c) 3-terc-butoxy-4-
amino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (477 mg), po čištění získáno 225 mg izomeru A a 256 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje a žluté pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
.1, 63 (9 H, singlet) ;
3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,75 (3 H, singlet);
4,53 (1 H, singlet);
6,80 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6,94-7,28 (8 H, multiplet).
čímž bylo izomeru B
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1, 34 (3 H, dublet, J- 6,Ί Hz);
1, 64 (9 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 80 (3 H, singlet);
4,51 (1 H, singlet);
606
6, 87-7, 00 (5 H, multiplet); 7,06-7,27 (5 Η, multiplet).
(72d) Hydrochlorid 4-(5—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(5-{[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (200 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 175 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle šedé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 74 (3 H, singlet);
4,33 (1 H, široký);
5, 10 (1 H, singlet);
6, 94 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7, 13- 7,: 15 (1 H, multiplet) Z
7,26-7,32 7,44-7,57 7, 80 (1 H, (2 H, multiplet) (4 H, multiplet) dublet dubletů,
J= 1,6 Hz,
7,7 Hz).
Teplota tání: 175 °C až 177 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (225 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 190 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
607
·* ·» 9 99 99 99
9 9 9 · 9 9 9 9 9 • • 9
• »9 • 9 « • 9 9 9
9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
·· · · · « 9 9 99 • 9 99
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) 5' ppm:
1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3.76 (3 H, singlet);
4,23 (1 H, široký) ;
5,19 (1 H, singlet);
6,98 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,21-7,23 (1 H, multiplet);
7,27-7,32 (1 H, multiplet);
7,44-7,61 (5 H, multiplet);
7.76 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 7,9 Hz).
Teplota tání: 175 °C až 178 °C.
Příklad 73
Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-fluorfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3401) (73a) N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(2-fluor-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-fluor-5-nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (828 mg), hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,16 g), triethylaminu (2,52 ml), chloridu titaničitého (0,40 ml), kyanohydroboritanu sodného (840 mg) a kyseliny octové (0,62 ml), čímž bylo získáno 860 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet· každý, J= 6,6 Hz a
6,7 Hz) ;
3,61 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a
6, 6 Hz);
3,77 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
«*
608 ·· »· « « * « · ♦ • · 4 · · * • 9 · · · · · • · · · · · «« *» 99
4,89 a 4,90 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 80-6, 95 (3 H, multiplet);
7,02-7,23 (5 H, multiplet);
8,05-8,17 (1 H, multiplet);
8,45 a 8,59 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,9 Hz, 6,3 Hz a 2,9 Hz, 6,3 Hz) .
(73b) 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl )methyl}-4-fluorfenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(2-fluor-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (800 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,05 g) a tetrahydroboritanu sodného (306 mg) a po čištění bylo získáno 330 mg izomeru A a 350 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,76 (3 H, singlet);
4,73 (1 H, singlet);
6, 50- -6, 54 (1 H, multiplet);
6, 70 (1 H, dublet dubletů, J= 2,9
6,78-6,83 (3 H, multiplet); 6,95-6,99 (1 H, multiplet); 7,05-7,27 (4 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,80 (3 H, singlet);
609
4,83 (1 H, singlet);
6,43-6,47 (1 Η, multiplet);
6,64 (1 Η, dublet dubletů, J= 2,9 Hz, 6,1 Hz);
6,70-7,26 (8 H, multiplet).
(73c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl]-4-fluorfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino ]-( 4-methoxyf enyl ) methyl } -4-f luorfenylaminu (268 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (255 mg), čímž bylo získáno 348 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
1, 64 (9 H, singlet) Z
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6, 6 Hz) ;
3,76 (3 H, singlet) Z
4, 85 (1 H, singlet) z
6, 81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 95- 7,J 57 (7 H, multiplet )
7,57 (1 H, široký).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru Β 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] -(4-methoxyfenyl)methyl]-4-fluorfenylaminu (316 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (301 mg), čímž bylo získáno 476 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Izomer B
610
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,64 (9 H, singlet);
3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,80 (3 H, singlet);
4,87 (1 H, singlet);
6,86-7,27 (9 H, multiplet)
7,44 (1 H, široký).
(73d) Hydrochlorid 4-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl]-4-fluorfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-fluorfenylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (318 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), a po čištění bylo získáno 258 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ' ppm:
1,66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,74 (3 H, singlet);
4,48 (1 H, široký);
5,10 (1 H, singlet);
6,94 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);
7,14-7,19 (2 H, multiplet);
7,37-7,52 (5 H, multiplet);
7,85 (1 H, dublet dubletů, J= 2,6 Hz, 6,3 Hz).
Teplota tání: 190 °C až 193 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl611
amino](4-methoxyfenyl)methyl]-4-fluorfenylaminu (444 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 325 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 62 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
3, 78 (3 H, singlet);
4,29 (1 H, široký);
5,24 (1 H, singlet);
7, 01 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz);
7,18-7,27 (2 H, multiplet);
7, 39-7,63 (5 H, multiplet);
7,72-7,74 (1 H, multiplet).
Teplota tání: 185 °C až 190 °C.
Příklad 74
Hydrochlorid 4-(3—{[(S)-1-cyklohexylethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-2) (74a) 3-terc-butoxy-4-(3-{[(S)-1-cyklohexylethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce {[(S)-1-cyklohexylethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (1,63 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 31) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,33 g), čímž bylo získáno 1,89 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
0,97-1,41 (9 H, multiplet);
1,52-1,80 (14 H, multiplet);
612
2,35-2,42 (1 H, multiplet);
3,77 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý); 4,91 (1 H, singlet);
6, 82-6, 85 (2 H, multiplet);
7,16-7,36 (6 H, multiplet).
(74b) Hydrochlorid 4-(3-{[(S)-1-cyklohexylethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s 3-terc-butoxy-4-(3-{[(S)-1-cyklohexylethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionem (482 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 415 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ· ppm:
0,95-1,37 (9 H, multiplet);
1,60-1,76 (4 H, multiplet);
1,82-1,92 (1 H, multiplet);
2,88 (1 H, široký);
3,75 a 3,76 (celkem 3 H, singlet každý);
5,53 (1 H, široký) ;
6,98-7,01 (2 H, multiplet);
7,36-7,47 (3 H, multiplet);
7,60 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
7,68 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8,6 Hz).
Teplota tání: 192 °C až 195 °C.
Příklad 75
Hydrochlorid 4-(3-{[1-(2,4-difluorfenyl)ethylamino](4methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (sloučenina č. 2-49)
613 (75a) 2V-[1-(2, 4-difluorfenyl) ethyl]-2V-[ (4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (2,0 g) , hydrochloridu 1-(2,4-difluorfenyl)ethylaminu (3,01 g), triethylaminu (6,5 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,06 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž bylo získáno 2,90 g sloučeniny .uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,39-1,43 (3 H, multiplet);
3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
3, 87 a 3,95 (celkem 1 H, kvartet každý, J=6, 8 Hz a
6,7 Hz) ;
4, 65 (1 H, singlet);
6, 75 a 6,90 (4 H, multiplet);
7, 14- 7,28 (3 H, multiplet);
7,39 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a
8,0 Hz) ;
7, 61 a 7, 69 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,5 ’ Hz a
7,7 Hz);
8,03 a 8,09 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz a 1,8 Hz, 7,8 Hz) ;
8,23-8,27 (1 H, multiplet).
(75b) 3-{ [1-(2, 4-difluorfenyl)'ethylamino] (4-methoxyfenyl )methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N- [1-(2,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]aminu (2,80 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,34 g) a tetrahydrohlinitanu sodného (1,12 g) , čímž bylo získáno 2,23 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
614
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
3,75 a 3,79 (celkem 3 H, singlet každý);
3,91-3,96 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,8 Hz a 6,6 Hz);
4,46-4,64 (celkem 1 H, singlet každý);
6,50 a 6,56 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz a 2,0 Hz, 8,1 Hz);
6,62-6,86 (6 H, multiplet);
7,01 a 7,09 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz a 7,9 Hz);
7,18-7,31 (3 H, multiplet).
(75c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(2,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{[1-(2,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (2,18 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto · příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,63 g) a po čištění a dělení bylo získáno 812 mg izomeru A a 754 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje a světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,40 (3 H, dublet, J= 6, 7 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 75 (3 H, singlet);
3,93 (1 H, kvartet, J= = 6, 8 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6,74-6,88 (4 H, multiplet);
7,07-7,45 (7 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCle) δ ppm:
615
1,38 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 80 (3 H, singlet);
3, 93 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);
4,55 (1 H, singlet);
6,73-6,88 (4 H, multiplet);
7,04-7,38 (7 Η, multiplet).
(75d) Hydrochlorid 4-(3-{[1-(2,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino) -;3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(2,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (395 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 336 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle červené pevné' látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
1, 69 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 75 (3 H, singlet);
4,45 (1 H, široký);
5, 23 (1 H, široký singlet);
6, 97 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,23- 7, 41 (5 H, multiplet);
7,52 (1 H, singlet);
7, 59 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,84-7,90 (1 H, multiplet).
Teplota tání: 182 °C až 187 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(2,4• ·
616
-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (455 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 314 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle červené pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,69 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz) ;
3,76 (3 H, singlet);
4,39 (1 H, široký);
5,19 (1 H, široký singlet);
6,97 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,23-7,43 (5 H, multiplet);
7,55-7,60 (3 H, multiplet);
7,86-7,92 (1 H, multiplet).
Teplota tání: 178 °C až 185 °C.
Příklad 76
Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3-chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl )methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-31) (76a) N- [1-(3-chlorfenyl)ethyl]-N- [(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (.2,0 g) , hydrochloridu 1-(3-chlorfenyl)ethylaminu (2,99 g), triethylaminu (6,5 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,06 g) a kyseliny octové (0,67. ml), čímž bylo získáno 2,69 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
617 • • · • • • « · · * · • · • ♦ « · • « r • · • • • · · • · • · • · 0 · • · ·· · · • · · · • · · « • · · · • · · ·
1,37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6, 6 Hz a
6, 6 Hz) ;
3,60 a 3,67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6, 6 Hz a
6, 6 Hz) ;
3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
4, 63 a 4, 67 (celkem 1 H, singlet každý);
6,81 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a
7,9 Hz) ;
7,05-7,30 (6 H, multiplet);
7,39 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a
7,9 Hz) ;
7,60 a 7,67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz a
7,9 Hz) ;
8,01-8,11 (1 H, multiplet);
8,22-8,26 (1 H, multiplet).
(76b) 3-{[1-(3-chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N- [1-(3-chlorfenyl)ethyl]-N- [(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl) methyl] aminu (2,60 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,11 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,04 g) , čímž bylo získáno 2,15 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,63 a 3,68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz) ;
3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
4,47 (1 H, singlet);
6,49-6,70 (3 H, multiplet);
6,97 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a
8,5 Hz);
618
· ·
7,02-7,35 (7 H, multiplet).
(76c) 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3-chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{[1-(3-chlorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (2,09 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu·) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,57 g) a po čištění bylo získáno 481 mg izomeru A a 504 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet) Z
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6, 7 Hz) ;
3,76 (3 H, singlet) Z
4,56 (1 H, singlet) z
6, 80 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,09-7,36 (10 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet) Z
3, 65 (1 H, kvartet, J= - 6,6 Hz) ;
3, 81 (3 H, singlet) z
4,55 (1 H, singlet) z
6,88 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,03-7,34 (10 H, multiplet).
(76d) Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3-chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu * · • ♦
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3-chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (441 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 250 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 74 (3 H, singlet);
4,24 (1 H, široký);
5, 09 (1 H, široký singlet) f
6, 96 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,22 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz) ;
7,33-7,37 (2 H, multiplet);
7,43-7,54 (7 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum vmax (cm'1): 1800,2,
1703, 8, 1582,3, 1516, 7, 1440, 6, 1257, 4.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3-chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (474 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 333 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 67 (3 H, dublet, J- 6,7 Hz);
3,77 (3 H, singlet);
4,18 (1 H, široký);
5, 07 (1 H, široký singlet);
620
6,99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,35-7,56 (10 H, multiplet).
Teplota tání: 170 °C až 173 °C.
Příklad 77
Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3—{[(4-methoxyfenyl)-1-(3trifluormethylfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3494) (77a) N-[(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [1-(3-trifluormethylfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrbfenylketonu (2,0 g) , hydrochloridu 1-(3-trifluormethylfenyl)ethylaminu (3,51 g), triethylaminu (6,5 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,06 g) a kyseliny octové
(0, 67 ml), čímž bylo získáno 2,92 g sloučeniny uvedené
v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,40 a 1, 41 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz a
6, 7 Hz) ;
3,71 a 3, 77 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a
6,7 Hz);
3,76 a 3, 81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,60 a 4, 65 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 81 a 6, 90 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a
8,7 Hz) ;
7, 14 a 7,17 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a
8,7 Hz) ;
7,36-7, 66 (6 H, multiplet);
8,00-8, 12 (1 H, multiplet);
8,20-8, 26 (1 H, multiplet).
621
• fe ♦ · fe# ·· • » * · • · ♦ ♦ • · · · « · · · ♦ ♦ ♦· (77b) 3-{(4-methoxyfenyl)[1-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino ]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-N-[1-(3-trifluormethylfenyl)ethyl]aminu (2,85 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,15 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,05 g) , čímž bylo získáno 2,60 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
3,71-3,84 (1 H, multiplet);
3,75 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
4,43 a 4,44 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 49-6, 69 (3 H, multiplet);
6,78 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a 8,7 Hz) ;
7,03 a 7,11 (celkem 1 H, triplet, J= 7,8 Hz a 7,7 Hz);
7,17-7,21 (2 H, multiplet);
7,41-7,53 (4 H, multiplet).
(77c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[1-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-methoxyfenyl)[1-(3-trifluormethylfenyl) ethylamino] methyl] fenylaminu (2,.16 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,49 g) a po čištění bylo získáno 620 mg izomeru A a 650 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
Jí ·«
622
1,40 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
1, 62 (9 H, singlet);
3, 75 (3 H, singlet);
3, 76 (1 H, kvartet, J= : 6, 7 Hz)
4,54 (1 H, singlet);
6, 79 (2 H, dublet, J= 8, 6 Hz) ;
7, 07 (1 H, multiplet);
7, 17 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz) ;
7,24-7,53 (7 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
3,76 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 81 (3 H, singlet);
4,52 (1 H, singlet);
6, 89 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7, 02 (1 H, multiplet);
7, 16- 7,28 (5 H, multiplet) ;
7,41 (4 H, multiplet).
(77d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3—{[(4-methoxyfenyl)-1-(3trifluormethylfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl) [1-(3-trifluorraethylfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (610 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu)· a po čištění bylo získáno 522 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
623
99 »9 ·
9 9 · · · ·
9 9 ·
9· 99
1,69 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 73 (3 H, singlet);
4,37 (1 H, široký) r
5, 09 (1 H, široký singlet) f
6, 94 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,28 (1 H, dublet, J= 7, 6 Hz) ;
7,36 (1 H, dublet dubletů, J= 7,8 Hz,
7, 43 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz) ;
7,52-7,54 7,64-7,68 7,73-7,77 (3 H, multiplet) ; (1 Η, multiplet); (3 Η, multiplet).
Teplota tání: 183 °C až 188 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b.), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[1-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (630 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 457 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 68 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3,76 (3 H, singlet);
4,32 (1 H, široký);
5, 11 (1 H, široký singlet) r
6, 99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,33- 7,41 (3 H, multiplet) f
7, 51- 7, 54 (3 H, multiplet) t
7, 66- •7,70 (1 H, multiplet) t
7,74- •7,79 (3 H, multiplet) «
Teplota tání: 180 °C až 185 °C.
• · ·
624 *· ··
9 · • 9 * « · ♦ • · · · ♦ · ··
Příklad 78
Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,4-dimethylfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3493) (78a) N- [1-(3,4-dimethylfenyl)ethyl]-N-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (1,0 g) , hydrochloridu 1-(3,4-dimethylfenyl)ethylaminu (1,44 g), triethylaminu (3,25 ml), chloridu titaničitého (0,51 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,03 g) a kyseliny octové (0,33 ml), čímž bylo získáno 1,45 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,359 a 1, 364 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,8 Hz a
6,6 Hz) ;
5, 2,26 a 2,27 (celkem 6 H, singlet každý);
celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a
2,25, 2 :, 2 6 a
3,53 a 3, 62
6,7 Hz) ;
3,76 a 3, 81
4, 66 a 4, 68
6, 80 a 7,22
7,37 a 7,49
7,9 Hz) ;
7,59 a 7,70
7,5 Hz) ;
8, 00- 8, 10 (1
8,21- 8, 26 (1
7,8 Hz a
7,8 Hz a (78b)
3-{[1-(3,4-dimethylfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N- [1-(3,4-dimethylfenyl)ethyl]-N- [(4-methoxy• ♦ φ
625
φφ φ • · • φ φ • · · φφφ φφ φ* φ · • φ * • φ φ • φ · • Φ φφ fenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (1,32 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,61 g) a tetrahydroborltanu sodného (539 mg), čímž bylo získáno 1,10 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
2,26 (6 H, singlet);
3, 59 a 3, 64 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a
6,7 Hz) Z
3, 75 a 3, 80 | Jcelkem 3 H, singlet každý);
4, 51 (1 H, singlet);
6, 48- '6, 57 (1 H, multiplet);
.6, 62- 6, 72 (2 H, multiplet);
6/ 78 a 6, 85 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a
8,6 Hz) Z
6, 96- 7, 11 (4 H, multiplet);
7, 19 a 7,24 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8, 6 Hz a
8,7 Hz) .
(78c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-dimethylfenylj ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{[1-(3,4-dimethylfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (1,06 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu ‘ (812 mg) a po čištění bylo získáno 456 mg izomeru A a 428 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky a světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
*♦
626
1, 62 (9 H, singlet);
2,31 (6 H, singlet);
3, 60 (1 H, kvartet, J= 6,1 Hz);
3, 75 (3 H, singlet);
4, 60 (1 H, singlet);
6, 79 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 81- '6, 99 (1 H, multiplet);
7, 09- 7,: 34 (8 H, multiplet).
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 62 (9 H, singlet);
2,25 (6 H, singlet);
3, 59 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3, 80 (3 H, singlet);
4,58 (1 H, singlet);
6, 87 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 96- 7,10 (2 H, multiplet);
7, 14- 7,27 (7 H, multiplet).
(78d) Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,4-dimethylfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 4-dimethylfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (360 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 289 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
··*
I · « *
627 • · · » • · * · » ♦ « · · • · · ♦
9· ··
2, 19 (3 H, singlet) z
2,23 (3 H, singlet) z
3,74 (3 H, singlet) z
4, 08 (1 H, široký);
4, 99 (1 H, široký);
6, 96 (2 H, dublet, J= 8, 8 Hz) ;
7, 05 (1 H, singlet) z
7,09 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz) ;
7, 19 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz) ;
7,29 (1 H, dublet, J= 7,1 Hz) ;
7,35-7,42 (2 H, multiplet);
7,50-7,52 (3 Η, multiplet).
Teplota tání: 200 °C až 206 °C
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63bj, byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-dimethylfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (350 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 305 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 63 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz) ;
2,22 (3 H, singlet);
2,25 (3 H, singlet);
3,78 (3 H, singlet);
4,00- •4, 06 (1 H, široký);
4,96 (1 H, široký);
6, 99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,08- 7, 10 (2 H, multiplet);
7,20 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);
7,35- 7, 42 (3 H, multiplet);
··** » I ·· • · · • · · • · · • · · ·· ·· t · • <· • · ·
Φ
628
7,47 (1 H, singlet);
7,51 (2 Η, dublet, J= 8,7 Hz).
Teplota tání: 198 °C až 203 °C
Příklad 79
4-(3-([(S)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxyamino-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3514)
Izomer B 4-(3-{[(S)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2— dionu (500 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (b) příkladu 62) a roztok vodného roztoku hydroxylaminu (50%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 0,064 ml) v methanolu (5 ml) byly míchány po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází gradientem směsi dichlormethanu a methanolu (50 : 1 až 20 : 1, objemově), čímž bylo získáno 346 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,28 (3 H, široký);
3, 54 (1 H, široký);
3,72 (3 H, singlet);
4,40 (1 H, široký);
6, 86- -7, 46 (11 H, multiplet)
Teplota tání: 115 °C až 118 °C.
Optická otáčivost: [a]D = -32,0 (c= 0,505, ethanol).
629
Příklad 80
4-(3-([(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl) methyl }fenylamino)-3-hydroxyamino-3-cyklobuten-l, 2-dion (Sloučenina č. 2-3514)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (79), byla provedena reakce izomeru B 4-(3-{[(K)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (c) příkladu 18) a vodného roztoku hydroxylaminu (50%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 0,038 ml), čímž bylo získáno 270 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,27 (3 H, dublet, J= 6,4 Hz) ;
3, 54 (1 H, široký);
3, 72 (3 H, singlet);
4,40 (1 H, široký);
6, 87 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz) ;
6, 94 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz) ;
7,06-7,08 (1 H, multiplet);
7,15-7,42 (7 H, multiplet).
Teplota tání: 90 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [oí] d = +42,8° (c= 0,535, ethanol) .
Příklad 81
Hydrochlorid (2-{3-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-ylamino)octové kyseliny (sloučenina č. 2-3513) • · · • · · · ·
630 (81a) terc-butylester (2-{3-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-ylamino)octové kyseliny
Do suspenze izomeru B 4-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) příkladu 18) a hydrochloridu terc-butylesteru glycinu (116 mg) v terc-butanolu (5 ml) byl přidán triethylamin (0,13 ml) a vzniklá reakční směs byla ponechána reagovat za laboratorní teploty po dobu ' 3 hodin. Po této době byla reakční směs zředěna ethylacetátem, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (1 : 1, objemově), čímž bylo získáno 380 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,45 (9 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 79 (3 H, singlet);
4,33-4,45 (2 H, multiplet);
4,54 (1 H, singlet) ;
6,86 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6,95-7,28 (9 H, multiplet).
(81b) Hydrochlorid (2-{3-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-ylamino)octové kyseliny
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B terc-butylesteru (2-{3-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)-ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenyl631 amino)-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-ylamino)octové kyseliny (280 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 250 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,64 (3 H, široký);
3, 76 (3 H, singlet);
4,22- 4, 24 (1 H, široký);
4,35 (2 H, široký) ;
5, 14 (1 H, široký);
6, 99 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);
7,20- '7, 56 (8 H, multiplet);
8,28 (1 H, široký).
Teplota tání: 168 °C až 171 °C.
Optická otáčivost: [a]D = +33,8° (c= 1,02, kyselina octová).
Příklad 82
2- (2-{3-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl) methyl }fenylamino)-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-ylamino)ethansulfonová kyselina (sloučenina č. 2-2937)
Izomer B 4-(3-{[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (300 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (c) příkladu 18) a roztok triethylaminu (0,26 ml) a taurinu (157 mg) v methanolu (5 ml) byl míchán po dobu 4 hodin za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla neutralizována ?? M kyselinou chlorovodíkovou a pak zředěna vodou a ethylacetátem. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a čištěna chromatografií na silikagelové koloně’ mobilní fází směsí
632 ··· · · · · · · · ····· ····· ·· ·· dichlormethanu a methanolu (10 : 1, objemově), čímž bylo získáno 205 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 64 (3 H, široký);
2,79 (2 H, široký);
3, 77 (3 H, singlet);
3, 95 (2 H, široký);
4,26 (1 H, široký);
5, 19 (1 H, široký);
6, 86- 7,- 58 (11 H, multiplet)
Teplota tání: 212 °C až 214 °C.
Optická otáčivost: (a]D - +28,5° (c= 1,04, kyselina octová).
Příklad 83
Hydrochlorid 4-(3-{[(4-fluorfenyl)-[1-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-81) (83a) N- [(4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [1-(thiofen-2-yl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán · v příkladu (la) , byla provedena reakce 4-fluor-3'-nitrobenzofenonu (1,80 g), hydrochloridu 1-(thiofen-2-yl)ethylaminu (2,05 g), triethylaminu (6,1 ml) a chloridu titaničitého (0,9 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,84 g) a kyseliny octové (0,6 ml), čímž bylo získáno 2,43 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
633
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 50 a 1,51 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz) ;
3, 90 a 3, 94 (celkem 1 H, kvartet každý, J= -- 6,6 Hz) ;
4, 87 a 4,89 (celkem 1 H, singlet každý) r
6, 78 a 6, 80 (celkem 1 H, dublet každý, J= 3,3 Hz) ;
6,93-7,09 (3 H, multiplet);
7,23-7,34 (3 H, multiplet);
7,42 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);
7,65 a 7,72 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);
8,05 a 8,13 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,2 Hz,
8,1 Hz);
8,23 a 8,28 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,9 Hz).
(83b) 3-{(4-fluorfenyl)[1-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N-[1-(thiofen-2-yl)ethyl]aminu (2,41 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,22 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,03 g), čímž bylo po čištění a dělení získáno 687 mg izomeru A a 552 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,46 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
3, 99 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4, 69 (1 H, singlet);
6, 58 (1 H, dublet dubletů, J= 1, 8 Hz, 7,5 Hz) ;
6, 68 (1 H, triplet, J= 1,8 Hz) ;
6, 73 (1 H, dublet dubletů, J= 1,8 Hz, 7,5 Hz) ;
6, 83 (1 H, dublet, J= 3,4 Hz) ;
6, 90- 6, 96 (3 H, multiplet) Z
7,12 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz) ;
634 • ·
7,21 (1 H, dublet dubletů, J= 1,1 Hz, 5,1 Hz); 7,29 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8,6 Hz).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,47 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 92 (1 H, kvartet, J= 6,6 i Hz);
4,70 (1 H, singlet);
6, 51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 7/9 Hz) ;
6, 64 (1 H, triplet, J= 1,7 Hz) ;
6, 68 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
6, 79 (1 H, dublet, J= 3,4 Hz) ;
6, 90- •7,< 36 (4 H, multiplet) r
7,22 (1 H, dublet dubletů, J- 1,1 Hz, 5/1 Hz) ;
7,34 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8, 6 Hz) .
(83c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[1-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4-fluorfenyl)[1-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylaminu (320 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (431 mg), čímž bylo získáno 431 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,50 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz);
1, 64 (9 H/ singlet);
3, 96 (1 H, kvartet, J= = 6, 6 Hz) ;
4,79 (1 H, singlet);
6, 81 (1 H, dublet, J= 3,2 Hz);
6, 91- 6, 96 (1 H, multiplet);
6, 95 (2 H, triplet, J= -- 8,3 Hz) ;
635
• · « ··· · · · • ·» · · « · · ♦ · ·» ··
7,12-7,53 (7 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-fluorfenyl)[1-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylaminu (280 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a -4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (190 mg), čímž bylo získáno 317 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,49 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
3, 93 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,79 (1 H, singlet);
6, 81 (1 H, dublet, J= 3,2 Hz);
6, 95 (1 H, dublet dubletů, J= 3,4 Hz,
7, 03 (2 H, triplet, J= 6,5 Hz);
7,02- '7,- 48 (7 H, multiplet).
(83d) Hydrochlorid 4-(3-{[(4-fluorfenyl)-[1-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[1-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (351 mg) (připraveného postupem popsaným .v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 282 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm:
1,74 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,59 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
636
5, 15 (1 H
7, 10 (1 H
7, 15 (1 H
7, 23- '7, 29
7, 37 (1 H
7, 45 (1 H,
7, 60- 7, 66
7, 64 (2 H,
singlet);
dublet dubletu, J= 3,7 dublet, J= 3,5 Hz);
(3 H, multiplet); triplet, J= 8,0 Hz); dublet, J= 8,0 Hz);
(2 H, multiplet); dublet dubletů, J= 5,2
Hz,
Hz,
5, 0 Hz);
8,8 Hz).
Teplota tání: 183 °C až 190 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[1-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (285 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 225 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,72 (3 H, dublet, J= 6, 7 Hz) ;
4,50 (1 H, kvartet, J= 6, 7 Hz) ;
5, 19 (1 H, singlet) r
7,10-7,16 (2 H, multiplet); 7,23-7,43 (4 H, multiplet);
Ί, 46 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
7, 56 (1 H, singlet);
7, 67 (1 H, dublet, J= 5,2 Hz);
7, 71 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8,7 Hz)
Teplota tání: 195 °C až 200 °C.
• ·
637
Příklad 84
Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3501) (84a) N- [1-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-N-[(4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán ’ v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3'-nitrobenzofenonu (1,71 g), hydrochloridu 1-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylaminu (2,73 g), triethylaminu (5,8 ml) a chloridu titaničitého (0,9 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,76 g) a kyseliny octové (0,6 ml), čímž bylo získáno 2,71 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz) ;
3,52 a 3, 59 (celkem 1 H, kvartet každý, J= - 6,7 Hz) ;
3,78 (É i H, singlet);
4,71 a 4,74 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 33 a 6, 37 (celkem 1 H, dublet každý, J= 2,3 Hz) ; ·
6,39 (2 H, dublet, ú r= 2, 2 Hz) ;
6, 96 a 7,04 (celkem 2 H, triplet každý, J= 8,6 Hz) ;
7,22-7, 33 (2 H, multiplet);
7,40 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= = 7,9 Hz) ;
7,56 a 7, 67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz) ;
8,10 a 8, 12 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,0 Hz) ;
8,25 a 8,26 (celkem 1 H, singlet každý).
(84b) 3-{[1-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N- [1-(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-N- (4-fluor638
fenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (2,70 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,13 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,00 g) , čímž bylo po čištění a dělení získáno 892 mg izomeru A a 546 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
3, 77 (6 H, singlet) r
4, 53 (1 H, singlet) z
6, 36 (1 H, triplet, J= 2, 2 Hz) ;
6, 43 (2 H, dublet, J= 2,2 Hz);
6, 57 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
6, 64 (1 H, singlet) Z
6, 69 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz) ;
.6, 92 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz) ;
7,10 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,24-7,28 (2 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 77 (6 H, singlet);
4,54 (1 H, singlet);
6, 36 (1 H, triplet, J= 1,5 Hz);
6, 37 (2 H, dublet, J= 2,1 Hz);
6, 50 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
6, 59 (1 H, singlet);
6, 65 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
6, 96- '7, 06 (3 H, multiplet);
7,28- 7,ž 32 (2 H, multiplet).
• ·
639 fe fe » « • fe (84c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 5-dimethoxyfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán'v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl]fenylaminu (708 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (411 mg), čímž bylo získáno 953 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 60 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
3,78 (6 H, singlet);
4, 63 (i H, singlet);
6, 37 (1 H, triplet, J= 2,2 Hz);
6, 40 (2 H, dublet, J= 2,2 Hz);
6, 94 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);
7, 05- 7, 11 (1 H, multiplet);
7,22- 7,· 49 (5 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[1-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl]fenylaminu (526 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (306 mg), čímž bylo získáno 673 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 56 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,77 (6 H, singlet);
4, 63 (1 H, singlet);
6, 36 (1 H, triplet, J= 2,3 Hz);
6, 38 (2 H, dublet, J= 2,2 Hz);
7,00-7,05 (3 H, multiplet);
7,22-7,49 (5 Η, multiplet).
(84d) Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (426 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 371 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,72 (6 H, singlet);
4,13- 4, 18 (1 H, multiplet);
5, 11 (1 Hz singlet);
6, 51 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);
6, 55 (2 H, dublet, J= 2,0 Hz);
7,17 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7,24 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);
7,34 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);
7,46 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);
7,58 (1 H, singlet);
7, 64 (2 H, dublet dubletů, J= 5,6 Hz,
Teplota tání: 191 °C až 194 °C.
• ·
641
w *· ·· ·« • · · · · * * · • · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · * ··· ·· · · 99
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (338 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 241 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:
1, 64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 74 (6 H, singlet);
4, 05 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz) ;
5, 13 (1 H, singlet);
6, 53 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz) ;
6, 57 (2 H, dublet, J= 2,1 Hz) ;
7,2 9 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz) ;
7, 29- 7, 40 (2 H, multiplet) r
7,41- 7,· 44 (1 H, multiplet) r
7,52 (1 H, singlet);
7, 69 (2 H, dublet dubletů, J= 5,4 Hz,
Teplota tání: 189 °C až 192 °C.
Příklad 85
Hydrochlorid 4-(3-{(4-fluorfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3502) (85a) N-[(4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3'-nitrobenzofenonu (2,14 g), hydrochloridu 1-(3, 4, 5-trifluorfenyl)ethylaminu (3,33 g), triethylaminu (7,2 ml) a chloridu titaničitého (1,1 ml), čímž
642 ··« · . · ♦ · · · « · ·· ·« ··· ·· · • · · «·· ···· ··· ·· ··· *· »· ·· byla získána odpovídající iminová · sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (2,19 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž bylo získáno 3,35 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 a 1, 36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6, 8 Hz) ;
3, 56- -3, 64 (celkem 1 H, multiplet);
4,65 a 4, 70 (celkem 1 H, singlet každý) f
6, 83- -6, 91 (2 H, multiplet);
6, 98 a 7, 07 (celkem 2 H, triplet každý, J= 8, 7 Hz) ;
7, 20- -7,27 (2 H, multiplet);
7,43 a 7, 52 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7, 9 Hz) ;
7,56 a 7, 62 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz) ;
8,08 a 8, 14 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz) ; .
8,21 a 8, 23 (celkem 1 H singlet každý).
(85b) 3-{(4-fluorfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino] methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[(4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-W-[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]aminu (3,30 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,96 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,25 g), čímž bylo po čištění a dělení získáno 1,25 g izomeru A a 975 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,44 (1 H, singlet);
6,65-6,64 (3 H, multiplet); 6,90-7,00 (4 H, multiplet);
• ·· ·· »· φφφ · · · ♦ · • · · · · ♦ · • · ·♦· ·· · • φ · φ · · · φφφ φφ ·· ♦· ··
643 «φ • · · ·* · · ·
7,13 (1 Η, triplet, J= 7,8 Hz);
7,21-7,42 (2 Η, multiplet).
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 30 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 57 (1 H, kvartet, J- 6,7 Hz);
4,47 (1 H, singlet);
6, 53 (1 H, dublet dubletů, J= 1,4 Hz,
6, 58 (1 H, dublet, J= 1,8 Hz);
6, 63 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
6,88 (2 H, triplet, J= 7,5 Hz);
6,98-7,08 7,22-7,31 (3 H, multiplet); (2 H, multiplet).
(85c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4-fluorfenyl) [1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl[fenylaminu (450 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (266 mg), čímž bylo získáno 953 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 64 (9 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6,91-7,04 (4 H, multiplet);
7,22-7,46 (6 H, multiplet).
644
»· • · • · »· *· • · 9 9 · · * • » 99
9 9 9
99
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-fluorfenyl) [1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (928 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (548 mg), čímž bylo získáno 1,25 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
1, 64 (9 H, singlet);
3, 59 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4,56 (1 H, singlet);
6, 90 (2 H, dublet dubletů, J= 6
7, 04 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz) ;
7,22- -7,- 48 (6 H, multiplet) •
(85d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-fluorfenyl) [1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino ) -3-cyklobuten-l , 2-dionu (473 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1 ml), čímž bylo získáno 350 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:
1, 65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,32 (1 H, kvartet, J= 6, 5 Hz) ;
5,20 (1 H, singlet) r
7,20-7,26 (3 H, multiplet); 7,34-7,46 (4 H, multiplet);
645
7,56 (1 H, singlet);
7,70 (2 Η, dublet dubletů, J= 5,4 Hz, 8,5 Hz).
Teplota tání: 189 °C až 193 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino ) -3-cyklobuten-l , 2-dionu (509 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1 ml), čímž bylo získáno 310 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
4,26 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz) ;
5,2 6 (1 H, singlet);
7,24 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz) ;
7, 32- 7, 46 (5 H, multiplet) Z
7,53 (1 H, singlet);
7,71 (2 H, dublet dubletů, J= 5
Teplota tání: 192 °C až 197 °C.
Příklad 86
Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3505) (86a) N-[1-(3,5-dichlorfenyl)ethyl]-N- [(4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3'-nitrobenzofenonu (3,00 g), hydrochloridu 1-(3,5-dichlorfenyl)ethylaminu (3,00 g),
646
triethylaminu (6,8 ml) a chloridu titaničitého (1,0 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (2,07 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž bylo získáno 3,40 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz); 3,50-3,66 (celkem 1 H, multiplet);
4,67 a 4,71 (celkem 1 H, singlet každý);
6,96-7,17 (5 H, multiplet);
7,21-7,42 (2 H, multiplet);
7,42 a 7,52 (celkem 2 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);
7,58 a 7,64 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);
8,06 a 8,13 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,3 Hz);
8,20 a 8,24 (celkem 1 H singlet každý).
(86b) 3-{[1-(3,5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N- [1-(3,5-dichlorfenyl)ethyl]-N- [(4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]aminu (3,39 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,86 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,23 g) , čímž bylo po čištění a dělení získáno 970 mg izomeru A a 567 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje a bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3.66 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
4,47 (1 H, singlet);
6, 58-6, 60 (2 H, multiplet);
6.66 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
647
6,93 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz); 7,10-7,15 (2 H, multiplet);
7,16 (2 H, dublet, J= 1,8 Hz);
7,22-7,39 (2 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,58 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,49 (1 H, singlet);
6, 52 (1 H, dublet dubletů, J= 2,4
6, 59 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);
6, 64 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
6, 90- '7, 14 (3 H, multiplet);
7,21 (2 H, dublet, J= 1,9 Hz);
7,23-7,31 (3 H, multiplet).
(86c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,5-dichlorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,5-dichlorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (491 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (279 mg), čímž bylo získáno 400 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 64 (9 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);
4, 58 (1 H, singlet);
6, 95 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz);
7, 04 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
• ·
648
7,13 (2 H, dublet, J= 1,9 Hz);
7,22-7,44 (6 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[1-(3,5-dichlorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (535 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto . příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (304 mg), čímž bylo získáno 646 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
1, 64 (9 H, singlet);
3, 61 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz) ;
4,59 (1 H, singlet);
7, 00- 1,' 06 (1 H, multiplet) r
7,04 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz) ;
7,12 (2 H, dublet, J= 1,8 Hz) ;
7,21-7,38 (6 H, multiplet).
(86d) Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,5-dichlorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (391 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1 ml), čímž bylo získáno 326 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
« ·
649
4,32 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);
5,31 (1 H, singlet);
7,21-7,25 (3 H, multiplet);
7,35 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz); 7,42-7,45 (1 H, multiplet);
7,47 (2 H, dublet, J= 1,5 Hz) ; 7,58-7,70 (4 H, multiplet).
Teplota tání: 189 °C až 192 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (605 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 498 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,28 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
5, 34 (1 H, singlet);
7,27-7,42 (5 H, multiplet);
7,48-7,56 (3 H, multiplet);
7,64 (1 H, triplet, J= 1,9 Hz);
7,70 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,7 Hz).
Teplota tání: 193 °C až 198 °C.
Příklad 87
Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)propylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-42) • ·
650 (87a) N-[1-(3,4-difluorfenyl)propyl]-N- [(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyi)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3'-nitrobenzofenonu (2,00 g), hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)propylaminu (2,75 g), triethylaminu (6,5 ml) a chloridu titaničitého (1,0 mlj , čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,97 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž bylo získáno 3,18 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
0,80 a 0,86 (celkem 3 H, triplet každý, J= 7,4 Hz);
1,55-1,82 (2 H, multiplet);
3,31 a 3,38 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,4 Hz);
3,76 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);
4.57 a 4,62 (celkem 1 H, singlet každý);
6,80 a 6,90 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);
6,82-7,17 (5 H, multiplet);
7,38 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);
7.57 a 7,64 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz);
8,03 a 8,09 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,3 Hz);
8,20 a 8,25 (celkem 1 H singlet každý).
(87b) 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)propylamino](4-methoxyfenyl )methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb·), byla provedena reakce N- [1-(3,4-difluorfenyl)propyl]-N- [(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]aminu (3,17 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,66 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,17 g), čímž bylo získáno 2,76 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
&
651 • · « · · · • flfl fl • · · · • flfl · flfl flfl
0,89 (3 H, triplet, J= 6,6 Hz);
1,51-1,76 (2 H, multiplet);
3,34 a 3,41 (celkem 1 H, triplet každý, J= 6,6 Hz); 3,75 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
4,40 (1 H, singlet);
6, 48-6, 68 (3 H, multiplet);
6,77 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz); 6, 83-6, 94 (1 H, multiplet);
7,00-7,19 (5 H, multiplet).
(87c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)propylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)propylamino](4methoxy-fenyl)methyl}fenylaminu (2,70 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a ,4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu po čištění a dělení získáno 652 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě, bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
(1/56 g) , izomeru A čímž bylo a 657 mg
0, 88 (3 H, triplet, J= 6,8 - Hz) ;
1, 51- -i, 90 (2 H, multiplet) f
1, 63 (9 H, singlet);
3, 38 (1 H, triplet, J= 6,7 Hz) ;
3, 75 (3 H, singlet);
4,50 (1 H, singlet);
6,79 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) ;
6, 85- 7, 03 (1 H, multiplet) Z
7,16 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz) ;
7,03- 7,- 36 (6 H, multiplet)
Izomer B
652
0, 86 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);
1,51- i. 83 (2 H, multiplet);
1, 68 (9 H, singlet);
3, 41 (1 H, triplet, J= 6,7 Hz);
3, 86 (3 H, singlet);
4,53 (1 H, singlet);
6, 93 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 90- 6, ! 98 (1 H, multiplet);
7, 24 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,04-7,37 (6 H, multiplet).
(87d) Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)propylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4difluorfenyl)propylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (622 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 482 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
0,60 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);
1,87-1,99 (1 H, multiplet);
2,32-2,38 (1 H, multiplet);
3,73 (3 H, singlet);
4,03-4,13 (1 H, multiplet);
4,98 (1 H, singlet);
6,93 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,07-7,09 (2 H, multiplet);
7,31 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);
7,43-7,54 (4 H, multiplet);
7,46 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
• ·
653 · ♦ · ··· · · · · ····· ·«· »· ·* ··
Teplota tání: 185 °C až 188 °C.
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{ [1-(3, židi fluor fenyl) propylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (626 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 498 mg ‘izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMS0-d6) δ ppm:
0,57 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);
1,88-1,98 (1 H, multiplet);
2,34-2,42 (1 H, multiplet);
3, 77 (3 H, singlet) f
3, 92 (1 H, dublet, J= 10,5 Hz);
5,00 (1 H, singlet) f
6, 99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,14-7,16 (1 H, multiplet);
7,32-7,56 (6 H, multiplet);
7,52 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz).
Teplota tání: 188 °C až 192 °C (rozkl.).
Příklad 88
4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3376) (88a) N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(4-fluorfenyl)-(2-methoxy-5-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-2'-methoxy-5'-nitrobenzofenonu (3,11 g) , hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu
654
(2,73 g) , triethylaminu (5,8 ml) a chloridu titaničitého (0,9 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,76 g) a kyseliny octové (0,6 ml) a po čištění a dělení bylo získáno 1,62 g izomeru A a 2,19 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCl3) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 60 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,79 (3 H, singlet);
4, 89 (1 H, singlet);
6,90-6,95 (3 H, multiplet);
7,05-7,15 (2 H, multiplet);
7,20-7,33 (3 H, multiplet);
.8,20 (1 H, dublet dubletů, J= 2,9 Hz, 7,8 Hz);
8,48 (1 H, dublet, J= 2,8 Hz).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 81 (3 H, singlet);
4,91 (1 H, singlet);
6, 83 (1 H, dublet, J= 9,0 Hz);
6,87-6,92 (1 H, multiplet);
6,98-7,11 (4 H, multiplet);
7,24-7,28 (2 H, multiplet);
8,12 (1 H, dublet dubletů, J= 2,9 Hz, 9,1 Hz);
8,30 (1 H, dublet, J= 2,8 Hz).
655 • 9 9 9 9 · · · ♦ · 9 9 • 99 9 · 9 « · · · • · ·· 9 9 9 9 9 9 9 ·
9·· 9·· 9999
999 ·9 9 9 9 *9 9« 99 (88b) 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán · v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru A 27-[1-(3, 4-difluorfenyl) ethyl]-27-[(4-fluorfenyl)-(2-methoxy-5-nitrofenyl)methyl]aminu (700 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (800 mg) a tetrahydroboritanu sodného (258 mg) , čímž bylo získáno 523 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 58 (3 H, singlet);
3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,72 (1 H, singlet);
6, 59- 6,68 (2 H, multiplet);
6, 72 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz);
6, 91 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);
6,96-7,18 (3 H, multiplet);
7,24-7,38 (2 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru B 27-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-27-[ (4-fluorfenyl) - (2-methoxy-5-nitrofenyl)-methyl] aminu (660 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (762 mg) a tetrahydroboritanu sodného (243 mg) , čímž bylo získáno 332 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,60-3,71 (1 H, multiplet);
3,64 (3 H, singlet);
4,88 (1 H, singlet);
656
6, 50-6, 67 (2 H, multiplet); 6,65 (1 Η, dublet, J= 8,0 Hz); 6, 85-6, 92 (1 H, multiplet); 6,95-7,18 (4 H, multiplet).
(88c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (526 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (351 mg), čímž bylo získáno 588 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
3, 68 (3 H, singlet);
4,86 (1 H, singlet);
6, 85 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6, 92 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);
6, 93- 6, 99 (1 H, multiplet);
7,08- 7,· 42 (6 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (324 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (232 mg), čímž bylo získáno 407 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
657 • · >· ♦ ·
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
1, 63 (9 H, singlet);
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6,0 Hz) ;
3, 72 (3 H, singlet);
4, 92 (1 H, singlet);
6, 79 (1 H, dublet, J= 8,6 Hz) ;
6, 86- 6, ! 93 (1 H, multiplet) f
7,01 (2 H, triplet, J= 8,4 Hz) ;
7,01-7,37 (6 H, multiplet).
(88d) 4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (560 mg) .(připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 425 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,35 (3 H, široký);
3,34-3,75 (1 H, multiplet);
3,55 (3 H, singlet);
4,80 (1 H, široký);
6,84 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz);
7,05-7,15 (3 H, multiplet);
7,25-7,41 (4 H, multiplet);
7,47 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz);
7,83 (1 H, singlet).
• ·
658 ♦ · » « ··
Teplota tání: 191 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (402 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1 ml), čímž bylo získáno 153 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,31 (3 H, široký);
3,34-3,64 (1 H, multiplet);
3.62 (3 H, singlet);
4,89 (1 H, široký) ;
6,78-6,80 (1 H, multiplet);
7,05-7,18 (3 H, multiplet);
7,31-7,58 (5 H, multiplet);
7.63 (1 H, singlet).
Teplota tání: 230 °C (rozkl.).
Příklad 89
4-(5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-2, 3-dimethoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3377) (89a) N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-fluorfenyl)- (3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3',4'-dimethoxy-5'-nitrobenzofenonu (2,47 g) , hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,83 g) , triethylaminu (5,6 ml) a chloridu titaničitého (1,0 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina.
659
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (2,04 g) a kyseliny octové (0,7 ml) a po čištění bylo získáno 3,42 g sloučéniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz);
3,58-3,67 (1 H, multiplet);
3,82, 3,88, 3,92 a 3,97 (celkem 6 H, singlet každý);
4,54 (1 H, singlet);
6,85-7,39 (9 H, multiplet).
(89b) 5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(4-fluorfenyl )-(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)methyl]aminu (3,42 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,65 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,17 g) a po čištění a dělení bylo získáno 1,10 g izomeru A a 1,39 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz)
3, 80 (3 H, singlet);
3, 82 (3 H, singlet);
4,38 (1 H, singlet);
6, 22 (1 H, dublet, J= 1,8 Hz);
6, 30 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);
6, 93 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz)
6, 90- 6, 97 (1 H, multiplet);
7,07- 7, 18 (2 H, multiplet);
Φ· ·9 » * · · « * ♦ · • · · ·
Φ · · Φ • Φ · Φ
660
7,22-7,28 (2 Η, multiplet).
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,58 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3,76 (6 H, singlet);
4,41 (1 H, singlet);
6,22 (1 H, dublet, J= 1,4 Hz);
6,28 (1 H, dublet, J= 1,4 Hz);
6, 88-6, 92 (1 H, multiplet);
7,01 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);
7,05-7,11 (2 H, multiplet);
7,24-7,28 (2 H, multiplet).
(89c) 3-terc-butoxy-4-(5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylaminu ('637 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (338 mg), čímž bylo získáno 690 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 4,7 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
3, 65- 3, 74 (1 H, multiplet);
3, 84 (3 H, singlet);
3, 94 (3 H, singlet);
4,49 (1 H, singlet);
6,73-6,78 (1 H, multiplet);
·· • ·
6,92-7,01 (3 H,
7,08-7,16 (2 H,
7,21-7,39 (3 H,
661 multiplet); multiplet); multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 5-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylaminu (660 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (350 mg), čímž bylo získáno 602 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 68 (9 H, singlet) Z
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6, 8 Hz) ;
3,81 (3 H, singlet) • z
3, 90 (3 H, singlet) z
4,55 (1 H, singlet) z
6, 53 (1 H, široký);
6,94-7,00 (1 H, multiplet);
7,03-7,13 (2 H, multiplet);
7,05 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);
7,31-7,38 (2 H, multiplet);
7,60-7,71 (1 H, multiplet).
(89d) 4-(5—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl) methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-terč-butoxy-4-(5-{[1-(3,4difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (688 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny
662 • fe k « ♦ fe trif luoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 350 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm: 1,30 (3 H, široký);
3,33 (1 H, široký) ;
3,76 (6 H, singlet);
4,38 (1 H, široký) ;
6,63 (1 H, singlet);
7,02-7,13 (3 H, multiplet);
7,31-7,51 (4 H, multiplet);
7,94 (1 H, singlet).
Teplota tání: 188 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(5—{[1-(3,4difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (595 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1 ml), čímž bylo získáno 360 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
1,30 (3 H, široký);
3, 33 (1 H, široký) ;
3, 71 (6 H, singlet);
4,44 (1 H, široký);
6, 57 (1 H, singlet);
7,06-7,18 (3 H, multiplet); 7,28-7,51 (4 H, multiplet); 7,93 (1 H, singlet).
Teplota tání: 195 °C (rozkl.).
Jfc » · • ·
663 «· • · · ·· • · · ·
• ♦ 9 *
Příklad 90
4- (3-{ [1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methylJbenzylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-117) (90a) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}benzylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Dihydrochlorid N- [(3-aminomethylfenyl) (4-methoxyfenyl)methyl]-N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl)aminu (1,47 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 41) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dion (684 mg) byly smíchány a byl k nim přidán triethylamin (0,8 ml) a methanol (30 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po neutralizaci kyselinou chlorovodíkovou byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (2 : 1, objemově), čímž bylo získáno 1,09 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1,59 (9 H, singlet);
3,54-3,67 (1 H, multiplet);
3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,52 a 4,56 (celkem 1 H, singlet každý);
4,58, 4,74 a 4,81 (celkem 2 H, každý široký);
6,79 a 6,87 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);
6,85-6,93 (1 H, multiplet);
7,05-7,38 (8 H, multiplet).
• · • · • · • ·
664 ·· ► 4 ·· (90b) 4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-niethoxyfenyl)methyl}benzylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55d), byla provedena reakce s 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methylJbenzylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,08 g) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 889 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,49 (3 H, široký);
3,70-4,08 (1 H, multiplet);
3,72 a 3,74 (celkem 3 H, singlet každý);
4,59 a 4,61 (celkem 1 H, singlet každý);
4,71 a 5,00 (celkem 2 H, široký každý);
6,90 a 6,94 (celkem 2H, dublet každý, J= 8,7 Hz);
7,04-7,16 (1 H, multiplet);
7,23-7,82 (6 H, multiplet);
7,41 a 7,45 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz).
Teplota tání: 180 °C až 184 °C.
Příklad 91
4-(4-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}benzylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-47) (91a) 3-terc-butoxy-4-(4-{[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}benzylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (90a), byla provedena reakce dihydrochloridu N-[(4-aminomethylfenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]-N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl)aminu (1,88 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 43), triethylaminu (3,3 ml) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (883 mg) a po čištění bylo
665 získáno 645 mg izomeru A a 712 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 59 (9 H, singlet);
3, 60 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3,75 (3 H, singlet);
4,55 (1 H, singlet);
4, 62 (1 H, široký);
4,82 (1 H, široký);
6, 79 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
6, 90- 6, ! 37 (1 H, multiplet);
7,08-7,36 (8 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1,57 (9 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 80 (3 H, singlet);
4,54 (1 H, singlet);
4, 65 (1 H, široký);
4,76 (1 H, široký);
6, 87 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
6, 92- 6,: 98 (1 H, multiplet);
7, 08- 7,· 42 (8 H, multiplet).
(91b) 4-(4-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl )methylJbenzylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(4—{[1-(3,4difluorfenyl)-ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}benzylamino)3-cyklobuten—1,2-dionu (622 mg) (připraveným postupem • *'
666 ·· · * ·· ·*· ·· · ··« ·· »«« φ· ♦♦ ·· popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) , čímž bylo získáno 168 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,43 (3 H, široký) ;
3,53-3,70 (1 H, multiplet);
3,80 (3 H, singlet);
4,42-4,58 (2 H, široký);
4,55 (1 H, singlet);
6,82 (2 H, dublet, J= 7,0 Hz);
7,00-7,08 (1 H, multiplet);
7,18-7,48 (8 H, multiplet).
Teplota tání: 188 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(4—{ [Ί-(3, 4-difluorfenyl)-ethylamino](4-methoxyfenyl)methylJbenzylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (705 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 266 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,46 (3 H, široký); ·
3,73 (3 H, singlet);
3,75-4,03 (1 H, multiplet);
4,52 (1 H, singlet);
4, 60-5, 08 (2 H, široký);
6,92 (2 H, dublet, J= 8,3 Hz);
7,08-7,16 (1 H, multiplet);
7,21-7,60 (8 H, multiplet).
Teplota tání: 193 °C (rozkl.).
667
Φ ·· · ΦΦ ·Λ ΦΦ ♦ · Φ Φ ΦΦΦΦ ». * Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ· φ Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ·
Příklad 92
4-(3-( [1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-42) (92a) 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc.), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (396 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 35) a 4-terc-butoxy-3-meth.oxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (237 mg), čímž bylo získáno 525 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, triplet, J= 6, 6 Hz) ;
1,63 (9 H, singlet);
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6, 6 Hz) ;
3, 76 (3 H, singlet);
4,54 (1 H, singlet);
6, 80 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
6, 92-6, 97 (1 H, multiplet);
7,05-7,14 (3 H, multiplet);
7,17 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,31-7,40 (3 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (340 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 35) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (339 mg), čímž bylo získáno
668
99 9 99 99 99 ·· 9 · ·· · · 9 9 9 9 ·· · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · · · · «► · · ··· 99 999 ·· 99 99
464 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, triplet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3,64 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3,81 (3 H, singlet);
4,52 (1 H, singlet);
6, 88 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz) ;
6, 92- 6, 97 (1 H, multiplet);
7, 06- •7, 17 (3 H, multiplet);
7, 19 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,17-7,32 (3 H, multiplet).
(92b) 4-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl) methyl]fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (511 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) , čímž bylo získáno 257 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 29 (3 H, široký);
3, 58 (1 H, široký);
3, 70 (3 H, singlet);
4, 35 (1 H, široký);
6, 74- '6, 93 (3 H, multiplet)
7, 10- '7, 55 (7 H, multiplet)
7, 64 (1 H, singlet).
669
• 99 9 99 • 9 99
«9 9 · 99 9 9 9 9 9 9
• 99 9 9 9 9 9 9 9
9
• · · 9 9 9 9 9 9 9
··· ·· 999 • 9 99 99
Teplota tání: 198 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (774 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) s kyselinou trifluoroctovou (4 ml), čímž bylo získáno 642 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,29 (3 H, široký);
3,30-3,61 (1 H, multiplet);
3,73 (3 H, singlet);
4,35 (1 H, široký);
6,63-7,48 (8 H, multiplet);
7,51 (2 H, dublet, J= 7,4 Hz);
7,64 (1 H, singlet).
Teplota tání: 183 °C (rozkl.).
(92c) Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2dion
Do roztoku izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl) ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (462 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v ethylacetátu (2 ml) byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 2 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a promyta směsí ethylacetátu a diethyletheru, čímž bylo získáno 120 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B ·· · ·· ·· ··
670
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3,76 (3 H, singlet);
4,23 (1 H, kvartet, J= 6,8 ! Hz)
5, 03 (1 H, singlet);
6, 98 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7, 18 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz) ;
7,21- '7,^ 24 (1 H, multiplet) r
7,28 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz)
7,48- 7,. 58 (5 H, multiplet) Z
7, 61 (1 H, dublet, J= 1,4 Hz) .
Teplota tání: 193 °C až 195 °C.
Příklad 93
4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-56) (93a) 3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N- [1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-methoxy(7,59 g) (připraveného příkladu 9) , hexahydrátu tetrahydroboritanu sodného fenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu postupem popsaným v kroku (a) chloridu nikelnatého (9,05 g) a (2,89 g) a po čištění bylo získáno 1,18 g izomeru A a 1,17 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3,71 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3, 79 (3 H, singlet) Z
671
4, 49 (1 H, singlet);
6, 60 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz) ;
6, 64 (1 H, singlet);
6, 57- 6, 68 (2 H, multiplet) Z
6, 75- 6, 86 (2 H, multiplet) z
6, 82 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,14 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz) ;
7, 22 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) .
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 80 (3 H, singlet);
4,47 (1 H, singlet);
6, 51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,3 Hz,
6, 62 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);
6,65-6,71 (2 H, multiplet);
6, 79 (2 , dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,4 Hz);
6, 86 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7, 04 (1 H, triplet, J= 7, 8 Hz) ;
7,20 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz) .
(93b) 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[ 1-(3, 5-di‘fluorfenyl) ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (552 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (331 mg), čímž bylo získáno 740 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
672
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 37 (3 H, triplet, J= 6, 7 Hz) ;
1, 64 (9 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6, 5 Hz) ;
3, 77 (3 H, singlet);
4,58 (1 H, singlet);
6,67-6,73 (1 H, multiplet); 6,79-6,84 (2 H, multiplet); 6,82 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz); 6,96-7,01 (1 H, multiplet); 7,20 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz); 7,29-7,40 (3 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru Β 3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (570 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (342 mg), čímž bylo získáno 808 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, triplet, J= 6,8 Hz)
1, 64 (9 H, singlet);
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz)
3, 81 (3 H, singlet);
4,54 (1 H, singlet);
'6, 66- 6, 71 (1 H, multiplet);
6, 80 (2 H, dublet, J= 7,1 Hz);
6, 88 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,01- •7, 08 (1 H, multiplet);
7,20 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,23-7,33 (3 H, multiplet).
673 • ·
(93c) 4-(3-{[1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl) methyl} fenylamino) -3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (738 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 489 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm: 1,48 (3 H, široký);
3,33-3,70 (1 H, široký);
3,70 (3 H, singlet);
4,40 (1 H, široký);
6,82-7,35 (8 H, multiplet);
7,53 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);
7, 65 (1 H, singlet) .
Teplota tání: 183 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (807 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) , čímž bylo získáno 510 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 53 (3 H, široký);
3,76 (3 H, singlet);
4,17 (1 H, široký) ;
5, 01 (1 H, široký);
• ·· · ·· ·· ·· ··· · ··· · · ·· ·
674
6, 91 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz) ;
6, 98 (2 H, dublet, J= 8,3 Hz) ;
7,12- 7, 32 (4 H, multiplet) r
7, 44 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
7,55 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
7, 68 (1 H, singlet ) .
Teplota tání: 195 °C (rozkl.).
Příklad 94
Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(p-tolyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3491) (94a) N- [(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [(Η)-1— - (p-tolyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (10,79 g), a (Η)-1-(p-tolyl)ethylaminu (5,67 g), čímž bylo získáno 7,78 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 (3 H, dublet, J- 6, 7 Hz) ;
2,35 a 2,37 (celkem 3 H, singlet každý);
3, 58 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a
6, 8 Hz);
3,76 a 3, 81 (celkem 3 H, singlet každý);
4, 64 a 4, 67 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 80 a 6, 89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz, 8,6 Hz);
7,06-7,21 (6 H, multiplet);
7,38 a 7,47 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz, 8,0 Hz) ;
7,61 a 7,70 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz, 7,8 Hz); 8,00-8,10 (1 H, multiplet);
8,21-8,25 (celkem 1 H, singlet každý).
675
(94b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-p-tolylethylamino]methyl}fenylamin
N- ((4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [(R)-1-p-tolylethyl]amin (7,72 g) (připravený postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v ethanolu (150 ml) . Do tohoto roztoku byl přidán chlorid cínatý (15,6 g) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Pak byla reakční směs ponechána' vychladnout a ethanol byl oddestilován. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organický roztok byl promyt 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí toluenu a tetrahydrofuranu (8 : 1, objemově), čímž bylo získáno 1,43 g izomeru A a 0,78 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
2,35 (3 H, singlet);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3,74 (3 H, singlet);
4,48 (1 H, singlet);
6, 56 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0
6, 65- 6, 88 (4 H, multiplet);
7,07- •7, 30 (7 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet,
2,35 (3 H, singlet)
3, 61 (1 H, kvartet,
3, 80 (3 H, singlet)
magnetické rezonance J= 6,8 Hz) ;
Z
J= 6, 8 Hz) ;
Z
676
4,48 (1 H, singlet);
6, 49 (1 H, dublet tripletů, J=
6, 61- 6, 62 (1 H, multiplet);
6, 65 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
6, 85 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7, 02 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);
7,10- 7, 30 (6 H, multiplet).
(94c) 3-terc-butoxy-4-(3-{
-tolylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Izomer A 3-{(4-methoxyfenyl)-((R)-1-p-tolylethylamino]methyl}fenylaminu (1,41 g) (připravený postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v methanolu (25 ml) . Do tohoto roztoku byl přidán 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l, 2-dion (1,12 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. Získaná světle žlutá, pěnovitá pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí toluenu a tetrahydrofuranu (10 : 1, objemově), čímž bylo získáno 780 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ye formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 61 (9 H, singlet);
2,35 (3 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3,74 (3 H, singlet);
4,57 (1 H, singlet);
6, 58 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,05- •7,40 (10 H, multiplet).
677
Stejným způsobem, který byl popsán pro přípravu izomeru A sloučeniny uvedené v titulu, byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-p-tolylethylamino]methyl}fenylaminu (750 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (598 mg) a methanolu (10 ml), čímž bylo získáno 990 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6, 7 Hz);
1,61 (9 H, singlet) r
2,35 (3 H, singlet) t
3, 63 (1 H, kvartet, J= - 6, 7 Hz) ;
3, 74 (3 H, singlet) z
4,57 (1 H, singlet) z
6, 78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,05-7,40 (10 H, multiplet).
(94d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(p-tolyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(Η)-1-(p-tolylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (768 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) , čímž bylo získáno 584 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d5) δ ppm:
1, 67 (3 H, široký);
2,33 (3 H, široký);
3, 74 (3 H, široký);
4, 14 (1 H, široký);
678
4.95 (1 H, široký singlet);
6.95 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);
7,19-7,29 (4 H, široký);
7,34-7,42 (3 H, široký);
7,48 (1 H, široký);
7,51-7,54 (2 H, široký).
Teplota tání: 196 °C až 202 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [oč] D = -42,4 (c= 1,00, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl) -[(A)-1-(p-tolylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (970 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 652 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 65 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
2, 34 (3 H, široký);
3, 77 (3 H, široký);
4, 06 (1 H, široký);
4, 92 (1 H, široký singlet) r
6, 99 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
7, 08- 7, 26 (4 H, široký) ;
7, 30- •7, 41 (4 H, multiplet) t
7,47 (1 H, široký);
7,53 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) .
Teplota tání: 199 °C až 203 °C (rozkl.).
679
Optická otáčivost: [c*]D = -16,9 (c- 1,00, kyselina octová).
Příklad 95
Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-74) (95a) N-[(R)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]-N- [(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la) , byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (6,0.0 g) , a (R)-1-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (5,32 g) , čímž bylo získáno 8,83 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého olej e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6, 61 Hz a
6, 62 Hz) ;
3,55 a 3, 64 (celkem 1 H, kvartet, každý, J= 6, 61 Hz a
6, 63 Hz) ;
3,76, 3 ,81 a 3, 83 (celkem 6 H, singlet každý);
4, 63 a 4, 66 (celkem 1 H, singlet každý);
6,77 a 6, 93 (4 H, multiplet) z
7,09-7, 24 (4 H, multiplet);
7,37 a 7, 47 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7, 90 Hz a
7, 91 Hz) ;
7,58 a 7, 68 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7, 93 Hz,
7, 94 Hz) ;
8,01-8,08 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,0 Hz, 7,9 Hz, a 2,0 Hz, 8,0 Hz);
8,22-8,27 (celkem 1 H, dublet každý, J= 1,86 Hz a
1, 91 Hz) .
680
(95b) 3-{ (4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(4-methoxyfenyl)ethylamino ]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94a), byla provedena reakce N-[(R)-1-(4-methoxyfenyl)ethyl]-N-[Ηπιε thoxyf enyl) (3-nitrof enyl) methyl] aminu (8,83 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), bezvodého chloridu cínatého (17,6 g) a ethanolu (50 ml), čímž bylo získáno 1,02 g izomeru A a 1,06 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 66 (1 H, kvartet, J- 6,í 5 Hz) ;
3, 75 (3 H, singlet);
3, 81 (3 H, singlet);
4, 47 (1 H, singlet);
6, 51 (1 H, dublet dubletů, J= 2, 0
6, 66 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz) ;
•6, 70 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz) ;
6, 78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 87 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,10 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz) ;
7,13- 7,20 (4 H, multiplet)
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz);
3, 60 (1 H, kvartet, J= = 6,6 Hz) ;
3, 80 (3 H, singlet) ;
3,81 (3 H, singlet);
4,47 (1 H, singlet);
6, 49 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz,
6, 61 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz) ;
6, 65 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz) ;
681
6,82-6,88 (4 H, multiplet
7,02 (1 Η, triplet, J= 7,8 Hz);
7,15-7,35 (4 H, multiplet).
(95c) 3-terc-butoxy-4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(4methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{ (4-methoxyfenyl) - [ (2?)-1-(4methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (990 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (655 mg) a methanolu (25 ml), čímž bylo získáno 1,29 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
1, 62 (9 H, singlet);
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6, € i Hz)
3, 75 (3 H, singlet);
3, 82 (3 H, singlet);
4,57 (1 H, singlet);
6, 79 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 88 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) ;
7,05- 7,: 20 (4 H, multiplet) r
7,25- 7,· 40 (4 H, multiplet) ♦
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(4methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,03 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (787 mg) a methanolu (25 ml), čímž bylo získáno 1,17 g izomeru B
682
sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 62 (9 H, singlet);
3, 61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 80 (3 H, singlet);
3, 81 (3 H, singlet);
4,55 (1 H, singlet);
6, 86- 6,89 (4 H, multiplet);
7,03 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
7,10- 7,35 (7 H, multiplet).
(95d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,25 g) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 831 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:
1, 65 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3,74 (3 H, singlet);
3,78 (3 H, singlet);
4, 14 (1 H, široký);
4, 94 (1 H, široký singlet) Z
6, 94- 6, 99 (4 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
7,20- 7, 30 (3 H, multiplet) Z
7,36 (1 H, triplet, J= 8,1 Hz) ;
683 • ·· · ·· ·· ·· ···· ·· · · · 4 · · • »4 · 4 · · » · · ·· · · 4 · ··· 4 4 4 • · · · · 4 4 4 4 4 • 44 44 444 44 ·· ··
7,43 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,49-7,51 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 191 °C až 195 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [oí]d = -82,6 (c= 1,00, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl) -[(A)-1-(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,11 g) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) , čímž bylo získáno · 911 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 65 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 77 (3 H, singlet);
3,79 (3 H, singlet);
4,06 (1 H, široký);
4, 92 (1 H, široký singlet) Z
6, 99 (4 H, dublet dubletů, J= 2, 9 Hz,
7,39 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
7,34- '7,· 42 (3 H, multiplet) Z
7, 47 (1 H, singlet);
7,58 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz) .
Teplota tání: 194 °C až 198 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [oí]d = -1,79 (c= 1,01, kyselina octová).
Příklad 96
684
3-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-39) (96a) N-[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluorfenyl-3-nitrofenylketonu (12,91 g), a hydrochloridu (R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (10,19 g), čímž bylo získáno 18,47 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,60 Hz
6, 64 Hz) ;
3, 60 a 3, 64 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,69 Hz
6, 60 Hz) ;
4, 65 a 4, 69 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 85- 7,30 (7 H, multiplet);
7, 41 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,99 Hz
7, 94 Hz) ;
7, 57 a 7, 63 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,82 Hz
7, 84 Hz) ;
8,05 a 8,12 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1, 6 Hz
8,0 Hz, a 1, 8 Hz, 8,0 Hz) ;
8,21 a 8,23 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,87 Hz
1, 90 Hz) .
(96b) 3-{ [ (R)-l-(3 z 4- difluorfenyl) ethylamino] (4-fluor·
fenyl )methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (18,44 g), hexahydrátu chloridu nikelnatého (22,69 g), tetrahydroboritanu sodného (7,22 g) a methanolu (150 ml), čímž bylo získáno 1,27 g
685 *· i a • · ι ·· »· • · · 9 · • · · · · izomeru A a 2,79 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,45 (1 H, singlet);
6,57-6,65 (3 H, multiplet);
6, 89-6, 97 (3 H, multiplet);
7,00-7,27 (5 H, multiplet).
.Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,47 (1 H, singlet);
6,50-6,53 (1 H, multiplet);
6,57 (1 H, dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 1,9 Hz);
6,63 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
6,87-6,95 (1 H, multiplet);
6,97-7,15 (5 H, multiplet);
7,23-7,30 (2 H, multiplet).
(96c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c) , byla provedena reakce izomeru A 3-{[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl) methyl} fenylaminu (1,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (963 mg) a methanolu (15 ml), čímž bylo získáno 597 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
686 « «· » »« ·· ·· ··· · · · · * * · t · ··« · · · · 9 « » • · t » · « ♦ 9 · 9 9 · • 9 9 · · · 9 9 9 9
999 99 999 99 99 99
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6,91-6,96 (3 H, multiplet);
6,98-7,14 (3 H, multiplet);
7,20-7,41 (5 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] ( 4-f luorfenyl ) methyl } fenylaminu (1,31 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,01 g) a methanolu (16 ml), čímž bylo získáno 997 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu vě formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 61 (1 H, kvartet, J- 6,6 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6, 90- -7, 15 (6 H, multiplet);
7,20- 7,45 (5 H, multiplet);
7,20- •7,41 (5 H, multiplet).
(96d) 3— (3— { [ (í?)-1-(3, 4-difluorfenyl) ethylamino] (4-f luorfenyl) methyl }fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[ (2?)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (585 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) , čímž bylo získáno . 516 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.
687
• 4· • *· • 4 • 4
·· * 4 ·· * • • • 4 4
• ·· • · • 4 • • 4
4
• · · • · • 4 • • •
• e· *· • •a *· • 4 4·
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-cL) δ ppm: 1,59 (3 H, dublet, J= 5,7 Hz);
4,30 (1 H, široký) ;
5,05 (1 H, široký singlet);
6, 98-7, 00 (3 H, dublet, J= 7,5 Hz) ;
7,25-7,35 (2 H, multiplet);
7,42-7,65 (5 H, multiplet);
7,77 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz).
Teplota tání: 195 °C až 198 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [a]D octová).
-398,8 (c= 1,00, kyselina
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (979 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 868 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 38 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 50 (1 H, široký);
4, 41 (1 H, široký singlet);
6, 71 (1 H, dublet, J= 7,48 Hz);
7,03-7,14 (4 H, multiplet); 7,28-7,43 (4 H, multiplet); 7,51 (1 H, dublet, J= 1,8 Hz);
7,63 (1 H, singlet).
Teplota tání: 130 °C až 132 °C (rozkl.).
688
Optická otáčivost: [a]D = -33,8 (c= 0,10, DMSO).
(96e) Hydrochlorid 3-(3-{[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion
Izomer A 3-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2— dionu (337 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) byl suspendován v methanolu (5 ml) . Do této suspenze byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 3 ml), čímž došlo k rozpuštění suspenze. Pak bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Získaná světle žlutobílá pěnovitá pevná látka byla suspendována v diethyletheru a výsledná sraženina byla odfiltrována, čímž bylo získáno 337 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,70 (3 H, dublet, J= 6, 8 Hz) ;
4,31 (1 H, kvartet, J= -- 6,4 Hz) ;
5, 07 (1 H, singlet);
7,10-7,25 (3 H, multiplet);
7,34 (1 H, dublet dubletů, J- 7,9 Hz, 8,1 Hz);
7,42 (2 H, dublet, J= 7,3 Hz);
7,46-7,55 (2 H, multiplet);
7,57-7,66 (1 H, multiplet);
7,72 (1 H, dublet dubletů, J= 5,4 Hz, 8,4 Hz).
Teplota tání: 195 °C až 200 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [a]D = -50,6 (c= 1,00, kyselina octová).
689 • Λ ··· ···· ··· · ·· · · · « · * • ·· ·' · · ····
Stejným způsobem, který byl popsán pro přípravu izomeru A sloučeniny uvedené v titulu, byla provedena reakce izomeru B 3-(3-{[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2—dionu (404 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) , methanolu (4 ml) a roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 3 ml), čímž bylo získáno 338 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,71 (3 H, dublet, J- 6,7 Hz) ;
4, 03 (1 H, široký);
5,12 (1 H, singlet);
7,18- •7,30 (3 H, multiplet) r
7,32- 7,51 (4 H, multiplet) r
7,56 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz) ;
7, 63- •7, 68 (1 H, multiplet) Z
7,76 (2 H, dublet dubletů, J=
Teplota tání: 172 °C až 180 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [oí]d = -17,2 (c= 1,00, kyselina octová).
Příklad 97
3-(3-{[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklóbuten-l,2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-21) (97a) N-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]-N-[(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (11,16 g), a- hydrochloridu (R)-1-(3-fluorfenyl)ethylaminu (7,62 g), čímž
690
bylo získáno 15, 11 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz) i
3,61 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6, 6 Hz a 6, 7 Hz)i
3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,63 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);
6,78-7,05 (5 H, multiplet);
7,13-7,33 (3 H, multiplet);
7,39 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8;0 Hz a 7,8 Hz) ;
7,60-7,67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,3 Hz, 7,9 Hz);
8,07 a 8,11 (1 H, multiplet);
8,22 a 8,26 (1 H, multiplet).
(97b) 3-{[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N- [(R)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]-N- [(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (15,08 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (18,84 g) , tetrahydroboritanu sodného (6,0 g) a methanolu (150 ml), čímž bylo získáno 787 mg izomeru A a 605 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle zažloutlého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet,
3, 70 (1 H, kvartet,
3,75 (3 H, singlet)
4, 47 (1 H, singlet)
6,55-6,58 (1 H, multiplet);
691
6, 63-6, 64 (1 H, multiplet); 6,69 (1 Η, dublet, J= 7,5 Hz); 6,78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz); 6,91-6,98 (1 H, multiplet);
6,97-7,30 (6 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) 1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3.65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,80 (3 H, singlet);
4,47 (1 H, singlet);
6,50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,1 Hz);
6,61-6,62 (1 H, multiplet);
6.66 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
6,86 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
6,94-7,05 (3 H, multiplet);
7,15-7,30 (4 H, multiplet).
δ ppm:
(97c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[(A)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru A 3-{[(A)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl) methyl }fenylaminu (765 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (603 mg) a methanolu (10 ml), čímž bylo získáno 767 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 37 (3 H, dublet,
1, 63 (9 H, singlet)
3, 67 (1 H, kvartet,
3, 76 (3 H, singlet)
J= 6,7 Hz);
692
4,57 (1 H, singlet);
6,80 (2 Η, dublet, J= 8,7 Hz); 6,92-7,04 (2 H, multiplet);
7, 06-7, 40 (8 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru B 3-{[ (R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl) methyl} fenylaminu (582 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (459 mg) a methanolu (8 ml), čímž bylo získáno 792 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zažloutlé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1, 35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 81 (3 H, singlet);
4,55 (1 H, singlet);
6,75-7,10 (4 H, multiplet); 7,13-7,40 (8 H, multiplet).
(97d) 3-(3-{[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl) methyl }fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (476 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 232 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
.Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,30 (3 H, široký) ;
693 • ·
3,74 (3 H, singlet);
3,74 (1 Η, kvartet, J= 6,7 Hz);
3,60-3,80 (1 H, široký);
4,00-4,20 (1 H, široký);
6,80-7,75 (12 H, multiplet).
Teplota tání: 114 °C až 117 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [oí]d = +44,7 (c= 1,01, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[(P)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl[fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (772 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 635 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,57-3,62 (1 H, široký);
3,68 (3 H, singlet);
4,35 (1 H, široký singlet);
6,75-6,81 (3 H, multiplet);
7,02 (1 H, dublet tripletů, J= 2,5 Hz, 8,5 Hz);
7,08-7,23 (5 H, multiplet);
7,30-7,38 (1 H, multiplet);
7,54 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);
7,63 (1 H, singlet) .
Teplota tání: 114 °C až 117 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [oí]d = -196 (c= 1,00, kyselina octová).
694
(97e) Hydrochlorid 3-(3-{[(Η)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (96e), byla provedena reakce izomeru A 3- (3-{[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (133 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu), methanolu (3 ml) a roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 3 ml) , čímž bylo získáno 122 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ' ppm:
1,67 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
3,74 (3 H, singlet);
4,15-4,30 (1 H, široký);
5,03 (1 H, široký singlet);
6,94-6,96 (2 H, multiplet);
7,12-7,60 (10 H, multiplet).
Teplota tání: 175 °C až 180 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [a]D - -112 (c= 0,46, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (96e), byla provedena reakce izomeru B 3-(3-{[(Η)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2—dionu (404 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu), methanolu (4 ml) a roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 2 ml), čímž bylo získáno 146 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ' ppm:
695
1,70 (3 H, dublet, J= 6,9 Hz) ;
3,73 (3 H, singlet);
4,16-4,25 (1 H, široký);
4, 96 (1 H, široký);
6,92 (2 H, dublet, J= 7,6 Hz) ;
7,13-7,26 (3 H, multiplet) t
7,31-7,47 (5 H, multiplet) /
7,56-7,62 (2 H, multiplet) •
Teplota tání: 164 °C až 168 °C
Optická otáčivost: [ot]D = -3,8 (c= 0-,42, kyselina octová).
Příklad 98
3- (3- { (4-fluorfenyl) [ (A) -1- (3-fluorfenyl) ethylamino] methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion a jeho trifluoracetát a hydrochlorid (sloučenina č. 2-18) (98a) N-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]-N- [(4-fluorfenyl)-(3nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluorfenyl-3-nitrofenylketonu (8,03 g), a hydrochloridu (R)-1- (3-fluorfenyl)ethylaminu (5,75 g), čímž bylo získáno 2,85 g izomeru A a 1,67 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,39 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
.3, 61 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,70 (1 H, singlet);
6,91-7,00 (5 H, multiplet); 7,19-7,33 (3 H, multiplet);
7,51 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);
•φ · <· ·· · · • · · * · 9 · » · *· · · · ·«*·
696
7, 65 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz) Z
8, 12 (1 H, dublet dubletů, J= : 1,9 HZ, 8,0 Hz) ;
8,24 (1 H, dublet dubletů, J= ; 1,3 Hz, 1,9 Hz) .
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4, 68 (1 H, singlet);
6, 90- 7, 09 (5 H, multiplet);
7,18- 7, 32 (3 H, multiplet);
7,41 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);
7,58 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);
8,03-8,06 (1 H, multiplet);
8,24 (1 H, dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 1,9 Hz).
(98b) 3-{ (4-fluorfenyl) [ (2?) -1- (3-fluorfenyl) ethylamino] methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru A 2V-[ (R)-1-(3-fluorfenyl) ethyl]-2\2-[(4-fluorfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]aminu (2,82 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,64 g), tetrahydroboritanu sodného (1,16 g) a methanolu (30 ml), čímž bylo získáno 2,52 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého olej e.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,48 (1 H, singlet);
6,59-6,61 (2 H, multiplet);
6,67 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz); 6, 89-6, 96 (3 H, multiplet);
697
7,00-7,03 (2 H, multiplet);
7,14 (1 Η, triplet, J= 7,7 Hz);
7,23-7,30 (3 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru B N-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]-W-[(4-fluorfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]aminu (1,63 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,11 g), tetrahydroboritanu sodného (6,74 g) a methanolu (20 ml), čímž bylo získáno 1,45 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého olej e.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,62 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,50 (1 H, singlet);
6,50-6,53 (1 H, multiplet);
6,59 (1 H, dublet dubletů, J= 1,5 Hz, 1,9 Hz);
6,64 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);
6,90-7,06 (6 H, multiplet);
7,26-7,33 (3 H, multiplet).
(98c) 3-terc-butoxy-4-(3—{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,48 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (2,02 g) a methanolu (35 ml), čímž bylo získáno 3,49 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
*· φ φ ·
698
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,59 (1 H, singlet);
6,91-7,10 7,22-7,39 (6 Η, multiplet); (6 Η, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylaminu (1,.4 6 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,19 g) a methanolu (30 ml), čímž bylo získáno 2,04 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 36 (3 H, dublet,
1, 63 (9 H, singlet)
3, 64 (1 H, kvartet,
4,59 (1 H, singlet)
6,92-7,06 7,21-7,32 (6 H, multiplet); (6 H, multiplet).
(98d) Trifluoracetát 3-(3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Izomer A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,29 g) (připravený postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (13 ml) a pak byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a pak bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. K destilačnímu zbytku byl dvakrát přidán toluen a pokaždé byl
699 φφ φφ φφ • φ · * φ φ φ · φφφφ φ φ φ · φ · φ • · · · · φ •Φ φφ φφ azeotropicky oddestilován. Zbylá bílá pevná látka byla smíchána s diethyletherem a odfiltrována, čímž bylo získáno 1,34 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 62 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,31 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
5,25 (1 H, singlet);
7, 05 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7, 17 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
7,24- 7,; 28 (4 H, multiplet);
7, 34 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);
7,44-7,48 (2 H, multiplet);
7,60-7,65 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 190 °C až 194 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [a]D = -56,2 (c= 1,07, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán pro přípravu izomeru A, byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (2,00 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (4 ml) a dichlormethanu (8 ml), čímž bylo získáno 1,68 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zažloutlé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 62 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,24 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
5,25 (1 H, singlet);
7,06 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
700
7,21 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);
7,25-7,33 (5 H, multiplet);
7,45-7,54 (2 H, multiplet);
7, 61-7,66 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 187 °C až 189 °C
Optická otáčivost: [a]D = +37,1 (c= 1,01, kyselina octová).
(98e) 3-(3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Izomer B trifluoracetátu 3-(3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(3fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (513 g) (připravený postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml) a pak byl přidán standardní roztok kyseliny ftalové (pH 4,01) (80 ml) . Vzniklá bílá sraženina byla odfiltrována a promyta vodou, čímž bylo získáno 453 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,59 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
4,10-4,30 (1 H, široký);
5,16 (1 H, singlet);
6,97 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7,20-7,31 (6 H, multiplet);
7,44-7,66 (4 H, multiplet);
7,70 (1 H, singlet).
Teplota tání: 186 °C (rozkl.).
Optická otáčivost: [oí]d = +39,4 (c= 1,01, kyselina octová).
701 • · ·
99 • · ·· 9 9 • · · 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 (98f) Hydrochlorid 3-(3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s trifluoracetátem 3-(3-{(4-fluorfenyl) [(R)1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklo-buten-1,2-dionu (500 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu), čímž -bylo získáno 410 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,68 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
4,13-4,28 (1 H, široký);
5,17 (1 H, singlet);
7,20 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
7,24-7,51 (8 H, multiplet);
7,53 (1 H, singlet);
7,71 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,5 Hz).
Teplota tání: 180 °C (rozkl·.).
Optická otáčivost: [ot] D = -22,3 (c= 0,99, kyselina octová).
Příklad 99
Trifluoracetát 3-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](thio.fen-2-yl) methyl} fenylamino) - 4-hydroxy-3-cyklobut en-1,2dionu (sloučenina č. 2-45) (99a) N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(3-nitrofenyl)(thiofen-2-yl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenylthiofen-2-ylketonu (3,03 g) a 1-(3, 4-difluorfenyl)ethylaminu (2,52 g), čímž bylo 'získáno
702
4 4 4
4 4 4
4· 44
4,62 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě červenooranžového olej e.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6, 61 Hz a
6, 63 Hz);
3,59 a 3,81 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,58 Hz a
6, 60 Hz) ;
4,88 a 4,95 (celkem 1 H, singlet každý);
6,63-7,03 (3 H, multiplet);
7,05-7,33 (3 H, multiplet);
7,44 a 7,54 (celkem 1 H, triplet· každý, J= 7,97 Hz a
7,93 Hz) ;
7,64-7,97 8,07-8,19 8,21-8,27 (1 H, multiplet); (1 H, multiplet); (1 H, multiplet).
(99b) 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](thiofen-2-yl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N- [1-(3, 4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(3-nitrofenyl) (thiofen-2-yl)methyl]aminu (4,60 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (5,84 g), tetrahydroboritanu sodného (1,86 g) a methanolu (100 ml), čímž bylo získáno 1,025 g izomeru A a 495 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle zažloutlého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
.1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,67 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
4,59 (1 H, singlet);
6, 60-6, 66 (4 H, multiplet);
6,89 (1 H, dublet dubletů, J= 3,7 Hz, 5,1 Hz);
7,02-7,26 (5 H, multiplet).
• ·
4
9
703
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 77 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,77 (1 H, singlet);
6, 54- 6, 56 (1 H, multiplet);
6, 60 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz);
6, 70 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
6, 82 (1 H, dublet, J= 3,7 Hz);
6, 87- 6, 99 (2 H, multiplet);
7,05-7,16 (3 H, multiplet);
7,23 (1 H, dublet dubletů, J= 1,2 Hz, 5,1 Hz).
(99c) 3-terc-butoxy-4-(3- {[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino] (thiofen-2-yl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (thiofen-2-yl)methyl}fenylaminu (1,03 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (809 mg) a methanolu (15 ml), čímž bylo získáno 932 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 33 (3 H, dublet, J= 6, 6
lř 63 (9 H, singlet) f
3, 65 (1 H, kvartet, J= - 6, 6
4, 72 (1 H, singlet) r
6, 63 (1 H, dublet, J= 3, 6 ;
6, 87 (1 H, dublet dubletů,
7,01-7,27 •7,34-7,37 (5 H, multiplet); (3 H, multiplet).
• · ·«
704
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru B 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (thiofen-2-yl)methyl}fenylaminu (495 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (391 mg) a methanolu (10 ml), čímž bylo získáno 709 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
3,79 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4.86 (1 H, singlet);
6.87 (1 H, dublet, J= 3,3 Hz);
6,87 (1 H, dublet dubletů, J= 3,5 Hz, 5,0 Hz);
6,99-7,01 (1 H, multiplet);
7,07-7,16 (3 H, multiplet);
7,25-7,35 (4 H, multiplet).
(99d) Trifluoracetát 3-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (thiofen-2-yl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](thiofen-2-yl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (906 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 851 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ' ppm:
1, 59 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
4,27 (1 H, široký);
5, 37 (1 H, široký singlet);
* ··-* » ·· ·· .* *·»· ···» »·«* ··· ··· *«·* » · ·» ·· » · · ·· · »»» »»· , * , · ·»· ·· ··♦ »· ·· ··
705
7, 05-7,18 7,32-7,38 7,43-7,52 7,55-7,60 (3 Η, multiplet); (2 Η, multiplet); (2 Η, multiplet); (3 Η, multiplet).
Teplota tání: 177 °C až 181 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](thiofen-2-yl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (699 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 666 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,57 (3 H, dublet, J- 6,7 Hz);
4,27 (1 H, kvartet, J= 4,2 Hz);
5, 49 (1 H, singlet);
7, 12 (1 H, dublet dubletů), J- 3,7
7, 16 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7,26- 7,- 36 (2 H, multiplet);
7,44 (1 H, dublet, J= 3,0 Hz);
7,48-7,87 (5 H, multiplet).
Teplota tání: 181 °C až 182 °C (rozkl.).
Příklad 100
Trifluoracetát 3-(5-{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (sloučenina č. 2-3400) (100a) N-t(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N- [(4-fluor-3nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin
706
• 1«- 9 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 99 99
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3-nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (2,53 g) a hydrochloridu (R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (1,78 g) , čímž bylo získáno 3,62 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,64 Hz a
6,65 Hz);
3,65 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6, 6 Hz a
6, 5, Hz) ;
3,77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);
4,55 a 4,63 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 66-6, 92 (5 H, multiplet);
7,11-7,24 (3 H, multiplet);
7, 53 a 7,59 (celkem 1 H, dvojitý dublet dubletů každý, J=
2,4 Hz, 4, 2 Hz, 8 , 5 Hz a 2, 3 Hz, 4,3 Hz, 8,6 Hz) ;
8, 05 a 8,19 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,3 Hz,
7,1 Hz a 2 ,2 Hz, 7,2 Hz) .
(100b) 5-{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl )methyl}-2-fluorfenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4fluor-3-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (3,60 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,11 g), tetrahydroboritanu sodného (1,30 g) a methanolu (50 ml), čímž bylo získáno 3,72 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 a 1,32 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,67 Hz a 6, 62 Hz) ;
3,55-3,75 (1 H, multiplet);
3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,44 (1 H, singlet);
707
9 tb • 9 99 99
99 9 4 • 9 9 • • 9 9 4
• 99 • * • 9 9 9 4
4
• · · • · • 9 9 • 9
999 99 9·· 99 99 99
6,55-6,97 (8 H, multiplet); 7,17 (2 Η, dublet, J= 8,6 Hz).
(100c) 3-terc-butoxy-4- (5-{ [ (R).-l- (3, 5-dif luorfenyl) ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 5-{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylaminu (3,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-fcerc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (2,32 g) a methanolu (30 ml), čímž bylo získáno 1,01 g izomeru A a 817 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 37 (3 H, dublet, J- 6,7 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,76 (3 H, singlet);
4,56 (1 H, singlet);
6,66-6,71 (1 H, multiplet); 6,78-6,82 (4 H, multiplet); 7,00 (1 H, široký); 7,04-7,09 (1 H, multiplet); 7,15-7,30 (3 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 64 (9 H, singlet);
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3, 80 (3 H, singlet);
4,54 (1 H, singlet);
708
6,64-6, 69 (1 H, multiplet);
6,81 (2 Η, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz);
6,88 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);
6,92-7,02 (2 H, multiplet);
7,10-7,30 (3 H, multiplet).
(lOOd) Trifluoracetát 3-(5-{[ (Η)·-1-(3, 5-dif luorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(5-{[(Η)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (539 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 358 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,60 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,76 (3 H, singlet);
4,39-4,47 (1 H, široký);
5,15 (1 H, široký singlet);
6,94-6,99 (3 H, multiplet);
7,11 (2 H, dublet, J= 6,3 Hz);
7,21-7,35 (2 H, multiplet);
7,54 (2 H, dublet, J= 7,6 Hz);
7,57-7,85 (1 H, multiplet).
Teplota tání: 184 °C až 186 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D = -373 (c= 1,00, kyselina octová).
709
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(5-{[(A)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamino) -3-cyklobuten-l,2-dionu (360 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 320 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 59 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 78 (3 H, singlet);
4,37 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
5, 30 (1 H, singlet);
6, 99 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);
7, 10- 7, : 33 (5 H, multiplet);
7,54 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,85 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz).
Teplota tání: 180 °C až 182 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D = +56,0 (c= 1,04, DMSO).
Příklad 101
Trifluoracetát 3-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4methylthiofenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu (sloučenina č. 2-3486) (101a) N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-methylthiofenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán’v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methylthiofenyl-3-nitrofenylketonu (2,73 g) a hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,94 g), čímž
710
bylo získáno 3,77 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,4 Hz a
6,0 Hz) ;
2,44 a 2,49 (celkem 3 H, singlet každý);
3,60 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,63 Hz a 6, 60 Hz);
4, 61 a 4, 67 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 88-6, 91 (1 H, multiplet);
7,03-7,18 (5 H, multiplet);
7,23-7,26 (1 H, multiplet);
7,40 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,01 Hz a 7,98 Hz) ;
7,58 a 7,64 (celkem 1 H, dublet každý, J- 8,2 Hz a
7,7 Hz) ;
8,04 a 8,11 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,9 Hz, 7,9 Hz a 2,0 Hz, 8,0 Hz);
8,22-8,24 (1 H, multiplet).
(101b) 3-{ [1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methylthiofenyl )methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán .v příkladu (59b) , byla provedena reakce N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(4-methylthiofenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (3,74 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,29 g), tetrahydroboritanu sodného (1,37 g) a methanolu (80 ml) a po čištění a dělení bylo získáno 796 mg izomeru A a 400 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,43 (3 H, singlet);
711
3,68 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz); 4,48 (1 H, singlet);
6, 56-6, 59 (2 H, multiplet);
6,65 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz); 6,94-6,97 (1 H, multiplet); 7,05-7,29 (7 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
2, 48 (3 H, singlet);
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz) ;
4, 44 (1 H, singlet);
6, 51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,1 Hz);
6, 59 (1 H, dublet dubletů, J= 1, 6 Hz, 1,8 Hz) ;
6, 65 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz) ;
6, 91- 6, 95 (1 H, multiplet) Z
7, 00- 7, 13 (3 H, multiplet) z
7,19-7,34 (4 H, multiplet).
(101c) 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methylthiofenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionStejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methylthiofenyl)methyl}fenylaminu (775 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (549 mg) a
methanolu (20 ml), čímž bylo získáno 1, 04 g izomeru A
sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné
látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
712 • « · · · · 4» · · · ···»· · · · ♦· ·· ··
1, 64 (9 H, singlet);
2,43 (3 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6, 92-6, 98 (1 H, multiplet);
7,03-7,43 (10 Η, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru B 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methylthiofenyl)methyl)fenylaminu (387 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (272 mg) a methanolu (15 ml), čímž bylo získáno 516 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J- 6,6 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
2,49 (3 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,52 (1 H, singlet);
6,93-7,14 (4 H, multiplet);
7,16-7,37 (7 H, multiplet).
(lOld) Trifluoracetát 3-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methylthiofenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d)z byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methylthiofenyl)methyl)fenylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (614 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (15 ml), čímž bylo získáno 543 mg • ·· · ·♦ · · ·· • · · · · · · « · ·· « · · 9 * « 9 9 9 « • · ·· · 9 · · · · · 9
9 9 · 9 · 9 9 9 9
9*9 ·· ··· ·9 ·· ··
713 izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:
1, 61 (3 H, dublet, J= 6, 7 Hz);
2,46 (3 H, singlet) r
4,34 (1 H, kvartet, J= = 6, 6 Hz) ;
5, 10 (1 H, singlet) f
6, 99 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
7,17-7,19 (1 H, multiplet);
7,24-7,62 (9 H, multiplet).
Teplota tání: 191 °C až 192 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino](4-methylthiofenyl)methyl}fenylamino.) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (472 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (12 ml), čímž bylo získáno 435 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu .ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 60 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,48 (3 H, singlet);
4,26 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
5, 12 (1 H, singlet);
7,06 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);
7,21- 7, 37 (4 H, multiplet);
7, 40- 7, 62 (5 H, multiplet);
7, 64 (1 H, singlet).
Teplota tání: 194 °C až 196 °C (rozkl.).
714
Příklad 102
3-(3-([1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(2,4-dimethoxyfenyl)methyl]fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3439) (102a) N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(2,4-dimethoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2,4-dimethoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (3,32 g) a 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,24 g) a po čištění a dělení bylo získáno 940 mg izomeru A a 740 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 62- 3, 72 (4 H, multiplet) f
3, 83 (3 H, singlet);
4,75 (1 H, singlet);
6,48- 6, 54 (2 H, multiplet) t
6, 95- 7, 23 (4 H, multiplet) f
7,36 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz) ;
7, 59 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz) ;
8, 00 (1 H, dublet, J= 8,3 Hz) ;
8,24 (1 H, singlet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,71 (3 H, singlet);
3, 77 (3 H, singlet);
5, 01 (1 H, singlet);
6, 40- 6, 43 (2 H, multiplet);
715
6, 86- 6,89 (1 H, multiplet);
7, 03- 7,14 (3 H, multiplet);
7, 45 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz) ;
7, 67 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
8, 07 (1 H, dublet dubletů, J= 1,5 Hz, 8,1 Hz) ;
8,26 (1 H, singlet).
(102b) 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](2,
fenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru A 2\Γ-[1-(3, 4-difluorfenyl) ethyl]-2V-[(2,4-dimethoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (920 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,02 g), tetrahydroboritanu sodného (325 mg) a methanolu (50 ml), čímž bylo získáno 543 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu, ve formě bezbarvého olej e.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 66 (3 H, singlet);
3, 81 (3 H, singlet);
4,72 (1 H, singlet);
6, 45 (1 H, dublet, J- 2,3 Hz);
6, 47-6, 50 (2 H, multiplet);
6,60-6,69 (2 H, multiplet);
6,96-7,20 (5 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru B N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(2,4-dimethoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (720 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (799 mg), tetrahydroboritanu ······ ·· ·· φφφ φ φφφ φ · φ φ φ ··· e · · φφφφ ·· · · ·· φφφ φ φ · φ·· φφφ φφφφ • ΦΦ φφ φφφ · φ φ ♦ φφ
716 sodného (254 mg) a methanolu (80 ml), čímž bylo získáno 580 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého olej e.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3.68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,72 (3 H, singlet);
3,75 (3 H, singlet);
4,82 (1 H, singlet);
6,35-6,40 (2 H, multiplet);
6,56 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz);
6.68 (1 H, triplet, J= 1,7 Hz);
6,71 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);
6, 89-6, 92 (1 H, multiplet);
7,00 (1 H, dublet, J= 8,3 Hz, 8,1 Hz);
7,03-7,20 (3 H, multiplet).
(102c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (2,4-dimethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (2, 4-dimethoxyfenyl) methyl} fenylaminu (522 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (362 mg) a
methanolu (25 ml) , čímž bylo získáno 727 mg izomeru A
sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné
látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
717
3, 67 (3 H, singlet);
3, 82 (3 H, singlet);
4,75 (1 H, singlet);
6,4 6 (1 H, dublet, J= 2,3 Hz);
6, 51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,4 Hz,
6, 98- 7,: 37 (8 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru Β 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (2, 4-dimethoxyf enyl) methyl } fenylaminu (549 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku . (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (380 mg) a methanolu (25 ml), čímž bylo získáno 682 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 62 (9 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3, 72 (3 H, singlet);
3,76 (3 H, singlet);
4, 93 (1 H, singlet);
6, 37- •6, 40 (2 H, multiplet);
6, 89- 6, 92 (1 H, multiplet);
7,00- 7, 18 (54 H, multiplet);
7, 21- 7,35 (3 H, multiplet).
(102d) 3- (3—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(2,4dimethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](2,4-dimethoxyfenyl)methyl}fenylJí
718
amino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (707 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (4 ml) a dichlormethanu (12 ml), čímž bylo získáno 543 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ. ppm: 1,05-1,70 (3 H, široký);
3, 65 (3 H, singlet);
3,77 (3 H, singlet);
4,22 (1 H, široký);
4, 60-5,25 (1 H, široký);
6, 30-7,20 (5 H, široký);
7,30-7,75 (5 H, široký).
Teplota tání
195 °C až 215 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55bj, byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](2,4-dimethoxyfenyl)methyl}fenylamino) -3-cyklobuten-l,2-dionu (659 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (4 ml) a dichlormethanu (12 ml), čímž bylo získáno 276 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:
1,10-1,75 (3 H, široký);
3,45-4,45 (7 H, široký);
4,60-5,30 (1 H, široký);
6,35-7,70 (10 H, multiplet).
Teplota tání: 200 °C až 220 °C (rozkl.).
·· • ·
719
·· ·· • · 9
9 9
9 9 9
9 99
Příklad 103
Hydrochlorid 4- (3{ (4-chlorfenyl) [(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-19) (880 mg), (886 mg), (0,44 ml), (103a) N- [(4-chlorfenyl)-3-(nitrofenyl)methyl]-N- [(R)-1- (3-fluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlorfenyl-3-nitrofenylketonu hydrochloridu (R)-1-(3-fluorfenyl)ethylaminu triethylaminu (2,58 ml), chloridu titaničitého kyanohydroboritanu sodného (890 mg) a kyseliny octové (0,29 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,25· g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 a 1,39 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a
6.8 Hz); ·
3,61 a 3,65 (celkem 1 H, kvartet každý, J- 6,9 Hz a
6,7 Hz) ;
4,66 a 4,69 (celkem 3 H, singlet každý);
6,91-7,00 (3 H, multiplet);
7,18-7,35 (5 H, multiplet);
7,41 a 7,50 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a
7.9 Hz) ;
7,58 a 7,64 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz a
7,6 Hz) ;
8,04-8,14 (1 H, multiplet);
8,20-8,23 (1 H, multiplet).
(103b) 3-{(4-chlorfenyl)-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino ] methyl } f enylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(4-chlorfenyl)-3-(nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (1/23 g) (připraveného
720 !!***··»»· ··· ·» ··· »· ·· ·<
postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,52 g) a tetrahydroboritanu sodného (509 mg), čímž bylo získáno 1,12 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,62 a 3,70 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz) ;
4,47 a 4,48 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 50-6, 66 (3 H, multiplet);
6,91-7, 06 (4 H, multiplet);
7,09-7, 32 (5 H, multiplet).
(103c) 3-terc-butoxy-4-(3—{(4-chlorfenyl)-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-chlorfenyl)-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino ]methyl}fenylaminu (1,0 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (779 mg)· a po čištění bylo získáno 566 mg izomeru A a 732 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,58 (1 H, singlet);
6,93-7,06 (4 H, multiplet); 7,10-7,46 (8 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
* · • ♦ • ·
721 « ·
I < ··
1,36 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
1, 63 (9 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= = 6, 7 Hz);
4,57 (1 H, singlet);
6,92-7,00 (4 H, multiplet);
7,14-7,39 (8 Η, multiplet).
(103d) Hydrochlorid 4-(3{(4-chlorfenyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl )ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (410 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 166 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
•1,65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,30 (1 H, široký) ;
5,18 (1 H, singlet);
7,17-7,36 (5 H, multiplet);
7,43-7,48 (4 H, multiplet);
7,57 (1 H, singlet);
7,64 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz).
Teplota tání: 191 °C až 196 °C.
Optická otáčivost [a]D = +154,0° (c= 0,50, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlor722 fenyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (470 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 362 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm: 1,67 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,22 (1 H, široký);
5.19 (1 H, singlet);
7.20 (1 H, dublet, J- 7,7 Hz) ;
7,24-7,29 (1 H, multiplet);
7,33-7,54 (8 H, multiplet);
7,66 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz) .
Teplota tání: 169 °C ( rozkl.).
Optická otáčivost [a] d = -0,7° (c= 0,50, kyselina octová)
Příklad 104
Hydrochlorid 4-(3((4-chlorfenyl)[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-54) (104a) N- ((4-chlorfenyl)-3-(nitrofenyl)methyl]-N-[(K)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlorfenyl-3-nitrofenylketonu (1,0 g), hydrochloridu (R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (1,11 g), triethylaminu (2,93 ml), chloridu titaničitého (0,50 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,01 g) a kyseliny octové (0,33 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,45 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
·· <♦ » · • fl • ♦ · • * ·· ·
723 «fl fl · • fl • · • · • ·· • fl *fl a fl · · • flfl · • · · · • fl »·
1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz a
6, 6 Hz) ;
3,60-3,66 (1 H, multiplet);
4,66 a 4,71 (celkem 1 H, singlet každý);
6,67-6,81 (3 H, multiplet);
7.19- 7,28 (3 H, multiplet);
7,34 a 7,36 (celkem 1 H, singlet každý);
7,43 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7, 9 Hz a
7, 9 Hz);
7,59 a 7,63 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,6 Hz a
7, 9 Hz);
8,05-8,14 (1 H, multiplet);
8.20- 8,23 (1 H, multiplet).
(104b) 3-{(4-chlorfenyl)-[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] methyl }fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(4-chlorfenyl)-3-(nitrofenyl)methyl]-ΜΗ (R)-1-(3, 5-difluorfenyl) ethyl] aminu (1,41 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) , hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,66 g) a tetrahydroboritanu sodného (558 mg), čímž bylo získáno 1,29 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,60 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6, 6 Hz) ;
4,47 a 4,48 (celkem 1 H, singlet každý);
6,51-6,84 (6 H, multiplet);
7,05 a 7,12 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz a 7,7 Hz) ;
7,20-7,31 (4 H, multiplet).
724
(104c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)-[(R) -1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{ (4-chlorfenyl)-[ (2?)-1-(3, 5-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylaminu (1,17 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (867 mg) a po čištění bylo získáno 241 mg izomeru A a 365 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 58 (1 H, singlet);
6, 67- 6,72 (1 H, multiplet);
6, 79 (2 H, dublet dubletů, J- 2,1 Hz, 8,5 Hz);
7, 03 (1 H, dublet, J= 6,9 Hz);
7, 14- 7,40 (7 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13)
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1,64 (9 H, singlet);
3,61 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,57 (1 H, singlet);
δ ppm:
6, 66-6,72 (1 H, multiplet);
6, 76-6, 81 (2 H, multiplet);
7, 00-7,02 (1 H, multiplet);
7, 14-7,35 (7 H, multiplet).
z • ·
725
(104d) Hydrochlorid 4-(3{(4-chlorfenyl) [(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl) [(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (230 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 176 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,32 (1 H, široký);
5,25 (1 H, singlet);
7,17-7,21 (3 H, multiplet);
7,26-7,37 (2 H, multiplet);
7,43-7,47 (3 H, multiplet);
7,58 (1 H, singlet);
7, 66 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
Teplota tání: 184 °C až 187 °C.
Optická otáčivost [a]D = -130,7° (c= 0,56, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (351 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 262 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B • · • · · · · · ··· · ··· ·'· ·· · · · ··· ···«
726 ··· ······· ··· ·· ··· ·· ·· ··
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 65 (3 H, dublet, J= 6,7
4,27 (1 H, široký);
5, 26 (1 H, singlet);
7, 22 (1 H, dublet dubletů,
7,28- 7,42 (4 H, multiplet)
7, 51- 7,55 (3 H, multiplet)
7, 68 (2 H, dublet, J= 8,4
Teplota tání: 182 °C až 18
Optická otáčivost [cx] D
Hz) ;
J= 1,7 Hz, 8,0 Hz);
r r
Hz) .
°C.
= +11,1° (c= 0,52, kyselina octová).
Příklad 105
Hydrochlorid 4-(3—{(4-chlorfenyl) [(A)-1-(3,4-difluorfenyl )ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-40) (105a) W- [(4-chlorfenyl)-3-(nitrofenyl)methyl]-N-[(A)-1- (3,4-difluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlorfenyl-3-nitrofenylketonu (1,0 g) , hydrochloridu (A)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,11 g) , triethylaminu (2,93 ml), chloridu titaničitého (0,50 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,01 g) a kyseliny octové (0,33 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,42 g) ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,8 Hz a
6,8 Hz) ;
3,59 a 3,63 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a
6, 7 Hz) ;
.4,63 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);
Jí
727
6,87-6,95 (1 H, multiplet);
7,03-7,22 (4 H, multiplet);
7,24-7,27 (1 H, multiplet);
7,33 a 7,35 (celkem 1 H, singlet každý);
7,42 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8, 0 Hz a 8,0 Hz) ;
7,56 a 7,62 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz a 7,9 Hz);
8,05-8,14 (1 H, multiplet);
8,20-8,22 (1 H, multiplet).
(105b) 3- { (4-chlorfenyl) - [ (R) -1- (3, 4-difluorfenyl') ethylamino ]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(4-chlorfenyl)-3-(nitrofenyl)methyl]-N-[ (R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,30 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,53 g) a tetrahydroboritanu sodného (514 mg), čímž bylo získáno 1,20 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,59 a 3,67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6, 6 Hz a 6, 7 Hz);
4,44 a 4,45 (celkem 1 H, singlet každý);
6,51-6,67 (3 H, multiplet);
6,89-6,97 (1 H, multiplet);
7,02 a 7,15 (3 H, multiplet);
7,19-7,32 (4 H, multiplet).
(105c) 3-terc-butoxy-4-{3— {(4-chlorfenyl)-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion • ·
728
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-chlorfenyl)-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,15 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (852 mg) a po čištění bylo získáno 308 mg izomeru A a 800 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
•Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,55 (1 H, singlet);
6, 93-6, 96 (1 H, multiplet);
7,02 (1 H, dublet, J= 6,8 Hz);
7,07-7,40 (9 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet,
1, 64 (9 H, singlet)
3, 61 (1 H, kvartet,
4,54 (1 H, singlet)
6,92-7,00 (2 H, multiplet); 7,06-7,35 (9 H, multiplet).
(105d) Hydrochlorid 4-(3—{(4-chlorfenyl)[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl) [(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (280 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo
729 ··· · ··· · · ♦ · « • · · ··· ···· • · · « · « ··· · · · získáno 229 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,31 (1 H, široký);
5,19 (1 H, singlet);
7,18-7,25 (2 H, multiplet);
7,34-7,59 (7 H, multiplet);
7,65 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
Teplota tání: 190 °C až 196 °C.
Optická otáčivost [a]D = -58,6° ' (c= 0,575, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(Η)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (340 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 258 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
1, 66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,24 (1 H, široký);
5,20 (1 H, singlet);
7,20-7,22 (1 H, multiplet); 7,30-7,63 (8 H, multiplet); 7,68 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz).
Teplota tání: 190 °C (rozkl.).
730
Optická otáčivost [oč] d = -4,6° (c= 0,49, kyselina octová).
Příklad 106
Hydrochlorid 4-(3-{[1-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3506) (106a) N-(3-{[1-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl )methyl}fenyl)acetamid
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (laj, byla provedena reakce N- [3-(4-fluorbenzoyl)fenyl]acetamidu (830 mg), hydrochloridu 1-(3,5-dinitrofenyl)ethylaminu (1,19 g) , triethylaminu (2,7 ml), chloridu titaničitého (0,4 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (806 mg) ’ a kyseliny octové (0,3 ml), čímž bylo získáno 1,16 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,46 a 1,47 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz);
2,14 a 2,18 (celkem 3 H, singlet každý);
3,95-4,01 (1 H, multiplet);
4,59 a 4,68 (celkem 1 H, siglet každý);
6,90-7,35 (7 H, multiplet);
7,51 a 7,56 (celkem 1 H, singlet každý);
8,44 a 8,48 (celkem 2 H, dublet každý, J= 2,1 Hz);
8,84 a 8,91 (celkem 1 H, triplet každý, J= 2,1 Hz).
(106b) 3-{[1-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamin
27-(3-( [ 1- (3, 5-dinitrofenyl) ethylamino] (4-fluorfenyl) methyl}fenyl)acetamid (1,15 g) (připravený postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v methanolu (16 ml) • ·
731
a do vzniklého roztoku byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 70 °C. Po této době byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl dělen a čištěn chromatografií na silikagelové koloně· mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (2 : 1, objemově), čímž bylo získáno 442 mg izomeru A a 235 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě červených krystalů a ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,45 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 96 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz) Z
4,57 (1 H, singlet);
6, 43 (1 H, dublet dubletů, J= 2,4 Hz, 8,0 Hz);
6, 52 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz) Z
6, 58 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
6, 97 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz) z
7, 04 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz) z
7,30 (2 H, dublet dubletů, J= 5,4 Hz, 8, 7 Hz);
8,45 (2 H, dublet, J= 2,1 Hz);
8,87 (1 H, triplet, J= 2,1 Hz) •
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCl3) δ ppm:
1,44 (3 H, dublet, J= 6,1 Hz);
3, 99 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,48 (1 H, singlet);
6, 56 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz);
6, 60-6, 65 (2 H, multiplet);
6,91 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);
732
7,15 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,24 (2 H, dublet dubletů, J= 5,6 Hz, 8,5 Hz);
8,50 (2 H, dublet, J= 2,1 Hz);
8,90 (1 H, triplet, J= 2,1 Hz).
(106c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,5—dinitrofenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (414 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu ' (221 mg), čímž bylo získáno 394 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,48 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
1, 66 (9 H, singlet);
4, 01 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4, 67 (1 H, singlet);
6, 90 (1 H, dublet, J= 7,2 Hz) ;
7,04- 7, 10 (3 H, multiplet) Z
7, 14 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz) ;
7,33 (2 H, dublet dubletů, J= 5,4 Hz,
7,48- 7, 60 (1 H, široký);
8,46 (2 H, dublet, J= 2,1 Hz) ;
8, 84 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz) .
Stejným způsobem, který byl popsán v
provedena reakce izomeru B 3-{[1-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (230 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu · (124 mg), čímž bylo
733
9 získáno 284 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 49 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 65 (9 H, singlet);
3, 99 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 61 (1 H, singlet);
6, 93 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);
7, 00 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);
7,21-7,26 (3 H, multiplet);
7, 35 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,50- '7, 60 (1 H, široký);
8,49 (2 H, dublet, J= 2,0 Hz);
8, 91 (1 H, triplet, J- 2,0 Hz).
(106d) Hydrochlorid 4-(3—{[1-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (378 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 338 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,70 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
4,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
5, 36 (1 H, singlet);
7,26- 7, 31 (5 H, multiplet);
7, 47 (1 H, singlet);
7, 67 (2 H, dublet dubletů, J= 5
734
8,73 (2 H, dublet, J= 2,0 Hz);
8,80 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz).
Teplota tání: 188 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (277 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 220 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,76 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
4, 65 (1 H, široký);
5,21 (1 H, singlet);
7, 18- '7, 26 (1 H, multiplet) Z
7,21 (2 H, triplet, J= = 8,8 Hz) ;
7,36 (1 H, triplet, J= = 8,9 Hz) ;
7, 44 (1 H, dublet, J= 8,3 Hz) ;
7,50 (1 H, singlet);
7, 66 (2 H, dublet dubletů, J= 5
8,69 (2 H, dublet, J= 1,9 Hz) ;
8, 83 (1 H, triplet, J= : 1,9 Hz) .
Teplota tání: 190 °C (rozkl.).
Příklad 107
Hydrochlorid 4-(3-{(4-methoxyfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3504)
735
(2,19 g) , (3,25 g), triethylaminu byla získána (107a) Ν- [(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3'-nitrobenzofenonu hydrochloridu 1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylaminu :7,1 ml), chloridu titaničitého (1,0 ml), čímž odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (2,14 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž bylo získáno 3,35 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,33 a 1, 35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz);
3, 58 a 3, 63 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);
3,77 a 3, 82 (celkem 3 H, singlet každý);
4,59 a 4, 67 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 81- -6, 95 (2 H, multiplet);
6, 82 a 6, 90 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);
7, 14 a 7, 15 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);
7,41 a 7, 50 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);
7, 59 a 7, 63 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J=
Iz) ;
8, 05 a 8, 11 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J=
Iz) ;
8,23 a 8, 24 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,8 Hz) .
(107b) 3-{(4-methoxyfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino] methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N-[1-(3, 4,5-trifluorfenyl)ethyl]aminu (3,34 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,81 g) a tetrahydroboritanu sodného
736
• ♦ · · • · · ·
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9· 99 (1,22 g), čímž bylo získáno 2,83 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,60 a 3,64 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);
3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
4,43 a 4,44 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 50-6, 67 (3 H, multiplet);
6,79 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz); 6,83-6,95 (2 H, multiplet);
7,04 a 7,11 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,6 Hz);
7,18 a 7,19 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz).
(107c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{ (4-methoxyfenyl) [1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,81 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,61 g) , čímž bylo získáno 913 mg izomeru A a 403 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 64 (9 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
3,76 (3 H, singlet);
4,54 (1 H, singlet);
6, 81 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
6, 90 (2 H, dublet dubletů, J= 6,7
7, 04 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);
7, 18 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
737
• 44 4 · » 4 · 4 ·
44 4 4 44 · • • 4 • 4
4 ·· • 4 4 • 4 • ♦
4
4 · 4 • 4 • 4 4 • •
• 4 · · ♦ • N · • * • ♦ • 4
7,23-7,42 (3 H, multiplet).
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 65 (9 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3, 82 (3 H, singlet);
4,52 (1 H, singlet);
6, 88- •6, 96 (2 H, multiplet);
6, 90 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,02- 7, 08 (1 H, široký);
7,20 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,17-7,42 (3 H, multiplet).
(107d) Hydrochlorid 4-(3—{(4-methoxyfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl) [1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (828 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 699 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 62 (3 H, dublet, J= 6, 7 Hz) ;
3,74 (3 H, singlet) Z
4,31 (1 H, kvartet, J= = 6,2 Hz)
5,12 (1 H, singlet) z
6, 94 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz) ;
7,15 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
7,32-7,40 (3 H, multiplet);
738
• ·· 9 «9 • 9 99
44 9 * 99 9 • • 4 9 •
• 99 • 9 9 9 4 4 9
4
9 9 9 9 9 • 9 4 9 9
99 9 94 499 49 4 4 *9
7, 44 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
7,52 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
7,56 (1 H, singlet) 9
Teplota tání: 185 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl) [1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (392 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 265 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 77 (3 H, singlet);
4,24 (1 H, kvartet, J= = 6, 7 Hz) ;
5, 15 (1 H, singlet);
7,00 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz) ;
7, 33 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz) ;
7,36-7,44 (4 H, multiplet); 7,52 (1 H, singlet);
7,55 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).
Teplota tání: 188 °C (rozkl.).
Příklad 108
Hydrochlorid 4—(3—{(4-chlorfenyl) [1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3503) (108a) N- [(4-chlorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]amin
739 •· • « • · *
Φ · • ·♦
• Φ • 4 ·* • · · • · * • · Φ Φ
Φ · ·
ΦΦ Φ·
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlor-3'-nitrobenzofenonu (1,82 g), hydrochloridu 1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylaminu (2,65 g), triethylaminu (5,7 ml), chloridu titaničitého (0,9 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,74 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž bylo získáno 2,74 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);
3,56-3,63 (1 H, multiplet);
4,63 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);
6,82-6,91 (2 H, multiplet);
7,20 (2 H, dublet, J r= 7, 4 Hz) ;
7,27 a 7,35 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,4 Hz) ;
7,43 a 7,52 (celkem 1 H, triplet každý, J= = 7, 9 Hz)
7, 57 a 7, 61 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz) ;
8, 07 a 8,14 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,1 Hz) ;
8,21 (1 H, singlet).
(108b) 3-{(4-chlorfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino] methyl }fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[ (4-chlorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N-[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]aminu (2,71 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,06 g) a tetrahydroboritanu sodného (973 mg) a po čištění bylo získáno 946 mg izomeru A a 691 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje a ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
740 • · · • · · • · · • · · · · • JR · · · · ·· • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· »» 99
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,43 (1 H, singlet);
6, 58 (1 H, triplet, J= 1,5 Hz);
6, 59- 6,64 (2 H, multiplet);
6, 89- 6,95 (2 H, multiplet);
7, 12 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,22 (4 H, singlet).
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J- 6,6 Hz) ;
3, 59 (1 H, kvartet, J= 6,7 ' Hz) ;
4,45 (1 H, singlet);
6, 52- 6, 56 (2 H, multiplet) f
6, 62 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz) ;
6, 85- 6, 92 (2 H, multiplet) Z
7,05 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz) ;
7,23 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) ;
7,30 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) .
(108c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl) [1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán‘v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4-chlorfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (923 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (521 mg), čímž bylo získáno 834 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,64 (9 H, singlet);
741
3,63 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
4,55 (1 H, singlet);
6,89-6,94 (2 H, multiplet);
7,00 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz); 7,20-7,44 (7 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-chlorfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (595 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (336 mg), čímž bylo získáno 583 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě- bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1.33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,64 (9 H, singlet);
3,59 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,55 (1 H, singlet);
6,87-6,92 (2 H, multiplet);
6,98 (1 H, dublet, J= 6,9 Hz);
7,16-7,42 (3 H, multiplet);
7,24 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz) ;
7.33 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz).
(108d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-chlorfenyl)[1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl) [1-(3, 4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (774 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové
742
(1,5 ml), čímž bylo získáno 637 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:
1.61 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
4,31 (1 H, kvartet, J= 5,4 Hz);
5,19 (1 H, singlet);
7,11 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
7,30-7,39 (3 H, multiplet);
7,43-7,47 (1 H, multiplet);
7,46 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);
7,59 (1 H, singlet);
7.62 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz).
Teplota tání: 187 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl) [1- (3,4,5-trifluorfenyl) ethylamino]-methyl} fenylamino) -3-cyklobuten-1,2-dionu (510 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 354 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:
1, 64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
4,26 (1 H, kvartet, J= = 6,6 Hz) ;
5, 25 (1 H, singlet);
7, 33- '7/ 53 (6 H, multiplet);
7, 52 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz) ;
7, 69 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
Teplota tání: 190
C (rozkl.).
743 • ·
Příklad 109
3-hydroxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)(1-methyl-l-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-3136) laboratorní teploty a pak chladičem po dobu 3 hodin, ponechána (150 ml).
(109a) N- [(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-W-[1—
-methyl-l-fenylethyl]amin
4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketon (2,57 g), kumylamin (1,35 g) a triethylamin (1,35 g) byly rozpuštěny v dichlormethanu (50 ml) a pak byl za chlazení ledem přikapán roztok chloridu titaničitého (1,65 ml) v dichlormethanu (30 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za zahřívána k varu pod zpětným Výsledná reakční směs byla vychladnout a pak byla zředěna ethylacetátem Nerozpustné podíly pak byly odfiltrovány. Filtrát byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce výsledného hnědého oleje, ethanolu (100 ml), kyanohydroboritanu sodného -(2,51 g) a kyseliny octové (2,58 ml), čímž bylo získáno 1,43 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,34 (3 H, singlet);
1,40 (3 H, singlet);
3,75 (3 H, singlet);
4, 64 (1 H, singlet);
6, 77 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);
7,03 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);
7,21- •7,· 40 (6 H, multiplet);
7, 66 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
7, 99 (1 H, dublet dubletů, J=
744
8,27 (1 H, singlet).
(109b) 3-[(4-methoxyfenyl)(1-methyl-l-fenylethylamino)methyl]fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94b), byla provedena reakce N-[(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-ΜΗ 1-methyl-l-fenylethyl] aminu (1,39 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,76 g) , tetrahydroboritanu sodného (559 mg) a methanolu (100 ml), čímž bylo získáno 1,21 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, singlet);
1,35 (3 H, singlet);
3, 80 (3 H, singlet);
4, 46 (1 H, singlet);
6, 65 (1 H, dublet, J= 2,2 Hz, 7,3 Hz) ;
6, 60 (1 H, singlet);
6, 65 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
6, 76 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
7,00 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz) ;
7, 17 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
7,21- 7,26 (1 H, multiplet) f
7, 33 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz) ;
7, 41 (2 H, dublet, J= 7,4 Hz) .
(109c) 3-terc-butoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)(1-methyl-lfenylethylamino) methyl] fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce 3-[(4-methoxyfenyl)(1-methyl-l-fenylethylamino) methyl]fenylaminu (1,19 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (886 mg) a methanolu • «
745
• · · • · « ·
• « · • · • « « • •
• · · • • • • • •
• · · • • • • • •
• · · · • · · • · • «
(40 ml), čímž bylo získáno 1,42 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, singlet);
1,37 (3 H, singlet);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 75 (3 H, singlet);
4,56 (1 H, singlet);
6, 77 (2 H, dublet dubletů,
7, 07- 7, 12 (3 H, multiplet)
7,20- 7,: 34 (6 H, multiplet)
7, 40 (2 H, dublet, J= 7,3
Hz, 8, 8 Hz) ;
,(109d) 3-hydroxy-4-{3-[ (4-methoxyfenyl) (1-methyl-l-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce 3-terc-butoxy-4-{.3-[ (4-methoxyfenyl) (1methyl-l-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,40 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (10 ml) a dichlormethanu (35 ml), čímž bylo získáno 1,24 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 61 (3 H, singlet);
1, 67 (3 H, singlet);
3, 76 (3 H, singlet);
4,78 (1 H, singlet);
6, 81 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
6,86 (2 H, dublet, 3- 8,8 Hz) ;
7, 15 (1 H, triplet, J= 8,1 Hz) ;
7,32-7,46 (6 H, multiplet);
7,49-7,54 (2 H, multiplet);
7, 65-7,68 (1 H, multiplet).
Teplota tání: 197 °C (rozkl.).
Příklad 110
Hydrochlorid 3- (3—{ (4-chlorfenyl) (1-(2,3,4-trifluorfenyl )ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3507) (110a) N-[(4-chlorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-W-[1-(2,3,4-trifluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlorfenyl-3-nitrofenylketonu (2,62 g), hydrochloridu 1-(2,3,4-trifluorfenyl)ethylaminu (2,12 g), triethylaminu (6,97 ml) a chloridu titaničitého (1,6 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (2,51- g) a kyseliny octové (2,6 ml), čímž bylo získáno 4,06 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 43 a 1, 44 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);
3, 90 a 3, 94 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz) ;
4, 67 a 4, 69 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 91- 7, 05 (2 H, multiplet);
7, 19- 7,26 (3 H, multiplet);
7,32 a 7, 34 (celkem 1 H, triplet každý, J= 2,2 Hz);
7,41 a 7, 49 (celkem 1H, dublet každý, J= 8,1 Hz);
8,06 a 8, 21 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,2 Hz,
8, 1 Hz) ;
8, 21- 8, 28 (1 H, multiplet).
(110b) 3-{(4-chlorfenyl)[1-(2,3,4-trifluorfenyl)ethylamino ]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[(4-chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-N-[1• · · · ··· · « * · » • ·· · · · * · « »
-(2, 3, 4-trifluorfenyl)ethyl]aminu (3,96 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,47 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,42 g) a po čištění bylo získáno 1,05 g izomeru A a 720 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého olej e.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 99 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 47 (1 H, singlet);
6, 56- 6, 60 (2 H, multiplet);
6, 65 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
6, 89-6, 95 (1 H, multiplet); 7,01-7,29 (6 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 90 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,46 (1 H, singlet);
6, 51 (1 H, dublet dubletů, J= 1,5 Hz, 7,3 Hz);
6, 57 (1 H, singlet);
6, 63 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
6, 90- 7, 18 (3 H, multiplet)
7,20- '7,. 34 (4 H, multiplet).
(110c) 3-terc-butoxy-4-(3—{(4-chlorfenyl)[1
-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4-chlorfenyl)[1-(2,3,4-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1/01 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a
748
4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (560 mg), čímž bylo získáno 560 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,42 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
1, 63 (9 H, singlet) t
3, 97 (1 H, kvartet, J= 6, 6 Hz) ;
4,58 (1 H, singlet) f
6,91-7,09 (3 H, multiplet); 7,12-7,47 (7 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-chlorfenyl) [1-(2,3,4-trifluorfenyl) ethylamino] methyl} fenylami-nu (700 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (462 mg), čímž bylo získáno 500 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,41 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,64 (9 H, singlet);
3.90- 3,98 (1 H, multiplet);
4,57 (1 H, singlet);
6.90- 7,08 (3 H, multiplet);
7,20-7,42 (7 H, multiplet).
(HOd) Hydrochlorid 3-(3-{ (4-chlorfenyl) [1-. (2,3, 4trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl) [1-(2,3,4-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3749
-cyklobuten-1,2-dionu (520 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (6 ml), čímž bylo získáno 225 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,68 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz);
4,49 (1 H, kvartet, J= -- 6, 6 Hz) ;
5, 31 (1 H, singlet) r
7,24 (1 H, dublet, J= 7, 3 Hz);
7,34 (1 H, triplet, J= = 8,1 Hz) ;
7,41 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
7, 43-7,52 7,56-7,59 7,60-7,69 (3 H, multiplet); (1 H, multiplet); (3 H, multiplet).
Teplota tání: 176 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl) [1-(2,3,4-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (460 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (5 ml), čímž bylo získáno 337 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 62-1,75 (3 H, široký) ;
4,41 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
5,36 (1 H, singlet);
7,25-7,74 (10 H, multiplet).
Teplota tání: 191 °C (rozkl.).
750 ··
I ♦ 9
9· 99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 · 99
Příklad 111 Hydrochlorid
3-(3-{[(R)-1-(4-fluorfenyl)ethylamino](4methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-28) (lila) N-[(R)-1-(4-fluorfenyl)ethyl]-N-[(4-methoxyfenyl)(3-ni.trofenyl) methyl] amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (5,14 g), hydrochloridu (R)-1-(4-fluorfenyl)ethylaminu (4,24 g), triethylaminu (13,9 ml) a chloridu titaničitého (3,3 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (5,03 g) a kyseliny octové (5,15 ml), čímž bylo získáno 7,60 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 a 1,39 (celkem 3 H, dublet každý, J- 6, 6 Hz) ;
3, 56- -3, 72 (1 H, multiplet);
3, 76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
4, 60 a 4, 64 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 81 a 6, 89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz) ;
7,00 a 7,04 (celkem 2 H, dublet každý, J- 8,7 Hz) ;
7, 12- -7, 25 (4 H, multiplet);
7, 38 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= = 8/1 0 Hz)
7,57 a 7, 66 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,6 Hz) ;
8,02-8,10 (celkem 1 H, multiplet);
8,22-8,28 (celkem 1 H, multiplet).
(111b) 3-{[(R)-1-(4-fluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N- [(R)-1-(4-fluorfenyl)ethyl]-N- [(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (7,60 g) (připraveného
751
44 > 4 4 I > 4 4 fl > 4 4 <
4 « postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (9,51 g) (3,03 g), čímž bylo získáno a tetrahydroboritanu sodného 1,52 g izomeru A a 1,39 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 75 (3 H, singlet);
4,44 (1 H, singlet);
6, 57 (1 H, dublet dubletů, J= 2,2 Hz, 8,1 Hz);
6, 63 (1 H, singlet);
6, 68 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
6, 77- 6, 80 (2 H, multiplet);
6, 98- 7, 02 (2 H, multiplet);
7,08- 7, 12 (1 H, multiplet);
7, 17- 7, 29 (4 H, multiplet).
Izomer : B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13)
1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 80 (3 H, singlet);
4,44 (1 H, singlet);
6, 49- 6,· 51 (1 H, multiplet);
6, 61 (1 H, singlet);
6, 65 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
6, 86 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);
6,98-7,05 (3 H, multiplet);
7,19-7,22 (4 H, multiplet).
752
A A
A « » A
A A (111c) 3-terc-butoxy-4-(3— {[(R)-1-(4-fluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[(R)-1-(4-fluorfenyl)ethylamino ]( 4-methoxyf enyl ) methyl } fenylaminu (1,50 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,95 g), čímž bylo získáno 1,95 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 75 (3 H, singlet);
4,54 (1 H, singlet);
6, 77-6, 81 (2 H, multiplet);
6,99-7,08 (3 H, multiplet);
7,15-7,23 (4 H, multiplet);
7,29-7,36 (3 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán. v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(R)-1-(4-fluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyf enyl) methyl} fenylaminu (1,35 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (993 mg), čímž bylo získáno 2,14 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,64 (9 H, singlet);
3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
753 ·« ·· > 9 9 9 > 9 9 9 » · · I
99
3, 81 (3 H, singlet);
4,53 (1 H, singlet);
6, 89 (2 H, dublet, J:
6,99-7,04 (3 H, multiplet);
7,20-7,27 (7 Η, multiplet).
(llld) Hydrochlorid 3-{3-{[(R)-1-(4-fluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(4-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,92 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (8 ml), čímž bylo získáno 1,85 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,65-1,68 (3 H, multiplet);
3,74 (3 H, singlet);
4,15-4,33 (1 H, široký);
5,00 (1 H, singlet);
6,95-6,98 (2 H, multiplet);
7,25-7,57 (10 H, multiplet).
Teplota tání: 176 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]o ~ -44,5 (c= 1,00, kyselina octová)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(4-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (2,12 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové
754 »♦ «· ♦ · · t • 9 9 I (10 ml), čímž bylo získáno 1,81 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,65-1,69 (3 H, multiplet);
3,77 (3 H, singlet);
4,10-4,22 (1 H, široký);
4,90-5,05 (1 H, široký);
6,97-7,00 (2 H, multiplet);
7,26-7,56 (10 H, multiplet).
Teplota tání: 173 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [o]
16,0 (c= 1,00, kyselina octová).
Příklad 112
3-(3-{[(R) -1-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino] (p-tolyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3386) (112a) N- [(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(3-nitrofenyl)-p-tolylmethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-p-tolylketonu (4,23 g), hydrochloridu (R)-1-(3,4-difluorfenyl) ethylaminu (3,39 g), triethylaminu (12,2 ml) a chloridu titaničitého (2,8 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (4,41 g) a kyseliny octové (4,52 ml), čímž bylo získáno 5,92 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);
2,23 a 2,35 (celkem 3 H, singlet každý);
··* * fl· »· ·· fl· *· ♦ » · fl · « • fl · · · · · · «
3,60 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J- 6,6 Hz);
4,11 a 4,13 (celkem 1 H, singlet každý);
6,87-6,90 (1 H, multiplet);
7,02-7,20 (7 H, multiplet);
7,39 a 7,48 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz) ;
7,58 a 7,65 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,3 Hz a 8,4 Hz) ;
8,02-8,04 (celkem 1 H, multiplet);
8,21-8,27 (celkem 1 H, multiplet).
(112b) 3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (p-tolyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[(R)-l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(3-nitrofenyl)(p-tolyl)methyl]aminu (5,88 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (7,31 g) (2,33 g) , čímž bylo získáno a tetrahydroboritanu sodného 0,91 g izomeru A a 335 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 7,3 Hz);
2,29 (3 H, singlet);
3,65-3,80 (1 H, multiplet);
4,45 (1 H, singlet);
6,55-6,72 (3 H, multiplet);
6,93-7,00 (1 H, singlet);
7,04-7,20 (7 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet., J= 6,6 Hz);
4£
• *9 9 99 • 9 • 9
· · ·· 9 • • • • •
• »· • 9 9 9 • • •
•
9 9 9 9 9 9 9 9 • 9
99« ·· 999 • 9 99 *9
Ί56
2, 34 (3 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,45 (1 H, singlet);
6, 50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,2 hz,
6, 61 (1 H, singlet);
6, 66 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
6, 91- 6,! 97 (1 H, multiplet);
6, 98- 7,22 (7 H, multiplet).
(112c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] -p-tolylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2—dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino] -(p-tolyl)methyl}fenylaminu (0,90 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (658 mg), čímž bylo získáno 230 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu v.e formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
.1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 I
1, 63 (9 H, singlet);
2,29 (3 H, singlet);
3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6
4,56 (1 H, singlet);
6, 92- 6, 98 (1 H, multiplet);
7, 03- •7, 18 (7 H, multiplet);
7,28- 7, 40 (3 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] - (p-tolyl ) methyl } fenylaminu (305 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-fcerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (224 mg), čímž bylo
757 získáno 460 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
2, 34 (3 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 53 (1 H, singlet);
6, 92- '6, 99 (1 H, multiplet);
7,00- •7,: 38 (10 H, multiplet).
(112d) 3-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino](p— tolyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (220 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 207 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,64 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,28 (3 H, singlet);
4,25-4,35 (1 H, široký);
5,09 (1 H, singlet);
7,12-7,24 (4 H, multiplet);
7,31-7,38 (1 H, multiplet);
7,41-7,57 (6 H multiplet).
Teplota tání: 187 °C (rozkl.
Optická otáčivost [oí]d = -93,5 (c= 1,01, kyselina octová).
758
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (509 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 402 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,64 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,31 (3 H, singlet);
4.15- 4,24 (1 H, široký);
5,08 (1 H, singlet);
7.16- 7,23 (4 H, multiplet);
7,25 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,28-7,62 (8 H, multiplet).
Teplota tání: 185 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D = -12,5 (c= 1,01, kyselina octová).
Příklad 113
Hydrochlorid 4-(3—{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(3, 4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3504) (113a) N- [(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3'-nitroběnzofenonu (1,73 g), hydrochloridu (R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylaminu (2,28 g), triethylaminu (5,6 ml) a chloridu titaničitého (0,8 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena
759 » · · « » · · (
I · · I • · · · reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,69 g) a kyseliny octové (0,6 ml), čímž bylo získáno 2,63 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý,
3, 58 a 3, 63 (celkem 1 H, kvartet každý,
3,77 a 3, 82 (celkem 3 H, singlet každý)
4,59 a 4, 67 (celkem 1 H, singlet každý)
6,81-6,94 (2 H, multiplet);
6,82 a 6,90 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);
7,14 a 7,15 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);
7,41 a 7,56 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz);
7,59 a 7,63 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);
8,05 a 8,11 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,2 Hz,
7,4 Hz) ;
8,23 a 8,24 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,9 Hz).
(113b) 3-{(4-methoxyfenyl)[(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-N-[ (R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl] aminu · (2,61 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,00 g) a tetrahydroboritanu sodného (958 mg), čímž bylo získáno 2,33 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,29 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
3, 60 a 3,65 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);
3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);
4,43 a 4,44 (celkem 1 H, singlet každý);
6,50-6,61 (2 H, multiplet);
6,66 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
6,79 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);
• ·
6, 89-6,96 (2 H, multiplet);
7,04 a 7,11 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz);
7,18 a 7,19 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz).
(113c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{ (4-methoxyfenyl) [ (R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl)fenylaminu (2,31 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,32 g) a po čištění bylo získáno 950 mg izomeru A a 793 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
1, 63 (9 H, singlet);
3,64 (1 H, kvartet, J= 6, 6 Hz) ;
3,76 (3 H, singlet);
4,54 (1 H, singlet);
6, 81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
6, 90 (2 H, dublet dubletů , J= 6,7 Hz,
7,04 (1 H, dublet, J= 6,9 Hz);
7,18 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,23-7,40 (3 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,64 (9 H, singlet);
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3, 81 (3 H, singlet);
761
4,51 (1 H, singlet);
6,88-6,94 (2 Η, multiplet); 6,89 (2 Η, dublet, J= 8,7 Hz); 7, 00-7, 06 (1 H, široký);
7,19 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);
7,20-7,40 (3 H, multiplet).
(113d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl) [(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino.) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (916 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 628 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,73 (3 H, singlet);
4,30 (1 H, kvartet, J= 5,8 Hz);
5,12 (1 H, singlet);
6,94 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz) ;
7,24 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
7,34-7,43 (4 H, multiplet);
7.53 (1 H, singlet);
7.54 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).
Teplota tání: 188 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D = ~154 (c= 0,91, kyselina octová).
762 • 9 · ·· ·· ·· ·· · · · · » · · ·
9 9 9 999·
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl) [(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (689 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 616 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
3, 77 (3 Hz singlet);
4, 25 (1 H, kvartet, J= 6,ě i Hz) ;
5, 15 (1 H, singlet);
7,00 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
7,33 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz) ;
7, 36- 7,- 44 (4 H, multiplet) r
7, 52 (1 H, singlet);
7, 55 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) .
Teplota tání: 183 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D = +23,6 (c= 0,82, kyselina octová).
Příklad 114
Hydrochlorid 4-(3—{(4-chlorfenyl)-[(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-J503) (114a) N-[(4-chlorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-W-[(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlor-3'-nitrobenzofenonu (1,68 g) , hydrochloridu (R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylaminu (2,21 g) , triethylaminu (5,3 ml) a chloridu titaničitého (0,8 ml), čímž
763 • · • · t
··
byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,61 g) a kyseliny octové (0,5 ml), čímž bylo získáno 2,44 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 a 1,36 (celkem 3 H,;. dublet každý, J= 6,6 Hz); 3,56-3,64 (1 H, multiplet);
4, 63 a 4, 69 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 83- -6, 91 ( 2 H, multiplet);
7,20 (2 H, dublet, J= 8,3 Hz) ;
7,27 a 7,35 (celkem 2 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);
7, 43 a 7, 52 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz);
7,57 a 7, 61 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz);
8,07 a 8, 14 (celkem 1 H, dvojitý dublet dubletů každý,
Hz, 2, 2 Hz, 8,1 Hz) ;
8,21 (1 H, triplet, J= -- 1,8 Hz) .
J= (114b) 3-{ (4-chlorfenyl) [(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[ (4-chlorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-W-[(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]aminu (2,38 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,69 g) a tetrahydroboritanu sodného (8 66 mg) a po čištění bylo získáno 942 mg izoměru A a 663 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4, 43 (1 H, singlet) r
6, 54 (1 H, triplet, J= 1,9 Hz) ;
• ·
764
6,58-6,63 (2 H, multiplet);
6, 92 (2 H, dublet, J:
7, 12 (1 H, triplet, .
7,22 (4 H, singlet).
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 57 (1 H, kvartet, J= 6, 6 Hz) ;
4,45 (1 H, singlet);
6, 52- 6, 60 (2 H, multiplet ) ;
6, 62 (2 H, dublet, J= 7,9 Hz) ;
6, 87 (2 H, dublet dubletů , J= 6,8 Hz, 8,1 Hz) ;
7, 05 (1 H, triplet, J= 7, 8 Hz) ;
7,23 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) ;
7,30 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) .
(114c ) 3- terc-butoxy-4- - (3— {(4-chlorfenyl) [(H)
-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4-chlorfenyl) [(K)-1-(3, 4, 5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (865 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (488 mg), čímž bylo získáno 947 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6
1, 64 (9 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,
4,55 (1 H, singlet);
6, 90 (2 H, dublet dubletů
765
7,00 (1 H, dublet, J= 7,2 Hz);
7,21-7,42 (7 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{ (4-chlorfenyl) [(A)-1-(3, 4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (624 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (353 mg), čímž bylo získáno 797 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1.33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,64 (9 H, singlet);
3,59 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,55 (1 H, singlet);
6,89 (2 H, dublet dubletů, J= 6,7 Hz, 8,1 Hz);
6,98 (1 H, dublet, J= 6,9 Hz);
7,16-7,42 (3 H, multiplet);
7,24 (2 H, dublet, J= 8,3 Hz);
7.33 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz).
(114d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-chlorfenyl)-[(A)-1-(3, 4, 5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl) [(A)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino) -3-cyklobuten-l , 2-dionu (840 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 744 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
766
1, 64 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
4,32 (1 H, kvartet, J= = 6,5 i Hz) ;
5,23 (1 H, singlet) t
7,25 (1 H, dublet, J= 7,2 Hz) ;
7,26- 7,- 44 (4 H, multiplet) r
7,46 (2 H, dublet, J= 8, 6 Hz) ;
7, 55 (1 H, singlet) t
7, 67 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz) .
Teplota tání: 188 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]o = -117 (c= 0,82, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3—{(4-chlorfenyl) [(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (757 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 662 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
4,26 (1 H, kvartet, J= = 6,7 ' Hz);
5,24 (1 H, singlet) ;
7,33- 7, 53 (5 H, multiplet) f
7,52 (2 H, dublet, J= 8, 5 Hz) ;
7,54 (1 H, singlet) ;
7, 68 (2 H, dublet, J= 8, 5 Hz) .
Teplota tání: 190 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D = +17,6 (c= 0,92, kyselina octová).
767
« · ♦♦ · 9 · • 9 9 9 ·9 9
9 9 ·
Příklad 115
Hydrochlorid 4-(3-( (4-fluorfenyl) -['(R)-1-(3,4, 5-trif luorfenyl )ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3502) (115a) N-[(4-fluorfenyl) {3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-(3,4, 5-trifluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3'-nitrobenzofenonu (1,59 g) , hydrochloridu (R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylaminu (2,20 g), triethylaminu (5,4 ml) a chloridu titaničitého (0,8 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,64 g) a kyseliny octové (0,6 ml), čímž bylo získáno 2,50 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6, 6 Hz) ;
3,56-3, 63 (1 H, multiplet);
4,65 a 4,70 (celkem 1 H, singlet každý) r
6,83-6,91 (2 H, multiplet);
6,98 a 7,07 (celkem 2 H, triplet každý, J= 8,6 Hz) ;
7, 20-7, 26 (2 H, multiplet);
7,43 a 7,52 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz);
7,58 a 7,62 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);
8,07 a 8,14 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,0 Hz,
Hz) ;
8,21 a 8,23 (celkem 1 H, dublet každý, J= 1,9 Hz) .
(115b) 3-{ (4-fluorfenyl) [(R)-1-(3, 4,5-trifluorfenyl)-
ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[ (4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-27-[(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]aminu (2,46 g) ♦
• ·
(připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,90 g) a tetrahydroboritanu sodného (927 mg) a po čištěni bylo získáno 7 60 mg izomeru A a 716 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J- 6,6 Hz);
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4, 44 (1 H, singlet);
6, 56 (1 H, triplet, J= 1,9 Hz);
6,58-6,64 (2 H, multiplet);
6, 89-6, 98 (4 H, multiplet);
7,12 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);
7,21-7,26 (2 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,58 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) f
4,47 (1 H, singlet);
6, 53 (1 H, dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 8,0 Hz) ;
6, 58 (1 H, singlet);
6, 63 (1 H, dublet dubletů, J= 0, 6 Hz, 7,7 Hz);
6, 86- 6,i 89 (2 H, multiplet);
7, 01 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz) f
7, 05 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz) t
7,24-7,27 (2 h, multiplet).
(115c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(R) -1- ( 3, 4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(3,4,5• · • · · · • · · * • · · · • * · · »· ·♦
769
-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (738 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (434 mg), čímž bylo získáno 800 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6, 90 (2 H, dublet dubletů, J= 6,7 Hz,
6, 95 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);
7, 22- 7,; 36 (5 H, multiplet);
7,43 (1 H, široký).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-fluorfenyl) [(R)-1-(3, 4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (677 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (400 mg), čímž bylo získáno 824 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 64 (9 H, singlet);
3, 60 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6, 89 (2 H, dublet dubletů, J= 6,6 Hz,
7,04 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz);
7,21- 7, 35 (5 H, multiplet);
7,40 (1 H, široký).
770 <* · * · « · (115d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-fluorfenyl) -[(A)-1-(3, 4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl) [ (/?) -1- (3, 4, 5-trifluorfenyl) ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (759 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 635 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,32 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
5.22 (1 H, singlet);
7,21-7,25 (1 H, multiplet);
7.23 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);
7,34-7,44 (4 H, multiplet);
7,56 (1 H, singlet);
7,68 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,6 Hz).
Teplota tání: 186 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oí]d = -66,5 (c= 0,90, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl]fenylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (740 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 590 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
« ·· · ·· ·*
• ·« · · · • · · ·
771 : : : · : : : • · · ·
··· ♦· ··· ·· • · · ·
1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz); 4.26 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz); 5.26 (1 H, singlet); 7,29 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz); 7,34-7,46 (5 H, multiplet); 7,53 (1 H, singlet); 7,71 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,6 Hz).
Teplota tání: 191 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D - +19,1 (c= 0,36, kyselina octová).
Příklad 116
Hydrochlorid 4- (3-{[(A) -1-(3,5-difluor-fenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3457) (116a) N- [(A)-1-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-N- [(4-methylfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methyl-3'-nitrobenzofenonu (1/69 g), hydrochloridu (A)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (2,19 g), (5,9 ml) a chloridu titaničitého (0,9 ml), čímž odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,79 g) a kyseliny octové (0,6 ml), čímž bylo získáno 2,62 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
triethylaminu byla získána
1, 35 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý,
2, 30 a 2,35 (celkem 3 H, singlet každý)
3, 62 a 3, 68 (celkem 1 H, kvartet každý,
4, 64 a 4,70 (celkem 1 H, singlet každý)
6,66-6,81 (3 H, multiplet);
9* 99 • «
772
7,09-7,19 (4 Η, multiplet);
7, 40 a 7,49 (celkem 1 H,
7, 61 a 7, 66 (celkem 1 H,
8,04 a 8, 10 (celkem 1 H,
8,23 a 8,26 (celkem 1 H,
(116b) 3- { [ (R)-l- (3, 5-
1,32 (3 H,
2,29 (3 H,
3, 69 (1 H,
4,48 (1 H,
6, 57 (1 H
3z) ;
6, 62 (1 H,
6, 64- 6, 70
6, 82 (2 H,
7,06 (2 H,
7, 10 (1 H,
7, 17 (2 H,
fenyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce W-[ (R)-1-(3, 5-difluorfenyl) ethyl]-W-[ (4-methylfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (2,59 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,23 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,03 g) a po čištění bylo získáno 1,02 g izomeru A a 1,08 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
]3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
)3 H, singlet);
)1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
H, singlet);
)1 H, dvojitý dublet dubletů, J= 0,9 Hz, 2,4 Hz,
7, 9 Hz;
6?
6,
6,82 (2 H, dublet dubletů, J= 2,2 HZ, 8,5 Hz);
(2 H, dublet, J= 8,0 Hz!
(1 H, triplet, J= 7,7 H:
H, dublet, J= 8,1 Hz)
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
773
·# «·
2,34 (3 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,48 (1 H, singlet);
6, 51 (1 H, dvojitý dublet dubletů, J= 0, 9
Hz) ;
6, 62 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz);
6, 65- •6,70 (2 H, multiplet);
6, 80 (2 H, dublet dubletů, J= 2,2 Hz, 8,5 Hz) ;
7, 04 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz) ;
7,13 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);
7, 17 (2 H, dublet, J= 8,2 Hz).
(116c) 3-terc-butoxy-4-(3—{[(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methylfenyl)methyl}fenylaminu (940 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto . příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (590 mg), čímž bylo získáno 1,20 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
2,29 (3 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 58 (1 H, singlet) ;
6, 66- 6, 72 (1 H, multiplet);
6, 79 (2 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz,
7,06- 7, 12 (1 H, multiplet);
7,08 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);
7, 16 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);
«· ··
4
4 1
4 1
I · 4 <
*4 4« • · • *
ΊΊ4
7,26-7,38 (3 Η, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methylf enyl) methyl} fenylaminu (990 mg) (připraveného, postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3~methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (618 mg), čímž bylo získáno 1,09 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
1, 63 (9 H, singlet);
2,35 (3 H, singlet);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,č i Hz) ;
4,55 (1 H, singlet);
6, 65- 6, 70 (1 H, multiplet) Z
6, 81 (2 H, dublet dubletů, j= i,
7,04- 7, 07 (1 H, multiplet) z
7, 15 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz) ;
7,17 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
7,22- 7,: 36 (3 H, multiplet)
(116d) Hydrochlorid 4-(3-{ [ (R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,10 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 712 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A • · « · • 9 9
9 9 * · ··♦ ·«
775 δ ppm:
• * *
• · (DMSO-dg)
Spektrum nukleární magnetické rezonance
1, 65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
2,28 (3 H, singlet);
4,30 (1 H, široký);
5, 15 (1 H, singlet);
7, 17 (2 H, dublet dubletů, J= 1, 8
7,21 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
7,27- 7,· 43 (4 H, multiplet) z
7,51 (2 H, dublet, J= 8,2 Hz) ;
7,53 (1 H, singlet).
Teplota tání: 193 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D = -25,9 (c= 0,55, kyselina octová)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (990 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 708 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu vě formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
2,31 (3 H, singlet);
4,25 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
5, 14 (1 H, singlet);
7, 19 (2 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz,
7,25 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);
7, 28- 7, 37 (3 H, multiplet);
7,40- '7, 42 (1 H, multiplet);
7,51 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,54 (1 H, singlet).
776 kyselina octová) • fl • · • · fl · • α· • · • · ··· ··
Teplota tání: 190 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D = +2,1 (c= 0,65,
Příklad 117
3-(3-([1-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino]-(p-tolyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion a jeho triethylamonná sůl a sodná sůl (sloučenina č. 2-3386) (117a) N-[1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(3-nitrofenyl) (p-tolyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-p-tolylketonu (6,02 g), 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (3,92 g), triethylaminu (13,9 ml) a chloridu titaničitého (4,0 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (6,27 g) a kyseliny octové (6,5 ml), čímž bylo získáno 7,79 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz) ;
2,23 a 2,35 (celkem 3 H, singlet každý);
3, 60 a 3, 66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz) ;
4,11 a 4, 13 (celkem 1 H, singlet každý);
6,87-6,90 (1 H, multiplet);
7,02-7,20 (7 H, multiplet);
7,39 a 7,48 (celkem 1 H, dublet - dubletů, J= 7,3 Hz, 8,0 Hz) ;
7,58 a 7,65 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz); 8,02-8,04 (celkem 1 H, multiplet);
8,21-8,27 (celkem 1 H, multiplet).
777 (117b) 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59bj, byla provedena reakce N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(3-nitrofenyl) (p-tolyl)methyl]aminu (7,76 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (9,65 g) a tetrahydroboritanu sodného (3,07 g) a po čištění bylo získáno 1,67 g izomeru A a 2,37 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 7,3 Hz);
2,29 (3 H, singlet);
3,65-3,80 (1 H, multiplet);
4,45 (1 H, singlet);
6,55-6,72 (3 H, multiplet);
6,93-7,00 (1 H, multiplet);
7,04-7,20 (7 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,34 (3 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,45 (1 H, singlet);
6, 50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,2
6, 61 (1 H, singlet);
6, 66 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
6, 91- 6, 97 (1 H, multiplet);
6,98-7,22 (7 H, multiplet) (117c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino] (p-tolyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
778
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (p-tolyl) methyl } fenylaminu (1,64 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,29 g) , čímž bylo získáno 1,98 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
2,29 (3 H, singlet);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6, 92- 6, 98 (1 H, multiplet);
7,03- 7, 18 (7 H, multiplet);
7,28- 7,40 (3 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{ [1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (p-tolyl) methyl} fenylaminu (2,34 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,83 g), čímž bylo získáno 1,98 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
2,34 (3 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,53 (1 H, singlet);
6,92-6,98 (1 H, multiplet); 7,00-7,38 (10 H, multiplet).
ΊΊ9
(117d) 3-(3—{[1-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino](p-tolyí)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl) ethylamino] (p-tolyl) methyl }.f enylamino) -3-cyklobuten-l, 2-dionu (1,95 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (4 ml), čímž bylo získáno 1,50 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,60 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,28 (3 H, singlet);
4,27-4,40 (1 H, široký);
5,02 (1 H, singlet);
6,91 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
7,16-7,26 (4 H, multiplet);
7,41-7,57 (5 H, multiplet);
7,65 (1 H, singlet).
Teplota tání: 240 °C (rozkl.).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (1/96 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (4 ml), čímž bylo získáno 402 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,58 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
2,31 (3 H, singlet);
4,15-4,30 (1 H, široký);
780
5,05 (1 H, singlet);
6,95 (1 Η, dublet, J= 7,7 Hz); 7,20-7,26 (4 H, multiplet); 7,43 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz); 7,45-7,57 (3 H, multiplet); 7,70 (1 H, singlet).
Teplota tání: 216 °C (rozkl.).
(117e) Triethylamonná sůl 3-hydroxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu
Izomer B 3-hydroxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino] (p-tolyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (418 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) byl suspendován v acetonu (5 ml) . Do vzniklé suspenze pak bylo přidáno tolik triethylaminu, aby se pevné podíly zcela rozpustily. Rozpouštědlo a přebytek triethylaminu pak byly oddestilovány za sníženého tlaku. Výsledná bílá pevná látka byla suspendována v diisopropyletheru, odfiltrována a vysušena, čímž bylo získáno 463 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm:
1,19 (9 H, triplet, J= 7,2 Hz);
1, 33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,27 (3 H, singlet);
3, 11 (6 H, kvartet, J= 7,3 Hz);
3, 60- •3, 75 (1 H, široký);
4,52 (1 H, singlet);
6, 72 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
7,03- 7, 13 (4 H, multiplet);
7,25 (2 H, dublet, J= 7,9 Hz);
7,30- 7, 39 (1 H, dublet dubletů,
7, 65 (1 H, singlet).
781
Teplota tání: 106 °C (rozkl.).
(117f) Sodná sůl 3-hydroxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu
Izomer B 3-hydroxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino] (p-tolyl)methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (888 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) byl suspendován v acetonu (5 ml) . Do vzniklé suspenze pak byl přidán hydrogenuhličitan sodný (185 mg) a destilovaná voda (3 ml) . Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. K destilačnímu zbytku byl přidán ethylacetát. Nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Filtrát byl oddestílován za sníženého tlaku. Výsledný bílý prášek byl rozpuštěn v ethylacetátu a pak byly nerozpustné podíly odfiltrovány. Tento postup byl třikrát opakován. Výsledný bílý prášek byl suspendován v hexanu a pak odfiltrován, čímž bylo získáno 652 mg sloučeniny uvedené v titulu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,26 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
2,26 (3 H, singlet);
3, 51 (1 H, kvartet, J= 6, 6 i Hz) ;
4,34 (1 H, dublet, J- 5,9 Hz) ;
6, 70 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz) ;
7,01- '7, 11 (4 H, multiplet) f
7,21 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
7,30- '7, 41 (2 H, multiplet) f
7, 50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,2 Hz,
7, 62 (1 H, singlet).
Teplota tání: 156 °C (rozkl.).
Příklad 118
782
• · · ·· ·· • · · · · · « · • · · · « · · • · · · · · · •« · ·· · * ··
3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion (sloučenina č. 2-13) (118a) N-[(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [(R)-1-(naftalen-l-yl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (laj, byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (5,32 g) , (R)-1-(naftalen-l-yl)ethylaminu (3,54 g), triethylaminu (11,5 ml) a chloridu titaničitého (3,4 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (5,20 g) a kyseliny octové (5,53 ml), čímž bylo získáno 8,34 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,526 a 1, 534 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);
3,77 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,53 a 4,58 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);
4, 74 a 4,78 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 82 a 6, 85 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);
7, 12 a 7,20 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);
7, 32- -7,85 (9 H, multiplet .) ;
8, 01 a 8,08 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,2 Hz a
Hz) ;
8,22 a 8,28 (celkem 1 H, singlet každý).
(118b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino ]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[ (4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl) methyl]-AZUR)-1-(naftalen-l-yl) ethyl] aminu (8,32 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (9,51 g) a tetrahydroboritanu sodného
783 (3,03 g) a po čištění bylo získáno 1,15 g izomeru A a 462 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,47 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,76 (3 H, singlet);
4,57-4,60 (2 H, multiplet);
6, 54-6, 66 (2 H, multiplet);
65 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz)
80 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz)
05- 7,30 (3 H, multiplet) r
36- 7,55 (3 H, multiplet) r
69 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz)
76 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz)
86 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz)
94 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz)
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,47 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
3,80 (3 H, singlet) Z
4,54 (1 H, kvartet, J= = 6,e i Hz) ;
4,60 (1 H, singlet) i
6,52- '6, 54 (1 H, multiplet) Z
6, 70 (1 H, dublet, J= 1,5 Hz) ;
6, 71 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz) ;
6, 82 (2 H, dublet, J= 8, 8 Hz) ;
7, 05 (1 H, triplet, J= = 8,1 Hz) ;
7, 17 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz) ;
7,37- -7,. 52 (3 H, multiplet) Z
7,67 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz) ;
7,76 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
7,87 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
784
7,90 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz).
(118c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[ (R)—1 —
-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,11 g) (připraveného postupem popsaným v kroku ,(b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3~methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (748 mg), čímž bylo získáno 1,30 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,51 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz);
1,58 (9 H, singlet) Z
3,78 (3 H, singlet) z
4,56 (1 H, kvartet, J= = 6, 6 Hz) ;
4, 68 (1 H, singlet) z
6, 83 (2 H, dublet, J= 8, 8 Hz);
7,01-7,10 (1 H, multiplet); 7,20-7,54 (8 H, multiplet); 7,66 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz); 7,78 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz); 7,84-7,90 (2 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylaminu (449 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (324 mg), čímž bylo získáno 452 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
785
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 49 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
1, 59 O H, singlet) Z
3, 79 (3 H, singlet) z
4,55 (1 H, kvartet, J= 6, í 5 Hz) ;
4, 67 (1 H, singlet) Z
6, 85 (2 H, dublet, J= 8, 8 Hz) ;
7,07- 7,; 52 (9 H, multiplet) Z
7,67 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
7, 76 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
7,87 (1 H, dublet, J= 8, 1 Hz) ;
7, 91 (1 H, dublet, J= 8, 1 Hz) .
(118d) 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(K)-1-(naftalen-1-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(A)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (5 ml), čímž bylo získáno 1,07 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm:
1, 76 (3 H, dubl' et, J= 6, 6 Hz) ;
3, 77 (3 H, sing. let) ;
5, 23 (1 H, sing let) ;
5, 25-5,38 (1 H, široký);
6/ 71 (1 H, dub li et, J= 7,3 Hz) ;
7, 00 (2 H, dubl < et, J= 8,8 Hz) ;
7, 08-7,12 (1 H, multiplet) Z
7, 32-7,56 (6 H, multiplet) z
7, 60-7,72 (2 H, multiplet) z
7, 90-8,05 (3 H, multiplet.
786
Optická otáčivost [oí]d = -311,5 (c= 1,07, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(A)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (434 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 317 mg hydrochloridu izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,80 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,74 (3 H, singlet);
4,95-5,10 (1 H, široký);
5,30 (1 H, singlet);
6,89 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);
7,28-7,48 (7 H, multiplet);
7,50-7,55 (1 H, multiplet);
7,59 (1 H, singlet);
7,65-7,69 (1 H, multiplet);
7,90-8,17 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 179 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D = -83,1 (c= 1,01, kyselina octová).
Příklad 119
3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(A)-1-(naftalen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-14) (119a) N-[(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N-[(A)-1-(naftalen-2-yl)ethyl]amin
787 • ·
A ·
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (4,45 g), (R)-1-(naftalen-2-yl)ethylaminu (2,96 g), triethylaminu (9,6 ml) a chloridu titaničitého (2,9 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu, sodného (4,34 g) a kyseliny octové (4,45 ml), čímž bylo získáno 6,15 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,52 a 1,53 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);
3,77 a 3,79 (celkem 3 H, singlet každý);
4,52-4,60 (2 H, multiplet);
6, 51-6, 72 (3 H, multiplet);
6, 79-6, 87 (2 H, multiplet);
7,03-7,09 (1 H, multiplet);
7,16-7,19 (1 H, multiplet);
7,23-7,29 (1 H, multiplet);
7,35-7,53 (3 H, multiplet);
7,66-7,70 (1 H, multiplet);
7,74 a 7,68 (celkem 1 H, singlet);
7,85-7,95 (2 H, multiplet).
(119b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(naftalen-2-yl)ethylamino ]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[ (4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-ΛΙΠΗ)-1-(naftalen-2-yl) ethyl] aminu (6,13 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (7,06 g) a tetrahydroboritanu sodného (2,25 g) , čímž bylo získáno 5,23 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,46 a 1,48 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);
788 » · ·
3,77 a 3, 81 (celkem 3 H, singlet každý);
4,51 a 4,56 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz)
4,73 a 4,77 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 83 a 6, 86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);
7,12 a 7,20 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz) ;
7,33- -8, 09 C 10 H, multiplet) ;
8,02 a 8,28 (celkem 1 H, singlet každý).
(119c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(R)-l-(naftalen-2-yl)ethylamino]methyl)fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{ (4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(naftalen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylaminu (5,21 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (3,53 g), čímž bylo získáno 170 mg izomeru A a 176 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,495 i (3 H , dublet, J= 6,6 Hz);
1,58 (9 H, singlet);
3,77 (3 H, singlet);
4,55 (1 H, kvartet, J- 6,6 Hz);
4, 67 (1 H, singlet);
6, 79 (2 H, dublet, J= 1,5 Hz, 7,3 Hz);
7, 02- 7, 06 (1 H, multiplet);
7, 17- 7, 31 (5 H, multiplet);
7,35- 7,52 (3 H, multiplet);
7, 65 (1 H, dublet, J= 6,6 Hz);
7,77 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7, 84- 7, 88 (2 H, multiplet).
Izomer B
789
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 502 : (3 H, dublet, J- 6,6 Hz);
1, 61 (9 H, singlet);
3, 81 (3 H, singlet);
4,55 (1 H, kvartet, J- 6,6 Hz);
4, 68 (1 H, singlet);
6, 85 (2 H, dublet dubletů, J= 1,5 Hz
7, 08 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
7, 17 (2 H, dublet, J= 7,3 Hz);
7,23- 7, 30 (3 H, multiplet);
7,36- 7/. 51 (3 H, multiplet);
7, 67 (1 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
7,76 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7, 87 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7, 91 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz).
(119d) 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(R)-1-(naftalen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl) [(R)-1-(naftalen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (155 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2,5 ml), čímž bylo získáno 113 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ. ppm:
1,75 (3 H, dublet, J= 5,9 Hz);
3,77 (3 H, singlet);
5, 20 (1 H, široký singlet);
5, 32 (1 H, singlet);
6, 67 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
6, 99 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);
7,08 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz,
790
A φ #* ·· «· φφ · φ ·· * · · « · · • ·· φ · · φ · φ · φ φ A φ φ φ φφφ · · · φ · · φ · φ «φφφ φφφ ·· φφφ ·· φφ φφ
7,33-7,68 (8 Η, multiplet);
7,95-7,80 (3 Η, multiplet).
Teplota tání: 194 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oč] D = -324, 5 (c= 0,57, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55bj, byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(R)-1-(naftalen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (170 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2,5 ml), čímž bylo získáno 141 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,77 (3 H, dublet, J= 5,9 Hz) ;
3,75 (3 H, singlet);
5, 00- 5, 12 (1 H, multiplet) Z
5, 28 (1 H, široký singlet) z
6, 99 (2 H, dublet, J= 7,3 Hz) ;
7, 01 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz) ;
7, 29 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8, 8 Hz) ;
7,36- •7, 46 (4 H, multiplet) 1
7,50- '7, 71 (3 H, multiplet) r
7, 82 (1 H, singlet);
7, 93 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz) ;
7,99-8,01 (2 H, multiplet).
Teplota tání: 195 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oč] d = +85,3 (c= 1,03, kyselina octová).
791
Příklad 120
Dihydrochlorid 3-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](pyridin-4-yl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-46) (120a) N-[1-(3, 4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(3-nitrofenyl)(pyridin-4-yl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán . v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenylpyridin-4-ylketonu (2,81 g), 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,94 g) , triethylaminu (6,9 ml) a chloridu titaničitého (2,0 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (3,19 g) a kyseliny octové (3,2 ml), čímž bylo získáno 2,10 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,376 a 1,382 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);
3,60 a 3,63 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);
4,65 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);
6,88-6,95 (1 H, multiplet);
7,04-7,17 (2 H, multiplet);
7,19 a 7,25 (2 H, multiplet);
7,42 a 7,62 (2 H, multiplet);
8,07-8,21 (2 H, multiplet);
8,52-8,62 (2 H, multiplet).
(120b) 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](pyridin-4-yl)methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N- [1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(3-nitrofenyl) (pyridin-4-yl)methyl]aminu (2,07 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,66 g) a tetrahydroboritanu sodného » · ··»
792 • · · « ♦ ♦ ·· (848 mg) , čímž bylo získáno 684 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,32 a 1,34 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz); . 3,59-3,69 (celkem 1 H, multiplet);
4,42 a 4,46 (celkem 1 H, singlet každý);
6,51-6,63 (3 H, multiplet);
6,88-7,00 (1 H, multiplet);
7,04-7,17 (3 H, multiplet);
7,21-7,27 (2 H, multiplet);
8,47 a 8,55 (celkem 2 H, dublet dubletů každý, J= 1,5 Hz, 4, 4 Hz) .
(120c) 3-terc-butoxy-4-(3—{[1-(3,4-difluorfenyl)-ethylamino](pyridin-4-yl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](pyridin-4-yl)methyl}fenylaminu (280 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (213 mg), čímž bylo získáno 292 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
3,61 a 3,67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);
4,54 a 4,56 (celkem 1 H, singlet každý);
6,90-7,02 (2 H, multiplet);
7,05-7,16 (2 H, multiplet);
7,22-7,46 (5 H, multiplet);
8,48 a 8,57 (celkem 2 H, dublet dubletů každý, J= 2,2 Hz,
4,4 Hz) .
4Ě • 0 • »0 99 00 • 0 9 0 0 * 0 0
0 0 0 0 0 0
793
0 0 »000 000 0» 00 00 (120d) Dihydrochlorid 3-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] -(pyrídin-4-yl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce 3-terc-butoxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)-ethylamino](pyridin-4-yl)methyl)fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (270 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 143 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,65 (3 H, multiplet);
4,10-4,35 (1 H, široký);
5,32 (1 H, singlet);
7,24-7,74 (7 H, multiplet);
8,04 a 8,08 (celkem 2 H, singlet každý);
8,75 a 8,83 (celkem 2 H, dublet každý, J= 5,1 Hz).
Teplota tání: 182 °C (rozkl.).
Příklad 121
3-((3-{[(3,4-difluorbenzylamino)-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-42) (121a) N-(3, 4-difluorbenzyl)-N-[(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la.) , byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (8,91 g) a 3,4-difluorbenzylaminu (4,96 g), čímž bylo získáno 12,72 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3,69 (2 H, dublet, J= 3,8 Hz);
3,79 (3 H, singlet);
794
• 9 9* • 9
• · · « « · · · « 9 9 «
• »· 9 · · • 9 9 9
• · · • 9 · • · • 9
·· · » 9 • 9 · »6 0® π
4,88 (1 H, singlet);
6,87 (2 Η, dublet, J= 8,6 Hz);
6,96-7,32 (5 H, multiplet);
7,47 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);
7,76 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);
8,07-8,09 (1 H, multiplet);
8,32 (1 H, dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 1,9 Hz).
(121b) 3-[(3,4-difluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94b), byla provedena reakce N-(3,4-difluorbenzyl)-77-[ (4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]aminu (12,68 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), chloridu cínatého (25,03 g) a ethanolu (120 ml), čímž bylo získáno 13,32 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
3, 67 (2 H, singlet);
3,88 (3 H, singlet);
4, 67 (1 H, singlet);
6, 52-6, 55 (1 H, multiplet);
6,715-6,724 (1 H, multiplet);
6, 77-6, 79 (1 H, multiplet);
6, 82-6, 87 (2 H, multiplet);
6,93-7,11 (3 H, multiplet);
7,15-7,22 (2 H, multiplet);
7,30 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz)
(121c) 3-terc-butoxy-4-{3-[(3,4-difluorbenzyl-amino)(4methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc.), byla provedena reakce 3-[(3,4-difluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylaminu (1,32 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3-terc-butoxy-4-methoxy-3•fe • · fe · • * • fe • « • fefe
795 ·· ·· fe fefe · fe fefe · fe fefefe fefe · fefe fefefefe • fe fefe *·
-cyklobuten-l, 2-dionu (1,11 g) a methanolu (30 ml), čímž bylo získáno 1,11 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,63 (9 H, singlet);
3,29 (2 H, singlet);
3, 78 (3 H, singlet);
4, 78 (1 H, singlet);
6, 85 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz’
7, 00- 7,; 55 (10 H, multiplet).
(121d) Trifluoracetát 3-{(3-{[(3,4-difluorbenzylamino)-(4-methoxyfenyl)methyl]-fenylamino}-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu
3-terc-butoxy-4-{3-[(3,4-difluorbenzyl-amino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion (1,09 g) (připravený postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml) a do vzniklého roztoku byla přidána kyselina trifluoroctové (2 ml) . Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a pak bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. K destilačnímu zbytku byl dvakrát přidán toluen a azeotropicky oddestilován. Výsledná bílá pevná látka byla suspendována v diethyletheru a odfiltrována, čímž bylo získáno 830 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
3,75 (3 H, singlet);
4,02-4,23 (2 H, multiplet);
5,42 (1 H, singlet);
6,99 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);
7,13-7,30 (4 H, multiplet);
7,40-7,70 (6 H, multiplet).
Teplota tání: 206 °C až 208 °C.
796
Příklad 122
Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-(3-methoxyfenyl) ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3497) (122a) N- [(R)-1-(3-methoxyfenyl)ethyl]-N- [(4-methoxyfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketonu (9,91 g) , (R)-1-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (5,83 g) , triethylaminu (21,5 ml) a chloridu titaničitého (6,15 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (9,68 g) a kyseliny octové (10 ml), čímž bylo získáno 9,07 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1.37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);
3,57 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);
3,76, 3,80 a 3,81 (celkem 6 H, singlet každý);
4,66 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);
6,72-6,79 (5 H, multiplet);
7,25-7,32 (3 H, multiplet);
7.38 a 7,47 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);
7,59 a 7,62 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,6 Hz a 7,5 Hz) ;
8,00-8,10 (1 H, multiplet);
8,23-8,27 (1 H, multiplet).
(122b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(3-methoxyfenyl)ethylamino ]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94b), byla provedena reakce N- [(R)-1-(3-methoxyfenyl)ethyl]-N- [(4797
-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (9,04 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), bezvodého chloridu cínatého (17,5 g) a ethanolu (150 ml) a po čištění bylo získáno 1,48 g izomeru A a 1,28 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,75 (3 H, singlet);
3, 80 (3 H, singlet);
4,50 (1 H, singlet);
6, 55-6, 57 (1 H, multiplet);
6, 67-6, 86 (1 H, multiplet);
7,07-7,14 (1 H, multiplet);
7,16-7,28 (4 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
3, 80 (6 H, singlet);
4,50 (1 H, singlet);
6,50-6,51 (1 H, multiplet);
6, 62 (1 H, singlet);
6, 67 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
6, 75- 6,89 (5 H, multiplet);
7,03 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);
7, 15- •7,28 (3 H, multiplet).
(122c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3-methoxyfenyl)-ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
798
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-1-(3methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (180 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (183 mg), čímž bylo získáno 185 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);
3, 80 (3 H, singlet);
3, 81 (3 H, singlet);
4,58 (1 H, singlet);
6, 78- 6,i 39 (6 H, multiplet);
7,05 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7,17-7,36 (5 H, multiplet).
(122d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-(3-methoxyfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[(R)-1-(3-methoxyfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (180 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 149 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3,76 (3 H, singlet);
3,77 (3 H, singlet);
799 • ·
4,09 (1 H, široký); 5,01 (1 Η, singlet);
6,90-7,02 (5 H, multiplet);
7,31-7,44 (4 H, multiplet);
7,50-7,52 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 180 °C až 183 °C (rozkl.)
Optická otáčivost [oí]d = +16,0 (c= 0,60, kyselina octová).
Příklad 123
3-(3—{(4-chlorfenyl)-[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-6) (123a) N-[(4-chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-fenylethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-chlorfenylketonu (2,00 g), (R)-1-fenylethylaminu (1,16 ml), triethylaminu (4,24 ml) a chloridu titaničitého (1,26 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,92 g) a kyseliny octové (0,66 ml), čímž bylo získáno 760 mg izomeru A a 720 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4,66 (1 H, singlet);
7,20- 7, 41 (10 H, multiplet) f
7,56 (1 H, dublet, J= 7,49 Hz) ;
8,02-8,05 (1 H, multiplet);
800
8,19-8,21 (1 H, multiplet).
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,40 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 60 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4, 69 (1 H, singlet);
7, 15- •7, 39 (9 H, multiplet);
7, 49 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);
7, 65 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);
8,05-8,13 (1 H, multiplet);
8,22-8,24 (1 H, multiplet).
(123b) 3-{ (4-chlorfenyl)[(A)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru A W-[(4-chlorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N-[(A)-1-fenylethyl]aminu (750 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (972 mg) a tetrahydroboritanu sodného (309 mg) a po čištění bylo získáno 640 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,69 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,48 (1 H, singlet);
6,50-6,70 (3 H, multiplet);
7,11 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,13-7,40 (9 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru B N-[(4-chlorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [(A)-1-fenylethyl]aminu (710 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu ·>
I · • · • ·
801 chloridu nikelnatého (920 mg) a tetrahydroboritanu sodného (293 mg) a po čištění bylo získáno 620 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3, 61 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4, 48 (1 H, singlet);
6,45-6,65 (3 H, multiplet);
7,03 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
7,16-7,40 (9 H, multiplet).
(123c) 3-terc-butoxy-4-(3—{(4-chlorfenyl) [(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4-chlorfenyl) [(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (630 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (689 mg), čímž bylo získáno 430 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 62 (9 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,59 (1 H, singlet);
7,03-7,07 (1 H, multiplet);
7,20-7,37 (12 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-chlorfenyl)[(R)-1-fenylethylamino] methyl}fenylaminu (610 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu.) a 4-terc-butoxy-3• ·
802 methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (667 mg), čímž bylo získáno 794 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6, 7 Hz) ;
1, 63 (9 H, singlet) 9
3, 62 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz) ;
4,57 (1 H, singlet) 9
6,98-7,03 (1 H, multiplet); 7,15-7,38 (12 H, multiplet).
(123d) 3-(3-((4-chlorfenyl)- [ (R)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(R)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (430 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) , čímž bylo získáno 292 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:
1,63 (3 H, dublet, J= 6, 7 Hz) ;
4,27 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz) ;
5, 13 (1 H, singlet) 9
6, 94 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
7, 28 (1 H, triplet, J= 8,1 Hz) ;
7,35-7,68 (11 H, multiplet).
Teplota tání: 205 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oc]D = -275 (c= 1,00, kyselina octová).
803
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b.) , byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(R)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (324 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 210 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 62 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,18 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
5, 14 (1 H, singlet);
7,02 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7,30 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);
7,32- '7, 65 (10 H, multiplet);
7, 67 (1 H, singlet).
Teplota tání: 208 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oí]d - -27,0 (c= 1,00, DMSO).
Příklad 124
3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-fenylethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-8) (124a) N-[(R)-1-fenylethyl]-N-[(3-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl )methyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (2,00 g), (R)-1-fenylethylaminu (1,18 ml), triethylaminu (4,31 ml) a chloridu titaničitého (1,28 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,95 g) a &
9 » · • ·
804 kyseliny octové (0,67 ml), čímž bylo získáno 2,08 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 a 1, 39 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6, 6 Hz) ;
3, 60 a 3, 68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= = 6, 7 Hz) ;
3, 76 a 3, 81 (celkem 3 H, singlet každý) f
4, 64 a 4, 67 (celkem 1 H, singlet každý) f
6, 80 a 6, 89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz) ;
7, 10- -7, 50 (8 H, multiplet);
7, 59 a 7, 68 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz) ;
7,95-8,13 (1 H, multiplet); 8,20-8,30 (1 H, multiplet).
(124b) 3-{(4-methoxyfenyl)[(R)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[(R)-1-fenylethyl]-N-[(3-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (2,06 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,70 g) a tetrahydroboritanu sodného (860 mg) a po čištění bylo získáno 510 mg izomeru A a 672 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého olej e.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
3,75 (3 H, singlet);
4,48 (1 H, singlet);
6,53-6,60 (1 H, multiplet); 6,65-6,70 (1 H, multiplet);
6,70 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz); 6,75-6,80 (2 H, multiplet);
7,10 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);
805
7,15-7,38 (7 H, multiplet).
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
3, 80 (3 H, singlet);
4,48 (1 H, singlet);
6, 45- 6, 51 (1 H, multiplet);
6, 52- 6, 62 (1 H, multiplet);
6, 66 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);
6, 82- 6, 87 (2 H, multiplet);
7,03 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);
7, 15- 7,36 (7 H, multiplet).
(124c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(R)-1-fenylethylamino] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4-methoxyfenyl)[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (554 mg), čímž bylo získáno 633 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,41 (3 H, dublet, J= 6,3 Hz);
1, 62 (9 H, singlet);
3,71 (4 H, široký);
4, 60 (1 H, singlet);
6, 77 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);
7,05-7,56 (11 H, multiplet).
806
»9
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-methoxyfenyl)[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (660 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (731 mg), čímž bylo získáno 389 mg izomeru B sloučeniny uvedené v .titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,45 (3 H, široký);
1,61 (9 H, singlet);
3, 65- '3, 80 (1 H, multiplet; i ;
3, 81 (3 H, singlet);
4,59 (1 H, singlet);
6, 90 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz) ;
7,00 (1 H, dublet, J= 6,4 Hz) ;
7,13-7,50 (10 H, multiplet).
(124d) 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(R)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl) -[(R)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l , 2-dionu (620 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 181 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zelené pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
3, 74 (3 H, singlet);
4,24 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,97 (1 H, singlet);
6, 97 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);
807 ·· ·» 0 · · 0 0 0 • 0 0 0 · 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0 0 «0 0
000 0 0 0 0
0« 00000 0* 0*
7,00 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);
7,27 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);
7,33-7,52 (7 H, multiplet);
7,53 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,59 (1 H, singlet).
Teplota tání: 195 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D = -52,0 (c= Γ, 00, DMSO) .
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl) -[(A)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (324 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 164 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 62 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
3,77 (3 H, singlet);
4, 13 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 96 (1 H, singlet);
6, 95- •7, 05 (3 H, multiplet);
7,27 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);
7,35-7,50 (7 H, multiplet);
7,57 (dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 8,1 Hz); 7,67 (1 H, singlet).
Teplota tání: 195 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oí]d = -40,3 (c= 1,00, DMSO).
808
99 09
·· · * • · · · 9 9 • «
• €· ♦ · ♦ « 9 • «
4
• · · • · · • 9 • •
·»· ·* « · 9 09 99 ··
Příklad 125
Hydrochlorid 3-(3—{[4-(p-tolyl)-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3197) (125a) N-[ (p-tolyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-p-tolylketonu (3,00 g), (R)-l- (3-fluorfenyl)ethylaminu (2,62 g) , triethylaminu (8,6 ml) a chloridu titaničitého (2,1 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným' způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (3,13 g) a kyseliny octové (1,1 ml), čímž bylo získáno 3,59 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz);
2,29 a 2,36 (celkem 3 H, singlet každý);
3,60-3,77 (1 H, multiplet);
4,66 a 4,70 (celkem 1 H, singlet každý);
6,90-7,75 (10 H, multiplet);
8,00-8,13 (1 H, multiplet);
8,22 a 8,26 (celkem 1 H, singlet každý).
(125b) 3-{(p-tolyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[(p-tolyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (3,59 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,68 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,49 g) a po čištění bylo získáno 955 mg izomeru Ά a 649 mg izomeru B
809
• fefe fefe fe fe
fefe fe · • •fe « fe · • «
• fefe • 4 fe • · • ♦
•
• · · • · * • · • 4
··< • fefe fefe fefe fefe
sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
2,28 (3 H, singlet);
3, 71 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,49 (1 H, singlet);
6, 56 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz,
6, 64 (1 H, dublet, J=2,0 Hz);
6, 69 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
6, 88- 6, 98 (1 H, multiplet);
7, 00- 7, 30 (8 H, multiplet).
Izomer 1 3
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
2, 33 (3 H, singlet);
3, 66 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
4,48 (1 H, singlet);
6, 50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz,
6, 62 (1 H, dublet, J=l,9 Hz);
6, 66 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);
6, 90- 7,; 35 (9 H, multiplet).
(125c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(p-tolyl)[(P)-1-(3-fluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(p-tolyl)[(K)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl]fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (554 mg), čímž bylo získáno 633 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
810
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 62 (9 H, singlet);
2, 29 (3 H, singlet);
3, 68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,59 (1 H, singlet);
6,90-7,40 (12 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(p-tolyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (660 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (731 mg), čímž bylo získáno 389 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 62 (9 H, singlet);
2, 34 (3 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,56 (1 H, singlet);
6, 90- Ί,· 35 (12 H, multiplet).
(125d) 3-(3—{(p-tolyl)-[(R) -1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(p-tolyl) [(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl]fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (620 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 181 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zelené pevné látky.
• ·
811 • · ··
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:
1, 62 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
2, 28 (3 H/ singlet);
4, 31 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
5, 04 (1 H, singlet);
6, 93 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7,17 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);
7, 18- 7,: 30 (8 H, multiplet);
7,55 (i H, dublet dubletů, J= 1,5
7, 65 (1 H, singlet).
Teplota tání: 200 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oí] d octová).
= -392,2 (c= 1/00, kyselina
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(p-tolyl)[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (324 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 164 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 61 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz) ;
2,31 (3 H, singlet);
4,22 (1 H, kvartet, J= 6,7 ' Hz) ;
5, 04 (1 H, singlet);
6, 99 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz) ;
7,20 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz) ;
7,23- '7, 35 (5 H, multiplet) r
7,42 (1 H, singlet);
812
7,44 (1 H, singlet);
7,45-7,55 (1 Η, multiplet);
7,56 (1 Η, dublet dubletů, J= 1,7 Hz, 8,1 Hz);
7,69 (1 H, singlet).
Teplota tání: 198 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oí]d - +74,9 (c= 1,00, DMSO) .
Příklad 126
Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino] fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (sloučenina č. 2-16) (126a) N-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]-N-[(3-nitrofenyl)fenylmethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenylfenylketonu (1,0 g) , (R)-1-(3-fluorfenyl)ethylaminu (1,12 g), triethylaminu (3,27 ml), chloridu titaničitého (0,56 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,13 g) a kyseliny octové (0,37 ml), čímž bylo získáno 1,45 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 a 1,39 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz a
6, 5 Hz) ;
3,63 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a
6, 6 Hz) ;
4,68 a 4,72 (celkem 1 H, singlet každý);
6,92-7,03 (3 H, multiplet);
7,20-7,51 (7 H, multiplet);
7,60 a 7,68 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz a
8, 0 Hz);
8,02-8,12 (1 H, multiplet); 8,23-8,28 (1 H, multiplet).
813
(126b) 3-{fenyl-[(R) -1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N- [fenyl-(3-nitrofenyl)methyl]-N- [(R)-1-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (1/37 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) , hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,14 g) a tetrahydroboritanu sodného (623 mg), čímž bylo získáno 1,16 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 a 1,34 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a
6; 6 Hz) ;
3, 66 a 3,72 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a
6,7 Hz) ;
4,52 (1 H, singlet);
6, 51 a 6,57 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2, 0 Hz,
8,1 Hz a 2 ,0 Hz, 8,2 Hz);
6,63-6,71 (2 H, multiplet);
6,91-7,34 (10 H, multiplet).
(126c) 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 3-{fenyl-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,14 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-térc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (983 mg), čímž bylo získáno 591 mg izomeru A a 660 mg izomeru. B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
1,62 (9 H, singlet) Z
3, 69 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);
814
4,62 (1 H, singlet);
6, 92-7, 02 (3 Η, multiplet); 7,06-7,37 (10 Η, multiplet).
Izomer Β
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 (3 Hz dublet, J= 6,7 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 60 (1 Hz singlet);
6, 91- 7, 06 (3 H, multiplet);
7,14-7,37 (9 H, multiplet).
(126d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-(3-fluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (360 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 301 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 68 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,28 (1 H, široký);
5, 09 (1 H, singlet);
7, 18 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);
7,24- 7, 50 (9 H, multiplet);
7,53 (1 H, singlet);
7,63-7,65 (2 H, multiplet).
Teplota tání: 255 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oe] D = -51,0 (c= 0,53, kyselina octová).
..
• · · ♦
815
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (340 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 301 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 68 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
4,21 (1 H, široký);
5,14 (1 H, singlet);
7,18 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz) ;
7, 24- 1, 51 (9 H, multiplet) r
7,55 (1 H, singlet);
7,63 (2 H, dublet, J= 7,0 Hz) .
Teplota tání: 177 °C až 182 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oc]D - -31,7 (c= 0,59, kyselina octová).
Příklad 127
Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-37) (127a) N- [ (R) -1-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N- [(3-nitrofenyl )fenylmethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena hydrochloridu triethylaminu reakce 3-nitrofenylfenylketonu (1,0 g) , (R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,24 g) , (3,27 ml), chloridu titaničitého (0,56 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,13 g) ' a kyseliny octové (0,37 ml), čímž bylo získáno 1,41 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
816 • · · ·
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J=. 6,5 Hz a
6,5 Hz);
3,61 a 3,67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a
6.9 Hz) ;
4,65 a 4,71 (celkem 1 H, singlet každý);
6,88-6,98 (1 H, multiplet);
7,04-7,16 (2 H, multiplet);
7,21-7,52 (6 H, multiplet);
7,59 a 7,66 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,4 Hz a
7.9 Hz);
8,03-8,13 (1 H, multiplet);
8,24 a 8,26 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,7 Hz a
1,8 Hz) .
(127b) 3-{fenyl-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N- [fenyl-(3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,36 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,02 g) a tetrahydroboritanu sodného (588 mg), čímž bylo získáno 1,17 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě oranžového oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
3,63 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6, 6 Hz) ;
4,48 a 4,49 (celkem 1 H, singlet každý);
6,50 a 6,69 (3 H, multiplet);
6,92-7,34 (9 H, multiplet).
(127c) 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
817 • ·· ♦ «· ·· · · • · · * · · · « « · · · • ·· · · · · · · » • « « · * · ··· · · · • v* · · · · · · · ··· ·· ··· *· ·· · ·
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{fenyl-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] methyl } fenylaminu (1,15 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (939 mg), čímž bylo získáno 442 mg izomeru A a 207 mg izomeru .B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,36 (3 H, dublet,
1, 63 (9 H, singlet)
3, 67 (1 H, kvartet,
4,59 (1 H, singlet)
6,94-6,97 7,07-7,38 (1 H, multiplet); (11 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 63 (9 H, singlet);
3, 64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,57 (1 H, singlet);
6, 94-6, 97 7,02-7,37 (1 H, multiplet); (11 H, multiplet).
(127d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-(3, 4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 174 mg
818
izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d5) δ ppm:
1,66 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz) ;
.4,32 (1 H, široký);
5,10 (1 H, singlet);
7,17-7,19 (1 H, multiplet);
7,27 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);
7,33-7,56 (8 H, multiplet);
7,62 (2 H, dublet, J= 7,0 Hz).
Teplota tání: 184 °C až 187 °C.
Optická otáčivost [a]D = -70,9 (c= 0,59, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (195 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 152 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
4,24 (1 H, široký);
5,16 (1 H, singlet);
7,18-7,20 (1 H, multiplet);
7,32-7,57 (9 H, multiplet);
7,64 (2 H, dublet, J= 7,4 Hz).
Teplota tání: 180 Optická otáčivost °C (rozkl.).
[oc] d = -22,7 (c= 0,49, kyselina octová).
• ·
819 • · · · · · · * · · · · » · · • · · Φ Φ Φ 9 ·· · · · · · · • « · ♦ · · · · · « Φ Φ · Φ ·
Příklad 128
Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-51) (128a) N-[(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethyl]-N-[(3-nitro fenyl)fenylmethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu provedena hydrochloridu triethylaminu (la) , byla (1/ o g), (1,24 g), (0,56 ml), reakce 3-nitrofenylfenylketonu (R) -1-(3, 5-difluorfenyl)ethylaminu (3,27 ml), chloridu titaničitého kyanohydroboritanu sodného (1,13 g) . a kyseliny octové (0,37 ml), čímž bylo získáno 1,51 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,36 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a
6.7 Hz);
3,63 a 3,68 (celkem 1 H, kvartet každý,
6,6 Hz) ;
4,68 a 4,74 (celkem 1 H, singlet každý);
6,66-6,83 (3 H, multiplet);
7,22-7,52 (6 H, multiplet);
7,61 a 7,67 (celkem 1 H,
7.8 Hz) ;
8,03-8,13 (1 H, multiplet);
8,24 a 8,27 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,9 Hz
1.8 Hz) .
6,6 Hz a dublet každý, J= 7,3 Hz (128b) 3-{fenyl-[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[fenyl-(3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-(3, 5-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,36 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu
820
nikelnatého (2,02 g) a tetrahydroboritanu sodného (588 mg), čímž bylo získáno 1,25 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,322 a 1, 325 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a
6,6 Hz) ;
3,64 a 3,71 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6, 7 Hz) ;
4.51 a 4,52 (celkem 1 H, singlet každý);
6.52 a 6,58 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz a 2,1 Hz, 7,2 Hz) ;
6,63 (1 H, singlet);
6,65-6,71 (2 H, multiplet);
6,76-7,85 (2 H, multiplet);
7,05 a 7,12 (celkem 1 H, triplet· každý, J= 7,8 Hz a
7,8 Hz) ;
7,17-7,35 (5 H, multiplet).
(128c) 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(A)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{fenyl-[(A)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] methyl ) fenylaminu (1,25 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,02 g) , čímž bylo získáno 733 mg izomeru A a 715 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 36 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
i, 63 (9 H, singlet);
3, 69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 62 (1 H, singlet);
821
6, 66-6,72 (1 H, multiplet);
6,80 (2 Η, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz); 7,07-7,39 (9 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm: 1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,63 (9 H, singlet);
3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,60 (1 H, singlet);
6,65-6,71 (1 H, multiplet);
6,80 (2 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,4 Hz); 7,05-7,38 (9 H, multiplet).
(128d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l , 2-dionu (325 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 251 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1, 66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz) ;
4,32 (1 H, široký) ;
5,18 (1 H, singlet) ;
7,17 (2 H, dublet dubletů, J= 1,8 Hz, 8,0 Hz);
7,26- -7, 43 (7 H, multiplet) r
7,56 (1 H, singlet);
7,65 (2 H, dublet, J= 7,1 Hz) .
4»
822
Teplota tání: 184 °C až 187 °C.
Optická otáčivost [a]D = -47,2 octová).
• ·« ·· ·« • · · · · « · · • · · · · · · » · · · · ·· » • · · · · · · ··· · · ·· ·· (c= 0,475, kyselina
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(R)-1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu (353 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto přikladu) a po čištění bylo získáno 158 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ' ppm:
1,66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
4,27 (1 H, široký);
5,22 (1 H, singlet);
7,17-7,19 (2 H, multiplet);
7,28-7,47 (7 H, multiplet);
7,57 (1 H, singlet);
7,65 (2 H, dublet, J= 7,3 Hz).
Teplota tání: 180 °C až 185 °C.
Optická otáčivost [a]D = -10,2 (c= 0,59, kyselina octová).
823
Příklad 129
Hydrochlorid 3-(3-{(4-fluorfenyl)-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylaminoJmethyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3162) (129a) N- [(4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N- [(R)-1-(naftalen-l-yl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-fluorfenylketonu (3,68 g), (R)-1-(naftalen-l-yl)ethylaminu (2,57 g), triethylaminu (8,36 ml) a chloridu titaničitého (2,47 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (3,77 g) a kyseliny octové (3,86 ml), čímž bylo získáno 5,41 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,52 a 1,53 (celkem 3 H, dublet každý,
4,51 a 4,54 (celkem 1 H, kvartet každý,
4,76 a 4,79 (celkem 1 H, singlet každý)
'6, 95-7,04 (2 H, multiplet);
7,16-7,27 (2 H, multiplet);
7,36-7,64 (6 H, multiplet);
7,75-7,93 (3 H, multiplet);
8,03 a 8,10 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,2 Hz a 8,1 Hz) ;
8,21 a 8,26 (celkem 1 H, singlet každý).
(129b) 3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethyl]aminu (5,38 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu
824
• 0* 00 00 ♦ · · · · 0 0 0
0 0 0 0 « 0
000 00 0 0 0 0 0 0 0 0
000 00 0· 00 chloridu nikelnatého (6,39 g) a tetrahydroboritanu sodného (2,03 g) a po čištění bylo získáno 4,46 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,48 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
4,52 a 4,58 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);
4,59 a 4,62 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 52-6, 69 (3 H, multiplet);
6,91-7,10 (3 H, multiplet);
7,22-7,31 (2 H, multiplet);
7,37-7,51 (3 H, multiplet);
7,62-7,69 (1 H, multiplet);
7,75 a 7,· 77 (celkem 1 H, singlet
7,83-7,95 (2 H, multiplet).
(129c) 3-terc-butoxy-4-(3—{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(naftalen-1-yl)-ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-fluorfenyl) [(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,43 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,64 mg) a po čištění bylo získáno 0,62 g izomeru A a 0,20 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,51 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,58 (9 H, singlet);
4, 55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 68 (1 H, singlet);
6, 92-7,03 (3 H, multiplet);
7, 13-7,22 (3 H, multiplet);
7, 23-7,42 (3 H, multiplet);
7, 42-7,53 (2 H, multiplet);
825
«9 99 • 9 9 9
9 · ·
9 9 9
9 9 9 • 9 9 9
7,65 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
7,77 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,84-7,88 (2 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,51 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 62 (9 H, singlet);
4,53 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,71 (1 H, singlet);
6, 96- 7,08 (3 H, multiplet);
7, 13- 7,35 (5 H, multiplet);
7, 37- 7,54 (3 H, multiplet);
7, 65 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,77 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7, 84- 7, 90 (2 H, dublet, J= 8,1
(129d) 3-(3-{(4-fluorfenyl)-[(R) -1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-(naftalen-l-yl)-ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (0,61 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (4 ml), čímž bylo získáno 285 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
1,81 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
5,10-5,30 (2 H, široký);
7,09 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,17-7,43 (7 H, multiplet);
7,47 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz);
7,66 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz);
4* »· « «9
826
9« 99
9 9 *
9 9 ·
9 9 9 • 9 9 9
9 99
7, 70 (1 H, dublet, J= 5,1 Hz) ;
7, 72 (1 H, dublet, J= 5,9 Hz) ;
7, 95 (1 H, dublet, J= 8, 8 Hz) ;
7, 98 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
8,05-8,18 (1 H, široký).
Teplota tání: 173 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oí]d
-48,0 (c= 1,04, DMSO).
Stejným způsobem, který byl popsán y příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl) [(R)-1-(naftalen-l-yl)-ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (0,19 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 147 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,81 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
5,00-5,10 (1 H, široký);
5,45 (1 H, singlet);
7,16-7,24 (2 H, multiplet);
7,29-7,71 (10 H, multiplet);
7,97-8,04 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 178 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D - -92,9 (c= 1,01, DMSO).
• 99 99 99
9 9 > « 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • · • ·
827
9 9 9 9 9 9
99 99 9 9 9 9
Příklad 130
Hydrochlorid 3- (3—{(4-chlorfenyl)-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3136) (130a) N-[(4-chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-chlorfenylketonu (3,93 g), (R)-1-(naftalen-l-yl)ethylaminu (2,57 g), triethylaminu (8,36. ml) a chloridu titaničitého (2,47 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu. sodného (3,77 g) a kyseliny octové (3,86 ml), čímž bylo získáno 5,42 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,52 a 1,53 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);
4,48-4,56 (1 H, multiplet);
4,75 a 4,78 (celkem 1 H, singlet každý);
7,15-7,31 (4 H, multiplet);
7,36-7,63 (6 H, multiplet);
7,75-7,94 (3 H, multiplet);
8,02-8,12 (1 H, multiplet);
8,20 a 8,26 (celkem 1 H, singlet každý).
(130b) 3-{(4-chlorfenyl)[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(4-chlorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethyl]aminu (5,38 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (6,15 g) a tetrahydroboritanu sodného
V 9 9 9 99 99 99 • 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 99 99
828 (1,98 g) a po čištění bylo získáno 4,30 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,48 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
4,49-4,60 (2 H, multiplet);
6, 52-6, 70 (3 H, multiplet);
7,03-7,10 (1 H, multiplet);
7,20-7,29 (4 H, multiplet);
7,37-7,51 (3 H, multiplet);
7,62-7,68 (1 H, multiplet);
7,76 a 7,’ 77 (celkem 1 H, singlet
7,84-7,96 (2 H, multiplet).
každý);
(130c) 3-terc-butoxy-4-(3—{(4-chlorfenyl)[(R)-1-(naftalen-1-yl)-ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{ (4-chlorfenyl) [· (R)-1-(naftalen-l-yl) ethylamino]methyl}fenylaminu (4,29 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,49 g) a po čištění bylo získáno 1,49 g izomeru A a 1,81 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,52 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,58 (9 H, singlet) t
4,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz) ;
4, 68 (1 H, singlet) t
6, 99 (1 H, dublet, J= 6,6 Hz);
7,13-7,20 (2 H, multiplet);
7,22-7,42 (6 H, multiplet);
7,43-7,53 (2 H, multiplet);
7,65 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz); 7,78 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz);
829 ·· ·
Ί,ΖΊ (2 H, dublet,
J= 8,1 Hz) .
·· • v « >
• iř »* ·· · « · · · · « « · · φ Φ · • · · · « ·· · • 9 » 9 9 9 9 »9 9 9 9 9 9 9
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCla) δ ppm:
1,50 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 77 (9 H, singlet);
4,52 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 67 (1 H, singlet);
7, 03 (1 H, dublet, J= 6,6 Hz);
7,13- 7,: 34 (7 H, multiplet);
7,37-7,51 (3 H, multiplet);
7, 64 (1 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
7,77 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
7, 87 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz) .
(130d) 3-(3—{(4-chlorfenyl)-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino·] methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(R)-1-(naftalen-l-yl)-ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (0,80 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (5 ml), čímž bylo získáno 470 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,79 (3 H, dublet, J= 5,9 Hz);
5,18-5,24 (1 H, široký);
5,33 (1 H, singlet);
6,98 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);
7,09 (1 H, triplet, J= 8,1 Hz);
7,28-7,44 (3 H, multiplet);
7,45-7,55 (4 H, multiplet);
7,59-7,70 (3 H, multiplet);
830
• 99 • 99 99 99
• · 9 ·· 9 • 9 9 9 •
• ·· • · • 9 9 9 •
9
• 9 · • 9 • 9 9 9 9
·· ·· ··· 99 99 99
7,92-8,04 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 167 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oí]d - -71,9 (c= 1,02, DMSO).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl) [(R)-1-(naftalen-l-yl)-ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (0,68 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (5 ml), čímž bylo získáno 477 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,82 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
5,00-5,12 (1 H, široký);
5,43 (1 H, singlet);
7,26-7,61 (10 H, multiplet);
7,63-7,71 (2 H, multiplet);
7,97-8,09 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 176 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oc]D = -93,7 (c= 1,01, DMSO).
831
Příklad 131
Hydrochlorid 3-(3-{(4-fluorfenyl)-[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-5) (131a) N- [(4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-N-[(R)-1-fenylethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-fluorfenylketonu (3,00 g), (R)-1-fenylethylaminu (1,85 ml), triethylaminu (6,78 ml) a chloridu titaničitého (2,02 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (3,08 g) a kyseliny octové (1,05 ml), čímž bylo získáno 3,93 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,39 a i, 40 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6, 6 Hz) ;
3, 60 a 3, 65 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);
4, 67 a 4, 69 (celkem 1 H, singlet každý) f
6, 96 a 7, 04 (celkem 3 H, triplet každý, J= 8,7 Hz) ;
7,10-7, 41 (7 H, multiplet :) ;
7,39 a 7, 49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz);
7,57 a 7, 67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz) ;
8,00-8, 15 (1 H, multiplet);
8,20 a 8, 24 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,9 Hz) .
(131b) 3-{(4-fluorfenyl)[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[ (4-fluorfenyl) (3-nitrofenyl)methyl]-Λ7-[ (R)-1-fenylethyl]aminu (3,90 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (5,29 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,68 g) a
832
po čištění bylo získáno 1,24 g izomeru A a 848 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
3,70 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz) ;
4,49 (1 H, singlet) r
6, 57 (1 H, dublet dubletů, J= 2
6, 63 (1 H, triplet, J= 1,8 Hz) ;
6, 68 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz) ;
6, 91 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz) ;
7, 11 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz)
7,20- 7,; 30 (5 H, multiplet) t
7, 33 (2 H, triplet, J= 7,8 Hz) .
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1.3) δ ppm:
1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz) ;
3, 61 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz) ;
4, 50 (1 H, singlet);
6, 50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0
6, 59 (1 H, triplet, J= 1,7 Hz) ;
6, 63 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz) ;
6, 95- 7, 07 (3 H, multiplet) Z
7, 15- 7, 40 (7 H, multiplet) í
(131c. ) 3-terc-butoxy-4- (3-í (4-
ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{ (4-fluorfenyl) [ (R)-,1-fenylethy.lamino]methyl}fenylaminu (1,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,43 g), čímž bylo získáno • · · » « • ·
833
1,22 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,39 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
1, 62 (9 H, singlet);
3, 67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,60 (1 H, singlet);
6, 93 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);
7, 04- 7,· 40 (11 H, multiplet).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-fluorfenyl)[(R)-l-fenylethylamino jme thyl } fenylaminu (848 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (975 mg), čímž bylo získáno 1,03 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1, 62 (9 H, singlet);
3, 63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,59 (1 H, singlet);
7, 02 (3 H, triplet, J= 8,8 Hz);
7,12- •7,: 37 (10 H, multiplet).
(131d) 3-(3-{(4-fluorfenyl)-[(R)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(R)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (830 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (4 ml), čímž • « • ·
834 bylo získáno 610 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zelené pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm: 1,63 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);
4,28 (1 H, široký);
5,10 (1 H, singlet);
6,91 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);
7,22-7,46 (8 H, multiplet);
7,53 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);
7,56-7,62 (2 H, multiplet);
7,65 (1 H, singlet).
Teplota tání: 198 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [oč]d = -62,6 (c= 1,00, DMSO).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl) [(A)-1-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (618 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml) , čímž bylo získáno 484 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ' ppm:
1,60 (3 H, dublet, J~ 5, 9 Hz) ;
4,14 (1 H, široký);
5, 09 (1 H, singlet);
6, 95 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz) ;
7,23-7,63 (11 H, multiplet); 7,70 (1 H, singlet) .
Teplota tání: 209 °C (rozkl.).
835
4S • ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · * · · · · • ·· ·*· · · · ·
Optická otáčivost [oč]d - -20,5 (c= 1,00, DMSO).
Příklad 132
3-(3—{[(R)-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-3386)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 117, byla
provedena reakce 3-nitrofenyl-p-tolylketonu (4,23 g) a (R)-1-
(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (3,39 g), čímž bylo získáno
207 mg izomeru A a 403 mg izomeru B sloučeniny uvedené
v titulu.
Izomer A
Optická otáčivost [a]D = -93,5 (c= 1,01, kyselina octová).
Izomer B
Optická otáčivost [a]D = -12,5 (c= 1,01, kyselina octová).
Příklad 133
Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino] fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3161) (133a) N-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethyl]-N-[(3-nitrofenyl)fenylmethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenylfenylketonu (1,09 g), (R)-l-(naftalen-l-yl)ethylaminu (1,09 g) , triethylaminu (2,68 ml) a chloridu titaničitého (0,56 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,13 g) a kyseliny octové (0,37 ml), čímž bylo získáno 1,63 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
836
• • · • • · • · • ·
• · • • · · • • • •
• · • · • • • •
• · • • · fl • • •
• · • · • · · • · • · • ·
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,52 a 1,53 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a
6, 8 Hz) ;
4,50-4,59 (1 H, multiplet);
4,78 a 4,82 (celkem 1 H, singlet 7,21-7,97 (14 H, multiplet); 8,00-8,10 (1 H, multiplet); 8,25-8,30 (1 H, multiplet).
každý);
(133b) 3- ( fenyl [ (R) -1- (naftalen-l-.yl) ethylamino] methyl }fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethyl]-N-[(3-nitrofenyl) fenylme thyl] aminu (1,56 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,23 g) a tetrahydroboritanu sodného (650 mg), čímž bylo získáno 1,35 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,479 a 1, 482 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6, 6 Hz);
4,55 a 4,60 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6, 6 Hz) ;
4,63 a 4,65 (celkem 1 H, singlet každý);
6, 51-6, 73 (3 H, multiplet);
7,04-7,09 (1 H, multiplet);
7,17-7,51 (8 H, multiplet);
7, 69 (1 H, triplet, J= 7,5 Hz);
7,75-7, 95 (3 H, multiplet).
(133c) 3-terc-butoxy-4- (3-{fenyl [, (R) -1- (naftalen-l-yl) ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{fenyl[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]• ·♦ ·· · · • · · · · · · » • · · · · · · • · · · · · · · • · · · · ♦ · ··· ·· · · · ·
837
methyl}fenylaminu (1,28 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,0 g) a po čištění bylo získáno 680 mg izomeru A ve formě žluté pěnovité pevné látky a 670 mg izomeru B ve formě světle žluté pěnovité pevné látky sloučeniny uvedené v titulu.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,51 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,57 (9 H, singlet);
4,57 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz)
4,72 (1 H, singlet);
6, 99- '7, 08 (1 H, multiplet) ;
7, 14- '7, 53 (11 H, multiplet);
7, 67 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);
7,77 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);
7,82-7,88 (2 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,50 (3 H, dublet, J- 6,6 Hz);
1, 61 (9 H, singlet);
4, 55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 73 (1 H, singlet);
7, 08 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);
7, 12- 7/ 51 (11 H, multiplet);
7,68 (1 H, dublet, J= 7,1 Hz);
7,76 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);
7,86-7,90 (2 H, multiplet).
(133d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{fenyl[(R)-1-(naftalen-l-ylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl[(R)-1• ·
838
-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (400 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 315 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:
1,81 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
5, 19 (1 H, široký);
5, 25 (1 H, široký);
7, 09 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7,21-7,25 (1 H, multiplet);
7,32-7,50 (8 H, multiplet);
7,65-7,69 (3 H, multiplet);
7,95-8,05 (3 H, multiplet).
Teplota tání
202 °C až 206 °C.
Optická otáčivost [a]D = -122,9 (c= 0,5, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (240 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 195 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm:
1, 83 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
5, 06 (1 H, široký);
5,36 (1 H, singlet);
7,22-7,46 (8 H, multiplet);
7,49-7,55 (3 H, multiplet);
7,62 (1 H, singlet);
7,67 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 7,8 Hz);
• ·
839 • · · φ • · φ φ • · · ·
Φ Φ Φ • · · ·
7,97-8,04 (3 Η, multiplet).
Teplota tání: 206 °C.
Optická otáčivost [a]D = -117,6 (c= 0,5, kyselina octová).
Příklad 134
Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino] -p-tolylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3164) (134a) N-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethyl]-N- [(3-nitrofenyl)-p-tolylmethyl]amin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-p-tolylketonu (1,0 g), (R)-l-(naftalen-l-yl)ethylaminu (1,06 g) , triethylaminu (2,60 ml), chloridu titaničitého (0,55 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,10 g) a kyseliny octové (0,36 ml), čímž bylo získáno 1,60 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1.51 a 1,52 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,8 Hz) ;
2,31 a 2,35 (celkem 3 H, singlet každý);
4.52 a 4,57 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz) ;
4,74 a 4,79 (celkem 1 H, singlet každý);
7,09 a 7,19 (4 H, multiplet);
7,33-8,09 (10 H, multiplet);
8,25 a 8,30 (1 H, multiplet).
(134b) 3-{p-tolyl[(R) -1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamin
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce N-[(R)-1-(naftalen-l-yl)ethyl]-N-[(3-nitro840
• fe ·· fe fefe · • fefe fe fe fefe · • fefe · fenyl)-p-tolylmethyl]aminu (1,51 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,08 g) a tetrahydroboritanu sodného (607 mg), čímž bylo po čištění získáno 1,40 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 47 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,30 a 2,33 (celkem 3 H, singlet každý) ;
4, 53 a 4, 61 (1 H, multiplet);
4, 60 a 4, 61 (celkem 1 H, singlet každý);
6,50-6,72 (3 H, multiplet); 7,03-7,10 (3 H, multiplet);
7, 15 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
7,22 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
7, 35- ‘7, 51 (3 H, multiplet) Z
7, 69 (1 H, dublet dubletů, J= 4,3 Hz, 6,2 Hz) ;
7,76 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz) ;
7, 86 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);
7, 90- 7, 95 (1 H, multiplet)
(134c) 3-terc-butoxy-4-(3-{p-tolyl[(H)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{p-tolyl[(H)-1-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl]fenylaminu (1,40 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,06 g) a po čištění bylo získáno 780 mg izomeru A a 790 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žluté ‘pěnovité pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1, 50 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
1,57 (9 H, singlet);
2, 31 (3 H, singlet);
• « k « ··
841 ·· ·· • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
4,56 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4,68 (1 H, singlet);
7,00-7,52 (11 H, multiplet); 7,66 (1 H, dublet, J= 7,1 Hz);
7,77 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz);
7,82-7,88 (2 H, multiplet).
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1,49 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);
1, 60 (9 H, singlet);
2,34 (3 H, singlet);
4,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);
4, 69 (1 H, singlet);
7,07-7,27 (8 H, multiplet); 7,37-7,50 (3 H, multiplet);
7, 68 (1 H, dublet, J= 7,1 Hz) ;
7,75 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
7, 86 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz) ;
7, 92 (1 H, dublet, J= 8,5 Hz) .
(134d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{p-tolyl[(R)-1-(naftalen-l-ylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-(p-tolyl[(R)-1-(naftalen-l-yl)-ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (400 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 343 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer A
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
1,80 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);
2,31 (3 H, singlet);
842
& • +·» ♦ ·· • 4 • 4
·· 4 4 ♦ · · ♦ 4 • • «
* ·· • 4 • 4 • 4 4
fl
• · · • · 9 • • 4 4
9 4 · 4 4 • · · ·· * · • 4
5, 16 (1 H, široký);
5, 23 (1 H, široký);
7,08 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);
7,22- 7, 35 (6 H, multiplet);
7,40 (1 H, singlet);
7,46-7,53 (3 H, multiplet);
7,67 (1 Η, triplet, J= 7,7 Hz); 7,95-8,03 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 203 °C (rozkl.).
Optická otáčivost [a]D = -84,2 (c= 0,5, kyselina octová).
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-(p-tolyl [ (R)-1-(naftalen-l-yl)-ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 218 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.
Izomer B
Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:
1,81 (3 H, dublet, J= 6, 6 Hz) ;
2,28 (3 H, singlet);
5, 05 (1 H, široký);
5, 31 (1 H, singlet)
7, 15 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz) ;
7,29- •7,· 47 (7 H, multiplet) r
7,52 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 7,9 Hz) ;
7, 61 (1 H, singlet);
7, 67 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 7,8 Hz) ;
7,98-8,02 (3 H, multiplet).
Teplota tání: 210 °C až 215 °C.
843 • '*9· 9 99 99 ··
9 · *··· 999« • 99 999 9999 • 9 99 99 999 99 ·
999 999 9999
999 «9 9>9 99 99 99
Optická otáčivost [oe]D = -96,0 (c= 0,54, kyselina octová).
Příklad 135
3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-(2,3-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-3508)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 55, byla provedena reakce 3-nitrobenzofenonu a (R)-1-(2,3-difluorfenyl)ethylaminu a po čištění byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 136
3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-(2,3-difluorfenyl)ethylamino]-p-tolylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina
č. 2-3511)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 55, byla provedena reakce 3-nitrofenyl-p-tolylketonu a (R)-1-(2,3-difluorfenyl)ethylaminu a po čištění byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 137
3-hydroxy-4-(3-{[(R)-1-(2,3-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3509)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 55, byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-fluorfenylketonu a (R)-1-(2,3-difluorfenyl)ethylaminu a po čištění byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 138
3-hydroxy-4-(3—{[(R)-1-(2,3-difluorfenyl)ethylamino]- (4-chlorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3510)
844 • 9 4 4» ·» 99
9 4 99 4* 9999
44 4 4 4 4 4 9 * • · 9 4 99 9*4 44 4 444 944 4444
449 99 449 44 44 44
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 55, byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-chlorfenylketonu a (R)-l-(2,3-difluorfenyl)ethylaminu a po čištění byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Příklad 139
3-hydroxy-4-(3—{[(R)-1-(2,3-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3512)
Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 55, byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu a (R)-l-(2,3-difluorfenyl)ethylaminu a po čištění byla získána sloučenina uvedená v titulu.
Testovací příklad 1
Měření inhibiční aktivity proti přenašeči žlučových kyselin in vitro
1) Vložení cDNA lidského přenašeče žlučových kyselin do lidského expresního vektoru cDNA lidského přenašeče žlučových kyselin (Gene Bank přístupové číslo U10417, dále zkracovaného jako „hIBAT), byla amplifikována pomocí PCR za použití knihovny cDNA lidské ledviny („Marathon-Ready™, Clontech Laboratories) jako templátu. Jako posměrný oligonukleotidový primer byl použit 5'-AACGTTGCTTAACTCAACCAGC-3' (odpovídající zbytkům 512-533 hIBAT cDNA: sekvence identifikační číslo 1), zatímco jako protisměrný oligonukleotidový primer byl použit
5'-CTCGTCTGTTTTGTCCACTTGA-3' (odpovídající zbytkům 1649-1670 hIBAT cDNA: sekvence identifikační číslo 2).
Produkt PCR reakce byl podroben elektroforéze na agarosovém gelu a cílová cDNA byla odebrána z jediného pásu výsledného gelu odpovídajícího 1159 bázím. Tato cDNA byla vložena do lidského expresního vektoru pomoci „Eucaryotic TA Cloning Kit (™; produkt firmy Invitrogen Corp.).
Φ·
845
. i· • 4· 99f
Φ · 4 ♦ · * • « • •
• 4« • · • • • 9
• · · • · • • • 9
·· ·· » 99 f *
2) Konstrukce buněk exprimujících lidský přenašeč žlučových kyselin hIBAT expresní vektor získaný v bodě 1) tohoto příkladu nese značku G418 rezistence. Vektory získané v bodě 1) tohoto příkladu byly transfekovány do buněk Caco-2 (ATCC přístupové číslo HTB-37, buněčná linie odvozená z lidského nádoru střeva) pomocí lipidového činidla („LIPOFECTAMINE PLUS, ™; Gibco BRL) . Výsledné buňky byly pěstovány v přítomnosti antibiotika G418 („Geneticin, ™; Gibco, BRL), aby byly vybrány buňky, které mají rezistenci proti G418 a které díky tomu stabilně exprimuji cílový vektor.
3) Měření inhibiční aktivity proti přenašeči žlučových kyselin
Caco-2 buňky exprimující hIBAT získané v bodu 2) tohoto příkladu byly pěstovány sedm dnů v mikrototrační destičce s 96 jamkami potažené kolagenem („Viewplate, ™; produkt firmy Packard Instrument Company), kdy každá jamka obsahovala 200 μΐ buněčné kultury Caco-2 buněk exprimujících hIBAT o obsahu 4 x 104 buněk/ml. Po uvedené době bylo do každé jamky přidáno buď vybrané množství testovaného vzorku (sloučenina z příkladu 2) nebo nebylo přidáno nic (kontrola) a dále bylo do každé jamky přidáno 0,1 pCi radioaktivní taurocholové kyseliny ( [3H]-taurocholová kyselina: NEN Corp) . Destička byla dále inkubována při teplotě 37 °C po dobu 1 hodiny pod atmosférou 5 % CO2, aby se umožnilo přenesení radioaktivní kyseliny taurocholové do buněk pomocí přenašeče žlučových kyselin.
Po inkubaci byly buňky pětkrát promyty ledově vychlazeným PBS (fosfátem pufrovaný fyziologický roztok) obsahujícím 0,2 % hmotnostních hovězího sérum albuminu a 1 mM neradioaktivní kyselinu taurocholovou . Destička pak byla ponechána stát přes noc, aby uschla, a pak bylo do každé jamky přidáno 250 μΐ tekutého scintilačního koktailu („Microscint 20, ™; produkt
846 • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · firmy Packard Instrumetn Company). Radioaktivita byla měřena pomocí „Top Count (Packard) scintilačního čítače pro tekutiny.
Měřením radioaktivity kontroly (žádná testovaná sloučenina) a porovnáním této hodnoty s radioaktivitou naměřenou u buněk vystavených testované sloučenině v různých, předem stanoveným koncentracích, je možné stanovit procenta inhibice (%) a získat hodnotu IC50 pro testovanou sloučeninu proti aktivitě přenašeče žlučových kyselin v ileu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7
Sloučenina z příkladu č. lC5o (pg/ml)
2 (izomer B) 5, 5
Jak je vidět z uvedených výsledků, sloučenina podle předkládaného vynálezu vykazuje vynikající inhibiční aktivitu proti přenašeči žlučových kyselin v ileu.
Testovací příklad 2
Měření inhibiční aktivity proti přenašeči žlučových kyselin in vivo
Pro test byly použiti samci zlatých křečků. Křečci byly chováni v klecích a potrava i voda jim byly dodávány v neomezeném množství. Testovaná sloučenina byla orálně podávána žaludeční sondou (100 mg/10 ml/kg) jako suspenze v 0,5% roztoku karboxymethylcelulosy ve vodě (vyjádřeno jako hmotnostní procenta vztažená na objem). Každému křečkovi bylo 1,5 hodiny po podání testované sloučeniny orálně podáno 1 pCi [3H]-taurocholové kyseliny (2 pCi/mol) ve fyziologickém roztoku. Dvacet čtyři hodin po orálním podání [3H]-taurocholové kyseliny byl každý z křečků usmrcen a žluč ze žlučníku byla odebrána. Pak byla stanovena celková radioaktivita ve žluči ze žlučníku a porovnána se skupinou, které bylo podáváno vehikulum.
• ·
847
Procenta inhibice (%), byla stanovena podle následujíčího vzorce:
Procenta inhibice = 100 - (radioaktivita u léčené skupiny)
/ (radioaktivita u kontrolní Výsledky jsou uvedeny v Tabulka 8 skupiny) x tabulce 8. 100
Sloučenina z příkladu č. Procenta inhibice (%)
2 (izomer B) 61,87
64 (e) 80, 0
Z uvedený výsledků je vidět, že sloučeniny podle
předkládaného vynálezu vykazují vynikající inhibiční aktivitu proti přenašeči žlučových kyselin v ileu u křečků.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léčiv.
• · • · • · » « • · » · · <
» · · «
Seznam sekvencí <110>. Sankyo Co., Ltd <120> Deriváty cyklobutenu <130> 99124SC <140>
<141>
<160> 2
<170> Patentln Ver. 2
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 1
aacgttgctt aactcaacca
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<400> 2 ctcgtctgtt ttgtccactt ga • · • · · • ·
9 9 «
• 99 9
848 •9 ·· ··
JŽ· 9 · · * · • · 9 · 9 · • · 9 9 ·9 9
9 · 9 9 9 • ·9 ·· ··

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce (I) :
    A (I) kde :
    R1 představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, cykloalkyl, substituovaný alespoň jedním ze substituentů α a β definovaných dále, aryl substituovaný alespoň jedním ze substituentů oí a β definovaných dále nebo heterocyklus substituovaný alespoň jedním ze substituentů α a β definovaných dále;
    R2 představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, cykloalkyl, substituovaný alespoň jedním ze substituentů a definovaných dále, aryl substituovaný alespoň jedním ze substituentů oí definovaných dále nebo heterocyklus substituovaný alespoň jedním ze substituentů oí definovaných dále;
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík nebo jeden ze substituentů oí definovaných dále;
    A představuje skupinu obecného vzorce A-1:
    kde:
    R5 představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkoxyl, R6 představuje hydroxyl, nižší alkoxyl, alkylsulfanyl nebo amin, nižší
    849 .......... ·* *’
    X a Y jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje atom kyslíku nebo atom síry; a
    Z představuje jednoduchou vazbu mezi atomem dusíku a benzenovým cyklem, uvedeným v obecném vzorci I, nebo alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku,
    G představuje jednoduchou vazbu, alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním ze substituentů γ definovaných dále;
    přerušovaná čára představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
    pokud přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu pak D představuje atom uhlíku; a E představuje skupinu =N-0-;
    pokud přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu pak D představuje skupinu CH nebo atom dusíku; a E představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu -N-Hnebo skupinu -C0-;
    substituenty a jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomů halogenů, hydroxylů, kyanoskupin, nitroskupin, nižších alkylů, nižších haloalkylů, nižších alkoxylů, nižších alkylsulfanylů, aminoskupin, nižších monoalkylaminoskupin a di(nižší alkyl)aminoskupin;
    substituenty β jsou vybrány z karboxylů, nižších alkoxykarbonylů, karbamoylů, nižších monoalkylkarbamoylů, di(nižší alkyl)karbamoylů, nitroskupin, cykloalkylů, arylů, aryloxylů, aralkyloxylů, arylsulfanylů a cykloalkylů, arylů, aralkyloxylů a arylsulfanylů, kdy je každý substituován alespoň jedním ze substituentů a, které již byly definovány výše;
    substituenty γ jsou vybrány z hydroxylů, oxoskupin, cykloalkylů, arylů, heterocyklu, cykloalkylů substituovaných alespoň jedním ze substituentů oí a β, které již byly definovány výše, arylů substituovaných alespoň jedním ze • · · ·
    850 substituentů a a β, ktere již byly definovány výše a heterocyklů substituovaných alespoň jedním ze substituentů a a β, které již byly definovány výše;
    cykloalkyly s výhodou sestávají ze 3 až 10 atomů uhlíku v cyklu a případně jsou kondenzovány s arylem definovaným dále;
    aryly jsou s výhodou aromatické -karbocyklické skupiny sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku v cyklu;
    heterocykly s výhodou sestávají z 5 až 7 atomů v cyklu z nichž 1 až 3 jsou atomy síry a/nebo kyslíku a/nebo dusíku a případně jsou přikondenzovány k arylu, který již byl definován výše;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jiné deriváty.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce (la):
    R4
    D----E-G-R‘
    R (la) kde R1, R2, R3, R4, A, D, E a G odpovídají definicím, které byly uvedeny v nároku 1.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce (lb):
    A kde R1, R2, R3, R4, (lb)
    A, D, E a G odpovídají definicím, které byly uvedeny v nároku 1 • ·
    851
    4. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku. 5. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterých R5 představuje vodík nebo nižší alkyl. 6. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve kterých Rs představuje hydroxyl nebo amin. 7. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ve kterých X a Y jsou atomy kyslíku. 8 . Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, ve kterých D představuje skupinu CH nebo atom dusíku. 9. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, ve kterých E představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NH-. 10. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve
    kterých G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku.
    .11. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, ve kterých R1 představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nebo heterocyklus substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1.
    12. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, ve kterých R2 představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nebo heterocyklus substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1.
    13. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, ve kterých R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl, amin nebo di(nižší alkyl)amin.
    14. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých:
    • · ·
    852 • · · • · * ·· · · · * · · ·,.· ··· ·· ··· ·· · · *'
    Z představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku;
    R5 představuje vodík nebo nižší alkyl;
    R6 představuje hydroxyl nebo amin;
    X a Y představují atomy kyslíku;
    D představuje skupinu CH nebo atom dusíku;
    E představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NH-;
    G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku;
    R1 představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nebo heterocyklus substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1;
    R2 představuje cykloalkyl, aryl,. heterocyklus, aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů oí, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nebo heterocyklus substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1; a
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl, amin nebo di(nižší alkyl)amin.
    15. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu nebo methylen.
    16. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15, ve kterých R5 představuje vodík nebo methyl.'
    17. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, 15 a
    16, ve kterých R6 představuje hydroxyl, amin nebo hydroxyamin.
    18. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15 až
    17, ve kterých D představuje skupinu CH.
    19. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15 až
    18, ve kterých E představuje skupinu -NH-.
    20. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15 až
    19, ve kterých G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, kdy tento substituent je hydroxyl, oxo skupina, aryl nebo aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1.
    21. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15 až
    20, ve kterých R1 představuje aryl, 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů o a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů oí a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1 a který je případně přikondenzován k benzenu.
    22. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15 až
    21, ve kterých R2 představuje aryl, 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, nebo 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně kondenzovaný s arylem substituovaným 1 až 3 substituenty nebo s benzenem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl.
    23. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15 až
    22, ve kterých R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkoxyl.
    24. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých:
    Z představuje jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu;
    R5 představuje vodík nebo methyl;
    R6 představuje hydroxyl nebo amin nebo hydroxyamin;
    X a Y jsou atomy kyslíku;
    D představuje skupinu CH;
    E představuje skupinu -NH-;
    G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž substituent je hydroxyl, oxo skupina, aryl nebo aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a jejichž definice byla uvedena v nároku 1;
    R1 představuje aryl, 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů oe a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nebo 5- nebo 6členný aromatický heterocyklus, který je substituovaný'1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1 a který je případně přikondenzován k benzenu;
    R2 představuje aryl, 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, nebo 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k arylu substituovanému '1 až 3 substituenty nebo k benzenu, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl;
    a
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkoxyl.
    25. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu.
    26. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 25, ve kterých R5 představuje vodík.
    27. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 25 a
    26, ve kterých R6 představuje hydroxyl.
    28. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 25 až
    27, ve kterých G představuje alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku.
    29. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 25 až
    28, ve kterých R1 představuje aryl, 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzovaný k benzenu,
    855 • · · · · * • · · · * · • · · · · · 9 • · · · · ♦ · · · · · přičemž tento substituent je vybraný ze substituentů oc jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nitroskupin, cykloalkylů, arylů, aryloxylů, aralkyloxylů, arylsulfanylů a cykloalkyl, aryl, aryloxyl, aralkyloxyl a arylsulfanyl je každý substituován 1 až 3 substituenty a jejichž definice již byla uvedena v nároku 1.
    30. Sloučeniny podle kteréhokoliv z.nároků 1 až 3 a 25 až
    29, ve kterých R2 představuje aryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo arylem, který je substituovaný substituentem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl.
    31. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 25 až
    30, ve kterých R3 a R4 každé představuje vodík.
    32. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých:
    Z představuje jednoduchou vazbu;
    R5 představuje vodík;
    R6 představuje hydroxyl;
    X a Y představují atomy kyslíku;
    D představuje skupinu CH;
    E představuje skupinu -NH-;
    G představuje alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku;
    R1 představuje aryl, 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzovaný k benzenu, přičemž tento substituent je vybraný ze substituentů a jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nitroskupin, cykloalkylů, arylů, aryloxylů, aralkyloxylů, arylsulfanylů a cykloalkyl, aryl, aryloxyl, aralkyloxyl a arylsulfanyl je každý substituován 1 až 3 substituenty a jejichž definice již byla uvedena v nároku 1;
    * · • · ·
    856 ·♦· ··
    9 -^b · • 9 9 ·
    9 · 9
    9 9 9 • · · • ♦ · ·· * · • · ♦ • · · • · · · • · ·
    9 ·
    R2 představuje aryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo arylem, který je substituovaný substituentem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl; a
    R3 a R4 každé představuje vodík.
    33. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterých R6 představuje hydroxyl.
    34. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 33, ve kterých G představuje alkylen sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku.
    35. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, 33 a
    34, ve kterých R1 představuje aryl, 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzován k benzenu, přičemž tento substituent je vybrán z halogenů, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů, nižších alkoxylů, nitroskupin, cykloalkylů, arylů, aryloxylů a arylsulfanylů.
    36. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 33 až
    35, ve kterých R2 představuje aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, 2-thienyl, 4-pyridyl nebo aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku substituovaný substituentem, přičemž. tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl.
    37. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých:
    Z představuje jednoduchou vazbu;
    R5 představuje vodík;
    R6 představuje hydroxyl;
    X a Y představují atomy kyslíku;
    D představuje skupinu CH;
    E představuje skupinu -NH-;
    • · • ·
    857
    G představuje alkylen sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku;
    R1 představuje aryl, 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo 6- členný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem substituovaným 1 · až 3 substituenty a který je případně přikondenzovaný k benzenu, přičemž tento substituent je vybraný z halogenů, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů, nižších alkoxylů, nitroskupin, cykloalkylů, arylů, aryloxylů a arylsulfanylů;
    R2 představuje aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku,
    2-thienyl, 4-pyridyl nebo aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku substituovaný substituentem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl; a
    R3 a R4 každé představuje vodík.
    38. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterých G představuje methylen, methylmethylen nebo ethylmethylen.
    39. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a- 38, ve kterých R1 představuje aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, který je substituovaný 1 až 3 substituenty, přičemž tento substituent je vybrán z halogenů, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů, nižších alkoxylů a nitroskupin.
    40. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, 38 a 39, ve kterých R2 představuje fenyl nebo fenyl substituovaný substituentem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl.
    41. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých:
    Z představuje jednoduchou vazbu;
    R5 představuje vodík;
    • φ
    858
    R6 představuje hydroxyl;
    X a Y jsou atomy kyslíku;
    D představuje skupinu CH;
    E představuje skupinu -NH-;
    G představuje methylen, methylmethylen nebo ethylmethylen;
    R1 představuje aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, který je substituovaný 1 až 3 substituenty, přičemž tento substituent je vybrán z halogenů, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů, nižších alkoxylů a nitroskupin;
    R2 představuje fenyl nebo fenyl substituovaný substituentem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl; a
    R3 a R4 každé z nich představuje vodík.
    42. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterých G představuje methylmethylen.
    43. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve kterých R1 představuje fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl,
    3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,
    3, 4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3, 4-dichlorfenyl,
    3,5-dichlorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl,
    3- methylfenyl, 4-methylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, thienyl nebo pyridyl.
    44. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve kterých R2 představuje fenyl, 4-fluorfenyl,
  4. 4- chlorfenyl, 4-methylfenyl nebo 4-methoxyfenyl.
    45. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých:
    Z představuje jednoduchou vazbu;
    R5 představuje vodík;
    R6 představuje hydroxyl;
    j*· ··
    I « ··
    859
    X a Y jsou atomy kyslíku;
    D představuje skupinu CH;
    E představuje skupinu -NH-;
    G představuje methylmethylen;
    R1 představuje fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl,
    3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl,
    3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl,
    3.4- dimethylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl,
    3.4- dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, thienyl nebo pyridyl;
    R představuje fenyl, 4-fluorfenyl,
    4-chlorfenyl,
    4-methylfenyl nebo 4-methoxyfenyl; a
    R3 a R4 každé z nich představuje vodík.
    46. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve kterých R1 představuje fenyl, 3-fluorfenyl,
    3- chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 1-naftyl, 2-thienyl nebo 4-pyridyl.
    47. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých:
    Z představuje jednoduchou vazbu;
    R5 představuje vodík;
    R6 představuje hydroxyl;
    X a Y jsou atomy kyslíku;
    D představuje skupinu CH;
    E představuje skupinu -NH-;
    G představuje methylmethylen;
    R1 představuje fenyl, 3-fluorfenyl, 3-chlorfenyl,
    3.4- difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl,
    3.5- dichlorfenyl, 1-naftyl, 2-thienyl nebo 4-pyridyl;
    R2 představuje fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl,
    4- methylfenyl nebo 4-methoxyfenyl; a
    R3 a R4 každé z nich představuje vodík.
    48. Sloučeniny podle nároku 1 vybrané z:
    860
    3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-amino-4-{3-[(4-fluorfenyl)-(l-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(1-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-amino-4-{3-[4-pyridyl-(1-fenylethylamino)methyl]fenylamino } -3-cyklobuten-l , 2-dionu,
    3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3-fluorfenyl)ethylamino] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-amino-4-(3—{(4-fluorfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminojmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-amino-4- (3-{4-pyridyl- [1- (3, 4-difl’uorfenyl) ethylamino] methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-amino-4-(3-{fenyl-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-amino-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino] methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu,
    3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3- amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino] methyl } fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu;
    a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů nebo jiných derivátů.
    49. Sloučeniny podle nároku 1 vybrané z:
    4- (3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    4-(3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu, • 0 · ·
    861
    4-(3-{[1-(3,5-dífluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu,
    3-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-(3-{[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl)fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3- (3-{ (4-fluorfenyl)-[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    4- (3— {(4-chlorfenyl)-[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    4 - (3-{ (4-chlorfenyl)-[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    4-(3-{(4-chlorfenyl)-[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3- (3—{[1-(3, 4-difluorfenylamino)ethylamino]-(p-tolyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l, 2-dionu,
    4- (3-{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-hydroxy-4-(3-{[4-methoxyfenyl)-[1-(naftalen-l-yl)ethylamino] methyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l, 2-dionu,
    3-(3—{(4-chlorfenyl)-[l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu, hydrochloridu 3-(3-{[4-(p-tolyl)-[1-(3-fluorfenyl)ethyl amino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionuu,
    3-hydroxy-4-(3—{[1-(3-fluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-hydroxy-4-(3-{[1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-hydroxy-4-(3—{[1-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl }fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-(3-((4-fluorfenyl)-[1-naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-(3-((4-chlorfenyl)-[1-naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu, fl fl
    3- (3— { (4-fluorfenyl) - [l-fe.nylethylairiino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-hydroxy-4-(3-{[1-(1-naftyl)ethylamino]fenylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu,
    3-hydroxy-4-(3-{(1-(1-naftyl)ethylamino]-p-tolylmeťhyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu a
    3-hydroxy-4-(3-{[1-fenylethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu;
    a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů nebo jiných derivátů.
    50. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků pro výrobu' léku pro inhibici přenašeče žlučových kyselin v ileu.
    51. Použití sloučeniny podle nároku 50 pro léčení nebo prevenci hypercholesterolaemie.
CZ20002657A 1999-07-22 2000-07-19 Deriváty cyklobutenu CZ290178B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20716999 1999-07-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002657A3 true CZ20002657A3 (cs) 2001-03-14
CZ290178B6 CZ290178B6 (cs) 2002-06-12

Family

ID=16535383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002657A CZ290178B6 (cs) 1999-07-22 2000-07-19 Deriváty cyklobutenu

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6329405B1 (cs)
EP (1) EP1070703A1 (cs)
KR (1) KR20020095598A (cs)
CN (1) CN1287117A (cs)
AR (1) AR024918A1 (cs)
AU (1) AU4875600A (cs)
BR (1) BR0004535A (cs)
CA (1) CA2312203A1 (cs)
CZ (1) CZ290178B6 (cs)
HU (1) HUP0002848A2 (cs)
ID (1) ID26612A (cs)
IL (1) IL137415A0 (cs)
NO (1) NO20003773L (cs)
NZ (1) NZ505927A (cs)
PL (1) PL341619A1 (cs)
RU (1) RU2192410C2 (cs)
TR (1) TR200002099A3 (cs)
ZA (1) ZA200003706B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2002051396A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions pharmaceutiques contenant des derives de cyclobutene
WO2002072147A1 (fr) * 2001-03-14 2002-09-19 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un inhibiteur de transporteur d'acide biliaire
US6805603B2 (en) * 2001-08-09 2004-10-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Electrode, manufacturing method thereof, and metal vapor discharge lamp
TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP1846411A4 (en) * 2005-01-25 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES
JP2012509891A (ja) * 2008-11-26 2012-04-26 サティオゲン ファーマシューティカルズ，インク． 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤
EP3593802A3 (en) 2010-05-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
MX2013015058A (es) 2011-06-24 2014-01-20 Amgen Inc Antagonistas de melastatina 8 de potencial receptor transitorio y su uso en tratamientos.
US8710043B2 (en) 2011-06-24 2014-04-29 Amgen Inc. TRPM8 antagonists and their use in treatments
KR102051031B1 (ko) 2011-10-28 2019-12-02 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
WO2013063512A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
BR112015023646A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Lumena Pharmaceuticals Inc inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de colangite esclerosante primária e doença inflamatória do intestino
CA2907214A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
MX2021009622A (es) 2019-02-12 2021-11-04 Mirum Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar la colestasis.
MX2022002300A (es) 2019-08-28 2022-03-25 Unilever Ip Holdings B V Compuestos novedosos para aclarar la piel.
US20220313581A1 (en) 2019-08-28 2022-10-06 Conopco, Inc. , d/b/a UNILEVER Novel compounds for skin lightening

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526973A (en) 1981-05-18 1985-07-02 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
FR2638453B1 (fr) * 1988-10-28 1991-06-07 Oreal Ortho-aminophenols 5-substitues, procede pour les preparer et leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques
AU658188B2 (en) * 1991-05-20 1995-04-06 Tsumura & Co. Phellodendrine analogs and allergy type IV suppressor containing the same as active ingredient
EP0607373B1 (en) 1992-06-15 1997-03-19 Celltech Therapeutics Limited Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors
TW266206B (cs) 1993-04-28 1995-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0934257B1 (en) 1996-07-17 2002-12-11 Wyeth Substituted n-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
AU7552198A (en) 1997-06-11 1998-12-30 Sankyo Company Limited Benzylamine derivatives
JPH11199570A (ja) 1997-06-13 1999-07-27 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物および剤

Also Published As

Publication number Publication date
TR200002099A2 (tr) 2001-06-21
NO20003773D0 (no) 2000-07-21
HU0002848D0 (en) 2000-10-28
BR0004535A (pt) 2001-02-28
KR20020095598A (ko) 2002-12-28
NZ505927A (en) 2001-05-25
CZ290178B6 (cs) 2002-06-12
IL137415A0 (en) 2001-07-24
US6329405B1 (en) 2001-12-11
AU4875600A (en) 2001-02-01
ID26612A (id) 2001-01-25
AR024918A1 (es) 2002-10-30
RU2192410C2 (ru) 2002-11-10
HUP0002848A2 (hu) 2001-08-28
CN1287117A (zh) 2001-03-14
EP1070703A1 (en) 2001-01-24
PL341619A1 (en) 2001-01-29
NO20003773L (no) 2001-01-23
TR200002099A3 (tr) 2001-06-21
ZA200003706B (en) 2001-02-02
CA2312203A1 (en) 2001-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6329405B1 (en) Cyclobutene derivatives, their preparation and their therapeutic uses
AU2011298424B2 (en) N-(Tetrazol-5-yl)- and N-(Triazol-5-yl)arylcarboxamides and use thereof as herbicides
US6432993B1 (en) Substituted fused heterocyclic compound
US20060247266A1 (en) Nitrogen-containing tricyclic compounds
TW200401770A (en) Fused-ring pyrimidin-4(3H)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
US8114816B2 (en) Herbicidally active 4-(3-alkylsulfinylbenzoyl)pyrazoles
BR112013023911B1 (pt) Amidas de ácido n-(1,3,4-oxadiazol-2-il)- arilcarboxílico, seu uso, composições herbicidas, e processo para combate de plantas indesejadas
EP1829876A1 (en) Nitrogeneous tricyclic compound
US20070031514A1 (en) Use of isoindolinone derivatives as insecticides
JP2000351769A (ja) インスリン抵抗性改善剤
JP3488099B2 (ja) 置換縮合複素環化合物
AU666590B2 (en) Alpha, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and their use in the treatment and prevention of circulatory diseases and psychosis
AU742853B2 (en) N-acylamino acid amide compounds and intermediates for preparation thereof
JP2004256525A (ja) Ｎ−［１−置換−２−（アリールアミノ）エチル］アミド誘導体
HK1033826A (en) Cyclobutene derivatives, their preparation and their therapeutic
JP2004131499A (ja) 水溶性トリアゾール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050719