CZ290178B6 - Deriváty cyklobutenu - Google Patents

Abstract

Deriv ty cyklobutenu obecn ho vzorce I, ve kter²ch R.sup.1.n. je p° padn substituovan² cykloalkyl, aryl nebo heterocyklus; R.sup.2.n. je p° padn substituovan² cykloalkyl, aryl nebo heterocyklus; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou vod ky nebo substituenty .alfa.; A je skupina obecn ho vzorce A-1, ve kter R.sup.5.n. je vod k, hydroxyl nebo alkyl, R.sup.6.n. je hydroxyl, alkoxyl, alkylthiol nebo amin, X a Y jsou atom kysl ku nebo atom s ry a Z je jednoduch vazba mezi atomem dus ku a benzenem nebo alkylen; G je jednoduch vazba nebo p° padn substituovan² alkylen; p°eru ovan ra je jednoduch nebo dvojn vazba; pokud p°eru ovan ra je dvojn vazba, pak D je atom uhl ku a E je skupina =N-O-; pokud p°eru ovan ra je jednoduch vazba, pak D je skupina CH nebo atom dus ku a E je atom kysl ku, atom s ry, skupina -N-H- nebo skupina -CO-; a substituenty .alfa. jsou halogen, hydroxyl, kyanoskupina, nitroskupina, alkyl, halogenalkyl, alkoxyl, alkylthiol, amin, monoalkylamin a di(ni alkyl)amin; a jejich farmaceuticky p°ijateln soli, estery nebo amidy.\

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká série nových derivátů cyklobutenu, které mají vynikající inhibiční aktivitu proti přenašeči žlučových kyselin v ileu.

Dosavadní stav techniky

Hyperlipémie je jedním ze tří rizikových faktorů způsobujících ischemickou chorobu srdeční. Všeobecně se předpokládá, že zejména vhodné je pro léčení nebo prevenci ischemické choroby srdeční snížení vysoké hladiny cholesterolu v krvi. Komerčně dostupná léčiva pro hyperlipémii v současnosti zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktázy a aniontově výměnné pryskyřice a jsou používána pro léčení nebo prevenci hyperlipémie nebo arteriosklerózy [Am. J. Cardiol., 76, 899905 (1995)].

Inhibitory HMG-CoA reduktázy neinhibují pouze syntézu cholesterolu, ale také zvýšení množství LDL (lipoprotein o nízké hustotě) receptorů v játrech, které zvyšují absorpci krevního cholesterolu a urychlují jeho vylučování do žluči [Science, 232, 34 (1986)]. Protože jsou tyto sloučeniny všeobecně považovány za užitečné a bezpečné, používají se pro velké množství pacientů.

Aniontově výměnné pryskyřice na druhou stranu absorbují žlučovou kyselinu, čímž narušují reabsorpci žlučové kyseliny ve vnitřnostech, a tak podporují přeměnu cholesterolu na žlučovou kyselinu v játrech, což je mechanismus, kterým lze cholesterol odstranit z krve. Celkovým výsledkem je účinné snížení množství cholesterolu v krvi [N. Engl. J. Med., 302, 1210-1222 (1980)]. Cholestyramin je příkladem takové aniontově výměnné pryskyřice, která již byla pro uvedený cíl použita v praxi. Protože se tato sloučenina v těle špatně absorbuje, volí se takový způsob léčení u dětské hyperlipémie, kde jsou vyžadovány vyšší standardy bezpečnosti. Nicméně je třeba v jedné dávce podat velké množství cholestyraminu a navíc pryskyřice způsobuje špatný pocit v ústech, což obvykle pacienty odrazuje od pravidelného užívání. Navíc dochází k interakci s absorpcí tuku z gastrointestinálního traktu, a tak dochází ke snížené absorpci vitaminů rozpustných v tucích a případně i k utlumení absorpce minerálů. Také může dojít k prodlevě nebo ke snížení absorpce dalších léků, které jsou podávány zároveň, a to zejména léků kyselé povahy. Proto i když se jedná o velmi účinný lék, není pro tyto nevýhody příliš žádoucí.

V poslední době byl nakloňován protein, který působí v prvním kroku reabsorpce žlučové kyseliny do ilea, což je přenašeč žlučové kyseliny v ileu. [Wong Μ. H., a kol., J. Biol. Chem., 269, 1340-1347 (1994)]. Předpokládá se, že podobných farmakologických účinků jako u cholestyraminu bude dosaženo inhibici tohoto přenašeče žlučové kyseliny v ileu a byla věnována pozornost nalezení takového inhibitoru [Wess G. a kol., J. Med. Chem., 37, 873-875 (1994)].

K předkládanému vynálezu je relevantní následující dosavadní stav techniky:

(1) Japonská publikace č. Hei 6-509820 (WO93/25517)

Zde jsou popsány sloučeniny obecného vzorce Z-l

Z (CH₂)mR⁴ (Z-l),

-1 CZ 290178 B6 kde Z představuje skupinu -N(R³)CO-, kde R³ představuje aryl; X představuje skupinu -N(R⁵)-, kde R⁵ představuje vodík nebo alkyl; R² představuje cykloalkyl nebo cykloalkenyl, který je případně substiutovaný a R⁴ představuje aryl nebo heteroaryl.

Ze sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu mají ty, ve kterých D je dusík a E představuje skupinu -CO-, podobnou strukturu jako sloučeniny obecného vzorce Z-l, ale liší se v tom, že cyklobutenylová část A ve sloučenině obecného vzorce I má jako nezbytné substituenty dvě oxo nebo thioxo skupiny, zatímco cykloalkenyl definovaný pro R² u sloučeniny obecného vzorce Z-l neobsahuje ani oxo ani thioxo skupinu.

Navíc se v tomto dosavadním stavu techniky konkrétně nepopisuje žádná sloučenina, která má analogickou strukturu jako sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, a z popsaných sloučenin je ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu nejbližší následující sloučenina:

Konečně, sloučeniny obecného vzorce Z-l jsou popsány jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy IV. Není uveden žádný náznak, že by měly inhibiční účinek vůči přenašeči žlučových kyselin v ileu.

(2) Japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 7-309837 (EP623597A) a Japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 8-175994

Tyto publikace popisují sloučeniny obecného vzorce Z-2

(Z-2), [kde cyklus A a cyklus B každý představuje benzenový cyklus, který je případně dále substituovaný a Q představuje skupinu -OQ¹ (kde Q¹ představuje alifatický uhlovodík, který je případně substituovaný)].

Ze sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou sloučeninám obecného vzorce Z-2 strukturně nejpříbuznější ty, ve kterých u sloučeniny podle předkládaného vynálezu představuje přerušovaná čára dvojnou vazbu, D představuje atom uhlíku a E je skupina =N-O-. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a sloučeniny z dosavadního stavu techniky se liší v tom, že první z nich obsahují oxo nebo thioxo substituovanou cyklobutenylaminovou skupinu jako substituent A benzenového cyklu zatímco u sloučenin z dosavadního stavu techniky není cyklobutenylaminová skupina jako substituent benzenového cyklu vůbec popsána.

-2CZ 290178 B6

Dále se v tomto dosavadním stavu techniky nepopisuje konkrétně jakákoliv sloučenina, která by měla analogickou strukturu jako sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu a z popsaných sloučenin je nejbližší ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu následující sloučenina:

Konečně, sloučeniny obecného vzorce Z-2 jsou v těchto publikacích popsány jako činidla otevírající vápníkové kanály a činidla zlepšující metabolismus tuků. Není uveden žádný náznak, že by měly inhibiční účinek vůči přenašeči žlučových kyselin v ileu.

(3) Japonská otevřená publikace č. Hei 11-60548 (WO98/56757)

Zde jsou jako inhibitor vůči přenašeči žlučových kyselin v ileu popsány sloučeniny obecného vzorce Z-3

(Z-3), kde R¹ představuje C6 až Cio aryl, který je substituovaný jedním až třemi substituenty a nebo tetrazolylovou skupinou, která je případně substituována jedním až třemi substituenty β; R², R³ a R⁴ představují vodík; R⁵ představuje C6 až Ci₀ aryl, který je případně substituovaný jedním až třemi substituenty β; a R⁶ představuje C₇ až C]₀ aralkyl, který je případně substituovaný jedním až třemi substituenty γ.

Ze sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou sloučeninám obecného vzorce Z-3 strukturně nejpříbuznější ty, ve kterých u sloučeniny podle předkládaného vynálezu představuje D atom uhlíku, E je skupina -NH- a přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu, ale od sloučenin z dosavadního stavu techniky se liší v tom, že obsahují oxo nebo thioxo substituovanou cyklobutenylaminovou skupinu jako substituent A benzenového cyklu, zatímco u sloučenin z dosavadního stavu techniky není cyklobutenylaminová skupina jako substituent benzenového cyklu vůbec popsána.

Dále se v tomto dosavadním stavu techniky nepopisuje konkrétně jakákoliv sloučenina, která by měla analogickou strukturu jako sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu a z popsaných sloučenin je nejbližší ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu následující sloučenina:

-3CZ 290178 B6

(4) Japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 11-199570

Tato publikace popisuje sloučeniny obecného vzorce Z-4

(2-4), [kde Ari a Ar₂ každé představuje aromatickou skupinu, která je případně dále substituovaná a Q představuje dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně přerušena dvojvaznou skupinou vybranou z O, S a iminoskupiny; X představuje vodík; a cyklus A představuje dusíkatou 5 až 7 člennou cyklickou skupinu, která je případně dále substituována].

Ze sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou sloučeninám obecného vzorce Z-4 strukturně nejpříbuznější ty, ve kterých u sloučeniny podle předkládaného vynálezu představuje přerušovaná čára jednoduchou vazbu, D představuje atom uhlíku a E je skupina -NH-. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a sloučeniny z dosavadního stavu techniky se liší vtom, že první z nich obsahují oxo nebo thioxo substituovanou cyklobutenylaminovou skupinu jako substituent A benzenového cyklu zatímco u sloučenin z dosavadního stavu techniky není cyklobutenylaminová skupina jako substituent Αη ani Ar₂ vůbec popsána.

Dále se v tomto dosavadním stavu techniky nepopisuje konkrétně jakákoliv sloučenina, která by měla analogickou strukturu jako sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu.

Konečně, sloučeniny obecného vzorce Z-4 jsou popsány jako inhibitor neurodegradace. Není uveden žádný náznak, že by měly inhibiční účinek vůči přenašeči žlučových kyselin v ileu.

Podstata vynálezu

Objevili jsme sérii nových cyklobutenových derivátů, které mají vynikající inhibiční účinek vůči přenašeči žlučových kyselin v ileu, a proto je lze použít pro snížení nebo udržení množství cholesterolu v těle savce.

Předkládaný vynález popisuje cyklobutenylové deriváty obecného vzorce I

-4CZ 290178 B6

(I), kde:

R¹ představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, cykloalkyl, substituovaný alespoň jedním ze substituentů a a β definovaných dále, aryl substituovaný alespoň jedním ze substituentů a a β definovaných dále nebo heterocyklus substituovaný alespoň jedním ze substituentů a a β definovaných dále;

R² představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, cykloalkyl, substituovaný alespoň jedním ze substituentů a definovaných dále, aryl substituovaný alespoň jedním ze substituentů a definovaných dále nebo heterocyklus substituovaný alespoň jedním ze substituentů a definovaných dále;

R³aR⁴ jsou vzájemně stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík nebo jeden ze substituentů a definovaných dále;

A představuje skupinu obecného vzorce A-l

(A-l), kde:

R⁵ představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkoxyl,

R⁶ představuje hydroxyl, nižší alkoxyl, nižší alkylthiol nebo amin,

X a Y jsou vzájemně stejné nebo různé a každé z nich představuje atom kyslíku nebo atom síry; a

Z představuje jednoduchou vazbu mezi atomem dusíku a benzenovým cyklem nebo alky len sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku,

G představuje jednoduchou vazbu alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním ze substituentů γ definovaných dále;

přerušovaná čára představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;

pokud přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, pak

D představuje atom uhlíku; a

E představuje skupinu =N-O-;

pokud přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu, pak

D představuje skupinu CH nebo atom dusíku; a

-5CZ 290178 B6

E představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu -N-H- nebo skupinu -CO-;

substituenty a jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomů halogenů, hydroxylů, kyanoskupin, nitroskupin, nižších alkylů, nižších haloalkylů, nižších alkoxylů, nižších alkylthiolů, aminoskupin, nižších monoalkylaminoskupin a di(nižší alkyl)aminoskupin;

substituenty β jsou vybrány z karboxylů, nižších alkoxykarbonylů, karbamoylů, nižších monoalkylkarbamoylů, di(nižší alkyl)karbamoylů, nitroskupin, cykloalkylů, arylů, aryloxylů, aralkyloxylů, arylthiolů a cykloalkylů, aiylů, aralkoxylů a arylthiolů, které jsou každý substituován alespoň jedním ze substituentů a, které již byly definovány výše;

substituenty γ jsou vybrány z hydroxylů, oxoskupin, cykloalkylů, arylů, heterocyklů, cykloalkylů substituovaných alespoň jedním ze substituentů a a β, které již byly definovány výše, arylů substituovaných alespoň jedním ze substituentů a a β, které již byly definovány výše a heterocyklů substituovaných alespoň jedním ze substituentů a a β, které již byly definovány výše; cykloalkyly s výhodou sestávají ze 3 až 10 atomů uhlíku v cyklu a případně jsou kondenzovány s arylem definovaným dále;

aryly jsou s výhodou aromatické karbocyklické skupiny sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku v cyklu;

heterocykly s výhodou sestávají z 5 až 7 atomů v cyklu z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů síry, kyslíku a dusíku a případně jsou přikondenzovány k arylu, který již byl definován výše;

ajejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo amidy.

V případě, že R¹, R², substituent β nebo substituent γ představují cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl pak se jedná o jakýkoliv nasycený cykloalkyl sestávající ze 3 až 10 atomů uhlíku. Takové cykloalkyly jsou případně, pokud je to žádoucí, přikondenzovány k arylu definovanému dále, jako je benzen. Příklady takových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbomyl, adamantyl a indanyl. Z nich jsou preferovány cykloalkyly sestávající z 5 nebo 6 atomů uhlíku a nejpreferovanější je cyklohexyl. V případě, že R¹ nebo substituent γ představují takový cykloalkyl pak se jedná o cykloalkyl nesubstituovaný nebo cykloalkyl, kteiý nese jeden nebo více, s výhodou 1 až 5, substituentů a a β, které již byly definovány výše. V případě, že R² nebo substituent β představují takový cykloalkyl pak se jedná o cykloalkyl nesubstituovaný nebo cykloalkyl, který nese jeden nebo více, s výhodou 1 až 3, substituentů a, které již byly definovány výše.

V případě, že R^l, R², substituent β nebo substituent γ představují aryl pak se jedná o substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický uhlovodík sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku v cyklu ajejich příklady zahrnují fenyl, indenyl a naftyl. V případě R¹ jsou preferovány fenyl a naftyl a nejpreferovanější jsou fenyl a 1-naftyl. V případě R² jsou preferovány fenyl a naftyl a nejpreferovanější je fenyl. V případě, že R¹ nebo substituent γ představují takový aryl pak se jedná o aryl nesubstituovaný nebo aryl, který nese jeden nebo více, s výhodou 1 až 5, substituentů a a β, které již byly definovány výše. V případě, že R² nebo substituent β představují takový aryl pak se jedná o aryl nesubstituovaný nebo aryl, který nese jeden nebo více, s výhodou až 3, substituentů a, které již byly definovány výše.

V případě, že R¹, R² nebo substituent γ představují heterocyklus sestávající z 5 až 7 atomů v cyklu, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů síry, kyslíku a dusíku. V případě 3 heteroatomů preferujeme, aby 1, 2 nebo 3 z nich byly atomy dusíku a 2, 1 nebo 0 z nich byly atomy síry a/nebo kyslíku. V případě 2 heteroatomů preferujeme, aby 1 nebo z nich byly atomy dusíku a 1 nebo 0 z nich byl atom síry a/nebo kyslíku. Příklady takových skupin zahrnují aromatické heterocykly, jako je furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl. Alternativně je heterocyklus částečně nebo úplně nasycený analog těchto skupin, jako je morfolinyl, thiomorfolinyl,

-6CZ 290178 B6 pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl a piperazinyl.

Takové heterocykly jsou případně, pokud je to žádoucí, přikondenzovány k arylu definovanému dále, jako je benzen. Příklady takových kondenzovaných cyklických skupin zahrnují benzothienyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxanthienyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, karbazolyl, karbolinyl, akridinyl a isoindolinyl. Z nich jsou preferovány 5- nebo óčlenné aromatické heterocykly a 5- nebo óčlenné aromatické heterocykly kondenzované s benzenem, preferovanější jsou thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl a pyridyl a thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl a pyridyl kondenzované s benzenem, ještě preferovanější jsou thienyl a pyridyl a nej preferovanější jsou 2thienyl a 4-pyridyl.

V případě, že R¹ nebo substituent γ představují takový heterocyklus, pak se jedná o heterocyklus nesubstituovaný nebo heterocyklus, který nese jeden nebo více, s výhodou 1 až 5, substituentů a a β, které již byly definovány výše. V případě, že R² představuje takový heterocyklus pak se jedná o heterocyklus nesubstituovaný nebo heterocyklus, který nese jeden nebo více, s výhodou 1 až 3, substituentů a, které již byly definovány výše.

V případě, že R⁵ nebo substituent a představují nižší alkyl, pak se jedná o přímý nebo rozvětvený alkyl, který s výhodou sestává z 1 až 6 atomů uhlíku a jeho příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, se£-butyl, íerc-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl a 2-ethylbutyl, z nichž jsou preferovány alkyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, alkyly sestávající z 1 až 2 atomů uhlíku jsou preferovanější a nejpreferovanější je methyl.

V případě, že R⁶ nebo substituent a představují nižší alkoxyl, pak se jedná o přímý nebo rozvětvený alkoxyl, který s výhodou sestává z 1 až 6 atomů uhlíku a alkylová část této skupiny je jakýkoliv z alkylů jejich příklady byly uvedeny výše. Příklady zahrnují methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, isobutoxyl, seÁr-butoxyl, Zerc-butoxyl, pentyloxyl, isopentyloxyl,

2-methylbutoxyl, neopentyloxyl, hexyloxyl, 4-methylpentyloxyl, 3-methylpentyloxyl, 2-methylpentyloxyl, 3,3-dimethylbutoxyl, 2,2-dimethylbutoxyl, 1,1-dimethylbutoxyl, 1,2-dimethylbutoxyl, 1,3-dimethylbutoxyl a 2,3-dimethylbutoxyl, z nichž jsou preferovány alkoxyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxyly sestávající z 1 až 2 atomů uhlíku jsou preferovanější a nejpreferovanější je methoxyl.

V případě, že R⁶ nebo substituent a představují nižší alkylthiol, pak se jedná o přímý nebo rozvětvený alkylthiol, který s výhodou sestává z 1 až 6 atomů uhlíku a alkylová část této skupiny je jakýkoliv z alkylů jejich příklady byly uvedeny výše. Příklady zahrnují methylthiol, ethylthiol, propylthiol, isopropylthiol, butylthiol, isobutylthiol, seÁ:-butylthiol, íerc-butylthiol, pentylthiol, isopentylthiol, 2-methylbutylthiol, neopentylthiol, hexylthiol, 4-methylpentylthiol, 3-methylpentylthiol, 2-methylpentylthiol, 3,3-dimethylbutylthiol, 2,2-dimethylbutylthiol, 1,1-dimethylbutylthiol, 1,2-dimethylbutylthiol, 1,3-dimethylbutylthiol a 2,3-dimethylbutylthiol, z nichž jsou preferovány alkylthioly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, alkylthioly sestávající z 1 až 2 atomů uhlíku jsou preferovanější a nej preferovanější je methylthiol.

V případě, že R⁶ je amin, pak se jedná o substituovaný nebo nesubstituovaný amin nebo o cyklický amin (dusík obsahující heterocyklus). Příklady zahrnují aminoskupiny, hydroxyaminoskupiny, nižší monoalkylaminoskupiny, di(nižší alkyl)aminoskupiny, aminoskupiny substituované 1 nebo 2 nižšími alkoxyly, aminoskupiny substituované 1 nebo 2 cykloalkyly, které byly popsány výše, aminoskupiny substituované 1 nebo 2 nižšími sulfoalkyly, aminoskupiny substituované 1 nebo 2 nižšími alkyly substituovanými karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem, nasycené cyklické aminy obsahující dusík v cyklu, aryl- nebo aralkylaminoskupiny, ve kterých je atom dusíku případně dále substituovaný nižším alkylem a heteroaiylaminy, ve kterých je atom dusíku případně dále substituovaný nižším alkylem. Z nich jsou preferovány

-7CZ 290178 B6 aminoskupiny, hydroxyaminoskupiny, nižší monoalkylamínoskupiny, di(nižší alkyl)aminoskupiny, aminoskupiny substituované 1 nebo 2 nižšími sulfoalkyly a aminoskupiny substituované 1 nebo 2 nižšími alkyly substituovanými karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem, preferovanější jsou aminoskupiny, hydroxyaminoskupiny, nižší monoalkylamínoskupiny a di(nižší alkyl)aminoskupiny a nejpreferovanější jsou aminoskupiny a hydroxyaminoskupiny.

Příklady takových nižších monoalkylamínoskupin zahrnují ty, ve kterých alkyl, jehož definice a příklady byly uvedeny výše, je substituentem na aminoskupině, například methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, isobutylamin, sefc-butylamin, terc-butylamin, pentylamin, isopentylamin, 2-methylbutylamin, neopentylamin, 1-ethylpropylamin, hexylamin, isohexylamin, 4-methylpentylamin, 3-methylpentylamin, 2-methylpentylamin, 1-methylpentylamin, 3,3-dimethylbutylamin, 2,2-dimethylbutylamin, 1,1-dimethylbutylamin, 1,2-dimethylbutylamin, 1,3-dimethylbutylamin, 2,3-dimethylbutylamin a 2-ethylbutylamin.

Příklady takových di(nižší alkyl)aminoskupin zahrnují ty, ve kterých dva alkyly, jejichž definice a příklady byly uvedeny výše, je substituentem na aminoskupině, například dimethylamin, diethylamin, N-ethyl-N-methylamin, dipropylamin, dibutylamin, dipentylamin a dihexylamín.

Příklady takových aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 nižšími alkoxyly zahrnují ty, ve kterých je aminoskupina substituována jedním nebo dvěma alkoxyly, jejichž definice a příklady byly uvedeny výše, například methoxyamin, ethoxyamin, propoxyamin, isopropoxyamin, butoxyamin, isobutoxyamin, se£-butoxyamin, Zerc-butoxyamin, pentyloxyamin, isopentyloxyamin, 2-methylbutoxyamin, neopentyloxyamin, hexyloxyamin, dimethoxyamin a diethoxyamin.

Příklady takových aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 cykloalkyly zahrnují ty, ve kterých je aminoskupina substituována jedním nebo dvěma cykloalkyly, jejichž definice a příklady byly uvedeny výše, například cyklopentylamin, cyklohexylamin, dicyklopentylamin a dicyklohexylamin.

Příklady takových aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 sulfoalkyly zahrnují ty, ve kterých alkylová část je jakýkoliv alkyl, jehož definice a příklady byly uvedeny výše, například sulfomethylamin, 2-sulfoethylamin, 3-sulfopropylamin, 4-sulfobutylamin, 5-sulfopentylamin a 6sulfohexylamin.

Příklady takových aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 nižšími alkyly substituovanými karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem zahrnují ty, ve kterých alkyl a alkoxyl odpovídají definici a příkladům, které byly uvedeny výše, a příklady zahrnují karboxymethylamin, 2karboxyethylamin, 3-karboxypropylamin, 4-karboxybutylamin, 5-karboxypentylamin, 6-karboxyhexylamin, methoxykarboxymethylamin, ethoxykarboxymethylamin, 2-methoxykarboxyethylamin, 2-ethoxykarboxyethylamin, 3-methoxykarboxypropylamin, 3-ethoxykarboxypropylamin, 4-methoxykarboxybutylamin, 5-methoxykarboxypentylamin a 6-methoxykarboxyhexylamin.

Příklady takových nasycených cyklických aminů, které mají atom dusíku v cyklu zahrnují pyrrolidin, piperidin, piperazin, N-methylpiperazin, morfolin a thiomorfolin.

Příklady takových aryl- nebo aralkylaminů, ve kterých je atom dusíku případně dále substituovaný nižším alkylem zahrnují ty, ve kterých arylová, aralkylová a alkylová část odpovídají definici a příkladům, které byly uvedeny výše, například anilin, benzylamin, Nmethylanilin a N-methylbenzylanilin.

Příklady takových heteroarylaminoskupin, ve kterých je atom dusíku případně dále substituovaný nižším alkylem (kdy alkylová část odpovídá definici a příkladům, které byly uvedeny výše) zahrnují pyridylamin, N-methylpyridylamin a N-ethylpyridylamin.

V případě, že Z nebo G představují alky len sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, pak se jedná o přímý nebo rozvětvený alkylen a v případě G i o substituovaný nebo nesubstituovaný. Příklady takových skupin zahrnují substituovaný a nesubstituovaný methylen, methylmethylen, ethylen, ethylmethylen, dimethylmethylen, propylen, trimethylen, 1-methylethylen, tetramethylen, 1methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 3-methyltrimethylen, 1-methylpropylen, 1,1-dimethyl

-8CZ 290178 B6 ethylen, pentamethylen, 1-methyltetramethylen, 2-methyltetramethylen, 3-methyltetramethylen, 4-methyltetramethylen, 1,1-dimethyltrimethylen, 2,2-dimethyltrimethylen, 3,3-dimethyltrimethylen, hexamethyíen, 1-methylpentamethylen, 2-methylpentamethylen, 3-methylpentamethylen, 4-methyIpentamethylen, 5-methylpentamethylen, 1,1-dimethyltetramethylen, 2,2-dimethyltetramethylen, 3,3-dimethyltetramethylen a 4,4-dimethyltetramethylen. V případě Z je preferováno když tyto alkenyleny sestávají z 1 až 4 atomů uhlíku, preferovanější je když tyto alkenyleny sestávají z 1 nebo 2 atomů uhlíku a methylen je nejpreferovanější. V případě G jsou preferovány alkenyleny sestávají z 1 až 4 atomů uhlíku, preferovanější je methylen, methylmethylen a ethylmethylen a methylmethylen j e nej preferovaněj ší.

V případě, že substituent a je halogen, pak se, například, jedná o fluór, chlór, bróm nebo jód, přičemž fluór a chlór jsou preferovány a nejpreferovanější je fluór.

V případě, že substituent a je nižší halogenalkyl, pak se jedná o nižší alkyl, jehož definice a příklady již byly uvedeny výše, substituovaný halogenem. Příklady zahrnují trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2-jodethyl, 3-chlorpropyl, 4-fluorbutyl, 6-jodhexyl a 2,2-dibromethyl, přičemž halogenalkyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku jsou preferovány, halogenalkyly sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku jsou preferovanější a nejpreferovanější je trifluormethyl.

V případě, že substituent a je nižší monoalkylamin, lze jej definovat a uvést jeho příklady na stejném základě jako u skupiny R⁶. Preferovány jsou monoalkylaminy sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, preferovanější jsou monoalkylaminy sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku a nejpreferovanější je methy lamin.

V případě, že substituent a je di(nižší alkyl)amin, lze jej definovat a uvést jeho příklady na stejném základě jako u skupiny R⁶. Preferovány jsou dialkylaminy sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v každém alkylu, preferovanější jsou dialkylaminy sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku v každém alkylu a nejpreferovanější je dimethylamin.

V případě, že substituent β je nižší alkoxykarbonyl, pak se jedná o jakoukoliv z nižších alkoxyskupin, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše, vázaný ke karbonylové skupině. Jejich příklady zahrnují alkoxykarbonyly s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sefc-butoxykarbonyl, fórc-butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, isopentyloxykarbonyl, 2-methylbutoxykarbonyl, neopentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, 4-methylpentyloxykarbonyl, 3-methylpentyloxykarbonyl, 2-methylpentyloxykarbonyl, 3,3-dimethylbutoxykarbonyl, 2,2-dimethylbutoxykarbonyl, 1,1-dimethylbutoxykarbonyl, 1,2-dimethylbutoxykarbonyl, 1,3-dimethylbutoxykarbonyl a 2,3-dimethylbutoxykarbonyl, z nichž jsou preferovány alkoxykarbonyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v alkoxylové části, preferovanější jsou alkoxykarbonyly sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku v alkoxylové části a nejpreferovanější je methoxykarbonyl.

V případě, že substituent β je nižší monoalkylkarbamoyl, pak se jedná o jakýkoliv z nižších alkylů, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše, vázaný ke karbamoylové skupině. Jejich příklady zahrnují methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, se^-butylkarbamoyl, tórc-butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, isopentylkarbamoyl, 2-methylbutylkarbamoyl, neopentylkarbamoyl, 1-ethylpropylkarbamoyl a hexylkarbamoyl, z nichž jsou preferovány monoalkylkarbamoyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku v alkoxylové části, preferovanější jsou methylkarbamoyl a ethylkarbamoyl a nejpreferovanější je methylkarbamoyl.

V případě, že substituent β je di(nižší alkyl)karbamoyl, každý alkyl s výhodou sestává z 1 až 6 atomů uhlíku a jedná se o skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše. Oba alkyly jsou navzájem stejné nebo různé. Příklady zahrnují dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, N-ethyl-N-methylkarbamoyl, dipropylkarbamoyl, dibutylkarbamoyl, dipentylkarbamoyl a dihexylkarbamoyl, z nichž jsou preferovány dialkylkar

-9CZ 290178 B6 bamoyly sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, preferovanější jsou dialkylkarbamoyly sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku a nejpreferovanější je dimethylkarbamoyl.

V případě, že substituent β je aryloxyl, pak je tato skupina případně nesubstituovaná nebo případně substituovaná 1 až 3 substituenty ze substituentů a jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše. Příklady zahrnují fenoxyl, 1-indenyloxyl, 2-indenyloxyl, 1-naftyloxyl a 2naftyloxyl, přičemž fenoxyl je nejpreferovanější.

V případě, že substituent β je aralkyloxyl, arylová část této skupiny je jakýkoliv aryl jehož definice a příklady již byly uvedeny výše a alkoxylová část podobně odpovídá definici a příkladům, které již byly uvedeny. Příklady zahrnují aralkyloxyly sestávající ze 7 až 16 atomů uhlíku, jako je benzyloxyl, a-naftylmethoxyl, β-naftylmethoxyl, indenylmethoxyl, difenylmethoxyl, trifenylmethoxyl, 1-fenethyloxyl, 2-fenethyloxyl, 1-naftylethoxyl, 2-nafitylethoxyl,

1- fenylpropoxyl, 2-fenylpropoxyl, 3-fenylpropoxyl, 1-naftylpropoxyl, 2-naftylpropoxyl, 3-naftylpropoxyl, 1-fenylbutoxyl, 2-fenylbutoxyl, 3-fenylbutoxyl, 4-fenylbutoxyl, 1-naftylbutoxyl,

2- naftylbutoxyl, 3-naftylbutoxyl, 4-nafitylbutoxyl, 1-fenylpentoxyl, 2-fenylpentoxyl, 3-feny 1pentoxyl, 4-fenylpentoxyI, 5-fenylpentoxyl, 1-naftylpentyloxyl, 2-naftylpentyloxyl, 3-naftylpentyloxyl, 4-naftylpentyloxyl, 5-nafitylpentyloxyl, 1-fenylhexyloxyl, 2-fenylhexyloxyl, 3-fenylhexyloxyl, 4-fenylhexyloxyl, 5-fenylhexyloxyl, 6-fenylhexyloxyl, 1-naftylhexyloxyl, 2-nafitylhexyloxyl, 3-naftylhexyloxyl, 4-naftylhexyloxyl, 5-naftylhexyloxyl a 6-nafitylhexyloxyl, z nichž je preferován benzyloxyl.

V případě, že substituent β je arylthiol, pak je tato skupina případně nesubstituovaná nebo případně substituovaná 1 až 3 substituenty ze substituentů a. Příklady zahrnují fenylthiol,

1- indenylthiol, 2-indenylthiol, 3-indenylthiol, 1-naftylthiol a 2-naftylthiol, přičemž preferovaný je fenylthiol.

Konkrétní příklady cykloalkylů substituovaných 1 až 3 substituenty a v definici R² zahrnují

2- fluorcyklopropyl, 2-chlorcyklopropyl, 2- nebo 3-fluorcyklopentyl, 2- nebo 3-chlorcyklopentyl,

2- , 3- nebo 4-fluorcyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-chlorcyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-bromcyklohexyl, 2-,

3- nebo 4-jodcyklohexyl, 2-hydroxycyklopropyl, 2- nebo 3-hydroxycyklopentyl, 2-, 3- nebo

4- hydroxycyklohexyl, 2-methylcyklopropyl, 2-ethylcyklopropyl, 2- nebo 3-methylcyklopentyl, 2nebo 3-ethylcyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-methylcyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-ethylcyklohexyl, 2-, 3nebo 4-trifluormethylcyklohexyl, 2-methylcyklopropyl, 2- nebo 3-methoxycyklopentyl, 2-, 3nebo 4-methoxycyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-ethoxycyklohexyl, 2-methylthiocyklopropyl, 2- nebo

3-methylthiocyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-methylthiocyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-ethylthiocyklohexyl,

2- , 3- nebo 4-formyloxycyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-acetoxycyklohexyl, 2-, 3- nebo 4propionyloxycyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-benzyloxycyklohexyl, 2-aminocyklo-propyl, 2- nebo

3- aminocyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-aminocyklohexyl, 2-methylaminocyklopropyl, 2- nebo

3- methylaminocyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-methylaminocyklohexyl, 2-dimethylaminocyklopropyl,

2- nebo 3-dimethylaminocyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-dimethylaminocyklohexyl, 3,4-difluorcyklohexyl, 3,4-dichlorcyklohexyl, 2,3-dimethoxycyklohexyl, 3,4-dimethoxycyklohexyl, 3,5dimethoxycyklohexyl a 3,4,5-trimethoxycyklohexyl. Z nich jsou preferovány cyklopentyly a cyklohexyly nesoucí 1 až 3 substituenty (substituent je s výhodou vybrán z atomů halogenu, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů a nižších alkoxylů) a nejpreferovanější je cyklohexyl substituovaný jedním substituentem (substituent je s výhodou vybrán z atomů halogenu, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů a nižších alkoxylů).

Konkrétní příklady arylů substituovaných 1 až 3 substituenty a v definici R² zahrnují 2-, 3- nebo

4- fluorfenyl, 2-, 3- nebo 4-chlorfenyl, 2-, 3- nebo 4-bromfenyl, 2-, 3- nebo 4-jodfenyl, 2-, 3- nebo

4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methylfenyl, 2-, 3- nebo 4-ethylfenyl, 2-, 3- nebo 4trifluormethylfenyl, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-ethoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4propoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-isopropoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methylthiofenyl, 2-, 3- nebo 4ethylthiofenyl, 2-, 3- nebo 4-formyloxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-acetoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4propionyloxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-benzoyloxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-aminofenyl, 2-, 3- nebo 4methylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4dibromfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3,5-dibromfenyl, 2,3,4-trifluorfenyl, 2,3,4

-10CZ 290178 B6 trichlorfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, 3,4,5-trichlorfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,3dimethoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3-fluor-4methoxyfenyl, 4-methyl-2- methoxyfenyl, 6-fluor-4-methyl-2-methoxyfenyI, 5-fluorinden-3-yl,

5-fluorinden-3-yl, 5-methylinden-3-yl, 5-methoxyinden-3-yl, 5-fluorinden-2-yl, 5-chlorinden-2yl, 5-methylinden-2-yl, 5-methoxyinden-2-yl, 5-fluomaftalen-2-yl, 5-chlomaftalen-2-yl, 5methylnaftalen-2-yl, 5-methoxynaftalen-2-yl, 5-fluomaftalen-l-yl, 5-chlomaftalen-l-yl, 5methylnaftalen-l-yl a 5-methoxynaftalen-l-yl. Z nich jsou preferovány aryly substituované 1 až 3 z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly a nižší alkoxyly. Preferovanější jsou aryly substituované jedním z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly a nižší alkoxyly. Nejpreferovanější jsou 4fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-methylfenyl a 4-methoxyfenyl.

Konkrétní příklady heterocyklů substituovaných 1 až 3 substituenty a v definici R² zahrnují 3-, 4nebo 5-fluorfuran-2-yl, 2-, 4- nebo 5-fluorfuran-3-yl, 3-, 4- nebo 5-hydroxyfuran-2-yl, 2-, 4- nebo 5-hydroxyfuran-3-yl, 3-, 4- nebo 5-methylfuran-2-yl, 2-, 4- nebo 5-methylfuran-3-yl, 3-, 4- nebo 5-methoxyfuran-2-yl, 2-, 4- nebo 5-methoxyfuran-3-yl, 3-, 4- nebo 5-methylthiofuran-2-yl, 2-, 4nebo 5-methylthiofuran-3-yl, 4- nebo 5-acetoxyfuran-2-yl, 2-, 4- nebo 5-acetoxyfuran-3-yl, 4nebo 5-formyloxyfuran-2-yl, 2-, 4- nebo 5-formyloxyfuran-3-yl, 4- nebo 5-benzoyloxyfuran-2-yl,

2-, 4- nebo 5-benzoyloxyfuran-3-yl, 3-, 4- nebo 5-fluorthiofen-2-yl, 3-, 4- nebo 5-bromthiofen-2-yl, 3-, 4- nebo 5-hydroxythiofen-2-yl, 3-, 4- nebo 5-methylthiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5methylthiofen-3-yl, 3-, 4- nebo 5-ethylthiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-ethylthiofen-3-yl, 3-, 4- nebo

5-methoxythiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-methoxythiofen-3-yl, 3-, 4- nebo 5-methylthiothiofen-2-yl,

2- , 4- nebo 5-methylthiothiofen-3-yl, 3-, 4- nebo 5-acetoxythiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5acetoxythiofen-3-yl, 3-, 4- nebo 5-formyloxythiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-formyloxythiofen-3-yl,

3- , 4- nebo 5-benzoyloxythiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-benzoyloxythiofen-3-yl, 3- nebo 4fluorthiazol-5-yl, 3- nebo 4-hydroxythiazol-5-yl, 3- nebo 4-methylthiazol-5-yl, 3-, 4- nebo

5-fluorbenzothiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-fluorbenzothiofen-3-yl, 3-, 4- nebo 5-brombenzothiofen-

2- yl, 2-, 4- nebo 5-brombenzothiofen-3-yl, 3-, 4- nebo 5-hydroxybenzothiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-hydroxybenzothiofen-3-yl, 3-, 4- nebo 5-methylbenzothiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-methylbenzothiofen-3-yl, 3-, 4- nebo 5-methoxybenzothiofen-2-yl, 2-, 4- nebo 5-methoxybenzothiofen-

3- yl, 4-, 5-, 6- nebo 7-methylbenzothiazol-2-yl, 2- nebo 4-fluorpyridin-3-yl, 2- nebo

3- fluorpyridin-4-yl, 2- nebo 4-hydroxypyridin-3-yl, 2- nebo 3-hydroxypyridin-4-yl, 2- nebo

4- methylpyridin-3-yl, 2- nebo 3-methylpyridin-4-yl, 2- nebo 4-methoxypyridin-4-yl, 2- nebo 3-methoxypyridin-4-yl, 2- nebo 4-methylthiopyridin-3-yl, 2- nebo 3-methylthiopyridin-4-yl, 2nebo 4-acetoxypyridin-3-yl, 2- nebo 3-acetoxypyridin-4-yl, 2- nebo 4-formyloxypyridin-3-yl, 2nebo 3-formyloxypyridin-4-yl, 2- nebo 4-benzoyloxypyridin-3-yl a 2- nebo 3-benzoyloxypyridin-4-yl. Z nich jsou preferovány heterocykly substituované 1 až 3 z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly a nižší alkoxyly. Preferovanější jsou heterocykly substituované jedním z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly a nižší alkoxyly. Ještě preferovanější jsou

5- nebo 6- členné aromatické heterocykly substituované jedním z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly a nižší alkoxyly. Nejpreferovanější jsou thiofen a pyridin substituovaný jedním z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly a nižší alkoxyly.

Konkrétní příklady cykloalkylů substituovaných 1 až 5 substituenty a a β v definici R¹ zahrnují ty, jejichž definice a příklady byly uvedeny výše v definici R² a navíc následující: 2karboxycyklopropyl, 2- nebo 3-karboxycyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-karboxycyklohexyl, 2methoxykarbonylcyklopropyl, 2- nebo 3-methoxykarbonylcyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-methoxykarbonylcyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-karbamoylcyklohexyl, 2-, 3- nebo 4-dimethylkarbamoylcyklohexyl, 2-nitrocyklopropyl, 2- nebo 3-nitrocyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-nitrocyklohexyl,

2- nebo 3-cyklohexylcyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-cyklohexyl-cyklohexyl, 2-fenylcyklopropyl, 2nebo 3-fenylcyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-fenylcyklohexyl, 2-fenoxycyklopropyl, 2- nebo 3fenoxycyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-fenoxycyklohexyl, 2-benzyloxycyklopropyl, 2- nebo 3benzyloxycyklopentyl, 2-, 3- nebo 4-benzyloxycyklohexyl, 2-fenylthiocyklopropyl, 2- nebo

3- fenylthiocyklopentyl a 2-, 3- nebo 4-fenylthiocyklohexyl. Z nich jsou preferovány cykloalkyly

-11 CZ 290178 B6 substituované 1 až 3 substituenty a cyklohexyly substituované jedním substituentem jsou preferovanější.

Konkrétní příklady arylů substituovaných 1 až 5 substituenty a a β v definici R¹ zahrnují skupiny substituované 1 až 3 substituenty a jejichž definice a příklady byly uvedeny výše v popisu R² a navíc 2-, 3- nebo 4-karboxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methoxykarbonylfenyl, 2-, 3- nebo 4ethoxykarbonylfenyl, 2-, 3- nebo 4-karbamoylfenyl, 2-, 3- nebo 4-methylkarbamoylfenyl, 2-, 3nebo 4-dimethylkarbamoylfenyl, 2-, 3- nebo 4-nitrofenyl, 2-, 3- nebo 4-cyklopentylfenyl, 2-, 3nebo 4-cyklohexylfenyl, 2-, 3- nebo 4-fenoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-difenyl, 2-, 3- nebo

4- benzyloxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-dibenzyloxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-fenylthiofenyl, 5-nitroinden-3yl, 5-cyklohexylinden-3-yl, 5-fenylinden-3-yl, 5-fenoxyinden-3-yl, 5-benzyloxyinden-3-yl, 5fenylthio-inden-3-yl, 5-nitroinden-2-yl, 5-cyklohexylinden-2-yl, 5-fenylinden-2-yl, 5-fenoxyinden-2-yl, 5-benzyloxyinden-2-yl, 5-fenylthioinden-2-yl, 5-nitronaftalen-2-yl, 5-cyklohexylnaftalen-2-yl, 5-fenylnaftalen-2-yl, 5-fenoxynaftalen-2-yl, 5-benzyloxynaftalen-2-yl, 5-fenylthionaftalen-2-yl, 5-nitro-naftalen-l-yl, 5-cyklohexylnaftalen-l-yl, 5-fenyl-naftalen-l-yl, 5-fenoxynaftalen-l-yl, 5-benzyloxy-naftalen-l-yl a 5-fenylthionaftalen-l-yl. Z nich jsou preferovány aiyly substituované 1 až 3 substituenty a a β. Preferovanější jsou aryly substituované 1 až 3 následujícími substituenty: substituenty a, nitroskupiny, cykloalkyly, aryly, aryloxyly, aralkyloxyly, arylthioly a cykloalkyly, aryly, aryloxyly, aralkyloxyly a arylthioly substituované 1 až 3 substituenty a. Ještě preferovanější jsou aryly substituované 1 až 3 následujícími substituenty: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly, nižší alkoxyly a nitroskupiny. Ještě preferovanější jsou 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4,5-tri-methoxyfenyl a 3,4,5-trifluorfenyl. Nejpreferovanější jsou 3fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl a 3,5-difluorfenyl.

Konkrétní příklady heterocyklů substituovaných 1 až 5 substituenty a a β v definici R¹ zahrnují heterocykly substituované 1 až 3 substituenty a jejichž definice a příklady byly uvedeny výše v popisu R² a navíc 3-, 4-, nebo 5-nitrothiofen-2-yl, 3-, 4-, nebo 5-fenylthiofen-2-yl, 2-, 4-, nebo

5- nitrothiofen-3-yl, 2-, 4-, nebo 5-fenylthiofen-3-yl, 1-, 2- nebo 3-fenylpyridin-4-yl. Žních jsou preferovány heterocykly substituované 1 až 3 následujícími substituenty: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly, nižší alkoxyly a nitroskupiny. Ještě preferovanější jsou heterocykly substituované jedním z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly, nižší alkoxyly a nitroskupiny. Ještě preferovanější jsou thiofeny a pyridiny substituované jedním z následujících substituentů: atomy halogenů, hydroxyly, nižší alkyly, nižší halogenalkyly, nižší alkoxyly a nitroskupiny.

V případě, že G představuje substituovaný alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, pak jejich příklady zahrnují hydroxymethylen, oxomethylen, cyklopentylmethylen, cyklohexylmethylen, feny lmethylen, 1-naftylmethylen, 2-naftylmethylen, 4-fluorfenylmethylen, 4-chlorfenylmethylen,

4-hydroxyfenylmethylen, 4-methylfenylmethylen, 1-naftylmethylen, 2-nafty lmethylen, 2-thienylmethylen, 4-pyridylmethylen, 1-hydroxyethylen, 1-oxoethylen, 1-cyklopentylethylen, 1-cyklohexylethylen, 1-fenylethylen, l-(l-naftyl)ethylen, 1-(2-nafty l)ethylen, l-(4-fluorfenyl)ethylen, 1(4-chlorfenyl)ethylen, l-(4-hydroxyfenyl)ethylen, l-(4-methylfenyl)ethylen, l-(l-naftyl)ethylen,

1- (2-nafityl)ethylen, l-(2-thienyl)ethylen, l-(4-pyridyl)ethylen, 2-hydroxyethylen, 2-oxoethylen,

2- cyklopentylethylen, 2-cyklohexylethylen, 2-fenylethylen, 2-(l-naftyl)ethylen, 2-(2-naftyl)ethylen, 2-(4-fluorfenyl)ethylen, 2-(4-chlor-fenyl)ethylen, 2-(4-hydroxyfenyl)ethylen, 2-(4-methylfenyl)ethylen, 2-(l-naftyl)ethylen, 2-(2-naftyl)ethylen, 2-(2-thienyl)ethylen, 2-(4-pyridyl)ethylen, l-hydroxy-2- methylethylen, 2-methyl-1-oxoethylen, l-cyklopentyl-2-methylethylen, l-cyklohexyl-2-methylethylen, 2-methyl-1-fenylethylen, 2-methyl-1-(1-naftyl)ethylen, 2-methyll-(2-naftyl)ethylen, l-(4-fluorfenyl)-2-methylethylen, l-(4-chlorfenyl)-2-methylethylen, l-(4hydroxyfenyl)-2-methylethylen, 1 -(4-methylfenyl)-2-methylethylen, 2-methyl-1 -(1 -naftyl)ethylen, 2-methyl-l-(2-naftyl)ethylen, 2-methyl- l-(2-thienyI)ethylen, 2-methyl-l-(4-pyrídyl)ethylen, 1-hydroxytrimethylen, 1-oxotrimethylen, 1-cyklopentyltrimethylen, 1-cyklohexyltrimethylen, 1fenyltrimethylen, l-(l-naftyl)trimethylen, l-(2-naftyl)trimethylen, l-(4-fluorfenyl)trimethylen,

-12CZ 290178 B6 l-(4-chlorfenyl)trimethylen, l-(4-hydroxyfenyl)trimethylen, l-(4-methylfenyl)trimethylen, 1-(1naftyljtrimethylen, l-(2-naftyl)trimethylen, l-(2-thienyl)trimethylen, l-(4-pyridyl)trimethylen,

3-hydroxytrimethylen, 3-oxotrimethylen, 3-cyklopentyltrimethylen, 3-cyklohexyltrimethylen,

3-fenyltrimethylen, 3-(l-nafityl)trimethylen, 3-(2-naftyl)trimethylen, 3-(4-fluorfenyl)trimethylen, 3-(4-chlorfenyl)trimethylen, 3-(4-hydroxy feny l)trimethy len, 3-(4-methyl-fenyl)trimethylen, 3-(lnaftyljtrimethylen, 3-(2-naftyl)trimethylen, 3-(2-thienyl)trimethylen a 3-(4-pyridyl)trimethylen, ze kterých jsou preferovány alkylenové skupiny sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku a nesoucí jako substituent hydroxyl, oxyl nebo aryl. Preferovanější jsou alkyleny sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku a nesoucí jako substituent hydroxyl, oxyl nebo aryl. Nejpreferovanější jsou hydroxy-, oxoa aryl- substituované methyleny a ethyleny.

Z nich jsou preferovány následující skupiny sloučenin podle předkládaného vynálezu:

(A) sloučeniny obecného vzorce Ia nebo lb

(lb), kde R¹, R², R³, R⁴, A, D, E a G odpovídají definicím, které již byly uvedeny výše, a zejména sloučeniny obecného vzorce Ia.

(B) sloučeniny, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu nebo alkylen sestávající z 1 nebo 2 atomů uhlíku.

(C) sloučeniny, ve kterých R⁵ představuje vodík nebo nižší alkyl.

(D) sloučeniny, ve kterých R⁶ představuje hydroxy nebo amin.

(E) sloučeniny, ve kterých X a Y jsou atomy kyslíku.

(F) sloučeniny, ve kterých D představuje skupinu CH nebo atom dusíku.

(G) sloučeniny, ve kterých E představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NH-.

(H) sloučeniny, ve kterých G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku.

(I) sloučeniny, ve kterých R¹ představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice již byla uvedena výše, nebo heterocyklu substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice již byla uvedena výše.

(J) sloučeniny, ve kterých R² představuje cykloalkyl, aryl, heterocyklus, aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice již byla uvedena výše, nebo heterocyklu substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice již byla uvedena výše.

(K) sloučeniny, ve kterých R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl, amin nebo di(nižší alkyljamin.

Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (B), R⁵ odpovídá definici podle bodu (C), R⁶ odpovídá definici podle bodu (D), X a Y odpovídají definici podle bodu (E), D odpovídá definici podle bodu (F), E odpovídá definici podle bodu (G),

- 13 CZ 290178 B6

G odpovídá definici podle bodu (H), R¹ odpovídá definici podle bodu (I), R² odpovídá definici podle bodu (J) a R³ a R⁴ odpovídají definici podle bodu (K) a ještě více sloučeniny obecného vzorce Ia a lb a nejvíce sloučeniny obecného vzorce Ia.

(L) sloučeniny, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu nebo methylen.

(M) sloučeniny, ve kterých R⁵ představuje vodík nebo methyl.

(N) sloučeniny, ve kterých R⁶ představuje hydroxyl, amin nebo hydroxyamin.

(O) sloučeniny, ve kterých D představuje skupinu CH.

(P) sloučeniny, ve kterých E představuje skupinu -NH-.

(Q) sloučeniny, ve kterých G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, kdy tento substituent je hydroxyl, oxo skupina, aryl nebo aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice již byla uvedena výše.

(R) sloučeniny, ve kterých R¹ představuje aryl, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, aryl substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice již byla uvedena výše, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice již byla uvedena výše a který je případně přikondenzován k benzenu.

(S) sloučeniny, ve kterých R² představuje aryl, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně kondenzovaný s arylem substituovaným 1 až 3 substituenty nebo s benzenem (přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl).

(T) sloučeniny, ve kterých R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkoxyl.

Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (L), R⁵ odpovídá definici podle bodu (M), R⁶ odpovídá definici podle bodu (N), X a Y odpovídají definici podle bodu (E), D odpovídá definici podle bodu (O), E odpovídá definici podle bodu (P), G odpovídá definici podle bodu (Q), R¹ odpovídá definici podle bodu (R), R² odpovídá definici podle bodu (S) a R³ a R⁴ odpovídají definici podle bodu (T) a ještě více sloučeniny obecného vzorce Ia a lb a nejvíce sloučeniny obecného vzorce Ia.

(U) sloučeniny, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu.

(V) sloučeniny, ve kterých R⁵ představuje vodík.

(W) sloučeniny, ve kterých R⁶ představuje hydroxyl.

(X) sloučeniny, ve kterých G představuje alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku.

(Y) sloučeniny, ve kterých R¹ představuje aryl, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzován k benzenu (substituent je vybrán ze substituentů a, jejichž definice již byla uvedena výše, nitroskupin, cykloalkylů, aiylů, aryloxylů, aralkyloxylů, aiylthiolů a cykloalkylů, arylů, aryloxylů, aralkyloxylů a arylthiolů, které jsou každý substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice již byla uvedena výše).

(Z) sloučeniny, ve kterých R² představuje aryl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo aryl, který je substituovaný substituentem (přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl).

(AA) sloučeniny, ve kterých R³ a R⁴ každé z nich představuje vodík.

- 14CZ 290178 B6

Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (U), R⁵ odpovídá definici podle bodu (V), R⁶ odpovídá definici podle bodu (W), X a Y odpovídají definici podle bodu (E), D odpovídá definici podle bodu (O), E odpovídá definici podle bodu (P), G odpovídá definici podle bodu (X), R¹ odpovídá definici podle bodu (Y), R² odpovídá definici podle bodu (Z) a R³ a R⁴ odpovídají definici podle bodu (AA) a ještě více sloučeniny obecného vzorce la a lb a nejvíce sloučeniny obecného vzorce la.

(AB) sloučeniny, ve kterých R⁶ představuje hydroxyl.

(AC) sloučeniny, ve kterých G představuje alkylen sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku.

(AD) sloučeniny, ve kterých R¹ představuje aryl, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzován k benzenu (substituent je vybrán za halogenů, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů, nižších alkoxylů, nitroskupin, cykloalkylů, arylů, aryloxylů a arylthiolů).

(AE) sloučeniny, ve kterých R² představuje aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, 2-thienyl,

4-pyridyl nebo aryl sestávající z 6 až 10 atomů uhlíku substituovaný substituentem (přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl).

Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (U), R⁵ odpovídá definici podle bodu (V), R⁶ odpovídá definici podle bodu (AB), X a Y odpovídají definici podle bodu (E), D odpovídá definici podle bodu (O), E odpovídá definici podle bodu (P), G odpovídá definici podle bodu (AC), R¹ odpovídá definici podle bodu (AD), R² odpovídá definici podle bodu (AE) a R³ a R⁴ odpovídají definici podle bodu (AA) a ještě více sloučeniny obecného vzorce la a lb a nejvíce sloučeniny obecného vzorce la.

(AF) sloučeniny, ve kterých G představuje methylen, methylmethylen nebo ethylmethylen.

(AG) sloučeniny, ve kterých R¹ představuje aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, který je substituovaný 1 až 3 substituenty (přičemž tento substituent je vybrán z halogenů, hydroxylů, nižších alkylů, nižších halogenalkylů, nižších alkoxylů a nitroskupin).

(AH) sloučeniny, ve kterých R² představuje fenyl nebo fenyl substituovaný substituentem (přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl, nižší halogenalkyl nebo nižší alkoxyl).

Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (U), R⁵ odpovídá definici podle bodu (V), R⁶ odpovídá definici podle bodu (AB), X a Y odpovídají definici podle bodu (E), D odpovídá definici podle bodu (O), E odpovídá definici podle bodu (P), G odpovídá definici podle bodu (AF), R¹ odpovídá definici podle bodu (AG), R² odpovídá definici podle bodu (AH) a R³ a R⁴ odpovídají definici podle bodu (AA) a ještě více sloučeniny obecného vzorce la a lb a nejvíce sloučeniny obecného vzorce la.

(AI) sloučeniny, ve kterých G představuje methylmethylen.

(AJ) sloučeniny, ve kterých R¹ představuje fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlor-fenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxy-fenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, thienyl nebo pyridyl.

(AK) sloučeniny, ve kterých R² představuje fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-methylfenyl nebo 4-methoxyfenyl.

Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (U), R⁵ odpovídá definici podle bodu (V), R⁶ odpovídá definici podle bodu (AB), X a Y odpovídají definici podle bodu (E), D odpovídá definici podle bodu (O), E odpovídá definici podle bodu (P), G odpovídá definici podle bodu (AI), R¹ odpovídá definici podle bodu (AJ), R² odpovídá definici

- 15 CZ 290178 B6 podle bodu (AK) a R³ a R⁴ odpovídají definici podle bodu (AA) a ještě více sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib a nejvíce sloučeniny obecného vzorce Ia.

(AL) sloučeniny, ve kterých R¹ představuje fenyl, 3-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluor-fenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 1-naftyl, 2-thienyl nebo 4-pyridyl.

Zejména preferovány jsou sloučeniny, ve kterých Z odpovídá definici podle bodu (U), R⁵ odpovídá definici podle bodu (V), R⁶ odpovídá definici podle bodu (AB), X a Y odpovídají definici podle bodu (E), D odpovídá definici podle bodu (O), E odpovídá definici podle bodu (P), G odpovídá definici podle bodu (AF), R¹ odpovídá definici podle bodu (AL), R² odpovídá definici podle bodu (AH) a R³ a R⁴ odpovídají definici podle bodu (AA) a ještě více sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib a nejvíce sloučeniny obecného vzorce Ia.

Zejména preferované sloučeniny jsou:

-amino-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethyl-amino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion,

-amino-4- {3 - [(4-fluorfenyl)-( 1 -fenylethy lamino)methyl] -feny lamino} -3 -cyklobuten-1,2-dion,

-amino-4- {3 - [(4-methoxyfenyl)-( 1 -fenylethy lamino)methyl]-feny lamino} -3 -cyklobuten-1,2dion,

-amino-4- {3 - [4-pyridy l-( 1 -feny lethylamino)methyl}fenyl-amino} -3 -cyklobuten-1,2-dion,

-amino-4-(3 - {(4-methoxyfeny 1)- [ 1 -(3 -fluorfenyl)ethyl-amino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion,

-amino-4-(3 - { (4-fluorfeny l)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethyl-amino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion,

-amino-4-(3 - { (4-methoxyfeny 1)- [ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethyl-amino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion,

3-amino-4-(3-{4-pyridyl-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion,

-amino-4-(3 - {fenyl- [ 1 -(3,5 -difluorfenyl)ethylamino]-methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2dion,

3-amino-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl-amino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion,

3- amino-4-(3-{ (4-methoxyfeny 1)- [1-(3,5 -difluorfenyl)ethyl-amino] methyl} feny lamino)-3 cyklobuten-1,2-dion,

-amino-4-(3 - {(4-methoxyfeny 1)- [ 1 -(4-pyridy l)ethy lamino] -methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-

1,2-dion,

-amino-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)- [ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethyl-amino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion,

4- (3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)-methyl} fenylamino)-3 -hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dion,

4-(3 - {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)-methyl} fenylamino)-3 -hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dion,

4-(3 - {[ 1 -(3,5 -difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)-methyl} fenylamino)-3 -hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dion,

-(3 - {[ 1 -(3,4-difhiorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfeny l)-methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dion,

-(3 - {[ 1 -(3 -fluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)-methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dion,

-16CZ 290178 B6

-(3 - {(4-fluorfenyl)- [1-(3 -fluorfeny l)ethylamino]methyl} -feny lamino)-4-hydroxy-3 -cyklobuten-

1,2-dion,

4-(3 - {(4-chlorfenyl)- [ 1 -(3 -fluorfenyl)ethylamino]methyl} -fenylamino)-3 -hydroxy-3 -cyklobuten-

1,2-dion,

4-(3 - { (4-chlorfenyl)- [1-(3,5 -difluorfenyl)ethy lamino]-methyl} fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion,

4-(3 - { (4-chlorfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfeny I)ethylamino]-methyl} fenylamino)-3 -hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dion,

-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenylamino)ethylamino] -(p-tolyl)-methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dion,

4-(3 - {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino] -(4-methy lfenyl)-methyl} fenylamino)-3 -hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dion,

-hydroxy-4-(3 - {[4-methoxyfenyl)- [ 1 -(naftalen-1 -yl)ethyl-amino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion,

-(3 - {(4-chlorfenyl)-[ 1 -fenylethylamino]methy 1} fenyl-amino)-4-hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dion, hydrochlorid 3 -(3 - {[4-(p-toly l)-[ 1 -(3 -fluorfenyl)ethyl-amino]methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dionu,

-hydroxy-4-(3 - {[ 1 -(3 -fluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl} -fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion,

-hydroxy-4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino] fenyl-methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2dion,

-hydroxy-4-(3 - {[ 1 -(3,5 -difluorfenyl)ethylamino] fenyl-methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2dion,

-(3 - {(4-fluorfeny l)-[ 1 -naftalen-1 -yl)ethylamino]methy 1} -feny lamino)-4-hydroxy-3 -cyklobuten-

1,2-dion,

3-(3-{(4-chlorfenyl)-[l-naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}-fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-

1,2-dion,

3-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-fenylethylamino]methyl}fenyl-amino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,

-hydroxy-4-(3 - {[ 1 -(1 -naftyl)ethylamino]fenylmethyl} -fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion,

-hydroxy-4-(3 - {[ 1 -(1 -nafty l)ethylamino] -/?-tolylmethyl} -fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion a

3-hydroxy-4-(3- {[ 1 -fenylethylamino](4-methoxyfenyl)-methyl] fenylamino)-3-cyklobuten-1,2dion.

V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují bazickou skupinu, jako je aminoskupina, pak mohou tvořit soli s kyselinami, v případě, že obsahují kyselou skupinu, pak mohou tvořit soli s bázemi. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy kyseliny nebo báze použité pro tvorbu takových solí, za předpokladu, že, v případě sloučenin určených pro použití jako léčiv, vzniklá sůl je farmaceuticky přijatelná, což, jak je v dané problematice běžně chápáno, znamená, že sloučenina není znatelně méně aktivní nebo nepřijatelně méně aktivní a není znatelně jedovatější nebo nepřijatelně jedovatější než původní sloučenina obecného vzorce I. V případě, že je sloučenina obecného vzorce I určená pro nefarmaceutické účely, například jako meziprodukt pro přípravu dalších případně aktivnějších sloučenin, není nutné žádné omezení.

Příklady solí, které vznikají s bazickou skupinou zahrnují: soli s anorganickými kyselinami, například, soli s halogenovodíky (jako jsou soli s fluorovodíkem, soli s chlorovodíkem, soli s bromovodíkem a soli s jodovodíkem), soli s kyselinou dusičnou, soli s kyselinou chloristou, soli s kyselinou sírovou a soli s kyselinou fosforečnou, soli s organickými kyselinami, například, soli s nižšími alkansulfonovými kyselinami (jako jsou soli s methansulfonovou kyselinou, soli s kyselinou trifluormethansulfonovou a soli s kyselinou ethansulfonovou), soli s kyselinou

-17CZ 290178 B6 arylsulfonovou (jako jsou soli s kyselinou benzensulfonovou a soli s kyselinou /i-toluensulfonovou), soli s kyselinou octovou, soli s kyselinou jablečnou, soli s kyselinou íumarovou, soli s kyselinou jantarovou, soli s kyselinou citrónovou, soli s kyselinou askorbovou, soli s kyselinou vinnou, soli s kyselinou šťavelovou a soli s kyselinou maleinovou a soli a aminokyselinami (jako jsou soli s glycinem, soli s lysinem, soli s argininem, soli s omithinem, soli s kyselinou glutamovou a soli s kyselinou asparagovou). Z nich jsou nejpreferovanější soli s halogenovodíkovými kyselinami.

Příklady solí, které vznikají s kyselou skupinou zahrnují: soli s alkalickými kovy (jako jsou sodné soli, draselné soli a litné soli), soli kovů alkalických zemin (jako jsou vápenaté soli a hořečnaté soli), soli s dalšími kovy (jako jsou hlinité soli a soli železa), soli aminů, například anorganické soli jako jsou amonné soli a organické soli (jako jsou soli terc-okty laminu, soli dibenzylaminu, soli morfolinu, soli glukosaminu, soli alkylesterů fenylglycinu, soli ethylendiaminu, soli Nmethylglukosaminu, soli guanidinu, soli diethylaminu, soli triethylaminu, soli dicyklohexylaminu soli 2VJV -dibenzylethylendiaminu, soli chlorprokainu, soli prokainu, soli diethanolaminu, Nbenzylfenethylaminu, soli piperazinu, tetramethylamoniové soli a tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli) a soli s aminokyselinami (jako jsou soli s glycinem, soli s lysinem, soli s argininem, soli s omithinem, soli s kyselinou glutamovou a soli s kyselinou asparagovou).

Protože sloučeniny obecného vzorce I obsahují v molekule asymetrické atomy uhlíku, existují ve formě různých izomerů. V předkládaném vynálezu všechny jsou tyto izomery a jejich směsi reprezentovány jedním obecným vzorcem, tj. obecným vzorcem I, a tyto izomery a směsi těchto izomerů v jakémkoliv poměru všechny spadají do předkládaného vynálezu.

V případě, že část molekuly sloučeniny obecného vzorce I -G-R¹ je skupina:

R

R° představuje methyl a R¹ představuje případně substituovaný fenyl, preferujeme, aby tyto sloučeniny byly v konfiguraci R.

V případě, že byla sloučenina obecného vzorce I ponechána na vzduchu nebo byla rekrystalizována, pak tato sloučenina případně absorbuje vodu, čímž vzniká hydrát. Takové hydráty také spadají do předkládaného vynálezu.

V případě, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje kyselou skupinu nebo některé bazické skupiny, pak případně tvoří estery. Příklady takových esterů zahrnují estery s hydroxylovými skupinami a estery s karboxylovými skupinami. Ester je případně běžná chránící skupina nebo chránící skupina, kterou lze odstranit in vivo biologickými postupy jako je hydrolýza.

Pojem „běžná chránící skupina“ označuje chránící skupinu, kterou lze odštěpit chemickými postupy jako je hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza nebo fotolýza.

Preferované příklady takových běžných chránících skupin pro ester hydroxylové skupiny zahrnují:

nižší alifatické acyly, například:

alkanoyly, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethyloktanoyl, 3,7-dimethyloktanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, 1-methylpentadekanoyl, 14-methylpentadekanoyl, 13,13dimethyltetradekanoyl, heptadekanoyl, 15-methylhexadekanoyl, oktadekanoyl, 1-methylheptadekanoyl, nonadekanoyl, ikosanoyl a henikosanoyl;

halogenované alkylkarbonyly, jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracetyl;

-18CZ 290178 B6 alkoxyalkylkarbonyl, jako je methoxyacetyl; a nenasycené alkyl karbonyly, jako je akryloyl, propioloyl, methakryloyl, krotonoyl, isokrotonoyl a (E)-2-methyl-2-butenoyl;

s výhodou se jedná o nižší alifatické acyly sestávající z 1 až 3 atomů uhlíku;

aromatické acyly, například:

arylkarbonyly, jako je benzoyl, α-naftoyl a β-naftoyl;

halogenované arylkarbonyly, jako je 2-brombenzoyl a 4-chlorbenzoyl;

nižším alkylem substituované arylkarbonyly, jako je 2,4,6-trimethylbenzoyl a 4-toluoyl;

nižším alkoxylem substituované arylkarbonyly, jako je 4-anisoyl;

nitrované arylkarbonyly, jako je 4-nitrobenzoyl a 2-nitrobenzoyl;

nižší alkoxykarbonylované arylkarbonyly, jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoyl a arylované arylkarbonyly, jako je 4-fenylbenzoyl;

alkoxykarbonyly, například:

nižší alkoxykarbonyly, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, seÁ-butoxykarbonyl, Zerc-butoxykarbonyl a isobutoxykarbonyl; a halogenem nebo tri(nižší alkyl)silylem substituované nižší alkoxykarbonyly, jako je 2,2,2trichlorethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonyl;

tetrahydropyranyly nebo tertahydrothiopyranyly, jako je:

tetrahydropyran-2-yl, 3-bromtetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl a 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl;

tetrahydrofuranyly nebo tertahydrothiofuranyly, jako je:

tetrahydrofuran-2-yl, a tetrahydrothiofuran-2-yl;

silyly, například:

tri(nižší alkyl)silyly, jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-tórc-butylsilyl a triisopropylsilyl a tri(nižší alkyl)silyly substituované 1 nebo 2 aryly, jako je difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl a fenyldiisopropylsilyl;

alkoxymethyly, například:

nižší alkoxymethyly, jako je methoxymethyl, 1,1-dimethyl-l-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a terc-butoxymethyl;

nižším alkoxylem substituované alkoxymethyly, jako je 2-methoxyethoxymethyl; a halogen(nižŠí alkoxy)methyly, jako je 2,2,2-trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methyl; substituované ethyly, například:

nižším alkoxylem substituované ethyly, jako je 1-ethoxyethyl a l-(isopropoxy)ethyl; a halogenované ethyly, jako je 2,2,2-trichlorethyl;

aralkyly, například:

nižší alkyly substituované 1 až 3 aryly, jako je benzyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl a 9-anthrylmethyl; a nižší alkyly substituované 1 až 3 substituovanými aryly, kde jeden nebo více arylů je substituovaných jedním nebo více nižšími alkyly, nižšími alkoxyly, nitroskupinami, halogeny nebo kyanoskupinami, jako je 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethlybenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl,

-19CZ 290178 B6

4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl a 4-kyanobenzyl;

alkenyloxykarbonyly:

jako je vinyloxykarbonyl a aryloxykarbonyl; a aralkyloxykarbonyly, ve kterých je aryl substituovaný 1 nebo 2 nižšími alkoxyly nebo nitroskupinami:

jako je benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl.

Preferované příklady takových běžných chránících skupin na ester karboxylové skupiny zahrnují: nižší alkyly, j ej ichž definice a příklady j iž byly uvedeny výše;

nižší alkenyly, jako je vinyl, 1-propeny 1, 2-propenyl, l-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propeny 1, 2-methyl-l-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl2-butenyl, 1-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-3butenyl, 2-methyl-3-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyI, 4-pentenyl, 1methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl a 5hexenyl;

nižší alkynyly, jako je ethynyl, 2-propynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl2-propynyl, 2-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, l-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl,

1- methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl,

2- methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl a 5-hexynyl;

nižší halogenalkyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše;

nižší hydroxyalkyly, jako je 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4dihydroxybutyl a 4-hydroxybutyl;

nižší alifatický acyl - nižší alkyly, jako je acetylmethyl;

aralkyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše;

silyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše.

Pojem „chránící skupina odštěpitelná in vivo biologickými postupy jako je hydrolýza“ označuje chránící skupinu, která je odštěpitelná in vivo biologickými postupy jako je hydrolýza a tvoří volnou kyselinu nebo její sůl. To, zda je sloučenina takový derivát nebo ne, se stanovuje podáváním intravenózní injekce pokusnému zvířeti, jako je krysa nebo myš a následně studiem tělesných tekutin zvířete, čímž se stanoví, zda byla detekována sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Preferované příklady takových chránících skupin, které lze odštěpit in vivo a, které případně tvoří estery s hydroxylovými skupinami, zahrnují:

nižší karbonyloxyalkyly, například:

l-(acyloxyl)-nižší alkyly, např.:

1-(nižší alifatický acyloxyl)-nižší alkyly, jako je formyloxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleiyloxymethyí, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-valeryloxyethyl, 1-isovaleryloxyethyl, 1-hexanoyloxyethyl, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl,

-20CZ 290178 B6

1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl,

1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl a 1-pivaloyloxyhexyl;

l-(cykloalkylkarbonyloxy)-nižší alkyly, jako je cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxyethyl,

-cyklohexylkarbonyloxy ethyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxypropyl,

1-cyklohexylkarbonyloxypropyl, 1-cyklopentylkarbonyloxybutyl a 1-cykloylkarbonyloxybutyl; a l-(aromatický acyloxyl)-nižší alkyly, jako je benzoyloxymethyl;

(nižší alkoxykarbonyloxy)alkyly, jako je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyl, pentyloxykarbonyloxymethyl, hexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxy(cyklohexyl)methyl,

-(methoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(propoxykarbonyloxy)ethyl,

-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(isobutoxykarbonyloxy)ethyl,

-(terc-butoxykarbony loxy)ethyl, 1 -(pentyloxykarbonyloxy)ethyl,

-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethy 1,

-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl,

-(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl,

-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)propyl,

-(methoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(propoxykarbonyloxy)propyl,

-(isopropoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)propyl,

-(isobutoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(pentyloxykarbonyloxy)propyl,

-(hexyloxykarbonyloxy)propyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)butyl,

-(propoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(isobutoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)pentyl, 1 -(ethoxykarbony loxy)pentyl, l-(methoxykarbonyloxy)hexyl a l-(ethoxykarbonyloxy)hexyl;

oxodioxolenylmethyly, j ako j e (5 -feny 1-2-oxo-1,3 -dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-l,3- dioxolen-4-yl)methyl, (5-isopropy 1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl a (5 -butyl-2-oxo-1,3 -dioxolen-4-yl)methy 1;

ftalidyly, jako je ftalidyl, dimethylftalidyl a dimethoxyfitalidyl;

nižší alifatické acyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše;

aromatické acyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše;

poloviční estery a poloviční soli kyseliny jantarové;

ester tvořící zbytky, jako jsou aminokyseliny;

karbamoyly;

karbamoyly substituované 1 nebo 2 nižšími alkyly; a l-(acyloxy)alkyloxykarbonyly, jako je pivaloyloxymethylkarbonyl;

z nich jsou preferovány karbonyloxyalkyly.

Preferované příklady takových chránících skupin, které lze odštěpit in vivo a, které případně tvoří estery s karboxylovými skupinami, zahrnují:

alkoxyalkyly, například:

-21 CZ 290178 B6 nižší alkoxy(nižší alkyl) skupiny, jako je methoxyethyl, 1-ethoxyethyl,

1- methyl-1-methoxyethyl, l-(isopropoxy)ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1,1-dimethyl-l-methoxyethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a íerc-butoxymethyl; a (nižším alkoxylem substituovaný)-(nižší alkoxyl) (nižší alkyl) skupiny, jako je

2- methoxyethoxymethyl;

aryloxy-nižší alkyly, jako je fenoxymethyl; a halogenované (nižší alkoxyl)(nižší alkyl) skupiny, jako je 2,2,2-trichloethoxymethyl a bis(2chlorethoxy)methyl;

nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl skupiny, jako je methoxykarbonylmethyl;

nižší kyanoalkyly, jako je kyanomethyl a 2-kyanoethyl;

nižší alkyl-thiomethyly, jako je methylthiomethyl a ethylthiomethyl;

arylthiomethyly, jako je fenylthiomethyl a naftylthiomethyl;

nižší alkylsulfonyl-nižší alkyl skupiny, které jsou případně substituované halogenem, jako je 2-methansulfonylethyl a 2-trifluormethansulfonylethyl;

arylsulfonyl-nižší alkyl skupiny, jako je 2-benzensulfonylethyl a 2-toluensulfonylethyl;

l-(acyloxyl)-nižší alkyl skupiny, ftalidyly, aryly a nižší alkyly, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše;

karboxyalkyly, jako je karboxymethyl; a amid tvořící zbytky aminokyselin, jako je fenylalanin.

V případě, že sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu obsahuje aminoskupinu a/nebo karboxylovou skupinu, lze ji převést na jiné deriváty než jsou uvedené farmaceuticky přijatelné soli nebo estery. Příklady takových dalších derivátů zahrnují amidy.

Konkrétní příklady sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 6. Je ovšem třeba chápat, že vynález není omezen na tyto sloučeniny. Sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 6 jsou sloučeniny strukturních vzorců 1-1 až Ιό.

V tabulkách 1 až 6 jsou substituenty R¹, R² a A následující skupiny:

a-1

Z \

N OH

H a-2

H a-3

N OH

I

Me

-22CZ 290178 B6

-23 CZ 290178 B6

%
a-35
\ /		k..
N I		N(Me)2
Me

a-38 _

N NHEt

I

Me

a-41
\ z		k
N |		NÍEth
Me

°Λ a-44

\ \

N NHEt

H a-39 .....

N NfEtfe

Π

%	O rV
H		^fl^SOsH

.o

-24CZ 290178 B6

-25CZ 290178 B6

-26CZ 290178 B6

Me

SMe

-27CZ 290178 B6

COPh

cHx

-28CZ 290178 B6

-29CZ 290178 B6

V tabulkách a u výše uvedených skupin byly použity následující zkratky:

Ac:	acetyl
Bz:	benzyl
5 cHx:	cyklohexyl
Et:	ethyl
Me:	methyl
Ph:	fenyl
Pr:	propyl
10 iPr:	isopropyl
Sub. č.:	substituent číslo

-30CZ 290178 B6

Tabulko» 4

Slouč. Č.	R1 Sub. č .	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub. c i.	D	E	G
1-1	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-2	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-3	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-4	(b-U)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-5	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-6	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-7	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-8	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-9	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-10	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-1'1	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-12	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-13	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-.l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-14	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-15	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-16	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-17	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-18	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-31 CZ 290178 B6

SUjc.. v c	R1 Sub. č.	R2 Sub. c.	R3	R*	A Sub. Č...	D	E	G
1-19	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-20	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-21	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-22	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-23	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-24	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-25	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-26	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-27	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-28	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-29	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-30	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-31	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-32	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-33	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-34	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-35	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-36	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-37	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-38	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-39	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-40	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-41	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-32CZ 290178 B6

C-	R1 SubJč .	R2 Sub. Č,·.	R3	R4	A Sub. Č >.	D	E	G
1-42	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-43	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-44	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-45	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-46	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-47	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-48	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-49	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-50	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-51	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-52	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-53	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-54	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-55	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-56	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-57	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-58	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-59	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-60	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-61	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-62	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-63	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-64	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-33CZ 290178 B6

Sfouc. 0	R1 sub.: Č».	R2 Sub. a.	R3	R*	A SubJČ,.	D	E	G
1-65	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-66	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-67	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-68	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-U)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-69	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-U)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-70	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-71	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-72	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
1-73	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-74	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
1-75	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-76	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-77	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
1-78	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-7.9	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
1-80	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-81	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-82	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-83	(b-l 5)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-84	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-85	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
1-86	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-87	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-34CZ 290178 B6

SíoUo. c-	R1 Sub. č.	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub.’ c·.	D	E	G
1-88	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-89	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-90	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-91	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
1-92	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-93	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
1-94	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-95	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-96	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-97	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-98	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-99	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-100	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-101	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-102	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-103	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
1-104	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-105	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
1-106	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-107	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-108	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-109	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-110	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-35CZ 290178 B6

Slovo. Č.	R1 Sub, c.	R2 Sub.’ č.	R3	R4	A Sub.' c.	D	E	G
1-111	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
1-112	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-113	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
1-114	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-115	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-116	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-117	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-118	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-119	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-120	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-121	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-122	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-123	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-124	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-125	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-126	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-127	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-128	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-129	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-130	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-131	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-132	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-133	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-36CZ 290178 B6

SlouC. č.	R1 Sub.] c».	R2 Sub.' Q.	R3		A Sub. o.	D	E	G
1-134	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-135	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-136	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-137	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-138	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-139	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-140	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-141	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-142	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-143	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-144	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-145	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-146	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-147	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-148	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-149	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-150	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-151	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-152	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-153	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-154	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-155	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-156	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-37CZ 290178 B6

Slouč. c..	R1 Sub.’ č.	R2 Sub. c.	R3	R*	A V Sub. c>.	D	E	G
1-157	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-158	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-159	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-160	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-161	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-162	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-163	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-164	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-165	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-166	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-167	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-168	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-169	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-170	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-171	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-172	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-173	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-174	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-175	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-176	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-177	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-178	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-179	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-38CZ 290178 B6

Μουό. V c..	R1 Sub.: č.	R2 Sub.] G.	R3	R4	A Sub.) G.	D	E	G
1-180	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-181	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-182	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-183	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-184	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-185	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-186	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-187	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-188	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-189	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-190	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-191	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-192	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-193	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-194	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-195	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-196	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-197	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-26) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-198	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-199	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-200	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-201	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-202	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-39CZ 290178 B6

Slooč. č.	R1 Sub. o.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub’, Q.	D	E	G
1-203	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-204	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-205	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-206	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-207	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-208	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-209	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-210	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-211	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-212	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-213	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-214	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-215	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-216	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-217	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-218	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-219	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-220	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-221	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-222	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-223	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-224	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-225	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-40CZ 290178 B6

5]οικ<. č.	R1 Sub. c..	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. Ci.	D	E	G
1-226	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-227	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-228	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-229	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-230	(b-15}	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-231	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-232	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-233	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-234	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	Γ -NH-	-CH(Me)-
1-235	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-236	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-237	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-238	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-239	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-240	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-241	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-242	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-243	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-244	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-245	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-246	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-247	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-248	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-41 CZ 290178 B6

5ίο<Λ· E.	R1 Sub. C.	R2 Sub. C.	R3		A Sub. č.	D	E	G
1-249	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-250	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-251	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
1-252	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-253	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-254	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-255	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-256	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-257	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-258	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-259	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-260	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-261	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-262	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-263	. (b-20)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-264	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-265	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-266	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-267	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-268	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-269	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-270	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-271	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-42CZ 290178 B6

Slgučr v c..	R1 Sub.; c .	R2 Sub. Č.	R3	R4	A Sub. Č .	D	E	G
1-272	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-273	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-274	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-275	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-276	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-277	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-278	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-279	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-280	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-281	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-282	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-283	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-284	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-285	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-286	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-287	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-288	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-289	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-290	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-291	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-292	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-293	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-294	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-43 CZ 290178 B6

ílooc. C-.	R1 SubJč.	R2 Sub. Č.	R3	R4	A Sub. C..	D	E	G
1-295	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
1-296	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-44CZ 290178 B6

SJouC.. -č.	R1 Sub. č.	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub.	D	E	G
2-1	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-4	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-5	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-6	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-7	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-8	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-9	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-10	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-11	(b-7)	(b-73)	H	,H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-12	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-13	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-14	(b-9)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-15	(b-10)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-16	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-17	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-18	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-45CZ 290178 B6

$Ιοζ/Ε. č-	R1 Sub.) Č.	R2 Sub.i č.	R3	R4	A Sub.l· c.	D	E	G
2-19	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-20	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-21	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-22	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-23	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-24	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-25	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-26	(b-12)	(b-7)	H	•H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-27	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-28	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-29	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-30	(b-13)	(b-35)	H	H	. (a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-31	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-32	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-33	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-34	(b-15)	(b-35)	H	•H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-35	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-36	(b-17)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-37	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-38	(b-18)	(b-7)	H	H	. (a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-39	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-40	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-41	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-46CZ 290178 B6

Slout- • t.	R1 Sub.Č.	R2 Sub.JC-	R3	R4	A Sub.	D	E	G
2-42	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-43	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-44	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-45	(b-18)	(b-73)	H	H	. (a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-46	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-47	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-48	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-49	(b-19)	(b-35)	H	Ή	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-50	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-51	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-52	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-53	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-54	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-55	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-56	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-57	(b-20)	(b-35)	H	Ή	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-58	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-59	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-60	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-61	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-62	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-63	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-64	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-47CZ 290178 B6

Slout. c.	R1 Sub.lČ-	R2 Sub.čl.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-65	(b-23)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-66	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-67	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-68	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-69	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-70	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-71	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-72	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-73	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-74	(b-35)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-75	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-76	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-77	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-78	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-79	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-80	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCHfMe)-
2-81	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-82	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-83	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-84	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-85	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-86	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-87	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-48CZ 290178 B6

Stouč.	R1 Sub. c.	R2 Sub. Č.	R3	R4	A Sub/ c	D	E	G
2-88	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-89	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-90	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-91	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-92	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-93	(b-75)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-94	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-95	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-96	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-97	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-I)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-98	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-99	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-100	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-101	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-102	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-103	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-104	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-105	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-106	(b-77)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-107	(b-77)	(b-77)	H	H	’ (a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-108	(b-78)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-109	(b-79)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-110	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-49CZ 290178 B6

SlouoČ.	R1 Sub. G.	R2 Sub. c -	R3	R4	A Sub.it.	D	E	G
2-111	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-112	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-113	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-114	(b-12)	(b-35)	H	H	' (a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-115	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-116	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-117	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-118	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-119	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-120	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-121	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-122	(b-24)	(b-35)	H	H	’ (a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-123	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-124	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-125	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-126	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-127	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-128	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-129	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-130	(b-77)	(b-35)	H	H	’ (a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-131	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-132	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-133	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-50CZ 290178 B6

Slovo. o.	R1 Sub.:<L	R2 Sub.. C.	R3	R4	A Sub. C..	D	E	G
2-134	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-135	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-136	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-137	(b-11)	(b-7)	H	H	’ (a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-138	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-139	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-140	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-141	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-142	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-143	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-144	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-145	(b-l 8)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-146	(b-l 8)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-147	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-148	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-149	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-150	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-151	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-152	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-153	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-154	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-155	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-156	(b-21)	(b-35)	H	. H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-51 CZ 290178 B6

Sl&UQ. Č.	R1 SubJč·	R2 Sub. E-	R3	R4	A Sub.ič.	D	E	G
2-157	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-158	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-159	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-160	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-161	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-162	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-163	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-164	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
• 2-165	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-166	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-167	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-168	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-169	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-170	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-171	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-172	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-3)	CH-	-NH-	-COCH(Me)-
' 2-173	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-174	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-175	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-176	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-177	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-178	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-179	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-52CZ 290178 B6

SÍOUG V c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. c-	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-180	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-181	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-182	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-183	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-184	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-185	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-186	(b-21)	(b-35)	H	• H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-187	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-188	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-189	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-190	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-4) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-191	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-192	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-193	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-194	(b-77)	(b-7)	H	•H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-195	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-196	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-197	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-198	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-5) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-199	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-200	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-201	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-202	(b-7)	(b-34)	H	•H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-53CZ 290178 B6

Stouc. č.	R1 Sub. Č.	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-203	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-204	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-205	(b-7)	(b-37)	H	H	. (a-5) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-206	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-207	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-208	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-209	(b-9)	(b-35)	H	- H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-210	(b-10)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-211	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-212	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-213	(b-11)	(b-12)	H	H	. (a-5) -	-CH-	-NH-	-CH(Me)~
2-214	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-215	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-216	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-217	(b-11)	(b-35)	H	• H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-218	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-219	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-220	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-221	(b-12)	(b-7)	H	H	. (a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-222	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-223	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-224	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-225	(b-13)	(b-35)	H	• H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-54CZ 290178 B6

SlouL G.	R1 Sub.lČ.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. Č.	D	E	G
2-226	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-227	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-228	(b-15)	(b-7)	H	H	. (a-5) .	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-229	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-230	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-231	(b-17)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-232	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-233	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-234	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-235	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-236	(b-18)	(b-34)	H	H	.(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-237	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
2-238	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-239	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-240	(b-18)	(b-73)	H	Ή	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-241	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-242	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-243	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-244	(b-19)	(b-35)	H	H	• (a-5) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-245	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-246	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-247	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-248	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-55CZ 290178 B6

Slouo. c.	R1 Sub.ič.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-249	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-250	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-251	(b-20)	(b-35)	H	H	. (a-5) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-252	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-253	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-254	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-255	(b-20)	(b-77)	H	•H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-256	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-257	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-258	03-21)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-259	(b-21)	(b-35)	H	H	. (a-5) ·	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-260	(b-23)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-261	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-262	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-263	(b-24)	(b-35)	H	Ή	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-264	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-265	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-266	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-267	(b-25)	(b-35)	H	H	• (a-5) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-268	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-269	(b-35)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-270	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-271	(b-72)	(b-7)	H	' H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-56CZ 290178 B6

Slouč. c.	R1 Sub. C.	R2 Sub.1 C.·	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-272	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-273	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-274	(b-73)	(b-7)	H	H	.(a-5) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-275	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-276	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-277	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-278	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-279	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-280	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-281	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-282	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-5) '	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-283	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-284	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-285	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-286	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-287	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-288	(b-75)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-289	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-290	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-5) '	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-291	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-292	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-293	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-294	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-57CZ 290178 B6

Slout, č.	R1 Sub. c·	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. é.	D	E	G
2-295	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-296	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-297	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-298	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-299	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-300	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-301	(b-77)	(b-73)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-302	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-303	(b-78)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-304	(b-79)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-305	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-6) '	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-306	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-307	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-308	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-309	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-310	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-311	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-312	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-313	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-314	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-315	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-316	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-317	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-58CZ 290178 B6

Slouc. u	R1 SubX	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-318	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-319	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-320	(b-73)	(b-7)	H	H	' (a-6) ’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-321	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-322	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-323	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-324	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-325	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-326	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-327	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-328	(b-7)	(b-7)	H	H	' (a-7)	-CH-	-NH-	-CÓCH(Me)-
2-329	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-330	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-COCHfMe)-
2-331	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-332	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-333	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-334	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-335	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-336	(b-12)	(b-7)	H	H	’ (a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-337	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-338	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-339	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-340	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-59CZ 290178 B6

Slout.. v C.	R1 Sub. č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Subjc.	D	E	G
2-341	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-342	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-343	(b-18)	(b-35)	H	H	•(a-7)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-344	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-345	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-346	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-347	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-348	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-349	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-350	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-351	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-352	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-353	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-354	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-355	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-356	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-357	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-358	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-359	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-360	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-361	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-362	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-363	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-ŇH-	-CH(Me)-

-60CZ 290178 B6

S(ouc. C.	R1 SubX.	R2 Sub. 6,	R3	R4	A Sub. C.	D	E	G
2-364	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-365	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-366	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-367	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-368	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-369	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-370	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-371	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-372	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-373	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-374	(b-12)	(b-35)	H	H	’ (a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-375	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-376	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-377	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-378	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-379	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-380	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-381	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-382	(b-24)	(b-35)	H	H	‘ (a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-383	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-384	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-385	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-386	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-61 CZ 290178 B6

Slouc. E.	R1 Sub. E.	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub. E.	D	E	G
2-387	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-388	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-389	(b-77)	(b-7)	H	H	’ (a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-390	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-391	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-9)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-392	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-9)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-393	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-9)	-CH-	-NH- z	-CH(Me)-
2-394	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-395	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-396	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-397	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-398	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-399	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-400	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-401	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-402	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-403	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-404	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-405	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-406	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-407	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-408	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-409	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-62CZ 290178 B6

Slout. č..	R1 Sub.lČ.	R2 Sub. t.	R3	R4	A Sub.IČ.	D	E	G
2-410	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-411	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-412	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-413	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-414	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-415	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-416	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-417	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-418	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-H)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-419	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-420	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-421	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-422	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-423	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-424	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-425	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-426	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-427	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-13)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-428	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-13)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-429	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-13)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-430	(b-1)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-431	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-432	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-63CZ 290178 B6

Slouo. « w t.	R1 Sub. C«	R2 Sub.· t.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-433	(b-2)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-434	(b-2)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-435	(b-2)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-436	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-437	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-438	(b-2)	(b-37)	H	. H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-439	(b-2)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-440	(b-2)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-441	(b-3)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-442	(b-4)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-443	(b-5)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-444	(b-6)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-445	(b-7)	(b-1)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-446	(b-7)	(b-2)	H	. H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-447	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	lectaodlucW vazbo.
2-448	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-449	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-450	(b-7)	(b-7)	H	H	.(a-14) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-451	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-452	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-453	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-454	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-

-64CZ 290178 B6

Slout. vc	R1 Sub. C.	R2 Sub. C<	R3	R4	A Sub. C	D	E	G
2-455	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=0)-
2-456	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-457	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-458	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-459	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-460	(b-7)	(b-7)	H	Ή	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-461	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-462	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-coch2-
2-463	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-464	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-465	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-466	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-467	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-468	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-
2-469	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(ch2)2-
2-470	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-471	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-472	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-473	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-474	(b-7)	(b-7)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-475	(b-7)	(b-7)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-65CZ 290178 B6

SÍoqČ, Č.	R1 Sub.Č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. t.	D	E	G
2-476	(b-7)	(b-7)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-477	(b-7)	(b-7)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-478	(b-7)	(b-7)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-479	(b-7)	(b-7)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-480	(b-7)	(b-7)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-481	(b-7)	(b-7)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-482	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-483	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-484	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-485	(b-7)	(b-8)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-486	(b-7)	(b-10)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-487	(b-7)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-488	(b-7)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-489	(b-7)	(b-ll)	H	.H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-490	(b-7)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-491	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-492	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-493	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-14) .	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-494	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-495	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-496	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-497	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	. -S-	-CH(Me)-

-66CZ 290178 B6

Sfouc- v. c.	R1 Sub. Č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-498	(b-7)	(b-12)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-499	(b-7)	(b-12)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-500	(b-7)	(b-12)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-501	(b-7)	(b-12)	4-MeO	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-502	(b-7)	(b-12)	4-MeO	5-MeO	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-503	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-504	(b-7)	(b-13)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
. 2-505	(b-7)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-506	(b-7)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-507	(b-7)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-508	(b-7)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-509	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-510	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-511	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-512	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
’ 2-513	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-514	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-515	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-516	(b-7)	(b-15)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-517	(b-7)	(b-15)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-518	(b-7)	(b-15)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-519	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-520	(b-7)	(b-16)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-67CZ 290178 B6

Slout. c.	R1 Sub. Č.	R2 Sub.iC.	R3	R4	A Sub/č.	D	E	G
2-521	(b-7)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-522	(b-7)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-523	(b-7)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-524	(b-7)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-525	(b-7)	(b-23)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-526	(b-7)	(b-24)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-527	(b-7)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-528	(b-7)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-529	(b-7)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-530	(b-7)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-531	(b-7)	(b-27)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-532	(b-7)	(b-28)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-533	(b-7)	(b-30)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-534	(b-7)	(b-31)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-535	(b-7)	(b-32)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-5J6	(b-7)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-537	(b-7)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-538	(b-7)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-539	(b-7)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-540	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-541	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-542	(b-7)	(b-34)	H	.H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-543	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-

-68CZ 290178 B6

Slout. č..	R1 Sub, c.	R2 Sub. C.	R3	R4	A sub;c.	D	E	G
2-544	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-545	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-546	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-547	(b-7)	(b-34)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-548	(b-7)	(b-34)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-549	(b-7)	(b-34)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-550	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
• 2-551	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	jfcd nootuclidíf 31 vaxUo.
2-552	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2-
2-553	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-554	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-555	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-556	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-557	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-558	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-559	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-560	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-561	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-562	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-563	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-564	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-565	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-

-69CZ 290178 B6

Slouč, c.	R1 Sub. c.	R2 Sub..Č	R3	R4	A Sub. Č.	D	E	G
2-566	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-567	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14) .	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-568	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-569	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-570	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-571	(b-7)	(b-35)	H	’ H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH2CH(Me)-
2-572	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH2-
2-573	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-O-	-(CH2)2-
2-574	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-575	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-ch2-
2-576	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-577	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-578	(b-7)	(b-35)	4-F	. H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-579	(b-7)	(b-35)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-580	(b-7)	(b-35)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-581	(b-7)	(b-35)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-582	(b-7)	(b-35)	6-CI	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-583	(b-7)	(b-35)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-584	(b-7)	(b-35)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-585	(b-7)	(b-35)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-586	(b-7)	(b-35)	H	. H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-587	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-

-70CZ 290178 B6

Slout. V c.	R1 Sub. Č.	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub. t.	D	E	G
2-588	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-589	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	u ~ ytxxlocx
2-590	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-591	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-592	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-593	(b-7)	(b-37)	H	•H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-594	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-595	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-596	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-597	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-598	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-599	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-600	(b-7)	(b-37)	H	,H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-601	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-602	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-603	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-604	(b-7)	(b-37)	H	H	.(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-605	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-606	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-607	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	COCH(Et)-
2-608	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-

-71 CZ 290178 B6

Č.	R1 Sub. c.	R2 Sub. Č.	R3	R4	A SubJt..	D	E	G
2-609	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-610	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14) .	-CH-	-0-	-ch2-
2-611	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-612	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-613	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-614	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-615	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-616	(b-7)	(b-37)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-617	(b-7)	(b-37)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-618	(b-7)	(b-37)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-619	(b-7)	(b-37)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-620	(b-7)	(b-37)	6-CI	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-621	(b-7)	(b-37)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-622	(b-7)	(b-37)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-623	(b-7)	(b-37)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-624	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH2-
2-625	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-626	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-627	(b-7)	(b-38)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-628	(b-7)	(b-41)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-629	(b-7)	(b-42)	H	,H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-630	(b-7)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-72CZ 290178 B6

SíouČ. v C..	R1 Sub. C.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.l C.	D	E	G
2-631	(b-7)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-632	(b-7)	(b-42)	H	H	(a-14) .	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-633	(b-7)	(b-43)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-634	(b-7)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-635	(b-7)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-636	(b-7)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-637	(b-7)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-638	(b-7)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-639	(b-7)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-640	(b-7)	(b-72)	6-C1	H	(a-14) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-641	(b-7)	(b-72)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-642	(b-7)	(b-72)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-643	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-
2-644	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2-
2-645	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-646	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-647	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-648	(b-7)	(b-73)	H	H	‘(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-649	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-650	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-651	(b-7)	(b-73)	H	.H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-652	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	. -CH2C(Ph)-

-73 CZ 290178 B6

SloQG. V· c.	R1 Sub.č-	R2 Sub. E.	R3	R4	A Sub/C-	D	E	G
2-653	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-654	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-655	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-656	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-657	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-658	(b-7)	(b-^3)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH2-
2-659	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-660	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-661	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-662	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-663	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-664	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH2-
2-665	(b-7)	(b-73)	H	Ή	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-666	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-667	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-668	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-669	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14) ‘	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-670	(b-7)	(b-73)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-671	(b-7)	(b-73)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-672	(b-7)	(b-73)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-673	(b-7)	(b-73)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-674	(b-7)	(b-73)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-74CZ 290178 B6

Slouč. c.	R1 Sub. Č.	R2 Sub.)	R3	R4	A Sub. Č.	D	E	G
2-675	(b-7)	(b-73)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-676	(b-7)	(b-73)	5-OH	H	(a-14) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-677	(b-7)	(b-73)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-678	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-679	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-680	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-co-	-CH(Me)-
2-681	(b-7)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-682	(b-7)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-683	(b-7)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-684	(b-7)	(b-74)	H	H	{a-14) ·	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-685	(b-7)	(b-75)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-686	(b-7)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-687	(b-7)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-688	(b-7)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-689	(b-7)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-690	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-691	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-692	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-693	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-694	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-695	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-696	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-

-75CZ 290178 B6

Sfouc: Cf C.	R1 Sub. c·	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.; č.	D	E	G
2-697	(b-7)	(b-77)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-698	(b-7)	(b-77)	4-OH	H	(a-14) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-699	(b-7)	(b-77)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-700	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-701	(b-7)	(b-78)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-702	(b-8)	(b-7)	H	•H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-703	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-704	(b-9)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-705	(b-9)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-706	(b-10)	(b-7)	H	H	.(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-707	(b-10)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-708	(b-11)	(b-1)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-709	(b-11)	(b-2)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-710	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	4 wdoo\
2-711	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-712	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-713	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-714	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14) ’	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-715	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-716	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-717	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-718	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-

-76CZ 290178 B6

Slauc. v c.	R1 Sub. c-	R2 Sub.lc.	R3	R4	A Sub.C..	D	E	G
2-719	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-720	(b-11)	(b-7)	H	H	.(a-14) ·	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-721	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-722	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-723	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-724	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-725	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-coch2-
2-726	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-727	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14) .	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-728	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-729	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-730	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-731	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-
2-732	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(ch2)2-
2-733	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-734	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-ch2-
2-735	(b-11)	(b-7)	H	H	'(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-736	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-737	(b-11)	(b-7)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-738	(b-11)	(b-7)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-739	(b-11)	(b-7)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-740	(b-11)	(b-7)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-77CZ 290178 B6

Sfouč. c..	R1 Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-741	(b-11)	(b-7)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-742	(b-11)	(b-7)	4-OH	H	(a-14) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-743	(b-11)	(b-7)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-744	(b-H)	(b-7)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-745	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-746	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-747	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-co-	-CH(Me)-
2-748	(b-11)	(b-8)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-749	(b-11)	(b-10)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-750	(b-11)	(b-11)	H	H	(a-14) ’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-751	(b-11)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-752	(b-11)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-753	(b-11)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-754	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-755	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-756	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-757	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-758	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-759	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-760	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-761	(b-11)	(b-12)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-762	(b-11)	(b-12)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-78CZ 290178 B6

Slout, c..	R1 Sub. C.	R2 Sub.. Oj	R3	R4	A Sub. Č-	D	E	G
2-763	(b-11)	(b-12)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-764	(b-11)	(b-12)	H	H	.(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-765	(b-11)	(b-13)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-766	(b-11)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-767	(b-11)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-768	(b-11)	(b-14)	H	Ή	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-769	(b-11)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-770	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-771	(b-11)	(b-l 5)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-772	(b-11)	(b-15)	H	H	ta-14) '	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-773	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-774	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-775	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-776	(b-U)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-777	(b-11)	(b-15)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-778	(b-11)	(b-15)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-779	(b-11)	(b-15)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-780	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-781	(b-11)	(b-16)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-782	(b-11)	(b-l 7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-783	(b-11)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-784	(b-11)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
• 2-785	(b-U)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-

-79CZ 290178 B6

Stouč. o.	R1 Sub.it·	R2 Sub. E-	R3	R4	A Sub.! c.	D	E	G
2-786	(b-11)	(b-23)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-787	(b-11)	(b-24)	H	H	(a-14) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-788	(b-11)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-789	(b-11)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-790	(b-11)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-791	(b-11)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-792	(b-11)	(b-27)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-793	(b-11)	(b-28)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-794	(b-11)	(b-30)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-795	(b-11)	(b-31)	H	H	(a-14) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-796	(b-11)	(b-32)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-797	(b-11)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-798	(b-11)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-799	(b-11)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-800	(b-11)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-801	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-802	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-803	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-804	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-805	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-806	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-807	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-808	(b-11)	(b-34)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-80CZ 290178 B6

Sfovt. c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub.i c.	D	E	G
2-809	(b-11)	(b-34)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-810	(b-11)	’ (b-34)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-811	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-812	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	^Cctvto4i»c,Uoi, ΜΛ2.1ί)(Κ
2-813	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-814	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-815	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-816	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-817	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-818	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-819	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-820	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-821	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-822	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-823	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-824	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O).
2-825	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-826	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-co-
2-827	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-828	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-829	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-830	(b-ii)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-

-81 CZ 290178 B6

SíoUC. u G.	R1 Sub. £	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-831	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-832	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-833	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-
2-834	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(ch2)2-
2-835	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-836	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-837	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-838	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-839	(b-11)	(b-35)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-840	(b-11)	(b-35)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-841	(b-11)	(b-35)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-842	(b-11)	(b-35)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-843	(b-11)	(b-35)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-844	(b-11)	(b-35)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-845	(b-11)	(b-35)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-846	(b-11)	(b-35)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-847	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-848	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-849	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-co-	-CH(Me)-
2-850	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	ναζ,Ιοκ
2-851	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-852	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-

-82CZ 290178 B6

Skví. } c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-853	(b-Π)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-854	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14) r	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-855	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-856	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-857	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-858	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-859	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-860	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-861	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-862	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-863	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-864	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-865	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-866	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-867	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-868	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-869	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-870	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH2CH(Me)-
2-871	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH2-
2-872	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-873	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-

-83 CZ 290178 B6

Sloučí c.	R1 Sub. cj	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-874	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH2-
2-875	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-(CH2)2-
2-876	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-877	(b-11)	(b-37)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-878	(b-11)	(b-37)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-879	(b-11)	(b-37)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-880	(b-11)	(b-37)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-881	(b-11)	(b-37)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-882	(b-11)	(b-37)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-883	(b-11)	(b-37)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-884	(b-11)	(b-37)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-885	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH2-
2-886	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-887	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-888	(b-11)	(b-38)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-889	(b-11)	(b-41)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-890	(b-11)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-891	(b-11)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-892	(b-11)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-893	(b-11)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-894	(b-11)	(b-43)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-895	(b-11)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-

-84CZ 290178 B6

Stouu c.	R1 Sub.Č.	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-896	(b-11)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-897	(b-11)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	CH2CH(Me)-
2-898	(b-11)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-899	(b-U)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-900	(b-11)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-901	(b-11)	(b-72)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-902	(b-11)	(b-72)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-903	(b-11)	(b-72)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-904	(b-U)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-
2-905	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2-
2-906	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-907	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-908	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-909	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-910	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-911	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-912	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-913	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-914	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-915	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-916	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-917	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-

-85CZ 290178 B6

$íouc. c.	R1 Sub. č.	R2 Sub., e.	R3	R4	A Sub. c-.	D	E	G
2-918	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-919	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-coch2-
2-920	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-921	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-922	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-923	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-924	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-925	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH2-
2-926	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-927	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-928	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-929	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-930	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-931	(b-11)	(b-73)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-932	(b-11)	(b-73)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-933	(b-11)	(b-73)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-934	(b-11)	(b-73)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Níe)-
2-935	(b-11)	(b-73)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-936	(b-11)	(b-73)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-937	(b-11)	(b-73)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-938	(b-11)	(b-73)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-939	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-

-86CZ 290178 B6

Slooč. C.	R1 Sub. t.	R2 Sub.! c.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-940	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-941	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-942	(b-11)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-943	(b-11)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-944	(b-11)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-945	(b-11)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-946	(b-11)	(b-75)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-947	(b-11)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-948	(b-11)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-949	(b-11)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-950	(b-11)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-951	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	~(CH2)2-
2-952	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-953	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-954	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-955	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-956	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-957	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-958	(b-11)	(b-77)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-959	(b-11)	(b-77)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-960	(b-11)	(b-77)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-961	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-962	(b-11)	(b-78)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-87CZ 290178 B6

sw. c.	R1 Sub., t.	R2 Sub. c.·	R3	R4	A Sub.J t.	D	E	G
2-963	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-964	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-965	(b-12)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-966	(b-12)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-967	(b-12)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-968	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-969	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-970	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-971	(b-12)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-972	(b-12)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-973	(b-12)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-974	(b-13)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-975	(b-13)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-976	(b-13)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-977	(b-13)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-978	(b-14)	(b-l)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-979	(b-14)	(b-2)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-980	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	jedno «taetaa Vftžboi
2-981	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-982	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-983	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-984	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-985	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-

-88CZ 290178 B6

S(olK>, c.	R1 Sub. C.	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub. G.	D	E	G
2-986	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-987	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-988	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-989	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-990	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-991	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-992	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-993	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-994	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-995	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-coch2-
2-996	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-997	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-998	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-999	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-1000	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-1001	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-
2-1002	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-1003	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1004	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-1005	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(042)2-
2-1006	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-

-89CZ 290178 B6

ÍIouc. c.	R1 Sub. o.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.] č.	D	E	G
2-1007	(b-14)	(b-7)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1008	(b-14)	(b-7)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1009	(b-14)	(b-7)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1010	(b-14)	(b-7)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1011	(b-14)	(b-7)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1012	(b-14)	(b-7)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1013	(b-14)	(b-7)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1014	(b-14)	(b-7)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1015	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1016	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-1017	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-co-	-CH(Me)-
2-1018	(b-14)	(b-8)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1019	(b-14)	(b-10)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1020	(b-14)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1021	(b-14)	(b-U)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1022	(b-14)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1023	(b-14)	(b-U)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1024	(b-14)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1025	(b-14)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1026	(b-14)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1027	(b-14)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1028	(b-14)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-90CZ 290178 B6

Slobc,	R1 Sub. č.	R~ Sub. c.	R3	R4	A Sub. C.	D	E	G
2-1029	(b-14)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1030	(b-14)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1031	(b-14)	(b-12)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1032	(b-14)	(b-12)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1033	(b-14)	(b-12)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1034	(b-14)	(b-12)	H	H	(a-14)	N .	-CO-	-CH(Me)-
2-1035	(b-14)	(b-13)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1036	(b-14)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1037	(b-14)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1038	(b-14)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1039	(b-14)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1040	(b-14)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1041	(b-14)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1042	(b-14)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1043	(b-14)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1044	(b-14)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1045	(b-14)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1046	(b-14)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1047	(b-14)	(b-15)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1048	(b-14)	(b-15)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-ŇH-	-CH(Me)-
2-1049	(b-14)	(b-15)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1050	(b-14)	(b-15)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1051	(b.-14)	(b-16)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-91 CZ 290178 B6

Slouc. v	R* Sub.JG.	R2 Sub., o.	R3	R4	A Sub.j'G.	D	E	G
2-1052	(b-14)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1053	(b-14)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1054	(b-14)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1055	(b-14)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1056	(b-14)	(b-23)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1057	(b-14)	(b-24)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1058	(b-14)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1059	(b-14)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1060	(b-14)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1061	(b-14)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1062	(b-14)	(b-27)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1063	(b-14)	(b-28)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1064	(b-14)	(b-30)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1065	(b-14)	(b-31)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1066	(b-14)	(b-32)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1067	(b-14)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1068	(b-14)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1069	(b-14)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1070	(b-14)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1071	(b-14)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1072	(b-14)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1073	(b-14)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1074	(brl4)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-

-92CZ 290178 B6

Slouo. ó.	R1 Sub.; č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-1075	(b-14)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1076	(b-14)	(b-34)	H	H	(a;14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1077	(b-14)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1078	(b-14)	(b-34)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1079	(b-14)	(b-34)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1080	(b-14)	(b-34)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1081	(b-14)	(b-34)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1082	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	Jto|vle<4veUcx Vftlbov
2-1083	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-1084	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1085	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1086	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-1087	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-1088	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1089	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-1090	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-1091	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-1092	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-1093	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-1094	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-1095	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CHz)4C(Ph)-
2-1096	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-

-93CZ 290178 B6

Slout. c.	R1 Sub, č.	R2 Sub. 0.	R3	R4	A Sub.l c.	D	E	G
2-1097	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-1098	(b-14)	(b-35)	H	H	(4-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1099	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1100	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-1101	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-1102	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-1103	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-
2-1104	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-1105	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1106	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-1107	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-1108	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1109	(b-14)	(b-35)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1110	(b-14)	(b-35)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1111	(b-14)	(b-35)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1112	(b-14)	(b-35)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1113	(b-14)	(b-35)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1114	(b-14)	(b-35)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1115	(b-14)	(b-35)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1116	(b-14)	(b-35)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1117	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1118	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-

-94CZ 290178 B6

Slo^o, G.	R1 Sub. £	R2 Sub.fe.	R3	R4	A SubJc.	D	E	G
2-1119	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1120	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	Jt4rtoeLt,Uoí vatiotx
2-1121	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2-
2-1122	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1123	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1124	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-1125	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	•(CH2)3-
2-1126	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1127	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-1128	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-1129	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-1130	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-1131	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-1132	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-1133	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-1134	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-1135	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-coch2-
2-1136	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1137	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1138	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-1139	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-

-95CZ 290178 B6

SbuE. c..	R1 Sub. *·	R2 Sub.'o.	R3	R4	A Sub.c.	D	E	G
2-1140	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-1141	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH2-
2-1142	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-1143	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1144	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-1145	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-1146	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1147	(b-14)	(b-37)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1148	(b-14)	(b-37)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1149	(b-14)	(b-37)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1150	(b-14)	(b-37)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1151	(b-14)	(b-37)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1152	(b-14)	(b-37)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1153	(b-14)	(b-37)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1154	(b-14)	(b-37)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1155	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1156	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-1157	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-co-	-CH(Me)-
2-1158	(b-14)	(b-38)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1159	(b-14)	(b-41)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1160	(b-14)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1161	(b-14)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-

-96CZ 290178 B6

$(ouc. C.	R1 Sub. o.	R2 Sub.;C.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-1162	(b-14)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1163	(b-14)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1164	(b-14)	(b-43)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1165	(b-14)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1166	(b-14)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1167	(b-14)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1168	(b-14)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1169	(b-14)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1170	(b-14)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1171	(b-14)	(b-72)	6-CI	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1172	(b-14)	(b-72)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1173	(b-14)	(b-72)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1174	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-
2-1175	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2-
2-1176	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1177	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1178	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-1179	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-1180	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1181	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-1182	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-1183	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-

-97CZ 290178 B6

Shuc. L	R1 Sub. c.·	R2 Sub. c.	R3	R4	A Subt cL	D	E	G
2-1184	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-1185	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-1186	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-1187	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-1188	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-1189	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-1190	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1191	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1192	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-1193	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-1194	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-1195	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH2-
2-1196	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-1197	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1198	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-1199	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-1200	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1201	(b-14)	(b-73)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1202	(b-14)	(b-73)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1203	(b-14)	(b-73)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1204	(b-14)	(b-73)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1205	(b:14)	(b-73)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-98CZ 290178 B6

8 ΙουΕ. c.	R1 Sub. č-	R2 Sub. C*	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-1206	(b-14)	(b-73)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1207	(b-14)	(b-73)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1208	(b-14)	(b-73)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1209	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1210	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-1211	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1212	(b-14)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1213	(b-14)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1214	(b-14)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1215	(b-14)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1216	(b-14)	(b-75)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1217	(b-14)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1218	(b-14)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1219	(b-14)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1220	(b-14)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1221	(b-14)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1222	(b-14)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1223	(b-14)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1224	(b-14)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1225	(b-14)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1226	(b-14)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1227	(b-14)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-

-99CZ 290178 B6

Slouč. Č.	R1 Sub. Z.	R- Sub. t,	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-1228	(b-14)	(b-77)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1229	(b-14)	(b-77)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1230	(b-14)	(b-77)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1231	(b-14)	(b-77)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1232	(b-14)	(b-78)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1233	(b-15)	(b-1)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1234	(b-15)	(b-2)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1235	(b-15)	(b-3)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1236	(b-15)	(b-4)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1237	(b-15)	(b-5)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1238	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1239	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1240	(b-15)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1241	(b-15)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1242	(b-15)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1243	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1244	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1245	(b-15)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1246	(b-15)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1247	(b-15)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1248	(b-16)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1249	(b-17)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1250	(b-17)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 100CZ 290178 B6

Slouí. w Q.	R1 Sub.· c.	R2 Sub. o.	R3	R4	A Sub. *..	D	E	G
2-1251	(b-18)	(b-1)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1252	(b-18)	(b-2)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1253	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	vo.Jo<\
2-1254	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-1255	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1256	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1257	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-1258	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-1259	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1260	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Et)-
2-1261	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-1262	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-1263	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-1264	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-1265	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-1266	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-1267	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-1268	(b-18)	(b-7)	H	H ·	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-1269	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-1270	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1271	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

- 101 CZ 290178 B6

SloUOt v	R1 Sub.l c.	R2 Sub. &·	R3	R4	A Sub.Č.	D	E	G
2-1272	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-1273	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-1274	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH2CH(Me)-
2-1275	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-
2-1276	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(ch2)2-
2-1277	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1278	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-1279	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-1280	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1281	(b-18)	(b-7)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1282	(b-18)	(b-7)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1283	(b-18)	(b-7)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1284	(b-18)	(b-7)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1285	(b-18)	(b-7)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1286	(b-18)	(b-7)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1287	(b-18)	(b-7)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1288	(b-18)	(b-7)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1289	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1290	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-1291	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-co-	-CH(Me)-
2-1292	(b-18)	(b-8)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1293	(b-18)	(b-10)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 102CZ 290178 B6

Slovc. č.	R1 Sub. c-	R2 Sub. Č.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-1294	(b-18)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1295	(b-18)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1296	(b-18)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1297	(b-18)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1298	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1299	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1300	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1301	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1302	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1303	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1304	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1305	(b-18)	(b-12)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1306	(b-18)	(b-12)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1307	(b-18)	(b-12)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1308	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1309	(b-18)	(b-13)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1310	(b-18)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1311	(b-18)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1312	(b-18)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1313	(b-18)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1314	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1315	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-14)	CH-	-NH-	-CH(Me)-

-103CZ 290178 B6

Sloutf	R1 Sub.i p·	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-1316	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1317	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1318	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1319	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1320	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1321	(b-18)	(b-15)	6-CI	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1322	(b-18)	(b-15)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1323	(b-18)	(b-15)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1324	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1325	(b-18)	(b-16)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1326	(b-18)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1327	(b-18)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1328	(b-18)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1329	(b-18)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1330	(b-18)	(b-23)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1331	(b-18)	(b-24)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1332	(b-18)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1333	(b-18)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1334	(b-18)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1335	(b-18)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1336	(b-18)	(b-27)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1337	(b-18)	(b-28)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1338	(b:18)	(b-30)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 104CZ 290178 B6

Síouc. «u o.	R1 Sub.	R2 Sub. t.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-1339	(b-18)	(b-31)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1340	(b-18)	(b-32)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1341	(b-18)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1342	(b-18)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1343	(b-18)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1344	(b-18)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1345	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1346	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1347	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1348	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1349	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1350	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1351	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1352	(b-18)	(b-34)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1353	(b-18)	(b-34)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1354	(b-18)	(b-34)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1355	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1356	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	VWzLoi
2-1357	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-1358	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(ch2)2-
2-1359	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1360	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-

-105CZ 290178 B6

SlttUC.. o.	R1 Sub. c.	R2 Sub. g.	R3	R4	A Sub. Č.	D	E	G
2-1361	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-1362	(b-18)	(b-35)	H	H	(a,-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1363	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(0H)-
2-1364	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-1365	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-1366	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-1367	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-1368	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-1369	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-1370	(b-18)	(b-35)	H '	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-1371	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-1372	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1373	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1374	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-1375	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-1376	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-1377	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH2-
2-1378	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-1379	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1380	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-1381	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-

- 106CZ 290178 B6

Slouu č.	R1 Sub. c.	R2 Sub, Cj	R3	R4	A Sub.]c.	D	E	G
2-1382	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1383	(b-18)	(b-35)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1384	(b-18)	(b-35)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1385	(b-18)	(b-35)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1386	(b-18)	(b-35)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1387	(b-18)	(b-35)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1388	(b-18)	(b-35)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1389	(b-18)	(b-35)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1390	(b-18)	(b-35)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1391	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1392	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-1393	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-co-	-CH(Me)-
2-1394	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-
2-1395	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-1396	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1397	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1398	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-1399	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-1400	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1401	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-1402	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-1403	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-

-107CZ 290178 B6

Slovo.	R1 Sub.’ í.	R2 Sub. ř.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-1404	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-1405	(b-18)	(b-37)	H	H	(3,-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-1406	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(ch2)2c(=O)-
2-1407	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-1408	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-1409	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-1410	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1411	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1412	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-1413	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-1414	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-1415	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-
2-1416	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-1417	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1418	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-1419	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-1420	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1421	(b-18)	(b-37)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1422	(b-18)	(b-37)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1423	(b-18)	(b-37)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
2-1424	(b-18)	(b-37)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1425	(1*18)	(b-37)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-108CZ 290178 B6

Slovo. G.	R1 Sub.i o.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.i o.	D	E	G
2-1426	(b-18)	(b-37)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1427	(b-18)	(b-37)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1428	(b-18)	(b-37)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1429	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1430	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-1431	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-co-	-CH(Me>
2-1432	(b-18)	(b-38)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1433	(b-18)	(b-41)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1434	(b-18)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1435	(b-18)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1436	(b-18)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-O-	-CH(Me)-
2-1437	(b-18)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1438	(b-18)	(b-43)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1439	(b-18)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1440	(b-18)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1441	(b-18)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1442	(b-18)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1443	(b-18)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1444	(b-18)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1445	(b-18)	(b-72)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1446	(b-18)	(b-72)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1447	(b-18)	(b-72)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1448	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	o voizlo<\

-109CZ 290178 B6

Slouč. c..	R1 Sub. č.	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub.i Č.	D	E	G
2-1449	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2-
2-1450	(b-18)	(b-73)	H	H	(a;14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1451	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1452	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-1453	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-1454	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1455	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-1456	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-1457	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-1458	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-1459	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-1460	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-1461	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-1462	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-1463	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-1464	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1465	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1466	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-1467	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-1468	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-1469	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-

-110CZ 290178 B6

Slout, o.	R1 Sub. Č.	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-1470	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-1471	(b-18)	(b-73)	H	H	U-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1472	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-1473	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-1474	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1475	(b-18)	(b-73)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1476	(b-18)	(b-73)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1477	(b-18)	(b-73)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1478	(b-18)	(b-73)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1479	(b-18)	(b-73)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1480	(b-18)	(b-73)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1481	(b-18)	(b-73)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1482	(b-18)	(b-73)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1483	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1484	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-1485	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-co-	-CH(Me)-
2-1486	(b-18)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1487	(b-18)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1488	(b-18)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1489	(b-18)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1490	(b-18)	(b-75)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1491	(b-18)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-111 CZ 290178 B6

c.	R1 Sub. č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.' t.	D	E	G
2-1492	(b-18)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1493	(b-18)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1494	(b-18)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1495	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1496	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1497	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1498	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1499	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1500	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1501	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1502	(b-18)	(b-77)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1503	(b-18)	(b-77)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1504	(b-18)	(b-77)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1505	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1506	(b-18)	(b-78)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1507	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1508	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1509	(b-19)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1510	(b-19)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1511	(b-19)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1512	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1513	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1514	(b-19)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-112CZ 290178 B6

SloúG. c.	R1 Sub., o.	R2 Sub. o-	R3	R4	A Sub. t.	D	E	G
2-1515	(b-19)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1516	(b-19)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1517	(b-19)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1518	(b-20)	(b-1)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1519	(b-20)	(b-2)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1520	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-
2-1521	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-1522	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1523	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1524	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-1525	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-1526	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1527	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-1528	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-1529	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-1530	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-1531	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-1532	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH^CÍ^O)-
2-1533	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-1534	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-1535	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-1536	(br20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-

- 113CZ 290178 B6

Sloot» G.	R1 Sub.I £	R2 Sub.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-1537	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1538	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-1539	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-1540	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-1541	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-
2-1542	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-1543	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1544	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-1545	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-1546	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1547	(b-20)	(b-7)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1548	(b-20)	(b-7)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1549	(b-20)	(b-7)	4-CI	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1550	(b-20)	(b-7)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1551	(b-20)	(b-7)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1552	(b-20)	(b-7)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1553	(b-20)	(b-7)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1554	(b-20)	(b-7)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1555	(b-20)	(b-7)	H	H.	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1556	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-1557	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	N	-co-	-CH(Me)-
2-1558	(b-20)	(b-8)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-114CZ 290178 B6

SVvč. c.	R1 Sub.. Č-	R2 Sub.i^.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-1559	(b-20)	(b-10)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1560	(b-20)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1561	(b-20)	(b-H)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1562	(b-20)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1563	(b-20)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1564	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1565	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1566	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1567	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1568	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1569	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1570	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1571	(b-20)	(b-12)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1572	(b-20)	(b-12)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1573	(b-20)	(b-12)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1574	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1575	(b-20)	(b-13)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1576	(b-20)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1577	(b-20)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1578	(b-20)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1579	(b-20)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)- ·
2-1580	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CHjh-
2-1581	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-115CZ 290178 B6

Skoč. <s.	R1 Sub. Č.	r2 Sub. «·	R3	R4	A Sub/ c..	D	E	G
2-1582	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1583	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1584	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1585	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1586	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1587	(b-20)	(b-15)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1588	(b-20)	(b-15)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1589	(b-20)	(b-15)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1590	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1591	(b-20)	(b-16)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1592	(b-20)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1593	(b-20)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1594	(b-20)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1595	(b-20)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1596	(b-20)	(b-23)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1597	(b-20)	(b-24)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1598	(b-20)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1599	(b-20)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1600	(b-20)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1601	(b-20)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1602	(b-20)	(b-27)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1603	(b-20)	(b-28)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1604	(b-20)	(b-30)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-116CZ 290178 B6

Shuc. c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. c..	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-1605	(b-20)	(b-31)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1606	(b-20)	(b-32)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1607	(b-20)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1608	(b-20)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1609	(b-20)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1610	(b-20)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1611	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1612	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1613	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1614	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1615	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1616	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1617	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1618	(b-20)	(b-34)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1619	(b-20)	(b-34)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1620	(b-20)	(b-34)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1621	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1622	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-
2-1623	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2-
2-1624	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1625	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1626	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-

-117CZ 290178 B6

S\ouč. c..	R1 Sub. č.	R2 Sub.' č.	R3	R4	A Sub., ř.	D	E	G
2-1627	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-1628	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1629	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(0H)-
2-1630	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=0)-
2-1631	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-1632	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-1633	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-1634	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-<CH2)2C(=O)-
2-1635	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	<CH2)2C(Ph)-
2-1636	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-1637	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH2-
2-1638	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0(CH2)2-
2-1639	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1640	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Et)-
2-1641	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-1642	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH2CH(Me)-
2-1643	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-
2-1644	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-1645	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1646	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH2-
2-1647	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-

-118CZ 290178 B6

Stavit. t.	R1 Sub.:č.t	R2 Sub. t.	R3	R4	A Sub.	D	E	G
2-1648	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1649	(b-20)	(b-35)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1650	(b-20)	(b-35)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1651	(b-20)	(b-35)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1652	(b-20)	(b-35)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1653	(b-20)	(b-35)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1654	(b-20)	(b-35)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1655	(b-20)	(b-35)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1666	(b-20)	(b-35)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1667	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1668	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(ch2)2-
2-1669	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1670	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	jtcAnoducUev vcaloOt
2-1671	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2-
2-1672	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1673	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1674	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-1675	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-1676	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1677	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-1678	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-1679	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-

-119CZ 290178 B6

SVwt. e.	R1 SubJt·	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.’ e.	D	E	G
2-1680	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-1681	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-1682	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-1683	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(Ph)-
2-1684	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-co-
2-1685	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-1686	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1687	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1688	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-1689	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-1690	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH2CH(Me)-
2-1691	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-
2-1692	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-1693	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1694	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-1695	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(ch2)2-
2-1696	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1697	(b-20)	(b-37)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1698	(b-20)	(b-37)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1699	(b-20)	(b-37)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1700	(b-20)	(b-37)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1701	(bT20)	(b-37)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 120CZ 290178 B6

S|OMC. C-.	R1 Sub. č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.' ó.	D	E	G
2-1702	(b-20)	(b-37)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1703	(b-20)	(b-37)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1704	(b-20)	(b-37)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1705	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1706	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-CO-	(CH2)2-
2-1707	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	N	-co-	-CH(Me)-
2-1708	(b-20)	(b-38)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1709	(b-20)	(b-41)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1710	(b-20)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1711	(b-20)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1712	(b-20)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1713	(b-20)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1714	(b-20)	(b-43)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1715	(b-20)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1716	(b-20)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1717	(b-20)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1718	(b-20)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1719	(b-20)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1720	(b-20)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1721	(b-20)	(b-72)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1722	(b-20)	(b-72)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1723	(b-20)	(b-72)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1724	(b,20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-

-121 CZ 290178 B6

SloVG. e.	R1 Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. Č.	D	E	G
2-1725	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2-
2-1726	(b-20)	(b-73)	H	H	(a;14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1727	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1728	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-1729	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-1730	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1731	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-1732	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-1733	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-1734	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(Me)-
2-1735	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2CH(OH)-
2-1736	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2C(=O)-
2-1737	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	<CH2)2C(Ph)-
2-1738	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO-
2-1739	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-coch2-
2-1740	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1741	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1742	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-1743	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)3-
2-1744	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCHjCHfMe)-
2-1745	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-ch2-

-122CZ 290178 B6

Slout. ¢.	R1 Sub. G.	R2 Sub.X.	R3	R4	A sub.:fe.	D	E	G
2-1746	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-(CH2)2-
2-1747	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1748	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-ch2-
2-1749	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-(CH2)2-
2-1750	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1751	(b-20)	(b-73)	4-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1752	(b-20)	(b-73)	6-F	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1753	(b-20)	(b-73)	4-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1754	(b-20)	(b-73)	5-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1755	(b-20)	(b-73)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1756	(b-20)	(b-73)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1757	(b-20)	(b-73)	5-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1758	(b-20)	(b-73)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1759	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-ch2-
2-1760	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-(CH2)2-
2-1761	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1762	(b-20)	(b-74)	H .	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1763	(b-20)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1764	(b-20)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1765	(b-20)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1766	(b-20)	(b-75)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1767	(b-20)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-123CZ 290178 B6

Stauc. c.	R1 Sub. t.	R- Sub. Č.	R3	R4	A SubJt,	D	E	G
2-1768	(b-20)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1769	(b-20)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1770	(b-20)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1771	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1772	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1773	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-1774	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CO(CH2)2-
2-1775	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1776	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1777	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1778	(b-20)	(b-77)	6-C1	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1779	(b-20)	(b-77)	4-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1780	(b-20)	(b-77)	6-OH	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1781	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-14)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-1782	(b-20)	(b-78)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1783	(b-21)	(b-1)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1784	(b-21)	(b-2)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1785	(b-21)	(b-3)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1786	(b-21)	(b-4)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1787	(b-21)	(b-5)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1788	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1789	(b-21).	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1790	(br21)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 124CZ 290178 B6

Slotjc. č.	R1 Sub. c.	R- Sub. č·	R3	R4	A Sub.' €·	D	E	G
2-1791	(b-21)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1792	(b-21)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1793	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1794	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1795	(b-21)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1796	(b-21)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1797	(b-21)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1798	(b-22)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1799	(b-23)	(b-7)	H	. H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1800	(b-23)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1801	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1802	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me>
2-1803	(b-24)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1804	(b-24)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1805	(b-24)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1806	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1807	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1808	(b-24)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1809	(b-24)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1810	(b-24)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1811	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CHíMe)-
2-1812	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1813	(b-25)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 125 CZ 290178 B6

SlouX. c..	R1 Sub, c.	R2 Sub. c.·	R3	R4	A Sub. Č.	D	E	G
2-1814	(b-25)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1815	(b-25)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1816	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1817	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1818	(b-25)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1819	(b-25)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1820	(b-25)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1821	(b-26)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1822	(b-27)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1823	(b-28)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1824	(b-29)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1825	(b-30)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1826	(b-31)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1827	(b-32)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1828	(b-33)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1829	(b-34)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1830	(b-35)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1831	(b-35)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1832	(b-36)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1833	(b-37)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1834	(b-38)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1835	(b-39)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CHíMe^·
2-1836	(b-40)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 126CZ 290178 B6

Slouc. c.	R1 Sub. č,	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-1837	(b-41)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1838	(b-42)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1839	(b-43)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1840	(b-44)	(b-35)	H	H	(a-14>	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1841	(b-45)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1842	(b-46)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1843	(b-47)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1844	(b-48)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1845	(b-49)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1846	(b-50)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1847	(b-51)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1848	(b-52)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1849	(b-53)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1850	(b-54)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1851	(b-55)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1852	(b-56)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1853	(b-57)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1854	(b-58)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1855	(b-59)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1856	(b-60)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1857	(b-61)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1858	(b-62)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1859	(b-63)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-127CZ 290178 B6

S|ouc. Č.	R1 Sub. g.	R2 Sub. *·	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-1860	(b-64)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1861	(b-65)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1862	(b-66)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1863	(b-67)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1864	(b-68)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1865	(b-69)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1866	(b-70)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1867	(b-71)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1868	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1869	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1870	(b-72)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1871	(b-72)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1872	(b-72)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1873	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1874	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1875	(b-72)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1876	(b-72)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1877	(b-72)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1878	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1879	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1880	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1881	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1882	(b-73)	(b-11)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-128CZ 290178 B6

Slouo. c.	R1 Sub. o.	R2 Sub.' c.	R3	R4	A Sub.!Č_	D	E	G
2-1883	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1884	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1885	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1886	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1887	(b-73)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1888	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1889	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1890	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1891	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1892	(b-73)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1893	(b-73)	(b-25)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1894	(b-73)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1895	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1896	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1897	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1898	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1899	(b-73)	(b-35) i	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1900	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1901	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1902	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1903	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1904	(b-73)	Ϊ (b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1905	(b-73)	i (b-37) 1 « — -	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-

- 129CZ 290178 B6

Slou o. c.	R1 Sub. <á.	R2 Sub. c.·	R3	R4	A Sub.č.	D	E	G
2-1906	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1907	(b-73)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1908	(b-73)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1909	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1910	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1911	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1912	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1913	(b-73)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1914	(b-73)	(b-76)	H	.H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1915	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1916	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1917	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1918	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-14) .	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1919	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1920	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1921	(b-74)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1922	(b-74)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1923	(b-74)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1924	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1925	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1926	(b-74)	(b-37)	H	H	(a-14) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1927	(b-74)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1928	(b-74)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-130CZ 290178 B6

SlouG. G.	R1 Sub. g.	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub-'o.	D	E	G
2-1929	(b-75)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1930	(b-75)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1931	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1932	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1933	(b-76)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1934	(b-76)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1935	(b-76)	(b-34)	H	* H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1936	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1937	(b-76)	(b-35)	H	.H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1938	(b-76)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1939	(b-76)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1940	(b-76)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1941	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1942	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1943	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1944	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1945	(b-77)	(b-11)	H	.H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1946	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1947	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1948	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1949	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-14) .	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1950	(b-77)	(b-14)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1951	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 131 CZ 290178 B6

Slc>oč« G-	R1 Sub.C-	R2 Sub.' C.	R3	R4	A Sub. č..	D	E	G
2-1952	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1953	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1954	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-1955	(b-77)	(b-17)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1956	(b-77)	(b-25)	H	H	.(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1957	(b-77)	(b-33)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1958	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1959	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1960	(b-77)	(b-34)	H	Ή	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1961	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1962	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1963	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1964	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14) ·	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1965	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1966	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1967	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1968	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1969	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1970	(b-77)	(b-42)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1971	(b-77)	(b-72)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1972	(b-77)	(b-73)	H	H	-(a-14) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1973	(b-77)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-1974	(b-77)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-

-132CZ 290178 B6

S(puc. £.	Rl Sub. G	R2 Sub. c-	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-1975	(b-77)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1976	(b-77)	(b-74)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1977	(b-77)	(b-76)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1978	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1979	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1980	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-1981	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-1982	(b-78)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1983	(b-78)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1984	(b-79)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1985	b-79)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-1986	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-15) .	-CH-	NH-	-CH(Me)-
2-1987	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1988	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1989	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1990	(b-7)	(b-12)	H	.H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1991	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1992	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1993	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1994	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-15) .	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-1995	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1996	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1997	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-133 CZ 290178 B6

S(ouč. V» C·	R1 Sub. c.	R2 Sub. £·	R3	R4	A Sub.'	D	E	G
2-1998	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-1999	(b-9) 1	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2000	(b-10)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2001	(b-11)	(b-7)	H	H ·	(a-15).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2002	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2003	(b-U)	(b-12)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2004	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2005	(b-11)	(b-34)	H	• H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2006	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2007	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2008	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2009	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-15).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2010	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2011	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2012	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2013	(b-12)	(b-35)	H	• H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2014	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2015	(b-13)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2016	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2017	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-15).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2018	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2019	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2020	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

- 134CZ 290178 B6

•v o	R1 Sub. č-	R2 Sub.JČ.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-2021	(b-l 7)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2022	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2023	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2024	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-15) ’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2025	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2026	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2027	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2028	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2029	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2030	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2031	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2032	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-15) ‘	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2033	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2034	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2035	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2036	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2037	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2038	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2039	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2040	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2041	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2042	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2043	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-135CZ 290178 B6

S kuc.. c.	R1 Sub. c.	R2 Sub.c.	R3	R4	A Sub/c.	D	E	G
2-2044	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2045	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2046	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-15) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2047	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2048	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2049	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2050	(b-23)	(b-35)	H	•H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2051	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2052	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2053	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2054	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-15) .	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2055	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2056	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2057	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2058	(b-25)	(b-35)	H	Ή	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2059	(b-35)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2Ó60	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2061	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2062	(b-72)	(b-35)	H	H	.(a-15) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2063	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2064	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2065	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2066	(b-73)	(b-12)	H	Ή	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-136CZ 290178 B6

SloUc. c.	R1 Sub. g.	R- SubJc.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-2067	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2068	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-15).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2069	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2070	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2071	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2072	(b-73)	(b-73)	H	. H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2073	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2074	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2075	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2076	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-15).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2077	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2078	(b-75)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2079	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2080	(b-76)	(b-7)	H	• H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2081	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2082	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2083	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2084	(b-77)	(b-7)	H	H	.(a-15).	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2085	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2086	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2087	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2088	(b-77)	(b-35)	H	• H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2089	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

- 137CZ 290178 B6

S [ovč. Č.	R1 Sub. Ci	R2 Sub.c.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-2090	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2091	(b-77)	(b-73)	H	H	(a-15) '	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2092	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2093	(b-78)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2094	(b-79)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2095	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-16)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2096	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-16)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2097	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-16)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2098	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-17)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2099	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-17) '	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2100	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-17)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2101	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2102	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2103	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2104	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2105	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2106	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2107	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2108	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2109	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2110	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2111	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
. 2-2112	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-138CZ 290178 B6

c.	R1 Sub, c-	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub. c-	D	E	G
2-2113	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2114	(b-9)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2115	(b-10)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2116	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2117	(b-11)	(b-7)	H	,H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2118	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2119	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2120	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2121	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-18) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2122	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2123	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2124	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2125	(b-11)	(b-77)	H	• H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2126	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2127	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2128	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2129	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-18) .	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2130	(b-13)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2131	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
2-2132	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)~
2-2133	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2134	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2135	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-139CZ 290178 B6

Slouo. č.	R1 Sub. č.	R2 Sub/ c.	R3	R4	A Sub. t.	D	E	G
2-2136	(b-37)	(b-35)	H	H	(a-18) ’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2137	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2138	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2139	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2140	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2141	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2142	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2143	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2144	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-18) ’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2145	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2146	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2147	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2148	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2149	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2150	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2151	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2152	(b-20)	. (b-7)	H	H	•(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2153	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2154	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2155	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2156	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2157	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2158	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-140CZ 290178 B6

$(OQC. Č.	R1 Sub. c.	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub.c.	D	E	G
2-2159	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2160	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2161	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2162	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2163	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2164	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2165	(b-23)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2166	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2167	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2168	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2169	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2170	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2171	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2172	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2173	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2174	(b-35)	(b-35)	H	H	(a-18)	.-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2175	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2176	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2177	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2178	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2179	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2180	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2181	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-141 CZ 290178 B6

SlckUv. č.	R1 Sub.řČ.	R2 Sub.c,	R3	R4	A . Sub.^· ·	D	E	G
2-2182	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2183	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2184	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2185	(b-73)	(b-35)	H	’ H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2186	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2187	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2188	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2189	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2190	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2191	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2192	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2193	(b-75)	(b-35)	H	η	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2194	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2195	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2196	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2197	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-18) ·	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2198	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2199	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2200	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2201	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2202	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2203	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2204	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-142CZ 290178 B6

Slout-. ' č.	R1 Sub. Čj	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c ·	D	E	G
2-2205	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2206	(b-77) ί	(b-73)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2207	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2208	(b-78) I	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2209	(b-79)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2210	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2211	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2212	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2213	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2214	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2215	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2216	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2217	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2218	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2219	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2220	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2221	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2222	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2223	(b-15)	(b-35)	H	.H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2224	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2225	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2226	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2227	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

- 143CZ 290178 B6

$1ουο. g.	R1 Sub. C.	R2 Sub..'č.	R3	R4	• A Sub. g-	D	E	G
2-2228	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2229	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2230	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2231	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2232	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2233	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2234	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-19) ’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2235	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2236	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2237	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2238	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2239	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2240	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2241	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2242	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-19) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2243	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)~
2-2244	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2245	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2246	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2247	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2248	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2249	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2250	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-19) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-144CZ 290178 B6

Sfouč·. G.	R1 Sub.c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.' c.	D	E	G
2-2251	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2252	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2253	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2254	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2255	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2256	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2257	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2258	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2259	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2260	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2261	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2262	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2263	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2264	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2265	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2266	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2267	(b-9)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2268	(b-10)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2269	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2270	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2271	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2272	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2273	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-145CZ 290178 B6

Sloo c., c.	R1 Sub. Č.	R2 Sub. C--	R3	R4	A Sub.c.	D	E	G
2-2274	(b-11) j	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2275	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2276	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2277	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2278	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2279	(b-12) i 1	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2280	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2281	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2282	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2283	(b-13)	(b-35)	H	,H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2284	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2285	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2286	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2287	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2288	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2289	(b-17)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2290	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2291	(b-18)	(b-7)	H	.H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2292	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2293	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2294	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2295	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-20) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2296	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-146CZ 290178 B6

Síouo. Č.·	R1 Sub. Č.	R2 Sub.-č.	R3	R4	A SubJč.	D	E	G
2-2297	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2298	(b-18)	(b-73)	H	Ή	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2299	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2300	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2301	(b-l 9)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2302	(b-19)	(b-35)	H	H	.(a-20) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2303	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2304	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2305	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2306	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2307	(b-20)	(b-l 5)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2308	(b-20)	b-34)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2309	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2310	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-20) ·	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2311	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2312	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2313	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2314	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2315	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2316	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2317	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2318	(b-23)	(b-35)	H	H	(a-20) ’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2319	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 147CZ 290178 B6

Slouč. c.	R1 Sub. č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A SubJČ.	D	E	G
2-2320	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2321	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2322	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2323	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2324	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2325	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2326	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2327	(b-35)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2328	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2329	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2330	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2331	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2332	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2333	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2334	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2335	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2336	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
2-2337	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2338	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2339	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2340	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2341	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2342	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-148CZ 290178 B6

Síouc. c.	R1 Sub. Č.	R~ Sub.E.	R3	R4	A Sub.	D	E	G
2-2343	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCHfMe)-
2-2344	(b-74)	{b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2345	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2346	(b-75)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2347	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2348	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2349	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2350	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2351	(b-77)	(b-7)	H	.H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2352	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2353	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2354	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2355	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-20) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2356	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2357	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2358	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2359	(b-77)	(b-73)	H	• H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2360	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2361	(b-78)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2362	(b-79)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2363	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-21) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2364	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2365	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-149CZ 290178 B6

Slouč. c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. Č.	D	E	G
2-2366	(b-11)	(b-35)	H	•H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2367	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2368	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2369	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2370	(b-18)	(b-35)	H	H	.(a-21) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2371	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2372	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2373	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2374	(b-21)	(b-35)	H	•H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2375	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2376	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2377	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2378	(b-73)	(b-7)	H	H	.(a-21) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2379	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2380	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2381	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2382	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2383	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2384	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-22)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2385	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-22)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2386	(b-18)	(b-35)	H	H	.(a-22) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2387	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-23)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2388	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-23)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 150CZ 290178 B6

Slouc» Č.	R1 Sub.’o.	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub. Č.	D	E	G
2-2389	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-23)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2390	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2391	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2392	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2393	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-24) '	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2394	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2395	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2396	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2397	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2398	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2399	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2400	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2401	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2402	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2403	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2404	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2405	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2406	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2407	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2408	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2409	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2410	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2411	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

- 151 CZ 290178 B6

SíooČ. c.	R1 Sub. g.	R2 Sub. č,	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-2412	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2413	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2414	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2415	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2416	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2417	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2418	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2419	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2420	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2421	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2422	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2423	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2424	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2425	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2426	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2427	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2428	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2429	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2430	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2431	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2432	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2433	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me>
2-2434	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-25)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-152CZ 290178 B6

SlouG, V c.	R1 Sub. c..	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. C.	D	E	G
2-2435	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-25)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2436	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-25)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2437	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2438	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2439	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2440	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2441	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2442	(b-7)	(b-15)	H	,H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2443	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2444	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2445	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2446	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2447	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2448	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2449	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2450	(b-9)	(b-35)	H	.H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2451	(b-10)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2452	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2453	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2454	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-26) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2455	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2456	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2457	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 153CZ 290178 B6

v c.	R1 Sub. č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-2458	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2459	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2460	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-26)	-CH-	-ΝΉ-	-CH(Me)-
2-2461	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-26) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2462	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2463	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2464	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2465	(b-12)	(b-35)	H	•H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2466	(b-13)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2467	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2468	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2469	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-26) ·	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2470	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2471	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2472	(b-17)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
2-2473	(b-18)	(b-7)	H	Ή	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2474	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2475	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2476	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2477	(b-18)	(b-34)	H	H	.(a-26) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2478	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2479	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2480	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 154CZ 290178 B6

Slovc. č.	R1 Sub.	R2 Sub. g.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-2481	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2482	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2483	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2484	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-26) ·	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2485	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2486	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2487	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2488	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2489	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2490	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2491	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2492	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-26) '	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2493	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2494	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2495	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2496	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2497	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2498	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2499	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2500	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-26) ‘	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2501	(b-23)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2502	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2503	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

- 155CZ 290178 B6

Slově. v c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. C.	R3	.R4	A Sub. c.	D	E	G
2-2504	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2505	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2506	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2507	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2508	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2509	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2510	(b-35)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2511	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2512	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2513	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2514	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2515	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2516	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2517	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2518	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2519	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
2-2520	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2521	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2522	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2523	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2524	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2525	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2526	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-

- 156CZ 290178 B6

$(ouč. č.	R1 Sub. Č.	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub.c.	D	E	G
2-2527	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2528	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2529	(b-75)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2530	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2531	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2532	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2533	(b-76)	(b-35)	H	.H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2534	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2535	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2536	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2537	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-26) ,	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2538	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2539	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2540	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2541	(b-77)	(b-37)	H	•H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2542	(b-77)	(b-73)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2543	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2544	(b-78)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2545	(b-79)	(b-35)	H	H	(a-26) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2546	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2547	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2548	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2549	(b-11)	(b-35)	H	•H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-157CZ 290178 B6

Sloud. č.	R1 Sub. c,.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-2550	(b-12) i	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2551	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2552	(b-18)	(b-7)	H	H	>27) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2553	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2554	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2555	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2556	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2557	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2558	>24)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2559	>25)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2560	>72)	(b-35)	H	H	.(a-27) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2561	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2562	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2563	>74)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2564	(b-76)	(b-35)	H	Ή	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2565	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2566	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2567	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2568	(b-7)	(b-7)	H	H	.(a-28) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2569	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2570	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2571	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2572	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 158CZ 290178 B6

c.	R1 Sub. č.	R2 Sub.: G.	R3	R4	A •v Sub, c.	D	E	G
2-2573	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2574	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2575	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-28) ’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2576	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2577	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2578	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2579	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2580	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2581	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2582	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2583	(b-18)	(b-35)	H	H	‘ (a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2584	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2585	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2586	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2587	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2588	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2589	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2590	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2591	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2592	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Mc)-
2-2593	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2594	(b-24)	(b-35)	H.	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2595	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-159CZ 290178 B6

Slout. v* c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. °·	R3	R4	A Sub. C.	D	E	G
2-2596	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2597	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2598	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2599	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2600	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2601	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2602	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2603	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2604	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2605	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2606	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2607	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2608	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2609	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2610	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2611	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2612	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2613	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2614	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2615	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2616	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2617	(b-18)	(b-7)	H	,H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2618	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 160CZ 290178 B6

StoUc, G.	R1 Sub.'Č.	R2 SubJČL	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-2619	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2620	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-29).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2621	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2622	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2623	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2624	(b-25)	(b-35)	H	.H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2625	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2626	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2627	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2628	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-29) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2629	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2630	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2631	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2632	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-30)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2633	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-30)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2634	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-30)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2635	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2636	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-31) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2637	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2638	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2639	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2640	(b-7)	(b-15)	H	•H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2641	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-161CZ 290178 B6

Slouč,	R1 Sub. G.	R2 Sub.:c.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-2642	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2643	(b-7)	(b-35)	H	H	.(a-31) -	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2644	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2645	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2646	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2647	(b-8)	(b-35)	H	Ή	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2648	(b-9)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2649	(b-10)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2650	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2651	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-31) ·	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2652	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2653	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2654	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2655	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2656	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2657	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2658	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2659	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-31) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2660	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2661	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2662	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2663	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2664	(b-13)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH- *	-CH(Me)-

- 162CZ 290178 B6

SíoUc· •w c.	R1 Sub. c.	R2 Sub.č.	R3	R4	A Sub. Č.	D	E	G
2-2665	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2666	(b-15)	(b-7)	H	H	•(a-31)’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2667	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2668	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2669	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2670	(b-17)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2671	(b-18)	(b-7)	H	H ’	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2672	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2673	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2674	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2675	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Mě)-
2-2676	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2677	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2678	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2679	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2680	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2681	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2682	(b-19)	(b-7)	H	H	’ (a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2683	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2684	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2685	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2686	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2687	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-163CZ 290178 B6

Síout.	R1 Sub.! Č.	R2 Sub, č.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-2688	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2689	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2690	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2691	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2692	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2693	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2694	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2695	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2696	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2697	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2698	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2699	(b-23)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	.CH(Me)-
2-2700	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2701	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2702	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2703	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2704	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2705	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me>
2-2706	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2707	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2708	(b-35)	(b-35)	H	,H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2709	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
’ 2-2710	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-

-164CZ 290178 B6

Slouč. V c.	R1 Sub. Č.	R2 Sub.; Č.	R3	R4	A SubJč.	D	E	G
2-2711	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2712	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2713	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2714	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2715	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2716	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2717	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2718	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2719	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2720	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2721	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2722	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2723	(b-74)	(b-7)	H	,H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2724	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2725	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2726	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2727	(b-75)	(b-35)	H	H	(a-31) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2728	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2729	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2730	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2731	(b-76)	(b-35)	H	.H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2732	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2733	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-165CZ 290178 B6

SloUQ. Č.	R1 Sub, c.	R2 Sub. c-	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-2734	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-31) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2735	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2736	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2737	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2738	(b-77)	(b-35)	H	•H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2739	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2740	(b-77)	(b-73)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2741	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2742	(b-78)	(b-35)	H	H	.(a-31) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2743	(b-79)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2744	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2745	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2746	(b-11)	(b-7)	H	Ή	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2747	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2748	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2749	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2750	(b-18)	(b-7)	H	H	.(a-32) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2751	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2752	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)~
2-2753	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2754	(b-20)	(b-35)	H	Ή	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2755	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2756	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 166CZ 290178 B6

Slouoc.	R1 Sub. G.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-2757	(b-25)	(b-35)	H	H	.(a-32)·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2758	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2759	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2760	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2761	(b-74)	(b-35)	H	’ H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2762	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2763	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2764	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2765	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-33) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2766	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2767	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2768	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2769	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2770	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2771	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2772	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2773	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-33) '	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2774	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2775	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2776	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2777	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2778	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2779	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-167CZ 290178 B6

SkOG, G.	R1 Sub. č.	R2 Sub. a.	R3	R4	A Sub. C.	D	E	G
2-2780	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2781	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2782	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2783	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2784	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2785	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2786	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2787	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2788	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2789	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2790	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2791	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2792	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
.2-2793	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2794	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2795	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2796	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2797	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2798	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2799	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2800	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
.2-2801	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2802	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-168CZ 290178 B6

SíouS. o.	R1 Sub. č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub/c.	D	E	G
2-2803	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2804	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2805	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	yCH(Me)-
2-2806	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2807	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2808	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2809	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2810	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2811	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2812	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2813	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	rCH(Me)-
2-2814	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2815	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2816	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2817	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2818	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2819	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2820	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2821	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2822	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2823	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2824	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2825	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-169CL 290178 B6

Slouu u C.	R1 Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c-·	D	E	G
2-2826	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2827	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2828	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2829	(b-77)	(b-35)	H	.H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2830	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-35)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2831	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-35)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2832	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-35)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2833	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-36) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2834	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2835	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2836	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2837	(b-12)	(b-35)	H	.H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2838	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2839	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2840	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2841	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2842	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2843	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2844	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2845	(b-24)	(b-35)	H	Ή	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2846	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2847	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2848	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 170CZ 290178 B6

$(out. v c.	R1 Sub. Č-.	R2 Sub.c.,	R3	R4	A Sub.	D	E	G
2-2849	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2850	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2851	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2852	(b-77)	(b-7)	H	• H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2853	φ-77)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2854	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-37)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2855	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-37)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2856	(b-18)	(b-35)	H	H	-(a-37)·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2857	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-38)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2858	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-38)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2859	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-38)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2860	(b-20)	(b-35)	H	' H	(a-38)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2861	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-38)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2862	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-38)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2863	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2864	(b-7)	(b-35)	H	H	. (a-39)’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2865	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2866	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2867	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2868	(b-15)	(b-35)	H	’ H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2869	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2870	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Mé)-
2-2871	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 171 CZ 290178 B6

v c..	R1 Sub. c·.	R2 Sub.c·	R3	R4	A •Sub. c.	D	E	G
2-2872	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2873	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2874	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2875	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2876	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2877	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2878	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2879	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2880	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2881	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2882	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2883	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2884	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-40)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2885	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-40)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2886	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-40)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2887	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2888	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2889	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2890	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2891	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2892	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2893	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-42)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2894	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-42)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 172CZ 290178 B6

Sfouo. o*	R1 Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A V Sub.C	D	E	G
2-2895	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-42)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2896	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2897	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2898	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2899	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2900	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2901	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2902	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2903	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2904	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2905	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Mé)-
2-2906	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2907	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2908	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2909	(b-9)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2910	(b-10)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2911	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2912	(b-11)	(b-7)	H	H	M3)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-2913	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2914	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2915	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2916	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2917	(b-11)	(b-35)	H 1	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-

-173CZ 290178 B6

Slouo. č.	R1 Sub. ě-	R2 Sub. c·*	R3	R4	A - Sub.':c.	D	E	G
2-2918	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2919	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2920	(b-11)	(b-77)	H	. H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2921	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2-922	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2923	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2924	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-43).	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2925	(b-13)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2926	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2927	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2928	(b-15)	(b-7)	H	. H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2929	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2930	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2931	(b-17)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2932	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-43).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2933	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2934	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2935	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2936	(b-18)	(b-34)	H	• H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2937	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2938	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2939	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2940	(b-18)	(b-73)	H	H	.(a-43).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-174CZ 290178 B6

Sloutε.	R1 Sub.! C	R2 Sub. C.	R3	R4	• A Sub.' c.	D	E	G
2-2941	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2942	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2943	(b-19)	(b-7)	H	•H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2944	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2945	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2946	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2947	(b-20)	(b-7)	H	H	.(a-43) ·	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2948	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2949	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2950	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2951	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2952	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2953	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2954	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2955	(b-20)	(b-77)	H	H	.(a-43) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2956	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2957	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2958	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2959	(b-21)	(b-35)	H	Ή	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2960	(b-23)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2961	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2962	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2963	(b-24)	(b-35)	H	H	.(a-43) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 175CZ 290178 B6

SloUCi )č.	R1 SubX^	R2 Sub, &	R3	R4	A Sub>c.	D	E	G
2-2964	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2965	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2966	(b-25)	(b-7)	H	’h	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2967	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2968	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2969	(b-35)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2960	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-43) ’	-CH-	-NH-
2-2961	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2962	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2963	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2964	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2965	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2966	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2967	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2968	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-43) ’	-CH-	-NH-	-CHfMe)-
2-2969	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2970	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2971	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2972	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2973	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2974	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2975	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2976	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-176CZ 290178 B6

Slouc. c.	R1 Sub. C.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-2977	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2978	(b-75)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2979	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2980	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2981	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2982	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2983	(b-77)	>7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2984	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2985	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2986	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2987	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2988	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2989	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-2990	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2991	(b-77)	(b-73)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2992	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2993	(b-78)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2994	(b-79)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2995	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2996	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2997	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2998	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-2999	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-177CZ 290178 B6

Slout. c.	R1 Sub. Č.	R2 Sub.jC.	R3	R4	A Sub, c.	D	E	G
2-3000	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3001	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3002	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3003	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3004	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3005	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3006	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3007	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3008	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3009	(b-72)	(b-35)	H	,H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3010	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3011	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3012	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3013	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3014	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3015	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
2-3016	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3017	(b-7)	(b-7)	H	,H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3018	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3019	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3020	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3021	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-45) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3022	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 178CZ 290178 B6

Slouí, č.	R1 Sub.lc.	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub. c..	D	E	G
2-3023	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3024	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3025	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3026	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3027	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3028	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-45) ,	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3029	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3030	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3031	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3032	(b-18)	(b-35)	H	•H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3033	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3034	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3035	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3036	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-45) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3037	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3038	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3039	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-ČOCH(Me)-
2-3040	(b-21)	(b-7)	H	•H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3041	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3Ů42	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3043	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3044	(b-25)	(b-7)	H	H	.(a-45) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3045	(b-25)	(b-35)	H 1 1	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-179CZ 290178 B6

Slouc. c.	R1 Sub, Č.	R2 Sub. G.	R3	R4	A Sub. C,	D	E	G
2-3046	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3047	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3048	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3049	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3050	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3051	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-45) ·	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3052	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3053	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3054	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3055	(b-76)	(b-35)	H	‘ H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3056	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3057	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3058	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3059	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-45) ·	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3060	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3061	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3062	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
2-3063	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3064	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3065	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3066	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3067	(b-18)	(b-35)	H	H	•(a-46) ‘	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3068	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-180CZ 290178 B6

Slouč. c.	R1 Sub. Č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
2-3069	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3070	(b-20)	(b-35)	H	’ H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3071	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3072	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3073	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3074	(b-72)	(b-35)	H	H	•(a-46) '	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3075	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3076	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3077	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3078	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3079	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3080	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3081	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-47)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3082	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-47) '	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3083	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-47)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3084	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-47)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3085	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-47)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3086	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-47)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3087	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-48)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3088	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-48)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3089	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-48)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3090	(b-7)	(b-7)	H	H	' (a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3091	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-

-181 CZ 290178 B6

Slouc. E-	R1 Sub.’ G.	R2 Sub. g.	R3	R4	A Sub.lč.	D	E	G
2-3092	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3093	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-3094	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-3095	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-3096	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CO-
2-3097	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3098	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3099	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-3100	(b-7)	(b-7)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3101	(b-7)	(b-7)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3Í02	(b-7)	(b-7)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3103	(b-7)	(b-7)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3104	(b-7)	(b-7)	4-MeO	H	.(a-1) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3105	(b-7)	(b-7)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3106	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3107	(b-7)	(b-8)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3108	(b-7)	(b-10)	H	Ή	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3109	(b-7)	(b-11)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3110	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3111	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3112	(b-7)	(b-13)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3113	(b-7)	(b-14)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-182CZ 290178 B6

5 [ouo, K. C-.	R1 Sub, č.-	R2 SubJc.	R3	R4	A Sub.č.	D	E	G
2-3114	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3115	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3116	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3117	(b-7)	(b-16)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3118	(b-7)	(b-17)	H	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3119	(b-7)	(b-23)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3120	(b-7)	(b-24)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3121	(b-7)	(b-25)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3122	(b-7)	(b-27)	H	Ή	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3123	(b-7)	(b-28)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-31'24	(b-7)	(b-30)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3125	(b-7)	(b-31)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3126	(b-7)	(b-32)	H	H	.(a-1) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3127	(b-7)	(b-33)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3128	(b-7)	(b-34)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3129	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3130	(b-7)	(b-34)	H	Ή	(a-1)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-3131	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3132	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-
2-3133	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-3134	(b-7)	(b-35)	H	H	•(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3135	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-

-183 CZ 290178 B6

Slouc.. č.	R1 Sub.' c.	R2 Sub, c·	R3	R4	A Sub. č,	D	E	G
2-3136	(b-7)	(b-35)	H	•H	(a-1)	-CH-	-NH-	-C(Me)2-
2-3137	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3138	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-3139	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-3140	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-3141	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CO-
2-3142	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-3143	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3144	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
•2-3145	(b-7)	(b-35)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3146	(b-7)	(b-35)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3147	(b-7)	(b-35)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3148	(b-7)	(b-35)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3149	(b-7)	(b-35)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3150	(b-7)	(b-35)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3151	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3152	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CO-
2-3153	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH2-
2-3154	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3155	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-3156	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-1)	N	-co-	-CH(Me)-
2-3157	(b-7)	(b-38)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 184CZ 290178 B6

S(©UG. C.	R1 Sub.’č<	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.) £.	D	E	G
2-3158	(b-7)	(b-41)	H	Ή	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3159	(b-7)	(b-42)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3160	(b-7)	(b-43)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3161	(b-8)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3162	(b-8)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3163	(b-8)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3164	(b-8)	(b-28)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3165	(b-8)	(b-35)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3166	(b-11)	(b-1)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3167	(b-11)	(b-2)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3168	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-
2-3169	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-3170	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3171	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3172	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-3173	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CO-
2-3174	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH2-
•2-3175	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3176	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-3177	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	N	-co-	-CH(Me)-
2-3178	(b-11)	(b-8)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3179	(b-11)	(b-10)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3180	(b-11)	(b-11)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-185 CZ 290178 B6

SÍOUC.. ,c.	R3 Sub.’ó.	R2 Sub. Č.	R3	R4	A Sub.’e.	D	E	G
2-3181	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3182	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3183	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-3184	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3185	(b-11)	(b-13)	H	H	‘ (a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3186	(b-11)	(b-14)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3187	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-3188	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3189	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-3290	(b-H)	(b-15)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3291	(b-11)	(b-16)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3292	(b-U)	(b-17)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3293	(b-11)	(b-23)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3294	(b-11)	(b-24)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3295	(b-11)	(b-25)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3296	(b-11)	(b-27)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3297	(b-U)	(b-28)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3298	(b-11)	(b-30)	•H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3299	(b-11)	(b-31)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3200	(b-11)	(b-32)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3201	(b-11)	(b-33)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3202	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3203	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-:CH(Me)-

-186CZ 290178 B6

StoUCJ c.	R1 Sub. é-	R2 Sub. c-	R3	R4	A SubJč.	D	E	G
2-3204	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-1)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-3205	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3206	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	VOlŮoOl·
2-3207	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2-
2-3208	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3209	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3210	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-3211	(b-11)	(b-35)	H	Ή	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3212	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-3213	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-3214	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-3215	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3216	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-3217	(b-11)	(b-35)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	?CH(Me)-
2-3218	(b-11)	(b-35)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3219	(b-11)	(b-35)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3220	(b-11)	(b-35)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3221	(b-11)	(b-35)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3222	(b-11)	(b-35)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3223	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3224	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-
2-3225	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	. -CH2-

- 187CZ 290178 B6

ílouČ. č..	R1 Sub.Jč.	R2 Sub. 2.	R3	R4	A Sub. e-	D	E	G
2-3226	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3227	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3228	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-3229	(b-11)	(b-37)	H	H	• (a-1) ·	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3230	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-3231	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-
2-3232	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-3233	(b-U)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3234	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3235	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-3236	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-1)	N	-co-	-CH(Me)-
2-3237	(b-11)	(b-38)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3238	(b-11)	(b-41)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3239	(b-11)	(b-42)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3240	(b-11)	(b-43)	H	,H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3241	(b-U)	(b-72)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3242	(b-U)	(b-72)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3243	(b-U)	(b-72)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3244	(b-11)	(b-72)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3245	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me>
2-3246	(b-U)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3247	(b-U)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-s-	-CH(Me)-

-188CZ 290178 B6

Slo^C. G.	R1 Sub. č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.’ c.	D	E	G
2-3248	(b-11)	(b-73)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3249	(b-11)	(b-73)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3250	(b-11)	(b-73)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3251	(b-11)	(b-73)	6-C1	H	(a-1) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3252	(b-11)	(b-73)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3253	(b-11)	(b-73)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3254	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3255	(b-11)	(b-74)	H	‘ H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3256	(b-11)	(b-76)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3257	(b-11)	(b-77)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3258	(b-11)	(b-77)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3259	(b-11)	(b-77)	4-MeO	H	• (a-1) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3260	(b-11)	(b-77)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3261	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-
2-3262	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-3263	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3264	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3265	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3266	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-3267	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3268	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(OH)-
2-3269	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2C(=O)-

-189CZ 290178 B6

Slouc. č.	R1 Sub. č.	R2 Sub.’ č.	R3	R4	A SubJč.	D	E	G
2-3270	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2C(Ph)-
2-3271	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3272	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)2-
2-3273	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-3274	(b-14)	(b-7)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3275	(b-14)	(b-7)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3276	(b-14)	(b-7)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3277	(b-14)	(b-7)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3278	(b-14)	(b-7)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3279	(b-14)	(b-7)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3280	(b-14)	(b-7)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3281	(b-14)	(b-H)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3282	(b-14)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3283	(b-14)	(b-12)	6-CI	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3284	(b-14)	(b-12)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3285	(b-14)	(b-12)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3286	(b-14)	(b-14)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3287	(b-14)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3288	(b-14)	(b-15)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3289	(b-14)	(b-15)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3390	(b-14)	(b-15)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3391	(b-14)	(b-17)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3392	(b-14)	(b-25)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 190CZ 290178 B6

Slouč· «X c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. C»·	R3	,R4	A Sub. C-	D	E	G
2-3393	(b-14)	(b-33)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3394	(b-14)	(b-34)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3395	(b-14)	(b-34)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3396	(b-14)	(b-34)	6-F	H	’ (a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3397	(b-14)	(b-34)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3398	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-
2-3399	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-3300	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3301	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3302	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-3303	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3304	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3305	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3306	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-3307	(b-14)	(b-35)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3308	(b-14)	(b-35)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3309	(b-14)	(b-35)	4-CI	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3310	(b-14)	(b-35)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3311	(b-14)	(b-35)	4-MeO	H	•(a-1) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3312	(b-14)	(b-35)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3313	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3314	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	Vešito,

-191 CZ 290178 B6

y*uc>· G.	R1 Sub, Či	R2 Sub. £·>	R3	R4	A Sub.Č-	D	E	G
2-3315	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-3316	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3317	(b-14)	(b-37)	H	H	.(a-1) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3318	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3319	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-3320	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3321	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3322	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3323	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-1)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-3324	(b-14)	(b-37)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3325	(b-14)	(b-37)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3326	(b-14)	(b-37)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3327	(b-14)	(b-37)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3328	(b-14)	(b-37)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3329	(b-14)	(b-37)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3330	(b-14)	(b-37)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3331	(b-14)	(b-42)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3332	(b-14)	(b-72)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3333	(b-14)	(b-72)	6-C1	H	’ (a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3334	(b-14)	(b-72)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
2-3335	(b-14)	(b-72)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3336	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-

-192CZ 290178 B6

SIoug* G.	R1 Sub.č,	R2 Sub.‘č.	R3	R4	A Sub.’š.	D	E	G
2-3337	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-3338	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3339	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3340	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3341	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	<CH2)3-
2-3342	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3343	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-3344	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3345	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-3346	(b-14)	(b-73)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3347	(b-14)	(b-73)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3348	(b-14)	(b-73)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3349	(b-14)	(b-73)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3350	(b-14)	(b-73)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3351	(b-14)	(b-73)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3352	(b-14)	(b-73)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3353	(b-14)	(b-74)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3354	(b-14)	(b-76)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3355	(b-14)	(b-77)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3356	(b-14)	(b-77)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3357	(b-14)	(b-77)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	•rCH(Me)-
2-3358	(b-14)	(b-77)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3359	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	jeJiqoclooín oí

-193CZ 290178 B6

Slouc.. G·	R1 Sub. č-	R2 Sub. «>·	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
2-3360	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-3361	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3362	(b-18)	(b-7)	H	H	' (a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3363	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-3364	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3365	(b-18)	(b-7)	H	. H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3366	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3367	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-3368	(b-18)	(b-7)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3369	(b-18)	(b-7)	6-F	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3370	(b-18)	(b-7)	4-CI	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3371	(b-18)	(b-7)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3372	(b-18)	(b-7)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3373	(b-18)	(b-7)	6-MeO	. H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3374	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3375	(b-18)	(b-11)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3376	(b-18)	(b-12)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3377	(b-18)	(b-12)	4-MeO	5-MeO	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3378	(b-18)	(b-12)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3379	(b-18)	(b-14)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3380	(b-18)	(b-15)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3381	(b-18)	(b-15)	6-F	. H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3382	(b-18)	(b-15)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 194CZ 290178 B6

Slouč· c.	R1 Sub.	R2 Sub.E.	R3	R4	A Sub. ó.	D	E	G
2-3383	(b-18)	(b-17)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3384	(b-18)	(b-25)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3385	(b-18)	(b-27)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3386	(b-18)	(b-28)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3387	(b-18)	(b-33)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3388	(b-18)	(b-34)	6-C1	Η	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3389	(b-18)	(b-34)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3490	(b-18)	(b-34)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3491	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-
2-3492	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-3493	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3494	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3495	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH^-
2-3496	(b-18)	(b-35)	H	.H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3497	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
2-3498	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3499	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-S-	-CH(Me>
2-3400	(b-18)	(b-35)	4-F	H	.(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3401	(b-18)	(b-35)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3402	(b-18)	(b-35)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3403	(b-18)	(b-35)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3404	(b-18)	(b-35)	4-MeO	Ή	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3405	(b-18)	(b-35)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

- 195CZ 290178 B6

SlouČ·*· vG·	R1 SubJě.	R2 Sub.’	R3	R4	A Sub.) Č.	D	E	G
2-3406	(b-18)	(b-35)	4-MeO	5-MeO	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3407	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3408	(b-18)	(b-37)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3409	(b-18)	(b-37)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3410	(b-18)	(b-37)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3411	(b-18)	(b-37)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3412	(b-18)	(b-37)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3413	(b-18)	(b-37)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3414	(b-18)	(b-42)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3415	(b-18)	(b-72)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3416	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-
2-3417	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-ch2-
2-3418	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	(CH2)2-
2-3419	(b-18)	(b-73)	H	Ή	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3420	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-3421	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3422	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
2-3423	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-1) ·	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3424	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-1)	-CH-	-s-	-CH(Me)-
2-3425	(b-18)	(b-73)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3426	(b-18)	(b-73)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3427	(b-18)	(b-73)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3428	(b-18)	(b-73)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-196CZ 290178 B6

SloUc. c*	R1 Sub.lc.	R2 Sub. c-	R3	R4	A Sub.'ÍL	D	E	G
2-3429	(b-18)	(b-73)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3430	(b-18)	(b-73)	6-MeO	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3431	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3432	(b-18)	(b-74)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3433	(b-18)	(b-76)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3434	(b-18)	(b-77)	6-C1	• H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3435	(b-18)	(b-77)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3436	(b-18)	(b-77)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3437	(b-18)	(b-78)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3438	(b-18)	(b-80)	H	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3439	(b-18)	(b-83)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3440	(b-19)	(b-77)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3441	(b-20)	(b-7)	4-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3442	(b-20)	(b-7)	6-F	•H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3443	(b-20)	(b-7)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3444	(b-20)	(b-7)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3445	(b-20)	(b-7)	4-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3446	(b-20)	(b-7)	6-MeO	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3447	(b-20)	(b-11)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3448	(b-20)	(b-12)	6-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3449	(b-20)	(b-12)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3450	(b-20)	(b-12)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3451	(b-20)	(b-14)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-197CZ 290178 B6

Slouc.	R1 Sub.	R2 Sub.'č.	R3	R4	A Sub.c.	D	E	G
2-3452	(b-20)	(b-15)	6-C1	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3453	(b-20)	(b-15)	6-MeO	H	(a-l) '	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3454	(b-20)	(b-15)	6-F	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3455	(b-20)	(b-17)	H	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3456	(b-20)	(b-25)	H	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3457	(b-20)	(b-28)	H	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3458	(b-20)	(b-33)	H	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3459	(b-20)	(b-34)	6-C1	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3460	(b-20)	(b-34)	6-F	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3461	(b-20)	(b-34)	6-MeO	H	(a-l) ‘	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3462	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-l)	-CH-	-NH-
2-3463	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH2-
2-3464	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-(CH2)2-
2-3465	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Et)-
2-3466	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-(CH2)3-
2-3467	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH2CH(Me)-
2-3468	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-l) .	-CH-	-NH-	-COCH(Et)-
2-3469	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-l)	-CH-	-0-	-CH(Me)-
2-3470	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-l)	-CH-	-S-	-CH(Me)-
2-3471	(b-20)	(b-35)	4-F	H	(a-l)	-CH-	-NH-	CH(Me)-
2-3472	(b-20)	(b-35)	6-F	.H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3473	(b-20)	(b-35)	4-C1	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3474	(b-20)	(b-35)	6-C1	H	(a-l)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-198CZ 290178 B6

w c.	R1 Sub. Č.	R2 Sub.' c.	R3	R4	A Sub. čj	D	E	G
2-3475	(b-20)	(b-35)	4-MeO	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3476	(b-20)	(b-35)	4-MeO	5-MeO	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
2-3477	(b-20)	(b-35)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3478	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-1)	N	-CO-	-CH(Me)-
2-3479	(b-20)	(b-37)	4-F	•H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3480	(b-20)	(b-37)	6-F	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3481	(b-20)	(b-37)	4-C1	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3482	(b-20)	(b-37)	6-CI	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3483	(b-20)	(b-37)	4-MeO	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3484	(b-20)	(b-37)	6-MeO	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3485	(b-20)	(b-40)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3486	(b-20)	(b-42)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3487	(b-20)	(b-74)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3488	(b-20)	(b-76)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3489	(b-20)	(b-84)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3590	(b-20)	(b-85)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3591	(b-28)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Mej-
2-3592	(b-29)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3593	(b-30)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3594	(b-31)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3595	(b-32)	(b-35)	H	Ή	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3596	(b-33)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3597	(b-34)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-199CZ 290178 B6

SleUo. o.	R1 Sub. e.	R2 SubJc.	R3	R4	A Sub. o.	D	E	G
2-3598	(b-35)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3599	(b-36)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3500	(b-37)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3501	(b-38)	(b-12)	H	. H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3502	(b-81)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3503	(b-81)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3504	(b-81)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3505	(b-82)	(b-12)	H	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3506	(b-86)	(b-12)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3507	(b-87)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3508	(b-88)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3509	(b-88)	(b-12)	H	• H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3510	(b-88)	(b-15)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3511	(b-88)	(b-28)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3512	(b-88)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3513	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-49) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
2-3514	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-50)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-200CZ 290178 B6

Tabulko, 3

A

SloUo- o.	R1 Sub. Č-	R2 Sub.?čú	R3	R4	A Sub.’G.	D	E	G
3-1	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-2	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-3	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-4	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-5	(b-7)	(b-35)	H	,H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-6	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
• 3-7	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-8	(b-H)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-9	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1) .	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-10	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-11	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-12	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-13	(b-15)	(b-7)	H	.H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-14	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
‘ 3-15	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-16	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-201 CZ 290178 B6

Slouo. ,c.	R1 Sub.) Č.	R2 Sub.) č.	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
3-17	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	‘ -CH(Me)-
3-18	(b-18)	(b-35)	H	• H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-19	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-20	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-21	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	NH-	-CH(Me)-
3-22	(b-20)	(b-7)	H	H	. (a-1)·	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-23	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-24	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-25	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-26	(b-21)	(b-35)	H	• H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-27	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-28	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-29	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-30	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-1)·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-31	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-32	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-33	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-34	(b-73)	(b-7)	H	’ H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-35	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-36	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-37	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-38	(b-74)	(b-35)	H	H	• (a-1)·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-202CZ 290178 B6

Sloyo. V C.	R1 Sub. Č-	R2 Sub. č-	R3	R4	A Sub. c..	D	E	G
3-39	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-40	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-I)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-41	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-42	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-43	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-44	(b-77)	(b-35)	H	H	• (a-1)'	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-45	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-46	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-47	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-48	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-49	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-50	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-51	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-52	(b-7)	(b-35)	H	H	• (a-3)’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-53	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-54	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-55	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-56	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-57	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-58	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-59	.(b-19)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-60	(b-20)	(b-7)	H	H	’ (a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-203CZ 290178 B6

Slout. G-	R1 Sub. £.>	R2 Sub.	R3	R4	A SubJČ.	D	E	G
3-61	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-62	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-63	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-64	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-65	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-66	(b-73)	(b-7)	H	H	’ (a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-67	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-68	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-69	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-70	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-71	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-72	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Míb)-
3-73	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-74	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-75	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-76	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	. -CH(Me)-
3-77	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-78	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-79	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-80	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-81	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-82	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-204CZ 290178 B6

Slouc.	R1 Sub.· č.	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub. č-	D	E	G
3-83	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-84	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-85	(b-U)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-86	(b-U)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-87	(b-U)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-88	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-89	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-90	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-91	(b-15)	(b-35)	H	. H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-92	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-93	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-94	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-95	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-5) .	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-96	(b-l 9)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-97	(b-l 9)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-98	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-99	(b-20)	(b-7)	H	. H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-100	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-1Ό1	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-102	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-ΝΉ-	-CH(Me)-
3-103	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-5).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-104	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-205CZ 290178 B6

SlooL č-	R1 Sub. č.	R2 Sub.lc.	R3	R4	A Sub. o.	D	E	G
3-105	(b-24)	(b-35)	H	• H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-106	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-1Ό7	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-108	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-109	(b-72)	(b-35)	H	H	. (a-5).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-110	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-111	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-112	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-113	(b-73)	(b-35)	H	• H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-114	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-115	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-116	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-117	(b-76)	(b-35)	H	H	. (a-5) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-118	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-119	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-120	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-121	(b-77)	(b-35)	H	* H	(a-5)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-122	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-123	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-124	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-125	(b-20)	(b-35)	H	H	. (a-6) ·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-126	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-206CZ 290178 B6

Slojjc- v c„	R1 Sub. c.	R2 Sub. č-	R3	R4	A Sub. g.	D	E	G
3-127	(b-77)	(b-35)	H	• H	(a-6)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-128	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-129	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-130	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-131	(b-11)	(b-35)	H	H	• (a-7)’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-132	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-133	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-134	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-135	(b-18)	(b-35)	H	' H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-136	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-137	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-138	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-139	(b-21)	(b-35)	H	H	• (a-7)'	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-140	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-141	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-142	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-143	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-144	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-145	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-146	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-147	(b-77)	(b-7)	H	H	• (a-7)’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-148	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-207CZ 290178 B6

Slouč. c..	R1 Sub, g..	R2 SubJc.	R3	R4	A Sub.’ c	D	E	G
3-149	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-150	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-151	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-152	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-153	(b-73)	(b-35)	H	H	' (a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-154	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-155	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-156	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-157	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-158	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-159	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-160	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-161	(b-20)	(b-35)	H	H	' (a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-162	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-163	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-164	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-165	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-166	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-167	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-168	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-169	(b-7)	(b-7)	H	H	‘ (a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-170	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-

-208CZ 290178 B6

S[o.MČ< G,	R1 Sub. č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.’ č.	D	E	G
3-171	(b-7)	(b-12)	. H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-172	(b-7)	(b-l 5)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-173	(b-7)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-174	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-175	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-176	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-177	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	. -CH(Me)-
3-178	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-179	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-1.80	(b-9)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-181	(b-10)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-182	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-183	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-184	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-185	(b-11)	(b-l 5)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	. -CH(Me)-
3-186	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-187	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-1.88	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-189	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-190	(b-U)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-191	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-192	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-209CZ 290178 B6

SlouS· O-.	R1 Sub. g.	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
3-193	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-194	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-195	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-196	(b-13)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-197	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-198	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-199	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	• -COCH(Me)-
3-200	(b-15)	(b-35)	H	. H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-201	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-202	(b-17)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-203	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-204	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14).	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-205	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-206	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-207	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-208	(b-18)	(b-35)	H	• H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-209	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
3-210	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-211	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-212	(b-18)	(b-77)	H	H	. (a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-213	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-214	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-210CZ 290178 B6

SloUG. G. >	R1 Sub. č.	R2 Sub. g.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
3-215	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-216	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-217	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-218	(b-20)	(b-7)	H	H	. (a-14).	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-219	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-220	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-221	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-222	(b-20)	(b-35)	H	' H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-223	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-2'24	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-225	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-226	(b-20)	(b-77)	H	H	. (a-14)·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-227	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-228	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-229	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-230	(b-21)	(b-35)	H	• H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-231	(b-23)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-232	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-233	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-234	(b-24)	(b-35)	H	H	. (a-14)·	-CH-	-NH-	-CH(Mé)-
3-235	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-236	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-211CZ 290178 B6

5(oUe. G.	R1 Sub. Č-	R2 Sub.' c.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
3-237	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-238	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-239	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-240	(b-35)	(b-35)	H	H	• (a-14)·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-241	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-242	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-243	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-244	(b-72)	(b-35)	H	* H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-245	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-246	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-247	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-248	(b-73)	(b-15)	H	H	• (a-14)·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-249	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-250	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-251	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-252	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-253	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-254	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-255	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-256	(b-74)	(b-7)	H	H	• (a-14)’	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-257	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-258	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-212CZ 290178 B6

SÍQVC- G. -	R1 Sub. Č,.	R2 Sub. č.	R3	. R4	A Sub.’ č.	D	E	G
3-259	(b-75)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-260	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-261	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me>
3-262	(b-76)	(b-35)	H	H	‘ (a-14)’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-263	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-264	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-265	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-266	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-267	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-268	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-269	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-270	(b-77)	(b-35)	H	H	’ (a-14)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-271	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-272	(b-77)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-273	(b-77)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-274	(b-78)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-275	(b-79)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-276	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-277	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-278	(b-7)	(b-7)	H	H	’ (a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-279	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-280	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-213CZ 290178 B6

SÍOuc. V· c.	R1 Sub. č.	R2 Sub. č.	R3	•R4	A Sub. c.	D	E	G
3-281	(b-8) |	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-282	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-283	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-284	(b-11)	(b-35)	H	H	’ (a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-285	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-286	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-287	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-288	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-289	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-290	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-291	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-292	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-293	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-294	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-295	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-296	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-297	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-298	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-299	b-20)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-300	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-301	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-302	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	. -CH(Me)-

-214CZ 290178 B6

Sfouč, c.	R1 Sub.l g.	R2 Sub.’c..	R3	R4	A Sub. o.	D	E	G
3-303	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-304	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-305	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-306	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-307	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-308	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-309	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
3-310	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-311	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-312	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-313	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-314	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-315	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-316	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-317	(b-77)	(b-7)	H	. H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-318	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-319	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-320	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-321	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-18).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-322	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
3-323	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-324	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	• -COCH(Me)-

-215CZ 290178 B6

Slout. v C·,	R1 Sub. Č-	R2 Sub. &,	R3	R4	A Sub/t.	D	E	G
3-325	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-326	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-327	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-18).	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-328	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-329	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-330	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	’ -CH(Me)-
3-331	(b-12)	(b-35)	H	• H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-332	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-333	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-334	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-335	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-18).	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-336	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-337	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-338	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-339	(b-19)	(b-35)	H	• H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-340	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-341	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-342	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-343	(b-20)	(b-35)	H	H	.(a-18)·	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-344	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-345	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-346	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-216CZ 290178 B6

SloUo. C-.	R1 Sub. o.	R2 Sub. č-	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
3-347	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-348	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-349	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-350	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-351	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-352	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-353	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-354	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-355	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
3-356	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-357	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-358	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-359	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-360	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-361	(b-77)	(b-7)	H	‘ H	(a-18)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
3-362	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-363	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH-	-NH-	-C0CH(Me)-
3-364	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-365	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-366	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-367	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-368	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-217CZ 290178 B6

Slouo. o.	R1 Sub.G.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c..	D	E	G
3-369	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-370	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-371	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-372	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-373	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-374	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-375	>21)	(b-35)	H	. H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-376	>24)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-377	>25)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-378	>72)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-379	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-19).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-380	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-381	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-382	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-383	(b-77)	(b-7)	H	• H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-384	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-385	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-386	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-20)	CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-387	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-20).	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-388	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-389	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-390	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	‘ -CH(Me)-

-218CZ 290178 B6

SÍO-UC. c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. Č-	D	E	G
3-391	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-392	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-393	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-394	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-395	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	. -CH(Me)-
3-396	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-397	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-398	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-399	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-400	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	. -COCH(Me)-
3-401	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-402	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-403	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	. -CH(Me)-
3-404	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-405	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-406	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-407	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-408	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-409	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-410	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-411	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-412	(b-24)	(b-35)	H	. H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-219CZ 290178 B6

Slouč. 'c.	R1 Sub. č.	R2 Sub. čL	R3	R4	A Sub. C.	D	E	G
3-413	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-414	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-415	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-416	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-417	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-418	(b-73)	(b-7)	H	. H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-419	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-420	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-421	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-422	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-20).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-423	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-424	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-425	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	' -CH(Me)-
3-426	(b-77)	(b-7)	H	• H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-427	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-428	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-429	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-430	(b-11)	(b-35)	H	H	. (a-21).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-431	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-432	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-433	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-434	(b-77)	(b-35)	H	• H	(a-21)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-220CZ 290178 B6

S[oUc. c.	R1 Sub. c.	R2 Sub., č.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
3-435	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-436	(b-7)	(b-35)	H	H	. (a-24)·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-437	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-438	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-439	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-440	(b-15)	(b-35)	H	’ H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-441	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-442	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-443	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-444	(b-20)	(b-7)	H	H	. (a-24)’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-445	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-446	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-447	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-448	(b-25)	(b-35)	H	’ H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-449	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-450	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-451	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-452	(b-74)	(b-35)	H	H	• (a-24)'	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-453	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-454	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-455	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-456	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-221 CZ 290178 B6

v G.	R1 Sub.? c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
3-457	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-458	(b-7)	(b-7)	H	H	• (a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-459	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-460	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-461	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-462	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
. 3-463	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-464	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-465	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-466	(b-12)	(b-7)	H	H	’ (a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-467	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-468	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-469	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-470	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
. 3-471	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-472	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-473	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-474	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-475	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-476	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-477	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-478	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-222CZ 290178 B6

č-	R1 Sub.l c.	R2 Sub. Z.	R3	R4	A Sub. o.	D	E	G
3-479	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-480	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-481	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-482	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-483	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-484	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
• 3-485	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-486	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-487	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-488	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-489	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-490	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	. -CH(Me)-
3-491	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-492	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-493	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-494	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-495	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-496	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-497	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-498	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-499	(b-77)	(b-35)	H	,H	(a-26)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-500	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-223CZ 290178 B6

SIquc. u C,	R1 Sub. ě-	R2 Sub. c-	R3	R4	A Sub, c,.	D	E	G
3-501	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-502	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-503	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-504	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH-	-NH-	- -CH(Me)-
3-505	(b-77)	(b-35)	H	. H	(a-27)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-506	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-507	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-508	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-509	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-28).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-510	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-511	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-512	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	' -CH(Me)-
3-513	(b-18)	(b-35)	H	• H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-514	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-515	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-516	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-517	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-28).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-518	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-519	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-520	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	' -CH(Me)-
3-521	(b-73)	(b-7)	H	• H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-522	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-224CZ 290178 B6

Slooí. č.	R1 Sub. Z.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub.) G-	D	E	G
3-523	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-28).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-524	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-525	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-526	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-527	(b-7)	(b-35)	H	• H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-528	(b-U)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-529	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-530	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-531	(b-73)	(b-35)	H	H	. (a-29)·	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-532	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-533	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-534	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-535	(b-7)	(b-7)	H	• H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-536	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-537	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-538	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-539	(b-11)	(b-7)	H	H	• (a-31)’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-540	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-541	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-542	(b-U)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-543	(b-12)	(b-7)	H	‘ H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-544	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-225CZ 290178 B6

Slouc. o.	R1 Sub. Č.	R2 Sub.'o.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
3-545	(b-15)	(b-7)	H	H	. (a-31)’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-546	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-547	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-548	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-549	(b-18)	(b-35)	H	‘ H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-550	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-551	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-552	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-553	(b-20)	(b-7)	H	H	• (a-31)'	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-554	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-555	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-556	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-557	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-558	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-559	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-560	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-561	(b-25)	(b-7)	H	H	•(a-31)'	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-562	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-563	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-564	(b-72)	(b-35)	. H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-565	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-566	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-226CZ 290178 B6

SIcmjg, • c.	R1 Sub. c.	R2 SubJc.i	R3	R4	A Sub. č.	D	E	G
3-567	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-568	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-569	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-570	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-571	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-572	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-573	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-574	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-575	(b-77)	(b-35)	H	H	‘ (a-31)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-576	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-577	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-578	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-579	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-580	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-581	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-582	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-583	(b-7)	(b-7)	H	H	‘ (a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-584	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-585	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-586	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-587	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-588	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-227CZ 290178 B6

Slouc. v> c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub. G·	D	E	G
3-589	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-590	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-591	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-592	(b-20)	(b-7)	H	. H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-593	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-594	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-595	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-596	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-33).	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-597	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-598	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-599	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	' -CH(Me)-
3-600	(b-74)	(b-35)	H	• H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-601	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-602	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-603	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-604	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-34).	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-605	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-606	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-607	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	’ -CH(Me>
3-608	(b-73)	(b-35)	H	• H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-609	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-610	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-228CZ 290178 B6

Slově. c.	Rl Sub. Č-	R2 Subj c.	R3	R4	A •Sub.' č.	D	E	G
3-611	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-612	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-613	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-614	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-615	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-616	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-38)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-617	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-38)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-618	(b-18)	(b-35)	H	H	’ (a-38)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-619	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-620	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-621	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-622	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-623	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-624	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-625	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-626	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-627	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-628	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	. -CH(Me)-
3-629	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-630	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-631	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-632	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-

-229CZ 290178 B6

SIoOg. v c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. č.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
3-633	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-634	(b-H)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-635	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-636	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-637	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-638	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-639	(b-12)	(b-35)	H	H	‘ (a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-640	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-641	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-642	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-643	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-644	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-645	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-646	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-647	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-648	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-649	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	. -COCH(Me)-
3-650	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-651	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-652	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-653	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-654	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-230CZ 290178 B6

Slou c. V C.	R1 Sub.:c-	R2 Sub.? c.	R3	R4	A Sub.c.	D	E	G
3-655	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-656	(b-25)	(b-7)	H	‘ H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-657	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-658	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-659	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-660	(b-73)	(b-7)	H	H	• (a-43)’	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-661	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-662	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-663	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-664	(b-74)	(b-7)	H	‘ H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-665	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-666	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-667	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-668	(b-77)	(b-7)	H	H	• (a-43)’	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-669	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-670	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-671	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH-	-NH-	-COCH(Me)-
3-672	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-673	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-674	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-675	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-676	(b-73)	(b-35)	H	H	' (a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-231 CZ 290178 B6

Slouc. u C.	R1 Sub. o.	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub. c.	D	E	G
3-677	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-678	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-679	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-680	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-681	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-682	(b-12)	(b-35)	H	H	‘ (a-45)	-CH	-NH-	-CH(Me)-
3-683	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-684	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-685	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-686	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-687	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-688	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-689	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-690	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-691	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-692	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-693	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-694	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-695	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-696	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-697	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-698	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-232CZ 290178 B6

SIquo. fe c·.	R1 Sub.	R2 Sub. C.	R3	R4	A Sub. o.	D	E	G
3-699	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me>
3-700	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-701	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-702	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-703	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-704	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-705	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-47)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-
3-706	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-47)	-CH-	-NH-	• -CH(Me)-
3-707	(b-18)	(b-35)	H	. H	(a-47)	-CH-	-NH-	-CH(Me)-

-233CZ 290178 B6

TabuíX h

d-4)

c.	R* Sub. o-	R4 Sub. č.	R3	R4	A Sub. c.	G
4-1	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
4-2	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
4-3	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
4-4	(b-20)	(b-35) ·	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
4-5	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
4-6	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
4-7	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
4-8	(b-11)	(b-35)	H	. H	(a-3)	-CH(Me)-
4-9	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
4-10	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
4-11	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
4-12	(b-18)	(b-35) ·	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
4-13	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
4-14	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
4-15	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
4-16	(b-7)	(b-35)	H	. H	(a-7)	-CH(Me)-
4-17	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-

-234CZ 290178 B6

51ουσ. •v o.	R1 Sub. o.	R2 Sub.'c.	R3	R4	A Sub. c.	G
4-18	(b-18)	(b-35) .	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
4-19	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-20	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-21	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-22	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-23	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-24	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-25	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-·
4-26	(b-18)	(b-35) .	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-27	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-28	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-29	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-30	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-31	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-32	(b-25)	b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-33	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-·
4-34	(b-73)	(b-7) ·	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-35	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-36	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-37	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-38	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-39	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
4-40	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-

-235 CZ 290178 B6

SloUc.. c..	R* Sub.) Č.	---Ř2--- Sub. c.	R3	R4	A Sub. c·	G
4-41	(b-11)	(b-35) ·	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
4-42	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
4-43	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
4-44	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
4-45	(b-77)	(b-35)	H	. H	(a-15)	-CH(Me)-
4-46	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
4-47	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
4-48	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
4-49	(b-20)	(b-35) ’	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
4-50	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
4-51	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
4-52	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
4-53	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
4-54	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
4-55	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
4-56	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
4-57	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
4-58	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
4-59	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
4-60	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
4-61	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
4-62	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
4-63	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-

-236CZ 290178 B6

Síouč. Č.	R* Sub.c,	R- Sub.i c	R3	R4	A Sub. č	G
4-64	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
4-65	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
4-66	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
4-67	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
4-68	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
4-69	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
4-70	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
4-71	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
4-72	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
4-73	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
4-74	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
4-75	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
4-76	(b-20)	(b-35)	H	’ H	(a-31)	-CH(Me)-
4-77	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
4-78	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
4-79	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
4-80	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me>
4-81	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
4-82	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
4-83	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
4-84	(b-18)	(b-35)	H	' H	(a-43)	-CH(Me)-
4-85	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
4-86	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-

-237CZ 290178 B6

Slout. v C.	R‘ Sub. g.	R~ Sub.1 Č.	R3	R4	A Sub.1 Č.	G
4-87	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
4-88	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
4-89	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
4-90	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-

-238CZ 290178 B6

Tabblk* 5

Slout. • v C.	R1 Sub, c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A sub,- Č.	G
5-1	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-2	(b-7)	(b-7) .	H	H	(a-1)	-CH(Me>
5-3	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-COCH(Me)-
5-4	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-ch2-
5-5	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-6	(b-8)	(b-35)	H	H .	(a-1)	-CH(Me)-
5-7	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-8	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-COCH(Me)-
5-9	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-10	(b-11)	(b-35) ·	H	H	(a-1)	-COCH(Me)-
5-11	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
‘ 5-12	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-13	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-14	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-15	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-16	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-COCH(Me)-
5-17	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-

-239CZ 290178 B6

SloUG. č.	R1 Sub. c-	R2 Sub/ c..	R3	R4	A sub. Č.	G
5-18	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-COCH(Me)-
5-19	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-20	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-21	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-22	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-1)	-COCH(Me)-
5-23	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-24	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-1)	-COCH(Me>
5-25	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
. 5-26	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me>
5-27	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me>
5-28	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-29	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-30	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-31	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-32	(b-72)	(b-35) .	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-33	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
• 5-34	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-1)	-COCH(Me)-
5-35	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-36	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-1)	-COCH(Me)-
5-37	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-38	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-39	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-

-240CZ 290178 B6

Slout. č.	R1 Sub. Č.	R2 · Sub. č.	R3	R4	A V sub. c.	G
• 5-40	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-41	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-42	(b-77)	(b-7)	H	H .	(a-1)	-COCH(Me)-
5-43	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
5-44	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-1)	-COCH(Me)-
5-45	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH(Me)-
5-46	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH(Me)-
5-47	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH(Me)-
5-48	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH(Me)-
5-49	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH(Me)-
5-50	(b-77)	(b-35)	H	H .	(a-2)	-CH(Me)-
5-51	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-52	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-53	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-54	(b-11)	(b-35) ·	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-55	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
’ 5-56	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-57	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-58	(b-18)	(b-35)	H .	H ·	(a-3)	-CH(Me)-
5-59	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-60	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-61	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-

-241 CZ 290178 B6

Slouc,. <T.	R1 Sub., c·	R2 Sub.i c.	R3	R4	A sub. c.	G
5-62	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-63	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-64	(b-25)	(b-35)	H .	H ·	(a-3)	-CH(Me)-
5-65	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-66	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-67	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-68	(b-74)	(b-35) '	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-69	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-70	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-71	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
5-72	(b-7)	(b-35)	H ·	H ’	(a-4)	-CH(Me)-
5-73	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH(Me)-
5-74	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH(Me)-
5-75	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH(Me)-
5-76	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH(Me)-
5-77	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-4}	-CH(Me)-
5-78	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-79	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-80	(b-7)	(b-7)	H·	H '	(a-5)	-COCH(Me)-
5-81	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-82	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-5)	-COCH(Me)-
5-83	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-

-242CZ 290178 B6

S (oUC . c.	R1 Sub.i c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A V sub.,	G
5-84	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-85	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-5)	-COCH(Me)-
5-86	(b-11)	(b-35)	H ‘	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-87	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-5)	-COCH(Me)-
5-88	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-89	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-90	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-91	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-92	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-93	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-5)	-COCH(Me)-
5-94	(b-18)	(b-35)	H ’	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-95	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-5)	-COCH(Me)-
5-96	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-97	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-98	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-99	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-5)	-COCH(Me)-
5-100	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-101	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-5)	-COCH(Me)-
5-102	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-103	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-104	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-105	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-

-243 CZ 290178 B6

Slouc- č.	R1 Sub. e.	R2 Sub. c.	R3	R4	A sub.j c.	G
5-106	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-107	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-108	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-109	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-110	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-111	(b-73)	(b-7) .	H	H	(a-5)	-COCH(Me)-
5-112	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-113	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-5)	-COCH(Me)-
5-114	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-115	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-116	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-117	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-118	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-119	(b-77)	(b-7) .	H	H	(a-5)	-COCH(Me)-
5-120	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
5-121	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-5)	-COCH(Me)-
5-122	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH(Me)-
5-123	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH(Me>
5-124	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH(Me)-
5-125	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH(Me)-
5-126	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH(Me)-
5-127	(b-77)	(b-35).	H	H	(a-6)	-CH(Me)-

-244CZ 290178 B6

Slouc. v C .	R1 Sub. c.	R2 Sub.1 c.	R3	R4	A V sub. c.	G
5-128	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-129	(b-7)	(b-35)	H	H.	(a-7)	-CH(Me)-
5-130	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-131	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-132	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-133	(b-15)	(b-35)·	H	H	(a-7)	-CH(Me>
5-134	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-135	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-136	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-137	(b-20)	(b-7)	H	H-	(a-7)	-CH(Me)-
5-138	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-139	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-140	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-141	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-142	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-143	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-144	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-145	(b-74)	(b-35)	H	H·	(a-7)	-CH(Me)-
5-146	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-147	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-148	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
5-149	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH(Me)-

-245CZ 290178 B6

Síouc. v c.	R1 Sub. C.	R2 Sub.l c.	R3	R4	A sub. Č.	G
5-150	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH(Me)-
5-151	(b-18)	(b-35)	H	- H	(a-8)	-CH(Me)-
5-152	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH(Me)-
5-153	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH(Me)-
5-154	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH(Me)-
5-155	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH(Me)-
5-156	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH(Me)-
5-157	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-10)	-CH(Me)-
5-158	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH(Me)-
5-159	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH(Me)-
5-160	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH(Me)-
5-161	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH(Me)-
5-162	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH(Me)-
5-163	(b-77)	(b-35)	H	H -	(a-11)	-CH(Me)-
5-164	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH(Me)-
5-165	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH(Me)-
5-166	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-12)	-CH(Me)-
5-167	(b-2)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-168	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-169	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-170	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-171	(b-7)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-

-246CZ 290178 B6

£1OUC.- v c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A sub. č.	G
5-172	(b-7)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-173	(b-7)	(b-34)	H	' H	(a-14)	-CH(Me)-
5-174	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-175	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-176	(b-7)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-177	(b-7)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-178	(b-7)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-179	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-180	(b-9)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-181	(b-10)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-182	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-183	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-184	(b-11)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-185	(b-11)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-186	(b-11)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-187	(b-U)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-188	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-C0CH(Me)-
5-189	(b-11)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-190	(b-11)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-191	(b-11)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-192	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-193	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-14)	-C0CH(Me)-

-247CZ 290178 B6

S(ou<l· ě.	R1 Sub.j č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A sub. c.	G
5-194	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-195	(b-12)	(b-35)	H	' H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-196	(b-13)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-197	(b-14)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-198	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-199	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-200	(b-15)	(b-35)	H	H .	(a-14)	-CH(Me)-
5-201	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-202	(b-17)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-203	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me>-
5-204	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-205	(b-18)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-206	(b-18)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-207	(b-18)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-208	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-209	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-210	(b-18)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-211	(b-18)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH(Me>
5-212	(b-18)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-213	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-214	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-215	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-

-248CZ 290178 B6

Slovo. V c.	R1 Sub. č.	R2 Sub. Č.	R3	R4	A sub. c.	G
5-216	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-217	(b-20)	(b-7)	H	' H	(a-14)	-CH(Me)-
5-218	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-219	(b-20)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-220	(b-20)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-221	(b-20)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-222	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-223	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-224	(b-20)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-225	(b-20)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-226	(b-20)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-227	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-228	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-229	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-230	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-231	(b-23)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-232	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-233	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-234	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-235	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-236	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-237	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-

-249CZ 290178 B6

Slout- V &.	R1 Sub. c.	R2 Sub.i	R3	R4	A sub. č.	G
5-238	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-239	(b-25)	(b-35)	H	* H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-240	(b-35)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-241	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-242	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-243	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-244	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-245	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-246	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-247	(b-73)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-248	(b-73)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-249	(b-73)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-250	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-251	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-252	(b-73)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH(Me>
5-253	(b-73)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-254	(b-73)	(b-77)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-255	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-256	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-257	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-258	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-259	(b-75)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-

-250CZ 290178 B6

SIouc. č.	R1 Sub. č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A sub.i ¢.	G
5-260	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-261	(b-76)	(b-7)	H	' H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-262	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-263	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-264	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-265	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-266	(b-77)	(b-12)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-267	(b-77)	(b-15)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-268	(b-77)	(b-34)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-269	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-270	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
5-271	(b-77)	(b-37)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-272	(b-77)	(b-73)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-273	(b-77)	(b-77)	H	H .	(a-14)	-CH(Me)-
5-274	(b-78)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-275	(b-79)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
5-276	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-277	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-278	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-15)	-COCH(Me)-
5-279	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-280	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-15)	-COCH(Me)-
5-281	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-

-251 CZ 290178 B6

Slouě. č.	R1 Sub., c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A sub. c.	G
5-2S2	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-283	(b-11)	(b-7)	H	' H	(a-15)	-COCH(Me)-
5-284	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-285	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-15)	-COCH(Me)-
5-286	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-287	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-288	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-289	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-290	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-291	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-15)	-COCH(Me)-
5-292	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-293	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-15)	-COCH(Me)-
5-294	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-295	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-296	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-297	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-15)	-COCH(Me)-
5-298	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-299	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-15)	-COCH(Me)-
5-300	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-301	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-302	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-303	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-

-252CZ 290178 B6

Síouc.	R1 Sub. č.	R2 Sub. č.	R3	R4	A sub._ Č	G
5-304	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-305	(b-25)	(b-35)	H	- H	(a-15)	-CH(Me)-
5-306	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-307	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-308	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-309	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-15)	-COCH(Me>
5-310	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-311	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-15)	-COCH(Me)-
5-312	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-313	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-314	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-315	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-316	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-317	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-15)	-COCH(Me)-
5-318	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
5-319	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-15)	-COCH(Me)-
5-320	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-321	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-322	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-18)	-COCH(Me)-
5-323	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-324	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-18)	-COCH(Me)-
5-325	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-

-253 CL 290178 B6

íloilě. c.	R1 Sub., č.	R2 Sub. c.	R3	R4	A sub. c.	G
5-326	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-327	(b-11)	(b-7)	H	, H	(a-18)	-COCH(Me)-
5-328	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-329	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-18)	-COCH(Me)-
5-330	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me>
5-331	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-332	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-333	(b-15).	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-334	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me>
5-335	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-18)	-COCH(Me)-
5-336	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-337	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-18)	-COCH(Me)-
5-338	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-339	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-340	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-341	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-18)	-COCH(Me)-
5-342	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-343	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-18)	-COCH(Me)-
5-344	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-345	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-346	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-347	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-

-254CZ 290178 B6

SJovc. o.	R1 Sub. č·.	R2 Sub. č.	R3	R4	A sub. c.	G
5-348	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-349	(b-25)	(b-35)	H	' H	(a-18)	-CH(Me)-
5-350	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-351	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-352	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-353	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-18)	-C0CH(Me)-
5-354	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-355	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-18)	-COCH(Me)-
5-356	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-357	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-358	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-359	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-360	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-361	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-18)	-COCH(Me)-
5-362	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
5-363	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-18)	-COCH(Me)-
5-364	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-365	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-366	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-367	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-368	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-369	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-

-255CZ 290178 B6

Slově. sf	R1 Sub.e.	R2 Sub. č.	R3	R*	A sub. c.	G
5-370	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-371	(b-18)	(b-35)	H	' H	(a-19)	-CH(Me)-
5-372	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-373	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-374	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-375	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-376	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-377	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-378	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-379	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-380	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-381	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-382	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-383	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-384	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
5-385	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-386	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-387	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-20)	-COCH(Me)-
5-388	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-389	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-20)	-COCH(Me)-
5-390	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-391	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-

-256CZ 290178 B6

Slouc. c.	R1 Sub. e.	R2 Sub.i Z.	R3	R4	A sub. Č.	G
5-392	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-20)	-COCH(Me)-
5-393	(b-11)	(b-35)	H	' H	(a-20)	-CH(Me)-
5-394	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-20)	-COCH(Me)-
5-395	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-396	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-397	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-398	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-399	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-400	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-20)	-COCH(Me)-
5-401	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-402	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-20)	-COCH(Me)-
5-403	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-404	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-405	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-406	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-20)	-COCH(Me)-
5-407	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-408	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-20)	-COCH(Me)-
5-409	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-410	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-411	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-412	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me>
5-413	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-

-257CZ 290178 B6

Sfooc.. c.	R1 Sub., c.	R2 Sub.. ¢.	R3	R4	A sub. Č.	G
5-414	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-415	(b-72)	(b-7)	H	’ H	(a-20)	-CH(Me)-
5-416	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-417	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-418	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-20)	-C0CH(Me)-
5-419	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-420	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-20)	-C0CH(Me)-
5-421	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-422	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-423	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-424	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-425	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-426	>77)	(b-7)	H	H	(a-20)	-C0CH(Me)-
5-427	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
5-428	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-20)	-C0CH(Me)-
5-429	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH(Me)-
5-430	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH(Me>
5-431	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH(Me>
5-432	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH(Me)-
5-433	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH(Me)-
5-434	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH(Me)-
5-435	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-

-258CZ 290178 B6

Slout. č.	R1 Sub. c.	R2 Sub. Č.	R3	R4	A sub., č.	G
5-436	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-437	(b-11)	(b-7)	H	* H	(a-24)	-CH(Me)-
5-438	¢-11)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-439	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me>
5-440	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-441	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-442	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-443	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-444	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-445	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-446	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-447	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me>
5-448	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-449	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-450	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-451	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me>
5-452	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-453	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-454	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-455	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
5-456	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-457	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-

-259CZ 290178 B6

SIOOG. č.	R1 Sub., ě.	R2 Sub. c.	R3	R4	A sub. c.	G
5-458	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-26)	-COCH(Me)-
5-459	(b-7)	(b-35)	H	. H	(a-26)	-CH(Me)-
5-460	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-26)	-COCH(Me)-
5-461	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-462	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-463	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-26)	-COCH(Me)-
5-464	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me>
5-465	(b-11)	(b-35) .	H	H	(a-26)	-COCH(Me)-
5-466	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-26}	-CH(Me)-
5-467	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-26}	-CH(Me)-
5-468	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-469	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-470	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-471	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-26)	-COCH(Me)-
5-472	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-473	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-26)	-COCH(Me)-
5-474	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-475	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-476	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-477	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-26)	-COCH(Me)-
5-478	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-479	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-26)	-COCH(Me)-

-260CZ 290178 B6

Slouč. č.	R1 Sub. č.	R2 Sub.: c.	R3	R4	A , v sub. c.	G
5-480	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-481	(b-21)	(b-35)	H	‘ H	(a-26)	-CH(Me)-
5-482	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-483	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-484	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-485	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-486	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me>
5-487	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-488	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-489	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-26)	-COCH(Me)-
5-490	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-491	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-26)	-COCH(Me)-
5-492	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-26)	.-CH(Me)-
5-493	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-494	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-495	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-496	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-497	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-26)	-COCH(Me)-
5-498	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
5-499	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-26)	-C0CH(Me)-
5-500	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH(Me)-
5-501	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH(Me)-

-261 CZ 290178 B6

5 louč.	R1 Sub. ě.	R2 Sub. c.	R3	R4	A V sub. c.	G
5-502	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH(Me)-
5-503	(b-20)	(b-35)	H	' H	(a-27)	-CH(Me)-
5-504	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH(Me)-
5-505	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH(Me)-
5-506	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-507	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-508	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-509	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-510	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-511	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-512	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-513	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-514	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-515	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-516	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-517	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-518	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-519	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-520	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-521	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-522	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(.V.·
5-523	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-

-262CZ 290178 B6

č.	R1 Sub.! e.	R2 Sub.i c.	R3	R4	A sub. t.	G
5-524	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-525	(b-77)	(b-7)	H	. H	(a-28)	-CH(Me)-
5-526	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
5-527	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH(Me)-
5-528	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH(Me)-
5-529	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH(Me>
5-530	. (b-20)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH(Me)-
5-531	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH(Me)-
5-532	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH(Me)-
5-533	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-534	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-535	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-31)	-COCH(Me)-
5-536	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-537	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-31)	-COCH(Me>
5-538	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-539	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-540	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-31)	-COCH(Me)-
5-541	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-542	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-31)	-COCH(Me)-
5-543	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-544	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-545	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-

-263CZ 290178 B6

$louc* ě .	R1 Sub.. í.	R2 Sub. C.	R3	R4	A v sub.	G
5-546	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-547	(b-18)	(b-7)	H	> H	(a-31)	-CH(Me)-
5-548	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-31)	-COCH(Me)-
5-549	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-550	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-31)	-COCH(Me)-
5-551	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-552	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-553	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-554	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-31)	-COCH(Me)-
5-555	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-556	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-31)	-COCH(Me)-
5-557	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-558	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-559	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-560	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-561	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-562	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-563	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-564	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-565	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-566	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-31)	-COCH(Me)-
5-567	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-

-264CZ 290178 B6

Síouč. č.	R1 Sub. c.	R2 Sub.: c.	R3	R4	A v sub/ c.'	G
5-568	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-31)	-COCH(Me)-
5-569	(b-74)	(b-7)	H	. H	(a-31)	-CH(Me)-
5-570	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-571	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-572	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-573	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-574	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-31)	-COCH(Me)-
5-575	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
5-576	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-31)	-COCH(Me)-
5-577	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH(Me)-
5-578	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH(Me)-
5-579	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH(Me)-
5-580	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH(Me)-
5-581	(b-73)	(b-35)	,H	H	(a-32)	-CH(Me)-
5-582	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH(Me)-
5-583	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH(Me>
5-584	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-585	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-586	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-587	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-588	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-589	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-

-265CZ 290178 B6

SloOGc\	R1 Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A sub. c.	G
5-590	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-591	(b-19)	(b-35)	H	' H	(a-33)	-CH(Me)-
5-592	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-593	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-594	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-595	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-596	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-597	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-598	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-599	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-600	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-601	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-602	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-603	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
5-604	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH(Me)-
5-605	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH(Me)-
5-606	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH(Me)-
5-607	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH(Me)-
5-608	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-34)	-ČH(Me)-
5-609	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH(Me)-
5-610	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH(Me)-
5-611	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH(Me)-

-266CZ 290178 B6

$(ouo. c .	R1 Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A v sub. c.	G
5-612	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH(Me)-
5-613	(b-20)	(b-35)	H	- H	(a-36)	-CH(Me)-
5-614	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH(Me)-
5-615	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH(Me)-
5-616	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-38)	-CH(Me)-
5-617	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-38)	-CH(Me)-
5-618	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-38)	-CH(Me)-
5-619	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH(Me)-
5-620	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH(Me)-
5-621	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH(Me)-
5-622	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH(Me)-
5-623	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH(Me)-
5-624	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH(Me)-
5-625	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH(Me)-
5-626	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH(Me)-
5-627	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-41)	-CH(Me)-
5-628	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-629	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-630	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-631	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-632	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-633	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-

-267CZ 290178 B6

Slouč. c.	R1 Sub.l c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A v sub. c·	G
5-634	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-635	(b-11)	(b-7)	H	- H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-636	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-637	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-638	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-639	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-640	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-641	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-642	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-643	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-644	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-645	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-646	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-647	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-648	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-649	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-650	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-651	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-652	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-653	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-654	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-655	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-

-268CZ 290178 B6

£louc>. c.	Rl Sub.; c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A sub. c.	G
5-656	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-657	(b-25)	(b-35)	H	' H	(a-43)	-CH(Me)-
5-658	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-659	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-660	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-661	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-662	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-663	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-664	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-665	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-666	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-667	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-668	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-669	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-670	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
5-671	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-43)	-COCH(Me)-
5-672	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH(Me)-
5-673	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH(Me)-
5-674	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH(Me)-
5-675	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH(Me)-
5-676	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH(Me)-
5-677	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH(Me)-

-269CZ 290178 B6

č.	R1 Sub.i c.	R2 Sub.i c..	R3	R4	A sub., c.	G
5-678	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-679	(b-7)	(b-35)	H	' H	(a-45)	-CH(Me)-
5-680	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-681	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-682	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-683	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-684	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-685	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-686	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-687	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-688	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-689	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-690	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-691	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-692	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-693	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-694	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-695	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-45)	. -CH(Me)-
5-696	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-697	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-698	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
5-699	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH(Me)-

-270CZ 290178 B6

S!ou Ϊ- c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. c-	R3	R4	A •t sub. £.	G
5-700	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH(Me)-
5-701	(b-18)	(b-35)	H	* H	(a-46)	-CH(Me)-
5-702	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH(Me)-
5-703	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH(Me)-
5-704	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH(Me)-
5-705	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-47)	-CH(Me)-
5-706	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-47)	-CH(Me)-
5-707	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-47)	-CH(Me)-

-271 CZ 290178 B6

Tabulka 6

(1-6)

Slouo. G.	R1 Sub. c.	R2 Sub.l č.	R3	R4	A Sub._ Cx	G
6-1	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-2	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-3	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-4	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-5	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me>
6-6	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-7	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-8	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-9	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-10	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-11	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-12	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-13	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-14	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-15	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-16	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-17	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-

-272CZ 290178 B6

SÍoog, c.	R1 Sub.. C.	R2 v Sub., c.	R3	R4	A Sub. c.	G
6-18	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-19	(b-76)	(b-35)	H	, H	(a-1)	-CH(Me)-
6-20	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-1)	-CH(Me)-
6-21	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-1)	-CH(Me>
6-22	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH(Me)-
6-23	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH(Me)-
6-24	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-2)	-CH(Me)-
6-25	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
6-26	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
6-27	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
6-28	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
6-29	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
6-30	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-3)	-CH(Me)-
6-31	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH(Me)-
6-32	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH(Me)-
6-33	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-4)	-CH(Me)-
6-34	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-35	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-36	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me>
6-37	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-38	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-39	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-

-273CZ 290178 B6

$1οϋ£. G·	R1 Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c.	G
6-40	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-41	(b-18)	(b-35)	H		(a-5)	-CH(Me)-
6-42	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-43	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-44	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-45	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-46	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-47	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-48	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-49	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-50	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-51	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-52	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-53	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-54	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-5)	-CH(Me)-
6-55	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH(Me)-
6-56	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH(Me)-
6-57	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-6)	-CH(Me)-
6-58	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
6-59	(b-Π)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
6-60	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
6-61	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-

-274CZ 290178 B6

Slovo. • s/ c.	R1 Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Sub. c.	G
6-62	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-7)	-CH(Me)-
6-63	(b-77)	(b-35)	H	. H	(a-7)	-CH(Me)-
6-64	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH(Me)-
6-65	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH(Me)-
6-66	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-8)	-CH(Me)-
6-67	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH(Me)-
6-68	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH(Me)-
6-69	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-11)	-CH(Me)-
6-70	(b-2)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-71	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-72	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
6-73	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-74	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
6-75	(b-8)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-76	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-77	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
6-78	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-79	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
6-80	(b-12)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-81	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-82	(b-15)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-83	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-

-275CZ 290178 B6

Slouč- O-	R1 Sub. č.	R2 v Sub., c-.	R3	R4	A Sub. e.	G
6-84	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-85	(b-18)	(b-7)	H		(a-14)	-COCH(Me)-
6-86	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-87	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
6-88	(b-19)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-89	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-90	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-91	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
6-92	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-93	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
6-94	(b-21)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-95	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-96	(b-24)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-97	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-98	(b-25)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-99	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-100	(b-72)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-101	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-102	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-103	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
6-104	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-105	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-

-276CZ 290178 B6

4 C.	R1 Sub. c.	R2 Sub.I c-	R3	R4	A Sub. c.	G
6-106	(b-74)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-107	(b-74)	(b-35)	H		(a-14)	-CH(Me)-
6-108	(b-76)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-109	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-110	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-CH(Me)-
6-111	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
6-112	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14)	-CH(Me>
6-113	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-14)	-COCH(Me)-
6-114	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-115	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-116	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me>
6-117	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-118	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-119	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-120	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-121	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-122	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-123	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-124	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-125	(b-21)	, (b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-126	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-127	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-

-277CZ 290178 B6

Sfouc. č·	R1 Sub.] t.	R2 Sub., c.	R3	R4	A Sub. c.	G
6-128	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-129	(b-73)	(b-7)	H		(a-15)	-CH(Me)-
6-130	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-131	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-132	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-133	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-134	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-15)	-CH(Me)-
6-135	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-136	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-137	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-138	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-139	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-140	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-141	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-142	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-143	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-144	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-145	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-146	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-147	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-148	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-149	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-

-278CZ 290178 B6

Slout. o.	R1 Sub. e.	R2 V Sub. c.	R3	R4	A Sub.X	G
6-150	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-151	(b-73)	(b-35)	H	H <>	(a-18)	-CH(Me)-
6-152	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-153	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-154	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-18)	-CH(Me)-
6-155	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-18)	-CH(Me>
6-156	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
6-157	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
6-158	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
6-159	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
6-160	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me)-
6-161	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-19)	-CH(Me>
6-162	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-163	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-164	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-165	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-166	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-167	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-168	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-169	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-170	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-171	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-

-279CZ 290178 B6

Sleví. c.	R1 Sub. c.	R2 Sub.i c.	R3	R4	A Sub. c.	G
6-172	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-173	(b-21)	(b-35)	H	, H	(a-20)	-CH(Me)-
6-174	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-175	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-176	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-177	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-178	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me>
6-179	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-180	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-181	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-182	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-20)	-CH(Me)-
6-183	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH(Me)-
6-184	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH(Me)-
6-185	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-21)	-CH(Me)-
6-186	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
6-187	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
6-188	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
6-189	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
6-190	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
6-191	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-24)	-CH(Me)-
6-192	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-193	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)- |

-280CZ 290178 B6

5(θ Je, O-	R1 Sub., c..	R2 Sub.	R3	R4	A Sub.	G
6-194	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-195	(b-11)	(b-35)	H	. H	(a-26)	-CH(Me)-
6-196	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-197	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-198	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-199	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me>
6-200	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-201	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-202	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-203	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-204	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-205	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-206	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-207	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-208	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-209	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-210	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-211	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-212	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-26)	-CH(Me)-
6-213	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH(Me)-
6-214	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH(Me)-
6-215	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-27)	-CH(Me)-

-281 CZ 290178 B6

Slouc, Č-	R1 Sub. c.	R2 Sub.	R3	R4	A Sub. c.	G
6-216	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
6-217	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
6-218	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
6-219	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
6-220	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
6-221	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-28)	-CH(Me)-
6-222	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH(Me)-
6-223	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH(Me)-
6-224	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-29)	-CH(Me)-
6-225	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-226	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-227	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-228	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-229	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-230	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-231	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-232	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-233	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-234	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-235	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-236	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-237	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-

-282CZ 290178 B6

$ίου£· o.	R1 Sub. c-	R2 Sub., c·	R3	R4	A Sub. c.	G
6-238	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-239	(b-72)	(b-35)	H	r H	(a-31)	-CH(Me)-
6-240	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-241	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-242	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-243	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-244	(b-77)	(b-7)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-245	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-31)	-CH(Me)-
6-246	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH(Me)-
6-247	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH(Me)-
6-248	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-32)	-CH(Me)-
6-249	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
6-250	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
6-251	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
6-252	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
6-253	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
6-254	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-33)	-CH(Me)-
6-255	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH(Me)-
6-256	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH(Me)-
6-257	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-34)	-CH(Me)-
6-258	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH(Me)-
6-259	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH(Me)-

-283CZ 290178 B6

S(ouí» c.	R1 v Sub. c.	R2 Sub. c.	R3	R4	A Suh. c.	G
6-260	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-36)	-CH(Me)-
6-261	(b-11)	(b-35)	H	„ H	(a-39)	-CH(Me)-
6-262	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH(Me)-
6-263	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-39)	-CH(Me)-
6-264	(b-7)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-265	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-266	(b-11)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-267	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-268	(b-12)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-269	(b-15)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-270	(b-18)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-271	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-272	(b-19)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-273	(b-20)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-274	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-275	(b-21)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-276	(b-24)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-277	(b-25)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-278	(b-72)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-279	(b-73)	(b-7)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-280	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-281	(b-74)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)- i

-284CZ 290178 B6

SřůUČ. G.	R1 Sub, c.	R2 Sub.lc.	R3	R4	A Sub. c.	G
6-282	(b-76)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-283	(b-77)	(b-7)	H	, H	(a-43)	-CH(Me)-
6-284	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-43)	-CH(Me)-
6-285	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH(Me)-
6-286	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH(Me)-
6-287	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-44)	-CH(Me)-
6-288	(b-7)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
6-289	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
6-290	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
6-291	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
6-292	(b-73)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
6-293	(b-77)	(b-35)	H	H	(a-45)	-CH(Me)-
6-294	(b-11)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH(Me)-
6-295	(b-18)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH(Me)-
6-296	(b-20)	(b-35)	H	H	(a-46)	-CH(Me)-

-285CZ 290178 B6

Z uvedených sloučenin jsou preferovány následující sloučeniny číslo:

1- 41, 1-78, 1-86, 1-92, 2-1 až 2-64, 2-74 až 2-86, 2-89 až 2-106, 2-116, 2-117, 2-237, 2-377,

2- 403, 2-407, 2-450, 2-479, 2-480, 2-481, 2-492, 2-499, 2-500, 2-554, 2-574, 2-577, 2-583,

2-584, 2-585, 2-592, 2-691, 2-698, 2-699, 2-713, 2-755, 2-762, 2-763, 2-835, 2-838, 2-844,

2-845, 2-846, 2-815, 2-952, 2-1085, 2-1256, 2-1286, 2-1287, 2-1288, 2-1299, 2-1306, 2-1307,

2-1359, 2-1360, 2-1379, 2-1382, 2-1388, 2-1389, 2-1390, 2-1496, 2-1523, 2-1565, 2-1625, 2-1627, 2-1628, 2-1654, 2-1655, 2-1666, 2-1772, 2-1831, 2-1941, 2-1946, 2-1962, 2-2256, 2-2274, 2-2295, 2-2309, 2-3090 až 2-3514, 3-79, 3-94, 3-100, 3-169, 3-187, 3-208, 3-401, 5-94 a 5-401.

Preferovanější sloučeniny jsou sloučeniny číslo:

2-2 až 2-58, 2-74, 2-81, 2-237, 2-450, 2-479, 2-480, 2-481, 2-492, 2-499, 2-500, 2-554, 2-583, 2-584, 2-585, 2-691, 2-713, 2-755, 2-762, 2-763, 2-835, 2-838, 2-844, 2-845, 2-846, 2-815, 2-952, 2-1085, 2-1256, 2-1286, 2-1287, 2-1288, 2-1299, 2-1306, 2-1307, 2-1359, 2-1360, 2-1379, 2-1382, 2-1388, 2-1389, 2-1390, 2-1496, 2-1523, 2-1565, 2-1625, 2-1627, 2-1628, 2-1654, 2-1655, 2-1666, 2-1772, 2-1831, 2-1941, 2-1962, 2-2274, 2-2295, 2-2309, 2-3108 až 2-3118, 2-3136,2-3157 až 2-3165, 2-3178 až 2-3180, 2-3185, 2-3186, 2-3191 až 2-3201, 2-3217 až 2-3222, 2-3376 až 2-3390, 2-3400 až 2-3406, 2-3414, 2-3438, 2-3461, 2-3471 až 2-3477, 2-3479 až 2-3514,3-79,3-94,3-100,3-169,3-187 a 3-208.

Ještě preferovanější sloučeniny jsou sloučeniny číslo:

2-5, 2-6, 2-8, 2-13, 2-16, 2-18, 2-19, 2-21, 2-37, 2-39, 2-40, 2-42, 2-51, 2-53, 2-54, 2-56, 2-237, 2-450, 2-479, 2-480, 2-481, 2-492, 2-554, 2-583, 2-584, 2-585, 2-691, 2-713, 2-755, 2-815, 2-844, 2-845, 2-846, 2-1085, 2-1256, 2-1299, 2-1359, 2-1388, 2-1389, 2-1390, 2-1496, 2-1523, 2-1565, 2-1625, 2-1772, 2-1831, 2-1962, 2-2274, 2-2295, 2-2309, 2-3136, 2-3161, 2-3162, 2-3164,2-3197,2-3377,2-3386,2-3400,2-3457, 2-3485, 2-3497, 2-3502,2-3504, 3-94 a 3-208.

Nejpreferovanější sloučeniny jsou sloučeniny číslo:

2-5: 3-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-

1,2-dion,

2-6: 3-(3- {(4-chlorfenyl)-[ 1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-

1,2-dion,

2-8: 3-hydroxy-4-(3-{[(J?)-l-fenylethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion,

2-13: 3 -hy droxy-4-(3 - {(4-methoxyfeny l)-[ 1 -naftalen-1 -y l)ethy lamino] methy 1} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion,

2-16: 3-hydroxy-4-(3- {[ 1 -(3-fluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion,

2-18: 3-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion,

2-19: 4-(3-{(4-chlorfenyl)-[l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion,

2-21: 3-(3-{[l-(3-fluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion,

2-37: 3-hydroxy-4-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion,

2-39: 3-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion,

2-40: 4-(3-{(4-chlorfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion,

-286CZ 290178 B6

2-42: 4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethy lamino]-(4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3 hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dion,

2-51: 3-hydroxy-4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion,

2-53: 4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion,

2-54: 4-(3-{(4-chlorfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion,

2-56: 4-(3 - {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3 hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion,

2-237: 3-amino-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,

2-492: 3-amino-4- {3 -[(4-fluorfenyI)-( 1 -fenylethy lamino)methyl]fenylamino} -3 -cyklobuten-

1,2-dion,

2-554: 3-amino-4- {3-[(4-methoxyfenyl)-( 1 -fenylethylamino)methyl]fenylamino} -3cyklobuten-1,2-dion,

2-691: 3-amino-4-{3-[4-pyridyl-(l-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2dion,

2-815: 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion,

2-1299: 3-amino-4-(3 - {(4-fluorfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)3 -cyklobuten-1,2-d ion,

2-1359: 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,

2-1496: 3-amino-4-(3-{4-pyridyl-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion,

2-1523: 3-amino-4-(3-{fenyl-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion,

2- 1565: 3-amino-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-

3- cyklobuten-1,2-dion,

2-1625: 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,5difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,

2-1962: 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion,

2-2295: 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion,

2-3136: 3-(3-{(4-chlorfenyl)-[l-naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion,

2-3161: 3-hydroxy-4-(3-{ [ l-( 1 -naftyl)ethylamino]fenylmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion,

2-3162: 3 -(3 - {(4-fluorfenyl)-[ 1 -naftalen-1 -yl)ethylamino] methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dion,

2-3164: 3 -hydroxy-4-(3 - {[ 1 -(1 -naftyl)ethylamino]-/7-tolylmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion,

-287CZ 290178 B6

2-3197: hydrochlorid 3-(3-{[4-(p-tolyl)-[l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

2-3386: 3-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenylamino)ethylamino]-(p-to lyl)methyl} feny!amino)-4hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion a

2-3457: 4-(3- {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methylfenyl)methyl} fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l ,2-dion.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit množstvím různých způsobů, které jsou dobře známé. Například je lze připravit následujícími způsoby A až G.

Způsob A

Způsob A je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který je uveden na následujícím reakčním schématu:

(III)

V uvedeném reakčním schématu:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, D, E, G, X, Y, Z a přerušovaná čára mají stejný význam jako již bylo uvedeno výše;

R^la má stejný význam jako je uvedeno u R¹ s tím, že pokud je jako substituent v R¹ amin, hydroxyl a/nebo karboxyl, pak by měla tato skupina být chráněna;

R^2a, R^3a, R^4a a R^6a mají stejný význam jako je uvedeno u R², R³, R⁴ a R⁶ s tím, že pokud je jako substituent v R², R³, R⁴ a R⁶ amin, hydroxyl a/nebo karboxyl, pak by měla tato skupina být chráněna;

R^5a má stejný význam jako je uvedeno u R⁵ s tím, že pokud je jako substituent v R¹ hydroxyl, pak by měla tato skupina být chráněna; a

Q je jakákoliv skupina, která se odštěpuje při nukleofilní reakci a její preferované příklady zahrnují:

atomy halogenů, jako je chlór, bróm a jód;

nižší alkoxyly, jako je methoxyl a ethoxyl;

trihalogenmethoxyly, jako je trichlormethoxyl;

nižší alkansulfonyloxyly, jako je methansulfonyloxyl a ethansulfonyloxyl;

arylsulfonyloxyly, jako je benzensulfonyloxyl, />-toluensulfonyloxyl a p-nitrobenzensulfonyloxyl;

z nichž jsou nej preferovanější atomy halogenů a nižší alkoxyly.

-288CZ 290178 B6

Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy chránící skupiny pro aminoskupinu, která je chráněna v definicích R^Ia, R^2a, R^3a, R^4a nebo R^6a a lze pro tento případ použít jakoukoliv chránící skupinu běžně používanou pro aminoskupinu nebo iminoskupinu v organické syntetické chemii. Preferované příklady zahrnují:

alifatické acyly, například, nižší alifatické acyly (jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, akryloyl, methakryloyl a krotonoyl), nižší halogenalkylkarbonyly (jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracetyl) a nižší alkoxylem substituované (nižší alky)karbonyly (jako je methoxyacetyl);

aromatické acyly, například, C₇ až C_u aromatické acyly (tj. skupina, ve které je karbonyl vázaný karylu, jehož definice a příklady již byly uvedeny výše), C₇ až Cn halogenaromatické acyly (jako je 2-brombenzoyl a 4-chlorbenzoyl), nižším alkylem substituované C₇ až Cn aromatické acyly (jako je 2,4,6-trimethylbenzoyl a 4-toluoyl), nižším alkoxylem substituované C₇ až Cn aromatické acyly (jako je 4-anisoyl), nitroskupinou substituované C₇ až Cn aromatické acyly (jako je 4-nitrobenzoyl a 2-nitrobenzoyl), nižším alkoxykarbonylem substituované C₇ až Cn aromatické acyly (jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoyl) a arylem substituované C₇ až Cn aromatické acyly (jako je 4-fenylbenzoyl);

alkoxykarbonyly, například ty, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše, a halogenem nebo tri(nižší alkyl)sililem substituované nižší alkoxykarbonyly (jako je 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonyl);

alkenyloxykarbonyly (jako je vinyloxykarbonyl a allyloxykarbonyl);

aralkyloxykarbonyly sestávající zarylu, který je případně substituovaný 1 nebo 2 nižšími alkoxyly nebo nitroskupinami (jako je benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl);

silyly, například tri(nižší alkyl)silily (jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, /erc-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyl-di-řerc-butylsilyl a triisopropylsilyl) a sílily, které jsou substituovány 3 substituenty vybranými zarylů a nižších alkylů (jako je difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl a fenyldiisopropylsilyl);

aralkyly, například nižší alkyly, které jsou substituovány 1 až 3 aryly (jako je benzyl, fenethyl,

3- fenylpropyl, a-naftylmethyl, β-nafiylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, a-naftyldifenylmethyl a 9-anthrylmethyl), a nižší alkyly, které jsou substituovány 1 až 3 aryly, kterými jsou nižším alkylem, nižším alkoxylem, nitroskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou substituované aryly (jako je 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyI,

4- methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4kyanobenzyl, 4-kyanobenzyldifenylmethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl a piperonyl); a substituované methylenové skupiny tvořící Schiffovu bázi (jako je JV^V-dimethylaminomethylen, benzyliden, 4-methoxybenzyliden, 4-nitrobenzyliden, salicyliden, 5-chlorsalicyliden, difenylmethylen a (5-chlor-2-hydroxyfenyl)fenylmethylen);

z nichž jsou preferovány alifatické acyly, C₇ až Cn aromatické acyly a alkoxykarbonyly a acetyl a tórc-butoxykarbonyl jsou nej preferovanější.

Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy chránící skupiny pro hydroxyl, který je chráněn v definicích R^Ia, R^2a, R^3a, R^4a nebo R^6a a lze pro tento případ použít jakoukoliv chránící skupinu běžně používanou pro hydroxyl v organické syntetické chemii. Také lze do této reakce použít chránící skupiny pro hydroxyl jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše u esterů sloučenin podle předkládaného vynálezu. Z nich jsou preferovány nižší alifatické acyly, C₇ až Cn aromatické acyly, nižší alkoxykarbonyly a (nižší alkoxy)methyly a z nich jsou C₇ až Cn aromatické acyly a (nižší alkoxy)methyly jsou nej preferovanější.

Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy chránící skupiny pro karboxyl, který je chráněn v definici R^la, a lze použít jakoukoliv chránící skupinu běžně používanou pro karboxyl v organické syntetické chemii. Také lze do této reakce použít chránící skupiny pro karboxyl

-289CZ 290178 B6 jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše u esterů sloučenin podle předkládaného vynálezu. Z nich jsou preferovány nižší alkyly a benzyl.

V kroku AI se sloučenina obecného vzorce I připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ v inertním rozpouštědle a pak se případně odstraní chránící skupina chránící aminoskupinu, hydroxyl a/nebo karboxyl v R^la, R^2a, Ř^3a, R^4a a R^6a.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, íerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; nitrily jako je acetonitril a isobutyronitril; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfoiyltriamid; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou alkoholy (nejpreferovanější je methanol).

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že je vhodná teplota pro reakci -20 až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitého katalyzátoru, činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 5 minut až 24 hodin, s výhodou 15 minut až 12 hodin.

Pokud je to třeba, pak lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R⁶ představuje nižší alkoxy 1, nechat reagovat s amoniakem nebo sloučeninou HR‘ (kde R‘ je amin) v inertním rozpouštědle (s výhodou alkohol nebo ether) při teplotě -20 až 150 °C (s výhodou 0 až 50 °C) po dobu 5 minut až 24 hodin (s výhodou 15 minut až 12 hodin), čímž se získá odpovídající sloučenina, ve které R⁶ představuje amin.

Pokud je to třeba, pak lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R⁶ představuje nižší alkoxyl, nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

H₂N-R“ (IV), kde R“ je nižší sulfoalkyl nebo nižší karboxyl v inertním rozpouštědle (s výhodou alkohol nebo směs alkoholu s vodou) v přítomnosti báze (s výhodou organický amin) při teplotě -20 až 150 °C (s výhodou 0 až 50 °C) po dobu 5 minut až 24 hodin (s výhodou 15 minut až 12 hodin), čímž se získá sloučenina, ve které R⁶ představuje amin substituovaný nižším sulfoalkylem nebo nižším karboxyalkylem.

Pokud je to třeba, pak lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R⁶ představuje nižší alkoxyl, nechat reagovat s kyselinou v inertním rozpouštědle (s výhodou alkohol nebo halogenovaný uhlovodík) při teplotě -20 až 150 °C (s výhodou 0 až 50 °C) po dobu 5 minut až 24 hodin (s výhodou 15 minut až 12 hodin), čímž se získá odpovídající sloučenina, ve které R⁶ představuje hydroxyl.

Způsob odstranění chránící skupiny aminoskupiny, hydroxylu nebo karboxylu se liší v závislosti na povaze chránící skupiny jak je v dané problematice známo. Nicméně všechny chránící skupiny uváděné v předkládaném vynálezu lze odstranit technikami, které jsou v oblasti organické syntézy dobře známy, například, které jsou popsány vT.W. Green, „Protective Groups in

-290CZ 290178 B6

Organic Synthesis“, John Wiley & Sons, nebo J.F.W. McOmis „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, které jsou zde uvedeny jako reference.

V případě, že chránící skupina pro amin je silyl, obvykle se odstraňuje působením sloučeniny tvořící fluoridový anion jako je tetrabutylamonium-fluorid, kyselina fluorovodíková, kyselina fluorovodíková v pyridinu nebo fluorid draselný.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že je vhodná teplota pro reakci 0 až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitého katalyzátoru, činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 10 minut až 18 hodin.

V případě, že chránící skupina pro amin je alifatický acyl, aromatický acyl, alkoxykarbonyl nebo Schiffovu bázi tvořící substituovaná methylenová skupina, odstraňuje se působením kyseliny nebo báze v přítomnosti vodného rozpouštědla.

Neexistuje žádné omezení povahy kyseliny použité do této reakce a lze použít jakoukoliv kyselinu používanou v reakcích tohoto typu. Příklady vhodných kyselin zahrnují: anorganické kyseliny jako je kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina fosforečná a kyselina dusičná stím, že kyselina chlorovodíková je preferována.

Neexistuje žádné omezení povahy báze použité do této reakce a lze použít jakoukoliv bázi používanou v reakcích tohoto typu za předpokladu, že nepříznivě neovlivní ostatní části molekuly. Preferované příklady zahrnují: uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan litný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy kovů jako je methoxid litný, methoxid sodný, ethoxid sodný a /erc-butoxid draselný; a amoniak jako je vodný amoniak nebo amoniak v methanolu.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty a lze tedy použít jakékoliv rozpouštědlo, které se běžně používá pro hydrolýzy. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, fórc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou ethery a nejpreferovanější je dioxan.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, aby se potlačil průběh vedlejších reakcí, zjistili jsme, že je vhodná teplota pro reakci 0 až 150 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 1 až 10 hodin.

V případě, že chránící skupina pro amin je aralkyl nebo aralkyloxykarbonyl, odstraňuje se s výhodou tak, že se nechá reagovat s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle (s výhodou katalytickou redukcí za standardní teploty v přítomnosti katalyzátoru) nebo působením oxidačního činidla.

-291 CZ 290178 B6

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy rozpouštědla použitého pro katalytické odchránění, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je toluen, benzen a xylen; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, fórc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; organické kyseliny jako je kyselina octová; a voda; a směsi uvedených rozpouštědel s vodou. Preferovány jsou alkoholy, ethery, organické kyseliny a voda, přičemž nejpreferovanější jsou alkoholy a organické kyseliny.

Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy katalyzátoru, který se používá pro odchránění katalytickou redukcí a lze tedy stejně dobře použít jakýkoliv takový katalyzátor, který se běžně používá do reakcí tohoto typu. Preferované příklady zahrnují palladium na uhlí, Raney-nikl, oxid platičitý, platinovou čerň, rhodium na oxidu hlinitém, chlorid trifenylfosfin-rhodia a palladium na síranu bamatém.

Ačkoliv neexistuje žádné konkrétní omezení tlaku, reakce se s výhodou provádí při jedno až desetinásobku atmosférického tlaku.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je 0 až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 5 minut až 24 hodin.

Reakce při oxidativním odchránění se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu obsahující organická rozpouštědla.

Příklady takových organických rozpouštědel zahrnují: halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; nitrily jako je acetonitril; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; ketony jako je aceton; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethyl-fosforyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a sulfolan. Preferovány jsou halogenované uhlovodíky, estery a sulfoxidy a nejpreferovanější jsou halogenovalé uhlovodíky a sulfoxidy.

Podobně neexistuje žádné zvláštní omezení povahy oxidačního činidla, které se používá do této reakce a lze stejně dobře použít jakékoliv oxidační činidlo, které se běžně používá při reakcích oxidačního odchránění. Preferované příklady zahrnují peroxysíran draselný, peroxysíran sodný, dusičnan amonnoceritý (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ).

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně jsme zjistili, že obecně vhodná teplota pro reakci je 0 až 150 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 10 minut až 24 hodin.

Pokud je aminoskupina chráněna aralkylem, pak ji lze odchránit kyselinou.

Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy kyseliny použité pro reakci a lze stejně dobře použít jakoukoliv kyselinu obecně používanou pro reakce tohoto typu. Příklady zahrnují:

-292CZ 290178 B6

Bronstedovy kyseliny, například: anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá a kyselina fosforečná; a organické kyseliny jako kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, kyselina methansulfonová, kyselina /2-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina trifluoroctová a kyselina trifluormethansulfonová;

Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý, chlorid titaničitý, chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý; a kyselé iontově výměnné pryskyřice, z nichž jsou preferovány anorganické nebo organické kyseliny a nejpreferovanější je kyselina chlorovodíková, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová.

První stupeň této reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou ethery, alkoholy a voda a nejpreferovanější je dioxan, tetrahydrofuran, ethanol a voda.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, s výhodou 0 až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 48 hodin, s výhodou 30 minut až 20 hodin.

Pokud je aminoskupina chráněna alkenyloxykarbonylem, pak lze chránící skupinu odstranit působením báze za stejných podmínek jako v případě aminoskupiny chráněné alifatickým acylem, aromatickým acylem, alkoxykarbonylem nebo Schiffovu bázi tvořící substituovanou methylenovou skupinou.

Aryloxykarbonyl lze snadno a při menším množství vedlejších reakcí odstranit za použití palladia a trifenylfosfinu nebo tetrakarbonylu niklu.

Pokud je hydroxylová skupina chráněna silylem, pak se silyl obvykle odštěpuje působením sloučeniny tvořící fluoridový ion jako je tetrabutylamonium-fluorid, kyselina fluorovodíková, kyselina fluorovodíková v pyridinu nebo fluorid draselný; nebo působením anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná nebo organické kyseliny jako kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina trifluoroctová a kyselina trifluormethansulfonová.

Reakci využívající fluoridový anion lze uiychlit přidáním organické kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina propionová.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a

-293CZ 290178 B6 dimethylether diethylenglykolu nitrily jako je acetonitril a isobutyronitril, organické kyseliny jako je kyselina octová; voda; a jakékoliv směsi dvou nebo více z uvedených rozpouštědel.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a katalyzátoru a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že je vhodná teplota pro reakci 0 až 100 °C, s výhodou 10 až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 1 až 24 hodin.

Pokud je hydroxylová skupina chráněna aralkylem nebo aralkyloxykarbonylem odstraňuje se chránicí skupina s výhodou tak, že se nechá reagovat s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle (s výhodou katalytickou redukcí za standardní teploty v přítomnosti katalyzátoru) nebo působením oxidačního činidla.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je toluen, benzen a xylen; estery jako je ethylacetát a propylacetát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tercbutanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforyltriamid; organické kyseliny jako je kyselina mravenčí a kyselina octová; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Preferovány jsou alkoholy, přičemž nejpreferovanější je methanol.

Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy katalyzátoru, který se používá pro odchránění katalytickou redukcí a lze tedy stejně dobře použít jakýkoliv takový katalyzátor, který se běžně používá do reakcí tohoto typu. Příklady vhodných katalyzátorů zahrnují palladium na uhlí, palladiovou čerň, Raney-nikl, oxid platičitý, platinovou čerň, rhodium na oxidu hlinitém, chlorid trifenylfosfin-rhodia a palladium na síranu bamatém, přičemž preferováno je palladium na uhlí.

Ačkoliv neexistuje žádné konkrétní omezení tlaku, reakce se s výhodou provádí při jedno až desetinásobku atmosférického tlaku.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je 0 až 100 °C, s výhodou 20 až 70 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 5 minut až 24 hodin.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu obsahující organická rozpouštědla.

Příklady takových organických rozpouštědel zahrnují: ketony jako je aceton, halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan a chlorid uhličitý; nitrily jako je acetonitril; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethyl-fosforyltriamid; a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid.

Podobně neexistuje žádné zvláštní omezení povahy oxidačního činidla, které se používá do této reakce a lze stejně dobře použít jakékoliv oxidační činidlo, které se běžně používá při reakcích oxidačního odchránění. Preferované příklady zahrnují peroxysíran draselný, peroxysíran sodný, dusičnan amonnoceritý (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ).

-294CZ 290178 B6

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách, katalyzátoru nebo činidle. Nicméně jsme zjistili, že obecně vhodná teplota pro reakci je 0 až 150 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 10 minut až 24 hodin.

Odchránění lze také provést reakcí s alkalickým kovem jako je kovové lithium nebo kovový sodík, a to při relativně nízkých teplotách, například -78 až 0 °C ve vodném amoniaku nebo v alkoholu jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykolglycerin, oktanol, cyklohexanol nebo methylcelosolv.

Chránící skupinu lze také odstranit za použití chloridu hlinitého sjodidem sodným nebo alkylsilylhalogenidu jako je trimethylsilyljodid v rozpouštědle.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan nebo chlorid uhličitý; nitrily jako je acetonitril; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách, katalyzátoru nebo činidle. Nicméně jsme zjistili, že obecně vhodná teplota pro reakci je 0 až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 5 minut až 72 hodin.

V případě, že reakční substrát obsahuje atom síry, pak se s výhodou používá chlorid hlinitý jodid sodný.

V případě, že je hydroxylová skupina chráněna alifatickým acylem, aromatickým acylem nebo alkoxykarbonyl, pak se chránící skupina odstraňuje působením báze v rozpouštědle.

Neexistuje žádné omezení povahy báze použité do této reakce a lze použít jakoukoliv bázi používanou v reakcích tohoto typu za předpokladu, že nepříznivě neovlivní ostatní části molekuly. Preferované příklady zahrnují: uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan litný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan litný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný; hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy kovů jako je methoxid litný, methoxid sodný, ethoxid sodný a /erc-butoxid draselný; a amoniak jako je vodný amoniak a koncentrovaný amoniak v methanolu, přičemž hydroxidy alkalických kovů, alkoxidy kovů a amoniaky jsou preferovány a nejpreferovanější jsou hydroxidy alkalických kovů a alkoxidy kovů. Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty a lze tedy použít jakékoliv rozpouštědlo, které se běžně používá pro hydrolýzy. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofiiran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, aby se potlačil průběh vedlejších reakcí, zjistili jsme, že je vhodná teplota pro reakci -20 až 150 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a

-295CZ 290178 B6 povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 1 až 10 hodin.

V případě, že je hydroxylová skupina chráněna alkoxymethylem, tetrahydropyranylem, tetrahydrothiopyranylem, tetrahydrofuranylem, tetrahydrothiofuranylem nebo substituovaným ethylem, pak se odchránění obvykle provádí působením kyseliny v rozpouštědle.

Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy kyseliny použité pro reakci a lze stejně dobře použít jakoukoliv kyselinu obecně používanou pro reakce tohoto typu. Normálně se používají Bronstedovy kyseliny, například chlorovodík, anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina dusičná a organické kyseliny jako kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová; a Lewisovy kyseliny jako je fluorid boritý. Také lze použít silně kyselou iontově výměnnou pryskyřici jako je Dowex 50W.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, chlorid uhličitý, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery jako je methylformiát, ethylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, ferc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; ketony jako je aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon a cyklohexanon; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou etheiy, z nichž je nejpreferovanější tetrahydrofuran, nebo alkoholy, z nichž je nejpreferovanější methanol.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -10 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 5 minut až 48 hodin, s výhodou 30 minut až 10 hodin.

Pokud je hydroxylová skupina chráněna alkenyloxykarbonylem, pak lze chránící skupinu odstranit působením báze za stejných podmínek jako v případě hydroxylové skupiny chráněné alifatickým acylem, aromatickým acylem, nebo alkoxykarbonylem.

Zejména pokud je chránící skupina allyloxykarbonyl, pak je odstranění snazší a s menším množstvím vedlejších reakcí při použití palladia a trifenylfosfmu nebo bis(methyldifenylfosfin)(l,5-cyklooktadien)iridium(I)-hexafluorofosfátu.

Pokud je karboxylová skupina chráněna nižším alkylem nebo nižším alkylem substituovaným 1 až 3 aryly, které jsou případně substituovány nižším alkylem, nižším alkoxylem, nitroskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou, odchránění se provádí působením báze za stejných podmínek jako v případě hydroxylové skupiny chráněné alifatickým acylem, aromatickým acylem, nebo alkoxykarbonylem.

Odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu se provádí v jakémkoliv požadovaném pořadí.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce I získává z reakční směsi běžným způsobem. Lze ji získat například neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou výslednou sloučeninu lze čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění

-296CZ 290178 B6 organické sloučeniny jako je kiystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografíe s vhodnou mobilní fází.

Způsob B

V tomto postupu se připravují sloučenina obecného vzorce lc, což je sloučenina obecného vzorce 5 I, ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje skupinu -NH-, sloučenina obecného vzorce Id, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje atom kyslíku nebo atom síry, sloučenina obecného vzorce Ie, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje skupinu -CH- E představuje skupinu -NH- a G představuje skupinu -CO-G_a- (kde G_a představuje jednoduchou vazbu nebo Ci až C5 alkylen), 10 sloučenina obecného vzorce If, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje skupinu obsahující uhlík a E představuje skupinu =N-O- a sloučenina obecného vzorce Ig, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje skupinu -CO-.

-297CZ 290178 B6

r>3a » ^R⁴³ (XD

R'

Krok B6

WOC-Ga-R (ΧΠΙ) or

R⁷—Ga—R¹’ (XIV)

(Ie)

(V)

(vm)

lirok B10

(XVDI)

-298CZ 290178 B6

V uvedených vzorcích:

R¹, R^Ia, R², R^2a, R³, R^3a, R⁴, R^4a, A, G, G_a a Q mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše;

R⁷ představuje formyl, karboxyl nebo nižší alkoxykarbonyl;

R⁸ představuje atom kovu jako je lithium, hořčík, zinek, kadmium, cín nebo cer;

A‘ má stejný význam jako definice A s tím rozdílem, že aminoskupina a/nebo hydroxylová skupina obsažená jako substituent v definici A je případně chráněna;

X představuje atom kyslíku nebo atom síry; a

W představuje halogen.

KrokBl

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce VII připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI nebo sjejí solí vzniklou přídavkem kyseliny (například sůl minerální kyseliny jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle. To se provádí například kondenzací sloučenin za zahřívání v přítomnosti organické sulfonové kyseliny jako je kyselina j>-toluensulfonová nebo kondenzací sloučenin v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je chlorid titaničitý nebo kyselé iontově výměnné pryskyřice.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyldohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou hydrogenované uhlovodíky, z nichž je nejpreferovanější dichlormethan.

V případě, že sloučenina obecného vzorce VI je sůl vzniklá přídavkem kyseliny pak se reakce provádí pomocí báze.

Příklady vhodných bází zahrnují: uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan litný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan litný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů jako je hydrid litný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid litný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy kovů jako je methoxid litný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, 7V-methylmorfolin, pyridin, 4-(.V,N-dimethylamino)pyridin, Ν,Νdimethylanilin, A/Z-diethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), z nichž jsou preferovány organické aminy a nejpreferovanější je triethylamin.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; kyselinu octovou; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether,

-299CZ 290178 B6 diisopropylether, tetrahydrofúran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tórc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou halogenované uhlovodíky, z nichž je nejpreferovanější dichlormethan.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -20 až 200 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 48 hodin, s výhodou 1 hodina až 30 hodin. Kondenzace v přítomnosti Lewisovy kyseliny se s výhodou provádí při teplotě 10 až 40 °C zatímco kondenzace při zahřívání v přítomnosti organické sulfonové kyseliny se s výhodou provádí při teplotě 50 až 150 °C.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce VII získává z reakční směsi běžným způsobem. Konkrétněji lze výslednou sloučeninu získat například neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou výslednou sloučeninu lze čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

KrokB2

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce lc připravuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce VII v inertním rozpouštědle a případně se odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; etheiy jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofúran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, /erc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou estery, alkoholy a ethery, přičemž kyselina octová, ethanol a tetrahydrofúran jsou nejpreferovanější.

Příklady redukčních činidel, které lze použít pro tuto reakci zahrnují tetrahydroboritany alkalických kovů jako je tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan litný a kyanohydroboritan sodný; sloučeniny typu hydridu hliníku jako je diisobutylhydridohlinitan, tetrahydridohlinitan litný a triethoxyhydridohlinitan litný; Raney-nikl; a bór. Z nich jsou preferovány tetrahydroboritany alkalických kovů a nej preferovanější je kyanohydroboritan sodný.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -20 až 150 °C, s výhodou 10 až 80 °C. Doba nutná pro reakci se také

-300CZ 290178 B6 výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 16 hodin.

Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘ se provádí stejným postupem jako při odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v kroku Al způsobu A.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Ic získává z reakční směsi běžným způsobem. Konkrétněji lze výslednou sloučeninu získat například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografíe s vhodnou mobilní fází.

KrokB3

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Id připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII sbází v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla a tato reakční směs se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘.

Příklady bází, které lze pro tuto reakci použít zahrnují báze použité v kroku B1 způsobu B, z nichž jsou preferovány hydridy alkalických kovů a nejpreferovanější je hydrid sodný.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou amidy, přičemž dimethylformamid je nejpreferovanější.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci se sloučeninou obecného vzorce VIII je -50 až 200 °C, s výhodou 0 až 120 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce se sloučeninou obecného vzorce VHI probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 1 hodina až 10 hodin.

Teplota pro následnou reakci se sloučeninou obecného vzorce IX je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Doba pro následnou reakci se sloučeninou obecného vzorce IX je obvykle 15 minut až 48 hodin, s výhodou 30 minut až 24 hodin.

Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘ se provádí stejným postupem jako při odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v kroku Al způsobu A.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Id získává z reakční směsi běžným způsobem. Konkrétněji lze výslednou sloučeninu získat například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující

-301 CZ 290178 B6 sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

KrokB4

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Id připravuje alternativním postupem tak, že se skupina obsahující -XH- ve sloučenině obecného vzorce X převede na odstupující skupinu Q v přítomnosti nebo bez přítomnosti Lewisovy kyseliny v inertním rozpouštědle tak a nechá se reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v R^la, Ř^2a, R^3a, R^4a a A‘.

Příklady činidel pro tvorbu odstupující skupiny Q zahrnují: halogenační činidla, například, sulfonylhalogenidy jako je methansulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid, thionylhalogenidy jako je thionylchlorid, thionylbromid a thionyljodid, sulfurylhalogenidy jako je sulfurylchlorid, sulfurylbromid a sulfuryljodid, halogenidy fosforité jako je chlorid fosforitý, bromid fosforitý a jodid fosforitý, halogenidy fosforečné jako je chlorid fosforečný, bromid fosforečný a jodid fosforečný, oxyhalogenidy fosfořečné jako je oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný a oxyjodid fosforečný; a činidla na bázi rhenia jako je methyltrioxorhenium(VII), z nichž jsou preferována činidla na bázi rhenia.

Příklady Lewisovy kyseliny, kterou lze použít pro tuto reakci zahrnují: halogenidy zinku jako je chlorid zinečnatý a jodid zinečnatý, halogenidy cínu jako je chlorid ciničitý, halogenidy bóru jako je chlorid boritý, fluorid boritý a bromid boritý, z nichž jsou preferovány halogenidy zinku (zejména jodid zinečnatý).

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofiiran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; ketony jako je aceton; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfoiyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; a sulfolan. Preferovány jsou aromatické uhlovodíky (zejména benzen).

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -20 až 100 °C, s výhodou 0 až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 150 hodin, s výhodou 30 minut až 100 hodin.

Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘ se provádí stejným postupem jako při odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v kroku AI způsobu A.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Id získává z reakční směsi běžným způsobem. Například lze výslednou sloučeninu získat neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění

-302CZ 290178 B6 organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Krok B5

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce ΧΠ připravuje redukcí sloučeniny obecného vzorce XI pomocí redukčního činidla jako je trifenylfosfin v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují inertní rozpouštědla podobná rozpouštědlům použitým v kroku B1 způsobu B. Z nich je preferována směs vody s etherem a nejpreferovanější je voda.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je 20 až 150 °C, s výhodou 50 až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 1 hodina až 12 hodin.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce XII získává z reakční směsi běžným způsobem. Například lze výslednou sloučeninu získat neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

KrokBó

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ie připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII nebo její sůl vzniklá přídavkem kyseliny se sloučeninou obecného vzorce ΧΙΠ v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu v R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘.

Reakce se sloučeninou obecného vzorce ΧΙΠ se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; esteiyjako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; etheiyjako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; nitrily jako je acetonitril; a voda; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou nitrily.

Báze použité v kroku B1 způsobu B lze použít i pro tuto reakci, přičemž preferovány jsou organické aminy a nej preferovanější je triethylamin.

Reakce se sloučeninou obecného vzorce XIII se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na

-303CZ 290178 B6 takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -20 až 150 °C, s výhodou 0 až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 16 hodin.

Sloučeninu obecného vzorce Ie lze připravit alternativní reakcí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII nebo její sůl vzniklá přídavkem kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XTV.

Pokud R⁷ ve sloučenině obecného vzorce XTV představuje formyl, sloučenina obecného vzorce XIV se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΧΠ nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny v inertním rozpouštědle.

Reakce se sloučeninou obecného vzorce ΧΙΠ se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; kyseliny jako je kyselina octová a kyselina propionová; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; sulfolan; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou ethery a nejpreferovanější je tetrahydrofuran.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je 0 až 200 °C, s výhodou 10 až 120 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 1 až 50 hodin, s výhodou 5 až 24 hodin.

V případě, že R⁷ ve sloučenině obecného vzorce XTV představuje karboxyl pak se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XTV nebo její reaktivní derivát (halogenid kyseliny, aktivní ester nebo anhydrid nebo směsné kyseliny) se sloučeninou obecného vzorce ΧΠ nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny.

Způsob s halogenidem kyseliny se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XTV s halogenačním činidlem (například oxalylchloridem, thionylchloridem, thionylbromidem, monochloridem kyseliny šťavelové, dichloridem kyseliny šťavelové, oxychloridem fosforečným, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným), čímž se připraví příslušný halogenid kyseliny a ten se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze.

Příklady bází, které lze pro tuto reakci použít zahrnují báze použité v kroku B1 způsobu B, z nichž jsou preferovány organické aminy a nejpreferovanější je pyridin.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu;

-304CZ 290178 B6 ketony jako je aceton; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; a sulfolan. Preferovány jsou halogenované uhlovodíky, ethery a amidy a nejpreferovanější jsou dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran a dimethylformamid.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota je -20 až 150 °C pro reakci halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce XIV a reakci halogenidu výsledné kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny, nebo -10 až 100 °C pro reakci halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce XTV nebo -20 až 100 °C pro reakci výsledného halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 30 minut až 80 hodin, s výhodou 1 hodina až 48 hodin pro reakci halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce XIV a reakci výsledného halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce ΧΠ nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny.

Způsob s aktivním esterem se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV s činidlem aktivujícím ester v inertním rozpouštědle, čímž vznikne aktivní ester a ten se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΧΠ nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze.

Příklady činidel aktivujících ester, které lze použít pro tuto reakci zahrnují JV-hydroxylové sloučeniny jako je N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a 7V-hydroxy-5-norbomen-2,3dikarboxyimid; disulfidové sloučeniny jako je dipyridyldisulfid; karbodiimidy jako je dicyklohexylkarbodiimid; karbonyldiimidazol; a trifenylfosfin. Aktivní esterifíkace se s výhodou provádí v přítomnosti takového kondenzačního činidla.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; ketony jako je aceton; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; a sulfolan. Preferovány jsou ethery a amidy a nejpreferovanější jsou dioxan, tetrahydrofuran a dimethylformamid.

Pro tuto reakci lze použít například ty báze, které se používají pro způsob s halogenidem kyseliny.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota je -70 až 150 °C, s výhodou -10 až 100 °C pro aktivní esterifikací a -20 až 100 °C, s výhodou 0 až 50 °C pro reakci aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 30 minut až 80 hodin, s výhodou 1 hodina až 48 hodin pro aktivní esterifikací a reakci aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny.

Způsob se směsným anhydridem se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XTV s činidlem tvořícím směsný anhydrid v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez

-305CZ 290178 B6 přítomnosti báze (s výhodou v přítomnosti) a pak se nechá výsledný směsný anhydrid kyseliny reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΧΠ nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny.

Pro tuto reakci lze použít stejné báze jako pro způsob shalogenidem kyseliny, přičemž preferovány jsou organické aminy a nejpreferovanější je pyridin.

Příklady činidel tvořících směsné anhydridy, které lze použít pro tuto reakci zahrnují: nižší alkylhalogenkarbonáty, jako je ethyl chlorkarbonát a isobutyl chlorkarbonát, nižší alkanoylhalogenidy jako je pivaloylchlorid a di(nižší alkyl) nebo diarylkyanofosfáty jako je diethylkyanofosfonát a difenylkyanofosfonát z nichž jsou preferovány di(nižší alkyl) nebo diarylkyanofosfáty a nejpreferovanější je diethylkyanofosfonát.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; ketony jako je aceton; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfoiyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; a sulfolan. Preferovány jsou ethery a amidy a nejpreferovanější jsou tetrahydrofuran a dimethylformamid.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota je -50 až 100 °C, s výhodou 0 až 60 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 30 minut až 72 hodin, s výhodou 1 hodina až 24 hodin.

Reakce směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce ΧΠ nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny se provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze. Pro tuto reakci lze použít stejnou bázi a inertní rozpouštědlo jako pro přípravu směsného anhydridu.

Reakce směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota je -30 až 100 °C, s výhodou 0 až 80 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 5 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 16 hodin.

V případě, že se v popisované reakci použije kyselina di(nižší alkyl)kyanofosforečná nebo kyselina diarylkyanofosforečná, pak lze také nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce ΧΠ přímo se sloučeninou obecného vzorce XIV v přítomnosti báze.

Pokud R⁷ ve sloučenině obecného vzorce XIV představuje nižší alkoxykarbonyl, pak lze nechat sloučeninu obecného vzorce XIV reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII nebo její solí vzniklou přídavkem kyseliny v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou bez přítomnosti) inertního rozpouštědla v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou bez přítomnosti) báze.

Báze použité v kroku B1 způsobu B lze použít i pro reakci sloučeniny obecného vzorce XII nebo její soli vzniklé přídavkem kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XTV, přičemž preferovány jsou organické aminy a nejpreferovanější je pyridin.

Reakce sloučeniny obecného vzorce ΧΠ nebo její soli vzniklé přídavkem kyseliny se sloučeninou obecného vzorce XTV se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje

-306CZ 290178 B6 žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, fórc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Preferovány jsou ethery a amidy přičemž nejpreferovanější jsou tetrahydrofuran, dioxan a dimethylformamid.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je 0 až 200 °C, s výhodou 50 až 150 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 1 až 50 hodin, s výhodou 5 až 24 hodin.

Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘ se provádí stejným postupem jako v kroku AI způsobu A.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Ie získává z reakční směsi běžným způsobem, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

KrokB7

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce If připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XV nebo její sůl vzniklá přidáním kyseliny (například minerální kyseliny jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘. Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XV se provádí, například, kondenzací za zahřívání při použití katalyzátoru, organické sulfonové kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, nebo kondenzací za použití Lewisovy kyseliny jako je chlorid titaničitý. Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XV se provádí stejným způsobem jako v kroku B1 způsobu B, zatímco odchránění chráněné aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘ lze provést stejným způsobem jako v kroku AI způsobu A.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce If získává z reakční směsi běžným způsobem, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

KrokB8

-307CZ 290178 B6

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XVI připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII s kyanidem alkalického kovu v inertním rozpouštědle.

Příklady kyanidu alkalického kovu, který lze použít v této reakci, zahrnují kyanid litný, kyanid sodný a kyanid draselný.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; ketony jako je aceton; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; a sulfolan, přičemž preferovány jsou ethery (s tím, že tetrahydrofuran je zvlášť preferovaný).

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je 0 až 200 °C, s výhodou 10 až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 16 hodin.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce XVI získává z reakční směsi běžným způsobem, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

KrokB9

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XVII připravuje hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XVI kyselinou nebo bází v inertním rozpouštědle.

Hydrolýza kyselinou se provádí působením vodného roztoku minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, vodného roztoku kyseliny sírové nebo vodného roztoku kyseliny dusičné po dobu 1 až 10 hodin (s výhodou 3 až 7 hodin) za laboratorní teploty až 100 °C (s výhodou 50 až 100 °C).

Hydrolýza bází se provádí působením 1 ekvivalentu až 10 ekvivalentů (s výhodou 1 ekvivalentu až 5 ekvivalentů) hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid litný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo hydroxid kovu alkalických zemin jako je hydroxid vápenatý nebo hydroxid bamatý v inertním rozpouštědle (s výhodou ve vodě, alkoholu jako je methanol nebo ethanol, etheru jako je tetrahydrofuran nebo dioxan nebo jejich směs) při teplotě 0 až 120 °C (s výhodou 20 až 100 °C) po dobu 30 minut až 48 hodin (s výhodou 1 hodina až 24 hodin).

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce XVII získává z reakční směsi běžným způsobem, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění

-308CZ 290178 B6 organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Krok BIO

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XVIH připravuje převedením karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce XVII na skupinu -ČOQ v inertním rozpouštědle. Tento krok se provádí stejným způsobem jako při převedení skupiny-XH- sloučeniny obecného vzorce X na odstupující skupinu Q v kroku B4 způsobu B.

Krok Bil

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ig připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVIII se sloučeninou obecného vzorce XIX v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti palladiového katalyzátoru a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R , R^3a, R^4a a A‘.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; ketony jako je aceton; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosforyltriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; a sulfolan, přičemž preferovány jsou ethery (s tím, že tetrahydrofuran je zvlášť preferovaný).

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně, obecně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -80 až 50 °C, s výhodou -50 až 0 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 12 hodin.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Ig získává z reakční směsi běžným způsobem, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Způsob C

V tomto postupu se připravuje sloučenina obecného vzorce Ih, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje atom dusíku, E představuje skupinu -NH- a G představuje skupinu -CO-G_a-, sloučenina obecného vzorce li, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje atom kyslíku nebo atom síry, sloučenina obecného vzorce Ij, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje skupinu -NH- sloučenina obecného vzorce (Ija), což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje atom dusíku, E představuje skupinu -NH- a G představuje Ci až Ce alkylen a sloučenina obecného vzorce (Ik), což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje skupinu -CO-.

-309CZ 290178 B6

(XXI)

Krok C2

Q-G-R¹’ (XXII)

Krok C1 -------------->WOC-Ga-R¹’ (ΧΠΙ) ΟΓ

R⁷—Ga—R¹* (XIV)

Krok C3

Krok C4

W-X-G-R (XXIV)

Q-G-R (XXII)

Kw>k C5 (XXV)

OHC-Ga—R¹’ (XlVa)

Gb-R’

Krok C7

(Ik)

R²’' (xxm)

OHC-G-R¹’ (XXVI)

-310CZ 290178 B6

V uvedených vzorcích:

R¹, R^la, R², R^2a, R³, R^3a, R⁴, R^4a, R⁷, A, A‘, G, G_a, Q, X a W mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše; a

G_b představuje C] až C₆ alkylen.

Krok Cl

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ih připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XX nebo její sůl vzniklá přidáním kyseliny (s výhodou hydrochlorid) se sloučeninou obecného vzorce ΧΠΙ nebo XIV v inertním rozpouštědle a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘. Tento krok se provádí stejným způsobem jako v kroku B6 způsobu B.

Krok C2

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce li připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXI se sloučeninou obecného vzorce ΧΧΙΠ v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘. Tento krok se provádí stejným způsobem jako v kroku B4 způsobu B.

Krok C3

Tento krok je alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce li, která se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΧΧΠΙ se sloučeninou obecného vzorce XXIV v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické báze (s výhodou triethylaminu) a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘. Tento krok se provádí stejným způsobem jako v kroku B3 způsobu B.

KrokC4

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ij připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XX se sloučeninou obecného vzorce XXII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘. Tento krok se provádí stejným způsobem jako v kroku AI způsobu A.

Krok C5

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXV připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XlVa se sloučeninou obecného vzorce XX nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle. Tato reakce se provádí, například, kondenzací za zahřívání při použití katalyzátoru, organické sulfonové kyseliny jako je kyselina 72-toluensulfonová, nebo kondenzací za použití Lewisovy kyseliny jako je chlorid titaničitý. Tento krok se provádí stejným způsobem jako v kroku B1 způsobu B.

KrokCó

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ija připravuje tak, že se sloučenina obecného vzorce XXV nechá reagovat s redukčním činidlem a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘. Tento krok se provádí stejným způsobem jako v kroku B2 způsobu B.

Sloučeninu obecného vzorce Ija lze také připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce XXV podrobí katalytické redukci a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘.

-311 CZ 290178 B6

Katalytická redukce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako je toluen, benzen a xylen; estery jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a dimethylether diethylenglykolu; alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, Zerc-butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; organické kyseliny jako je kyselina octová; a voda; a směsi uvedených rozpouštědel s vodou, přičemž preferovány jsou alkoholy, ethery, organické kyseliny a voda a nejpreferovanější jsou alkoholy a organické kyseliny.

Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy katalyzátoru, který se používá pro katalytickou redukci a lze tedy stejně dobře použít jakýkoliv takový katalyzátor, který se běžně používá do reakcí tohoto typu. Příklady vhodných katalyzátorů zahrnují palladium na uhlí, Raney-nikl, oxid platičitý, platinovou čerň, rhodium na oxidu hlinitém, chlorid trifenylfosfin-rhodia a palladium na síranu bamatém, přičemž preferováno je palladium na uhlí.

Ačkoliv neexistuje žádné konkrétní omezení tlaku, reakce se s výhodou provádí při jedno až desetinásobku atmosférického tlaku.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -20 až 150 °C, s výhodou 0 až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 24 hodin, s výhodou 30 minut až 16 hodin.

Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘ se provádí stejným způsobem jako v kroku AI způsobu A.

Po ukončení reakce se výsledná sloučenina obecného vzorce Ija získává z reakční směsi běžným způsobem, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Krok C7

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ik připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVI se sloučeninou obecného vzorce XXIII nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle a pak se případně odstraní chránící skupina z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘. Reakce sloučeniny obecného vzorce XXVI se sloučeninou obecného vzorce ΧΧΠΙ nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny se provádí stejným způsobem jako v kroku B6 způsobu B v případě, že R⁷ ve sloučenině obecného vzorce XIV představuje formyl. Případné odstranění chránící skupiny z aminoskupiny, hydroxylové skupiny a/nebo karboxylu R^la, R^2a, R^3a, R^4a a A‘ se provádí stejným způsobem jako v kroku AI způsobu A.

Všechny výchozí látky obecných vzorců Π, ΙΠ, IV, V, VI, VII, VHI, IX, X, XI, XH, XIV, XV, XIX, XX, XXI, ΧΧΠ, ΧΧΙΠ, XXIV, XXIVa a XXVI jsou známy nebo je lze snadno připravit

-312CZ 290178 B6 postupy, které jsou známé, nebo postupy, které jsou analogií známých postupů (například J. Org. Chem., 56,1445-1453 (1991), Organic Reaction, 5, 301-330 (1949), atd.).

Všechny výchozí látky obecných vzorců Π, V, VIII, X, XI, XX, XXI a XXIII lze také připravit postupem, který bude popsán dále.

Způsob D

V tomto způsobu se připravuje sloučenina obecného vzorce II, sloučenina obecného vzorce Ha, což je sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R^5a představuje atom vodíku, a sloučenina obecného vzorce nb, což je sloučenina obecného vzorce Π, ve kterém Z představuje Cj až C(, alkylen a R^5a představuje atom vodíku.

-313CZ 290178 B6

(XXVII)

D--E-G-R¹³

Krok D1

(lib)

(χχνπΐ)

Q-CO₂R' (XXIX) (Ha) (XXX) ^ΝΗΚ53

Ό ^K d-e-g-r

1a _R2a' (Π)

-314CZ 290178 B6

V uvedených vzorcích:

R^la, R^2a, R^3a, R^4a, R^5a, D, E, G, Z a Q mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše;

Z_a představuje jednoduchou vazbu nebo C] až C₅ alkylen; a

Z_b představuje Cj až C₆ alkylen.

Krok Dl

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Ha připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVII s redukčním činidlem (s výhodou s tetrahydroboritanem sodným, kyanohydroboritanem sodným nebo tetrahydridohlinitanem litným) v inertním rozpouštědle (s výhodou v alkoholu nebo etheru) při teplotě -20 až 150 °C, s výhodou 10 až 80 °C po dobu 5 minut až 24 hodin, s výhodou 10 minut až 16 hodin.

Tento krok lze také provést způsobem využívajícím katalytické redukce, způsobem využívajícím zinek s kyselinou octovou, což je obecný způsob redukce pro nitroskupinu, způsobem využívajícím cín s alkoholem nebo způsobem využívajícím cín s kyselinou chlorovodíkovou.

KrokD2

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce lib připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVIII s redukčním činidlem (s výhodou se sloučeninou typu hydridu hliníku) v inertním rozpouštědle (s výhodou alkoholu nebo etheru). Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku Dl způsobu D.

KrokD3

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXX připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ha se sloučeninou obecného vzorce XXIX v inertním rozpouštědle (s výhodou amidu) v přítomnosti báze (s výhodou hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo organického aminu). Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku Al způsobu A.

KrokD4

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce Π připravuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XXX v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku Dl způsobu D.

Po ukončení reakce se každá výsledná sloučenina získává z reakční směsi běžnými způsoby, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografíe s vhodnou mobilní fází.

Způsob E

Jedná se o způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XXXI

(XXXI),

-315CZ 290178 B6 (kde R^la, R^2a, R^3a, R^4a, R^5a, D, E, G a Z mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše; a R⁹ představuje aminoskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, která je případně chráněná) včetně sloučenin obecných vzorců XXVII, XXVIII a Ila.

Konkrétněji se v tomto způsobu připravuje sloučenina obecného vzorce XXXIa, což je 5 sloučenina obecného vzorce XXI, ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje skupinu -NH-, sloučenina obecného vzorce XXXIb, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje atom kyslíku nebo atom síry, sloučenina obecného vzorce XXXIc, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje skupinu -CH-, E představuje skupinu -NH- a G představuje skupinu -CO-G_a-, sloučenina 10 obecného vzorce XXXId, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom uhlíku, E představuje skupinu =N-O- a sloučenina obecného vzorce XXXIe, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje skupinu -CH- a E představuje skupinu —CO—.

1a

(XXXIV)

E10

Krok E11

(XXXX) (XXXIX) kmk E12

R (XXXXI)

Krok E13

R⁸—G—R^1a (XIX)

_R23 (XXXIe)

-316CZ 290178 B6

(XXXIa) (ΧΧΧΠΙ) o·»» \ Krok El κ \ _Q ---------_R2a^Z H₂N-G-R (ΧΧΧΠ) ^(VI)

Krok E3 (XXXIV) (^K)

HX—G-R^1a

Krok E4

HX-G-R¹³

(XXXIb) (XXXV) (^K)

(XXXV) (XXXVI) (XXXVII)

(XXXVin)

Krok E8

--------->woc- Ga — R^1a (ΧΙΠ) or

R⁷—Ga—R^1a (XIV)

R^1a (XXXIc)

-317CZ 290178 B6

V tomto reakčním schématu:

R^la, R^2a, R^3a, R^4a, R⁷, R⁸, R⁹, G, G_a, Q, X, W a Z mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše.

Krok El

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIII připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΧΧΧΠ se sloučeninou obecného vzorce VI nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B1 způsobu B.

KrokE2

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIa připravuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XXXIH v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B2 způsobu B.

KrokE3

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIb připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXIV sbází v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) v inertního rozpouštědla. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B3 způsobu B.

KrokE4

Tento krok je alternativním způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXXIb, která se připravuje tak, že se převede skupina -XH- obsažená ve sloučenině obecného vzorce XXXV na odstupující skupinu Q v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti Lewisovy kyseliny a pak se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B4 způsobu B.

KrokE5

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXVI připravuje tak, že se převede skupina -XH- obsažená ve sloučenině obecného vzorce XXXV na odstupující skupinu Q v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B4 způsobu B pro převedení skupiny -XH- obsažené ve sloučenině obecného vzorce X na odstupující skupinu Q.

Krok E6

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXVII připravuje tak, že se převede sloučenina obecného vzorce XXXVI na odpovídající azid v inertním rozpouštědle. Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a alespoň do jisté míry rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky jako je toluen, benzen a xylen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan a chloroform; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethyylfosforyltriamid; a nitrily jako je acetonitril. Preferovány jsou amidy a nejpreferovanější je dimethylformamid.

Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy činidla použitého v této reakci pro tvorbu azidu a lze tedy stejně dobře použít jakékoliv takové činidlo, které se běžně používá do reakcí tohoto typu. Příklady zahrnují deriváty diarylazidu fosforečného jako je difenylazid fosforečný, trialkylsilylazidy jako je trimethylsilylazid a triethylsilylazid a azidové soli alkalických kovů jako je azid sodný a azid draselný, z nichž jsou preferovány azidové soli alkalických kovů a nejpreferovanější je azid sodný.

-318CZ 290178 B6

Pro tuto reakci lze použít katalyzátor. Příklady zahrnují trialkylsilyltrifláty jako je trimethylsilyltriflát a triethylsilyltriflát a Lewisovy kyseliny jako je etherát fluoridu boritého, chlorid hlinitý a chlorid zinečnatý.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná teplota není pro předkládaný vynález kritickou hodnotou. Preferovaná teplota pro reakci závisí na takových faktorech jako je povaha rozpouštědla a na použitých výchozích látkách nebo činidlech. Nicméně jsme zjistili, že vhodná teplota pro reakci je -20 až 100 °C, s výhodou 0 až 50 °C. Doba nutná pro reakci se také výrazně mění v závislosti na mnoha faktorech, zejména jako je reakční teplota a povaha použitých činidel a rozpouštědla. Nicméně, za předpokladu, že reakce probíhá za preferovaných podmínek, pak obvykle postačuje doba 15 minut až 50 hodin, s výhodou 30 minut až 12 hodin.

KrokE7

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXVIII připravuje redukcí sloučeniny obecného vzorce XXXVII pomocí redukčního činidla jako je trifenylfosfín v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B5 způsobu B.

KrokE8

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIc připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXVIH se sloučeninou obecného vzorce XIII nebo XTV. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B6 způsobu B.

KrokE9

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXId připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΧΧΧΠ se sloučeninou obecného vzorce XV nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran). Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B7 způsobu B.

KrokElO

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIX připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXIV s kyanidem alkalického kovu v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B8 způsobu B.

Krok El 1

V tomto kroku, který zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce XXXIX kyselinou nebo bází v inertním rozpouštědle, se připravuje sloučenina obecného vzorce XXXX. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B9 způsobu B.

KrokE12

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXXI připravuje tak, že se převede karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce XXXX na skupinu -COQ v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku BIO způsobu B.

Krok E13

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIe připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXXI se sloučeninou obecného vzorce XIX v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti palladiového katalyzátoru. Tento krok lže provést stejným způsobem jako v kroku Bil způsobu B.

Po ukončení reakce se každá výsledná sloučenina získává z reakční směsi běžnými způsoby, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým

-319CZ 290178 B6 síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Způsob F

Jedná se o způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XXXIf, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom dusíku, E představuje skupinu -NH- a G představuje skupinu -CO-G_a- sloučeniny obecného vzorce XXXIg, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje atom kyslíku nebo atom 10 síry, sloučeniny obecného vzorce XXXIh, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje skupinu -NH-, sloučeniny obecného vzorce XXXIha, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom dusíku, E představuje skupinu -NH- a G představuje Ci až Ce alkylen a sloučeniny obecného vzorce XXXIi, což je sloučenina obecného vzorce XXXI, ve kterém D představuje atom dusíku a E představuje 15 skupinu —CO—.

-320CZ 290178 B6

Z-R⁹

Z-R⁹

Krok F1

N- NH₂ R²³' (ΧΧΧΧΠ)

WOC-Ga-R¹’ (ΧΙΠ)

or

R⁷— Ga—R^1a (XIV)

O

N-N-C-Ga-R” r^2í>/ (XXXIf)

Z-R⁹

Krok^F2

N-XH

R^2a (ΧΧΧΧΙΠ)

Q-G-R^1a (XXH)

Z-R⁹

Krok F3 (ΧΧΧΧΓ7)

W-X-G-R¹’ (XXIV)

Z-R⁸

Krok F4

N—NH, _R2a' (ΧΧΧΧΠ)

Q—G—R^1a (XXII)

N—X-G-R¹* _Rža' (XXXIg)

Z—R⁹

N—X-G-R” R²’ (XXKlg)

(XXXIh)

N-N-G-R¹⁸

Krok F5

N-N-Gb (XXXXV)

OHC-Ga-R (XTVa)

N—NH, _R2S' (ΧΧΧΧΠ)

R^1a (XXXIba)

Krok (XXXIi)

OHC-G—R¹’ (XXXXVI)

-321 CZ 290178 B6

V tomto reakčním schématu:

R^la, R^2a, R^3a, R^4a, R⁷, R⁹, G, G_a, Gb, Q, X, W a Z mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše.

KrokFl

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIf připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXXII nebo její sůl vzniklá přidáním kyseliny (s výhodou hydrochlorid) se sloučeninou obecného vzorce ΧΙΠ nebo XIV v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B6 způsobu B.

KrokF2

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIg připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΧΧΧΧΠΙ se sloučeninou obecného vzorce XXII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B4 způsobu B.

KrokF3

Tento krok je alternativním způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXXIg, která se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXXIV se sloučeninou obecného vzorce XXIV v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické báze (s výhodou triethylaminu). Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B3 způsobu B.

KrokF4

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIh připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXXII se sloučeninou obecného vzorce XXII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku AI způsobu A.

KrokF5

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXXV připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XTVa se sloučeninou obecného vzorce XXXXII nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B1 způsobu B, například kondenzací při zahřívání za použití organické sulfonové kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová jako katalyzátoru nebo kondenzací za použití Lewisovy kyseliny jako je chlorid titaničitý.

KrokFó

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIha připravuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XXXXV. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku Cl způsobu C.

KrokF7

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce XXXIi připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXXVI se sloučeninou obecného vzorce XXXXIV nebo její solí vzniklou přidáním kyseliny (například sůl s minerální kyselinou jako je hydrochlorid, dusičnan nebo síran) v inertním rozpouštědle. Tento krok lze provést stejným způsobem jako v kroku B1 způsobu B.

Po ukončení reakce se každá výsledná sloučenina získává z reakční směsi běžnými způsoby, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila

-322CZ 290178 B6 organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Výchozí sloučeniny obecných vzorců V, VIII, X a XI lze připravit tak, že se nechá reagovat, místo sloučeniny obecného vzorce Π, sloučenina obecného vzorce XXXXVII

(XXXXVII), kde R^2a, R^3a, R^4a a Z mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše;

R^9a má stejný význam jak již bylo uvedeno výše u R⁹ s tím rozdílem, že aminoskupina, která je případně chráněná, je aminoskupina; a

R¹⁰ představuje halogen, azid nebo skupinu obsahující -XH- (kde X má stejný význam jak již bylo uvedeno výše), pokud přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu, zatímco R¹⁰ představuje atom kyslíku, pokud přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu) se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ stejným způsobem jako v postupu popsaném ve způsobu A.

Výchozí sloučeniny obecných vzorců XX, XXI a XXIII lze připravit tak, že se nechá reagovat, místo sloučeniny obecného vzorce Π, sloučenina obecného vzorce XXXXVIII

(XXXXVII), (kde R^2a, R^3a, R^4a, R^9a a Z mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše a Rⁿ představuje atom vodíku, aminoskupinu nebo skupinu obsahující -XH- (kde X má stejný význam jak již bylo uvedeno výše)) se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ stejným způsobem jako v postupu popsaném ve způsobu A.

Způsob G

Jedná se o způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XXXH.

-323 CZ 290178 B6

W (IL)

Krcy G1

R^2a—Si(R¹²)₃ (L)

(XXXH)

(LI)

R^2a—COW (ΕΠ)

Kťok G2 —-------►-

(XXXH)

^>2-r9 R3a_L j -Ýo w (IL)	kroJ<G3	- R2b (XXXIIa)
HR2b (UII)
V tomto reakčním schématu:

R^2a, R^3a, R^4a, R⁹, WaZ mají stejný význam jak již bylo uvedeno výše;

R^2b představuje fenyl nebo fenyl substituovaný alespoň jedním ze substituentů a‘ (substituenty 5 a‘ mají stejný význam jako substituenty a s tím rozdílem, že aminoskupina a/nebo hydroxyskupina jsou případně chráněny); a

R¹² představuje nižší alkyl.

KrokGl

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce ΧΧΧΠ připravuje tak, že se nechá reagovat 10 sloučenina obecného vzorce IL se sloučeninou obecného vzorce L v inertním rozpouštědle (s výhodou v uhlovodíku jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen) při teplotě -20 až 200 °C (s výhodou 0 až 150 °C) po dobu 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 16 hodin).

KrokG2

V tomto kroku se alternativním způsobem připravuje sloučenina obecného vzorce XXXII tak, že 15 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce LI se sloučeninou obecného vzorce Lil v inertním rozpouštědle (s výhodou v uhlovodíku jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen nebo v etheru jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo dimethylether diethylenglykolu) v přítomnosti báze (s výhodou organolitné sloučeniny jako

-324CZ 290178 B6 je n-butyllithium, ferc-butyllithium nebo fenyllithium) při teplotě -150 až 50 °C (s výhodou -100 až 0 °C) po dobu 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 16 hodin). Aby se odstranila kyselina vznikající v průběhu reakce, provádí se tato reakce v přítomnosti organického aminu (s výhodou A//,A‘/V‘-tetramethylethylendiaminu).

Krok G3

V tomto kroku se připravuje sloučenina obecného vzorce XXXIIa tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IL se sloučeninou obecného vzorce LÍH v inertním rozpouštědle (s výhodou v uhlovodíku jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen) při teplotě -20 až 200 °C (s výhodou 0 až 150 °C) po dobu 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 20 hodin).

Alternativně lze tento krok provést tak, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce IL se sloučeninou obecného vzorce LIII za použití Lewisovy kyseliny (s výhodou chloridu hlinitého nebo chloridu zinečnatého) v inertním rozpouštědle (s výhodou v halogenovaném uhlovodíku jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý nebo v sulfoxidu jako je dimethylsulfoxid) při teplotě 20 až 200 °C (s výhodou 50 až 150 °C) po dobu 15 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 16 hodin).

Po ukončení reakce se každá výsledná sloučenina získává z reakční směsi běžnými způsoby, například neutralizací reakční směsi podle potřeby, odfiltrováním nerozpustných materiálů, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla jako je ethylacetát, aby se oddělila organická vrstva obsahující sloučeninu, promytím vodou a podobně, vysušením bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo bezvodým hydrogenuhličitanem sodným a pak oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné lze takto získanou výslednou sloučeninu čistit běžným způsobem za použití postupů pro oddělení a čištění organické sloučeniny jako je krystalizace nebo přesrážení v kombinaci s využitím chromatografie s vhodnou mobilní fází.

Výchozí sloučeniny obecných vzorců XXIX, XXXIV, XXXV, ΧΧΧΧΠ, ΧΧΧΧΙΠ, XXXXIV, XXXXVI, EL, L, LI, Lil a LIH jsou známy nebo je lze snadno připravit postupy, které jsou známé, nebo postupy, které jsou analogií známých postupů (například Acta Chim. Acad. Hung., 34, 75-76 (1962), Chem. Ber., 28, 1625 (1895), Chem. Abstr., 71, 12395j (1969), atd.).

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmakologicky přijatelné soli a estery podle předkládaného vynálezu mají vynikající inhibiční aktivitu proti přenašeči žlučových kyselin v ileu.

V případě, že je kterákoliv ze sloučenin obecného vzorce I a jejích farmakologicky přijatelných solí a esterů použita jako lék nebo prevence mající uvedenou aktivitu, pak ji lze podávat buď tak jak je nebo po smíchání s farmakologicky přijatelnými excipienty nebo ředidly v orálně podávatelné formě jako jsou tablety, kapsule, granule, prášky nebo sirupy nebo v parenterálně podávatelné formě jako jsou injekce nebo čípky.

Tyto prostředky lze vyrobit známým způsobem za použití aditiv. Příklady takových aditiv zahrnují excipienty (například organické excipienty jako jsou deriváty cukrů, např. laktosa, sacharosa, dextrosa, mannitol a sorbitol, deriváty škrobů jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin, deriváty celulosy jako je krystalická celulosa, arabská guma, dextran a pululan; a anorganické excipienty, například křemičitanové deriváty jako je anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý a metakřemičitan hlinitohořečnatý, fosforečnany jako je hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitany jako je uhličitan vápenatý a sírany jako je síran vápenatý), lubrikanty (například kyselina stearová, soli kovů kyseliny stearové jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, talek, koloidní oxid křemičitý, vosky jako je včelí vosk a vorvaňovina, kyselina boritá, kyselina adipová sírany jako je síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL leucin, sodné soli mastných kyselin, laurylsulfáty jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý, kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité a deriváty škrobu jejichž příklady již byly uvedeny výše), pojivá (například hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, makrogol a sloučeniny podobné těm, jejichž příklady již byly uvedeny výše jako excipienty), desintegrátory (například deriváty celulosy jako je málo substituovaná hydroxypropylcelulosa, karboxymethylcelulosa, karboxymethylcelulosa vápenatá a vnitřně zesíťovaná karboxymethyl

-325CZ 290178 B6 celulosa sodná a chemicky upravené škrob-celulosy jako je karboxymethyl škrob, karboxymethyl škrob sodný a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon), stabilizátory (paraoxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol, benzalkonium-chlorid, fenoly jako je fenol a kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová), látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku (běžně užívaná sladidla, kyselící prostředky a vonné látky) a ředidla.

Denní dávka se mění v závislosti na příznacích, věku, tělesné hmotnosti pacienta a podobně, ale pro dospělé je 1 mg jednou denně (s výhodou 10 mg jednou denně) dolní limit a 2000 mg jednou denně (s výhodou 400 mg jednou denně) horní limit v případě orálního podávání a 0,1 mg jednou denně (s výhodou 1 mg jednou denně) dolní limit a 500 mg jednou denně (s výhodou 300 mg jednou denně) horní limit v případě intravenózního podávání. Dávka se podává z závislosti na příznacích v 1 až 6 částech během dne.

Předkládaný vynález je dále ilustrován následujícími nikterak neomezujícími příklady. V příkladech DMSO-d₆ označuje hexadeuterovaný dimethylsulfoxid.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-amino-4-(3-{fenyl-[(J?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-450) (la) ÝV-[(3-nitrofenyl)fenylmethyl]-7V-[(R)-fenylethyl]amin

Do roztoku 3-nitrobenzofenonu (3 g) a (Á)-l-fenylethylaminu (3,4 ml) v bezvodém dichlormethanu (60 ml) byl přidán triethylamin (7,3 ml). Pak byl pomalu po kapkách za chlazení ledovou lázní do této směsi přidán roztok chloridu titaničitého (1,74 ml) v bezvodém dichlormethanu (17 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po skončení této doby byl do reakční směsi přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs byla přefiltrována přes křemelinový filtr, aby se odstranil nerozpustný materiál a z filtrátu byla oddělena ethylacetátová vrstva. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (5,41 g) ve formě tmavě hnědého oleje.

Do roztoku tohoto oleje v ethanolu (100 ml) byl přidán kyanohydroboritan sodný (3,3 g) a kyselina octová (1,1 ml). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a pak byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl neutralizován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahován ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem sodným. Výsledný roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (19: 1, objemově) a na Lobarově koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (19: 1, objemově) za středního tlaku, čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,43 g) ve formě žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (1,12 g) ve formě žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,40 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3,62 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

4,72 (1 H, singlet);

7,18-7,40 (10 H, multiplet);

7,48 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7,69 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

-326CZ 290178 B6

8.10 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0, 8,0 Hz);

8,27 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,40 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.69 (1 H, singlet);

7,24-7,40 (11 H, multiplet);

7,59 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

8,02 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0, 8,0 Hz);

8,24 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz).

(lb) 3-{fenyl-[(7?)-l -fenylethylaminojmethyljfenylamin

Do roztoku 1,43 g izomeru A A-[(3-nitrofenyl)fenylmethyl]-jV-[(R)-fenylethyl]aminu (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (30 ml) byl přidán hexahydrát chloridu nikelnatého (2,04 g). Do vzniklé směsi pak byl za chlazení ledovou lázní po částech přidán tetrahydroboritan sodný (650 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Dále byl přidán aceton a vzniklá směs byla míchána po dobu 20 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Pak byly vysušeny bezvodým síranem sodným, a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (3:1, objemově), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,24 g) ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,72 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,53 (1 H, singlet);

6,57 (1 H, dublet dubletů, J= 2,5, 8,1 Hz);

6,67 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);

6,71 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7.10 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,13-7,35 (10 H, multiplet).

Stejným způsobem jako pro izomer A v příkladu (lb), byla provedena reakce s roztokem A-[(3nitrofenyl)fenylmethyl]-Ň-[(R)-fenylethyl]aminu (izomer B, 1,71 g) v methanolu (30 ml), hexahydrátem chloridu nikelnatého (2,42 g) a tetrahydroboritanu sodného (772 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (1,41 g) ve formě žlutého oleje.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,53 (1 H, singlet);

6,50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0, 8,0 Hz);

6,62 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz);

6.66 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,03 (1 H, triplet, J= 8,4 Hz);

7,21-7,35 (10 H, multiplet).

-327CZ 290178 B6 (1 c) 3-methoxy-4-(3- (fenyl-[(l?)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2dion

Do roztoku 3-{fenyl-[(J?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (izomer A, 1,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) byl za laboratorní teploty přidán 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dion (1,17 g). Po 1 hodině míchání byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografíí na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (1:1, objemově), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,21 g) ve formě bílé pevné pěny.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,41 (3 H, singlet);

4,63 (1 H, singlet);

7,13-7,36 (14 H, multiplet).

Stejným způsobem jako pro izomer A v příkladu (lc), byla provedena reakce s roztokem 3{fenyl-[(7?)-l-fenylethylamino]-methyl}fenylaminu (izomer B, 1,41 g) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionem (796 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (1,21 g) ve formě bílé pěny.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,41 (3 H, singlet);

4,61 (1 H, singlet);

7,08 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,22-7,37 (13 H, multiplet).

(1 d) 3-amino-4-(3 - {fenyl [(7?)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Do roztoku 3-methoxy-4-(3-{fenyl-[(7ř)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (izomer A, 1,21 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (25 ml) byl přidán roztok amoniaku v ethanolu (2N, 12 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Po této době bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl suspendován v ethylacetátu a přefiltrován, čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (574 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,39(3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,41 (3 H, singlet);

4,63 (1 H, singlet);

7,13-7,36 (14 H, multiplet).

Teplota tání: 189 až 191 °C.

Optická otáčivost: [a]_D = -0,61 (c = 1,0, ethanol).

Stejným způsobem jako pro izomer A v příkladu (ld), byla provedena reakce s roztokem 3methoxy-4-(3-{fenyl-[(2?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (izomer B, 1,43 g) v ethanolu (30 ml) a roztokem amoniaku v ethanolu (2 N, 15 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (546 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer B:

-328CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,51 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

4,46 (3 H, singlet);

6,91 (1 H, dublet);

7,18-7,35 (13 H, multiplet).

Teplota tání: 196 až 198 °C.

Optická otáčivost: [a]_D = +10,3 (c = 1,0, ethanol).

Příklad 2

-amino-4-(3 - {feny 1-[(S)-1 -fenylethylamino] methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-450)

Stejným způsobem jako v příkladu 1 byla provedena reakce s 1,3-nitrobenzofenonem a (5)-1fenylethylaminem a vzniklá reakční směs byla čištěna, čímž byl získán izomer A (461 mg) a izomer B (431 mg) sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A:

Teplota tání: 177 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = +1,0 (c = 1,0, ethanol).

Izomer B:

Teplota tání: 165 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = -9,9 (c = 1,0, ethanol).

Příklad 3

3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2dion (sloučenina č. 2-556) (3a) A-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-A-(3-fenylpropyl)amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (2 g) a 3-fenyIpropylaminu (2,22 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (3,26 g) ve formě tmavě hnědého oleje.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,79 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.82- 1,89 (2 H, multiplet);

2,53-2,70 (4 H, multiplet);

3,78 (3 H, singlet);

4,84 (1 H, singlet);

6.83- 6,86 (2 H, multiplet);

7,15-7,18 (3 H, multiplet);

7,24-7,28 (4 H, multiplet);

7,44 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

-329CZ 290178 B6

7,72 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

8,05 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

8,29 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz).

(3b) 3-[(4-methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl]fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku 7V-[(4methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-(3-fenylpropyl)aminu (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,52 g) a hydroboritanu sodného (1,12 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,02 g) ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.79- 1,87 (2 H, multiplet);

2.57- 2,71 (4 H, multiplet);

3,77 (3 H, singlet);

4,66 (1 H, singlet);

6,52 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

6,71 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

6.76 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

6.80- 6,84 (2 H, multiplet);

7,07 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,15-7,18 (3 H, multiplet);

7,24-7,30 (4 H, multiplet).

(3c) 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-[(4methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl]fenylaminu (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,82 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,84-1,89 (2 H, multiplet);

2.58- 2,68 (4 H, multiplet);

3.77 (3 H, singlet);

4,44 (3 H, singlet);

4.77 (1 H, široký singlet);

6,84 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

7,09-7,29 (11 H, multiplet).

(3d) 3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-{3-[(4methoxyfenyl)-(3-fenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 8 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,58 g) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,72-1,79 (2 H, multiplet);

2,50-2,51 (2 H, multiplet);

2,61 (2 H, triplet, J= 7,7 Hz);

3.70 (3 H, singlet);

4.70 (1 H, široký singlet);

6,84 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,03 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

-330CZ 290178 B6

7,12-7,40 (10 H, multiplet).

Teplota tání: 178 až 180 °C.

Příklad 4

-amino-4- {3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino)methyl]fenylamino} -3-cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-553) (4a) 7V-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-(2-fenylethyl)amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (2 g) a 2-fenylethylaminu (1,97 ml) vbezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) vbezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,91 g) ve formě oranžového oleje.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,70 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

2,57-2,90 (4 H, multiplet);

3,77 (3 H, singlet);

4,86 (1 H, singlet);

5,82 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.15- 7,45 (8 H, multiplet);

7.68 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

8,04 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz);

8,26 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz).

(4b) 3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino)methyl]fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(4methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-jV-(2-fenylethyl)aminu (2,70 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,52 g) a hydroboritanu sodného (1,12 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,74 g) ve formě čirého bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2,80-2,86 (4 H, multiplet);

3,76 (3 H, singlet);

4.68 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dublet dubletů, J= 3,1 Hz, 8,1 Hz);

6,65 (1 H, singlet);

6,71 (1 H, dublet, 7,9 Hz);

6,80 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,05 (1 H, triplet, J= 7,6 Hz);

7.15- 7,40 (7 H, multiplet).

(4c) 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3cyklobuten-1,2-dion

-331CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-[(4methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino)methyl]fenylaminu (1,74 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (776 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,88 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2.70- 3,00 (4 H, multiplet);

3.75 (3 H, singlet);

4,42 (3 H, singlet);

4,46 (1 H, singlet);

6.70- 7,35 (13 H, multiplet).

(4d) 3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-

1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-{3-[(4methoxyfenyl)-(2-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,88 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 8,4 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,66 g) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

2,60-2,85 (4 H, multiplet);

3,70 (3 H, singlet);

4,78 (1 H, singlet);

6,84 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz); 7,00-7,45(11 H, multiplet).

Teplota tání: 174 až 176 °C.

Příklad 5

3-amino-4- {3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino)methyl]fenylamino} -3-cyklobuten-1,2dion (sloučenina č. 2-557) (5a) 7V-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-(2-fenylpropyl)amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (2 g) a 2-fenylpropylaminu (2,27 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,17 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,25-1,27 (3 H, multiplet);

2,66-2,79 (2 H, multiplet);

2,93-2,98 (1 H, multiplet);

3.76 (3 H, singlet);

4,78 a 4,80 (celkem 1 H, singlet každý);

6,78-6,83 (2 H, multiplet);

-332CZ 290178 B6

7.14- 7,44 (8 H, multiplet);

7.61 a 7,67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,9 Hz);

8,01-8,05 (1 H, multiplet);

8,18 a 8,24 (celkem 1 H, dublet každý, J= 1,8 Hz, 1,9 Hz).

(5b) 3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino)methyl]fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku ŤV-[(4methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-jV-(3-fenylpropyl)aminu (3,17 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,7 g) a hydroboritanu sodného (1,18 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,52 g) ve formě čirého fialového oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.24 (3 H, dublet, J= 7,2 Hz);

2,71-2,74 (2 H, multiplet);

2,92-2,97 (1 H, multiplet);

3,75 (3 H, singlet);

4.62 (1 H, singlet);

6,48-6,81 (5 H, multiplet);

7,00-7,05 (1 H, multiplet);

7.15- 7,31 (7 H, multiplet).

(5c) 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino)methyl]fenylammo}-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-[(4methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino)methyl]fenylaminu (2,52 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (25 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (1,09 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,35 g) ve formě růžové pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.25 (3 H, dublet, J= 7,3 Hz);

2,69-2,79 (2 H, široký);

2,94-3,02 (1 H, široký);

3,75 (3 H, singlet);

4,42 (3 H, singlet);

4,73 (1 H, široký singlet);

6,78-6,82 (2 H, multiplet);

7,00-7,34 (11 H, multiplet).

(5d) 3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino)methyljfenylamino}-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-{3-[(4methoxyfenyl)-(2-fenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu (2,35 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2M, 10,2 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,78 g) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dJ δ ppm:

1,21 (3 H, dublet, J= 6,9 Hz);

2,54-2,65 (2 H, multiplet);

2,88-2,95 (1 H, multiplet);

3,686 a 3,694 (celkem 3 H, singlet každý);

4,69 a 4,70 (celkem 1 H, singlet každý);

6,82 (2 H, triplet, J= 8,5 Hz);

-333 CZ 290178 B6

6,95-7,01 (1 H, multiplet);

7,14-7,39 (10 H, multiplet).

Teplota tání: 192 až 194 °C.

Příklad 6

-amino-4- {3 -[(4-methoxyfeny 1)-(3,3 -difenylpropylamino)methyl]fenylamino} -3-cyklobuten-

1,2-dion (sloučenina č. 2-564) (6a) V-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-(3,3-difenylpropyl)amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (2 g) a 3,3-difenylpropylaminu (2,09 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (3,62 g) ve formě hnědého oleje.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,53 g) ve formě oranžového oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2,27 (2 H, kvartet, J= 7,5 Hz);

2,45-2,65 (2 H, multiplet);

3,77 (3 H, singlet);

4,06 (1 H, triplet, J= 7,5 Hz);

4.76 (1 H, singlet);

6,82 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,10-7,35 (12 H, multiplet);

7,39 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7,63 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

8,00-8,05 (1 H, multiplet);

8,23 (1 H, triplet, J= 1,6 Hz).

(6b) 3-[(4-methoxyfenyl)-(3,3-difenylpropyIamino)methyl]fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku V-[(4methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-(3,3-difenylpropyl)aminu (3,53 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethanolu (70 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,71 g) a hydroboritanu sodného (1,18 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,67 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2,25 (2 H, kvartet, J= 7,5 Hz);

2,50-2,60 (2 H, multiplet);

3.76 (3 H, singlet);

4,05 (1 H, triplet, J= 7,5 Hz);

4,59 (1 H, singlet);

6,62 (1 H, triplet, J= 1,5 Hz);

6,48-6,51 (1 H, multiplet);

6,68(1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

6,79 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

-334CZ 290178 B6

7,03 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7.10- 7,35 (12 H, multiplet).

(6c) 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3,3-difenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-((4methoxyfenyl)-(3,3-difenylpropylamino)methyl]fenylaminu (1,99 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (701 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,86 g) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2,35-2,45 (2 H, multiplet);

2,60-2,70 (2 H, multiplet);

3,76 (3 H, singlet);

4,02 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

4,41 (3 H, singlet);

4,80 (1 H, singlet);

6,82 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,00-7,40 (16 H, multiplet).

(6d) 3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(3,3-difenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-{3-[(4methoxyfenyl)-(3,3-difenylpropylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,86 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 7 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,36 g) ve formě světle žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

2.10- 2,70 (4 H, multiplet);

3.70 (3 H, singlet);

4,09 (1 H, triplet, J= 7,6 Hz);

4.70 (1 H, široký);

6,70-7,50 (18 H, multiplet).

Teplota tání: 132 až 134 °C.

Příklad 7

3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2,2-difenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2dion (sloučenina č. 2-560) (7a) 7V-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7'/-(2,2-difenylethyl)amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (1,5 g) a 2,2-difenylethylaminu (2,29 g) vbezvodém dichlormethanu (15 ml) byl přidán triethylamin (3,22 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (0,77 ml) v bezvodém dichlormethanu (15 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (3,82 g) ve formě oranžového oleje.

-335CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,46 g) a kyseliny octové (0,5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,54 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,19-3,24 (2 H, multiplet);

3,76 (3 H, singlet);

4.22 (1 H, triplet, J= 7,5 Hz);

4,87 (1 H, singlet);

6,81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,17-7,30 (12 H, multiplet);

7,41 (IH, triplet, J= 8,0 Hz);

7,64 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

8,03 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

8.22 (1 H, triplet, J= 1,9 Hz).

(7b) 3-[(4-methoxyfenyl)-(2,2-difenylethylamino)methyl]fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku jV-[(4methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-#-(2,2-difenylethyl)aminu (2,54 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,76 g) a hydroboritanu sodného (878 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,02 g) ve formě čirého bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3.18 (2 H, dublet, J= 7,8 Hz);

3.75 (3 H, singlet);

4,21 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

4,69 (1 H, singlet);

6,50 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);

6,58-6,59 (1 H, multiplet);

6,67 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

6.78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,03 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,15-7,29 (12 H, multiplet).

(7c) 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2,2-difenylethylamino)methyl]fenylamino}-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-[(4methoxyfenyl)-(2,2-difenylethylamino)methyl]fenylaminu (2,02 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (731 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,35 g) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,12-3,17 (IH, multiplet);

3,21-3,26 (1 H, multiplet);

3.76 (3 H, singlet);

4.19 (1 H, triplet, J= 7,5 Hz);

4,38 (3 H, singlet);

4.79 (1 H, singlet);

6.80 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz); 7,07-7,29 (16 H, multiplet).

(7d) 3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(2,2-difenylethylamino)methyl]fenylamino}-3cyklobuten-1,2-dion

-336CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-{3-[(4methoxyfenyl)-(2,2-difenylethylamino)methyl]fenylamino} -3 -cyklobuten-1,2-dionu (1,3 5 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 5,2 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,36 g) ve formě světle žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

3,07 (2 H, dublet, J= 6,9 Hz);

3,69 (3 H, singlet);

4,22 (1 H, triplet, J= 6,9 Hz);

4,79 (1 H, široký singlet);

6,82 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6,98 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,14-7,28 (14 H, multiplet);

7,36 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz).

Teplota tání: 193 až 194 °C.

Příklad 8

-amino-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)-[2-(3 -fluorfeny l)ethylamino]methy 1} fenylamino)-3 -cyklobuten-

1,2-dion (sloučenina č. 2-814) (8a) jV-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (1,5 g) a 2-(3-fluorfenyl)ethylaminu (2,04 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,76 g) ve formě oranžového oleje.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,51 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

2,78-2,88 (4 H, multiplet);

3,77 (3 H, singlet);

4,85 (1 H, singlet);

6,82-6,97 (5 H, multiplet);

7,21-7,26 (3 H, multiplet);

7,43(1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7,68 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

8,05 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

8,25-8,26 (1 H, multiplet).

(8b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[2-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(4methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (2,51 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu

-337CZ 290178 B6 nikelnatého (3,14 g) a hydroboritanu sodného (1,0 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,94 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2.79- 2,85 (4 H, multiplet);

3.77 (3 H, singlet);

4,67 (1 H, singlet);

6,51(1 H, dublet, J= 8,2 Hz);

6,66 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);

6,72 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);

6,81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,89 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz);

6,96 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7,05 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,19-7,26 (3 H, multiplet).

(8c) 3 -methoxy-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[2-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4methoxyfenyl)-[2-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,94 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cykIobuten-l,2dionu (824 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,07 g) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2.77- 2,88 (4 H, multiplet);

3.76 (3 H, singlet);

4,44 (3 H, singlet);

4.78 (1 H, široký singlet);

6.79- 6,97 (5 H, multiplet);

7,03-7,28 (7 H, multiplet).

(8d) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[2-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-(3-{(4methoxyfenyl)-[2-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (2,07 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 9 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,73 g) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

2.76 (2 H, široký singlet);

2.77- 2,80 (2 H, multiplet);

3,70 (3 H, singlet);

4.76 (1 H, široký singlet);

6,84 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6,96-7,03 (4 H, multiplet);

7,21-7,39 (6 H, multiplet).

Teplota tání: 139 až 141 °C.

Příklad 9

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-1625) (9a) 7V-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]amin

- 338 CZ 290178 B6

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (1,5 g) a hydrochloridu l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (2,26 g) v bezvodém dichlormethanu (30 ml) byl přidán triethylamin (4,8 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (0,77 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová \rstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (3,12 g) ve formě oranžového oleje.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (1 a), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,46 g) a kyseliny octové (0,5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,65 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34-1,38 (3 H, multiplet);

3,58-3,70 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

4,63 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);

6,65-7,93 (5 H, multiplet);

7,15-7,20 (2 H, multiplet);

7,38-7,68 (2 H, multiplet); 8,08-8,28 (2 H, multiplet).

(9b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku ÝV-[(4methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]aminu (2,65 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,16 g) a hydroboritanu sodného (1,0 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,24 g) ve formě světle oranžového oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,55-3,73 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,47 (1 H, singlet);

6,50-7,26 (11 H, multiplet).

(9c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4methoxyfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-

1,2-dionu (950 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,2 g) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32-1,37 (3 H, multiplet);

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,44 (3 H, singlet);

4,55 a 4,58 (celkem 1 H, singlet každý);

6,63-7,35 (11 H, multiplet).

-339CZ 290178 B6 (9d) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-(3-{(4methoxyfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (2,2 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 9,2 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,86 g) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,26-1,31 (3 H, multiplet);

3,50-3,65 (1 H, multiplet);

3,69 a 3,73 (celkem 3 H, singlet každý);

4,43 a 4,46 (celkem 1 H, singlet každý);

6,80-7,50(11 H, multiplet).

Teplota tání: 177 až 181 °C.

Příklad 10

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion (sloučenina č. 2-1962) (10a) V-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-V-[l-(4-pyridyl)ethyl]amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (2 g) a l-(4-pyridyl)ethylaminu (1,91 g) v bezvodém dichlormethanu (40 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (40 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (3,13 g) ve formě oranžového oleje.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,41 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36-1,41 (3 H, multiplet);

3,58-3,72 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,61 a 4,66 (celkem 1 H, singlet každý);

6,79-6,92 (2 H, multiplet);

7,10-7,23 (4 H, multiplet);

7,40 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);

7,58 a 7,64 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,9 Hz);

8,02-8,13 (1 H, multiplet)

8,23-8,28 (1 H, multiplet);

8,52-8,62 (2 H, multiplet).

(10b) 3- {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(4-pyridyl)ethylamino]methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku 7V-[(4methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-V-[l-(4-pyridyl)ethyl]aminu (2,41 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethanolu (40 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého

-340CZ 290178 B6 (3,14 g) a hydroboritanu sodného (1,0 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,09 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,55-3,75 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,44 (1 H, singlet);

6.50- 7,25 (10 H, multiplet);

8,52-8,60 (2 H, multiplet).

(10c) 3-methoxy-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(4-pyridyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4methoxyfenyl)-[l-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (511 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,21 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,25-1,40 (3 H, multiplet);

3,60-3,75 (1 H, multiplet);

3,75 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4.50- 4,60 (1 H, multiplet);

6,65-8,65 (12 H, multiplet).

(lOd) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(4-pyridyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,21 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 6 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,0 g) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1,20-1,35 (3 H, multiplet);

3.50- 3,62 (1 H, multiplet);

3,69 a 3,73 (celkem 3 H, singlet každý);

4,41 a 4,45 (celkem 1 H, singlet každý);

7,15-7,45 (7 H, multiplet);

7,80-8,00 (3 H, multiplet);

8,48-8,52 (2 H, multiplet).

Teplota tání: 125 °C (rozkl.).

Příklad 11

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(2-thienyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion (sloučenina č. 2-1899) (11a) #-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[l-(2-thienyl)ethyl]amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (1,41 g) a hydrochloridu l-(2-thienyl)ethylaminu (1,78 g) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,6 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (0,73 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

-341 CZ 290178 B6

Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,35 g) ve formě červeného oleje.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (40 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,38 g) a kyseliny octové (0,48 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,11 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.45- 1,52 (3 H, multiplet);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

3,87-4,01 (1 H, multiplet);

4,84 a 4,86 (celkem 1 H, singlet každý);

6,75-7,00 (4 H, multiplet);

7,15-7,30 (3 H, multiplet);

7,41 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz);

7,65 a 7,74 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,4 Hz);

8,00-8,12 (1 H, multiplet)

8,22-8,33 (1 H, multiplet).

(llb) 3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(2-thienyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku V-[(4methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-V-[l-(2-thienyl)ethyl]aminu (2,11 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethanolu (40 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,71 g) a hydroboritanu sodného (863 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,66 g) ve formě tmavě hnědého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,46 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.75 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

3,90-4,02 (1 H, multiplet);

4,68 (1 H, singlet);

6,47-7,30 (11 H, multiplet).

(llc) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(2-thienyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4methoxyfenyl)-[l-(2-thienyl)ethylamino]methyl}fenyIaminu (1,66 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (30 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (767 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,97 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.45- 1,51 (3 H, multiplet);

3,67 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,44 (3 H, singlet);

4.76 a 4,78 (celkem 1 H, singlet každý);

6,78-7,35 (11 H, multiplet).

(lid) 3-amino-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(2-thienyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(2-thienyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dionu (1,97 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (40 ml) a

-342CZ 290178 B6 roztoku amoniaku v ethanolu (2M, 10 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,59 g) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,35-1,45 (3 H, multiplet);

3,69 a 3,73 (celkem 3 H, singlet každý);

3,75-3,90 (1 H, multiplet);

4.63 a 4,66 (celkem 1 H, singlet každý);

6,80-7,50 (11 H, multiplet).

Teplota tání: 178 až 180 °C.

Příklad 12

3-amino-4-(3-{fenyl-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-1523) (12a) 2V-[(3-nitrofenyl)fenylmethyl]-?/-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]amin

Do roztoku 3-nitrobenzofenonu (2,0 g) a hydrochloridu l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (3,41 g) v bezvodém dichlormethanu (40 ml) byl přidán triethylamin (7,3 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,16 ml) v bezvodém dichlormethanu (11 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,21 g) a kyseliny octové (0,76 ml) a reakční směs byla čištěna tak, že byl získán izomer A (904 mg ve formě bezbarvého oleje) a izomer B (897 mg, ve formě bílé pevné látky) sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,73 (1 H, singlet);

6.65- 6,80 (3 H, multiplet);

7.20- 7,35 (5 H, multiplet);

7,50 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7.66 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);

8,10-8,13 (1 H, multiplet);

8,26-8,28 (1 H, multiplet).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.68 (1 H, singlet);

6.65- 6,85 (3 H, multiplet);

7.20- 7,45 (5 H, multiplet);

7,61 (1H, dublet, J= 7,4 Hz);

8,04 (1 H, dublet dubletů, J= 1,8 Hz, 7,8 Hz);

8,24 (1 H, široký singlet).

-343CZ 290178 B6

Teplota tání: 119 až 12 °C.

(12b) 3- {fenyl-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku izomerů A [(3-nitrofenyl)fenyImethyl]-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]aminu (900 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,14 g) a hydroboritanu sodného (363 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (739 mg) ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.51 (1 H, singlet);

6,55-6,87 (6 H, multiplet);

7,07-7,40 (6 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku izomerů B [(3-nitrofenyl)fenylmethyl]-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]aminu (890 mg) v methanolu (20 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,14 g) a hydroboritanu sodného (363 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (791 mg) ve formě bezbarvého oleje.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,64 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.52 (1 H, singlet);

6,50-7,35 (12 H, multiplet).

(12c) 3-methoxy-4-(3- {fenyl-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomerů A 3-{fenyl-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (733 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (341 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (814 mg) ve formě bílé pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,43 (3 H, singlet);

4,62 (1 H, singlet);

6,65-6,85 (3 H, multiplet);

7,10-7,40 (9 H, multiplet).

Teplota tání: 155 až 157 °C.

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomerů B 3-{fenyl-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (785 mg) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (355 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (888 mg) ve formě bílé pěnovité látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

-344CZ 290178 B6

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,43 (3 H, singlet);

4.60 (1 H, singlet);

6,65-7,40 (12 H, multiplet).

(12d) 3-amino-4-(3-{fenyl-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3- (fenyl-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2dionu (810 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v tetrahydrofuranu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,6 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (733 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,50 (1 H, singlet);

6,95-7,45 (12 H, multiplet).

Teplota tání: 184 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{fenyl-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu (880 mg) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 4,0 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (708 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,28 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,49 (1 H, singlet);

6,80-7,45 (12 H, multiplet).

Teplota tání: 197 °C (rozkl.).

Příklad 13

3-amino-4-(3-{(3,4-dimethylfenyl)-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion (sloučenina č. 2-533) (13a) 7V-[(3-nitrofenyl)-(3,4-dimethylfenyl)methyl]-V-[(5)-1 -fenylethyljamin

Do roztoku 3-nitro-3‘,4‘-dimethylbenzofenonu (2,0 g) a (5)-1 -fenyl ethyl aminu (1,99 ml) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,92 g) ve formě žlutého oleje.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,21 g) a kyseliny octové (0,76 ml) a reakční směs byla čištěna tak, že byl získán izomer A (1,10 g) ve formě bezbarvého oleje a izomer B (1,19 g) ve formě světle žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.

-345CZ 290178 B6

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,39 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2,20 (6 H, singlet);

3,60 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,65 (1 H, singlet);

6,97-7,37 (8 H, multiplet);

7.46 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7.69 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

8,08 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

8,26-8,28 (1 H, multiplet).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,38 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2,25 (6 H, singlet);

3.70 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,63 (1 H, singlet);

7,01-7,02 (2 H, multiplet);

7,11 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);

7.22- 7,38 (6 H, multiplet);

7,59(1 H, dublet, J= 7,4 Hz};

8,01 (1 H, dublet, > 8,0 Hz);

8.23- 8,24 (1 H, multiplet).

(13b) 3 - {(3,4-dimethylfenyl)-[(S)-1 -fenylethylaminojmethyl} feny lamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku izomerů A 7V-[(3-nitrofenyl)-(3,4-dimethylfenyl)methyl]-2V-[(S)-l-fenylethyl]aminu (1,10 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,45 g) a hydroboritanu sodného (469 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (954 mg) ve formě žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,19 (6 H, singlet);

3.70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.47 (1 H, singlet);

6,55 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);

6,68-6,69 (1 H, multiplet);

6.71 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,03 (1 H, singlet);

7,09(1 H, triplet, >7,7 Hz);

7,22-7,34 (7 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku izomerů B 7V-[(3-nitrofenyl)-(3,4-dimethylfenyl)methyl]-7/-[(S)-l-fenyIethyl]aminu (1,19 g) v methanolu (20 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,57 g) a hydroboritanu sodného (500 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (849 mg) ve formě bezbarvého oleje.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, > 6,9 Hz);

2,23 (6 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, > 6,9 Hz);

-346CZ 290178 B6

4,47 (1 H, singlet);

6,49 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

6,62-6,63 (1 H, multiplet);

6,66 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,00-7,09 (4 H, multiplet);

7,24-7,35 (5 H, multiplet).

(13c) 3-methoxy-4-(3- {(3,4-dimethylfenyl)-[(ó)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-{(3,4-dimethylfenyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (950 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (15 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-

1,2-dionu (430 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (976 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,38 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,20 (6 H, singlet);

3,65 (1 H, kvartet, > 6,6 Hz);

4,42 (3 H, singlet);

4,56 (1 H, singlet);

6,98-7,04 (3 H, multiplet);

7,13-7,36 (9 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{(3,4-dimethylfenyl)-[(S)-l-fenylethyIamino]methyl}fenylaminu (845 mg) v methanolu (15 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (382 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (1,04 g) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,25 (6 H, singlet);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,42 (3 H, singlet);

4.55 (1 H, singlet);

7,03-7,12 (5 H, multiplet)

7,20-7,35 (7 H, multiplet).

(13d) 3-amino-4-(3-{(3,4-dimethylfenyl)-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3 -methoxy-4-(3 - {(3,4-dimethylfenyl)-[(Š)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (970 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 4,4 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (604 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-cU) δ ppm:

1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2.13 (3 H, singlet);

2.14 (3 H, singlet);

3.55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,42 (1 H, singlet);

-347CZ 290178 B6

6,96 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

6,99-7,03 (2 H, multiplet);

7,08 (1 H, singlet);

7,21-7,33 (7 H, multiplet);

7,41 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz).

Teplota tání: 182 až 158 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{(3,4-dimethylfenyl)-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (1,04 g) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2M, 4,8 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (899 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,27(3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2.18 (3 H, singlet);

2.19 (3 H, singlet);

3,52 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,39 (1 H, singlet);

6,90 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,03-7,08 (3 H, multiplet);

7,17-7,33 (7 H, multiplet);

7,41 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz).

Teplota tání: 222 až 225 °C.

Příklad 14

Hydrochlorid 3-amino-4-(2-chlor-5-{fenyl-[(S)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-478) (14a) 7/-[(4-chlor-3-nitrofenyl)fenylmethyl]-7V-[(>S)-l-fenylethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlor-3-nitrobenzofenonu (2,0 g), (5)-1-fenyl ethyl aminu (1,94 ml), triethylaminu (4,2 ml) a chloridu titaničitého (1,16 ml), čímž byl získán iminový derivát.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (1,91 g) a kyseliny octové (0,65 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,89 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35-1,43 (3 H, multiplet);

3,55-3,70 (1 H, multiplet);

4,61 a 4,64 (celkem 1 H, singlet každý);

7,15-7,53 (12 H, multiplet);

7,88-7,95 (1 H, multiplet).

(14b) 2-chlor-3-{fenyl-[(S)-1 -fenylethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 7V-[(4-chlor-3nitrofenyl)fenylmethyl]-[(S)-l-fenylethyl]aminu (2,89 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,76 g) a hydroboritanu sodného (1,2 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,36 g) ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32-1,40 (3 H, multiplet);

3,60-3,72 (1 H, multiplet);

-348CZ 290178 B6

4,49 a 4,50 (celkem 1 H, singlet každý);

6,58-6,77 (2 H, multiplet); 7,08-7,40(11 H, multiplet).

(14c) 3-methoxy-4-(2-chlor-5-{fenyl-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 2-chlor-3-{fenyl[(S)-l-fenylethylaminojmethyl} feny laminu (2,36 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,05 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,42 g) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35-1,45 (3 H, multiplet);

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,36 a 4,39 (celkem 3 H, singlet každý);

4,60 a 4,61 (celkem 1 H, singlet každý); 7,00-7,40 (13 H, multiplet).

(14d) Hydrochlorid 3-amino-4-(2-chlor-5-{fenyl-[(S)-l-fenylethylamino}methyl}fenylamino)-

3- cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-

4- (2-chlor-5- {fenyl-[(iS)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dionu (2,42 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (25 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 10,8 ml). Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a surový produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml). Do tohoto roztoku byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 5,4 ml) a vzniklá sraženina byla suspendována v diethyletheru a přefiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,32 g) ve formě světle žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,68 (3 H, dublet, J= 6,3 Hz);

4,23 a 4,40 (celkem 1 H, široký každý);

5,00 a 5,30 (celkem 1 H, široký každý);

7.15- 7,80 (13 H, multiplet).

Teplota tání: 187 až 194 °C.

Příklad 15

-amino-4-(4-chlor-5- {feny!-[(5)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-476) (15a) A-[(2-chlor-5-nitrofenyl)fenylmethyl]-A^r-[(5)-l -fenylethyljamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-chlor-5-nitrobenzofenonu (2,0 g), (S)-l-fenylethylaminu (1,94 ml), triethylaminu (4,2 ml) a chloridu titaničitého (1,0 ml), čímž byl získán iminový derivát.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (1,91 g) a kyseliny octové (0,65 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,58 g) ve formě oranžového oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,40-1,44 (3 H, multiplet);

3,59 a 3,75 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

5,07 a 5,20 (celkem 1 H, singlet každý);

7.15- 7,50 (11 H, multiplet);

7,90-7,95 a 8,04-8,09 (celkem 1 H, multiplet každý);

-349CZ 290178 B6

8,57 a 8,83 (celkem 1 H, dublet každý, J= 2,8 Hz).

(15b) 4-chlor-3-{fenyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce A-[(2-chlor-5nitrofenyl)fenylmethyl]-A-[(5)-l-fenylethyl]aminu (2,58 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,33 g) a hydroboritanu sodného (1,06 g). Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí ethylacetátu a toluenu (1 : 10, objemově), čímž byl získán izomer A (771 mg) ve formě bezbarvého oleje a izomer B (659 mg) ve formě světle žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) 6 ppm:

1.38 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,65-3,75 (1 H, multiplet);

4,98 (1 H, singlet);

6,53 (1 H, dublet dubletů, J= 2,8 Hz, 8,2 Hz);

7,02 (1 H, dublet, J= 2,9 Hz);

7,06 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);

7,15-7,37 (10 H, multiplet).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5,13 (1 H, singlet);

6,45 (1 H, dublet dubletů, J= 2,8 Hz, 8,2 Hz);

6,82 (1 H, dublet, J= 2,8 Hz);

7,02 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);

7,20-7,45 (10 H, multiplet).

(15c) 3-methoxy-4-(4-chlor-5-{fenyl-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 2-chlor3-{fenyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (765 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (339 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (800 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,41 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,47 (3 H, singlet);

5,07 (1 H, singlet);

7,10-7,40 (12 H, multiplet);

7,76 (1 H, dublet, J= 2,7 Hz).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 2-chlor3-{fenyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (654 mg) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-

1,2-dionu (290 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (246 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,41 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

-350CZ 290178 B6

4,42 (3 H, singlet);

5,19 (1 H, singlet);

7,00-7,42 (12 H, multiplet);

7,50 (1 H, dublet, J= 2,8 Hz).

(15d) 3-amino-4-(4-chlor-5-{fenyl-[(Ó)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyk!obuten-

1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru A 3-methoxy-4-(4-chlor-5-{fenyl-[(Š)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu (800 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,6 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (620 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,88 (1 H, singlet);

7,15-7,35 (11 H, multiplet);

7,45-7,55 (1 H, multiplet);

7,85 (1 H, dublet, J= 2,5 Hz).

Teplota tání: 177 až 179 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru B 3-methoxy-4-(4-chlor-5-{fenyl-[(Š)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu (246 mg) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,2 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (133 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,52 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,91 (1 H, singlet);

7,20-7,40(11 H, multiplet);

7,48-7,55 (1 H, multiplet);

7,66(1 H, dublet, J= 2,7 Hz).

Teplota tání: 210 až 212 °C.

Příklad 16

3-amino-4-(2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-501) (16a) 7V-[(4-methoxy-3-nitrofenyl)-(4-fluorfenyl)methyl]-7V-[(>S)-l-fenylethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3-nitro4‘-fluorbenzofenonu (2,0 g), (5)-1-fenylethylaminu (1,98 ml), triethylaminu (4,3 ml) a chloridu titaničitého (1,03 ml), čímž byl získán iminový derivát (2,96) ve formě žlutého oleje.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byl získán izomer A (678 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B (1,31 g) ve formě bílé pevné látky sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A:

-351 CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,38 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.62 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (3 H, multiplet);

4.93 (1 H, singlet);

6,85-6,96 (3 H, multiplet);

7,15-7,37 (7 H, multiplet);

8,18 (1 H, dublet dubletu, J= 2,9 Hz, 8,9 Hz);

8,54 (1 H, dublet, J= 2,9 Hz).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,38(3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.77 (3 H, multiplet);

4,97 (1 H, singlet);

6,79 (1 H, dublet, J= 9,1 Hz);

7,00 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz);

7,17-7,35 (7 H, multiplet);

8,09 (1 H, dublet dubletů, J= 2,9 Hz, 9,3 Hz);

8,36 (1 H, dublet, J= 2,9 Hz).

(16b) 2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru A A-[(4methoxy-3-nitrofenyl)-(4-fluorfenyl)methyl]-7V-[(5)-l-fenylethyl]aminu (670 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (856 mg) a hydroboritanu sodného (272 mg), čímž byl získán izomer A (584 mg) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,56 (3 H, singlet);

3,69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.78 (1 H, singlet);

6.58 (1 H, dublet dubletů, J= 2,9 Hz, 8,6 Hz);

6,69-6,73 (2 H, multiplet);

6,89 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7.20- 7,35 (7 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru B 7V-[(4methoxy-3-nitrofenyl)-(4-fluorfenyI)methyl]-7V-[(Ó)-l-fenylethyl]aminu (1,4 g), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,76 g) a hydroboritanu sodného (560 mg), čímž byl získán izomer B (844 mg) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.58 (3 H, singlet);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.94 (1 H, singlet);

6,49-6,65 (3 H, multiplet);

6,95-7,01 (2 H, multiplet);

7.20- 7,40 (7 H, multiplet).

-352CZ 290178 B6 (16c) 3-methoxy-4-(2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (635 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (254 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (635 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,60-3,70 (1 H, multiplet);

3,66 (3 H, singlet);

4,42 (3 H, singlet);

4,94 (1 H, singlet);

6.83 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,91 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,10-7,45 (9 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B

2- methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (840 mg) a

3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (358 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (811 mg) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,62 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,68 (3 H, singlet);

4,39 (3 H, singlet);

4,99 (1 H, singlet);

6,76 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,97-7,40 (11 H, multiplet).

(16d) 3-amino-4-(2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomerů A

3- methoxy-4-(2-methoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (630 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2,8 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (491 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,26 (3 H, dublet, J= 6,3 Hz);

3,42-3,52 (1 H, multiplet);

3,59 (3 H, singlet);

4.83 (1 H, singlet);

6,87 (1 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,05-7,45(11 H, multiplet).

Teplota tání: 189 až 192 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomerů B 3 -methoxy-4-(2-methoxy-5 - {(4-fluorfeny 1)-((5)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3

-353 CZ 290178 B6 cyklobuten-l,2-dionu (805 mg) a roztoku amoniaku v ethanolu (2M, 3,4 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (700 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,5 Hz);

3,55-3,65 (1 H, multiplet);

3,58 (3 H, singlet);

4,85 (1 H, singlet);

6,94 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,05 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);

7,20-7,42 (8 H, multiplet);

7,53(1 H, dublet, J= 2,6 Hz).

Teplota tání: 196 až 198 °C.

Příklad 17

3-amino-4-(2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-502) (17a) jV-[(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)-(4-fluorfenyl)methyl]-TV-[(5)-l-fenyIethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3,4-dimethoxy-5nitro-4‘-fluorbenzofenonu (2,0 g), (5)-1-fenylethy laminu (1,68 ml), triethylaminu (3,66 ml) a chloridu titaničitého (0,87 ml), čímž byl získán iminový derivát.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (1,67 g) a kyseliny octové (0,57 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,73 g) ve formě oranžového oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35-1,40 (3 H, multiplet);

3,58-3,65 (1 H, multiplet);

3,80 a 3,88 (celkem 3 H, singlet každý);

3.91 a 3,97 (celkem 3 H, singlet každý);

4,56 (1 H, singlet);

6,93-7,40(11 H, multiplet).

(17b) 2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (15b), byla provedena reakce 2V-[(3,4-dimethoxy5-nitrofenyl)-(4-fluorfenyl)methyl]-jV-[(5)-l-fenylethyl]aminu (2,73 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,19 g) a hydroboritanu sodného (1,01 g) a reakční směs byla čištěna tak, že byl získán izomer A (895 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B (319 mg) ve formě světle žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,71 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,80 (3 H, singlet);

3,82 (3 H, singlet);

4,42 (1 H, singlet);

6,27 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);

6,34 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);

6.92 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

-354CZ 290178 B6

7.20- 7,42 (7 H, multiplet).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,60 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (6 H, singlet);

4,44 (1 H, singlet);

6,22 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz);

6,28 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz);

7,00 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,18-7,38 (7 H, multiplet).

(17c) 3-methoxy-4-(2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A

2.3- dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (890 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3 -cyklobuten- 1,2-dionu (343 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (762 mg) ve formě bílé pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,60-3,70 (1 H, multiplet);

3,83 (3 H, singlet);

3,90 (3 H, singlet);

4.41 (3 H, singlet);

4.53 (1 H, singlet);

6,63 (1 H, singlet);

6,95 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.20- 7,40 (8 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B

2.3- dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (1,15 g) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (455 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (789 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,38 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,62 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,78 (3 H, singlet);

3,85 (3 H, singlet);

4.42 (3 H, singlet);

4.54 (1 H, singlet);

6,58 (1 H, singlet);

7,04 (2 H, triplet, J= 8,5 Hz);

7,20-7,40 (8 H, multiplet).

(17d) 3-amino-4-(2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru A 3-methoxy-4-(2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (755 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a

-355CZ 290178 B6 roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,0 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (638 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,55-3,65 (1 H, multiplet);

3.75 (3 H, singlet);

3,78 (3 H, singlet);

4,41 (1 H, singlet);

6.76 (1 H, singlet);

7,05 (2 H, triplet, J= 6,9 Hz);

7,15-7,40 (7 H, multiplet);

7,57 (1 H, singlet).

Teplota tání: 120 až 122 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru B 3-methoxy-4-(2,3-dimethoxy-5-{(4-fluorfenyl)-[(S)-l-fenylethylamino]methyl)fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (785 mg) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,2 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (680 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,45-3,55 (1 H, multiplet);

3,70 (3 H, singlet);

3,74 (3 H, singlet);

4,46 (1 H, singlet);

6,72 (1 H, singlet);

7,05-7,45 (9 H, multiplet);

7,54 (1 H, singlet).

Teplota tání: 132 až 132 °C.

Příklad 18

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-1359) (18a) jV-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-?/-[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3‘nitrobenzofenonu (3,0 g), soli (7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu s kyselinou mandlovou (3,96 g), triethylaminu (9,75 ml), chloridu titaničitého (1,54 ml), kyanohydroboritanu sodného (3,26 g) a kyseliny octové (1,0 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,27 g) ve formě oranžového oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 a 1,36 (celkem 3H, dublet každý, J= 6,4 Hz, 6,5 Hz);

3,75-3,69 (1 H, multiplet);

3.77 a 3,82 (celkem 3H, singlet každý);

4,60 a 4,66 (celkem 1 H, singlet každý);

6,82 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz, 8,7 Hz);

6,94-7,12 (5 H, multiplet);

7,40 a 7,45 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz, 8,0 Hz);

7,59 a 7,65 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz, 7,6 Hz);

8,03 a 8,10 (celkem 1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz a 1,8 Hz, 8,0 Hz);

-356CZ 290178 B6

8,23 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz).

(18b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku 7V-[(3nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-[(J?)-l-(3,4-difluorfenyI)ethyl]aminu (1,27 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,52 g) a hydroboritanu sodného (510 mg) a reakční směs byla čištěna chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí ethylacetátu a toluenu (1:8, objemově), čímž byl získán izomer A (235 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B (240 mg) ve formě světle žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.60- 3,70 (1 H, multiplet);

3,76 (3 H, singlet);

4,44 (1 H, singlet);

6,56-6,77 (3 H, multiplet);

6.79 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,94-6,97 (1 H, multiplet);

7,05-7,20 (5 H, multiplet).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.60- 3,64 (1 H, multiplet);

3.80 (3 H, singlet);

4,44 (1 H, singlet);

6,49-6,52 (3 H, multiplet);

6,61 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);

6,65 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

6,86 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,92-6,95 (1 H, multiplet);

7,02-7,20 (5 H, multiplet).

(18c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomerů A 3-{(4-methoxyfenyl)-[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (225 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (5 ml) a 3,4-dimethoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (174 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (293 mg) ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,44 (3 H, singlet);

4,55 (1 H, singlet);

6.81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,92-6,95 (1 H, multiplet);

7,06-7,34 (8 H, multiplet).

-357CZ 290178 B6

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{(4-methoxyfenyl)-[(l?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (230 mg) v methanolu (5 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (177 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (320 mg) ve formě žlutého oleje.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.81 (3 H, singlet);

4,44 (3 H, singlet);

4.52 (1 H, singlet);

6,89 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,91-6,96 (1 H, multiplet);

7,06-7,24 (8 H, multiplet).

(18d) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(J?)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (280 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2M, 1,0 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (190 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,56 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,69 (3 H, singlet);

4,42 (1 H, singlet);

6.81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,97 (1 H, dublet, J= 4,7 Hz);

7,06-7,09 (1 H, multiplet);

7,21-7,27 (3 H, multiplet);

7,30-7,42 (4 H, multiplet).

Teplota tání: 171 až 173 °C.

Optická otáčivost [a]_D: -33,8 (c= 1,0, ethanol).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[(A)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino>3cyklobuten-l,2-dionu (280 mg) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,0 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (180 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,26 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.52 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,73 (3 H, singlet);

4,40 (1 H, singlet);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,91 (1 H, dublet, J= 4,7 Hz);

7,06-7,07 (1 H, multiplet);

7,18-7,42 (7 H, multiplet).

Teplota tání: 191 až 194 °C.

-358CZ 290178 B6

Optická otáčivost [a]_D: +38,2 (c= 1,0, ethanol).

Příklad 19

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-1359) (19a) V-[(3 -nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl] -tV-[(S)- 1 -(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3‘nitrobenzofenonu (3 g), soli (S)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu s kyselinou mandlovou (5,41 g), triethylaminu (9,75 ml), chloridu titaničitého (1,54 ml), kyanohydroboritanu sodného (3,26 g) a kyseliny octové (1,0 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,60 g) ve formě oranžového oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 a 1,36 (celkem 3H, dublet každý, J= 6,4 Hz, 6,5 Hz);

3,57-3,69 (1 H, multiplet);

3,77 a 3,82 (celkem 3H, singlet každý);

4,60 a 4,66 (celkem 1 H, singlet každý);

6,82 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz, 8,7 Hz);

6,94-7,12 (5 H, multiplet);

7,40 a 7,45 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz, 8,0 Hz);

7,59 a 7,65 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz, 7,6 Hz);

8,03 a 8,10 (celkem 1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz a 1,8 Hz, 8,0 Hz);

8,23 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz).

(19b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(>S)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl) fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku jV-[(3nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-[(5)-l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,50 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,79 g) a hydroboritanu sodného (600 mg) a reakční směs byla čištěna chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí ethylacetátu a toluenu (1:8, objemově), čímž byl získán izomer A (199 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B (290 mg) ve formě žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,60-3,70 (1 H, multiplet);

3,76 (3 H, singlet);

4.43 (1 H, singlet);

6,56-6,61 (2 H, multiplet);

6,67 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

6,74 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,92-6,97 (1 H, multiplet);

7,05-7,19 (5 H, multiplet).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,55-3,65 (1 H, multiplet);

3,80 (3 H, singlet);

4.44 (1 H, singlet);

6,50-6,66 (3 H, multiplet);

6,86 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

-359CZ 290178 B6

6,92-6,95 (1 H, multiplet);

7,02-7,20 (5 H, multiplet).

(19c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(₁S)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (180 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy3-cyklobuten-l,2-dionu (139 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (220 mg) ve formě žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,44 (3 H, singlet);

4.55 (1 H, singlet);

6.81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,92-6,95 (1 H, multiplet);

7,06-7,19 (6 H, multiplet);

7,28-7,34 (2 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{(4-methoxyfenyl)-[(5)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (270 mg) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (208 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (160 mg) ve formě světle žlutého oleje.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.81 (3 H, singlet);

4,44 (3 H, singlet);

4,52 (1 H, singlet);

6,89 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6,91-6,96 (1 H, multiplet);

7,06-7,24 (8 H, multiplet).

(19d) 3-amino-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[(5)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (220 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2M, 1,0 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (210 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.56 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3,69 (3 H, singlet);

4,43 (1 H, singlet);

6.81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,97 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

-360CZ 290178 B6

7,07-7,09 (1 H, multiplet);

7,21-7,27 (3 H, multiplet);

7,31-7,43 (4 H, multiplet).

Teplota tání: 171 až 173 °C.

Optická otáčivost [a]o: +32,5 (c= 1,0, ethanol).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(5)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (150 mg) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,0 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (130 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,26 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,52 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

3,73 (3 H, singlet);

4,40 (1 H, singlet);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6,91 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,66 (1 H, multiplet);

7,18-7,42 (7 H, multiplet).

Teplota tání: 195 až 197 °C.

Optická otáčivost [a]_D: -41,6 (c= 1,0, ethanol).

Příklad 20

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-815) (20a) 7V-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-V-[(ó)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3‘nitrobenzofenonu (2,0 g), hydrochloridu (S)-l-(3-fluorfenyl)ethylaminu (2,73 g), triethylaminu (6,50 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,15 g) akyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,77 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 a 1,38 (celkem 3H, dublet každý, J= 6,5 Hz, 6,6 Hz);

3,59-3,69 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,81 (celkem 3H, singlet každý);

4,63 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);

6,81 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz, 8,7 Hz);

6,91-7,03 (3 H, multiplet);

7,12 (2 H, dublet dubletů, J= 8,3 Hz, 8,5 Hz);

7,27-7,33 (1 H, multiplet);

7,37-7,50 (1 H, multiplet);

7,60 a 7,67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,9 Hz, 7,9 Hz);

8,01-8,11 (1 H, multiplet);

8,22 a 8,26 (celkem 1 H, singlet každý).

(20b) 3- {(4-methoxyfenyl)-[(iS)-1 -(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku 7V-[(3nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-[(5)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (2,70 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (100 ml), hexahydrátu chloridu

-361CZ 290178 B6 nikelnatého (3,37 g) a hydroboritanu sodného (1,13 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,32) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,59-3,71 (1 H, multiplet);

3.75 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,47 (1 H, singlet);

6,49-6,70 (3 H, multiplet);

6,78 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz, 8,7 Hz);

6,91-7,30 (7 H, multiplet).

(20c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4methoxyfenyl)-[(>S)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,27 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-

1,2-dionu (1,84 g) a surový produkt byl čištěn chromatografii na reversní fázi mobilní fází směsí acetonitrilu a pufrovaného roztoku kyseliny octové (voda/kyselina octová/triethylamin = 1000 : 2 : 2) v poměru 40 : 60 objemově, čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (145 mg) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (350 mg) ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.76 (3 H, singlet);

4,43 (3 H, singlet);

4,58 (1 H, singlet);

6.80 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,93-7,04 (3 H, multiplet);

7,10-7,19 (4 H, multiplet);

7,29-7,36 (3 H, multiplet).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.81 (3 H, singlet);

4,43 (3 H, singlet);

4,55 (1 H, singlet);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6,90-7,31 (10 H, multiplet).

(20d) 3 -amino-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[(S)-1 -(3 -fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomerů A 3-methoxy-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)-[(>S)-1 -(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dionu (130 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,0 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (110 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dí) δ ppm:

-362CZ 290178 B6

1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,58 (1 H, multiplet);

3,69 (3 H, singlet);

4,45 (1 H, dublet, J= 4,9 Hz);

6,82 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,96 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,03-7,09 (2 H, multiplet);

7,16-7,41 (7 H, multiplet).

Teplota tání: 170 až 172 °C.

Optická otáčivost [a]_D: +48,1 (c= 0,5, ethanol).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomerů B 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (330 mg) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2M, 2 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (282 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,28 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,57 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

3,73 (3 H, singlet);

4.42 (1 H, dublet, J= 4,7 Hz);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6.91 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,01-7,07 (2 H, multiplet);

7,14-7,27 (5 H, multiplet);

7,32-7,37 (1 H, multiplet);

7.42 (1 H, dublet dubletů, J=l,9 Hz, 8,0 Hz).

Teplota tání: 178 až 181 °C.

Optická otáčivost [a]_D: -106,8 (c= 0,5, ethanol).

Příklad 21

3-amino-4-(3-{2-thienyl-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-646) (21a) A^r-[(3-nitrofenyl)-2-thienyImethyl]-7V-[(5)-l-fenylethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce (3-nitrofenyl)-2thienylketonu (2,0 g), (5)-1-fenylethylaminu (1,94 ml), triethylaminu (4,2 ml) a chloridu titaničitého (1,0 ml), čímž byl získán iminový derivát.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (1,91 g) a kyseliny octové (0,65 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,58 g) ve formě oranžového oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 a 1,40 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,59 a 3,83 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4.91 a 4,98 (celkem 1 H, singlet každý);

6,65-7,00 (2 H, multiplet);

7,18-7,70 (8 H, multiplet);

8,05-8,27 (2 H, multiplet).

(21b) 3- {[(5)-1 -feny lethylamino] -2-thienylmethyl} fenylamin

-363 CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (15b), byla provedena reakce 2V-[(3-nitrofenyl)2-thienylmethyl]-7V-[(5)-l-fenylethyl]aminu (4,56 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (6,42 g) a hydroboritanu sodného (2,04 g) a reakční směs byla čištěna tak, že byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (936 mg) ve formě světle žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (380 mg) ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.65 (1 H, singlet);

6,60-6,72 (4 H, multiplet);

6,83-6,88 (1 H, multiplet);

7,10-7,43 (7H, multiplet).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.80 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.80 (1 H, singlet);

6,54 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,2 Hz);

6,65-6,72 (2 H, multiplet);

6,82 (1 H, dublet, J= 3,4 Hz);

6,91-6,95 (1 H, multiplet);

7,06 (1 H, triplet, J= Ί,Ί Hz);

7,20-7,37 (6 H, multiplet).

(21 c) 3-methoxy-4-(3- {2-thienyl-[(5)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[(5)l-fenylethylamino]-2-thienylmethyl}fenylaminu (930 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (466 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (932 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,42 (3 H, singlet);

4,79 (1 H, singlet);

6,67(1 H, dublet, J= 3,3 Hz);

6,85-6,90(1 H, multiplet);

7,06-7,40 (10 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(5)-1fenylethylamino]-2-thienylmethyl}fenylaminu (375 mg) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (185 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (471 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.81 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,42 (3 H, singlet);

-364CZ 290178 B6

4,90 (1 H, singlet);

6,83-6,87 (1 H, multiplet);

6,95-6,98 (1 H, multiplet);

7,05-7,40 (10 H, multiplet).

(21 d) 3-amino-4-(3- {2-thienyl-[(5)-1 -fenylethylaminojmethyl) fenylamino)-3-cyklobuten-1,2dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomerů A 3-methoxy-4-(3-{2-thienyI-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (927 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 4,4 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (654 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,52-3,62 (1 H, multiplet);

4,64 (1 H, singlet);

6,69 (1 H, dublet, J= 3,3 Hz);

6.85- 6,90 (1 H, multiplet);

6,99 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7.20- 7,40 (8 H, multiplet);

7,51 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz).

Teplota tání: 180 až 182 °C.

Optická otáčivost [a]_D: -31,7 (c= 1,00, ethanol).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomerů B 3-methoxy-4-(3-{2-thienyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (465 mg) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2,2 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (391 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,62-3,72 (1 H, multiplet);

4,76 (1 H, singlet);

6.85- 7,00 (3 H, multiplet);

7.20- 7,55 (9 H, multiplet).

Teplota tání: 188 až 190 °C.

Optická otáčivost [a]_D: +23,4 (c= 1,00, ethanol).

Příklad 22

3-amino-4-(3-{2-thienyl-[(7?y-l-fenylethylamino]-methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-646)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 21 byla provedena reakce (3-nitrofenyl)-2thienylketonu (2,0 g) a (Á)-l-fenylethylaminu (1,94 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,25 g) a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (762 mg).

Izomer A:

Teplota tání: 162 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D: +32,4 (c= 1,00, ethanol).

Izomer B:

-365CZ 290178 B6

Teplota tání: 190 až 192 °C.

Optická otáčivost [a]_D: -18,7 (c= 1,00, ethanol).

Příklad 23

3-amino-4-(3-{2-pyridyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-691) (23 a) 7V-[(3-nitrofenyl)-4-pyridylmethyl]-jV-[(S)-l-fenylethyl}amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce (3-nitrofenyl)-4pyridylketonu (2,0 g), (S)- 1-fenylethylaminu (2,24 ml), triethylaminu (4,89 ml) a chloridu titaničitého (1,16 ml), čímž byl získán iminový derivát.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce tohoto iminového derivátu, kyanohydroboritanu sodného (2,21 g) a kyseliny octové (0,76 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,09 g) ve formě světle žlutého oleje a izomeru B sloučeniny uvedené v titulu (1,02 g) ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.41 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,67 (1 H, singlet);

7.19- 7,37 (7 H, multiplet);

7.42 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7,55 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);

8,08 (1 H, dublet dubletů, > 1,9 Hz, 7,9 Hz);

8,19 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);

8,60-8,61 (2 H, multiplet).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,40 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.60 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,69 (1 H, singlet);

7.19- 7,38 (7 H, multiplet);

7,53 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7,63 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

8,14-8,17 (1 H, multiplet);

8.20- 8,21 (1 H, multiplet);

8,50-8,52 (2 H, multiplet).

(23b) 3-{[(iS)-l-fenylethylamino]-4-pyridylmethyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru A N-[(3nitrofenyl)-4-pyridylmethyl]-7V-[(5)-l-fenylethyl]aminu (1,09 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,57 g) a hydroboritanu sodného (500 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (752 mg) ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,37(3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3.61 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

4,49 (1 H, singlet);

6,52-6,56 (2 H, multiplet);

-366CZ 290178 B6

6,60 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

7,04 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,19-7,36 (7 H, multiplet);

8,53-8,54 (2 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru B 7V-[(3nitrofenyl)-4-pyridylmethyl]-7V-[(5)-l-fenylethyljaminu (1,02 g), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,47 g) a hydroboritanu sodného (470 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (694 mg) ve formě světle žlutého oleje.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,72 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,47 (1 H, singlet);

6,57-6,64 (3 H, multiplet);

7,12 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz>;

7,22-7,35 (7 H, multiplet);

8,45-8,46 (2 H, multiplet).

(23c) 3-methoxy-4-(3-{4-pyridyl-[(ó)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[(5)l-fenylethylamino]-4-pyridylmethyl}fenylaminu (745 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (373 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (805 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,40 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,42 (3 H, singlet);

4.59 (1 H, singlet);

7,03 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,14-7,37 (10 H, multiplet);

8,56-8,57 (2 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(5)-1fenyIethylamino]-4-pyridylmethyl}fenylaminu (690 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (355 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (604 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.40 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,69(1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.41 (3 H, singlet);

4.60 (1 H, singlet);

7,05 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,21-7,36 (10 H, multiplet);

8,47-8,48 (2 H, multiplet).

(23d) 3-amino-4-(3-{4-pyridyl-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cykIobuten-l,2dion

-367CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru A 3-methoxy-4-(3-{4-pyridyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (800 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,8 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (625 mg) ve formě oranžové pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.49 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.49 (1 H, singlet);

6,93 (1 H, dublet, > 7,8 Hz);

7,21-7,44 (10 H, multiplet);

8.50 (2 H, dublet, J= 5,3 Hz).

Teplota tání: 152 až 154 °C.

Optická otáčivost [a]_D: +16,8 (c= 1,00, ethanol).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce izomeru B 3-methoxy-4-(3-{4-pyridyl-[(S)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (600 mg) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3,0 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (412 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,57 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,49 (1 H, singlet);

6,99 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,20-7,35 (9 H, multiplet);

7.42 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

8.43 (2 H, dublet, J= 5,7 Hz).

Teplota tání: 168 až 171 °C.

Optická otáčivost [a]_D: +23,5 (c= 1,00, ethanol).

Příklad 24

3-amino-4-(3-{2-pyridyl-[(lí)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-691)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 23 byla provedena reakce (3-nitrofenyl)-4pyridylketonu (2,0 g) a (Á)-1-fenylethylaminu, čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu a izomer B sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A:

Teplota tání: 109 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D: -16,1 (c= 1,0, ethanol).

Izomer B:

Teplota tání: 141 až 143 °C.

Optická otáčivost [a]_D: -3,87 (c= 0,1, ethanol).

Příklad 25

-amino-4-(3 - {(3,4-dimethoxyfenyl)- [ 1 -(3,4-difluorfeny l)ethylam ino] methy 1} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-1397)

-368CZ 290178 B6 (25a) 3-{(3,4-dimethoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Do suspenze 3,4-dimethoxy-3‘-nitrobenzofenonu (2,0 g) a hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,48 g) v bezvodém dichlormethanu (60 ml) byl přidán triethylamin (5,82 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (0,92 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty, pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Filtrát byl oddělen a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem sodným. Nakonec byl roztok odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát ve formě oleje.

Do roztoku tohoto oleje v ethanolu (100 ml) byl přidán hexahydrát chloridu nikelnatého (3,31 g). Za chlazení ledovou lázní byl do reakční směsi v několika částech přidán tetrahydroboritan sodný (1,11 g) a vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Pak byla do reakční směsi přidána voda a ethylacetát a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Filtrát byl oddělen a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem sodným. Nakonec byl roztok odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (5:1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,45 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,317 a 1,325 ( celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz, 6,6 Hz);

3,59-3,69 (1 H, multiplet);

3,81, 3,83, 3,85 a 3,88 (celkem 6 H, singlet každý);

4,42 a 4,44 (celkem 1 H, singlet každý);

6.50- 7,17 (10 H, multiplet).

(25b) 3-methoxyfenyl-4-(3-{(3,4-dimethoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(3,4dimethoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl)fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (357 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (450 mg) ve formě hnědé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33-1,37 (3 H, multiplet);

3,63-3,66 (1 H, multiplet);

3,82,3,83,3,85 a 3,89 (celkem 6 H, singlet každý);

4,45 (3 H, singlet);

4,50 a 4,55 (celkem 1 H, singlet každý);

6,75-7,34 (10 H, multiplet).

(25c) 3-amino-4-(3-{(3,4-dimethoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxyfenyl-4-(3-{(3,4-dimethoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (450 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 Μ, 1 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (298 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,27-1,30 (3 H, multiplet);

3.50- 3,60 (1 H, multiplet);

3,68, 3,70, 3,72 a 3,73 (celkem 6 H, singlet každý);

-369CZ 290178 B6

4,38 a 4,45 (celkem 1 H, singlet každý);

6,82-7,01 (4 H, multiplet);

7,07-7,10 (1 H, multiplet);

7.18- 7,43 (5 H, multiplet).

Teplota tání: 134 až 136 °C.

(25d) Hydrochlorid 3-amino-4-(3-{(3,4-dimethoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu

Do roztoku 3-amino-4-(3-{(3,4-dimethoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (145 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethylacetátu (5 ml) byl přidán chlorovodík v ethylacetátu (4 Μ, 1 ml). Vzniklá směs byla míchána po dobu 15 minut. Po této době byla sraženina odfiltrována a promyta diethyletherem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (155 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,65-1,66 (3 H, multiplet);

3,73, 3,76, 3,80 a 3,81 (celkem 6 H, singlet každý);

4,21-4,30 (1 H, multiplet);

5,06-5,21 (1 H, multiplet);

6,95-7,00 (celkem 1 H, dublet, J = 6,95 Hz, 7,00 Hz);

7,07-7,12 (1 H, multiplet);

7,23-7,58 (8 H, multiplet).

Teplota tání: 134 až 136 °C.

Příklad 26

3-amino-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion (sloučenina č. 2-1299) (26a) V-[(3-nitrofenyl)-(4-fluorfenyl)methyl]-2V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3‘nitrobenzofenonu (2,0 g), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (3,16 g), triethylaminu (6,82 ml), chloridu titaničitého (1,08 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,28 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,03 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz, 6,6 Hz);

3,59 a 3,63 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz, 6,8 Hz);

4,65 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);

6,87-7,00 (2 H, multiplet);

7,03-7,16 (3 H, multiplet);

7.19- 7,26 (2 H, multiplet);

7,41 a 7,51 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz, 8,0 Hz);

7,57 a 7,63 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,9 Hz, 7,9 Hz);

8,04-8,14 (1 H, multiplet);

8.20- 8,23 (1 H, multiplet).

(26b) 3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (15b), byla provedena reakce roztoku 2V-[(3nitrofenyl)-(4-fluorfenyl)methyl]-V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (3,0 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,0 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,24 g) a reakční směs byla čištěna tak, že byl

-370CZ 290178 B6 získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (630 mg) ve formě světle žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (580 mg) ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,45 (1 H, singlet);

6,56-6,59 (2 H, multiplet);

6,64 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);

6,90-6,97 (3 H, multiplet);

7,06-7,14 (3 H, multiplet);

7,23 (2 H, dublet dubletů, J= 3,0 Hz, 5,5 Hz).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,47 (1 H, singlet);

6,52 (1 H, dublet, J= 10,0 Hz);

6,58 (1 H, singlet);

6.63 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

6,89-6,93 (1 H, multiplet);

6,98-7,13 (5 H, multiplet);

7,22-7,28 (2 H, multiplet).

(26c) 3-methoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomerů A 3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (520 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml) a 3,4-dimethoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (174 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (650 mg) ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.44 (3 H, singlet);

4,57 (1 H, singlet);

6,92-6,98 (3 H, multiplet);

7,06-7,15 (3 H, multiplet);

7,18-7,35 (5 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomerů B 3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenyIaminu (550 mg) v methanolu (20 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (439 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (670 mg) ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.45 (3 H, singlet);

4,56 (1 H, singlet);

-371 CZ 290178 B6

6,91-6,95 (1 H, multiplet);

7,02-7,14 (6 H, multiplet);

7,24-7,27 (4 H, multiplet).

(26d) 3 -amino-4-(3 - {(4-fluorfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (630 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (20 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 5 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (366 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1.29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,58 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

4,49 (1 H, singlet);

6,99 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,05-7,10 (3 H, multiplet);

7.27 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 7,9 Hz);

7,30-7,42 (6 H, multiplet).

Teplota tání: 204 až 206 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (630 mg) v ethanolu (20 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 5 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (362 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1.27 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,48-3,52 (1 H, multiplet);

4,48 (1 H, singlet);

6,93 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,05-7,08 (1 H, multiplet);

7,14 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz)

7,21 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 7,9 Hz);

7.30 (1 H, singlet);

7,33-7,41 (5 H, multiplet).

Teplota tání: 210 až 212 °C.

Příklad 27

-amino-4-(3 - {(3 -methoxyfenyl)-[(S)-1 -(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-802) (27a) 7V-[(3-nitrofenyl)-(3-methoxyfenyl)methyl]-7V-[(₁S)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-methoxy-3‘nitrobenzofenonu (2,0 g), hydrochloridu (<S)-l-(3-fluorfenyl)ethylaminu (2,73 g), triethylaminu (6,50 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,15 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,93 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,37 a 1,39 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz, 6,7 Hz);

-372CZ 290178 B6

3,62 a 3,71 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz, 6,6 Hz);

3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4.64 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);

6,75-6,86 (3 H, multiplet);

6,91-7,04 (3 H, multiplet);

7.20- 7,33 (2 H, multiplet);

7,39 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz, 7,9 Hz);

7.61 a 7,68 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz, 8,1 Hz); 8,02-8,12 (1 H, multiplet);

8,23 a 8,26 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,8 Hz a 1,9 Hz).

(27b) 3-{(3-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku jV-[(3nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-jV-[(S)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (2,79 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,49 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,17 g) a reakční směs byla čištěna kolonovou chromatografíí na silikagelové koloně mobilní fází gradientem směsi toluenu a ethylacetátu (8:1, objemově až 5 : 1, objemově) a chromatografíí na reverzní fázi na Lobarově koloně mobilní fází směsí acetonitrilu a pufrovaného roztoku kyseliny octové (voda/kyselina octová/triethylamin = 1000 : 2 : 2) (35 : 65, objemově), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (700 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (220 mg) ve formě žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,71 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

4,49 (1 H, singlet);

6,57 (1 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 8,2 Hz);

6.64 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);

6,69-6,73 (2 H, multiplet);

6,85-6,95 (3 H, multiplet); 7,00-7,04 (2 H, multiplet); 7,06-7,18 (2 H, multiplet);

7,24-7,30 (1 H, multiplet).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,79 (3 H, singlet);

4,48 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,2 Hz, 7,8 Hz);

6.62 (1H, dublet, J= 1,9 Hz);

6,67 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

6,78 (1 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,0 Hz);

6,88-7,05 (6 H, multiplet);

7.21- 7,30 (2 H, multiplet).

(27c) 3-methoxy-4-(3-{(3-methoxyfenyl)-[(>S)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomerů A 3-{(3-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3-fluorfenyI)ethylamino]methyl}fenylaminu (640 mg) (připravené

-373 CZ 290178 B6 ho postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml) a 3,4-dimethoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (519 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (800 mg) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

4.43 (3 H, singlet);

4,60 (1 H, singlet);

6.73- 6,76 (1 H, multiplet);

6,84-6,86 (2 H, multiplet);

6,92-7,01 (3 H, multiplet);

7,11-7,33 (6 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{(3-methoxyfenyl)-[(5)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (210 mg) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (170 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (267 mg) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,80 (3 H, singlet);

4.44 (3 H, singlet);

4,56 (1 H, singlet);

6,80-7,10 (8 H, multiplet);

7,22-7,31 (4 H, multiplet).

(27d) 3-amino-4-(3-{(3-methoxyfenyl)-[(5)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-methoxy-4-(3-{(3-methoxyfenyl)-[(5)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (200 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2M, 1 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (147 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,59 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3.70 (3 H, singlet);

4,48 (1 H, singlet);

6.73- 6,75 (1 H, multiplet);

6,87-7,43(11 H, multiplet).

Teplota tání: 155 až 156 °C.

Optická otáčivost [a]_D: +13,2 (c= 0,5, ethanol).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(3- {(3 -methoxyfeny 1)-((5)-1 -(3 -fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dionu (200 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2M, 1 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (158 mg) ve formě žluté pevné látky.

-374CZ 290178 B6

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,56 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3,73 (3 H, singlet);

4,44 (1 H, singlet);

6,78-6,80 (1 H, multiplet);

6,87-7,43 (11 H, multiplet).

Teplota tání: 171 až 173 °C.

Optická otáčivost [a]_D: -60,3 (c= 0,5, ethanol).

Příklad 28

2- [3,4-dioxo(2-{3-(3-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-lcyklobutenylaminojethansulfonová kyselina (sloučenina č. 2-2918)

Roztok izomerů A 3-methoxy-4-(3-{(3-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyk!obuten-l,2-dionu (200 mg} (připraveného postupem popsaným v příkladu 27(c)), 2-aminoethansulfonové kyseliny (109 mg) a triethylaminu (0,12 ml) ve směsi ethanolu (5 ml) a vody (2 ml) byl míchán za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny.Reakční směs pak byla zředěna ethylacetátem a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl promyt diethyletherem a vysušen, čímž byla získána sodná sůl (výtěžek 40 % molámích) sloučeniny uvedené v titulu (130 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2.72 (2 H, triplet, J= 6,0 Hz);

3.59 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3,70 (3 H, singlet);

3,89 (2 H, široký);

4,46 (1 H, singlet);

6.73 (1 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,1 Hz);

6,86-7,42 (11 H, multiplet).

Teplota tání: 240 až 244 °C.

Příklad 29

3- amino-4-(3-((2-methoxyfenyl)-[(S)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-797) (29a) 7V-[(3-nitrofenyl)-(2-methoxyfenyl)methyl]-TV-[(₁S)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-methoxy-3‘nitrobenzofenonu (2,0 g), hydrochloridu (5)-l-(3-fluorfenyl)ethylaminu (2,73 g), triethylaminu (6,50 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,15 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,10 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz, 6,6 Hz);

3,53 a 3,70 (1 H, multiplet);

3,70 a 3,72 (celkem 3 H, singlet každý);

4,87 a 5,12 (celkem 1 H, singlet každý);

6,81-7,08 (5 H, multiplet);

7,20-7,47 (4 H, multiplet);

7.60 a 7,70 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz, 7,4 Hz);

-375CZ 290178 B6

8,00 a 8,07 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,9 Hz, 8,2 Hz a 1,8 Hz, 7,8 Hz);

8,26 a 8,28 (celkem 1 H, dublet každý, J= 2,1 Hz, 1,9 Hz).

(29b) 3- {(2-methoxyfenyl)-[(S)-1 -(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(3nitrofenyl)-(2-methoxyfenyl)methyl]-A-[(5)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (2,96 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,70 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,24 g) a reakční směs byla čištěna kolonovou chromatografií na HPLC na reversní fázi mobilní fází směsí acetonitrilu a pufrovaného roztoku kyseliny octové (voda/kyselina octová/triethylamin = 1000 : 2 : 2) (40 : 60, objemově), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (540 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (800 mg) ve formě žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3.67 (3 H, singlet);

4,85 (1 H, singlet);

6,48-6,50 (1 H, multiplet);

6,68-6,70 (2 H, multiplet);

6,85-7,06 (6 H, multiplet);

7,16-7,35 (3 H, multiplet).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,71-3,76 (1 H, multiplet);

3,73 (3 H, singlet);

4,95 (1 H, singlet);

6,55-6,58 (1 H, multiplet);

6,73-7,28 (11 H, multiplet).

(29c) 3-methoxy-4-(3-{(2-methoxyfenyl)-[(iS)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru A 3-{(2-methoxyfenyl)-[(5)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (400 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (324 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (470 mg) ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.68 (3 H, singlet);

4,42 (3 H, singlet);

4,85 (1 H, singlet);

6,89-7,12 (7 H, multiplet);

7,18-7,31 (5 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-{(2-methoxyfenyl)-[(i$)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (730 mg) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (592 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (850 mg) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

-376CZ 290178 B6

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,69 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,72 (3 H, singlet);

4,40 (3 H, singlet);

5,05 (1 H, singlet);

6,82 (1 H, dublet, > 8,1 Hz);

6,86-7,04 (4 H, multiplet);

7.15- 7,32 (7 H, multiplet).

(29d) 3-amino-4-(3-{(2-methoxyfenyl)-[(5)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomerů A 3-methoxy-4-(3 - {(2-methoxyfenyl)-[(S)-1 -(3 -fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-l,2-dionu (390 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2M, 2 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (323 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dň) δ ppm:

1.27 (3 H, dublet, J= 6,5 Hz);

3,53 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3,62 (3 H, singlet);

4.86 (1 H, singlet);

6.87 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

6,94-7,25 (8 H, multiplet);

7,31-7,37 (1 H, multiplet);

7,46 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

7,55 (1 H, dublet, J= 7,2 Hz).

Teplota tání: 187 až 189 °C.

Optická otáčivost [a]_D: -13,2 (c= 0,5, ethanol).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomerů B 3-methoxy-4-(3-{(2-methoxyfenyl)-[(₁S7-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (300 mg) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (235 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.28 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,58-3,62 (1 H, multiplet);

3,67 (3 H, singlet);

4,90 (1 H, singlet);

6,88-6,95 (3 H, multiplet);

7,04 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7.15- 7,36 (5 H, multiplet);

7,40-7,45 (2 H, multiplet).

Teplota tání: 190 až 193 °C.

Optická otáčivost [a]_D: +69,7 (c= 0,5, ethanol).

Příklad 30

-377CZ 290178 B6

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(7?)-l-cyklohexylaminoethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-436) (30a) jV-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-7V-[(J?)-l-cyklohexylethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3‘5 nitrobenzofenonu (2,0 g), hydrochloridu (R)-l-cyklohexylethylaminu (2,36 ml), triethylaminu (4,33 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,15 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,68 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

0,97-1,82 (14 H, multiplet);

2,30-2,42 (1 H, multiplet);

3,77 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);

5,00 a 5,02 (celkem 1 H, singlet každý);

6,83-6,87 (2 H, multiplet);

7,26-7,29 (2 H, multiplet);

7,41-7,46 (1 H, multiplet);

7.76 (1 H, dublet dubletů, J= 8,0 Hz, 8,2 Hz);

8,05 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

8,30-8,34 (1 H, multiplet).

(30b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(jR)-l-cyklohexylethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku N-[(3nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-A-[(Á)-l-cyklohexyl)ethyl]aminu (2,60 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,35 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,12 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,83 g) ve formě bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,95-1,74 (14 H, multiplet);

2,34-2,44 (1 H, multiplet);

3.76 a 3,77 (celkem 3 H, singlet každý);

4,82 (1 H, singlet);

6,50-6,53 (1 H, multiplet);

6,73 (1 H, singlet);

6,76-6,84 (3 H, multiplet);

7,03-7,09 (1 H, multiplet);

7,29-7,31 (2 H, multiplet).

(30c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-l-cyklohexylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4methoxyfenyl)-[(J?)-l-cyklohexylethylamino]methyl}fenylaminu (1,65 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten40 1,2-dionu (1,39 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,77 g) ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,96-1,36 (9 H, multiplet);

1,64-1,75 (5 H, multiplet);

2,38 (1 H, kvartet, J= 5,9 Hz);

3.77 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);

4,46 (3 H, singlet);

4,91 (1 H, singlet);

6,82-6,86 (2 H, multiplet);

-378CZ 290178 B6

7,11-7,33 (6 H, multiplet).

(3 Od) 3-amino-4-(3 - {(4-methoxyfeny 1)-[(A)-1 -cyklohexylethy lamino] methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-

4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[(7?)-l -cyklohexylethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2dionu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (20 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (412 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d^) δ ppm:

0,94-1,37 (9 H, multiplet);

1,60-1,77 (5 H, multiplet);

2,24-2,25 (1 H, multiplet);

3,71 (3 H, singlet);

4,87 (1 H, singlet);

6,85 (2 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,02-7,39 (6 H, multiplet).

Teplota tání: 194 až 196 °C.

Optická otáčivost [a]_D: -49,5 (c= 0,5, ethanol).

Příklad 31

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-l-cyklohexylaminoethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-436) (31 a) 7V-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-7V-[(S)-l-cyklohexylethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3‘nitrobenzofenonu (2,0 g), hydrochloridu (S)-l-cyklohexylethylaminu (2,44 g), triethylaminu (4,33 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,15 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,73 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,97-1,82 (14 H, multiplet);

2.30- 2,42 (1 H, multiplet);

3,77 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);

5,00 a 5,02 (celkem 1 H, singlet každý);

6,82-6,87 (2 H, multiplet);

7,27-7,29 (2 H, multiplet);

7,41-7,46 (1 H, multiplet);

7,76 (1 H, dublet dubletů, J= 7,9 Hz, 8,2 Hz);

8,03-8,06 (1 H, multiplet);

8.30- 8,34 (1 H, multiplet).

(31b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-l-cyklohexylethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku ŤV-[(3nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-7V-[(₁S)-l-cyklohexyl)ethyl]aminu (2,63 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,39 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,14 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,42 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,93-1,38 (9 H, multiplet);

1,64-1,74 (5 H, multiplet);

2,34-2,45 (1 H, multiplet);

-379CZ 290178 B6

3.76 a 3,77 (celkem 3 H, singlet každý);

4,82 (1 H, singlet);

6,50-6,53 (1 H, multiplet);

6,73 (1 H, singlet);

6,76-6,83 (3 H, multiplet);

7,04-7,10 (1 H, multiplet);

7,30 (2 H, dublet dubletů, J= 1,3 Hz, 8,6 Hz).

(31c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(S)-l-cyklohexylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4methoxyfenyl)-[(S)-l-cyklohexylethylamino]methyl) feny laminu (1,35 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-

1.2- dionu (1,13 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,01 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,96-1,36 (9 H, multiplet);

1,64-1,75 (5 H, multiplet);

2,38 (1 H, kvartet, J= 5,6 Hz);

3.77 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);

4,46 (3 H, singlet);

4,91 (1 H, singlet);

6,82-6,86 (2 H, multiplet);

7,18-7,33 (6 H, multiplet).

(31 d) 3-amino-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[(S)-1 -cyklohexylethylaminojmethyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[(5)-l -cyklohexylethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2dionu (960 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (20 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (780 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

0,89-1,37 (9 H, multiplet);

1,60-1,77 (5 H, multiplet);

2,22-2,29 (1 H, multiplet);

3,70 (3 H, singlet);

4,87 (1 H, singlet);

6,85 (2 H, dublet, J= 8,2 Hz);

7,01-7,39 (6 H, multiplet).

Teplota tání: 191 až 193 °C.

Optická otáčivost [a]_D: +58,9 (c= 0,55, ethanol).

Příklad 32

3-amino-4-(3- {cyklohexyl-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-

1.2- dion (sloučenina č. 2-1252) (32a) 3-{cyklohexyl-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (25a), byla provedena reakce cyklohexyl-3nitrofenylketonu (3,0 g), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (4,98 g), triethylaminu (10,8 ml), chloridu titaničitého (1,70 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (6,11 g) a

-380CZ 290178 B6 kyanohydroboritanu sodného (2,05 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,59 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,81-1,69 (12 H, multiplet);

1,72-1,76 (1 H, multiplet);

2,03 (1 H, dublet, J= 12,7 Hz);

3,31 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);

3,56 (1 H, kvartet, J= 6,4 Hz);

6,49 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);

6,55 (2 H, dublet dubletů, J= 2,5 Hz, 7,3 Hz);

6,90-6,93 (1 H, multiplet);

6,97-7,12 (3 H, multiplet).

(32b) 3-methoxy-4-(3-{(cyklohexyl-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku

3- {cyklohexyl-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (50 ml) a 3,4-dimethoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (413 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (650 mg) ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,80-1,65 (12 H, multiplet);

1,75-1,78 (1 H, multiplet);

1,95 (1 H, dublet, J= 6,5 Hz);

3,43 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

3,54 (1 H, kvartet, J= 6,4 Hz);

4,46 (3 H, singlet);

6,87-7,14 (6 H, multiplet);

7,23-7,26 (1 H, multiplet).

(32c) 3-amino-4-(3-{cyklohexyl-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-

4- (3- {(cyklohexyl-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)-ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (230 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

0,76-1,58 (12 H, multiplet);

1,70(1 H, dublet, J= 12,4 Hz);

2,02(1 H, dublet, J= 11,6 Hz);

3,37 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

3,52 (1 H, kvartet, J= 6,4 Hz);

6,86 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,05-7,08 (1 H, multiplet);

7,19-7,37 (5 H, multiplet).

Teplota tání: 202 až 205 °C.

Příklad 33

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(4-hydroxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-1816)

-381 CZ 290178 B6 (33a) N-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-N-[l-(acetoxyfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3‘nitrobenzofenonu (500 mg), hydrochloridu 4-(l-aminoethyl)fenylacetátu (1,0 g), triethylaminu (1,63 ml), chloridu titaničitého (0,26 ml), kyanohydroboritanu sodného (543 mg) a kyseliny octové (0,17 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (215 mg) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz, 6,6 Hz);

2,30 a 2,32 (celkem 3 H, singlet každý);

3,60-3,72 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,64 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);

6,81 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz, 8,7 Hz);

7,04 a 7,07 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz, 8,6 Hz);

7,14-7,27 (4 H, multiplet);

7,38 a 7,47 (celkem 2 H, triplet každý, J= 8,0 Hz, 8,0 Hz);

7.57 a 7,66 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,6 Hz, 7,9 Hz); 8,01-8,10(1 H, multiplet);

8,23-8,27 (1 H, multiplet).

(33b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(4-acetoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Do roztoku 2V-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)-methyl]-N-[l-(4-acetoxyfenyl)ethyl]aminu (200 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethanolu (10 ml) byl přidán chlorid cínatý (451 mg). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po této době byl k reakční směsi přidán ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Filtrát byl rozdělen a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem hořečnatým. Získaný roztok byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (170 mg) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2.30 (3 H, singlet);

3,53-3,73 (1 H, multiplet);

3.75 a 3,79 (celkem 3 H, singlet každý);

4,47 a 4,49 (celkem 1 H, singlet každý);

6,48-6,87 (6 H, multiplet); 7,01-7,28 (6 H, multiplet).

(33c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(4-acetoxyfenyl)ethylamino]methyl)fenylamino)3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4methoxyfenyl)-[l-(4-acetoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (160 mg) v methanolu (5 ml) a 3,4-dimethoxy-3 -cyklobuten- 1,2-dionu (116 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (172 mg) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz, 6,7 Hz);

2.31 (3 H, singlet);

3,65-3,70 (1 H, multiplet);

3.76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,419 a 4,422 (celkem 3 H, singlet každý);

4.58 a 4,59 (celkem 1 H, singlet každý);

6,80 a 6,88 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,5 Hz, 8,7 Hz);

-382CZ 290178 B6

7,00-7,33 (10 H, multiplet).

(3 3 d) 3 -amino-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(4-hydroxyfenyl)ethy lamino] methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion

Směs roztoku 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(4-acetoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (160 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2 ml), byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl promyt směsí diethyletheru a ethylacetátu a odfiltrován, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (115 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,23-1,26 (3 H, multiplet);

3,36-3,45 (1 H, multiplet);

3.69 a 3,73 (celkem 3 H, singlet každý);

4,40 a 4,44 (celkem 1 H, singlet každý);

6.70 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);

6,80-7,45 (10 H, multiplet).

Teplota tání: 127 až 129 °C.

Příklad 34

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethoxy]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion (sloučenina č. 2-1379) (34a) [(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl][l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]ether

Do roztoku směsi l-(3,4-difluorfenyl)ethanolu (920 mg) a 4-methoxy-3‘-nitrodifenylmethanolu (151 mg) v bezvodém benzenu (50 ml) bylo přidáno methyltrioxorhenium (VII) (29 mg). Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3 dnů a pak zahřívána k varu po dobu 4 hodin. Po této době bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází gradientem směsí cyklohexanu a ethylacetátu 10: 1 až 8: 1 objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (160 mg) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,45 a 1,48 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz, 6,5 Hz);

3,77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

4.40 (1 H, kvartet, J= 6,5 H);

5,18 a 5,33 (celkem 1 H, singlet každý);

6,83 a 6,92 (celkem 2 H, dublet každý, J=8,7 Hz, 8,7 Hz);

6,98-7,01 (1 H, multiplet);

7,09-7,22 (4 H, multiplet);

7.41 -7,68 (2 H, multiplet);

8,06-8,22 (2 H, multiplet).

(34b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethoxy]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku [(3nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl][l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]etheru (150 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (179 mg) a tetrahydroboritanu sodného (60 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (125 mg) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.42 a 1,43 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,4 Hz, 6,5 Hz);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

-383 CZ 290178 B6

4,36-4,46 (1 H, multiplet);

5,08 a 5,09 (celkem 1 H, singlet každý);

6,52-6,73 (3 H, multiplet);

6,80 a 6,88 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,5 Hz, 8,7 Hz);

6,99-7,23 (6 H, multiplet).

(34c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difIuorfenyl)ethoxy]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{(4methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethoxy]methyl}fenylaminu (115 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-

1,2-dionu (88,5 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (135 mg) ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,44 a 1,46 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz, 6,5 Hz);

3,77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

4,38-4,42 (1 H, multiplet);

4,436 a 4,441 (celkem 3 H, singlet každý);

5,13 a 5,21 (celkem 1 H, singlet každý);

6,82 a 6,91 (celkem 2 H, dublet každý, J=8,7 Hz, 8,7 Hz);

6,98-7,38 (9 H, multiplet).

(34d) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethoxy]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethoxy]methyl) fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (130 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 Μ, 1 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (104 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,37 a 1,41 (celkem 3 H, dublet každý, J- 6,4 Hz, 6,5 Hz);

3,70 a 3,74 (celkem 3 H, singlet každý);

4,42 a 4,51 (1 H, multiplet);

5,21 a 5,22 (celkem 1 H, singlet každý);

6,83-6,99 (3 H, multiplet);

7,17-7,46 (8 H, multiplet).

Teplota tání: 170 až 172 °C.

Příklad 35

-methoxy-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} feny lamino)-3 cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-1359) (35a) jV-[(3-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-jV-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (6,40 g) a hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (8,71 g) v bezvodém dichlormethanu (120 ml) byl přidán triethylamin (17,3 ml). Pak byl do reakční směsi za chlazení ledovou lázní pomalu po kapkách přidán roztok chloridu titaničitého (3,0 ml) v bezvodém dichlormethanu (30 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty a pak byl do ní přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný roztok byl přefiltrován přes křemelinu, která napomáhá odstranění nerozpustných materiálů a ethylacetátová vrstva byla z filtrátu oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným

-384CZ 290178 B6 vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (10,7 g) ve formě tmavě hnědého oleje.

Do roztoku tohoto oleje v methanolu (80 ml) byl přidán kyanohydroboritan sodný (6,28 g) a kyselina octová (2,1 ml). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a pak byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl neutralizován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahován ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem sodným. Výsledný roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (8 : 1, objemově), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (7,17 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 a 1,36 (3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,54-3,82 (1 H, multiplet);

3,77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

4.60 a 4,66 (celkem 1 H, singlet každý);

6,82 a 6,90 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);

6,80-7,17 (3 H, multiplet);

7,15 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,40 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz);

7,59 a 7,65 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz);

8,02 a 8,10 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,9 Hz, 8,0 Hz);

8,22 a 8,24 (celkem 1 H, dublet každý, J= 1,9 Hz).

(3 5b) 3- {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} feny lamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (15b), byla provedena reakce roztoku V-[(3nitrofenyl)-(4-(methoxyfenyl)methyl]-A-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (6,84 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (140 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (8,26 g) a hydroboritanu sodného (2,60 g) a následným čištěním byl získán méně polární izomer A (2,35 g) ve formě žlutého oleje a polárnější izomer B (3,16 g) ve formě žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,44 (1 H, singlet);

6,58 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

6.61 (1 H, singlet);

6.67 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

6.79 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,79-7,21 (4 H, multiplet);

7,18 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.62 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

4,44 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dublet dubletů, J= 1,7 Hz, 7,3 Hz);

6,61 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz);

-385 CZ 290178 B6

6,65 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

6,86 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

6,91-7,23 (4 H, multiplet);

7,19 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz).

(35c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomerů A 3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylammo]methyl}fenylaminu (252 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (8 ml) a 3,4-dimethoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (194 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (301 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,44 (3 H, singlet);

4,55 (1 H, singlet);

6.81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,90-7,34 (7 H, multiplet);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomerů B 3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl)fenylaminu (247 mg) v methanolu (10 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (190 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (259 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.81 (3 H, singlet);

4,44 (3 H, singlet);

4,52 (1 H, singlet);

6,89 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,89-7,52 (7 H, multiplet);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).

Příklad 36

3-(jV-methylamino)-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-2478)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomerů B 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (178 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) příkladu 35) v ethanolu (7,5 ml) a roztoku methylaminu v ethanolu (2 M, 2,5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (130 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm:

1,26 (3 H, dublet, J= 6,5 Hz);

3,21 (3 H, singlet);

3,51 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3,73 (3 H, singlet);

-386CZ 290178 B6

4,39 (1 H, singlet);

6,87 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);

6,91 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

6,94-7,57 (6 H, multiplet);

7.25 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz).

Příklad 37

3-(N,2V-dimethylamino)-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-2676)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3 -methoxy-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methy 1} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dionu (181 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) příkladu 35) v ethanolu (5 ml) a roztoku dimethylaminu v methanolu (2 M, 2,5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (143 mg) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dí) δ ppm:

1.26 (3 H, dublet, J= 6,5 Hz);

3,21 (6 H, singlet);

3,51 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3,72 (3 H, singlet);

4,38 (1 H, singlet);

6,87 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);

6,95 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

6,98-7,54 (6 H, multiplet);

7,25 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz).

Příklad 38

3-amino-4-[TV-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenyl)-jVmethylamino]-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-2142) (38a) Methyl ester kyseliny (3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenyl)karbamové

Do roztoku 3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 35) v yjV-dimethylacetamidu (10 ml) byl za chlazení ledovou lázní přikapán methylchloroformiát (1,1 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny, po této době do ní byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva byla třikrát extrahována ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (4:1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (563 mg) ve formě bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,3 Hz);

3,62 (1H, kvartet, J= 6,3 Hz);

3,80 (3 H, singlet);

3,85 (3 H, singlet);

4,56 (1 H, singlet);

6,91 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,78-7,30 (9 H, multiplet).

(38b) 7V-methyl-.V-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyI}fenyl)amin

-387CZ 290178 B6

Směs roztoku methyl esteru kyseliny (3-{(4-methoxyfenyI)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenyl)karbamové (560 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v tetrahydrofuranu (15 ml) a tetrahydridohlinitanu litného (250 mg), byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po přidání dekahydrátu síranu sodného (4,0 g) za chlazení ledovou lázní byla reakční směs přefiltrována přes křemelinový filtr. Filtrát byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografii na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (4:1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (215 mg) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,73 (3 H, singlet);

3,64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

4,47 (1 H, singlet);

6,85 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,80-7,26 (7 H, multiplet);

7,21 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).

(3 8c) 3-methoxy-4-[7V-methyl-JV-(3- {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl)fenylamino]-3-cyklobuten-l,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 7V-(3-{(4methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenyl)-2V-methylaminu (210 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (12 ml) a 3,4-dimethoxy-

3- cyklobuten-l,2-dionu (117 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (192 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,68-3,72 (1 H, multiplet);

3.81 (3 H, singlet);

4,18-4,32 (3 H, široký);

4.53 (1 H, singlet);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,90-7,28 (7 H, multiplet);

7,18 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

(3 8d) 3 -amino-4-[7V-(3 - {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} fenyl)-7Vmethylamino]-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-

4- [7V-methyl-7V-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino]-3cyklobuten-l,2-dionu (188 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (6 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (140 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.26 (3 H, dublet, J= 6,5 Hz);

3.53 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3,61 (3 H, singlet);

3,72 (3 H, singlet);

4,44 (1 H, singlet);

6,87 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6,98 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,05-7,48 (6 H, multiplet);

7.27 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz).

-388CZ 290178 B6

Teplota tání: 164 až 167 °C.

Příklad 39

3-amino-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-208) (39a) 7V-[(4-nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-?/-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (2,13 g), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,90 g), triethylaminu (5,8 ml), chloridu titaničitého (1,0 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,09 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,21 g) ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3.58 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4.61 a 4,64 (celkem 1 H, singlet každý);

6,82 a 6,88 (celkem 2 H, dublet každý, J= 7,9 Hz);

6,85-7,18 (5 H, multiplet);

7.54 a 7,56 (celkem 2 H, dublet každý, J= 7,8 Hz);

8,09 a 8,19 (celkem 2 H, dublet každý, J= 7,80 Hz).

(39b) 4-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku A-[(4nitrofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-A^r-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (3,20 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,82 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,21 g) a po čištění byl získán méně polární izomer A (720 mg) ve formě světle žlutého oleje a polárnější izomer B (805 mg) ve formě světle žlutého oleje sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,51 (3 H, singlet);

4.54 (1 H, singlet);

6.80 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,89-7,32 (7 H, multiplet);

7,16 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

4,44 (1 H, singlet);

6.58 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);

6,86 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,02-7,20 (3 H, multiplet);

7,03 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);

7,18 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

-389CZ 290178 B6 (39c) 3-methoxy-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomerů A 4-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (710 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (15 ml) a 3,4-dimethoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (410 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (597 mg) ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,51 (3 H, singlet);

4,54 (1 H, singlet);

6.80 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,89-7,32 (7 H, multiplet);

7.16 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku izomerů B 4-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (790 mg) v methanolu (15 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cykIobuten-l,2-dionu (456 mg), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (480 mg) ve formě bílé pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3.81 (3 H, singlet);

4,49 (3 H, singlet);

4.51 (1 H, singlet);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6,85-7,28 (7 H, multiplet);

7.17 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz).

(39d) 3-amino-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomerů A 3 -methoxy-4-(4- {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-l,2-dionu (570 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,5 ml), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (246 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,27 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.52 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,67 (3 H, singlet);

4,40 (1 H, singlet);

6.81 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,02-7,42 (7 H, multiplet);

7,20 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Teplota tání: 146 °C (rozkl.).

-390CL 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B 3-methoxy-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (390 mg) v ethanolu (5 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2M, 5 ml), čímž byl získán izomer B sloučeniny uvedené v titulu (298 mg) ve formě bílé pevné látky.

Izomer B:

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1,26 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.51 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,73 (3 H, singlet);

4,39 (1 H, singlet);

6,87 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,03-7,42 (7 H, multiplet);

7,23 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Teplota tání: 205 °C (rozkl.).

Příklad 40

3-amino-4-(2-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-86) (40a) 2- {(4-methoxyfenyl)- [ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino] methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-amino-4‘20 methoxybenzofenonu (2,12 g), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,60 g), triethylaminu (7,8 ml), chloridu titaničitého (1,1 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,34 g) a kyseliny octové (0,8 ml), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (2,05 g) ve formě bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI₃) δ ppm:

1,34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,61-3,74 (1 H, multiplet);

3,78 a 3,83 (celkem 3 H, singlet každý);

4,11 a 4,14 (celkem 1 H, singlet každý);

6,59-7,24 (9 H, multiplet);

6,84 a 6,92 (celkem 2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

(40b) 3-methoxy-4-(2-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 2-{(4methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,30 g) (připraveného postu35 pem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (20 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-

1,2-dionu (1,05 g), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (952 mg) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.51 a 1,53 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz);

3,61-3,73 (1 H, multiplet);

3,84 a 3,91 (celkem 3 H, singlet každý);

4,55 a 4,57 (celkem 3 H, singlet);

3,73 a 4,84 (celkem 1 H, singlet každý);

6,64-7,37 (11 H, multiplet).

(40c) 3-amino-4-(2-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

-391 CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy4-(2-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyI}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu (450 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methylenchloridu (6 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 3 ml), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (204 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,29-1,32 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz);

3,45-3,59 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,5 Hz);

3,69 a 3,74 (celkem 3 H, singlet);

4.77 (1 H, singlet);

6,84-6,91 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz);

6,97-7,34 (9 H, multiplet).

Teplota tání: 106 až 111 °C (rozkl.).

Příklad 41

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}benzylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-2027) (41a) A^r-[(3-kyanofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-7V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-kyano-4‘methoxybenzofenonu (1,40 g), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,83 g), triethylaminu (4,1 ml), chloridu titaničitého (0,7 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,49 g}a kyseliny octové (0,5 ml), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (2,16 g) ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,57 a 3,63 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

3.77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

4.52 a 4,58 (celkem 1 H, singlet každý);

6,81 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);

6,87-7,52 (8 H, multiplet);

7.63 a 7,68 (celkem 1 H, singlet každý).

(41 b) 7V-[(3-aminomethylfenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-JV-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin

Do roztoku 7V-[(3-kyanofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-7V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,65 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán roztok tetrahydridohlinitanu litného v tetrahydrofuranu (1 M, 15 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin za laboratorní teploty. Pak byl do reakční směsi přidán dekahydrát síranu sodného (15 g) a nerozpustné částice byly odfiltrovány přes křemelinový filtr. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografii na silikagelové koloně mobilní fází směsí dichlormethanu a methanolu (20: 1, objemově), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (1,59 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

3,80 a 3,85 (celkem 2 H, singlet);

4.53 a 4,56 (celkem 1 H, singlet každý);

6,79 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,5 Hz);

6,89-7,32 (9 H, multiplet).

-392CZ 290178 B6 (41 c) 3-methoxy-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} benzylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 7V-[(3aminomethylfenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-7V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (280 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (80 ml) a 3,4dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (216 mg), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (272 mg) ve formě bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,57-3,68 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,37 a 4,38 (celkem 3 H, singlet každý);

4,47-4,60 (2 H, široký);

4,53 a 4,57 (celkem 1 H, singlet každý);

6,80 a 6,88 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,5 Hz);

6,88-7,35 (9 H, multiplet).

(41 d) 3 -amino-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} benzylamino)3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}benzylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (268 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (4 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 4 ml), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (160 mg) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,26 (3 H, dublet, J= 6,0 Hz);

3,38-3,51 (1 H, multiplet);

3,68 a 3,72 (celkem 3 H, singlet každý);

4,41 a 4,42 (celkem 1 H, singlet každý);

4,55-4,72 (2 H, široký);

6,80 a 6,85 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,5 Hz);

6,94-7,38 (9 H, multiplet).

Teplota tání: 191 až 194 °C.

Příklad 42

3- (jV-methylamino)-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}benzylamino)-3-cyklobuten- 1,2-dion (sloučenina č. 2-2583)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-

4- (3 - {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} benzylamino)-3 -cyklobuten-

1,2-dionu (300 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) příkladu 41) v methanolu (5 ml) a roztoku methylaminu v methanolu (2 M, 5 ml), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (190 mg) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,26 (3 H, dublet, J= 6,0 Hz);

3,11 (3 H, singlet);

3,42-3,53 (1 H, multiplet);

3,68 a 3,72 (celkem 3 H, singlet každý);

4,41 a 4,42 (celkem 1 H, singlet každý);

4,63 a 4,66 (celkem 2 H, singlet každý);

6,80 a 6,85 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz);

6,98-7,38 (9 H, multiplet).

-393 CZ 290178 B6

Teplota tání: 101 až 103 °C.

Příklad 43

3-amino-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}benzylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 3-292) (43a) 7V-[(4-kyanofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]-JV-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-kyano-4‘methoxybenzofenonu (1,18 g), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,54 g), triethylaminu (3,6 ml), chloridu titaničitého (0,4 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,25 g) a kyseliny octové (0,4 ml), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (1,76 g) ve formě bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 a 1,34 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz);

3,51-3,67 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,55 a 4,59 (celkem 1 H, singlet každý);

6,80 a 6,88 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,5 Hz);

6,80-7,18 (3 H, multiplet);

7,12 a 7,13 (celkem 2 H, dublet každý, J= 7,9 Hz);

7,41 a 7,44 (celkem 2 H, dublet každý, J= 7,9 Hz);

7,54 a 7,62 (celkem 2 H, dublet, J= 7,9 Hz).

(43b) Dihydrochlorid V-[(4-aminomethylfenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]-V-[ 1 -(3,4difluorfenyl)ethyl]aminu

Do roztoku 7V-[(4-kyanofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]-jV-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,74 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán tetrahydridohlinitan litný (700 mg). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byl do reakční směsi přidán dekahydrát síranu sodného (10 g) a nerozpustné částice byly odfiltrovány přes křemelinový filtr. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v malém množství diethyletheru a byl k němu přidán roztok chlorovodíku v ethyacetátu (4 M, 3 ml). Sraženina byla odfiltrována, promyta diethyletherem a vysušena, čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (2,01 g) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,71 (3 H, dublet, J= 6,3 Hz);

3.73 a 3,75 (celkem 3 H, singlet každý);

3,91-4,06 (2 H, multiplet); 4,09-4,22 (1 H, multiplet); 5,02-5,18 (1 H, multiplet);

6,92 a 6,96 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,2 Hz);

7,09-7,21 (1 H, multiplet);

7,45-7,81 (2 H, multiplet);

7,47 a 7,52 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,2 Hz);

7,58 a 7,62 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,2 Hz);

7.74 a 7,75 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,2 Hz).

(43c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}benzylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dion

K dihydrochloridu V-[(4-aminomethylfenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]-7V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyljaminu (790 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 5 ml). Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem.

-394CZ 290178 B6

Ethylacetátový extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej (670 mg).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v methanolu (15 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (332 mg), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (615 mg) ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,54-3,63 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,40 a 4,42 (celkem 3 H, singlet každý);

4,41-4,60 (2 H, široký);

4.54 (1 H, singlet);

4.55 a 4,57 (celkem 2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6.85- 7,35 (9 H, multiplet).

(43d) 3-amino-4-(4-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}benzylamino)-

3- cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 3-methoxy-

4- (4-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4—difluorfenyl)ethylamino]methyl}benzylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (608 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v ethanolu (6 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 4 ml), čímž byla získána směs diastereomerů sloučeniny uvedené v titulu (450 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dí) δ ppm:

1,26 (3 H, dublet, J= 6,4 Hz);

3,51 (1 H, kvartet, J= 6,4 Hz);

3,68 a 3,71 (celkem 3 H, singlet každý);

4,43 (1 H, singlet);

4.62 a 4,64 (celkem 2 H, singlet každý);

7,19 a 7,23 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,1 Hz);

6,93-7,82 (9 H, multiplet).

Teplota tání: 220 až 225 °C.

Příklad 44

7V-[3-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenylamino)fenyl]-jV-(4-methoxyfenyl)-2-fenylpropioamid (sloučenina č. 2-588) (44a) 3-methoxy-4-[3-(4-methoxyfenylamino)fenyl]amino-3-cyklobuten-l,2-dion

Do roztoku 3-amino-4‘-methoxybifenylaminu (508 mg) v methanolu (12 ml) byl za laboratorní teploty přidán 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dion (531 mg). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí dichlormethanu a ethylacetátu (1 : 1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (589 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

3,72 (3 H, singlet);

4,35 (3 H, singlet);

6.62 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

6,65-6,80 (1 H, multiplet);

6.85- 7,18 (2 H, multiplet);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,07 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).

-395 CZ 290178 B6 (44b) jV-[3-(2-methoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutenylamino)-fenyI]-jV-(4-methoxyfenyl)-2fenylpropionamid

Do roztoku kyseliny 2-fenylpropionové (900 mg) v dichlormethanu byl přidán oxalylchlorid (0,8 ml) a AJV-dimethylformamid (1 kapka). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán žlutý olej. Do roztoku tohoto oleje v AUV-dimethylacetamidu (4 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán roztok 3-methoxy-4-[3-(4-methoxyfenylamino)fenyl]amino-3-cyklobuten-l,2-dionu (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ΛζΝ-dimethylacetamidu (4 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs rozdělena mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí dichlormethanu a ethylacetátu (2:1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (603 mg) ve formě fialové pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,41 (3 H, singlet);

4,61 (3 H, singlet);

7,08(1 H, dublet, J=7,6Hz);

7,22-7,37 (13 H, multiplet).

(44c) V-[3-(2-amino-3,4-dioxo-l-cyklobutenylamino)fenyl]-7V-(4-methoxyfenyl)-2fenylpropionamid

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku 7V-[3-(2methoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutenylamino)fenyl]-7V-(4-methoxyfenyl)-2-fenylpropionamidu (600 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v ethanolu (4 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 6 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (521 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,57 (1 H, kvartet, J= 6,2 Hz);

4,49 (3 H, singlet);

6,98 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,15-7,43 (13 H, multiplet).

Teplota tání: 168 až 170 °C.

Příklad 45

3-amino-4-{3-[(3-fluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl}-fenylamino}-3-cyklobuten-l,2dion (sloučenina č. 2-813) (45a) 7V-[(3-fluorbenzyl)-[(4-methoxyfenyl)-3-(nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (2,57 g) a 3-fluorbenzylaminu (2,35 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,29 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,73 (2 H, singlet);

3,78 (3 H, singlet);

4,89 (1 H, singlet);

6,83-7,12 (5 H, multiplet);

7,28-7,34 (3 H, multiplet);

-396CZ 290178 B6

7,47 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7.77 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

8,06-8,09 (1 H, multiplet);

8,33 (1 H, triplet, J= 1,7 Hz).

(45b) 3-[(3-fluorbenzylamino)-(4-methoxyfenyl)methyl]-fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce lV-[(3-fluorbenzyl)[(4-methoxyfenyl)-3-(nitrofenyl)-methyl]amin (3,27 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,74 g) ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCk) δ ppm:

3,73 (2 H, singlet);

3.77 (3 H, singlet);

4.71 (1 H, singlet);

6,54 (1 H, dublet dubletů, J= 8,2 Hz, 1,9 Hz);

6,74-6,96 (5 H, multiplet);

7,06-7,13 (2 H, multiplet);

7,23-7,34 (4 H, multiplet).

(45 c) 3 - {3-[(3 -fluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methy ljfeny lamino} -4-methoxy-3 cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 3-[(3-fluorbenzylamino)-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylaminu (409 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (173 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (490 mg) ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,73 (2 H, singlet);

3.79 (3 H, singlet);

4,42 (3 H, singlet);

4.80 (1 H, singlet);

6.86 (1 H, dublet tripletů, J= 8,7 Hz, 2,3 Hz);

6,94 (1 H, dublet tripletů, J= 8,6 Hz, 2,4 Hz);

7,05-7,33 (8 H, multiplet);

7,38 (1 H, singlet).

(45d) 3-amino-4-{3-[(3-fluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-

1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s 3-{3-[(3-fluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionem (423 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (327 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání: 209 až 212 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

3,63 (2 H, singlet);

3.71 (3 H, singlet);

4,69 (1 H, singlet);

6.87 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

7,00-7,45 (10 H, multiplet).

Příklad 46

N- {[3 -(2-amino-3,4-dioxocyklobut-1 -enylamino)feny l)-4-(methoxyfenyl)methyl} benzamid (sloučenina č. 2-565)

-397CZ 290178 B6 (46a) a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzy!azid

Do roztoku a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylbromidu (25,8 g) v dimethylformamidu (200 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán azid sodný (26,1 g). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za chlazení ledovou lázní a pak po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Dimethylformamid pak byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl dvakrát rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátové vrstvy byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (6:1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (18,6 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,82 (3 H, singlet);

5,77 (1 H, singlet);

6,90-6,94 (2 H, multiplet);

7.21 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,53 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7,65 (1 H, dublet, J= 7,1 Hz);

8,15 (1 H, dublet dubletů, J= 8,0 Hz, 1,9 Hz);

8.21 (1 H, singlet).

(46b) Hydrochlorid a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylaminu

Do roztoku a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylazidu (18,5 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) byl po malých částech přidán trifenylfosfin (20,5 g). Po rozpuštění trifenylfosfínu a ukončení vývoje dusíku byla do reakční směsi přidána voda (20 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po této době byl tetrahydrofuran z reakční směsi odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (2:1, objemově), čímž byl získán bezbarvý olej. Tento olej byl rozpuštěn v roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (4 M). Ethylacetát byl odpařen do sucha. Odparek byl suspendován v diisopropyletheru a odfiltrován, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (13,8 g) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,75 (3 H, singlet);

5,48 (1 H, singlet);

7,00 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,51 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,74 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

8,03 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

8.22 (1 H, dublet dubletů, J= 8,3 Hz, 1,8 Hz);

8,47 (1 H, triplet, J= 1,7 Hz).

(46c) N-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]benzamid

Do suspenze hydrochloridu a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylaminu (3,12 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v acetonitrilu (20 ml) byl přidán triethylamin (2,95 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Pak byl po kapkách do reakční směsi za chlazení ledovou lázní přidán roztok benzoylchloridu (1,49 g) v acetonitrilu. Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 30 minut. Výsledná reakční směs pak byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Světle

-398 CZ 290178 B6 hnědý odparek byl suspendován v methanolu, odfiltrován a promyt diethyletherem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,29 g) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3.81 (3 H, singlet);

6,43 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);

6.66 (1 H, dublet, J= 6,8 Hz);

6,91 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.18 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,44-7,56 (4 H, multiplet);

7.67 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7.82 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

8.19 (1 H, singlet).

(46d) Hydrochlorid 7V-[(3-aminofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]benzamidu

Do směsi ethanolu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1:1, objemově) byl po malých částech za laboratorní teploty přidán jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]benzamid (3,24 g) (připravený postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu). Pak byl do této reakční směsi za chlazení ledovou lázní po malých částech přidán chlorid cínatý (6,78 g). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty a pak zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla reakční směs neutralizována vodným roztokem hydroxidu sodného a nerozpustné podíly byly odfiltrovány pře křemelinový filtr. Filtrát byl extrahován ethylacetátem a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (2 : 1, objemově), čímž byl získán bezbarvý olej. Tento olej byl rozpuštěn v roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (4 M) a rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha. Odparek byl suspendován v diethyletheru a odfiltrován, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,68 g) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

3,74 (3 H, singlet);

6,37 (1 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6.93 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,19-7,57 (9 H, multiplet);

7.93 (2 H, dublet, J= 8,2 Hz).

(46e) jV-[(3-(2-methoxy-3,4-dioxocyklobut-1 -enylamino)fenyl)(4-methoxyfenyl)methylbenzamid

Do roztoku hydrochloridu ?/-[(3-aminofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]benzamidu (555 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) v methanolu (15 ml) byl za laboratorní teploty přidán 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten- 1,2-dion (428 mg). Po 10 minutách míchání byl do reakční směsi po kapkách přidán roztok triethylaminu (153 mg) v methanolu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs mírně okyselena kyselinou chlorovodíkovou (0,5 M) a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu 1:1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,74 (3 H, singlet);

4,31 (3 H, singlet);

6,35 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

6,75-7,62 (11 H, multiplet);

7,86 (2 H, dublet, > 7,5 Hz).

-399CZ 290178 B6 (46f) 7V-{[3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl)-4-(methoxyfenyl)methyl}benzamid

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s A-[(3-(2-methoxy-

3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl)(4-methoxyfenyl)methylbenzamidem (489 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (e) tohoto příkladu), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (301 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

3,74 (3 H, singlet);

6,32 (1 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6.92 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,98 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,21 (1 H, singlet);

7,27-7,56 (7 H, multiplet);

7,94 (2 H, dublet, J= 7,4 Hz).

Příklad 47

N- {[3 -(2-amino-3,4-dioxocyklobut-1 -enylamino)fenyl]-(4-methoxyfeny l)methyl) -3 fluorbenzamid (sloučenina č. 2-826) (47a) jV-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-3-fluorbenzamid

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (46c), byla provedena reakce hydrochloridu a(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylaminu (1,50 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 46) a 3-fluorbenzoylchloridu (811 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,73 g) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

3,81 (3 H, singlet);

6,41 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);

6,64 (1 H, dublet, J= 6,9 Hz);

6,89-6,98 (2 H, multiplet); 7,15-7,63 (7 H, multiplet);

7,66 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

8,18 (1 H, singlet).

(47b) Hydrochlorid /V-[(3-aminofenyl)-(4-methoxyfenyl)-methyl]-3-fluorbenzamidu

Do roztoku N-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-3-fluorbenzamidu (617 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethanolu (20 ml) byl za laboratorní teploty po malých částech přidán chlorid cínatý (1,54 g). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byl do reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Nerozpustné částice byly odstraněny filtrací přes filtr s křemelinou. Filtrát byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařena za sníženého tlaku. K odparku byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M) a vzniklá sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (468 mg) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

3,74 (3 H, singlet);

6,34 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);

6.93 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,10-7,35(5 H, multiplet);

7,38-7,43 (2 H, multiplet); 7,51-7,57 (1 H, multiplet);

-400CZ 290178 B6

7.74- 7,80 (2 H, multiplet).

(47c) A^r-[(3-(2-methoxy-3,4-dioxocykiobut-l-enylamino)fenyl](4-methoxyfenyl)methyl]-3fluorbenzamid

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (46e), byla provedena reakce hydrochloridu N[(3-aminofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-3-fluorbenzamidu (244 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (107 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (285 mg) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,78 (3 H, singlet);

4.31 (3 H, singlet);

6.31 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

6,85-7,66 (12 H, multiplet).

(47d) N- {[3 -(2-amino-3,4-dioxocyklobut-1 -enylamino)fenyl] -(4-methoxyfenyl)methyl} -3 fluorbenzamid

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s 7V-[(3-(2-methoxy-

3,4-dioxocyklobut-1 -enylamino)fenyl](4-methoxyfenyl)methyl]-3-fluorbenzamidem (269 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (230 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

3,74 (3 H, singlet);

6,31 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz);

6,97 (2 H, dublet, J= 7,7 Hz);

6,93 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,20-7,39 (5 H, multiplet);

7,50-7,54 (2 H, multiplet);

7.75- 7,81 (2 H, multiplet).

Příklad 48 jV-{[3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl]-(4-methoxyfenyl)methyl}-4fluorbenzamid (sloučenina č. 2-969) (48a) jV-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-4-fluorbenzamid

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (46c), byla provedena reakce hydrochloridu a(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylaminu (1,51 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 46) a 4-fluorbenzoylchloridu (813 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,72 g) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,81 (3 H, singlet);

6,41 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);

6,60 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);

6,89-6,93 (2 H, multiplet);

7,10-7,25 (4 H, multiplet);

7,53 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7,66 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,81-7,86 (2 H, multiplet);

8,14(1 H, singlet).

(48b) Hydrochlorid JV-[(3-aminofenyl)-(4-methoxyfenyl)-methyl]-4-fluorbenzamidu

-401 CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (47b), byla provedena reakce 7V-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-4-fluorbenzamidu (1,72 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a chloridu cínatého (4,30 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (706 mg) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3.73 (3 H, singlet);

6,17 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,60 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);

6,89-6,92 (2 H, multiplet);

7,10-7,25 (4 H, multiplet);

7,53 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7,66 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,81-7,86 (2 H, multiplet);

8,14 (1 H, singlet).

(48c) 7V-[(3-(2-methoxy-3,4-dioxocyklobut-1 -enylamino)fenyl](4-methoxyfenyl)methyl]-4fluorbenzamid

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (46e), byla provedena reakce hydrochloridu N[(3-aminofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-4-fluorbenzamidu (674 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (250 mg), čímž 20 byla získána sloučenina uvedená v titulu (399 mg) ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání: 115 až 116 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

3.74 (3 H, singlet);

4,28 (3 H, singlet);

6,30 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz);

6,93 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,06 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,26-7,34 (7 H, multiplet);

8,00-8,04 (2 H, multiplet).

(48d) N- {[3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-1 -enylamino)fenyl]-(4-methoxyfenyl)methyl} -4fluorbenzamid

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s A^r-[(3-(2-methoxy-

3,4-dioxocyklobut-1 -enylamino)fenyI](4-methoxyfenyl)methyl]-4-fluorbenzamidem (346 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž byla získána sloučenina 35 uvedená v titulu (223 mg) ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání: 212 až 213 °C (rozkl.).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

3,74 (3 H, singlet);

6,31 (1 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6,92 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,97 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,20 (1 H, singlet);

7,23-7,48 (5 H, multiplet);

7,50-7,53 (1 H, multiplet);

7,96-8,04 (2 H, multiplet).

Příklad 49

3-amino-4- {3 -[benzyloxyimino-(4-methoxyfeny l)methyl] feny lamino} -3 -cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 5-4)

-402CZ 290178 B6 (49a) 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketon-(9-benzyloxim

O-benzylhydroxylamin (3,02 g) a triethylamin (7,9 ml) byly přidány do roztoku 4-methoxyfenyl3-nitrofenylketonu (2,44 g) v bezvodém dichlormethanu (40 ml. Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15 minut za chlazení ledovou lázní. Pak byl pomalu přikapán roztok chloridu titaničitého (1,51 ml) v bezvodém dichlormethanu (30 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byl k reakční směsi přidán ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklý roztok byl přefiltrován přes filtr s křemelinou, která pomáhá odstranit nerozpustné látky. Z filtrátu byla oddělena organikcá vrstva a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny bezvodým síranem sodným. Pak byl roztok odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (9:1, objemově), čímž byl získán světle žlutý olej (1,81 g). K tomuto oleji byl přidán ethanol a vzniklá sraženina byla odfiltrována, čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,54 g) ve formě bílé pevné látky. Filtrát byl odpařen, čímž byla získána směs izomerů A s izomerem B (1:2, hmotnostně) sloučeniny uvedené v titulu (764 mg) ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Teplota tání: 100 až 101 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,82 (3 H, singlet);

5,21 (2 H, singlet);

6.86 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz);

7.27- 7,38 (7 H, multiplet);

7,59 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7,63-7,66 (1 H, multiplet);

8.22- 8,27 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3,82 (1 H, singlet);

3.86 (2 H, singlet);

5,21 (2/3 H, singlet);

5,26 (4/3 H, singlet);

6.86 (2/3 H, dublet, J= 8,9 Hz);

6,96 (4/3 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.27- 7,39 (7 H, multiplet);

7,49 (2/3 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7,59 (1/3 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7,63-7,66 (1/3 H, multiplet);

7,73-7,88 (2/3 H, multiplet);

8.22- 8,35 (2 H, multiplet).

(49b) 3-aminofenyl-4-methoxyfenylketon-0-benzyloxim

Směs izomerů A 4-methoxyfenyl-3-nitrofenyIketon-0-benzyloximu (974 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a chloridu cínatého (2,55 g) v ethanolu (30 ml), byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po odpaření ethanolu byl odparek rozpuštěn v ethylacetátu. Ethylacetát byl promyt vodným roztokem hydroxidu sodného (5 M), vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a odpaření za sníženého tlaku byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (893 mg) ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

-403 CZ 290178 B6

3,80 (3 H, singlet);

5.20 (2 H, singlet);

3,57-3,86 (5 H, multiplet);

7.20 (1 H, triplet, J= 7,87 Hz);

7,22-7,45 (7 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce směsi (752 g) izomerů A a izomerů B 4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketon-O-benzyloximu (752 mg) a chloridu cínatého (1,97 g), čímž byla získána směs izomerů A a izomerů Β (1 : 2, hmotnostně) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3.80 (1 H, singlet);

3.81 (2 H, singlet);

5.20 (2/3 H, singlet);

5,23 (4/3 H, singlet);

6,55-7,45 (13 H, multiplet).

(49c) 3-{3-[benzyloxyimino-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4-methoxy-3-cyklobuten1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3aminofenyl-4-methoxyfenyIketon-d-benzyloximu (886 mg) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (757 mg), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (1,09 g) ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Teplota tání: 70 až 71 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

3,81 (3 H, singlet);

4,35 (3 H, singlet);

5.21 (2 H, singlet);

6,82-6,86 (2 H, multiplet);

7,12-7,15 (2 H, multiplet);

7,22-7,45 (9 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce směsi (593 mg) izomerů A a izomerů B 3-aminofenyl-4-methoxyfenylketon-(9-benzyloximu a 3,4-dimethoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (507 mg), čímž byla získána směs (690 mg) izomerů A a izomerů Β (1 : 2, hmotnostně) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Teplota tání: 71 až 72 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

3,81 (1 H, singlet);

3,85 (2 H, singlet);

4.34 (2 H, singlet);

4.35 (1 H, singlet);

5,21 (2/3 H, singlet);

5,25 (4/3 H, singlet);

6,82-6,86 (2/3 H, multiplet);

6,93-6,97 (4/3 H, multiplet);

7,12-7,15 (2/3 H, multiplet);

7,22-7,45 (3 1/3 H, multiplet).

-404CZ 290178 B6 (49d) 3-amino-4-{3-[benzyloxyimino-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s izomerem A 3-{3[benzyloxyimino-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino) -4-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (780 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (869 mg) ve formě žluté pevné látky.

Izomer A

Teplota tání: 245 až 248 °C (rozkl.).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

3,76 (3 H, singlet);

5,15 (2 H, singlet);

6,90-6,95 (3 H, multiplet);

7.22- 7,58 (10 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce se směsí (442 mg) izomeru A a izomeru B 3-{3-[benzyloxyimino-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4-methoxy3-cyklobuten-l,2-dionu, čímž byla získána směs (190 mg) izomeru A a izomeru B (1:2, hmotnostně) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Teplota tání: 218 až 220 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

3.76 (1 H, singlet);

3,80 (2 H, singlet);

5,15 (2/3 H, singlet);

5,18 (4/3 H, singlet);

6,90-6,95 (1 H, multiplet); 7,00-7,03 (2 H, multiplet);

7.22- 7,75 (10 H, multiplet).

Příklad 50

N- {[3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-1 -enylamino)fenyi]-(4-methoxyfenyl)methyl} -2fenylpropionamid (sloučenina č. 2-464) (50a) /V-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-2-fenylpropionamid

Směs roztoku hydrochloridu a-(4-methoxyfenyl)-3-nitrobenzylaminu (2,58 g) v bezvodém dichlormethanu (50 ml) a triethylaminu (1,77 ml), byla míchána za chlazení ledovou lázní. Do tohoto roztoku byl přidán roztok kyseliny 2-fenylpropionové (1,32 g) v dichlormethanu a bezvodý dimethylformamid (10 ml). Po kapkách byla přidána suspenze hydrochloridu l-ethyl-3(3-dimethylpropyl)karbodiimidu (2,40 g) v dichlormethanu (30 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Reakční směs pak byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu sodného. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (2:1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,41 g) ve formě bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,53 a 1,56 (celkem 3 H, dublet každý, J= 7,1 Hz);

3,63 a 3,68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 7,1 Hz);

3.77 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);

5,85 a 5,87 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);

-405CZ 290178 B6

6,17 a 6,19 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,3 Hz);

6,69-7,00 (4 H, multiplet);

7,25-7,50 (7 H, multiplet);

7,87 a 8,02 (celkem 3 H, singlet každý).

(50b) Hydrochlorid 7V-[(3-aminofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-2-fenylpropionamidu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (47b), byla provedena reakce 7V-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-2-fenylpropionamidu (2,37 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a chloridu cínatého (5,76 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,96 g) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1,34 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,9 Hz);

3,35-3,55 (1 H, multiplet);

3,70 a 3,74 (celkem 3 H, singlet každý);

6,01-6,06 (1 H, multiplet);

6,83 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,92 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,06-7,55 (11 H, multiplet).

(50c) jV-[(3-(2-methoxy-3,4-dioxocyklobut-1 -enylamino)fenyl](4-methoxyfenyl)methyl]-2fenylpropionamid

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (46e), byla provedena reakce hydrochloridu N[(3-aminofenyl)-(4-methoxyfenyl)methyl]-2-fenylpropionamidu (555 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (398 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (425 mg) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,25 a 1,27 (celkem 3 H, dublet každý, J= 7,3 Hz);

3,63 a 3,71 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 7,3 Hz);

3,75 a 3,77 (celkem 3 H, singlet každý);

4,39 a 4,38 (celkem 3 H, singlet každý);

6,08 a 6,09 (celkem 3 H, dublet každý, J= 7,5 Hz);

6,72-7,42 (13 H, multiplet).

(5 Od) N- {[3-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-1 -enylamino)fenyl](4-methoxyfenyl)methyl} -2fenylpropionamid

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce s 7V-[(3-(2-methoxy-

3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)fenyl](4-methoxyfenyl)methyl]-2-fenylpropionamidem (380 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (262 mg) ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání: 206 až 209 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 7,4 Hz);

3,69 a 3,74 (celkem 3 H, singlet každý);

3,818 a 3,824 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 7,1 Hz);

5,98 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);

6,74-7,50 (13 H, multiplet).

Příklad 51

3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyI}fenylamino}-3cyklobuten-1,2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-237)

-406CZ 290178 B6 (51a) 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino}3 -cyklobuten-1,2-d ion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru A (294 mg) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 35) v ethanolu (8 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,5 ml), čímž byl získán izomer A (202 mg) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.

Izomer A

Teplota tání: 163 až 165 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,57 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,69 (3 H, singlet);

4,43 (1 H, singlet);

6,82 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,97 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,02-7,40 (6 H, multiplet);

7.22 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce roztoku izomeru B (254 mg) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino}-3-cyklobuten- 1,2-dionu (připraveného postupem popsaným v příkladu 35) v ethanolu (6 ml) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 Μ, 1 ml), čímž byl získán izomer B (169 mg) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.

Izomer B

Teplota tání: 172 až 174 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,26 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,52 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,73 (3 H, singlet);

4,40 (1 H, singlet);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,91 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,00-7,42 (6 H, multiplet);

7,25 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

(51b) Hydrochlorid 3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino} -3-cyklobuten-1,2-dionu

Do roztoku izomeru B (163 mg) 3-amino-4-(3-((4-methoxyfenyl)[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (5 ml) byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 1 ml). Vzniklá reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a k odparku byl přidán methanol a diethylether, čímž byla získána bílá pevná látka (158 mg).

Teplota tání: 172 až 175 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,77 (3 H, singlet);

4.23 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5,16(1 H, singlet);

7,00 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,18-7,62 (7 H, multiplet);

-407CZ 290178 B6

7,54 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Příklad 52

-amino-4- {3 -[(2-hydroxy-2-fenylethy lamino] (4-methoxyfenyl)methy l]fenylamino} -3 cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-558) (52a) 7V-[2-(terc-butyl-dimethylsilyloxy)-2-fenylethyl]-7V-(4-methoxyfenyl(3-nitrofenyl)methyl]amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (2,38 g) a 2-(/erc-butyldimethylsilyloxy)-2-fenylethylamin (4,64 g) vbezvodém dichlormethanu (40 ml) byl přidán triethylamin (5,1 ml). Do vzniklé reakční směsi byl za chlazení ledovou lázní pomalu přikapán roztok chloridu titaničitého (1,2ml) vbezvodém dichlormethanu (12 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byl k reakční směsi přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý roztok byl přefiltrován přes filtr s křemelinou, která pomáhá odstranit nerozpustné látky, a z filtrátu byla oddělena ethylacetátová vrstva. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (6,88 g) ve formě žlutého oleje.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (70 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,33 g) a kyseliny octové (0,8 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,95 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) 8 ppm:

-0,12 (3 H, singlet);

0,03 a 0,04 (celkem 3 H, singlet každý);

0,859 a 0,864 (celkem 9 H, singlet každý);

2,68-2,77 (2 H, multiplet);

3,76 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);

4,83-4,87 (2 H, multiplet);

6,82 a 6,84 (2 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

7.23- 7,31 (7 H, multiplet);

7,38-7,44 (1 H, multiplet);

7,66-7,69 (1 H, multiplet);

8,02-8,06 (1 H, multiplet);

8,27 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz).

(52b) 2- {[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]amino} -1 -fenylethanol

Směs 7V-[2-(rerc-butyl-dimethylsilyloxy)-2-fenylethyl]-7V-(4-methoxyfenyl(3-nitrofenyl)methyl]aminu (4,95 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1 M, 20 ml), byla míchána za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Výsledná reakční směs byla zředěna ethylacetátem a ethylacetát byl promyt vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen do sucha za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografíí na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (3:1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,26 g) ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) 8 ppm:

2,80-2,90 (2 H, multiplet);

3,777 a 3,780 (celkem 3 H, singlet každý);

4,76-4,83 (1 H, multiplet);

4,91 (1 H, singlet);

6,86 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7.24- 7,54 (7 H, multiplet);

-408CZ 290178 B6

7,46-7,48 (1 H, multiplet);

7.71 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

8,07 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

8,26(1 H, dublet, J= 9,2 Hz).

(52c) 2-{[(3-aminofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amino}-l-fenylethanol

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku 2-{[(4methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]amino}-l-fenylethanolu (3,26 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,09 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,3 g), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,2 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

2.66- 2,75 (1 H, multiplet);

2.85- 2,90 (1 H, multiplet);

3,77 (3 H, singlet);

4.70- 4,74 (1 H, multiplet);

4.71 (1 H, singlet);

6,53 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,3 Hz);

6,56-6,67 (1 H, multiplet);

6.70- 6,74 (1 H, multiplet);

6.83 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);

7,08 (1 H, triplet, J= 5,2 Hz);

7,20-7,36 (7 H, multiplet).

(52d) 3-{3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4-methoxy3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 2-{[(3aminofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amino}-l-fenylethanolu (2,2 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2dionu (940 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,32 g) ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2.67- 2,80 (1 H, multiplet);

2.85- 2,93 (1 H, multiplet);

3,77 (3 H, singlet);

4,44 (3 H, singlet);

4,74-4,83 (2 H, multiplet);

6.84 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,10-7,12 (2 H, multiplet);

7,24-7,37 (9 H, multiplet).

(52e) 3-amino-4-{3-[(2-hydroxy-2-fenylethylamino](4-methoxy-fenyl)methyl]fenylamino}-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-{3-[(2-hydroxy-2fenylethyl)amino-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,35 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 19 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,36 g) ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:

2,57 (2 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,695 a 3,704 (celkem 3 H, singlet každý);

4,76-4,84 (2 H, multiplet);

-409CZ 290178 B6

6,84 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,4 Hz);

7,04 (1 H, triplet, J= 7,1 Hz);

7.17- 7,42 (10 H, multiplet).

Příklad 53

3-amino-4-(3- {[2-( 177-indol-3-yl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-1985) (53a) 2V-[2-( 177-indol-3-yl)ethyl]-2V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (1,5 g) a tryptaminu (1,86 g) v bezvodém dichlormethanu (15 ml) byl přidán triethylamin (3,22 ml). Do vzniklé reakční směsi byl za chlazení ledovou lázní pomalu přikapán roztok chloridu titaničitého (0,77 ml) v bezvodém dichlormethanu (8 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po této době byl k reakční směsi přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý roztok byl přefiltrován přes filtr s křemelinou, která pomáhá odstranit nerozpustné látky, a z filtrátu byla oddělena ethylacetátová vrstva. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,63 g) ve formě žlutého oleje.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (30 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,46 g) a kyseliny octové (0,5 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,33 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

2,84-3,04 (4 H, multiplet);

3,76 (3 H, singlet);

4,86 (i H, singlet);

6,81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz); 7,03(1 H, dublet, J=2,lHz);

7,10 (1 H, triplet, J= 7,2 Hz);

7.17- 7,24 (3 H, multiplet); 7,34-7,42 (2 H, multiplet);

7,55 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7.68 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

8,02 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

8,27 (1 H, triplet, J= 1,9 Hz).

(53b) 3-{[2-(17/-indol-3-yl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl]fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku jV-[2-(1 Hindol-3-yl)ethyl]-V-(4-methoxyfenyI(3-nitrofenyl)methyl]aminu (2,33 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethanolu (50 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,76 g) a tetrahydroboritanu sodného (878 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (484 mg) ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2,86-3,03 (4 H, multiplet);

3,75 (3 H, singlet);

4.69 (1 H, singlet);

6,49(1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

6,62 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);

6,71 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

6,79 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz); 7,00-7,25 (6 H, multiplet);

7,35 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

-410CZ 290178 B6

7,58 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz).

(53 c) 3 -(3 - {[2-( 1 //-indol-3 -y l)ethy lamino] (4-methoxyfenyI)methy 1} feny lamino)-4-methoxy3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku 3-{[2-(1//indol-3-yl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl]fenylaminu (480 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (5 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (193 mg), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (342 mg) ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

2,28-3,05 (4 H, multiplet);

3,75 (3 H, singlet);

4,37 (3 H, singlet);

4.78 (1 H, singlet);

6.79 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz); 7,03-7,24 (9 H, multiplet);

7,36 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,54 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz).

(53 d) 3 -amino-4-(3 -{[2-( 1 //-indol-3 -yl)ethylamino] -(4-methoxyfeny l)methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-(3-{[2-(l//-indol3-yl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (340 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 1,9 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (257 mg) ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání: 184 °C (rozkl.).

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

2,73-2,76 (2 H, multiplet);

2,86-2,91 (2 H, multiplet);

3,70 (3 H, singlet);

6,82 a 6,85 (celkem 1 H, singlet každý);

6,84 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,92 (1 H, triplet, J= 7,3 Hz); 7,00-7,46 (10 H, multiplet).

Příklad 54

3-amino-4-{(3-[(4-methoxyfenyl)-(2-cyklohexylethylamino)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion (sloučenina č. 2-437) (54a) N-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-N-[2-(cyklohexen-l-yl)ethyl]amin

Do roztoku 3-nitro-4‘-methoxybenzofenonu (2 g) a 2-(cyklohexen-l-yl)ethylaminu (2,17 g) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (4,33 ml). Do vzniklé reakční směsi byl za chlazení ledovou lázní pomalu přikapán roztok chloridu titaničitého (1,03 ml) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byl k reakční směsi přidán ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý roztok byl přefiltrován přes filtr skřemelinou, která pomáhá odstranit nerozpustné látky, a z filtrátu byla oddělena ethylacetátová vrstva. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva a extrakt byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán iminový derivát (2,70 g) ve formě hnědého oleje.

-411 CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce roztoku tohoto oleje v ethanolu (60 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,96 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,80 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.50- 1,63 (4 H, multiplet);

1.86- 1,87 (2 H, multiplet);

2,16 (2 H, triplet, J= 6,8 Hz);

2,56-2,67 (2 H, multiplet);

3,78 (3 H, singlet);

4,86 (1 H, singlet);

5.45 (1 H, široký singlet);

6,85 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.25- 7,28 (2 H, multiplet);

7.45 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7,73 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

8,06 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

8,28-8,29 (1 H, multiplet).

(54b) 3- {(4-methoxyfenyl)[2-(cyklohexen-1 -yl)ethylamino]methyl]fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce roztoku jV-[(4methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-V-[2-(cyklohexen-l-yl)ethyl]aminu (2,80 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v methanolu (60 ml), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,61 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,15 g), čímž byla získána směs (2,15 g) sloučeniny uvedené v titulu a redukčního produktu sloučeniny uvedené v titulu, tj. 3-[(4methoxyfenyl)-(2-cyklohexylethylamino)methyl]fenylaminu, ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37-1,42 (2 H, multiplet);

1.50- 1,66 (2 H, multiplet);

1.87- 1,97 (4 H, multiplet);

2,13-2,17 (2 H, multiplet);

2,54-2,65 (2 H, multiplet);

3,77 (3 H, singlet);

4,66 (1 H, singlet);

5,44-5,47 (1 H, multiplet);

6.51- 6,53 (1 H, multiplet);

6,70-6,84 (4 H, multiplet);

7,06 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7.26- 7,31 (2 H, multiplet).

(54c) 3-methoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[2-(cyklohexen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce roztoku směsi (2,15 g) 3-{(4-methoxyfenyl)[2-(cyklohexen-l-yl)ethylamino]methyl]fenylaminu a 3-[(4-methoxyfenyl)-(2-cyklohexylethylamino)methyl]fenylaminu (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v methanolu (40 ml) a 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (953 mg), čímž byl získán surový produkt, který byl čištěn střednětlakou chromatografií na reversní fázi mobilní fází směsí acetonitrilu a vodného roztoku acetátového pufru (voda: kyselina octová: triethylamin = 1000 : 2 : 2, objemově) (50 : 50, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (815 mg) ve formě světle oranžové pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,48-2,70 (12 H, multiplet);

3,77 (3 H, singlet);

4,44 (3 H, singlet);

-412CZ 290178 B6

4,82 (1 H, široký);

5.44 (1 H, široký singlet);

6.81- 7,30(8 H, multiplet).

Stejným postupem byl získán 3-methoxy-4-{3-[(4-methoxy-fenyl)(2-cyklohexylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion (632 mg) z 3-[(4-methoxyfenyl)-(2-cyklohexylethylamino)methyl]fenylaminu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,81-2,63 (15 H, multiplet);

3,77 (3 H, singlet);

4.45 (3 H, singlet);

4,82(1 H, široký);

6.82- 7,38 (8 H, multiplet).

(54d) 3-amino-4- {(3-[(4-methoxyfenyl)-(2-cyklohexylethylamino)methyl) fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ld), byla provedena reakce 3-methoxy-4-(3-{(4methoxyfenyl)[2-(cyklohexen-1 -yl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (630 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a roztoku amoniaku v ethanolu (2 M, 2,8 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (536 mg) ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání: 168 až 171 °C.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

0,77-1,38 (3 H, multiplet);

2,43-2,49 (2 H, multiplet);

3.70 (3 H, singlet);

4.70 (1 H, široký singlet);

6,84 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,03 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,23 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,31-7,40 (4 H, multiplet).

Příklad 55

-hydroxy-4-(3 - {fenyl-[(7?)-1 -feny lethylamino] methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-3) (55 a) 3 -/erc-butoxy-4-(3 - {fenyl- [(/?)-1 -fenylethylaminojmethyl} feny lam i no)-3 -cyklobuten-

1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{fenyl[(J?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (1,9 g) a 4-íerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (1,25 g), čímž bylo získáno 2,3 g izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.62 (9 H, singlet);

3,62-3,71 (1 H, multiplet);

4.62 (1 H, singlet);

7,10-7,36 (14 H, multiplet).

Teplota tání: 129 až 131 °C.

-413CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{fenyl[(J?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (2,3 g) a 4-Zerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (1,54 g), čímž bylo získáno 2,53 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.62 (9 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,61 (1 H, singlet);

7,00-7,36 (14 H, multiplet).

Teplota tání: 137 až 139 °C.

(55b) 3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(J?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dion

Izomer A 3-/erc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(l?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (1,0 g) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) byl rozpuštěn vdichlormethanu (5 ml) a pak kněmu byla přidána kyselina trifluoroctová (1,5 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Po této době bylo pH upraveno přidáváním zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a vodného roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 4,5. Výsledný roztok pak byl extrahován dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Získaná pevná látka byla suspendována v ethylacetátu a pak odfiltrována, čímž bylo získáno 469 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě šedivé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1.63 (3 H, dublet, J= 6,5 Hz);

4,27 (1 H, široký);

4,97 (1 H, široký singlet);

6,90 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,22-7,67 (13 H, multiplet).

Teplota tání: 205 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -359,9 (c= 1,00, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán pro přípravu izomeru A v kroku b příkladu 55, byla provedena reakce izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(/?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,0 g) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 855 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,59 (3 H, široký);

4,10-4,17 (1 H, široký);

4,98-5,03 (1 H, široký);

6,89-6,99 (1 H, široký);

7,18-7,59 (12 H, multiplet);

7,72 (1 H, singlet).

Teplota tání: 202 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = +67,5 (c= 1,00, kyselina octová).

-414CZ 290178 B6

Příklad 56

-hydroxy-4-(3 - {fenyl- [(5)-1 -fenylethylaminojmethyl} feny lamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-3) (56a) 3-/erc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{fenyl[(5)-1-fenylethylaminojmethyl}fenylaminu (1,9 g) a 4-rerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (1,25 g), čímž bylo získáno 2,3 g izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{fenyl[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (2,3 g) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (1,54 g), čímž bylo získáno 2,53 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

(56b) 3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů A 3-tercbutoxy-4-(3-{fenyl-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,0 g) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 855 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Optická otáčivost [ajo = +359,4 (c= 1,00, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3-{fenyl-[(5)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,0 g) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 855 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Optická otáčivost [a]_D - -56,4 (c= 1,00, kyselina octová).

Příklad 57

4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3390) (57a) A-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(2-methoxy-5-nitrofenyl)(3-methoxyfenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-methoxy-5nitrofenyl-3-methoxyfenylketonu (600 mg), hydrochloridu 1-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (809 mg), triethylaminu (1,75 ml), chloridu titaničitého (0,28 ml), kyanohydroboritanu sodného (583 mg) a kyseliny octové (0,18 ml), čímž bylo získáno 830 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

3,60 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

3,76 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

3,80 (3 H, singlet);

4,91 a 4,92 (celkem 1 H, singlet každý);

6,73-6,94 (5 H, multiplet);

7,04-7,27 (3 H, multiplet);

8,10 a 8,18 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,9 Hz, 8,9 Hz a 2,9 Hz, 9,2 Hz);

-415CZ 290178 B6

8.29 a 8,46 (celkem 1 H, dublet každý, J= 2,8 Hz a 2,8 Hz).

(57b) 3 - {[ 1 -(3,4-difluorfeny l)ethylamino](3 -methoxyfenyl)methy 1} -4-methoxyfenylamin jV-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-jV-[(2-methoxy-5-nitrofenyl)(3-methoxyfenyl)methyl]amin (810 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a chlorid cínatý (1,43 g) byly přidány do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ethanolu (1:1, objemově, 20 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Pak bylo pH směsi přídavkem přebytku hydroxidu sodného upraveno na mírně alkalické a vzniklý roztok byl extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a pak bylo za sníženého tlaku oddestilováno rozpouštědlo. Destilační zbytek byl dělen a čištěn HPLC na reversní fázi (mobilní fáze: acetonitril: acetátový pufr (voda : kyselina octová : triethylamin = 1000 : 2 : 2, objemově) = 50 : 50, objemově), čímž bylo získáno 235 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje. Izomemí směs byla dále čištěna chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklohexanu a ethylacetátu (1:1, objemově), čímž bylo získáno 187 mg izomerů B ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3,61-3,69 (1 H, multiplet);

3.65 (3 H, singlet);

3,80 (3 H, singlet);

4,88 (1 H, singlet);

6,50-6,51 (2 H, multiplet);

6.65 (1 H, dublet, J= 9,2 Hz);

6,78 (1 H, dublet dubletů, J= 3,0 Hz, 7,9 Hz);

6,88-6,94 (3 H, multiplet); 7,03-7,10 (1 H, multiplet); 7,12-7,18 (1 H, multiplet);

7,22 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,60 (3 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.76 (3 H, singlet);

4.77 (1 H, singlet);

6,57-6,59 (1 H, multiplet);

6,64 (1 H, dublet, J= 2,7 Hz);

6,71 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,87 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

6,93 (1 H, dublet, J= 1,7 Hz);

6,98-7,19 (4 H, multiplet).

(57c) 3 -Zerc-butoxy-4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (3-methoxyfenyl)methyl} -4methoxyfenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (220 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (333 mg), čímž bylo získáno 305 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

-416CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3.68 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,73 (3 H, singlet);

3.81 (3 H, singlet);

4,92 (1 H, singlet);

6,78-6,81 (2 H, multiplet);

6,88-6,94 (3 H, multiplet);

7,03-7,31 (5 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (180 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (166 mg), čímž bylo získáno 210 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.69 (3 H, singlet);

3,76 (3 H, singlet);

4.90 (1 H, singlet);

6,71-6,73 (1 H, multiplet);

6,84-6,87 (2 H, multiplet);

6.90 (1 H, singlet);

6,96-7,00 (1 H, multiplet);

7,05-7,18 (3 H, multiplet);

7,29-7,37 (2 H, multiplet).

(57d) 4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](3-methoxyfenyl)methyl)-4-methoxyfenylamino)3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dion

Izomer A 3-rerc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v terc-butanolu (5 ml) a pak k němu byla přidána vodná kyselina chlorovodíková (1 M, 3 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a po dobu 30 minut při teplotě 100 °C. Po této době byla reakční směs neutralizována vodným roztokem hydroxidu sodného (1 M, 3 ml) a pak zředěna vodou. Vyloučená sraženina byla odfiltrována, postupně promyta vodou, diethyletherem a acetonem a pak vysušena, čímž bylo získáno 206 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1,55 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,72 (3 H, singlet);

3.82 (3 H, singlet);

4,22 (1 H, široký);

5,27 (1 H, široký singlet);

6,93-7,00 (3 H, multiplet);

7,21-7,24 (2 H, multiplet);

7.34 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7,49-7,57 (3 H, multiplet);

-417CZ 290178 B6

7,65-7,68 (1 H, multiplet).

Teplota tání: 238 až 241 °C.

Izomer B 3-/erc-butoxy-4-(3-{[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](3-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (200 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v Zerc-butanolu (5 ml). K vzniklému roztoku byla přidána vodná kyselina chlorovodíková (1 M, 2 ml) a vše bylo mícháno po dobu 1 hodiny při teplotě 100 °C. Po této době byla reakční směs neutralizována vodným roztokem hydroxidu sodného (1 M, 2 ml) a pak odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí dichlormethanu a methanolu (10: 1, objemově), čímž bylo získáno 88 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,31 (3 H, široký);

3,24-3,70 (1 H, široký);

3,57 (3 H, singlet);

3,70 (3 H, singlet);

4,78 (1 H, široký singlet);

6,74-6,84 (4 H, multiplet);

7,10-7,15 (2 H, multiplet);

7,33-7,40 (2 H, multiplet);

7,48 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,84 (1 H, široký).

Teplota tání: 235 °C (rozkl.).

Příklad 58

4-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl} -4-methoxyfenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3405) (5 8a) 2V-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethyl]-jV-[(2-methoxy-5-nitro-fenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-methoxy-5nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (2,02 g), hydrochloridu 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,02 g), triethylaminu (4,37 ml), chloridu titaničitého (0,69 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,46 g) a kyseliny octové (0,45 ml), čímž bylo získáno 2,10 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,5 Hz);

3,59 a 3,65 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

3,76,3,79,3,80 a 3,82 (celkem 6 H, singlet každý);

4,88 a 4,90 (celkem 1 H, singlet každý);

6,78-6,93 (4 H, multiplet);

7,04-7,22 (4 H, multiplet);

8,10 a 8,17 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,8 Hz, 8,9 Hz a 2,9 Hz, 9,3 Hz);

8,30 a 8,49 (celkem 1 H, dublet každý, J= 2,8 Hz a 2,8 Hz).

(58b) 3- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} -4-methoxyfenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57b), byla provedena reakce 7V-[l-(3,4difluorfenyl)ethyl]-/V-[(2-methoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (2,0 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), chloridu cínatého (3,54 g) a směsi koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a ethanolu (1 : 1, objemově, 40 ml), čímž bylo po

-418CZ 290178 B6 čištění získáno 370 mg izomerů A a 591 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,59 (3 H, singlet);

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, multiplet);

4,74 (1 H, singlet);

6,58 (1 H, dublet dubletů, J= 2,8 Hz, 8,5 Hz);

6,64-6,72 (2 H, multiplet);

6,74-6,83 (3 H, multiplet);

6,97-7,00 (1 H, multiplet);

7,06-7,22 (4 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,61-3,65 (1 H, multiplet);

3.65 (3 H, singlet);

3,80 (3 H, singlet);

4,85 (1 H, singlet);

6,49-6,52 (2 H, singlet);

6.65 (1 H, dublet dubletů, J= 1,3 Hz, 7,5 Hz);

6,84-6,90 (3 H, multiplet);

7,05-7,16 (2 H, multiplet);

7,23-7,27 (3 H, multiplet).

(58c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (360 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (333 mg), čímž bylo získáno 260 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,68 (3 H, singlet);

3,76 (3 H, singlet);

4,87 (1 H, singlet);

6,78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,84 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz);

6,95-7,00 (1 H, multiplet);

7,05-7,15 (2 H, singlet);

7,20 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,26-7,40 (2 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (360 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-fórc-butoxy-3-methoxy-3

-419CZ 290178 B6 cyklobuten- 1,2-dionu (333 mg), čímž bylo získáno 512 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.72 (3 H, singlet);

3,81 (3 H, singlet);

4,89 (1 H, singlet);

6,78 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

6,86-6,90 (3 H, multiplet);

7,03-7,26 (6 H, multiplet).

(5 8d) 4-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfeny l)methyl} -4-methoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d), byla provedena reakce s izomerem A 3-rerc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxy-fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (250 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 115 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,62 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,57 (3 H, singlet);

3.73 (3 H, singlet);

4,50 (1 H, široký);

5,05 (1 H, široký singlet);

6,91-6,95 (3 H, multiplet);

7,03-7,05 (1 H, multiplet);

7,32-7,40 (4 H, multiplet);

7,45-7,52 (1 H, multiplet);

7.65 (1 H, dublet, J= 2,3 Hz).

Teplota tání: 252 až 255 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyI)ethyIamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (400 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 230 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1,53 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,71 (3 H, singlet);

3,77 (3 H, singlet);

4,11-4,24 (1 H, široký);

5,24 (1 H, široký singlet);

6,93 (1 H, dublet, J= 9,0 Hz);

6,99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,23-7,25 (1 H, multiplet);

7,47 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,50-7,65 (4 H, multiplet).

-420CZ 290178 B6

Teplota tání: 245 až 249 °C.

Příklad 59

4-(5-{[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl) -2,3-dimethoxyfenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3406) (59a) JV-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3,4-dimethoxy-5nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (700 mg), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (854 mg), triethylaminu (1,84 ml), chloridu titaničitého (0,29 ml), kyanohydroboritanu sodného (616 mg) a kyseliny octové (0,19 ml), čímž bylo získáno 950 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,4 Hz a 6,4 Hz);

3,59-3,65 (1 H, multiplet);

3,77, 3,81, 3,82, 3,73, 3,91 a 3,96 (celkem 9 H, singlet každý);

4,49 a 4,52 (celkem 1 H, singlet každý);

6,81-6,95 (3 H, multiplet);

7,00-7,17 (5 H, multiplet);

7,03 a 7,31 (5 H, multiplet).

(59b) 5- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} -2,3-dimethoxyfenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce /V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (950 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (985 mg) a tetrahydroboritanu sodného (330 mg). Surový produkt byl čištěn chromatografii na silikagelové koloně mobilní fází směsí toluenu a ethylacetátu (10 : 1, objemově), čímž byl získán izomer A sloučeniny uvedené v titulu (215 mg) ve formě žlutého oleje a izomer B sloučeniny uvedené v titulu (370 mg) ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

3.80 (3 H, singlet);

3.81 (3 H, singlet);

4,36 (1 H, singlet);

6,25 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);

6.33 (1 H, dublet, J= 1,8 Hz);

6,79 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,94-6,98 (1 H, multiplet);

7,09-7,21 (4 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,758 (3 H, singlet);

3,764 (3 H, singlet);

3,81 (3 H, singlet);

4,38 (1 H, singlet);

-421 CZ 290178 B6

6,25 (1 H, dublet, J= 1,8 Hz);

6,30 (1 H, dublet, J= 1,8 Hz);

6.86 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,88-6,94 (1 H, multiplet);

7,06-7,26 (4 H, multiplet).

(59c) 3-terc-butoxy-4-(5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2,3dimethoxyfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 5-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylaminu (360 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (310 mg), čímž bylo získáno 150 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,65 (9 H, singlet);

3,64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,78 (3 H, singlet);

3,80 (3 H, singlet);

3.86 (3 H, singlet);

4,49 (1 H, singlet);

6,55 (I H, široký);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,97-7,00 (1 H, multiplet);

7,05-7,12 (2 H, multiplet);

7.25- 7,31 (2 H, multiplet);

7,52-7,70 (1 H, široký).

(59d) 4-(5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d), byla provedena reakce s izomerem B

3- terc-butoxy-4-(5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (147 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 82 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,20-1,45 (3 H, široký);

3,35-3,90 (10 H, multiplet);

4.25- 4,50 (1 H, široký);

6,50-6,70 (1 H, multiplet);

6.80- 7,70 (7 H, multiplet);

7.80- 8,00 (1 H, multiplet).

Teplota tání: 200 až 205 °C.

Příklad 60

4- (5-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3476)

-422CZ 290178 B6 (60a) 7V-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3,4-dimethoxy-5nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (750 mg), hydrochloridu l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (915 mg), triethylaminu (1,98 ml), chloridu titaničitého (0,31 ml), kyanohydroboritanu sodného (660 mg) a kyseliny octové (0,20 ml), čímž bylo získáno 990 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,5 Hz);

3,61-3,66 (celkem 1 H, multiplet);

3,77, 3,818, 3,82, 3,91 a 3,96 (celkem 9 H, singlet každý);

4,52 a 4,55 (celkem 1 H, singlet každý);

6,66-6,91 (5 H, multiplet);

7,03-7,06 (1 H, multiplet);

7,14-7,17 (2 H, multiplet);

7,30 a 7,37 (celkem 1 H, dublet každý, J= 2,0 Hz a 1,9 Hz).

(60b) 5-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce jV-[1(3,5-difluorfenyl)ethyl]-/V-[(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (870 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,04 g) a tetrahydroboritanu sodného (302 mg), čímž bylo získáno 550 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.62 a 3,69 (1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);

3,76, 3,765, 3,768, 3,80, 3,807 a 3,814 (celkem 9 H, singlet každý);

4,39 a 4,41 (celkem 1 H, singlet každý);

6,25-6,27 (1 H, multiplet);

6,31-6,35 (1 H, multiplet);

6,65-6,71 (1 H, multiplet);

6,77-6,89 (4 H, multiplet);

7,19-7,22 (2 H, multiplet).

(60c) 3-terc-butoxy-4-(5-{[l-(3,5-difluor-fenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2,3dimethoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 5-{[l-(3,5difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylaminu (540 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-íerc-butoxy-3-methoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (348 mg), čímž bylo získáno 260 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35-1,38 (3 H, multiplet);

1.63 a 1,65 (celkem 9 H, singlet každý);

3,63-3,70 (1 H, multiplet);

3,76, 3,79, 3,80 3,84, 3,87 a 3,93 (celkem 9 H, singlet každý);

4,49 a 4,53 (celkem 1 H, singlet každý);

6,59-6,71 (2 H, multiplet);

6,80-6,90 (4 H, multiplet);

7,21-7,28 (2 H, multiplet);

7,52-7,71 (1 H, široký).

-423CZ 290178 B6 (60d) 4-(5-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d), byla provedena reakce s 3-/erc-butoxy-4(5-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionem (610 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 137 mg izomemí směsi sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,48 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3,70-3,77 (9 H, multiplet);

4,10-4,50 (1 H, široký);

4,80-5,20 (1 H, široký);

6,69-7,90 (9 H, multiplet).

Teplota tání: 167 až 171 °C.

Příklad 61

4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3477) (61a) 7V-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-?/-[(2-methoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-methoxy-5nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu (1,29 g), hydrochloridu l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (1,74 g), triethylaminu (3,76 ml), chloridu titaničitého (0,59 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,25 g) a kyseliny octové (0,39 ml), čímž bylo získáno 1,78 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33-1,37 (3 H, multiplet);

3,60 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,7 Hz);

3,76, 3,79, 3,81 a 3,83 (celkem 6 H, singlet každý);

4,91 a 4,93 (celkem 1 H, singlet každý);

6,65-6,90 (6 H, multiplet);

7,17 a 7,22 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz a 8,6 Hz);

8,10 a 8,17 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,9 Hz, 8,6 Hz a 2,9 Hz, 8,8 Hz);

8,27 a 8,50 (celkem 1 H, dublet každý, J= 2,8 Hz a 2,9 Hz).

(61b) 3 - {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethy lamino] (4-methoxyfenyl)methyl} -4-methoxyfenylamin

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[l-(3,5difluorfenyl)ethyl]-jV-[(2-methoxy-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (1,75 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,24 g) a tetrahydroboritanu sodného (651 mg) a po čištění bylo získáno 471 mg izomeru A a 650 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje a oranžové pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,59 (3 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.76 (3 H, singlet);

4.77 (1 H, singlet);

6,58 (1 H, J= 2,9 Hz, 8,6 Hz);

6,63-6,72 (3 H, multiplet);

-424CZ 290178 B6

6,78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6.85 (2 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,6 Hz);

7,16-7,23 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32(3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3.67 (3 H, singlet);

3,81 (3 H, singlet);

4,88 (1 H, singlet);

6,49-6,52 (2 H, multiplet);

6,64-6,70 (2 H, multiplet);

6.80 (2 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,6 Hz);

6.86 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,26 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Teplota tání: 105 až 106 °C.

(61c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4methoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[l(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (450 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (416 mg), čímž bylo získáno 570 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.68 (3 H, singlet);

3,76 (3 H, singlet);

4,90 (1 H, singlet);

6,64-6,70 (1 H, multiplet);

6,77-6,86 (5 H, multiplet);

7,21 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,26-7,31 (1 H, široký);

7,40 (1 H, široký singlet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[l(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (630 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3cyklobuten-l,2-dionu (582 mg), čímž bylo získáno 880 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

1,62 (9 H, singlet);

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

3.81 (3 H, singlet);

4,92 (1 H, singlet);

6,64-6,70 (1 H, multiplet);

-425CZ 290178 B6

6,76-6,80 (3 H, multiplet);

6,86-6,89 (2 H, multiplet);

7,11 (1 H, široký);

7.16- 7,28 (3 H, multiplet).

(61 d) 4-(3- {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl} -4-methoxyfenylamino)-3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxy-fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (200 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 118 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zelené pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,59 (3 H, dublet, J= 6,4 Hz);

3,56 (3 H, singlet);

3,72 (3 H, singlet);

4.47 (1 H, široký);

5,07 (1 H, široký singlet);

6,90-6,99 (5 H, multiplet);

7,27-7,42 (4 H, multiplet);

7,69 (1 H, singlet).

Teplota tání: 258 až 263 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (57d), byla provedena reakce s izomerem B

3- /erc-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-methoxy-fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (200 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 122 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,52 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,71 (3 H, singlet);

3,77 (3 H, singlet);

4,21 (1 H, široký);

5,27 (1 H, široký singlet);

6,94 (1 H, dublet, J= 8,9 Hz);

7,00 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.17- 7,39 (3 H, multiplet);

7.47 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

7,55 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);

7,60-7,64 (1 H, multiplet).

Teplota tání: 200 až 204 °C.

Příklad 62

4- (3-{[(S)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-42) (62a) 3-/erc-butoxy-4-(3-{[(S)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dion

-426CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-(((5)-1(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (500 mg) a 4-terc-butoxy-3methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (500 mg), čímž bylo získáno 605 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,81 (3 H, singlet);

4,52 (1 H, singlet);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6,94-7,31 (9 H, multiplet).

(62b) Hydrochlorid 4-(3-(((5)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Do roztoku izomeru B 3-íerc-butoxy-4-(3-([(5)-1-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (570 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v ethylacetátu (5 ml) byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 3 ml). Vzniklá reakční směs pak byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byla reakční směs zředěna diethyletherem. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a pak vysušena, čímž bylo získáno 472 mg hydrochloridu izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.64 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3,77 (3 H, singlet);

4,21 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,10 (1 H, singlet);

7,00 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,20-7,21 (1 H, multiplet);

7,30-7,59 (8 H, multiplet).

Teplota tání: 192 až 195 °C.

Optická otáčivost: [a]_D = -0,l°(c= 1,00, kyselina octová);

Příklad 63

4-(3-{[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl)fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-42) (63 a) 3 -/erc-butoxy-4-(3 - ([(7?)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-([(Á)l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (500 mg) a 4-/erc-butoxy-3methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (410 mg), čímž bylo získáno 450 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

-427CZ 290178 B6

3,81 (3 H, singlet);

4,52 (1 H, singlet);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,97-7,38 (9 H, multiplet).

(63 b) Hydrochlorid 4-(3- {[(A)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3-hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Do roztoku izomeru B 3-rerc-butoxy-4-(3-{[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (300 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) v bezvodém dichlormethanu (5 ml), byla přidána kyselina trifluoroctová (2 ml). Výsledná reakční směs pak byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době bylo rozpouštědlo a přebytek kyseliny trifluoroctové oddestilován za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl opět rozpuštěn v ethylacetátu (10 ml) a byl k němu přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 2 ml). Vzniklá reakční směs pak byla míchána po dobu 15 minut za laboratorní teploty. Po této době byla reakční směs zředěna diethyletherem. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a pak vysušena, čímž bylo získáno 260 mg hydrochloridu izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,77 (3 H, singlet);

4,21 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5,09 (1 H, singlet);

6,99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.20- 7,22 (1 H, multiplet);

7,34-7,41 (3 H, multiplet);

7,47-7,60 (5 H, multiplet).

Teplota tání: 192 až 196 °C.

Optická otáčivost: [a]_D = +11,1° (c= 1,00, kyselina octová).

(63c) 4-(3-{[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem B 3 -terc-butoxy-4-(3 - {[(7?)-1 -(3,4-difluorfeny l)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)3-cyklobuten-l,2-dionu (175 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 129 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1,56 (3 H, široký);

3,76 (3 H, singlet);

4,19 (1 H, široký);

5,00 (1 H, široký);

6,91-7,00 (3 H, multiplet);

7.20- 7,24 (2 H, multiplet);

7,45-7,56 (5 H, multiplet);

7,69 (1 H, singlet).

Teplota tání: 193 až 200 °C.

Optická otáčivost: [a]o = +102,6° (c= 0,76, kyselina octová).

Příklad 64

-428CZ 290178 B6

4-(3 - {[(R)-1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino] -(4-methoxyfeny l)methyl} feny lamino)-3 -hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-56) (64a) JV-[(J?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (4,42 g), hydrochloridu (K)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (4,42 g), triethylaminu (11,7 ml), chloridu titaničitého (2,01 ml), kyanohydroboritanu sodného (4,25 g) a kyseliny octové (1,31 ml), čímž bylo získáno 860 mg polárnějšího izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,82 (3 H, singlet);

4.63 (1 H, singlet);

6,66-6,72 (1 H, multiplet);

6,76-6,85 (2 H, multiplet);

6,90 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,41 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7.61 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

8,04 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz);

8,22 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz).

(64b) 3-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 7V-[(J?)-l-(3,5difluorfenyl)ethyl]-7V-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]aminu (820 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,13 g) a tetrahydroboritanu sodného (328 mg), čímž bylo získáno 480 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

4,47 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,2 Hz);

6.62 (1 H, dublet, J= 1,6 Hz);

6,62-6,71 (2 H, multiplet);

6.80 (2 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,3 Hz);

6,86 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,04 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7,20 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).

(64c) 3-íerc-butoxy-4-(3 - {[(/?)-1 -(3,5 -difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} feny 1amino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(7?)l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (450 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-ferc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (450 mg), čímž bylo získáno 610 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

-429CZ 290178 B6

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,81 (3 H, singlet);

4,55 (1 H, singlet);

6,66-6,70 (1 H, multiplet);

6,80 (2 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 8,1 Hz);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.19- 7,31 (6 H, multiplet).

(64d) Hydrochlorid 4-(3-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-4methoxyfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-/erc-butoxy-4-(3-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)3-cyklobuten-l,2-dionu (200 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 175 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.65 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3,77 (3 H, singlet);

4,24 (1 H, multiplet);

5,13 (1 H, singlet);

6,99 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7.19- 7,22 (2 H, multiplet);

7,23-7,42 (4 H, multiplet);

7,52-7,57 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 180 až 185 °C.

Optická otáčivost: [α]π = +14,7° (c= 0,90, kyselina octová).

(64e) 4-(3-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem B 3-Zerc-butoxy-4-(3-{[(R)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)3-cyklobuten-1,2-dionu (340 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 202 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dó) δ ppm:

1.55 (3 H, široký);

3,76 (3 H, singlet);

4,20 (1 H, široký);

5,04 (1 H, široký);

6,93-7,00 (3 H, multiplet);

7,17-7,30 (4 H, multiplet);

7,46 (2 H, dublet, J= 8,2 Hz);

7.55 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,69 (1 H, dublet, J= 0,5 Hz).

Teplota tání: 195 až 200 °C.

-430CZ 290178 B6

Optická otáčivost: [a]_D = +117,3° (c= 1,03, kyselina octová).

Příklad 65

Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-ethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3485) (65a) TV-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-jV-[(4-ethoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-ethoxyfenyl-3nitrofenylketonu (1,0 g), l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (1,16 g), triethylaminu (2,01 ml), chloridu titaničitého (0,49 ml), kyanohydroboritanu sodného (975 mg) a kyseliny octové (0,32 ml), čímž bylo získáno 1,41 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34-1,44 (6 H, multiplet);

3.61 a 3,67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,7 Hz);

3,98 a 4,21 (celkem 2 H, kvartet každý, J= 6,9 Hz a 6,9 Hz);

4,42 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);

6,66-6,89 (5 H, multiplet);

7,13-7,16 (2 H, multiplet);

7.40 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz a 7,8 Hz);

7,60-7,66 (1 H, multiplet);

8,03-8,12 (1 H, multiplet);

8,22-8,26 (1 H, multiplet).

(65b) 3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-ethoxyfenyl)methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[l-(3,5difluorfenyl)ethyl]-ŤV-[(4-ethoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]aminu (1,39 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,84 g) a tetrahydroboritanu sodného (537 mg) a po čištění bylo získáno 316 mg izomerů A a 531 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

1,38 (3 H, triplet, J= 6,8 Hz);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,98 (2 H, kvartet, J= 6,9 Hz);

4,46 (1 H, singlet);

6,56-6,70 (4 H, multiplet);

6.76- 6,85 (4 H, multiplet);

7,11 (1 H, triplet, J= 7,6 Hz);

7,18 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.41 (3 H, triplet, J= 6,7 Hz);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,02 (2 H, kvartet, J= 6,9 Hz);

4,46 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz);

6.62 (1 H, singlet);

6,62-6,70 (2 H, multiplet);

6.77- 6,87 (4 H, multiplet);

-431 CZ 290178 B6

7,04 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,18(2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

(65c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-ethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[l(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-ethoxyfenyl)methyl}fenylaminu (288 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten- 1,2-dionu (277 mg), čímž bylo získáno 393 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35-1,40 (6 H, multiplet);

1,63 (9 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,98 (2 H, kvartet, J= 6,9 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,66-6,72 (1 H, multiplet);

6.79 (4 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,6 Hz);

7,07-7,08 (1 H, multiplet);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,24-7,39 (3 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[l(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-ethoxyfenyl)methyl}fenylaminu (438 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (422 mg), čímž bylo získáno 494 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,41 (3 H, triplet, J= 7,0 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,9 Hz);

4,03 (2 H, kvartet, J= 6,9 Hz);

4,54 (1 H, singlet);

6,65-6,70 (1 H, multiplet);

6.80 (2 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,4 Hz);

6,87 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,04-7,41 (6 H, multiplet).

(65d) Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino}-(4-ethoxyfenyl)methyl)fenylamino)-3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3 -/erc-butoxy-4-(3- {[1-(3,5 -difluorfenyl)ethy lamino](4-ethoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (352 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 299 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,30 (3 H, triplet, J= 6,8 Hz);

1.65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

-432CZ 290178 B6

4,01 (2 H, kvartet, J= 6,9 Hz);

4,29 (1 H, široký);

5,13 (1 H, singlet);

6,93 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,16 (2 H, dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 7,9 Hz);

7,26-7,54 (7 H, multiplet).

Teplota tání: 185 až 190 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3 -íerc-butoxy-4-(3 - {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-ethoxyfenyl)methyl) fenylamino)-3 cyklobuten-l,2-dionu (468 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 338 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dň) δ ppm:

1,32 (3 H, triplet, J= 7,1 Hz);

1,65 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

4,03 (2 H, kvartet, J= 7,1 Hz);

4,23 (1 H, široký);

5.13 (1 H, singlet);

6,97 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,20-7,22 (2 H, multiplet);

7,28-7,42 (4 H, multiplet);

7,51-7,55 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 178 až 182 °C.

Příklad 66

Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-propoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3489) (66a) jV-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethyl]-V-[(3-nitrofenyl)(4-propoxyfenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4propoxyfenylketonu (790 mg), l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (870 mg), triethylaminu (1,54 ml), chloridu titaničitého (0,37 ml), kyanohydroboritanu sodného (733 mg) a kyseliny octové (0,24 ml), čímž bylo získáno 1,16 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,01 a 1,04 (celkem 3 H, triplet každý, J= 7,5 Hz a 7,4 Hz);

1,35 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz a 6,5 Hz);

1,73-1,86 (2 H, multiplet);

3.61 a 3,67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

3,87 a 3,92 (celkem 2 H, triplet každý, J= 6,5 Hz a 6,6 Hz);

4.62 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);

6,66-6,91 (5 H, multiplet);

7.14 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,40 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a 7,8 Hz);

7,61 a 7,66 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz a 7,9 Hz);

8,04 a 8,10 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,8 Hz, 8,0 Hz a 1,8 Hz, 8,0 Hz);

8,23-8,26 (1 H, multiplet).

(66b) 3- {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-propoxyfenyl)methyl} fenylamin

-433 CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 2V-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-.V-[(3-nitrofenyl)(4-propoxyfenyl)methyl]aminu (1,41 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,41 g) a tetrahydroboritanu sodného (411 mg), čímž bylo získáno 915 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,00 a 1,03 (celkem 3 H, triplet každý, J= 7,4 Hz a 7,4 Hz);

1,31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,73-1,85 (2 H, multiplet);

3.64 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,7 Hz);

3,87 a 3,91 (celkem 2 H, triplet každý, J= 6,6 Hz a 6,5 Hz);

4,46 (1 H, singlet);

6,50-6,70 (4 H, multiplet);

6,77-6,87 (4 H, multiplet);

7,04 a 7,11 (celkem 1 H, dublet dub letů každý, J= 7,7 Hz, 7,9 Hz a 7,6 Hz, 7,9 Hz);

7,18 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

(66c) 3 -/erc-butoxy-4-(3 - {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-propoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-propoxyfenyl)methyl}fenylaminu (860 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-tórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (599 mg). Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí toluenu a ethylacetátu (10: 1, objemově), čímž byl získán izomer A (457 mg) a izomer B (206 mg) sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,00 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);

1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

1,77 (2 H, multiplet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.87 (2 H, triplet, J= 6,6 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,66-6,71 (1 H, multiplet);

6.80 (4 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,07-7,36 (6 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,04 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);

1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

1.81 (2 H, multiplet);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,91 (2 H, triplet, J= 6,6 Hz);

4,54 (1 H, singlet);

6,65-6,70 (1 H, multiplet);

6.81 (2 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,4 Hz);

6.88 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

7,05-7,29 (6 H, multiplet).

-434CZ 290178 B6 (66d) Hydrochlorid 4-(3- {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-propoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-íerc-butoxy-4-(3 - {[ 1 -(3,5 -difluorfeny l)ethy lamino](4-propoxyfeny l)methy 1} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dionu (440 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 381 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

0,95 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);

1.63 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

1,70 (2 H, multiplet);

3,91 (2 H, triplet, J= 6,6 Hz);

4,30 (1 H, široký);

5.13 (1 H, singlet);

6,94 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,14-7,19 (3 H, multiplet);

7,27-7,36 (2 H, multiplet);

7,45 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,51 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,56 (1 H, singlet).

Teplota tání: 176 až 180 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-rm?-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-propoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (195 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 170 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

0,97 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);

1.64 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

1,72 (2 H, multiplet);

3,93 (2 H, triplet, J= 6,6 Hz);

4,24 (1 H, široký);

5.14 (1 H, singlet);

6,98 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,19-7,21 (2 H, multiplet);

7,29-7,42 (4 H, multiplet);

7,52-7,54 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 167 až 172 °C.

Příklad 67

Hydrochlorid 4-(3-{[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-isopropoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten- 1,2-dionu (sloučenina č. 2-3490) (67a) 2V-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethyl]-jV-[(3-nitrofenyl)(4-isopropoxyfenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4isopropoxyfenylketonu (850 mg), l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (936 mg), triethylaminu (1,66 ml), chloridu titaničitého (0,39 ml), kyanohydroboritanu sodného (788 mg) a kyseliny octové (0,26 ml), čímž bylo získáno 1,20 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

-435CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.29- 1,37(9 H, multiplet);

3.61 a 3,68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

4,46-4,57 (1 H, multiplet);

4.62 a 4,67 (celkem 1 H, singlet každý);

6.66- 6,83 (4 H, multiplet);

6,87 (1 H, dublet, J= 8,5 Hz);

7,11-7,15(2 H, multiplet);

7,40 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a 8,0 Hz);

7.62 a 7,66 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz a 7,5 Hz);

8,03-8,12 (1 H, multiplet);

8,23-8,26 (1 H, multiplet).

(67b) 3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-isopropoxyfenyl)methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 2V-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(3-nitrofenyl)(4-isopropoxyfenyl)methyl]aminu (1,17 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,50 g) a tetrahydroboritanu sodného (437 mg), čímž bylo získáno 1,0 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.29- 1,34 (9 H, multiplet);

3,64 a 3,68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,7 Hz);

4,45-4,55 (1 H, multiplet);

4,45 a 4,46 (celkem 1 H, singlet každý);

6,50-6,70 (4 H, multiplet);

6.75- 6,85 (4 H, multiplet);

7,02-7,18 (3 H, multiplet).

(67c) 3-fórc-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-isopropoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{[l-(3,5difluorfenyl)ethylamino](4-isopropoxyfenyl)methyl}fenylaminu (930 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-tórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (648 mg), čímž bylo po čištění získáno 463 mg izomerů A a 407 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,30 (6 H, dublet, J= 6,1 Hz);

1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,48 (1 H, multiplet);

4,55 (1 H, singlet);

6.66- 6,71 (1 H, multiplet);

6.76- 6,82 (4 H, multiplet);

7,08-7,37 (6 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33-1,35 (9 H, multiplet);

1,63 (9 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,53 (2 H, multiplet);

-436CZ 290178 B6

6,64-6,70 (1 H, multiplet);

6,79-6,87 (4 H, multiplet);

7,05-7,40 (6 H, multiplet).

(67d) Hydrochlorid 4-(3- {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-isopropoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3 -/erc-butoxy-4-(3 - {[ 1 -(3,5 -difluorfenyl)ethylamino] (4-isopropoxyfenyl)methy 1} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dionu (450 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 369 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.24 (6 H, dublet, J= 5,9 Hz);

1.64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,25-4,38 (1 H, široký);

4,60 (1 H, multiplet);

5,11 (1 H, singlet);

6,91 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,14-7,37(5 H, multiplet);

7,45 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,50 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,55 (1 H, singlet).

Teplota tání: 194 až 198 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B

3- terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-isopropoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (386 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 302 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,26 (6 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 6,0 Hz);

1.65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4.24 (1 H, široký);

4,63 (1 H, multiplet);

5,13 (1 H, singlet);

6,96 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,21 (2 H, dublet dubletů, J= 1,7 Hz, 8,0 Hz);

7,23-7,43 (4 H, multiplet);

7,52-7,54 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 176 až 179 °C.

Příklad 68

4- (5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-39) (68 a) 3 -/erc-butoxy-4-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl} fenylamino)3 -cyklobuten-1,2-d ion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (300 mg) a 4-Zerc-butoxy-3-met

-437CZ 290178 B6 hoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (310 mg), čímž bylo získáno 267 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,64 (9 H, singlet);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,92-7,14 (6 H, multiplet);

7,23-7,40 (5 H, multiplet).

(68b) Hydrochlorid 4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl} fenylamino)3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B

3- terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (250 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 158 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,24 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,20 (1 H, singlet);

7.20- 7,35 (5 H, multiplet);

7,39-7,60 (4 H, multiplet);

7,69 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,6 Hz).

Teplota tání: 180 až 182 °C.

Příklad 69

4- (3-{[(J?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-53) (69a) jV-[(Á)-l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(4-fluorfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluorfenyl-3nitrofenylketonu (3,0 g), hydrochloridu (J?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (3,55 g), triethylaminu (9,38 ml), chloridu titaničitého (1,61 ml), kyanohydroboritanu sodného (3,08 g) a kyseliny octové (1,05 ml), čímž bylo získáno 4,48 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);

3,59-3,67 (1 H, multiplet);

4,68 a 4,72 (celkem 1 H, singlet každý);

6,67-6,81 (3 H, multiplet);

6,96-7,08 (2 H, multiplet);

7.21- 7,27 (2 H, multiplet);

7,43 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a 7,8 Hz);

7,60 a 7,64 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz a 7,8 Hz);

8,06 a 8,13 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,8 Hz, 7,9 Hz a 1,8 Hz, 7,9 Hz);

8.21- 8,25 (1 H, multiplet).

(69b) 3 - {[(/?)-1 -(3,5-difluorfeny l)ethylamino](4-fluorfeny l)methyl} fenylamin

-438CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce ZV-[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-A-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (4,40 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (6,54 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,81 g) a po čištění bylo získáno 1,24 g izomerů A a 1,66 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,69 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,47 (1 H, singlet);

6.59 (2 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 4,0 Hz);

6,64-6,71 (2 H, multiplet);

6,82 (2 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 6,6 Hz);

6,93 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz);

7,12 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 8,4 Hz);

7.23- 7,52 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,58-3,66 (1 H, multiplet);

4,50 (1 H, singlet);

6,51-6,83 (6 H, multiplet);

6,91-7,10 (3 H, multiplet);

7.23- 7,29 (2 H, multiplet).

(69c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{[(7?)l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (517 mg), čímž bylo získáno 681 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.59 (1 H, singlet);

6,66-6,72 (1 H, multiplet);

6,77-6,82 (2 H, multiplet);

6,95 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,04-7,07 (1 H, multiplet);

7,16-7,41 (5 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{[(R)l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-fórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (517 mg), čímž bylo získáno 580 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

-439CL 290178 B6

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,64 (9 H, singlet);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,59 (1 H, singlet);

6,66-6,71 (1 H, multiplet);

6,76-6,81 (2 H, multiplet);

7,01-7,07 (3 H, multiplet);

7,16-7,36 (5 H, multiplet).

(69d) Hydrochlorid 4-(3- {[(Λ)-1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl} fenylami1 o no)-3 -hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)méthyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (627 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 542 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dů) δ ppm:

1,66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,32 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5,27 (1 H, singlet);

7,17-7,32 (6 H, multiplet);

7,34-7,43 (2 H, multiplet);

7,56 (1 H, singlet);

7.71 (2 H, dublet dubletů, J= 5,4 Hz, 8,7 Hz).

Teplota tání: 183 až 187 °C.

Optická otáčivost [a]_D = -68,0° (c= 0,89, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{[(7ř)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (551 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 501 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné 30 látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,26 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,28 (1 H, singlet);

7,19-7,43 (8 H, multiplet);

7,54 (1 H, singlet);

7.72 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8,6 Hz).

Teplota tání: 187 až 190 °C.

Optická otáčivost [a]_D = -12,8° (c= 1,00, kyselina octová).

(69e) 4-(3 - {[(7?)-1 -(3,5 -difluorfenyl)ethy lamino] (4-fluorfenyl)methyl} fenylamino)-3 -hydroxy3-cyklobuten-1,2-dion

Izomer B hydrochloridu 4-(3-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (300 mg) (připravený postupem popsaným v kroku 45 (d) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml). U výsledného roztoku bylo pH upraveno přidáváním 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 1 M roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 4. Pak byl roztok zředěn vodou. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a diethyletherem a pak vysušena, čímž bylo získáno 164 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

-440CZ 290178 B6

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,57 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,23 (1 H, široký);

5,20 (1 H, široký singlet);

6,98 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7.17- 7,30 (6 H, multiplet);

7,51-7,53(1 H, multiplet);

7.62 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8,5 Hz);

7.68 (1 H, singlet).

Teplota tání: 188 až 192 °C.

Optická otáčivost [a]o = +38,2° (c= 1,09, kyselina octová).

Příklad 70

Hydrochlorid 4-(3-{(4-fluorfenyl)[(7?)-l-fenylpropylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3111) (70a) 77-[(4-fluorfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[(7?)-l-fenylpropyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluorfenyl-3nitrofenylketonu (2,0 g), (R)-l-fenylpropylaminu (2,11 g), triethylaminu (4,55 ml), chloridu titaničitého (1,08 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,16 g) a kyseliny octové (0,70 ml), čímž bylo získáno 2,85 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,83 a 0,87 (celkem 3 H, triplet každý, J= 7,4 Hz a 7,4 Hz);

1,62-1,86 (2 H, multiplet);

3,31 a 3,36 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,9 Hz a 7,0 Hz);

4,65 a 4,70 (celkem 1 H, singlet každý);

6,94 a 7,05 (celkem 2 H, triplet každý, J= 8,7 Hz a 8,7 Hz);

7,12-7,67 (8 H, multiplet);

8,01-8,13 (2 H, multiplet);

8.18- 8,26(1 H, multiplet).

(70b) 3 - {(4-fluorfenyl) [(7?)-1 -fenylpropy laminojmethyl] feny lamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce jV-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[(7?)-l-fenyIpropyl]aminu (2,70 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,06 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,18 g) a po čištění bylo získáno 778 mg izomerů A a 615 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,81 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);

1,58-1,80 (2 H, multiplet);

3,43 (1 H, triplet, J= 7,0 Hz);

4,46 (1 H, singlet);

6,56-6,59 (1 H, multiplet);

6.63 (1 H, singlet);

6.69 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

6,90 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,09-7,34 (8 H, multiplet).

Izomer B

-441 CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,83 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);

1.57- 1,81 (2 H, multiplet);

3,32 (1 H, triplet, J= 7,0 Hz);

4,47 (1 H, singlet);

6,50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,1 Hz);

6.57- 6,63 (2 H, multiplet);

6,97-7,04 (3 H, multiplet);

7,15-7,35 (7 H, multiplet).

(70c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(J?)-l-fenylpropylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{(4fluorfenyl)[(7?)-l-fenylpropylamino]methyl}fenylaminu (625 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3 -methoxy-3-cyklobuten- 1,2-dionu (691 mg), čímž bylo získáno 710 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,81 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);

1,62 (9 H, singlet);

1.57- 1,88 (2 H, multiplet);

3,38 (1 H, triplet, J= 6,9 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,92 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz);

7,09-7,35 (11 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{(4fluorfenyl)[(J?)-l-fenylpropylamino]methyl}fenylaminu (534 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten- 1,2-dionu (588 mg), čímž bylo získáno 760 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,83 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);

1,62 (9 H, singlet);

1,62-1,81 (2 H, multiplet);

3,34 (1 H, triplet, J= 7,0 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,99-7,35 (13 H, multiplet).

(70d) Hydrochlorid 4-(3- {(4-fluorfenyl)[(R)-1 -fenylpropylaminojmethyl} fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-/erc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(J?)-l-fenylpropylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten1,2-dionu (627 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 436 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

0,58 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);

1,90-2,02 (1 H, multiplet);

2,39-2,50 (1 H, multiplet);

-442CZ 290178 B6

3,99 (1 H, široký);

5,01 (1 H, singlet);

7.18- 7,25 (3 H, multiplet);

7,32-7,37 (3 H, multiplet);

7.43- 7,45 (4 H, multiplet);

7,53 (1 H, singlet);

7,61 (2 H, dublet dubletu, J= 5,3 Hz, 8,7 Hz).

Teplota tání: 190 až 194 °C.

Optická otáčivost [a]_D = -131,5° (c= 1,13, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3 - {(4-fluorfeny 1) [(7?)-1 -feny lpropylaminojmethy 1} fenylamino)-3 -cyklobuten1,2-dionu (500 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 427 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

0,56 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);

1,91-2,01 (1 H, multiplet);

2.43- 2,51 (1 H, multiplet);

3,83 (1 H, široký);

5,01 (1 H, singlet);

7,26-7,49(11 H, multiplet);

7.65 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,7 Hz);

Teplota tání: 180 až 185 °C.

Optická otáčivost [a]o = -38,5° (c= 0,50, kyselina octová).

Příklad 71

Hydrochlorid 4-(3-{(4-chlorfenyl)[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-54) (71 a) Y-[(4-chlorfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlorfenyl-3nitrofenylketonu (2,0 g), l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (2,40 g), triethylaminu (4,26 ml), chloridu titaničitého (1,01 ml), kyanohydroboritanu sodného (3,02 g) a kyseliny octové (0,66 ml), čímž bylo získáno 2,92 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

3,61-3,67(1 H, multiplet);

4.66 a 4,71 (celkem 1 H, singlet každý);

6,67-6,80 (3 H, multiplet);

7.19- 7,28(3 H, multiplet);

7,34 a 7,36 (celkem 1 H, singlet každý);

7,43 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a 8,0 Hz);

7,57-7,64 (1 H, multiplet);

8,05-8,14(1 H, multiplet);

8.20- 8,23 (1 H, multiplet).

(71b) 3-{(4-chlorfenyl)[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[(4-chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-TV-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]aminu (2,79 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,79 g) a tetrahydro

-443 CZ 290178 B6 boritanu sodného (1,10 g) a po čištění bylo získáno 808 mg izomeru A a 572 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,69 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.47 (1 H, singlet);

6.57- 6,71 (4 H, multiplet);

6,78-6,84 (2 H, multiplet);

7,10-7,52 (5 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.58- 3,63 (1 H, multiplet);

4.48 (1 H, singlet);

6,51-6,54 (1 H, multiplet);

6,57-6,58 (1 H, multiplet);

6,62-6,71 (2 H, multiplet);

6,74-6,80 (2 H, multiplet);

7,05 (1 H, dublet dubletů, J= 7,6 Hz, 7,9 Hz);

7,24-7,30 (4 H, multiplet).

(71c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(J?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4chlorfenyl)[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (562 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-fórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (555 mg), čímž bylo získáno 731 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,58 (1 H, singlet);

6,66-6,72(1 H, multiplet);

6,79 (2 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,4 Hz);

7,03 (1 H, dublet, J= 6,8 Hz);

7,23-7,40 (7 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4chlorfenyl)[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (479 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (473 mg), čímž bylo získáno 644 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,62 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,57 (1 H, singlet);

-444CZ 290178 B6

6,66-6,71 (1 H, multiplet);

6,76-6,80 (2 H, multiplet);

7,00-7,02 (1 H, multiplet);

7.25- 7,35 (7 H, multiplet).

(71d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-chlorfenyl)[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3 -tórc-butoxy-4-(3 - {(4-chlorfeny 1)[(7?)-1-(3,5 -difluorfenyl)ethylamino]methy 1} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 245 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4.32 (1 H, široký);

5.25 (1 H, singlet);

7,16-7,19 (3 H, multiplet);

7.26- 7,36 (2 H, multiplet);

7,44-7,47 (3 H, multiplet);

7,58 (1 H, singlet);

7.66 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Teplota tání: 182 až 185 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3 -Zerc-butoxy-4-(3 - {(4-chlorfeny 1)[(7?)-1 -(3,5 -difluorfenyl)ethylam inojmethy 1} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 255 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,27 (1 H, široký);

5.26 (1 H, singlet);

7,22 (2 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 8,2 Hz);

7,28-7,45 (4 H, multiplet);

7,51-7,54 (3 H, multiplet);

7,69 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Teplota tání: 180 až 185 °C.

Příklad 72

Hydrochlorid 4-(5- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl) -2fluorfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3400) (72a) 2V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-A^r-[(4-fluor-3-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3-nitrofenyl4-methoxyfenylketonu (2,0 g), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,81 g), triethylaminu (6,08 ml), chloridu titaničitého (0,96 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,03 g) a kyseliny octové (0,62 ml), čímž bylo získáno 2,63 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.33 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,7 Hz);

-445CZ 290178 B6

3,58 a 3,64 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);

3,77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

4,53 a 4,60 (celkem 1 H, singlet každý);

6.77- 6,97 (3 H, multiplet);

7,02-7,26 (5 H, multiplet);

7,49-7,60 (1 H, multiplet);

8,04-8,09 (1 H, multiplet).

(72b) 5 - {[ 1 - (3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methy 1} -2-fluorfenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 7V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-A^r-[(4-fluor-3-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (2,5 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,29 g) a tetrahydroboritanu sodného (957 mg), čímž bylo získáno 1,82 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,30 a 1,31 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

3,58-3,66 (1 H, multiplet);

3,77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,41 (1 H, singlet);

6,56-6,61 (1 H, multiplet);

6,68-6,72 (1 H, multiplet);

6.77- 6,94 (4 H, multiplet);

7,06-7,18 (4 H, multiplet).

(72c) 3-/erc-butoxy-4-(5-{[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} -2fluorfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-íerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (477 mg), čímž bylo po čištění získáno 225 mg izomeru A a 256 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje a žluté pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

4,53 (1 H, singlet);

6.80 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,94-7,28 (8 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

4,51 (1 H, singlet);

6,87-7,00 (5 H, multiplet);

7,06-7,27 (5 H, multiplet).

-446CZ 290178 B6 (72d) Hydrochlorid 4-(5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2fluorfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-/erc-butoxy-4-(5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluor-fenylamino)-3-cyklobuten- 1,2-dionu (200 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 175 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle šedé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

4,33 (1 H, široký);

5,10(1 H, singlet);

6,94 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,13-7,15(1 H, multiplet);

7.26- 7,32 (2 H, multiplet);

7.44- 7,57 (4 H, multiplet);

7,80 (1 H, dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 7,7 Hz).

Teplota tání: 175 až 177 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B

3- /erc-butoxy-4-(5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluor-fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (225 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 190 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.76 (3 H, singlet);

4,23 (1 H, široký);

5,19 (1 H, singlet);

6,98 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,21-7,23 (1 H, multiplet);

7.27- 7,32 (1 H, multiplet);

7.44- 7,61 (5 H, multiplet);

7.76 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 7,9 Hz).

Teplota tání: 175 až 178 °C.

Příklad 73

Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4fluorfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3401) (73a) 7V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-JV-[(2-fluor-5-nitrofenyI)(4-methoxyfenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2-fluor-5-nitrofenyl-

4- methoxyfenylketonu (828 mg), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,16 g), triethylaminu (2,52 ml), chloridu titaničitého (0,40 ml), kyanohydroboritanu sodného (840 mg) a kyseliny octové (0,62 ml), čímž bylo získáno 860 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,7 Hz);

-447CZ 290178 B6

3,61 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

3,77 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,89 a 4,90 (celkem 1 H, singlet každý);

6,80-6,95 (3 H, multiplet);

7,02-7,23 (5 H, multiplet);

8,05-8,17 (1 H, multiplet);

8,45 a 8,59 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,9 Hz, 6,3 Hz a 2,9 Hz, 6,3 Hz).

(73b) 3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-4-fluorfenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce A-[l-(3,4difluorfenyl)ethyl]-A-[(2-fluor-5-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (800 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,05 g) a tetrahydroboritanu sodného (306 mg) a po čištění bylo získáno 330 mg izomerů A a 350 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,73 (1 H, singlet);

6,50-6,54 (1 H, multiplet);

6,70 (1 H, dublet dubletů, J= 2,9 Hz, 6,0 Hz);

6,78-6,83 (3 H, multiplet);

6.95- 6,99 (1 H, multiplet);

7,05-7,27 (4 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

4,83 (1 H, singlet);

6,43-6,47 (1 H, multiplet);

6.64 (1 H, dublet dubletů, J= 2,9 Hz, 6,1 Hz);

6,70-7,26 (8 H, multiplet).

(73c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyI}-4fluorfenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-4-fluorfenylaminu (268 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten1,2-dionu (255 mg), čímž bylo získáno 348 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,85 (1 H, singlet);

6.81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6.95- 7,57 (7 H, multiplet);

-448CZ 290178 B6

7,57 (1 H, široký).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}-4-fluorfenylaminu (316 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-fórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten1,2-dionu (301 mg), čímž bylo získáno 476 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,64 (9 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,80 (3 H, singlet);

4,87 (1 H, singlet);

6,86-7,27 (9 H, multiplet);

7,44 (1 H, široký).

(73d) Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4fluorfenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-íerc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-fluorfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (318 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 258 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

4,48 (1 H, široký);

5,10 (1 H, singlet);

6,94 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,14-7,19 (2 H, multiplet);

7,37-7,52 (5 H, multiplet);

7,85 (1 H, dublet dubletů, J= 2,6 Hz, 6,3 Hz).

Teplota tání: 190 až 193 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-4-fluorfenylaminu (444 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 325 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,62 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3,78 (3 H, singlet);

4,29 (1 H, široký);

5,24 (1 H, singlet);

7,01 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz);

7,18-7,27 (2 H, multiplet);

7,39-7,63 (5 H, multiplet);

7,72-7,74 (1 H, multiplet).

Teplota tání: 185 až 190 °C.

-449CZ 290178 B6

Příklad 74

Hydrochlorid 4-(3- {[(5)-1 -cyklohexylethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-2) (74a) 3-terc-butoxy-4-(3-{[(5)-l-cyklohexylethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce {[(5)-1-cyklohexylethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (1,63 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 31) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,33 g), čímž bylo získáno 1,89 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

0,97-1,41 (9 H, multiplet);

1,52-1,80 (14 H, multiplet);

2.35- 2,42 (1 H, multiplet);

3,77 a 3,78 (celkem 3 H, singlet každý);

4,91 (1 H, singlet);

6.82- 6,85 (2 H, multiplet);

7,16-7,36 (6 H, multiplet).

(74b) Hydrochlorid 4-(3- {[(5)-1 -cyklohexylethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s 3-/erc-butoxy-4(3-{[(5)-l-cyklohexylethylamino](4-methoxyfenyl)methyl)fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionem (482 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 415 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

0,95-1,37 (9 H, multiplet);

1,60-1,76 (4 H, multiplet);

1.82- 1,92 (1 H, multiplet);

2,88 (1 H, široký);

3.75 a 3,76 (celkem 3 H, singlet každý);

5,53 (1 H, široký);

6,98-7,01 (2 H, multiplet);

7.36- 7,47 (3 H, multiplet);

7,60 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,68 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8,6 Hz).

Teplota tání: 192 až 195 °C.

Příklad 75

Hydrochlorid 4-(3-{[l-(2,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-49) (75a) ?/-[l-(2,4-difluorfenyl)ethyl]-75-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (2,0 g), hydrochloridu 1-(2,4-difluorfenyl)ethylaminu (3,01 g), triethylaminu (6,5 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,06 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž bylo získáno 2,90 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,39-1,43 (3 H, multiplet);

3.76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

-450CZ 290178 B6

3,87 a 3,95 (celkem 1 H, kvartet každý, 1==6,8 Hz a 6,7 Hz);

4,65 (1 H, singlet);

6.75 a 6,90 (4 H, multiplet);

7,14-7,28 (3 H, multiplet);

7.39 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a 8,0 Hz);

7,61 a 7,69 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,5 Hz a 7,7 Hz);

8,03 a 8,09 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz a 1,8 Hz, 7,8 Hz);

8,23-8,27 (1 H, multiplet).

(75b) 3-{[l -(2,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxy-feny l)methy 1} feny lamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 7V-[l-(2,4-difluorfenyl)ethyl]-jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (2,80 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,34 g) a tetrahydrohlinitanu sodného (1,12 g), čímž bylo získáno 2,23 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.37 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3.75 a 3,79 (celkem 3 H, singlet každý);

3,91-3,96 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,8 Hz a 6,6 Hz);

4,46-4,64 (celkem 1 H, singlet každý);

6,50 a 6,56 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz a 2,0 Hz, 8,1 Hz);

6,62-6,86 (6 H, multiplet);

7,01 a 7,09 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz a 7,9 Hz);

7,18-7,31 (3 H, multiplet).

(75c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{[l-(2,4-difluorfenyl)ethyl-amino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{[l-(2,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (2,18 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-ferc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,63 g) a po čištění a dělení bylo získáno 812 mg izomeru A a 754 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje a světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.40 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,75 (3 H, singlet);

3,93 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,74-6,88 (4 H, multiplet);

7,07-7,45 (7 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.38 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,80 (3 H, singlet);

3,93 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

4,55 (1 H, singlet);

6,73-6,88 (4 H, multiplet);

7,04-7,38 (7 H, multiplet).

-451 CZ 290178 B6 (75d) Hydrochlorid 4-(3-{[l-(2,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3 -/erc-butoxy-4-(3 - {[ 1 -(2,4-difluorfeny l)ethylamino](4-methoxyfenyl)methy 1} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dionu (395 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 336 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle červené pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:

1,69 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.75 (3 H, singlet);

4,45 (1 H, široký);

5,23 (1 H, široký singlet);

6,97 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.23- 7,41 (5 H, multiplet);

7,52 (1 H, singlet);

7.59 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,84-7,90 (1 H, multiplet).

Teplota tání: 182 až 187 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-/erc-butoxy-4-(3- {[ 1 -(2,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (455 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 314 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle červené pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:

1,69 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3.76 (3 H, singlet);

4,39 (1 H, široký);

5,19 (1 H, široký singlet);

6,97 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.23- 7,43 (5 H, multiplet);

7,55-7,60 (3 H, multiplet);

7,86-7,92 (1 H, multiplet).

Teplota tání: 178 až 185 °C.

Příklad 76

Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3-chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-31) (76a) A-[l-(3-chlorfenyl)ethyl]-2V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyI]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (2,0 g), hydrochloridu l-(3-chlorfenyl)ethylaminu (2,99 g), triethylaminu (6,5 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,06 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž bylo získáno 2,69 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J- 6,6 Hz a 6,6 Hz);

3.60 a 3,67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

-452CZ 290178 B6

4.63 a 4,67 (celkem 1 H, singlet každý);

6.81 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a 7,9 Hz);

7,05-7,30 (6 H, multiplet);

7,39 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a 7,9 Hz);

7,60 a 7,67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz a 7,9 Hz);

8,01-8,11 (1 H, multiplet);

8,22-8,26 (1 H, multiplet).

(76b) 3-{[l-(3-chlorfenyl)ethyIamino](4-methoxyfenyl)methyl)fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce #-[l-(3-chlorfenyl)10 ethyl]-yV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyí)methyl]aminu (2,60 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,11 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,04 g), čímž bylo získáno 2,15 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,63 a 3,68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);

3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,47 (1 H, singlet);

6,49-6,70 (3 H, multiplet);

6,97 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a 8,5 Hz);

7,02-7,35 (7 H, multiplet).

(7 6c) 3 -terc-butoxy-4-(3 - {[ 1 -(3 -chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{[l-(3-chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (2,09 g) (připraveného postupem popsa25 ným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,57 g) a po čištění bylo získáno 481 mg izomeru A a 504 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,56 (1 H, singlet);

6,80 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,09-7,36 (10 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.81 (3 H, singlet);

4,55 (1 H, singlet);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,03-7,34 (10 H, multiplet).

(76d) Hydrochlorid 4-(3- {[ 1 -(3-chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

-453CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-/erc-butoxy-4-(3-{[l-(3-chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (441 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 250 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

4,24 (1 H, široký);

5,09 (1 H, široký singlet);

6,96 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,22 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,33-7,37 (2 H, multiplet);

7,43-7,54 (7 H, multiplet).

Infračervené absorpční spektrum v_max (cm¹): 1800,2, 1703,8,1582,3,1516,7,1440,6,1257,4.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-tórc-butoxy-4-(3-{[l-(3-chlorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (474 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 333 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,67 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,77 (3 H, singlet);

4,18 (1 H, široký);

5,07 (1 H, široký singlet);

6,99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.35- 7,56 (10 H, multiplet).

Teplota tání: 170 až 173 °C.

Příklad 77

Hydrochlorid 3 -hydroxy-4-(3 - {[(4-methoxyfenyl)-1 -(3-trifluormethylfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3494) (77a) A-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[l-(3-trifluormethylfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (2,0 g), hydrochloridu l-(3-trifluormethylfenyl)ethylaminu (3,51 g), triethylaminu (6,5 ml), chloridu titaničitého (1,03 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,06 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž bylo získáno 2,92 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,40 a 1,41 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz a 6,7 Hz);

3,71 a 3,77 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,7 Hz);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,60 a 4,65 (celkem 1 H, singlet každý);

6,81 a 6,90 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a 8,7 Hz);

7,14 a 7,17 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a 8,7 Hz);

7.36- 7,66 (6 H, multiplet);

8,00-8,12 (1 H, multiplet);

8,20-8,26 (1 H, multiplet).

-454CZ 290178 B6 (77b) 3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[l-(3-trifluormethylfenyl)ethyl]aminu (2,85 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,15 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,05 g), čímž bylo získáno 2,60 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3,71-3,84 (1 H, multiplet);

3,75 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,43 a 4,44 (celkem 1 H, singlet každý);

6,49-6,69 (3 H, multiplet);

6.78 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a 8,7 Hz);

7,03 a 7,11 (celkem 1 H, triplet, J= 7,8 Hz a 7,7 Hz);

7,17-7,21 (2 H, multiplet);

7,41-7,53 (4 H, multiplet).

(77c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,16 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-fórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,49 g) a po čištění bylo získáno 620 mg izomeru A a 650 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.40 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.62 (9 H, singlet);

3.75 (3 H, singlet);

3.76 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,54 (1 H, singlet);

6.79 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,07 (1 H, multiplet);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,24-7,53 (7 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,76 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,81 (3 H, singlet);

4,52 (1 H, singlet);

6,89 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,02 (1 H, multiplet);

7,16-7,28 (5 H, multiplet);

7.41 (4 H, multiplet).

(77d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(4-methoxyfenyl)-l-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino]methyl} feny lamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)

-455CZ 290178 B6

3-cyklobuten-1,2-dionu (610 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 522 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,69 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,73 (3 H, singlet);

4,37 (1 H, široký);

5,09 (1 H, široký singlet);

6,94 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,28 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,36 (1 H, dublet dubletů, J= 7,8 Hz, 8,0 Hz);

7,43 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz);

7,52-7,54 (3 H, multiplet);

7,64-7,68 (1 H, multiplet);

7.73- 7,77 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 183 až 188 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)3-cyklobuten-1,2-dionu (630 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 457 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,68 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,32 (1 H, široký);

5,11 (1 H, široký singlet);

6,99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,33-7,41 (3 H, multiplet);

7,51-7,54 (3 H, multiplet);

7,66-7,70 (1 H, multiplet);

7.74- 7,79 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 180 až 185 °C.

Příklad 78

Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,4-dimethylfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3493) (78a) A-[l-(3,4-dimethylfenyl)ethyl]-jV-[(4-methoxyfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (1,0 g), hydrochloridu l-(3,4-dimethylfenyl)ethylaminu (1,44 g), triethylaminu (3,25 ml), chloridu titaničitého (0,51 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,03 g) a kyseliny octové (0,33 ml), čímž bylo získáno 1,45 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,359 a 1,364 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,8 Hz a 6,6 Hz);

2,25,2,26 a 2,27 (celkem 6 H, singlet každý);

3,53 a 3,62 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,7 Hz);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,66 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);

-456CZ 290178 B6

6,80 a 7,22 (7 H, multiplet);

7,37 a 7,49 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz a 7,9 Hz);

7.59 a 7,70 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz a 7,5 Hz);

8,00-8,10 (1 H, multiplet);

8,21-8,26 (1 H, multiplet).

(7 8b) 3 - {[ 1 -(3,4-dimethylfeny l)ethy lamino] (4-methoxyfeny l)methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 2V-[l-(3,4-dimethylfenyl)ethyl]-jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (1,32 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,61 g) a tetrahydroboritanu sodného (539 mg), čímž bylo získáno 1,10 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2,26 (6 H, singlet);

3.59 a 3,64 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,7 Hz);

3,75 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,51 (1 H, singlet);

6,48-6,57 (1 H, multiplet);

6,62-6,72 (2 H, multiplet);

6.78 a 6,85 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz a 8,6 Hz);

6.96- 7,11 (4 H, multiplet);

7,19 a 7,24 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz a 8,7 Hz).

(78c) 3-/erc-butoxy-4-(3-([l-(3,4-dimethylfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{[l-(3,4dimethylfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (1,06 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (812 mg) a po čištění bylo získáno 456 mg izomeru A a 428 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky a světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,62 (9 H, singlet);

2,31 (6 H, singlet);

3.60 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

4.60 (1 H, singlet);

6.79 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,81-6,99 (1 H, multiplet);

7,09-7,34 (8 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,62 (9 H, singlet);

2,25 (6 H, singlet);

3,59 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

4,58 (1 H, singlet);

6,87 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6.96- 7,10 (2 H, multiplet);

-457CZ 290178 B6

7,14-7,27 (7 H, multiplet).

(78d) Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,4-dimethylfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-tórc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-dimethyIfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (360 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 289 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2.19 (3 H, singlet);

2,23 (3 H, singlet);

3,74 (3 H, singlet);

4,08 (1 H, široký);

4.99 (1 H, široký);

6.96 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,05 (1 H, singlet);

7,09 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

7.19 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

7,29 (1 H, dublet, J= 7,1 Hz);

7,35-7,42 (2 H, multiplet);

7,50-7,52 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 200 až 206 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B

3- terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-dimethylfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (350 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 305 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,63 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

2,22 (3 H, singlet);

2,25 (3 H, singlet);

3,78 (3 H, singlet);

4,00-4,06 (1 H, široký);

4.96 (1 H, široký);

6.99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,08-7,10 (2 H, multiplet);

7.20 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,35-7,42 (3 H, multiplet);

7,47 (1 H, singlet);

7,51 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).

Teplota tání: 198 až 203 °C.

Příklad 79

4- (3-{[(5)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxyamino-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3514)

Izomer B 4-(3-{[(S)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (500 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (b) příkladu (62) a roztok vodného roztoku hydroxylaminu (50%, vyjádřeno v procentech hmotnostních,

-458CZ 290178 B6

0,064 ml) v methanolu (5 ml) byly míchány po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází gradientem směsi dichlormethanu a methanolu (50 : 1 až 20 : 1, objemově), čímž bylo získáno 346 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dň) δ ppm:

1,28 (3 H, široký);

3,54 (1 H, široký);

3,72 (3 H, singlet);

4,40 (1 H, široký);

6,86-7,46 (11 H, multiplet).

Teplota tání: 115 až 118 °C.

Optická otáčivost: [a]_D = -32,0 (c= 0,505, ethanol).

Příklad 80

4-(3-{[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxyamino-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3514)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (79), byla provedena reakce izomerů B 4-(3{[(/?)-1 -(3,4-difluorfeny l)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3 -methoxy-3 -cyklobuten-l,2-dionu (300 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (c) příkladu 18) a vodného roztoku hydroxylaminu (50%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 0,038 ml), čímž bylo získáno 270 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,27 (3 H, dublet, J= 6,4 Hz);

3,54 (1 H, široký);

3,72 (3 H, singlet);

4,40 (1 H, široký);

6,87 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,94 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,06-7,08 (1 H, multiplet);

7,15-7,42 (7 H, multiplet).

Teplota tání: 90 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = +42,8° (c= 0,535, ethanol).

Příklad 81

Hydrochlorid (2- {3 - [(/?)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfeny l)methyl} fenylamino)3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-ylamino)octové kyseliny (sloučenina č. 2-3513) (81 a) terc-butylester (2- {3 -[(Λ)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3,4-dioxo-1 -cyklobuten-1 -ylamino)octové kyseliny

Do suspenze izomerů B 4-(3-{[(2ř)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (300 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) příkladu 18) a hydrochloridu terc-butylesteru glycinu (116 mg) v terc-butanolu (5 ml) byl přidán triethylamin (0,13 ml) a vzniklá reakční směs byla ponechána reagovat za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Po této době byla reakční směs zředěna ethylacetátem, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a odpařena. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí cyklo

-459CZ 290178 B6 hexanu a ethylacetátu (1 : 1, objemově), čímž bylo získáno 380 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,45 (9 H, singlet);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.79 (3 H, singlet);

4,33-4,45 (2 H, multiplet);

4,54 (1 H, singlet);

6,86 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,95-7,28 (9 H, multiplet).

(81b) Hydrochlorid (2-{3-[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3,4-dioxo-1 -cyklobuten-1 -y lamino)octové kyseliny

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B tercbutylesteru (2-{3-[(R)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3,4dioxo-1-cyklobuten-l-ylamino)octové kyseliny (280 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 250 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.64 (3 H, široký);

3.76 (3 H, singlet);

4,22-4,24 (1 H, široký);

4,35 (2 H, široký);

5,14 (1 H, široký);

6,99 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);

7,20-7,56 (8 H, multiplet);

8,28 (1 H, široký).

Teplota tání: 168 až 171 °C.

Optická otáčivost: [a]_D = +33,8° (c= 1,02, kyselina octová).

Příklad 82

2-(2- {3 -[(/?)-1 -(3,4-difluorfeny l)ethy lamino] (4-methoxyfeny l)methyl} fenylamino)-3,4-dioxo-1 cyklobuten-l-ylamino)ethansulfonová kyselina (sloučenina č. 2-2937)

Izomer B 4-(3-{[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (300 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (c) příkladu 18) a roztok triethylaminu (0,26 ml) a taurinu (157 mg) v methanolu (5 ml) byl míchán po dobu 4 hodin za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla neutralizována ?? M kyselinou chlorovodíkovou a pak zředěna vodou a ethylacetátem. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a čištěna chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí dichlormethanu a methanolu (10 : 1, objemově), čímž bylo získáno 205 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dó) δ ppm:

1,64 (3 H, široký);

2.79 (2 H, široký);

3.77 (3 H, singlet);

3,95 (2 H, široký);

-460CZ 290178 B6

4,26 (1 H, široký);

5,19 (1 H, široký);

6,86-7,58 (11 H, multiplet).

Teplota tání: 212 až 214 °C.

Optická otáčivost: [a]_D = +28,5° (c= 1,04, kyselina octová).

Příklad 83

Hydrochlorid 4-(3-{[(4-fluorfenyl)-[l-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-81) (83a) N-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[l-(thiofen-2-yl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3‘-nitrobenzofenonu (1,80 g), hydrochloridu l-(thiofen-2-yl)ethylaminu (2,05 g), triethylaminu (6,1 ml) a chloridu titaničitého (0,9 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,84 g) a kyseliny octové (0,6 ml), čímž bylo získáno

2,43 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,50 a 1,51 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,90 a 3,94 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4,87 a 4,89 (celkem 1 H, singlet každý);

6,78 a 6,80 (celkem 1 H, dublet každý, J= 3,3 Hz);

6,93-7,09 (3 H, multiplet);

7,23-7,34 (3 H, multiplet);

7,42 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);

7,65 a 7,72 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);

8,05 a 8,13 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,2 Hz, 8,1 Hz);

8,23 a 8,28 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,9 Hz).

(83b) 3-{(4-fluorfenyl)[l-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 7V-[(4-fluorfenyl)(3nitrofenyl)methyl]-N-[l-(thiofen-2-yl)ethyl]aminu (2,41 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,22 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,03 g), čímž bylo po čištění a dělení získáno 687 mg izomeru A a 552 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,46 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,99 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,69 (1 H, singlet);

6,58 (1 H, dublet dubletů, J= 1,8 Hz, 7,5 Hz);

6,68 (1 H, triplet, J= 1,8 Hz);

6,73 (1 H, dublet dubletů, J= 1,8 Hz, 7,5 Hz);

6,83 (1 H, dublet, J= 3,4 Hz);

6,90-6,96 (3 H, multiplet);

7,12 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,21 (1 H, dublet dubletů, J= 1,1 Hz, 5,1 Hz);

7,29 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8,6 Hz).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

-461 CZ 290178 B6

1,47 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.92 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,70 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 7,9 Hz);

6.64 (1 H, triplet, J= 1,7 Hz);

6,68 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

6.79 (1 H, dublet, J= 3,4 Hz);

6.90- 7,06 (4 H, multiplet);

7,22 (1 H, dublet dubletů, J= 1,1 Hz, 5,1 Hz);

7,34 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8,6 Hz).

(83c) 3-rerc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[l-(thiofen-2-yl)-ethyIamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4fluorfenyl)[l-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylaminu (320 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (431 mg), čímž bylo získáno 431 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,50 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3,96 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.79 (1 H, singlet);

6,81 (1 H, dublet, J= 3,2 Hz);

6.91- 6,96 (1 H, multiplet);

6,95 (2 H, triplet, J= 8,3 Hz);

7,12-7,53 (7 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4fluorfenyl)[l-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylaminu (280 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (190 mg), čímž bylo získáno 317 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,49 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3.93 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,79 (1 H, singlet);

6,81 (1 H, dublet, J= 3,2 Hz};

6,95 (1 H, dublet dubletů, J= 3,4 Hz, 5,0 Hz);

7,03 (2 H, triplet, J= 6,5 Hz);

7,02-7,48 (7 H, multiplet).

(83d) Hydrochlorid 4-(3-{[(4-fluorfenyl)-[l-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu (351 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 282 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

-462CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,74 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,59 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,15(1 H, singlet);

7,10 (1 H, dublet dubletů, J= 3,7 Hz, 5,0 Hz);

7,15 (1 H, dublet, J= 3,5 Hz);

7.23- 7,29 (3 H, multiplet);

7.37 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7.45 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,60-7,66 (2 H, multiplet);

7,64 (2 H, dublet dubletů, J= 5,2 Hz, 8,8 Hz).

Teplota tání: 183 až 190 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-(thiofen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu (285 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 225 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,72 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,50 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,19(1 H, singlet);

7,10-7,16 (2 H, multiplet);

7.23- 7,43 (4 H, multiplet);

7.46 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,56 (1 H, singlet);

7,67(1 H, dublet, J= 5,2 Hz);

7.71 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8,7 Hz).

Teplota tání: 195 až 200 °C.

Příklad 84

Hydroch lorid 4-(3 - {[ 1 -(3,5 -dimethoxyfenyl)ethylamino] (4-fluorfenyl)methyl} feny lamino)-3 hydroxy-3-cyklobuten- 1,2-dionu (sloučenina č. 2-3501) (84a) 7V-[ 1 -(3,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-7V-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyI]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3‘-nitrobenzofenonu (1,71 g), hydrochloridu l-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylaminu (2,73 g), triethylaminu (5,8 ml) a chloridu titaničitého (0,9 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,76 g) a kyseliny octové (0,6 ml), čímž bylo získáno 2,71 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz);

3,52 a 3,59 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz);

3,78 (6 H, singlet);

4.71 a 4,74 (celkem 1 H, singlet každý);

6,33 a 6,37 (celkem 1 H, dublet každý, J= 2,3 Hz);

6.39 (2 H, dublet, J= 2,2 Hz);

6,96 a 7,04 (celkem 2 H, triplet každý, J= 8,6 Hz);

7,22-7,33 (2 H, multiplet);

7.40 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);

-463 CZ 290178 B6

7.56 a 7,67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);

8.10 a 8,12 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,0 Hz);

8,25 a 8,26 (celkem 1 H, singlet každý).

(84b) 3- {[ 1 -(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce tV-[1-(3,5dimethoxyfenyl)ethyl]-A-(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (2,70 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,13 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,00 g), čímž bylo po čištění a dělení získáno 892 mg izomeru A a 546 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,77 (6 H, singlet);

4.53 (1 H, singlet);

6,36 (1 H, triplet, J= 2,2 Hz);

6,43 (2 H, dublet, J= 2,2 Hz);

6.57 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

6.64 (1 H, singlet);

6,69 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

6,92 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7.10 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,24-7,28 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.77 (6 H, singlet);

4.54 (1 H, singlet);

6.36 (1 H, triplet, J= 1,5 Hz);

6.37 (2 H, dublet, J= 2,1 Hz);

6,50 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

6.59 (1 H, singlet);

6.65 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

6,96-7,06 (3 H, multiplet);

7,28-7,32 (2 H, multiplet).

(84c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[l(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (708 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (411 mg), čímž bylo získáno 953 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3.60 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3.78 (6 H, singlet);

-464CZ 290178 B6

4.63 (1 H, singlet);

6.37 (1 H, triplet, J= 2,2 Hz);

6,40 (2 H, dublet, J= 2,2 Hz);

6,94 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,05-7,11 (1 H, multiplet);

7,22-7,49 (5 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{[l(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (526 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-rm?-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten- 1,2dionu (306 mg), čímž bylo získáno 673 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,56 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,77 (6 H, singlet);

4.63 (1 H, singlet);

6.36 (1 H, triplet, J= 2,3 Hz);

6.38 (2 H, dublet, J= 2,2 Hz);

7,00-7,05 (3 H, multiplet);

7,22-7,49 (5 H, multiplet).

(84d) Hydrochlorid 4-(3-{[ 1 -(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů A 3-/ercbutoxy-4-(3-{[l-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (426 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 371 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1.63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,72 (6 H, singlet);

4,13-4,18 (1 H, multiplet);

5,11 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);

6,55 (2 H, dublet, J= 2,0 Hz);

7,17 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,24 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);

7,34 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7,46 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7,58 (1 H, singlet);

7.64 (2 H, dublet dubletů, J= 5,6 Hz, 8,7 Hz).

Teplota tání: 191 až 194 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3-{[l-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (338 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 241 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

-465CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,74 (6 H, singlet);

4,05 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,13 (1 H, singlet);

6,53 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);

6,57 (2 H, dublet, J= 2,1 Hz);

7,29 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);

7,29-7,40 (2 H, multiplet);

7,41-7,44 (1 H, multiplet);

7,52 (1 H, singlet);

7,69 (2 H, dublet dubletů, J= 5,4 Hz, 8,6 Hz).

Teplota tání: 189 až 192 °C.

Příklad 85

Hydrochlorid 4-(3-{(4-fluorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3502) (85a) yV-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-TV-[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3‘-nitrobenzofenonu (2,14 g), hydrochloridu l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylaminu (3,33 g), triethylaminu (7,2 ml) a chloridu titaničitého (1,1 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (2,19 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž bylo získáno 3,35 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,8 Hz);

3,56-3,64 (celkem 1 H, multiplet);

4.65 a 4,70 (celkem 1 H, singlet každý);

6,83-6,91 (2 H, multiplet);

6,98 a 7,07 (celkem 2 H, triplet každý, J= 8,7 Hz);

7,20-7,27 (2 H, multiplet);

7.43 a 7,52 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);

7,56 a 7,62 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);

8,08 a 8,14 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);

8,21 a 8,23 (celkem 1 H singlet každý).

(85b) 3-{(4-fluorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce A-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-JV-[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]aminu (3,30 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,96 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,25 g), čímž bylo po čištění a dělení získáno 1,25 g izomerů A a 975 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,30 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.44 (1 H, singlet);

6,65-6,64 (3 H, multiplet);

6,90-7,00 (4 H, multiplet);

7,13(1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

-466CZ 290178 B6

7.21- 7,42 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,30 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.57 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,47 (1 H, singlet);

6,53 (1 H, dublet dubletů, J= 1,4 Hz, 7,9 Hz);

6.58 (1 H, dublet, J= 1,8 Hz);

6,63(1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

6,88 (2 H, triplet, J= 7,5 Hz);

6,98-7,08 (3 H, multiplet);

7.22- 7,31 (2 H, multiplet).

(85c) 3-/<?rc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[ 1-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{(4fluorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (450 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-tórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (266 mg), čímž bylo získáno 953 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,64 (9 H, singlet);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,91-7,04 (4 H, multiplet);

7.22- 7,46 (6 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{(4fluorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (928 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (548 mg), čímž bylo získáno 1,25 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3.59 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,90 (2 H, dublet dubletů, J= 6,6 Hz, 8,3 Hz);

7,04 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7.22- 7,48 (6 H, multiplet).

(85d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-fluorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů A 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (473 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1 ml), čímž bylo získáno 350 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

-467CZ 290178 B6

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-cU) δ ppm:

1,65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,32 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

5.20 (1 H, singlet);

7.20- 7,26 (3 H, multiplet);

7,34-7,46 (4 H, multiplet);

7,56 (1 H, singlet);

7.70 (2 H, dublet dubletů, J= 5,4 Hz, 8,5 Hz).

Teplota tání: 189 až 193 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3- {(4-fluorfenyl)[ 1 -(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (509 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1 ml), čímž bylo získáno 310 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4.26 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5.26 (1 H, singlet);

7,24 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);

7,32-7,46 (5 H, multiplet);

7,53 (1 H, singlet);

7.71 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,6 Hz).

Teplota tání: 192 až 197 °C.

Příklad 86

Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3505) (86a) N-[l-(3,5-dichlorfenyl)ethyl]-?/-[(4-fluorfenylX3-nitrofenyl)rnethyljamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3‘-nitrobenzofenonu (3,00 g), hydrochloridu l-(3,5-dichlorfenyl)ethylaminu (3,00 g), triethylaminu (6,8 ml) a chloridu titaničitého (1,0 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (2,07 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž bylo získáno 3,40 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz);

3,50-3,66 (celkem 1 H, multiplet);

4,67 a 4,71 (celkem 1 H, singlet každý);

6,96-7,17 (5 H, multiplet);

7.21- 7,42 (2 H, multiplet);

7,42 a 7,52 (celkem 2 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);

7,58 a 7,64 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);

8,06 a 8,13 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,3 Hz);

8.20 a 8,24 (celkem 1 H singlet každý).

(86b) 3- {[ 1 -(3,5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl} fenylamin

-468CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[ 1-(3,5dichlorfenyl)ethyl]-ŤV-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (3,39 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,86 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,23 g), čímž bylo po čištění a dělení získáno 970 mg izomeru A a 567 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje a bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.66 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

4,47 (1 H, singlet);

6,58-6,60 (2 H, multiplet);

6.66 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

6,93 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,10-7,15 (2 H, multiplet);

7,16 (2 H, dublet, J= 1,8 Hz);

7.22- 7,39 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.58 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,49 (1 H, singlet);

6,52 (1 H, dublet dubletů, J= 2,4 Hz, 8,0 Hz);

6.59 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);

6.64 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

6,90-7,14(3 H, multiplet);

7,21 (2 H, dublet, J= 1,9 Hz);

7.23- 7,31 (3 H, multiplet).

(86c) 3-rerc-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[l(3,5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (491 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (279 mg), čímž bylo získáno 400 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

4,58 (1 H, singlet);

6,95 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz);

7,04 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,13 (2 H, dublet, J= 1,9 Hz);

7,22-7,44 (6 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[l(3,5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (535 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (304 mg), čímž bylo získáno 646 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

-469CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,64 (9 H, singlet);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,59 (1 H, singlet);

7,00-7,06 (1 H, multiplet);

7,04 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,12 (2 H, dublet, J= 1,8 Hz);

7.21- 7,38 (6 H, multiplet).

(86d) Hydrochlorid 4-(3-{[ 1 -(3,5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)3-hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3-{[l-(3,5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (391 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1 ml), čímž bylo získáno 326 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,32 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

5,31 (1 H, singlet);

7.21- 7,25 (3 H, multiplet);

7.35 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7,42-7,45 (1 H, multiplet);

7,47 (2 H, dublet, J= 1,5 Hz);

7,58-7,70 (4 H, multiplet).

Teplota tání: 189 až 192 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63 b), byla provedena reakce izomeru B 3-tórcbutoxy-4-(3-{[l-(3,5-dichlorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (605 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 498 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,28 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,34(1 H, singlet);

7,27-7,42 (5 H, multiplet);

7,48-7,56 (3 H, multiplet);

7.64 (1 H, triplet, J= 1,9 Hz);

7,70 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,7 Hz).

Teplota tání: 193 až 198 °C.

Příklad 87

Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)propylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-42) (87a) V-[l-(3,4-difluorfenyl)propyl]-V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin

-470CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3‘nitrobenzofenonu (2,00 g), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)propylaminu (2,75 g), triethylaminu (6,5 ml) a chloridu titaničitého (1,0 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,97 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž bylo získáno 3,18 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,80 a 0,86 (celkem 3 H, triplet každý, J= 7,4 Hz);

1,55-1,82 (2 H, multiplet);

3,31 a 3,38 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,4 Hz);

3.76 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

4.57 a 4,62 (celkem 1 H, singlet každý);

6,80 a 6,90 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);

6.82- 7,17 (5 H, multiplet);

7.38 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);

7.57 a 7,64 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz);

8,03 a 8,09 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,3 Hz);

8,20 a 8,25 (celkem 1 H singlet každý).

(87b) 3-{[l-(3,4-difluorfenyl)propyIamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 7V-[l-(3,4-difluorfenyl)propyl]-2V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (3,17 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,66 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,17 g), čímž bylo získáno 2,76 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,89 (3 H, triplet, J= 6,6 Hz);

1.51- 1,76 (2 H, multiplet);

3,34 a 3,41 (celkem 1 H, triplet každý, J= 6,6 Hz);

3,75 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,40 (1 H, singlet);

6,48-6,68 (3 H, multiplet);

6.77 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);

6.83- 6,94 (1 H, multiplet);

7,00-7,19 (5 H, multiplet).

(87c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)propylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{[l-(3,4-difluorfenyl)propylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (2,70 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,56 g), čímž bylo po čištění a dělení získáno 652 mg izomeru A a 657 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

0,88 (3 H, triplet, J= 6,8 Hz);

1.51- 1,90 (2 H, multiplet);

1,63 (9 H, singlet);

3.38 (1 H, triplet, J= 6,7 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

4,50 (1 H, singlet);

6,79 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);

-471 CZ 290178 B6

6,85-7,03 (1 H, multiplet);

7,16 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

7,03-7,36 (6 H, multiplet).

Izomer B

0,86 (3 H, triplet, J= 7,5 Hz);

1,51-1,83 (2 H, multiplet);

1,68 (9 H, singlet);

3,41 (1 H, triplet, J= 6,7 Hz);

3,86 (3 H, singlet);

4,53 (1 H, singlet);

6,93 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,90-6,98 (1 H, multiplet);

7,24 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz); 7,04-7,37 (6 H, multiplet).

(87d) Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)propylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů A 3-tercbutoxy-4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)propylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (622 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 482 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

0,60 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);

1.87- 1,99 (1 H, multiplet);

2,32-2,38 (1 H, multiplet);

3,73 (3 H, singlet);

4,03-4,13 (1 H, multiplet);

4.98 (1 H, singlet);

6,93 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,07-7,09 (2 H, multiplet);

7,31 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7,43-7,54 (4 H, multiplet);

7,46 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Teplota tání: 185 až 188 °C.

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)propylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (626 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 498 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

0,57 (3 H, triplet, J= 7,4 Hz);

1.88- 1,98(1 H, multiplet);

2,34-2,42 (1 H, multiplet);

3,77 (3 H, singlet);

3,92 (1 H, dublet, J= 10,5 Hz);

5,00 (1 H, singlet);

6.99 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,14-7,16 (1 H, multiplet);

-472CZ 290178 B6

7,32-7,56 (6 H, multiplet);

7,52 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz).

Teplota tání: 188 až 192 °C (rozkl.).

Příklad 88

4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethyIamino](4-fluorfeny l)methy 1} -4-methoxyfeny lamino)-3 -hydroxy3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3376) (88a) iV-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethyl]-A-[(4-fluorfenyl)-(2-methoxy-5-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v přikladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-2‘-methoxy5‘-nitrobenzofenonu (3,11 g), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,73 g), triethylaminu (5,8 ml) a chloridu titaničitého (0,9 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,76 g) a kyseliny octové (0,6 ml) a po čištění a dělení bylo získáno 1,62 g izomerů A a 2,19 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,60 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,79 (3 H, singlet);

4,89 (1 H, singlet);

6,90-6,95 (3 H, multiplet); 7,05-7,15 (2 H, multiplet);

7,20-7,33 (3 H, multiplet);

8,20 (1 H, dublet dubletů, J= 2,9 Hz, 7,8 Hz);

8,48 (1 H, dublet, J= 2,8 Hz).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,81 (3 H, singlet);

4,91 (1 H, singlet);

6,83 (1 H, dublet, J= 9,0 Hz);

6,87-6,92 (1 H, multiplet);

6,98-7,11 (4 H, multiplet);

7,24-7,28 (2 H, multiplet);

8,12 (1 H, dublet dubletů, J= 2,9 Hz, 9,1 Hz);

8.30 (1 H, dublet, J= 2,8 Hz).

(88b) 3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomerů A A-[l(3,4-difluorfenyl)ethyl]-Á-[(4-fluorfenyl)-(2-methoxy-5-nitrofenyl)methyl]aminu (700 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (800 mg) a tetrahydroboritanu sodného (258 mg), čímž bylo získáno 523 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,58 (3 H, singlet);

-473CZ 290178 B6

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.72 (1 H, singlet);

6.59- 6,68 (2 H, multiplet);

6.72 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz);

6.91 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

6,96-7,18 (3 H, multiplet);

7,24-7,38 (2 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru B 7V-[1(3,4-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(4-fluorfenyl)-(2-methoxy-5-nitrofenyl)methyl]aminu (660 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (762 mg) a tetrahydroboritanu sodného (243 mg), čímž bylo získáno 332 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.60- 3,71 (1 H, multiplet);

3.64 (3 H, singlet);

4,88 (1 H, singlet);

6,50-6,67 (2 H, multiplet);

6.65 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

6,85-6,92 (1 H, multiplet);

6,95-7,18 (4 H, multiplet).

(88c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl} -4methoxyfenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (526 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-Zerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-

1,2-dionu (351 mg), čímž bylo získáno 588 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3,68 (3 H, singlet);

4,86 (1 H, singlet);

6,85 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6.92 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);

6,93-6,99 (1 H, multiplet);

7,08-7,42 (6 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylaminu (324 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-tórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-

1,2-dionu (232 mg), čímž bylo získáno 407 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,62 (1 H, kvartet, J= 6,0 Hz);

-474CZ 290178 B6

3,72 (3 H, singlet);

4,92 (1 H, singlet);

6.79 (1 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,86-6,93 (1 H, multiplet);

7,01 (2 H, triplet, J= 8,4 Hz);

7,01-7,37 (6 H, multiplet).

(88d) 4-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů A 3-/ercbutoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyI)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (560 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 425 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dó) δ ppm:

1,35 (3 H, široký);

3.34- 3,75 (1 H, multiplet);

3,55 (3 H, singlet);

4.80 (1 H, široký);

6,84 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,05-7,15 (3 H, multiplet);

7,25-7,41 (4H, multiplet);

7,47 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,83 (1 H, singlet).

Teplota tání: 191 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů B 3-íercbutoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-4-methoxyfenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (402 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1 ml), čímž bylo získáno 153 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dó) δ ppm:

1,31 (3 H, široký);

3.34- 3,64 (1 H, multiplet);

3.62 (3 H, singlet);

4,89 (1 H, široký);

6,78-6,80 (1 H, multiplet);

7,05-7,18 (3 H, multiplet);

7,31-7,58 (5 H, multiplet);

7.63 (1 H, singlet).

Teplota tání: 230 °C (rozkl.).

Příklad 89

4-(5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3377) (89a) 7V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-A-[(4-fluorfenyl)-(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3‘,4‘dimethoxy-5‘-nitrobenzofenonu (2,47 g), hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,83 g),

-475CZ 290178 B6 triethylaminu (5,6 ml) a chloridu titaničitého (1,0 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), pak byla provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (2,04 g) a kyseliny octové (0,7 ml) a po čištění bylo získáno 3,42 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz);

3,58-3,67 (1 H, multiplet);

3,82, 3,88, 3,92 a 3,97 (celkem 6 H, singlet každý);

4,54 (1 H, singlet);

6,85-7,39 (9 H, multiplet).

(89b) 5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 2V-[ 1-(3,4difluorfenyl)ethyl]-7V-[(4-fluorfenyI)-(3,4-dimethoxy-5-nitrofenyl)methyi]aminu (3,42 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,65 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,17 g) a po čištění a dělení bylo získáno 1,10 g izomeru A a 1,39 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,80 (3 H, singlet);

3,82 (3 H, singlet);

4,38 (1 H, singlet);

6,22(1 H, dublet, J= 1,8 Hz);

6,30 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);

6,93 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);

6,90-6,97 (1 H, multiplet);

7,07-7,18 (2 H, multiplet);

7,22-7,28 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,58 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,76 (6 H, singlet);

4,41 (1 H, singlet);

6,22 (1 H, dublet, J= 1,4 Hz);

6,28 (1 H, dublet, J= 1,4 Hz);

6,88-6,92 (1 H, multiplet);

7,01 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,05-7,11 (2 H, multiplet);

7,24-7,28 (2 H, multiplet).

(89c) 3-terc-butoxy-4-(5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-2,3dimethoxyfenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 5-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylaminu (637 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-rerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (338 mg), čímž bylo získáno 690 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

-476CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.37 (3 H, dublet, J= 4,7 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,65-3,74 (1 H, multiplet);

3,84 (3 H, singlet);

3.94 (3 H, singlet);

4,49 (1 H, singlet);

6,73-6,78 (1 H, multiplet);

6,92-7,01 (3 H, multiplet);

7,08-7,16 (2 H, multiplet);

7,21-7,39 (3 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 5-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylaminu (660 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-fórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (350 mg), čímž bylo získáno 602 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.38 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,68 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

3,81 (3 H, singlet);

3,90 (3 H, singlet);

4,55 (1 H, singlet);

6,53 (1 H, široký);

6,94-7,00 (1 H, multiplet);

7,03-7,13 (2 H, multiplet);

7,05 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7.31- 7,38 (2 H, multiplet);

7,60-7,71 (1 H, multiplet).

(89d) 4-(5- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl} -2,3 -dimethoxyfenylamino)3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b)-, byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)3-cyklobuten-l,2-dionu (688 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 350 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dó) δ ppm:

1,30 (3 H, široký);

3,33 (1 H, široký);

3,76 (6 H, singlet);

4.38 (1 H, široký);

6,63 (1 H, singlet);

7,02-7,13 (3 H, multiplet);

7.31- 7,51 (4 H, multiplet);

7.94 (1 H, singlet).

Teplota tání: 188 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(5-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}-2,3-dimethoxyfenylamino)-477CZ 290178 B6

3- cyklobuten- 1,2-dionu (595 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1 ml), čímž bylo získáno 360 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,30 (3 H, široký);

3,33 (1 H, široký);

3,71 (6 H, singlet);

4,44 (1 H, široký);

6,57 (1 H, singlet);

7,06-7,18 (3 H, multiplet); 7,28-7,51 (4 H, multiplet);

7,93 (1 H, singlet).

Teplota tání: 195 °C (rozkl.).

Příklad 90

4- (3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}benzylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-117) (90a) 3-terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}benzylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Dihydrochlorid jV-[(3-aminomethylfenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]-?/-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl)aminu (1,47 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 41) a 4-íerc-butoxy-3methoxy-3-cyklobuten- 1,2-dion (684 mg) byly smíchány a byl k nim přidán triethylamin (0,8 ml) a methanol (30 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po neutralizaci kyselinou chlorovodíkovou byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (2:1, objemově), čímž bylo získáno 1,09 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,59 (9 H, singlet);

3,54-3,67 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,52 a 4,56 (celkem 1 H, singlet každý);

4,58,4,74 a 4,81 (celkem 2 H, každý široký);

6,79 a 6,87 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);

6,85-6,93 (1 H, multiplet);

7,05-7,38 (8 H, multiplet).

(90b) 4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}benzylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55d), byla provedena reakce s 3-íerc-butoxy-4(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}benzylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu (1,08 g) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 889 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1,49 (3 H, široký);

3,70-4,08 (1 H, multiplet);

-478CZ 290178 B6

3,72 a 3,74 (celkem 3 H, singlet každý);

4.59 a 4,61 (celkem 1 H, singlet každý);

4,71 a 5,00 (celkem 2 H, široký každý);

6,90 a 6,94 (celkem 2H, dublet každý, J= 8,7 Hz);

7,04-7,16 (1 H, multiplet);

7,23-7,82 (6 H, multiplet);

7,41 a 7,45 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz).

Teplota tání: 180 až 184 °C.

Příklad 91

4-(4-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}benzylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-47) (91 a) 3-terc-butoxy-4-(4- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} benzylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (90a), byla provedena reakce dihydrochloridu N[(4-aminomethylfenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]-7V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl)aminu (1,88 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 43), triethylaminu (3,3 ml) a 4-rerc-butoxy3-methoxy-3-cyklobuten- 1,2-dionu (883 mg) a po čištění bylo získáno 645 mg izomerů A a 712 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.59 (9 H, singlet);

3.60 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3.75 (3 H, singlet);

4,55 (1 H, singlet);

4,62 (1 H, široký);

4,82 (1 H, široký);

6.79 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,90-6,97 (1 H, multiplet);

7,08-7,36 (8 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,57 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

4,54 (1 H, singlet);

4.65 (1 H, široký);

4.76 (1 H, široký);

6,87 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,92-6,98 (1 H, multiplet);

7,08-7,42 (8 H, multiplet).

(91b) 4-(4-{[l -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}benzylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem A

3-/erc-butoxy-4-(4-{[l-(3,4-difluorfenyl)-ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}benzylamino)-3-479CZ 290178 B6 cyklobuten-l,2-dionu (622 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 168 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1,43 (3 H, široký);

3,53-3,70 (1 H, multiplet);

3,80 (3 H, singlet);

4,42-4,58 (2 H, široký);

4,55 (1 H, singlet);

6,82 (2 H, dublet, J= 7,0 Hz);

7,00-7,08 (1 H, multiplet);

7,18-7,48 (8 H, multiplet).

Teplota tání: 188 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem B 3 -/erc-butoxy-4-(4- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)-ethy lamino](4-methoxyfenyl)methyl} benzylamino)-3 cyklobuten-l,2-dionu (705 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 266 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1,46 (3 H, široký);

3,73 (3 H, singlet);

3,75-4,03 (1 H, multiplet);

4,52 (1 H, singlet);

4,60-5,08 (2 H, široký);

6,92 (2 H, dublet, J= 8,3 Hz);

7,08-7,16 (1 H, multiplet);

7,21-7,60 (8 H, multiplet).

Teplota tání: 193 °C (rozkl.).

Příklad 92

4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-l,2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-42) (92a) 3 -/erc-butoxy-4-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A3-{[1(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (396 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 35) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cykIobuten-l,2-dionu (237 mg), čímž bylo získáno 525 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, triplet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,54 (1 H, singlet);

6,80 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

6,92-6,97 (1 H, multiplet);

-480CZ 290178 B6

7,05-7,14 (3 H, multiplet);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,31-7,40 (3 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl} feny laminu (340 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) příkladu 35) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (339 mg), čímž bylo získáno 464 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, triplet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,81 (3 H, singlet);

4,52 (1 H, singlet);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,92-6,97 (1 H, multiplet);

7,06-7,17 (3 H, multiplet);

7,19 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,17-7,32 (3 H, multiplet).

(92b) 4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem A 3-Zerc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (511 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 257 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,29 (3 H, široký);

3,58 (1 H, široký);

3,70 (3 H, singlet);

4,35 (1 H, široký);

6,74-6,93 (3 H, multiplet);

7,10-7,55 (7 H, multiplet);

7.64 (1 H, singlet).

Teplota tání: 198 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (774 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) s kyselinou trifluoroctovou (4 ml), čímž bylo získáno 642 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm:

1,29 (3 H, široký);

3,30-3,61 (1 H, multiplet);

3,73 (3 H, singlet);

4,35 (1 H, široký);

6,63-7,48 (8 H, multiplet);

7,51 (2 H, dublet, J= 7,4 Hz);

-481 CZ 290178 B6

7,64 (1 H, singlet).

Teplota tání: 183 °C (rozkl.).

(92c) Hydrochlorid 4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl)fenylamino)-3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dion

Do roztoku izomeru B 3-terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (462 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) v ethylacetátu (2 ml) byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 2 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a promyta směsí ethylacetátu a diethyletheru, čímž bylo získáno 120 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,23 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

5,03 (1 H, singlet);

6,98 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,18 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,21-7,24 (1 H, multiplet);

7,28 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,48-7,58 (5 H, multiplet);

7,61 (1 H, dublet, J= 1,4 Hz).

Teplota tání: 193 až 195 °C.

Příklad 93

4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-56) (93 a) 3 - {[ 1 -(3,5 -difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce N-[ 1-(3,5difluorfenyl)ethyl]-7V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (7,59 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) příkladu 9), hexahydrátu chloridu nikelnatého (9,05 g) a tetrahydroboritanu sodného (2,89 g) a po čištění bylo získáno 1,18 g izomeru A a 1,17 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d6) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,71 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,79 (3 H, singlet);

4,49 (1 H, singlet);

6,60 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

6.64 (1 H, singlet);

6,57-6,68 (2 H, multiplet);

6,75-6,86 (2 H, multiplet);

6,82 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,14 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,22 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).

Izomer B

-482CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

4,47 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,3 Hz, 8,0 Hz);

6,62 (1 H, dublet, J= 1,9 Hz);

6.65- 6,71 (2 H, multiplet);

6.79 (2 , dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,4 Hz);

6,86 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,04 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7,20 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

(93b) 3-terc-butoxy-4-(3- {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{[1(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (552 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (331 mg), čímž bylo získáno 740 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, triplet, J= 6,7 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3,77 (3 H, singlet);

4,58 (1 H, singlet);

6,67-6,73 (1 H, multiplet);

6,79-6,84 (2 H, multiplet);

6,82 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

6,96-7,01 (1 H, multiplet);

7,20 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,29-7,40 (3 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{[l(3,5-difluorfenyl)ethylamino] (4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (570 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3 -cyklobuten- 1,2dionu (342 mg), čímž bylo získáno 808 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, triplet, J= 6,8 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3.81 (3 H, singlet);

4,54 (1 H, singlet);

6.66- 6,71 (1 H, multiplet);

6.80 (2 H, dublet, J= 7,1 Hz);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,01-7,08 (1 H, multiplet);

7,20 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,23-7,33 (3 H, multiplet).

-483CZ 290178 B6 (93c) 4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (738 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 489 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,48 (3 H, široký);

3,33-3,70 (1 H, široký);

3,70 (3 H, singlet);

4,40 (1 H, široký);

6,82-7,35 (8 H, multiplet);

7.53 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,65 (1 H, singlet).

Teplota tání: 183 °C(rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem B 3-íerc-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (807 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 510 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.53 (3 H, široký);

3,76 (3 H, singlet);

4,17 (1 H, široký);

5,01 (1 H, široký);

6,91 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

6,98 (2 H, dublet, J= 8,3 Hz);

7,12-7,32 (4 H, multiplet);

7,44 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,55 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,68 (1 H, singlet).

Teplota tání: 195 °C (rozkl.).

Příklad 94

Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(J?)-l-(p-tolyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3491) (94a) jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-7ý-[(A)-l-(p-tolyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (ia), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (10,79 g), a (R)-l-(p-tolyl)ethylaminu (5,67 g), čímž bylo získáno 7,78 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,38 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2,35 a 2,37 (celkem 3 H, singlet každý);

3,58 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,8 Hz);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,64 a 4,67 (celkem 1 H, singlet každý);

6,80 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz, 8,6 Hz);

-484CZ 290178 B6

7,06-7,21 (6 H, multiplet);

7,38 a 7,47 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz, 8,0 Hz);

7.61 a 7,70 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz, 7,8 Hz);

8,00-8,10 (1 H, multiplet);

8,21-8,25 (celkem 1 H, singlet každý).

(94b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-l-p-tolylethylamino]methyl}fenylamin

A^r-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-yV-[(Á)-l-/?-tolylethyl]amin (7,72 g) (připravený postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v ethanolu (150 ml). Do tohoto roztoku byl přidán chlorid cínatý (15,6 g) a vzniklá reakční směs byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Pak byla reakční směs ponechána vychladnout a ethanol byl oddestilován. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organický roztok byl promyt 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí toluenu a tetrahydrofuranu (8:1, objemově), čímž bylo získáno 1,43 g izomerů A a 0,78 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2,35 (3 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

4,48 (1 H, singlet);

6,56 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,2 Hz);

6,65-6,88 (4 H, multiplet);

7,07-7,30 (7 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

2,35 (3 H, singlet);

3.61 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

3,80 (3 H, singlet);

4.48 (1 H, singlet);

6.49 (1 H, dublet tripletů, J= 1,1 Hz, 7,0 Hz);

6,61-6,62 (1 H, multiplet);

6,65 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

6,85 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,02 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7,10-7,3 0 (6 H, multiplet).

(94c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(R)-l-(p-tolylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion

Izomer A 3-{(4-methoxyfenyl)-[(7?)-l-p-tolylethylamino]methyl}fenylaminu (1,41 g) (připravený postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v methanolu (25 ml). Do tohoto roztoku byl přidán 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dion (1,12 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po této době bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. Získaná světle žlutá pěnovitá pevná látka byla čištěna chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí toluenu a tetrahydrofuranu (10: 1, objemově), čímž bylo získáno 780 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

-485 CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,61 (9 H, singlet);

2.35 (3 H, singlet);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

4.57 (1 H, singlet);

6.58 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,05-7,40 (10 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán pro přípravu izomeru A sloučeniny uvedené v titulu, byla provedena reakce izomeru B 3-{(4-methoxyfenyl)-[(Á)-l-p-toIylethylamino]methyl}fenylaminu (750 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-/erc-butoxy4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (598 mg) a methanolu (10 ml), čímž bylo získáno 990 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.36 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,61 (9 H, singlet);

2,35 (3 H, singlet);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

4,57 (1 H, singlet);

6,78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,05-7,40 (10 H, multiplet).

(94d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(l?)-l-(p-tolyl)ethylamino]methyl}feny Iamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3 - {(4-methoxyfeny 1)-[(J?)-1 -(p-toly lethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (768 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 584 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,67 (3 H, široký);

2,33 (3 H, široký);

3,74 (3 H, široký);

4,14 (1 H, široký);

4.95 (1 H, široký singlet);

6.95 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,19-7,29 (4 H, široký);

7,34-7,42 (3 H, široký);

7,48 (1 H, široký);

7,51-7,54 (2 H, široký).

Teplota tání: 196 až 202 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]o = -42,4 (c= 1,00, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3 -/erc-butoxy-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)-[(Λ)-1 -(p-toly lethy lamino]methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu (970 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 652 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.

-486CZ 290178 B6

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.65 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,34 (3 H, široký);

3.77 (3 H, široký);

4,06 (1 H, široký);

4,92 (1 H, široký singlet);

6,99 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,08-7,26 (4 H, široký);

7,30-7,41 (4 H, multiplet);

7.47 (1 H, široký);

7,53 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz).

Teplota tání: 199 až 203 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = -16,9 (c= 1,00, kyselina octová).

Příklad 95

Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[(Jř)-1 -(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-74) (95 a) N- [(Λ)-1 -(4-methoxyfeny l)ethyl]-N-[(4-methoxyfenyl)(3 -nitrofenyl)methyl] amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (6,00 g), a (R)-l-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (5,32 g), čímž bylo získáno

8,83 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,61 Hz a 6,62 Hz);

3,55 a 3,64 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,61 Hz a 6,63 Hz);

3.76.3.81 a 3,83 (celkem 6 H, singlet každý);

4,63 a 4,66 (celkem 1 H, singlet každý);

6.77 a 6,93 (4 H, multiplet);

7,09-7,24 (4 H, multiplet);

7.37 a 7,47 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,90 Hz a 7,91 Hz);

7,58 a 7,68 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,93 Hz, 7,94 Hz);

8,01-8,08 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,0 Hz, 7,9 Hz, a 2,0 Hz, 8,0 Hz);

8,22-8,27 (celkem 1 H, dublet každý, J= 1,86 Hz a 1,91 Hz).

(95b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(7?)-l-(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94a), byla provedena reakce 7V-[(7?)-l-(4methoxyfenyl)ethyl]-A-[(4-methoxyfenyI)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (8,83 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), bezvodého chloridu cínatého (17,6 g) a ethanolu (50 ml), čímž bylo získáno 1,02 g izomeru A a 1,06 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

3.81 (3 H, singlet);

4.47 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 7,1 Hz);

6.66 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);

6,70(1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

-487CZ 290178 B6

6.78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6.87 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,10 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7,13-7,20 (4 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.60 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

3.81 (3 H, singlet);

4,47 (1 H, singlet);

6,49 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz);

6.61 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);

6,65 (1 H, dublet, J= 2,0 Hz);

6,82-6,88 (4 H, multiplet

7,02 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7,15-7,35 (4 H, multiplet).

(95c) 3-Zerc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(/?)-l-(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{(4methoxyfenyl)-[(7?)-l-(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (990 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-/erc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (655 mg) a methanolu (25 ml), čímž bylo získáno 1,29 g izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.62 (9 H, singlet);

3.62 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

3.82 (3 H, singlet);

4,57 (1 H, singlet);

6.79 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6.88 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);

7,05-7,20 (4 H, multiplet);

7,25-7,40 (4 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{(4methoxyfenyl)-[(7?)-l-(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,03 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-fórc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-1,2dionu (787 mg) a methanolu (25 ml), čímž bylo získáno 1,17 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.62 (9 H, singlet);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

3.81 (3 H, singlet);

4,55 (I H, singlet);

6,86-6,89 (4 H, multiplet);

-488CZ 290178 B6

7,03 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,10-7,35 (7 H, multiplet).

(95d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(J?)-l-(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-fórc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(J?)-l-(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)3-cyklobuten-l,2-dionu (1,25 g) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 831 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,65 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

3.78 (3 H, singlet);

4,14 (1 H, široký);

4,94 (1 H, široký singlet);

6,94-6,99 (4 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,20-7,30 (3 H, multiplet);

7,36 (1 H, triplet, J= 8,1 Hz);

7,43 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,49-7,51 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 191 až 195 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = -82,6 (c= 1,00, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-/erc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(J?)-l-(4-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)3-cyklobuten-l,2-dionu (1,11 g) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 911 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,65 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,77 (3 H, singlet);

3.79 (3 H, singlet);

4,06 (1 H, široký);

4,92 (1 H, široký singlet);

6,99 (4 H, dublet dubletů, J= 2,9 Hz, 8,8 Hz);

7,39 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,34-7,42 (3 H, multiplet);

7,47 (1 H, singlet);

7,58 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz).

Teplota tání: 194 až 198 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]p = -1,79 (c= 1,01, kyselina octová).

Příklad 96

3-(3-{[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-l,2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-39) (96a) A-[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin

-489CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluorfenyl-3-nitrofenylketonu (12,91 g), a hydrochloridu (R)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (10,19 g), čímž bylo získáno 18,47 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,60 Hz a 6,64 Hz);

3,60 a 3,64 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,69 Hz a 6,60 Hz);

4,65 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);

6,85-7,30 (7 H, multiplet);

7,41 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,99 Hz a 7,94 Hz);

7.57 a 7,63 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,82 Hz, 7,84 Hz);

8,05 a 8,12 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,6 Hz, 8,0 Hz, a 1,8 Hz, 8,0 Hz);

8,21 a 8,23 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,87 Hz a 1,90 Hz).

(96b) 3 - {[(/?)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl} feny lamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[(7?)-l-(3,4difluorfenyl)ethyl]-7V-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (18,44 g), hexahydrátu chloridu nikelnatého (22,69 g), tetrahydroboritanu sodného (7,22 g) a methanolu (150 ml), čímž bylo získáno 1,27 g izomerů A a 2,79 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,67(1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,45 (1 H, singlet);

6,57-6,65 (3 H, multiplet);

6,89-6,97 (3 H, multiplet);

7,00-7,27 (5 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,47 (1 H, singlet);

6,50-6,53 (1 H, multiplet);

6.57 (1 H, dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 1,9 Hz);

6.63 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

6,87-6,95 (1 H, multiplet);

6,97-7,15 (5 H, multiplet);

7,23-7,30 (2 H, multiplet).

(96c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomerů A 3-{[(J?)l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (1,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-tórc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten- 1,2-dionu (963 mg) a methanolu (15 ml), čímž bylo získáno 597 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

-490CZ 290178 B6

4,56 (1 H, singlet);

6,91-6,96 (3 H, multiplet);

6.98- 7,14 (3 H, multiplet);

7.20- 7,41 (5 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(/?)l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (1,31 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-tórc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,01 g) a methanolu (16 ml), čímž bylo získáno 997 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,90-7,15 (6 H, multiplet);

7.20- 7,45 (5 H, multiplet);

7.20- 7,41 (5 H, multiplet).

(96d) 3-(3-{[(Á)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{[(./?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (585 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 516 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1,59 (3 H, dublet, J= 5,7 Hz);

4,30 (1 H, široký);

5,05 (1 H, široký singlet);

6.98- 7,00 (3 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,25-7,35 (2 H, multiplet);

7,42-7,65 (5 H, multiplet);

7,77(1 H, dublet, J= 1,7 Hz).

Teplota tání: 195 až 198 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = -398,8 (c= 1,00, kyselina octová).

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce s izomerem B 3-/erc-butoxy-4-(3-{[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (979 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 868 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,38(3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,50 (1 H, široký);

4,41 (1 H, široký singlet);

6,71 (1 H, dublet, J= 7,48 Hz);

7,03-7,14 (4 H, multiplet);

7,28-7,43 (4 H, multiplet);

-491 CZ 290178 B6

7,51 (1 H, dublet, J= 1,8 Hz);

7,63 (1 H, singlet).

Teplota tání: 130 až 132 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = -33,8 (c= 0,10, DMSO).

(96e) Hydrochlorid 3-(3-{[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dion

Izomer A 3-(3- {[(/?)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (337 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) byl suspendován v methanolu (5 ml). Do této suspenze byl přidán roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 3 ml), čímž došlo k rozpuštění suspenze. Pak bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Získaná světle žlutobílá pěnovitá pevná látka byla suspendována v diethyletheru a výsledná sraženina byla odfiltrována, čímž bylo získáno 337 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d_ó) δ ppm:

1.70 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

4,31 (1 H, kvartet, J= 6,4 Hz);

5,07 (1 H, singlet);

7,10-7,25 (3 H, multiplet);

7,34 (1 H, dublet dubletů, J= 7,9 Hz, 8,1 Hz);

7,42 (2 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,46-7,55 (2 H, multiplet);

7,57-7,66 (1 H, multiplet);

7,72 (1 H, dublet dubletů, J= 5,4 Hz, 8,4 Hz).

Teplota tání: 195 až 200 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = -50,6 (c= 1,00, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán pro přípravu izomeru A sloučeniny uvedené v titulu, byla provedena reakce izomeru B 3-(3-{[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (404 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu), methanolu (4 ml) a roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 3 ml), čímž bylo získáno 338 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.71 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,03 (1 H, široký);

5,12 (1 H, singlet);

7,18-7,30 (3 H, multiplet);

7,32-7,51 (4 H, multiplet);

7,56 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,63-7,68 (1 H, multiplet);

7,76 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,7 Hz).

Teplota tání: 172 až 180 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = -17,2 (c= 1,00, kyselina octová).

Příklad 97

3-(3-{[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2-21)

-492CZ 290178 B6 (97a) A-[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]-jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (11,16 g), a hydrochloridu (7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylaminu (7,62 g), čímž bylo získáno 15,11 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);

3,61 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,7 Hz);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,63 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);

6,78-7,05 (5 H, multiplet);

7,13-7,33 (3 H, multiplet);

7,39 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a 7,8 Hz);

7.60- 7,67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,3 Hz, 7,9 Hz);

8,07 a 8,11 (1 H, multiplet);

8,22 a 8,26(1 H, multiplet).

(97b) 3-{[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 2V-[(Á)-l-(3fluorfenyl)ethyl]-jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (15,08 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (18,84 g), tetrahydroboritanu sodného (6,0 g) a methanolu (150 ml), čímž bylo získáno 787 mg izomeru A a 605 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle zažloutlého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

4,47 (1 H, singlet);

6,55-6,58 (1 H, multiplet);

6,63-6,64 (1 H, multiplet);

6,69 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

6,78 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,91-6,98 (1 H, multiplet);

6,97-7,30 (6 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,80 (3 H, singlet);

4,47 (1 H, singlet);

6,50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,1 Hz);

6.61- 6,62 (1 H, multiplet);

6.66 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

6,86 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,94-7,05 (3 H, multiplet);

7,15-7,30 (4 H, multiplet).

(97c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru A 3-{[(!?)l-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (765 mg) (připraveného postu

-493CZ 290178 B6 pem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-/erobutoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (603 mg) a methanolu (10 ml), čímž bylo získáno 767 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,57 (1 H, singlet);

6.80 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,92-7,04 (2 H, multiplet);

7,06-7,40 (8 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(/?)l-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (582 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (459 mg) a methanolu (8 ml), čímž bylo získáno 792 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zažloutlé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.81 (3 H, singlet);

4,55 (1 H, singlet);

6,75-7,10 (4 H, multiplet);

7,13-7,40 (8 H, multiplet).

(97d) 3-(3-{[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3 - {[(7?)-1 -(3 -fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu (476 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 232 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1,30 (3 H, široký);

3,74 (3 H, singlet);

3,74 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,60-3,80 (1 H, široký);

4,00-4,20 (1 H, široký);

6,80-7,75 (12 H, multiplet).

Teplota tání: 114 až 117 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [ct]_D = +44,7 (c= 1,01, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3 - {[(7?)-1 -(3 -fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} feny lamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu (772 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 635 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

-494CZ 290178 B6

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,57-3,62 (1 H, široký);

3,68 (3 H, singlet);

4,35 (1 H, široký singlet);

6,75-6,81 (3 H, multiplet);

7,02 (1 H, dublet tripletů, J= 2,5 Hz, 8,5 Hz);

7,08-7,23 (5 H, multiplet);

7.30- 7,38 (1 H, multiplet);

7,54 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,63 (1 H, singlet).

Teplota tání: 114 až 117 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = -196 (c= 1,00, kyselina octová).

(97e) Hydrochlorid 3-(3-{[(R)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (96e), byla provedena reakce izomerů A 3-(3{[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (133 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu), methanolu (3 ml) a roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 3 ml), čímž bylo získáno 122 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,67 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

4.15- 4,30 (1 H, široký);

5,03 (1 H, široký singlet);

6,94-6,96 (2 H, multiplet);

7.12- 7,60 (10 H, multiplet).

Teplota tání: 175 až 180 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = -112 (c= 0,46, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (96e), byla provedena reakce izomerů B 3-(3{[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (404 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu), methanolu (4 ml) a roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (4 M, 2 ml), čímž bylo získáno 146 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutobílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,70 (3 H, dublet, J= 6,9 Hz);

3,73 (3 H, singlet);

4.16- 4,25 (1 H, široký);

4,96 (1 H, široký);

6,92 (2 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7.13- 7,26 (3 H, multiplet);

7.31- 7,47 (5 H, multiplet);

7,56-7,62 (2 H, multiplet).

Teplota tání: 164 až 168 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]o - -3,8 (c= 0,42, kyselina octová).

-495CZ 290178 B6

Příklad 98

3-(3-{(4-fluorfenyl)[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion a jeho trifluoracetát a hydrochlorid (sloučenina č. 2-18) (98a) N-[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]-N-[(4-fluorfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluorfenyl-3nitrofenylketonu (8,03 g), a hydrochloridu (7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylaminu (5,75 g), čímž bylo získáno 2,85 g izomeru A a 1,67 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,39 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.70 (1 H, singlet);

6,91-7,00 (5 H, multiplet);

7,19-7,33 (3 H, multiplet);

7,51 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7.65 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

8,12 (1 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 8,0 Hz);

8,24 (1 H, dublet dubletů, J= 1,3 Hz, 1,9 Hz).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.66 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,68 (1 H, singlet);

6,90-7,09 (5 H, multiplet);

7,18-7,32 (3 H, multiplet);

7,41 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7,58 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

8,03-8,06 (1 H, multiplet);

8,24 (1 H, dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 1,9 Hz).

(98b) 3-{(4-fluorfenyl)[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru A 7V-[(7?)-l(3-fluorfenyl)ethyl]-A-[(4-fluorfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]aminu (2,82 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,64 g), tetrahydroboritanu sodného (1,16 g) a methanolu (30 ml), čímž bylo získáno 2,52 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,48 (1 H, singlet);

6,59-6,61 (2 H, multiplet);

6.67 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);

6,89-6,96 (3 H, multiplet);

7,00-7,03 (2 H, multiplet);

7,14 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,23-7,30 (3 H, multiplet).

-496CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomerů B jV-[(7?)-1(3-fluorfenyl)ethyl]-?/-[(4-fluorfenyl)-(3-nitrofenyl)methyl]aminu (1,63 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,11 g), tetrahydroboritanu sodného (6,74 g) a methanolu (20 ml), čímž bylo získáno 1,45 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.62 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,50 (1 H, singlet);

6,50-6,53 (1 H, multiplet);

6.59 (1 H, dublet dubletů, J= 1,5 Hz, 1,9 Hz);

6,64 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

6.90- 7,06 (6 H, multiplet);

7,26-7,33 (3 H, multiplet).

(98c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-

3- cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomerů A 3-{(4fluorfenyl)[(2?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,48 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-fórc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (2,02 g) a methanolu (35 ml), čímž bylo získáno 3,49 g izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.59 (1 H, singlet);

6.91- 7,10 (6 H, multiplet);

7,22-7,39 (6 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomerů B 3-{(4fluorfenyl)[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamíno]methyl}fenylaminu (1,46 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,19 g) a methanolu (30 ml), čímž bylo získáno 2,04 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,59 (1 H, singlet);

6.92- 7,06 (6 H, multiplet);

7,21-7,32 (6 H, multiplet).

(9 8d) Trifluoracetát 3 -(3 - {(4-fluorfeny 1) [(Λ)-1 -(3 -fluorfenyl)ethy lamino] methyl} fenylamino)-

4- hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Izomer A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(K)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,29 g) (připravený postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (13 ml) a pak byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a pak bylo

-497CZ 290178 B6 rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. K destilačnímu zbytku byl dvakrát přidán toluen a pokaždé byl azeotropicky oddestilován. Zbylá bílá pevná látka byla smíchána s diethyletherem a odfiltrována, čímž bylo získáno 1,34 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,62 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,31 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,25 (1 H, singlet);

7,05 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,17(1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7.24- 7,28 (4 H, multiplet);

7,34 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz};

7.44- 7,48 (2 H, multiplet);

7.60- 7,65 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 190 až 194 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]_D = -56,2 (c= 1,07, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán pro přípravu izomerů A, byla provedena reakce izomerů B 3-/erc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (2,00 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (4 ml) a dichlormethanu (8 ml), čímž bylo získáno 1,68 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zažloutlé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,62 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4.24 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5.25 (1 H, singlet);

7,06 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,21 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7.25- 7,33 (5 H, multiplet);

7.45- 7,54 (2 H, multiplet);

7.61- 7,66 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 187 až 189 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [a]o = +37,1 (c= 1,01, kyselina octová).

(9 8e) 3-(3- {(4-fluorfenyl)[(7?)-1 -(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion

Izomer B trifluoracetátu 3-(3-{(4-fluorfenyl)[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (513 g) (připravený postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml) a pak byl přidán standardní roztok kyseliny fialové (pH 4,01) (80 ml). Vzniklá bílá sraženina byla odfiltrována a promyta vodou, čímž bylo získáno 453 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dó) δ ppm:

1,59 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

4,10-4,30 (1 H, široký);

5,16 (1 H, singlet);

6,97 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,20-7,31 (6 H, multiplet);

7,44-7,66 (4 H, multiplet);

7,70 (1 H, singlet).

Teplota tání: 186 °C (rozkl.).

-498CZ 290178 B6

Optická otáčivost: [a]_D = +39,4 (c= 1,01, kyselina octová).

(98f) Hydrochlorid 3-(3-{(4-fluorfenyl)[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)4-hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63 b), byla provedena reakce s trifluoracetátem 3-(3-{(4-fluorfenyl)[(Á)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (500 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 410 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ď) δ ppm:

1,68 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

4,13-4,28 (1 H, široký);

5,17 (1 H, singlet);

7,20 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,24-7,51 (8 H, multiplet);

7,53 (1 H, singlet);

7,71 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,5 Hz).

Teplota tání: 180 °C (rozkl.).

Optická otáčivost: [<x]d = -22,3 (c= 0,99, kyselina octová).

Příklad 99

Trifluoracetát 3-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](thiofen-2-yl)methyl}fenylamino)-4hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-45) (99a) 7V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-/V-[(3-nitrofenyl)(thiofen-2-yl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (1 a), byla provedena reakce 3-nitrofenylthiofen2-ylketonu (3,03 g) a l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,52 g), čímž bylo získáno 4,62 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě červenooranžového oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,61 Hz a 6,63 Hz);

3.59 a 3,81 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,58 Hz a 6,60 Hz);

4,88 a 4,95 (celkem 1 H, singlet každý);

6.63- 7,03 (3 H, multiplet);

7,05-7,33 (3 H, multiplet);

7,44 a 7,54 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,97 Hz a 7,93 Hz);

7.64- 7,97 (1 H, multiplet);

8,07-8,19 (1H, multiplet);

8,21-8,27 (1 H, multiplet).

(99b) 3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethy lamino](thiofen-2-yl)methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[l-(3,4difluorfenyl)ethyl]-7V-[(3-nitrofenyl)(thiofen-2-yl)methyl]aminu (4,60 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (5,84 g), tetrahydroboritanu sodného (1,86 g) a methanolu (100 ml), čímž bylo získáno 1,025 g izomerů A a 495 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle zažloutlého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

4.59 (1 H, singlet);

6,60-6,66 (4 H, multiplet);

-499CZ 290178 B6

6,89 (1 H, dublet dubletu, J= 3,7 Hz, 5,1 Hz);

7,02-7,26 (5 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.77 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.77 (1 H, singlet);

6,54-6,56 (1 H, multiplet);

6,60 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz);

6,70 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

6,82 (1 H, dublet, J= 3,7 Hz);

6,87-6,99 (2 H, multiplet);

7,05-7,16 (3 H, multiplet);

7,23 (1 H, dublet dubletů, J= 1,2 Hz, 5,1 Hz).

(99c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](thiofen-2-yl)methyl}fenylamino)-

3- cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru A 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](thiofen-2-yl)methyl}fenylaminu (1,03 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (809 mg) a methanolu (15 ml), čímž bylo získáno 932 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,72 (1 H, singlet);

6.63 (1 H, dublet, J= 3,6 Hz);

6,87 (1 H, dublet dubletů, J= 3,4 Hz, 5,0 Hz);

7,01-7,27 (5 H, multiplet);

7,34-7,37 (3 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru B 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](thiofen-2-yl)methyl}fenylaminu (495 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-fórc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (391 mg) a methanolu (10 ml), čímž bylo získáno 709 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,79 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.86 (1 H, singlet);

6.87 (1 H, dublet, J= 3,3 Hz);

6,87 (1 H, dublet dubletů, J= 3,5 Hz, 5,0 Hz);

6,99-7,01 (1 H, multiplet);

7,07-7,16 (3 H, multiplet);

7,25-7,35 (4 H, multiplet).

(99d) Trifluoracetát 3-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](thiofen-2-yI)methyl}fenylamino)-

4- hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

-500CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d), byla provedena reakce izomerů A 3-tercbutoxy-4-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](thiofen-2-yl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten1,2-dionu (906 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 851 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d_Ď) δ ppm:

1,59 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

4,27 (1 H, široký);

5,37 (1 H, široký singlet);

7,05-7,18(3 H, multiplet);

7,32-7,38 (2 H, multiplet);

7,43-7,52 (2 H, multiplet);

7,55-7,60 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 177 až 181 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethy lamino] (thiofen-2-yl)methyl} fenylamino)-3-cyklobuten1,2-dionu (699 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 666 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,57 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,27 (1 H, kvartet, J= 4,2 Hz);

5,49 (1 H, singlet);

7,12 (1 H, dublet dubletů), J= 3,7 Hz, 5,0 Hz);

7,16(1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,26-7,36 (2 H, multiplet);

7,44 (1 H, dublet, J= 3,0 Hz);

7,48-7,87 (5 H, multiplet).

Teplota tání: 181 až 182 °C (rozkl.).

Příklad 100

Trifluoracetát 3-(5-{[(/?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2fluorfenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3400) (100a) jV-[(A)-l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-jV-[(4-fluor-3-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyI]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3-nitrofenyl4-methoxyfenylketonu (2,53 g) a hydrochloridu (J?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (1,78 g), čímž bylo získáno 3,62 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,64 Hz a 6,65 Hz);

3,65 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,5 Hz);

3,77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

4,55 a 4,63 (celkem 1 H, singlet každý);

6,66-6,92 (5 H, multiplet);

7,11-7,24 (3 H, multiplet);

7,53 a 7,59 (celkem 1 H, dvojitý dublet dubletů každý, J= 2,4 Hz, 4,2 Hz, 8,5 Hz a 2,3 Hz, 4,3 Hz, 8,6 Hz);

8,05 a 8,19 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,3 Hz, 7,1 Hz a 2,2 Hz, 7,2 Hz).

-501 CZ 290178 B6 (100b) 5-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce jV-[(7?)-1-(3,5difluorfenyI)ethyl]-7V-[(4-fluor-3-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (3,60 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,11 g), tetrahydroboritanu sodného (1,30 g) a methanolu (50 ml), čímž bylo získáno 3,72 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 a 1,32 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,67 Hz a 6,62 Hz);

3.55- 3,75 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,44 (1 H, singlet);

6.55- 6,97 (8 H, multiplet);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

(100c) 3-/erc-butoxy-4-(5-{[(7?)-1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} -2fluorfeny lamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 5-{[(7?)-l-(3,5difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylaminu (3,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (2,32 g) a methanolu (30 ml), čímž bylo získáno 1,01 g izomeru A a 817 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,56 (1 H, singlet);

6,66-6,71 (1 H, multiplet);

6,78-6,82 (4 H, multiplet);

7,00 (1 H, široký);

7,04-7,09 (1 H, multiplet);

7,15-7,30(3 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

4,54 (1 H, singlet);

6,64-6,69 (1 H, multiplet);

6.81 (2 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz);

6,88 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

6,92-7,02 (2 H, multiplet);

7,10-7,30(3 H, multiplet).

(1 OOd) Trifluoracetát 3-(5-{[(7?)-1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2fluorfenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(5- {[(7?)-1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} -2-fluorfenylamino)3-cyklobuten-l,2-dionu (539 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto

-502CZ 290178 B6 příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 358 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,60 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,39-4,47 (1 H, široký);

5,15 (1 H, široký singlet);

6,94-6,99 (3 H, multiplet);

7,11 (2 H, dublet, J= 6,3 Hz);

7,21-7,35(2 H, multiplet);

7,54 (2 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,57-7,85 (1 H, multiplet).

Teplota tání: 184 až 186 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -373 (c= 1,00, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(5-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}-2-fluorfenylamino)3-cyklobuten-l,2-dionu (360 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (10 ml), čímž bylo získáno 320 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.59 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,78 (3 H, singlet);

4,37 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5,30 (1 H, singlet);

6,99 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,10-7,33 (5 H, multiplet);

7,54 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,85 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz).

Teplota tání: 180 až 182 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = +56,0 (c= 1,04, DMSO).

Příklad 101

Trifluoracetát 3-(3-{[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methylthiofenyl)methyl}fenylamino)-4hydroxy-3-cyklobuten- 1,2-dionu (sloučenina č. 2-3486) (101a) jV-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethyl]-?/-[(4-methyIthiofenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methylthiofenyl-3nitrofenylketonu (2,73 g) a hydrochloridu l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,94 g), čímž bylo získáno 3,77 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDClj) δ ppm:

1,32 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,4 Hz a 6,0 Hz);

2,44 a 2,49 (celkem 3 H, singlet každý);

3.60 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,63 Hz a 6,60 Hz);

4.61 a 4,67 (celkem 1 H, singlet každý);

6,88-6,91 (1 H, multiplet);

7,03-7,18 (5 H, multiplet);

7,23-7,26(1 H, multiplet);

7,40 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,01 Hz a 7,98 Hz);

-503 CZ 290178 B6

7.58 a 7,64 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,2 Hz a 7,7 Hz);

8,04 a 8,11 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,9 Hz, 7,9 Hz a 2,0 Hz, 8,0 Hz);

8,22-8,24 (1 H, multiplet).

(101b) 3-{[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methylthiofenyl)methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce A-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-A-[(4-methylthiofenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (3,74 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,29 g), tetrahydroboritanu sodného (1,37 g) a methanolu (80 ml) a po čištění a dělení bylo získáno 796 mg izomeru A a 400 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31(3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2.43 (3 H, singlet);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

4.48 (1 H, singlet);

6,56-6,59 (2 H, multiplet);

6,65 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

6,94-6,97 (1 H, multiplet);

7,05-7,29 (7 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2.48 (3 H, singlet);

3,62 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.44 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,1 Hz);

6.59 (1 H, dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 1,8 Hz);

6,65 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);

6.91- 6,95 (1 H, multiplet);

7,00-7,13 (3 H, multiplet);

7,19-7,34 (4 H, multiplet).

(101c) 3 -/erc-butoxy-4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methylthiofenyl)methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomerů A 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methylthiofenyl)methyl}fenylaminu (775 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (549 mg) a methanolu (20 ml), čímž bylo získáno 1,04 g izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,64 (9 H, singlet);

2,43 (3 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6.92- 6,98 (1 H, multiplet);

7,03-7,43 (10 H, multiplet).

-504CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomeru B3-{[1(3,4-difluorfenyl)ethylamino](4-methylthiofenyl)methyl}fenylaminu (387 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (272 mg) a methanolu (15 ml), čímž bylo získáno 516 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

2,49 (3 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,52 (1 H, singlet);

6,93-7,14 (4 H, multiplet);

7.16- 7,37 (7 H, multiplet).

(101 d) Trifluoracetát 3 -(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino] (4-methylthiofenyl)methyl} feny 1amino)-4-hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfeny l)ethylamino](4-methylthiofenyl)methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu (614 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (15 ml), čímž bylo získáno 543 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,61 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2,46 (3 H, singlet);

4.34 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5,10(1 H, singlet);

6,99 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7.17- 7,19 (1 H, multiplet);

7,24-7,62 (9 H, multiplet).

Teplota tání: 191 až 192 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (98d), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfeny l)ethylamino] (4-methylthiofenyl)methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu (472 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (3 ml) a dichlormethanu (12 ml), čímž bylo získáno 435 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,60 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,48 (3 H, singlet);

4,26 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5,12 (1 H, singlet);

7,06 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

7,21-7,37 (4 H, multiplet);

7,40-7,62 (5 H, multiplet);

7.64 (1 H, singlet).

Teplota tání: 194 až 196 °C (rozkl.).

Příklad 102

-505CZ 290178 B6

3-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(2,4-dimethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-3439) (102a) TV-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-V-[(2,4-dimethoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 2,4-dimethoxyfenyl3-nitrofenylketonu (3,32 g) a l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (2,24 g) a po čištění a dělení bylo získáno 940 mg izomeru A a 740 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,62-3,72 (4 H, multiplet);

3,83 (3 H, singlet);

4,75 (1 H, singlet);

6,48-6,54 (2 H, multiplet);

6,95-7,23 (4 H, multiplet);

7,36 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7,59 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);

8,00 (1 H, dublet, J= 8,3 Hz);

8,24 (1 H, singlet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.71 (3 H, singlet);

3,77 (3 H, singlet);

5,01 (1 H, singlet);

6,40-6,43 (2 H, multiplet);

6,86-6,89 (1 H, multiplet);

7,03-7,14 (3 H, multiplet);

7.45 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz);

7,67 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

8,07 (1 H, dublet dubletů, J= 1,5 Hz, 8,1 Hz);

8,26 (1 H, singlet).

(102b) 3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](2,4-dimethoxyfenyl)methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomeru A JV-[1(3,4-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(2,4-dimethoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (920 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,02 g), tetrahydroboritanu sodného (325 mg) a methanolu (50 ml), čímž bylo získáno 543 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,66 (3 H, singlet);

3,81 (3 H, singlet);

4.72 (1 H, singlet);

6.45 (1 H, dublet, J= 2,3 Hz);

6,47-6,50 (2 H, multiplet);

6,60-6,69 (2 H, multiplet);

-506CZ 290178 B6

6,96-7,20 (5 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomerů B JV-[1(3,4-difluorfenyl)ethyl]-/V-[(2,4-dimethoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (720 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (799 mg), tetrahydroboritanu sodného (254 mg) a methanolu (80 ml), čímž bylo získáno 580 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,72 (3 H, singlet);

3.75 (3 H, singlet);

4.82 (1 H, singlet);

6,35-6,40 (2 H, multiplet);

6,56 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz);

6.68 (1 H, triplet, J= 1,7 Hz);

6.71 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

6,89-6,92 (1 H, multiplet);

7,00 (1 H, dublet, J= 8,3 Hz, 8,1 Hz);

7,03-7,20 (3 H, multiplet).

(102c) 3-terc-butoxy-4-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](2,4-dimethoxyfenyl)methyl) fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomerů A 3-{[1(3,4-difluorfenyl)ethylamino](2,4-dimethoxyfenyl)methyl)fenylaminu (522 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-1,2dionu (362 mg) a methanolu (25 ml), čímž bylo získáno 727 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,67 (3 H, singlet);

3.82 (3 H, singlet);

4.75 (1 H, singlet);

6,46 (1 H, dublet, J= 2,3 Hz);

6,51 (1 H, dublet dubletů, J= 2,4 Hz, 8,5 Hz);

6,98-7,37 (8 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce izomerů B 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](2,4-dimethoxyfenyl)methyl}fenylaminu (549 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-1,2dionu (380 mg) a methanolu (25 ml), čímž bylo získáno 682 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,62 (9 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3.72 (3 H, singlet);

3.76 (3 H, singlet);

-507CZ 290178 B6

4,93 (1 H, singlet);

6,37-6,40 (2 H, multiplet);

6,89-6,92 (1 H, multiplet);

7,00-7,18 (54 H, multiplet);

7,21-7,35 (3 H, multiplet).

(102d) 3-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(2,4-dimethoxyfenyl)methyl} fenylamino)-4hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](2,4-dimethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (707 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (4 ml) a dichlormethanu (12 ml), čímž bylo získáno 543 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,05-1,70 (3 H, široký);

3.65 (3 H, singlet);

3,77 (3 H, singlet);

4,22 (1 H, široký);

4.60- 5,25 (1 H, široký);

6.30- 7,20 (5H, široký);

7.30- 7,75 (5 H, široký).

Teplota tání: 195 až 215 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](2,4-dimethoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (659 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (4 ml) a dichlormethanu (12 ml), čímž bylo získáno 276 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,10-1,75 (3 H, široký);

3,45-4,45 (7 H, široký);

4.60- 5,30 (1 H, široký);

6,35-7,70 (10 H, multiplet).

Teplota tání: 200 až 220 °C (rozkl.).

Příklad 103

Hydrochlorid 4-(3 {(4-chlorfenyl)[(7?)-l -(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-19) (103a) 2V-[(4-chlorfenyl)-3-(nitrofenyl)methyl]-A^r-[(Á)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chIorfenyl-3nitrofenylketonu (880 mg), hydrochloridu (R)-l-(3-fluorfenyl)ethylaminu (886 mg), triethylaminu (2,58 ml), chloridu titaničitého (0,44 ml), kyanohydroboritanu sodného (890 mg) a kyseliny octové (0,29 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,25 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,38 a 1,39 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,8 Hz);

3,61 a 3,65 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,9 Hz a 6,7 Hz);

4.66 a 4,69 (celkem 3 H, singlet každý);

-508CZ 290178 B6

6.91- 7,00 (3 H, multiplet);

7,18-7,35 (5 H, multiplet);

7,41 a 7,50 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a 7,9 Hz);

7.58 a 7,64 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz a 7,6 Hz);

8,04-8,14 (1 H, multiplet);

8,20-8,23 (1 H, multiplet).

(103 b) 3 - {(4-chlorfeny 1)-[(Λ)-1 -(3 -fluorfenyl)ethy lamino] methyl} feny lamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce A-[(4-chlorfenyl)-3(nitrofenyl)methyl]-7V-[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (1,23 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,52 g) a tetrahydroboritanu sodného (509 mg), čímž bylo získáno 1,12 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34(3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.62 a 3,70 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);

4,47 a 4,48 (celkem 1 H, singlet každý);

6,50-6,66 (3 H, multiplet);

6.91- 7,06 (4 H, multiplet);

7,09-7,32 (5 H, multiplet).

(103c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)-[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-chlorfenyl)[(7?)-1-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl} feny laminu (1,0 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (779 mg) a po čištění bylo získáno 566 mg izomeru A a 732 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.58 (1 H, singlet);

6,93-7,06 (4 H, multiplet);

7,10-7,46 (8 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,57 (1 H, singlet);

6.92- 7,00 (4 H, multiplet);

7,14-7,39 (8 H, multiplet).

(103d) Hydrochlorid 4-(3{(4-chlorfenyl)[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-tórc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (410 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 166 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

-509CZ 290178 B6

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,30 (1 H, široký);

5.18 (1 H, singlet);

7,17-7,36 (5 H, multiplet);

7,43-7,48 (4 H, multiplet);

7,57 (1 H, singlet);

7,64 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz).

Teplota tání: 191 až 196 °C.

Optická otáčivost [a]_D = +154,0° (c= 0,50, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (470 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 362 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d^) δ ppm:

1,67 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,22 (1 H, široký);

5.19 (1 H, singlet);

7.20 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,24-7,29 (1 H, multiplet);

7,33-7,54 (8 H, multiplet);

7.66 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz).

Teplota tání: 169 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -0,7° (c= 0,50, kyselina octová).

Příklad 104

Hydrochlorid 4-(3{(4-chlorfenyl)[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-54) (104a) A-[(4-chlorfenyl)-3-(nitrofenyl)methyl]-jV-[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlorfenyl-3nitrofenylketonu (1,0 g), hydrochloridu (Ř)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (1,11 g), triethylaminu (2,93 ml), chloridu titaničitého (0,50 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,01 g) a kyseliny octové (0,33 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,45 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);

3,60-3,66 (1 H, multiplet);

4.66 a 4,71 (celkem 1 H, singlet každý);

6,67-6,81 (3 H, multiplet);

7.19- 7,28 (3 H, multiplet);

7,34 a 7,36 (celkem 1 H, singlet každý);

7,43 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz a 7,9 Hz);

7,59 a 7,63 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,6 Hz a 7,9 Hz);

8,05-8,14 (1 H, multiplet);

8.20- 8,23 (1 H, multiplet).

(104b) 3-{(4-chlorfenyl)-[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

-510CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 7V-[(4-chlorfenyl)-3(nitrofenyl)methyl]-jV-[CR)-l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,41 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,66 g) a tetrahydroboritanu sodného (558 mg), čímž bylo získáno 1,29 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.60 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

4,47 a 4,48 (celkem 1 H, singlet každý);

6,51-6,84 (6 H, multiplet);

7,05 a 7,12 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz a 7,7 Hz);

7,20-7,31 (4 H, multiplet).

(104c) 3-Zerc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)-[(J?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v přikladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-chlorfenyl)[(l?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,17 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-íerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (867 mg) a po čištění bylo získáno 241 mg izomeru A a 365 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,58 (1 H, singlet);

6,67-6,72 (1 H, multiplet);

6,79 (2 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,5 Hz);

7,03(1 H, dublet, J= 6,9 Hz);

7.14- 7,40 (7 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3.61 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,57 (1 H, singlet);

6,66-6,72 (1 H, multiplet);

6,76-6,81 (2 H, multiplet);

7,00-7,02 (1 H, multiplet);

7.14- 7,35 (7 H, multiplet).

(104d) Hydrochlorid 4-(3{(4-chlorfenyl)[(J?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dionu (230 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 176 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

-511 CZ 290178 B6

4,32 (1 H, široký);

5.25 (1 H, singlet);

7,17-7,21 (3 H, multiplet);

7,26-7,37 (2 H, multiplet);

7,43-7,47 (3 H, multiplet);

7.58 (1 H, singlet);

7,66 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Teplota tání: 184 až 187 °C.

Optická otáčivost [a]_D = -130,7° (c= 0,56, kyselina octová).

io Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(/?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (351 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 262 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,27 (1 H, široký);

5.26 (1 H, singlet);

7,22 (1 H, dublet dubletů, J= 1,7 Hz, 8,0 Hz);

7,28-7,42 (4 H, multiplet);

7,51-7,55 (3 H, multiplet);

7,68 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz).

Teplota tání: 182 až 189 °C.

Optická otáčivost [a]_D = +l 1,1° (c= 0,52, kyselina octová).

Příklad 105

Hydrochlorid 4-(3-{(4-chlorfenyl)[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-40) (105a) 7V-[(4-chlorfenyl)-3-(nitrofenyl)methyl]-7V-[(7?)-l -(3,4-difluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlorfenyl-3nitrofenylketonu (1,0 g), hydrochloridu (J?)-l -(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,11 g), triethylaminu (2,93 ml), chloridu titaničitého (0,50 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,01 g) a kyseliny octové (0,33 ml), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,42 g) ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,8 Hz a 6,8 Hz);

3.59 a 3,63 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,7 Hz);

4,63 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);

6,87-6,95 (1 H, multiplet);

7,03-7,22 (4 H, multiplet);

7,24-7,27 (1 H, multiplet);

7,33 a 7,35 (celkem 1 H, singlet každý);

7,42 a 7,51 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz a 8,0 Hz);

7,56 a 7,62 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz a 7,9 Hz); 8,05-8,14 (1 H, multiplet);

8,20-8,22 (1 H, multiplet).

(105b) 3-{(4-chlorfenyl)-[(J?)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

-512CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 7V-[(4-chlorfenyl)-3(nitrofenyl)methyl]-7V-[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,30 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,53 g) a tetrahydroboritanu sodného (514 mg), čímž bylo získáno 1,20 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.31 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,59 a 3,67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,7 Hz);

4,44 a 4,45 (celkem 1 H, singlet každý);

6,51-6,67 (3 H, multiplet);

6,89-6,97 (1 H, multiplet);

7,02 a 7,15 (3 H, multiplet);

7,19-7,32 (4 H, multiplet).

(105c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)-[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-chlorfenyl)[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,15 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-ter<?-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten- 1,2-dionu (852 mg) a po čištění bylo získáno 308 mg izomeru A a 800 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,55 (1 H, singlet);

6,93-6,96 (1 H, multiplet);

7,02 (1 H, dublet, J= 6,8 Hz);

7,07-7,40 (9 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3,61 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,54 (1 H, singlet);

6,92-7,00 (2 H, multiplet);

7,06-7,35 (9 H, multiplet).

(105d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-chlorfenyl)[(A)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethylaminoJmethyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (280 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 229 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4.31 (1 H, široký);

5,19 (1 H, singlet);

7,18-7,25 (2 H, multiplet);

-513CZ 290178 B6

7,34-7,59 (7 H, multiplet);

7.65 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Teplota tání: 190 až 196 °C.

Optická otáčivost [a]_D = -58,6° (c= 0,575, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (340 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 258 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,24 (1 H, široký);

5,20 (1 H, singlet);

7,20-7,22 (1 H, multiplet);

7,30-7,63 (8 H, multiplet);

7,68 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz).

Teplota tání: 190 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -4,6° (c= 0,49, kyselina octová).

Příklad 106

Hydrochlorid 4-(3- {[ 1 -(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl} fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3506) (106a) 2V-(3-{[l-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenyl)acetamid

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 7V-[3-(4-fluorbenzoyl)fenyl]acetamidu (830 mg), hydrochloridu l-(3,5-dinitrofenyl)ethylaminu (1,19 g), triethylaminu (2,7 ml), chloridu titaničitého (0,4 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (806 mg) a kyseliny octové (0,3 ml), čímž bylo získáno 1,16 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,46 a 1,47 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz);

2,14 a 2,18 (celkem 3 H, singlet každý);

3,95-4,01 (1 H, multiplet);

4,59 a 4,68 (celkem 1 H, siglet každý);

6,90-7,35 (7 H, multiplet);

7,51 a 7,56 (celkem 1 H, singlet každý);

8,44 a 8,48 (celkem 2 H, dublet každý, J= 2,1 Hz);

8,84 a 8,91 (celkem 1 H, triplet každý, J= 2,1 Hz).

(106b) 3 - {[ 1 -(3,5 -dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfeny l)methyl} feny lamin

7V-(3-{[l-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenyl)acetamid (1,15 g) (připravený postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v methanolu (16 ml) a do vzniklého roztoku byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 70 °C. Po této době byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl

-514CZ 290178 B6 dělen a čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí hexanu a ethylacetátu (2 : 1, objemově), čímž bylo získáno 442 mg izomerů A a 235 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě červených krystalů a ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.45 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.96 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.57 (1 H, singlet);

6.43 (1 H, dublet dubletů, J= 2,4 Hz, 8,0 Hz);

6,52 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz);

6.58 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

6.97 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7,04 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz);

7,30 (2 H, dublet dubletů, J= 5,4 Hz, 8,7 Hz};

8.45 (2 H, dublet, J= 2,1 Hz);

8,87(1 H, triplet, J= 2,1 Hz).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.44 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,99 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.48 (1 H, singlet);

6,56 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz);

6,60-6,65 (2 H, multiplet);

6,91 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,15(1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,24 (2 H, dublet dubletů, J= 5,6 Hz, 8,5 Hz);

8,50 (2 H, dublet, J= 2,1 Hz);

8.90 (1 H, triplet, J= 2,1 Hz).

(106c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{[l-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{[l(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (414 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-Zerc-butoxy-3-methoxy-3-cykIobuten-l,2-dionu (221 mg), čímž bylo získáno 394 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.48 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.66 (9 H, singlet);

4,01 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.67 (1 H, singlet);

6.90 (1 H, dublet, J= 7,2 Hz);

7,04-7,10 (3 H, multiplet);

7,14(1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7,33 (2 H, dublet dubletů, J= 5,4 Hz, 8,6 Hz);

7,48-7,60 (1 H, široký);

8.46 (2 H, dublet, J= 2,1 Hz);

8,84 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{[l(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylaminu (230 mg) (připraveného postupem

-515CZ 290178 B6 popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-ferc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (124 mg), čímž bylo získáno 284 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.49 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.65 (9 H, singlet);

3,99 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,61 (1 H, singlet);

6,93 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,00 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7,21-7,26 (3 H, multiplet);

7.35 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,50-7,60 (1 H, široký);

8.49 (2 H, dublet, J= 2,0 Hz);

8,91 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz).

(106d) Hydrochlorid 4-(3-{[ 1 -(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů A 3-tercbutoxy-4-(3-{[l-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten1,2-dionu (378 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 338 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,70 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

4.66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5.36 (1 H, singlet);

7,26-7,31 (5 H, multiplet);

7,47 (1 H, singlet);

7.67 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,6 Hz);

8,73 (2 H, dublet, J= 2,0 Hz);

8,80(1 H, triplet, J= 2,0 Hz).

Teplota tání: 188 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3-{[l-(3,5-dinitrofenyl)ethylamino](4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten1,2-dionu (277 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 220 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,76 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

4.65 (1 H, široký);

5.21 (1 H, singlet);

7,18-7,26 (1 H, multiplet);

7.21 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);

7.36 (1 H, triplet, J= 8,9 Hz);

7,44 (1 H, dublet, J= 8,3 Hz);

7.50 (1 H, singlet);

7.66 (2 H, dublet dubletů, J= 5,5 Hz, 8,2 Hz);

-516CZ 290178 B6

8,69 (2 H, dublet, J= 1,9 Hz);

8,83 (1 H, triplet, J= 1,9 Hz).

Teplota tání: 190 °C (rozkl.).

Příklad 107

Hydrochlorid 4-(3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3504) (107a) /V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-A^z-[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3‘nitrobenzofenonu (2,19 g), hydrochloridu l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylaminu (3,25 g), triethylaminu (7,1 ml), chloridu titaničitého (1,0 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (2,14 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž bylo získáno 3,35 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz);

3.58 a 3,63 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

3,77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

4.59 a 4,67 (celkem 1 H, singlet každý);

6,81-6,95 (2 H, multiplet);

6,82 a 6,90 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);

7,14 a 7,15 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);

7,41 a 7,50 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);

7.59 a 7,63 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,8 Hz, 7,8 Hz);

8,05 a 8,11 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,8 Hz, 7,7 Hz);

8,23 a 8,24 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,8 Hz).

(107b) 3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-/V-[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]aminu (3,34 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,81 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,22 g), čímž bylo získáno 2,83 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.60 a 3,64 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,43 a 4,44 (celkem 1 H, singlet každý);

6,50-6,67 (3 H, multiplet);

6,79 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);

6,83-6,95 (2 H, multiplet);

7,04 a 7,11 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,6 Hz);

7,18 a 7,19 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz).

(107c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,81 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu

-517CZ 290178 B6 (1,61 g), čímž bylo získáno 913 mg izomeru A a 403 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,54 (1 H, singlet);

6.81 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,90 (2 H, dublet dubletů, J= 6,7 Hz, 8,3 Hz);

7,04 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);

7,18 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,23-7,42 (3 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.65 (9 H, singlet);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3.82 (3 H, singlet);

4.52 (1 H, singlet);

6,88-6,96 (2 H, multiplet);

6,90 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,02-7,08 (1 H, široký);

7,20 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,17-7,42 (3 H, multiplet).

(107d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (828 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 699 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dň) δ ppm:

1,62 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

4,31 (1 H, kvartet, J= 6,2 Hz);

5,12 (1 H, singlet);

6,94 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz);

7,15 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,32-7,40 (3 H, multiplet);

7,44 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7.52 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,56 (1 H, singlet).

Teplota tání: 185 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (392 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a

-518CZ 290178 B6 kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 265 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1.63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,77 (3 H, singlet);

4,24 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,15 (1 H, singlet);

7,00 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz);

7,33 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);

7,36-7,44 (4 H, multiplet);

7,52 (1 H, singlet);

7,55 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz).

Teplota tání: 188 °C (rozkl.).

Příklad 108

Hydrochlorid 4-(3-{(4-chlorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl)fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3503) (108a) 7V-[(4-chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlor-3‘-nitrobenzofenonu (1,82 g), hydrochloridu l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylaminu (2,65 g), triethylaminu (5,7 ml), chloridu titaničitého (0,9 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,74 g) a kyseliny octové (0,7 ml), čímž bylo získáno

2,74 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,56-3,63 (1 H, multiplet);

4.63 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);

6,82-6,91 (2 H, multiplet);

7.20 (2 H, dublet, J= 7,4 Hz);

7,27 a 7,35 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,4 Hz);

7.43 a 7,52 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);

7.57 a 7,61 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);

8,07 a 8,14 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,1 Hz);

8.21 (1 H, singlet).

(108b) 3-{(4-chlorfenyl)[ 1 -(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[(4-chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]aminu (2,71 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,06 g) a tetrahydroboritanu sodného (973 mg) a po čištění bylo získáno 946 mg izomeru A a 691 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje a ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.43 (1 H, singlet);

6.58 (1 H, triplet, J= 1,5 Hz);

-519CZ 290178 B6

6,59-6,64 (2 H, multiplet);

6.89- 6,95 (2 H, multiplet);

7,12 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7.22 (4 H, singlet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,59 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,45 (1 H, singlet);

6,52-6,56 (2 H, multiplet);

6.62 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

6,85-6,92 (2 H, multiplet);

7,05 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7.23 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);

7.30 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz).

(108c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4chlorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (923 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-tórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (521 mg), čímž bylo získáno 834 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,64 (9 H, singlet);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

4,55 (1 H, singlet);

6.89- 6,94 (2 H, multiplet);

7,00 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,20-7,44 (7 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4chlorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (595 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (336 mg), čímž bylo získáno 583 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3,59 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,55 (1 H, singlet);

6,87-6,92 (2 H, multiplet);

6,98 (1 H, dublet, J= 6,9 Hz);

7,16-7,42 (3 H, multiplet);

7.24 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7.33 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz).

(108d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-chlorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu

-520CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (774 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 637 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.61 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

4,31 (1 H, kvartet, J= 5,4 Hz);

5,19 (1 H, singlet);

7,11 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,30-7,39 (3 H, multiplet); 7,43-7,47 (1 H, multiplet);

7,46 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);

7,59 (1 H, singlet);

7.62 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz).

Teplota tání: 187 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3 - {(4-chlorfeny 1) [ 1 -(3,4,5 -trifluorfenyl)ethylamino] methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (510 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml), čímž bylo získáno 354 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-ds) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,26 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5,25 (1 H, singlet);

7,33-7,53 (6 H, multiplet);

7,52 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

7,69 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Teplota tání: 190 °C (rozkl.).

Příklad 109

-hydroxy-4- { 3 -[(4-methoxyfenyl)( 1 -methyl-1 -fenylethylamino)methyl] fenylamino} -3 cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-3136) (109a) jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-A-[ 1 -methyl-1 -fenylethyljamin

4-methoxyfenyl-3-nitrofenylketon (2,57 g), kumylamin (1,35 g) a triethylamin (1,35 g) byly rozpuštěny v dichlormethanu (50 ml) a pak byl za chlazení ledem přikapán roztok chloridu titaničitého (1,65 ml) v dichlormethanu (30 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a pak zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Výsledná reakční směs byla ponechána vychladnout a pak byla zředěna ethylacetátem (150 ml). Nerozpustné podíly pak byly odfiltrovány. Filtrát byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce výsledného hnědého oleje, ethanolu (100 ml), kyanohydroboritanu sodného (2,51 g) a kyseliny octové (2,58 ml), čímž bylo získáno 1,43 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, singlet);

-521 CZ 290178 B6

1.40 (3 H, singlet);

3.75 (3 H, singlet);

4.64 (1 H, singlet);

6,77 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,03 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7.21- 7,40 (6 H, multiplet);

7,66 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,99 (1 H, dublet dubletů, J= 1,5 Hz, 8,1 Hz);

8,27 (1 H, singlet).

(109b) 3 -[(4-methoxyfeny 1)( 1 -methyl-1 -fenylethylamino)methyl]fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94b), byla provedena reakce ;V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-Ň-[l-methyl-l-fenylethyl]aminu (1,39 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (1,76 g), tetrahydroboritanu sodného (559 mg) a methanolu (100 ml), čímž bylo získáno 1,21 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.34 (3 H, singlet);

1.35 (3 H, singlet);

3,80 (3 H, singlet);

4,46 (1 H, singlet);

6.65 (1 H, dublet, J= 2,2 Hz, 7,3 Hz);

6,60 (1 H, singlet);

6,65 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

6.76 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,00 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7.21- 7,26 (1 H, multiplet);

7,33 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz);

7.41 (2 H, dublet, J= 7,4 Hz).

(109c) 3-terc-butoxy-4-{3-[(4-methoxyfenyl)(l-methyl-l-fenylethylamino)methyl]fenylamino}3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94c), byla provedena reakce 3-[(4-methoxyfeny 1)( 1 -methyl- l-fenylethylamino)methyl]fenylaminu (1,19 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu), 3-terc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (886 mg) a methanolu (40 ml), čímž bylo získáno 1,42 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, singlet);

1,37 (3 H, singlet);

1,63 (9 H, singlet);

3,75 (3 H, singlet);

4,56 (1 H, singlet);

6.77 (2 H, dublet dubletů, J= 2,2 Hz, 2,9 Hz, 8,8 Hz);

7,07-7,12 (3 H, multiplet);

7,20-7,34 (6 H, multiplet);

7,40 (2 H, dublet, J= 7,3 Hz).

(109d) 3-hydroxy-4- {3-[(4-methoxyfenyl)( 1 -methyl-1 -fenylethylamino)methyl]fenylamino} -3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce 3-fórc-butoxy-4{3-[(4-methoxyfenyl)(l-methyl-l-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu

-522CZ 290178 B6 (1,40 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), kyseliny trifluoroctové (10 ml) a dichlormethanu (35 ml), čímž bylo získáno 1,24 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dó) δ ppm:

1,61 (3 H, singlet);

1.67 (3 H, singlet);

3,76 (3 H, singlet);

4,78 (1 H, singlet);

6,81 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

6,86 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,15 (1 H, triplet, J= 8,1 Hz);

7,32-7,46 (6 H, multiplet);

7,49-7,54 (2 H, multiplet);

7,65-7,68 (1 H, multiplet).

Teplota tání: 197 °C (rozkl.).

Příklad 110

Hydrochlorid 3-(3-{(4-chlorfenyl)[l-(2,3,4-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3507) (110a) N-[(4-chIorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-ÍV-[l-(2,3,4-trifluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlorfenyl-3nitrofenylketonu (2,62 g), hydrochloridu l-(2,3,4-trifluorfenyl)ethylaminu (2,12 g), triethylaminu (6,97 ml) a chloridu titaničitého (1,6 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (2,51 g) a kyseliny octové (2,6 ml), čímž bylo získáno 4,06 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,43 a 1,44 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,90 a 3,94 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4.67 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);

6,91-7,05 (2 H, multiplet);

7,19-7,26 (3 H, multiplet);

7,32 a 7,34 (celkem 1 H, triplet každý, J= 2,2 Hz);

7,41 a 7,49 (celkem 1H, dublet každý, J= 8,1 Hz);

8,06 a 8,21 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,2 Hz, 8,1 Hz);

8,21-8,28 (1 H, multiplet).

(110b) 3-{(4-chlorfenyl)[ 1 -(2,3,4-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[(4-chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[l-(2,3,4-trifluorfenyl)ethyl]aminu (3,96 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,47 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,42 g) a po čištění bylo získáno 1,05 g izomerů A a 720 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,38 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,99 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,47 (1 H, singlet);

6,56-6,60 (2 H, multiplet);

6,65 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

-523 CZ 290178 B6

6.89- 6,95 (1 H, multiplet);

7,01-7,29 (6 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,38 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,90 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,46 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dublet dubletů, J= 1,5 Hz, 7,3 Hz);

6.57 (1 H, singlet);

6.63 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

6.90- 7,18 (3 H, multiplet)

7.20- 7,34 (4 H, multiplet).

(110c) 3-tórc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[l-(2,3,4-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4chlorfenyl)[l-(2,3,4-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,01 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (560 mg), čímž bylo získáno 560 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,42 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,97 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.58 (1 H, singlet);

6.91- 7,09 (3 H, multiplet);

7,12-7,47 (7 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4chlorfenyl)[l-(2,3,4-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (700 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (462 mg), čímž bylo získáno 500 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,41 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3.90- 3,98 (1 H, multiplet);

4,57 (1 H, singlet);

6.90- 7,08 (3 H, multiplet);

7.20- 7,42 (7 H, multiplet).

(1 lOd) Hydrochlorid 3-(3-{(4-chlorfenyl)[l-(2,3,4-trifhiorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3 - {(4-chlorfeny 1)[ 1-(2,3,4-trifluorfenyl)ethy lamino] methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu (520 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (6 mí), čímž bylo získáno 225 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

-524CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,68 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

4,49 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5,31 (1 H, singlet);

7,24 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,34 (1 H, triplet, J= 8,1 Hz);

7.41 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,43-7,52 (3 H, multiplet);

7.56- 7,59 (1 H, multiplet);

7,60-7,69 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 176 °C (rozkl.).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů B 3-tórcbutoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[l-(2,3,4-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (460 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (5 mí), čímž bylo získáno 337 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,62-1,75 (3 H, široký);

4.41 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5.36 (1 H, singlet);

7,25-7,74 (10 H, multiplet).

Teplota tání: 191 °C (rozkl.).

Příklad 111

Hydrochlorid 3 -(3- {[(Λ)-1 -(4-fluorfenyl)ethy lamino] (4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-4hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-28) (11 la) 7V-[(R)-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (5,14 g), hydrochloridu (7?)-l-(4-fluorfenyl)ethylaminu (4,24 g), triethylaminu (13,9 ml) a chloridu titaničitého (3,3 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (5,03 g) a kyseliny octové (5,15 ml), čímž bylo získáno 7,60 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.36 a 1,39 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3.56- 3,72 (1 H, multiplet);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,60 a 4,64 (celkem 1 H, singlet každý);

6,81 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);

7,00 a 7,04 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);

7,12-7,25 (4 H, multiplet);

7,38 a 7,48 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz);

7,57 a 7,66 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,6 Hz);

8,02-8,10 (celkem 1 H, multiplet);

8,22-8,28 (celkem 1 H, multiplet).

(Illb) 3-{[(Λ)-1 -(4-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamin

-525 CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[(7?)-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (7,60 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (9,51 g) a tetrahydroboritanu sodného (3,03 g), čímž bylo získáno 1,52 g izomeru A a 1,39 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

4,44 (1 H, singlet);

6,57 (1 H, dublet dubletů, J= 2,2 Hz, 8,1 Hz);

6.63 (1 H, singlet);

6,68 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

6.77- 6,80 (2 H, multiplet);

6.98- 7,02 (2 H, multiplet);

7,08-7,12 (1 H, multiplet);

7,17-7,29 (4 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,80 (3 H, singlet);

4,44 (1 H, singlet);

6,49-6,51 (1 H, multiplet);

6,61 (1 H, singlet);

6.65 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

6,86 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

6.98- 7,05 (3 H, multiplet);

7,19-7,22 (4 H, multiplet).

(11 lc) 3-íerc-butoxy-4-(3-{[(/?)-l-(4-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[(7?)l-(4-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (1,50 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,95 g), čímž bylo získáno 1,95 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36(3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

4,54 (1 H, singlet);

6.77- 6,81 (2 H, multiplet);

6.99- 7,08 (3 H, multiplet);

7,15-7,23 (4 H, multiplet);

7,29-7,36 (3 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(J?)l-(4-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylaminu (1,35 g) (připraveného postu-526CZ 290178 B6 pem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-Zerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (993 mg), čímž bylo získáno 2,14 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,64 (9 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,81 (3 H, singlet);

4,53 (1 H, singlet);

6,89 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz);

6,99-7,04 (3 H, multiplet);

7,20-7,27 (7 H, multiplet).

(11 ld) Hydrochlorid 3-(3-{[(/?)-l-(4-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}feny 1amino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů A 3-tercbutoxy-4-(3-{[(R)-l-(4-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl)fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,92 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (8 ml), čímž bylo získáno 1,85 g izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1.65- 1,68 (3 H, multiplet);

3,74 (3 H, singlet);

4,15-4,33 (1 H, široký);

5,00 (1 H, singlet);

6,95-6,98 (2 H, multiplet);

7.25- 7,57 (10 H, multiplet).

Teplota tání: 176 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -44,5 (c= 1,00, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3-{[(7?)-l-(4-fluorfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl)fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (2,12 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (10 ml), čímž bylo získáno 1,81 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1.65- 1,69 (3 H, multiplet);

3,77 (3 H, singlet);

4,10-4,22 (1 H, široký);

4,90-5,05 (1 H, široký);

6,97-7,00 (2 H, multiplet);

7.26- 7,56 (10 H, multiplet).

Teplota tání: 173 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -16,0 (c= 1,00, kyselina octová).

Příklad 112

-527CZ 290178 B6

3-(3-( [(7?)-1 -(3,4-difluorfenylamino)ethylamino](p-tolyl)methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3386) (112a) N-[(R)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(3-nitrofenyl)-/?-tolylmethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-ptolylketonu (4,23 g), hydrochloridu (7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (3,39 g), triethylaminu (12,2 ml) a chloridu titaničitého (2,8 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (4,41 g) a kyseliny octové (4,52 ml), čímž bylo získáno 5,92 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

2,23 a 2,35 (celkem 3 H, singlet každý);

3.60 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4,11 a 4,13 (celkem 1 H, singlet každý);

6,87-6,90 (1 H, multiplet);

7,02-7,20 (7 H, multiplet);

7,39 a 7,48 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz);

7,58 a 7,65 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,3 Hz a 8,4 Hz);

8,02-8,04 (celkem 1 H, multiplet);

8,21-8,27 (celkem 1 H, multiplet).

(112b) 3-{[(7ř)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce V-[(7ř)-l-(3,4difluorfenyl)ethyl]-A-[(3-nitrofenyl)(j7-tolyl)methyl]aminu (5,88 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (7,31 g) a tetrahydroboritanu sodného (2,33 g), čímž bylo získáno 0,91 g izomerů A a 335 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 7,3 Hz);

2,29 (3 H, singlet);

3,65-3,80 (1 H, multiplet);

4,45 (1 H, singlet);

6,55-6,72 (3 H, multiplet);

6,93-7,00 (1 H, singlet);

7,04-7,20 (7 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2.34 (3 H, singlet);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,45 (1 H, singlet);

6,50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,2 hz, 8,1 Hz);

6.61 (1 H, singlet);

6,66 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

6,91-6,97 (1 H, multiplet);

6,98-7,22 (7 H, multiplet).

(112c) 3 -terc-butoxy-4-(3 - {[(7?)-1 -(3,4-difl uorfenyl)ethylam ino]-/>-tolylmethy 1} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

-528CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{[(/?)l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(p-tolyl)methyl}fenylaminu (0,90 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (658 mg), čímž bylo získáno 230 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé 5 pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

2,29 (3 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6.92- 6,98 (1 H, multiplet);

7,03-7,18 (7 H, multiplet);

7,28-7,40 (3 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{[(/?)l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(p-tolyl)methyl}fenylaminu (305 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (224 mg), čímž bylo získáno 460 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé 20 pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

2,34 (3 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,53 (1 H, singlet);

6.92- 6,99 (1 H, multiplet); 7,00-7,38 (10 H, multiplet).

(112d) 3-(3-{[(J?)-l-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino](p—tolyl)methyl}fenylamino)-4hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3-{[(/?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten1,2-dionu (220 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny 35 trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 207 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.64 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,28 (3 H, singlet);

4,25-4,35 (1 H, široký);

5,09 (1 H, singlet);

7,12-7,24 (4 H, multiplet);

7,31-7,38 (1 H, multiplet);

7,41-7,57 (6 H multiplet).

Teplota tání: 187 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -93,5 (c= 1,01, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3-{[(Á)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten

-529CZ 290178 B6

1,2-dionu (509 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 402 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,31 (3 H, singlet);

4.15- 4,24 (1 H, široký);

5,08 (1 H, singlet);

7.16- 7,23 (4 H, multiplet);

7,25 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,28-7,62 (8 H, multiplet).

Teplota tání: 185 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -12,5 (c= 1,01, kyselina octová).

Příklad 113

Hydrochlorid 4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[(J?)-1 -(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3504) (113a) JV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-2V-[(J?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxy-3‘nitrobenzofenonu (1,73 g), hydrochloridu (J?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylaminu (2,28 g), triethylaminu (5,6 ml) a chloridu titaničitého (0,8 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,69 g) a kyseliny octové (0,6 ml), čímž bylo získáno 2,63 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 a 1,35 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3.58 a 3,63 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

3,77 a 3,82 (celkem 3 H, singlet každý);

4.59 a 4,67 (celkem 1 H, singlet každý);

6,81-6,94 (2 H, multiplet);

6,82 a 6,90 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);

7,14 a 7,15 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);

7,41 a 7,56 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz);

7.59 a 7,63 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);

8,05 a 8,11 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 1,2 Hz, 7,4 Hz);

8,23 a 8,24 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,9 Hz).

(113b) 3- {(4-methoxyfenyl)[(l?)-1 -(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 7V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[(J?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]aminu (2,61 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,00 g) a tetrahydroboritanu sodného (958 mg), čímž bylo získáno 2,33 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,29 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.60 a 3,65 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

3,76 a 3,80 (celkem 3 H, singlet každý);

4,43 a 4,44 (celkem 1 H, singlet každý);

6,50-6,61 (2 H, multiplet);

-530CZ 290178 B6

6,66 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

6,79 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);

6,89-6,96 (2 H, multiplet);

7,04 a 7,11 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz);

7.18 a 7,19 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz).

(113c) 3-rerc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(jř?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-methoxyfenyl)[(J?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (2,31 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-íerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,32 g) a po čištění bylo získáno 950 mg izomeru A a 793 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,54 (1 H, singlet);

6.81 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

6,90 (2 H, dublet dubletů, J= 6,7 Hz, 8,3 Hz);

7,04 (1 H, dublet, J= 6,9 Hz);

7,18(2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,23-7,40 (3 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3,62 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.81 (3 H, singlet);

4,51 (1 H, singlet);

6,88-6,94 (2 H, multiplet);

6,89 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,00-7,06 (1 H, široký);

7.19 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,20-7,40 (3 H, multiplet).

(113d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(7?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(7?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino}methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (916 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 628 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,73 (3 H, singlet);

4,30 (1 H, kvartet, J= 5,8 Hz);

5,12(1 H, singlet);

-531CZ 290178 B6

6,94 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7.24 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

7,34-7,43 (4 H, multiplet);

7.53 (1 H, singlet);

7.54 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz).

Teplota tání: 188 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -154 (c= 0,91, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(J?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (689 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 616 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,77 (3 H, singlet);

4.25 (1 H, kvartet, J= 6,8 Hz);

5,15 (1 H, singlet);

7,00 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,33 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);

7,36-7,44 (4 H, multiplet);

7,52 (1 H, singlet);

7.55 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz).

Teplota tání: 183 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = +23,6 (c- 0,82, kyselina octová).

Příklad 114

Hydrochlorid 4-(3-{(4-chlorfenyl)-[(J?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3503) (114a) IV-[(4-chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-2V-[(7?)-1 -(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-chlor-3‘-nitrobenzofenonu (1,68 g), hydrochloridu (J?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylaminu (2,21 g), triethylaminu (5,3 ml) a chloridu titaničitého (0,8 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,61 g) a kyseliny octové (0,5 ml), čímž bylo získáno

2,44 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,56-3,64 (1 H, multiplet);

4.63 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);

6,83-6,91 (2 H, multiplet);

7.20 (2 H, dublet, J= 8,3 Hz);

7,27 a 7,35 (celkem 2 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);

7,43 a 7,52 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz);

7,57 a 7,61 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz);

8,07 a 8,14 (celkem 1 H, dvojitý dublet dubletů každý, J= 1,0 Hz, 2,2 Hz, 8,1 Hz);

8.21 (1 H, triplet, J= 1,8 Hz).

(114b) 3-{(4-chlorfenyl)[(l?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

-532CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce jV-[(4-chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[(J?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethy!]aminu (2,38 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,69 g) a tetrahydroboritanu sodného (866 mg) a po čištění bylo získáno 942 mg izomeru A a 663 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,65 (1 H, kvartet, J- 6,6 Hz);

4,43 (1 H, singlet);

6.54 (1 H, triplet, J= 1,9 Hz);

6,58-6,63 (2 H, multiplet);

6,92 (2 H, dublet, J= 6,6 Hz, 8,5 Hz);

7,12 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7.22 (4 H, singlet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,57 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,45 (1 H, singlet);

6,52-6,60 (2 H, multiplet);

6.62 (2 H, dublet, J= 7,9 Hz);

6,87 (2 H, dublet dubletů, J= 6,8 Hz, 8,1 Hz);

7,05 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7.23 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz);

7.30 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz).

(114c) 3 -terc-butoxy-4-(3 - {(4-chlorfeny 1)[(7?)-1 -(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4chlorfenyl)[(Á)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (865 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-fórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (488 mg), čímž bylo získáno 947 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,64 (9 H, singlet);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

4.55 (1 H, singlet);

6,90 (2 H, dublet dubletů, J= 6,7 Hz, 8,1 Hz);

7,00 (1 H, dublet, J= 7,2 Hz);

7,21-7,42 (7 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4chlorfenyl)[(J?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (624 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (353 mg), čímž bylo získáno 797 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

-533 CZ 290178 B6

1.33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,64 (9 H, singlet);

3,59 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.55 (1 H, singlet);

6,89 (2 H, dublet dubletů, J= 6,7 Hz, 8,1 Hz);

6,98 (1 H, dublet, J= 6,9 Hz);

7,16-7,42 (3 H, multiplet);

7.24 (2 H, dublet, J= 8,3 Hz);

7.33 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz).

(114d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-chlorfenyl)-[(7?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]rnethyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(Ř)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl)fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (840 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 744 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

4,32 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

5.23 (1 H, singlet);

7.25 (1 H, dublet, J= 7,2 Hz);

7,26-7,44 (4 H, multiplet);

7,46 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7.55 (1 H, singlet);

7.67 (2 H, dublet, J= 8,4 Hz).

Teplota tání: 188 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -117 (c= 0,82, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(Ř)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (757 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 662 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d_é) δ ppm:

1,63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4.26 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5.24 (1 H, singlet);

7,33-7,53 (5 H, multiplet);

7,52 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

7,54(1 H, singlet);

7.68 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz).

Teplota tání: 190 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = +17,6 (c= 0,92, kyselina octová).

Příklad 115

Hydrochlorid 4-(3-{(4-fluorfenyl)-[(R)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3502)

-534CZ 290178 B6 (115a) A-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-ÍV-[(/?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-fluor-3‘-nitrobenzofenonu (1,59 g), hydrochloridu (Á)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylaminu (2,20 g), triethylaminu (5,4 ml) a chloridu titaničitého (0,8 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,64 g) a kyseliny octové (0,6 ml), Čímž bylo získáno

2,50 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,56-3,63 (1 H, multiplet);

4.65 a 4,70 (celkem 1 H, singlet každý);

6,83-6,91 (2 H, multiplet);

6,98 a 7,07 (celkem 2 H, triplet každý, J= 8,6 Hz);

7.20- 7,26 (2 H, multiplet);

7.43 a 7,52 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz);

7.58 a 7,62 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);

8,07 a 8,14 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz);

8,21 a 8,23 (celkem 1 H, dublet každý, J= 1,9 Hz).

(115b) 3-{(4-fluorfenylX(J?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 2V-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[(7?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethyl]aminu (2,46 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,90 g) a tetrahydroboritanu sodného (927 mg) a po čištění bylo získáno 760 mg izomeru A a 716 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.44 (1 H, singlet);

6,56 (1 H, triplet, J= 1,9 Hz);

6,58-6,64 (2 H, multiplet);

6,89-6,98 (4 H, multiplet);

7,12 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7.21- 7,26 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,30 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.58 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,47 (1 H, singlet);

6,53 (1 H, dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 8,0 Hz);

6.58 (1 H, singlet);

6,63 (1 H, dublet dubletů, J= 0,6 Hz, 7,7 Hz);

6,86-6,89 (2 H, multiplet);

7,01 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz);

7,05 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7,24-7,27 (2 h, multiplet).

(115c) 3-/mr-butoxy-4-(3- {(4-fluorfenyl)[(Á)-1 -(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dion

- 535 CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{(4fluorfenyl)[(7?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (738 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (434 mg), čímž bylo získáno 800 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,90 (2 H, dublet dubletů, J= 6,7 Hz, 8,2 Hz);

6,95 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,22-7,36 (5 H, multiplet);

7,43 (1 H, široký).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{(4fluorfenyl)[(J?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (677 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (400 mg), čímž bylo získáno 824 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.64 (9 H, singlet);

3,60 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.56 (1 H, singlet);

6,89 (2 H, dublet dubletů, J= 6,6 Hz, 8,4 Hz);

7,04 (2 H, triplet, J= 8,6 Hz);

7.21- 7,35 (5 H, multiplet);

7,40 (1 H, široký).

(115d) Hydrochlorid 4-(3-{(4-fluorfenyl)-[(Á)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů A 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(J?)-í-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenyl-amino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (759 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 mí), čímž bylo získáno 635 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dg) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,32 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5.22 (1 H, singlet);

7.21- 7,25 (1 H, multiplet);

7.23 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,34-7,44 (4 H, multiplet);

7.56 (1 H, singlet);

7,68 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,6 Hz).

Teplota tání: 186 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -66,5 (c= 0,90, kyselina octová).

-536CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(/?)-l-(3,4,5-trifluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (740 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 590 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4.26 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5.26 (1 H, singlet);

7.29 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);

7,34-7,46 (5 H, multiplet);

7,53 (1 H, singlet);

7,71 (2 H, dublet dubletů, J= 5,3 Hz, 8,6 Hz).

Teplota tání: 191 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = +19,1 (c= 0,36, kyselina octová).

Příklad 116

Hydrochlorid 4-(3-{[(R)-l-(3,5-difluor-fenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3457) (116a) 2V-[(Z?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-A^r-[(4-methylfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methyl-3‘-nitrobenzofenonu (1,69 g), hydrochloridu (J?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (2,19 g), triethylaminu (5,9 ml) a chloridu titaničitého (0,9 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,79 g) a kyseliny octové (0,6 ml), čímž bylo získáno

2,62 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz);

2.30 a 2,35 (celkem 3 H, singlet každý);

3,62 a 3,68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz);

4.64 a 4,70 (celkem 1 H, singlet každý);

6,66-6,81 (3 H, multiplet);

7,09-7,19 (4 H, multiplet);

7,40 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 8,0 Hz);

7,61 a 7,66 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,7 Hz);

8,04 a 8,10 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,1 Hz);

8,23 a 8,26 (celkem 1 H, singlet každý).

(116b) 3-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[(7?)-l-(3,5difluorfenyl)ethyl]-2V-[(4-methylfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (2,59 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (3,23 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,03 g) a po čištění bylo získáno 1,02 g izomeru A a 1,08 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2,29 (3 H, singlet);

-537CZ 290178 B6

3,69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,48 (1 H, singlet);

6.57 (1 H, dvojitý dublet dubletů, J= 0,9 Hz, 2,4 Hz, 7,9 Hz);

6,62 (1 H, triplet, J- 2,0 Hz);

6.64- 6,70 (2 H, multiplet);

6,82 (2 H, dublet dubletů, J= 2,2 Hz, 8,5 Hz);

7,06 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,10 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,32 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2,34 (3 H, singlet);

3,64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,48 (1 H, singlet);

6,51 (1 H, dvojitý dublet dubletů, J= 0,9 Hz, 2,4 Hz, 8,0 Hz);

6.62 (1 H, triplet, J= 2,0 Hz);

6.65- 6,70 (2 H, multiplet);

6,80 (2 H, dublet dubletů, J= 2,2 Hz, 8,5 Hz);

7,04 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7,13 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,2 Hz).

(116c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{[(/?)l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylaminu (940 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2dionu (590 mg), čímž bylo získáno 1,20 g izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

2,29 (3 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.58 (1 H, singlet);

6.66- 6,72 (1 H, multiplet);

6,79 (2 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,5 Hz);

7,06-7,12 (1 H, multiplet);

7,08 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,16 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,26-7,38 (3 H, multiplet).

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{[(/?)l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylaminu (990 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (618 mg), čímž bylo získáno 1,09 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

-538CZ 290178 B6

1.63 (9 H, singlet);

2,35 (3 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,55 (1 H, singlet);

6,65-6,70 (1 H, multiplet);

6,81 (2 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 8,0 Hz);

7,04-7,07 (1 H, multiplet);

7.15 (2 H, dublet, J= 8,9 Hz);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

io 7,22-7,36 (3 H, multiplet).

(116d) Hydrochlorid 4-(3-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3 -hydroxy-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů A 3-tórcbutoxy-4-(3-{[(J?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklo15 buten-l,2-dionu (1,10 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 712 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,65 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2,28 (3 H, singlet);

4.30 (1 H, široký);

5.15 (1 H, singlet);

7,17 (2 H, dublet dubletů, J= 1,8 Hz, 8,0 Hz);

7,21 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7.27- 7,43 (4 H, multiplet);

7,51 (2 H, dublet, J= 8,2 Hz);

7.53 (1 H, singlet).

Teplota tání: 193 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -25,9 (c= 0,55, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů B 3-Zercbutoxy-4-(3-{[(J?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino](4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (990 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 708 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu 35 ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1.64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2.31 (3 H, singlet);

4,25 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,14 (1 H, singlet);

7,19 (2 H, dublet dubletů, J= 1,9 Hz, 8,3 Hz);

7,25 (2 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7.28- 7,37 (3 H, multiplet);

7,40-7,42 (1 H, multiplet);

7,51 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7.54 (1 H, singlet).

Teplota tání: 190 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = +2,1 (c= 0,65, kyselina octová).

-539CZ 290178 B6

Příklad 117

3-(3-{[l-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino]-(p-tolyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion a jeho triethylamonná sůl a sodná sůl (sloučenina č. 2-3386) (117a) JV-[l-(3,4-difiuorfenyl)ethyl]-7V-[(3-nitrofenyl)(p-tolyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofeny 1-/?tolylketonu (6,02 g), l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (3,92 g), triethylaminu (13,9 ml) a chloridu titaničitého (4,0 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (6,27 g) a kyseliny octové (6,5 ml), čímž bylo získáno 7,79 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.34 a 1,36 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

2,23 a 2,35 (celkem 3 H, singlet každý);

3.60 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4,11 a 4,13 (celkem 1 H, singlet každý);

6,87-6,90 (1 H, multiplet);

7,02-7,20 (7 H, multiplet);

7,39 a 7,48 (celkem 1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,0 Hz);

7,58 a 7,65 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz);

8,02-8,04 (celkem 1 H, multiplet);

8,21-8,27 (celkem 1 H, multiplet).

(117b) 3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-N-[(3-nitrofenyI)(p-tolyl)methyl]aminu (7,76 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (9,65 g) a tetrahydroboritanu sodného (3,07 g) a po čištění bylo získáno 1,67 g izomerů A a 2,37 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 7,3 Hz);

2,29 (3 H, singlet);

3,65-3,80 (1 H, multiplet);

4,45 (1 H, singlet);

6,55-6,72 (3 H, multiplet);

6,93-7,00 (1 H, multiplet);

7,04-7,20 (7 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2.34 (3 H, singlet);

3,63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,45 (1 H, singlet);

6,50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,2 Hz, 8,1 Hz);

6.61 (1 H, singlet);

6,66 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

6,91-6,97 (1 H, multiplet);

6,98-7,22 (7 H, multiplet).

-540CZ 290178 B6 (117c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylaminu (1,64 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3 -cyklobuten- 1,2-dionu (1,29 g), čímž bylo získáno 1,98 g izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

2,29 (3 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,92-6,98 (1 H, multiplet);

7,03-7,18 (7 H, multiplet);

7,28-7,40 (3 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{[l(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylaminu (2,34 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erobutoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,83 g), čímž bylo získáno 1,98 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

2.34 (3 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,53 (1 H, singlet);

6,92-6,98 (1 H, multiplet);

7,00-7,38 (10 H, multiplet).

(117d) 3-(3-{[l-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů A 3-Zero butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu (1,95 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (4 ml), čímž bylo získáno 1,50 g izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,60 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,28 (3 H, singlet);

4,27-4,40 (1 H, široký);

5,02 (1 H, singlet);

6,91 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,16-7,26 (4 H, multiplet);

7,41-7,57 (5 H, multiplet);

7.65 (1 H, singlet).

Teplota tání: 240 °C (rozkl.).

-541 CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu (1,96 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (4 ml), čímž bylo získáno 402 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1,58 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2,31 (3 H, singlet);

4,15-4,30 (1 H, široký);

5,05 (1 H, singlet);

6,95 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,20-7,26 (4 H, multiplet);

7,43 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,45-7,57 (3 H, multiplet);

7,70 (1 H, singlet).

Teplota tání: 216 °C (rozkl.).

(117e) Triethylamonná sůl 3-hydroxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino](p-tolyl)methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu

Izomer B 3 -hydroxy-4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenylamino)ethylamino](p-tolyl)methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dionu (418 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) byl suspendován v acetonu (5 ml). Do vzniklé suspenze pak bylo přidáno tolik triethylaminu, aby se pevné podíly zcela rozpustily. Rozpouštědlo a přebytek triethylaminu pak byly oddestilovány za sníženého tlaku. Výsledná bílá pevná látka byla suspendována v diisopropyletheru, odfiltrována a vysušena, čímž bylo získáno 463 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,19 (9 H, triplet, J= 7,2 Hz);

1,33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,27 (3 H, singlet);

3,11 (6 H, kvartet, J= 7,3 Hz);

3,60-3,75 (1 H, široký);

4,52 (1 H, singlet);

6,72 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz); 7,03-7,13 (4 H, multiplet);

7,25 (2 H, dublet, J= 7,9 Hz);

7,30-7,39 (1 H, dublet dubletů, J= 1,8 Hz, 8,0 Hz);

7,65 (1 H, singlet).

Teplota tání: 106 °C (rozkl.).

(117f) Sodná sůl 3-hydroxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenylamino)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu

Izomer B 3 -hydroxy-4-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenylamino)ethylamino](p-tolyl)methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dionu (888 mg) (připravený postupem popsaným v kroku (d) tohoto příkladu) byl suspendován v acetonu (5 ml). Do vzniklé suspenze pak byl přidán hydrogenuhličitan sodný (185 mg) a destilovaná voda (3 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. K destilačnímu zbytku byl přidán ethylacetát. Nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Filtrát byl oddestilován za sníženého tlaku. Výsledný bílý prášek byl rozpuštěn v ethylacetátu a pak byly nerozpustné podíly odfiltrovány. Tento postup byl třikrát opakován. Výsledný bílý prášek byl suspendován v hexanu a pak odfiltrován, čímž bylo získáno 652 mg sloučeniny uvedené v titulu.

-542CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-cU) δ ppm:

1.26 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2.26 (3 H, singlet);

3,51 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,34(1 H, dublet, J=5,9Hz);

6,70(1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,01-7,11 (4 H, multiplet);

7.21 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,30-7,41 (2 H, multiplet);

7,50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,2 Hz, 8,1 Hz);

7,62 (1 H, singlet).

Teplota tání: 156 °C (rozkl.).

Příklad 118

-hydroxy-4-(3 - {(4-methoxyfeny 1)[(Λ)-1 -(naftalen-1 -yl)ethy lamino] methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-13) (118a) jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[(7?)-1 -(naftalen-1 -yl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (5,32 g), (Λ)-1-(naftalen-l-yl)ethylaminu (3,54 g), triethylaminu (11,5 ml) a chloridu titaničitého (3,4 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (5,20 g) a kyseliny octové (5,53 ml), čímž bylo získáno

8,34 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,526 a 1,534 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,77 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,53 a 4,58 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4,74 a 4,78 (celkem 1 H, singlet každý);

6,82 a 6,85 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);

7,12 a 7,20 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);

7,32-7,85 (9 H, multiplet);

8,01 a 8,08 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,2 Hz a 8,1 Hz);

8.22 a 8,28 (celkem 1 H, singlet každý).

(118b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(7?)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-/V-[(Á)-l-(naftalen-l-yl)ethyl]aminu (8,32 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (9,51 g) a tetrahydroboritanu sodného (3,03 g) a po čištění bylo získáno 1,15 g izomeru A a 462 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,47 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,76 (3 H, singlet);

4,57-4,60 (2 H, multiplet);

6,54-6,66 (2 H, multiplet);

6,65 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

6,80 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,05-7,30 (3 H, multiplet);

7,36-7,55 (3 H, multiplet);

-543 CZ 290178 B6

7.69 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);

7,76 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7.86 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

7,94 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,47 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,80 (3 H, singlet);

4,54 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,60 (1 H, singlet);

6,52-6,54 (1 H, multiplet);

6.70 (1 H, dublet, J= 1,5 Hz);

6.71 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

6.82 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,05 (1 H, triplet, J= 8,1 Hz);

7,17 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,37-7,52 (3 H, multiplet);

7.67 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,76 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7.87 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,90 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz).

(118c) 3 -terc-butoxy-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)[(7?)-1 -(naftalen-1 -yl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(4methoxyfenyl)-[(R)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl} feny laminu (1,11 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (748 mg), čímž bylo získáno 1,30 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,51 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.58 (9 H, singlet);

3.78 (3 H, singlet);

4,56 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.68 (1 H, singlet);

6.83 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,01-7,10 (1 H, multiplet);

7,20-7,54 (8 H, multiplet);

7,66 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7.78 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7,84-7,90 (2 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4methoxyfeny l)-[(R)-l-(naftalen-l-yl)ethy lamino] methyl} fenylaminu (449 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2dionu (324 mg), čímž bylo získáno 452 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,49 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.59 (9 H, singlet);

-544CZ 290178 B6

3,79 (3 H, singlet);

4,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.67 (1 H, singlet);

6,85 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,07-7,52 (9 H, multiplet);

7.67 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,76(1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,87 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,91 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz).

(118d) 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(7ř)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů A 3-íercbutoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(jR)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (5 ml), čímž bylo získáno 1,07 g izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.76 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.77 (3 H, singlet);

5,23 (1 H, singlet);

5,25-5,38 (1 H, široký);

6,71 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,00 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,08-7,12 (1 H, multiplet);

7,32-7,56 (6 H, multiplet);

7,60-7,72 (2 H, multiplet);

7.90- 8,05 (3 H, multiplet.

Optická otáčivost [a]_D = -311,5 (c= 1,07, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(7?)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (434 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 317 mg hydrochloridu izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,80 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

4,95-5,10 (1 H, široký);

5,30 (1 H, singlet);

6,89 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,28-7,48 (7 H, multiplet);

7,50-7,55 (1 H, multiplet);

7,59 (1 H, singlet);

7,65-7,69 (1 H, multiplet);

7.90- 8,17 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 179 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -83,1 (c= 1,01, kyselina octová).

Příklad 119

-545 CZ 290178 B6

3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(7ř)-l-(naftalen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-14) (119a) /V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[(7?)-l-(naftalen-2-yl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (4,45 g), (7?)-l-(naftalen-2-yl)ethylaminu (2,96 g), triethylaminu (9,6 ml) a chloridu titaničitého (2,9 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (4,34 g) a kyseliny octové (4,45 ml), čímž bylo získáno 6,15 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,52 a 1,53 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,77 a 3,79 (celkem 3 H, singlet každý);

4,52-4,60 (2 H, multiplet);

6,51-6,72 (3 H, multiplet);

6,79-6,87 (2 H, multiplet);

7,03-7,09 (1 H, multiplet);

7,16-7,19 (1H, multiplet);

7,23-7,29 (1 H, multiplet);

7,35-7,53 (3 H, multiplet);

7,66-7,70 (1 H, multiplet);

7,74 a 7,68 (celkem 1 H, singlet);

7,85-7,95 (2 H, multiplet).

(119b) 3- {(4-methoxyfenyl)-[(7?)-1 -(naftalen-2-yl)ethylamino]methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce jV-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[(A)-l-(naftalen-2-yl)ethyl]aminu (6,13 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (7,06 g) a tetrahydroboritanu sodného (2,25 g), čímž bylo získáno 5,23 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,46 a 1,48 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,77 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,51 a 4,56 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4,73 a 4,77 (celkem 1 H, singlet každý);

6,83 a 6,86 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,8 Hz);

7,12 a 7,20 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,6 Hz);

7,33-8,09 (10 H, multiplet);

8,02 a 8,28 (celkem 1 H, singlet každý).

(119c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(7?)-l-(naftalen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-methoxyfenyl)-[(7?)-l-(naftalen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylaminu (5,21 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-tórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (3,53 g), čímž bylo získáno 170 mg izomeru A a 176 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,495 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,58 (9 H, singlet);

3,77 (3 H, singlet);

-546CZ 290178 B6

4,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.67 (1 H, singlet);

6,79 (2 H, dublet, J= 1,5 Hz, 7,3 Hz);

7,02-7,06 (1 H, multiplet);

7,17-7,31 (5 H, multiplet);

7.35- 7,52 (3 H, multiplet);

7,65 (1 H, dublet, J= 6,6 Hz);

7,77 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,84-7,88 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,502 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,61 (9 H, singlet);

3,81 (3 H, singlet);

4,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.68 (1 H, singlet);

6,85 (2 H, dublet dubletů, J= 1,5 Hz, 7,3 Hz);

7,08 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,17 (2 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,23-7,30 (3 H, multiplet);

7.36- 7,51 (3 H, multiplet);

7,67 (1 H, dublet, J= 6,6 Hz);

7.76 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,87 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,91 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz).

(119d) 3-hydroxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(Á)-l-(naftalen-2-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-fórcbutoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)[(7?)-l-(naftalen-2-yl)ethyíamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (155 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2,5 ml), čímž bylo získáno 113 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d_ó) δ ppm:

1,75 (3 H, dublet, J= 5,9 Hz);

3.77 (3 H, singlet);

5,20 (1 H, široký singlet);

5,32 (1 H, singlet);

6,67(1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

6,99 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,08 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz);

7,33-7,68 (8 H, multiplet);

7,95-7,80 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 194 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -324,5 (c= 0,57, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3 - {(4-methoxy feny!)[(/?)-1 -(naftalen-2-y l)ethylamino] methyl} feny lamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu (170 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2,5 mí), čímž bylo získáno 141 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

-547CZ 290178 B6

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dó) δ ppm:

1,77 (3 H, dublet, J= 5,9 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

5,00-5,12 (1 H, multiplet);

5.28 (1 H, široký singlet);

6,99 (2 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,01 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7.29 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,8 Hz);

7,36-7,46 (4 H, multiplet);

7.50- 7,71 (3 H, multiplet);

7,82 (1 H, singlet);

7,93 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,99-8,01 (2 H, multiplet).

Teplota tání: 195 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = +85,3 (c= 1,03, kyselina octová).

Příklad 120

Dihydrochlorid 3-(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](pyridin-4-yl)methyl}fenylamino)-4hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-46) (120a) ?/-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-jV-[(3-nitrofenyl)(pyridin-4-yl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenylpyridin4-ylketonu (2,81 g), 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,94 g), triethylaminu (6,9 ml) a chloridu titaničitého (2,0 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (3,19 g) a kyseliny octové (3,2 ml), čímž bylo získáno 2,10 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,376 a 1,382 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,60 a 3,63 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4,65 a 4,68 (celkem 1 H, singlet každý);

6.88- 6,95 (1 H, multiplet);

7,04-7,17 (2 H, multiplet);

7,19 a 7,25 (2 H, multiplet);

7.42 a 7,62 (2 H, multiplet);

8,07-8,21 (2 H, multiplet);

8,52-8,62 (2 H, multiplet).

(120b) 3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino](pyridin-4-yl)methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce ÍV-[l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(3-nitrofenyl)(pyridin-4-yl)methyl]aminu (2,07 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,66 g) a tetrahydroboritanu sodného (848 mg), čímž bylo získáno 684 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,32 a 1,34 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,59-3,69 (celkem 1 H, multiplet);

4.42 a 4,46 (celkem 1 H, singlet každý);

6.51- 6,63 (3 H, multiplet);

6.88- 7,00(1 H, multiplet);

-548CZ 290178 B6

7,04-7,17 (3 H, multiplet);

7.21- 7,27 (2 H, multiplet);

8.47 a 8,55 (celkem 2 H, dublet dubletů každý, J= 1,5 Hz, 4,4 Hz).

(120c) 3-terc-butoxy-4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](pyridin-4-yl)methyl}fenylamino)3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](pyridin-4-yl)methyl}fenylaminu (280 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-íerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (213 mg), čímž bylo získáno 292 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,63 (9 H, singlet);

3,61 a 3,67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4,54 a 4,56 (celkem 1 H, singlet každý);

6,90-7,02 (2 H, multiplet);

7,05-7,16 (2 H, multiplet);

7.22- 7,46 (5 H, multiplet);

8.48 a 8,57 (celkem 2 H, dublet dubletů každý, J= 2,2 Hz, 4,4 Hz).

(12Od) Dihydrochlorid 3 -(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)-ethylamino]-(pyridin-4-yl)methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce 3-terc-butoxy-4-(3{[l-(3,4-difluorfenyl)-ethylamino](pyridin-4-yl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu (270 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 143 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,65 (3 H, multiplet);

4,10-4,35 (1 H, široký);

5,32 (1 H, singlet);

7,24-7,74 (7 H, multiplet);

8,04 a 8,08 (celkem 2 H, singlet každý);

8,75 a 8,83 (celkem 2 H, dublet každý, J= 5,1 Hz).

Teplota tání: 182 °C (rozkl.).

Příklad 121

3-{(3-{[(3,4-difluorbenzylamino)-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-42) (121a) 7V-(3,4-difluorbenzyl)-7V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (8,91 g) a 3,4-difluorbenzylaminu (4,96 g), čímž bylo získáno 12,72 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

3,69 (2 H, dublet, J= 3,8 Hz);

3,79 (3 H, singlet);

4,88 (1 H, singlet);

6,87 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

6,96-7,32 (5 H, multiplet);

7,47(1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

-549CZ 290178 B6

7,76 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);

8,07-8,09 (1 H, multiplet);

8,32 (1 H, dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 1,9 Hz).

(121b) 3-[(3,4-difluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94b), byla provedena reakce TV-(3,4-difluorbenzyl)-V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (12,68 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), chloridu cínatého (25,03 g) a ethanolu (120 ml), čímž bylo získáno 13,32 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

3.67 (2 H, singlet);

3,88 (3 H, singlet);

4.67 (1 H, singlet);

6,52-6,55 (1 H, multiplet);

6,715-6,724 (1 H, multiplet);

6,77-6,79 (1 H, multiplet);

6,82-6,87 (2 H, multiplet);

6,93-7,11 (3 H, multiplet);

7,15-7,22 (2 H, multiplet);

7,30 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz).

(121c) 3-terc-butoxy-4- {3-[(3,4-difluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino} -3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 3-[(3,4-difluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylaminu (1,32 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 3-/erc-butoxy-4-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,11 g) a methanolu (30 ml), čímž bylo získáno 1,11 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,63 (9 H, singlet);

3,29 (2 H, singlet);

3.78 (3 H, singlet);

4.78 (1 H, singlet);

6,85 (2 H, dublet, J= 8,6 Hz);

7,00-7,55 (10 H, multiplet).

(121d) Trifluoracetát 3-{(3-{[(3,4-difluorbenzylamino)-(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-4hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu

3-/erc-butoxy-4-{3-[(3,4-difluorbenzylamino)(4-methoxyfenyl)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dion (1,09 g) (připravený postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml) a do vzniklého roztoku byla přidána kyselina trifluoroctová (2 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty a pak bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. K destilačnímu zbytku byl dvakrát přidán toluen a azeotropicky oddestilován. Výsledná bílá pevná látka byla suspendována v diethyletheru a odfiltrována, čímž bylo získáno 830 mg sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

3,75 (3 H, singlet);

4,02-4,23 (2 H, multiplet);

5,42 (1 H, singlet);

6,99 (2 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,13-7,30 (4 H, multiplet);

7,40-7,70 (6 H, multiplet).

-550CZ 290178 B6

Teplota tání: 206 až 208 °C.

Příklad 122

Hydrochlorid 3 -hydroxy-4-(3 - {[(7?)-1 -(3 -methoxyfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} feny lamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3497) (122a) ŤV-[(7?)-l-(3-methoxyfenyl)ethyl]-7V-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 4-methoxyfenyl-3nitrofenylketonu (9,91 g), (7?)-l-(3-methoxyfenyl)ethylaminu (5,83 g), triethylaminu (21,5 ml) a chloridu titaničitého (6,15 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (9,68 g) a kyseliny octové (10 ml), čímž bylo získáno 9,07 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.37 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,57 a 3,66 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);

3,76, 3,80 a 3,81 (celkem 6 H, singlet každý);

4.66 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);

6,72-6,79 (5 H, multiplet);

7,25-7,32 (3 H, multiplet);

7.38 a 7,47 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,9 Hz);

7,59 a 7,62 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,6 Hz a 7,5 Hz);

8,00-8,10 (1 H, multiplet);

8,23-8,27 (1 H, multiplet).

(122b) 3-{(4-methoxyfenyl)-[(7?)-l-(3-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (94b), byla provedena reakce 7V-[(7?)-l-(3methoxyfenyl)ethyl]-A-[(4-methoxyfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]aminu (9,04 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), bezvodého chloridu cínatého (17,5 g) a ethanolu (150 ml) a po čištění bylo získáno 1,48 g izomeru A a 1,28 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

3,80 (3 H, singlet);

4,50 (1 H, singlet);

6,55-6,57 (1 H, multiplet);

6,67-6,86 (1 H, multiplet);

7,07-7,14 (1 H, multiplet);

7,16-7,28 (4 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.62 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

3,80 (6 H, singlet);

4,50 (1 H, singlet);

6,50-6,51 (1 H, multiplet);

6.62 (1 H, singlet);

6.67 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

-551 CZ 290178 B6

6,75-6,89 (5 H, multiplet);

7,03 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7,15-7,28 (3 H, multiplet).

(122c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{[(7?)-1 -(3-methoxyfenyl)-ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} feny lamino)-3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4methoxyfenyl)-[(7?)-l-(3-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (180 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2dionu (183 mg), čímž bylo získáno 185 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,5 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

3.81 (3 H, singlet);

4,58 (1 H, singlet);

6,78-6,89 (6 H, multiplet);

7,05 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,17-7,36 (5 H, multiplet).

(122d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(Á)-l-(3-methoxyfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3-{[(7?)-l-(3-methoxyfenyl)ethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (180 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 149 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.76 (3 H, singlet);

3.77 (3 H, singlet);

4,09 (1 H, široký);

5,01 (1 H, singlet);

6,90-7,02 (5 H, multiplet);

7,31-7,44 (4 H, multiplet);

7,50-7,52 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 180 až 183 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = +16,0 (c= 0,60, kyselina octová).

Příklad 123

3-(3-{(4-chlorfenyl)-[(7?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2dion (sloučenina č. 2-6) (123a) A^r-[(4-chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-A^ř-[(7?)-1 -fenylethyljamin

Stejným způsobem, kteiý byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4chlorfenylketonu (2,00 g), (J?)-l-fenylethylaminu (1,16 ml), triethylaminu (4,24 ml) a chloridu

-552CZ 290178 B6 titaničitého (1,26 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,92 g) a kyseliny octové (0,66 ml), čímž bylo získáno 760 mg izomerů A a 720 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,38 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.66 (1 H, singlet);

7,20-7,41 (10 H, multiplet);

7,56 (1 H, dublet, J= 7,49 Hz);

8,02-8,05 (1 H, multiplet);

8,19-8,21 (1 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,40 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.60 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.69 (1 H, singlet);

7,15-7,39 (9 H, multiplet);

7,49 (1 H, triplet, J= 8,0 Hz);

7,65 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

8,05-8,13 (1 H, multiplet);

8,22-8,24 (1 H, multiplet).

(123b) 3-{(4-chlorfenyl)[(7?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomerů A A-[(4chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[(7?)-l-fenylethyl]aminu (750 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (972 mg) a tetrahydroboritanu sodného (309 mg) a po čištění bylo získáno 640 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.69 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,48 (1 H, singlet);

6,50-6,70 (3 H, multiplet);

7,11 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,13-7,40 (9 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce izomerů B 7V-[(4chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[(7?)-l-fenylethyl]aminu (710 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (920 mg) a tetrahydroboritanu sodného (293 mg) a po čištění bylo získáno 620 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.61 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,48 (1 H, singlet);

6,45-6,65 (3 H, multiplet);

7,03 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

- 553 CZ 290178 B6

7,16-7,40 (9 H, multiplet).

(123c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(A)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{(4chlorfenyl)[(7?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (630 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (689 mg), čímž bylo získáno 430 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.62 (9 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,59 (1 H, singlet);

7,03-7,07 (1 H, multiplet);

7,20-7,37 (12 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{(4chlorfenyl)[(J?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (610 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten- 1,2-dionu (667 mg), čímž bylo získáno 794 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.62 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,57 (1 H, singlet);

6,98-7,03 (1 H, multiplet);

7,15-7,38 (12 H, multiplet).

(123d) 3-(3-{(4-chlorfenyl)-[(K)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů A 3-tercbutoxy-4-(3- {(4-chlorfenyl)[(J?)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (430 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 292 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dé) δ ppm:

1.63 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4.27 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,13 (1 H, singlet);

6,94 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7.28 (1 H, triplet, J= 8,1 Hz);

7,35-7,68 (11 H, multiplet).

Teplota tání: 205 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D - -275 (c= 1,00, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(Ř)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2-dionu

-554CZ 290178 B6 (324 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 210 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,62 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,18(1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,14 (1 H, singlet);

7,02 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,30 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7,32-7,65 (10 H, multiplet);

7,67 (1 H, singlet).

Teplota tání: 208 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -27,0 (c= 1,00, DMSO).

Příklad 124

3-hydroxy-4-(3-{[(7?)-l-fenylethylamino](4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-cyklobuten1,2-dion (sloučenina č. 2-8) (124a) 7V-[(7?)-l-fenylethyl]-7V-[(3-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4methoxyfenylketonu (2,00 g), (J?)-l-fenylethylaminu (1,18 ml), triethylaminu (4,31 ml) a chloridu titaničitého (1,28 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,95 g) a kyseliny octové (0,67 ml), čímž bylo získáno 2,08 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,38 a 1,39 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3,60 a 3,68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz);

3,76 a 3,81 (celkem 3 H, singlet každý);

4,64 a 4,67 (celkem 1 H, singlet každý);

6,80 a 6,89 (celkem 2 H, dublet každý, J= 8,7 Hz);

7,10-7,50 (8 H, multiplet);

7,59 a 7,68 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz);

7,95-8,13 (1 H, multiplet);

8,20-8,30 (1 H, multiplet).

(124b) 3-{(4-methoxyfenyl)[(Á)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce jV-[(7?)-l-fenylethyl]-A-[(3-nitrofenyl)(4-methoxyfenyl)methyl]aminu (2,06 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,70 g) a tetrahydroboritanu sodného (860 mg) a po čištění bylo získáno 510 mg izomerů A a 672 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35(3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,70 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3,75 (3 H, singlet);

4,48 (1 H, singlet);

6,53-6,60 (1 H, multiplet);

- 555 CZ 290178 B6

6.65- 6,70 (1 H, multiplet);

6.70 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);

6,75-6,80 (2 H, multiplet);

7,10 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7.15- 7,38 (7 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.65 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

3.80 (3 H, singlet);

4,48 (1 H, singlet);

6,45-6,51 (1 H, multiplet);

6,52-6,62 (1 H, multiplet);

6.66 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

6,82-6,87 (2 H, multiplet);

7,03 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz);

7.15- 7,36 (7 H, multiplet).

(124c) 3-/erc-butoxy-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)[(7?)-1 -fenylethylamino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{(4methoxyfenyl)[(Á)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (554 mg), čímž bylo získáno 633 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,41 (3 H, dublet, J= 6,3 Hz);

1,62 (9 H, singlet);

3.71 (4 H, široký);

4,60(1 H, singlet);

6,77 (2 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,05-7,56 (11 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů B 3-{(4methoxyfenyl)[(R)-l-fenylethylamino]methyl]fenylaminu (660 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (731 mg), čímž bylo získáno 389 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,45 (3 H, široký);

1,61 (9 H, singlet);

3.65- 3,80 (1 H, multiplet);

3.81 (3 H, singlet);

4,59 (1 H, singlet);

6,90 (2 H, dublet, J= 8,5 Hz);

7,00 (1 H, dublet, > 6,4 Hz);

7,13-7,50 (10 H, multiplet).

(124d) 3 -hydroxy-4-(3 - {(4-methoxyfenyl)[(R)-1 -fenylethylamino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion

-556CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů A 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[(7?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu (620 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 181 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zelené pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,64 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

3,74 (3 H, singlet);

4,24 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.97 (1 H, singlet);

6.97 (1 H, dublet, J= 8,7 Hz);

7,00 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);

7,27 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7,33-7,52 (7 H, multiplet);

7,53 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz};

7,59 (1 H, singlet).

Teplota tání: 195 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -52,0 (c= 1,00, DMSO).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[(7?)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2dionu (324 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 164 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,62 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

3,77 (3 H, singlet);

4,13 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,96 (1 H, singlet);

6,95-7,05 (3 H, multiplet);

7,27 (1 H, triplet, J= 7,9 Hz);

7,35-7,50 (7 H, multiplet);

7,57 (dublet dubletů, J= 1,6 Hz, 8,1 Hz);

7,67 (1 H, singlet).

Teplota tání: 195 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -40,3 (c= 1,00, DMSO).

Příklad 125

Hydrochlorid 3-(3- {[4-(p-tolyl)-[(7?)-1 -(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-4-hydroxy3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3197) (125a) A-[(p-tolyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-/?tolylketonu (3,00 g), (7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylaminu (2,62 g), triethylaminu (8,6 ml) a chloridu titaničitého (2,1 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (3,13 g) a kyseliny octové (1,1 ml), čímž bylo získáno 3,59 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

-557CZ 290178 B6

1.36 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,7 Hz);

2,29 a 2,36 (celkem 3 H, singlet každý);

3,60-3,77 (1 H, multiplet);

4.66 a 4,70 (celkem 1 H, singlet každý);

6.90- 7,75 (10 H, multiplet);

8,00-8,13 (1 H, multiplet);

8,22 a 8,26 (celkem 1 H, singlet každý).

(125b) 3-{(p-tolyl)[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce 7V-[(p-tolyl)(3nitrofenyl)methyl]-7V-[(/?)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (3,59 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (4,68 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,49 g) a po čištění bylo získáno 955 mg izomeru A a 649 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,33 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2.28 (3 H, singlet);

3,71 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.49 (1 H, singlet);

6,56 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz);

6,64 (1 H, dublet, J=2,0 Hz);

6,69 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

6,88-6,98 (1 H, multiplet);

7,00-7,30 (8 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.33 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2.33 (3 H, singlet);

3.66 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4,48 (1 H, singlet);

6.50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,2 Hz);

6.62 (1 H, dublet, J=1,9 Hz);

6.66 (1 H, dublet, J= 7,5 Hz);

6.90- 7,35 (9 H, multiplet).

(125c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{(p-tolyl)[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino}methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru A 3-{(ptolyl)[(Á)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (500 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (554 mg), čímž bylo získáno 633 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.62 (9 H, singlet);

2.29 (3 H, singlet);

3,68 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,59 (1 H, singlet);

6.90- 7,40 (12 H, multiplet).

-558CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(ptolyl)[(/?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (660 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (731 mg), čímž bylo získáno 389 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,62 (9 H, singlet);

2,34 (3 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,56 (1 H, singlet);

6,90-7,35 (12 H, multiplet).

(125d) 3-(3-{(p-tolyl)-[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3-{(p-tolyl)[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu (620 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 181 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zelené pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,62 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

2,28 (3 H, singlet);

4.31 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

5,04 (1 H, singlet);

6,93 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,17 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7,18-7,30 (8 H, multiplet);

7,55 (1 H, dublet dubletů, J= 1,5 Hz, 8,1 Hz);

7,65 (1 H, singlet).

Teplota tání: 200 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -392,2 (c= 1,00, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (55b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3 - {(p-tolyl) [(7?)-1 -(3 -fluorfeny l)ethylamino] methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2dionu (324 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 164 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,61 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

2.31 (3 H, singlet);

4,22 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

5,04 (1 H, singlet);

6,99 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,20(1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,23-7,35 (5 H, multiplet);

7,42 (1 H, singlet);

7,44 (1 H, singlet);

7,45-7,55 (1 H, multiplet);

-559CZ 290178 B6

7,56 (1 H, dublet dubletů, J= 1,7 Hz, 8,1 Hz);

7,69 (1 H, singlet).

Teplota tání: 198 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = +74,9 (c= 1,00, DMSO).

Příklad 126

Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-16) (126a) ů/-[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]-7V-[(3-nitrofenyl)fenylmethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenylfenylketonu (1,0 g), (7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylaminu (1,12 g), triethylaminu (3,27 ml), chloridu titaničitého (0,56 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,13 g) a kyseliny octové (0,37 ml), čímž bylo získáno 1,45 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,37 a 1,39 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz a 6,5 Hz);

3,63 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);

4.68 a 4,72 (celkem 1 H, singlet každý);

6,92-7,03 (3 H, multiplet);

7,20-7,51 (7 H, multiplet);

7,60 a 7,68 (celkem 1 H, dublet každý, J= 8,0 Hz a 8,0 Hz);

8,02-8,12 (1 H, multiplet);

8,23-8,28(1 H, multiplet).

(126b) 3- {feny 1-[(7?)-1 -(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce A-[fenyl-(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[(J?)-l-(3-fluorfenyl)ethyl]aminu (1,37 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,14 g) a tetrahydroboritanu sodného (623 mg), čímž bylo získáno 1,16 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 a 1,34 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

3,66 a 3,72 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,7 Hz);

4,52 (1 H, singlet);

6,51 a 6,57 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz a 2,0 Hz, 8,2 Hz);

6,63-6,71 (2 H, multiplet);

6,91-7,34 (10 H, multiplet).

(126c) 3-terc-butoxy-4-(3 - [fenyl-[(R)-1 -(3 -fluorfenyl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce 3-{fenyl-[(7?)-l-(3fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,14 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-íerc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (983 mg), čímž bylo získáno 591 mg izomerů A a 660 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,38(3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.62 (9 H, singlet);

3.69 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.62 (1 H, singlet);

-560CZ 290178 B6

6,92-7,02 (3 H, multiplet);

7,06-7,37 (10 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36(3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,60 (1 H, singlet);

6,91-7,06 (3 H, multiplet);

7,14-7,37 (9 H, multiplet).

(126d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-íerc-butoxy-4-(3- (fenyl-[(Ř)-1 -(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl) fenylamino)-3-cyklobuten1,2-dionu (360 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 301 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dů) δ ppm:

1.68 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,28 (1 H, široký);

5,09 (1 H, singlet);

7,18 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7.24- 7,50 (9 H, multiplet);

7,53 (1 H, singlet);

7,63-7,65 (2 H, multiplet).

Teplota tání: 255 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -51,0 (c= 0,53, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-rerc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(7?)-l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten1,2-dionu (340 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 301 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-dí) δ ppm:

1,68 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,21 (1 H, široký);

5,14 (1 H, singlet);

7,18 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7.24- 7,51 (9 H, multiplet);

7,55 (1 H, singlet);

7.63 (2 H, dublet, J= 7,0 Hz).

Teplota tání: 177 až 182 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -31,7 (c= 0,59, kyselina octová).

Příklad 127

Hydrochlorid 3 -hydroxy-4-(3 - {[(/?)-1 -(3,4-difluorfenyl)ethy lamino] feny lmethy 1} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-37) (127a) A-[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]-7V-[(3-nitrofenyl)fenylmethyl]amin

-561CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenylfenylketonu (1,0 g), hydrochloridu (J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (1,24 g), triethylaminu (3,27 ml), chloridu titaničitého (0,56 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,13 g) a kyseliny octové (0,37 ml), čímž bylo získáno 1,41 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.35 a 1,37 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,5 Hz a 6,5 Hz);

3,61 a 3,67 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,9 Hz);

4,65 a 4,71 (celkem 1 H, singlet každý);

6,88-6,98 (1 H, multiplet);

7,04-7,16 (2 H, multiplet);

7,21-7,52 (6 H, multiplet);

7.59 a 7,66 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,4 Hz a 7,9 Hz);

8,03-8,13 (1 H, multiplet);

8,24 a 8,26 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,7 Hz a 1,8 Hz).

(127b) 3-{fenyl-[(Á)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce JV-[fenyl-(3-nitrofenyl)methyl]-N-[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,36 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,02 g) a tetrahydroboritanu sodného (588 mg), čímž bylo získáno 1,17 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě oranžového oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,31 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.63 a 3,69 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

4,48 a 4,49 (celkem 1 H, singlet každý);

6,50 a 6,69 (3 H, multiplet);

6,92-7,34 (9 H, multiplet).

(127c) 3-íerc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{fenyl-[(R)-l(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,15 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (939 mg), čímž bylo získáno 442 mg izomeru A a 207 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žlutého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.36 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.59 (1 H, singlet);

6,94-6,97 (1 H, multiplet);

7,07-7,38 (11 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,34 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3.64 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,57 (1 H, singlet);

6,94-6,97 (1 H, multiplet);

7,02-7,37(11 H, multiplet).

-562CZ 290178 B6 (127d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(J?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-rm>butoxy-4-(3-{fenyl-[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (300 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 174 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,66 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

4,32 (1 H, široký);

5,10 (1 H, singlet);

7.17- 7,19 (1 H, multiplet);

7,27 (1 H, dublet, J= 7,6 Hz);

7,33-7,56 (8 H, multiplet);

7.62 (2 H, dublet, J= 7,0 Hz).

Teplota tání: 184 až 187 °C.

Optická otáčivost [a]_D = -70,9 (c= 0,59, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (195 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 152 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,24 (1 H, široký);

5,16 (1 H, singlet);

7.18- 7,20 (1 H, multiplet);

7,32-7,57 (9 H, multiplet);

7,64 (2 H, dublet, J= 7,4 Hz).

Teplota tání: 180 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -22,7 (c= 0,49, kyselina octová).

Příklad 128

Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-51) (128a) 7V-[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]-Y-[(3-nitrofenyl)fenylmethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenylfenylketonu (1,0 g), hydrochloridu (7ř)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylaminu (1,24 g), triethylaminu (3,27 ml), chloridu titaničitého (0,56 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,13 g) a kyseliny octové (0,37 ml), čímž bylo získáno 1,51 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,36 a 1,38 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,7 Hz);

3.63 a 3,68 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

4,68 a 4,74 (celkem 1 H, singlet každý);

6,66-6,83 (3 H, multiplet);

7,22-7,52 (6 H, multiplet);

-563 CZ 290178 B6

7.61 a 7,67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,3 Hz a 7,8 Hz);

8,03-8,13 (1 H, multiplet);

8,24 a 8,27 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,9 Hz a 1,8 Hz).

(128b) 3-{fenyl-[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce jV-[fenyl-(3-nitrofenyl)methyl]-A-[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethyl]aminu (1,36 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,02 g) a tetrahydroboritanu sodného (588 mg), čímž bylo získáno 1,25 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,322 a 1,325 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

3,64 a 3,71 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,7 Hz);

4.51 a 4,52 (celkem 1 H, singlet každý);

6.52 a 6,58 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz a 2,1 Hz, 7,2 Hz);

6.63 (1 H, singlet);

6.65- 6,71 (2 H, multiplet);

6,76-7,85 (2 H, multiplet);

7,05 a 7,12 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz a 7,8 Hz);

7,17-7,35 (5 H, multiplet).

(128c) 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(7?)-l-(3,5-diíluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{fenyl-[(7ř)-l(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,25 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-fórc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (1,02 g), čímž bylo získáno 733 mg izomeru A a 715 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě světle žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,36 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,69 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.62 (1 H, singlet);

6.66- 6,72 (1 H, multiplet);

6,80 (2 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,1 Hz);

7,07-7,39 (9 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.63 (9 H, singlet);

3,66 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,60 (1 H, singlet);

6,65-6,71 (1 H, multiplet);

6,80 (2 H, dublet dubletů, J= 2,1 Hz, 8,4 Hz);

7,05-7,38 (9 H, multiplet).

(128d) Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{fenyl-[(R)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-/erc-butoxy-4-(3-{fenyl-[(7?)-l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklo

-564CZ 290178 B6 buten-1,2-dionu (325 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 251 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,32 (1 H, široký);

5,18 (1 H, singlet);

7,17 (2 H, dublet dubletů, J= 1,8 Hz, 8,0 Hz);

7,26-7,43 (7 H, multiplet);

7.56 (1 H, singlet);

7.65 (2 H, dublet, J= 7,1 Hz).

Teplota tání: 184 až 187 °C.

Optická otáčivost [a]_D - ΆΊ,Ι (c= 0,475, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3 -terc-butoxy-4-(3 - {feny l-[(7?)-1 -(3,5-difluorfeny l)ethy lamino] methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu (353 mg) (připraveným postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a po čištění bylo získáno 158 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1.66 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

4,27 (1 H, široký);

5,22 (1 H, singlet);

7,17-7,19 (2 H, multiplet);

7,28-7,47 (7 H, multiplet);

7.57 (1 H, singlet);

7,65 (2 H, dublet, J= 7,3 Hz).

Teplota tání: 180 až 185 °C.

Optická otáčivost [a]_D = -10,2 (c= 0,59, kyselina octová).

Příklad 129

Hydrochlorid 3 -(3 - {(4-fluorfenyl)- [(7?)-1 -(naftalen-1 -y l)ethylamino]methy 1} fenylamino)-4hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3162) (129a) V-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-A-[(7?)-1 -(naftalen-1 -yl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-fluorfenylketonu (3,68 g), (7?)-1-(naftalen-l-yl)ethy laminu (2,57 g), triethylaminu (8,36 ml) a chloridu titaničitého (2,47 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (3,77 g) a kyseliny octové (3,86 ml), čímž bylo získáno 5,41 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,52 a 1,53 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

4,51 a 4,54 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4,76 a 4,79 (celkem 1 H, singlet každý);

6,95-7,04 (2 H, multiplet);

7,16-7,27 (2 H, multiplet);

7,36-7,64 (6 H, multiplet);

7,75-7,93 (3 H, multiplet);

8,03 a 8,10 (celkem 1 H, dublet dubletů každý, J= 2,2 Hz a 8,1 Hz);

-565 CZ 290178 B6

8,21 a 8,26 (celkem 1 H, singlet každý).

(129b) 3-{(4-fluorfenyl)[(A)-1 -(naftalen-1 -yl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce A-[(4-fluorfenyl)(3nitrofenyl)methyl]-V-[(7?)-l-(naftalen-l-yl)ethyl]aminu (5,38 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (6,39 g) a tetrahydroboritanu sodného (2,03 g) a po čištění bylo získáno 4,46 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,48 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

4.52 a 4,58 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4,59 a 4,62 (celkem 1 H, singlet každý);

6,52-6,69 (3 H, multiplet);

6.91- 7,10 (3 H, multiplet);

7.22- 7,31 (2 H, multiplet);

7.37- 7,51 (3 H, multiplet);

7,62-7,69 (1 H, multiplet);

7,75 a 7,77 (celkem 1 H, singlet každý);

7.83- 7,95 (2 H, multiplet).

(129c) 3 -terc-butoxy-4-(3- {(4-fluorfenyl)[(J?)-1 -(naftalen-1 -yl)-ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-fluorfenyl)[(/?)-l-(naftalen-l-yl)-ethylamino]methyl}fenylaminu (2,43 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,64 mg) a po čištění bylo získáno 0,62 g izomerů A a 0,20 g izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,51 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,58 (9 H, singlet);

4,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,68 (1 H, singlet);

6.92- 7,03 (3 H, multiplet);

7.13- 7,22 (3 H, multiplet);

7.23- 7,42 (3 H, multiplet);

7,42-7,53 (2 H, multiplet);

7,65 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,77 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7.84- 7,88 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,51 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,62 (9 H, singlet);

4.53 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,71 (1 H, singlet);

6,96-7,08 (3 H, multiplet);

7.13- 7,35 (5 H, multiplet);

7.37- 7,54 (3 H, multiplet);

7,65 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,77 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7.84- 7,90 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz).

-566CZ 290178 B6 (129d) 3-(3-{(4-fluorfenyl)-[(Á)-1 -(naftalen-1 -yl)ethylamino]methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-/ercbutoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(7?)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (0,61 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (4 ml), čímž bylo získáno 285 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,81 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

5,10-5,30 (2 H, široký);

7,09 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,17-7,43 (7 H, multiplet);

7,47 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz);

7,66 (1 H, dublet dubletů, J= 7,3 Hz, 8,1 Hz);

7,70 (1 H, dublet, J= 5,1 Hz);

7,72 (1 H, dublet, J= 5,9 Hz);

7,95 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,98 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

8,05-8,18 (1 H, široký).

Teplota tání: 173 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -48,0 (c= 1,04, DMSO).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(J?)-l-(naftaIen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (0,19 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml), čímž bylo získáno 147 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,81 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

5,00-5,10 (1 H, široký);

5,45 (1 H, singlet);

7,16-7,24 (2 H, multiplet);

7,29-7,71 (10 H, multiplet);

7,97-8,04 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 178 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -92,9 (c= 1,01, DMSO).

Příklad 130

Hydrochlorid 3-(3-{(4-chlorfenyl)-[(7?)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (sloučenina č. 2-3136) (130a) jV-[(4-chlorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-7V-[(7?)-l-(naftalen-l-yl)ethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4chlorfenylketonu (3,93 g), (Λ)-1-(naftalen-l-yl)ethylaminu (2,57 g), triethylaminu (8,36 ml) a chloridu titaničitého (2,47 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (3,77 g) a kyseliny octové (3,86 ml), čímž bylo získáno 5,42 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

-567CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,52 a 1,53 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

4.48- 4,56 (1 H, multiplet);

4.75 a 4,78 (celkem 1 H, singlet každý);

7,15-7,31 (4 H, multiplet);

7.36- 7,63 (6 H, multiplet);

7,75-7,94 (3 H, multiplet);

8,02-8,12 (1 H, multiplet);

8,20 a 8,26 (celkem 1 H, singlet každý).

(130b) 3- {(4-chlorfeny 1)[(7?)-1 -(naftalen-1 -yl)ethylamino] methyl} fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce JV-[(4-chlorfenyl)(3nitrofenyl)methyl]-V-[(R)-l-(naftalen-l-yl)ethyl]aminu (5,38 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (6,15 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,98 g) a po čištění bylo získáno 4,30 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,48 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

4.49- 4,60 (2 H, multiplet);

6,52-6,70 (3 H, multiplet);

7,03-7,10 (1 H, multiplet);

7,20-7,29 (4 H, multiplet);

7.37- 7,51 (3 H, multiplet);

7,62-7,68 (1 H, multiplet);

7.76 a 7,77 (celkem 1 H, singlet každý);

7,84-7,96 (2 H, multiplet).

(130c) 3-terc-butoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(R)-1 -(naftalen-1 -yl)ethylamino]methyl}fenylamino)3 -cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{(4-chlorfenyl)[(/?)-1-(naftalen-l-yl)ethy lamino] methyl} feny laminu (4,29 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,49 g) a po čištění bylo získáno 1,49 g izomeru A a 1,81 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.52 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,58 (9 H, singlet);

4,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,68 (1 H, singlet);

6,99 (1 H, dublet, J= 6,6 Hz);

7,13-7,20 (2 H, multiplet);

7,22-7,42 (6 H, multiplet);

7,43-7,53 (2 H, multiplet);

7,65 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,78 (1 H, dublet, J= 8,8 Hz);

7,87 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,50 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.77 (9 H, singlet);

4.52 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

-568CZ 290178 B6

4,67 (1 H, singlet);

7,03 (1 H, dublet, J= 6,6 Hz);

7,13-7,34 (7 H, multiplet);

7,37-7,51 (3 H, multiplet);

7,64 (1 H, dublet, J= 6,6 Hz);

7,77 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,87 (2 H, dublet, J= 8,1 Hz).

(130d) 3-(3- {(4-chlorfenyl)-[(7?)-1 -(naftalen-1 -yl)ethylamino]methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů A 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-chlorfenyl)[(R)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (0,80 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (5 ml), čímž bylo získáno 470 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,79 (3 H, dublet, J= 5,9 Hz);

5,18-5,24(1 H, široký);

5,33 (1 H, singlet);

6,98 (1 H, dublet, J= 7,3 Hz);

7,09 (1 H, triplet, J= 8,1 Hz);

7,28-7,44 (3 H, multiplet);

7,45-7,55 (4 H, multiplet);

7,59-7,70 (3 H, multiplet);

7,92-8,04 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 167 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -71,9 (c= 1,02, DMSO).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomerů B 3-tercbutoxy-4-(3- {(4-chlorfenyl)[(7?)-1 -(naftalen-1 -yl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (0,68 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (5 ml), čímž bylo získáno 477 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,82 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

5,00-5,12 (1 H, široký);

5,43 (1 H, singlet);

7,26-7,61 (10 H, multiplet);

7,63-7,71 (2 H, multiplet);

7,97-8,09 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 176 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -93,7 (c= 1,01, DMSO).

Příklad 131

Hydrochlorid 3 -(3 - {(4-fluorfenyl)-[(/?)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-4-hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-5) (131a) A-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-A-[(J?)-1 -fenylethyljamin

-569CZ 290178 B6

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4fluorfenylketonu (3,00 g), (J?)-l-fenylethylaminu (1,85 ml), triethylaminu (6,78 ml) a chloridu titaničitého (2,02 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (3,08 g) a kyseliny octové (1,05 ml), čímž bylo získáno 3,93 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1.39 a 1,40 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz);

3.60 a 3,65 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,6 Hz);

4.67 a 4,69 (celkem 1 H, singlet každý);

6,96 a 7,04 (celkem 3 H, triplet každý, J= 8,7 Hz);

7,10-7,41 (7 H, multiplet);

7.39 a 7,49 (celkem 1 H, triplet každý, J= 7,8 Hz);

7.57 a 7,67 (celkem 1 H, dublet každý, J= 7,8 Hz);

8,00-8,15 (1 H, multiplet);

8,20 a 8,24 (celkem 1 H, triplet každý, J= 1,9 Hz).

(131b) 3-{(4-fluorfenyl)[(lř)-l-fenylethylaminoJmethyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (59b), byla provedena reakce A-[(4-fluorfenyl)(3-nitrofenyl)methyl]-jV-[(7?)-l-fenylethyl]aminu (3,90 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (5,29 g) a tetrahydroboritanu sodného (1,68 g) a po čištění bylo získáno 1,24 g izomerů A a 848 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě bezbarvého oleje.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3,70 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.49 (1 H, singlet);

6.57 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 7,8 Hz);

6,63 (1 H, triplet, J= 1,8 Hz);

6.68 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

6,91 (2 H, triplet, J= 8,7 Hz);

7,11 (1 H, triplet, J= 7,8 Hz)

7,20-7,30 (5 H, multiplet);

7,33 (2 H, triplet, J= 7,8 Hz).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,35 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

3.61 (1 H, kvartet, J= 6,7 Hz);

4.50 (1 H, singlet);

6.50 (1 H, dublet dubletů, J= 2,0 Hz, 8,0 Hz);

6,59 (1 H, triplet, J= 1,7 Hz);

6,63 (1 H, dublet, J= 7,9 Hz);

6,95-7,07 (3 H, multiplet);

7,15-7,40 (7 H, multiplet).

(131c) 3-/erc-butoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(7?)-l-fenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomerů A 3-{(4fluorfenyl)[(7?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (1,24 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,43 g),

-570CZ 290178 B6 čímž bylo získáno 1,22 g izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI₃) δ ppm:

1,39 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,62 (9 H, singlet);

3,67 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,60 (1 H, singlet);

6,93 (2 H, triplet, J= 8,8 Hz);

7,04-7,40(11 H, multiplet).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lc), byla provedena reakce izomeru B 3-{(4fluorfenyl)[(7?)-l-fenylethylamino]methyl}fenylaminu (848 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-terc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten- 1,2-dionu (975 mg), čímž bylo získáno 1,03 g izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pěnovité pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,37 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.62 (9 H, singlet);

3.63 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4,59 (1 H, singlet);

7,02 (3 H, triplet, J= 8,8 Hz);

7,12-7,37 (10 H, multiplet).

(131 d) 3 -(3 - {(4-fluorfeny 1)-[(Λ)-1 -fenylethylamino]methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru A 3-tercbutoxy-4-(3- {(4-fluorfenyl)[(7?)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu (830 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (4 ml), čímž bylo získáno 610 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle zelené pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-de) δ ppm:

1.63 (3 H, dublet, J= 6,8 Hz);

4,28 (1 H, široký);

5,10(1 H, singlet);

6,91 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7,22-7,46 (8 H, multiplet);

7,53 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7,56-7,62 (2 H, multiplet);

7,65 (1 H, singlet).

Teplota tání: 198 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -62,6 (c= 1,00, DMSO).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce izomeru B 3-tercbutoxy-4-(3-{(4-fluorfenyl)[(7?)-1 -fenylethylaminojmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-l ,2-dionu (618 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu) a kyseliny trifluoroctové (3 ml), čímž bylo získáno 484 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.

Izomer B

-571 CZ 290178 B6

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,60 (3 H, dublet, J= 5,9 Hz);

4,14 (1 H, široký);

5,09 (1 H, singlet);

6,95 (1 H, dublet, J= 7,8 Hz);

7,23-7,63 (11 H, multiplet);

7,70 (1 H, singlet).

Teplota tání: 209 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -20,5 (c= 1,00, DMSO).

Příklad 132

3-(3-{[(Z?)-(3,4-difluorfenyl)ethylamino](p-tolyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-

1,2-dion (sloučenina č. 2-3386)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 117, byla provedena reakce 3-nitrofenyl-ptolylketonu (4,23 g) a (7?)-l-(3,4-difluorfenyl)ethylaminu (3,39 g), čímž bylo získáno 207 mg izomeru A a 403 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A

Optická otáčivost [a]_D = -93,5 (c= 1,01, kyselina octová).

Izomer B

Optická otáčivost [a]_D = -12,5 (c= 1,01, kyselina octová).

Příklad 133

Hydrochlorid 3 -hydroxy-4-(3 - {[(/?)-1 -(naftalen-1 -yl)ethylamino]fenylmethyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3161) (133a) N-[(R)-1 -(naftalen-1 -yl)ethyl]-7V-[(3-nitrofenyl)fenylmethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenylfenylketonu (1,09 g), (7?)-1-(naftalen-l-yl)ethylaminu (1,09 g), triethylaminu (2,68 ml) a chloridu titaničitého (0,56 ml), čímž byla získána odpovídající iminová sloučenina. Dále byla stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), provedena reakce výsledné iminové sloučeniny, kyanohydroboritanu sodného (1,13 g) a kyseliny octové (0,37 ml), čímž bylo získáno 1,63 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,52 a 1,53 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,8 Hz);

4,50-4,59 (1 H, multiplet);

4,78 a 4,82 (celkem 1 H, singlet každý);

7,21-7,97 (14 H, multiplet);

8,00-8,10 (1 H, multiplet);

8,25-8,30 (1 H, multiplet).

(133b) 3-{feny 1 [(/?)-1 -(naftalen-Ι-yl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce /V-[(7?)-l-(naftalenl-yl)ethyl]-jV-[(3-nitro-fenyl)fenylmethyl]aminu (1,56 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,23 g) a tetrahydroboritanu sodného (650 mg), čímž bylo získáno 1,35 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,479 a 1,482 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,6 Hz);

4,55 a 4,60 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);

-572CZ 290178 B6

4,63 a 4,65 (celkem 1 H, singlet každý);

6,51-6,73 (3 H, multiplet);

7,04-7,09 (1 H, multiplet);

7,17-7,51 (8 H, multiplet);

7,69 (1 H, triplet, J= 7,5 Hz);

7,75-7,95 (3 H, multiplet).

(133c) 3 -terc-butoxy-4-(3 - {fenyl[(/?)-1 -(naftalen-1 -yl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{fenyl[(7?)-l(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,28 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,0 g) a po čištění bylo získáno 680 mg izomeru A ve formě žluté pěnovité pevné látky a 670 mg izomeru B ve formě světle žluté pěnovité pevné látky sloučeniny uvedené v titulu.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,51 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1.57 (9 H, singlet);

4.57 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.72 (1 H, singlet);

6,99-7,08 (1 H, multiplet);

7,14-7,53 (11 H, multiplet);

7.67 (1 H, dublet, J= 7,0 Hz);

7,77 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,82-7,88 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,50 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,61 (9 H, singlet);

4,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.73 (1 H, singlet);

7,08 (1 H, dublet, J= 7,4 Hz);

7,12-7,51 (11 H, multiplet);

7.68 (1 H, dublet, J= 7,1 Hz);

7,76 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);

7,86-7,90 (2 H, multiplet).

(13 3 d) Hydrochlorid 3 -hydroxy-4-(3- {fenyl [(/?)-1 -(naftalen-1 -ylethylaminojmethy 1} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-íerc-butoxy-4-(3-{fenyl[(7?)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (400 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 315 mg izomeru A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,81 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

5,19(1 H, široký);

5,25 (1 H, široký);

7,09 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,21-7,25 (1 H, multiplet);

7,32-7,50 (8 H, multiplet);

-573CZ 290178 B6

7,65-7,69 (3 H, multiplet);

7,95-8,05 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 202 až 206 °C.

Optická otáčivost [a]_D - -122,9 (c= 0,5, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-terc-butoxy-4-(3-{fenyl[(7?)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (240 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 195 mg izomeru B sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,83 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

5,06 (1 H, široký);

5,36 (1 H, singlet);

7,22-7,46 (8 H, multiplet);

7,49-7,55 (3 H, multiplet);

7,62 (1 H, singlet);

7,67 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 7,8 Hz);

7,97-8,04 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 206 °C.

Optická otáčivost [a]_D = -117,6 (c= 0,5, kyselina octová).

Příklad 134

Hydrochlorid 3-hydroxy-4-(3-{[(R)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]-p-tolylmethyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu (sloučenina č. 2-3164) (134a) 7V-[(7?)-l -(naftalen-1 -yl)ethyl]-7V-[(3-nitrofenyl)-p-tolylmethyl]amin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (la), byla provedena reakce 3-nitrofenyl-/?tolylketonu (1,0 g), (7?)-1-(naftalen-l-yl)ethy laminu (1,06 g), triethylaminu (2,60 ml), chloridu titaničitého (0,55 ml), kyanohydroboritanu sodného (1,10 g) a kyseliny octové (0,36 ml), čímž bylo získáno 1,60 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1.51 a 1,52 (celkem 3 H, dublet každý, J= 6,6 Hz a 6,8 Hz);

2,31 a 2,35 (celkem 3 H, singlet každý);

4.52 a 4,57 (celkem 1 H, kvartet každý, J= 6,7 Hz a 6,6 Hz);

4,74 a 4,79 (celkem 1 H, singlet každý);

7,09 a 7,19 (4 H, multiplet);

7,33-8,09 (10 H, multiplet);

8,25 a 8,30 (1 H, multiplet).

(134b) 3-{p-tolyl[(7?)-l-(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamin

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (lb), byla provedena reakce 7V-[(7?)-l-(naftalenl-yl)ethyl]-7V-[(3-nitrofenyl)-/?-tolylmethyl]aminu (1,51 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (a) tohoto příkladu), hexahydrátu chloridu nikelnatého (2,08 g) a tetrahydroboritanu sodného (607 mg), čímž bylo po čištění získáno 1,40 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃) δ ppm:

1,47 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,30 a 2,33 (celkem 3 H, singlet každý);

4.53 a 4,61 (1 H, multiplet);

4,60 a 4,61 (celkem 1 H, singlet každý);

-574CZ 290178 B6

6,50-6,72 (3 H, multiplet);

7,03-7,10 (3 H, multiplet);

7,15 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,22 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,35-7,51 (3 H, multiplet);

7,69 (1 H, dublet dubletů, J= 4,3 Hz, 6,2 Hz);

7.76 (1 H, dublet, J= 8,2 Hz);

7,86 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,90-7,95 (1 H, multiplet).

(134c) 3-íerc-butoxy-4-(3 - {p-toly 1 [(7?)-1 -(naftalen-1 -yl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (66c), byla provedena reakce 3-{p-tolyl[(Á)-l(naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylaminu (1,40 g) (připraveného postupem popsaným v kroku (b) tohoto příkladu) a 4-/erc-butoxy-3-methoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu (1,06 g) a po čištění bylo získáno 780 mg izomerů A a 790 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu v obou případech ve formě žluté pěnovité pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,50 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

1,57 (9 H, singlet);

2,31 (3 H, singlet);

4,56 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.68 (1 H, singlet);

7,00-7,52(11 H, multiplet);

7,66 (1 H, dublet, J= 7,1 Hz);

7.77 (1 H, dublet, J= 8,4 Hz);

7,82-7,88 (2 H, multiplet).

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:

1,49 (3 H, dublet, J= 6,7 Hz);

1,60 (9 H, singlet);

2,34 (3 H, singlet);

4,55 (1 H, kvartet, J= 6,6 Hz);

4.69 (1 H, singlet);

7,07-7,27 (8 H, multiplet);

7,37-7,50 (3 H, multiplet);

7,68 (1 H, dublet, J= 7,1 Hz);

7,75 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,86 (1 H, dublet, J= 8,0 Hz);

7,92 (1 H, dublet, J= 8,5 Hz).

(13 4d) Hydrochlorid 3 -hydroxy-4-(3- {p-tolyl [(7?)-1 -(naftalen-1 -ylethylamino] methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem A 3-terc-butoxy-4-(3 - {p-toly 1 [(7?)-1 -(naftalen-1 -yl)-ethylamino] methyl} fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dionu (400 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 343 mg izomerů A sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer A

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,80 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

-575CZ 290178 B6

2.31 (3 H, singlet);

5,16 (1 H, široký);

5,23 (1 H, široký);

7,08 (1 H, dublet, J= 7,7 Hz);

7,22-7,35 (6 H, multiplet);

7,40 (1 H, singlet);

7,46-7,53 (3 H, multiplet);

7,67 (1 H, triplet, J= 7,7 Hz);

7,95-8,03 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 203 °C (rozkl.).

Optická otáčivost [a]_D = -84,2 (c= 0,5, kyselina octová).

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu (63b), byla provedena reakce s izomerem B 3-tórc-butoxy-4-(3-{p-tolyl[(7?)-l-(naftalen-l-yl)-ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1.2- dionu (300 mg) (připraveného postupem popsaným v kroku (c) tohoto příkladu), čímž bylo získáno 218 mg izomerů B sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žluté pevné látky.

Izomer B

Spektrum nukleární magnetické rezonance (DMSO-d₆) δ ppm:

1,81 (3 H, dublet, J= 6,6 Hz);

2,28 (3 H, singlet);

5,05 (1 H, široký);

5.31 (1 H, singlet)

7,15 (1 H, dublet, J= 8,1 Hz);

7,29-7,47 (7 H, multiplet);

7,52 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 7,9 Hz);

7,61 (1 H, singlet);

7,67 (1 H, dublet dubletů, J= 7,7 Hz, 7,8 Hz);

7,98-8,02 (3 H, multiplet).

Teplota tání: 210 až 215 °C.

Optická otáčivost [a]_D = -96,0 (c= 0,54, kyselina octová).

Příklad 135

-hydroxy-4-(3 - {[(/?)-1-(2,3 -difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-

1.2- dion (sloučenina č. 2-3508)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 55, byla provedena reakce 3-nitrobenzofenonu a (J?)-l-(2,3-difluorfenyl)ethylaminu a po čištění byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Příklad 136

3-hydroxy-4-(3-{[(/?)-l-(2,3-difluorfenyl)ethylamino]-j»-tolylmethyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

1,2-dion (sloučenina č. 2-3511)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 55, byla provedena reakce 3-nitrofenyl-p-tolylketonu a (7?)-l-(2,3-difluorfenyl)ethylaminu a po čištění byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Příklad 137

3-hydroxy-4-(3- {[(/?)-1 -(2,3-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl} fenylamino)-3cyklobuten-l,2-dion (sloučenina č. 2-3509)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 55, byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-fluorfenylketonu a (A)-l-(2,3-difluorfenyl)ethylaminu a po čištění byla získána sloučenina uvedená v titulu.

-576CZ 290178 B6

Příklad 138

3-hydroxy-4-(3- {[(/?)-1 -(2,3-difluorfenyl)ethylamino]-(4-chlorfenyl)methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-3510)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 55, byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-chlorfenylketonu a (7?)-l-(2,3-difluorfenyl)ethylaminu a po čištění byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Příklad 139

-hydroxy-4-(3 - {[(7?)-1-(2,3 -difluorfenyl)ethy lamino]-(4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3 cyklobuten-1,2-dion (sloučenina č. 2-3512)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 55, byla provedena reakce 3-nitrofenyl-4-methoxyfenylketonu a (A)-l-(2,3-difluorfenyl)ethylaminu a po Čištění byla získána sloučenina uvedená v titulu.

Testovací příklad 1

Měření inhibiční aktivity proti přenašeči žlučových kyselin in vitro

1) Vložení cDNA lidského přenašeče žlučových kyselin do lidského expresního vektoru cDNA lidského přenašeče žlučových kyselin (Gene Bank přístupové číslo U10417, dále zkracovaného jako „hIBAT“), byla amplifikována pomocí PCR za použití knihovny cDNA lidské ledviny („Marathon-Ready“™, Clontech Laboratories) jako templátu. Jako posměmý oligonukleotidový primer byl použit 5‘-AACGTTGCTTAACTCAACCAGC-3‘ (odpovídající zbytkům 512-533 hIBAT cDNA: sekvence identifikační číslo 1), zatímco jako protisměrný oligonukleotidový primer byl použit 5‘-CTCGTCTGTTTTGTCCACTTGA-3‘ (odpovídající zbytkům 1649-1670 hIBAT cDNA: sekvence identifikační číslo 2).

Produkt PCR reakce byl podroben elektroforéze na agarosovém gelu a cílová cDNA byla odebrána z jediného pásu výsledného gelu odpovídajícího 1159 bázím. Tato cDNA byla vložena do lidského expresního vektoru pomoci „Eucaryotic TA Cloning Kit“ (™; produkt firmy Invitrogen Corp.).

2) Konstrukce buněk exprimujících lidský přenašeč žlučových kyselin hIBAT expresní vektor získaný v bodě 1) tohoto příkladu nese značku G418 rezistence. Vektory získané v bodě 1) tohoto příkladu byly transfekovány do buněk Caco-2 (ATCC přístupové číslo HTB-37, buněčná linie odvozená z lidského nádoru střeva) pomocí lipidového činidla („LIPOFECTAMINE PLUS“, ™; Gibco BRL). Výsledné buňky byly pěstovány v přítomnosti antibiotika G418 („Geneticin“, ™; Gibco, BRL), aby byly vybrány buňky, které mají rezistenci proti G418 a které díky tomu stabilně exprimuj í cílový vektor.

3) Měření inhibiční aktivity proti přenašeči žlučových kyselin

Caco-2 buňky exprimuj ící hIBAT získané v bodu 2) tohoto příkladu byly pěstovány sedm dnů v mikrototrační destičce s 96 jamkami potažené kolagenem („Viewplate“, ™; produkt firmy Packard Instrument Company), kdy každá jamka obsahovala 200 μΐ buněčné kultury Caco-2 buněk exprimujících hIBAT o obsahu 4 x 10⁴ buněk/ml. Po uvedené době bylo do každé jamky přidáno buď vybrané množství testovaného vzorku (sloučenina z příkladu 2) nebo nebylo přidáno nic (kontrola) a dále bylo do každé jamky přidáno 0,1 pCi radioaktivní taurocholové kyseliny ([³H]-taurocholová kyselina: NEN Corp). Destička byla dále inkubována při teplotě 37 °C po dobu 1 hodiny pod atmosférou 5% 0Ο₂, aby se umožnilo přenesení radioaktivní kyseliny taurocholové do buněk pomocí přenašeče žlučových kyselin.

-577CZ 290178 B6

Po inkubaci byly buňky pětkrát promyty ledově vychlazeným PBS (fosfátem pufrovaný fyziologický roztok) obsahujícím 0,2 % hmotnostních hovězího sérum albuminu a 1 mM neradioaktivní kyselinu taurocholovou . Destička pak byla ponechána stát přes noc, aby uschla, a pak bylo do každé jamky přidáno 250 μΐ tekutého scintilačního koktailu („Microscint 20“, ™; produkt firmy Packard Instrument Company). Radioaktivita byla měřena pomocí „Top Count“ (Packard) scintilačního počítače pro tekutiny.

Měřením radioaktivity kontroly (žádná testovaná sloučenina) a porovnáním této hodnoty s radioaktivitou naměřenou u buněk vystavených testované sloučenině v různých, předem stanovených koncentracích, je možné stanovit procenta inhibice (%) a získat hodnotu IC₅₀ pro testovanou sloučeninu proti aktivitě přenašeče žlučových kyselin v ileu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7

Sloučenina z příkladu č.	IC5o (pg/ml)
2 (izomer B)	5,5

Jak je vidět z uvedených výsledků, sloučenina podle předkládaného vynálezu vykazuje vynikající inhibiční aktivitu proti přenašeči žlučových kyselin v ileu.

Testovací příklad 2

Měření inhibiční aktivity proti přenašeči žlučových kyselin in vivo

Pro test byli použiti samci zlatých křečků. Křečci byly chováni v klecích a potrava i voda jim byly dodávány v neomezeném množství. Testovaná sloučenina byla orálně podávána žaludeční sondou (100 mg/10 ml/kg) jako suspenze v 0,5% roztoku karboxymethylcelulosy ve vodě (vyjádřeno jako hmotnostní procenta vztažená na objem). Každému křečkovi bylo 1,5 hodiny po podání testované sloučeniny orálně podáno 1 pCi [³H]-taurocholové kyseliny (2 pCi/mol) ve fyziologickém roztoku. Dvacet čtyři hodin po orálním podání [³H]-taurocholové kyseliny byl každý z křečků usmrcen a žluč ze žlučníku byla odebrána. Pak byla stanovena celková radioaktivita ve žluči ze žlučníku a porovnána se skupinou, které bylo podáváno vehikulum.

Procenta inhibice (%), byla stanovena podle následujícího vzorce:

Procenta inhibice - 100 - (radioaktivita u léčené skupiny) / (radioaktivita u kontrolní skupiny) x 100

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8

Sloučenina z příkladu č.	Procenta inhibice (%)
2 (izomer B)	61,87
64(e)	80,0

Z uvedených výsledků je vidět, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují vynikající inhibiční aktivitu proti přenašeči žlučových kyselin v ileu u křečků.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léčiv.

Claims (98)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty cyklobutenu obecného vzorce I ,A kde:

   R¹ představuje cykloalkyl definovaný dále, aryl definovaný dále, heterocyklus definovaný dále, cykloalkyl definovaný dále, substituovaný alespoň jedním ze substituentů a a β definovaných dále, aryl definovaný dále, substituovaný alespoň jedním ze substituentů a a β definovaných dále nebo heterocyklus definovaný dále, substituovaný alespoň jedním ze substituentů a a β definovaných dále;

   R² představuje cykloalkyl definovaný dále, aryl definovaný dále, heterocyklus definovaný dále, cykloalkyl definovaný dále, substituovaný alespoň jedním ze substituentů a definovaných dále,

   -579CZ 290178 B6 aryl definovaný dále, substituovaný alespoň jedním ze substituentů a definovaných dále nebo heterocyklus definovaný dále, substituovaný alespoň jedním ze substituentů a definovaných dále; R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík nebo jeden ze substituentů a definovaných dále;

   A představuje skupinu obecného vzorce A-1 (A-1), kde:

   R⁵ představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkyl definovaný dále,

   R⁶ představuje hydroxyl, nižší alkoxyl definovaný dále, nižší alkylsulfanyl definovaný dále nebo amin definovaný dále,

   X a Y jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje atom kyslíku nebo atom síry; a

   Z představuje jednoduchou vazbu mezi atomem dusíku a benzenovým cyklem, uvedeným v obecném vzorci I, nebo alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   G představuje jednoduchou vazbu, alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním ze substituentů γ definovaných dále;

   přerušovaná čára představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;

   pokud přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, pak

   D představuje atom uhlíku; a

   E představuje skupinu =N-O-;

   pokud přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu, pak

   D představuje skupinu CH nebo atom dusíku; a

   E představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu -N-H- nebo skupinu -CO-;

   substituenty a jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomů halogenů, hydroxylů, kyanoskupiny, nitroskupiny, nižších alkylů definovaných dále, nižších halogenalkylů definovaných dále, nižších alkoxylů definovaných dále, nižších alkylsulfanylů definovaných dále, aminoskupin definovaných dále, nižších monoalkylaminoskupin definovaných dále a di(nižší alkyl)aminoskupin definovaných dále;

   substituenty β jsou vybrány z karboxylu, nižších alkoxykarbonylů definovaných dále, karbamoylu, nižších monoalkylkarbamoylů definovaných dále, di(nižší alkyl)karbamoylů definovaných dále, nitroskupiny, cykloalkylů definovaných dále, arylů definovaných dále, aryloxylů definovaných dále, aralkyloxylů definovaných dále, arylsulfanylů definovaných dále a cykloalkylů, arylů, aryloxylů, aralkyloxylů a arylsulfanylů definovaných dále, kdy je každý z nich substituován alespoň jedním ze substituentů a, které již byly definovány výše;

   substituenty γ jsou vybrány z hydroxylů, oxoskupiny, cykloalkylů definovaných dále, arylů definovaných dále heterocyklů definovaných dále, cykloalkylů definovaných dále substituovaných alespoň jedním ze substituentů a a β, které již byly definovány výše, arylů definovaných dále substituovaných alespoň jedním ze substituentů a a β, které již byly definovány výše a

   -580CZ 290178 B6 heterocyklů definovaných dále substituovaných alespoň jedním ze substituentů a a β, které již byly definovány výše;

   kde R¹, R², substituent β nebo substituent γ představují cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, což je nasycený cykloakyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, který je případně kondenzován s arylem definovaným dále;

   kde R¹, R², substituent β nebo substituent γ představují aryl nebo substituovaný aryl, což je substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická uhlovodíková skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v cyklu;

   kde R¹, R² nebo substituent γ představují heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus, což je nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklus obsahující 5 až 7 atomů v cyklu, z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající ze síry, kyslíku a dusíku, přičemž je tento heterocyklus případně přikondenzován k arylu, který již byl definován výše;

   kde R⁵ nebo substituent a představují nižší alkyl, což je přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   kde R⁶ nebo substituent a představují nižší alkoxyl, což je přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   kde R⁶ nebo substituent a představují nižší alkylsulfanyl, což je přímý nebo rozvětvený alkylsulfanyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

   kde R⁶ představuje amin, což je substituovaný nebo nesubstituovaný amin nebo cyklický amin (dusík obsahující heterocyklus) vybraný ze skupiny sestávající z aminoskupin, nižších monoalkylaminoskupin definovaných dále, di(nižší alkyl)aminoskupin definovaných dále, aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 cykloalkyly, které již byly definovány výše, aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 alkylsulfanyly, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupin substituovaných jedním nebo dvěma karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem substituovanými nižšími alkyly, ve kterých nižší alkoxyl nebo nižší alkyl již byly definovány výše, nasycené cyklické aminové zbytky, které mají atom dusíku v cyklu, aryl- nebo aralkylaminoskupiny, ve kterých je atom dusíku případně dále substituován nižším alkylem, který již byl definován výše (aryl byl definován výše a aralkyly obsahují nižší alkyl, který již byl definován výše, který je substituovaný arylem, který již byl definován výše), a heteroarylaminy, které mají 5 až 7 atomů uhlíku, přičemž alespoň jeden z nich je dusík a dále případně obsahuje 1 až 3 další heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající ze síry, kyslíku a dusíku (přičemž heteroaiylaminy jsou případně dále substituovány nižším alkylem, který již byl definován výše);

   kde substituent a je nižší halogenalkyl, což je nižší alkyl, který již byl definován výše, který je substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;

   kde substituent a nebo amin v definici R⁶ je nižší monoalkylamin, což je amin, který je substituovaný nižším alkylem, který již byl definován výše;

   kde substituent a nebo amin v definici R⁶ je di(nižší alkyl)amin, což je amin, který je substituovaný dvěma nižšími alkyly, které již byly definovány výše a jsou stejné nebo různé;

   kde substituent β je nižší alkoxykarbonyl, což je nižší alkoxyl, který již byl definován výše, vázaný ke karbonylu;

   kde substituent β je nižší monoalkylkarbamoyl, což je nižší alkyl, který již byl definován výše, vázaný ke karbamoylu;

   kde substituent β je nižší di(nižší alkyl)karbamoyl, kde každý alkyl již byl definován výše, přičemž nižší alkyly jsou stejné nebo různé;

   kde substituent β je aryloxyl, což je aryl, který již byl definován výše, který je vázaný k atomu kyslíku;

   kde substituent β je aralkyloxyl, kde aryl a alkoxyl již byly definovány výše;

   -581 CZ 290178 B6 kde substituent β je arylsulfanyl, což je aiyl, který již byl definován výše, který je vázaný k atomu síry;

   a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo amidy.
2. 2. Deriváty cyklobutenu podle nároku 1, obecného vzorce la (la), kde R¹, R², R³, R⁴, A, D, E a G odpovídají definicím, které byly uvedeny v nároku 1.
3. 3. Deriváty cyklobutenu podle nároku 1, obecného vzorce lb i

   (lb), kde R¹, R², R³, R⁴, A, D, E a G odpovídají definicím, které byly uvedeny v nároku 1.
4. 4. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.
5. 5. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých R⁵ představuje vodík nebo nižší alkyl definovaný v nároku 1.
6. 6. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých R⁶ představuje hydroxyl nebo amin, definovaný v nároku 1.
7. 7. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých X a Y jsou atomy kyslíku.
8. 8. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých D představuje skupinu CH nebo atom dusíku.
9. 9. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kteiých E představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NH-.
10. 10. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

    -582CZ 290178 B6
11. 11. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, obecných vzorců I, la nebo Ib, ve kterých R¹ představuje cykloalkyl definovaný v nároku 1, aryl definovaný v nároku 1, heterocyklus definovaný v nároku 1, aryl definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nebo heterocyklus definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1.
12. 12. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, obecných vzorců I, la nebo Ib, ve kterých R² představuje cykloalkyl definovaný v nároku 1, aryl definovaný v nároku 1, heterocyklus definovaný v nároku 1, aryl definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nebo heterocyklus definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1.
13. 13. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, obecných vzorců I, la nebo Ib, ve kterých R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl definovaný v nároku 1, amin nebo di(nižší alkyl)amin definovaný v nároku 1.
14. 14. Deriváty cyklobutenu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém:

    Z představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;

    R⁵ představuje vodík nebo nižší alkyl definovaný v nároku 1;

    R⁶ představuje hydroxyl nebo amin definovaný v nároku 1;

    XaY představují atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH nebo atom dusíku;

    E představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NH-;

    G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

    R¹ představuje cykloalkyl definovaný v nároku 1, aryl definovaný v nároku 1, heterocyklus definovaný v nároku 1, aryl definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nebo heterocyklus definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1;

    R² představuje cykloalkyl definovaný v nároku 1, aryl definovaný v nároku 1, heterocyklus definovaný v nároku 1, aryl definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nebo heterocyklus definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1; a

    R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl definovaný v nároku 1, amin nebo di(nižší alkyl)amin definovaný v nároku 1.
15. 15. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecných vzorců I, la nebo Ib, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu nebo methylen.
16. 16. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15, obecných vzorců I, la nebo Ib, ve kterých R⁵ představuje vodík nebo methyl.
17. 17. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, 15 a 16, obecných vzorců I, la nebo Ib, ve kterých R⁶ představuje hydroxyl, amin nebo hydroxyamin.
18. 18. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků Iaž3al5ažl7, obecných vzorců I, la nebo Ib, ve kteiých D představuje skupinu CH.

    -583 CZ 290178 B6
19. 19. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15 až 18, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých E představuje skupinu -NH-.
20. 20. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků Iaž3al5ažl9, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kdy tento substituent je hydroxyl, oxo skupina, aryl definovaný v nároku 1 nebo aryl definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1.
21. 21. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15 až 20, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých R¹ představuje aryl definovaný v nároku 1, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, aryl definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1 a který je případně přikondenzován k benzenu.
22. 22. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15 až 21, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých R² představuje aryl definovaný v nároku 1, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus definovaný v nároku 1, který je případně přikondenzován k benzenu, nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně kondenzovaný s arylem definovaným v nároku 1, substituovaným 1 až 3 substituenty nebo s benzenem, přičemž tímto substituentem je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 1, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 1 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 1.
23. 23. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 15 až 22, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 1.
24. 24. Deriváty cyklobutenu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém:

    Z představuje jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu;

    R⁵ představuje vodík nebo methyl;

    R⁶ představuje hydroxyl nebo amin nebo hydroxyamin;

    X a Y jsou atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH;

    E představuje skupinu -NH-;

    G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž substituentem je hydroxyl, oxo-skupina, aryl definovaný v nároku 1 nebo aryl definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1;

    R¹ představuje aryl definovaný v nároku 1, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, aryl definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nebo 5nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 1 a který je případně přikondenzován k benzenu;

    R² představuje aryl definovaný v nároku 1, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k arylu definovanému v nároku 1 substituovanému 1 až 3 substituenty

    -584CZ 290178 B6 nebo k benzenu, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 1, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 1 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 1; a R³aR⁴jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 1.
25. 25. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu.
26. 26. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 25, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R⁵ představuje vodík.
27. 27. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 25 a 26, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R⁶ představuje hydroxyl.
28. 28. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 25 až 27, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých G představuje alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku.
29. 29. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 25 až 28, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R¹ představuje aryl definovaný v nároku 1, 5- nebo 6členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem definovaným v nároku 1 substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzovaný k benzenu, přičemž tento substituent je vybraný ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nitroskupiny, cykloalkylů definovaných v nároku 1, arylů definovaných v nároku 1, aryloxylů definovaných v nároku 1, aralkyloxylů definovaných v nároku 1, arylsulfanylů definovaných v nároku 1 a cykloalkylů, arylů, aryloxylů, aralkyloxylů a arylsulfanylů definovaných v nároku 1, kdy je každý substituován alespoň jedním až třemi substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice již byla uvedena v nároku 1.
30. 30. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 25 až 29, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R² představuje aryl definovaný v nároku 1, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo arylem definovaným v nároku 1, který je substituovaný substituentem, přičemž tímto substituentem je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 1, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 1 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 1.
31. 31. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 25 až 30, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R³ a R⁴ každé představuje vodík.
32. 32. Deriváty cyklobutenu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém:

    Z představuje jednoduchou vazbu;

    R⁵ představuje vodík;

    R⁶ představuje hydroxyl;

    XaY představují atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH;

    E představuje skupinu -NH-;

    G představuje alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

    R¹ představuje aiyl definovaný v nároku 1, 5- nebo 6členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem definovaným v nároku 1 substituovaným 1 až 3 substituenty a který je

    -585CZ 290178 B6 případně přikondenzovaný k benzenu, přičemž tento substituent je vybraný ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 1, nitroskupiny, cykloalkylů definovaných v nároku 1, arylů definovaných v nároku 1, aryloxylů definovaných v nároku 1, aralkyloxylů definovaných v nároku 1, arylsulfanylů definovaných v nároku 1 a cykloalkyl, aryl, aryloxyl, aralkyloxyl a arylsulfanyl definovaný v nároku 1 je každý substituován 1 až 3 substituenty a, jejichž definice již byla uvedena v nároku 1;

    R² představuje aryl definovaný v nároku 1, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, fiiryl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo arylem definovaným v nároku 1, který je substituovaný substituentem, což je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 1, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 1 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 1; a

    R³ a R⁴ každé představuje vodík.
33. 33. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R⁶ představuje hydroxyl.
34. 34. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 33, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých G představuje alkylen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
35. 35. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, 33 a 34, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R^l představuje aryl definovaný v nároku 1, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem definovaným v nároku 1 substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzován k benzenu, přičemž tento substituent je vybrán z halogenů, hydroxylu, nižších alkylů definovaných v nároku 1, nižších halogenalkylů definovaných v nároku 1, nižších alkoxylů definovaných v nároku 1, nitroskupiny, cykloalkylů definovaných v nároku 1, arylů definovaných v nároku 1, aryloxylů definovaných v nároku 1 a arylsulfanylů definovaných v nároku 1.
36. 36. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 33 až 35, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R² představuje aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, 2-thienyl, 4-pyridyl nebo aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku substituovaný substituentem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 1, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 1 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 1.
37. 37. Deriváty cyklobutenu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém:

    Z představuj e j ednoduchou vazbu;

    R⁵ představuje vodík;

    R⁶ představuje hydroxyl;

    XaY představují atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH;

    E představuje skupinu -NH-;

    G představuje alkylen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

    R¹ představuje aryl definovaný v nároku 1, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem definovaným v nároku 1 substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzovaný k benzenu, přičemž tento substituent je vybraný z halogenů, hydroxylu, nižších alkylů definovaných v nároku 1, nižších halogenalkylů definovaných v nároku 1, nižších alkoxylů definovaných v nároku 1, nitroskupiny, cykloalkylů definovaných v nároku 1,

    -586CZ 290178 B6 arylů definovaných v nároku 1, aryloxylů definovaných v nároku 1 a arylsulfanylů definovaných v nároku 1;

    R² představuje aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, 2-thienyl, 4-pyridyl nebo aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku substituovaný substituentem, přičemž tímto substituentem je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 1, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 1 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 1; a

    R³ a R⁴ každé představuje vodík.
38. 38. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých G představuje methylen, methylmethylen nebo ethylmethylen.
39. 39. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a 38, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R¹ představuje aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, fuiyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, který je substituovaný 1 až 3 substituenty, přičemž tento substituent je vybrán z halogenů, hydroxylu, nižších alkylů definovaných v nároku 1, nižších halogenalkylů definovaných v nároku 1, nižších alkoxylů definovaných v nároku 1 a nitroskupiny.
40. 40. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, 38 a 39, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R² představuje fenyl nebo fenyl substituovaný substituentem, přičemž tímto substituentem je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 1, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 1 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 1.
41. 41. Deriváty cyklobutenu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém:

    Z představuje jednoduchou vazbu;

    R⁵ představuje vodík;

    R⁶ představuje hydroxyl;

    X a Y jsou atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH;

    E představuje skupinu -NH-;

    G představuje methylen, methylmethylen nebo ethylmethylen;

    R¹ představuje aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, který je substituovaný 1 až 3 substituenty, přičemž tento substituent je vybrán z halogenů, hydroxylu, nižších alkylů definovaných v nároku 1, nižších halogenalkylů definovaných v nároku 1, nižších alkoxylů definovaných v nároku 1 a nitroskupiny;

    R² představuje fenyl nebo fenyl substituovaný substituentem, přičemž tímto substituentem je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 1, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 1 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 1; a

    R³ a R⁴ každé z nich představuje vodík.
42. 42. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých G představuje methylmethylen.
43. 43. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R¹ představuje fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3

    -587CZ 290178 B6 chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, thienyl nebo pyridyl.
44. 44. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých R² představuje fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-methylfenyl nebo 4-methoxyfenyl.
45. 45. Deriváty cyklobutenu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém:

    Z představuje jednoduchou vazbu;

    R⁵ představuje vodík;

    R⁶ představuje hydroxyl;

    XaY jsou atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH;

    E představuje skupinu -NH-;

    G představuje methylmethylen;

    R¹ představuje fenyl, l-naftyl, 2-naftyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, thienyl nebo pyridyl;

    R² představuje fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-methylfenyl nebo 4-methoxyfenyl; a

    R³ a R⁴ každé z nich představuje vodík.
46. 46. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých R¹ představuje fenyl, 3-fluorfenyl, 3-chIorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, l-naftyl, 2-thienyl nebo 4-pyridyl.
47. 47. Deriváty cyklobutenu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém:

    Z představuje jednoduchou vazbu;

    R⁵ představuje vodík;

    R⁶ představuje hydroxyl;

    XaY j sou atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH;

    E představuje skupinu -NH-;

    G představuje methylmethylen;

    R¹ představuje fenyl, 3-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, l-naftyl, 2-thienyl nebo 4-pyridyl;

    R² představuje fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-methylfenyl nebo 4-methoxyfenyl; a

    R³ a R⁴ každé z nich představuje vodík.
48. 48. Deriváty cyklobutenu podle nároku 1 vybrané z:

    -588CZ 290178 B6

    3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu,

    3-amino-4-{3-[(4-fluorfenyl)-(l-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu,

    3-amino-4-{3-[(4-methoxyfenyl)-(l-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2dionu,

    3-amino-4-{3-[4-pyridyl-(l-fenylethylamino)methyl]fenylamino}-3-cyklobuten-l,2-dionu,

    3-amino-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

    1,2-dionu,

    3-amino-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

    1,2-dionu,

    3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu,

    3-amino-4-(3-{4-pyridyl-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu,

    3-amino-4-(3-{fenyl-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-l,2dionu,

    3-amino-4-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyIamino]methyl}fenylamino)-3-cyklobuten-

    1,2-dionu,

    3-amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu,

    3 -amino-4-(3- {(4-methoxyfenyl)-[ 1 -(4-pyridyl)ethy lamino] methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-

    1,2-dionu,

    3- amino-4-(3-{(4-methoxyfenyl)-[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu;

    a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů nebo amidů.
49. 49. Deriváty cyklobutenu podle nároku 1 vybrané z:

    4- (3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dionu,

    3-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-fluorfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dionu,

    3- (3-{(4-fluorfenyl)[l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-

    1,2-dionu,

    4- (3-{(4-chlorfenyl)-[l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3-cyklobuten-

    1,2-dionu,

    4-(3-{(4-chlorfenyl)-[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dionu,

    4-(3 - {(4-chlorfenyl)-[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino]methyl} feny lamino)-3 -hydroxy-3 cyklobuten-1,2-dionu,

    3 -(3- {[ 1 -(3,4-difluorfenylamino)ethylamino]-(p-tolyl)methyl} fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dionu,

    4-(3-{[l-(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methylfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dionu,

    -589CZ 290178 B6

    3-hydroxy-4-(3- {[4-methoxyfenyl)-[ 1 -(naftalen-1 -yl)ethylamino]methyl} fenylamino)-3cyklobuten-1,2-dionu,

    3-(3-{(4-chlorfenyl)-[l-fenylethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2dionu, hydrochloridu 3-(3-{[4-(p-tolyl)-[l-(3-fluorfenyl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dionu,

    3-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-

    1,2-dionu,

    3-(3-{(4-chlorfenyl)-[l-naftalen-l-yl)ethylamino]methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3-cyklobuten-

    1,2-dionu,

    3-(3-{(4-fluorfenyl)-[l-fenylethylamino]methyl}fenylamino}-4-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionu,

    3-hydroxy-4-(3 - {[ 1 -(1 -naftyl)ethylamino]fenylmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu,

    3 -hydroxy-4-(3- {[ 1 -(1 -naftyl)ethylamino]-p-tolylmethyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2-dionu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů nebo amidů.
50. 50. Deriváty cyklobutenu obecného vzorce I (I), kde:

    R¹ představuje cykloalkyl definovaný dále, aryl definovaný dále, heterocyklus definovaný dále, cykloalkyl definovaný dále, substituovaný 1 až 5 substituenty a a β definovanými dále, aryl definovaný dále, substituovaný 1 až 5 substituenty a a β definovanými dále nebo heterocyklus definovaný dále, substituovaný 1 až 5 substituenty a a β definovanými dále;

    R² představuje cykloalkyl definovaný dále, aryl definovaný dále, heterocyklus definovaný dále, cykloalkyl definovaný dále, substituovaný 1 až 3 substituenty a definovanými dále, aryl definovaný dále, substituovaný 1 až 3 substituenty a definovanými dále nebo heterocyklus definovaný dále, substituovaný 1 až 3 substituenty a definovanými dále;

    R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík nebo jeden ze substituentů a definovaných dále;

    A představuje skupinu obecného vzorce A-1 X R⁵ Λ --Z--N— (A-1), kde:

    -590CZ 290178 B6

    R⁵ představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkyl definovaný dále,

    R⁶ představuje hydroxyl, nižší alkoxyl definovaný dále, nižší alkylsulfanyl definovaný dále nebo amin definovaný dále,

    X a Y jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje atom kyslíku nebo atom síry; a

    Z představuje jednoduchou vazbu mezi atomem dusíku a benzenovým cyklem, uvedeným v obecném vzorci I, nebo alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    G představuje jednoduchou vazbu, alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním ze substituentů γ definovaných dále;

    přerušovaná čára představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu;

    pokud přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, pak

    D představuje atom uhlíku; a

    E představuje skupinu =N-O-;

    pokud přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu, pak

    D představuje skupinu CH nebo atom dusíku; a

    E představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu -N-H- nebo skupinu -CO-;

    substituenty a jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomů halogenů, hydroxylů, kyanoskupiny, nitroskupiny, nižších alkylů definovaných dále, nižších halogenalkylů definovaných dále, nižších alkoxylů definovaných dále, nižších alkylsulfanylů definovaných dále, aminoskupin definovaných dále, nižších monoalkylaminoskupin definovaných dále a di(nižší alkyl)aminoskupin definovaných dále;

    substituenty β jsou vybrány z karboxylu, nižších alkoxykarbonylů definovaných dále, karbamoylu, nižších monoalkylkarbamoylů definovaných dále, di(nižší alkyl)karbamoylů definovaných dále, nitroskupiny, cykloalkylů definovaných dále, arylů definovaných dále, aryloxylů definovaných dále, aralkyloxylů definovaných dále, arylsulfanylů definovaných dále a cykloalkylů, arylů, aryloxylů, aralkyloxylů a arylsulfanylů definovaných dále, kdy je každý z nich substituován 1 až 3 substituenty a, které již byly definovány výše;

    substituenty γ jsou vybrány z hydroxylů, oxoskupiny, cykloalkylů definovaných dále, arylů definovaných dále heterocyklů definovaných dále, cykloalkylů definovaných dále substituovaných 1 až 5 substituenty a a β, které již byly definovány výše, arylů definovaných dále substituovaných 1 až 5 substituenty a a β, které již byly definovány výše a heterocyklů definovaných dále substituovaných 1 až 5 substituenty a a β, které již byly definovány výše;

    kde R¹, R², substituent β nebo substituent γ představují cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, což je nasycený cykloakyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, který je případně kondenzován s arylem definovaným dále;

    kde R¹, R², substituent β nebo substituent γ představují aryl nebo substituovaný aryl, což je substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická uhlovodíková skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v cyklu;

    kde R¹, R² nebo substituent γ představují heterocyklus nebo substituovaný heterocyklus, což je nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklus obsahující 5 až 7 atomů v cyklu z nichž 1 až 3 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající ze síry, kyslíku a dusíku, přičemž je tento heterocyklus případně přikondenzován k arylu, který již byl definován výše;

    kde R⁵ nebo substituent a představují nižší alkyl, což je přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

    kde R⁶ nebo substituent a představují nižší alkoxyl, což je přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

    -591 CZ 290178 B6 kde R⁶ nebo substituent a představují nižší alkylsulfanyl, což je přímý nebo rozvětvený alkylsulfanyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

    kde R⁶ představuje amin, který je vybraný ze skupiny sestávající z aminoskupin, nižších monoalkylaminoskupin definovaných dále, di(nižší alkyl)aminoskupin definovaných dále, aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 cykloalkyly, které již byly definovány výše, aminoskupin substituovaných 1 nebo 2 alkylsulfanyly, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupin substituovaných jedním nebo dvěma karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem substituovanými nižšími alkyly, ve kterých nižší alkoxyl nebo nižší alkyl již byly definovány výše, nasycené cyklické aminové zbytky, které mají atom dusíku v cyklu, aryl- nebo aralkylaminoskupiny, ve kterých je atom dusíku případně dále substituován nižším alkylem, který již byl definován výše (aryl byl definován výše a aralkyly obsahují nižší alkyl, který již byl definován výše, který je substituovaný ary lem, který již byl definován výše), a heteroary laminy, které mají 5 až 7 atomů uhlíku v cyklu, přičemž alespoň jeden z nich je dusík a dále případně obsahuje 1 až 3 další heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající ze síry, kyslíku a dusíku (přičemž heteroarylaminy jsou případně dále substituovány nižším alkylem, který již byl definován výše);

    kde substituent a je nižší halogenalkyl, což je nižší alkyl, který již byl definován výše, který je substituovaný jedním nebo více atomy halogenu;

    kde substituent a nebo amin v definici R⁶ je nižší monoalkylamin, což je amin, který je substituovaný nižším alkylem, který již byl definován výše;

    kde substituent a nebo amin v definici R⁶ je di(nižší alkyl)amin, což je amin, který je substituovaný dvěma nižšími alkyly, které již byly definovány výše a jsou stejné nebo různé;

    kde substituent β je nižší alkoxykarbonyl, což je nižší alkoxyl, který již byl definován výše, vázaný ke karbonylu;

    kde substituent β je nižší monoalkylkarbamoyl, což je nižší alkyl, který již byl definován výše, vázaný ke karbamoylu;

    kde substituent β je nižší di(nižší alkyl)karbamoyl, kde každý alkyl již byl definován výše, přičemž nižší alkyly jsou stejné nebo různé;

    kde substituent β je aryloxyl, což je aryl, který již byl definován výše, který je vázaný k atomu kyslíku;

    kde substituent β je aralkyloxyl, kde aryl a alkoxyl již byly definovány výše;

    kde substituent β je arylsulfanyl, což je aryl, který již byl definován výše, který je vázaný k atomu síry;

    a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo amidy.
51. 51. Deriváty cyklobutenu podle nároku 50, obecného vzorce Ia (Ia), kde R¹, R², R³, R⁴, A, D, E a G odpovídají definicím, které byly uvedeny v nároku 50.
52. 52. Deriváty cyklobutenu podle nároku 50, obecného vzorce lb

    -592CZ 290178 B6 (Ib), kde R¹, R², R³, R⁴, A, D, E a G odpovídají definicím, které byly uvedeny v nároku 50.
53. 53. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.
54. 54. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 53, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R⁵ představuje vodík nebo nižší alkyl definovaný v nároku 50.
55. 55. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 54, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R⁶ představuje hydroxyl nebo amin, definovaný v nároku 50.
56. 56. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 55, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých X a Y jsou atomy kyslíku.
57. 57. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 56, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých D představuje skupinu CH nebo atom dusíku.
58. 58. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 57, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých E představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NH-.
59. 59. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 58, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
60. 60. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 59, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R¹ představuje cykloalkyl definovaný v nároku 50, aryl definovaný v nároku 50, heterocyklus definovaný v nároku 50, aryl definovaný v nároku 50 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 50, nebo heterocyklus definovaný v nároku 50 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 50.
61. 61. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 60, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R² představuje cykloalkyl definovaný v nároku 50, aryl definovaný v nároku 50, heterocyklus definovaný v nároku 50, aryl definovaný v nároku 50 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 50, nebo heterocyklus definovaný v nároku 50 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 50.
62. 62. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 61, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl definovaný v nároku 50, amin nebo di(nižší alkyl)amin definovaný v nároku 50.
63. 63. Deriváty cyklobutenu podle nároku 50, obecného vzorce I, ve kterém:

    -593 CZ 290178 B6

    Z představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku; R⁵ představuje vodík nebo nižší alkyl definovaný v nároku 50;

    R⁶ představuje hydroxyl nebo amin definovaný v nároku 50;

    X a Y představují atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH nebo atom dusíku;

    E představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu -NH-;

    G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alky len obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

    R¹ představuje cykloalkyl definovaný v nároku 50, aryl definovaný v nároku 50, heterocyklus definovaný v nároku 50, aryl definovaný v nároku 50 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 50, nebo heterocyklus definovaný v nároku 50 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 50;

    R² představuje cykloalkyl definovaný v nároku 50, aryl definovaný v nároku 50, heterocyklus definovaný v nároku 50, aryl definovaný v nároku 1 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 50, nebo heterocyklus definovaný v nároku 50 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 50; a

    R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl definovaný v nároku 50, amin nebo di(nižší alkyl)amin definovaný v nároku 50.
64. 64. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu nebo methylen.
65. 65. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 64, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R⁵ představuje vodík nebo methyl.
66. 66. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, 64 a 65, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R⁶ představuje hydroxyl, amin nebo hydroxyamin.
67. 67. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 64 až 66, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých D představuje skupinu CH.
68. 68. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 64 až 67, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých E představuje skupinu -NH-.
69. 69. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 64 až 68, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kdy tento substituent je hydroxyl, oxo skupina, aryl definovaný v nároku 50 nebo aryl definovaný v nároku 50 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a, jejichž definice byla uvedena v nároku 50.
70. 70. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 64 až 69, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R¹ představuje aryl definovaný v nároku 50, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, aryl definovaný v nároku 50 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 50, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 50 a který je případně přikondenzován k benzenu.
71. 71. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 64 až 70, obecných vzorců I, Ia nebo Ib, ve kterých R² představuje aryl definovaný v nároku 50, 5- nebo óčlenný aromatický

    -594CZ 290178 B6 heterocyklus definovaný v nároku 50, který je případně přikondenzován k benzenu, nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně kondenzovaný sarylem definovaným v nároku 50 substituovaným 1 až 3 substituenty nebo s benzenem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 50, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 50 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 50.
72. 72. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 64 až 71, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 50.
73. 73. Deriváty cyklobutenu podle nároku 50, obecného vzorce I, ve kterém:

    Z představuje jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu;

    R⁵ představuje vodík nebo methyl;

    R⁶ představuje hydroxyl nebo amin nebo hydroxyamin;

    X a Y jsou atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH;

    E představuje skupinu -NH-;

    G představuje substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž substituent je hydroxyl, oxo skupina, aryl definovaný v nároku 50 nebo aryl definovaný v nároku 50 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a jejichž definice byla uvedena v nároku 50;

    R¹ představuje aryl definovaný v nároku 50, 5- nebo 6členný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, aryl definovaný v nároku 50 substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 50, nebo 5nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů a a β, jejichž definice byla uvedena v nároku 50 a který je případně přikondenzován k benzenu;

    R² představuje aryl definovaný v nároku 50, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu, nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k arylu definovanému v nároku 50 substituovanému 1 až 3 substituenty nebo k benzenu, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 50, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 50 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 50; a R³aR⁴jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje vodík, hydroxyl nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 50.
74. 74. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých Z představuj e j ednoduchou vazbu.
75. 75. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 74, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R⁵ představuje vodík.
76. 76. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 74 a 75, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R⁶ představuje hydroxyl.
77. 77. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 74 až 76, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých G představuje alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku.
78. 78. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 74 až 77, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R¹ představuje aryl definovaný v nároku 50, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo óčlenný aromatický

    -595 CZ 290178 B6 heterocyklus, který je substituovaný arylem definovaným v nároku 50 substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzovaný k benzenu, přičemž tento substituent je vybraný ze substituentů a jejichž definice byla uvedena v nároku 50, nitroskupiny, cykloalkylů definovaných v nároku 50, arylů definovaných v nároku 50, aryloxylů definovaných v nároku 50, 5 aralkyloxylů definovaných v nároku 50, arylsulfanylů definovaných v nároku 50 a cykloalkylů, arylů, aryloxylů, aralkyloxylů a arylsulfanylů definovaných v nároku 50, kdy je každý substituován alespoň jedním až třemi substituenty vybranými ze substituentů a jejichž definice již byla uvedena v nároku 50.
79. 79. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 74 až 78, obecných vzorců I, io la nebo lb, ve kterých R² představuje aryl definovaný v nároku 50, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo arylem definovaným v nároku 50, který je substituovaný substituentem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 50, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 50 nebo nižší alkoxyl 15 definovaný v nároku 50.
80. 80. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 74 až 79, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých R³ a R⁴ každé představuje vodík.
81. 81. Deriváty cyklobutenu podle nároku 50, obecného vzorce I, ve kterém:

    Z představuj e j ednoduchou vazbu;

    20 R⁵ představuje vodík;

    R⁶ představuje hydroxyl;

    X a Y představují atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH;

    E představuje skupinu -NH-;

    25 G představuje alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

    R¹ představuje aiyl definovaný v nároku 50, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem definovaným v nároku 50 substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzovaný k benzenu, přičemž tento substituent je vybraný ze substituentů a, 30 jejichž definice byla uvedena v nároku 50, cykloalkylů definovaných v nároku 50, arylů definovaných v nároku 50, aryloxylů definovaných v nároku 50, aralkyloxylů definovaných v nároku 50, arylsulfanylů definovaných v nároku 50 a cykloalkyl, aryl, aryloxyl, aralkyloxyl a arylsulfanyl definovaný v nároku 50 je každý substituován 1 až 3 substituenty a jejichž definice již byla uvedena v nároku 50;

    35 R² představuje aryl definovaný v nároku 50, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo arylem definovaným v nároku 50, který je substituovaný substituentem, což je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 50, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 50 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 50; a

    40 R³ a R⁴ každé představuje vodík.
82. 82. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých R⁶ představuje hydroxyl.
83. 83. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 82, obecných vzorců I, la nebo lb, ve kterých G představuje alkylen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

    -596CZ 290178 B6
84. 84. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, 82 a 83, obecných vzorců I, la nebo Ib, ve kterých R¹ představuje aryl definovaný v nároku 50, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný ary lem definovaným v nároku 50 substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzován k benzenu, přičemž tento substituent je vybrán z halogenů, hydroxylu, nižších alkylů definovaných v nároku 50, nižších halogenalkylů definovaných v nároku 50, nižších alkoxylů definovaných v nároku 50, cykloalkylů definovaných v nároku 50, arylů definovaných v nároku 50, aryloxylů definovaných v nároku 50 a arylsulfanylů definovaných v nároku 50.
85. 85. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 82 až 84, obecných vzorců I, la nebo Ib, ve kterých R² představuje aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, 2-thienyl, 4-pyridyl nebo aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku substituovaný substituentem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 50, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 50 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 50.
86. 86. Deriváty cyklobutenu podle nároku 50, obecného vzorce I, ve kterém:

    Z představuje jednoduchou vazbu;

    R⁵ představuje vodík;

    R⁶ představuje hydroxyl;

    X a Y představuj í atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH;

    E představuje skupinu -NH-;

    G představuje alkylen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

    R¹ představuje aryl definovaný v nároku 50, 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je případně přikondenzován k benzenu nebo 5- nebo óčlenný aromatický heterocyklus, který je substituovaný arylem definovaným v nároku 50 substituovaným 1 až 3 substituenty a který je případně přikondenzovaný k benzenu, přičemž tento substituent je vybraný z halogenů, hydroxylu, nižších alkylů definovaných v nároku 50, nižších halogenalkylů definovaných v nároku 50, nižších alkoxylů definovaných v nároku 50, cykloalkylů definovaných v nároku 50, arylů definovaných v nároku 50, aryloxylů definovaných v nároku 50 a arylsulfanylů definovaných v nároku 50;

    R² představuje aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, 2-thienyl, 4-pyridyl nebo aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku substituovaný substituentem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 50, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 50 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 50; a

    R³ a R⁴ každé představuje vodík.
87. 87. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, obecných vzorců I, la nebo Ib, ve kterých G představuje methylen, methylmethylen nebo ethylmethylen.
88. 88. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52 a 87, obecných vzorců I, la nebo Ib, ve kterých R¹ představuje aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo aryl sestávající ze 6 až 10 atomů uhlíku, který je substituovaný 1 až 3 substituenty, přičemž tento substituent je vybrán z halogenů, hydroxylu, nižších alkylů definovaných v nároku 50, nižších halogenalkylů definovaných v nároku 50, nižších alkoxylů definovaných v nároku 50 a nitroskupiny.

    -597CZ 290178 B6
89. 89. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, 87 a 88, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R² představuje fenyl nebo fenyl substituovaný substituentem, přičemž tímto substituentem je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 50, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 50 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 50.
90. 90. Deriváty cyklobutenu podle nároku 50, obecného vzorce I, ve kterém:

    Z představuje jednoduchou vazbu;

    R⁵ představuje vodík;

    R⁶ představuje hydroxyl;

    X a Y jsou atomy kyslíku;

    D představuje skupinu CH;

    E představuje skupinu -NH-;

    G představuje methylen, methylmethylen nebo ethylmethylen;

    R¹ představuje aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl; thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl nebo pyridyl kondenzovaný s benzenem nebo aryl obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, který je substituovaný 1 až 3 substituenty, přičemž tento substituent je vybrán z halogenů, hydroxylu, nižších alkylů definovaných v nároku 50, nižších halogenalkylů definovaných v nároku 50, nižších alkoxylů definovaných v nároku 50 a nitroskupiny;

    R² představuje fenyl nebo fenyl substituovaný substituentem, přičemž tento substituent je halogen, hydroxyl, nižší alkyl definovaný v nároku 50, nižší halogenalkyl definovaný v nároku 50 nebo nižší alkoxyl definovaný v nároku 50; a

    R³ a R⁴ každé z nich představuje vodík.
91. 91. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých G představuje methylmethylen.
92. 92. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 91, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R¹ představuje fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, thienyl nebo pyridyl.
93. 93. Deriváty cyklobutenu podle kteréhokoliv z nároků 50 až 92, obecných vzorců I, Ia nebo lb, ve kterých R² představuje fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-methylfenyl nebo 4-methoxyfenyl.
94. 94. Deriváty cyklobutenu podle nároku 50 vybrané z:

    4-(3-{[l-(3,4-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-l,2-dionu,

    4-(3-{[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyI)methyl}fenylamino)-3-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dionu,

    3-(3-{[l-(3-fluorfenyl)ethylamino]-(4-methoxyfenyl)methyl}fenylamino)-4-hydroxy-3cyklobuten-1,2-dionu,

    3 -hydroxy-4-(3 - {[ 1 -(3 -fluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl} feny lamino)-3-cyklobuten-1,2-dionu,

    3 -hydroxy-4-(3 - {[ 1 -(3,4-difluorfenyl)ethylamino] fenylmethyl} fenylamino)-3 -cyklobuten-1,2dionu,

    -598CZ 290178 B6

    3-hydroxy-4-(3 - {[ 1 -(3,5-difluorfenyl)ethylamino]fenylmethyl} fenylamino)-3-cyklobuten-1,2dionu,

    3 -hydroxy-4-(3 - {[ 1 -fenylethylamino](4-methoxyfenyl)methyl} fenylamino)-3 -cyklobuten- 1,2dionu;

    5 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů nebo amidů.
95. 95. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 44,46 a 49 pro výrobu léku pro inhibici přenašeče žlučových kyselin v ileu.
96. 96. Použití podle nároku 95 pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci hypercholesterolemie.
97. 97. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 45, 47, 48 a 50 až 93 pro výrobu léku pro

    10 inhibici přenašeče žlučových kyselin v ileu.
98. 98. Použití podle nároku 97 pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci hypercholesterolemie.