CN113272309B - 乙型肝炎病毒的三环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂的化合物。本发明的化合物可单独使用或与其它试剂组合用于治疗、改善、预防或治愈HBV感染和相关病症。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物。

Description

乙型肝炎病毒的三环抑制剂
技术领域
本发明涉及作为乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂的化合物。本发明的化合物可单独使用或与其它试剂组合用于治疗、改善、预防或治愈HBV感染和相关病症。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是肝炎病毒科的一种有包膜的部分双链DNA(dsDNA)病毒，它通过与感染的血液和体液接触而传播，并引起各种严重程度的急性和慢性坏死性炎性肝病(Guidotti LG,Chisari FV.Annu Rev Pathol.2006；1:23-61)。HBV脂质包膜包含3种框架内病毒包膜蛋白(大、中、小)，每种都具有乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)决定簇(SeegerC,Mason WS.Virology.2015年5月；479-480:672-86)。该包膜包含一个蛋白质壳或衣壳，其包含240个核心蛋白单体，每个单体都具有乙型肝炎病毒核心抗原(HBcAg或Cp)决定簇。衣壳进而又包围病毒基因组的一部分双链、松弛的环状DNA(rcDNA)形式以及病毒聚合酶的分子。在通过大包膜蛋白与肝细胞膜上特定受体的相互作用进入易感细胞(即肝细胞)后，衣壳被释放到细胞质中并在核膜处运输。然后rcDNA被释放到细胞核中，并通过细胞聚合酶修复为游离的“微型染色体”，称为共价闭合环状DNA(cccDNA)，其代表病毒转录模板。病毒DNA的负链编码3.5、2.4、2.1和0.7kb的mRNA物质，其可被翻译成病毒的结构(包膜和核心)蛋白和非结构(聚合酶，前核和X)蛋白。运输到细胞质中之后，3.5kb RNA中的一种(称为前基因组RNA)通过与已从其各自的mRNA翻译而来的核心和聚合酶蛋白相互作用而被选择性地包装到新生衣壳中。在这些衣壳中，病毒聚合酶将前基因组RNA反转录为单个负(-)链DNA分子，其用作病毒聚合酶介导的DNA正(+)链合成的模板，且线性DNA中间体的内聚结构将它们转化成松弛环状双链分子。这些含有HBV DNA的“成熟”衣壳的一部分被运输回核，在那里完成第二链合成，且两条链的末端被连接，导致cccDNA库的扩增。衣壳的另一部分与已被独立翻译并易位至具有内质网(ER)样结构的膜的病毒包膜蛋白结合。结合后，有包膜的衣壳进入ER腔，并以感染性病毒粒子的形式离开细胞，从而开始新的感染周期。
因此，HBV核心蛋白和相关衣壳是HBV生命周期的重要组成部分和调节物。全长核心蛋白Cp183，或其N末端结构域Cp149，主要组装成T＝4二十面体衣壳。由于其在衣壳装配、前基因组RNA包装和cccDNA维持中的关键作用，HBV核心蛋白和相关衣壳被广泛认为是有吸引力的抗病毒靶标是意料之中的(Durantel D,Zoulim F；J Hepatol.2016年4月；64(1增刊):S117-S131)。
根据世界卫生组织(WHO)的统计，HBV感染是当今时代的主要医疗祸患之一。作为一种也可以通过静脉内药物滥用和出生时母婴传播的性传播疾病，世界上超过三分之一的人口在其生命中的某个时刻被HBV感染(Burns GS,Thompson AJ；Cold Spring HarbPerspect Med.2014年10月30日；4(12))。尽管这些人中的大多数人已经成功清除了病毒，但仍有超过2.5亿人持续处于该病毒感染状态，每年约有90万人死于慢性感染的并发症(如肝硬化和/或肝细胞癌)。在撒哈拉以南的非洲，太平洋地区，特别是亚洲，HBV感染是高度流行的。慢性HBV感染率高的地区还包括中东、印度次大陆、南美和中美洲地区以及东欧和中欧的南部地区。近年来，在西方世界，慢性病毒携带者的数量也在稳步增加，这主要归因于来自疾病流行地区的移民涌入。此外，乙肝病毒是丁型肝炎病毒(HDV)的辅助病毒，应该指出的是，超过1500万同时感染HBV和HDV的人快速发展为肝硬化和肝代偿失调的风险升高(Hughes,S.A.等Lancet 2011,378,73-85)。
耐受良好的疫苗可引发针对HBsAg的中和抗体，可有效预防HBV从头感染，但对已经受到持续感染的数百万人群没有治疗潜力(Zoulim,Durantel D；Cold Spring HarbPerspect Med.2015年4月1日；5(4))。这些个体的治疗主要依靠抑制病毒产生但不能从肝脏根除HBV的直接作用型抗病毒(DAA)药物(例如替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦或替比夫定)，需要终生治疗。研究组中的患者仍接受基于聚乙二醇化干扰素-α(PEG-IFN-α)的治疗，其优点是有限的治疗持续时间，较高的HBsAg血清转化率，但不利的是具有较大副作用。这样，接受PEG-IFN-α的患者数量逐渐减少。
靶向HBV衣壳化过程的不同化学类别的抑制剂(也称为衣壳组装调节剂或CAM)正在开发中，它们包括杂芳基二氢嘧啶(HAP)和氨磺酰基苯甲酰胺(SBA)。例如，诺维拉治疗公司(Novira Therapeutics)最近利用了人源化的HBV感染小鼠模型，显示CAM和PEG-IFN-α的组合具有的抗病毒活性高于以前用DAA观察到的情况。NVR3-778是此类CAM的第一个成员，在概念验证阶段1b期临床研究中显示HBV DNA和血清HBV RNA均显著降低。该化合物最近已停产。詹森药业(Janssen)开发的化合物JNJ-56136379(或JNJ-379)最近显示出了有力的抗病毒活性，目前正在进入2期临床试验。
2013年1月10日公布的WO2013/006394涉及一种具有通式A的氨磺酰基-芳基酰胺的亚类，其可用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染：
2013年6月26日公布的WO2013/096744涉及具有抗HBV活性的式B的氨磺酰基-芳基酰胺：
2014年7月3日公布的WO2014/106019涉及式C的化合物，其可用作用于治疗病毒的核壳体组装抑制剂，尤其但不限于，包括用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和相关病症的HBV的前基因组RNA衣壳化抑制剂：
2014年10月9日公布的WO2014/165128、2015年7月23日公布的WO2015/109130、2015年10月1日公布的US2015274652，均涉及对HBV具有活性的氨磺酰基-芳基酰胺化合物。
2015年8月13日公布的WO2015/120178涉及用于与聚乙二醇干扰素α-2a或另一种干扰素类似物联合用于治疗HBV感染的氨磺酰基-芳基酰胺化合物。
2016年6月9日公布的WO2016/089990涉及用于HBV治疗的硫化烷基和吡啶基反向磺酰胺化合物。
2016年6月30日公布的US2016185748涉及用于HBV治疗的吡啶基反向磺酰胺。
2016年6月2日公布的US2016151375涉及用于HBV治疗的硫化烷基化合物。
2017年1月5日公布的WO2017/001655A1涉及具有下述结构的环化的氨磺酰基芳基酰胺衍生物：
HBV直接抗病毒药可能会遇到的问题是毒性、诱变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差、溶解度低和/或脱靶活性，并且迄今为止，尚未批准上述鉴定的任何结构类型的化合物作为治疗HBV患者的药物。
需要其它HBV抑制剂，它们可以克服这些缺点中的至少一个或具有其它优点，例如增加的功效、增加的生物利用度或增加的安全期。
本发明提供了通过对已知的氨磺酰基芳基酰胺衍生物进行化学修饰而获得的小分子药物。具体地，本发明的化合物的特征在于包含吡咯环的融合的三环核心结构。本发明中发现的化学型产生具有改善的药代动力学特性、良好的动力学溶解性、在小鼠和人类肝细胞中具有稳定性、体内清除率低和正肝对血浆浓度(liver-to-plasma concentration)的有力HBV抑制剂。鉴于肝脏在代谢调节中的关键作用以及它是受乙肝疾病影响的主要组织这一事实，设计具有肝选择性分布特征的HBV抑制剂是开发安全候选药物的重要策略(TuM.等,Current Topics in Medicinal Chemistry,2013,13,857-866)。
发明内容
本发明的化合物是乙型肝炎病毒(HBV)的抑制剂。
因此，本发明的目的之一是通式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、立体异构体：
其中：
Cy是芳基或杂芳基；
X是O、NH、N-C1-6烷基、S、SO或SO2；
Y、Y’、Y”和Y”’各自独立地是单键或C1-6烷烃二基(alkanediyl)，任选地被一个或多个R3取代；
Z是CR4或N；
W是单键或NR5，其中如果W是单键，那么Z是N，并且如果W是NR5，那么Z是CR4；
A是NR6、O、S或C1-6烷烃二基，任选地被一个或多个R3取代；
R1是H或C1-6烷基；
R2选自H、OH和C1-6烷基；
R3选自H、OH、C1-6烷基、C3-8环烷基和卤素，或两个偕R3与其连接的原子一起形成螺-C3-8环烷基或螺-C3-8杂环烷基，或R3是O，其与其所成键的碳原子一起形成C＝O；
R4是H或C1-6烷基；
或者当W是NR5且Z是CR4，R2和R4可以任选地形成C1-6烷烃二基桥；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和C1-6烷基-C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基或C1-6烷基-C3-8环烷基各自任选地被各自独立地选自下述的一个或多个取代基所取代：OH、卤素、卤代C1-6烷基、氰基和NH2。
R6选自：
–氢；
–OH；
–C(O)R7；
–C(O)OR7；
–C(O)NHR7；
–C(O)N(R7)2；
–SO2R7；
–SO2NH(R7)；
–SO2N(R7)2；
–C1-6烷基，其任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CN、NH2、NH(R7)、N(R7)2、芳基、杂芳基、3-7元饱和环和5-7元不饱和环，所述饱和环或不饱和环各自任选地包含选自下组的一个或多个杂原子：O、N和S，并且所述芳基、杂芳基、3-7元饱和或5-7元不饱和环各自任选地被各自独立地选自下述的一个或多个取代基所取代：OH、卤素、卤代C1-6烷基、CN、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；
–芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环各自任选地被各自独立地选自下述的一个或多个取代基所取代：OH、卤素、卤代C1-6烷基、CN、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和NH2；和
–3-8元饱和或部分不饱和环或双环，其任选地包含各自独立地选自下组的一个或多个杂原子：O、S和N，所述3-8饱和或部分不饱和环或双环任选地被各自独立地选自下组的1、2或多个取代基取代：OH、卤素、CN、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C(O)OR7、C(O)R7、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；
R7选自下组：C1-9烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和3-8元饱和或部分饱和杂环，其中所述C1-9烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和3-8元饱和或部分饱和杂状环各自任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基所取代：OH、卤素、CN、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基；卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、NH2、OC(＝O)C1-6烷基、OP(＝O)(OH)2、芳基、杂芳基和NHC(＝O)C1-6烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自下组：氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基。
述及“本发明的(一种或多种)化合物”或更未简单的“(一种或多种)化合物”旨在包括式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、立体异构体。
本发明的另一目的是通式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、立体异构体：
其中：
Cy是芳基或杂芳基；
X是O、NH或N-C1-6烷基；
Y、Y’、Y”和Y”’各自独立地是单键或C1-6烷烃二基，任选地被一个或多个R3取代；
Z是CR4或N；
W是单键或NR5，其中如果W是单键，那么Z是N，并且如果W是NR5，那么Z是CR4；
A是NR6、O、S或C1-6烷烃二基，任选地被一个或多个R3取代；
R1是H或C1-6烷基；
R2选自H、OH和C1-6烷基；
R3选自H、OH、C1-6烷基、C3-8环烷基和卤素，或两个偕R3与其连接的原子一起形成螺-C3-8环烷基或螺-C3-8杂环烷基；
R4是H或C1-6烷基；
或者当W是NR5且Z是CR4，R2和R4可以任选地形成C1-6烷烃二基桥；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和C1-6烷基-C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基或C1-6烷基-C3-8环烷基任选地被各自独立地选自下述的一个或多个取代基所取代：OH、卤素、卤代C1-6烷基、氰基和NH2。
R6选自：
–氢；
–OH；
–C(O)R7；
–C(O)OR7；
–C(O)NHR7；
–C(O)N(R7)2；
–SO2R7；
–SO2NH(R7)；
–SO2N(R7)2；
–C1-6烷基，其任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CN、NH2、NH(R7)、N(R7)2、芳基、杂芳基、3-7元饱和环和5-7元不饱和环，所述饱和环或不饱和环各自任选地包含选自下组的一个或多个杂原子：O、N和S，并且所述芳基、杂芳基、3-7元饱和或5-7元不饱和环各自任选地被各自独立地选自下述的一个或多个取代基所取代：OH、卤素、卤代C1-6烷基、CN、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；
–芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环各自任选地被各自独立地选自下述的一个或多个取代基所取代：OH、卤素、卤代C1-6烷基、CN、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；和
–3-8元饱和或部分饱和环或双环，其任选地包含各自独立地选自下组的一个或多个杂原子：O、S和N，所述3-8饱和或部分饱和环或双环任选地被各自独立地选自下组的1、2或多个取代基取代：OH、卤素、CN,C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C(O)OR7、C(O)R7、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；
R7选自下组：C1-9烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和3-8元饱和或部分饱和杂环，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和3-8元饱和或部分饱和杂环各自任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基所取代：OH、卤素、CN、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自下组：氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基。
优选地，Cy是芳基。同样优选地，Cy是苯基。
优选地，X是O、NH、S、SO或SO2。更优选地，X是O或NH。同样优选地，X是O。
优选地，Y、Y’和Y”各自独立地是单键或未取代的C1-4烷烃二基。更优选地，Y、Y’和Y”各自独立地是甲烷二基(methanediyl)。优选地，Y”’是单键。优选地，Y和Y”是相同的并都为单键或未取代的C1-4烷烃二基。更优选地，Y和Y”是相同的并都为甲烷二基。
优选地，Z是CH或N。同样优选地，Z是CH。
优选地，W是单键或NH。更优选地，W是NH。
优选地，A是NR6、O或未取代的C1-4烷烃二基。更优选地，A是NR6或甲烷二基。同样优选地，A是NR6是甲烷二基，并且Y’是Y”相同的并都为甲烷二基。
优选地，R1是C1-6烷基。更优选地，R1是甲基。
优选地，R2是H、OH或甲基。更优选地，R2是H。
优选地，R3是H。优选地，R4是H。优选地，R5是H。
优选地，R6选自：氢、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NHR7、SO2R7、SO2NH(R7)、芳基、杂芳基、C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、CN和苯基。同样优选地，R6选自：氢、C(O)OEt、C(O)OtBu、C(O)NHMe、SO2iPr、SO2Me、SO2环丙基、SO2NHiPr和甲基。
优选地，R7是C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或3-8元饱和杂环。更优选地，R7选自：甲基、乙基、异丙基、甲基、环丙基、叔丁基、六氢呋喃并[2,3-b]呋喃系统、1,3-噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2-噁唑、吡啶、吡嗪、吡唑酮(pyrazone)、吡唑、1,3-噻唑、1,3,4-噻二唑、嘧啶、嘧啶酮，其中所述优选的R7基团中的任一个任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代OP(＝O)(OH)2、NH2、OC(＝O)CH3、甲基、OH、氟和氯。
优选地，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自下组：氢、卤素、CN、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。更优选地，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自下组：氢、氟、氯、甲基、CN和CHF2。
优选地，Ra，Rb，Rc和Rd中的至少一个是卤素，更优选氟，并且其它为氢。
优选地，Ra、Rb、Rc和Rd中的至少两个各自独立地选自下组：氢、卤素、CN、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。更优选地，Ra、Rb、Rc和Rd中的至少两个各自独立地选自下组：氢、氟、氯、甲基、CN和CHF2。
优选地，Ra、Rb、Rc和Rd中的至少三个各自独立地选自下组：氢、卤素、CN、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。更优选地，Ra、Rb、Rc和Rd中的至少三个各自独立地选自下组：氢、氟、氯、甲基、CN和CHF2。
优选地，Ra、Rb、Rc和Rd中的两个是卤素，更优选氟。
优选地，Ra、Rb、Rc和Rd中的三个是卤素，更优选氟。
本发明的另一目的之一是通式(Ia)的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、立体异构体：
其中，Cy、Y、Y’、Y”、A、R1、R2、Ra、Rb、Rc和Rd如上定义，并且X是O、S、NH或N-C1-6烷基。
在优选的实施方式中，本发明提供了如上所定义具有通式(I)或(Ia)的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、立体异构体，其中Cy是苯基，和/或X是O、S或NH，和/或A是CH2，和/或R1是CH3，和/或R2是氢，和/或R3是氢。优选地，Cy是苯基，X是O、NH或S，A是CH2，R1是CH3，R2和R3是氢。更优选地，Cy是苯基，X是O或NH，A是CH2，R1是CH3，R2和R3是氢。
本发明的另一目的是通式(Ib)的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、立体异构体：
其中，Cy、Y、Y’、Y”、A、R1、R2、R4、R5、Ra、Rb、Rc和Rd如权利要求1中所定义，并且X是O、S、NH或N-C1-6烷基。
在优选的实施方式中，本发明提供了如上所定义具有通式(I)或(Ib)的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、立体异构体，其中Cy是苯基，和/或X是O或S，和/或Y是CH2，和/或Y’是CH2，和/或Y”是CH2，和/或A是CH2、O或NR6。优选地，Cy是苯基，X是O、NH或S，Y是CH2，Y’是CH2，Y”是CH2，和A是CH2、O或NR6。
在优选的方面中，本发明述及如上所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中Cy是苯基；和/或X是O；和/或Y是单键或甲烷二基；和/或R1是甲基；和/或R2是H。
优选地，在如上所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物中，A是NR6、O或C1-4烷烃二基；R6选自下组：氢、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NHR7、SO2R7、SO2NH(R7)、芳基、杂芳基、C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、CN和苯基；R7是C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或3-8元饱和杂环，并且R7任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基所取代：OP(＝O)(OH)2、NH2、OC(＝O)CH3、甲基、OH、芳基、杂芳基、NHC(＝O)C1-6烷基和卤素，诸如氟、溴和氯。
同样优选地，在如上所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物中，A是NR6，R6是C(O)R7，并且R7选自下组：C1-9烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和3-8元饱和或部分饱和杂环，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和3-8元饱和或部分饱和杂环各自任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基所取代：OH、卤素、CN、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、NH2、芳基、杂芳基。
在优选的实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Cy是苯基。同样优选地，本发明涉及式(I)的化合物，其中X是O。
在优选的实施方式中，本发明的化合物具有式(Ia)，其中Cy是苯基，X是O或NH，A是CH2，R1是CH3，R2和R3是氢。
在另一优选的实施方式中，本发明的化合物具有式(Ib)，其中Cy是苯基，X是O，Y是单键，Y’是CH2，Y”是CH2或单键，和A是CH2、O或N-R6。
同样优选地，本发明涉及式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、立体异构体，具体地，其具有式(Ib-I)式(Ib-II)：
其中
R6选自：
–C(O)R7；
–C(O)OR7；
–C(O)NHR7；
–C(O)N(R7)2；
–SO2R7；
–SO2NH(R7)；
–SO2N(R7)2；
R7是C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或3-8元饱和杂环，并且R7任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基所取代：OP(＝O)(OH)2、NH2、OC(＝O)CH3、甲基、OH、芳基、杂芳基、氟、溴和氯；
Ra、Rb、Rc和Rd如权利要求1中所定义。
同样优选地，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-I)或(Ib-II)的化合物中，R6是C(O)R7，并且R7是选自下述的杂芳族环系统：
同样优选地，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-I)或(Ib-II)的化合物中，R6是C(O)R7，并且R7是选自下述的3-8元饱和杂环系统：
在优选的实施方式中，本发明的化合物是纯立体化学异构体。在更优选地实施方式中，化合物具有式(Ib-I’)或式(Ib-I”)：
其中，“*”表示手性中心，并且立体化学是式(Ib-I’)的化合物中的(R,R)和式(Ib-I”)的化合物中的(S,S)。
在优选的实施方式中，本发明的化合物选自下述列表和其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、立体异构体：
–N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-6,7,8,9,9a,10-六氢-2H-吡啶并[1,2-e]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂(oxathiazepine)-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-2,6,7,8,9,9a,10,11-八氢吡啶并[1,2-b]吡咯并[3,4-f][1,2,5]硫杂二氮杂(thiadiazepine)-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-6,7,7a,8-四氢-2H-氮杂环丁烷并[1,2-e]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,3a,4,9a-四氢-3H,7H-呋喃并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(3,4-二氟苯基)-9-甲基-3,4,5,6-四氢-2H,9H-3,5-亚甲基吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂偶氮宁(oxathiazonine)-8-甲酰胺1,1-二氧化物；
–顺-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,3a,4,9a-四氢-3H,7H-呋喃并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(5aR,8aR)-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–(5aS,8aS)-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2,7-二甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-8-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–顺-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–顺-8-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–顺-8-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–顺-8-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–顺-2-(异丙基磺酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(环丙基磺酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(N-异丙基氨磺酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸酯5,5-二氧化物；
–N2,7-二甲基-N8-(3,4,5-三氟苯基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2,8(3H)-二甲酰胺5,5-二氧化物；
–7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5,5-二氧化物；
–(3aR,10aS)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aS)-N8-(3,4-二氟苯基)-N1,7-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1,8-二甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aS)-8-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–顺-2-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–N-(3,4-二氟苯基)-2,8a-二甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–顺-N-(3,4-二氟苯基)-8a-羟基-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–(3aS,10aS)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aS,10aS)-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aS,10aS)-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5,5-二氧化物；
–(5aS,8aR)N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–(5aR,8aS)N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–(3aS,10aS)8-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)8-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aS,10aS)8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aS,10aS)8-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)8-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aS,10aS)8-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)8-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aS,10aS)8-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)8-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(1,3,4噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(噁唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基异噁唑-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(6-羟基烟酰基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-烟酰基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异烟酰基-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(噻唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(1,2,4-噁二唑-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(噁唑-5-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(噁唑-4-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(L-丙氨酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(L-丝氨酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(L-苏氨酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(7-甲基-5,5-二氧化(dioxido)-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因(oxathiazocin)-2(3H)-基)-2-氧代乙基乙酸酯(oxoethyl acetate)；
–顺-2-(2-羟基乙酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(7-甲基-5,5-二氧化-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-基)-2-氧代乙基二氢磷酸酯；
–顺-7-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(氰基甲基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3R,6R)-10-甲基-9-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3,4,6,7-四氢-10H-3,6-亚甲基吡咯并[3,4-b][1,4,5,8]氧代硫杂吖癸因(oxathiadiazecine)-5(2H)-羧酸乙酯1,1-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(氰基甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(吡啶-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(吡嗪-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(5-羟基嘧啶-2-基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-(3aR,10aR)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aS,10aS)7,10a-二甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)7,10a-二甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aS,10aS)8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7,10a-二甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7,10a-二甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aS,10aS)N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-((S)-四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(1,2,5-噁二唑-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-7-甲基-2-(噁唑-4-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(氧杂环丁烷-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-2-(2,5-二甲基噁唑-4-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因(dithiazocine)-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5,9-三氧化物；
–(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5,9,9-四氧化物；
–(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–顺-8-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-8-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–顺-7-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-7-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
–反-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5,5-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–反-2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aS,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5,5-二氧化物；
–(3aR,10aS)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5,5-二氧化物；
–(3aS,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–(3aR,10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺2-苄基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
–顺/反7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-1,3a,4,10,11,11a-六氢-7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂偶氮宁-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物；
–顺8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,7,9,10,10a-六氢-1H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,2,6]硫杂二氮吖辛因(thiadiazocine)-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物。
优选的化合物在测试浓度下具有如下定义的HBV抑制百分比活性，大于50％(优选大于60％，甚至更优选大于75％)，和/或如下定义的EC50，小于1μM。HBV抑制可以表示对HBV表达和/或复制的抑制。本发明化合物的抑制活性可以如下所述测定。
优选地，如上所定义的化合物用于医药用途。同样优选地，如上所定义的化合物用于治疗和/或预防HBV感染和/或与HBV感染有关的病症。
甚至更优选地，本发明的化合物旨在用于在有此需要的个体中治疗、根除、减少、减慢或抑制HBV感染，和/或用于在有此需要的个体中用于减少与HBV感染相关联的病毒载量，和/或用于在有此需要的个体中减少HBV感染的复发，和/或用于在有此需要的个体中诱导由HBV感染引起的肝损伤的缓解，和/或用于在具有潜在HBV感染的个体中预防性治疗HBV感染。
优选地，如上所定义的化合物与至少一种其它治疗剂组合使用。优选地，所述组合使用包括至少一种治疗剂的给予。
本发明的目的是药物组合物，其包含单独或与至少一种其它治疗剂组合的如上所定义的化合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
优选地，至少一种其它治疗剂选自下组：治疗性疫苗；RNA干扰治疗剂/反义寡核苷酸；免疫调节剂；STING激动剂；RIG-I调节剂；NKT调节剂；IL激动剂；白介素或其它免疫作用蛋白；治疗性和预防性疫苗；免疫检查点调节剂/抑制剂；HBV进入抑制剂；cccDNA调节剂；HBV蛋白表达抑制剂；靶向HBV RNA的物质；衣壳组装抑制剂/调节剂；核心或X蛋白靶向剂；核苷酸类似物；核苷类似物；干扰素或修饰的干扰素；机理不同或未知的HBV抗病毒剂；亲环蛋白抑制剂；sAg释放抑制剂；HBV聚合酶抑制剂；二核苷酸；SMAC抑制剂；HDV靶向剂；病毒成熟抑制剂；逆转录酶抑制剂和HBV RNA去稳定剂或HBV蛋白表达的其它小分子抑制剂；或其组合。
优选地，治疗性疫苗选自：HBsAG-HBIG，HB-Vac，ABX203，NASVAC，GS-4774，GX110(HB-110E)，CVI-HBV-002，RG7944(INO-1800)，TG-1050，FP-02(Hepsyn-B)，AIC649，VGX-6200，KW-2，TomegaVax-HBV，ISA-204，NU-500，INX-102-00557，HBVMVA和PepTcell。
优选地，RNA干扰治疗剂是siRNA，ddRNA或shRNA。优选地，RNA干扰治疗剂选自：TKM-HBV(ARB-1467)，ARB-1740，ARC-520，ARC-521，BB-HB-331，REP-2139，ALN-HBV，ALN-PDL，LUNAR-HBV，GS3228836和GS3389404。
优选地，免疫调节剂是TLR激动剂。优选地，TLR激动剂是TLR7，TLR8或TLR9激动剂。优选地，TLR7，TLR8或TLR9激动剂选自：RG7795(RO-6864018)，GS-9620，SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)，AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)和ARB-1598。
优选地，RIG-1调节剂是SB-9200。优选地，IL激动剂或其它免疫作用蛋白是INO-9112或重组IL12。优选地，免疫检查点调节剂/抑制剂是BMS-936558(欧狄沃(Opdivo)(纳武单抗))或派姆单抗。优选地，HBV进入抑制剂是MyRcludex B，IVIG-TonRol或GC-1102。
优选地，cccDNA调节剂选自：直接cccDNA抑制剂，cccDNA形成或维持的抑制剂，cccDNA表观遗传修饰剂和cccDNA转录抑制剂。
优选地，衣壳组装抑制剂/调节剂，核心或X蛋白靶向剂，直接cccDNA抑制剂，cccDNA形成或维持的抑制剂或cccDNA表观遗传修饰剂选自：BAY41-4109，NVR3-778，GLS-4，NZ-4(W28F)，Y101，ARB-423，ARB-199，ARB-596，AB-506，JNJ-56136379，ASMB-101(AB-V102)，ASMB-103，CHR-101，CC-31326，AT-130和RO7049389。
优选地，干扰素或修饰的干扰素选自：干扰素α(IFN-α)，聚乙二醇化干扰素α(PEG-IFN-α)，干扰素α-2a，重组干扰素α-2a，聚乙二醇化干扰素α-2a(Pegasys)，干扰素α-2b(内含子A)，重组干扰素α-2b，干扰素α-2b XL，聚乙二醇化干扰素α-2b，糖基化干扰素α-2b，干扰素α-2c，重组干扰素α-2c，干扰素β，干扰素β-1a，聚乙二醇化干扰素β-1a，干扰素δ，干扰素λ(IFN-λ)，聚乙二醇化干扰素λ-1，干扰素ω，干扰素τ，干扰素γ(IFN-γ)，干扰素Alfacon-1，干扰素α-nl，干扰素α-n3，alb-干扰素α-2b，BLX-883，DA-3021，PI 101(也称为AOP2014)，PEG-干复津，Belerofon，INTEFEN-IFN，白蛋白/干扰素α2a融合蛋白，rHSA-IFNα2a，rHSA-IFNα2b，PEG-IFN-SA和干扰素α生物改良药。特别优选的是：聚乙二醇化干扰素α-2a，聚乙二醇化干扰素α-2b，糖基化干扰素α-2b，聚乙二醇化干扰素β-1a和聚乙二醇化干扰素λ-1。更特别优选的是聚乙二醇化干扰素α-2a。
优选地，机理不同或未知的HBV抗病毒剂选自：AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)，AT130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)，其类似物，REP-9AC(REP-2055)，REP-9AC’(REP-2139)，REP-2165和HBV-0259。
优选地，亲环蛋白抑制剂选自：OCB-030(NVP-018)，SCY-635，SCY-575和CPI-431-32。
优选地，所述HBV聚合酶抑制剂选自：恩替卡韦(博路定(Baraclude)，恩他韦(Entavir))，拉米夫定(3TC，干安能(Zeffix)，贺普丁(Heptovir)，益平维(Epivir)和益平维-HBV)，替比夫定(替泽卡(Tyzeka)，素比伏(Sebivo))，克列夫定，贝西福韦，阿德福韦(贺维力(Hepsera))，替诺福韦。优选地，替诺福韦为盐形式。优选地，替诺福韦为盐形式，选自：替诺福韦富马酸替索罗韦(Viread)，替诺福韦富马酸阿芬太尼(TAF)，替诺福韦替泊罗乳清酸酯(DA-2802)，替诺福韦二异丙氧基天冬氨酸酯(CKD-390)，AGX-1009和CMX157。
优选地，二核苷酸是SB9200。优选地，SMAC抑制剂是比瑞那帕(Birinapant)。优选地，HDV靶向剂是洛那法尼(Lonafamib)。
优选地，HBV RNA去稳定剂或HBV蛋白表达的其它小分子抑制剂是RG7834或AB-452。
优选地，至少一种其它治疗剂是可用于治疗和预防乙型肝炎的药剂。优选地，至少一种其它治疗剂是抗HDV剂，抗HCV剂和/或抗HIV剂。
优选地，至少一种其它治疗剂选自下组：HBV聚合酶抑制剂，干扰素，病毒进入抑制剂，BAY41-4109，逆转录酶抑制剂，TLR激动剂，AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)，AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺，及其组合，其中HBV聚合酶抑制剂优选为拉米夫定，恩替卡韦，替诺福韦，阿德福韦，替比夫定，克列夫定中的至少一种；并且其中TLR激动剂优选选自下组：SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)，AZD8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)，及其组合。
优选地，本发明的化合物与一种、两种或更多种如上定义的其它治疗剂组合使用。
优选地，本发明的药物组合物包含一种、两种或更多种如上定义的其它治疗剂。
优选地，所述药物组合物，用于治疗和/或预防HBV感染和/或与HBV感染有关的病症。甚至更优选地，所述药物组合物用于在有此需要的个体中治疗、根除、减少、减慢或抑制HBV感染，和/或用于在有此需要的个体中用于减少与HBV感染相关联的病毒载量，和/或用于在有此需要的个体中减少HBV感染的复发，和/或用于在有此需要的个体中诱导由HBV感染引起的肝损伤的缓解，和/或用于在具有潜在HBV感染的个体中预防性治疗HBV感染。
在一个实施方式中，本发明提供了一种试剂盒或药盒，其包含至少一个药学上可接受的小瓶或容器，其中含有一个或多个剂量的本发明的化合物或本发明的药物组合物，和任选地a)其用于哺乳动物的使用说明和/或b)包含药学上可接受的稀释剂的输液袋或容器。
本发明的另一个目的是根据本发明说明书中包括的合成方案合成通式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的方法。
具体地，本发明的一个目的是合成式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、异构体或立体异构体(如上定义)的方法，所述方法包括下述步骤中的至少一个：
–在适当碱诸如Cs2CO3存在的情况下使式(4)的化合物环化，以获得式(5)的化合物，其中Cy、X、Y、Y’、Y”、Y”’、A、R1、R2、Ra、Rb、Rc和Rd如上所定义；或
–在适当碱诸如Cs2CO3存在的情况下使式(4a)的化合物环化，以获得式(5a)的化合物，其中Cy、X、Y、Y’、Y”、Y”’、A、R1、R2、R4、Ra、Rb、Rc和Rd如上所定义。
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含有效量的一种或多种如上定义的化合物或其药学上可接受的前药，其单独或与其它活性化合物组合，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明在其范围内包括上述式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的前药。通常，这类前药将是式(I)、(Ia)或(Ib)的功能性衍生物，其易于体内转化为所需的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物。选择和制备适当前药衍生物的常规操作描述于例如“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编，埃尔斯威尔出版社(Elsevier)，1985。
前药可以是生物活性物质的药理学惰性衍生物(“母体药物”或“母体分子”)，其需要在体内转化以释放活性药物，并且与母体药物分子相比具有改善的递送性质。体内转化可以是例如某些代谢过程的结果，例如羧酸、磷酸或硫酸酯的化学或酶促水解，或易感官能团的还原或氧化。
本发明还包括本公开化合物的所有合适的同位素变体。可以掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括分别例如2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F和36Cl的同位素。本公开的某些同位素变体，如其中掺有放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物的组织分布研究。并且，用同位素如氘2H取代可以提供更大代谢稳定性带来的某些治疗优势。本公开化合物的同位素变体可以通过常规技术一般地制备，例如采用合适的反应试剂的同位素变体通过示例性方法或者实施例中描述的制备过程制备。
本发明在其范围内包括式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或相关盐的溶剂化物，例如水合物，醇化物等。
本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性平面(如描述于：E.L.Eliel和S.H.Wilen，《碳化合物的立体化学》(Stereochemistry of Carbon Compounds)，约翰父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约，1994，第1119-1190页)，且以外消旋体、外消旋混合物和个别非对映体形式存在，所有可能的异构体及其混合物，包括旋光异构体，所有这些立体异构体都包括在本发明中。
另外，本文公开的化合物可以互变异构体的形式存在，并且两种互变异构形式都意图被本发明的范围所涵盖，即使仅描绘了一种互变异构结构也是如此。
化合物可以不同的异构体形式存在，包括立体异构体，几何异构体，互变异构体，所有这些均被本发明涵盖。
本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可以通过应用本领域已知的方法获得，并且意在被本发明的范围所涵盖。特别地，“纯立体异构形式”或“立体异构纯”是指具有至少80％，优选至少85％的过量立体异构体的化合物。例如，对映异构体可以通过其非对映异构体盐的选择性结晶或通过使用手性固定相的色谱技术彼此分离。纯的立体化学异构形式也可以衍生自合适起始原料的相应的纯的立体化学异构形式，前体条件是该反应是立体定向地发生的。术语“对映体纯”应以类似方式解释，考虑到对映体比例。
当任何变量(例如R1和R2等)在任何组成部分中多次出现时，其在每次出现时的定义在其它每次出现时均独立。而且，仅当取代基和变量的组合产生稳定的化合物时，这些组合才是被允许的。从取代基引入环系统的线表示所指示的键可以连接至任何可被取代的环原子。如果环系统是多环的，则意味着该键仅与近端环上的任何合适的碳原子连接。
可以理解，本发明化合物的取代基和取代方式可以由本领域普通技术人员选择，以提供化学上稳定并且可以容易地通过本领域已知技术以及下述那些方法由可以容易获得的起始物质合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，则可以理解，这些多个基团可以在相同的碳上或在不同的碳上，只要能够形成稳定的结构即可。短语“任选地被取代(的)”应被认为等同于短语“未被取代或被一个或多个取代基取代(的)”，在这种情况下，优选的实施方式将具有零至三个取代基。更特别地，存在0-2个取代基。
表述“一个或多个取代基”和“1、2或更多个取代基”特别地是指1、2、3、4或更多个取代基，特别地是指1、2、3或4个取代基，更特别地是指1、2或3个取代基。
如本文所用，“Y是单键”表示通式(I)中的X通过单键与具有R2的碳原子直接连接；“Y’是单键”表示式(I)中的A通过单键与到Z直接连接；“Y”是单键”表示通式(I)中的A通过单键与具有R2的碳原子直接连接；“Y”’是单键”表示通式(I)中的Z通过单键与具有R2的碳原子直接连接。
如本文所用，“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-6烷基”被定义为包括具有直链或支化排列的1，2，3，4，5或6个碳的基团。例如，“C1-6烷基”具体包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基等。“C1-4烷基”被定义为包括具有直链或支化排列的1，2，3或4个碳原子的基团。例如，“C1-4烷基”具体包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基等。“C1-3烷基”被定义为包括具有直链或支化排列的1、2或3个碳的基团。例如，“C1-3烷基”具体包括甲基，乙基，正丙基，异丙基等。优选的烷基是甲基，乙基，异丙基或叔丁基。
如本文所用，“烷氧基”表示通过氧桥连接的所示碳原子数的烷基。因此，“烷氧基”涵盖以上烷基的定义。C1-6烷氧基优选为直链或支化的C1-4烷氧基，更优选C1-3烷氧基，还更优选C1-2烷氧基。合适的烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。优选的烷氧基包括甲氧基，乙氧基和叔丁氧基。
如本文所用，术语“卤代C1-6烷基”和“卤代C1-6烷氧基”是指其中一个或多个(特别是1-3个)氢原子已被卤素原子(尤其是氟或氯原子)取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。卤代C1-6烷氧基优选为直链或支化的卤代C1-4烷氧基，更优选卤代C1-3烷氧基，还更优选卤代C1-2烷氧基，例如OCF3，OCHF2，OCH2F，OCH2CH2F，OCH2CHF2或OCH2CF3，最特别地是OCF3或OCHF2。卤代C1-6烷基优选是直链或支化的卤代C1-3烷基，更优选地是卤代C1-2烷基，例如CF3，CHF2，CH2F，CH2CH2F，CH2CHF2，CH2CF3或CH(CH3)CF3，且更特别地是CF3，CHF2或CH(CH3)CF3。
如本文所用，术语“羟基C1-6烷基”是指其中一个或多个(特别是1-3个)氢原子被羟基取代的C1-6烷基。类似地，术语“羟基C1-4烷基”是指其中一个或多个(特别是1-2个)氢原子被羟基取代的C1-4烷基。说明性实例包括但不限于CH2OH，CH2CH2OH，CH(CH3)OH和CHOHCH2OH。
如本文所用，术语“芳基”是指包含碳原子和氢原子的单环或多环芳族环。如果指示，则此类芳族环可包含一个或多个杂原子，则也称为“杂芳基”，优选地是独立地选自氮，氧和硫，优选地是氮的1-3个杂原子。如本领域技术人员所公知的，杂芳基环比其全碳对位部分具有更少的芳族特性。因此，出于本发明的目的，杂芳基仅需要具有一定程度的芳族特性。芳基的说明性实例是任选取代的苯基。根据本发明的杂芳基的说明性实例包括任选取代的噻吩，噁唑，1,3,4-噁二唑，1,2,4-噁二唑噻唑，噻二唑，咪唑，吡唑，嘧啶，吡嗪和吡啶。因此，任选地包含一个或多个杂原子，例如一个或两个杂原子的单环芳基的示例是5元或6元芳基或杂芳基，例如但不限于苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，异噁唑基，噁二唑基和噁唑基。任选地包含一个或多个杂原子，例如一个或两个杂原子的多环芳族环的示例有：8-10元芳基或杂芳基，例如但不限于，苯并咪唑基，苯并呋喃二酰基，苯并呋喃基，苯并呋吖基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噁唑啉基(benzoxazolonyl)，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并二噁唑基，苯并噁二唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，吲哚基，吲哚嗪基，异吲哚啉基，吲唑基，异苯并呋喃基，异吲哚基，异喹啉基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，喹嗪基，萘基，萘啶基和酞嗪基。根据本发明的优选的芳环是苯基。根据本发明的优选的杂芳环包括吡啶基，1,3-噁唑，1,2-噁唑，1,2,4-噁二唑，1,2,5-噁二唑，1,3,4-噁二唑，吡嗪，吡唑酮(pyrazone)，吡唑，1,3-噻唑，1,3,4-噻二唑，嘧啶，嘧啶酮，1,2,4-噻二唑、咪唑等。
杂环，杂环化合物或环结构是具有至少两种不同元素的原子作为其环成员的环状化合物。
如本文所用，术语“杂环”是4至10元的饱和或部分饱和的非芳族单环或双环系统，其包含选自N，O或S的一个或多个杂原子。示例包括但不限于：氮杂环丁烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)，硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)，氮杂环辛烷基，氧氮杂环辛烷基(oxazocanyl)，2-氧杂二环[2.1.1]己烷，3-氧杂二环[3.1.0]己烷，四氢呋喃，氧杂环丁烷，八氢环戊[c]吡咯和六氢呋喃并[2,3-b]呋喃系统。根据本发明优选的杂环包括：氧杂环丁烷，四氢呋喃，2-氧杂二环[2.1.1]己烷，六氢呋喃并[2,3-b]呋喃系统。
饱和、部分饱和或不饱和杂环上的取代基可以连接在任何可取代的位置上。
如本文所用，术语“C1-6烷烃二基”作为基团或基团的部分定义了具有1-4个碳原子的二价直链或支链饱和烃基。C1-6烷烃二基，优选C1-4烷烃二基，C1-3烷烃二基或更优选C1-2烷烃二基。示例包括但不限于：甲烷二基(methanediyl)、乙烷二基(ethanediyl)、丙烷二基(propanediyl)、丁烷二基(butanenediyl)、戊烷二基(pentanediyl)和己烷二基(hexanediyl)。优选地，“C1-6烷烃二基”是指甲烷二基、乙烷二基、和丙烷二基。
如本文所用，术语“3-7元饱和环”指具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环烃(环烷基)，并且是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基的通用术语。所述饱和环任选地包含一个或多个杂原子(也称为杂环基或杂环)，从而至少一个碳原子被选自N、O和S特别是N和O的杂原子替代。根据环的尺寸，它可以是环状或双环结构。示例包括但不限于氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢-2H-吡喃基，哌嗪基，哌啶基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，噻吩1,1-二氧化物，吡咯烷基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧氮杂环庚烷基，硫氮杂环庚烷基，氮杂环辛烷基，或氧氮杂环辛烷基。优选具有3、4或5个碳原子和1个氧或1个氮原子的饱和环状烃。示例包括氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢-2H-吡喃基，哌啶基或吡咯烷基。
应该注意的是，在整个说明书中所使用的定义中，可以存在各种杂环的不同异构体。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或2H-吡咯基。
还应该注意的是，在定义中使用的任何分子部分上的基团位置可以在该部分上的任何位置，只要它是化学稳定的即可。例如，吡啶基包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基。
如本文所用，术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘，其中优选氟，氯和溴。
术语“杂原子”是指在本文定义的环结构或饱和主链中除碳或氢以外的原子。典型的杂原子包括N(H)，O，S。
如本文所用，术语“C3-8环烷基”指具有3或4、5、6或7个碳原子的饱和环烃(环烷基)，并且是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基的通用术语。
如本文所用，术语“C1-6烷基芳基”表示附加到C1-6烷基自由基的一个或多个芳基。如本文所用，术语“C1-6烷基杂芳基”表示附加到C1-6烷基自由基的一个或多个杂芳基。
如本文所用，术语“C1-6烷基-C3-8环烷基”表示附加到C1-6烷基自由基的一个或多个C3-8环烷基。
术语“螺-C3-8环烷基”或“螺-C3-8杂环烷基”表示这样的C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，其形成具有仅通过一个原子连接的环的双环有机化合物。环的性质可以不同，也可以相同。连接的原子也被称为螺原子(spiroatom)，其通常是季碳(“螺碳(spiro carbon)”)。
本发明包括式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的游离碱，及其药学上可接受的盐和立体异构体。本文举例的某些具体化合物是胺化合物的质子化盐。含有一个或多个N原子的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物可以在任何一个，一些或全部N个原子上质子化。术语“游离碱”是指非盐形式的胺化合物。所涵盖的药学上可接受的盐不仅包括对于本文所述的具体化合物所例举的盐，而且还包括式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的游离形式的所有典型的药学上可接受的盐。可以使用本领域已知的技术分离所述特定盐化合物的游离形式。例如，可以通过用合适的稀释水性碱溶液例如稀释水性NaOH，碳酸钾，氨水和碳酸氢钠处理盐来再生游离形式。所述游离形式可能在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上与它们各自的盐形式有所不同，但是出于本发明的目的，酸式盐和碱式盐在药学上等同于它们各自的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的本发明化合物合成。通常，碱性化合物的盐通过离子交换色谱或通过使游离碱与化学计量的量或与过量的所需成盐的无机或有机酸在合适的溶剂或溶剂的各种组合中反应来制备。类似地，酸性化合物的盐通过与合适的无机或有机碱反应来形成。在一个优选的实施方式中，本发明的化合物具有至少一个酸性质子，并且相应的钠盐或钾盐可以例如通过与合适的碱反应而形成。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过使碱性速溶(instant)化合物与无机或有机酸或酸性化合物与无机或有机碱反应而形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等；有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，磺胺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸，三氟醋酸等。常规的无毒盐还包括衍生自无机碱的那些，例如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化镁或氢氧化钙，以及从有机碱例如乙二胺，赖氨酸，三甲胺，葡甲胺等制备的盐。优选地，本发明的药学上可接受的盐包含一当量的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物和1、2或3当量的无机或有机酸或碱。更特别地，本发明的药学上可接受的盐是酒石酸盐，三氟乙酸盐或氯化物盐。
当本发明的化合物为酸性时，合适的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰盐，锰，钾，钠，锌等。特别优选的是铵盐，钙盐，镁盐，钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱咖啡因，胆碱，N,N1-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，肼苯二胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
上述药学上可接受的盐和其它典型的药学上可接受的盐的制备更详细地描述于Berg等,“Pharmaceutical Salts(药用盐),”J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19。
还应注意，本发明的化合物潜在地是内盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物中的去质子化的酸性部分，例如羧基，可以是阴离子的，并且该电荷可以被质子化或烷基化碱性部分(如季氮原子)的阳离子电荷内部平衡掉。
本发明的化合物可用于人类和动物健康的多种应用中。本发明的化合物是乙型肝炎病毒(HBV)的抑制剂。
在本发明的上下文中，HBV可以是HBV的任何已知的分离物，基因型，毒株等。
尤其是，乙型肝炎病毒已被分类为八种主要基因型(称为A-H)，并初步提出了另外两种基因型(I和J)。HBV基因型已被进一步分为几个亚基因型，它们在整个核苷酸序列中相差4.0％至7.5％。HBV基因型在许多病毒学和可能的某些临床参数上有很大的不同；然而，HBV基因型在感染演化中的准确作用仍存在争议。由于地理分布，在世界上大多数地区只有两种或三种HBV基因型共同流通，从而限制了基因型比较。
本发明的化合物是可用于治疗和/或预防HBV感染的乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂。特别地，本发明的化合物是可用于治疗和/或预防HBV感染的乙型肝炎病毒(HBV)核心(HBc)蛋白的抑制剂。
特别认为本文提供的化合物，组合物和方法可用于治疗、改善或预防HBV感染和相关疾病，包括慢性乙型肝炎，HBV/HDV共同感染，HBV/HCV共同感染，HBV/HIV共同感染，乙肝病毒感染引起的炎症，坏死，肝硬化，肝细胞癌，肝代偿失调和肝损伤。
在本发明中，表述“HBV感染”包括源自HBV感染的任何和所有病症，包括但不限于乙型肝炎，优选慢性乙型肝炎，HBV/HDV共同感染，HBV/HCV共同感染，HBV/HIV共同感染。
HBV感染导致广泛的肝并发症，所有这些都是与HBV感染有关的疾病。如本文所用，与“HBV感染有关的病症”优选选自下组：慢性乙型肝炎，HBV/HDV共同感染，HBV/HCV共同感染，HBV/HIV共同感染，乙肝病毒感染引起的炎症，坏死，肝硬化，肝细胞癌，肝代偿失调和肝损伤。
例如“治疗，根除，减少，减慢或抑制HBV感染”之类的表述用于指示向患者施用或给予治疗剂(即本发明的化合物)，其单独或与另一种药剂组合施用或给予，或者向来自患者的分离的组织或细胞系施用或给予治疗剂(例如，用于诊断或离体应用)，所述患者具有HBV感染，HBV感染症状或可能发展为HBV感染，旨在治愈，疗愈，减轻，缓解，改变，补救，改善，改进或影响HBV感染，HBV感染的症状或发展为HBV感染的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，可以具体地定制或修改这样的治疗。
可以使用病毒载量的定量或其它感染证据来确定治疗效果，例如通过测量HBeAg，HBsAg，HBV DNA水平，ALT活性水平，血清HBV水平等，从而可以调整治疗剂量，治疗频率和治疗长度。
HBeAg代表乙型肝炎e抗原。这种抗原是一种来自乙型肝炎病毒的蛋白质，当该病毒处于活性复制状态时，它会在受感染的血液中循环。
ALT代表丙氨酸转氨酶，其是一种将氨基从氨基酸丙氨酸转移至α-酮戊二酸以产生谷氨酸(盐或酯)和丙酮酸(盐或酯)的酶。ALT主要位于肝脏和肾脏，心脏和骨骼肌中的含量较少。ALT通常在临床上作为肝功能测试的一部分进行测量。
本发明的化合物可以降低患有HBV感染的个体的病毒载量。在一个非限制性实施方式中，本发明的化合物在有此需要的个体中导致治疗期间病毒载量的减少，从最小的一个或两个对数减少到最大的约八个对数的减少。
如本文所用，表述减轻“HBV感染所致肝损伤”是指慢性坏死性炎性肝病由于病毒抗原已从器官中消失(并且免疫系统不再攻击肝细胞)这一事实而停止。
如本文所用，术语“预防性治疗”是指没有疾病或疾病的发展(如果没有发生)，或没有进一步的疾病或疾病的发展(如果已经有疾病或疾病的发展)。还考虑了预防与疾病或病症有关的某些或全部症状的能力。预防性治疗的一个示例可能还表明有必要降低感染肝移植物的风险(在慢性感染患者中进行肝移植的情况)或感染新生儿的风险(慢性感染母亲在分娩时通过病毒传播的情况)。
如本文所用，“减少HBV感染的再次发生”表示在静止数年后患者可能会具有HBV复制的再次活化和与HBV感染有关的病症例如肝炎的恶化。这些患者可能仍处于发展与HBV感染相关的疾病(例如肝细胞癌的发展)的风险中。对于HBsAg阳性的患者以及HBsAg阴性且乙型肝炎核心抗体阳性的患者(其需要用免疫抑制疗法治疗，其具有中等至高HBV再次活化风险)也建议使用抗病毒治疗作为预防措施。
根据标准药学实践，本发明的化合物可以在药物组合物中单独地或与药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂组合给予哺乳动物，优选人。在一个实施方式中，本发明的化合物可以给予动物。化合物可以口服或胃肠外给药，包括静脉内，肌内，腹膜内，皮下，直肠和局部给药途径。
本发明还提供了包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的运载体的药物组合物。包含活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可根据药物组合物制造领域已知的任意方法来制备用于口服使用的组合物，所述组合物可以包含一种或多种试剂，所述试剂选自：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上精良的和可口的制剂。片剂含有活性成分和药学上可接受的无毒赋形剂的混合物，所述药学上可接受的无毒赋形剂适合用于制备片剂。这些赋形剂可以是：例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如微晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，也可以通过已知技术进行包衣，以掩盖药物的不良味道或延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用水溶性掩味材料，例如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延时材料，例如乙基纤维素，乙酸丁酸纤维素。
口服使用的制剂也可制备成其中混有活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)的硬明胶胶囊，或其中混有活性成分与水溶性运载体(例如聚乙二醇)或油性介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)的软明胶胶囊。
含水悬浮液含有活性物质与适用于制造含水悬浮液的赋形剂的混合物。此赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪树胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂(如卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七烷基乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯)。含水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂(如蔗糖，糖精或阿斯巴甜)。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或例如液体石蜡的矿物油中来制备。含油悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(例如，如上所述的那些)和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚来保存。
适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供活性成分，其与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的例子通过上文所提及的那些进行列举。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(如橄榄油或落花生油)，或者是矿物油(如液体石蜡)，或者是它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂，调味剂，防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)一起配制。这样的制剂还可以包含缓和剂，防腐剂，调味剂和着色剂以及抗氧化剂。
药物组合物可以是无菌可注射水溶液的形式。可用的可接受载剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌注射制剂也可以是无菌注射水包油微乳剂，其中活性成分溶解在油相中。例如，可以首先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入水和甘油的混合物中，并进行加工以形成微乳液。
可通过局部推注将可注射溶液或微乳剂引入患者的血流中。或者，以保持本发明化合物的恒定循环浓度的方式给予溶液或微乳剂可能是有利的。为了维持这样的恒定浓度，可以使用连续的静脉内输送装置。这种装置的一个例子是Deltec CADD-PLUSTM5400型静脉泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上文已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是配制在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如配制在1,3-丁二醇中的溶液剂。此外，常将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用各种低刺激非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，注射剂的制备中还用到脂肪酸如油酸。
式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物也可以栓剂的形式给药，用于直肠给药。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合进行制备，这些合适的无刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，并因此在直肠中融化并释放药物。这些材料包括可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部使用，使用含有式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的乳膏，软膏，胶冻，溶液或悬浮液等。(出于本申请的目的，局部应用应包括漱口水和含漱剂。)
本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内载剂和递送装置以鼻内形式给予，或使用本领域普通技术人员熟知的那些形式的经皮皮肤贴剂通过经皮途径给予。为了以透皮递送系统的形式给药，在整个给药方案中，剂量给药当然将会是连续的而不是间断的。本发明的化合物也可以使用基质(例如可可脂，甘油明胶，氢化植物油，各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯)以栓剂形式递送。
本发明的化合物可以脂质体或其它微颗粒或其它纳米颗粒的形式存在，所述脂质体或其它微颗粒或其它纳米颗粒设计为靶向所述化合物。可接受的脂质体可以是中性，带负电或带正电的，其电荷是脂质体组分的电荷和脂质体溶液的pH的函数。脂质体通常可以使用磷脂和胆固醇的混合物制备。合适的磷脂包括磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇。可以添加聚乙二醇以改善脂质体的血液循环时间。可接受的纳米颗粒包括白蛋白纳米颗粒和金纳米颗粒。
当将本发明的化合物给予人类对象时，每日剂量通常将由处方医师确定，该剂量通常根据个体患者的年龄，体重，性别和反应以及患者症状的严重程度而变化。
在一个示例性的应用中，向经历抗HBV治疗的哺乳动物给予合适量的化合物。给予的量通常为每天约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重，优选每天约0.01mg/kg体重至约60mg/kg体重，优选每天约0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重，优选每天约0.5mg/kg体重至约40mg/kg体重。
本发明化合物也可与已知治疗剂组合用于同时、分开或顺序给药。
在一个实施方式中，本发明的化合物可以与至少一种或多种其它治疗剂，特别是抗HBV剂组合使用。
本发明化合物用于治疗和/或预防HBV感染的迹象表明该化合物对于治疗，根除，减少，减慢或抑制HBV感染是有效的。
治疗剂是通常用于治疗和/或预防和/或改善HBV感染或与HBV感染有关的病症的任何试剂。治疗剂是本领域已知的。
术语“抗HBV剂”或更简单地“(一种或多种)HBV抗病毒剂”还包括处于其天然形式或化学修饰和/或稳定化的治疗性核酸、抗体或蛋白质的化合物。术语治疗性核酸包括但不限于核苷酸和核苷，寡核苷酸，多核苷酸，其非限制性示例是反义寡核苷酸，miRNA，siRNA，shRNA，治疗性载体和DNA/RNA编辑组分。
术语抗HBV剂还包括能够通过免疫调节来治疗HBV感染的化合物，即免疫调节剂或免疫调节化合物。免疫调节剂的示例有干扰素-α(IFN-α)，聚乙二醇化干扰素-α或先天免疫系统的刺激物，例如Toll样受体7和/或8激动剂以及治疗性或预防性疫苗。本发明的一个实施方式涉及如本文所指定的式(I)或(Ia)的化合物或其任何亚组，与免疫调节化合物，更具体地是Toll样受体7和/或8激动剂的组合。
其它HBV抗病毒剂可以选自，例如，治疗性疫苗；RNA干扰治疗剂/反义寡核苷酸(例如，siRNA，ddRNA，shRNA)；免疫调节剂(例如，TLR激动剂(例如，TLR7，TLR8或TLR9激动剂)；STING激动剂；RIG-I调节剂；NKT调节剂；IL激动剂；白介素或其它免疫活性蛋白，治疗和预防性疫苗，和免疫检查点调节剂；HBV进入抑制剂；cccDNA调节剂(例如，直接cccDNA抑制剂，cccDNA形成或维持的抑制剂，cccDNA表观遗传修饰剂，cccDNA转录抑制剂)；HBV蛋白表达抑制剂；靶向HBV RNA的试剂；衣壳组装抑制剂/调节剂；核心或X蛋白靶向剂；核苷酸类似物；核苷类似物；干扰素或修饰的干扰素；机理不同或未知的HBV抗病毒剂；亲环蛋白抑制剂；sAg释放抑制剂；HBV聚合酶抑制剂；二核苷酸；SMAC抑制剂；HDV靶向剂；病毒成熟抑制剂；逆转录酶抑制剂和HBV RNA稳定剂，以及HBV蛋白表达的其它小分子抑制剂。
具体地，先前已知的抗HBV剂，例如干扰素-α(IFN-α)，聚乙二醇化干扰素-α，3TC，替诺福韦，拉米夫定，恩替卡韦，替比夫定和阿德福韦或其组合，以及式(I)或(Ia)或其任何亚组的组合可以作为药物用于联合疗法中。可以与本发明的化合物组合的其它治疗剂的其它示例包括：齐多夫定，地达诺辛，扎西他滨，司他夫定，阿巴卡韦，ddA，恩曲他滨，阿普西他滨，阿维哌汀，利巴韦林，阿昔洛韦，伐昔洛韦，泛昔洛韦，更昔洛韦，缬更昔洛韦，西多福韦，依法韦伦，奈韦拉平，地拉韦定和依曲韦林。
此类HBV抗病毒剂的特定示例包括但不限于：
-RNA干扰(RNAi)治疗剂：TKM-HBV(也称为ARB-1467)，ARB-1740，ARC-520，ARC-521，BB-HB-331，REP-2139，ALN-HBV，ALN-PDL，LUNAR-HBV，GS3228836和GS3389404；
-HBV进入抑制剂：MyRcludex B，IVIG-TonRol，GC-1102；
-HBV衣壳抑制剂/调节剂，核心或X蛋白靶向剂，直接cccDNA抑制剂，cccDNA形成或维持的抑制剂或cccDNA表观遗传修饰剂：BAY41-4109，NVR3-778，GLS-4，NZ-4(也称为W28F)，Y101，ARB-423，ARB-199，ARB-596，AB-506，JNJ-56136379，ASMB-101(也称为AB-V102)，ASMB-103，CHR-101，CC-31326，AT-130，RO7049389。
-HBV聚合酶抑制剂：恩替卡韦(博路定，恩他韦)，拉米夫定(3TC，干安能，贺普丁，益平维和益平维-HBV)，替比夫定(替泽卡，素比伏)，克列夫定，贝西福韦，阿德福韦(贺维力)，替诺福韦(特诺洛韦(特别是富马酸替诺福韦酯(韦瑞德)，替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯(TAF))，替诺福韦二异丙酚乳清酸酯(也称为DA-2802)，替诺福韦二异丙酚天冬氨酸(也称为CKD-390)，AGX-1009和CMX157)；
-HBV RNA去稳定剂和HBV蛋白表达的其它小分子抑制剂：RG7834，AB-452；
-亲环蛋白抑制剂：OCB-030(也称为NVP-018)，SCY-635，SCY-575和CPI-431-32；
-二核苷酸：SB9200；
-机理不同或未知的化合物，例如但不限于：AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)，AT130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)，以及相似的类似物；REP-9AC(也称为REP-2055)，REP-9AC’(也称为REP-2139)，REP-2165和HBV-0259；
-TLR激动剂(TLR7、8和/或9)：RG7795(也称为RO-6864018)，GS-9620，SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)，和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)；ARB1598；
-RIG-I调节剂：SB-9200；
-SMAC抑制剂：比瑞那帕；
-免疫检查点抑制剂：BMS-936558(欧狄沃(纳武单抗))，(派姆单抗)；
-治疗性疫苗：HBsAG-HBIG，HB-Vac，ABX203，NASVAC，GS-4774，GX110(也称为HB-110E)，CVI-HBV-002，RG7944(也称为INO-1800)，TG-1050，FP-02(Hepsyn-B)，AIC649，VGX-6200，KW-2，TomegaVax-HBV，ISA-204，NU-500，INX-102-00557HBV MVA，PepTcell；
-IL激动剂和免疫作用蛋白：INO-9112；重组IL12；
-干扰素：干扰素α(IFN-α)，干扰素α-2a，重组干扰素α-2a，聚乙二醇化干扰素α-2a(派罗欣)，干扰素α-2b(内含子A)，重组干扰素α-2b，干扰素α-2b XL，聚乙二醇化干扰素α-2b，糖基化干扰素α-2b，干扰素α-2c，重组干扰素α-2c，干扰素β，干扰素β-la，聚乙二醇化干扰素β-1a，干扰素δ，干扰素λ(IFN-λ)，聚乙二醇化干扰素λ-1，干扰素ω，干扰素τ，干扰素γ(IFN-γ)，干扰素Alfacon-1，干扰素α-n1，干扰素α-n3，alb干扰素α-2b，BLX-883，DA-3021，PI 101(也称为AOP2014)，PEG-干扰素，Belerofon，INTEFEN-IFN，白蛋白/干扰素α2a融合蛋白，rHSA-IFNα2a，rHSA-IFNα2b，PEG-IFN-SA，干扰素α生物改良剂；具体是，聚乙二醇化干扰素α-2a，聚乙二醇化干扰素α-2b，糖基化干扰素α-2b，聚乙二醇化干扰素β-1a和聚乙二醇化干扰素λ-1；更具体地，聚乙二醇化干扰素α-2a；
-HDV靶向剂：洛那法尼。
述及本发明的化合物，术语“给药”及其变化形式(例如，“给予”化合物)是指将化合物或化合物的前药引入需要治疗的动物的系统中。当将本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如，细胞毒性剂等)组合提供时，“给药”及其变化形式应理解为包括同时或相继引入化合物或其前药和其它药剂。
在一些实施方式中，脉冲给药比连续治疗更有效，因为总脉冲剂量通常低于连续给药相同组合物所预期的剂量。可以减少每个脉冲剂量，并在治疗过程中使给予的药物总量最小化。单个脉冲可在几个小时的时间段内连续递送给患者，如约2、4、6、8、10、12、14或16个小时，或几天，如2、3、4、5、6或7天。
如本文所用，术语“组合物”旨在包括含有特定量特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分组合获得的产物。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指引起研究人员，兽医，医生或其它临床医师所寻求的在组织，系统，动物或人中的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
将通过以下非限制性实施例描述本发明，并提供生物学数据。
材料和方法
化学
概述
除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用市售试剂和溶剂(HPLC级)。
具体来说，在实验方法的描述中可能使用了以下缩写：
NMR：核磁共振；NMR；1H：质子；MHz：兆赫；Hz：赫兹；HPLC：高效液相色谱；LC-MS：液相色谱质谱法；s：秒；min：分钟；h：小时；mg：毫克；g：克；Ml：微升；mL：毫升；mmol：毫摩尔；nm：纳米；μM：微摩尔；M：克分子浓度或摩尔浓度；Rt：保留时间，以分钟为单位；MW：微波；Boc：叔丁氧羰基保护基；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；MeOH：甲醇；EtOH：乙醇；EtOAc：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；MeCN或ACN：乙腈；PE：石油醚；TFA：三氟乙酸；DEE：二乙醚；(g)：气体；eq.：当量；RT：室温；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯；sat.aq.：饱和水性溶液；sat.sol.或s.s.：饱和溶液；aq：水性；anh：无水；TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃；IPA：异丙胺；pTSA：对甲苯磺酸；TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基；LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵；y：产量；FC：快速色谱。
除另有说明外，所有温度均以℃(摄氏度)或K(开尔文)表示。
1H-NMR谱用Avance II 300MHz Bruker谱仪获得。化学位移以百万分之一(ppm，δ单位)表示。耦合常数以赫兹(Hz)表示，裂解模式描述为s(单峰)，bs(宽信号)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重奏)，quint(五重峰)，m(多峰)。
LC-MS分析通过UPLC Acquity Waters系统(配备有SQD光谱仪，单四极杆质量检测器和TUV检测器)进行，采用柱1：ACQUITY UPLC BEH SHIELD,RP18(2.1x50mm,id＝1.7μm)；柱2：ACQUITY UPLC HSS T3,RP18(2.1x50mm,id＝1.8μm)和柱3：ACQUITY UPLC BEH SHIELD,RP18(2.1x100mm,id＝1.7μm)。柱温40℃。样品温度25℃。A相包含水(HiPerSolv ChromanormWater VWR，用于HPLC-MS)+0,05％三氟乙酸；B相包含CH3CN(HiPerSolv ChromanormAcetonitrile SuperGradient VWR；适用于UPLC/UHPLC仪器)+0,05％三氟乙酸；流速：0,5mL/分钟；紫外检测(DIODE阵列)200nm；ESI+和ESI-检测于100-1000m/z范围。
方法1：柱1，运行时间：3分钟，运行梯度：2.80分钟内，5％B至100％B+100％B持续0.2分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法2：柱2，运行时间：4分钟，运行梯度：3.5分钟内0％B至45％B+0.05分钟内45％B至100％B+100％B持续0.45分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法3：柱3，运行时间：6分钟，运行梯度：5分钟内5％B至100％B+100％B持续1分钟，平衡时间：2分钟。
方法4：柱3，运行时间：6分钟，运行梯度：5分钟内5％B至50％B+0.2分钟内50％B至100％B，100％B持续0.8分钟，平衡时间：2分钟，电离模式：ESI+。
方法5：柱1，运行时间：3分钟，运行梯度：2.80分钟内，5％B至100％B+100％B持续0.2分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法6：柱2，运行时间：4分钟，运行梯度：3.5分钟内0％B至45％B+0.05分钟内45％B至100％B+100％B持续0.45分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法7：柱3，运行时间：6分钟，运行梯度：5分钟内，5％B至100％B+100％B持续1分钟，平衡时间：2分钟，电离模式：ESI+。
方法8：柱3，运行时间：6分钟，运行梯度：5分钟内5％B至50％B+0.2分钟内50％B至100％B，100％B持续0.8分钟，平衡时间：2分钟，电离模式：ESI+。
方法9：柱1，运行时间：4分钟，柱1，运行时间：4分钟，运行梯度：3.00分钟内5％B至100％B+100％B持续1分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法10：柱1，运行时间：4分钟，运行梯度：3.00分钟内5％B至100％B+100％B持续1分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI-。
方法11：柱1，运行时间：3分钟，运行梯度：2.80分钟内40％B至100％B+100％B持续0.2分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法12：柱3，运行时间：6分钟，运行梯度：5分钟内25％B至70％B+100％B持续1分钟，平衡时间：2分钟，流：0,5mL/分钟，电离模式：ESI+。
方法13：柱1，运行时间：4分钟，运行梯度：3分钟内，10％B至60％B+100％B持续1分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法14：柱1，运行时间：3分钟，运行梯度：2.80分钟内，30％B至70％B+100％B持续0.2分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
合成
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其盐的方法。以下方案是可用于合成本发明化合物的合成方案的示例。在以下方案中，可以根据公认的技术用保护基团保护反应性基团和脱保护。在以下方案中，除非另有说明，R1,R2,R4,A,X,Y,Y’,Y”,Y”’,Cy,Ra,Rb,Rc,Rd如上在式(I)、(Ia)或(Ib)中那样定义。
本领域技术人员应理解，可以根据标准化学方法将本发明的某些化合物转化为本发明的其它化合物。
本发明的化合物可以根据下述方案1和方案中所示通用路径制备：
方案1
方案2
如方案1和方案2中指示为化合物(1)的4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯根据WO2017/001655中所述过程制备。根据方案1，在适当的碱(如三甲胺或N,N-二异丙基乙胺)存在的情况下，将具有亲核-XH取代基的环胺衍生物与化合物(1)反应，以得到对应的磺酰胺产物(3)。溶剂(如四氢呋喃)中(3)与芳胺在强非亲核碱(如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂LiHMDS)存在的情况下的反应，将羧酸乙酯转化为芳基酰胺衍生物(4)。通过分子内XH对氟的亲核攻击进行的后续环化步骤产生化合物(5)的三环核心。方案2中概述的合成途径与方案(1)中的合成途径非常相似，但是使用结构(2a)的伯胺。取决于化合物(5)或(5a)中A的特定性质，可通过保护、脱保护或进一步功能化步骤来进一步阐述产物。特别地，当A是氮衍生物时，它可以被保护为N-Boc衍生物。Boc可以通过酸处理去除，并且所得NH可以被进一步转化，例如，成为氨基甲酸酯、尿素、磺酰胺、磺酰脲衍生物，或者可通过例如还原胺化化学进行烷基化。
除非另有说明，起始材料和/或中间体可从商业来源获得，或者可通过化学文献中已知的合成程序获得。实验程序说明中某些化合物的商业来源的指示(如有提供)仅供熟练的化学家的简单参考，不应解释为指示仅使用该特定商业化合物。
在下述段落中，说明1-102说明了用于制备式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物和其盐的中间体的制备。说明103-118和实施例说明了本发明化合物和其盐的制备。在化合物具有不止一个手性中心的情况中，应当理解的是，它们可能以非对映异构体的混合物或单一异构体的形式存在。外消旋化合物和手性化合物都在本发明的范围内。所示方法仅用于协助熟练的化学家。起始原料不一定必须由所描述的说明书或实施例制备。
合成如方案1中所示通式(2)或如方案2中所示通式(2a)的胺衍生物
根据方案3-11中概述的合成策略制备方案1的胺衍生物(2)和方案2的胺衍生物(2a)。方案中的程序可以用于合成下文所示化合物，并且也可以用于通过选择适当起始材料来合成作为单一非对映异构体和/或对映体的化合物。顺-(2-氨基环戊基)甲醇(D2)的合成
方案3
方案3涉及D2的合成，并且也适用于D4和D6的合成。合成步骤如下所述。
说明1：顺-(2-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(D1)
在0℃下，向顺-2-Boc-氨基-环戊烷羧酸(200mg，0.87mmol)在无水THF(4mL)中的溶液添加硼烷二甲基硫醚复合物(0.4mL，4.33mmol)。10分钟后，使混合物在室温下升温。1小时后，添加另一份硼烷二甲基硫醚(0.4mL，4.33mmol)，2.5小时后完成转化。通过在0℃缓慢添加甲醇淬灭混合物，然后在减压下去除溶剂，以获得D1白色固体(195mg，y>100％)，无需纯化即可使用。方法1：Rt＝1.54分钟，m/z＝216(M+H)+。
说明2：顺-(2-氨基环戊基)甲醇(D2)
在0℃下，向D1(195mg，0.9mmol)的DCM(5mL)搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.350mL，4.6mmol)和三乙基硅烷(0.160ml,)。5分钟后，使混合物在室温下升温。2小时后，添加等分的三氟乙酸(0.150mL，1.96mmol)和三乙基硅烷(0.080mL)。反应在2.5小时后完成，并将混合物在减压下蒸发，以获得D2三氟乙酸白色固体(429mg，y>100％)的，无需纯化即可用于下一步骤。m/z＝116(M+H)+。
说明3：((1R,2R)-2-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(D3)
在0℃下，向(1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环戊烷羧酸(113mg，0.49mmol)的THF(2mL)搅拌溶液中添加含2M硼烷二甲基硫醚复合物的THF(1.2mL，2.4mmol)。5分钟后，使混合物在室温下升温。1小时后，通过在0℃缓慢添加MeOH淬灭混合物，用DCM稀释，并用HCl 1N和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到白色固体D3(101mg)。方法1：Rt＝1.50分钟，m/z＝216(M+H)+。
说明4：((1R,2R)-2-氨基环戊基)甲醇(D4)
在0℃下，向D3(101mg，0.469mmol)的DCM(3mL)搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.180mL,2.3457mmol)和三乙基硅烷(0.085mL，0.532mmol)。5分钟后，使混合物升温至室温。3.5小时后，用NaOH 5M(1.5mL)淬灭反应混合物，并搅拌5分钟。在减压下蒸发混合物，然后悬浮在乙腈中并在Na2SO4垫上过滤以去除部分盐和水，以得到白色粘性固体D4(746mg)，无需纯化即可用于下一步骤。方法1：Rt＝0.36分钟，m/z＝116(M+H)+。
说明5：((1S,2S)-2-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(D5)
以类似于化合物D3所述由(1S,2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基羧酸开始制备化合物，得到D5。方法1：Rt＝1.50分钟，m/z＝216(M+H)+。
说明6：((1S,2S)-2-氨基环戊基)甲醇(D6)
按照化合物D4所述相同的步骤制备D5。方法1：Rt＝0.36分钟，m/z＝116(M+H)+。
合成顺-3-氨基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D10)
方案4
方案4涉及合成顺-3-氨基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯D10。合成步骤如下所述。
说明7：N-烯丙基-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸乙酯(D7)
该化合物根据US2006148722制备。将丙-2-烯-1-胺(2.92mL，38.92mmol)的乙醚(17mL)溶液在20mL密封小瓶中在干冰/丙酮浴中0℃冷却。在10分钟内以每份200-300uL添加2-溴乙酸乙酯(3.74mL，19.46mmol)。形成白色沉淀。室温下过夜后，将混合物过滤，并在减压(200mmbar)下蒸发滤液。将残留物(6g)溶于DCM(200mL)中，用三乙胺(2.7mL，19.46mmol)处理，并用冰浴冷却至0℃。所得溶液用二碳酸二叔丁酯(4.25g，19.46mmol)处理并在室温下搅拌2天。在减压下去除溶剂，并在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水(X2)和5％柠檬酸水性溶液洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并蒸发。残留物(淡黄色流动油)通过快速色谱法(直接相，洗脱液95/5PE/DCM)纯化，得到约5g无色油N-烯丙基-N-(叔丁氧羰基)甘氨酸乙酯(D7)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.04-1.29(m,3H)1.29-1.50(m,9H)3.54-3.99(m,4H)4.12(q,J＝7.09Hz,2H)4.92-5.19(m,2H)5.45-6.01(m,1H)；方法1，Rt＝2.06分钟。m/z＝143.07(M+H)+。
说明8：烯丙基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(D8)
根据WO2010/016005中所述过程制备化合物。D7(1g，4.11mmol)的DCM(11mL)溶液在氮气气氛下经丙酮/干冰浴冷却至-78℃。用注射泵在1小时内添加含1M DIBAL-H的DCM(8.22mL，8.22mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。通过在单个部分中添加NH4Cl饱和溶液(1.2mL)和2N HCl(4mL)停止反应，然后磁力搅拌反应，得到白色混合物。在水和DCM之间分配反应混合物，用四水合酒石酸钾钠(罗谢尔盐(Rochelle's salt))处理直到饱和，磁力搅拌15分钟，然后用DCM进一步萃取。合并的有机提取物经MgSO4(无水)干燥，过滤并最终经蒸发，得到白色粘性油D8(0.8g，4.015mmol)。方法1，Rt＝1.58分钟。m/z＝200(M+H)+。
说明9：顺-1-苄基四氢-1H-吡咯并[3,4-c]异噁唑-5(3H)-羧酸叔丁酯(D9)
N-(苯基甲基)盐酸羟胺(Fluorochem，目录号091512)(10.5g，65.79mmol)的水(54mL)溶液经NaHCO3(0.5g,124.99mmol)处理，并用DCM(100mLX3)提取。水相用2N NaOH进一步碱化，直到pH＝10(通过纸)，并用EtOAc萃取。合并的有机提取物经Na2SO4(无水)干燥，过滤并蒸发，得到低熔点白色固体N-苄基羟胺(8.10g，65.79mmol，产率定量)。方法1；Rt:0.66m/z:124.00(M+H)+。
D8(0.8g，4.02mmol)和N-苄基羟胺(0.99g，8.03mmol)悬浮于甲苯(32mL)和三乙胺(0.61mL，4.42mmol)中。将混合物在80℃下加热约1小时，并在室温下过夜。将反应物倒入分离漏斗中，用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和溶液)、5％柠檬酸水性溶液和盐水洗涤，然后蒸发。粗制残留物(1g)在硅胶(洗脱液:EtOAc/PE)上通过快速色谱纯化，以得到无色油D9(0.6g，1.97mmol)。方法1，Rt＝1.94分钟。m/z＝305.29(M+H)+。
说明10：顺-3-氨基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D10)
用单份甲酸铵(0.57mg，9.03mmol)和10％Pd/C(50mg)处理D9(0.55g，1.81mmol)在甲醇(30mL)中的溶液。将混合物回流30分钟，然后冷却至室温并在硅藻土上过滤，用甲醇洗涤。真空去除溶剂，得到无色油D10顺-3-氨基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.85mmol)。方法1，Rt＝0.86分钟。m/z＝217.26(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm1.51(s,9H)2.65-2.73(m,1H)3.19-3.39(m,1H)3.43-3.79(m,5H)3.82-4.01(m,1H)8.03(brs,3H)。
合成(2S,3R)-3-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D11)
方案5
说明11：(2S,3R)-3-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D11)
将盐酸2-甲基1-(2-甲基-2-丙基)(2S，3R)-3-氨基-1,2-吡咯烷二羧酸酯(Fluorochem，目录号515165)(1:1)(200mg，0.712mmol，1当量)悬浮于无水THF(5.5mL)中，将混合物冷却至0℃，在10分钟内添加氢化铝锂在THF中的1M溶液(3mL，3mmol，4.2当量)，然后在相同温度下搅拌反应混合物。1小时后淬灭反应。在0℃下向反应混合物添加饱和的罗谢尔盐(Rochelle salt)溶液(1.5mL)，升温至室温，经过滤除盐。然后，添加DCM，用盐水清洗涤有机层一次，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂，得到无色油D11(134mg)。方法4：Rt＝1.14分钟，MH+＝217m/z(M+H)+。立体化学顺式，单一对映体。
合成顺-4-氨基-3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(D15)
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方案6
方案6涉及合成顺-4-氨基-3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(D15)。
合成步骤如下所述。
说明12：(2,2-二甲氧基乙基)(2-甲基烯丙基)氨基甲酸乙酯(D12)
在氮气气氛下，2,2-二甲氧基乙基氨基甲酸乙酯(Fluorochem，目录号334125)(15g，84.65mmol)的甲苯溶液(75mL)用单份氢氧化钾(24.19g，431.1mmol)和N-苄基-N,N-二乙基乙铵氯(437.1mg，1.92mmol)处理。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后逐滴添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(067665Fluorochem)(10.84mL，104.34mmol)的甲苯(25mL)溶液，并在室温下额外地搅拌反应混合物过夜。在10分钟内逐滴使用水(50mL)处理所得乳白色悬浮液，然后转移到分离漏斗中并用甲苯萃取。合并的有机提取物用盐水和5％柠檬酸水性溶液洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最终蒸发，得到黄色流动油D12。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.28(m,3H)1.62(s,3H)3.19(br s,2H)3.28(s,6H)3.77-3.88(m,2H)3.97-4.16(m,2H)4.41-4.55(m,1H)4.71(br s,1H)4.77-4.92(m,1H)。方法1：Rt:1.64.m/z:232.25(M+H)+。
说明13：(2-甲基烯丙基)(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯(D13)
在吡啶4-甲苯磺酸盐或酯(5.2g，20.67mmol)存在的情况下，D12(5g，21.62mmol)的丙酮(50.8mL)和水(38.1mL)溶液回流12小时。真空去除丙酮，并用DCM萃取反应溶液(水)，用盐水和5％NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到D13(3g,16.2mmol,y:75％).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.23(m,3H)1.56-1.71(m,3H)3.81(s,2H)3.91-4.11(m,4H)4.78(br d,J＝4.03Hz,1H)4.85(s,1H)9.48(d,J＝4.77Hz,1H)。方法1；Rt:1.44min.m/z:186.17(M+H)+。
说明14：顺-1-苄基-3a-甲基四氢-1H-吡咯并[3,4-c]异噁唑-5(3H)-羧酸乙酯(D14)
N-(苯基甲基)盐酸羟胺(Fluorochem，目录号091512)(10.5g，65.79mmol)的水(54mL)溶液经NaHCO3(0.5g,124.99mmol)处理，并用DCM(100mLX3)提取。水相用2N NaOH进一步碱化，直到pH＝10(通过纸)，并用EtOAc萃取。合并的有机提取物经Na2SO4(无水)干燥，过滤并蒸发，得到低熔点白色固体N-苄基羟胺(8.10g，65.79mmol，产率定量)。方法1；Rt:0.66m/z:124.00(M+H)+。
D13(3g，16.2mmol)溶解于甲苯(25mL)中，并装入装有Dean-Stark装置和橡胶隔膜的圆底烧瓶中。如前所述获得N-苄基羟胺(2.1g，17.05mmol)的甲苯(12mL)溶液，在回流下添加，并在1小时30分钟内搅拌(siringe)。反应溶液回流1小时，然后冷却至室温。真空去除溶剂，并用FC(直接相，洗脱液EtOAc/PE)纯化残留物。将含有纯产物的部分合并，得到黄色油(3g)。收集并蒸发含有产物和杂质的所有部分，将其溶解在PhMe(30mL)中并用10％HCl(30X4)萃取。水性层用PhMe(10mL)洗涤，经固体NaHCO3碱化，得到乳白色悬浮液，并进一步经2N NaOH(pH＝10，通过纸)碱化，然后用PhMe(30mLX4)萃取。合并的有机提取物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最终蒸发，得到第二批标题产物(0.35g)。将两种残留物合并，得到无色油D14(3.35g，11.54mmol，y:71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.17(t,J＝7.06Hz,3H)1.27(s,3H)3.07(br d,J＝1.65Hz,2H)3.35(br s,2H)3.45(d,J＝10.60Hz,1H)3.58-3.68(m,1H)3.69-3.80(m,1H)3.86-4.09(m,4H)7.14-7.41(m,5H)。方法1；Rt:1.76min.m/z:291.23(M+H)+。
说明15：顺-4-氨基-3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(D15)
将D14 3a-甲基-1-(苯基甲基)-3,4,6,6a-四氢吡咯并[3,4-c][1,2]噁唑-5-羧酸乙酯(2.75g，9.47mmol)溶于乙醇(301mL)和水(48mL)，然后用装有10％Pd/C筒(流量0.7mL/分钟，压力PH2＝10barr，T＝85℃)的连续流氢化器(H-Cube(ThalesNano))氢化三次。真空去除溶剂，得到无色油D15 4-氮烷基-3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(1.915g，9.47mmol，定量产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(s,3H)1.17(t,J＝7.06Hz,3H)1.55(br s,2H)2.88(dd,J＝10.50,6.10Hz,1H)2.95-3.10(m,2H)3.25-3.43(m,4H)3.43-3.55(m,1H)4.00(q,J＝7.06Hz,2H)。方法1；Rt:0.67min.m/z:203.20(M+H)+。
合成盐酸(3R,4R)-3-氨基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D17)
方案7
说明16：(3aR,6aR)-1-((R)-羟基-1-苯乙基)四氢-1H-吡咯并[3,4-c]异噁唑-5(3H)-羧酸乙酯(D16)
根据J.Org.Chem.2003,68,8739-8741中报道的过程由烯丙基(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯(如US2018/0222918中所报道制备)和(R)-2-(羟胺基)-2-苯基乙-1-醇(如WO2010/016005中所报道制备)开始进行制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.15(t,J＝7.11Hz,3H)2.87(dd,J＝8.89,4.40Hz,1H)3.06-3.56(m,5H)3.57-3.75(m,3H)3.75-3.83(m,1H)3.94-4.11(m,3H)4.27(br t,J＝8.12Hz,1H)7.22-7.36(m,5H).方法3；Rt＝2.18分钟。m/z＝307(M+H)+。
说明17：盐酸(3R,4R)-3-氨基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D17)
D16(2.9g，9.47mmol)溶解于甲醇(150mL，3.703mol)，添加氢氧化钯(II)(3.06g，4.35mmol)，并将悬浮液在1atm下于室温氢化16小时。添加乙酸(15.16mL，265.05mmol)，搅拌反应15分钟，然后用纸过滤，用甲醇(约70mL)洗涤。蒸发溶液(30℃)，用1M HCl(20mL)处理残留物，然后进一步蒸发。将残留物溶解于水(10mL)，用1M HCl(3mL)调节pH值，用DCM洗涤，进一步蒸发水性层，并与甲苯共蒸发，从而去除乙酸痕迹，得到灰白色粉末的标题化合物D17(1.6g，7.12mmol)(产率＝75％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.18(t,J＝7.06Hz,3H),2.54-2.66(m,1H),3.17-3.66(m,6H),3.72-3.88(m,1H),3.93-4.14(m,2H),8.10(br s,3H).方法13；
Rt＝1.02分钟；m/z＝189(M+H)+。
合成顺-1-(叔丁基)3-乙基4-氨基哌啶-1,3-二羧酸酯(D20)和反-1-(叔丁基)3-乙基4-氨基哌啶-1,3-二羧酸酯(D22)
步骤1)BnNH2，甲苯，130℃，16小时；步骤2)NaBH(OAc)3，AcOH,MeCN，0℃至室温，24小时；步骤3)H2，Pd/C(10％w)，EtOH，10bar，50℃；步骤4)tBuOK，EtOH，90℃，2小时；步骤4)H2，Pd/C(10％w)，/>EtOH，10bar，50℃
方案8
方案8涉及D20和D22的合成。合成步骤如下所述。
说明18：1-(叔丁基)3-乙基4-(苄基氨基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸酯(D18)
在Dean-Stark装置中回流加热N-Boc-3-碳乙氧基-4-哌啶酮(2.0g，7.37mmol)和苄胺(0.9mL，8.24mmol)的甲苯(25mL)溶液16小时，然后冷却至室温，然后蒸发至干燥，得到淡黄色油(2.66g)，无需纯化即可使用。方法1；Rt:2.47分钟。m/z:361(M+H)+。
说明19：顺-1-(叔丁基)3-乙基4-(苄基氨基)哌啶-1,3-二羧酸酯(D19)
在6小时内将三乙酰氧基氢硼氢化钠(7.0g，33.2mmol)(每2小时3个等份)添加到D18(2.66g，7.38mmol)在冷却至0℃的无水MeCN(30mL)和乙酸(2.5mL)中的溶液。第三次添加后，在室温下搅拌悬浮液16小时，然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3缓慢淬灭。分离两相并浓缩有机相，然后在饱和Na2CO3中洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用FC(直接相，洗脱剂环己烷/EtOAc)纯化，得到无色油D19(1.95g，60％)。方法1；Rt:1.43分钟。m/z:363(M+H)+。
说明20：顺1-(叔丁基)3-乙基4-氨基哌啶-1,3-二羧酸酯(D20)
用H-Cube连续流动氢化器(流量1mL/分钟、压力H2＝10barr、T＝50℃)氢化D19(739mg，2.04mmol)的EtOH(50mL)溶液。完全转化后，减压下去除溶剂，得到无色油D20(525mg)，无需纯化即可使用。方法1；Rt:1.11分钟。m/z:273(M+H)+。
说明21：反-1-(叔丁基)3-乙基4-(苄基氨基)哌啶-1,3-二羧酸酯(D21)
用叔丁醇钾(64.33mg，0.570mmol)处理D19(1.04g，2.87mmol)的乙醇(28mL)溶液。反应混合物在90℃下搅拌两小时，然后用AcOH(100uL)淬灭，然后浓缩。通过使用H20/MeCN+0.1％TFA的反相色谱法纯化粗制物。合并含有标题产物的部分，用NaHCO3(10g)碱化并用AcOEt(200ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得纯度为90％的D21(541mg)。方法1：Rt:1.48.m/z:363(M+H)+。
说明22：反-1-(叔丁基)3-乙基4-氨基哌啶-1,3-二羧酸酯(D22)
用H-Cube连续流动氢化器(流量1mL/分钟、压力H2＝10barr、T＝50℃)氢化D21(541mg，1.49mmol)的EtOH(40mL)溶液。反应后进行UPLC-MS，并在完全转化后，在减压下去除溶剂，得到纯度为90％的淡黄色油D22(406mg)。方法1；Rt:1.16分钟。m/z:273(M+H)+。
合成顺-1-(叔丁基)4-乙基3-氨基哌啶-1,4-二羧酸酯(D25)和反-1-(叔丁基)4-乙基3-氨基哌啶-1,4-二羧酸酯(D27)
方案9涉及D25和D27的合成。合成步骤如下所述。
步骤1)BnNH2，甲苯，130℃，48小时；步骤2)NaBH4，AcOH，MeCN，室温，2小时；步骤3)H2，Pd/C(10％w)，EtOH，10bar，50℃；步骤4)tBuOK，EtOH，90℃，2小时；步骤4)H2，Pd/C(10％w)，/>EtOH，10bar，50℃
方案9
说明23：1-(叔丁基)4-乙基5-(苄基氨基)-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸酯(D23)
在Dean-Stark装置中回流加热1-叔丁基4-乙基3-氧代哌啶-二羧酸酯(1.3g，4.79mmol)和苄胺(0.63mL，5.75mmol)的甲苯(17mL)溶液48小时，然后冷却至室温，然后蒸发至干燥，得到淡黄色油(1.72g)，无需纯化即可使用。方法1；Rt:2.54分钟。m/z:361(M+H)+。
说明24：顺-1-(叔丁基)4-乙基3-(苄基氨基)哌啶-1,4-二羧酸酯(D24)
将四氢硼酸钠(218mg，5.75mmol)添加到D23(1.73g，4.79mmol)在冷却至0℃的无水MeCN(20mL)和乙酸(2.2mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时，然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3缓慢淬灭。分离两相并浓缩有机相，然后在饱和Na2CO3中洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用FC(直接相，洗脱剂环己烷/EtOAc)纯化，得到无色油D24(1.17g，67％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(t,J＝7.11Hz,3H)1.40(s,9H)1.48-1.63(m,1H)1.63-1.90(m,2H)2.62-2.92(m,3H)2.93-3.07(m,1H)3.52-3.70(m,1H)3.73-3.96(m,2H)3.98-4.16(m,3H)7.11-7.44(m,5H)。方法1；Rt:1.46分钟。m/z:363(M+H)+。
说明25：顺-1-(叔丁基)4-乙基3-氨基哌啶-1,4-二羧酸酯(D25)
用H-Cube连续流动氢化器(流量1mL/分钟、压力H2＝10barr、T＝50℃)氢化D24(742mg，2.05mmol)的EtOH(50mL)溶液。完全转化后，减压下去除溶剂，得到无色油D25(559mg)，无需纯化即可使用。方法1；Rt:1.09分钟。m/z:273(M+H)+。
说明26：反-1-(叔丁基)4-乙基3-(苄基氨基)哌啶-1,4-二羧酸酯(D26)
用叔丁醇钾(73mg，0.65mmol)处理D24(1.18g，3.26mmol)的乙醇(32mL)溶液。反应混合物在90℃下搅拌两小时，然后用AcOH(100uL)淬灭，然后浓缩。通过使用H2O/MeCN+0.1％TFA的反相色谱法纯化粗制物。合并含有标题产物的部分，用NaHCO3(10g)碱化并用AcOEt(200ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到D26(500mg)。方法1；Rt:1.51分钟。m/z:363(M+H)+。
说明27：反-1-(叔丁基)4-乙基3-氨基哌啶-1,4-二羧酸酯(D27)
由D26(174mg)开始将D27(96mg，0.353mmol)制备为D25。方法1；Rt:1.45分钟。m/z:273(M+H)+。
合成盐酸(2R,4R)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D31)
步骤1)i)EtOCOCI，TEA，DCM，0℃，30分钟；ii)MsCl，TEA，0°至室温，2小时；步骤2)NaN3，DMF，70℃，16小时；步骤3)LiBH4，THF，Et2O，0℃，2小时；步骤4)HCO2H，Pd/C(10％w)30℃，2小时
方案10
方案10涉及D31的合成。合成步骤如下所述。
说明28：1-乙基2-甲基(2R,4S)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(D28)
将氯甲酸乙酯(0.15mL，1.51mmol)逐滴添加到0℃冷却的(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(Fluorochem，目录号223289)(250mg，1.38mmol)和三乙胺(0.48mL，3.44mmol)在无水DCM(7mL)中的溶液。在相同温度下将反应物搅拌30分钟，然后缓慢添加甲烷磺酰氯(0.14mL，1.79mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液。使反应缓慢升温并在室温下进一步搅拌2小时，然后用DCM稀释并用5％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅黄色油D28(406mg)，无需纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.26(m,3H)2.09-2.36(m,1H)2.52-2.65(m,1H)3.27(s,3H)3.61-3.76(m,5H)
3.92-4.15(m,2H)4.24-4.50(m,1H)5.29(br s,1H)。方法1；Rt:1.32分钟。m/z:296(M+H)+。
说明29：1-乙基2-甲基(2R,4R)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(D29)
将叠氮化钠(268.5mg，4.13mmol)添加到D28(403mg，1.32mmol)在无水DMF(7mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，用EtOAc和水稀释，并搅拌15分钟。分离两相，用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色泡沫D29(281mg，84％)，无需纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.10-1.23(m,3H)1.95-2.11(m,1H)2.56(m,1H)3.28-3.35(m,1H)3.64-3.72(m,5H)3.97-4.08(m,2H)4.38(brs,1H)。方法1；Rt:1.45分钟。m/z:243.20(M+H)+。
说明30：(2R,4R)-4-叠氮-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D30)
在0℃下，在30分钟内将2M硼氢化锂的THF(1.3M，2.6mmol)溶液添加到D29(280mg，1.25mmol)的Et2O(7mL)和干THF(1.5mL)溶液中。在相同温度下进一步搅拌反应物90分钟，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油D30(214mg)，无需纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.18(t,J＝7.11Hz,3H)1.82-2.12(m,1H)2.12-2.36(m,1H)2.19-2.31(m,1H)3.14(br d,J＝10.64Hz,1H)3.33-3.42(m,1H)3.57-3.71(m,1H)3.77(tt,J＝8.15,3.91Hz,1H)3.99-4.10(m,2H)4.28-4.38(m,1H)4.81(br t,J＝5.18Hz,1H).Rt:1.25分钟。m/z:215.23(M+H)+。
说明31：盐酸(2R,4R)-4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D31)
在密闭容器中，将Pd/C(10％重量，30mg)添加到D30(214mg，1.16mmol)在脱气EtOH(9mL)的溶液中。然后，添加甲酸(0.6mL，11mmol)，并在30℃下搅拌反应2小时。然后，将反应物过滤，并用EtOH洗涤过滤器数次。向滤液添加二氧六环的HCl溶液，并在溶剂浓缩后得到无色油D31(200mg)。Rt:0.57分钟。m/z:189(M+H)+。
合成顺-3-氨基-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(D37)
方案11
方案11涉及D37的合成。合成步骤如下所述。
说明32：N-苄基丙-2-烯-1-胺(D32)
将苄基溴(1mL，8.42mmol)在45分钟内逐滴添加到K2CO3(1.4g，10.10mmol)和烯丙基胺(5mL，66.8mmol)的混合物中。在室温下搅拌混合物16小时，然后过滤固体，并在减压下浓缩滤液，以提供浅黄色油D32(1.2g)，无需纯化即可使用。方法1；Rt:0.85分钟。m/z:148(M+H)+。
说明33：2-(烯丙基(苄基)氨基)-2-氧代乙基乙酸酯(D33)
将2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(0.89mL)在无水MeCN(10mL)中的溶液逐滴添加到0℃冷却的D32(1.2g，8.16mmol)和三乙胺(2.2mL 16.4mmol)在无水MeCN(30mL)中的溶液中。在相同温度下进一步搅拌反应物1小时，然后用EtOAc稀释，并用5％柠檬酸溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色液体D33(2.1g)，无需纯化即可使用。方法1；Rt:1.70.m/z:248.27(M+H)+。
说明34：N-烯丙基-N-苄基-2-羟基乙酰胺(D34)
将甲醇钠(463mg，8.58mmol)添加到D33(2.1g，8.16mmol)在无水MeOH(60mL)中的溶液中，并在室温下搅拌反应4小时。然后，通过使用甲醇HCl(3M，2.85ml)猝灭反应，并在减压下浓缩。在EtOAc中稀释粗制物，并经过滤去除盐，并在减压下浓缩。用FC(直接相，洗脱剂ETP/EtOAc)纯化，得到浅黄色油D34(1.40g，经三个步骤81％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.80–3.92(m,2H)4.11–4.16(m,2H)4.45–4.50(m,2H)4.62–4.68(m,1H)5.18–5.09(m,2H)5.86–5.76(m,1H)7.21–7.38(m,5H)。方法1；Rt:1.49分钟。m/z:206(M+H)+。
说明35：N-烯丙基-N-苄基-2-氧代乙酰胺(D35)
将二甲亚砜(0.31mL，4.39mmol)的无水DCM(1mL)溶液缓慢添加到草酰氯(0.26mL，2.93mmol)在冷却至-78℃的无水DCM(7mL)中的溶液。在相同温度下搅拌溶液1小时，然后在15分钟内逐滴添加溶解于无水DCM(4mL)的D34(300.6mg，1.46mmol)中。在相同温度下搅拌混合物1小时，然后缓慢添加三乙胺(1.02mL，7.32mmol)。将反应混合物在1小时内升温至0℃，并在相同温度下搅拌3小时。用DCM稀释反应混合物，并用饱和NH4Cl淬灭。分离两相，并用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。无需纯化使用粗制物D35(298mg)。方法1；Rt:1.39分钟。m/z:222(M+H2O)+。
说明36：顺1,5-二苄基六氢-6H-吡咯并[3,4-c]异噁唑-6-酮(D36)
将碳酸氢钠(182.6mg，2.17mmol)和N-苄基盐酸羟胺(284.7mg，1.78mmol)依次添加到D35(297.7mg，1.46mmol)的乙醇(9mL)和水(1mL)溶液中。反应混合物在80℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。残留物在EtOAc中吸收，并用饱和NH4Cl和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法(反相，洗脱液H2O/MeCN+0.1％HCO2H)纯化，得到灰白色固体D36(272.2mg，经两个步骤60％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.12–3.15(m,1H)3.37–3.49(m,2H)3.60–3.64(m,1H)3.87–4.12(m,3H)4.18–4.24(m,1H)4.30–4.45(m,2H)7.18–7.40(m,10H)。方法1；Rt:1.76分钟。m/z:309(M+H)+。
说明37：顺3-氨基-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(D37)
用H-Cube连续流动氢化器(流量1mL/分钟、压力H2＝10barr、T＝50℃)氢化D36(272mg，0.88mmol)的EtOH(17mL)和水(3mL)溶液。完全转化后，减压下去除溶剂，得到无色油D37(200mg)，无需纯化即可使用。方法1；Rt:0.83分钟。m/z:221(M+H)+。
合成如方案1中所示通式(3)或如方案2中所示通式(3a)的中间体
说明38：3-氟-4-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D38)
向4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(50mg，0.190mmol)的MeCN(1.8mL，0.035mol)搅拌溶液中添加DIPEA(0.1mL，0.56mmol)和哌啶-2-基甲醇(32.03mg，0.28mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。蒸发挥发物，并将残留物在饱和NH4Cl溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥，减压蒸发并在硅胶(石油醚/EtOAc)上通过快速色谱纯化，得到标题化合物D38(41.62mg)。m/z＝349(M+H)+。
说明39：(1-((5-(乙氧羰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)磺酰基)哌啶-2-基)甲铵氯化物(D39)
向4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(50mg，0.190mmol)的MeCN(1.84mL,0.035mol)搅拌溶液中添加DIPEA(0.1mL，0.560mmol)和(哌啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(59.6mg，0.28mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。蒸发挥发物，并将残留物在饱和NH4Cl溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥，减压蒸发并在硅胶(石油醚/EtOAc)上通过快速层析纯化，得到4-((2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(77.82mg，y＝93.8％)。方法1：Rt＝2.15分钟。m/z＝348.18(M-100)+，准确质量＝447.18。这样去除Boc保护基：通过将中间体4-((2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯溶解于二氧六环(1.7mL)中并在室温下用含氯化氢4N的二氧六环(2.81mL，11.25mmol)处理1小时。减压下蒸发挥发物，获得HCl盐形式的D39，定量产率约为66.75mg。方法1:Rt＝1.18分钟。m/z＝348.13(M+H)+，准确质量＝347.18。
说明40：3-氟-4-((2-(羟基甲基)吖丁啶-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2羧酸乙酯(D40)
将盐酸2-氮杂环丁烷羧酸甲酯(89.44mg，0.590mmol)的THF(11.9mL，0.147mol)添加到氢氢化铝锂(1.48mL，1.48mmol)1M，冷却至0℃。将反应混合物在0℃搅拌2小时。用水(5.0当量)淬灭后，将混合物真空浓缩，以获得吖丁啶-2-基甲醇。向4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(50mg，0.190mmol)的MeCN(1.8mL，0.035mol)搅拌溶液中添加DIPEA(0.16mL，0.930mmol)和吖丁啶-2-基甲醇(24.2mg，0.280mmol)，并在继续搅拌2小时。蒸发挥发物，并将残留物在饱和NH4Cl溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥，减压蒸发并在硅胶(石油醚/EtOAc)上通过快速色谱纯化，得到大约11mg的标题化合物D40(41.62mg)。方法1:Rt＝1.44分钟。m/z＝320,97(M+H)+。
说明41：反3-氟-4-(N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D41)
向4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(120mg，0.440mmol)的MeCN(4.4mL)搅拌溶液中添加DIPEA(0.23mL,1.330mmol)和反-4-氨基四氢呋喃-3-醇(68.8mg，0.670mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。蒸发挥发物，并将残留物在饱和NH4Cl溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥，减压蒸发并在硅胶(石油醚/EtOAc)上通过快速色谱纯化，得到反3S,4R和3R,4S外消旋体的标题化合物D41(133mg，y＝88.9％)。方法1：Rt＝1.25分钟。m/z＝337(M+H)+。
说明42：顺3-氟-4-(N-((3-(羟基甲基)环丁基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D42)
在室温下，向(顺-3-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.154g，0.765mmol)的DCM(2mL)溶液中添加HCl 4N的二氧六环(0.4mL，1.6mmol)。在5小时30分钟后，再添加一等份HCl 4N的二氧六环(0.8mL，3.2mmol)，并置于室温直到完全转化。减压蒸发混合物，以获得白色固体形式的顺-3-(羟基甲基)环丁烷-1-氯化铵(128mg)。方法1：Rt＝0.83分钟，m/z＝102(M+H)+。将粗制化合物(38.5mg，0.280mmol)置于无水乙腈(1.7mL)中，并在室温下添加无水DIPEA(0.1mL，0.574mmol)和4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(50mg，0.185mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后减压蒸发，得到浅棕色固体。通过快速色谱法(石油醚/AcOEt)纯化粗制物，得到白色固体(45mg)D42。m/z＝335(M+H)+
说明43：顺3-氟-4-(N-(2-(羟基甲基)环戊基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D43)
在室温下，向D2(176mg，0.371理论mmol)和4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(50mg，0.185mmol)的无水乙腈(1.7mL)溶液添加无水DIPEA(0.130mL，0.746mmol)。3小时后，添加另一份D2(102mg，0.214理论mmol)。6小时后停止反应，用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化粗制物，得到白色粉末D43(18mg，y＝28％)。该化合物是环戊基环(SR和RS)上的顺式外消旋体。方法1：Rt＝1.62分钟，m/z＝349(M+H)+。
说明44：反3-氟-4-(N-(4-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D44)
在室温下，向4-氨基四氢呋喃-3-醇(74.5mg，0.722mmol)和4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(150mg，0.556mmol)的无水乙腈(4mL)溶液添加无水DIPEA(0.3mL，1.7223mmol)。1小时后，减压蒸发混合物，以得到黄色固体(325mg)。通过快速色谱法(石油醚/AcOEt)纯化粗制物，得到淡黄色固体D44(178mg，y＝95％)。方法1：Rt＝1.28分钟，m/z＝337(M+H)+。该化合物是四氢呋喃基环上的反式外消旋混合物。
说明45：3-氟-4-(N-((1R，2R)-2-(羟基甲基)环戊基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D45)
在室温下，向D4(373mg，0.234理论mmol)在无水乙腈(1.5mL)中的溶液添加4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(50mg，0.185mmol)和无水DIPEA(0.1mL，0.574mmol)。1.5小时后，添加更多含D4(124.3mg，0.191mmol)的无水乙腈(0.5mL)。转化完成；用DCM稀释混合物并用水洗涤(x2)。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。用快速色谱法(ETP/AcOEt)纯化粗制物，得到黄色固体D45(59mg)。方法1：Rt＝1.60分钟，m/z＝349(M+H)+。
说明46：3-氟-4-(N-((1S,2S)-2-(羟基甲基)环戊基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D46)
该化合物由D6制备，遵循与化合物D45相同的程序。方法1：Rt＝1.60分钟，m/z＝349(M+H)+。
说明47：顺-4-(N-(1-(乙氧羰基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D47)
在室温下，向4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(70mg，0.260mmol)和3-氨基-4-(羟基甲基)-1-吡咯烷甲酸乙酯(56.2mg，0.299mmol)在无水乙腈(2mL)中的悬浮液添加无水DIPEA(0.1mL，0.574mmol)。1.5小时后，用DCM稀释混合物，并用5％柠檬酸溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压下去除溶剂，以得到淡黄色固体D47(162mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3S,4S和3R,4R的外消旋体)。通过快速色谱法(石油醚/AcOEt)纯化粗制物，得到白色固体(101mg)。方法1：Rt＝1.52分钟，m/z＝422(M+H)+。
说明48：顺4-(N-(1-(叔丁氧羰基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨磺酰)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D48)
在室温下，向4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(449mg，1.66mmol)和D10(360mg，1.66mmol)在无水MeCN(9mL)中的悬浮液逐滴添加DIPEA(0.72mL，4.16mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时(沉淀出灰白色固体)。过滤固体并用少量冷乙腈洗涤，得到灰白色粉末D48(570mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3S,4S和3R,4R的外消旋体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.28(t,J＝6.97Hz,3H)1.37(d,J＝8.99Hz,9H)2.26-2.36(m,1H)3.04-3.14(m,1H)3.16-3.42(m,4H)3.46-3.57(m,1H)3.75-3.89(m,4H)4.27(q,J＝6.79Hz,2H)7.56(d,J＝4.77Hz,1H)7.82-8.06(m,1H)。方法1:Rt＝1.74分钟。m/z＝450.40(M+H)+。
说明49：4-(N-((2S,3R)-1-(叔丁氧羰基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D49)
粗制物D11(100mg，0.462mmol，1当量)和4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(125mg，0.464mmol，1当量)溶解于无水的乙腈(4mL)中，逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(165uL，0.925mmol，2当量)，并在室温下搅拌反应混合物。15分钟后完全转化。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化铵水性溶液洗涤一次并用盐水洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下去除溶剂，得到橙色固体(256mg)。通过快速色谱法((DCM/EtOAc70/30)纯化粗制产物，得到白色固体D49(181mg)。方法1：Rt＝1.85分钟，MH+＝450m/z。立体化学顺式，单一对映体。
说明50：3-氟-4-(N-(2-(羟基甲基)-2-甲基环戊基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D50)
在氮气气氛下，将(2-氨基-1-甲基环戊基)甲醇(58mg，0.449mmol，1.1当量)悬浮于无水MeCN(2.5mL)中，添加4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(110mg，0.408mmol)，然后添加无水DIPEA(156uL，0.897mmol，2.2当量)，并在室温下搅拌反应1小时：完全转化。用DCM稀释反应物并用5％柠檬酸洗涤(2x)；有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到128mg淡黄色粉末D50，无需纯化即可使用。方法1：Rt＝1.70分钟；m/z 363(M+H)+。
说明51：顺-2-[(5-乙氧羰基-4-氟-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基]-1-羟基环戊烷-1-羧酸(D51)
(1R2R和1S2S)顺-甲基-2-氨基-1-羟基环戊烷-1-羧酸盐/酯、草酸盐(西格玛奥里奇公司(Sigma-Aldrich)EN300-1074287或Ambinter Amb32646086)(72mg，0.29mmol)悬浮于EtOH(2.8mL)中；添加2N NaOH(0.433mL，0.867mmol，3当量)，并在室温下搅拌混合物24小时。用2N HCl(0.5mL)使该混合物变为酸性pH，并蒸发挥发物，获得128mg粗制盐酸顺2-氨基-1-羟基环戊烷-1-羧酸，如此使用。方法2：Rt＝0.59分钟，MH+＝146。在氮气气氛下，将粗制(1R2R和1S2S的外消旋体)盐酸顺-2-氨基-1-羟基环戊烷-1-羧酸(0.289mmol，1当量)悬浮于无水MeCN(2.5mL)中；添加4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(85.7mg，0.318mmol)，然后添加无水DIPEA(262uL，1.5mmol，5.2当量)，并在室温下搅拌反应2小时。用DCM稀释反应物并用5％柠檬酸洗涤；有机相经Na2SO4干燥并蒸发，得到95mg粗制产物。通过制备型HPLC(H2O，CH3CN 0.1％HCOOH)纯化得到35mg的D51。方法1：Rt＝1.42分钟；m/z 379(M+H)+。
说明52：3-氟-4-(N-((1R,2R)-2-羟基-2-(羟基甲基)环戊基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D52)
在氮气气氛下，将D51(35mg，0.093mmol)溶解于无水THF(1.5mL)中。将溶液在冰浴中冷却，并逐滴添加更多等分的2M(CH3)2S.BH3的THF(0.1mL，0.2mmol，2.16当量)。反应在室温下搅拌16小时，并且当约10％的起始酸仍未反应时停止。反应在冰中冷却，添加MeOH(0.4mL)至发泡结束。反应物在-20℃下储存16小时，然后用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥并蒸发，得到21mg无色稠油粗制D52，无需纯化即可使用。方法1：Rt＝1.38分钟；m/z 365(M+H)+。
说明53：4-(N-((3R,5R)-1-(乙氧羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D53)
将4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(240mg，0.89mmol)添加到D31(200mg，0.89mmol)和DIPEA(0.48mL)的无水MeCN(9mL)溶液中。溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。残留物在EtOAc中吸收，并用5％柠檬酸溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过FC(直接相，洗脱液DCM/EtOAc)纯化，得到灰白色泡沫D53(180mg，经四个步骤34％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(t,J＝7.06Hz,3H)1.28(t,J＝7.06Hz,3H)1.76–1.78(m,1H)2.07–2.15(m,1H)2.89-3.06(m,1H)3.43-3.75(m,5H)3.84(s,3H)4.00(quin,J＝7.04Hz,2H)4.28(q,J＝7.12Hz,2H)4.91(br s,1H)7.58(d,J＝4.77Hz,1H)7.99(d,J＝6.14Hz,1H)。方法1；Rt:1.61分钟。m/z:422(M+H)+。方法1；Rt:1.61分钟。m/z:422.30(M+H)+。
说明54：4-(N-(1-苄基-4-(羟基甲基)-2-氧吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D54)
将4-氯磺酰基(chloranylsulfonyl)-3-氟(fluoranyl)-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(238mg，0.88mmol)添加到D37(195mg，0.88mmol)和DIPEA(0.35mL)的无水MeCN(9mL)溶液中。溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。残留物在EtOAc中吸收，并用5％柠檬酸溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(直接相，洗脱液DCM/EtOAc)纯化，得到灰白色泡沫D54(235mg，经四个步骤59％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.25-1.33(m,3H)2.37-2.47(m,1H)3.11-3.29(m,3H)
3.41-3.51(m,1H)3.78-3.88(m,3H)4.18-4.36(m,4H)4.38-4.61(m,2H)7.20-7.37(m,6H)7.61(d,J＝4.68Hz,1H)。方法1；Rt:1.71分钟。m/z:454(M+H)+。
合成如方案1中所示通式(4)或如方案2中所示通式(4a)的中间体
说明55：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D55)
向D38(41.3mg，0.12mmol)和3,4-二氟苯胺(0.014mL，0.14mmol)在无水THF(0.75mL)中的悬浮液中逐滴添加THF(0.66mL，0.66mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后添加NH4Cl并用DCM稀释。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下去除溶剂。粗制物通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+1％TFA)纯化，得到标题化合物D55(45.8mg)。方法1：Rt＝1.93分钟；m/z＝432.4(M+H)+。
说明56：4-((2-(氨基甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D56)
向D39(66.75mg,0.17mmol)和3,4-二氟苯胺(0.014mL，0.21mmol)在无水THF(1.1mL)中的悬浮液中逐滴添加THF(1.22mL，1.22mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后添加饱和NH4Cl并用DCM稀释。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压下去除溶剂，以得到标题产物D56，产率大约为78％。方法1：Rt＝1.43分钟。m/z＝431.15(M+H)+。
说明57：反N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-(N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氨磺酰)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D57)
向D41(133mg，0.0395mmol)和3,4-二氟苯胺(0.05mL，0.04mmol)在无水THF(0.7mL)中的悬浮液中逐滴添加THF(2.27mL，2.27mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M。室温下搅拌反应混合物过夜。挥发物蒸发，残留物由热石油醚和EtOAc结晶，得到标题化合物D57，为反式3S4R和3R4S外消旋体(139.5mg，y＝81％)。方法3：Rt＝2.74分钟。m/z＝420.34(M+H)+。
说明58：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-((2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D58)
向D40(10.8mg，0.03mmol)和3,4-二氟苯胺(0.004mL，0.04mmol)在无水THF(0.7mL)中的悬浮液中逐滴添加THF(0.19mL，0.19mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后添加饱和NH4Cl并用DCM稀释。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压下去除溶剂，以得到大致定量产率(14mg)的标题化合物D56。方法1：Rt＝1.77分钟。m/z＝404.26(M+H)+。
说明59：顺-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-(N-(3-(羟基甲基)环丁基)氨磺酰)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D59)
室温下，向D42(45mg，0.135mmol)和3,4-二氟苯胺(0.016mL，0.161mmol)在无水THF(0.8mL)中的悬浮液中逐滴添加THF(0.750mL，0.750mmol)中的1M。在1.5小时后，添加3,4-二氟苯胺(0.005mL，0.050mmol)和THF(0.300mL，0.300mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M以获得完全转化。用DCM稀释混合物，并用5％柠檬酸溶液洗涤(x2)。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压下去除溶剂，以得到棕色固体(83mg)。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到粉红色粉末D59(39.5mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.65(m,2H)1.89-2.03(m,1H)2.03-2.15(m,2H)3.23-3.29(m,3H)3.42-3.68(m,2H)3.80(s,3H)7.37-7.48(m,3H)7.78-7.89(m,2H)10.22(s,1H)。方法3：Rt＝2.94分钟，m/z＝418(M+H)+。
说明60：顺-N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-(N-(2-(羟基甲基)环戊基)氨磺酰)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D59)
在室温下，向D43(18mg，0.052mmol)和3,4-二氟苯胺(0.006mL，0.062mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中添加THF(0.360mL，0.360mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M。30分钟后，用DCM稀释混合物，并用5％柠檬酸溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压下去除溶剂，以得到棕色固体。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到白色粉末D60(12.5mg，y＝56％)。该化合物是环戊基环上1S,2R和1R,2S的顺式外消旋混合物。方法1：Rt＝1.89分钟，m/z＝432(M+H)+。
说明61：反-3-氟-4-(N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氨磺酰)-1-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(D61)
在室温下，向D44(70mg，0.208mmol)和3,4,5-三氟苯胺(0.025mL，0.221mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液中添加THF(1.2mL，1.2mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M。45分钟后，减压蒸发混合物，以得到淡紫色固体(204mg)。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到白色粉末D61(42.3mg，y＝46％)。该化合物是四氢呋喃基环上3S,4R和3R,4S的反式外消旋混合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm3.43-3.60(m,1H)3.45-3.49(m,1H)3.52-3.58(m,1H)3.77-3.86(m,5H)4.07-4.12(m,1H)7.49-7.66(m,3H)7.95(br d,J＝4.77Hz,1H)10.34(s,1H)。方法3：Rt＝2.98分钟，m/z＝438(M+H)+。
说明62：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-(N-((1R，2R)-2-(羟基甲基)环戊基)氨磺酰)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D62)
在室温下，向D45(59mg，0.169mmol)和3,4-二氟苯胺(0.020mL，0.203mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液中添加THF(0.850mL，0.850mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M。40分钟后，UPLC-MS分析显示，转化未完成，因此添加3,4-二氟苯胺(0.010mL，0.101mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M(0.400mL，0.400mmol)。添加30分钟后，用DCM稀释混合物并用5％柠檬酸溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压下去除溶剂，以得到棕色固体(118mg)。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到白色粉末D62(44.7mg)。方法1：Rt＝1.90分钟，m/z＝432(M+H)+。
说明63：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-(N-((1S,2S)-2-(羟基甲基)环戊基)氨磺酰)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D63)
以类似于化合物D62所述由D46开始进行制备。方法1：Rt＝1.90分钟，m/z＝432(M+H)+。
说明64：顺-3-((4-氟-1-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基)-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D64)
在室温下，向D47(101mg，0.240mmol)和3,4,5-三氟苯胺(38.8mg，0.264mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中添加THF(1.2mL，1.2mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M。1小时后，添加THF(0.5mL，0.5mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M和3,4,5-三氟苯胺(20mg，0.136mmol)。2.5小时后停止反应，用DCM稀释混合物，并用5％柠檬酸溶液和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下去除溶剂。用快速色谱法(ETP/AcOEt)纯化粗制物，得到棕色固体D64(106mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3S,4S和3R,4R的外消旋体)。方法1：Rt＝1.94分钟，m/z＝523(M+H)+。
说明65：顺-3-((5-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D65)
使用3,4-二氟苯胺，而非3,4,5-三氟苯胺，以类似于化合物D64所述进行制备，以得到D65。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3S,4S和3R,4R的外消旋体)。方法1：Rt＝1.82分钟，m/z＝505(M+H)+。
说明66：顺-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D66)
使用4-氟-3-甲基苯胺，而非3,4,5-三氟苯胺，以类似于化合物D64所述进行制备，以得到D66。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3S,4S和3R,4R的外消旋体)。方法1：Rt＝1.83分钟，m/z＝501(M+H)+。
说明67：顺-3-((5-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D67)
使用3-氯-4-氟苯胺，而非3,4,5-三氟苯胺，以类似于化合物D64所述进行制备，以得到D67。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3S,4S和3R,4R的外消旋体)。方法1：Rt＝1.91分钟，m/z＝521(M+H)+。
说明68：顺-3-((5-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D68)
使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺，而非3,4,5-三氟苯胺，以类似于化合物D64所述进行制备，以得到D68。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3S,4S和3R,4R的外消旋体)。方法1：Rt＝1.84分钟，m/z＝537(M+H)+。
说明69：顺-3-((5-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D69)
使用5-氨基-2-氟苄腈，而非3,4,5-三氟苯胺，以类似于化合物D64所述进行制备，以得到D69。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3S,4S和3R,4R的外消旋体)。方法1：Rt＝1.75分钟，m/z＝512(M+H)+。
说明70：顺--3-((4-氟-1-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基)-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D70)
向D48(50mg，0.11mmol)和3,4,5-三氟苯胺(32.7mg，0.22mmol)在无水THF(1mL)中的悬浮液中逐滴添加THF(0.67mL，0.67mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1M。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后用DCM稀释并用5％柠檬酸溶液和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下去除溶剂，得到橙色油粗制D70化合物(85mg，y>100％)，无需纯化即可使用。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体。
说明71：顺-3-氟-4-(N-(2-(羟基甲基)环戊基)氨磺酰)-1-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(D71)
以类似于化合物D60所述由D43(52mg，0.149mmol,1当量)和3,4,5-三氟苯胺(27mg，0.184mmol，1.23当量)开始进行制备，以得到粗制D71(66.9mg)。无需纯化即可使用产物。方法1：Rt＝2.06分钟，m/z＝450(M+H)+。该化合物是环戊基环上的顺式外消旋体。
说明72：(2S,3R)-3-((5-((3,4-二氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D72)
D49(117.51mg，0.261mmol，1当量)溶解于THF(1.5mL，0.174M)，添加3,4-二氟苯胺(34uL，0.343mmol，1.31当量)，并逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF(1.5mL，1.5mmol，5.74当量)中的1M溶液。在室温下搅拌反应混合物，35分钟后观察完全转化。用DCM稀释反应混合物，用5％柠檬酸水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压去除溶剂，得到粗制D72(141mg)。方法1：Rt＝2.09分钟；m/z＝523(M+H)+。
说明73：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-(N-(2-(羟基甲基)-2-甲基环戊基)氨磺酰)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D73)
D50(70mg，0.193mmol)在氮气气氛下悬浮于无水THF(2mL)中，并添加3,4-二氟苯胺(21uL，0.212mmol，1.1当量)。向得到的淡黄色溶液中逐滴滴加含LiHMDS 1M的THF(0.966ml；0.966mmol，5当量)。反应物变成暗红色，在室温下搅拌1小时，直到完全转化。用DCM稀释反应物并用5％柠檬酸洗涤(2x)；有机相经Na2SO4干燥并蒸发，得到114mg棕色胶粗制D73，无需纯化即可使用。方法1：Rt＝1.70分钟，m/z＝363(M+H)+。
说明74：N-(3,4-二氟苯基)-3-氟-4-(N-((1R,2R和1S,2S)-2-羟基-2-(羟基甲基)环戊基)氨磺酰)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D74)
在氮气气氛下，将粗制D52(21mg，0.058mmol)悬浮于无水THF(1mL)中；添加3,4-二氟苯胺(7uL，0.066mmol，1.15当量)，并向所得溶液中添加含LiHMDS 1M的THF(0.288mL；0.288mmol，5当量)。反应物变成暗红色，并在室温下搅拌2小时：几乎完全转化。用DCM稀释反应物并用5％柠檬酸洗涤；有机相经Na2SO4干燥并蒸发，得到38mg(大于理论值)深棕色胶粗制D74，无需纯化即可使用。方法1：Rt＝1.71分钟，m/z＝448(M+H)+。
说明75：顺-4-(N-(1-(乙氧羰基)-4-(羟基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(D75)
D15(110mg，0.54mmol)溶解于MeCN(2mL)中，冷却至0℃，用4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(146.7mg，0.54mmol)处理，然后用DIPEA(0.21mL，1.2mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂。残留物在DCM和NaHCO3饱和溶液之间分配；蒸发有机层并通过快速色谱法(直接相，洗脱液PE/EtOAc)纯化残留物，得到白色固体D75(100mg，0.23mmol)。方法1；Rt:1.64.m/z:436(M+H)+。
说明76：4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(D76)
在室温下，用单份含1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的THF(1.16mL，1.16mmol)处理D75(100mg，0.23mmol)和4-氟-3-甲基苯胺(30.2mg，0.24mmol)在THF(1.45mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应物倒入水中并用EtOAc萃取。有机层用5％柠檬酸洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最后蒸发，得到残留物。通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰TFA)纯化，得到D76(100mg，0.194mmol，y：84.6％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.83-0.91(m,3H)1.05-1.12(m,3H)2.16(d,J＝1.28Hz,3H)2.49-2.70(m,1H)2.82(br t,J＝10.22Hz,1H)3.05(br s,1H)3.27-3.54(m,4H)3.67-3.80(m,3H)3.84-4.05(m,2H)4.55-4.78(m,1H)7.05(t,J＝9.22Hz,1H)7.42(br d,J＝4.40Hz,2H)7.53(br d,J＝6.69Hz,1H)7.77(br d,J＝8.62Hz,1H)9.96(s,1H)。方法9；Rt:1.93.m/z:515.41(M+H)+。
说明77：顺-4-((4-氟-1-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基)-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(D77)
在室温下，用单份含1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的THF(0.632mL,0.632mmol)处理D75(55mg，0.13mmol)和3,4,5-三氟苯胺(20.44mg，0.14mmol)在THF(1mL)中的混合物。所得棕色混合物在室温下搅拌15分钟。真空去除溶剂，残留物在水和EtOAc之间分配；有机层经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最终蒸发，得到D77(30mg，0.056mmol，产率：44％)，将其用于下一步无需进一步纯化。方法9；Rt：2.04.m/z:537(M+H)+。
说明D78：(3R,4R)-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D78)
化合物D78根据下述方案12制备：
方案12
步骤1：
向D17(1351.61mg，7.18mmol)在无水MeCN(24mL)中的溶液中添加DIPEA(2.5mL，14.36mmol)；然后在10分钟内逐滴添加4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1936.57mg，7.18mmol)在无水MeCN(12mL)中的溶液。在室温下搅拌反应物90分钟，然后在减压下浓缩；用EtOAc(130mL)稀释并用5％柠檬酸溶液(40ml)和盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并在减压下去除溶剂。通过直接快速色谱法(洗脱液DCM/AcOEt)对粗制物进行纯化，得到白色固的4-(N-((3R，4R)-1-(乙氧羰基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2,9g，产率＝91％)。方法1：Rt＝1.44分钟；m/z＝422.41(M+H)+。
步骤2：
在室温下，向步骤1中制备的4-(N-((3R,4R)-1-(乙氧羰基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨磺酰)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.7g，6.43mmol)和4-氟-3-甲基苯胺(0.845g，6.75mmol)在无水THF(50mL)中的溶液逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(在THF中为1M)(3.33mL，20mmol)。60分钟后，用水淬灭反应，用DCM稀释，用水性5％柠檬酸和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到棕色泡沫D78，无需纯化即可使用。方法1：Rt＝1.81分钟；m/z＝501.16(M+H)+。
合成(3R,4R)-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(巯基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D81)
D81根据下述方案13制备：合成步骤如下所述。
方案13
说明79：(3R,4R)-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D79)
向D78 3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯在无水DCM(27mL)中的溶液中依次添加三乙胺(0.35mL，2.49mmol)和DMAP(15.2mg，0.12mmol)。将所得溶液冷却至0℃并逐滴添加甲基磺酰氯(0.13mL，1.62mmol)。在0℃下搅拌反应混合物搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1小时。用DCM稀释混合物并用5％柠檬酸溶液和盐水洗涤两次。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得几乎定量产率(721mg)的粗制产物D79 3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯，其无需进一步纯化即可用于下一步。方法1；Rt＝1.98分钟；m/z＝579(M+H)+。
说明80：(3R,4R)-3-((硫代乙酰基)甲基)-4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D80)
向D79(257mg，0.44mmol)在无水DMF(7.6ml)中的溶液添加硫代乙酸钾(634mg，5.55mmol)。将暗红色反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。所得粗制物在硅胶(洗脱液石油醚/EtOAc)上通过快速色谱纯化，以得到灰白色泡沫D80(170mg，y＝68.5％)。方法1；Rt＝2.12分钟；m/z＝559(M+H)+。
说明81：(3R,4R)-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(巯基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D81)
向D80(443mg，0.79mmol)在甲醇(3.7mL)中的溶液添加1N NaOH溶液(1.52mL，1.52mmol)，并在室温下搅拌反应混合物40分钟。用水稀释反应物，用1N HCl酸化，直到pH＝3(白色固体沉淀)，并用EtOAc萃取两次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以获得396mg浅黄色泡沫(包含所需产物和S-S二聚体，比率为1:1)。将残留物溶解于乙酸(9ml)，添加锌(1037mg，15.86mmol)，并在100℃下搅拌反应混合物2小时。通过硅藻土垫过滤反应，用DCM洗涤并在真空下浓缩，获得白色泡沫粗制D81(431mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步。方法1；Rt＝2.09分钟；m/z＝517(M+H)+。
合成顺-4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D83)
D83根据下述方案14制备：
方案14
合成步骤如下所述。
步骤1
在氮气气氛下，在30分钟内，向3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(12.5g，79.6mmol)在冷却至0℃的无水DMF(125mL)中的溶液分批添加氢化钠(60％重量在矿物油中，3.7g，92.5mmol)。将反应混合物进一步搅拌20分钟，然后在30分钟内逐滴添加碘甲烷(5.8mL，93.2mmol)。在相同温度下进一步搅拌混合物30分钟，然后用2N HCl(20mL)淬灭。将反应混合物倒入水(120mL)和甲苯(650mL)中，并剧烈搅拌混合物10分钟。分离两相，有机相用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥并过滤。溶剂蒸发后获得淡黄色油3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(13.6g)，并且其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(t,J＝7.11Hz,3H),3.78(s,3H),4.23(q,J＝7.06Hz,2H),5.99(d,J＝3.03Hz,1H),7.00(dd,J＝5.27,3.07Hz,1H)。
步骤2
将步骤1中制备的3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(13.6g，79.5mmol)和4-氟-3-甲基苯胺(10.3g，82.3mmol)溶解于无水甲苯(50mL)中。在30分钟内逐滴添加双(三甲基硅烷基)锂酰胺(LHMDS，140mL，1M在甲苯中，140mmol)，并在室温下进一步搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物在0℃冷却并用2N HCl(200mL)缓慢淬灭，用水(200mL)和甲苯(200mL)稀释并在室温下搅拌20分钟。分离两相，有机相用饱和NaHCO3(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥并过滤。溶剂蒸发后获得浅棕色固体3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(19.8g)，并且其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H),3.76(s,3H),6.01(d,J＝3.03Hz,1H),6.91(dd,J＝5.27,3.07Hz,1H),7.08(t,J＝9.22Hz,1H),7.35-7.53(m,1H),7.59(dd,J＝7.06,2.20Hz,1H),9.50(br s,1H)。
步骤3
在氮气气氛下，向3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(19.8g，79.5mmol)(步骤2中制备)在冷却至0℃的无水DMF(90mL)中的溶液在90分钟内逐滴添加溶解于无水DCM(120mL)中的氯磺酸(5.7mL，85.6mmol)。在相同温度下进一步搅拌反应混合物30分钟；然后过滤形成的沉淀物并用Et2O洗涤数次。将获得的浅灰色固体4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酸(23.1g，经三个步骤产率为88％)在真空下干燥过夜，并且其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H),3.70(s,3H),6.93(d,J＝5.04Hz,1H),7.07(t,J＝9.22Hz,1H),7.44-7.52(m,1H),7.60(dd,J＝7.06,2.20Hz,1H),9.64(s,1H)。
步骤4
将无水DMF(0.35mL，4.51mmol)添加到步骤3中制备的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酸(14.9g，45.1mmol)在亚硫酰氯(112mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至75℃，并在相同温度下搅拌45分钟。将棕色溶液冷却至室温，用甲苯(200mL)稀释并在剧烈搅拌下缓慢倒入甲苯(200mL)和冰(500mL)的混合物中。将两相体系搅拌20分钟，分离两相，并且有机相用冰水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物在二氧化硅(洗脱液ETP/AcOEt梯度)上纯化，产生米色粉末4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰氯(13.9g，88％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H),4.06(s,3H),7.03(t,J＝8.89Hz,1H),7.26-7.36(m,2H),7.39-7.46(m,1H),7.72(br d,J＝8.16Hz,1H)。
步骤5
将获自步骤4的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰氯(672mg，1.93mmol)添加到D20(525mg，1.93mmol)和DIPEA(1.5mL)在无水MeCN(12mL)的溶液中。将深橙色溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。残留物在EtOAc中吸收，并用5％柠檬酸溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过直接快速色谱法(洗脱液环己烷
/EtOAc)纯化，得到灰白色泡沫顺-1-(叔丁基)3-乙基4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)哌啶-1,3-二羧酸酯D82(710mg，63％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.21(m,3H)1.33-1.41(m,9H)1.46-1.58(m,1H)1.76-1.91(m,1H)2.23(s,3H)2.66-2.79(m,1H)3.14-3.31(m,1H)3.42-3.82(m,7H)3.85-4.10(m,2H)7.07-7.12(m,1H)7.40-7.51(m,2H)7.54-7.63(m,1H)7.9(d,J＝8.16Hz,1H)9.99(s,1H)方法1；Rt:2.31分钟。m/z:585(M+H)+。
步骤6
将LiAlH4(2M在THF中，0.9mL)逐滴添加到D82(700mg，1.2mmol)在冷却至-10℃的无水THF(12mL)中的溶液中。在相同温度下搅拌所得混合物1小时，然后用AcOEt稀释并用罗谢尔盐的饱和溶液处理。在室温下搅拌两相混合物30分钟，然后分离两相，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得浅黄色泡沫顺4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯D83(430mg)，无需进一步纯化即可使用。方法1；Rt:2.05分钟。m/z:543(M+H)+。
说明84：反-1-(叔丁基)3-乙基4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)哌啶-1,3-二羧酸酯(D84)
以类似于化合物D82所述使用方案14步骤5中的D22(406mg，1.49mmol)而非D20制备D84(610mg，69％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(t,J＝7.11Hz,3H)1.33-1.43(m,10H)1.71-1.85(m,1H)2.23(s,3H)2.32-2.42(m,1H)2.84-3.14(m,2H)3.43-3.58(m,1H)3.70-3.84(m,4H)3.84-4.06(m,3H)7.11(t,J＝9.00Hz,1H)7.39-7.51(m,2H)7.59(br d,J＝6.97Hz,1H)7.92(br d,J＝8.44Hz,1H)9.97(s,1H)。方法1；Rt:2.29分钟。m/z:585(M+H)+。
说明85：反-4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D85)
以类似于化合物D83所述由D84(600mg，0.79mmol)而非D82开始制备D85(550mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(br s,1H)1.38(s,9H)1.42-1.50(m,1H)1.68(br d,J＝9.90Hz,1H)2.23(s,3H)2.52-2.64(m,1H)2.72(br t,J＝11.69Hz,1H)2.94-3.16(m,2H)3.62(br d,J＝7.61Hz,1H)3.73-3.86(m,4H)4.07(br d,J＝11.74Hz,1H)4.48(br s,1H)7.11(t,J＝9.63Hz,1H)7.40-7.52(m,2H)7.56-7.64(m,1H)7.72(br d,J＝6.24Hz,1H)9.97(s,1H)。方法1；Rt:2.04分钟。m/z:543.41(M+H)+。
说明86：顺-1-(叔丁基)4-乙基3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)哌啶-1,4-二羧酸酯(D86)
以类似于化合物D82所述使用方案14步骤5中的D25(556mg，2.04mmol)而非D20制备D86(890mg，75％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(t,J＝7.20Hz,3H)1.33(s,9H)1.53-1.67(m,1H)1.81-1.98(m,1H)2.23(s,3H)2.67-2.90(m,2H)2.92-3.11(m,1H)3.61-3.94(m,7H)4.01-4.11(m,1H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.34-7.51(m,2H)7.57(br d,J＝6.10Hz,1H)7.87(d,J＝8.25Hz,1H)9.90(br s,1H)。方法1；Rt:2.28.m/z:585.36(M+H)+。
说明87：顺-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D87)
以类似于化合物D83所述由D86(890mg，1.52mmol)而非D82开始制备D87(620mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H)1.42-1.61(m,2H)1.63-1.75(m,1H)2.23(s,3H)2.58-2.77(m,1H)2.85(br d,J＝13.30Hz,1H)3.17-3.28(m,2H)3.33-3.44(m,1H)3.79(s,3H)3.81-3.98(m,2H)4.37(br t,J＝4.80Hz,1H)7.11(t,J＝8.89Hz,1H)7.38-7.52(m,2H)7.52-7.66(m,2H)9.90(br s,1H)。方法1；Rt:2.03分钟。m/z:543.31(M+H)+。
说明88：反-1-(叔丁基)4-乙基3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)哌啶-1,4-二羧酸酯(D88)
以类似于化合物D82所述使用方案14步骤5中的D27(96mg，0.35mmol)而非D20制备D88(206mg，99％)。方法1；Rt:2.28分钟。m/z:585(M+H)+。
说明89：反-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D89)
以类似于化合物D83所述由D88(206mg，0.35mmol)而非D82开始制备D89(170mg)。方法1；Rt:2.04分钟。m/z:543(M+H)+。
合成反-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D91)
方案15
方案15涉及D91的合成。合成步骤如下详述。
步骤1
向反-1-叔丁基3-乙基4-氨基吡咯烷-1,3-二羧酸酯(Fluorochem，目录号317896)(200mg，0.77mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.27mL，1.55mmol)，然后是4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰氯(如方案14步骤4所述制备，270mg，0.77mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，将残余物在EtOAc和5％柠檬酸(水性，溶液)之间分配。有机层经Na2SO4(无水)干燥，过滤并蒸发，得到白色固体反-1-(叔丁基)3-乙基4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)吡咯烷-1，3-二羧酸酯D90反-1-(叔丁基)3-乙基4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)吡咯烷-1,3-二羧酸酯(450mg，0.789mmol)，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.05-1.23(m,3H)1.38(br s,9H)2.18-2.27(m,3H)2.92-3.18(m,2H)3.19-3.42(m,1H)3.43-3.65(m,2H)3.80(s,3H)3.88-4.11(m,3H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.42-7.54(m,2H)7.54-7.66(m,1H)8.26(br d,J＝7.24Hz,1H)10.02(s,1H)。方法1；Rt:2.26分钟。m/z:571(M+H)+。
步骤2
将D90反-1-(叔丁基)3-乙基4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)吡咯烷-1,3-二羧酸酯(370mg,0.700mmol)溶解于THF(5mL)中，并用THF(946uL，0.946mmol)中的1M LiAlH4处理，在5分钟内分批添加(0.2mL)。15分钟后，通过缓慢添加水(2mL)停止反应，搅拌10分钟。添加罗谢尔盐饱和溶液(10mL)，然后添加EtOAc(20mL)，并进一步搅拌反应混合物20分钟。将所得混合物倒入分液漏斗中，并用EtOAc提取水性层一次。合并的有机提取物经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最终真空蒸发，得到D91白色固体反-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。方法1；Rt:1.98分钟。m/z:529(M+H)+。
合成(3R,4S)-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D93)
D93根据下述方案16制备：
方案16
合成步骤如下所述。
步骤1
使用(3S,4R)-4-氨基吡咯烷-1,3-二羧酸二叔丁酯(Org.Biomol.Chem.,2004,2,2763-2776)而非反-1-叔丁基3-乙基4-氨基吡咯烷-1,3-二羧酸酯，以类似于化合物D90所述进行制备，以获得无色油(3S,4R)-4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)吡咯烷-1,3-二羧酸二叔丁酯D92(38mg，0.063mmol)。方法1；Rt＝2.40分钟。m/z＝599(M+H)+。
步骤2
以类似于化合物D91所述，由D92(3S,4R)-4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)吡咯烷-1,3-二羧酸二叔丁酯开始进行制备，以获得无色油(3R,4S)-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯D93(21mg)。方法1；Rt＝1.97分钟。m/z＝529(M+H)+。
说明94：(2R,4R)-4-((4-氟-1-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基)-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D94)
向3,4,5-三氟苯胺(25.7mg，0.17mmol)和D53(70mg，0.17mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中添加LHMDS在THF中的1M溶液(0.9mL，0.9mmol)。反应在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离两相，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体D94(79mg)，无需进一步纯化即可使用。方法1；Rt:1.99分钟。m/z:523(M+H)+。
说明95：顺4-(N-(1-苄基-4-(羟基甲基)-2-氧吡咯烷-3-基)氨磺酰)-3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D95)
向4-氟-3-甲基苯胺(66mg，0.52mmol)和D54(232mg，0.51mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中添加LHMDS在THF中的1M溶液(2.6mL，2.6mmol)。在室温下进一步搅拌反应物2小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc稀释。分离两相，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体D95(273mg)，无需进一步纯化即可使用。方法1；Rt:1.97分钟。m/z:533(M+H)+。
合成顺/反-3-((4-氟-1-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基)-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(2-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D99)
D99根据下述方案17制备。
步骤1)DMP，tBuOH，DCM，室温，16小时，80％；步骤2)BuLi，THF，-20℃至室温，4小时；步骤3)HCLaq，THF，65℃，2小时；步骤4)NaBH4，THF/MeOH，0℃至室温，1小时，三步50％
方案17
合成步骤如下所述。
步骤1
在0℃下将tBuOH(100μL)以及戴斯-马丁氧化剂(Dess Martin Periodinane)(250mg，0.59mmol)添加到D64在DCM(6mL)的溶液中，然后在室温下搅拌淡黄色悬浮液4小时。用DCM稀释反应物，并通过添加5％水性硫代硫酸钠溶液和饱和NaHCO3的1:1溶液进行猝灭。将两相混合物在室温下搅拌30分钟，然后分离两相，并用DCM萃取水相(x2)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(直接相，洗脱液AcOEt/ETP)进行纯化，得到黄色固体顺/反3-((4-氟-1-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基)-1H吡咯)-3-磺酰胺基)-4-甲酰吡咯烷-1-羧酸乙酯D96(121mg，81％)。方法1Rt：1.80分钟。m/z:521(M+H)+。
步骤2
在-20℃下，将正丁基锂(n-buthyllithium)(1.6M在己烷中，0.4mL，0.65mmol)在20分钟内添加到(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(239mg，0.70mmol)在无水THF(4mL)中的悬浮液。在相同温度下将红色溶液搅拌30分钟，然后缓慢添加D96(121mg，0.22mmol)在无水THF(4mL)中的溶液。将反应物升温至室温，并在相同温度下搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离两相，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得黄色油顺/反3-((4-氟-1-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基)-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(2-甲氧基乙烯基)吡咯烷-1-羧酸乙酯D97，无需进一步纯化即可使用。方法14：Rt:2.24,2.30分钟(顺/反)。m/z:549(M+H)+。
步骤3
将0.5M HClaq(2mL，1mmol)添加到粗制D97在THF(2mL)的溶液中。将反应物加热至65℃并在相同温度下搅拌2小时。将反应冷却至室温，然后用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得黄色油顺/反3-((4-氟-1-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基)-1H吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸乙酯D98，无需进一步纯化即可使用。方法14：Rt:1.98,2.01分钟(顺/反)m/z:535(M+H)+。
步骤4
在0℃下，将NaBH4(18mg，0.5mmol)添加粗制D98在THF和MeOH(4mL)的1:1混合物的溶液中。在室温下搅拌反应1小时，然后用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过FC(直接相，洗脱液H2O/MeCN+0.5％HCO2H)进行纯化和冻干，得到灰白色固体顺/反3-((4-氟-1-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基)-1H吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(2-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸乙酯D99(80mg，0.13mmol，经三个步骤50％)。方法14：Rt:1.74,1.77分钟(顺/反)m/z:537(M+H)+。
合成盐酸顺3-(氨基甲基)-4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D102)
D102根据下述方案18制备。
步骤1)MsCl，TEA，DMAP，0℃至室温90分钟；步骤2)NaN3，DMF，55℃，16小时；步骤3)1,4-环己二烯，Pd/C(10％w)，EtOH/THF，50℃，1小时方案18
合成步骤如下所述。
步骤1
将甲磺酰氯(25μL，0.33mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液逐滴添加到0℃冷却的D66(110mg，0.22mmol)、三乙胺(60μL，0.61mmol)和催化量DMAP(2mg)在无水DCM(4mL)中的溶液中。使反应缓慢升温并在室温下搅拌2小时，然后用DCM稀释并用5％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得浅黄色油顺3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯D100(126mg)，无需进一步纯化即可使用。方法1；Rt:2.00分钟。m/z:579(M+H)+。
步骤2
将叠氮化钠(150mg，2.31mmol)添加到D100(126mg，0.22mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液中。将反应混合物在55℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，用EtOAc和水稀释，并搅拌15分钟。分离两相，有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得浅棕色油顺3-(叠氮甲基)-4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)吡咯烷-1-羧酸乙酯D101(115mg)，无需进一步纯化即可使用。1；Rt:2.11分钟。m/z:526(M+H)+。
步骤2
在密闭容器中，将Pd/C(10％重量，20mg)添加到D101(115mg，0.22mmol)在脱气EtOH/THF 3:1混合物(4mL)的溶液中。添加1,4-环己二烯(0.21mL，2.2mmol)，并在55℃下搅拌反应物1小时。然后，将反应物过滤，并用EtOH洗涤过滤器数次，并在减压下浓缩滤液。通过FC(反相，洗脱液H2O/MeCN+0.3％HCO2H)进行纯化，并在稀释的HCl存在下冻干，获得D102(45mg，经三个步骤38％)，灰白色泡沫。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.24(m,3H)2.23(s,3H)2.52-2.63(m,1H)2.71-2.86(m,1H)2.91-3.05(m,1H)3.12-3.28(m,2H)3.40-3.58(m,2H)3.81(s,3H)3.89-4.10(m,3H)7.11(t,J＝9.22Hz,1H)7.46-7.54(m,2H)7.57-7.65(m,1H)7.98-8.16(m,3H)8.25(br d,J＝7.61Hz,1H)10.10(br d,J＝3.67Hz,1H)。Rt:1.46分钟。m/z:500(M+H)+。
合成如方案1中所示通式5的化合物或如方案2中所示通式5a的化合物
说明103：顺-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7,10a-二甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(D103)
用单份碳酸铯(158.31mg，0.49mmol)处理D76(100mg，0.19mmol)在DMF(4mL)中的溶液，并在130℃下加热9小时。真空去除溶剂，残留物在水和EtOAc之间分配。有机物经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最终蒸发，得到残留物。通过FC(直接相，DCM/EtOAc)进行纯化，得到D103(78.41mg，产率：81.6％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.25(m,3H)1.27(s,3H)2.24(d,J＝1.47Hz,3H)3.07(d,J＝10.73Hz,1H)3.16-3.28(m,1H)3.36(s,1H)3.72-3.84(m,3H)3.84-4.16(m,5H)4.31(s,1H)7.12(t,J＝9.22Hz,1H)7.36-7.52(m,2H)7.52-7.67(m,1H)8.31-8.57(m,1H)9.24-9.45(m,1H)。方法3；Rt:3.56分钟。m/z:495.35(M+H)+。
说明104：氢碘酸顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(D104)
在50℃下用单份碘化三甲基硅(0.14mL，0.95mmol)处理D103(67mg，0.14mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液5小时。反应用甲醇稀释并蒸发。所得固体在DEE中研磨两次，得到棕色固体D104(74mg，0.13mmol)1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.29(s,3H)2.23(s,3H)2.97-3.27(m,3H)3.81(s,3H)3.99(s,2H)4.17-4.28(m,1H)4.34(d,J＝11.65Hz,1H)7.12(t,J＝9.22Hz,1H)7.40-7.48(m,1H)7.49(s,1H)7.53-7.65(m,1H)8.42(d,J＝9.72Hz,1H)9.15(br s,2H)9.37(s,1H)。方法1；Rt:1.41分钟。m/z:422(M+H)+。
说明105：(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(D105)
在压力容器中，将D78(3.13g，6.25mmol)溶解于无水DMF(120mL)中；添加碳酸铯(5.3g，16.26mmol)，密封小瓶，并在140℃下用油浴加热混合物4小时。减压下去除溶剂，用EtOAc吸收残留物并用水洗涤(x3)。有机层经Na2SO4(无水)干燥，过滤并在减压下去除溶剂。然后，用Et2O处理所得浅棕色泡沫，以去除残留溶剂并获得浅棕色固体D105(2.8g，产率＝93％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.05-1.27(m,3H),2.24(d,J＝1.47Hz,3H),2.92-3.16(m,2H),3.41(br d,J＝10.91Hz,2H),3.64-4.10(m,7H),4.32-4.69(m,2H),7.11(t,J＝9.22Hz,1H),7.39-7.67(m,3H),7.96(s,1H),9.34(s,1H)。方法1：Rt＝2.00分钟；m/z＝481(M+H)+.该化合物对应于实施例E39，其通过手性分离从E14获得(参见下文)
说明106：(3aR,10aR)-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(D106)
该化合物根据下述方案19制备。
方案19
步骤1和步骤2根据化合物D78的合成程序进行，在步骤2中使用3,4,5-三氟苯胺，而非4-氟-3-甲基苯胺。步骤3如化合物D105所述进行，得到D106。方法1：Rt＝2.08分钟；m/z＝503.19(M+H)+。该化合物对应实施例E31，其通过由E10手性分离获得(参见下文)。
说明107：(3aR,10aR)-8-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(D107)
该化合物根据下述方案20制备：
方案20
步骤1和步骤2根据化合物D78的合成程序进行，在步骤2中使用3-氯-4-氟苯胺，而非4-氟-3-甲基苯胺。步骤3如化合物D105所述进行，得到D107。方法1：Rt＝2.09分钟；m/z＝501,503(M+H)+。该化合物对应实施例E41，其通过由E15手性分离获得(参见下文)。
说明108：碘化(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(D108)
在密封的微波小瓶中，将D105溶解在无水DCM中，用约20当量三甲基甲硅烷基碘化物处理，并在50℃下加热混合物。4.5小时后，在减压下蒸发粗制物，得到棕色固体。固体残留物用Et2O研磨并过滤，得到D108。方法1：Rt＝1.36分钟；m/z＝409(M+H)+。
说明109：碘化(3aR,10aR)-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(D109)
以类似于化合物D108所述由D106开始进行制备，得到D109。方法1：Rt＝1.46分钟；m/z＝431.39(M+H)+。该化合物对应实施例E36，其通过由E33进行Boc去保护获得(参见下文)。
说明110：碘化(3aR,10aR)-8-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(D110)
/>
以类似于化合物D108所述由D107开始进行制备，得到D110。方法1：Rt＝1.44分钟；m/z＝429.30,431.39(M+H)+。
说明111：顺-1-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-5,5a,6,7,9a,10-六氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8(9H)-羧酸叔丁基酯4,4-二氧化物(D111)
将碳酸铯(616mg，1.88mmol)添加到D88(430mg，0.79mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液中。将反应混合物在135℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，用甲苯和水稀释，并搅拌15分钟。分离两相，用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色泡沫D111(280mg)，无需纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H)1.69-1.84(m,2H)2.16-2.43(m,4H)2.93-3.24(m,2H)3.54-3.88(m,6H)4.12-4.24(m,1H)4.37-4.52(m,1H)7.2(t,J＝9.20Hz,1H)7.47-7.63(m,3H)8.15-8.25(m,1H)9.25-9.35(m,1H).方法1；Rt:2.23分钟。m/z:523(M+H)+。
说明112：盐酸顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(D112)
将氯化氢(MeOH中的3N溶液，1.5mL，4.5mmol)缓慢添加到D111(250mg，0.48mmol)在DCM(6mL)的溶液。将橙色溶液在室温下搅拌6小时，然后在减压下浓缩，得到淡黄色固体D112(220mg)。方法1；Rt:1.34分钟。m/z:423(M+H)+。
说明113：反-1-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-5,5a,6,7,9a,10-六氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8(9H)-羧酸叔丁酯4,4-二氧化物(D113)
以类似于化合物D111所述由D85(550mg，1.01mmol)而非D83开始制备D113(460mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H)1.44-1.58(m,1H)1.74-1.94(m,2H)2.24(s,3H)2.64-2.88(m,2H)3.55-3.69(m,1H)3.82(s,3H)3.91-4.15(m,2H)4.15-4.34(m,2H)7.12(t,J＝9.54Hz,1H)7.42-7.55(m,2H)7.59(br d,J＝6.88Hz,1H)7.96(br d,J＝8.80Hz,1H)9.28(s,1H)。方法1；Rt:2.24分钟。m/z:523.52(M+H)+。
说明114：盐酸反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(D114)
以类似于化合物D112所述由D113(445mg，0.850mmol)而非D111开始制备D114(390mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.81-2.05(m,2H)2.24(s,4H)2.90-3.05(m,2H)3.32(br d,J＝12.65Hz,1H)3.39-3.47(m,2H)3.71-3.84(m,4H)4.18-4.37(m,2H)7.12(t,J＝9.17Hz,1H)7.44-7.52(m,2H)7.57(br d,J＝6.97Hz,1H)8.24(d,J＝8.71Hz,1H)9.28(s,3H)。方法1；Rt:1.30分钟。m/z:423.42(M+H)+。
说明115：顺-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D115)
/>
以类似于化合物D111所述由D87(620mg，1.14mmol)而非D83开始制备D115(594mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.26-1.37(m,1H)1.43(s,9H)1.46-1.62(m,1H)2.24(s,3H)2.31-2.46(m,1H)2.59-2.71(m,1H)2.94-3.18(m,1H)3.62(t,J＝11.19Hz,1H)3.81(s,3H)3.92-4.15(m,3H)4.49(dd,J＝11.37,5.32Hz,1H)7.11(t,J＝9.26Hz,1H)7.44(s,1H)7.47-7.55(m,1H)7.55-7.63(m,1H)7.94(s,1H)9.33(s,1H)。方法1；Rt:2.22分钟。m/z:523(M+H)+。
说明116：盐酸顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(D116)
以类似于化合物D112所述由D115(592mg，1.13mmol)而非D111开始制备D116(515mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.87(m,2H)2.24(s,3H)2.5(m,1H)2.81-2.98(m,1H)3.19-3.32(m,3H)3.82(s,3H)3.88(t,J＝11.10Hz,1H)4.22-4.37(m,1H)4.38-4.58(m,1H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.44-7.55(m,2H)7.55-7.64(m,1H)8.05(d,J＝9.45Hz,1H)8.73(br s,1H)9.20(br s,1H)9.33(s,1H)。方法1；Rt:1.39分钟。m/z:423.35(M+H)+。
说明117：反-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D117)
以类似于化合物D111所述由D89(170mg，0.31mmol)而非D83开始制备D117(150mg)。方法1；Rt:2.24分钟。m/z:523(M+H)+。
说明118：盐酸反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(D118)
/>
以类似于化合物D112所述由D117(150mg，0.29mmol)而非D111开始制备D118(120mg)。方法1；Rt:1.33分钟。m/z:423(M+H)+。
实施例
实施例1：N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-6,7,8,9,9a,10-六氢-2H-吡啶并[1,2-e]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E1)
将在DMF(0.543mL，0.007mol)中的D55(35.77mg，0.080mmol)和碳酸铯(54.36mg，0.170mmol)在微波辐射下于130℃加热45分钟。将饱和的氯化铵水溶液添加到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物两次。有机层用NH4Cl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。所得粗制物通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到标题化合物E1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,25℃):δ＝9.51(s,1H),7.76-7.95(m,1H),7.33-7.56(m,3H),4.44-4.65(m,1H),4.27-4.44(m,2H),3.83(s,3H),3.36-3.43(m,1H),2.68-2.90(m,1H),1.64-1.89(m,3H),1.41-1.62(m,2H),1.24ppm(s,1H)。方法3：Rt＝3.80分钟。m/z＝412(M+H)+。
实施例2：N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-2,6,7,8,9,9a,10,11-八氢吡啶并[1,2-b]吡咯并[3,4-f][1,2,5]硫杂二氮杂-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E2)
将在DMSO(1.3mL，0.018mol)中的D56(47.96mg,0.090mmol)和碳酸铯(115.51mg，0.350mmol)在微波辐射下于160℃加热7小时。过滤反应混合物，并通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化滤液，得到标题化合物E2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,25℃):δ＝10.77-10.95(m,1H),7.80(ddd,J＝13.0,7.5,2.2Hz,1H),7.19-7.58(m,3H),5.15(br t,J＝4.9Hz,1H),4.08(br d,J＝9.1Hz,1H),3.70-3.87(m,3H),3.36-3.48(m,1H),3.09(br dd,J＝14.8,2.8Hz,1H),2.67-2.80(m,1H),1.61-1.80(m,3H),1.27-1.59ppm(m,3H)。方法3:Rt＝3.80分钟。m/z＝411.29(M+H)+。
实施例3：N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-6,7,7a,8-四氢-2H-氮杂环丁烷并[1,2-e]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E3)/>
将在DMF(0.7mL，0.009mol)中的D58(13.71mg,0.030mmol)和碳酸铯(22.29mg，0.07mmol)在微波辐射下于130℃加热1小时。将饱和的NH4C溶液添加到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物两次。用饱和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。所得粗制物通过制备型HPLC
(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到标题化合物E3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,25℃):δ＝9.37-9.53(m,1H),7.88(ddd,J＝13.3,7.5,1.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.37-7.51(m,2H),4.87(dd,J＝14.0,0.9Hz,1H),4.55(dd,J＝14.1,1.7Hz,1H),4.48(br dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.69-3.83ppm(m,2H)。方法3:Rt＝3.46分钟。m/z＝383.93(M+H)+。
实施例4：反-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,3a,4,9a-四氢-3H,7H-呋喃并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E4)
将在DMF(1.8mL,0.024mol)中的化合物D57(114.5mg，0.27mmol)和碳酸铯(179mg，0.55mmol)在微波辐射下于150℃加热2小时。将饱和的NH4Cl溶液添加到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物两次。用饱和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。所得粗制物通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到标题化合物E4。该化合物是反式外消旋体(3aS,9aR和3aR,9aS)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,25℃):δ＝9.51(s,1H),7.95(d,J＝10.5Hz,1H),7.84(ddd,J＝13.2,7.5,2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.29-7.49(m,2H),4.56(q,J＝8.0Hz,1H),4.06-4.36(m,3H),3.89(t,J＝8.6Hz,1H),3.79-3.85(m,3H),3.58-3.62ppm(m,1H)。方法3:Rt＝3.22分钟。m/z＝400.01(M+H)+。
实施例5：顺-N-(3,4-二氟苯基)-9-甲基-3,4,5,6-四氢-2H,9H-3,5-亚甲基吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂偶氮宁-8-甲酰胺1,1-二氧化物(E5)
在微波小瓶中，将D59(30.5mg，0.073mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)中；添加碳酸铯(60mg，0.184mmol)，密封小瓶，并在150℃下在微波辐照下加热混合物8小时。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到E5淡粉色粉末(5.38mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.31-2.45(m,3H)2.55-2.68(m,2H)3.80(s,5H)3.99(s,2H)7.34(d,J＝2.48Hz,1H)7.37-7.46(m,2H)7.46-7.53(m,1H)7.86(br dd,J＝7.57,2.52Hz,1H)7.90(br dd,J＝7.57,2.43Hz,1H)9.99(s,1H)。方法3:Rt＝3.22分钟，m/z＝398(M+H)+。
实施例6：顺-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E6)
在微波小瓶中，将D60(10mg，0.023mmol)溶解于无水DMF(1mL)中；添加碳酸铯(19.5mg，0.060mmol)，密封小瓶，并在130°下加热混合物40分钟。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到白色粉末E6(5.37mg)。该化合物是顺式外消旋体(5aS,8aR和5aR,8aS)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.30(m,1H)1.39-1.78(m,4H)2.01-2.17(m,1H)3.76-3.95(m,4H)4.20-4.34(m,1H)4.49(dd,J＝11.28,4.49Hz,1H)7.32-7.53(m,3H)7.81-7.95(m,2H)9.55(s,1H)。方法3:Rt＝3.68分钟，m/z＝412(M+H)+。
实施例7：反-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,3a,4,9a-四氢-3H,7H-呋喃并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E7)
在微波小瓶中，将D61(40mg，0.091mmol)溶解于无水DMF(2mL)中；添加碳酸铯(74.5mg，0.229mmol)，密封小瓶，并在130℃下在微波加热下加热混合物3小时。混合物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到白色粉末E7(11.26mg)。该化合物是反式外消旋体(3aS,9aR和3aR,9aS)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.50-3.63(m,1H)3.82(s,3H)3.91(t,J＝8.67Hz,1H)4.06-4.33(m,3H)4.55(q,J＝7.89Hz,1H)7.55-7.65(m,3H)7.96(d,J＝10.36Hz,1H)9.60(s,1H)。方法3:Rt＝3.44分钟，m/z＝418(M+H)+。
实施例8：(5aR,8aR)-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E8)
在微波小瓶中，将D62(40mg，0.093mmol)溶解于无水DMF(2mL)中；添加碳酸铯(75.5mg，0.232mmol)，密封小瓶，并在130℃下在MW下加热混合物40分钟。混合物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到白色粉末E8(26.47mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(br d,J＝7.70Hz,1H)1.37-1.69(m,4H)2.00-2.23(m,2H)3.77-3.98(m,6H)7.27(d,J＝10.45Hz,1H)7.36-7.50(m,3H)7.87(ddd,J＝13.20,7.47,2.25Hz,1H)9.83(s,1H)。方法3:Rt＝3.55分钟，m/z＝412(M+H)+。
实施例9：(5aS,8aS)-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E9)
以类似于化合物E8所述由D63开始进行制备，得到E9。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.02-1.16(m,1H)1.32-1.72(m,1H)2.00-2.27(m,2H)3.76-4.00(m,6H)7.27(d,J＝10.55Hz,1H)7.35-7.51(m,3H)7.87(ddd,J＝13.20,7.47,2.15Hz,1H)9.83(s,1H)。方法3:Rt＝3.55分钟，m/z＝412(M+H)+。
实施例10：顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(E10)
在微波小瓶中，将D64(106mg，0.203mmol)溶解于无水DMF(5mL)中；添加碳酸铯(166mg，0.509mmol)，密封小瓶，并在130℃下在MW下加热混合物70分钟。过滤混合物，并在减压下去除溶剂，以得到米色固体(152mg)。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到白色粉末E10(79.4mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的外消旋体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.12-1.22(m,3H)2.91-3.14(m,2H)3.33-3.46(m,2H)3.62-3.76(m,1H)3.79(s,3H)3.83-3.96(m,1H)4.02(q,J＝7.06Hz,2H)4.38-4.48(m,1H)4.48-4.62(m,1H)7.49(s,1H)7.62-7.73(m,2H)8.41(br d,J＝9.72Hz,1H)9.64(s,1H)。方法3:Rt＝3.57分钟，m/z＝503(M+H)+。
实施例11：顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E11)
在密封的微波小瓶中，将E10(185.5mg，0.369mmol)溶解于无水DCM(2mL)中。添加三甲基甲硅烷基碘化物(1.1mL，7.6965mmol)，并在50℃下加热混合物。4.5小时后，即使转化未完成，也将粗制物在减压下蒸发，以得到棕色固体(350mg)。然后用Et2O研磨并过滤。棕色固体在真空泵(232mg)干燥并且无需进一步纯化(作为碘酸盐，IUPAC名称：碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并
[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物)即可用于合成化合物E12；E18-E23；E56-E60；E64；E65；E73-E76；E78；E83；E84。
部分粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到白色粉末E11(15.65mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的混合物)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.82-3.02(m,2H)3.08-3.22(m,1H)3.81(s,4H)3.88-4.05(m,1H)4.54-4.66(m,2H)7.55(s,1H)7.64-7.74(m,2H)8.38(d,J＝9.90Hz,1H)8.97(br s,2H)9.68(s,1H)。方法3:Rt＝2.50分钟，m/z＝431(M+H)+。
实施例12：顺-2,7-二甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E12)
将碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(7.2mg，0.017mmol)在室温下溶解于1mL的溶液中，该溶液包含MeOH(10mL)、甲醛37％水溶液(0.170mL，2.285mmol)和乙酸(0.030mL，0.506mmol)。10分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(7.5mg，0.035mmol)，并在室温下搅拌反应混合物。进一步加入甲醛和乙酸的等分，直到UPLC-MS分析显示完全转化。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到白色粉末E12(3.87mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的混合物)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.79-3.07(m,5H)3.15-3.39(m,1H)3.49-3.74(m,1H)3.80(s,3H)3.93-4.11(m,1H)4.15-4.31(m,1H)4.51-4.76(m,2H)7.50(s,1H)7.67(br dd,J＝10.04,6.56Hz,2H)8.17-8.32(m,1H)0.00(d,J＝9.20Hz,1H)9.56-9.77(m,1H)10.20(brs,1H)。方法3:Rt＝2.57分钟，m/z＝445(M+H)+。
实施例13：顺-8-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(E13)
以类似于化合物E10所述由D65开始进行制备，得到E13。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的外消旋体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm1.12-1.22(m,3H)2.91-3.15(m,2H)3.31-3.49(m,2H)3.66-3.86(m,4H)3.91(br t,J＝11.05Hz,1H)4.02(q,J＝6.97Hz,2H)4.38-4.51(m,1H)4.51-4.65(m,1H)7.29-7.51(m,3H)7.85(ddd,J＝13.14,7.50,2.29Hz,1H)8.41(br d,J＝9.72Hz,1H)9.55(s,1H)。方法3:Rt＝3.38分钟，m/z＝485(M+H)+。
实施例14：顺-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(E14)
以类似于化合物E10所述由D66开始进行制备，得到E14。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的外消旋体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.24(m,3H)2.24(d,J＝1.56Hz,3H)2.91-3.14(m,2H)3.33-3.42(m,2H)3.67-3.85(m,4H)3.91(br t,J＝10.87Hz,1H)4.03(q,J＝7.12Hz,2H)4.44(br s,1H)4.57(br s,1H)7.11(t,J＝9.22Hz,1H)7.45-7.53(m,2H)7.59(dd,J＝7.02,2.43Hz,1H)8.40(br d,J＝9.54Hz,1H)9.34(s,1H)。方法3:Rt＝3.40分钟，m/z＝481(M+H)+。
实施例15：顺-8-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(E15)
以类似于化合物E10所述由D67开始进行制备，得到E15。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的混合物)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.24(m,3H)2.92-3.12(m,2H)3.32-3.42(m,2H)3.66-3.77(m,1H)3.81(s,3H)3.90(br t,J＝10.87Hz,1H)4.03(q,J＝7.03Hz,2H)4.39-4.49(m,1H)4.51-4.64(m,1H)7.41(t,J＝9.08Hz,1H)7.48(s,1H)7.61-7.67(m,1H)7.99(dd,J＝6.88,2.57Hz,1H)8.41(br d,J＝9.81Hz,1H)9.57(s,1H)。方法3:Rt＝3.54分钟，m/z＝501(M+H)+。
实施例16：顺-8-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(E16)
以类似于化合物E10所述由D68开始进行制备，得到E16。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的外消旋体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.23(m,3H)2.91-3.14(m,2H)3.32-3.43(m,2H)3.71(br dd,J＝11.14,5.82Hz,1H)3.81(s,3H)3.90(br t,J＝10.77Hz,1H)
4.03(q,J＝7.03Hz,2H)4.39-4.49(m,1H)4.51-4.64(m,1H)7.03-7.43(m,2H)7.48(s,1H)7.76-7.83(m,1H)8.06(dd,J＝6.24,2.38Hz,1H)8.41(br d,J＝10.00Hz,1H)9.63(s,1H)。方法3:Rt＝3.38分钟，m/z＝517(M+H)+。
实施例17：顺-8-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(E17)
以类似于化合物E10所述由D69开始进行制备，得到E17。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的混合物)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.24(m,3H)2.92-3.14(m,2H)3.31-3.43(m,2H)3.72(br dd,J＝11.19,5.87Hz,1H)3.81(s,3H)3.91(br t,J＝11.00Hz,1H)4.04(q,J＝6.97Hz,2H)4.38-4.50(m,1H)4.52-4.67(m,1H)7.49-7.57(m,2H)8.01-8.08(m,1H)8.19(dd,J＝5.73,2.61Hz,1H)8.43(br d,J＝9.90Hz,1H)9.68(s,1H)。方法3:Rt＝3.24分钟，m/z＝492(M+H)+。
实施例18：顺-2-(异丙基磺酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E18)
在室温下，向碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(25mg，0.058mmol)在无水DCM(0.5mL)中的悬浮液添加丙烷-2-磺酰氯(0.007mL，0.062mmol)和无水DIPEA(0.020mL，0.115mmol)。50分钟后，添加水(0.050mL)，并在减压下蒸发混合物。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到黄色粉末E18(8.12mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的外消旋体)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.25(d,J＝6.79Hz,6H)2.98-3.13(m,2H)3.25-3.52(m,3H)3.76-3.99(m,5H)4.48-4.63(m,2H)7.51(s,1H)7.60-7.74(m,2H)8.48(d,J＝10.00Hz,1H)9.65(s,1H)。方法3:Rt＝3.60分钟，m/z＝537(M+H)+。
实施例19：顺-7-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E19)
在室温下，向碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(25mg，0.058mmol)在无水乙腈(0.5mL)中的悬浮液添加甲磺酰氯(5ul，0.065mmol)和无水DIPEA(0.020mL，0.116mmol)。2小时后，添加甲磺酰氯(5ul，0.065mmol)和无水DIPEA(0.020mL，0.116mmol)。搅拌1小时后，添加水(0.050mL)，并在减压下蒸发混合物。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到E19淡橙色粉末(9.17mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的外消旋体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.92(s,3H)2.96-3.11(m,2H)3.19-3.31(m,1H)3.31-3.44(m,1H)3.72-3.85(m,4H)3.91(t,J＝11.00Hz,1H)4.48-4.60(m,2H)7.45(s,1H)7.60-7.72(m,2H)8.44(d,J＝9.90Hz,1H)9.72(s,1H)。方法3:Rt＝3.34分钟，m/z＝509(M+H)+。
实施例20：顺-2-(环丙基磺酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E20)
在室温下，向碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(25mg，0.058mmol)在无水乙腈(0.5mL)中的悬浮液添加环丙磺酰氯(7ul，0.069mmol)和无水DIPEA(0.020mL，0.116mmol)，并搅拌混合物1.5小时。用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)进行第一次纯化不足以获得>95％的纯度，所以通过快速层析法(DCM/AcOEt)进行二次纯化，得到白色粉末E20(4.13mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的外消旋体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.91-1.04(m,4H)2.63-2.75(m,1H)2.98-3.13(m,2H)3.28(dd,J＝10.68,1.79Hz,1H)3.39-3.52(m,1H)3.78-3.89(m,4H)3.94(br t,J＝10.96Hz,1H)4.50-4.61(m,2H)7.50(s,1H)7.60-7.75(m,2H)8.44(d,J＝10.00Hz,1H)9.66(s,1H)。方法3:Rt＝3.53分钟，m/z＝535(M+H)+。
实施例21：顺-2-(N-异丙基氨磺酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯
基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E21)
在室温下，向碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(25mg，0.058mmol)在无水乙腈(0.5mL)中的悬浮液添加异丙基磺酰氯(7.5ul，0.063mmol)和无水DIPEA(0.025mL，0.144mmol)。1小时后，转化未完成，添加无水DIPEA(0.025mL，0.144mmol)和异丙基磺胺酰氯(7.5ul，0.063mmol)。总计4小时后，添加水(0.050mL)，并在减压下蒸发混合物。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到黄色粉末E21(9.67mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的混合物)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(dd,J＝6.51,2.11Hz,6H)2.78-2.90(m,1H)2.93-3.07(m,1H)3.07-3.18(m,1H)3.24-3.35(m,1H)3.41(dt,J＝12.95,6.41Hz,1H)3.55-3.66(m,1H)3.80(s,3H)3.95(t,J＝11.28Hz,1H)4.46-4.60(m,2H)7.10(br s,1H)7.49(s,1H)7.62-7.72(m,2H)8.35(d,J＝10.00Hz,1H)9.63(s,1H)。方法3:Rt＝3.62分钟，m/z＝552(M+H)+。
实施例22：顺-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸酯5,5-二氧化物(E22)
在室温下，向碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(25mg，0.058mmol)在无水DCM(0.5mL)中的悬浮液添加2,5-二氧代吡咯烷-1-基((3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)碳酸盐/酯(15.8mg，0.058mmol)和无水DIPEA(0.020mL，0.115mmol)。1小时后完成转化。用DCM稀释粗制物，并用5％柠檬酸溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到白色粉末E22(14.78mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3aR,10aR和3aS,10aS的外消旋体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.73-1.89(m,1H)1.89-2.06(m,1H)2.94-3.15(m,3H)3.37-3.49(m,2H)3.58-3.97(m,9H)4.40-4.51(m,1H)4.51-4.63(m,1H)5.00-5.08(m,1H)5.60(t,J＝4.31Hz,1H)7.50(s,1H)7.62-7.73(m,2H)8.41-8.49(m,1H)9.64(s,1H)。方法3:Rt＝3.37分钟，m/z＝587(M+H)+。
实施例23：(3aR,10aR)和(3aS,10aS)-N2,7-二甲基-N8-(3,4,5-三氟苯基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2,8(3H)-二甲酰胺5,5-二氧化物(E23)
在室温下，向碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(25mg，0.058mmol)在无水乙腈(0.5mL)中的悬浮液添加N-甲基氨甲酰氯(6.5mg，0.070mmol)和无水DIPEA(0.025mL，0.058mmol)。2.5小时后当转化完成时停止反应。添加水(0.050mL)，并在减压下蒸发混合物。粗制物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)纯化，得到淡黄色粉末E23(13.26mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.58(s,3H)2.90-3.07(m,2H)3.28-3.46(m,2H)3.59-3.70(m,1H)3.80(s,3H)3.91(br t,J＝10.73Hz,1H)4.40-4.50(m,1H)4.53-4.64(m,1H)7.48(s,1H)7.61-7.74(m,2H)8.40(d,J＝10.00Hz,1H)9.63(s,1H)。方法3:Rt＝3.04分钟，m/z＝488(M+H)+。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体。
实施例24：(3aS,10aS和3aR,10aR)7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5,5-二氧化物(E24)
将粗制物D70(61mg，0.11mmol)溶解于DMF(2.8ml)中，添加碳酸铯(90.4mg，0.28mmol)，并在130℃下在MW辐射下加热反应混合物45分钟。用EtOAc稀释混合物，并用5％柠檬酸溶液和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。所得粗制物通过快速硅胶柱层析(DCM/EtOAc)纯化，得到浅棕色粉末标题化合物E24(40mg，y＝67％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H)2.82-3.11(m,2H)3.33-3.44(m,2H)3.62-3.76(m,1H)3.80(s,3H)3.84-3.97(m,1H)4.31-4.48(m,1H)4.49-4.71(m,1H)7.50(s,1H)7.61-7.81(m,2H)8.46(br s,1H)9.68(s,1H)方法3:Rt＝3.87分钟。m/z＝531.39(M+H)+。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体。
实施例25：(3aR,10aS)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E25)
在25mL微波小瓶中，将粗制物D72(理论值0.261mmol，139mg，1当量)溶解于无水DMF(8.6mL，0.030M)中；添加碳酸铯(255mg，0.783mmol，3当量)，密封小瓶，并在130℃下在微波下加热混合物，总计4小时10分钟，5轮。反应混合物在5％柠檬酸水溶液中淬灭，产物用乙酸乙酯萃取，有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下去除溶剂，得到114mg褐色粉末。通过快速色谱法(DCM/AcOEt 7/3)纯化粗制物，得到Boc保护的中间体，米黄色固体(71.2mg，y＝53％)。方法1：Rt＝2.21分钟，MH+＝513m/z。将来自前一步骤的化合物(67mg，0.131mmol，1当量)溶解于DCM(2mL，0.065M)，添加三乙基硅烷(23uL，0.144mol，1.1当量)，添加三氟乙酸(200uL，2.612mmol，20当量)，并在室温下搅拌反应混合物，6小时后完全转化。反应混合物用DCM稀释，添加盐水，去除有机层，向盐水中添加NaOH 20％，直到pH＝10，并用乙酸乙酯萃取产品两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，减压下去除溶剂，得到54mg粗制产物。32mg无需纯化即可使用，19mg通过制备型HPLC-MS(H2O,CH3CN 0.1％TFA)纯化，得到白色粉末E25(9.56mg)。方法3：Rt＝2.21分钟，MH+＝413m/z。立体化学顺式，单一对映体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.97-2.10(m,1H)2.32-2.45(m,1H)3.27-3.46(m,2H)3.81(s,3H)3.92-4.05(m,1H)4.40-4.53(m,1H)4.53-4.68(m,2H)7.32-7.56(m,3H)7.83(ddd,J＝13.02,7.34,2.02Hz,1H)8.22(d,J＝7.50Hz,1H)8.61-8.83(m,1H)9.17-9.37(m,1H)9.58(s,1H)。
实施例26：(3aR,10aS)-N8-(3,4-二氟苯基)-N1,7-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1,8-二甲酰胺5,5-二氧化物(E26)
将粗制物E25(16mg，0.039mmol，1当量)溶解于无水MeCN(1.6mL，0.024M)中，添加N-甲基氨甲酰氯(6.1mg，0.065mmol，1.68当量)，添加N,N-二异丙基乙胺(40uL，0.230mmol，5.9当量)，并在室温下搅拌反应混合物。45分钟后，完全转化。反应混合物在减压下浓缩，并用制备型HPLC-MS(H2O,CH3CN 0.1％TFA)纯化粗制产物，得到淡黄色粉末E26(6.98mg)。方法3：Rt＝2.85分钟，MH+＝470m/z。立体化学顺式，单一对映体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.66-1.99(m,1H)2.01-2.26(m,1H)2.53-2.57(m,3H)3.16-3.40(m,2H)3.80(s,3H)4.04-4.35(m,3H)4.49(br d,J＝8.44Hz,1H)7.33-7.52(m,3H)7.87(ddd,J＝13.02,7.52,2.02Hz,1H)8.18(br d,J＝8.44Hz,1H)9.58(s,1H)。
实施例27：(3aR,10aS)-8-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-羧酸乙酯5,5-二氧化物(E27)
将粗制物E25(16mg，0.039mmol，1当量)溶解于无水MeCN(1.6mL，0.024M)中，添加氯甲酸乙酯(5uL，0.052mmol，1.35当量)，添加N,N-二异丙基乙胺(40uL，0.230mmol，5.9当量)，并在室温下搅拌反应混合物。50分钟后，完全转化。反应混合物在减压下浓缩，并用制备型HPLC-MS(H2O,CH3CN 0.1％TFA)纯化粗制产物，得到淡黄色粉末E27(9.38mg)。方法3：Rt＝3.42分钟，MH+＝485m/z.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.13(br s,3H)1.78-1.94(m,1H)2.05-2.25(m,1H)3.20-3.52(m,2H)3.81(s,3H)3.92-4.08(m,2H)4.08-4.62(m,4H)7.28-7.46(m,2H)7.50(br s,1H)7.71-7.97(m,1H)8.08-8.38(m,1H)9.62(br s,1H)。
实施例28：顺(5aR,8aS和5aS,8aR)-2-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E28)
在微波中，将D71(66.9mg，0.149mmol，1当量)溶解于无水DMF(6mL)中，添加碳酸铯(121.26mg，0.327mmol，2.5当量)，密封小瓶，并在130℃下微波加热混合物30分钟。混合物用甲苯稀释，有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下去除溶剂。粗制产物在硅胶上用快速层析法纯化，得到20mg的纯E28 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.30(m,1H)1.42-1.76(m,4H)2.03-2.16(m,1H)2.53-2.62(m,1H)3.81(s,3H)3.86(t,J＝11.60Hz,1H)4.21-4.34(m,1H)4.50(br dd,J＝11.10,4.31Hz,1H)7.47(s,1H)7.70(dd,J＝10.27,6.42Hz,2H)7.89(br d,J＝9.90Hz,1H)9.63(s,1H)。方法3:Rt＝3.84分钟，m/z＝430(M+H)+。
实施例29：N-(3,4-二氟苯基)-2,8a-二甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E29)
将粗制物D73(114mg，0.193理论mmol)溶解于无水DMF(4.8mL)中；添加Cs2CO3(158mg，0.482mmol，2.5当量)，并在MW辐射下加热混合物至130℃，持续1小时：完成转化。用EtOAc稀释反应物并用水和5％柠檬酸洗涤(2x)；有机相经Na2SO4干燥并蒸发，得到100mg粗制物，橙色固体，其无需通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％TFA)纯化即可使用。将含有产物的部分冻干，得到30.44mg(y＝37％)E29白色粉末。方法3：Rt＝3.72分钟，MH+＝426m/z.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(s,3H)1.24-1.28(m,1H)1.42-1.60(m.4H)1.88-1.96(m,1H)3.75-3.78(m,1H)3.81(s,3H)3.89-3.92(d,J＝11.76Hz,1H)4.01-4.12(d,J＝11.76Hz,1H)7.37-7.49(m,3H)7.59–7.62(d,J＝9.81Hz,1H)7.84–7.91(m,1H)9.67(s,1H)。
实施例30：顺-N-(3,4-二氟苯基)-8a-羟基-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E30)
将粗制物D74(38mg，0.058mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)中；添加Cs2CO3(47.2mg，0.145mmol，2.5当量)，并在在MW辐射下加热混合物至130℃，持续1小时：完成转化。用EtOAc稀释反应物并用水和5％柠檬酸洗涤；有机相经Na2SO4干燥并蒸发，得到47mg粗制化合物，棕色稠油，其无需通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化即可使用。将含有产物的部分冻干，得到3.92mg(y＝15％)E30淡粉色粉末。方法3：Rt＝3.33分钟，MH+＝428m/z。立体化学顺式，外消旋。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.42–1.72(m,2H)1.72-1.92(m,2H)1.97–2.17(m.1H)2.30–2.43(m,1H)3.45(br d,J＝12.5Hz,1H)3.71(br d,J＝12.0Hz,1H)3.81(s,3H)3.95–4.13(m,1H)6.11(br s,1H)7.14-7.33(m,1H)7.34–7.58(m,2H)7.79(dddd,J＝24.7,13.1,7.4,2.5Hz,1H)7.96–8.14(m,1H)10.05–10.27(m,1H)。
化合物E31-46的合成如下表1所报道。
实施例47：氢碘酸顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E47)
以如E11的合成所述由E14开始进行制备E47。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.21-2.28(m,3H)2.91(br d,J＝8.44Hz,2H)3.15(dd,J＝12.93,3.58Hz,1H)3.75-3.86(m,4H)3.99(s,1H)4.59(br dd,J＝11.51,3.35Hz,2H)7.12(t,J＝9.17Hz,1H)7.47-7.54(m,2H)7.60(dd,J＝6.97,2.29Hz,1H)8.34(d,J＝9.35Hz,1H)8.91(br s,2H)9.37(s,1H)。方法1:Rt＝1.36分钟；m/z＝409.17(M+H)+。
实施例48：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E48)
E47(40mg，0.070mmol)悬浮于水(3-4mL)中，用2M NaOH(1mL)处理，得到澄清溶液。以吡咯烷E47为游离碱用DCM和2-Me-THF萃取，在减压下浓缩，然后溶解于甲苯(1mL)和THF(250uL)中。
将3-溴吡啶(12.96mg，0.080mmol)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联二萘(2.32mg，0.004mmol)、叔丁醇钾(13.14mg，0.120mmol)和磁力搅拌器装入5mL小瓶中，密封并排空小瓶，将先前制备的E47在甲苯和THF中的溶液以单份添加，反应加热至80-90℃，持续30分钟。添加THF(无水)，并通过微波辐射在100℃加热4小时。
产物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％TFA)纯化。将含有纯化产物的部分冻干，得到作为TFA盐的E48(2.42mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.22-2.26(m,3H)3.09-3.20(m,3H)3.53(s,1H)3.82(s,4H)3.98-4.13(m,1H)4.56-4.75(m,2H)7.12(t,J＝9.30Hz,1H)7.32-7.44(m,1H)7.44-7.66(m,4H)7.92-8.15(m,2H)8.41(d,J＝9.90Hz,1H)9.39(s,1H)。方法1:Rt＝2.60分钟。m/z＝486。
实施例49：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(1,3,4噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E49)
向1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(Fluorochem，目录号401697；13,7mg，0.160mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加DIPEA(101uL，0.58mmol)，然后添加E47(78mg，0.150mmol)。向搅拌溶液添加苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(70.75mg，0.160mmol)(BOP)，并将反应混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。有机提取物用盐水额外地洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，然后通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化残留物，得到灰白色固体E49(24.93mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.21-2.28(m,3H)3.05-3.20(m,1H)3.20-3.29(m,1H)3.55(brd,J＝2.11Hz,2H)3.82(s,3H)3.88-3.96(m,1H)3.96-4.07(m,1H)4.58(br t,J＝5.41Hz,1H)4.64(dd,J＝11.69,4.54Hz,1H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.30(br s,1H)7.41-7.55(m,2H)7.60(dd,J＝7.02,2.34Hz,1H)8.61(s,1H)9.36(s,1H)。方法1:Rt＝2.96分钟。m/z＝477(M+H)+。
实施例50：顺-7-甲基-2-(噁唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E50)
方案21涉及E50的合成，其根据下述步骤。
方案21
步骤1
E24(20mg，0.040mmol)悬浮于THF(0.3mL)中。添加4N HCl二氧六环(0.38mL，1.51mmol)，并在室温下过夜搅拌反应混合物。真空下浓缩反应物，所得固体用DCM研磨，得到盐酸顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(y＝89％)灰白色固体。方法；Rt＝2.48分钟。m/z＝431.28(M+H)+。
步骤2
用单份三乙胺(0.027mL，0.190mmol)处理混合物，所述混合物为在DMF(0.8mL)中的来自步骤1的化合物(30mg，0.060mmol)和1,3-噁唑-2-羧酸钠(Fluorochem，目录号049914)(13mg，0.100mmol)，2-(2,3-二氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(26.85mg，0.070mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩溶剂，并将残留物在水和EtOAc之间分配。蒸发有机层，并通过制备型HPLC(H2O,CH3CN0.1％HCOOH)纯化粗制物，得到E50(8.44mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.93-3.22(m,1H)3.26-3.86(m,5H)4.26(s,3H)4.42-4.75(m,2H)7.44(d,J＝11.00Hz,1H)7.48(s,1H)7.58-7.77(m,2H)8.26(d,J＝4.86Hz,1H)8.46(dd,J＝9.54,4.68Hz,1H)9.63(s,1H)。方法3:Rt＝3.30分钟，m/z＝526(M+H)+。
实施例51：顺-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E51)
以类似于步骤2中使用化合物E50所述进行制备，使用5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸钾(Flurochem，目录号092836)。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到E51(7.23mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.59(d,J＝3.12Hz,3H)3.01-3.21(m,1H)3.27-3.85(m,5H)3.90-4.31(m,3H)4.70(s,2H)7.52(d,J＝1.19Hz,1H)7.62-7.77(m,2H)8.41-8.52(m,1H)9.68(s,1H)。方法3:Rt＝3.27min,m/z＝541(M+H)+。
实施例52：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基异噁唑-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E52)
该化合物这样进行制备，其通过使在DMF中的E47，5-甲基异噁唑-3-羧酸(西格玛奥里奇公司(Sigma-Aldrich)，目录号644676)和2-(2,3-二氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)在三乙胺存在的情况下反应。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩溶剂，并将残留物在水和EtOAc之间分配。蒸发有机层，并通过制备型HPLC(H2O,CH3CN0.1％HCOOH)纯化粗制物。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN0.1％HCOOH)纯化，得到白色固体E52(32mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.16-2.26(m,3H)2.45(d,J＝7.24Hz,3H)2.95-3.21(m,1H)3.23-3.54(m,1H)3.59-3.77(m,1H)3.81(d,J＝1.19Hz,3H)3.86-4.16(m,3H)4.34-4.75(m,2H)6.49(dd,J＝4.03,0.83Hz,1H)7.10(td,J＝9.17,3.03Hz,1H)7.46(m,J＝1.90Hz,2H)7.55-7.74(m,1H)8.47(dd,J＝9.90,3.94Hz,1H)9.34(d,J＝5.23Hz,1H)。方法3；Rt＝3.36分钟。m/z＝518(M+H)+。
实施例53：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(6-羟基烟酰基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E53)
以类似于化合物E52所述由E47和6-羟基烟酸(Fluorochem，目录号009265)开始进行制备。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色固体E53(10mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(m,J＝1.20Hz,3H)2.92-3.11(m,1H)3.35-3.43(m,1H)3.48-3.67(m,2H)3.81(s,3H)3.87-4.12(m,2H)4.38-4.51(m,1H)4.52-4.69(m,1H)6.35(d,J＝9.45Hz,1H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.47(s,2H)7.54-7.69(m,3H)8.42(br s,1H)9.34(s,1H)11.80(br s,1H)。方法3；Rt＝2.71分钟。m/z＝530(M+H)+。实施例54：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-烟酰基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E54)
以类似于化合物E52所述由E47和烟酸(西格玛奥里奇公司，目录号N-4126)开始进行制备。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色固体E54(27mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm2.23(br d,J＝11.00Hz,3H)2.96-3.18(m,1H)3.40(s,2H)3.58-3.84(m,4H)3.85-3.98(m,1H)4.01-4.16(m,1H)4.38-4.73(m,2H)7.01-7.18(m,1H)7.37-7.66(m,3H)7.88-8.04(m,1H)8.35-8.55(m,2H)8.85-9.04(m,2H)9.34(d,J＝6.51Hz,1H)。方法3；Rt＝2.62分钟。m/z＝514(M+H)+。
实施例55：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异烟酰基-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E55)
将E47(30.mg，0.060mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.1mL，0.560mmol)添加到DCM(0.560mL)中的异烟酸酰氯盐酸盐(西格玛奥德里奇公司，目录号228753)(79.66mg，0.450mmol)，并搅拌2小时。在水和DCM之间分配混合物，并真空浓缩。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)直接纯化。合并纯化部分并冻干，得到E55(17.6mg，0.033mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δ2.16-2.26(m,3H),2.96-3.12(m,1H),3.14-3.49(m,2H),3.58-4.12(m,6H),4.37-4.72(m,2H),6.94-7.18(m,1H),7.38-7.67(m,3H),7.94-8.12(m,2H),8.37-8.54(m,1H),8.94(s,2H),9.26-9.41(m,1H)。方法3:Rt＝2.55分钟,m/z＝514(M+H)+。
实施例56：顺-7-甲基-2-(5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E56)
该化合物通过这样制备：通过用单份三甲胺处理在DMF(0.8mL)中的碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)，5-羟基-2-吡嗪羧酸(西格玛奥里奇公司，目录号N 56350)和2-(2,3-二氢-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(26.85mg，0.070mmol)，如E50的合成(步骤2)所述。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色固体E56(9.7mg)。方法3；Rt＝3.00分钟。m/z＝553(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δ2.92-3.13(m,1H),3.23-3.75(m,2H),3.80(s,3H),3.86-4.30(m,3H),4.39-4.74(m,2H),7.49(s,1H),7.57-7.79(m,2H),7.86-8.06(m,2H),8.32-8.54(m,1H),9.65(s,1H).
实施例57：顺-7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯
基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E57)
以类似于化合物E56所述由碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)和1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(西格玛奥里奇公司，目录号N 682063)开始进行制备。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色固体E57(13.8mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.93-3.19(m,1H)3.19-4.31(m,11H)4.37-4.76(m,2H)7.50(d,J＝2.80Hz,1H)7.60-7.83(m,3H)8.15(d,J＝27.05Hz,1H)8.43-8.54(m,1H)9.67(d,J＝6.70Hz,1H)。方法3；Rt＝3.11分钟。m/z＝539(M+H)+。
实施例58：顺-7-甲基-2-(噻唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E58)
以类似于化合物E56所述由碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)和1,3-噻唑-2-羧酸(西格玛奥里奇公司，目录号N046193)开始进行制备。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色固体E58(5.85mg)。方法3；Rt＝3.55分钟。m/z＝542(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δ2.95-3.22(m,1H),3.30-3.85(m,5H),3.91-4.61(m,4H),4.62-4.72(m,1H),7.50(s,1H),7.69(dt,J＝10.59,5.94Hz,2H),7.98-8.09(m,2H),8.48(dd,J＝9.72,3.03Hz,1H),9.66(s,1H)。
实施例59：顺-7-甲基-2-(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E59)
步骤1
在微波小瓶中，将碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(30mg，0.054mmol)和4-(苄氧基)-2-氯嘧啶(24mg，0.109mmol)悬浮于1-丁醇(0.5mL)中，添加无水DIPEA(0.030mL，0.172mmol)，并且混合物在120℃下在MW下加热1小时。UPLC-MS显示完全转化。在减压下蒸发混合物，得到棕色固体。通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％TFA)纯化残留物，以在冻干后得到2-(4-(苄氧基)嘧啶-2-基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物米色粉末(30mg，产率＝91％)。4-(苄氧基)-2-氯嘧啶为杂质。产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2
在微波小瓶中，将步骤1的粗制产物(30mg，0.049理论mmol)溶解于DCM(0.3mL)和甲醇(0.5mL)的混合物中。添加Pd/C 10％wt(5.2mg，0.005mmol)并密封小瓶。添加1,4环己二烯(0.025ml，0.264mmol)，在40℃下加热混合物2小时30分钟。UPLC-MS显示完全转化。在硅藻土垫上过滤混合物，在减压下蒸发溶液，得到米色固体(22mg)。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％TFA)纯化，在冻干后得到白色粉末E59(6.20mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 3.15(br s,1H)3.41(m,J＝10.10,10.10Hz,1H)3.59-3.93(m,5H)3.93-4.22(m,2H)4.53-4.74(m,2H)6.09(d,J＝7.52Hz,1H)7.51(s,1H)7.67(dd,J＝10.27,6.51Hz,2H)7.77-7.95(m,1H)8.30-8.50(m,1H)9.69(s,1H)。方法3；Rt:2.58m/z:525(M+H)+；2.64m/z:525(M+H)+(酮-烯醇互变异构)。
实施例60：顺-2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E60)
以类似于化合物E56所述由碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)和4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(Fluorochem，目录号061142)开始进行制备。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色固体E60(5.85mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.96-3.23(m,1H)3.47-3.61(m,1H)3.64-4.07(m,6H)4.14-4.27(m,1H)4.45-4.73(m,2H)6.42(br d,J＝3.76Hz,2H)7.52(s,1H)7.64-7.75(m,2H)8.34-8.57(m,1H)9.67(d,J＝3.12Hz,1H)。方法3；Rt＝3.53分钟。m/z＝542(M+H)+。
实施例61：顺-2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E61)
以类似于化合物E52所述由E47和4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(Fluorochem，目录号061142)开始进行制备。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色固体E61(16mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.15-2.26(m,2H)2.27(br s,1H)2.93-3.20(m,1H)3.55(br t,J＝10.77Hz,1H)3.63-4.09(m,6H)4.12-4.28(m,1H)4.42-4.74(m,2H)6.43(br s,2H)7.01-7.20(m,1H)7.40-7.55(m,2H)7.55-7.65(m,1H)0.00(d,J＝8.80Hz,1H)9.34(d,J＝5.70Hz,1H)。方法3；Rt＝3.37分钟。m/z＝520(M+H)+。
实施例62：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E62)
以类似于化合物E52所述由E47和5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羧酸开始进行制备。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到E62(15mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.24(s,3H)2.77(d,J＝6.42Hz,3H)2.93-3.24(m,1H)3.28-3.79(m,2H)3.81(d,J＝1.19Hz,3H)3.91-4.23(m,2H)4.24-4.36(m,1H)4.46-4.60(m,1H)4.61-4.71(m,1H)7.10(td,J＝9.35,1.83Hz,1H)7.42-7.54(m,2H)7.55-7.64(m,1H)8.35-8.57(m,1H)9.34(d,J＝3.58Hz,1H)。方法3；Rt＝3.22分钟。m/z＝535(M+H)+。
实施例63：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(1,2,4-噁二唑-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E63)
向1,2,4-噁二唑-3-羧酸(Fluorochem，目录号66283)(21.2mg，0.190mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液添加二氯草酰(0.02mL，0.190mmol)，然后数滴DMF。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加E47(35mg，0.07mmol)和DIPEA(0.056mL，0.33mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液，冷却至0℃。将溶液升温至室温并搅拌过周末。然后用EtOAc稀释反应物，并用5％柠檬酸水溶液(x2)和饱和NaHCO3洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。所得粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色固体E63(18mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.17-2.27(m,3H)3.00-3.20(m,1H)3.35-3.50(m,1H)3.60-3.85(m,5H)3.87-4.17(m,2H)4.43-4.75(m,2H)6.98-7.21(m,1H)7.39-7.54(m,2H)7.55-7.66(m,1H)8.36-8.62(m,1H)9.35(d,J＝6.42Hz,1H)9.82(d,J＝6.97Hz,1H)。方法3；Rt＝3.11分钟。m/z＝505(M+H)+。
实施例64：顺-7-甲基-2-(噁唑-5-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E64)
以类似于化合物E56所述由碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)和1,3-噁唑-5-羧酸(Flurochem，目录号066222)开始进行制备。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到E64(14mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.92-3.23(m,1H)3.25-3.59(m,1H)3.63-4.29(m,7H)4.42-4.75(m,2H)7.51(d,J＝2.75Hz,1H)7.60-7.73(m,2H)7.78(d,J＝22.01Hz,1H)8.41-8.53(m,1H)8.56(s,1H)9.67(d,J＝5.50Hz,1H)。方法3；Rt＝3.14分钟。m/z＝526(M+H)+。
实施例65：顺-7-甲基-2-(噁唑-4-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E65)
以类似于化合物E56所述由碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)和1,3-噁唑-5-羧酸(Flurochem，目录号066222)开始进行制备。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到E65(17mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.92-3.20(m,1H)3.22-3.76(m,2H)3.80(s,3H)3.85-4.27(m,3H)4.38-4.76(m,2H)7.49(s,1H)7.59-7.81(m,2H)8.48(d,J＝11.10Hz,2H)8.62(d,J＝7.98Hz,1H)9.65(s,1H)。方法3；Rt＝3.21分钟。m/z＝526(M+H)+。
实施例66：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E66)
以类似于化合物E52所述由E47和3-甲基-3-氧杂环丁羧酸(Fluorochem，目录号042959)开始进行制备。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到E66(17mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.34(br s,1H)8.39(br s,1H)7.59(dd,J＝7.15,2.20Hz,1H)7.44-7.53(m,2H)7.11(t,J＝9.22Hz,1H)4.86(t,J＝5.80Hz,1H)4.78(d,J＝5.80Hz,1H)4.42-4.68(m,2H)4.12-4.29(m,2H)3.69-3.98(m,5H)3.37-3.52(m,1H)2.95-3.23(m,3H)2.24(s,3H)1.54(d,J＝7.80Hz,3H)。方法3；Rt＝2.96分钟。m/z＝507(M+H)+。
实施例67：顺-2-(L-丙氨酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E67)
E67根据下述方案22制备：
方案22
合成步骤如下所述。
步骤1
将Boc-Ala-OH(14.6mg，0.077mmol，1.2当量)溶解于无水DCM(0.5mL)中；依次添加EDC.HCl(14.8mg，0.077mmol，1.2当量)，HOBt(10.4mg，0.077mmol，1.2当量)，盐酸顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(按方案21步骤1制备，30mg，0.064mmol)和DIPEA(0.026mL，0.148mmol，2.3当量)，并在室温下搅拌16小时。用DCM稀释反应物并用5％柠檬酸和饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥并蒸发，得到30mg(y＝78％)棕色粉末产物，无需纯化即可使用(纯度90％，UV，220nm)。
步骤2
将前一步骤的粗制物(30mg，粗制物，0.050mmol)溶解于无水DCM(0.5mL)中并在冰浴中冷却。添加在二氧六环中的4N HCl(0.062mL，0.249mmol，5当量)，并在室温下搅拌反应物16小时：剩余6％起始材料。添加0.2mL无水DCM，在冰浴中冷却混合物，并添加更多在二氧六环中的4N HCl(18.75uL，0.075mmol，1.5当量)，并在室温下继续搅拌3小时30分钟：3.2％起始材料。3小时后，用DCM稀释反应物，并用饱和NaHCO3水溶液碱化。添加ACN，并在真空下蒸发所得混合物。所得粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色粉末E67(12.74mg)产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA):δ＝9.38-9.87(m,1H),8.21-8.46(m,1H),8.07(s,1H),8.00(br s,3H),7.54-7.72(m,2H),7.42-7.52(m,1H),4.32-4.62(m,2H),3.82-4.09(m,2H),3.75(s,3H),3.59-3.71(m,1H),3.32-3.59(m,1H),2.81-3.30(m,2H),1.18-1.41(m,3H)。方法3；Rt＝2.54分钟。m/z＝502(M+H)+。
实施例68：顺-2-(L-丝氨酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E68)
E68根据下述方案23制备：
方案23
合成步骤如下所述。
步骤1
将Boc-Ser-OH(15.8mg，0.077mmol，1.2当量)溶解于无水DCM(0.5mL)中；依次添加EDC.HCl(14.8mg，0.077mmol，1.2当量)，HOBt(10.4mg，0.077mmol，1.2当量)，盐酸顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(按方案21步骤1制备，30mg，0.064mmol)和DIPEA(26uL，0.148mmol，2.3当量)，并在室温下搅拌16小时。用DCM稀释反应物并用5％柠檬酸和饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥并蒸发，得到36mg(y＝91％)棕色粉末产物，无需纯化即可使用(纯度64％，UV，220nm；羟基酰化的类似物：17％；其他次要副产物)。
步骤2
将前一步骤的中间体(36mg，0.058mmol)溶解于无水DCM(0.7mL)中并在冰浴中冷却。添加在二氧六环中的4N HCl(102uL，0.408mmol，7当量)，并在室温下搅拌反应物3小时30分钟：3.5％起始材料。3小时后，用DCM稀释反应物并用饱和NaHCO3溶液碱化，添加CAN，以获得大致均匀的溶液，并将混合物蒸发至干燥。所得粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN0.1％HCOOH)纯化，得到白色粉末E68(11.65mg)产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA):δ＝9.58-9.77(m,1H),8.25-8.49(m,1H),8.13(m,4H),7.68(dd,J＝10.3,6.5Hz,2H),7.46-7.56(m,1H),4.37-4.67(m,2H),3.88-4.14(m,2H),3.81(s,3H),3.42-3.77(m,4H),3.17-3.39(m,1H),2.87-3.16ppm(m,2H)。方法3；Rt＝2.48分钟。m/z＝518(M+H)+。
实施例69：顺-2-(L-苏氨酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E69)
E69根据下述方案24制备：
方案24
合成步骤如下所述。
步骤1
将Boc-Thr-OH(16.9mg，0.077mmol，1.2当量)溶解于无水DCM(0.5mL)中；依次添加EDC.HCl(14.8mg，0.077mmol，1.2当量)，HOBt(10.4mg，0.077mmol，1.2当量)，盐酸顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(按方案21步骤1制备，30mg，0.064mmol)和DIPEA(26uL，0.148mmol，2.3当量)，并在室温下混合物搅拌16小时。用DCM稀释反应物并用5％柠檬酸和饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥并蒸发，得到32mg(y＝79％)棕色粉末产物，无需纯化即可使用。
步骤2
将步骤1的中间体(32mg，0.051理论mmol)溶解于无水DCM(0.7mL)中并在冰浴中冷却。添加在二氧六环中的4N HCl(0.089mL，0.355mmol，7当量)，并在室温下搅拌反应物4小时：反应物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液碱化。添加ACN，并将所得混合物蒸发至干燥。所得粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色粉末E69(9.61mg)产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝9.60-9.77(m,1H),8.20-8.52(m,1H),8.13(s,1H),8.05(brd,J＝5.0Hz,3H),7.68(br dd,J＝10.2,6.6Hz,2H),7.43-7.59(m,1H),4.34-4.71(m,2H),3.72-4.13(m,8H),2.80-3.72(m,3H),1.08-1.33(m,3H)。方法3；Rt＝2.51分钟。m/z＝532(M+H)+。
实施例70：顺-2-(7-甲基-5,5-二氧化-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-基)-2-氧代乙酸乙酯(E70)
将盐酸顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(按方案21的步骤1制备，95.mg，0.200mmol)悬浮于MeCN(2mL，0.038mol)中并冷却至0℃。添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.14mL，加入0.810mmol)和2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(0.02mL，0.220mmol)，并将所得棕色溶液在0℃搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释，并用1N HCl溶液(x2)和饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。纯化所得粗制物，通过在硅胶(SNAP 10g)上进行快速层析，洗脱液：DCM/MeOH(梯度100％DCM至96/4dcm/MeOH)，得到淡黄色固体E70(70mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.09(s,3H)2.86-3.01(m,2H)3.40–3.58(m,2H)3.64–3.80(m,5H)4.48-4.72(m,4H)7.52(d,J＝5.6Hz,1H)7.69(dd,J＝10.4,6.6Hz,2H)8.44(t,J＝9.3Hz,1H)2H)9.67(s,1H)。方法3；Rt＝3.20分钟。m/z＝531(M+H)+。
实施例71：顺-2-(2-羟基乙酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E71)
将E70(67mg，0.130mmol)悬浮于MeOH(1.8mL)中，并添加在MeOH(0.058mL，0.253mmol)中的MeONa 25％w/w溶液。室温下搅拌反应混合物30分钟(5分钟后混合物变成黄色溶液)。然后将反应物冷却至0℃，用1N HCl酸化至pH＝3，并在真空下浓缩。所得固体在EtOAc中吸收并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩以获得粗制产物(63mg)。12mg通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色粉末E71(7mg)产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.83-3.18(m,2H)3.40-3.74(m,3H)3.78-4.11(m,6H)4.35-4.72(m,3H)7.51(d,J＝4.22Hz,1H)7.60-7.78(m,2H)8.40(br s,1H)9.67(s,1H)。方法3；Rt＝2.94分钟。m/z＝489(M+H)+。
剩余粗产物(51mg)无需进一步纯化即可用于下一步骤。
实施例72：顺-2-(7-甲基-5,5-二氧化-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-基)-2-氧代乙基二氢磷酸酯(E72)
E72根据下述方案25制备：
方案25
合成步骤如下所述。
步骤1
E71(50mg，0.100mmol)溶解于无水THF(0.8mL)中，在0℃下添加二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.05mL，0.160mmol)和0.45M四唑ACN溶液(0.02mL，0.220mmol)。2分钟后，使混合物在室温下升温。2小时后，UPLC-MS分析显示中间体亚磷酸盐产物(约50％转化率)。添加更多二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.03mL，0.10mmol)和四唑溶液(0.3mL，0.132mmol)，并使反应混合物在室温搅拌另外2小时。然后冷却至0℃并添加30％水性过氧化氢(0.17mL，0.500mmol)。室温下搅拌1小时后，添加冰水和亚硫酸氢钠(70mg)。用DCM稀释混合物并用水洗涤(x2)。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下去除溶剂。所得粗制物在硅胶上通过快速层析纯化(洗脱液梯度从DCM/EtOAc 70/30到EtOAc 100％，以获得粗制物顺-(2-(7-甲基-5,5-二氧化-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-基)-2-氧代乙基)磷酸二叔丁酯(50mg,y＝71.7％)白色固体。
步骤2
将步骤1的粗制中间体(50mg，0.070mmol)溶解于THF(0.7mL)中，并添加HCl 4N二氧六环(0.5mL，2mmol)。反应物在室温下搅拌1小时(30分钟后UPLC-MS显示反应完成)。反应物在真空下浓缩，并通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化所得粗制物，得到白色固体E72(32mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.80-3.24(m,2H)3.33-4.06(m,7H)4.22-4.75(m,4H)7.51(d,J＝3.39Hz,1H)7.60-7.81(m,2H)8.24-8.55(m,1H)9.66(s,1H)。方法3；Rt＝2.69分钟m/z＝569(M+H)+。
实施例73：顺-7-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E73)
用TEA(0.018mL，0.13mmol)在DCM(0.17mL)中的溶液处理2,2,2-三氟乙醇(0.007mL，0.1mmol)在DCM(0.07mL)中的溶液。用DCM(1.7mL)进一步稀释所得混合物并冷却至0℃。在0℃下添加三氟甲烷磺酸酐(0.017mL，0.1mmol)在DCM(0.17mL)中的溶液，并在此温度下搅拌反应溶液2小时。
在单独的烧瓶中，将碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(10mg，0.018mmol)悬浮于水(3-4mL)中，用2MNaOH(1mL)处理，得到澄清溶液，然后用DCM和2-Me-THF萃取，从而得到起始试剂作为相应的游离碱(7.53mg，0.015mmol)。将化合物悬浮在DCM(0.5mL)中，并添加到0℃搅拌的溶液中。
反应悬浮液在室温下搅拌过夜，并回流加热1.5小时。添加DMF(0.5mL)，并在60℃下通过微波辐射加热反应3小时。反应物在真空下浓缩，并通过制备型HPLC(H2O,CH3CN0.1％HCOOH)纯化所得粗制物，得到白色固体E73(7.5mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.64-2.84(m,1H)2.85-3.11(m,2H)3.27(br s,1H)3.81(s,6H)4.04(s,1H)4.53(brdd,J＝11.32,3.62Hz,2H)7.51(s,1H)7.68(dd,J＝10.41,6.46Hz,2H)8.26(d,J＝9.72Hz,1H)9.63(s,1H)。方法3；Rt＝3.72分钟m/z＝513(M+H)+。
实施例74：顺-2-(氰基甲基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E74)
将顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E11)(22mg，0.05mmol)、三乙胺(0.021mL，0.15mmol)和溴代乙腈(0.004mL，0.06mmol)在DMF(2mL)中的溶液室温下搅拌过夜。反应物在真空下浓缩，并通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％TFA)纯化所得粗制物，得到TFA盐E74(18mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.58-2.70(m,1H)2.79-3.24(m,3H)3.51-3.67(m,1H)3.72-3.89(m,3H)3.96-4.10(m,1H)4.13-4.24(m,2H)4.39-4.69(m,2H)7.41-7.57(m,1H)7.59-7.81(m,2H)8.30(d,J＝9.63Hz,1H)9.65(s,1H)。方法3；Rt＝3.39分钟m/z＝470(M+H)+。
实施例75：顺-2-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E75)
将顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E11)(22mg，0.05mmol)、2-氯-5-氟嘧啶(035858，Fluorochem)(0.01mL，0.08mmol)、三乙胺(0.021mL，0.15mmol)和DMSO(0.8mL)装入小瓶，其在90℃下微波辐射加热3小时。反应溶液用水稀释，并通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到E75(12.33mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.98-3.35(m,2H)3.54-3.73(m,2H)3.76-3.83(m,3H)3.83-4.10(m,2H)4.35-4.89(m,2H)7.42-7.57(m,1H)7.58-7.85(m,2H)8.30-8.59(m,3H)9.56-9.80(m,1H)。方法3；Rt＝3.70分钟m/z＝527(M+H)+。
实施例76：顺-2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E76)
将碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(30mg，0.060mmol)，2-氯-4-硝基吡啶(13.3mg，0.080mmol)溶解于DMF(0,5mL)中，并添加碳酸钾(23.53mg，0.170mmol)。反应混合物在55℃下搅拌24小时。反应物用EtOAc稀释，并用H2O洗涤。反应溶液用水稀释，并通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，以在冻干后得到白色固体E76(13mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.09-2.25(m,3H)3.05-3.26(m,1H)3.28-3.43(m,1H)3.55-3.73(m,1H)3.74-3.89(m,4H)3.90-4.17(m,2H)4.53-4.76(m,2H)6.86(br s,1H)6.98-7.20(m,2H)7.42-7.53(m,2H)7.55-7.65(m,1H)8.18(d,J＝6.24Hz,1H)8.47(d,J＝9.81Hz,1H)9.36(s,1H)。方法3；Rt＝2.73分钟。m/z＝520(M+H)+。
实施例77：(3R,6R)-10-甲基-9-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3,4,6,7-四氢-10H-3,6-亚甲基吡咯并[3,4-b][1,4,5,8]氧代硫杂吖癸因-5(2H)-羧酸乙酯1,1-二氧化物(E77)
将碳酸铯(120mg，0.37mmol)添加到D94(77mg，0.15mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中。将反应混合物在135℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，用EtOAc和水稀释，并搅拌15分钟。分离两相，并用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。粗制物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体E77(7mg，经两步10％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.18(m,3H)2.01-2.24(m,1H)3.39-3.46(m,1H)3.70-3.82(m,4H)3.87-4.11(m,6H)4.39-4.66(m,1H)7.47-7.79(m,4H)10.03(s,1H)。方法3；Rt:3.45分钟。m/z:503.29(M+H)+。
实施例78：顺-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E78)
用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.014mL，0.08mmol)和5-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(4mg，0.04mmol)处理在DMF(0.4mL)中的顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E11)(37.25mg，0.08mmol)。用单份BOP(19.44mg，0.044mmol)处理所得溶液，并在室温下搅拌过夜。将反应物倒入冰中，用EtOA萃取，然后干燥并蒸发有机相，得到残留物。通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，冻干后得到E78(10.4mg，0.020mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.31-2.42(m,3H)3.04-3.34(m,2H)3.46-3.64(m,2H)3.74-3.86(m,3H)3.87-4.12(m,2H)4.46-4.72(m,2H)7.52(s,1H)7.61-7.77(m,2H)8.46(d,J＝9.72Hz,1H)9.68(s,1H)。方法3；Rt:3.15.m/z:513(M+H)+。
实施例79：顺-2-(氰基甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E79)
将E47(25mg，0.050mmol)、溴乙腈(0.004mL，0.060mmol)和三乙胺(0.02mL，0.140mmol)在DMF(1mL)中的混合物在80℃下通过微波辐射加热1小时。反应溶液用水稀释，并通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，以在冻干后得到E79(10mg，0.022mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.22(s,3H)2.76-2.92(m,1H)2.94-3.16(m,2H)3.29(br d,J＝6.69Hz,1H)3.65-3.91(m,4H)4.06(br t,J＝11.05Hz,1H)4.32(br d,J＝2.84Hz,2H)4.55(br dd,J＝11.55,3.76Hz,2H)5.48-5.52(m,1H)7.08(t,J＝9.17Hz,1H)7.42-7.53(m,2H)7.58(dd,J＝6.92,2.25Hz,1H)8.33(br d,J＝9.81Hz,1H)9.31(s,1H)。方法3；Rt:3.21.m/z:448(M+H)+。
实施例80：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E80)
E47(25mg，0.047mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸盐(8.8uL，0.060mmol)、DIPEA(0.02mL，0.120mmol)在DMF(0.5mL)和DCM(1.7mL)中的溶液通过微波辐射(80℃，2小时，2次)加热去除溶剂，将残留物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，以在冻干后得到E80(8.41mg，0.017mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.22(s,3H)2.79-2.91(m,1H)2.92-3.15(m,2H)3.26-3.49(m,1H)3.81(s,3H)3.84-4.01(m,3H)4.01-4.15(m,1H)4.44-4.70(m,2H)7.07(t,J＝9.17Hz,1H)7.38-7.53(m,2H)7.53-7.65(m,1H)8.26(brd,J＝9.81Hz,1H)9.31(s,1H)。方法3；Rt:3.56.m/z:491(M+H)+。
实施例81：顺-7-甲基-2-(吡啶-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E81)
将盐酸顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(按方案21的步骤1制备，25mg，0.050mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.046mL，0.270mmol)、2-氯吡啶(0.015mL，0.160mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合物在100℃下加热3小时。所得棕色溶液通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，冻干后得到E81(2.92mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 3.10-3.30(m,1H)3.30-3.47(m,1H)3.60-3.72(m,1H)3.73-3.88(m,4H)3.93-4.21(m,2H)4.55-4.82(m,2H)6.85-7.04(m,1H)7.06-7.26(m,1H)7.53(s,1H)7.58-7.80(m,2H)7.92-8.11(m,2H)8.44(d,J＝9.81Hz,1H)9.69(s,1H)。方法3；Rt:2.74.m/z:508(M+H)+。
实施例82：顺-7-甲基-2-(吡嗪-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E82)
将盐酸顺-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(按方案21的步骤1制备，23mg，0.050mmol)、碳酸铯(40.13mg，0.120mmol)、2-氯吡啶(0.005mL，0.050mmol)在DMSO(0.1mL)中的混合物在100℃下加热1小时。所得棕色溶液通过制备型HPLC(H2O,CH3CN0.1％HCOOH)纯化，冻干后得到E82(3.62mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 3.07-3.34(m,2H)3.56-3.69(m,1H)3.69-3.86(m,4H)3.86-3.97(m,1H)3.98-4.12(m,1H)4.54-4.78(m,2H)7.46-7.55(m,1H)7.61-7.78(m,2H)7.82(d,J＝2.11Hz,1H)8.10-8.24(m,2H)8.43(d,J＝9.81Hz,1H)9.68(s,1H)。方法3；Rt:3.26.m/z:509(M+H)+。
实施例83：顺-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E83)
将碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(23mg，0.040mmol)装入5mL小瓶中然后添加单份5-氯-3-甲基-1,2,4-噁二唑(10.25mg，0.090mmol)在DMF(1mL)中溶液。棕色反应溶液用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0,1mL，0.570mmol)处理，并通过微波辐射(130℃，30分钟)加热。蒸发所得棕色混合物，并将残留物在水和EtOAc之间分配。蒸发有机层，并将残留物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，以在冻干后得到E83(1.73mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.08(s,3H)3.01-3.22(m,1H)3.23-3.34(m,1H)3.48-3.70(m,2H)3.80(s,3H)3.88-4.13(m,2H)4.52-4.71(m,2H)7.46(s,1H)7.53-7.75(m,2H)7.98-8.17(m,1H)8.49(br d,J＝10.00Hz,1H)9.60(s,1H)。方法3；Rt:3.39m/z:513(M+H)+。
实施例84：顺-2-(5-羟基嘧啶-2-基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E84)
D84根据下述方案26制备：
方案26
合成步骤如下所述。
步骤1
在微波小瓶中，将碘化顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(E11)(20mg，0.036mmol)和5-(苄氧基)-2-氯嘧啶(15.8mg，0.072mmol)悬浮于1-丁醇(0.3mL)中，添加无水DIPEA(0.020mL，0.115mmol)，并将混合物在MW下在155℃下加热2小时。反应混合物在减压下蒸发，得到深棕色固体。通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％TFA)纯化残留物，以在冻干后得到2-(5-(苄氧基)嘧啶-2-基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(10mg，0.016mmol，产率＝45％)。
步骤2
在微波小瓶中，将步骤1的中间产物(10mg，0.016mmol)悬浮于DCM(0.4mL)和MeOH(0.4mL)的混合物中。添加Pd/C 10％wt(1.75mg，0.002mmol)。密封小瓶，并添加1,4环己二烯(0.010mL，0.106mmol)，并在40℃下加热混合物共7小时。UPLC-MS分析显示转化不完全，但反应停止。反应混合物在硅藻土垫上过滤：用DCM和MeOH洗涤硅藻土。在减压下蒸发淡黄色溶液，得到米色固体。残留物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，在冻干后得到淡黄色粉末E84(3.26mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 3.16(br s,1H)3.25-3.38(m,1H)3.55-3.71(m,1H)3.71-3.86(m,4H)3.88-4.00(m,1H)4.07(br t,J＝11.14Hz,1H)4.54-4.73(m,2H)7.50(s,1H)7.61-7.75(m,2H)8.27(s,2H)8.40(d,J＝9.81Hz,1H)9.66(s,1H)。方法3；Rt:3.02.m/z:525(M+H)+。
实施例85：顺-7,10a-二甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(E85)
将D77(30mg，0.06mmol)和碳酸铯(45.55mg，0.14mmol)在DMF(1.4mL)中的混合物在130℃下通过微波辐射加热5小时。将反应物冷却至室温并蒸发。将残留物溶解于水和EtOAc中，并将所得混合物倒入分离漏斗中。有机层经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最终蒸发，得到棕色残留物(30mg)。通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰TFA)纯化，得到E85(10mg，0.019mmol，产率32％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.12-1.23(m,3H)1.27(s,3H)3.06(d,J＝10.55Hz,1H)3.16-3.28(m,1H)3.28-3.44(m,1H)3.72-3.84(m,3H)3.84-4.14(m,5H)4.30(br t,J＝10.82Hz,1H)7.49(s,1H)7.54-7.71(m,2H)8.38-8.54(m,1H)9.67(brs,1H)。方法3；Rt:3.71分钟。m/z:517(M+H)+。
实施例86：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E86)
将D104(55mg，0.1mmol)在MeCN(2mL)中的溶液用三乙胺(0.04mL，0.29mmol)处理，并将所得溶液在0℃用1.2M的5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基氯化物(17.6mg，0.12mmol)溶液在MeCN中的溶液处理。20分钟后，通过添加MeOH停止反应，去除溶剂。残留物通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到白色固体E86(23.7mg，0.044mmol，产率44％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(d,J＝2.66Hz,3H)2.22-2.26(m,3H)2.59(d,J＝4.40Hz,3H)3.36-3.56(m,1H)3.59-3.90(m,5H)3.92-4.58(m,4H)7.13(td,J＝9.17,1.74Hz,1H)7.38-7.51(m,2H)7.59(td,J＝6.69,2.48Hz,1H)8.38-8.61(m,1H)9.35(d,J＝5.59Hz,1H)。方法3；Rt:3.24分钟。m/z:533(M+H)+。
实施例87：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E87)
D104(29.7mg,0.05mmol)在DMF(0.650mL)中的溶液用DIPEA(0.04mL，0.23mmol)和5-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸(Fluorochem，目录号0372559)(9.77mg,0.08mmol)处理。在室温下10分钟后，添加单份苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(34mg，0.08mmol)(BOP).将反应物在室温下搅拌40分钟。添加水(1mL)，并真空去除溶剂。残留物通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E87顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(13.86mg，0.026mmol)白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.22-1.38(m,3H)2.24(s,3H)2.54(s,3H)3.23-3.49(m,1H)3.51-3.89(m,5H)3.94-4.22(m,3H)4.30-4.45(m,1H)7.11(td,J＝9.17,3.03Hz,1H)7.38-7.51(m,2H)7.58(td,J＝6.56,2.38Hz,1H)8.31(d,J＝14.12Hz,1H)8.41-8.59(m,1H)9.33(d,J＝4.58Hz,1H)。方法3；Rt:4.27.m/z:532.43(M+H)+精确质量:531.16
实施例88：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E88)
以类似于化合物E87所述进行制备，使用2-甲基氧戊环-2-羧酸(Enamine，目录号EN300-100748)，而非5-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸，以得到白色粉末E88(17mg，0.032mmol)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.10-1.41(m,6H)1.44-1.95(m,3H)2.19-2.26(m,3H)2.42-2.47(m,1H)3.07-3.51(m,2H)3.57-4.06(m,8H)4.07-4.28(m,1H)4.28-4.46(m,1H)7.11(t,J＝9.22Hz,1H)7.38-7.50(m,2H)7.52-7.64(m,1H)8.29-8.56(m,1H)9.20-9.42(m,1H)。方法3；Rt:4.43分钟。m/z:535(M+H)+。
实施例89：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(3-甲基氧杂环丁-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E89)
以类似于化合物E87所述进行制备，使用3-甲基-3-氧杂环丁羧酸(Fluorochem，目录号042959)，而非5-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸，以得到E89(10.75mg，0.021mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m,3H)1.44-1.67(m,3H)2.24(s,3H)2.76-3.10(m,1H)3.11-3.28(m,2H)3.81(s,3H)3.87-4.13(m,3H)4.13-4.41(m,3H)4.77(dd,J＝16.18,5.73Hz,1H)4.87(dd,J＝10.73,5.96Hz,1H)7.13(t,J＝9.22Hz,1H)7.46(d,J＝2.20Hz,2H)7.51-7.65(m,1H)8.47(br s,1H)9.35(d,J＝9.63Hz,1H)。方法3；Rt:4.05.m/z:521(M+H)+。
实施例90：顺-2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E90)
以类似于化合物E87所述进行制备，使用2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羧酸(Enamine，目录号EN300-2007648)，而非5-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸，以得到E90(17mg，0.032mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)1.18-1.34(m,3H),1.49-1.74(m,2H),1.86-2.09(m,2H),2.23(s,3H),2.79-2.95(m,1H),3.13-3.31(m,1H),3.33-3.88(m,7H),3.91-4.22(m,3H),4.36(br d,J＝11.28Hz,1H),7.11(t,J＝9.17Hz,1H),7.35-7.51(m,2H),7.51-7.65(m,1H)8.48(br dd,J＝9.31,3.71Hz,1H),9.32(s,1H)。方法3；Rt:4.45分钟。m/z:533.38(M+H)+。
化合物E91-96的合成如下表1所报道。
实施例97：(3aR,10aR)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E97)
D109(99.94mg，0.180mmol)悬浮于MeCN(1mL)中，并用单份N-甲基吗啉(98.4uL，0.90mmol)处理，得到白色悬浮液。向该混合物添加单份5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰酰氯(MeCN中1.17M，50uL)(Org.Proc.Res.Develop.2011,15,73-83)。将反应物在室温下搅拌。在室温下2小时后，添加更多5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰酰氯(1.17M在MeCN中，300uL)，并在室温下搅拌反应1小时(完全反应)。反应通过MeOH淬灭，去除溶剂，将残留物溶解在DCM中，然后用盐水和5％柠檬酸水溶液洗涤。有机相经过Na2SO4干燥，在减压下进行过滤和浓缩，以提供粗产物，然后所述粗产物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，以获得E97(50mg,0.093mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.54-2.63(m,3H)2.97-3.23(m,1H)3.27-3.85(m,5H)3.86-4.32(m,3H)4.42-4.75(m,2H)7.50(s,1H)7.58-7.82(m,2H)8.47(dd,J＝9.54,7.61Hz,1H)9.49-9.82(m,1H)。方法3；Rt＝3.24分钟。m/z＝541(M+H)+。
实施例98：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E98)
D108(380mg，0.710mmol9悬浮于MeCN(20mL，无水)中，冷却至-10℃，用TEA(300uL)碱化，以3个等份在5分钟内添加。所得溶液在-10℃下用5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰酰氯(0.827mL，0.990mmol)(1.29M在MeCN/DMF中)处理(Org.Proc.Res.Develop.2011,15,73-83)，以少量添加。反应通过UPLC_MS监测。通过在-10℃下添加MeOH(约3mL)停止反应。真空去除除溶剂。使残余物在EtOAc和水之间分配。用盐水和5％NaHCO3(水性溶液)洗涤有机相。蒸发有机层，得到残留物(油，400mg)。通过快速色谱法(洗脱液DCM/EtOAc)进行纯化。通过TLC(洗脱液EtOAc/DCM 1/1，2次)监测组分，并将含有标题产物的部分合并和蒸发。将残留物溶解在MeCN/H2O中，并通过反向快速色谱法(H2O,CH3CN 0.1％TFA)纯化，得到E98(237.34mg，0.456mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.23(s,3H)2.58(d,J＝3.39Hz,3H)2.94-3.23(m,1H)3.29-3.78(m,2H)3.81(d,J＝1.10Hz,3H)3.87-4.32(m,3H)4.64(brd,J＝11.55Hz,2H)7.08(t,J＝9.17Hz,1H)7.38-7.65(m,3H)8.44(dd,J＝9.72,7.15Hz,1H)9.33(d,J＝3.03Hz,1H)。方法3；Rt＝3.06分钟。m/z＝519(M+H)+。
实施例99：(3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E99)
将D110氢碘酸(3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-甲酰胺5,5-二氧化物溶解于MeCN(2mL)和三乙胺(0.06mL，0.430mmol)中，用冰浴冷却至0℃，并用5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰酰氯(在MeCN中1.17M，0.28mL，0.330mmol)(Org.Proc.Res.Develop.2011,15,73-83)。将反应物在0℃搅拌15分钟，然后置于室温。反应通过MeOH添加停止，去除溶剂，将残留物溶解在DCM中，并用盐水和5％柠檬酸洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物(100mg)。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到E99(34.13mg，0.063mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.55-2.64(m,3H)2.95-3.24(m,1H)3.28-3.86(m,5H)3.87-4.31(m,3H)4.40-4.76(m,2H)7.31-7.43(m,1H)7.44-7.54(m,1H)7.56-7.73(m,1H)7.90-8.05(m,1H)8.32-8.59(m,1H)9.41-9.70(m,1H)。方法3；Rt＝3.21分钟。m/z＝539；541(M+H)+。
实施例100：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E100)
在氮气气氛下，向D108(20mg，0.040mmol)在无水DMF(0.5mL)的溶液中添加D-四氢呋喃-2-羧酸(Fluorochem，目录号040030)(0.005mL，0.050mmol)，然后添加DIPEA(0.026mL，0.150mmol)。向搅拌溶液添加苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐23.09mg，0.050mmol(BOP)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时(UPLC-MS显示反应完成)。反应混合物用EtOAc稀释，然后用水洗涤(x3)。干燥有机部分(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗制物通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化，得到白色固体E100(13mg，y＝68％，纯度＝99.76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-2.15(m,4H)2.24(s,3H)2.82-3.28(m,2H)3.40-4.07(m,9H)4.34-4.73(m,3H)7.11(t,J＝9.63Hz,1H)7.41-7.55(m,2H)7.59(d,J＝6.42Hz,1H)8.39(br s,1H)9.22-9.49(m,1H)。方法3；Rt＝3.01分钟。m/z＝507(M+H)+。
实施例101：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-((S)-四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E101)
在氮气气氛下，向D108(20mg，0.040mmol)在无水DMF(0.5mL)的溶液中添加(S)-(-)-2-羧基四氢呋喃甲酸(Fluorochem，目录号093764)(0.005mL，0.050mmol)，然后添加DIPEA(0.026mL，0.150mmol)。向搅拌溶液添加苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(23.1mg，0.050mmol)(BOP)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时(UPLC-MS显示反应完成)。反应混合物用EtOAc稀释，然后用水洗涤(x3)。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，然后通过制备型HPLC(H2O,CH3CN 0.1％HCOOH)纯化粗制物，得到白色固体E101(14mg，y＝73.8％，纯度＝99.51％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.70-2.14(m,4H)2.24(br d,J＝1.30Hz,3H)2.85-3.29(m,2H)3.40-4.03(m,9H)4.33-4.71(m,3H)7.11(t,J＝9.22Hz,1H)7.37-7.55(m,2H)7.59(dd,J＝6.88,2.38Hz,1H)8.27-8.49(m,1H)9.35(s,1H).方法3；Rt＝3.01分钟。m/z＝507(M+H)+。
实施例102：(3aR,10aR)-2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E102)
5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸钠通过这样获得：用单份溶解于水(0.500mL)中的氢氧化钠(41mg，1.02mmol)处理5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(Flurochem，目录号009872)溶液，得到白色悬浮液。反应物搅拌1小时。反应物用水稀释，真空去除溶剂。用THF处理残留物并过滤所得悬浮液，得到浅棕色固体5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸钠(126mg，0.834mmol，产率＝82％)。方法1；Rt＝0.33分钟；m/z＝130(M+H)+。
向D109氢碘酸(3aR,10aR)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(30mg,0.054mmol)和5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸钠(12.17mg，0.081mol)在DMF(0.6mL)中的悬浮液中添加单份DIPEA(37.4uL，0.215mmol)。然后，在单份中添加BOP(35.6mg，0.081mmol)。将悬浮液在室温下搅拌2小时，然后依次添加DMF(0.4mL)、DIPEA(0.037mL)、5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸钠(12.2mg，0.081mmol)和BOP(35.6mg，0.081)。将反应物在50℃下加热40分钟，然后在室温下加热2天。反应混合物用EtOAc稀释，然后用水(x2)和盐水洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，然后通过制备型HPLC(H2O,CH3CN0.1％HCOOH)纯化粗制物，得到E102(3.99mg，0.006mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.87-3.23(m,1H)3.51-4.13(m,7H)4.14-4.28(m,1H)4.62(br d,J＝2.38Hz,2H)7.41-7.63(m,3H)7.70(ddd,J＝10.32,6.28,4.31Hz,2H)8.35-8.52(m,1H)9.68(s,1H)。方法3；Rt＝3.02分钟。m/z＝542(M+H)+。
实施例103：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E103)
3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羧酸钠通过这样获得：用单份之前溶解于水(0.460mL)中的NaOH(41mg，1.02mmol)处理3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-羧酸乙酯(Fluorochem，目录号047495)(160mg，1.02mmol)。所得溶液在室温下搅拌2小时。在真空去除溶剂，用THF处理残留物，过滤并蒸发，得到米白色固体3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羧酸钠(125mg，0.833mmol，产率＝81％)。方法1；Rt＝0.59分钟；m/z＝129(M+H)+。
以类似于化合物E100所述制备化合物E103，使用3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羧酸钠，而非D-四氢呋喃-2-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H)2.45(d,J＝12.01Hz,3H)2.96-3.21(m,1H)3.35-3.78(m,2H)3.81(d,J＝2.20Hz,3H)3.87-4.29(m,3H)4.41-4.76(m,2H)7.11(td,J＝9.17,2.29Hz,1H)7.43-7.55(m,2H)7.59(td,J＝7.29,2.48Hz,1H)8.44(dd,J＝9.58,6.01Hz,1H)9.35(d,J＝3.48Hz,1H)。方法3；Rt＝3.30分钟。m/z＝519(M+H)+。
实施例104：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(噁唑-4-羰
基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E104)
以类似于化合物E100所述进行制备，使用4-噁唑羧酸(Fluorochem，目录号040016)，而非D-四氢-呋喃-2-羧酸，以得到E104。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.22-2.26(m,3H)3.06(dt,J＝10.29,5.17Hz,1H)3.52-3.75(m,2H)3.81(s,3H)3.85-4.26(m,3H)4.45-4.69(m,2H)7.11(t,J＝9.08Hz,1H)7.44-7.54(m,2H)7.59(br s,1H)8.41-8.54(m,2H)8.64(d,J＝7.79Hz,1H)9.35(s,1H)。方法3；Rt＝3.01分钟。m/z＝504(M+H)+。
实施例105：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(1,2,5-噁二唑-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E105)
以类似于化合物E100所述进行制备，使用1,2,5-噁二唑-3-羧酸(Fluorochem，目录号066290)，而非D-四氢-呋喃-2-羧酸，以得到E105。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H)2.87-3.16(m,1H)3.33-3.48(m,1H)3.49-3.95(m,6H)3.95-4.13(m,1H)4.36-4.52(m,1H)4.53-4.71(m,1H)7.11(t,J＝8.80Hz,1H)7.41-7.54(m,2H)7.55-7.65(m,1H)8.40(t,J＝9.26Hz,1H)9.20-9.48(m,1H)14.47(br s,1H)。方法3；Rt＝3.21分钟。m/z＝505(M+H)+。
实施例106：(3aR,10aR)-7-甲基-2-(噁唑-4-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E106)
在室温和氮气气氛下，向D109(268mg，0.480mmol)在无水DMF(4.7mL)的溶液中添加4-噁唑羧酸(Fluorochem，目录号040016)(70.6mg，0.624mmol)，然后添加无水DIPEA(0.350mL，2.0mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)(276mg，0.624mmol)。在相同条件下搅拌混合反应物15小时，然后用EtOAc稀释，用水(x2)和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压下浓缩，以得到棕色固体。粗制物通过反相(H2O,CH3CN0.1％HCOOH)纯化，在冻干后得到白色粉末E106(215.78mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.95-3.15(m,1H)3.25-3.33(m,1H)3.52-3.76(m,1H)3.81(s,3H)3.86-4.24(m,3H)4.45-4.70(m,2H)7.51(d,J＝2.02Hz,1H)7.64-7.75(m,2H)8.43-8.55(m,2H)8.65(d,J＝7.79Hz,1H)9.68(s,1H)。方法3；Rt＝3.21分钟。m/z＝526(M+H)+。
实施例107：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E107)
以类似于化合物E100所述进行制备，使用5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羧酸(CAS号501698-31-3)，而非D-四氢-呋喃-2-羧酸，以得到E107。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.78(d,J＝6.42Hz,3H),2.98-3.23(m,1H),3.34-4.23(m,7H),4.25-4.32(m,1H),4.46-4.61(m,1H),4.65(br dd,J＝11.74,2.57Hz,1H),7.12(td,J＝9.19,1.88Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.55-7.63(m,1H),8.45(br s,1H),9.36(d,J＝3.76Hz,1H)。方法3；Rt＝3.22分钟。m/z＝535(M+H)+。
实施例108：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(氧杂环丁-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E108)
以类似于化合物E100所述进行制备，使用3-氧杂环丁羧酸(Fluorochem，目录号050554)，而非D-四氢-呋喃-2-羧酸，以得到E108。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm2.16-2.27(m,3H)2.85-3.19(m,2H)3.23-3.39(m,1H)3.42-4.09(m,7H)4.37-4.77(m,6H)7.09(t,J＝9.12Hz,1H)7.37-7.53(m,2H)7.57(br d,J＝6.51Hz,1H)8.31-8.43(m,1H)9.32(s,1H)。方法3；Rt＝2.87分钟。m/z＝493(M+H)+。
实施例109：(3aR,10aR)-2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E109)
以类似于化合物E100所述进行制备，使用2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羧酸(Enamine，目录号EN300-2007648)，而非D-四氢-呋喃-2-羧酸，以得到E109。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.57-1.68(m,2H)1.97(br d,J＝4.58Hz,2H)2.23(s,3H)2.82-2.90(m,1H)2.91-3.07(m,1H)3.07-3.36(m,1H)3.41-3.57(m,1H)3.73(s,1H)3.74-3.96(m,7H)4.41-4.56(m,1H)4.56-4.66(m,1H)7.08(t,J＝9.17Hz,1H)7.43-7.54(m,2H)7.58(br d,J＝6.97Hz,1H)8.43(d,J＝10.00Hz,1H)9.32(s,1H)。方法3；Rt＝3.16分钟。m/z＝519(M+H)+。
实施例110：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(氧杂环丁-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E110)
以类似于化合物E100所述进行制备，使用氧杂环丁-2-羧酸(Fluorochem，目录号225298)，而非D-四氢-呋喃-2-羧酸，以得到E110。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H)2.64-2.86(m,2H)2.88-3.25(m,2H)3.73(s,7H)4.32-4.72(m,4H)5.14-5.33(m,1H)7.11(t,J＝9.22Hz,1H)7.43-7.55(m,2H)7.59(br d,J＝6.97Hz,1H)8.23-8.55(m,1H)9.34(s,1H)。方法3；Rt＝2.86分钟。m/z＝493(M+H)+。
实施例111：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E111)
以类似于化合物E100所述进行制备，使用2-甲基氧戊环-2-羧酸(Enamine，目录号EN300-100748)，而非D-四氢-呋喃-2-羧酸，以得到E111。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.26-1.41(m,3H)1.48-1.65(m,1H)1.65-1.97(m,2H)2.24(d,J＝1.01Hz,3H)2.39-2.60(m,1H)2.79-3.81(m,11H)4.30-4.53(m,1H)4.60(br s,1H)7.10(t,J＝9.17Hz,1H)7.38-7.66(m,3H)8.40(br d,J＝10.00Hz,1H)9.17-9.49(m,1H)。方法3；Rt＝3.29分钟。
m/z＝521(M+H)+。方法3；Rt＝3.29分钟。m/z＝521(M+H)+。
实施例112：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E112)
以类似于化合物E100所述进行制备，使用2-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸(Fluorochem，目录号044793)，而非D-四氢-呋喃-2-羧酸，以得到E112。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm2.24(s,3H)2.45(d,J＝12.56Hz,3H)2.89-3.18(m,1H)3.20-3.74(m,2H)3.81(s,3H)3.85-4.12(m,2H)4.13-4.25(m,1H)4.41-4.58(m,1H)4.59-4.73(m,1H)7.10(t,J＝9.22Hz,1H)7.40-7.54(m,2H)7.55-7.67(m,1H)8.38-8.54(m,2H)9.33(s,1H)。方法3；Rt＝3.10分钟。m/z＝518(M+H)+。
实施例113：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E113)
以类似于化合物E100所述进行制备，使用5-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸(Fluorochem，目录号037255)，而非D-四氢-呋喃-2-羧酸，以得到E113。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm2.23(s,3H)2.5(s,3H)2.92-3.15(m,1H)3.20-3.73(m,2H)3.81(s,3H)3.86-4.26(m,3H)4.38-4.57(m,1H)4.57-4.74(m,1H)7.09(td,J＝9.17,2.29Hz,1H)7.40-7.55(m,2H)7.55-7.67(m,1H)8.30(d,J＝13.30Hz,1H)8.37-8.52(m,1H)9.34(br d,J＝2.60Hz,1H).
实施例114：(3aR,10aR)-2-(2,5-二甲基噁唑-4-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E114)
以类似于化合物E100所述进行制备，使用2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-羧酸(Fluorochem，目录号066205)，而非D-四氢-呋喃-2-羧酸，以得到E114。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H)2.35-2.44(m,3H)2.47-2.50(m,3H)3.02(br dd,J＝9.72,4.86Hz,1H)3.19-3.68(m,2H)3.81(s,3H)3.86-4.11(m,2H)4.15(br s,1H)4.43-4.56(m,1H)4.56-4.70(m,1H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.42-7.47(m,1H)7.47-7.55(m,1H)7.55-7.64(m,1H)8.43(dd,J＝9.90,4.49Hz,1H)9.34(d,J＝5.04Hz,1H)。方法3；Rt:3.29.m/z:532.30(M+H)+。
实施例115：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E115)
向3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-醇(Enamine，目录号EN300-72037)(29.85mg，0.300mmol)和溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBrop)(139.07mg，0.300mmol)在1,4-二氧六环(4.5mL)的溶液中添加无水DIPEA(0.150mL，0.860mmol)。溶液在50℃下搅拌90分钟。然后添加D108(80mg，0.150mmol)，并且在相同温度下另外搅拌混合物6小时，然后在室温下过夜。用AcOEt(15mL)稀释粗制物，然后用水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。粗制物通过制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，在冻干后得到乳白色固体E115(22.4mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.12(s,3H)2.24(s,3H)3.09-3.22(m,1H)3.28-3.59(m,3H)3.81(m,3H)3.89-4.06(m,2H)4.48-4.80(m,2H)7.11(m,1H)7.47(m,3H)8.40-8.58(bs,1H)9.36(s,1H)。方法3；Rt＝3.22分钟。m/z＝491(M+H)+。
实施例116：(3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E116)
以类似于化合物D115所述进行制备，使用D110，而非D108，以得到D116。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.12(s,3H)3.09-3.22(m,1H)3.30(m,1H)3.58-3.70(m,2H)3.81(s,3H)3.89-4.03(m,2H)4.51-4.69(m,2H)7.41(t,J＝9.40Hz,1H)7.50(s,1H)7.61-7.70(m,1H)7.99(dd,J＝6.79,2.48Hz,1H)8.50(br d,J＝5.96Hz,1H)9.59(s,1H)。方法3；Rt＝3.36分钟。m/z＝511,513(M+H)+。
实施例117：(3aR,10aR)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E117)
以类似于化合物D115所述进行制备，使用D109，而非D108，以得到D117。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.01-2.19(m,3H)3.05-3.22(m,1H)3.22-3.36(m,1H)3.50-3.68(m,2H)3.81(s,3H)3.89-4.11(m,2H)4.38-4.78(m,2H)7.50(s,1H)7.68(dd,J＝10.36,6.51Hz,2H)8.51(d,J＝9.81Hz,1H)9.66(s,1H)。方法3；Rt＝3.39分钟。m/z＝513(M+H)+。
实施例118：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E118)
向5-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(Fluorochem，目录号079200)(16mg，0.160mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加无水DIPEA(0,101mL，0.580mmol)，然后添加D108(78mg，0.150mmol)。向搅拌溶液添加苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)(70.75mg，0.160mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌72小时。用EtOAc稀释反应混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗制物通过制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，在冻干后得到灰白色固体E118(24.93mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H)2.33(s,3H)3.10-3.23(m,2H)3.46-3.57(m,2H)3.81(s,3H)3.86-4.08(m,2H)4.49-4.72(m,2H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.45-7.62(m,3H)8.45(br d,J＝9.17Hz,1H)9.36(s,1H)。方法3；Rt＝2.97分钟。m/z＝491(M+H)+。
实施例119：(3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E119)
以类似于化合物E118所述进行制备，使用D110，而非D108，得到E119。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.33(s,3H)3.08-3.24(m,2H)3.47-3.53(m,2H)3.81(s,3H)3.86-4.03(m,2H)4.50-4.70(m,2H)7.41(t,J＝9.12Hz,1H)7.50(s,1H)7.60-7.70(m,1H)8.00(dd,J＝6.88,2.57Hz,1H)8.46(br d,J＝8.16Hz,1H)9.59(s,1H)。方法3；Rt＝3.11分钟。m/z＝511,513(M+H)+。
实施例120：(3aR,10aR)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E120)
以类似于化合物E118所述进行制备，使用D109，而非D108，得到E120(43.4mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.30-2.38(m,3H)3.07-3.25(m,2H)3.42-3.60(m,2H)3.81(s,3H)3.86-4.06(m,2H)4.35-4.82(m,2H)7.52(s,1H)7.59-7.82(m,2H)8.31-8.61(m,1H)9.61-9.77(m,1H)。方法3；Rt＝3.14分钟。m/z＝513(M+H)+。
实施例121：(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(E121)
向粗制物D81(0.793mmol)在DMF(14.5mL)中的溶液添加碳酸铯(646mg，1.98mmol)，并在135℃下用油浴搅拌反应混合物1小时。反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤(x3)。有机层经Na2SO4(无水)干燥，过滤并在真空下浓缩。所得粗制物在硅胶上通过快速层析(洗脱液DCM/MeOH)纯化，在冻干后得到白色固体E121(280mg，产率＝71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(q,J＝6.82Hz,3H),2.23(s,3H),2.31-2.44(m,1H),2.56-2.71(m,1H),2.87-3.09(m,1H),3.16-3.44(m,3H),3.54-3.83(m,4H),3.88-4.13(m,2H),4.59-4.85(m,1H),7.10(t,J＝9.35Hz,1H),7.42-7.60(m,2H),7.61-7.74(m,1H),8.01-8.25(m,1H),10.32(s,1H)。方法3；Rt＝3.47分钟；m/z＝497(M+H)+。
实施例122：(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5,9-三氧化物(E122)
向E121(40mg，0.080mmol)在DCM(0.800mL)中的溶液添加3-氯苯并过氧酸(20mg，0.080mmol)。反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。所得粗制物通过制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，在冻干后得到白色固体E122(26mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(q,J＝6.80Hz,3H)2.24(s,3H)2.54-2.66(m,1H)3.11-3.31(m,4H)3.46-3.60(m,1H)3.64-3.89(m,4H)3.96-4.10(m,2H)4.11-4.32(m,1H)7.15(t,J＝9.35Hz,1H)7.41-7.52(m,1H)7.54-7.65(m,1H)7.87(s,1H)8.08-8.31(m,1H)10.79(s,1H)。方法3；Rt＝3.04分钟。m/z＝513(M+H)+。
实施例123：(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5,9,9-四氧化物(E123)
向E121(40mg，0.080mmol)在DCM(0.800mL，0.012mol)中的溶液添加3-氯苯并过氧酸(40mg，0.160mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后于室温下过夜。将反应物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤(x2)。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。所得粗制物通过制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，在冻干后得到白色固体E123(27mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.18(t,J＝6.79Hz,3H)2.23(s,3H)2.79-3.00(m,1H)3.01-3.14(m,1H)3.35(d,J＝11.65Hz,1H)3.44-3.56(m,1H)3.57-3.83(m,6H)3.95-4.12(m,2H)4.66-4.85(m,1H)7.12(t,J＝9.17Hz,1H)7.39-7.49(m,1H)7.52-7.62(m,1H)7.67(s,1H)8.45-8.69(m,1H)10.80(s,1H)。方法3；Rt＝2.96分钟m/z＝529(M+H)+。
实施例124：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E124)
E124根据在方案27中所示程序制备。
方案27
合成步骤如下所述。
步骤1
在密封小瓶中，将E121(54mg，0.11mmol)溶解于无水DCM(1mL)中。添加三甲基硅碘化物(0.08mL，0.55mmol)，在回流下(50℃)加热反应混合物3小时。混合物通过在0℃下添加甲醇淬灭，然后在减压下蒸发。残留物用Et2O研磨，得到粗制氢碘酸(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(62mg)橙色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。方法1；Rt＝1.37分钟；m/z＝425(M+H)+。
步骤2
步骤2以类似化合物E98的合成所述进行，使用氢碘酸(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物，而非D108。获得淡黄色固体E124(29mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.23(s,3H)2.32-2.46(m,1H)2.58(d,J＝3.67Hz,3H)2.68-2.89(m,1H)3.18-3.79(m,6H)3.84-4.26(m,2H)4.76-4.94(m,1H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.46-7.61(m,2H)7.66(br d,J＝6.69Hz,1H)8.15-8.29(m,1H)10.33(d,J＝3.30Hz,1H)。方法3；Rt＝3.12分钟m/z＝535(M+H)+。
实施例125：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E125)
将5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰酰氯(MeCN中1.2M，0.066mL，0.08mmol)(Org.Proc.Res.Develop.2011,15,73-83)溶液逐滴添加到D112(30mg，0.07mmol)和三乙胺(0.027mL，0.2mmol)在无水MeCN(1mL)中的冷却悬浮液中。将深色溶液在0℃下搅拌10分钟，然后用MeOH(1mL)淬灭，并在室温下进一步搅拌1小时。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC(洗脱液：H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化粗制物，得到白色泡沫E125(13.37mg，37％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.77-2.07(m,2H)2.24(br d,J＝3.94Hz,3H)2.55-2.61(m,3H)2.99-3.21(m,1H)3.41-3.55(m,1H)3.68-3.94(m,4H)4.16-4.59(m,4H)7.06-7.17(m,1H)7.42-7.66(m,3H)8.34-8.47(m,1H)9.27-9.38(m,1H)。方法3；Rt:3.13m/z:533(M+H)+。
实施例126：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(3-甲基氧杂环丁-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E126)
将BOP试剂(40mg，0.09mmol)添加到D112(30mg，0.07mmol)、3-甲基氧杂环丁-3-羧酸(10mg，0.09mmol)和DIPEA(34ul，0.197)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中。将橙色溶液在室温下搅拌90分钟，然后用甲酸(50ul)淬灭，用水(400ul)稀释并通过制备型HPLC(洗脱液：H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到白色泡沫E126(18.38mg，53％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.58(m,3H)1.69-1.96(m,2H)2.23-2.28(m,3H)2.39(br d,J＝5.59Hz,1H)2.71-3.19(m,3H)3.56-3.88(m,4H)4.00-4.33(m,4H)4.43-4.55(m,1H)4.69-4.80(m,2H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.42-7.65(m,3H)8.20-8.37(m,1H)9.22-9.43(m,1H)。方法3；Rt:3.02m/z:521(M+H)+。
实施例127：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E127)
以类似于化合物E126所述制备E127(17.9mg，51％)，使用2-甲基四氢呋喃-2-羧酸(12mg，0.09mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(brd,J＝4.49Hz,3H)1.55(m,1H)1.65-1.96(m,5H)2.23-2.45(m,4H)2.57-2.71(m,1H)3.65-4.56(m,11H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.45-7.63(m,3H)8.20-8.33(m,1H)9.28(s,1H)。方法3；Rt:3.46m/z:535(M+H)+。
实施例128：顺-8-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E128)
以类似于化合物E126所述制备E128(5.52mg，15％)，使用2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羧酸(12mg，0.09mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.61-2.06(m,6H)2.23-2.42(m,4H)2.74-2.90(m,2H)3.74(s,7H)3.97-4.11(m,2H)4.18-4.27(m,1H)4.40-4.51(m,1H)7.04-7.18(m,1H)7.45-7.62(m,3H)8.50-8.59(m,1H)9.24-9.42(m,1H)。方法3；Rt:3.24m/z:533(M+H)+。
实施例129：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E129)
以类似于化合物E126所述制备E129(16.15mg，46％)，使用5-甲基噁唑-4-羧酸(12mg，0.09mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.71-2.01(m,2H)2.24(s,3H)2.45(s,3H)2.86-3.12(m,1H)3.65-3.93(m,5H)4.01-4.65(m,5H)7.11(t,J＝9.10Hz,1H)7.44-7.63(m,3H)8.32(br s,2H)9.30(br s,1H)。方法3；Rt:3.20m/z:532(M+H)+.
实施例130：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E130)
以类似于化合物E125所述由D114(28mg，0.06mmol)而非D112开始制备E130(6.2mg，19％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.72(m,1H)1.86-2.08(m,2H)2.24(brd,J＝5.23Hz,3H)2.58(d,J＝6.60Hz,3H)2.84-3.06(m,1H)3.20-3.29(m,1H)3.69-3.94(m,4H)4.18-4.25(m,1H)4.26-4.41(m,1H)4.42-4.67(m,2H)6.94-7.26(m,1H)7.30-7.75(m,3H)8.07(br s,1H)9.30(d,J＝15.22Hz,1H)。方法3；Rt:4.22分钟。m/z:533(M+H)+。
实施例131：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E131)
将BOP试剂(41mg，0.09mmol)添加到D114(33mg，0.07mmol)、3-甲基氧杂环丁-3-羧酸(11mg，0.09mmol)和DIPEA(0.037mL,0.2)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中。将橙色溶液在室温下搅拌90分钟，然后用甲酸(0.05mL)淬灭，用水(0.4mL)稀释并通过制备型HPLC(洗脱液：H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到白色泡沫E131(29mg，78％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.60(m,4H)1.70-1.96(m,2H)2.25(s,3H)2.55-2.75(m,1H)2.95-3.18(m,2H)3.61-3.76(m,1H)3.77-3.88(m,3H)4.16-4.57(m,5H)4.67-4.85(m,2H)7.12(br t,J＝9.12Hz,1H)7.48(m,2H)7.53-7.62(m,1H)8.01(br d,J＝8.71Hz,1H)9.14-9.47(m,1H)。方法3；Rt:3.01分钟。m/z:521(M+H)+。
实施例132：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E132)
以类似于化合物E131所述制备E132(25mg，71％)，使用2-甲基四氢呋喃-2-羧酸(11mg，0.09mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,3H)1.41-1.64(m,2H)1.67-1.95(m,4H)2.24(s,3H)2.62(br s,2H)2.86-3.20(m,1H)3.58-3.76(m,2H)3.76-3.91(m,4H)4.23(br s,2H)4.37-4.82(m,2H)7.12(t,J＝9.17Hz,1H)7.43-7.52(m,2H)7.53-7.61(m,1H)7.94(br s,1H)9.28(br s,1H)。方法3；Rt:3.43分钟。m/z:535(M+H)+。
实施例133：反-8-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E133)
以类似于化合物E131所述制备E133(26mg，76％)，使用2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羧酸(11mg，0.09mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.31-1.54(m,1H)1.56-1.73(m,2H)1.78-1.95(m,2H)1.96-2.08(m,2H)2.24(s,3H)2.55-2.71(m,1H)2.71-2.93(m,1H)2.95-3.19(m,1H)3.64-3.74(m,1H)3.75-3.89(m,5H)4.13-4.48(m,4H)7.08-7.16(m,1H)7.45-7.52(m,2H)7.54-7.61(m,1H)7.92-8.03(m,1H)9.11-9.48(m,1H)。方法3；Rt:3.23分钟。m/z:533(M+H)+。
实施例134：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E134)
以类似于化合物E131所述制备E134(25mg，72％)，使用5-甲基噁唑-4-羧酸(11mg，0.09mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.68(m,1H)1.92(br s,2H)2.25(s,3H)2.45(s,3H)2.66-2.87(m,1H)2.98-3.21(m,1H)3.65-3.77(m,1H)3.83(s,3H)4.09-4.40(m,2H)4.50(br d,J＝12.93Hz,2H)7.12(t,J＝9.17Hz,1H)7.42-7.54(m,2H)7.59(br s,1H)8.02(br d,J＝7.34Hz,1H)8.32(br s,1H)9.29(br s,1H)。方法3；Rt:3.18分钟。m/z:532(M+H)+。
实施例135：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E135)
以类似于化合物E125所述由D116(40mg，0.09mmol)而非D112开始制备E135(25mg，54％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.55(m,1H)1.55-1.77(m,1H)2.24(s,3H)2.54-2.68(m,4H)2.80-3.29(m,2H)3.59-3.72(m,1H)3.80(d,J＝3.85Hz,3H)4.04-4.33(m,1H)4.40-4.77(m,3H)7.11(t,J＝9.35Hz,1H)7.44(d,J＝6.51Hz,1H)7.47-7.55(m,1H)7.55-7.62(m,1H)8.08-8.41(m,1H)9.34(s,1H)。方法3；Rt:3.17分钟。m/z:533(M+H)+。
实施例136：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E136)
将BOP试剂(40mg，0.09mmol)添加到D116(30mg，0.07mmol)、3-甲基氧杂环丁-3-羧酸(10mg，0.09mmol)和DIPEA(34ul，0.197)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中。将橙色溶液在室温下搅拌90分钟，然后用甲酸(0.05mL)淬灭，用水(0.4mL)稀释并通过制备型HPLC(洗脱液：H2O/CH3CN+1％HCOOH)纯化，得到白色泡沫E136(26mg，76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.30-1.72(m,5H)2.24(s,3H)2.39-2.49(m,1H)2.80-3.07(m,2H)3.34-3.47(m,1H)3.49-3.69(m,1H)3.81(s,3H)4.04-4.18(m,1H)4.19-4.35(m,2H)4.37-4.64(m,2H)4.76-4.90(m,1H)4.91-5.17(m,1H)7.11(t,J＝9.35Hz,1H)7.42-7.55(m,2H)7.55-7.65(m,1H)8.10-8.33(m,1H)9.34(s,1H)。方法3；Rt:3.09分钟。m/z:521(M+H)+。
实施例137：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E137)
以类似于化合物E136所述制备E137(24mg，68％)，使用2-甲基四氢呋喃-2-羧酸(12mg，0.09mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,3H)1.44-1.66(m,3H)1.66-1.95(m,2H)2.24(s,3H)2.42-2.47(m,1H)2.57-2.76(m,2H)2.78-3.09(m,1H)3.52-3.98(m,6H)4.03-4.24(m,1H)4.28-4.86(m,3H)7.11(t,J＝9.26Hz,1H)7.45(d,J＝4.86Hz,1H)7.48-7.55(m,1H)7.56-7.64(m,1H)7.94(br s,1H)9.34(s,1H)。方法3；Rt:3.47分钟。m/z:535(M+H)+。方法3；Rt:3.47分钟。m/z:535(M+H)+。
实施例138：顺-7-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E138)
以类似于化合物E136所述制备E138(28mg，80％)，使用2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羧酸(12mg，0.09mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm1.28-1.42(m,1H)1.44-1.66(m,2H)1.69-2.03(m,2H)2.04-2.25(m,4H)2.53-2.64(m,1H)2.78-3.05(m,2H)3.26-3.69(m,2H)3.71-3.91(m,5H)4.01-4.18(m,1H)4.18-4.30(m,1H)4.31-4.59(m,2H)7.09(t,J＝9.08Hz,1H)7.43(s,1H)7.46-7.54(m,1H)7.57(br d,J＝6.79Hz,1H)7.90-8.21(m,1H)9.33(s,1H)。方法3；Rt:3.29分钟。m/z:533(M+H)+。
实施例139：顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E139)
以类似于化合物E136所述制备E139(25mg，71％)，使用5-甲基噁唑-4-羧酸(11mg，0.09mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.29-1.49(m,1H)1.49-1.77(m,1H)2.23(s,3H)2.48(s,3H)2.62-2.85(m,1H)2.87-3.20(m,1H)3.30-3.57(m,1H)3.65(t,J＝11.65Hz,1H)3.80(s,3H)3.97-4.33(m,1H)4.36-4.79(m,3H)7.08(t,J＝9.26Hz,1H)7.41(s,1H)7.46-7.54(m,1H)7.54-7.62(m,1H)7.85-8.26(m,1H)8.31(s,1H)9.31(br s,1H)。方法3；Rt:3.24分钟。m/z:532(M+H)+。
实施例140：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E140)
以类似于化合物E125所述由D118(20mg，0.04mmol)而非D112开始制备E140(8.5mg，37％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.33-1.64(m,1H)1.74-1.90(m,1H)2.04-2.25(m,4H)2.55(d,J＝4.22Hz,3H)2.79-2.96(m,1H)3.13-3.33(m,1H)3.43-3.68(m,1H)3.82(s,3H)4.11(br dd,J＝11.00,4.31Hz,1H)4.26-4.71(m,3H)0.00(br t,J＝9.00Hz,1H)7.42-7.51(m,2H)7.55(br d,J＝6.33Hz,1H)8.11-8.26(m,1H)9.28(s,1H)方法3；Rt:3.11分钟。m/z:533(M+H)+。
实施例141：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E141)
将BOP试剂(26mg，0.06mmol)添加到D118(21mg，0.05mmol)、3-甲基氧杂环丁-3-羧酸(7mg，0.06mmol)和DIPEA(24Ul,0.14mmol)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中。将橙色溶液在室温下搅拌90分钟，然后用甲酸(50ul)淬灭，用水(400ul)稀释并通过制备型HPLC(洗脱液：H2O/CH3CN+1％HCOOH)纯化，得到白色泡沫E141(10mg，42％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.31-1.48(m,1H)1.55(br d,J＝11.00Hz,3H)1.73(br d,J＝11.10Hz,1H)1.95-2.06(m,1H)2.21-2.25(m,3H)2.44-2.61(m,1H)2.89-3.07(m,2H)3.31-3.52(m,1H)3.82(s,3H)4.08(dd,J＝11.97,4.91Hz,1H)4.22-4.52(m,4H)4.75-4.84(m,2H)7.09(t,J＝9.17Hz,1H)7.43-7.51(m,2H)7.58(br d,J＝6.69Hz,1H)8.08-8.23(m,1H)9.30(br d,J＝7.98Hz,1H)。方法3；Rt:3.03分钟。m/z:521(M+H)+。
实施例142：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E142)
以类似于化合物E141所述制备E142(10mg，40％)，使用2-甲基四氢呋喃-2-羧酸(8mg，0.06mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.18-1.45(m,4H)1.46-1.61(m,1H)1.64-1.90(m,3H)1.94-2.11(m,1H)2.13-2.26(m,3H)2.41(m,1H)2.55-2.71(m,1H)3.07(s,1H)3.20(s,1H)3.61-3.92(m,5H)4.00-4.16(m,1H)4.20-4.91(m,3H)7.08(t,J＝9.17Hz,1H)7.37-7.52(m,2H)7.52-7.66(m,1H)7.98-8.25(m,1H)9.20(s,1H)。方法3；Rt:3.43分钟。m/z:535(M+H)+。
实施例143：反-7-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E143)
以类似于化合物E141所述制备E143(11mg，44％)，使用2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羧酸(8mg，0.06mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm1.19-1.46(m,1H)1.49-1.82(m,3H)1.95-2.10(m,3H)2.22(s,3H)2.45-2.62(m,1H)2.79-3.03(m,2H)3.26-3.46(m,1H)3.71-3.89(m,5H)4.07(td,J＝11.90,5.09Hz,1H)4.16-4.54(m,3H)7.08(t,J＝9.17Hz,1H)7.41-7.51(m,2H)7.57(br d,J＝6.88Hz,1H)8.07-8.15(m,1H)9.28(s,1H)。方法3；Rt:3.24分钟。m/z:533(M+H)+。
实施例144：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物(E144)
以类似于化合物E141所述制备E144(13mg，52％)，使用5-甲基噁唑-4-羧酸(8mg，0.06mmol)，而非3-甲基氧杂环丁-3-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.43(br s,1H)1.69-1.87(m,1H)1.99-2.15(m,1H)2.22(s,3H)2.44(s,3H)2.57-2.81(m,1H)2.92-3.17(m,1H)3.45(br dd,J＝8.85,3.62Hz,1H)3.79-3.85(m,3H)4.10(dd,J＝12.01,5.32Hz,1H)4.27-4.42(m,1H)4.42-4.64(m,2H)7.07(t,J＝9.17Hz,1H)7.42-7.52(m,2H)7.52-7.59(m,1H)8.04-8.23(m,1H)8.29(br s,1H)9.28(s,1H)。方法3；Rt:3.19分钟。m/z:532(M+H)+。
实施例145：反-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5,5-二氧化物(E145)
将D91(0.13g,0.25mmol)溶解于DMF(2.46mL)中，用单份碳酸铯(0.24g，0.74mmol)处理，并在130℃下通过微波辐射加热2小时。用水稀释反应物，并用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最终蒸发。残留物通过快速层析(洗脱液DCM/EtOAc)纯化，并在DEE/DCM中研磨，得到白色固体E145(55mg，0.106mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H)2.23(s,3H)2.55-2.66(m,1H)2.81-2.93(m,1H)2.94-3.10(m,1H)3.35-3.48(m,1H)3.73-3.90(m,4H)3.93-4.14(m,2H)4.22(br dd,J＝11.14,4.45Hz,1H)7.11(t,J＝9.26Hz,1H)7.42-7.55(m,2H)7.56-7.70(m,2H)9.51(br s,1H)。方法3；Rt＝3.74分钟。m/z＝509.28(M+H)+。
实施例146：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E146)
E146根据在方案28中报告的程序制备。
方案28
步骤1
用单份在MeOH中的3M HCl(0.45mL，1.35mmol)处理E145(44mg，0.08mmol)在DCM(1mL)中的溶液，所得黄色溶液在室温下搅拌2小时。然后去除溶剂，得到定量产率的盐酸反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(37mg，0.083mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.18-2.26(m,3H)2.56-2.71(m,1H)2.80-3.03(m,2H)3.18-3.32(m,1H)3.55-3.88(m,5H)4.07(br d,J＝9.17Hz,2H)4.17-4.32(m,1H)7.11(t,J＝9.22Hz,1H)7.42-7.57(m,3H)7.57-7.67(m,1H)8.97(br s,2H)9.68(s,1H).方法1；Rt:1.32分钟。m/z:409(M+H)+。方法1；Rt:1.32分钟。m/z:409(M+H)+。
步骤2
盐酸反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(37mg，0.08mmol)在MeCN(1mL)中的悬浮液用冰浴冷却至0℃，并用单份TEA(0.035mL，0.25mmol)处理。添加单份5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰酰氯(0.068mL，0.09mmol)(Org.Proc.Res.Develop.2011,15,73-83)在MeCH中的1.28M溶液，并在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后在室温下搅拌10分钟。通过加入MeOH(2mL)停止反应，在室温下搅拌，然后在真空中去除溶剂。将残留物溶解于DCM(10mL)中，并用5％柠檬酸(水性溶液)(10mL)和盐水(5mLx3)洗涤，然后经Na2SO4(无水)干燥，过滤并蒸发，得到残留物(70mg)，将其通过FC(直接相，洗脱液DCM/EtOAc)纯化，得到白色固体E146(23mg，0.044mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(br s,3H)2.58(d,J＝7.43Hz,3H)3.16-3.31(m,1H)3.45-3.80(m,2H)3.83(s,3H)3.97-4.67(m,5H)7.11(td,J＝9.22,4.77Hz,1H)7.43-7.56(m,2H)7.57-7.65(m,1H)7.70-7.84(m,1H)9.52(d,J＝8.80Hz,1H).
实施例147：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E147)
向盐酸反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(按方案28的步骤1制备，30mg，0.07mmol)在无水DMF(0.7mL)中的悬浮液中添加5-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸(12mg，0.09mmol)，然后添加DIPEA(0.047mL，0.27mmol)。向搅拌溶液添加苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)(41.8mg，0.09mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应物用EtOAc和水稀释，然后用5％柠檬酸溶液和水洗涤有机层。有机部分经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，然后通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化残留物，得到白色固体E147(28mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.23(s,3H)2.49(s,3H)2.55-2.71(m,1H)3.07-3.39(m,1H)3.47-3.66(m,1H)3.83(s,3H)3.95-4.22(m,3H)4.22-4.68(m,2H)7.08(t,J＝9.17Hz,1H)7.41-7.56(m,2H)7.60(br d,J＝6.90Hz,1H)7.65-7.85(m,1H)8.26(d,J＝18.52Hz,1H)9.32-9.59(m,1H)。方法3；Rt＝3.94分钟。m/z＝518(M+H)+。
实施例148：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E148)
以类似于化合物E147所述制备E148，使用2-甲基氧戊环-2-羧酸，而非5-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.30(br s,3H)1.44-1.62(m,1H)1.63-1.94(m,2H)2.23(s,3H)2.54-2.70(m,1H)2.92-3.41(m,2H)3.41-3.73(m,2H)3.75-3.90(m,4H)3.91-4.16(m,3H)4.17-4.58(m,2H)7.09(t,J＝9.35Hz,1H)7.42-7.55(m,2H)7.56-7.64(m,1H)7.64-7.78(m,1H)9.48(d,J＝6.88Hz,1H)。方法3；Rt＝4.11分钟。m/z＝521.42(M+H)+。
实施例149：反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E149)
以类似于化合物E147所述制备E149，使用3-甲基-3-氧杂环丁羧酸，而非5-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(d,J＝16.40Hz,3H)2.23(s,3H)2.58-2.88(m,1H)2.97-3.15(m,1H)3.16-3.29(m,1H)3.41-3.67(m,1H)3.82(s,3H)3.85-4.36(m,6H)4.67-4.88(m,2H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.41-7.56(m,2H)7.56-7.76(m,2H)9.55(d,J＝14.21Hz,1H)。方法3；Rt＝3.75分钟。m/z＝507(M+H)+。
实施例150：反-2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E150)
以类似于化合物E147所述制备E150，使用2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羧酸，而非5-甲基-1,3-噁唑-4-羧酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.50-1.71(m,2H)1.82-2.05(m,2H)2.23(s,3H)2.54-2.71(m,1H)2.78-2.93(m,1H)2.97-3.56(m,3H)3.74(d,J＝25.77Hz,2H)3.82(s,3H)3.91-4.36(m,4H)7.09(t,J＝9.17Hz,1H)7.41-7.55(m,2H)7.56-7.79(m,2H)9.51(d,J＝4.77Hz,1H)。方法3；Rt＝4.01分钟。m/z＝519(M+H)+
化合物E151的合成如下表1所报道。
实施例152：(3aR,10aS)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5,5-二氧化物(E152)
以类似于化合物E145所述由D93开始进行制备，得到E152(10mg)。方法3；Rt＝3.74分钟。m/z＝509.33(M+H)+。
E152也获自E145的手性分离，作为第二洗脱的异构体(通过Daicel Chiralpack半制备型IG柱(1cm I.D.x 25cm L)在反相中的手性HPLC分离，然后通过Daicel Chiralpack分析性IG柱(0.46cm I.D.x 25cm L)分析两种分离的对映体)，如表1所示。第一洗脱异构体对应化合物E151。
化合物E153的合成如下表1所报道。
实施例154：(3aR,10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E154)
步骤1
用单份在MeOH中的3M HCl(大约10当量)处理在DCM(1mL)中的E152，并将所得黄色溶液在室温下搅拌2小时。然后去除溶剂，得到盐酸(3aR,10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(8mg)白色粉末。方法1；Rt＝1.20分钟。m/z＝409(M+H)+。
步骤2
盐酸(3aR,10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物在MeCN(0.5mL)中的溶液用单份TEA(0.009mL,0.007mmol)处理，然后用5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰酰氯(在MeCN中1.2M，0.002mL，0.002mmol)处理(Org.Proc.Res.Develop.2011,15,73-83)。在室温下搅拌反应物1小时，用MeOH处理，并在室温下额外搅拌3小时。在真空中去除溶剂，将残留物溶解在MeOH(500uL)中，并通过C18固相萃取筒(SPE)(GracePure C18 Fast)。用95/5H2O/MeCN(3mL)洗涤滤筒，然后用MeCN(1mL)洗涤收集产物。通过蒸发去除溶剂，得到E154(3aR,10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(0.6mg)。方法1；Rt＝1.61分钟。m/z＝519.40(M+H)+。
E154也获自E146的手性分离，作为第二洗脱的异构体(通过Daicel Chiralpack半制备型IG柱(1cm I.D.x 25cm L)在反相中的手性HPLC分离，然后通过Daicel Chiralpack分析性IG柱(0.46cm I.D.x 25cm L)分析两种分离的对映体)，如表1所示。第一洗脱异构体对应化合物E153。
实施例155：顺2-苄基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物(E155)
将碳酸铯(334mg，1.03mmol)添加到D95(273mg，0.52mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在135℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，用EtOAc和水稀释，并搅拌15分钟。分离两相，并用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用FC(直接相，洗脱剂DCM/EtOAc)纯化，得到灰白色泡沫E155(130mg，经两个步骤50％)。通过制备型HPLC进一步纯化少量该化合物(20mg)用于完全表征。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H)2.80-2.89(m,1H)3.07-3.18(m,1H)3.20-3.27(m,1H)3.81(s,3H)4.00(s,1H)4.36-4.52(m,4H)7.09(t,J＝9.26Hz,1H)7.23-7.39(m,5H)7.45-7.53(m,2H)7.54-7.60(m,1H)8.51(br s,1H)9.36(s,1H).方法1；Rt:3.54分钟。m/z:513.12(M+H)+。
实施例156：顺/反7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-1,3a,4,10,11,11a-六氢-7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂偶氮宁-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(E156)
将碳酸铯(122mg，0.38mmol)添加到D99(80mg，0.015mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液中。将反应混合物在150℃下在微波辐射下搅拌16小时，然后冷却至室温，用EtOAc和水稀释，并搅拌15分钟。分离两相，并用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。粗制物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体E156(7mg，9％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.27(m,3H)1.44-1.70(m,1H)1.73-1.96(m,1H)2.19-2.38(m,1H)2.84-3.17(m,2H)3.42-3.74(m,2H)3.74-3.83(m,3H)3.90-4.25(m,3H)4.25-4.25(m,1H)4.29-4.51(m,1H)7.40-7.58(m,1H)8.08(m,3H)9.79-10.35(m,1H)。方法3；Rt:3.54分钟。m/z:517.24(M+H)+。
实施例157：顺8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,7,9,10,10a-六氢-1H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,2,6]硫杂二氮吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(E157)
将碳酸铯(86mg，0.27mmol)和DBU(50μL，0.34mmol)添加到D102(40mg，0.08mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中。将反应混合物在180℃下在微波辐射下搅拌6小时，然后冷却至室温，用EtOAc和水稀释，并搅拌15分钟。分离两相，并用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。粗制物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体E157(3mg，8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.25(m,3H)2.22-2.25(m,3H)3.08-3.19(m,1H)3.45-3.61(m,5H)3.83-3.88(m,3H)3.88-3.95(m,1H)3.95-4.08(m,2H)4.12-4.22(m,1H)6.26-6.37(m,1H)6.98-7.16(m,2H)7.44-7.70(m,2H)8.14-8.25(m,1H)9.37-9.46(m,1H)。方法3；Rt:3.35分钟。m/z:480(M+H)+。
表1中所示的化合物通过所示制备方法由本发明的实施例获得。
方法15：通过Daicel-Chiralpack半制备型IG柱(1cm I.D.x25cm L)在反相中的手性HPLC分离，然后通过Daicel-Chiralpack分析IG柱(0.46cm I.D.x25cm L)分析两种分离的对映体。
方法16：通过Daicel-Chiralpack半制备型IB-N5柱(1cm I.D.x25cm L)在反相中的手性HPLC分离，然后通过Daicel-Chiralpack分析IB-N5柱(0.46cm I.D.x25cm L)分析两种分离的对映体。
这样获得化合物E36：通过化合物E33的标准化学脱保护。
表1-通过手性拆分外消旋化合物得到的示例
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生物学
试验
细胞和培养条件
HepAD38细胞系(Ladner等，Antimicrob Agents Chemother，1997，41，1715-20)用于HBV抑制试验。HepAD38是源自肝母细胞瘤细胞系HepG2(编号：HB-8065TM)的亚克隆，它在TET-OFF系统中在四环素响应性启动子的转录控制下表达HBV基因组：添加四环素(TET)或强力霉素可抑制HBV复制，而它的去除转而将会允许HBV病毒颗粒在细胞上清液中释放。HepAD38细胞系维持在DMEM/F12中，其补充有10％的胎牛血清，1％的谷氨酰胺，1％的青霉素/链霉素，0.4mg/ml的G418和0.3ug/ml的四环素。对于HBV抑制试验，使用无强力霉素的培养基以允许病毒体产生。
体外抗HBV活性
在96孔板中进行体外HBV抑制活性。在初次(首次)筛选期间，化合物首先以0.1μM，0.5μM和1μM的浓度测试(设三重复)。对于选定的化合物，使用1:2系列稀释(从2.5μM，1.25μM或0.4μM开始，取决于初次筛选时观察到的抑制程度)获得8点剂量反应曲线。根据剂量反应曲线，可以计算出半最大有效浓度(EC50)(另请参见下文)。
更详细地，将通常溶解于DMSO储备溶液中的化合物在100μl的上述培养基(无强力霉素)中稀释至最终所需浓度的2倍，并设三重复接种在96孔板中。
同时，将HepAD38细胞-在无四环素的培养基中充分预洗涤以诱导HBV产生-以2×104个细胞悬浮于100μl无四环素的培养基中，并添加到平板的每个孔中，以产生200μl的最终试验体积。
用于储备溶液和化合物稀释液的DMSO始终以0.5％的最终浓度存在于试验中。
然后使平板在37℃下孵育96小时，然后进行细胞活力试验和细胞外HBV定量分析，以评估化合物的细胞毒性潜力和抗病毒活性。
细胞毒性通过商业荧光测定法评估，该测定法测量与细胞活力直接相关的细胞的代谢活性(Cell Titer Blue，普罗梅加公司(Promega))。对于各化合物，以与评估其抗HBV活性相同的浓度评估细胞毒性。
抗HBV活性通过直接qPCR定量细胞外HBV DNA来评估。具体地，上清液经收集和离心以澄清细胞碎片，通过添加裂解缓冲液(1mM 1,4-二硫苏糖醇、0.2％十二烷基磺酸钠)并在95℃孵育10分钟来从病毒体提取病毒DNA。然后，样品1:40稀释并进行实时PCR扩增，采用SYBR绿测定法(Power SYBRTMGreen PCR主混物-赛墨飞世尔科学公司(Thermo FisherScientific))和特定HBV引物(HBV-DF:5’-ATTTGTTCAGTGGTTCGTAGGG-3’(SEQ ID No.1)，HBV-DR:5’-CGGTAAAAAGGGACTCAAGATG-3’(SEQ ID No.2))。
所有HBV抑制或抗病毒活性数据通常以相对于未处理参考样品的百分比(％)报告。Excel和Graphpad Prism程序通常用于数据细化和EC50计算。
结果
本文所述的示例性化合物在上述试验中进行了测试。在测试的化合物浓度下，所有化合物均未显示出可测量的细胞毒性。
HBV抑制的结果记录在下表2中。
图例：A表示在表中所示浓度下，HBV抑制大于50％或EC50小于1μM；B表示在表中指示的浓度下，HBV抑制小于50％或EC50大于1μM。
表2–本发明化合物的抗病毒活性
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表2中的结果清楚地表明本发明的化合物在非常低的浓度下显示出抗HBV活性。三环结构提供了在核心支架上引入官能团的可能性，其能够优化部分的效力和物理化学性质。因此，本发明的作者获得了进一步表征为最佳体外和体内药代动力学性质和正肝血浆比的纳摩尔抑制剂(数据未显示)。
序列表
<110> 普罗米迪斯有限责任公司（PROMIDIS S.R.L.）
IRBM股份公司（IRBM S.P.A.）
圣拉斐尔医院有限公司（OSPEDALE SAN RAFFAELE S.R.L.）
分子遗传国家研究所(INGM)（ISTITUTO NAZIONALE DI GENETICA MOLECOLARE -INGM）
<120> 乙型肝炎病毒的三环抑制剂
<130> PCT 140714
<150> EP 18188409.9
<151> 2018-08-10
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的引物
<400> 1
atttgttcag tggttcgtag gg 22
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的引物
<400> 2
cggtaaaaag ggactcaaga tg 22

Claims (17)

1.一种通式（I）的化合物及其药学上可接受的盐：
（I）
其中：
Cy是苯基；
X是O、NH、S、SO或SO2；
Y、Y’、Y’’和Y’’’各自独立地是单键或任选地被一个或多个R3取代的C1-6烷烃二基；
Z是CR4或N；
W是单键或NR5，其中如果W是单键，那么Z是N，并且如果W是NR5，那么Z是CR4；
A是NR6、O或任选地被一个或多个R3取代的C1-6烷烃二基；
R1是H或C1-6烷基；
R2选自H和C1-6烷基；
R3是H，或R3是O，其与其所键合的碳原子一起形成C=O；
R4是H；
R5是H；
R6选自：
氢；
C(O)R7；
C(O)OR7；
C(O)NHR7；
SO2R7；
SO2NH(R7)；
C1-6烷基，其任选地被下组的取代基取代：卤素、CN、苯基、5-6元杂芳基；
苯基、5-6元杂芳基，各自任选地被选自下述的取代基所取代：OH、卤素和C1-6烷基；
R7选自下组：C1-9烷基、C3-8环烷基、苯基、5-6元杂芳基和3-8元饱和杂环，其中所述C1-9烷基、C3-8环烷基、苯基、5-6元杂芳基和3-8元饱和杂环，各自任选地被选自下组的取代基所取代：OH、卤素、CN、C1-6烷基、NH2、OC(=O)C1-6烷基和OP(=O)(OH)2；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自下组：氢、卤素、CN、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其具有通式（Ia）：
（Ia）
其中，Cy、Y、Y’、Y’’、A、R1、R2、Ra、Rb、Rc和Rd如权利要求1所定义，并且X是O、S或NH。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：Cy是苯基，X是O、NH或S，A是CH2，R1是CH3，R2和R3是氢。
4. 如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其具有通式（Ib）：
（Ib）
其中，Cy、Y、Y’、Y’’、A、R1、R2、R4、R5、Ra、Rb、Rc和Rd如权利要求1中所定义，并且X是O、S或NH。
5.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：Cy是苯基，X是O、NH或S，Y是CH2，Y’是CH2，Y’’是CH2，和A是CH2、O或NR6。
6.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：A是NR6、O或C1-4烷烃二基；R6选自下组：氢、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NHR7、SO2R7、SO2NH(R7)、C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基；R7是C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-8元饱和杂环，并且R7任选地被选自下组的取代基所取代：OP(=O)(OH)2、NH2、OC(=O)CH3、甲基、OH和卤素。
7.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中A是NR6，R6是C(O)R7，和R7选自下组：C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、5-6元杂芳基和3-8元饱和杂环，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、5-6元杂芳基和3-8元饱和杂环各自任选地被选自下组的取代基所取代：OH、卤素、CN、C1-6烷基、NH2。
8.一种化合物，和其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
– N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-6,7,7a,8-四氢-2H-氮杂环丁烷并[1,2-e]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂䓬-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 反-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-1,3a,4,9a-四氢-3H,7H-呋喃并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂䓬-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 反-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-1,3a,4,9a-四氢-3H,7H-呋喃并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂氮杂䓬-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (5aR,8aR)-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– (5aS,8aS)-N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 顺-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– 顺- 7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-2,7-二甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-8-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– 顺-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– 顺-8-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– 顺-8-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– 顺-8-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– 顺-2-(异丙基磺酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-7-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-2-(环丙基磺酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-2-(N-异丙基氨磺酰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸酯 5,5-二氧化物；
– N2,7-二甲基-N8-(3,4,5-三氟苯基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2,8(3H)-二甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯 5,5-二氧化物；
– – 顺-2-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物 ；
– (3aS,10aS)-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯 5,5-二氧化物；
– N-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5a,6,7,8,8a,9-六氢-2H,5H-环戊[f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物 ；
– 8-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– 8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物 ；
– 8-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物 ；
– 8-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物 ；
– 8-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物 ；
– 顺- N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(1,3,4噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-7-甲基-2-(噁唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基异噁唑-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-烟酰基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异烟酰基-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 7-甲基-2-(噻唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(1,2,4-噁二唑-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-7-甲基-2-(噁唑-5-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 7-甲基-2-(噁唑-4-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 7-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 2-(氰基甲基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 2-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3R,6R)-10-甲基-9-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3,4,6,7-四氢-10H-3,6-亚甲基吡咯并[3,4-b][1,4,5,8]氧代硫杂吖癸因-5(2H)-羧酸乙酯 1,1-二氧化物；
– 顺- 7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 2-(氰基甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 7-甲基-2-(吡啶-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 7-甲基-2-(吡嗪-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- 2-(5-羟基嘧啶-2-基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- (3aR,10aR)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
– 顺- N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺- N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺-2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aS,10aS) 7,10a-二甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR) 7,10a-二甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– (3aS,10aS) 8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7,10a-二甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR) 8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7,10a-二甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– (3aS,10aS) N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR) N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-((S)-四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(1,2,5-噁二唑-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-7-甲基-2-(噁唑-4-羰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(氧杂环丁烷-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-2-(2,5-二甲基噁唑-4-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-7-甲基-2-(3-甲基-1,2,4噁二唑-5-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5,9-三氧化物；
– (3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯 5,5,9,9-四氧化物；
– (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 顺-8-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 反-8-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
– 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 顺-7-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
– 顺- N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 反-7-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物；
– 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(5-甲基噁唑-4-羰基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺 4,4-二氧化物；
– 反-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯 5,5-二氧化物；
– 反- N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基噁唑-4-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-甲基四氢呋喃-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(3-甲基氧杂环-3-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 反-2-(2-氧杂二环[2.1.1]己烷-1-羰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aS,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aS)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯 5,5-二氧化物；
– (3aS,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– (3aR,10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺2-苄基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺 5,5-二氧化物；
– 顺/反7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-1,3a,4,10,11,11a-六氢-7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂偶氮宁-2(3H)-羧酸乙酯 5,5-二氧化物。
9.如权利要求1或8所定义的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗和/或预防HBV感染和/或与HBV感染有关的病症的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述与HBV感染有关的病症选自下组：慢性乙型肝炎；HBV/HDV共同感染；HBV/HCV共同感染；HBV/HIV共同感染；乙肝病毒感染引起的炎症，坏死，肝硬化，肝细胞癌，肝代偿失调和肝损伤。
11.如权利要求9或10所述的用途，其中，所述药物是在有此需要的个体中治疗、根除、减少、减慢或抑制HBV感染，和/或用于在有此需要的个体中减少与HBV感染相关联的病毒载量，和/或用于在有此需要的个体中减少HBV感染的复发，和/或用于在有此需要的个体中诱导由HBV感染引起的肝损伤的缓解，和/或用于在具有潜在HBV感染的个体中预防性治疗HBV感染。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1-8中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物的用途，其用于制备治疗和/或预防HBV感染和/或与HBV感染有关的病症。
14.如权利要求13所述的用途，其中，所述与HBV感染有关的病症选自下组：慢性乙型肝炎；HBV/HDV共同感染；HBV/HCV共同感染；HBV/HIV共同感染；乙肝病毒感染引起的炎症，坏死，肝硬化，肝细胞癌，肝代偿失调和肝损伤。
15.如权利要求13或14所述的用途，其中，所述药物是在有此需要的个体中治疗、根除、减少、减慢或抑制HBV感染，和/或用于在有此需要的个体中减少与HBV感染相关联的病毒载量，和/或用于在有此需要的个体中减少HBV感染的复发，和/或用于在有此需要的个体中诱导由HBV感染引起的肝损伤的缓解，和/或用于在具有潜在HBV感染的个体中预防性治疗HBV感染。
16. 用于合成如权利要求1-8中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个：
-在适当碱存在的情况下使式（4）的化合物环化，以获得式（5）的化合物，其中Cy、X、Y、Y’、Y’’、Y’’’、A、R1、R2、Ra、Rb、Rc和Rd如权利要求1-8中任一项所定义；或
-在适当碱存在的情况下使式（4a）的化合物环化，以获得式（5a）的化合物，其中Cy、X、Y、Y’、Y’’、Y’’’、A、R1、R2、R4、Ra、Rb、Rc和Rd如权利要求1-8中任一项所定义。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述碱是Cs2CO3。
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