EA022118B1 - Ингибиторы протеазы hcv - Google Patents

Ингибиторы протеазы hcv Download PDF

Info

Publication number
EA022118B1
EA022118B1 EA201270423A EA201270423A EA022118B1 EA 022118 B1 EA022118 B1 EA 022118B1 EA 201270423 A EA201270423 A EA 201270423A EA 201270423 A EA201270423 A EA 201270423A EA 022118 B1 EA022118 B1 EA 022118B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
alkyl
halogen
membered
trisubstituted
Prior art date
Application number
EA201270423A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270423A1 (ru
Inventor
Чэнь-Фу Лю
Куан-Юань Ли
Пэй-Чинь Чэн
Йо-Чинь Лю
Пинь Ло
Ко-Фэн Тсэн
Чих-Мин Чэнь
Чи-Син Ричард Кинг
Чу-Чун Линь
Original Assignee
Тайджен Байотекнолоджи Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайджен Байотекнолоджи Ко., Лтд. filed Critical Тайджен Байотекнолоджи Ко., Лтд.
Publication of EA201270423A1 publication Critical patent/EA201270423A1/ru
Publication of EA022118B1 publication Critical patent/EA022118B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, представленным в описании. Указанные соединения могут быть использованы для лечения инфекции вирусом гепатита С.

Description

(57) Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, представленным в описании. Указанные соединения могут быть использованы для лечения инфекции вирусом гепатита С.
022118 Β1
Предпосылки создания изобретения
Вирус гепатита С (НСУ), содержащий (+)-смысловую однонитевую РНК, представляет собой основной этиологический фактор для большинства случаев не-А, не-В гепатита. НСУ-инфекция представляет собой очевидную проблему здоровья людей (см., например, УО 05/007681; УО 89/04669; ЕР 381216; А1Ьегй е! а1., 1. Нера1о1оду, 31 (8ирр1. 1), 17-24 (1999); АЙег, 1. Нера1о1оду, 31 (8ирр1. 1), 88-91 (1999) и ЬауапсЬу, 1. У1га1 Нераййк, 6, 35-47 (1999)).
Гепатит, вызванный НСУ-инфекцией, с трудом поддается лечению, поскольку вирус может легко мутировать и избегать врожденного иммунного ответа. Немногими существующими на данный момент видами терапии НСУ являются интерферон-α, сочетание интерферон-а/рибавирин и пегилированный интерферон-α. Однако было обнаружено, что уровень устойчивого ответа для интерферона-α или сочетания интерферон-а/рибавирин составляет <50%, и пациенты существенно страдают от побочных эффектов указанных терапевтических средств (см., например, Уа1кег, ΌΌΤ, 4, 518-529 (1999); Уейапб, ΡΕΜ8 М1сгоЫа1. Кеу., 14, 279-288 (1994) и УО 02/18369). Таким образом, остается потребность в разработке более эффективных и лучше переносимых терапевтических лекарств.
Протеаза НСУ, необходимая для репликации вируса, содержит приблизительно 3000 аминокислот. Она включает белок нуклеокапсида (С), белки оболочки (Е1 и Е2) и несколько неструктурных белков (N82, N83, N84;·!. №5а и М85Ь).
Белок N83 обладает активностью сериновой протеазы и считается необходимым для репликации и инфективности вируса. Необходимость N83 протеазы логически вытекает из того факта, что мутации N83 протеазы вируса желтой лихорадки снижали инфективность вируса (см., например, СЬатЬег е! а1., Ргос. №11. Асаб. 8с1. И8А 87, 8898-8902 (1990). Также было показано, что мутации в активном центре N83 протеазы НСУ полностью ингибировали НСУ-инфекцию в модели на шимпанзе (см., например, Кюе е! а1., 1. Уио1. 74 (4) 2046-51 (2000)). Кроме того, было обнаружено, что N83 протеаза НСУ способствует протеолизу на сочленениях №3^84а, №4а/Ы84Ь, №4Ь/№5а, №5а/№5Ь, а потому отвечает за образование четырех вирусных белков в процессе репликации вируса (см., например, И8 2003/0207861). Следовательно, N83 протеаза НСУ представляет собой важную цель при лечении НСУ-инфекции. Потенциальные ингибиторы N83 протеазы НСУ могут быть обнаружены в УО 02/18369, УО 00/09558, УО 00/09543, УО 99/64442, УО 99/07733, УО 99/07734, УО 99/50230, УО 98/46630, УО 98/17679, УО 97/43310, И8 5990276, СипУоп е! а1., Вюгд. Меб. СЬет. Ьей. 10, 1571-1579 (2000); ЬБиак-Вгиие! е! а1., Вюгд. Меб. СЬет. Ьей. 10, 2267-2270 (2000) и 8. ЬаР1ап1е е! а1., Вюгд. Меб. СЬет. Ьей. 10, 2271-2274 (2000).
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданных открытиях, что конкретные макроциклические соединения блокируют активность N83-4® протеаз, снижают содержание РНК НСУ, ингибируют мутантные НСУ протеазы, устойчивые к другим ингибиторам, и демонстрируют пролонгированный период полувыведения из кровеносной системы.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой К| представляет собой -Н, -ОН, С!-6алкил, С!-6алкоксил, С3-10циклоалкил, С!-!0гетероциклоалкил, арил, гетероарил, -Ζ-К или -НН-Ζ-Κ; где К представляет собой Н или представляет собой фрагмент, выбранный из С1-6алкила, С340циклоалкила, Сы0гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, нитро, циано, амино, С1-6алкилом, С1-6алкоксилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, арилом или гетероарилом; и Ζ представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)С(О)О-, -С(О)С(О)]ХН-, -С(О)ЫК'-, -ОС(8)-, -С(8)ЫК'- или -С(1МН)О-, причем К' представляет собой Н, С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-10гетероциклоалкил, арил или гетероарил; К2 представляет собой Н или представляет собой фрагмент, выбранный из С1-6алкила, С3-!0циклоалкила, С1-10 гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, нитро, циано, амино, С1-6алкилом, С1-6алкоксилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, арилом или гетероарилом; А представляет собой N или СН; и представляет собой -О-, -N4-, -Ж(СО)-, -Ж8(О)- или -Ж8О2-; У представляет собой -(СН2)т-, -1ХН(СН2)П-, -(СН^ЫН-, -О(СН2)П-, -(СН2)ПО-, -8(СН2)П-, -(СН2)п8-, -8(О)-, -8О(СН2)п-, -(СН2)п8(О)-, -8О2(СН2)п- или -(СН2)П8О2-, причем т равно 1, 2 или 3 и η равно 0, 1 или 2; X представляет собой -О-, -8-, -N4- или -ОСН2-; Υ представляет собой
ι
- 1 022118 или
где каждый из V и Т независимо представляет собой -СН- или -Ν-; каждый из А1 и А2 независимо представляет собой фрагмент, выбранный из С4-юЦиклоалкила, С1-10гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, нитро, циано, амино, С1-6алкилом, С1-6алкоксилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, арилом или гетероарилом или необязательно конденсирован с С3-10циклоалкилом, С1-10гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом; и К1 представляет собой Н, галоген, нитро, циано или амино или представляет собой фрагмент, выбранный из С1-6алкила, С1-6алкоксила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-10циклоалкила, С1-10гетероциклоалкила, арила или гетероарила, причем каждый из С1-6алкила, С1-6алкоксила, С2-6алкенила и С2-6алкинила необязательно моно-, диили тризамещен галогеном, нитро, циано, амино, С1-6алкилом, С1-6алкоксилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, С3-10циклоалкилом, С1-10гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом, причем каждый из С3-10 циклоалкила, С1-10гетероциклоалкила, арила и гетероарила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, нитро, циано, амино, С1-6алкилом, С1-6алкоксилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, С3-10циклоалкилом, С1-10гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом или необязательно конденсирован с С3-10 циклоалкилом, С1-10гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом; и представляет собой одинарную связь или двойную связь.
Группы, обозначенные переменными и, ^, X и Ζ, являются двухвалентными. Каждая из групп представлена выше в той же ориентации, как и те, в которых переменная представлена в формуле. Возьмем, например, группу -ΝΗδΘ-, обозначенную переменной и, которая, как показано в формуле, располагается между С=О и К2. Атом азота в указанной -NΗ§(О)-группе связан с С=О, и атом серы связан с К2. В качестве другого примера группа -С(О)О-, обозначенная переменной Ζ, располагается между ΝΗ и К (то есть -ΝΗ-Ζ-К). Атом углерода в -С(О)О- связан с ΝΗ, и атом кислорода связан с К.
В отношении формулы (I) подгруппа соединений отличается тем, что К1 представляет собой -ΝΗ-ΖК, в которой Ζ представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)С(О)О- или -С(О)С(О)ХИ-; К2 представляет собой
или
Х представляет собой О; А представляет собой СН; представляет собой -СН2СН2-, -ОСН2-, -5>ί'.Ή2- или
ХОСШ-; и представляет собой -ХИ§О2-;
представляет собой двойную связь; или Υ представляет собой
в которой Т представляет собой СН или Ν; К1 представляет собой фенил или тиазолил, необязательно замещенный галогеном, амино, С1-6алкилом или С1-6алкоксилом; и каждый из К11, К111, Κιν и Κν независимо представляет собой Н, галоген, нитро, циано, амино, С1-6алкил, С1-6алкоксил, С2-6алкенил или С2-6алкинил или представляет собой фрагмент, выбранный из С3-10циклоалкила, С1-10гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, нитро, циано, амино, С1-6алкилом, С1-6алкоксилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, арилом или гетероарилом или необязательно конденсирован с С3-10циклоалкилом, С1-10гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом. Примеры К1 представляют собой -ХИ-С(О)О-1-Ви, -ХИ-С(О)О-циклопентил и -ХИ-С(О)-фурил.
Другая подгруппа соединений отличается тем, что Υ представляет собой
- 2 022118
в которых каждый К;, Кп, Кш, Κιν, Κν и Κνι независимо представляет собой Н, галоген, нитро, циано, амино, С1-6алкил, С1-6алкоксил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, С3-юциклоалкил, С1-10гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем каждый из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, нитро, циано, амино, С1-6алкилом, С1-6алкоксилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, арилом или гетероарилом и необязательно конденсирован с С3-10циклоалкилом, С1-10гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом.
В указанных выше соединениях К1 может представлять собой, например,
где η равно 1 или 2.
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют следующую формулу:
в которой значения К1, К2, А, и, ^, X и Υ определены выше.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют следующую формулу:
в которой значения К1, А, и, ^, X и Υ определены выше.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют следующую формулу:
- 3 022118
в которой Κι представляет собой -Н, -ОН, С1-6алкил, С1-6алкоксил, С3_юциклоалкил, С1-10гетероциклоалкил, арил, гетероарил или -Ζ-Κ; где Κ представляет собой Н или представляет собой фрагмент, выбранный из С1-6алкила, С3-10циклоалкила, С1-10гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, нитро, циано, амино, С1-6алкилом, С1-6алкоксилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, арилом или гетероарилом; и Ζ представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)С(О)О-, -0(0)0(0)ΝΗ-, -С(О)ЫК'-, -ОС(8)-, - С(8)ЫК'- или -ϋ(ΝΗ)Ο-, причем К' представляет собой Н, С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-10гетероциклоалкил, арил или гетероарил; и значения К2, А, и, X и Υ определены выше.
Термин алкил относится к насыщенному неразветвленному или разветвленному углеводородному фрагменту, такому как СН3 или -СН(СН3)2. Термин алкокси относится к радикалу -О-(С1-6алкил). Термин алкенил относится к неразветвленному или разветвленному углеводородному фрагменту, который содержит по меньшей мере одну двойную связь, такому как -СН=СН-СН3. Термин алкинил относится к неразветвленному или разветвленному углеводородному фрагменту, который содержит по меньшей мере одну тройную связь, такому как -С'.=С-СН3. Термин циклоалкил относится к насыщенному циклическому углеводородному фрагменту, такому как циклогексил. Термин циклоалкенил относится к неароматическому циклическому углеводородному фрагменту, который содержит по меньшей мере одну двойную связь, такому как циклогексенил. Термин гетероциклоалкил относится к насыщенному циклическому фрагменту, содержащему в кольце по меньшей мере один гетероатом (например, Ν, О или 8), такому как 4-тетрагидропиранил. Термин гетероциклоалкенил относится к неароматическому циклическому фрагменту, содержащему в кольце по меньшей мере один гетероатом (например, Ν, О или 8) и по меньшей мере одну двойную связь, такому как пиранил. Термин арил относится к углеводородному фрагменту, содержащему одно или несколько ароматических колец. Примеры арильных фрагментов включают фенил (РН), фенилен, нафтил, нафтилен, пиренил, антрил и фенантрил. Термин гетероарил относится к фрагменту, содержащему одно или несколько ароматических колец, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (например, Ν, О или 8). Примеры гетероарильных фрагментов включают фурил, фурилен, флуоренил, пирролил, тиенил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил и индолил. Термин амино относится к радикалу -ΝΗ2, -ΝΗ-(Ο|-6 алкил) или -^С1-6алкил)2.
Если иное не указано особо, то упомянутые в этом документе алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил и гетероарил включают как замещенные, так и незамещенные фрагменты. Возможные заместители для циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила и гетероарила включают без ограничения С1-С10алкил, С2С10алкенил, С2-С10алкинил, С3-С20циклоалкил, С3-С20циклоалкенил, С1-С20гетероциклоалкил, С1С20гетероциклоалкенил, С1-С10алкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, амино, С1С10алкиламино, С1-С20диалкиламино, ариламино, диариламино, С1-С10алкилсульфонамино, арилсульфонамино, С1-С10алкилимино, арилимино, С1-С10алкилсульфонимино, арилсульфонимино, гидроксил, галоген, тио, С1-С10алкилтио, арилтио, С1-С10алкилсульфонил, арилсульфонил, ациламино, аминоацил, аминотиоацил, амидино, гуанидин, уреидо, циано, нитро, нитрозо, азидо, ацил, тиоацил, ацилокси, карбоксил и сложный эфир карбоновой кислоты. С другой стороны, возможные заместители для алкила, алкенила или алкинила включают все вышеприведенные заместители кроме С1-С10алкила. Циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил и гетероарил также могут быть конденсированы друг с другом.
Ниже представлено 281 типичное соединение по настоящему изобретению.
- 4 022118
- 5 022118
- 6 022118
- 7 022118
Соединение 91
Соединение 97
Соединение 98
Соединение 93
Соединение 96
Соединение 112
Соединение 101
Соединение 104
Соединение 107
Соединение 110
Соединение 113
Соединение 99
Соединение 102
Соединение 105
Соединение 108
Соединение 111
Соединение 114
- 8 022118
- 9 022118
Соединение 148
Соединение 151
Соединение 154
Соединение 150
Соединение 153
Соединение 156
Соединение 159
Соединение 162
Соединение 165
Соединение 168
Соединение 171
Соединение 174
Соединение 177
Соединение 180
- 10 022118
- 11 022118
- 12 022118
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции вирусом гепатита С. Указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения формулы (I), представленной выше.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при лечении НСУ-инфекции. Указанная композиция содержит эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Она может включать ингибитор некоторой цели, отличной от N83 протеазы НСУ, в жизненном цикле НСУ, например, Ν85Β полимеразы, Ν85Α, Ν84Β или р7.
Примеры таких средств включают без ограничения ^[3-(1-циклобутилметил-4-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-3 -ил)-1,1 -диоксо-1,4-дигидро-1,6-бензо [ 1,2,4]тиадиазин-7-ил]метансульфонамид (\νϋ 04041818), транс-1,2-ди-4-[(фенилацетилпирролидин-2-(8)-карбонил)амино]фенилэтилен (\УО 0401413) и 1-аминоадамантан (Ашейайше, ОгШги, 2004, 1. Оеи. Уио1. 85: р. 451). Фармацевтическая композиция может также содержать иммуномодулирующее средство или второе противовирусное средство. Иммуномодулирующее средство относится к активному агенту, который опосредует иммунный ответ. Примеры иммуномодулирующих средств включают без ограничения Νον-205 (Νο\ό1ο5 ТЬегареи- 13 022118
ЙС8 1пс., ГСО 02076490) и ΙΜΟ-2125 (Шега РйаттасеиИсаН 1пс., ГСО 05001055). Противовирусное средство относится к активному агенту, который убивает вирус или подавляет его репликацию. Примеры противовирусных средств включают без ограничения рибавирин, рибамидин, интерферон-α, пегилированный интерферон и ингибиторы протеазы НСУ, такие как 2-(2-{2-циклогексил-2-[(пиразин-2-карбонил)амино] ацетиламино}-3,3-диметилбутирил)окстагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоновой кислоты (1-циклопропиламинооксалилбутил)амид (Телапревир, Уег1е\ РЬаттасеиИсак 1пс., ГСО 02018369), 3-[2-(3-третбутилуреидо)-3,3-диметилбутирил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (2карбамоил-1-циклобутилметил-2-оксоэтил)амид (Боцепревир, §сйегшд-Р1оидЬ Кекеатсй 1п81йи1е, ГСО 03062265) и сложный 14-трет-бутоксикарбониламино-4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15диоксо-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадек-7-ен-18-иловый эфир 4-фтор-1,3-дигидроизоиндол-2карбоновой кислоты (ΙΤΜΝ-191, 1п1етМипе 1пс., И8 2005/0267018).
Под объем настоящего изобретения также подпадают использование такой композиции для лечения НСУ-инфекции или для производства лекарственного средства для лечения.
Детали одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения представлены в приведенном ниже описании. Другие характерные черты, цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы из коммерчески доступных исходных веществ способами, хорошо известными в данной области техники. Например, кто-либо может получить соединения по настоящему изобретению путем синтеза, представленным ниже в схеме 1.
Как представлено в схеме 1, сначала проводят сочетание полициклического соединения (ί) с Ν(трет-бутоксикарбонил)-Ь-пролином (ίί) с последующим метилированием с получением промежуточного продукта (ίίί). С промежуточного продукта (ίίί) снимают защиту для удаления Ν-бутоксикарбонильной группы с получением соединения, не замещенного по Ν (ίν), и проводят его сочетание с карбоновой кислотой (ν) с получением промежуточного продукта (νί). Промежуточный продукт (νί) подвергают гидролизу с получением кислоты (νίί) и проводят ее сочетание с амином (νίίί) с получением пирролидинового соединения (ί\), содержащего две концевые алкенильные группы. Промежуточный продукт (ί\) претерпевает реакцию олефинового метатезиса в присутствии катализатора Граббса с получением целевого макроциклического соединения (х). Двойная связь макроциклического аналога (\ί) может быть в дальнейшем гидрирована в присутствии Ρά-С с получением насыщенного макроциклического соединения (\1).
На схемах 2 и 3 представлены два альтернативных пути синтеза соединений по настоящему изобретению.
- 14 022118
Схема 2
Схема 3
Описанные выше способы также могут дополнительно включать стадии, как последующие, так и предшествующие стадиям, конкретно описанным на схемах 1-3, для введения или удаления подходящих защитных групп с целью обеспечить в полной мере синтез целевых соединений. Кроме того, различные стадии синтеза могут проводиться в другой последовательности с целью получить целевые соединения. Синтетические химические преобразования и методики с использованием защитных групп (введение и снятие защитных групп), применимые при синтезе применимых соединений формулы (I) известны в данной области техники и включают, например, таковые, описанные в К. Ьагоск, СотргскспЧус Огдашс Тгаи8£огтайои8, УСН РиЫ18Йег8 (1989); Т.У. Сгееие апб Р.С.М. ХУиК РгоЮсбус Сгоирз ίη Огдатс 8уййе818, 2пб Еб., 1ойп ХУПеу апб 8оп8 (1991); Ь. Р1е8ег апб М. Р1е8ег, Р1е8ег апб Незек Кеадепй £ог Огдатс 8уп1ке818, 1окп ХУПеу апб 8оп8 (1994); и Ь. Рациейе, еб., Епсус1ореб1а о£ Кеадепй £ог Огдашс 8уп1Пе818. 1ойп ХУПеу апб 8оп8 (1995) и их последующих редакциях.
- 15 022118
Представленные ниже примеры 1-281 обеспечивают подробное описание того, как фактически могут быть получены соединения 1-281.
Соединения, упомянутые в этом документе, содержат неароматическую двойную связь и центры асимметрии. Таким образом, они могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, отдельных диастереоизомеров, диастереоизомерных смесей, таутомеров и цис- или транс-изомерных форм. Все подобные изомерные формы рассматриваются настоящим изобретением. Например, представленные выше соединения формул (I) могут иметь следующие стереохимические конфигурации (II):
Описанные выше соединения включают сами соединения, а также их соли, пролекарства и сольваты, если это относится к данному случаю. Соль, например, может быть образована анионом и положительно заряженной группой (например, аминогруппа) соединения формулы (I). Подходящие анионы включают хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, ацетат, малат, тозилат, тартрат, фумурат, глутамат, глюкуронат, лактат, глутарат и малеат. По аналогии, соль может быть также образована катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилат) соединения формулы (I). Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Соединения формулы (I) также включают такие соли, которые содержат атомы четвертичного азота. Примеры пролекарств включают сложные эфиры и другие фармацевтически приемлемые производные, которые после введения субъекту способны обеспечить наличие активных соединений формулы (I). Сольват относится к комплексу, образованному активным соединением формулы (I) и фармацевтически приемлемым растворителем. Примеры фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол, изопропанол, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
Под объем настоящего изобретения также подпадает способ лечения НСУ-инфекции путем введения пациенту эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I). Термин проведение лечения или лечение относится к введению соединений субъекту, у которого присутствует НСУ-инфекция, ее симптом или предрасположенность к ней, с целью обеспечить терапевтический эффект, например излечить, ослабить, преобразовать, повлиять, улучшить или предупредить НСУинфекцию, ее симптом или предрасположенность к ней. Термин эффективное количество относится к количеству активного соединения по настоящему изобретению, которое требуется для обеспечения терапевтического эффекта у подвергнутого лечению субъекта. Эффективные дозы будут варьировать, что очевидно специалисту в данной области техники, в зависимости от типов подвергающихся лечению заболеваний, пути введения, использования наполнителя и возможности совместного применения с другим терапевтическим лечением.
Соединения по настоящему изобретению могут оставаться в кровеносной системе на эффективном уровне в течение длительного времени. Таким образом, для обеспечения терапевтического эффекта указанные соединения могут быть введены в эффективном количестве один раз в сутки.
Для применения на практике способа по настоящему изобретению композиция, содержащая одно или несколько соединений по настоящему изобретению, может быть введена парентерально, перорально, назально, ректально, местно или буккально. Используемый в этом документе термин парентерально относится к подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутриартериальной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутриочаговой или интракраниальной инъекции, а также к любой подходящей инфузионной методике.
Стерильная инъекционная композиция может представлять собой раствор или суспензию в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых основ и растворителей, которые могут быть использованы, присутствуют маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования традиционно применяются жирные масла (например, синтетические моно- и диглицериды). Жирная кислота, такая как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применимы в приготовлении инъекционных препаратов, так как они представляют собой натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Указанные масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующее средство, карбоксиметилцеллюлозу или сходные диспергирующие средства. Для приготовления составов также могут быть использованы другие широко
- 16 022118 используемые поверхностно-активные вещества, такие как Т\\ееп5 или §рап8, или другие аналогичные эмульгаторы или усилители биодоступности, которые традиционно используются в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.
Композиция для перорального введения может находиться в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток традиционно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазки, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул применимые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если водные суспензии или эмульсии вводят перорально, то активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе в сочетании с эмульгатором или средством, способствующим суспендированию. При желании могут быть добавлены определенные подсластители, вкусоароматизаторы или красители.
Назальный аэрозоль или ингаляционная композиция могут быть приготовлены в соответствии с методиками, хорошо известными специалисту в области приготовления фармацевтических составов. Например, такая композиция может быть приготовлена в виде раствора в солевом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей всасывания для усиления биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизаторов или способствующих диспергированию средств, известных специалисту в данной области техники.
Композиция, содержащая один или несколько активных соединений по настоящему изобретению, также может быть введена в форме суппозиториев для ректального введения.
Носитель в фармацевтической композиции должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с активным ингредиентом композиции (и предпочтительно способным стабилизировать активный ингредиент) и безвредным для субъекта, подлежащего лечению. Один или несколько солюбилизаторов могут быть использованы в качестве фармацевтических наполнителей для доставки активного соединения по настоящему изобретению. Примеры других носителей включают коллоидный оксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и Ό&Ο Уе11о\у #10.
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано для лечения НСУ совместно со вторым средством против НСУ, таким как ингибитор цели, отличной от N83 протеазы НСУ, в жизненном цикле НСУ, иммуномодулирующее средство и другое противовирусное средство. Соединение по настоящему изобретению и второе средство против НСУ могут быть введены одновременно или в разное время. Для одновременного введения они могут быть предварительно смешаны с формированием одной пилюли или приготовлены в виде отдельных пилюль. Каждое из указанных двух средств может быть использовано в таком количестве, что их общее количество определяется специалистом в данной области техники как эффективное для проведения лечения НСУ.
Соединения по настоящему изобретению, описанные выше, могут быть предварительно отобраны по их эффективности в лечении НСУ-инфекции путем проведения анализа ίη νίίτο (см. примеры 282 и 283), а затем подтверждены посредством экспериментов на животных и клинических исследований. Другие способы также будут очевидны для специалиста в данной области техники.
Представленные ниже конкретные примеры должны истолковываться лишь как иллюстративные, а не ограничивающие оставшуюся часть описания каким бы то ни было образом. Без дополнительного уточнения полагается, что специалист в данной области техники может использовать настоящее изобретение в его максимальной полноте, основываясь на представленном в этом документе описании. Все публикации, процитированные в этом документе, включены во всей своей полноте в этот документ посредством ссылки.
Пример 1. Синтез сложного циклопентилового эфира {4-циклопропансульфониламинокарбонил2,15-диоксо-18-[2-(4-трифторметилфенил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-4-илокси]-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-14-ил}карбаминовой кислоты (соединение 1).
Сначала получали соединение 1-3 из коммерчески доступного сложного этилового эфира 1-третбутоксикарбониламино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты путем синтеза, представленным ниже.
V идти, ϋίΡΕΑ, цви О\1аР,СН2СЪ
К раствору сложного этилового эфира 1-трет-бутоксикарбониламино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (0,34 г, 1,3 ммоль) в ТНР (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли суспензию ЫОН (0,13 г, 5,3 ммоль) в воде (1,4 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь гасили добавлением 10% НС1 (2 мл) и удаляли растворитель в условиях вакуума. Получен- 17 022118 ный твердый порошок промывали водой (10 мл) с получением соединения 1-1 (0,27 г, 90%).
МС т/ζ 249,9 (М++23);
1Н ЯМР (СОС13) δ 10,35 (ушир.с, 1Н), 5,84-5,71 (м, 1Н), 5,29 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 5,12 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 2,23-2,14 (м, 1Н), 1,87-1,65 (м, 1Н), 1,58-1,41 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Раствор соединения 1-1 (0,52 г, 2,3 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата метанаминия (НАТи, 1,74 г, 4,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1,39 г, 11,6 ммоль) в СН2С12 (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем медленно в течение 15 мин добавляли циклопропансульфонамид (0,57 г, 4,7 ммоль), диизопропилэтиламин (1,81 мл, 14,0 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (1,80 г, 11,7 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 1-2 (0,51 г, 66%).
МС т/ζ 353,1 (М++23);
Ή ЯМР (СОС13) δ 9,75 (ушир.с, 1Н), 5,64-5,51 (м, 1Н), 5,30 (д, 1=17,4 Н), 5,16 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 2,95-2,89 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 1,93-1,88 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,46-1,38 (м, 1Н), 1,32-1,23 (м, 2Н), 1,15-1,00 (м, 2Н).
К раствору соединения 1-2 (0,50 г, 1,5 ммоль) в МеОН (8 мл) при комнатной температуре добавляли §ОС12 (0,26 г, 2,2 ммоль). После кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в течение 1 ч МеОН и §ОС12 удаляли в условиях вакуума. Остаток растирали с пентаном и фильтровали с получением промежуточного продукта 1-3 в виде не совсем белого твердого вещества (0,32 г, 91%).
МС т/ζ (М++1);
Ή ЯМР (С1ГСО1)) δ 5,77-5,65 (м, 1Н), 5,43 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 5,32 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 3,06-2,97 (м, 1Н), 2,45 (дд, 1=17,4 Гц, 1=7,8, 1Н), 2,16 (дд, 1=8,0 Гц, 1=7,8 Гц, 1Н), 1,75 (дд, 1=10,1 Гц, 1=7,8 Гц, 1Н), 1,32-0,86 (м, 4Н).
Соединение 1 получали путем синтеза, представленным ниже.
Раствор амида 3-аминобензофуран-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,7 ммоль) и пиридина (1 мл, 12,26 ммоль) в ТНР (25 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. К полученному раствору медленно
- 18 022118 добавляли 4-трифторметилбензоилхлорид (1,48 г, 7,1 ммоль). Затем температуру повышали до комнатной температуры и перемешивали смесь в течение 12 ч. После удаления растворителя в условиях пониженного давления полученное твердое вещество собирали, промывали водой и сушили на воздухе с получением Σ-4 (1,92 г, 96,0%).
МС т/ζ 349,0 (М++1).
Суспензию 1-4 (1,92 г, 5,5 ммоль) и 2н. ΝαΟΗ (13 мл) в ЕЮН (25 мл) нагревали при 85°С в течение 12 ч. После охлаждения смесь подкисляли, а затем удаляли ЕЮН. Полученное твердое вещество собирали, фильтровали, промывали водой и сушили с получением 1-5 (1,71 г, 95,0%).
МС т/ζ 331 (М++1).
Раствор 1-5 (1,71 г, 5,2 ммоль) и избыток оксихлорида фосфора (Р0С13) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения и тщательного выпаривания смесь экстрагировали хлористым метиленом и 10% гидроксидом натрия. Органический слой сушили над Μ§δΟ4, концентрировали и выкристаллизовывали из СН2С12 и н-гексана с получением соединения 1-6 (1,49 г, 82%).
МС т/ζ 348,8, 350,9 (М++1);
' Н ЯМР (СОС13) δ 8,70 (д, 2Н), 8,34 (д, 1Н), 7,82-7,75 (м, 4Н), 7,57 (ддд, 1Н).
К суспензии Ьое-транс-4-гидрокси-Ь-пролина (0,53 г, 2,3 ммоль) в ΌΜδΟ (25 мл) при 0°С добавляли 1-ВиОК (0,82 г, 5,1 ммоль). После того как смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение 1 ч при 10°С медленно добавляли соединение 1-6 (0,81 г, 2,3 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли иодметан (1,02 г, 6,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре еще в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализовали до рН 6-7 добавлением 10% водного раствора НС1 и экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой сушили над ΜβδΟ.·|. упаривали в условиях вакуума и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 1-7 (1,12 г, 86%).
МС т/ζ 557,8 (М++1);
'Н ЯМР (СОС13) δ 8,63 (д, 2Н), 8,28 (д, 1Н), 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,51 (ддд, 1Н).
К раствору соединения 1-7 (1,13 г, 2,0 ммоль) в МеОН (20 мл) при комнатной температуре добавляли ЗОС12 (1,21 г, 9,8 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и удаляли МеОН и ЗОС12. Остаток растирали в пентане. Суспензию фильтровали с получением соединения 1-8 в виде не совсем белого твердого вещества (0,87 г, 95%).
МС т/ζ 458,1 (М++1).
К раствору НАТИ (1,12 г, 3,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (НОВТ, 0,41 г, 3,0 ммоль), 1-8 (0,86 г, 1,9 ммоль) и 2-трет-бутоксикарбониламинонон-8-еновой кислоты (1,21 г, 1,9 ммоль) в СН2С12 (40 мл) при комнатной температуре добавляли Ν-метилморфолин (ΝΜΜ, 1,02 г, 9,9 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 1-9 (1,03 г, 73%).
МС т/ζ 711,3 (М++1).
К раствору соединения 1-9 (1,01 г, 1,4 ммоль) в ТНР (20 мл) при комнатной температуре добавляли 0,5М ЫОН (5,7 мл, 2,9 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь нейтрализовали до рН<7 добавлением 10% НС1 и концентрировали в условиях вакуума. Полученный остаток фильтровали и промывали водой с получением соединения 1-10 (0,91 г, 92%).
МС т/ζ 697,3 (М++1).
К раствору соединения 1-3 (0,28 г, 0,4 ммоль), НАТИ (0,31 г, 0,8 ммоль), НОВТ (0,08 г, 0,6 ммоль) и соединения 1-10 (0,09 г, 0,4 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре добавляли ΝΜΜ (0,12 г, 1,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 1-11 (0,10 г, 85%).
МС т/ζ 921,3 (М++1);
'Н ЯМР (СОС13) δ 10,24 (с, 1Н), 8,61 (д, 2Н), 8,26 (д, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 7,73-7,64 (м, 2Н), 7,54-7,47 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 5,88-5,70 (м, 2Н), 5,38-5,25 (м, 2Н), 5,16 (д, 1Н), 5,00-4,90 (м, 2Н), 4,60 (дд, 1Н), 4,88-4,34 (м, 2Н), 4,18-4,10 (м, 1Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,68 (дд, 2Н), 2,18-1,96 (м, 6Н), 1,50-1,32 (м, 7Н), 1,28 (с, 9Н), 1,09-1,25 (м, 2Н).
К раствору соединения 1-11 (0,10 г, 0,11 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота Ν2 добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (35 мг, 0,056 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 24 ч для проведения метатезисной циклизации. Реакционную смесь гасили и очищали реакционную смесь по методу колоночной хроматографии с получением соединения 1-12 (30 мг, 31%).
МС: т/ζ 893,3 (М++1);
'II ЯМР (СОС13) δ 10,39 (с, 1Н), 8,59 (д, 2Н), 8,21 (д, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 7,69-7,57 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,69 (кв, 1Н), 5,12 (д, 1Н), 4,97 (дд, 1Н), 4,81-4,68 (м, 2Н), 4,28-4,07 (м, 2Н), 2,96-2,49 (м, 3Н), 2,30 (кв, 1Н), 1,96-1,12 (м, 14Н), 1,08 (с, 9Н), 0,96-0,82 (м, 2Н).
К раствору соединения 1-12 (30 мг, 0,034 ммоль) в МеОН (10 мл) при комнатной температуре в ат- 19 022118 мосфере Ν2 добавляли 5% Ρά-С (5 мг). Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и давлении 60 фунт/кв.дюйм (414 кПа) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали по методу колоночной хроматографии с получением соединения 1 (16,5 мг, 55%).
МС: т/ζ 895,3 (М++1);
1Н ЯМР (СПС13) δ 10,79 (с, 1Н), 8,57 (д, 2Н), 8,21 (д, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,64 (м, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 4,72 (м, 2Н), 4,38 (м, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 3,02-2,58 (м, 3Н), 1,98-0,86 (м, 29Н).
Примеры 2-141. Синтез соединений 2-141.
Каждое из соединений 2-141 получали способом, сходным с описанным в примере 1.
Соединение 2: МС: т/ζ 883,3 (М*+1) ; *Н ЯМР (СЦС13) 8 10,51
(с, 1Н), 8,53 (д. 2Н) , , 8,16 (д, 1н), 7,73 (Д, 2Н), 7,62 (м,
2Н) , 7,22 (м. 2Н) , 6,07 (с, 1Н) , 5,23 (д, 1Н), 4,77 (дд, 1Н) ,
4,49 (д, 1Н) , 4,35 (м. 1Н), 4,13 (м, 1Н) , 3,02-2,57 (м, ЗН),
1,99-0,91 (м, ЗОН).
Соединение 3: МС: т/ζ 823,2 (М++1) ; 2Н ЯМР (СВС13) 8 10,38 (с, 1Н) , 8,53 (д, 2Н), 8,16 (д, 1Н) , 7,73 (д, 2Н) , 7,61 (м,
2Н>, 7,41 (м, 2Н) , 6,13 (м, 2Н) , 5,69 (кв, 1Н) , 4,98 (дд, 1Н) , 4,78 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н) , 4,42 (и, 1Н) , 4,19 (и, 1Н) , 2,89
(М, 1Н), 2,78 (м, 2Н), 2,52 (м. 1Н), 2, 23 (кв, 1Н) , 1,96-0,84
(м. 15Н), 1,90 (с, ЗН).
Соединение 4: МС: т/ζ 882,3 (М*+1) ; ЯМР (СЦС1 з) δ 10,47
(С, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,52 (м, ЗН) , 7 ,70 (л, 2Н) , 7,44 (дд,
1Н) , 6,07 (с, 1Н) , 5,63 (кв, 1Н) , 5,01-4,73 (м, ЗН) , 4,07-4,01 (м, 2Н) , 2,90-2,22 (м, 4Н) , 1,97-1,09 (м, 17Н) , 0,94 (с, 9Н) , 0,90-0,88 (м, 1Н).
Соединение 5: МС: т/ζ 840,2 (М++1); *Н ЯМР <СОС13) 8 10,42
(с. 1Н), 8,64-8,47 (м, 4Н) , 7,80 (Д, 2Н), 7,50 -7,27 (м, 2Н) ,
6,15 (с, 1Н), 5,69 (кв, 1Н), 5,23 (Д, 1Н), 5,02 (дд, 1Н), 4,84
(дд, 1Н), 4,53 (д, 1Н) , 4,25-4,11 (м, 2Н) , 3,32 (с, ЗН), 2,93-
2,15 (Μ, 4Н), 1,92- 0,83 (м, 16Н) .
Соединение 6: МС: т/ζ 824,2 (М*+1); 'н ЯМР (СЦС13) δ 10,48
(с, 1Н), 8,63 (д, 1Н) , 8,62-8,48 (м, ЗН) , 7,78 (д, 2Н>, 7,44-
7,40 (Μ, 1Н) , 6,16- -6,14 (ω, 2Н) , 5,73 (кв, 1Н) , 5,04 (дд, 1Н),
4,85 (дд, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,15 (Д, 1Н), 2,93-
2,89 (м, 2Н) , 2,77 -2,22 (м, ЗН) , 1,95-1,85 1 (м, 1Н) , 1,79 (с,
ЗН) , 1,76-0,83 (м. 15Н) .
Соединение 7: МС: т/ζ 839,2 (М‘+1) ; *Н ЯМР (СЕ>С13) 8 10,39
(с, 1Н) , 8,46 (д. 2Н) , 8,15 (д, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,62-7,37
(м, ЗН) , 7,16 (с, 1Н) , 6,08 (с. 1Н), 5,71 (кв, 1Н), 5,25 (д,
1Н) , 4,96 (дд, 1Н), 4,75 (дд, 1Н) , 4,44 (д. 1Н) , . 4,35-4,09 (м,
2Н) . 3,34 (с, ЗН) , 2,96 -2,71 (м. 2Н) , 2,57 (уши :р.с, 1Н) , 2,28
( кв , 1Н), 2,08-0,87 (м, 16Н) .
Соединение 8: МС: т/ζ 849,3 (М++1); 2Н ЯМР (СЦС1з) 8 10,54
(С, 1Н), 8,45 (д, 2Н) , 8,06 <д. 1Н) , 7,71 (д, 2Н), 7,57 (м,
ЗН) , 7,35 (с, 1Н), 6,28 (Д, 1Н) , 6,04 (с, 1Н) , 5,71 (кв, 1Н),
4,96 (дд, 1Н) , 4,67 (дд, , 1Н), 4,4 7 (д, 1Н), 4,45 (ушир.с, 1Н),
4,11 (м, 1Н), 2,92 -2,45 (м, 4Н) , 2,32 (кв, 1Н) , 1,96-0,84 (м,
2 ОН)
Соединение 9: МС: т/ζ 880,3 (М++1); *Н ЯМР (С1>С1з) 8 10,45
(с, 1Н) , 8,40 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,64 (д.
2Н) , 7,48-7,41 (м, 2Н) , 7,25-7,20 (м, 1н), 5,96 (с, 1Н), 5,63
- 20 022118
( кв , 1Н) , 4,92-4,86 (м. 2Н) , 4,77 (Д, 1Н) , 4,44 (с, 1Н), 4,20
(дд, 1Н) , 4,03 (дд, 1Н) , 2, 90-2,84 (м, 2Н), 2,80 1-2,63 (м, 1Н),
2,38 -2,32 (м, 1Н), 1,98 -1,02 (м, : Ь5Н), 0,91 (с, 9Н) , 0,90-,086
(м. 1Н) .
Соединение 10: МС: т/ζ 911,2 (М++1); '!Н ЯМР (СЦС13) δ 10,23
(С, 1Н) , 8,54 (д, 2Н), 7,87-7,80 (Μ, 1Н) , 7,71 (д. 2Н), 7,56
(дд, 1Н) , 7,33-7,20 (м, 1Н) , 6,88 (С, 1Н) , 6,13 (с, 1Н), 5,65
(кв, 1Н) , 5,07-4,94 (м. 2Н) , 4,69 (дд, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,43-
4,38 (м, 1Н), 4,24-4,01 (м, , 2Н) , 2,91-2,80 (м, 2Н) , , 2,74 (с,
ЗН) , 2,65 -2,63 (м, 1Н), 2,6С 1-2,41 (м, 1Н), 2,22 ι [кв. 1Н), 1,98-
0,86 (м. 20Н) .
Соединение 11: МС: πι/ζ 907,3 (М++1).
Соединение 12: МС: т/ζ 923,3 (М++1); ХН ЯМР (СЕС13) δ 10,42
(с, 1Н) , 8,57 (д, 2Н), 8,06 (д, 1Н) , 7,76 (д. 2Н) , , 7,51 (с.
ΙΗ) , 7,14-6,93 (Μ, 2Η) , 6,13 (с, ΙΗ) , 5,80-5,60 (м, ΙΗ) , 5,31 (В, ΙΗ), 4,97-4,83 (Μ, 2Η) , 4,79 (дд, ΙΗ) , 4,64-4,04 (м, 3Η) , 3,88 (с, ЗН), 2,94-2,43 (м, ЗН), 2,36-0,86 (м, 25Η).
Соединение 13: МС: ш/ζ 852,3 (М*+1) ; ХН ЯМР (С13С1з) Й 10,68 (с, 1Н) , 8,38 (д, 2Н) , 7,95 (в, 1Н) , 7,72-7,58 (м, ЗН) , 7,47 (В, 2Н), 7,24-7,19 (м, 1Н) , 6,01 (с, 1Н) , 5,69 (кв, 1Н) , 4,94 (дд, 1Н) , 4,78 (дд, 1Н), 4,70 (д, 1Н) , 4,46 (д, 1Н) , 4,22-3,98 (м, 2Н) , 2,97-2,80 (м, 2Н) , 2,57 (с, 6Н) , 2,67-2,41 (м, 1Н) , 2,23 (кв, 1Н), 1,85-0,84 (м, 16Н).
Соединение 14: МС: ш/ζ 766,2 (М++1); гН ЯМР (СОС13) δ 10,30 (с, 1Н) , 8,62 (м, 2Н) , 8,24 (м, 1Н), 7,77 (д, 2Н) , 7,67 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н) , 6,90 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н) , 5,72 (кв, 1Н) , 4,98 (ДД, 1Н), 4,65 (дд, 1Н) , 4,24 (м, 1Н) , 4,05 (ω, 1Н) , 2,92 (м, 1Н) , 2,76 (м, 2Н) , 2,58-2,28 (м, 4Н), 1,94-1,05 (м, 13Н) , 0,97-0,86 (м, 2Н).
Соединение 15: МС: т/ζ 893,3 (М++1 ) ; ТН ЯМР (СОС1; ,) δ 10,33
(с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,68 (д, 1Н), 8,26 (Д, 1Н), 7,80-7,65
(м, 4Н), 7,35-7,26 (м, 1Н) , 6,98 (д. 1Н) , 6,20 (д, 1Н>, 5,71
(кв, 1Н), 5,18 (д, 1н>, 5,00 (ДД, 1Н) , 4,77 (дд, 1Н) , 4,64 (д.
1Н), 4,46 (с, 1Н), 4,25 (дд. 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 2,92 -2,28 (м,
4Н), 2,17-0,82 (м, 24Н) .
- 21 022118
Соединение 16: МС: т/ζ 877,3 (Μ++1) ; *Ή ЯМР (СОС1з) δ 10,40
(с, ΙΗ) , 8,45 (Д, 2Η) , 8,04 (Д, ΙΗ), 7,62 (Д, 2Η>, 7,58-7,50
(м, 2Η) , 7,44 (с, ΙΗ) , 7,35 (дд, ΙΗ), 6,02 (с, ΙΗ), 5,95 (Д,
ΙΗ) , 5,63 (кв, ΙΗ), 4,81 (дд, ΙΗ) , 4,70 (дд. ΙΗ) , , 4,49 (д, ΙΗ),
4,42 -4,38 (μ, ΙΗ), 4,04 (дд. ΙΗ), 2,90-2,20 (μ. 6Η), 1,96-0,83
(μ, 23Η) . Соединение 17: МС: т/ζ 907,3 (Μ*+1) ; Ш ЯМР (СОС13) δ 10,42
(<=, ΙΗ) , 8,73 (с, ΙΗ) , 8,62 (д, ΙΗ) , 7,96 (с. ΙΗ), 7,71 (д,
ΙΗ), 7,64 (дд, ΙΗ), 7,59-7,25 (μ. 3Η), 6,11 (с, 1Η> , 5,62 (κβ,
ΙΗ), 5,21 (д, ΙΗ), 4,99 (дд, ΙΗ) , 4,79 (дд. ΙΗ) , 4,61 (д, ΙΗ),
4, 52 (с. ΙΗ) , 4,25-4,10 (м. 2Η) , 2,95-2,51 (Μ, 3Η), 2,47 (с,
3Η> , 2,31 (кв, ΙΗ), 2,03 Соединение 18: МС: -0,91 (м, т/ζ 767,2 24Η) . (Μ*+1, ; ΓΗ ЯМР (СЕ>С1з) δ 10,38
(с. ΙΗ), 8,49 (д, 2Η), 8,15 (Д, ΙΗ), 7,77 (Д, 2Η), 7,64-7,58
(μ, 2Η), 7,41-7,32 (μ, ΙΗ) , 7,29 (С, ΙΗ) , 6,08 (с, ΙΗ) , 5,78
(κβ, ΙΗ), 5,08 (дд, ΙΗ), 4,66 (ДД, ΙΗ), 4,42 (Д, ΙΗ), 4,09-4,06
(μ. ΙΗ), 3,85-3,62 (μ. 4Η), 2,93 -2,45 (μ, 4Η), 2,04-0,87 (μ,
13Η) Соединение 19: МС: т/ζ 899,3 (Μ++1) ; ΧΗ ЯМР (СНС13) δ 10,28
(С, ΙΗ) , 8,51 (д, 2Η) , 7,80 (ДД, ΙΗ), 7,70 (Д, 2Η) , 7,51-7,42
(Μ, ΙΗ) , 7,37-7,23 (μ. ΙΗ) , 6,97 (с, ΙΗ), 6,06 (с, ΙΗ), 5,63
(κβ. ΙΗ) , 4,96-4,85 (μ, 2Η) , 4,75-4,63 (μ, 2Η) , 4,09-4,02 (μ,
2Η> , 2,93-2,43 Соединение (м, 4Η), 2,21 (κβ, ΙΗ), 1,96-0,76 (μ, 24Η). (Μ*+1) ; Ш ЯМР (СОС1з) δ 10,42
20 : : МС: т/ζ 895,3
<С, ΙΗ), 8,43 (Д, 2Η) , 7,81 (с, ΙΗ) , 7,67 (д, 2Η), 7,51 (С,
ΙΗ) , 7,35-7,28 (μ, 2Η) , 5,92 (с. ΙΗ) , 5,57 (кв, ΙΗ), 5,19 (Д,
ΙΗ), 4,88-4,61 (μ. 3Η) , 4,14 -4,00 (μ. 2Η) , 2,83-2,41 (μ, 4Η) ,
2,38 (с, ЗН), 2 ,24 ( ΚΒ , ΙΗ) , 1,96 -1,16 (:.ι, 15Η), 1,05 (с, 9Η) ,
0,97-0,78 (м, ΙΗ)
Соединение 21: : МС: т/ζ 923,3 (Μ++1); ιΗ ЯМР (С1Х31э) δ 10,33
(С, ΙΗ) , 8,50 <Дг 2Η) , 7,67 (д, 2Η), 7,59 (с, ΙΗ), 7,41 (д,
ΙΗ) , 7,34 (с, ΙΗ) , 7,16 <Д, ΙΗ) , 6 , Об (с, ΙΗ) , 5,64 (κβ, ΙΗ) ,
5,23 (Д, ΙΗ), 4,94 (дд. ΙΗ) , 4,87 (ДД, ΙΗ), 4,58-4,42 (μ, 2Η) ,
4,30 -4,02 (μ, 2Η) , 3,84 (С, 3Η) , 2,88-2,44 (μ. 4Η), 2,21 (ΚΒ,
ΙΗ) , 1,84-0,78 (μ, 23Η) .
- 22 022118
Соединение 22: МС: т/ζ 752,2 (Μ++1) ; ΧΗ ЯМР (СЕ>С1з) δ 10,76
(С, ΙΗ) , 8, 61 (Д, 2Η) , 8,25 (μ. ΙΗ) , 7,79 (д. 2Н), 7,67 (д,
2Η) , 7,52 (μ, ΙΗ), 6,70 (с, ΙΗ), 6,19 (С, ΙΗ) , 5,69 (кв, 1Н),
5,08 (Μ, ΙΗ) , 4,65 (дд, ΙΗ), 4,23 (дд, ΙΗ) , 4,02 (м, 1Н) , 3,05-
1,98 (Μ, 7Η) , 1,96-0,82 (μ, 13Η).
Соединение 23: МС: т/ζ 907,3 (Μ++1) ; ΧΗ ЯМР (СБСХз) δ 10,40
(с, ΙΗ) , 8,56 (Д, 2Η) , 8,08 (д, ΙΗ) , 7,73 (Д, 2Н), 7,29 (с.
ΙΗ) , 7,26 -7,20 » (μ, 2Η) , 6,13 (с. ΙΗ) , 5,71 (кв. 1Н), 5,22 (Л,
ΙΗ) , 4,95 (ДД, ΙΗ), 4,82 :-4,73 (μ, ΙΗ) , 4,63- 4,51 (м, 1Н), 4,33-
4,06 (Μ, 2Η) , 2,96-2,51 (μ, 4Η) , 2,53 (с. ЗН) , 2,24 (кв, 1Н) ,
1,96-0,94 (м, 24Η)
Соединение 24: МС: т/ζ 916,3 (М++1) ; ХН ЯМР (СЕ>С1з) δ 10,37
(с. 1Н) , 8,48 (д. 2Н>, 8,08 (с, 1Н), 7,68 (Д, 2Н), 7,50-7,37
(м. ЗН), 6,01 (с. 1Н) , 5,59 (кв. 1Н), 5,13 (д. 1Н), 4,83 (дд,
1Н) , 4,74-4,63 (м, 2Н) , 4,15 (дд. 1Н), 4,05 (д. 1Н), 2,94-2,41
(ы, 4Н), 2,21 (кв, 1Н) , 1,89-1,14 (м, 14Н), 1,03 (с, 9Н), 0,96-
0,85 (м, 1Н) .
Соединение 25: МС: т/ζ 923,3 (М++1) .
Соединение 26: МС: т/ζ 923,3 (М++1) ; ΣΗ [ ЯМР (СОС13) δ 1035
(с. 1Н), 8,50 (д, 2Н) , 7,69 (д. 2Н) , 7,52 (дд, 1Н), 7,40 (с,
1Н) , 7,12 (д, 1Н) , 6,75 (д, 1Н), 6,05 (с, : 1Н) , 5,63 (кв, 1Н) ,
5,27 (д, 1Н) , 4,97 -4,83 (м, 1Н), 4,75 (дд. 1Н) , 4,42 (ушир.с.
1н) , 4,28-4,08 (м, 2Н) , 4,08 (с. ЗН), 2,91- -2,38 (м, 4Н), 2,23
(кв. 1Н), 1,96-0,82 (м, 24Н) .
Соединение 27: МС: т/ζ 894,3 (М*+1); 2Н ЯМР (СЕС13) δ 10,38
(с, 1Н) , 8,47 (д, 2Н) , 8,08 (д, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,58-7,54
(м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 1Н) , 7,31 (с, 1Н) , 6, 07 (с, 1Н) , 5,63
(кв, 1Н), 4,95 (дд. 1Н) , 4,83 (д. 1Н), 4,87 (ДД, 1Н) , 4,58 (д.
1Н) , 4,31-4,19 (м, 1Н>, 4,09 (дд. 1Н), 3,40- 3,32 (м, 4Н), 3,01-
2,41 (м, 8Н), 2,19 (кв, 1Н), 1,92- 0,83 (м, 1 5Н) .
Соединение 28: МС: т/ζ 878,3 (М++1); *Н ЯМР (СЕС13) δ 10,56
(с. 1Н) , 8,41 (д, 2Н) , 8,02 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,68 (д,
2Н), 7,53-7,47 (м. 2Н) , 7,35-7,32 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,62
(кв. 1Н), 4,90 (дд, 1Н), 4,78 1 [ДД, 1Н) , 4,59- -4,43 (м, 2Н),
4,35 -4,25 (м, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,61-3,49 (м. 1Н), 3,01-2,45
- 23 022118 (Μ, 8Η) , 2,21 (кв, ΙΗ), 1,85-0,83 (ω, 18Η).
Соединение 29: МС: т/ζ 909,3 (Μ*+1) ,- ХН ЯМР (СОС13) δ 10,27
(с, ΙΗ) , 8,53 (Д, 2Η), 8,16 (Д, ΙΗ) , 7,67 (Д, 2Η) , 7,64-7,43
(Μ, 4Η) , 6,03 (С, ΙΗ), 5,61 (кв, ΙΗ), 5,22 -5,19 (μ, ΙΗ), 4,87
(ДД, ΙΗ), 4, 66 (дд, 1Η>, 4,57 (Д, ΙΗ), 4,19- 4,01 (μ, 3Η), 3,71-
3,42 (μ, 4Η) , 3,19-2,97 (Μ, 2Η), 2,91 -2,43 (μ, 4Η) , 2,20 (кв,
ΙΗ) , 1,95 -0,81 (Μ, 17Η) .
Соединение 30: МС: т/ζ 906,3 (Μ++1) ; Ή ЯМР (СОС1з) δ 10,18
(С, ΙΗ) , 8,62 (Д, 2Η) , 8,25 (Д, ΙΗ), 7,78 (Д, 2Η) , 7,70-7,61
(м, 2Н) , 7,55-7,46 (ω, ΙΗ) , 7,01 (ΙΗ), 6,18 (ΙΗ) , 5,71 (кв, ΙΗ), 5,12 (д, ΙΗ), 5,02 (дд, ΙΗ) , 4,77 (дд, ΙΗ) , 4,64 (д, ΙΗ) , 4,53-4,43 (ΙΗ), 4,31-4,18 (м, 2Η,, 2,83-2,44 (м, 3Η), 2,28 (кв.
ΙΗ) , 1,95-1,22 (μ, 23Η), 0,83 (с, т/ζ 907,3 ЗН) .
Соединение 31: МС: (М++1); ХН ЯМР (СГС13) δ 10,39
(с, ΙΗ) , 8,57 (д. 2Η) , 8,05 (д, 1Н), 7,77 (д, 2Н) , 7,42-7,26
(μ. 3Η), 6,15 (с. ΙΗ) , 5,69 (кв, 1Н), 5,29 (Д, 1Н), 4,96 (дд.
ΙΗ) , 4,78 (дд, ΙΗ) , 4,63-4,56 (м, 1Н), 4,40- 4,13 (м, ЗН), 2,91-
2,64 (ы, 3Η) , 2,62 (С, ЗН) , 2,56 -2,22 (м, 2Н) , 1,89-0,96 (м,
23Η)
Соединение 32 ·, МС: т/ζ 895,2 (М++1); !Н ЯМР (С1ЭС1з) δ 10,45
(с, ΙΗ) , 8,60 (д. 2Η) , 8,22 (д, 1Н), 7,55 <д, 2Н), 7,67-7,60
(μ. 2Η), 7,45 (дд. ΙΗ) , 7,20 (с. 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,65 (кв,
ίη) , 5,13 (д, ΙΗ) , 4,97 (ДД, 1Н) , 4,81-4,71 (м. 2Н), 4,14-4,10
(μ, 2Η) , 2,82-2,45 (м, 3Η), 2,27 (кв, ΙΗ), 1,97-1,21 (м, 14Η)
1,08 (с, 9Н), 0 ,89-0,80 (м, 4 Н) .
Соединение 33: МС: т/ζ 8 53,3 (М++1) ι ; ХН ЯМР (СОС13) δ 10,22
(с, 1Н) , 8,58 (с, 1Н), 8,48 (д, 2Н) , 8,08 (д, 1Н) , 7,5' 7 (Д,
2Н) , 7,53-7,44 (м, 2Н), 7,39 -7,26 (м. 1Н) , 6,05 (с, 1Н) , 5,65
(кв, 1Н), 5,21 (Д, 1Н), 4,95 (дд. 1Н) , 4, 82 (дд, 1Н), 4,4 0 (д,
1Н) , 4,21-4,03 (м, 2Н), 3,27 (с. ЗН) , 2,81- -2,40 (м, ЗН) , 2,22
(кв. 1Н), 1,95- 1,20 (м,15Н), 0,81 (с, ЗН).
Соединение 34: МС: т/ζ 9 '23,3 (М*+1) 1 ; ХН ЯМР (СОС1з) δ 10,17
(с, 1Н), 8,61 (д, 2Н), 8,25 (д. 1Н) , 7,80 (д. 2Н), 7,65 -7,50
(м. 2Н), 7,41 (дд, 1Н), 6,97 (с, 1Н) , 6,18 (с, 1Н), 5,72 (кв,
1Н) , 5,15 (д, 3 .Н), 5,05 (дд, 1Н), 4,77 (ДД, 1Н) , 4,65 (д, 1Н) ,
- 24 022118
4,29 -4,10 (μ, 2Η) , 3,78- -3,52 (μ. 2Η) , 3,23- 3,03 (ω, 2Η) , 2 :,79-
2,85 (μ, 2Η), 2,56 (уши :р.с, ΙΗ) , 2,27 (κβ. ΙΗ) , 1,98-1,19 (μ,
20Η) , 0,88 (с, 3Η) .
Соединени! 5 35: МС: т/г 894,2 (Μ*+1) ; ιΗ ЯМР (СОС13) δ 1 .0,45
(с, ΙΗ), 8,47 (д, 2Η) , 8,12 (с, ΙΗ), 8,05 (Д, ΙΗ), 7,70 (Д,
2Η) , 7,53-7,46 (μ. 2Η) , 7,31-7,22 (μ, ΙΗ) , 6,03 (с, ΙΗ) , 5,70
(ΚΒ, ΙΗ), 5,03 -4,84 (μ, 4Η) , 4,24 (д, ΙΗ) , 2,95 -2,47 (μ, 3Η) ,
2,38 (кв, ΙΗ), 1,94 -1,11 . (м, 25Η), 0,85 (с, 3Η) .
Соединени! = 36: МС: ιη/ζ 889,3 (Μ++1) ; ’η ЯМР (СОС13) δ 1 .0,26
(с, ΙΗ) , 8,47 (д. 2Η) , 8,07 (д, ΙΗ) , 7,65 (Д, 2Η) , 7,57 (<=,
ΙΗ) , 7,55-7,42 (ω. 2Н) , 7,38-7,27 (μ, 2Η) , 6,82 (Д, ΙΗ), 6, 62
(Д, ΙΗ), 5,63 (ДД, ΙΗ) , 6,15 (с, ΙΗ), 5,63 (κβ, ΙΗ), 4,92 (дд,
ΙΗ) , 4,74-4,59 (μ, 2Η) , 4,42 (д, ΙΗ), 4,17 (дд. ΙΗ), 2,79- 2,42
(ω, 3Η), 2,23 (κβ. ΙΗ) , 1,95-1,05 (μ, 15Η) , 0,76 (с, 3Η).
Соединена г 37: МС: т/ζ 837,3 (М++1); ’Η ЯМР (ССС1Д δ 1 0,16
(с, ΙΗ) , 8,48 (Д, 2Η) , 8,11 (Д, ΙΗ) , 7,69 (Д, 2Η) , 7,58 (д,
2Η) , 7,36 (дд. ΙΗ) , , 7,1 7 (с, ΙΗ), 6,15 (с. ΙΗ) , 6,04 (д, ΙΗ) ,
5,64 (кв, ΙΗ) , 4,94 (дд, ΙΗ) , 4,67 (дд, ΙΗ) , 4,47 (дд, ΙΗ) ,
4,41 (д, ΙΗ) , 4,12 (дд, ΙΗ) , 2,78-2,68 (м, ΙΗ) , 2,43 (ушир.с, ΙΗ), 2,22 (КВ, ΙΗ), 1,98-1,64 (м, 7Η), 1,53-1,11 (м, 12Η), 0,78
(С, 3Η) .
Соединение 38: МС: т/ζ 863,3 (Μ*+1) ; ’Η ЯМР (СОС' 13) δ 10,52
(С, ΙΗ) , 8,38 (д. 2Η) , 7,92 (д, 1Η>, 7,88 (с. 1Н) , 7,6 5 (Д,
2Η) , 7,58-7,52 (μ. 2Η) , 7,35-7,21 (μ, ΙΗ), 6,19 1 (д. 1Н) , 5,92
(с, ΙΗ) , 5,71 (κβ, ΙΗ) , 5,01 (дд. ΙΗ), 4,81 (дд. , 1н) , 4,6 2 (д,
ΙΗ) , 4,37 (ушир.с. ΙΗ) , 4,11-4,01 (μ, ΙΗ) , 2,98-2,8' 7 (м, 1н) ,
2,74 -2,52 (μ, 2Η) , 2,33 (кв, ΙΗ), 1,98-1,19 (ω, 16Н) , 0, 8 8 (с,
3Η) , 0,68-0,41 (μ, 4Η) .
Соединение 39: МС: т/2 908,3 (Μ*+1); ’η ЯМР (сос: ι3) δ 10,26
(с. ΙΗ) , 8,48 (д, 2Η) , 8,15 (д, ΙΗ), 7,67 (д, 2Н) , 7,57 -7,46
(Μ, 2Η), 7,39-7,35 (μ, 2Η), 6,07 (с, ΙΗ) , 5, , 62 (кв, 1Н) , 4,98-
4,86 (ω, 2Η), 4,77 (дд. ΙΗ), 4,58 (Д, ΙΗ) , 4 ,02 (дд, 1Н) , 3,38-
3,24 (μ, 4Η), 2,99 -2,81 (м, 4Η) , 2,82-2,42 (м, ЗН) , 2,19 (кв,
ΙΗ) , 1,88-1,04 (μ, 15Η) , 0,92-0,72 (μ, 4Η).
Соединение 40: МС: т/ζ 866,3 (Μ++1) ; ’Н ЯМР (сос: Ь) δ 10,51
- 25 022118
(с, 1Н) , 8,37 (д, 2Н) , 7,91 (д. 1Н) , 7,69 (с. 1Н) , 7,61 (д,
2Н) , 7,53-7,42 (м. 2Н), 7,23-7,14 (м, 1Н) , 6,01 (с. 1Н) , 5,67
(кв, 1Н) , 4,94 (дд, , 1Н) , 4,72 (дд. , 1Н), 4,61 (д, 1Н) , 4,43 (д,
1Н) , 4,30-4,02 (м, 2Н), 2,94-2,60 (м, ЗН) , 2,57 (с. 6Н> , 2,20
(кв, 1Н), 1,80-1,15 , (м, 15Н), 0,77 (с, ЗН).
Соединение 41: МС: т/ζ 892,3 (М++1); гН ЯМР (СОС1: з) δ 10,40
(с, 1Н), 8,51 (д, 2Н), 8,16 (д. 1Н), 7,85 (д, 2Н> , 7,65 (с.
1Н) , 7,58 (д, 1Н) , 7,41-7,37 (м, 1Н) , 6,14 (с, 1Н> , 5,59 (кв,
1Н), 4,99 (дд, 1Н), , 4,80 (дд, 1Н), , 4,62 (д. 1Н), 4,57 (д, 1Н) ,
4,45-4,37 (м, 1Н) , 4,17 (дд, 1Н), 3,75-3,65 (м, 2Н) , 3,60 -3,48
(м, 2Н), 2,80-2,45 (м, ЗН), 2,24 (кв, 1Н), 1,89- 1,41 (м. 20Н) ,
0,8 (с, ЗН).
Соединение 42: МС: т/ζ 907,3 (М++1); Ш ЯМР (С1ЭС13) δ 10,20
(с, 1Н) , 8,43 (д. 2Н), 8,10 (д, 1Н), 7,65 (д. 2Н) , 7,60 -7,55
(м, 2Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н) , 5,98
(д, 1Н), 5,66 (кв, 1Н), 4,93 (дд, 1Н), 4,72 (ДД, 1Н), 4,52 -4,42
(м, 2Н) , 4,08 (дд. 1Н), 3,78-3,60 (Μ, 2Н) , 3,21 -3,11 (м, 2Н) ,
3,81-2,43 (ушир., ЗН), 2,19-2,05 (м, 2н), : 1,85- 1, 09 (м, 19Н) ,
0,77 (с, ЗН).
Соединение 43: МС: т/ζ 890,3 (М++1) ; гН ЯМР (СОС13) δ 10,16
(с, 1Н), 8,55 <Д, 2Η), 8,21 (Д, 1Н) , 8,14 (с, 1Н) , 7,68 (д.
2Н) , 7,58 -7,41 (м, 4Н) , 7,21 (с. 1Н) , 6,40 (с. 1Н) , 6,18 (с,
1Н), 5,63 (кв. 1Н), 4,95 (ДД, 1Н) , 4,78-4,62 (м, 2Н), 4,44 (д.
1н), 4,16 (дд. 1Н), 2,69- -2,44 (м. ЗН), 2,24 ( кв. 1Н), 1,98-1 , 15
(м, 15Н), 0,79 (с, ЗН).
Соединен» е 44 : МС: т/ζ 879,3 (М++1) ; гН ЯМР (СОС1з) δ 10,22
(с. 1Н) , 8,59 (д, 2Н) , 8,22 (д. 1Н), 7,76 (д, 2Н) , 7,75-7,60
(м. 2Н) , 7,48- -7,42 (м. 1Н), 7,17 (с, 1Н) , 6,20 (с, 1Н), 6,16
(д. 1Н) , 5,71 (кв, 1Н) , 5,02 (дд. 1Н), 4,77 (дд. 1Н), 4,60-4,52
(м, 2Н) , 4,20 (дд. 1Н) , 2,79-2,45 (м, ЗН), 2 ,21 (кв, 1Н), 1,96-
1,07 (м. 15Н» , 1,03 (С, 9Н), 0,82 (с, ЗН).
Соединена е 45: МС: т/ζ 933,3 (М++1) ; 1Н ЯМР (С13С1з) δ 10,22
(с. 1Н) , 8,56 (д. 2Н) , 8,19 (д, 1Н), 7,88 (д. 2Н) , 7,69-7,42
(м, ЗН) , 7,19 (с. 1Н) , 6,81-6,62 (м, 4Н) , 6,11 (с, 1Н), 5,68
(кв. 1Н) , 5,00 (дд. 1Н) , 4,77 (дд, 1Н), 4,55 (д, 2Н) , 4,41-4,12
- 26 022118 (м, 2Η) , 2,82-2,42 (м, ЗН) , 2,28 (кв, ΙΗ) , 2,01-1,11 (м, 15Η) , 0,83 (с, ΙΗ).
Соединение 46: МС: ш/ζ 891,3 (М++1) ,- 'н ЯМР (СОС13) δ 10,34
(с. 1Н) , 8,35 (д. 2Н) , 7,94 (Д, 1Н) , 7,66 (с, 1Н) , 7,62 (д.
2Н), 7,54 -7,46 (м. 2Н> , 7,22 (дд, 1Н> , 5,93-5,84 (м, 2Н) , 5,61
(кв. 1Н) , 4,92 (ДД, 1Н) , 4,87 (ДД, 1Н> , 4,58 (Д, 1Н) , 4,41- •4,36
(м. 1Н) , 4,04 (дд, 1Н) , 2,82 -2,75 (ы. 1Н), 2,65 -2,50 (ы, 2Н) ,
2,24 (кв, 1Н> , 1,80 -1,00 (м, 24Н) , 0,81 (с, ЗН).
Соединение 47: МС: ш/ζ 867,3 (М++1); 1Н ЯМР (СЮСТз) δ 10,35
(с. 1Н) , 8,54 (д. 2Н) , 8,18 (д. 1Н) , 7,86 (д. 1Н), 7,66 (д,
2Н) , 7,61 (Μ, 2Н) , 7,46 (м, 2Н) , 6,13 (с, 1Н), 5,67 (кв, 1Н) ,
4,94 (дд, 1Н), 4,77 ' (м. ΙΗ) , 4,61 (м, 1Н) , 4,40 (Д, 1Н), 4,20
(м. 1Н) , 3,72 (с. ЗН) , 2,91 (м. 1Н) , 2,72- -2,39 (м, ЗН) , 2,25
(кв. 1Н) , 1,96-0,82 (м, 15Η) .
Соединение 48: МС: ш/ζ 908,2 (М++1) ,* 1Н ЯМР (СЕС13) δ 10,28
(с, 1Н) , 8,44 (д. 1Н), 8,23 (д. 1Н), 7,67 (м. ЗН), 7,52 (м.
1Н) , 7,07 (с, 1Н) , 6,04 (с. 1Н> , 5,68 (кв, ιη) , 5,12 (д, 1Н) ,
4,98 (дд, 1Н>, 4,79 -4,68 (м. 2Н) , 4,34 (С, 1Н> , 4,20 (дд, 1Н) ,
4,00 (ы. 1Н), 2,95 (с, ЗН) , 2,93 (м. 1Н) , 2,72 (м, 2Н) , 2,52
(м, 1Н), 2,26 (кв, 1Н), 1,94-0,82 (23Н)
Соединение 49: МС: ш/ζ 920,2 (М++1)
Соединение 50: МС: ш/ζ 806,2 (М++1) ; ХН ЯМР (СЮСТз) δ 10,47
(с, 1Н), 8,77-8,53 (м. 2Н) , 8,19 (д. 1Н), 8,13 (Д, 1Н) , 7,73
(с, 1Н), 7,53-7,30 (м, 2Н) , 7,26-7,18 (м, 1Н) , 6,07 (с, 1Н),
5,70-5,40 (м, 2Н) , 4,98 -4,61 (ы, 2Н) , 4,40-4,03 (м, ЗН), 3,47
(с, ЗН), 2,95-2,90 (ы, 1Н) , 2,87-2,50 (м, ЗН), 2,20 (ДД, 1Н),
2,10-1,86 (м, ЗН), 1,61- 1,08 (М, 11Н), 0,96 (ω, 1Н) .
Соединение 51: МС: ш/ζ 822,3, 824,3 (М++1> ; ХН ЯМР (СОС13) δ 10,42 (с, 1Н) , 8,69-8,44 (м, ЗН), 8,34 (д, 2Н), 7,65 (с, 1Н),
7,42-7,30 (м, ЗН) , 6,04 (с. 1Н) , 5,70-5,45 (м. 2Н) , 4,91-4,63
(м, 2Н) , 4,35-4,03 (м, ЗН) , 3,42 (с, ЗН) , 2,84 (с, 1Н) , 2,72-
2/50 (м, ЗН), 2,22 (дд, 1Н) , 2,19 <м, ЗН), 1,54-0 ,78 (Μ, 11Н).
Соединение 52: МС: ш/ζ 774,2 (М+1) ; ХН ЯМР (С13С1з) δ 10,33
(с, 1Н>, 8,65-8,58 (м. 1Н) , 8,46 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8, 06
(д. 1Н), 7,46-7,38 (м, ЗН) , , 7,19 -7,11 (м, 1Н), 6,13 (с. 1Н) ,
- 27 022118
6,04 (д, 1Н>, 5,66 (дд, 1Н), 5,27-5,08 (м, 1Н) , 5,07-4,67 (м, 2Н) , 4,52-4,39 (м, 2Н) , 4,13-4,09 (м, 1Н) , 3,62-3,60 (м, 1Н) , 2,95-2,10 (ы, 4Н), 1,98 (с, ЗН), 1,90-0,81 (м, 14Н).
Соединение 53: МС: ш/ζ 825,3 (М++1).
Соединение 54: МС: ш/ζ 805,3, 807,3 (М++1); *Н ЯМР (СГС13) δ 10,46 (С, 1Н), 8,28-8,19 (ы, 1Н), 7,98 (с, 1Н) , 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,63-7,39 (м, 6Н), 6,07 (с, 1Н), 5,67-5,46 (м, 2Н>, 4,964,79 (м, 2Н>, 4,41-4,09 (м, ЗН) , 3,37 (с, ЗН), 2,97-0,88 (м, 20Н) .
Соединение 55: МС: πι/ζ 789,2 (М++1); 1Н ЯМР (СЦС13) δ 10,61 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н) , 8,39-8,24 (м, 2Н) , 8,05-7,94 (м, 2Н) , 7,56-7,04 (м, 5Н) , 5,90 (с, 1Н) , 5,47 (ушир., 1Н) , 4,93-4,69 (ушир., 2Н) , 4,40-4,07 (м, ЗН) , 3,46 (с, 1Н) , 3,23 (с, ЗН) , 2,91-2,07 (м, 11Н), 1,99-1,54 (м, 4Н), 1,32-0,81 (м, 5Н).
Соединение 56: МС: т/ζ 839,3, 843,3 (М++1) ; X ЯМР <СПС13)
δ 10,27 (с, 1Н) , 8,24 (д, 1Н) , 7,89 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,56
(с, 1Н) , 7,52- 7,40 (м, 2Н), 7,14 (ушир.с, 1Н) , 6,08 (с, 1Н),
5,69 (кв, 1Н), 5,30 (ушир.с. 1Н), 4,97 (дд, 1Н) , 4,74 (дд, 1Н),
4,46 (д, 1Н) , 4,40-4,22 (м. 1Н) , 4,13-4,08 (м. 1Н) , 3,36 (с,
ЗН), 2,99-2,05 (м, 5Н), 1,90- 1,10 (м, 15Н), 0,99- 0,88 (М, 1Н>.
Соединение 57: МС: т/ζ 827,2 (М*+1) ; ХН ЯМР (ССС13) δ 10,17 (с, 1Н) , 8,42 (д, 2Н) , 7,84 (д, 1Н> , 7,49-7,41 (м, 4Н) , 7,28 (м, 1Н) , 7,13 (ушир.с, 1Н) , 6,16 (с, 1Н) , 5,63 (кв, 1Н) , 4,95 (м, 1Н) , 4,70 (дд, 1Н) , 4,63 (м, 1Н) , 4,31-4,11 (м, 2Н) , 2,972,70 (м, ЗН), 2,50-1,06 (ы,17Н), 0,91 (м, 1Н).
Соединение 58: Соединение 59: МС: т/ζ 803,3 МС: т/ζ 789,2 (М*+1). (М++1) ; 1Н ЯМР (СОС13) 0 10,39
(с, 1Н) , 8,53-8,41 (м, ЗН), 7,81 (д, 1Н) , 7,59-7,42 (м, 4Н) ,
7,26 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н) , 5,17 (кв, 1Н), 5,28
(дд, 1Н) , 4,95 (ДД, 1Н) , 4,75 (м, 1Н) , 4,43 (Д, 1Н), 4,38-4,04
(м, 2Н) , 3,40 (с, ЗН), 2,96-2,67 (м, ЗН) , 2,60-2,41 (м, 1Н) ,
2,37 -2,22 (м, 1Н) , 1,99-0,85 (м, 14Н).
Соединение 60: МС: т/ζ 773,2 (М++1) ; *Н ЯМР (СОС1 3) δ 10,33
(с. 1Н) , 8,46 (д, 2Н), 7,88-7,84 (м, 1Н) , 7,60-7,50 (м, 4Н) ,
7,35 -7,17 (м, 1Н) , 6,20 (с, 1Н) , 6,08 (д, 1Н), 5,72 (кв, 1Н),
- 28 022118
4,98 (дд, ΙΗ), 4,72 (дд, ΙΗ) , 4,56 (м, 1Н) , 4,41 (д, 1Н) , 4,21 (м, 1Н) , 2,94-2,90 (м, 1Н) , 2,80-2,77 (м, 1Н) , 2,55-2,52 (м,
1Н) , 2,23 (кв, 1Н), 1,98-1,90 (м, 1Н>, 1,84 (с, ЗН) , 1,80-0,80 (м, 16Н).
Соединение 61: МС: т/ζ 845,3 (М*+1) ; ХН ЯМР (СОС13) δ 10,41 (с, 1Н) , 8,34 (д, 2Н) , 7,84 (д, 1Н) , 7,53-7,44 (м, 1Н) , 7,407,33 (ы, ЗН) , 7,19 (с, 1Н) , 6,14 (с, 1Н) , 5,71 (кв, 1Н) , 5,15 (д, 1Н), 4,98 (дд, 1Н) , 4,89-4,80 (м, 2Н) , 4,25-4,19 (м, 2Н) ,
2,95-2,90 (м, 1Н) , 2,88 -2,42 (м, ЗН) , 2,44 (с. ЗН) , 2,29 (м,
1Н), 1,98-1,20 (м, 14Н) , 1,11 (с, 9Н) , 1,00-0,87 (1Н) .
Соединение 62; : МС; т/ζ 841,2 (М*+1) ; ХН ЯМР (СЕ>С13) δ 10,21
(с, 1Н), 8,35 (д, 2Н) , 7,89 (д, 1Н) , 7,60-7,57 (м, 1Н), 7,33
(д, 2Н), 7,17 (д, 1Н) , 7,05 (с, 1Н) , 6,22 (с, 1Н) , 5,68 (кв,
1Н), 4,97 (дд, 1Н) , , 4,77 -4,64 (м, 2Н) , 4,33-4,17 (м, 2Н), 2,93-
2,74 (м, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,21 (м, 1Н), 1,95-0,91 (м, 17Н) .
Соединение 63: МС: т/ζ 903,3; 905,3 (М++1); ХН ЯМР (СЕ5С13)
10,18 (с, 1Н), 8,45 (д, 2Н), 8,23 (д, 1Н) , 7,64 (м, 2Н), 7,49
(д, ЗН), 7,01 (с. 1Н) , 6,17 (с. 1Н>, 5,72 (кв, 1Н), 5,13 (Д,
1Н) , 4,99 (дд, 1Н> , , 4,77 (дд, 1Н) , 4,58 (д. 1Н) , 4,53 (ушир.с.
1Н) , 4,27 (м, 1Н) , 4,14 (м, 1Н) , 2,83-2,44 (м. ЗН) , 2,27 (кв,
1Н) , 1,95-1,22 (м. 23Н) , 0,83 (с. ЗН) .
Соединение 64: МС: т/ζ 787,3 (М++1); ’н ЯМР (СОС13) δ 10,45
(С, 1Н) , 8,25 (д. 2Н) , 7,75 (д. 1Н), 7,67 (с. 1Н> , 7,53-7,52
(м. 1Н>, 7,26 (д. 2Н) , 6,29 (д. 1Н), 6,19 (с, 1Н) , 5,67 (кв,
1Н) , 4,94 (дд. 1Н), , 4,75 (дд, 1Н) , 4,52 (ушир.с, , 1Н), 4,42 (д,
1Н) , 4,10-4,18 (м, 1Н) , 2,89-2,50 (м, ЗН) , 2,43 (с, ЗН), 2,35-
2,20 (М, 1Н) , 1,98 -1,85 (М, 1Н>, 1,82 (с, ЗН) , 1,62-0,81 (м.
16Н) •
Соединение 65: МС: т/ζ 803,2 (МТ+1); 2Н ЯМР (СЕС13) δ 10,46
(с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,17 (д. 2Н) , 7,63 (д, 1Н) , 7,55 (с.
1Н) , 7,45-7,41 (м. 1Н) , 7,25-7,20 (Μ, 2Н) , 5,97 (с, 1Н), 5,65-
5,59 (м, 1Н) , 5,36 (д, 1Н), 4,91- -4,87 (м. 1Н) , 4,73 (дд, 1Н),
4,37 -4,05 (м. ЗН) , 3,30 (с, ЗН), 2,84-2,47 (м, ЗН), 2,38 (с.
ЗН) , 2,40-2,16 (м. 1Н), 1,90-0,87 (м, 16Н) .
Соединение 66: МС: т/ζ 871,3 (М*+1) ; ТН ЯМР (СЕХЛэ) δ 10,42
- 29 022118 (с, ΙΗ), 8,19-8,02 (м, 2Η) , 7,93 (с, ΙΗ) , 7,67 (с, ΙΗ) , 7,477,26 (Μ, 3Η) , 6,05 (с, ΙΗ), 5,62 (кв, ΙΗ) , 5,34 (д, ΙΗ) , 4,964,42 (μ, 4Η) , 4,36-4,10 (м, 2Η) , 2,95-2,90 (м, ΙΗ) , 2,77 (с,
ЗН), 2,76-2,48 (Μ, 3Η), 2,35 (с, ЗН), 2,30-0,87 (м, 24Η) .
Соединение 67: МС: т/ζ 875,3 (М++1).
Соединение 68: ТС-2379: МС: т/ζ 871,3 (М++1); 1Н ЯМР (СРС13) δ 10,33 (с, 1Н) , 8,34 (д, 2Н) , 7,85 (д, 1Н) , 7,73 (с, 1Н) , 7,54-7,46 (м, 1Н) , 7,38-7,22 (м, ЗН) , 6,12 (с, 1Н) , 5,65 (кв, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 4,93 (дд, 1Н), 4,78 (дд, 1Н), 4,62-4,50 (м, 2Н) , 4,32-4,08 (м, 2Н) , 2,81-2,42 (м, ЗН) , 2,40 (с, ЗН) ,
2,26 (кв, 1Н), 1,93-1,11 (м, 23Н), 0,80 (с, ЗН).
Соединение 69: МС: т/ζ 861,3 (М++1) .
Соединение 70: МС: т/ζ 857,2 (М++1) ; 1Н ЯМР (СОС13) δ 10,23 (с, 1Н) , 8,09 (с, Н), 8,05 (с, 1Н) , 7,96 (ДД, 1Н) , 7,58 (дд,
1Н>, 7,47-7,19 (м, ЗН) , 7,06 (д, 1И) , 6,21 (с, 1Н) , 5,69 (кв, 1Н), 4,95 (дд, 1Н), 4,81-4,60 (м, 2Н), 4,35-4,17 (м, 2Н) , 3,94 (с, ЗН), 2,92-2,41 (и, ЗН), 2,23 (кв, 1Н) , 1,92-0,82 (м, 17Н) .
Соединение 71: МС: т/ζ 819,2 (М++1) ; 4Н ЯМР (СОС1: з) δ 10,36
(С, 1Н), 8,01-7,81 (м, ЗН» , 7,71 (д, 1Н), 7,34- -7,22 (м, ЗН) ,
6,96 (д, 1Н), 6,01 (с. 1Н), 5,61 (кв, 1Н), 5,27 (дд. 1Н) , 4,90
(дд, 1Н), 4,69 (дд, 1Н) , 4, 38 (д. 1Н), 4,22-4,03 (м, 2Н) , 3,87
(с, ЗН) , 3,28 (с, ЗН), 2,86-2,42 (м, ЗН), 2,20 (кв, 1Н) , 1,97 0,88 (м, 16Н).
Соединение 72: МС: ΙΒ/Ζ 861,3 (М++1) ; ’н ЯМР (СОС13) δ 10,38
(с, 1Н) , 8,10-7,98 (м, 2Н), 7,86 (Д, 1Н), 7,54-7,22 (м, ЗН) ,
7,20 (с, 1Н), 7,06 <Д, 1Н), 6,10 (С, 1Н) , 5,70 (кв, 1Н) , 5,29
(д, 1Н) , 4,97 (дд. 1Н), 4,79-4,67 (м, 2Н), 4,18-4,04 (м, 2Н),
3,94 (с, ЗН), 2,95- 2,57 (м, ЗН), 2,28 (кв, 1Н) , 1,91-0,87 (м,
25Н)
Соединение 73: МС: т/ ζ 803,2 (М++1); *Н ЯМР (СЕ>С13) δ 10,37
(с, 1Н), 8,12-8,96 (м, 2Н) , , 7,85 (Д, 1Н) , 7,56 -7,26 (м. 4Н) ,
7,05 (д, 1Н), 6,19-6,15 (м, 2Н) , 5,71 (кв. 1Н) , 4,96 (дд, 1Н) ,
4,74 (с, 1Н) , 4,53-4,42 (м, 2Н), 4,19 (Д, 1Н) , 3,93 (с. ЗН),
2,91· -2,20 (м,4Н), 2,10-0 ,82 (м, 19 Ή) .
Соединение 74: МС: т/ζ 861,3 (М++1) ; % ЯМР (СОС13) δ 10,42
- 30 022118
(с. 1Н) , 8,39 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н) , 7,50- 7,26 (ы, ЗН) , 7,00
(д, 2Н) , 6,05 (с, 1Н), 5,65 (кв, 1Н), 5,21 (д. 1Н) , 4,95 (дд,
1Н) , 4,84 (ДД, 1Н) , 4,68 (д. 1Н) , , 4,21-4,07 (м. 2Н) , 3,90 (с,
ЗН), 2,90 -2,45 (м. 4Н), 2,22 ( кв , 1Н) , 1,98- 1,20 (м, 14Н) , 1,13
(с. 9Н) , 0,99-0,84 (м, 1Н).
Соединение 75: МС: т/ζ 887,3 (М++1); аН ЯМР (СЕС13) δ 10,33
(с, 1Н) , 8,38 (д, 2Н> , 7,82 (д, 1Н) , 7,61 (с. 1Н) , 7,59- 7,43
(м, ίη) , 7,35-7,20 (м, 1Н) , 7,01 (д. 2Н) , 6,07 (с, 1Н) , 5,68
( кв , 1Н) , 5,42 (д, 1Н), 4,98 (дд, 1Н) , , 4,75 (дд. 1Н) , 4,58 (с,
1Н) , 4,38 -4,13 (м, ЗН), 3,88 (С, ЗН) , 2,86 (ушир. , 2Н) , 2 ,59-
2,11 (м. 2Н), 1,96- 1,20 (м, 22Н) , 0,92 -0,78 (м, 4Н).
Соединение 76: МС: т/ζ 903,3, 905,3 (М++1) Соединение 77: МС: т/ζ 887,3 (М++1),
Соединение 78: МС: т/ζ 883,4 (М*+1); аН ЯМР (СБС13) δ 10,19 (с, 1Н) , 8,46 (д, 2Н) , 8,25 (д, 1Н) , 7,62 (м, 2Н) , 7,46 (м,
1Н) , 7,04 (д, 2Н), 6,96 (с, 1Н) , 6,19 (с, 1Н) , 5,73 (кв, 1Н),
5,15 (д, 1Н>, 5,02 (дд, 1Н) , 4,77 (м, 1Н) , 4,58 (м, 2Н) , 4,30 (м, 1Н) , 4,15 (м, ЗН) , 2,79 (Μ, 2Н) , 2,54 (м, 1Н) , 2,26 (кв,
1Н), 1,92-0,83 (м, 26Н), 0,83 (с, ЗН).
Соединение 79: МС: т/ζ 869,4 (М++1) ; аН ЯМР (СЕС13) δ 10,36
(с. 1Н) , 8,44 (Д, 2Н), 8,24 (д, 1Н) , 7,60 (м, 2Н) , 7,44 (м.
1Н) , 7,04 (с. 1Н), 7,00 (Д, 2Н) , 6,16 (с, : 1Н) , 5,71 (кв, 1Н) ,
5,21 (Д, 1Н>, 4,97 (дд, 1Н) , 4,74 (м, 1Н) , 4,57 (м, 2Н) , 4,30
(ы. 1Н) , 4,15 (М, ЗН) , 2,91 (м. 1Н) , 2,75 (м, 2Н) , 2,56 (м.
ίη) , 2,26 (кв. 1Н), 1,92 -0,83 (м. 26Н) .
Соединение 80: МС: т/ζ 883,4 (М*+1 ) ; 'н ЯМР (СБС13) δ 10,42
(с, 1Н) , 8,43 (Д, 2Н) , 8,23 (д, 1Н>, 7,61- 7,39 (м, 4Н) , 7,03
(д. 2Н), 6,18 (с, 1Н), 5,71 (кв, ίη) , 5,30 (д, 1Н) , 4,96 (дд,
ίη) , 4,79-4,57 (м, 4Н) , 4,41 -4,22 (м, 1Н) , 4,15 -4,08 (м, 1Н) ,
2,96-2,67 (м, ЗН) , 2,57-2,42 (м, 1Н) , 2,25 (кв, 1Н) , 1,98-0,87 (м, 29Н).
Соединение 81: МС: т/ζ 897,4 (Μ’+Ι) ; ХН ЯМР (СОС13) δ 10,31 (с, 1Н) , 8,42 (д, 2Н) , 8,21 (д, 1Н) , 7,57-7,25 (м, 4Н) , 7,02 (д, 2Н) , 6,14 (с, 1Н) , 5,67-5,64 (м, 1Н) , 5,40 (д, 1Н) , 5,034,93 (м, 1Н) , 4,79-4,54 (м, 4Н) , 4,39-4,12 (м, 2Н) , 2,77-2,72
- 31 022118 (μ, 2Η) , 2,54 (ушир., ΙΗ) , 2,26 (кв, ΙΗ) , 2,03-1,24 (м, 29Η) ,
0,80 (с, ЗН).
Соединение 82: ; МС: т/ζ 915,2 (М++1); 1Н ЯМР (СЦС13) δ 10,29
(с, ΙΗ) , 8,38 (д, 2Н) , 7,74 (д, 1Н) , 7,57-7,24 (м, ЗН), 7,27
(Д, 2Η), 6,14 (с. 1Н), 5,66 (кв. 1Н), 5,32 (д, 1Н) , 4,98 (дд,
ΙΗ), 4,76 (дд, 1Н) , , 4,71 .-4,48 (м, ЗН), 4,39-4,08 (м, 2Н), 2,85-
2,42 (м, ЗН), 2,31 (кв, 1Н), 2,03- 1,24 (м, 29Н), 0,80 (с, ЗН).
Соединение 83; ; МС: ш/ζ 901,2 (М++1); ХН ЯМР (СЕС1з) δ 10,42
(с, 1Н) , 8,46 (д. 2Н) , 7,82 (д. 1Н) , 7,54 (дд, 1Н) , 7,42 (с,
1Н) , 7,32 (м, 1Н) , 6,98 (Д, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 5, 65 (кв, 1Н) ,
5,33 (д, 1Н), 4,97 (дд. 1Н), 4,76 (дд, 1Н), 4,71-4,50 (м, ЗН) ,
4,41-4,08 (м, (м, 29Н). 2Н) , 2,93- -2,42 (м. 4Н) , 2,31 (кв, 1Н), 2,03-0,80
Соединение 84: МС: т/ζ 885,3 (М++1); ХН ЯМР (С13С13) δ 10,26
(с. 1Н) , 8,42 <д, 2Н), 8,23 <д, 1Н), 7,58 (м. 2Н) , 7,44 (дд,
1Н) , 7,22 (с, 1Н), 7,01 (Д, 2Н), 6,17 (с, 1Н) , 5,67 (кв, 1Н) ,
5,16 (д, 1Н) , 4,98 (дд. 1Н), 4,75 (ДД, 1Н), 4,62 (м, 2Н), 4,38-
4,08 (м, 2Н), 2,80-2,42 (м, ЗН), 2,32 (кв. 1Н) , 1,96-1,20 (м.
21Н), 1,13 (с, 9Н), 0,81 Соединение 85: МС: Соединение 86: МС: (м, ЗН). т/ζ 923,2 т/ζ 883,2 (М++1) . (М++1); ХН ЯМР (СОС13) δ 10,41
(с. 1Н) , 8,19 (д, 1Н) , 8,06 (д. 1Н), 7,95 (с. 1Н), 7,61-7,41
(м, 4Н) , 6,92 (д, 1Н) , 6,12 (с. 1Н), 6,04 (с, 2Н) , 5,67 (кв.
1Н) , 5,35 (д, 1Н>, 4,97 (дд, 1Н) , 4,77 (дд. 1Н> , 4,58 (д, 1Н) ,
4,36 -4,11 (м, 2Н), 2,85- -2,43 <м. ЗН), 2,27 (кв, 1Н), 1,98-1,21
(м. 24Н), 0,81 (с, ЗН). Соединение 87: МС: т/ζ 869,2 (М++1) ; ХН ЯМР (СОС13) δ 10,36
(с. 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н) , 7,88 (с. 1Н) , 7,58-7,32
(м, 4Н) , 6,85 (д, 1Н), 6,02 (с, 1Н) , 5,98 (с. 2Н) , 5,59 (кв,
1Н) , 5,37 (д, 1Н) , 4,87 (Д, 1Н), 4,68 (дд. 1Н) , 4,52-4,02 (м.
ЗН) , 2,90-2,38 (м, 4Н), 2,23 (кв. 1Н), 1,91- 0,88 (м, 24Н) .
Соединение 88: МС: Соединение 89: МС: Соединение 90: МС: т/ζ 868,5 т/ζ 882,5 т/ζ 910,3 (М++1). (М*+1) . (М++1); ХН ЯМР (СОС13) δ 10,32
(с, 1Н) , 8,34 (д, 2Н), 8,22 (д, 1Н), 7,61- -7,43 (м, ЗН), 7,44
- 32 022118
(дд, 1Н) , 6,76 (д, 2Н), 6,14 (с, 1Н) , 5,62 (кв. 1Н) , 5, 39 (д.
1Н), 4,96 (дд, 1Н) , 4,72 (дд. 1Н) , , 4,63 (ушир.с, 1Н) , 4, 55 (д,
1Н), 4,41- -4, 04 (м, 2Н), 3,42 (кв, 4Н), 2,80-2,42 (м, ЗН) , 2,32
(кв, 1Н), 1,98- 1,17 (м, 29Н), 0,83 (с, ЗН) .
Соединение 91: МС: т/ζ 896,3 (М++1); 'н ЯМР (СОС13) δ 10,46
(с, 1Н) , 8,33 (д, 2Н) , 8,21 (д. 1Н), 7,62-7,43 (м. ЗН), 7,43
(ДД, ίη) , 6,77 (д, 2Н) , 6,13 (с, 1Н) , 5,65 (кв. 1Н), . 5,39 (д,
1Н) , 4,93 (дд, 1Н) , 4,73 (дд, 1Н) , 4,64 (ушир.с, 1Н) , 4,53 (д,
1Н) , 4,43 -4,05 (м, 2Н), 3,43 (кв. 4Н), 2,94-2,42 (м, 4Н) , 2,29
(кв, 1Н), 2,14-0,83 (м, 29Н).
Соединение 92: МС: т/ζ 901,4, 903,4 (М++1) ; 1Н ЯМР (СБС13) δ 10,40 (с, 1Н), 8,36 (д, 2Н), 8,23 (с, 1Н) , 7,58-7,26 (м, 5Н), 6,15 (с, 1Н) , 5,65 (кв, 1Н), 5,19 (д, 1Н) , 4,96 (дд, 1Н) , 4,77 (дд, 1Н), 4,62-4,52 (м, 2Н) , 4,33-4,08 (м, 2Н) , 3,01-2,42 (м,
5Н), 2,25 (кв, 1Н), 1,96-0,89 (м, 29Н).
Соединение 93: МС: т/ζ 915,4, 917,4 (М++1) ; ХН ЯМР <СЕ>С13) δ 10,27 (с, 1Н), 8,38 (д, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 7,59-7,34 (м, 5Н), 6,13 (с, 1Н) , 5,70 (кв, 1Н>, 5,29 (д, 1Н) , 4,98 (дд, 1Н) , 4,78 (дд, 1Н>, 4,62-4,55 (м, 2Н) , 4,35-4,08 (м, 2Н) , 3,04-2,96 (м, 1Н) , 2,80-2,43 (М, ЗН), 2,25 (кв, 1Н), 1,97-1,20 (м, 29Н), 0,81 (с, ЗН).
Соединение 94: МС: т/ζ 867,4 (М*+1).
Соединение 95: МС: т/ζ 881,3 (М++1> ; *Н ЯМР (СОС13) δ 10,31
(с, 1Н) , 8,41 (д, 2Н) , 8,22 (д, 1Н) , 7,63-7,21 (м, 4Н) , 7,20
(д, 2Н) , 6,16 (с. 1Н), 5,65 (кв, 1Н) , 5,38 (д. 1Н) , 4,94 (дд.
1Н) , 4,80 (ДД, 1Н) , 4,65-4,56 (м, 2Н) , 4,38-4,12 (м. 2Н) , 3,08-
2,92 1Н) , (м, 1,98 1Н), -1,08 2,83 (м. -2,67 (м, 28Н), 0,95 2Н) , -0,86 2,59 (м, -2,41 (м, 4Н) . 1Н) , 2,25 (кв.
Соединение 96: МС: т/ζ 881,4 (М*+1); 2Н ЯМР (ΟϋΟ13) δ 10,47
(с, 1Н), 8,40 (д, 2Н) , 8,23 (д, 1Н) , 7,76 (с, ΙΗ), 7,62-7,41
(м, 5Н) , 6,13 (с. 1Н) , 5,65 (кв, 1Н) , 5,33 (д, ΙΗ), 5,03-4,87
(м, 2Н), 4,78 (дд, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,38-4,04 (ω, 2Η), 2,95-
2,43 (м, 4Н), 2,21 (кв, 1Н), 2,01-1,37 (м, 20Н), , 1,33 (с, 9Η) ,
1,21 -0,86 (м, ЗН). Соединение 97: МС: т/ζ 895,4 (М*+1) ; 2Н ЯМР <СЦС1з) δ 10,30
- 33 022118
(с, 1Н> , 8,40 (д, 2Н), 8,23 (д, 1Н), 7,59-7,43 (м, 5Н) , 6,98
(д, 1Н) , 6,16 (с, 1Н) , 5,65 (кв, 1Н), 5,41 (д. 1Н), 4,98 (ДД,
1Н) , 4,79 (кв, 1Н), 4,62-4,52 (м. 1Н>, 4,36-4,09 (м, ЗН) , 2,75
(ушир.с, 2Н), ; 2,59-2,56 (м, 1Н), 2,28 (кв, 1Н) , 1,91-1,18 (м.
31Н) , 0,89-0,78 Соединение (м, 4Н). 98: МС: т/ζ 869,4 (М*+1); ХН ЯМР <СЕС13) δ 10,41
(с, 1Н) , 8,42 (Д, 2Н), 8,23 (д. ХН) , 7,62-7,43 (м, 5Н), 7,44
(дд, ίη) , 6,17 (с, 1Н) , 5,64 (кв, 1Н), 5,17 (л. 1Н), 4,97 (ДД,
ΙΗ) , 4,77-4,63 (м, 2Η) , 4,21-4,10 (м, 2Η) , 2,94-2,55 (м, 4Η) ,
2,27 (кв, ΙΗ) , 1,891,15 (ω, 23Η) , 1,10 (с, 9Η) , 0,98-0,87 (м, ΙΗ) .
Соединение 99: МС: т/ζ 925,4 (Μ++1) ; ХН ЯМР (СОС1з) δ 10,28 (с, 1Н), 8,37 (д, 2Н) , 8,03 (д, 1н) , 7,50 (д, 2Н) , 7,48 (с,
1Η), 7,01-6,92 (м, 2Η) , 6,13 (с, 1Н) , 5,65 (кв, 1Η) , 5,39 (д,
ХН) , 4,98 (дд, 1Η) , 4,88 (дд, 1Н) , 4,64 (с, 1Н) , 4,53 (д, 1Н) ,
4,41-4,23 (м, 1Н) , 4,19-4,11 (м, 1Н) , 3,88 (с, ЗН) , 2,78-2,42 (м, ЗН), 2,26 (кв, 1Н), 2,04-1,18 (м, 31Н), 0,89-0,78 (м, 4Н).
Соединение 100: МС: т/ζ 925,4 (М++1) ; ХН ЯМР (СОС13) δ
10,23 (с, 1Н) , 8,35 (д, 2Н) , 7,77 (д, 1Н) , 7,48 (д, 2Н), 7,38-
7,22 (м, 1Н) , 7,04-6,81 (м, 2Н) , 6,16 (с. 1Н) , 5,68 (кв, 1Н) ,
5,21 (д, 1Н>, 4,99 (дд, 1Н), 4,78 (дд, 1Н), 4,57 <Д, 1Н), 4,22-
4,03 (м, ЗН) , 4,00 (с, ЗН) , 2,80-2,43 (м, ЗН) , 2,31 (кв, 1Н) ,
1,96-1,20 (м, 31Н), 0,95-0,78 (м, 4Н)
Соединение 101: МС: т/ζ 827,3 (М++1)
Соединение 102: МС : т/ζ 897,4 (М++1) ; ’н ЯМР (СТС1з) δ
10,30 1 (с, 1Н), 8,39 (д. 2Н) , 8,20 (д, 1Н) , 7,59 -7,37 (Μ, 5Н),
7,14 (С, 1Н) , 6,04 (с, 1н) , 5,61 (кв, ХН) , 5,21 (д, 1Н), 4,87
(дд, 1Н>, 4,77 (дд, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,19- •4,07 (м, 4Н), 3,67-
3,42 (м, 2Н), 3,17-2,40 (м, 6Н) , 2,20 (кв. 1Н> , 1,93-0,78 <м,
27Н) . Соединение 103: МС : т/ζ 866,3 (М++1) ; ХН ЯМР (СЮС13) δ
10,45 (с, 1Н) , 8,31 (д. 2Н), 8,12 (д. 1Н), 7,51-7,42 (м. 5Н),
7,32-7,25 (ы. 1Н), 6,09 (С, 1Н), 5,61 ( кв , 1Н), 4,90 (дд, 1Н) ,
4,81 (дд. ίη) , . 4,59 (д. 1Н), 4,50-4,36 (м. 2Н), 4,13 (ДД, 1Н) ,
3,69-3,27 (м, ЗН), 3,10 (ушир.с, 4Н), 2,90 -2,41 (ы. 4Н) , 2,19
- 34 022118 (кв, ΙΗ), 1,98-0,78 (м, 25Η).
Соединение 104: МС: т/ζ 811,3 (Μ++1) ,- ΧΗ ЯМР (СВС1з) δ
10,38 (с, 1Н) , 8, 38 (д, 2Н) , 8,19 (д, 1Н), 7,60-7,31 (м, 5Н)
7,32-7,25 (м, 1Н) , 6,15 (с, Г Η) , 5 ,65 (кв, 1Н), 4,88 (ДД/ 1Н)
4,70 (дд, 1Н) , , 4, 57 (дд, 1Н) , 4,40 (д, 1Н), 4,21-4,05 (м, 2Н)
2,95-2,41 (м, 4Н) , 2,22 (кв, 1Н) , 2,01 (с, ЗН), 1,98 -0,79 (м
24Н) .
Соединение 105: МС: т/ζ 868,4 (М++1) ; 'н ЯМР (СВС1з) δ
10,57 (с. 1Н) , 8,37 (д, 2Н) , 8,15 (д. 1Н) , 8,09 (с, 1Н), 7,58-
7,51 (м, 4Н) , 7,27 (дд, 1Н) , б, 09 {с, 1Н) , 5,61 (кв, 1Н), 4,98-
4,79 (м, 4Н) , 4,44 (с, 1Н> , 4,10 (ДД/ 1Н) , . 3,79-3,68 (м, 2Н) ,
2,92- 2,45 (м. 4Н), 2,24 (кв. 1Н) , 1,98 -0,88 (и, 32Н).
Соединение 106: МС: т/ζ 882,4 (М++1) ,- ХН ЯМР (СЕС1з) δ
10,37 (С, 1Н, , 8,35 (д, 2Н) , 8,16 (д, 1Н) , 7,56 -7,48 (м. 2Н) ,
7,42 (д. 2Н) , 7,36-7,33 (м. 1Н) , 7,30 (с. 1Н) , 6,09 (С, 1Н) ,
5,63 (кв, 1Н), , 4,97-4,86 (м, 2Н), 4,76 (дд. 1Н> , 4,58 (Д/ 1Н) ,
4,28- 4,11 (м. 2Н), 3,39- 3,25 (м, 4Н), 3,01-2,82 (м, 5Н) , 2,75-
2,44 (м, 2Н>, 2,16 (кв, 1Н), 1,95-0,76 (м, 25Н)
Соединение 107 : МС : т/ζ 863,3 (М%1) ; : ХН ЯМР (СЕС1 з) δ
10,34 (с, 1Н) , 8,33 (Д. 2Н) , 8,32 (д, . 1Н), 7,59- -7,40 (м, 6Н) ,
7,37 (с, 1Н) , 6,81 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н) , 6,25 (с, 1Н), 6,13
(с, 1Н) , 5,62 (кв, 1Н) , 4,87 (дд, 1Н) , 4,69 -4,52 (м. 2Н) , 4,42
(д, 1Н), 4,18 (дд, 1Н), 2,95-2,40 (ω, 4Н), 2,24-0,78 (м, 25Н).
Соединение 108: МС: т/ζ 840,4 (М*+1) ; ХН ЯМР (СЕС13) δ
10,67 (с, 1Н), 8,32 (д, 2Н) , 8,19 (д, 1Н) , 7,77 (с, 1Н), 7,587,44 (м, 4Н) , 7,34-7,25 (м, 1Н) , 6,14 (с, 1Н) , 5,77 (кв, 1Н>, 4,98 (дд, 1Н> , 4,78-4,71 (м, 2Н) , 4,44 (д, 1Н) , 4,29 (ушир.с,
1Н) , 4,11-4,05 (Μ, 1Н) , 2,96-2,72 (Μ, 2Н) , 2,64 (с, 6Н>, 2,41 (ушир., 1Н), 2,20 (кв, 1Н), 1,96-0,78 (м, 25Н).
Соединение 109: МС: т/ζ 837,4 (М*+1) ; ’н ЯМР (СЕС13) 5
10,49 (с, 1Н), , 8,35-8,25 (м, ЗН) , 7,71 (с, 1Н), 7,55-7,41 (м,
4Н) , 7,26 (с. 1Н), 6,19 (д, 1Н) , 6,01 (с, 1Н) , 5,63 (кв, 1Н) ,
4,88 (дд. 1Н) , , 4,71 (ушир.с, 1Н) , 4,56 (д, 1Н) , 4,39 (ушир.с,
1Н) , 4,06 (д, 1Н), 2,81-2,45 (м. 4Н), 2,23 (кв, 1Н), 1,99-1,64
(м, 4Н), 1,58-0,77 (м, 21Н), 0,51 (ушир.с, 4Н)
Соединение 110: МС: та/ζ 865,4 (М++1); 1Н ЯМР (СОС13) δ
10,39 (с, 1Н>, 8,29 (Д, 2Н) , . 8, 15 (д, 1Н), 7,56-7,42 (м, 5Н) ,
7,36- 7,24 (м, 1Н) , 6,05 (с. 1Н) , 5,98 (д, 1Н>, 5,64 (кв , 1Н) ,
4,87 (дд, 1Н> , 4,69 (дд, 1Н) , 4, 55 (д, 1Н), 4,42 (дд, 1Н) , 4,04
(дд, 1Н) , 2,81 -2,05 (м. 5Н) , , 1, 95-1,71 (ы, 4Н) , 1,57 -0,76 (м,
29Н) .
Соединение 111: МС: πι/ζ 881,4 (М++1); ЯМР (СОС1з) δ
10,29 (с, 1Н) , 8,33 (д, 2Н) , 8,30 (с, 1Н) , 7,58-7,41 (ω, 4Н) ,
7,39 (дд, 1Н) , 7,22 (с, 1Н) , 6,10 (с, 1Н) , 5,98 (д, 1Н) , 5,62 (кв, 1Н) , 4,91 (дд, 1Н), 4,68 (дд, 1Н), 4,46-4,40 (м, 2Н), 4,05
(дд. 1Н) , 3,79 -3,62 (м, 2Н), 3,21 -3,09 (м, 2Н) , 2,8 8-2, 40 (м,
ЗН) , 2,22 -1,72 (м, 6Н) , 1,47-0,78 (м, 25Н) .
Соед .инени! э 112: МС: т/ζ 864 ,3 (М’+1); ХН ЯМР (СИ С13) δ
10,2 9 (с, 1Н) , 8,38 (д, 2Н), 8,23 (д. 1Н), 8,09 (с. 1Н) , 7,57-
7,45 (м, 5Н) , 7,41 (дд, 1Н), 7,28 (с , 1Н), 6,42 (с. 1Н) , 6,15
(с, 1Н) , 5,62 (кв, 1Н), 4,86 (дд. 1н) , 4,75-4,66 (м. 2Н) , 4,49
(д, 1Н> , 4,17 (дд, 1Н), 2,83-2,43 (м. ЗН), 2,25 ( кв. 1Н) , 1,99-
0,78 (м, 25Н)
Соединение 113: МС: ш/ζ 853,4 (М++1) ; 1Н ЯМР (СЮз) δ
10,34 (с, 1Н) , 8,36 (д, 2Н), 8,30 (д, 1Н) , 7,62-7,46 (м, 4Н) ,
7,41-7,36 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н) , 6,19 (с, 1Н) , 6,17 (д, 1Н) ,
5,68 (кв, 1Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,73 (дд, 1Н), 4,58-4,43 (м, 2Н),
4,19 (дд, 1Н) , 2,89-2,43 (м, ЗН) , 2,22 (кв, 1Н) , 1,99-1,82 (м,
6Н) , 1,59-0,83 (м, 28Н) .
Соединение 114: МС: т/ζ 907,3 (М*+1); гН ЯМР (ССС13) δ
10,30 (с, 1Н), 8,39 (д, 2Н) , 8,21 (д, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,48 (д, 2Н) , 7,40 (дд, 1Н) , 7,24 (с, 1Н) , 7,18 (д, 2Н) , 7,03 (д, 2Н) , 6,92 (с, 1Н) , 6,06 (с, 1Н) , 5,74 (д, 1Н) , 5,61 (кв, 1Н) ,
4,87 (дд, 1Н), 4,70 (дд, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,08 (дд, 1Н) , 2,84-2,79 (м, 1Н), 2,65-2,43 (м, 2Н), 2,23 (кв, 1Н) ,
1,88-1,62 (м, 6Н), 1,49-0,78 (м, 19Н).
Соединение 115: МС: т/ζ 895,4 (Г-С+1) ; 1Н ЯМР (СОС13) δ
10,42 (с, 1Н) , 8,40 (д, 2Н) , 8,01 (с, 1Н) , 7,55 (д, 2Н) , 7,467,32 (м, ЗН) , 6,13 (с, 1Н) , 5,61 (кв, 1Н) , 5,32 (ушир.с, 1Н) , 5,01-4,87 (м, 1Н) , 4,89 (дд, 1Н), 4,62-4,55 (ы, 2Н) , 4,34-4,08
- 36 022118
(м. 2Н) , 2,94-2,55 (м, 4Н) , 2,50 (с. ЗН), 2,23 ( кв, 1Н) , 1, 95-
1, 10 (м. 32Н) .
Соединение 116 : М С: т/ζ 909,4 (М++1); ’Н ЯМР (отс1э) δ
10,2 9 (с, , 1Н), 8,40 (д. 2Н) , 8,01 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н) , 7,47-
7,26 (м, ЗН), 6,14 (с, ιη) , , 5,69 (кв , 1Н), 5,37 (д. 1Н), , 4,99
(ДД, 1Н) , 4,78 (дд. 1Н) , 4,1 60 (д, 1Н) , , 4,40-4,05 (м, зн), 2,80-
2,51 (м, ЗН), 2,50 (с, ЗН) , 2,29 (кв, 1Н), 1,98- 1,12 (м. 32Н) ,
0,82 (с, ЗН).
Соединение 117: МС : т/ζ 855,2 (М++1) ; ’Н ЯМР (СБС1 з) δ
10,08 (с. 1Н) . , 8,22 (д. 2Н) , 8,03 (д, 2Н) , 7,44-7,18 (м, ЗН),
7,26- 7,17 (м. 1Н), 7 ,13 (д, 1Н), 6,12 (с. 1Н), 5,65 (кв, ιη) ,
4,89 (ДД, 1Н) , 4,77 (дд, 1Н), 4,49 (д, 1Н> , 4,42-4,36 (м. 1Н),
4,13 (дд. 1Н) , 3,16 (с, 1Н), 2,84-2,46 (м, 4Н), 2,16 (кв, 1н>,
Соединение 118: МС: т/ζ 895,4 (М*+1) .
Соединение 119: МС: т/ζ 895,4 (М++1) .
Соединение 120: МС : т/ζ 840 ,2 (М‘+1); ’Н ЯМР (СГ)С1з) δ
10,26 (с. 1Н) , 8,38 (д, 2Н) , 8,20 (д. 1Н) , 8,00 <д, 1Н), 7,61-
7,54 (м, 2Н), 7,50 (д, 2Н) , 7,41 -7,35 (м, 1Н) , 7,15 (с. 1Н) ,
6,72 <Д, 1Н), 6,10 (д, 1Н) , 5,63 (кв. 1Н) , 5,27 (Д, 1Н), 4,89
(дд, 1Н), 4,68 (дд, 1Н), 4,51-4,42 (м, 2Н) , 4,12 (дд, 1Н) ,
2,84-2,43 <м, 4Н), 2,22 (кв, 1Н), 1,98-0,84 (м, 24Н).
Соединение 121: МС: т/ζ 829,3 (М++1) .
Соединение 122: МС: т/ζ 833,3 (М*+1).
Соединение 123: МС: т/ζ 821,3 (М++1); ’Н ЯМР (СОС13) б
10,27 (с, 1Н) , 7,90 (дд, 1Н) , 7,60 (с, 1Н) , 7,27 (дд, 1Н) ,
7,32 -7,20 (ы, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 6,53 (дд, 1Н) , 6,03 (с. 1Н) ,
5,64 (кв. 1Н) . , 4,98-4,89 (м, 2Н), 4,71 -4,58 : (м, 2Н), 4,14- 4,03
(м, 2Н) , 2,86 -2,80 (м, 1Н) , 2,67-2,40 (м, 2Н), 2,22 (кв, 1Н) ,
1,98 -1,10 (м. 15Н), 1,05 (с, 9Н), 0,98- 0,82 (м, 1Н).
Соед, инение 124: МС : т/ζ 779,2 ( М++1) ; ’н ЯМР (СОС1 з) δ
10,3 1 (с, 1Н) , 7,93 (дд, 1Н) , 7,70 (с, 1Н) , 7,65-7,55 (дд, 1Н) ,
7,41 -7,26 (м, 2Н), 7,04 (с, 1н), 6,61 (с. 1Н), 6,15 (с. 1Н) ,
5,72 (кв, 1Н) , , 5,37 (д, 1Н), 5,01-4,91 (м, 1Н), 4,77 (дд, 1Н) ,
4,46 (Д, 1Н) , 4,37-4,09 (м, 2Н) , 3,36 (с. ЗН), 2,92 -2,53 (м.
- 37 022118
ЗН), 2,23 (кв, ΙΗ), 1,99-0,86 (м, 16Η)
Соединение 125 : МС: т/ζ 817,2 (М++1); Ή ЯМР (СОС13) δ
10,28 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,60 ( ДД, 1Н), 7,40-
7,09 (м, ЗН), 6,11 (с, 1Н) , 6,60 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н) , 5,72
(кв. 1Н) , 4,99 (дд, 1Н) , 4,76-4,67 (м , 2Н), 4,31 -4,18 (м, 2Н),
2,91-2,75 (м, 2Н), 2,45 (ушир, ΙΗ), 2,22-0,84 (ω, 17Η)
Соединение 126: МС: т/ζ 763,2 (М*+1), : ХН ЯМР (СЦС1з) δ
10,29 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,60 (с, 1Н) , 7,52 (дд. 1Н) ,
7,35-7,18 (м, ЗН), 6,52 (д, 1Н), 6,13-6,01 (м, 2Н), 5,61 (кв,
1Н), 4,83 (дд, 1Н), 4,62 (дд, 1Н), 4,45 (дд. 1Н), 4,38 ! (Д, 1Н) ,
4,17 (дд, 1Н), 2,85-2,79 (м, 1Н) , 2,67 (д. 1Н), 2,41 (м, 1Н) ,
2,21-0,84 (м, 20Н).
Соединение 127: МС: т/ζ 821,3 (Μ++1); Ή ЯМР (СПС13) δ
10,37 (с, 1Н) , 8,15 (с, 1Н) , 7,79 (д, 1Н) , 7,45-7,42 (м, ЗН) ,
7,35-7,25 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н) , 5,89 (с, 1Н) , 5,54 (кв, 1Н) ,
5,19 (д, 1Н>, 4,85 (дд, 1Н) , 4,67 (дд, 1Н) , 4,54 (д, 1Н) , 4,20 (дд, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 2,91-2,44 (м, ЗН), 2,24 (кв, 1Н), 2,011,11 (м, 15Н), 1,06 (с, 9Н), 0,83-0,78 (м, 1Н).
Соединение 128: МС: т/ζ 833,3 (М++1) ; ТН ЯМР (С1Х?13) δ
10,37 (с, 1Н) , 8,07 (д, 1Н) , 7,56-7,22 (м, 5Н) , 6,89 (д, 1Н) ,
5, 96 (с, 1Н), 5,57- 5,49 (м, 1Н), 5,21 -5,17 (м, 1Н) , 4,96-4,83
(м 1, 1Н), 4,72 (дд, 1н) , 4,67 (Д, 1Н) , 4, 18- -4,03 (м, 2 :Н), 2,90-
2, 79 (м. 1Н) , 2,69 (с. ЗН), 2,64-2,46 (м, 2Н) , 2,22 (кв, 1Н) ,
1, 97-1,04 (м, 15Н) , 1,04 (с, 9Н), 0,96- 0,87 (м, 1 Н) .
Соед: инение 129 : МС :: т/ ζ 836,3 ( М*+1) ; X ЯМР (СГ)С1з) δ
10 ,29 (с, 1Н) . , 7,88 (д. 1Н) , 7,53-7,50 (м. 1Н) , 7,49 (дд, 1Н) ,
7, 19 (с, 1Н) , 6,65 (С, 1Н) , 6,04 (с. 1Н) , 5,70 -5,50 (м, 1Н),
5, 12-4,48 (м. 4Н) , 4,19- -3,98 (м, 2Н) , 2,95 -2,58 (м. ЗН), 2,48
(с , ЗН), 2,32 -2,12 (м. 1Н), 1,97-1,18 (м, 15Н) , 1,00 (с, 9Н) ,
0, 98-0,86 (м, 1Н) .
Соединение 130: МС: т/ζ 832,2 (М*+1) ; 1Н ЯМР (СОС13) δ
10,20 (С, 1Н) , 7,84 (дд, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,39 (, 1Н), 7,38-
7,26 (м, 2Н) , 6,62 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н) , 5,60 (кв, 1Н), 4,83
(дд, 1Н) , 4, 67 (ДД, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,36 (д. 1Н), 4,08 (дд.
1Н) , 2,81 -2,50 (м. ЗН), 2,48 (с. ЗН), 2,45-2,37 (м, 1Н) , 2,18
- 38 022118 (кв, ΙΗ), 1,99-0,87 (м, 15Η).
Соединение 131: МС :: ια/ζ 888,3 (М*+1) ; ХН ЯМР (СОС13> δ
10,36 (с, 1Η) , 8,23 (д, 1Н) , 7,41 (с, 1Н) , 7,30 (м. 2Н), 7,11
(с, 1Н) , 6,16 (с, 1Н), 5,68 (кв, 1Н) , 5,23 (д. 1Н) , 4,98 (дд,
1Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 4,54 (д, 1Н), 4,36- 4,11 (м, ЗН), 3,39-
3,27 (м, 1Н), 2,96-2,63 (м, ЗН), 2,54 (с, ЗН) , 2,25 (кв, 1Н) ,
1,89-0,93 (м, ЗОН).
Соединение 132: МС: т/ζ 888,3 (М++1); ХН ЯМР (СОС13) б
10,24 (с, 1Н) , 8,37 (д, 1Н) , 7,74-7,51 (м, 2Н) , 7,48-7,42 (и,
1Н) , 7,22 (с, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 6,17 (с, 1Н) , 5,70 (кв, 1Н) ,
5,28 (я, 1Н), 4,99 (дд, 1Н) , 4,76 (дд, 1Н> , 4,58 (д, 1Н) , 4,52 (ушир.с, 1Н) , 4,35-4,16 (м, 2Н) , 3,40-3,35 (м, 1Н>, 2,79-2,43 (м, ЗН), 2,25 (кв, 1Н) , 1,95-1,23 (ы, 29Н), 0,87-0,76 (м, ЗН).
Соед мнение 133: МС : т/ζ 887,3 (М++1) ; ХН ЯМР (СОС13) δ
10,37 (с. 1Н), 8,59 (с, 1Н) , 8,22 (Д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,58-
7,42 (м, ЗН), 6,95-6,89 <м, 2Н) , 6,09 (с. 1Н) , 5,68 (кв, 1Н) ,
5,32 (д, 1Н) , 4,99 (м, : 1Н>, 4,74 (м, 1Н) , 4,54 (д, 1Н), 4,39-
4,22 (м, 1Н), 4,14-4,11 (м, 1Н) , 2,90 (м. 1Н) , 2,78 (м, 2Н> ,
2,55 (м. 1Н) , 2,27 (кв, 1Н), 1,90 -1,10 (м. 21Н), 1,45 (с, 9Н),
0,94- 0,83 (м, 2Н).
Соединение 134: МС: т/ζ 901,3 (М' + 1); ХН ЯМР (СОС13) δ
10,21 (с, 1Н) , 8,8,51 (с, 1Н), 8,23 (Д, 1Н) , 7,81 (д. 1Н) ,
7,59-7,43 (м, ЗН), 7,13 (с, 1Н), 6,90 (Д, 1Н) , 6,09 (с, 1Н) ,
5,68 (кв. 1Н) , 5,22 (д. 1Н), 4,99 (дд. 1Н), 4,76 (м. 1Н) , 4,55
(Д, 1Н) , 4,39-4,22 (м, 1Н) , 4,14 -4,11 <м, 1Н), 2,78 (м. 2Н) ,
2,55 (м, 1Н), 2,27 (кв, 1Н>, 1,90-0,83 (м, 23Н), 1,46 (с, 9Н). Соединение 135: МС: т/ζ 888,3 (М++1).
Соединение 136: МС: т/ζ 902,3 (М++1).
Соединение 137: МС: т/ζ 899,4 (М*+1).
Соединение 138: МС: т/ζ 885,3 (М++1); ХН ЯМР (СБС13) б
10,36 (С, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 7,58 (м, 2Н) , 7,42 -7,33 (м, 2Н) ,
6,63 (м. 1Н) , 6,07 (с, 1Н) , 5,67 (кв, 1Н) , 5,29 (д. 1Н) , 4,97
(ДД, 1Н) , 4,77 (м, 1Н), 4,57 (м, 1Н) , 4,42 -4,03 (м. ЗН» , 2,89
(м, 1Н), 2,75 (м, 5Н) , 2,52 (ы, 1Н) , 2,27 (кв, 1Н) , 1,91- -0,82
(м, 32Н).
Соединение 139: МС: т/ζ 803,3 <М*+1) .
Соединение 140: МС: т/ζ 817,3 (М*+1).
Соединение 141: МС; : т/ζ 831,3 (М++1) ХН ЯМР (сос13) δ
(с, 1Н) , 8,05 (с. 1Н), 7,56-7,48 (м, ЗН), 6,06 (с, 1Н),
(кв, 1Н), 5,15 (дд , 1Н), 4,91 (дд, 1Н) , 4,75 (дд, 1Н),
10,33 5,62
4,59 (д, 1Н), 4,35-4,02 (м, ЗН) , 2,96-2,88 (м, 1Н) , 2,74-2,65 (и, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 2,24 (кв, 1н), 1,96-0,89 (м, 24Н),
Примеры 142 и 143. Синтез сложного трет-бутилового эфира [4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-18-(2-фенилбензо[4,5]фуро[3,2-Ь]пиридин-4-илокси)-3,16-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-14-ил]карбаминовой кислоты (соединение 142) и сложного циклопентилового эфира [4-циклопропансульфониламинокарбонил-2,15-диоксо-18-(2-фенилбензо [4,5]фуро [3,2-Ь]пиридин4-илокси)-3,16-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-14-ил]карбаминовой кислоты (соединение 143).
Соединения 142 и 143 получали путем синтеза, представленным ниже.
- 39 022118
К раствору 2-гидроксибензонитрила (30 г, 251,6 ммоль) в этилметилкетоне (320 мл) добавляли карбонат калия (69,6 г, 755,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к полученной смеси добавляли хлорацетон (34,95 г, 377,8 ммоль), а затем нагревали раствор при 100°С в течение ночи. В завершение, реакционный растворитель удаляли в условиях пониженного давления и промывали полученное твердое вещество водой и этиловым эфиром с получением Ι-13 (31 г, выход 70,3%).
МС: т/ζ 176,0 (М++1);
Ή ЯМР (СПС13) δ 7,59 (д, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 2,50 (с, 3Н).
К раствору 2-ацетил-3-аминобензофурана Ι-13 (2,17 г, 12,38 ммоль) и бензальдегида (1,31 г, 12,38 ммоль) в этаноле (30 мл) при 5-10°С по каплям при постоянном перемешивании добавляли водный раствор гидроксида натрия (70%, 5 мл). После перемешивания в течение ночи в реакционном растворе появлялась суспензия ярко-желтого твердого вещества неочищенного продукта. Твердое вещество фильтровали, собирали и перекристаллизовывали из этанола с получением шелковистых игл Ι-14 (2,7 г, 90%).
МС: т/ζ 264,0 (М++1);
Ή ЯМР (СПС13) δ 7,83 (д, 1Н), 7,71 (дд, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,58-7,39 (м, 5Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 5,83 (ушир., 2Н).
- 40 022118
Промежуточный продукт 1-14 (1,32 г, 5,0 ммоль) суспендировали в уксусном ангидриде (10 мл) и перемешивали на подогретой водяной бане. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вливали в воду со льдом. Суспендированный неочищенный продукт разделяли и собирали, а затем перекристаллизовывали из этанола с получением Σ-15 (1,52 г, 90%).
МС: т/ζ 306,0 (М++1);
Ή ЯМР (СБС1з) δ 8,58 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,72 (м, 3Н), 7,54-7,44 (м, 5Н), 7,34-7,7,28 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Раствор промежуточного продукта 1-15 (1,22 г, 4,0 ммоль) в СНС13 (20 мл) медленно по каплям добавляли к раствору брома (0,72 г, 4,5 ммоль) в СНС13 (15 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением воды со льдом. Суспендированное твердое вещество разделяли, собирали и перекристаллизовывали из этанола/Н2О с получением 1-16 (1,12 г, 60%).
МС: т/ζ 465,9 (М++1);
Ή ЯМР (СПС13) δ 10,22 (ушир.с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 7,61-7,25 (м, 8Н), 5,92 (д, 1Н), 5,62 (д, 1Н), 2,37 (с, 3Н).
К раствору 1-16 (0,93 г, 2,0 ммоль) в ацетоне (25 мл) добавляли безводный ацетат калия (0,2 г, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вливали в холодную воду. Суспендированное твердое вещество разделяли, собирали и перекристаллизовывали из этанола с получением монобромида соединения 1-17 (0,46 г, 60%).
МС: т/ζ 385,9 (М++1);
Ή ЯМР (СБС1з) δ 10,50 (ушир.с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,93 (м, 2Н), 7,56-7,46 (м, 5Н), 7,367,31 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Соединение 1-17 (0,35 г, 1,0 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) и ортофосфорной кислоте (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду со льдом и перемешивали еще в течение 30 мин. Суспендированное твердое вещество разделяли, собирали и перекристаллизовывали из ΌΜΡ с получением 1-18 (0,2 г, 80%).
МС: т/ζ 262,0 (М++1).
Раствор 1-18 (1,0 г, 3,8 ммоль) и оксихлорида фосфора (РОС13) (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения раствора и тщательного концентрирования полученный остаток гасили добавлением 10% гидроксида натрия и экстрагировали хлористым метиленом (20 мл х 3). Органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из СН2С12 и н-гексана с получением 1-19 (0,7 г, 75%).
МС: т/ζ 279,9 (М++1);
Ή ЯМР (СБС1з) δ 8,45 (д, 1Н), 8,09 (д, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,71-7,64 (м, 2Н), 7,56-7,47 (м, 4Н).
К суспензии Вос-транс-4-гидрокси-Ь-пролина (0,53 г, 2,3 ммоль) в ΌΜδΟ (10 мл) при 0°С добавляли Ι-ΒιιΟΝα (0,49 г, 5,08 ммоль). После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 1 ч при 10°С медленно добавляли промежуточный продукт 1-19 (0,64 г, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем гасили добавлением 10% водного раствора НС1 до рН 6-7. Неочищенное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением 1-20 (0,94 г, 86,3%).
МС: т/ζ 475,1 (М++1);
Ή ЯМР (СПС13) δ 8,27 (д, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,86-7,76 (м, 3Н), 7,66-7,44 (м, 4Н), 5,81 (с, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 4,03-3,89 (м, 2Н), 2,81 (м, 1Н), 2,50 (кв, 1Н).
К раствору 1-20 (1,1 г, 2,3 ммоль) в МеОН (20 мл) при комнатной температуре добавляли §ОС12 (1,17 г, 9,9 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч реакционный растворитель удаляли в условиях вакуума с получением неочищенного соединения 1-21, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: т/ζ 389,1 (М++1).
К раствору 1-21 (0,78 г, 2,0 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата метанаминия (НАТи, 1,12 г, 3,0 ммоль), Ν-гидроксибензотриазола (НОВТ, 0,4 г, 3,0 ммоль) и 2-трет-бутоксикарбониламинонон-8-еновой кислоты (1,19 г, 5,2 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при комнатной температуре добавляли ΝΜΜ (1,0 г, 9,9 ммоль). После перемешивания смеси в течение ночи ее концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 1-22 (1,02 г, 80,7%).
МС: т/ζ 642,3 (М++1);
Ή ЯМР (СПС13) δ 8,24 (д, 1Н), 8,05 (д, 2Н), 7,58 (м, 2Н), 7,56-7,41 (м, 4Н), 7,28 (д, 1Н), 5,83-5,76 (кв, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 5,01-4,82 (м, 2Н), 4,76 (дд, 1Н), 4,75-4,34 (м, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,78 (м, 1Н), 2,36 (кв, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,42 (м, 6Н), 1,31 (с, 9Н).
К раствору 1-22 (1,0 г, 1,6 ммоль) в ТНР (20 мл) при комнатной температуре добавляли 0,5М ЫОН (5,7 мл, 2,9 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи ее подкисляли добавлением 10% НС1 до рН<7 и концентрировали в условиях вакуума с получением твердого продукта, который фильтровали и промывали водой с получением 1-23.
- 41 022118
МС: т/ζ 628,1 (М++1);
Ή ЯМР (СПС13) δ 8,34 (ушир.с, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,60-7,41 (м, 4Н), 7,28 (м, 2Н), 5,815,72 (кв, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 5,00-4,87 (м, 3Н), 4,48 (м, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 2,77 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,44 (м, 6Н), 1,33 (с, 9Н).
К раствору соединения ^23 (0,26 г, 0,41 ммоль), НАТИ (0,31 г, 0,81 ммоль), НОВТ (0,084 г, 0,61 ммоль) и (1-амино-2-винилциклопропанкарбонил)амида циклопропансульфоновой кислоты (0,094 г, 0,41 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре добавляли ΝΜΜ (0,12 г, 1,2 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи ее концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения С24 (0,15 г, 45%).
МС: т/ζ 804,3 (М++1);
Ή ЯМР (СПС13) δ 10,22 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,01 (д, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 7,48-7,30 (м, 5Н), 7,04 (с, 1Н), 5,78 (м, 3Н), 5,35 (д, 1Н), 5,23 (д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 4,93 (м, 2Н), 4,53 (дд, 1Н), 4,41-4,30 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,61 (м, 2Н), 2,14 (дд, 1Н), 2,04 (м, 3Н), 1,91-1,52 (м, 3Н), 1,45-1,22 (18Н), 1,21 (м, 2Н).
К раствору соединения С24 (100 мг, 0,12 ммоль) в СН2С12 в атмосфере Ν2 при комнатной температуре добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (35 мг, 0,056 ммоль), а затем реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с получением соединения 142 (30 мг, 31%).
МС: т/ζ 812,3 (М++1);
Ή ЯМР (СБС1з) δ 10,29 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,61-7,41 (м, 7Н), 7,00 (с, 1Н), 5,69 (м, 2Н), 5,19 (д, 1Н), 4,97 (дд, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 4,31 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,70 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,29 (кв, 1Н), 1,89-1,11 (м, 13Н), 1,19 (с, 9Н), 0,97-0,86 (м, 2Н).
К раствору соединения 142 (0,1 г, 0,14 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре добавляли избыток 4н. раствора НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания в течение 4 ч путем выпаривания удаляли НС1, диоксан и СН2С12 с получением неочищенного соединения ^25, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: т/ζ 712,3 (М++1).
Соединение ^25 растворяли в ацетонитриле (2 мл), а затем добавляли насыщенный №-1НСО3 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли циклопентилхлороформиат (0,02 г, 0,15 ммоль). После перемешивания еще в течение 2 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного №-1НСО3 и экстрагировали СН2С12. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 143 (0,1 г, 87%).
МС: т/ζ 824,3 (М++1);
Ή ЯМР (СБС1з) δ 10,26 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,07 (д, 2Н), 7,62-7,32 (м, 7Н), 7,00 (с, 1Н), 5,75 (с, 1Н),
5.70 (кв, 1Н), 5,22 (д, 1Н), 4,99 (дд, 1Н), 4,75 (м, 2Н), 4,56 (д, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н),
2.70 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,29 (кв, 1Н), 1,91-0,85 (м, 23Н).
Пример 144-253. Синтез соединений 144-253.
Каждое из соединений 144-253 получали способом, сходным с описанным в примерах 142 и 143.
- 42 022118
Соединение 144: МС: πι/ζ 7887,3 (М++1) ; 1Н ЯМР (СПС13) δ
10,36 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 7,56-
7,11 (м. 7Н) , 6,80 (с, 1Н) , 5,63 (м, 2Н) , 4,93 (м, 1Н), 4,79
(м, 1Н> , 4,31 (м, 2Н) , 4,05 (м, 1Н), 3,45 (с. ЗН) , 2,87 (м,
1Н) , 2,70 (ы, 2Н) , 2,52 (м. 1Н) , 2,25 (кв, 1н), 1,91 -0,84 (м.
15Н) -
Соединение 145: МС: т/ζ 872,3 (М++1) .
Соединение 146: МС: т/ζ 770,3 (М++1) ; ХН ЯМР (сгсъ) δ
10,35 (с. 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,00 (Д, 2Н) , 7,56 -7,25 (Μ, 7Н),
6,66 (с, 1Н), 5,69 (м, 2Н), 5,45 (Д, 1Н), 4,95 (дд. 1Н), 4,70
(м. 1Н) , 4,40-4,28 (м, 2Н) , 4,05 (м, 1Н) , 3,52 (С, ЗН), 2,88
(м. 1н) , 2,70 (м, 2Н) , 2,51 (Μ, 1Н), 2,30 (кв, 1Н), 1,87-1,09
(м. 1зн), 0,97-0,84 (м, 2Н).
Соединение 147: МС: т/ζ 697,2 (М*+1) ЯМР (СОС13) δ
10,37 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н) , 8,04 (д, 2Н), 7,56-7,31 (м, 8Н) ,
5,63 (м, 2Н) , 4,97 (дд, 1Н) , 4,63 (м, 1Н) , 4,09 (м, 1Н) , 3,96 (Μ, 1Н) , 2,84 (м, 1Н) , 2,62 (м, 2Н) , 2,6-2,03 (м, 4Н) , 1,950,84 (м, 15Н).
Соединение 148: МС: т/ζ 872,3 (М++1) ; ХН ЯМР (СБС1з) δ
10,29 (с, 1Н>, 8,09 (дд, 1Н) , 7,69 (д, 1Н) , 7,48-7,14 (м, 7Н),
5,71 (м, 2Н) , 5,31 (д, 1Н), 4,98 (дд, 1Н) , 4,74 (м, 1н), 4,55
(Д, 1Н), 4,36 (м, 1Н) , 4,05 (м. 2Н) , 3,96 (с. ЗН) , , 2,89 (м,
1Н) , 2,68 (м, 2Н,, 2,52 (м, 1Н) , 2,28 (кв. 1Н) , 2,0 0-0,88 (м,
23Н)
Соединена е 149: МС: т/ζ 818,2 (М++ 1) ·
Соединени е 150: МС :: т/ζ 802 ,2 (М++1) ; хн ЯМР (СБС1 з) δ
10,2 3 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 7,68 (Д, 1Н) , 7,49 (д. 1Н), 7 ,39-
7,13 (м, бН) , 6,10 (д. 1Н), 5,72 (м. 2Н) , 4,95 (дд, 1Н) , 4,63
(м, 2Н) , 4,17 (Д, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН) , , 2,89 (м,
1Н) , 2,69 (м, 2Н), 2,46 (М, 1Н>, 2,26 (кв, 1Н) , 1,9 4-0,86 (м,
- 43 022118
15Н), 1,91 (с, ЗН).
Соединение 151: МС: т/ζ 854,3 (М++1); 'н ЯМР (СРС1з) б
10,26 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,59 (м, ЗН), 7,45 (дд, 1Н) , 7,01 (д, 2Н) , 6,88 (м, 1Н) , 5,74 (м, 2Н) , 5,19 (д,
1Н) , 4,96 (м, 2Н) , 4,75 (с, 1Н) , 4,53 (д, 1Н) , 4,32 (м, 1Н),
4,04 (м, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 2,89 (м, 1Н) , 2,69 (м, 2Н) , 2,46 (ω, 1Н), 2,27 (кв, 1Н), 1,90-1,12 (м, 21Н), 0,92-0,87 (м, 2Н).
Соединение 152: МС: т/ζ 842,3 (М*+1).
Соединение 153: МС: т/ζ 854,3 (М++1) ; ГН ЯМР (СБС1з) б
10,31 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н) , 8,43 (м, 1Н) , 7,85 (д, 1Н), 7,59 <м, 2Н) , 7,37 (м, ЗН) , 7,12 (дд, 1Н) , 7,01 (д, 1Н) , 5,65 (м,
2Н> , 5,31 (д, 1Н) , 4,94 (дд, 1Н), 4,72 (м, 2Н), 4,53 (д, 1Н),
4,37 (м, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2,88 (м. 1Н), 2,66
(м, 2Н), 2,50 (м, 1Н), 2 ,28 ( кв, ι: Η) , 1,88-0 ,82 ( м, 2 ЗН) .
Соединение е 154: МС : т/ ζ 854,3 (М++1) ; гн ЯМР (СОС13) б
10,2 9 (с, 1Н) , 8,50 (с. 1Н), 8,29 (Д, 1Н) , 7,63 (с, 1Н), 7,56
(м. ЗН), 7,43 (м, 2Н), 7,28 (м. 1Н), 7,11 (с. 1Н) , 6,98 (дд,
1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,69 (кв. 1Н) , 5,29 (д. 1Н) , 4,94 (дд, 1Н),
4,73 (м, 1Н) , 4,57 (д. 1Н), 4,34 (М, 1Н), 4,04 (м. 1Н) , 3,92
(с. ЗН), 2,88 (м, 1Н) , 2,68 (м, : 2Н), 2,51 (м, 1Н) , 2,29 (кв,
1Н) , 1,87-0,84 (м, 23Н).
Соединение е 155: МС : т/: ζ 842 :,з (м++1) ; *Н ЯМР (СТС1з) б
10,2 8 (с, 1Н), 8,28 (д. 1Н> , 7,85 (Д, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,40
(м, ЗН), 7,14 (дд, 1Н) , 7,01 (д. 2Н), 5,68 (кв, 1Н) , 5,58 (с,
1Н), 5,19 (д, 1Н), 4,92 (дд, 1Н) , 4,67 (м. 2Н) , 4,3 3 (м, 1Н) ,
4,03 (м, 1Н) , 3,87 (с. ЗН), 2,89 (м, 1Н) , 2,68 (м, 2Н), 2,54
(м, 1Н), 2,28 (кв, 1Н>, 1,90- 1,11 (м, 13Н), 1,21 (с, 9Н), 0,97-
0,87 (м, 2Н).
Соединение е 156: МС : т/: ζ 854 :,3 (М++1) ; >Н ЯМР (СБС13) б
10,2 4 (с, 1Н), 8,59 (С, 1Н) , 8,04 (м, 2Н), 7,84 (д. 1Н), 7,49-
7,28 (м, 4Н), 7,08 (д, 1Н), 6,91 (с, 1Н) , 5,72 (с, 1Н), 5,68
(кв. 1Н), 5,21 (Д, 1Н), 4,97 (ДД, 1Н), 4,71 -4,67 (м. 2Н), 4,56
(Д, 1Н) , 4,36 (Μ, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 4,04 (м, 1Н), . 2,90 (м,
1Н) , 2,69 (м, 2Н) , 2,54 (м, 1Н), 2,31 (кв. 1Н) , 1,9 6-1,06 (м.
21Н) , 0,95-0,8: 3 (м, 2Н).
- 44 022118
Соединение 157: МС: т/ζ 838,3 (Μ++1); : Ή ЯМР (ΟϋΟ13> δ
10,30 (с, ΙΗ), 8,59 (с, ΙΗ), 8,27 (д, ΙΗ) , 7,92 (Д, 2Η), 7,57
(м, 2Η) , 7,44 (μ, ΙΗ) , 7,26-7,17 (м, 3Η) , 5,68 (с, ΙΗ) , 5,64
(кв, ΙΗ) , 5,37 (д, ΙΗ) , 4,96 (μ, ΙΗ), 4,76 (Μ, ΙΗ) , 4,67 (μ.
ΙΗ) , 4,56 (д, ΙΗ) , 4,36 (μ, ΙΗ, , 4,04 (μ, ΙΗ) , 2,89 (μ, ΙΗ) ,
2,69 (μ, 2Η) , 2,53 (μ, ΙΗ), 2,40 (с, ЗН) , 2 ,31 (кв, ΙΗ), 1,94-
1,07 (μ, 21Η) , 0,95-0,83 (μ, 2Η).
Соединение 158: МС: т/ζ 842,3 (Μ++1) ; Ή ЯМР (СОС13) δ
10,31 (с, ΙΗ) , 8,26 (Д, ΙΗ) , 8,05 (μ, 2Η), 7,58 (μ, 2Η) , 7,43
(μ, ΙΗ) , 7,25- -7,19 (μ, 4Η) , 5,72 (с, ΙΗ) , 5,68 (κβ, ΙΗ), 5,35
(Д, ΙΗ) , 4,96 (дд. ΙΗ), 4,75-4,69 (μ, 2Η), 4,56 (Д, ΙΗ) , 4,36
(μ. ΙΗ) , 4,04 (μ, : ΙΗ) , 2,87 (μ, ΙΗ) , 2,67 (μ. 2Η) , 2,50 (μ.
ΙΗ), 2,28 (кв, ΙΗ) , 1,91-1,07 (μ, 21Η), 0,97-0,84 (μ, 2Η) .
Соединение 159: МС: т/ζ 872,3 (Μ*+1).
Соединение 160: МС : т/ζ 872,1 (Μ++1) ; Ή ЯМР (СОС13) δ
10,48 (с, ΙΗ) , 8,02 (μ, 2Η), 7,68 (д. ΙΗ) , 7,47 (Д, ΙΗ), 7,23-
7,17 (ω, 4Η) , 5,74 (μ, 2Η), 5,68 {кв, ΙΗ) , 5,23 (Д, 1Η), 4,97
(дд, ΙΗ), 4,76 (С, ΙΗ), 4,67 (μ, ΙΗ) , 4,54 (д. ΙΗ) , 4,33 (μ,
ιη) , 4,04 (μ, ΙΗ) , 3,93 (с, ЗН), 2,89 (м, ΙΗ) , 2,67 (м, 2Η) ,
2,52 (μ, ΙΗ), 2 ,27 (кв, ΙΗ), 1,92-1,06 (μ. 21Η) , 0,97-0,84 (μ,
2Η) .
Соединение 161: МС : т/ζ 860,2 (Μ++1) ; Ή ЯМР (СГС13) δ
10,34 (С, ΙΗ), 8,01 (μ. 2Η), 7,67 (д. ΙΗ) , 7,47 (Д, ΙΗ), 7,29-
7,16 (Μ, 5Η), 5,68 (м. 2Н), 5,23 (д. 1Н), 4 ,95 (дд, 1Н), 4,69-
4,63 (μ, 2Η), 4,31 (м. 1Н) , 4,04 (м, 1Н) , 3,92 (с. ЗН) , 2,88
(Μ, ΙΗ) , 2,67 (м, 2 Ή) , 2,54 (м, 1Н) , 2,27 (кв, 1Н) , 1,92-0,83
(μ. 15Η) , 1,20 (с, £ >Н) .
Соед] мнение 162 : МС: т/ζ 856,1 (М++1 > ; Ή ЯМР (СЮС13) δ
10,2 3 (с, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н) , 7,48 (д. 1Н), 7,32
(С, ΙΗ), 7,29-7,15 (м, 5Н) , 5,73 (м. 2Н) , ‘ 4,92 (дд. 1Н), 4,69
(Μ, 2Η) , 4,31 (д. 1Н) , 4,06 (Μ, 1Н) , . 3,91 (с. ЗН), , 2,85 (м.
ΙΗ) , 2,68 (м, 2Н), 2,44 , (м, 1Н) , 2,20 (кв. 1Н) , 1,9 3-0,83 (м.
15Η) •
Соед] мнение 163 : МС: т/ζ 854,2 (М++1) ; Ή ЯМР (СРС13) δ
10,3 0 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н) , 8,01 (м. 2Н) , 7,68 (д. 1Н) , 7,46
- 45 022118
(μ, 4Η) , 7,15 (μ. 2Η), 5,71 (с, ΙΗ), 5,68 (кв. ΙΗ) , 5,37 (Д,
ΙΗ) , 4,96 (ДД, ΙΗ) , 4,67 (с. ΙΗ) , 4,64 (μ. ΙΗ) , 4,55 (Д, ΙΗ) ,
4,36 (Μ, ΙΗ) , 4,03 (μ, ΙΗ) , 3,93 (с, 3Η) , 2,88 (Μ, ΙΗ) , 2,68
(μ, 2Η), 2,52 (μ, ΙΗ), 2,28 (кв, ΙΗ), 1,94-1,07 (м, 21η), 0,97 0,84 (μ, 2Η) .
Соединение 164 : МС : т/ζ 830,4 (Μ++1); ЯМР (С1>С13) δ
10,3 3 (с, ΙΗ), 8,25 (Д, ΙΗ), 8,04 (μ, 2Η) , 7,57 (Μ, 2Η), 7,42
(Μ, ΙΗ) , 7,25-7,14 (μ, 4Η), 5,68 (μ, 2Η) , 5,25 (Д, ΙΗ), 4,92
(дд, ΙΗ) , 4,66 (μ, 2Η) , 4,32 (μ, 1Η> , 4,05 (μ, ΙΗ) , 2,87 (μ,
ΙΗ) , 2,68 (μ, 2Η) , 2,55 (м, ΙΗ) , 2,28 (кв, 1Η> , 1,91-1,06 (μ, 13Η), 1,20 (с, 9Η), 0,97-0,84 (м, 2Η).
Соединение 165: МС : т/ζ 868,2 (Μ*+1); г 3Η ЯМР (СТС1 з) δ
10,2 9 (с, ΙΗ), 8,53 (с. ΙΗ), 8,13 (д, ΙΗ), 7,91 (Μ, 2Η) , 7,58
(μ, ΙΗ), 7,19 (м, ΙΗ), 7,00 (μ, 3Η) , 5,72 (с. ΙΗ) , 5,68 (кв.
ΙΗ) , 5,28 (д, ΙΗ), 4,95 (дд, ΙΗ), 4,79 (с, ΙΗ) , 4, 68 (μ, ΙΗ),
4, 53 (д, ΙΗ) , 4,37 (μ, ΙΗ) , 4,05 (μ, ΙΗ) , 3,91 (с. 3Η), 2,88
(μ, ΙΗ) , 2,66 (μ, 2Η) , 2,50 (μ, ΙΗ), 2,40 (с. ЗН) , 2,25 (кв.
ΙΗ) , 1,90-1,06 (μ, 21Η) , 0,97-0,83 (μ, 2Η).
Соединение 166: МС : т/ζ 868,3 (Μ++1); • *Η ЯМР (С1ЭС1 з) δ
10,3 0 (с, ΙΗ) , 8,59 (с, ΙΗ) , 7,98 (μ, 2Η) , 7,71 (с, ΙΗ) , 7,46
(Д, ΙΗ), 7,27 (м, 2Η) , 7,15 (μ, 2Η), 5,71 (С, ΙΗ), 5,68 (ΚΒ,
ΙΗ) , 5,29 (д, ΙΗ), 4,94 (дд, ΙΗ), 4,78 (с. ΙΗ) , 4,67 (ω. ΙΗ) ,
4, 54 (д, ΙΗ), 4,36 (μ, ΙΗ) , 4,04 (μ, ΙΗ) , 3,93 (с, 3Η) , 2,88
(μ, ΙΗ) , 2,68 (м, 2Η), 2,53 (μ, ΙΗ), 2,40 (с, ЗН) , 2,28 (кв.
ΙΗ) , 1,92-1,08 (μ, 21Η), 0,97-0,83 (ω, 2Η).
Соединение 167: МС : т/ζ 872,4 (Μ++1) ; : ГН ЯМР (СОС1 3> δ
10,2 9 (с, ΙΗ), 8,51 (с, ΙΗ), 8,08 (д, ΙΗ), 8,01 (м. 2Η) , 7,15
(Д, 2Η) , 7,04 (м, ЗН), 5,73 (с, ΙΗ), 5,69 (кв, ΙΗ), 5,30 (Д,
ΙΗ) , 4,95 (дд, ΙΗ), 4,79 (с, ΙΗ), 4,65 (м, ΙΗ) , 4,53 (Д, ΙΗ),
4,37 (м, ΙΗ) , 4,04 (μ. ΙΗ) , 3,91 (с, ЗН) , 2,88 (μ, ΙΗ) , 2,66
(μ, 2Η), 2,50 (μ, ΙΗ), 2 ,28 (кв, ΙΗ), 1,90-1 ,05 ι (μ, 21Η), 0 ,97-
0,83 (μ, 2Η).
Соединение 168: МС : т/ζ 826,4 (Μ*+1) ; : 2Η ЯМР <СТ>С1 з) δ
10,2 3 (с, ΙΗ), 8,28 (д. ΙΗ), 7,94 (д, 2Η), 7,56 (μ. 2Η) , 7,42
(μ, ΙΗ) , 7,28 (м, 3Η) , 7,03 (с, ΙΗ) , 5,68 (μ. 2Η), 5,21 (Д,
- 46 022118
1Н) , 4,94 (дд, 1Н) , 4,67 (м, 2Н) , 4,32 (м, 1Н) , 4, 05 (м, 1Н) ,
2,89 (м. 1Н) , 2,68 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,35
(кв, 1Н) , 1,94- -1,07 (м, 13Н), 1,20 (с, 9Н), 0,97- 0,84 (м, 2Н).
Соединение 169: МС: ш/ζ 858,3, 859,3 (М++1) ,- ХН ЯМР (СОС13) δ 10,35 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,24 (д, 1н), 8,00 (д, 2Н), 7,57
(м, 2Н), 7,45 (м, ЗН) , 7,25 (с, 1Н), 5,71 (с. 1Н) , 5,66 (кв,
1Н) , 5,41 <Д, 1Н) , 4,96 (дд, 1Н), 4,75 (м, 2Н) , 4,55 (Д, 1Н) ,
4,35 (м. 1Н), 4,04 (м. 1Н), 2,87 (м, 1Н) , 2,69 (м, 2Н>, 2,57
(м, 1Н), 2,28 (кв, 1Н) , 1,92-0,83 (м, 23Н).
Соединение 170: МС: ш/ζ 772,2 (М++1) ; ГН ЯМР (СПС13> δ
10,3 1 (с, 1Н) , 8,22 (д. 1Н), 8,00 (м, 2Н) , 7,59 (м, 2Н), 7,41
(м, 1Н) , 7,20-7,10 (м, 4Н), 6,12 (д, 1Н) , 5,72 (м. 2Н), 4,96
(дд, 1Н) , 4,64 (м. 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,41 э (Д, 1Н), 4,01 (м,
1Н) , 2,88 (м, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,50 (м, 1Н) , 2,26 (кв, 1Н) ,
1,92 -1,05 (Μ, 13Н), 1,91 (с, ЗН), 0,97- 0, 85 (м, 2 Н) .
Соединение 171 : МС : ш/ζ 768,2 ( М++1) ; хн ЯМР (сгс13) δ
10,2 9 (с. 1Н), 8,26 (д, 1Н), 7,93 (д. 2Н) , 7,57 (м. 2Н), 7,42
(м, 1Н) , 7,27 (м, 4Н) , 6,16 (д, 1Н) , 5,69 (м, 2Н) , 4,94 (дд,
1Н) , 4,67 <м, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 4,40 (д. 1Н) , 4,05 (м, 1Н) ,
2,89 (м, 1Н), 2,68 (м, 2Н), 2,51 (м, 1Н) , 2,39 (с. ЗН), 2,30
(кв, 1Н) , 1,94-1,05 (м. 13Н), 1,92 (С, ЗН) , 0,97- 0,84 (м, 2Н).
Соединение 172 : МС : ш/ζ 788,2 ( М++1) - хн ЯМР (СПС13) δ
10,3 2 (с. 1Н>, 8,22 (д. 1Н), 8,01 (м. 2Н), 7,57 (м, 2Н) , 7,42
(м. 1Н), 7,22-7,11 (м, 4Н), 5,72 (м. 2Н), 5,39 (д. 1Н), 4,96
(дд. 1Н), 4,71 (м, 1Н) , 4,39 (м. 2Н) , 4,04 (м, 1Н) , 3,54 (с,
ЗН) , 2,89 (м, 1Н), 2,71 (м, 2Н) , 2,54 (м, 1Н) , 2,25 (кв, 1Н) ,
1,91 -1,06 (м, 13Н), 0,93 -0,83 (м, : 2Н> .
Соединение 173: МС: т/ζ 822,2 (М++1, ; гн ЯМР (СОС13) δ
10,15 (с, 1Н) , 8,27 (д, 1Н) , 7,91 (д, 2Н) , 7,59 (м, 2Н), 7,44
(Μ, 1Н) , 7,27 (м, ЗН) , 7,15 (д, 1Н) , 7,07 (с. 1Н), 5,75 (с,
1Н), 5,69 (кв, 1Н), 4,91 (дд, 1Н) , 4,68 (м. 2Н) , 4,32 (д, 1Н),
4,06 (м, 1Н) , 2,89 (м, 1Н) , 2,68 (м, 2Н) , 2,41 (м, 1Н) , 2,39
(с, ЗН), 2,21 (кв, 1Н), 1,96-1,08 (м, 13Н), 0,96- 0,83 (м, 2Н).
Соединение 174: МС: т/ζ 826,2 (М++1) ; ХН ЯМР (СйСЯз) δ
10,21 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,02 (м, 2Н) , 7,59 (м, 2Н), 7,41
- 47 022118
(μ. ΙΗ), 7,24-7,13 (μ, ! 5Η), 5,73 (С, ΙΗ) , 5,67 (ΚΒ, ΙΗ), 4,89
(дд, ΙΗ), 4,72 (μ, 2Η) , 4,31 (Д, ΙΗ) , 4,0! 5 (μ, ΙΗ) , , 2,87 (μ.
ΙΗ) , 2,69 (μ, 2Η), 2,47 (μ, ΙΗ) , 2,2-3 ί (ΚΒ, ΙΗ) , 1,9 3-1,04 (ω,
13Η) , 0,93-0,82 (μ, 2Η) .
Соединение 175 : МС : κι/ζ 842 :,3 (Μ++1) ЯМР (СОС13) δ
10,3 0 (с, ΙΗ), 8,58 (с, ΙΗ), 8,26 (д. ΙΗ), ; 8,10 (дд. ΙΗ), 7,61-
7,14 (μ, 7Η) , 6,91 (с, ΙΗ), 5,67 (μ, 2Η) , 5,38 (д, 1Η), 4,96
(ДД, ΙΗ) , 4,70 (μ, ΙΗ) , 4,56 (д, ΙΗ) , 4,3) 5 (μ. ΙΗ), , 4,06 (μ,
ΙΗ) , 2,88 (μ, ΙΗ) , 2,69 (м, 2Η) , 2,51 (Μ, ΙΗ) , 2,28 (кв, ΙΗ),
1,87 -0,88 (μ, 23Η).
Соединение 176 : МС ζ т/ζ 844 ,3 (Μ++1) ; 1Η ЯМР (СГС13) δ
10,2 8 (с, ΙΗ), 8,00 (μ. 3Η), 7,42 (Д, ΙΗ) , 7,37 (Д, ΙΗ), 7,19
(Μ, 3Η) , 6,98 (с, ΙΗ) , 5,68 (μ, : 2Η) , 5,19 (Д, ΙΗ) , 4,96 (дд.
ΙΗ) , 4,66 (μ, 2Η) , 4,30 (μ, ΙΗ) , 4,04 (м, ΙΗ) , 2,89 (м, ΙΗ) , 2,67 (μ, 2Η) , 2,52 (с, ЗН) , 2,51 (м, ΙΗ) , 2,26 (кв, ΙΗ) , 1,941,05 (μ, 13Η), 1,20 (с, 9Η), 0,98-0,83 (м, 2Η) .
Соед: инени е 177: МС : т/ζ 840,2 (М++1) ЯМР (СБС13) δ
10,2 5 (с, ΙΗ) , 8,00 (м. ЗН), 7,42 (д, 1Н) , 7,35 -7,11 (м, 6Н),
5,73 (с, ΙΗ) , 5,69 (кв, 1Н), 4,93 (ДД, 1Н), 4,66 (м, 2Н), 4,32
(Д, ΙΗ) , 4,04 (м, ΙΗ), 2,89 (м, 1Н), 2,70 <м, 2Н) , 2,51 (с,
3Η) , 2,48 (μ, ΙΗ), 2,23 (кв, 1Н), 1,95-1,04 (м, 1 ЗН) , 0,96-0,82
(Μ, 2Η) .
Соед: имени е 178: МС : т/ζ 784,2 (М++1) ; ХН ЯМР (СЭС13) δ
10,3 3 (с. ΙΗ) , 8,27 (д. 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,55 (м, 2Н) , 7,41
(Μ, ΙΗ» , 7,27 (м, 4Η) , 5,70 (м, 2Н), 5,45 (д, : 1Н), 4,95 (дд,
ΙΗ) , 4,67 (μ, ΙΗ) , 4,36 (м, 2Н), 4,06 (м, 1Н) , 3,49 (с, ЗН) ,
2,89 (μ, ΙΗ) , 2,69 (μ, 2Н) , 2,51 (м, 1Н) , 2,39 (с, ЗН), 2,26
(кв, ΙΗ) , 1,96 -1,06 (μ, 13Н), 0,97-0,83 (м. 2Н) .
Соед: инени е 179: МС : т/ζ 856,3 (М*+1) ; гн ЯМР (СОС13) δ
10,2 8 (с, ΙΗ) , 7,92 (д. 2Н), 7,69 (д, 1Н) , 7,44 (д, 1Н) , 7,29
(Д, 2Η) , 7,15 (с, ΙΗ), 7,05 (дд, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,68 (м,
2Η) , 5,22 (Д, ΙΗ), 4,95 (дд, 1Н), 4,62 (м, 2Н) , 4,30 (м, 1Н),
4,03 (Μ, ΙΗ), 3,93 (с. ЗН) , 2,87 (м, 1Н) , 2,66 (м. 2Н), 2,54
(Μ, ΙΗ) , 2,41 (с, ЗН) , 2,29 (кв, 1Н) , 1,94- 0,82 (м, 1 ,5Н) , 1,21
(с, 9Η)
- 48 022118
Соединение 180 : МС: т/ζ 814 ,3 (Μ++1) ЯМР (ССС13) δ
10,3 5 (с, ΙΗ), 7,92 (Д, 2Η), 7,63 (Д, ΙΗ) , 7,42 (Д, 1 .Η), 7,33-
7,21 (м, 4Η), 7,10 (ДД, ΙΗ) , 5,66 (μ, 2Η) , 5,41 (Д, 1Η>, 4,94
(ДД, ΙΗ) , 4,65 (Μ, ΙΗ), 4,37 (μ, 2Η) , 4,03 (μ, ίη) , 3,91 (с,
3Η), 3,50 (с, 3Η) , 2,87 (μ, ΙΗ) , 2,66 (μ. 2Η) , 2,51 (μ, ΙΗ),
2,41 (С, 3Η), 2,25 (кв, ΙΗ) , 1,94- 1,07 (μ, 13Η) , 0,93 -0,83 (μ.
2Η) .
Соединение 181 : МС: т/ζ 852 ,2 (Μ++1) ; гн ЯМР (СОС13) δ
10, 1 9 {с, ΙΗ), 7,91 (Д, 2Η), 7,71 (Д, ΙΗ) , 7,48 (д, ι Η), 7,30-
7,15 (Μ, 5Η), 7,13 (дд, ΙΗ) , 5,66 (С, ΙΗ), 5,64 (кв. 1Η), 4,94
(дд, ΙΗ) , 4,65 (μ. 2Η), 4,30 (Д, ΙΗ), 4,03 (Μ, ΙΗ), 3,93 (с,
ЗН) , 2,84 (μ, ΙΗ) , 2,67 (μ, 2Η) , 2,46 (μ, ΙΗ) , 2,40 (с, ЗН) ,
2,22 (кв, ΙΗ), 1,95- -0,84 (μ, 15Η).
Соединение 182 : МС: т/ζ 798 ,3 (Μ++1) ; χη ЯМР (СГС1з) δ
10,3 3 (с, ΙΗ), 7,92 (Д, 2Η), 7,72 (Д, ΙΗ), 7,43 (д. ΙΗ), 7,39
(с, ΙΗ) , 7,21 (μ, 3 Η), 7,11 (дд. ΙΗ), 6,18 (д. ΙΗ), 5,70 (кв,
ΙΗ) , 5,64 (с, ΙΗ) , 4,94 (дд. ΙΗ) , 4,66 (дд, ΙΗ), 4,56 (μ, ΙΗ),
4,39 (д, ΙΗ), 4,02 (ω, ΙΗ) , 3,93 (с, ЗН), 2,84 (μ. ΙΗ), 2,68
(μ, 2Η) , 2,47 (μ, 1 Η), 2,39 (с, 3 Η), 2,25 (ΚΒ, ΙΗ) , 1,95-0,83
(μ, 15Η) , 1,91 (с, 3 Ή) .
Соединение 183: МС: т/ζ 802,2 (Μ++1) ; 7Η ЯМР (СОС13> δ
10,39 (с, ΙΗ) , 7,96 (Μ, 3Η) , 7,44 (μ. 2Η) , 7,35 (Μ, ΙΗ), 7,14
(м, 3Η) , 5,66 (μ, 2Η) , 5,41 (д, ΙΗ) , 4,92 (ДД, ΙΗ) , 4,61 (μ,
ΙΗ) , 4,30 (μ, 2Η) , 4,00 (μ, ΙΗ) , 3,50 (с. 3Η) , 2,89 (Μ, ΙΗ) ,
ΙΗ), 1,932,72 (м, 2Η), 2,51 (с, ЗН) , 2,50 (м, ΙΗ), 2,26 (кв, 1,06 (ω, 13Η), 0,97-0,83 (м, 2Η).
Соединение 184 : МС: т/ ζ 786 ί,2 (Μ++1) ; ΧΗ ЯМР (сос1 3) δ
10,3 б (с, ΙΗ) , 7,96 (μ, 3Η), 7,42 (Μ, 2Η), 7,32 (μ, ΙΗ) , 7,15
(μ, 3Η), 6,12 (Д, 1 Η), 5,69 (кв. ΙΗ), 5,65 (с. ΙΗ), 4,94 (ДД,
ΙΗ) , 4,64 (μ, ΙΗ), 4,54 (μ. ΙΗ) , 4,38 (д, ΙΗ), 3,98 (Μ, ΙΗ) ,
2,88 (μ, ΙΗ) , 2,71 (μ, 2Η), 2,50 (μ, ΙΗ) , 2,49 (с, 3Η) , 2,27
(ΚΒ, ΙΗ), 1,92- -0,82 (μ, 15Η), 1,91 (с, ЗН).
Соединение 185 : МС: т/ ζ 812 :,з (м++1) ; ’ή ЯМР (СОС1 з) δ
10,3 7 (с, ΙΗ), 7,96 (Μ, 3Η), 7,41 <д, 1н), 7,36 (ά, ΙΗ), 7,25
(μ. ΙΗ), 7,10 (μ, 3 Η), 6,19 (Д, ' ΙΗ) , 5,71 (кв. ΙΗ) , 5,64 (С,
- 49 022118
1Н) , 4,95 (ДД, 1Н) , 4,66 (м, 1Н), 4,48 (м, 2Н) , 3,99 (м, 1Н),
2,89 (м, 1Н), 2,70 (м, 2Н) , 2,51 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,27
(кв. 1Н) , 1,91-1,10 (м, 14Н) , 0,97-0,80 (м, 2Н), 0,80 -0,68 (м,
4Н) .
Соединение 186 : МС: т/ζ 856,3 (М++1); гН ЯМР (СГС13) δ
10,28 (с, 1Н), 8,00 (м, ЗН), 7,42 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,25-
7,13 (м, ЗН), 7,04 (с, 1Н) , 5,72 (с, 1н), 5,69 (кв, 1Н), 5,23
(д, 1Н) , 4,97 (дд, 1Н), 4,77 (с, 1Н) , 4,67 (м, 1Н) , 4,55 (д.
1н) , 4,35 (м, 1Н), 4,04 (м. 1Н) , 2,89 (м, 1н) , 2,68 (м, 2Н) ,
2,52 (с. ЗН), 2,51 (м, 1Н) , 2,25 (кв, 1Н), 1,93- 1,06 (Μ, 21Н),
0,97 -0,83 (Μ, 2Н) .
Соединение 187: МС: ια/ζ 830,2 (М++1) ; ХН ЯМР (СГС13) δ
10,29 (с. 1Н) , . 8,01 (д, 2Н), 7,93 (д, 1Н) , 7,50 (м, 4Н) , 7,29
(м, 2Н) , 7,07 (с, 1Н) , 5,67 (м, 2Н) , 5,19 (д, 1Н), 4,94 (дд.
1Н) , 4,67 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н) , 4,04 (м. 1Н) , 2,89 (м, 1Н),
2,69 (м, 2Н) , 2,52 (м, 1Н) , 2,28 (кв, 1Н) , 1,94- -1,05 (м. 13Н) ,
1,19 (С, 9Н), 0,97-0,84 (м, 2Н) .
Соединение 188: МС: т/ζ 842,2 (М++1); ГН ЯМР (СОС13) δ
10,27 (с, 1Н) , 8,02 (д, 2Н), 7,93 (Д, 1Н), 7,52 (м, 4Н) , 7,32
(С, 1Н), 7,26 (м, 1Н) , 7,08 (с, : ГН), 5,68 (с, 1Н) , 5,66 (кв,
1Н), 5,22 (д. 1Н) , 4,92 (дд, 1Н), 4,71 (м, 2Н) , 4,57 (д. 1Н) ,
4,33 (м, 1Н) , 4,05 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н) , 2,68 (м. 2Н) , 2,53
(м, 1Н) , 2,28 (кв, 1Н), 1,95-0,83 (Μ, 23Н).
Соединение 189: МС: т/ζ 882,4 (М++1).
Соединение 190: МС: т/ζ 884 ,2 (М++1); гН ЯМР (СОС1 з) δ
10,29 (с, 1Н) , 7,96 (м, ЗН), 7,54 (м, 1Н), 7,36 -7,26 (м, 5Н),
5,70 (м, 2Н), 5,27 (д, 1Н), 4,95 (дд, 1Н) , 4,74 (м. 1Н), 4,53
(д, 1Н) , 4,32 (м, 1Н> , 4,05 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,69 (м,
2Н), 2,52 (м. 1Н) , 2,28 (кв, 1Н) , 1,94-0,83 (м, 23Н) , 1,29 (д.
6Н) .
Соединение 191: МС: т/ζ 898,2 (М++1) .
Соединение 192: МС: т/ζ 880,2 (М++1); *Н ЯМР <СГ>С1 з) δ
10,31 (с, 1Н) , 8,28 (д, 1Н), 7,95 (Д, 2Н), 7,50 (м, 4Н) , 7,42
(дд, 1Н), 7,27 (с, 1Н) , 7,21 (с, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 5,65 (кв.
1Н) , 5,35 (д, 1Н), 4,94 (дд, 1Н) , 4,72 (м, 2Н) , 4,57 (д, 1Н),
- 50 022118
4,35 (м, 1Н) , 4,04 (м, 1Н) , 2,88 (м, 1Н), 2,68 (м, 2Н) , 2,53
(м, 1Н), 2,28 (кв, 1Н), 1,93-1,05 (м, 21Н), 1,36 (с, 9Н) , 0,97-
0,82 (м, 2Н).
Соединение 193: МС :: т/ζ 894 ,2 (М++1); Υ ЯМР <СОС13) δ
10,21 (С, 1Н) , 8,28 (д, 1Н), 7,95 (Д, 2Н>, 7,52 (м, 4Н) , 7,41
(дд. 1Н) , 7,34 (с, 1Н), 7,26 (С, 1Н), 5,70 (с, 1Н) , 5,65 (кв,
1Н) , 5,41 (д, 1Н), 4,95 (ДД, 1Н) , 4,75 (м, 2Н) , 4,57 (д, 1Н),
4,36 (м, 1Н) , 4,05 (м. 1Н), 2,70 (м, 2Н) , 2,50 (м, 1Н) , 2,29
(кв, 1Н), 1,93-0,82 <м, 23Н), 1,46 (с, ЗН), 1,36 (С, 9Н) .
Соединение 194: МС: т/ζ 857,3 (М++1) .
Соединение 195: МС: т/ζ 857,3 (М++1) .
Соединение 196: МС т/ζ 784,3 (М++1) ; *Н ЯМР (СОС1Э) δ
10,20 (С, 1Н) , 8,27 (д. 1Н), 7,88 (д, 1Н> , 7,57 (м, 2Н), 7,39
(м, ЗН) , 7,13 {дд, 1Н) , 7,01 (д, 2Н) , 6,14 (д, 1Н) , 5,68 (кв.
1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,97 (дд, 1Н), 4,64 (м, 2Н) , 4,41 (д, 1Н) ,
4,07 (м, 1Н>, 3,87 (с, ЗН), 2,87 (м, 1Н) , 2,67 (м, 2Н) , 2,45
(м, 1Н), 2,25 (кв, 1Н) , 1,93-0,85 (м, 15Н), 1,92 (с, ЗН).
Соединение в 197: МС : т/ζ 856,3 (М++1) ; ХН ЯМР (СЕС13) δ
10,3 4 (с, 1Н), 8,03 (с. 1Н), 8,00 (д, 2Н) , 7,45 (д, 1Н) , 7,35
(д, 1Н), 7,16 (м, 2Н) , 7,00 (д, 2Н> , 5,71 (с. 1Н) , 5,69 (кв,
1Н), 5,23 (д, 1Н), 4,95 (дд, 1Н) , 4,6 2 (м, 2Н) , 4,3 0 (м, ίη) ,
4,03 (м, 1Н>, 3,86 (с, ЗН) , 2,88 (м, 1Н), 2,66 (м. 2Н) , 2,51
(с. ЗН), 2,50 <м, 1Н) , 2 31 (кв, ίη) , 1,91- 0,82 (м, 15Н) , 1,22
(с, 9Н).
Соединение 198: МС: т/ζ 784,2 (М++1) .
Соединение 199: МС: т/г : 798,3 (М++1) ; гН ЯМР (СОС1 з) δ
ю. 37 (с, 1Н>, 7,96 (м, ЗН) , 7,58 (с, 1Н) , 7,43 (д. 1Н), 7,32
(д, 1Н), 7,16 (с, 1Н) , 6,97 (д, 2Н), 6,24 (д, 1Н>, 5,69 (кв,
1Н) , 5,64 (с. 1Н) , 4,96 (ДД, 1Н) , 4,66 (м. 1Н) , 4,55 (м, 1Н),
4,4 0 (Д, 1Н), 4,02 (м, 1Н) , 3,84 (с, ЗН), 2,87 (м. 1Н) , 2,68
(м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,50 (м, 1Н) , 2,28 (кв, 1Н), 1,91- •0,83
(м, 15Н), 1,91 (с, ЗН).
Соединение 200: МС: т/ζ ; 852,2 (М++1) ЯМР (СЕС1 з) δ
10, 26 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,52 (с. 1Н), 7,45
(д, 1Н) , 7,34 (д, 1Н) , 7,23 (С, 1Н) , 6,98 (Д, 2Н) , 5,67 (с,
- 51 022118
ΙΗ), 5,64 (КБ, ΙΗ) , 5,21 (μ, ΙΗ) , 4,93 (дд, ΙΗ) , 4,67 (м, 2Η) , 4,30 (д, ΙΗ) , 4,04 (μ, ΙΗ) , 3,85 (с, ЗН) , 2,87 (м, ΙΗ), 2,662,40 (μ, 3Η), 2,51 (с, 3Η), 2,22 (кв, ΙΗ), 1,95-0,82 (м, 15Η) .
Соединение 201: МС: ш/ζ 814,3 (Μ++1) ; ΧΗ ЯМР (СОС13) 5
10,41 (с. 1Н) , 7,98 (м. ЗН), 7,60 (с, 1Н) , 7,43 (д. 1Н) , 7,33
(Д, 1Н) , 7,16 (с, 1Н) , 6,98 (д, 2Н) , 5,64 (м, 2Н) , 5,29 (м.
2Н) , 4, 93 (дд. 1Н), 4,69 (м, 1Н) , 4,36 (м, 1Н) , 4,01 (м. 1Н),
3,84 (с. ЗН) , 3,42 (с. ЗН), 2,87 (м, 1Н) , 2,66 (м, 2Н) , 2,50
(м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,25 (кв, 1Н), 1,94-0,82 (м, 15Н)
Соединение 202 : МС: т/ζ 838,2 (М++1) ; Ή ЯМР (СГС1 Ή δ
10,23 (с, 1Н) , 8,26 (д, 1Н) , 8,00 (д, 2Н) , 7,60 (м, 2Н) , 7,44
(м, 2Н) , 7,23 (м, 2Н) , 7,01 (д, 2Н) , 5,73 (с. 1Н) , 5,67 (кв,
1Н), 4,94 (дд, 1Н), 4,68 (м, 2Н), 4,32 (д. 1Н) , 4,07 (м, 1Н) ,
3,86 (С, ЗН), 2,86 (м, 1Н) , 2,67 (м, 2Н> , 2,41 (м, 1Н) , 2,23
(кв, 1Н) , 1,94-1,08 (м,13Н), 0,94-0,87 (м, 2Н)
Соединены е 203: МС т/ζ 842,3 (М++1); Ή ЯМР (СГС1 з) δ
10,3 0 (с, 1Н), 8,28 (д. 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (м. ЗН), 7,42
(м, 2Н), 7,25 (м, 1Н) , 7,08 (с, 1Н) , 6,97 (дд. 1Н) , 5,71 (м,
2Н), 5,22 (д, 1Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,64 (м, 2Н) , 4,31 (м. 1Н) ,
4,00 (м, 1Н), 3,91 (с. ЗН) , 2,89 (м, 1Н) , 2,69 (м, 2Н) , 2,55
(м, 1Н), 2,29 (кв, 1Н), 1,85-0,83 (ы, 15Н), 1,19 (с, 9 Н) .
Соединены е 204: МС :: т/ζ 784,2 (М++1); Ή ЯМР (СОС1 з) δ
10,2 8 (с, 1Н), 8,26 (Д, 1Н) , 7,62 (с, 1Н) , 7,58 (м, ЗН) , 7,41
(м, 2Н), 7,25 (м, 2Н) , 6,96 (дд, 1Н) , 6,13 (д, 1Н), 5,71 (кв.
1Н) , 5,68 (с, 1Н), 4,95 (дд, 1Н), 4,63 (τ, 1Н), 4,59 (м. 1Н) ,
4,41 (Д, 1Н), 4,04 (м. 1Н> , 3,90 (с, ЗН) , 2,88 (м. 1Н> , 2,71
(м, 2Н), 2,52 (м, 1Н) , 2,29 (кв, 1Н), 1,92-1,] 1.,05 (м, 1 ЗН) ,
1,91 (с, ЗН), 0,97-0,84 (Μ, 2Н).
Соединение 205 : МС: т/ζ 801,3 (М++1) ? Ή ЯМР (СПС1з) δ
10,34 : (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,57 (м, ЗН), 7,39-
7,25 (м, 4Н), 6,93 (дд, 1Н) , 5,70 (м. 2Н), 5,44 (д, 1Н), 4,94
(дд, 1Н) , 4,70 (м, 1Н), 4,39 (д, 1Н) , 4,32 (м, 1Н) , 4,03 (м,
1Н) , 3,90 (с, ЗН), 3,48 (с, ЗН), 2,88 (м, 1Н) , 2,70 (м, 2Н) ,
2,52 (м, 1Н), 2,26 (кв, 1Н), 1,89-0,82 (Μ, 15Н).
Соединение 206 : МС: т/ζ 838,2 (М++1); Ή ЯМР (ССС1з) δ
- 52 022118
10,19 (с. 1Н), 8,27 (д, 1Н) , 7,62 (С, 1Н), 7,58 (М, ЗН) , 7,41
(м. 2Н) , 7,25 (м, ЗН) , 6,97 (дд. 1Н) , 5,71 (с, 1Н>, 5,63 (кв,
1Н) , 4,92 (ДД, 1Н), 4,64 (м, 2Н) , 4,33 (д, 1Н) , 4,05 (ы, 1Н) ,
3,90 (с. ЗН) , 2,88 (м, 1Н) , 2,69 (Μ, 2Н), 2,46 (М, 1Н) , 2,23
(кв, 1Н), 1,94- -1,1,03 (м, 13Н), 0, 95-0,84 (м, 2Н)
Соединение 207: МС: т/ζ 800,2 (М*+1) ; 1Н ЯМР (СЕС13) δ
10,24 (с, 1Н) , 8,27 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7,55 (м, 2Н) , 7,42 (м, ЗН) , 7,12 (м, 2Н) , 7,00 (д, 1Н) , 5,68 (кв, 1Н) , 5,62 (с,
1Н), 5,47 (д, 1Н), 4,92 (дд, 1Н) , 4,68 (м, 1Н) , 4,40 (м, 2Н) ,
4,04 (м, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 3,50 (с, ЗН) , 2,89 <м, 1Н) , 2,68 <М, 2Н), 2,50 (м, 1Н), 2,25 (кв, 1Н), 1,91-1,03 (м, 13Н), 0,980,82 (м, 2Н).
Соединение 208: МС: т/ζ 838,2 (М++1); Ή ЯМР (СОС13) δ
10,19 (с, 1Н) , 8,27 (д, 1Н) , 7,82 (д, 1Н) , 7,57 (м, 2Н) , 7,39 (м, 5Н) , 7,12 (дд, 1Н) , 7,02 (д, 1Н) , 5,63 (кв, 1Н) , 5,60 (с, 1Н), 4,90 (дд, 1Н), 4,70 (м, 2Н), 4,32 (д, 1н) , 4,03 (м, 1Н) ,
3,85 (с, ЗН) , 2,86 (м, 1Н) , 2,71-2,52 (м, 2Н) , 2,39 (м, 1Н) ,
2.20 (кв, 1Н), 1,94-0,84 (м, 15Н).
Соединение 209: МС: т/ζ 896,4 (М++1); Ή ЯМР (СВС1з) δ
10.20 (с, 1Н) , 8,31 (д, 1Н) , 7,99 (д, 2Н) , 7,58 (м, 2Н) , 7,42 (м, 1Н) , 7,30-7,22 (м, 2Н) , 7,01 (д, 2Н) , 5,68 (с, 1Н) , 5,66 (кв, 1Н), 5,37 (д, 1Н) , 4,96 (дд, 1Н) , 4,78-4,51 (м, 4Н) , 4,37 (м, 1Н) , 4,06 (м, 1Н) , 2,69 (м, 2Н) , 2,51 (м, 1Н) , 2,28 (кв,
1Н) , 1,94-0,83 (м, 23Н) , 1,46 (с, ЗН), 1,37 (д, 6Н).
Соединение 210: МС: т/ζ 882,4 (М++1) ; Ή ЯМР (СВС13) δ
10,24 (С, 1Н), 8,27 (д, 1Н) , 7,98 (д, 2Н) , 7,58 (м, 2Н) , 7,42 (м, 1Н) , 7,24 (м, 1Н) , 7,01 (д, 2Н) , 6,89 (с, 1Н) , 5,68 (с,
1Н), 5,66 (кв, 1Н) , 5,22 (д, 1Н) , 4,97 (дд, 1Н) , 4,78-4,52 (м,
4Н), 4,36 (ω, 1Н) , 4,04 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н) , 2,68 (м, 2Н) ,
2,54 (м, 1Н), 2,29 (КБ, 1Н), 1,94-1,05 (м. 21Н) , 1,37 ' (Д, 6Н) ,
0,97 -0,83 (м, 2Н).
Соединение 211 : МС : т/ζ 922,2 (М++1) ; : Ή ЯМР 1 ;сеос1 з) δ
10,1 3 (с. 1Н) , 8,26 (Д, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,59 (м. 2Н), 7,42
(м, ίη) , 7,35-7,25 (м, ЗН), 7,03 (с, 1Н), 5,77 (с. 1Н), 5,66
(кв, 1Н) , 5,20 (д, 1Н) , 4,99 (дд, 1Н), 4,7 1 (м. 2Н) , 4,56 (д,
- 53 022118
1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 2,70 (м, 2Н) , 2,50 (м, 1н) ,
2,29 (кв, 1Н), 1,90-0,84 (м. 23Н) , 0,85 (с. ЗН) .
Соединение 212: МС : т/ζ 892 ,4 (М++1) ; ГН ЯМР (СЭС13) δ
10,36 (с, 1Н) , 8,59 (с, 1Н) , 8,25 (д, 1Н) , 8,18 (д, 2Н), 7,73
(д. 2Н) , 7,58 (м, 2Н) , 7,45 (м, 1Н) , 7,34 (с, 1Н) , 5,74 (с,
1Н) , 5,68 (кв, 1Н), 5,39 (д. 1Н) , 4,94 (дд. 1Н) , 4,72 (м, 2Н),
4,55 (д, 1Н) , 4,31 (м. 1Н), 4,04 (м. 1Н> , 2,86 (м, 1Н) , 2,67
(м. 2Н), 2,49 (м, 1Н), 2, ,26 ( кв, 1Н), 1 ,91-1 ,05 (м, 23Н).
Соединение 213: МС: ш/ζ 880,4 (М*+1); ХН ЯМР (СГ)С1з) δ
10,36 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,74 (д, 2Н), 7,59 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), 7,30 (м, 2Н) , 5,71 (с, 1Н) , 5,66 (кв,
1Н), 5,25 (д, 1Н), 4,95 (дд, 1Н>, 4,71 (м, 1Н), 4,65 (д, 1Н),
4.28 (м, 1Н) , 4,03 (м, 1Н) , 2,87 (м, 1Н) , 2,70 (м, 2Н) , 2,51 (м, 1Н), 2,27 (кв, 1Н) , 1,92-1,06 (м, 13Н), 1,19 (с, 9Н) , 0,970,82 (м, 2Н) .
Соединение 214: МС: ш/ζ 780,2 (М*+1).
Соединение 215: МС: т/ζ 822,2 (М*+1).
Соединение 216: МС: т/ζ 910,3 (М++1); ХН ЯМР (СБС13) δ
10,30 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н) , 7,61 (с, 1Н) , 7,47 (д, 1Н), 7,25-7,15 (к, ЗН) , 5,72 (с, 1Н> , 5,68 (кв, 1Н) , 5,18 (д, 1Н>, 4,98 (дд, 1Н), 4,67 (м, 2Н) , 4,28 (м, 1Н) , 4,04 (м,
1Н) , 3,93 (с, ЗН) , 2,89 (м, 1Н) , 2,69 (м, 2Н) , 2,52 (м, 1Н) ,
2.28 (кв, 1Н), 1,91-0,85 <м, 15Н), 1,20 (с, 9Н).
Соединение 217: МС: т/ζ 922,3 (М*+1) ; ХН ЯМР (СОС13) 0
10.28 (С, 1Н) , 8,17 (м, ЗН) , 7,74 (д, 2Н) , 7,26 (ы, 1Н) , 7,17 (с, 1Н>, 7,02 (м, 2Н) , 5,77 (с, 1Н) , 5,69 (кв, 1н) , 5,20 (д,
1Н), 4,96 (дд, 1Н), 4,77 (с, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 4,54 (д, 1Н) ,
4,33 (м, 1Н) , 4,04 (м, 1Н) , 3,92 (с, Зн) , 2,89 (м, 1Н) , 2,71 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,28 (кв, 1Н), 1,90-1,05 (м, 21Н), 0,970,83 (м, 2Н).
Соединение 218 : МС : т/ζ 892 ,4 (М*+1) ; ’н ЯМР (С15С1з) δ
10,29 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,28 (д. 1Н) , 8,24 (д, 1Н) , 7,59
(м, 4Н) , 7,44 (м, 1Н) , 7,33 (с. 1Н) , 7,15 (с, 1Н) , 5,80 (с,
1Н) , 5,67 (кв, 1Н), 5,27 (д, 1Н), 4,95 (дд, 1Н) , 4,70 1 (м, 2Н) ,
4,58 (д, 1Н) , 4,30 (м, 1Н), 4,06 (м. 1н) , 2,88 (м, 1н), 2,70
- 54 022118 (м, 2Η), 2,54 (м, ΙΗ), 2,28 (кв, ΙΗ), 1,92-0,83 (м, 23Η)
Соединение 219 : МС: т/ζ 880 ,2 ( Μ++1) ; ΧΗ ЯМР (С1ЭС1 з) δ
10,3 1 (с, ΙΗ), 8,34 (с, ΙΗ), 8,28 (Д, ΙΗ), 8,20 (Д, ΙΗ) , 7,60
(ы. 4Η) , 7,45 (μ, : ΙΗ), 7,29 (с, ΙΗ), 7,13 (с, ΙΗ) , 5,77 (С,
ΙΗ), 5,67 (кв, ΙΗ) , 5,19 (м, ΙΗ), 4,94 (дд, ΙΗ), 4,6 С (Μ, 2Η) ,
4,26 (μ, ΤΗ), 4,05 (μ, ΙΗ) , 2,88 (Μ, ΙΗ), 2,71 (Μ, 2Η) , 2,53
(μ. ΙΗ), 2,29 (кв, 1 .Η), 1,90-0,83 (μ, 1 5Η), 1,18 (С, 9Η) .
Соединение 220 : МС: ш/Ζ 892 ,2 ( Μ*+1); *Η ЯМР (С1ЭС1 з) δ
10,2 9 (с, ΙΗ), 8,39 (д, ΙΗ), 8,06 (Д, 2Η), 7,88 (С, ΙΗ) , 7,71
(Д, ΙΗ), 7,45 (μ, : 3Η), 7,36 (с. ΙΗ), 7,18 (с. ΙΗ) , 5,68 (С,
ΙΗ) , 5,65 (кв, ΙΗ) , 5,33 (д, ΙΗ), 4,93 (дд, ΙΗ), 4,7 '2 (μ. 2Η) ,
4,67 (д, ΙΗ), 4,36 (μ, ΙΗ) , 4,05 (μ. ΙΗ) , 2,88 (μ. ΙΗ) , 2,70
(μ, 2Η), 2,53 (μ, ΙΗ), 2,28 (кв, ΙΗ), 1,92-0,84 (м, 23Η)
Соединение 221: МС: κι/ζ 880,4 (Μ++1) ; , 4Η ЯМР (сгстз) δ
10,30 (с, ΙΗ), 8,39 (Д, ΙΗ) , 8, 04 (Д, 2Η) , 7,87 (С, ΙΗ), 7,69
(Д, ΙΗ), 7,48 (μ, 3Η) , 7,33 (С, ΙΗ), 7,25 (С, ΙΗ) , 5,67 (μ,
2Η) , 5,21 (д, ΙΗ), 4,94 (дд, ΙΗ) , 4,68 (μ, 2Η) , 4,30 (μ. ΙΗ) ,
4,04 (μ, ΙΗ) , 2,88 (μ. ΙΗ) , 2,69 (μ, 2Η) , 2,52 (μ, ΙΗ) , 2,28
(ΚΒ, ΙΗ), 1,93 -0,84 (μ, 15Η) , 1,17 (с, 9Η).
Соединение 222: МС : ш/ζ 814,3 (Μ*+1); : 2Η ЯМР (С1ЭС1з) δ
10,29 (с, ΙΗ), 8,46 (с, ΙΗ), 8,27 (Д, ΙΗ) , 7,47 (μ. 3Η) , 7,41
(Μ, ΙΗ) , 7,33 (с, ΙΗ) , 7,16 (д. ΙΗ), 7,05 (с, ΙΗ) , 6,56 (Д,
ΙΗ) , 5,69 (ы. 2Η), 5,24 (Д, ΙΗ) , 4,95 (дд, ΙΗ) , 4,66 (μ. ΙΗ),
4,58 (Д, ΙΗ), 4,38 (μ, ΙΗ) , 4,05 (μ, ΙΗ) , 2,89 (μ, ΙΗ), 2,70
(Μ, 2Η), 2,34 (μ, ΙΗ), 2,29 (кв, ΙΗ), 1,90-1,06 (м, 21Η), 0 ',96-
0,83 (μ, 2Η).
Соединение 223 : МС : т/Ζ 802,2 (Μ++1) ; ΧΗ ЯМР (СОС1з) δ
10,30 (с, ΙΗ) , 8,28 (Д/ ΙΗ), 7,54 (μ, 3Η) , 7,42 (μ, ΙΗ), 7,29
(с. ΙΗ), 7,20 (д, : ΙΗ) , 7,08 (с. ΙΗ), 6,56 (д, ΙΗ) , 5,66 (μ,
2Η) , 5,15 (д, ΙΗ) , 4,95 (дд, ΙΗ), 4,69 (Μ, 2Η) , 4,30 (μ, ΙΗ) ,
4,05 (μ, ΙΗ), 2,89 (Μ, ΙΗ), 2,68 (μ, 2Η), 2,35 (μ, ΙΗ), 2,29
(ΚΒ, ΙΗ), 1,89-1,04 (Μ, 13Η), 1,19 (с, 9Η), 0,97- 0,83 (μ, 2Η).
Соединение 224 : МС : т/ζ 848 ,2 (Μ++1); 1Η ЯМР (СБС13) δ
10,30 (с, ΙΗ) , 8,08 (Д, ΙΗ), 7,58 (д, ΙΗ), 7,39 (Д, ΙΗ), 7,14
(с. ΙΗ), 7,12-6,95 (μ, 4Η), 5,70 (μ, 2Η), 5,20 (Д, ΙΗ), 4,95
- 55 022118
(дд, ΙΗ) , 4,66 (м, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 4,03 (м,
ΙΗ), 3,91 (с, ЗН) , 2,90 (м, 1Н) , 2,66 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н) ,
2,28 (ΚΒ, 1Н) , 1,89-1,06 (м, 13Н), 1,24 (с, 9Н) , 0,94 -0,83 (м,
2Η) ,
Соединение 225: МС: т/ζ 760,2 (Μ++1); : Ή ЯМР (СОС1 з, δ
10,3 5 (с. 1Н) , 8,25 (д, 1Н) , 7,55 (м, ЗН) , 7,40 (М, 1Н) , 7,27
(μ, 2Н) , 7,16 (д, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 5,66 (ы. 2Н) , 5,42 (д.
ΙΗ) , 4,94 (дд, 1Н), 4,67 (м, 1Н) , 4,46 (д. 1Н) , 4,35 (м. 1Н) ,
4,04 (м, 1Н) , 3,50 (с, ЗН, , 2,89 (м, 1Н) , 2,66 (м, 2Н), 2,33
(μ, 1Н), 2,26 (кв, 1Н), 1,92-0,83 (м, 15Н) .
Соединение 226: МС: т/ζ 798,2 (М*+1) ; : Ή ЯМР (СОС1 з> δ
10,2 0 (с, 1Н,, 8,25 (д, 1Н), 7,55 (м, ЗН), 7,41 (м, 1Н), 7,27
(Μ, ЗН) , 7,16 (д, 1Н) , 6,56 (д, 1Н>, 5,66 (м. 2Н) , 4,94 (дд,
ΙΗ) , 4,67 (м, 2Н), 4,35 (д, 1Н) , 4,05 (м. 1Н) , 2,88 (м. 1Н, ,
2,66 (μ, 2Η) , 2,43 (Μ, ΙΗ), 2,26 (кв, ΙΗ), 1,96-0,83 (м, 15Η) .
Соединена [е 227 : МС: т/ζ 744,2 (М++1) ; Ή ЯМР (СОС :ΐ3) δ
10,3 1 (с, 1Н), . 8,21 (д, 1Н), 7,55 (м, ЗН), 7,39 (Μ, 1Н), 7,33-
7,25 (м, 2Н) , 7,12 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,16 <д, 1Н>, 5,66
(кв, 1Н) , 5,62 (с, 1Н), 4,94 (дд, 1Н), 4,6 2 (м, 1Н), 4,5 9 (м.
1Н) , 4,41 (д, 1Н), 4,06 (м, 1Н) , 2,87 (м, 1Н) , 2,68 (м. 2Н) ,
2,50 <м, 1Н) , 2,26 ( :кв, 1Н), 1,95-0,83 (м, 1 -5Н) , 1,90 (с, ЗН) .
Соединена [е 228: МС: т/ζ 857,3 (М++1).
Соединени [е 229 : МС: т/Ζ 830,3 (М*+1) ; Ή ЯМР (СБС :1з) δ
10,2 5 (с, 1Н), , 8,26 (Д, 1Н), 7,59 (м, 2Н) , 7,43 (м. 2Н) , 7,25
(м, 2Н), 7,19 (м, 1Н) , 7,06 (м, 1Н) , 5,76 (с. 1Н) , 5,72 (кв.
1Н) , 5,18 (м. 1Н), 4,97 (дд, 1Н), 4,68 (м. 2Н) , 4,56 (Д- 1Н) ,
4,30 (м, 1Н) , 4,04 (м, 1Н) , 2,90 (м, 1Н) , 2,70 (м, 2Н) , 2,39
(м, 1Н), 2,27 (кв, 1 .Η), 1,90-0,80 (м, 23Н).
Соединени [е 230 : МС: т/ζ 860,3 (М++1) ; Ή ЯМР (СОС 1з> δ
10,2 8 (с, 1Н) , 8,10 (д, 1Н) , 7,58 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н) , 7,18
(с, 1Н) , 7,09- -6,97 (м, 4Н), 5,72 (с, 1Н> , 5,68 (кв, 1Н), 5,24
(Д, 1Н), 4,95 (дд. 1Н) , 4,80 (с, 1Н) , 4,65 (м. 1Н) , 4,5 4 (д.
1Н>, 4,32 (м. 1Н) , 4,03 (м, 1Н) , 3,91 (с. ЗН) , 2,94 См, 1Н) ,
2,68 (м, 2Н), 2,54 (м, 1Н) , 2,28 (кв, 1Н) , 1, 90- •1,05 (м, 21Н) ,
0,95 -0,84 (ы, 2Н) .
- 56 022118
Соединение 231 : МС : т/ζ 848,2 (М++1) ; ’н ЯМР (СОС1 з) δ
10,26 (с, 1Н) , 7,64 (д. 1Н) , 7,60 (Д, 1Н) , 7,48 (Д, 1Н), 7,40
(д, 1Н) , 7,20 (с, : 1Н), 7,15 (м, 2Н), 6,88 (с. 1Н), 5,65 (м,
2Н) , 5,10 (д. 1Н) , 4,96 (дд, 1Н) , 4,63 (м. 2Н) , 4,31 (м, 1Н) ,
4,04 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,86 (ω, 1Н), 2,68 (м. 2Н) , 2,56
(м, ΙΗ), 2,29 (кв, ΙΗ,, 1,94-0,83 (м, 15Η), 1,22 (С, 9Η).
Соединение 232: МС: т/ζ 836,2 (Μ++1); гН ЯМР (СОС13) δ
10,2 9 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н) , 7,50 (ДД, 1Н) , 7,40
(д. 1Н) , 7,22 (м, 2Н) , 7,10 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,68 (м,
2Н) , 5,18 (д, 1Н) , 4,95 (ДД, 1Н), 4,66 (м, 2Н), 4,2: 9 (м. 1Н),
4,04 (м, 1Н) , 2,88 (м, 1Н) , 2,67 (м, 2Н) , 2,53 (м, 1Н) , 2,26
(кв. 1Н) , 1,92 -0,83 (м, 15Н), 1,20 (с, 9Н).
Соединени е 233 : МС: т/ζ 806 ,2 (М*+1); *Н ЯМР (СЮС1 з) δ
10,3' 6 (с. 1Н) , 8,05 (Д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7 ',14-
6,97 (м, 4Н) , 5,70 (м, 2Н), 5,64 (д, 1Н), 4,96 (дд. 1Н), 4,65
(м, 1Н) , 4,58 (м. 2Н) , 4,04 (м, 1Н) , 3,90 (с. ЗН), 3,58 (с.
ЗН) , 2,89 (м. 1Н) , 2,68 (м, 2Н), 2,53 (м, 1Н), 2,25 (кв. 1Н»,
1,88 -0,82 (м, 15Н) .
Соединение 234: МС: т/ζ 860,2 (М++1) ; 4Н ЯМР (СБС13) δ
10,3 1 (с. 1Н), 7,63 (д. 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н) , 7,40
<д, 1Н) , 7,20 (Μ, 2Н), 7,10 (м, 2Н», 5,69 (с, ιη) , 5,67 (кв.
1Н), 5,30 (д, 1Н), 4,94 (дд, 1Н), 4,78 (с. 1Н), 4,64 (м, 1Н) ,
4,55 (д, 1Н) , 4,36 (м, 1Н) , 4,04 (м, 1Н) , 3,94 (с. ЗН) , 2,89
(м, 1Н) , 2,68 (м, 2Н), 2,53 (м, 1Н), 2,26 (кв. 1Н), 1,93- •1,04
(м, 21Н) , 0,97-0,82 (м. 2Н) .
Соединение 235: МС :: т/ζ 844,2 (М++1) ; хн ЯМР (СРС1 з) δ
10,2 4 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39 (д. 1Н), 7,31
(м, 2Н) , 7,18 (с, 1Н), 7,08 (м, ЗН) , 5,70 (с. 1Н), 5,67 (кв.
1Н) , 4,86 (дд, 1Н) , 4,6 4 (ω, 2Н), 4,26 (д. 1Н), 4,02 (м, 1Н) ,
3,90 (с, ЗН) , 2,84 (м, 1Н) , 2,65 (м, 2Н), 2,44 (м. 1Н), 2,20
(кв, 1Н) , 1,91-0,83 (м. 15Н) .
Соединение 236: МС т/ζ 832,2 (М+4-1) ; ТН ЯМР (СОС1 з) δ
10,2 7 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н) , 7,58 (м, 2Н) , 7,44 (м. 1Н), 7,29
(м, 1Н) , 7,10 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,90 (с, 1Н) , 5,69 (м,
2Н) , 5,18 (д, 1Н> , 4,93 (дд, 1Н) , 4,67 (м. 2Н) , 4,28 (м. 1Н) ,
- 57 022118
4,05 (м, 1Н) , 2,85 (м, 1Н), 2,68 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,54
(м, 1Н), 2,28 (кв, 1Н), 1,91-0,83 (м, 15Н), 1,19 (с, 9 Н) .
Соединени е 237: МС: т/ζ 844,3 (М++1) ; ХН ЯМР (СГС1 з) δ
10,2 3 (с, 1Н) , 8,22 (д, 1Н) , 7,58 (м, 2Н) , 7,40 (м, 1Н) , 7,29
(м, 2Н), 6,96 (д, 1Н) , 6,84 (с, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 5,66 (кв,
1Н) , 5,20 (д, 1Н) , 4,94 (дд, 1Н) , 4,73 (с, 1Н), 4,67 (м. 1Н),
4,58 (д, 1Н), 4,35 (Μ, 1Н) , 4,05 (Μ, 1Н) , 2,89 (м, 1Н) , 2,68
(м, 2Н), 2,56 (с, ЗН) , 2,54 (м, 1Н) , 2,26 (кв, 1Н) , 1,91- 0,83
(м, 23Н) .
Соединени е 238: МС: т/ζ 844,3 (М++1) ; хн ЯМР (СОС1 з) δ
10,2 6 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н) , 7,55 (м, 2Н) , 7,43 (м, 2Н) , 7,18
(м. 1Н), 6,93 (с, 1Н) , 6,75 (с, 1Н), 5,70 (м, 2Н) , 5,21 (д.
1Н>, 4,94 (дд, 1Н) , 4,78 (с, 1Н) , 4,63 (м, 1Н) , 4,53 (д, 1Н,,
4,35 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н) , 2,89 (м, 1Н) , 2,67 (м. 2Н), 2,53
(с, ЗН), 2,52 (м, 1Н), 2,26 (кв, 1Н), 1,92-1 .,04 (м, 21Н), 0 С 95-
0,83 (м, 2Н) .
Соединение 239: МС: т/ζ 790,2 (М++1) ; ХН ЯМР (СБС1з) 5
10,34 (с, 1Н) , 8,20 (д, 1Н) , 7,54 (м, 2Н) , 7,38 (м, 2Н) , 7,28 (с, 1Н), 7,14 (С, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,68 (м, 2Н) , 5,43 (д,
1Н), 4,94 (дд, 1Н) , 4,65 (м, 1Н) , 4,39 (м, 2Н) , 4,04 (м, 1Н) ,
3,58 (с, ЗН), 2,89 (м, 1Н), 2,68 (м, 2Н» , 2,51 (с, ЗН) , 2,50 (м, 1Н), 2,28 (кв, 1Н), 1,93-1,06 (ω, 13Н), 0,94-0,82 (м, 2Н).
Соединение 240: МС: т/ζ 828,2 (М*+1) ; ХН ЯМР (СГХ213) δ
10,18 (с, 1Н) , 8,22 (д, 1Н) , 7,56 (м, 2Н) , 7,40 (м, 2Н) , 7,20 (с, 2Н) , 7,08 (с, 1Н) , 6,76 (д, 1Н) , 5,71 (с, 1Н) , 5,66 (кв,
1Н) , 4,94 (дд, 1Н) , 4,66 (м, 2Н> , 4,29 (д, 1Н) , 4,04 (м, 1Н) ,
2,88 (м, 1Н) , 2,65 (м, 2Н) , 2,53 (с, ЗН) , 2,45 (м, 1Н) , 2,23 (кв, 1Н) , 1,96-1,05 (м, 13Н), 0,95-0,83 (м, 2Н) .
Соединение 241: МС: т/ζ 778,1 (М++1) ; ХН ЯМР (СБС13) δ
10,38 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н) , 7,24 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н) , 6,18 (д, 1Н) , 5,71 (кв,
1Н) , 5,62 (с, 1Н) , 4,95 (дд, 1Н) , 4,63 (м, 1Н) , 4,50 (м, 1Н) ,
4,40 (д, 1Н) , 4,00 (м, 1Н) , 2,88 (м, 1Н) , 2,66 (м, 2Н) , 2,53 (м, 1Н), 2,22 (кв, 1Н), 1,96-0,82 (м, 15Н), 1,91 (с, ЗН).
Соединение 242: МС: т/ζ 846,4 (М*+1).
- 58 022118
Соединение 243: МС: т/ζ 858,3 (М++1) ; Ή ЯМР ССОС13) δ
10,28 (с, 1Н), 8,24 (д. 1Н) , 7,57 (м, 2Н) , 7,42 (м, 2Н) , 7,19
(с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,79 (Д, 1Н) , 5,66 (м. 2Н) , 5,24 (д.
1Н) , 4,96 (м. 1Н) , 4,78 (с, 1Н), 4,67 (м. 1Н) , 4,55 (Д, 1Н) ,
4,35 (м, 1Н) , 4,03 (м. 1Н), 2,85 (м, ЗН) , 2,67 (м. 2Н) , 2,53
(м, 1Н), 2,28 (кв, 1Н), 1,94-0,84 (м, 26Н).
Соединение 244: МС : т/ζ 872,3 (М++1) ; Ή ЯМР (СОС1 з) δ
10,13 (с, 1Н), 8,24 (д. 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н) , 7,19
(с, 1Н) , 6,99 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н) , 5,69 (м, 2Н> , 5,23 (д,
1Н), 4,98 (дд. 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,65 (м, 1Н) , 4,55 (д, 1Н) ,
4,35 (м, 1Н) , 4,04 (м, 1Н), 2,87 (кв, 2Н) , 2,68 (м, 2Н) , 2,53
(м, 1Н), 2,29 (кв, 1Н), 1,94-0,84 (м, 26Н), 0,83 (с, ЗН).
Соединение 245: МС т/ζ 831,2 (М++1) ; Ή ЯМР (СБС13) δ
10,21 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н> , 7,90 (Д, 2Н>, 7,58 (м. 2Н) , 7,46
(д, 2Н) , 7,00 (с, 1Н), 5,69 (м, ' 2Н) , 5,09 (д. 1Н) , 4,99 (дд.
1Н) , 4,62 (м. ЗН), 4,27 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н) , 2,89 (м. 1Н),
2,70 (м, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,29 (кв, 1Н) , 1,94-0,84 (м, 23Н)
Соединение : 246: МС : т/ζ 761,4 (М*+1); Ή ЯМР <С1>С13) δ
10,21 (с, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 7,80 (д, ЗН), 7,56 (м, 2Н), 7,41
<Д, 2Н), 6,58 (с, 1Н) , 5,61 (м, 2Н) , 5,21 (д, ιη) , 4,65 (м.
2Н), 4,24 (м, 1Н), 4,05 (м. 1Н) , 2,89 (м. 1Н), 2,70 (м, 2Н),
2,56-2,21 (м, 2Н), 1,94-0,84 (м, 15Н) , 1,87 (с, ЗН). Соединение 247: МС: т/ζ 803,4 (М++1).
Соединение 248: МС: т/ζ 845,3 (М*+1).
Соединение 249: МС :: т/ζ 917,2 (М++1) ,- Ή ямр (СЮС13) δ
10,22 (с, 1Н) , 8,08 (д, 1Н), 7,78 (с. 1Н) , 7,40 (с. 1Н) , 7,06
(с, 1Н) , 6,97 (м, 2Н), 5,64 (м, 2Н,, 5,32 (Д, 1Н), 4,94 (дд.
1Н) , 4,70 (м. 2Н), 4,54 (д, 1Н), 4,34 (дд. 1Н), 4,08 (м, 1Н),
3,83 (с. зн), 3,18 (м, 1Н), 2,73-2,43 (м, 2Н), 2,33 (кв. 1Н) ,
2,15-1,20 (м, ЗОН), 0,83 (с, ЗН).
Соединение 250: МС: т/ζ 905,4 (М*+1).
Соединение 251: МС: т/ζ 901,3 (М++1).
Соединение 252: МС: т/ζ 917,4 (М++1).
Соединение 253: МС: т/ζ 903,3 (М++1).
Пример 254. Синтез сложного циклопентилового эфира [4-циклопропансульфониламинокарбонил18-(2-фторбензо[4,5]фуро[3,2-Ь]хинолин-11-илокси)-2,15-диоксо-3,16диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-14-ил] карбаминовой кислоты (соединение 254).
Соединение 254 получали путем синтеза, представленным ниже.
- 59 022118
К суспензии Вос-транс-4-гидрокси-Ь-пролина (0,53 г, 2,30 ммоль) в ΌΜδΟ (10 мл) при 0°С добавляли 1-ΒιιΟΝ;·ι (0,49 г, 5,08 ммоль). После нагревания до комнатной температуры и перемешивания еще в течение 1 ч при 10°С медленно добавляли промежуточный продукт 1-26 (0,62 г, 2,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем гасили добавлением 10% водного раствора НС1 до рН 67. Суспензию неочищенного твердого вещества фильтровали, промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением 1-27 (0,92 г, 86%).
МС: т/ζ 467,1 (М++1).
К раствору 1-27 (0,90 г, 1,93 ммоль), НЛТИ (58,9 г, 1,55 ммоль), НΟΒί (7,0 г, 0,52 ммоль) и ΝΜΜ (38,3 г, 3,86 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 5°С по каплям добавляли смесь (1-амино-2винилциклопропанкарбонил)амида циклопропансульфоновой кислоты (54,0 г, 2,03 ммоль) и ΝΜΜ (0,19 г, 1,93 ммоль), растворенных в СН2С12. После нагревания до комнатной температуры и перемешивания еще в течение 16 ч реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта 1-28 (0,89 г, выход 80%).
МС: т/ζ 679,1 (М++1).
Соединение 1-28 (1,20 г, 1,77 ммоль) растворяли в МеОН (18 мл) при комнатной температуре, а затем охлаждали раствор с использованием бани со льдом. К реакционной смеси по каплям добавляли тионилхлорид (0,39 мл, 5,30 ммоль). После удаления бани со льдом реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до 40°С, фильтровали и промывали холодным МеОН и эфиром с получением светло-желтого порошка с получением белого порошка 1-29, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: т/ζ 579,1 (М++1).
К раствору 2-циклопентилоксикарбониламинонон-8-еновой кислоты (0,87 г, 2,34 ммоль), НАТи (1,16 г, 3,05 ммоль) и НΟΒί (0,14 г, 1,02 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 5°С по каплям добавляли смесь 1-29 (1,18 г, 2,03 ммоль) и ΝΜΜ (0,49 г, 4,87 ммоль), растворенных в ΌΜΡ (10 мл). После нагревания до комнатной температуры и перемешивания еще в течение 16 ч добавляли 10% НС1 (1 мл) и концентрировали
- 60 022118 реакционную смесь. Остаток охлаждали до 5°С и последовательно промывали 5% НС1 (водн.) (10 мл х 2) и ЫаНСОз (водн.) (10 мл х 2) с получением светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МеОН (10 мл), а затем осаждали путем медленного добавления небольшой порции эфира с получением 1-30 (1,51 г, выход 88%).
МС: т/ζ 844,3 (М++1).
Раствор соединения 1-30 (0,50 г, 0,59 ммоль) в СН2С12 (120 мл) дегазировали путем барботирования азотом в течение 1 ч. Добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (48 мг, 0,076 ммоль), а затем нагревали реакционную смесь при 40°С в течение 16 ч. После завершения реакции, контролируемой по методу ВЭЖХ, реакционную смесь охлаждали до 30°С, концентрировали и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта 1-31 (0,30 г, выход 62%).
МС: т/ζ 816,3 (М++1);
Ή ЯМР (СЭС13) δ 10,33 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,67-7,56 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,43-7,30 (м, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 5,64 (кв, 1Н), 5,22 (д, 1Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 4,66 (дд, 1Н), 4,32-4,22 (м, 1Н), 4,04 (дд, 1Н), 2,93-2,46 (м, 3Н), 2,31 (кв, 1Н), 1,92-0,80 (м, 25Н).
К раствору соединения 1-31 (50 мг, 0,061 ммоль) в МеОН (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляли 5% Ρά-С (5 мг). Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 60 фунт/кв.дюйм (414 кПа) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали по методу колоночной хроматографии с получением соединения 254 (27,6 мг, 55%).
МС: т/ζ 818,3 (М++1);
Ή ЯМР (СЭС13) δ 10,50 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,65-7,57 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 4,96 (ушир.с, 1Н), 4,68 (дд, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,37 (дд, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 3,02-2,57 (м, 3Н), 1,92-0,80 (м, 29Н).
Примеры 255-281. Синтез соединений 255-281.
Каждое из соединений 255-281 получали способом, сходным с описанным в примере 254.
- 61 022118
Соед, инение 255 : МС: т/ζ 764,2 (М*+1) ; хн ЯМР (СОС1 з) δ
10,4' 7 (с, 1Н) , 7,88- -7,84 (м, ЗН), 7,70 (с, 1Н) , 7,56 (дд, 1Н),
7,37 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,97 (с. 1Н), 5,64
(кв, 1Н) , 4,94 (дд, 1Н) , 4,68 (м, 1Н) , 4,6 1 (д, 1Н) , 4,44 (м,
1Н) , 4,02 (м, 1Н), 2,85 (м, 2Н) , 2,70 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н) ,
2,25 (кв, 1Н) , 1,92 (с, ЗН), 1,90-1,03 (м, 1 ,5Н) .
Соед, инение 256 : МС: т/Ζ 815,6 (М*+1) ; ХН ЯМР (СОС1 з) δ
10,3 1 (с, 1Н) , 8,32 (д, 1Н) , 8,25 (м, 1Н) , 7,81 (дд. 1Н), 7,64
(м. 2Н), 7,46 (дд, 1Н) , 7,23-7,12 (м, 2Н) , 6,20 (С, 1Н) , 5,66
(кв. 1Н), 5,16 (д, 1Н), 4,98 (дд, 1Н), 4,75 >-4,64 : (М, ЗН) , 4,31
(м. 1Н) , 4,08 (м. 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,78 1 (ω, 2Н) , 2,55 (м,
1Н), 2,29 (кв, 1Н), 1,92-0,84 (м, 23Н).
Соед, инение 257 : МС: т/ζ 804,1 (М*+1) ; гН ЯМР (СТС1 з) δ
10,5 2 (с. 1Н), 8,29 (д, 1Н>, 8,03-7,97 (м. 2Н) , 7,82 (дд, 1Н) ,
7,63 -7,42 (м, ЗН) , 7,21 (м, 1Н>, 5,97 (с. 1Н) , 5,60 (кв, 1Н) ,
5,44 (д. 1Н), 4,85 (дд, 1Н), 4,66 (м, 2Н) , 4,29 (м. 1Н), 4,02
(м, 1Н) , 3,88-3,62 (м, 2Н) , 2,87-2,58 (м, 5Н) , 2,33 (кв, 1Н) ,
1,90 -0,78 (м, 15Н), 0,97 (с, 6Н).
Соединение 258 : МС: т/ζ 806,1 (М++1) ; 7н ЯМР (СГС1 з) δ
10,3 б (с. 1Н) , 8,28 (д, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,84 (С, 1Н), 7,62
(м, зн>, 7,44 (м, 2Н) , 7,18 (м, 1Н) , 6,06 (с, 1Н) , 5,67 (кв,
1Н) , 4,96 (дд, 1Н) , 4,80 (д, 1Н), 4,60 (м, 1Н) , 4,41 (м. 1Н> ,
4,10 (м. 2Н), 3,66 (м, 1Н) , 3,39 (м, 2Н) , 3,22 (с, 3 н», 2 ,91-
2,58 (м, 4Η), 2,20 (кв, ΙΗ), 1,90-0,86 (м, 15Η)
Соед ;инение 259: МС т/ζ 788 ,1 (М++1); ХН ЯМР (СБС13) δ
10,51 (с, 1Н) , 8,28 (д, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,86 (с. 1Н), 7,64
(д, 1Н), 7,60-7,43 (м, 4Н), 7,16 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,85
(м, 1Н), 5,62 (м, 2Н), 5,30-5,19 (м. 2Н), 4,93 (дд, 1Н), 4,66
(М, 1Н) , 4,58-4,36 (м, ЗН), 4,02 (м, 1Н) , 2,87- -2,56 (м, 4Н) ,
2,26 (кв, 1Н), 1,86-0,86 (м, 15Н).
Соединение 260: МС: т/ζ 762,2 (Μ++1) ; ΧΗ ЯМР (СОС13) δ
10,63 (с, 1Н) , 8,26 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н) , 7,88 (Д, 1Н) , 7,67- 62 022118
7,44 (м, 4Н) , 6,84 (с, 1Н), 5,89 (с, 1Н) , 5,68 (кв, 1Н) , 5,38
(д, 1Н), 4,97 (дд, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,58 (д, 1Н) , 4,21 (м,
1Н), 3,96 (м, 1Н) , 3,66 (с, ЗН), 2,91-2,60 (м, 4Н) , 2,25 (кв,
1Н), 1,89-0,89 (м, 15Н).
Соединение 261: МС: т/ζ 704,2 (М++1); ХН ЯМР (Οϋ3Οϋ) δ 9,26
(с. ΙΗ), 8,47 (д, 1Н), 8,26 (м, 1Н) , 8,15 (дд, 1Н) , 7,97- 7,82
(м, ЗН), 7,66 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,74 (кв, 1Н), 5,13 (ДД,
1Н), 4,60 (д. 1Н), 4,35 (м, 2Н), 3,72-3,58 (м, 2Н) , 2,97- •2,81
(м, ЗН), 2,51 (м, 1Н), 2,33 (кв, 1Н), 1,99-1,06 (м, 15Н) .
Соединение 262: МС: т/ζ 818,3 (М++1) ; ХН ЯМР (СОС13) δ
10,42 {с, 1Н) , 8,30 (д, 1Н) , 8,12 (м, 1Н) , 7,86 (м, 1Н) , 7,497,33 (м, 5Н) , 6,10 (с, 1Н> , 5,66 (м, 2Н) , 5,08-4,66 (м, 4Н) ,
4,28 (м, 1Н) , 4,03 (м, 1Н) , 3,86-3,58 {м, 4Н) , 2,86-2,57 (м,
4Н) , 2,34 (кв, 1Н) , 2,03-0,87 (м, 17Н).
Соединение 263: МС: т/ζ 780,2 (М++1) ; ХН ЯМР (СГС13) &
10,60 (с, 1Н) , 8,04-7,92 (м, ЗН) , 7,78 (м, 1Н) , 7,56 (дд, 1Н) ,
7,38 (м, 1Н), 6,94 (ы, 1Н), 5,89 (с, 1Н) , 5,67 (кв, 1н) , 5,40
(д, 1Н), 4,95 (ДД, 1Н) , 4,76 (м. 1Н), 4,57 (д, 1Н) , 4,20 (м,
1Н), 3,97 (м, 1Н) , 3,64 (с, ЗН) , 2,94-2,63 (м. 4Н) , 2,23 (кв.
1Н) , 1,88 -1,09 (Μ, 15Н)
Соед инени е 264 : М С: т/ζ 931,3 (М++1) ; 2Н ЯМР (СОС13) δ
10,4 3 (с, 1Н) , 8,30 (Д, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,62-
7,34 (м, 5Н) , 6,08 (с, 1Н), 5,60 (кв, 1Н) , 5,38 (с. 1Н), 4,90-
4,62 (м, 4Н) , 4,26 (м, 1Н), 4,03 (М, 1Н), 3,64 (м. 2Н), 3,15
(м, 2Н) , 2,85- 2,55 (м. 4Н), 2,33 (кв, 1Н), 1,83- 0, 86 (м, 19Н),
1,44 (с, ЭН) .
Соединение 265: МС: πι/ζ 780,2 (М++1); ХН ЯМР (СОС13) δ
10,45 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н) , 8,05 (м, 1Н) , 7,78 (д, 1Н) , 7,637,25 (м, 4Н) , 6,04 (м, 2Н), 5,63 (кв, 1Н), 4,91 (дд, 1Н) , 4,724,63 (М, ЗН) , 4,43-4,32 (м, 2Н) , 4,02 (м, 1Н) , 3,78-3,58 (м,
1Н), 2,85-2,35 (м, 6Н) , 2,03-0,86 (м, 15Н) .
Соединение 266: МС : т/ζ 776,3 (М++1) ; ХН ЯМР (СГЭС1 з) δ
10,56 (с, 1Н) , 8,24 (д. 1Н> , 8,00 (с, 1Н), 7,87-7,79 <м. 2Н) ,
7,61- 7,42 (м, 4Н) , 7,06 (м, 1Н) , 5,93 (с. 1Н) , 5,61 (кв, 1Н) ,
5,44 (м, 1Н) , 4,91 (дд, 1Н) , 4,68 (м. 1Н), 4,25-3,96 (м. 4Н) ,
- 63 022118
2,86-2,57 (м, 4Η) , 2,29 (кв, ΙΗ), 1,81-0,88 (м, 18Η) .
Соединение 267: МС: т/ζ 812,2 (Μ++1) ; ΧΗ ЯМР (ΟϋΟ13) δ
10,47 (с, ΙΗ) , 8,27 (д, ΙΗ) , 7,90 (м, ΙΗ) , 7,81 (м, 2Η) , 7,767,43 (μ, 4Η), 7,17 (м, ΙΗ), 6,03-5,85 (м, 2Η), 5,61 (кв, ΙΗ),
4,88 (дд, ΙΗ) , 4,72-4,61 (м, 2Η), 4,25-3,98 (м, 4Η), 2,86-2,58 (μ, 4Η), 2,30 (кв, ΙΗ), 1,84-0,88 (м, 15Η).
Соединение 268: МС: т/ζ 832,2 (Μ++1); ΧΗ ЯМР (ΟϋΟ13) δ
10,50 (с, ΙΗ) , 8,35-8,29 (м, ΙΗ) , 8,15-8,01 (м, ΙΗ) , 7,84-7,32 (μ, 5Η) , 7,13-7,03 (μ, ΙΗ, , 6,10 (с, ΙΗ, , 5,54 (м, ΙΗ) , 5,36 (д, ΙΗ, , 5,05-4,83 (Μ, 2Η) , 4,74-4,65 (μ, ΙΗ) , 4,36 (μ, ΙΗ) ,
4,14-4,05 (μ, ΙΗ), 2,88-2,51 (м, 4Η), 2,12-0,88 (м, 24Η).
Соединение 269: : МС: т/ζ 834,3 (М++1).
Соединение 270: : МС: т/ζ 792,2 (М*+1) .
Соединение 271 : МС: т/ ζ 822 ,2 (М++1); ХН ЯМР (СБС 1з) δ
10,3 8 (с, 1Н,, 8,09 (м, 1Н) , 7,99 (дд, 1Н), 7,83 (дд. 1Н), 7, 58
(дд. 1Н), 7,41-7,25 (м, ЗН) , 6,15 (с, 1Н), 5,59 (кв, 1Н) , 5, 16
(д. 1Н) , 4,89 (дд. 1Н), 4,7£ [-4,67 (м, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 4, 07
(м, 1Н), 2,77-2,70 (м, ЗН) , 2,57 ( [м, 1Н), 2,30 ( кв. 1Н), 1,9 0-
0,82 (м, 15Н), 1,23 (с, 9Н) .
Соединение 272 : МС: т/ ζ 822 ,2 (М++1); *Н ЯМР (СГС 1з) δ
10,3 7 (с, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7, 58
(дд. 1Н) , 7,42-7,27 (Μ, 2Н) , 7,19 (с, 1Н), 6,16 (с, ιη) , 5, 62
(кв. 1Н), 5,11 (д. 1Н), 4,92 (дд, 1Н>, 4,78-4,67 (м, 2Н) , 4, 24
(м, 1Н) , 4,07 (м, : 1Н) , 2,86- -2,77 (м, ЗН) , 2,56 (м, 1Н), 2, 32
(кв. 1Н), 1,90-0,82 (м, 15Н), 1,23 (с, 9Н).
Соединение 273: : МС: т/Ζ 850,3, , 852,3 (М++1).
Соединение 274 : МС: т/ ζ 834 ,2 (М++1); ХН ЯМР (СГС 1з) δ
10,4 3 (с, 1Н), 8,08 (М, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,91 (дд, 1Н) , 7, 56
(дд, 1Н) , 7,50 (с, 1Н), 7,37 '-7,31 (м, 2Н), 6,05 (С, 1Н), 5, 58
(кв. 1Н), 5,39 (д. 1Н) , 4,72 :-4,67 (Μ, 4Н) , 4,27 (м, 1Н), 4, 03
(м. 1Н), 2,89-2,67 (м, ЗН) , 2,55 ( м, 1Н), 2,29 ( кв. 1Н), 1,9 0-
0,87 (м, 23Н).
Соединение 275 : МС: Ш/ ζ 780 ,2 (М++1); 1Н ЯМР (СГС 1з) δ
10,6 1 (с, 1Н), 8,06 -7,92 (м. ЗН), 7,75 (м, 1Н) , 7,55 (дд. 1н ) ,
7,39 (м, 1Н) , 6,90 (м, 1Н) , 5,89 (с, 1Н), 5,66 (кв, 1Н) , 5, 44
- 64 022118
(д, 1Н), 4,94 (дд, 1Н), 4,77 <м. 1Н) , , 4,58 (д, 1Н), 4,20 (м,
1Н) , 3,96 (м. 1Н) , 3,65 (с, ЗН), 2,93 -2,67 (м, 4Н), 2,24 (кв,
1Н), 1,87-1,09 (м, 15Н) .
Соединен:-!' в 27 6: МС: т/ζ 818,1 (М++1); ГН ЯМР (С1ЭС1 з) δ
10,3 5 (с, 1Н) , 8,1 05 (м, 1Н) , 7, 96 ( дд, 1Н) , 7,75 (дд. ίη) ,
7,57 -7,52 (м. 2Н), 7,39-7,32 (м. ЗН) , 6,06 (с, 1Н) , 5,60 (кв.
1Н), 4,85-4,73 (м, 2Н), 4,55-4,48 (м. 2Н) , 4,06 (м. 1Н) , 2,83
(м, 2Η) , 2,69 (м, ΙΗ) , 2,50 (м, ΙΗ) , 2,23 (кв, ΙΗ) , 1,85-1,05 (μ, 15Η).
Соединение 277: МС: т/ζ 856,3 (Μ++1).
Соединение 278: МС: т/ζ 764,2 (М++1); 4Н ЯМР (СПС13) 5
10,49 (с, 1Н), 7,94 -7,82 (м, ЗН) , 7,72 (с, 1Н), 7,55 (ДД, 1н),
7,38 (м, 1Н), 7,17 (м. 1Н), 6,21 (д. 1Н), 5,99 (с, 1Н) , 5,62
(кв, 1Н), 4,94 (дд, 1Н) , , 4,68 (м, 1н) , 4,6: 1 (д, 1н), 4,45 (м,
1Н) , 4,02 (м, 1Н) , 2,85 (м, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 2,56 (м. 1Н) ,
2,27 (кв, 1Н), 1,92 (с, : ЗН), 1,90-1,03 (м, 1 5Н) .
Соединение 279 : МС : т/ζ 834,3 ( М++1) ; ’н ЯМР (СЕ>С1 з> δ
10,43 (с, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,91 (дд, 1Н) , 7,55
(дд, 1Н), 7,48 (с, 1Н> , 7,37-7,32 (м. 2Н) , 6,05 (С, 1Н), 5,57
(кв, 1Н), 5,39 (д. 1Н) , 4,79-4,67 (м, 4Н) , 4,28 (м, 1Н) , 4,03
(м, 1 Η) , 2,87-2,67 (м, 3 Η) , 2,54 (м, 1Н), 2 ,29 ( кв, 1 Η), 1 ,90-
0,87 (м, 23Н).
Соединение 280 : МС : т/ζ 818,2 (1 М*+1) ; % ЯМР (сос1 з) δ
10,36 (с, 1Н), 8,02 (м. 1Н), 7,94 (дд. 1Н) , 7,71 (дд. 1Н), 7,60
(с, 1 .Η), 7,54-7,51 (дд, 1Н), 7,42 (д, 1Н) , 7,36 -7,30 (м. 2Н) ,
6,03 (с, 1Н), 5,60 (кв, 1Н), 4,86-4,72 : (м. 2Н) , 4,56 -4,48 (м,
2Н> , 4,05 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,68 (м, 1н), 2,48 (м, 1Н),
2,23 (кв, 1Н) , 1,88- 1,05 (м, 15Н).
Соединение 281 получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1:
Соедк [нение 281 : МС : т/ζ 901,2 (М++1) ; ХН ЯМР (СЮС1з) δ
10,25 (с. 1Н) , 8,48 (Д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32
(дд, 1Н) , 7,15 (с. 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,14 (с, 1 Η), 5,69 (ддд,
1Н), 5,04 (м, 2Н) , 4,72 (м, 1Н) , 4,56 (м. 2Н) , 4,24-4,15 (м,
2Н) , 3,97 (с, ЗН), 3,34 (ττ, 1Н) , 2,55 (м, 1Н), 2,24—2,26 (м,
1Н) , 2,0 1-0,6! Э (м, 34Н) .
Пример 282. Ингибирование Νδ3/4Α протеазы.
Экспрессия и очистка белка.
Штамм Е. сой Βί21(ΌΕ3)ρίγ5δ (Νοναβοη) трансформировали плазмидой, содержащей ген кодирующий Ν-концевой Н156-меченный-№4А(21-з2)-О8О8-№3(з-181), для увеличения экспрессии белка. Единичную колонию трансформированного ВБ21(ЭЕ3)рБу55 выращивали при 37°С в 200 мл среды ЛуриаБертани (ЬВ) с канамицином и хлорамфениколом в течение ночи. Бактериальную культуру переносили в 6 л содержащей антибиотики среды ЬВ (Эйсо) и инкубировали при 22°С при перемешивании. После то- 65 022118 го как оптическая плотность при 600 нм достигала 0,6, культуру индуцировали 1 мМ изопропил-1-тио-вΌ-галактопиранозидом (ГРТС) при температуре 22°С в течение 5 ч. Затем культуру собирали путем центрифугирования (6000/д в течение 15 мин при температуре 4°С). Дебрис ресуспендировали в 150 мл буфера А (50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,4, 0,3Μ №С1, 0,1% (мас./об.) СНАРЗ, 10 мМ имидазола, 10% (об./об.) глицерина). После разрушения смеси путем четырехкратной обработки в микрофлуидайзере, работающем при 30 фунт/кв.дюйм (210 кПа) дебрис удаляли путем центрифугирования (58250/д в течение 30 мин при температуре 4°С). Клеточный лизат, содержащий Н186-меченные белки, наносили со скоростью 3 мл/мин на 25 мл колонку Νί-ΝΤΑ (О1адеп) в присутствии 10 мМ имидазола с использованием системы дгайШгас (РЬагтаиа). Колонку промывали 10 об. колонки лизирующего буфера. Связанный №4А(21-32)-0З0ЗΝ33(3-181) элюировали 8 об. колонки буфера А с добавлением 300 мМ имидазола. Объединенные фракции затем очищали на колонке с О-сефарозой, уравновешенной буфером В (50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,4, 0,1% (мас./об.) СНАРЗ, 10% (об./об.) глицерина, 5 мМ дитиотреитола (ΌΤΤ) и 1М №С1). Содержащий Ν34Α(21-32)-ΟδΟδ-Νδ3(3-181) элюент собирали и далее очищали по методу эксклюзионной хроматографии при скорости потока 0,5 мл/мин на колонке ЗерЬасгу1-75 (16/100 см, Рйагтааа), предварительно уравновешенной буфером С (50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,4, 0,1% (мас./об.) СНАРЗ, 5 мМ ΌΤΤ, 10% (об./об.) глицерина). Очищенный белок замораживали и хранили при температуре -80°С перед использованием.
ВЭЖХ-анализ на микроколонке.
Приготавливали раствор, содержащий 50 мМ Τήδ, рН 7,4, 100 мМ №С1, 20% глицерина, 0,012% СНАРЗ, 10 мМ ΌΤΤ, 5 мкМ субстрата Ас-А8р-О1и-А8р(ЕПА№)-О1и-О1и-АЪи^-[СООА1а]-ЗегЕу8(ПАБСУЕ)-МН2 (ΡΞΤ З1, АЫАЗРЕС) и 10 мкМ тестируемого соединения. В каждую лунку 96луночного планшета добавляли 80 мкл раствора. Реакцию инициировали путем добавления 20 мкл 10 нМ №3/4А протеазы в буфере, содержащем 50 мМ Τήδ буфера, рН 7,4, 100 мМ №С1, 20% глицерина и 0,012% СНАРЗ. Конечная концентрация №3/4А протеазы составляла 2 нМ, что было меньше значения Кт субстрата ΕΞΤ 31.
Анализируемый раствор инкубировали в течение 30 мин при температуре 30°С. Затем реакцию гасили путем добавления 100 мкл 1% ΤΡΑ. В каждую лунку 96-луночного планшета АдйеШ переносили аликвоты по 200 мкл.
Продукты реакции анализировали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой, описанному ниже. ВЭЖХ-система включала АдПеШ 1100; дегазатор С1379А; бинарный насос С1312А; пробоотборник С1367А; термостатируемую камеру для колонки С1316А; диодноматричный детектор 01315В; колонку АдйеШ 2ОРВАХ ЕсП|^е ХЭВ-С18, 4,6 мм, 5 мкм, Р/Ν 993967-902; температура термостатирования колонки: комнатная температура; инъецируемый объем: 100 мкл; растворитель А = вода для ВЭЖХ + 0,09% ΤΡΑ, растворитель В = ацетонитрил для ВЭЖХ + 0,09% ΤΡΑ. Общее время регистрации ВЭЖХ составляло 7,6 мин: линейный градиент от 25 до 50% растворителя В в течение 4 мин, 50% растворителя В в течение 30 с и градиент от 50 до 25% растворителя В еще в течение 30 с. Перед введением следующего образца колонку снова уравновешивали 25% растворителя В в течение 2,6 мин. Значение КА) (концентрация, при которой наблюдается 50% ингибирования активности КЗ3/4А) вычисляли для каждого тестируемого соединения на основании результатов ВЭЖХ.
Соединения 1-281 тестировали в представленном выше тесте ингибирования. Результаты показали, что 274 соединения продемонстрировали значения КА, менее чем 20 нМ, и 7 соединений продемонстрировали значения КА, в пределах от 20-100 нМ.
Кроме того, неожиданно было обнаружено, что определенные соединения по настоящему изобретению эффективно ингибируют мутантные НСУ протеазы, резистентные к одному или нескольким другим лекарствам против НСУ.
Пример 283. Протокол клеточного метода анализа репликона НСУ.
Клетки, содержащие НСУ репликон, поддерживали в ОМЕМ, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (РВЗ), 1,0 мг/мл 0418 и соответствующие добавки (среда А).
На 1-е сутки монослой содержащих репликон клеток обрабатывали смесью трипсин/Е^ΤΑ. снимали и разбавляли средой А до конечной концентрации 48000 клеток/мл. В каждую лунку 24-луночного планшета для клеточных культур добавляли раствор (1 мл) и выращивали в течение ночи в инкубаторе для клеточных культур при температуре 37°С в присутствии 5% СО2.
На 2-е сутки готовили последовательные разведения тестируемого соединения (в 100% ОМЗО) средой ОМЕМ, содержащей 10% РВЗ и соответствующие добавки (среда В). Во всех последовательных разведениях поддерживали конечную концентрацию ЭМЗО, равную 0,2%.
С монослоя содержащих репликон клеток удалили среду, а затем добавили среду В, содержащую различные концентрации соединений. В качестве контрольных проб без соединений в другие лунки добавляли среду В без каких-либо соединений.
Клетки инкубировали вместе с соединением или 0,2% ОМЗО в среде В при температуре 37°С в течение 72 ч в инкубаторе для клеточных культур в присутствии 5% СО2. Затем среду удаляли и промывали монослой содержащих репликон клеток РВЗ. Во избежание разрушения РНК к клеткам сразу добавляли реактивы для выделения РНК из наборов ΚNеаδу или ΤΡIΖО^. Тотальную РНК экстрагировали в
- 66 022118 соответствии с инструкцией, предоставленной производителем, с модификацией для улучшения эффективности и однородности экстракции. В завершение тотальную клеточную РНК, включая РНК репликона НСУ, элюировали и хранили при температуре -80°С до последующего процессинга.
Количественный ПЦР-анализ в реальном времени (КТ-РСК) с использованием Тас.|Мап® проводили с двумя наборами специфических праймеров: один - для НСУ, а другой для АСТВ (β-актин). Для количественного анализа РНК НСУ и РНК АСТВ в одной лунке в реакционную смесь для ПЦР-анализа добавляли тотальную РНК. Неудачный эксперимент отмечали и выбраковывали на основании уровня РНК АСТВ в каждой лунке. Уровень РНК АСТВ в каждой лунке вычисляли в соответствии с калибровочной кривой, полученной в том же планшете для ПЦР. Процент ингибирования уровня РНК НСУ посредством обработки соединением рассчитывали с использованием контроля с ΌΜδΘ или контроля без соединений в качестве 0% ингибирования. Значение ЕС50 (концентрация, при которой достигается 50% ингибирование уровня РНК НСУ) рассчитывали по кривой титрования для того или иного соединения.
Соединения 1-281 тестировали в клеточном методе анализа репликона НСУ. Результаты показали, что 274 соединения продемонстрировали значения ЕС50 менее чем 20 нМ, и 7 соединений продемонстрировали значения ЕС50 в пределах от 20-100 нМ.
Пример 284. Фармакокинетическое исследование.
За сутки до фазы тестирования на живых организмах самцам крыс δρπίβίκ-ΟαλνΚν (300-400 г) под анестезией пентабарбиталом хирургически имплантировали в яремную вену полиэтиленовую канюлю для взятия проб крови. Крыс не кормили в течение ночи с доступом к воде аД ПЬНит. а затем на следующий день дозированно вводили препарат путем перорального принудительного кормления (РО). В течение 48 ч после введения дозы у животных производили отбор серийных проб крови и после центрифугирования восстанавливали гепаринизированную плазму. Тестируемое соединение в плазме крови экстрагировали и определяли по методу жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЬС-Μδ/Μδ).
Стандартные фармакокинетические параметры определяли посредством анализа без учета компартментов с использованием \νίηΝοη1ίη (Уег81оп 4.0, РЬаг81дй1, СА, υδΑ). Максимум на кривой концентрации тестируемого соединения в плазме крови по времени обозначали как Стах. Истинную конечную фазу элиминации (ΐ1/2) рассчитывали как Ιη(2)/ λζ, где λζ представляет собой константу скорости элиминации. Площадь под кривой концентрации по времени от времени введения дозы до бесконечности (АиС(0-шг)) рассчитывали в соответствии с линейным правилом трапеции.
Определенные соединения по настоящему изобретению продемонстрировали пролонгированное время полужизни и высокие значения АиС.
Другие варианты осуществления
Все характерные черты, раскрытые в настоящем описании, могут быть объединены в любом сочетании. Каждая характерная черта, раскрытая в настоящем описании, может быть заменена альтернативной характерной чертой, служащей той же самой, эквивалентной или сходной цели. Таким образом, если иное не определено специально, то каждая раскрытая характерная черта является лишь примером видовых серий эквивалентных или сходных характерных черт.
Из приведенного выше описания специалист в данной области техники может легко установить обязательные характеристики по настоящему изобретению и, не выходя за рамки его сущности и объема, может вносить различные изменения и модификации изобретения с целью приспособить его для различных видов использования и условий. Таким образом, другие варианты осуществления также подпадают под объем последующей формулы изобретения.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение следующей формулы в которой
    Κι представляет собой -Н или -ΝΠ-Ζ-К; где К представляет собой Н или представляет собой фрагмент, выбранный из С1-6алкила, Сз-10циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, где один, или два, или три атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 6-10членного арила и 5-10-членного гетероарила, где один, или два, или три, или четыре атома гетероарильного кольца независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен С1-6алкоксилом, С2-6алкенилом или С2-6алкинилом; и Ζ представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)С(О)О- или Υ(Θ)ΝΚ'-, причем К' представляет собой Н или С,-6ал- 67 022118 кил;
    К2 представляет собой Н или С3-10циклоалкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный С1-6алкилом;
    А представляет собой N или СН; и представляет собой -ΝΗ8Ο2-;
    V представляет собой -(СН2)т-, причем т равно 1 или 2;
    X представляет собой -О и Υ представляет собой где У представляет собой Ν;
    Т представляет собой -СН- или -Ν-;
    каждый из А! и А2 независимо представляет собой фрагмент, выбранный из 3-10-членного гетероциклоалкила, где один, или два, или три атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, где один, или два, или три, или четыре атома гетероарильного кольца независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, С1-6алкилом или С1-6 алкоксилом или необязательно конденсирован с 6-10-членным арилом; и
    К1 представляет собой С1-6алкил, С3-10циклоалкил, 6-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил, где один, или два, или три, или четыре атома гетероарильного кольца независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем С1-6алкил необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, и причем каждый из С3-10циклоалкила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, амино, С1-6алкилом или С1-6алкоксилом или необязательно конденсирован с 3-10-членным гетероциклоалкилом, где один, или два, или три атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором А представляет собой СН и V представляет собой -СН2СН2-.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором Υ представляет собой где Т представляет собой СН или Ν;
    К1 представляет собой С1-6алкил, С3-10циклоалкил, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, где один, или два, или три атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем С1-6алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, и причем каждый из С3-10 циклоалкила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, амино, С1-6алкилом, С1-6алкоксилом или необязательно конденсирован с 3-10-членным гетероциклоалкилом, где один, или два, или три атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
    и каждый из Кп, Кш, Κιν и Κν независимо представляет собой Н, галоген, С1-6алкил или С1-6алкоксил, причем каждый из С1-6алкила и С1-6алкоксила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном.
  4. 4. Соединение следующей формулы в которой
    К1 представляет собой -Н или -Ζ-К; где К представляет собой Н или представляет собой фрагмент, выбранный из С1-6алкила, С3-10циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, где один, или два, или три
    - 68 022118 атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, где один, или два, или три, или четыре атома гетероарильного кольца независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, С1-6алкоксилом, С2-6алкенилом или С2-6алкинилом или 6-10членным арилом; и Ζ представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)С(О)О- или -Ο(Θ)ΝΚ'-, причем К' представляет собой Н или С1-6алкил;
    К2 представляет собой Н, С3-10циклоалкил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный С1-6 алкилом;
    А представляет собой N или СН; и представляет собой -ΝΗδΘ2-;
    № представляет собой -(СН2)т-, причем т равно 1 или 2;
    X представляет собой -О-;
    Υ представляет собой где V представляет собой Ν;
    Т представляет собой -СН- или -Ν-;
    каждый из А1 и А2 независимо представляет собой фрагмент, выбранный из С1-10 гетероциклоалкила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, где один, или два, или три, или четыре атома гетероарильного кольца независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, С1-6алкилом или С1-6алкоксилом или необязательно конденсирован с 6-10-членным арилом; и
    К1 представляет собой С3-10циклоалкил, 6-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил, где один, или два, или три, или четыре атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем С1-6алкил необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, и причем каждый из С3-10циклоалкила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, амино, С1-6алкилом или С1-6алкоксилом или необязательно конденсирован с 3-10членным гетероциклоалкилом, где один, или два, или три атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и — представляет собой одинарную связь или двойную связь.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором № представляет собой -СН2СН2- и — представляет собой двойную связь.
  6. 6. Соединение по любому из пп.4 или 5, в котором Υ представляет собой где Т представляет собой СН или Ν;
    К1 представляет собой С1-6алкил, С3-10циклоалкил, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, где один, или два, или три, или четыре атома гетероарильного кольца независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем С1-6алкил, необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, и причем каждый из С3-10циклоалкила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, амино, С1-6алкилом, С1-6алкоксилом или необязательно конденсирован с 3-10-членным гетероциклоалкилом, где один, или два, или три атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
    и каждый из Кп, Кш, Κιν и Κν независимо представляет собой Н, галоген, С1-6алкил или С1-6алкоксил, причем каждый из С1-6алкила и С1-6алкоксила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном.
  7. 7. Соединение следующей формулы:
    - 69 022118 в которой
    К1 представляет собой -Н, -Ζ-К или -ΝΗ-Ζ-К-; где К представляет собой Н или представляет собой фрагмент, выбранный из С1-6алкила, С3-10циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, где один, или два, или три атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 610-членного арила и 5-10-членного гетероарила, где один, или два, или три, или четыре атома гетероарильного кольца независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, С1-6алкоксилом, С2-6алкенилом или С2-6 алкинилом; и Ζ представляет собой -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)С(О)О- или -Ο(Θ)ΝΚ'-, причем К' представляет собой Н или С1-6алкил;
    А представляет собой N или СН; и представляет собой -ΝΗδΘ2-;
    представляет собой -(СН2)т-, причем т равно 1 или 2;
    X представляет собой -О-;
    Υ представляет собой где V представляет собой N и
    Т представляет собой -СН- или -Ν-;
    каждый из А! и А2 независимо представляет собой фрагмент, выбранный из Οι_10 гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, Οι_6 алкилом или С1-6алкоксилом или необязательно конденсирован с 6-10-членным арилом; и
    К1 представляет собой С1-6алкил, С3-юциклоалкил, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, где один, или два, или три, или четыре атома гетероарильного кольца независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем каждый из С1-6алкила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, и причем каждый из С3-юциклоалкила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, амино, С1-6алкилом или С1-6алкоксилом или необязательно конденсирован с 3-10-членным гетероциклоалкилом, где один, или два, или три атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и — представляет собой одинарную связь или двойную связь.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором А представляет собой СН; представляет собой -СН2СН2- и — представляет собой двойную связь.
  9. 9. Соединение по любому из пп.7 или 8, в котором Υ представляет собой где Т представляет собой СН или Ν;
    К1 представляет собой С1-6алкил, С3-10циклоалкил, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, где один, или два, или три, или четыре атома гетероарильного кольца независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем каждый из С1-6алкила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, и причем каждый из С3-10циклоалкила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном, амино, С1-6алкилом или С1-6алкоксилом или необязательно конденсирован с 3-10-членным гетероциклоалкилом, где один, или два, или три атома гетероцикла независимо выбраны из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
    - 70 022118 и каждый из Кп, Кш, Κιν и Κν независимо представляет собой Н, галоген, С1-6алкил или С1-6алкоксил, причем каждый из С1-6алкила и С;-6алкоксила необязательно моно-, ди- или тризамещен галогеном.
  10. 10. Соединение, которое представляет собой одно из следующих соединений:
EA201270423A 2009-09-15 2009-09-15 Ингибиторы протеазы hcv EA022118B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2009/056937 WO2011034518A1 (en) 2009-09-15 2009-09-15 Hcv protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270423A1 EA201270423A1 (ru) 2012-09-28
EA022118B1 true EA022118B1 (ru) 2015-11-30

Family

ID=43758907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270423A EA022118B1 (ru) 2009-09-15 2009-09-15 Ингибиторы протеазы hcv

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8389560B2 (ru)
EP (1) EP2477980B1 (ru)
JP (1) JP5702388B2 (ru)
KR (1) KR101670319B1 (ru)
AU (1) AU2009352688B2 (ru)
CA (1) CA2774145C (ru)
CY (1) CY1118136T1 (ru)
DK (1) DK2477980T3 (ru)
EA (1) EA022118B1 (ru)
ES (1) ES2588204T3 (ru)
HR (1) HRP20161025T1 (ru)
HU (1) HUE030402T2 (ru)
LT (1) LT2477980T (ru)
NZ (1) NZ599133A (ru)
PL (1) PL2477980T3 (ru)
PT (1) PT2477980T (ru)
SG (1) SG179566A1 (ru)
SI (1) SI2477980T1 (ru)
SM (1) SMT201600291B (ru)
WO (1) WO2011034518A1 (ru)
ZA (1) ZA201202631B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY32099A (es) * 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
AU2009303483A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
CN102741270B (zh) * 2009-09-28 2015-07-22 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
TW201116540A (en) * 2009-10-01 2011-05-16 Intermune Inc Therapeutic antiviral peptides
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CN103380132B (zh) 2010-12-30 2016-08-31 益安药业 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CN102911254A (zh) * 2011-08-02 2013-02-06 上海唐润医药科技有限公司 Hcv蛋白酶抑制剂
EP2802595B1 (en) 2012-01-11 2016-01-06 AbbVie Inc. Processes for making hcv protease inhibitors
EP2897959B1 (en) * 2012-09-20 2017-12-20 UDC Ireland Limited Azadibenzofurans for electronic applications
JP2015533124A (ja) 2012-10-08 2015-11-19 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤を作製するのに有用な化合物
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN104557954A (zh) * 2013-10-16 2015-04-29 上海唐润医药科技有限公司 抗hcv的大环化合物
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
CN104447952A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 上海唐润医药科技有限公司 丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法
CN105859748B (zh) * 2015-02-05 2018-06-08 爱博新药研发(上海)有限公司 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用
KR102447668B1 (ko) * 2016-06-22 2022-09-26 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 유기 발광 다이오드를 위한 특이적으로 치환된 벤조푸로- 및 벤조티에노퀴놀린
US10004719B1 (en) * 2017-05-30 2018-06-26 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Solid dispersion formulation
WO2018222172A1 (en) * 2017-05-30 2018-12-06 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Solid dispersion formulation
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080039470A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Deqiang Niu Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134395A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090005387A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4555508A (en) * 1984-03-02 1985-11-26 Usv Pharmaceutical Corp. Antihypertensive spiro-cyclic compounds
WO1997043310A1 (en) 1996-05-10 1997-11-20 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US5876984A (en) * 1996-09-25 1999-03-02 Shionogi & Co., Ltd Sequiterpene derivatives having antiviral activity
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
EP1066247B1 (en) 1998-03-31 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US20030073618A1 (en) 2001-02-08 2003-04-17 Kozhemyakin Leonid A. Compounds comprising disulfide-containing peptides and nitrogenous bases, and medical uses thereof
US20020182647A1 (en) 2001-04-30 2002-12-05 Emmert-Buck Michael R. Histoscreen method
WO2003006490A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
WO2003062228A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Schering Corporation Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection
US7119072B2 (en) * 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
PL373399A1 (en) 2002-04-11 2005-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003301959A1 (en) * 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
US7601367B2 (en) 2002-05-28 2009-10-13 Mirus Bio Llc Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations
EP1560827B1 (en) 2002-11-01 2010-12-29 Abbott Laboratories Anti-infective agents
JP2007524576A (ja) 2003-02-07 2007-08-30 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状のｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
ATE547412T1 (de) 2003-04-11 2012-03-15 Vertex Pharma Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere hcv- ns3-ns4a-protease
TW200510391A (en) 2003-04-11 2005-03-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US7173004B2 (en) 2003-04-16 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2005001055A2 (en) 2003-06-11 2005-01-06 Hybridon, Inc. Stabilized immunomodulatory oligonucleotides
KR20120013450A (ko) 2003-07-18 2012-02-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의 억제제
EP1664091A1 (en) 2003-09-18 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
PE20050431A1 (es) 2003-09-22 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
BRPI0414814A (pt) * 2003-09-26 2006-11-14 Schering Corp inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
CA2546290A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2005058821A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis c virus ns3/ns4a serine protease
ES2358333T3 (es) 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
US7375218B2 (en) * 2004-09-17 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic HCV protease inhibitors
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
CA2611145A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis c virus
US20070207949A1 (en) * 2005-06-02 2007-09-06 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
UY30437A1 (es) 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
US20090111757A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080039470A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Deqiang Niu Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134395A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090005387A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20110065737A1 (en) 2011-03-17
JP5702388B2 (ja) 2015-04-15
LT2477980T (lt) 2016-09-26
EP2477980B1 (en) 2016-06-08
KR20120110091A (ko) 2012-10-09
CA2774145C (en) 2015-10-27
SG179566A1 (en) 2012-05-30
EP2477980A1 (en) 2012-07-25
WO2011034518A1 (en) 2011-03-24
CA2774145A1 (en) 2011-03-24
ZA201202631B (en) 2012-12-27
EP2477980A4 (en) 2013-05-01
SMT201600291B (it) 2016-11-10
US8389560B2 (en) 2013-03-05
AU2009352688B2 (en) 2014-04-17
AU2009352688A1 (en) 2012-04-26
HUE030402T2 (en) 2017-05-29
NZ599133A (en) 2013-10-25
JP2013504616A (ja) 2013-02-07
KR101670319B1 (ko) 2016-10-28
CY1118136T1 (el) 2017-06-28
SI2477980T1 (sl) 2017-01-31
HRP20161025T1 (hr) 2016-11-04
PL2477980T3 (pl) 2017-02-28
EA201270423A1 (ru) 2012-09-28
ES2588204T3 (es) 2016-10-31
PT2477980T (pt) 2016-08-31
DK2477980T3 (en) 2016-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022118B1 (ru) Ингибиторы протеазы hcv
JP5833022B2 (ja) Ｃ型肝炎ウィルス阻害剤としてのポリ複素環式化合物
US20090111757A1 (en) Hcv protease inhibitors
EA020235B1 (ru) Ингибиторы протеазы вируса гепатита с
EA022839B1 (ru) Бензимидазол-имидазольные производные
EA034749B1 (ru) Противовирусные соединения
ES2968538T3 (es) Compuestos útiles en la terapia del VIH
EA009295B1 (ru) Соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с
EA007738B1 (ru) Макроциклические пептиды, обладающие активностью в отношении вируса гепатита с
AU2015238789B2 (en) Indoline compounds as granzyme b inhibitors
SK9662000A3 (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors
JPH02212434A (ja) レトロウイルスプロテアーゼインヒビターとしてのペプチドアイソスターの使用
IL295176A (en) compounds and their uses
CN111801100A (zh) 用于治疗和预防肝癌的7-取代的磺亚氨酰基嘌呤酮化合物和衍生物
WO2020222108A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN102020698B (zh) 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
RU2665037C2 (ru) Изопропил N-[{ [(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил} (1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат в качестве противовирусного препарата - пролекарства Тенофовира
TWI429450B (zh) 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑
EP4103567B1 (en) Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3985010A1 (en) Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
US20220241241A1 (en) Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
PT742791E (pt) Derivados de difluorostatona macrolitica uteis como agentes antivirais
UA95245C2 (ru) Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с