JP7260725B1 - ペプチド製造方法、保護基の除去方法、及び除去剤 - Google Patents
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Abstract
ダブルヒット体やジケトピペラジンの生成を抑制し、フルオレン骨格を有する保護基を脱保護した後に生じ得る副生成物であるフルベン骨格を有する化合物を容易に捕捉し、該副生成物との捕捉体を容易に分離することができる保護基の除去方法、保護基を除去する工程を含むペプチドの製造方法、及び保護基の除去剤を提供することを課題の１つとする。本発明の一態様に係るペプチド製造方法は、有機溶媒中、Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物と、下記式（Ｚ１）で表される捕捉剤と、を接触させて、前記保護基由来のフルベン骨格を有する副生成物と前記捕捉剤とが結合した捕捉体を得る工程と、得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、を含む。【化１】TIFF0007260725000066.tif34169
Description
本発明の一態様は、新規なベンジル化合物に関し、特にタグ合成法を用いてペプチドを合成する方法に用いられる新規なベンジル化合物、及び当該ベンジル化合物を用いるペプチド合成方法に関する。また、本発明の一態様は、液相ペプチド合成において、フルオレン骨格を有する保護基の脱保護反応時に発生するフルベン骨格を有する副生成物を効率的に捕捉し、洗浄による除去を効率的に行う方法、及び本方法を用いたペプチド製造方法などにも関する。
従来、ペプチドを合成する方法として、固相ペプチド合成法（ＳＰＰＳ法）と液相ペプチド合成法（ＬＰＰＳ法）が知られている。固相ペプチド合成法は、アミノ酸の縮合反応において、不要物質をろ過することによりペプチドを精製するため、比較的、簡便にペプチドを合成することができることから、長鎖のペプチド合成に適している。しかしながら、固相ペプチド合成法は、過剰量のアミノ酸や洗浄溶媒を使用するため、合成コストが高く、大量のペプチド合成には不向きであるとされている。
これに対して、液相ペプチド合成法は、大量のペプチド合成に使用される。しかしながら、液相ペプチド合成法では、ペプチド鎖が長くなるとその伸長が難しくなりやすく、長鎖のペプチド合成に課題がある。
そこで、上述の固相ペプチド合成法及び液相ペプチド合成法の利点を併せ持つ合成法が検討されている（例えば、特許文献４参照。）。該合成方法は、溶液中で可溶性の保護基（アミノ酸のＣ末端の保護基をいい、以下、「タグ」ともいう。）を用いてペプチドを合成する方法であり、例えば、長鎖アルキル基を有するタグに、アミノ酸を結合させ、順次伸長反応を繰り返すことによりペプチドを合成する。この合成方法によれば、各伸長段階で、タグに結合したペプチドのみを固体化（例えば、結晶化）させることにより、固体化した物質の分離・精製を容易に実施できる。
また、液体の相分離に伴って、溶解しているタグに結合したペプチド成分のみを特定の相に選択的に溶解させることにより、他の不要成分と分離する方法も知られている（以下、「液相タグ法」ともいう。例えば、特許文献１～９参照、及び非特許文献１～３参照。）。該方法によれば固体化を伴うことなく不要成分を分離することができるため、反応工程の迅速化及び簡便化に寄与することができる。
ところで、液相タグ法においては、有機溶媒中にて連続的にワンポットで実施することから、有機溶媒としては、比重が１以下であり、水層と混和しないものを用いることが望ましい。これに加えて、環境保護の観点より、有機溶媒としてはハロゲン系以外のものを使用することが望ましい。
しかしながら、特許文献４に開示されている３，４，５位に、それぞれ炭素数１８個からなる直鎖アルキル基を有するベンジルアルコール型のタグ、及び特許文献２で開示されている３，５位に、それぞれ炭素数２２個からなる直鎖アルキル鎖を有するベンジルアルコール型のタグは、上述の条件を満たす有機溶媒に対して溶解性が低いため、ペプチド合成中の反応系からの析出が生じるだけでなく、反応後の化合物の分離・精製が困難になることもしばしばであった。
かかる状況を鑑み、液相タグ法に用いられるタグとして、有機溶媒への溶解性及び疎水性の高いタグが開発されてきた（例えば、特許文献３、６参照）。例えば、特許文献３には、分岐鎖を１以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有し、総分岐鎖数が３以上であって、かつ総炭素数１４以上３００以下である有機基を置換基として有する分岐鎖含有芳香族化合物が開示されている。
また、特許文献６には、末端に－Ｏ－Ｓｉ－構造を含む基を有するベンジル化合物が開示されている。特許文献６に記載のベンジル化合物は、有機溶媒への溶解性も高く液相合成法に有用に利用できる。
ところで、液相タグ法などの液相ペプチド合成法においては、Ｆｍｏｃ基をアミノ酸のアミノ基保護基として用いる手法が多く用いられている。Ｆｍｏｃ基を塩基で脱保護した際には該Ｆｍｏｃ基由来の副生成物であるジベンゾフルベン（ＤＢＦ）が生じる。これを除去するために、ＤＢＦの除去試薬を用い、ＤＢＦと除去試薬の付加体（以下ＤＢＦ－捕捉体と略称することがある。）として分液洗浄により除去する手法が知られている。
例えば、特許文献１には、Ｆｍｏｃ基の脱保護時においてチオール含有カルボン酸又はチオール含有スルホン酸を加え、ＤＢＦ－捕捉体を発生させ、アルカリ性の分液洗浄により除去する方法が記載されている。
しかし、この方法では、捕捉剤として加えるチオール含有カルボン酸とアミノ酸とが反応することによりチオエステルが生じる。このチオエステルは、活性エステルであるため、脱Ｆｍｏｃ後に発生するアミノ基と反応しダブルヒット体を形成する虞がある。また、ペプチド配列に特にシステイン残基が含まれる場合、チオール化合物でのＤＢＦの捕捉は、該ペプチド配列に含まれるシステイン残基の側鎖部位のチオール構造と反応し、他の副生成物が生成する虞がある。
これに対して、チオエステルと、Ｆｍｏｃ基が脱保護されたペプチドのアミノ基との反応によるダブルヒット体の形成を抑制する方法が提案されてきた（例えば、特許文献２参照）。特許文献２には、Ｆｍｏｃ基の脱保護において生じるＤＢＦと二価以上の水溶性アミン（例えばＮ－メチルピペラジン）と反応させ、ＤＢＦ－捕捉体を得た後、酸性の分液洗浄により除去する方法が記載されている。
また、特許文献９及び非特許文献４には、Ｎ末端のＦｍｏｃ基が脱保護される塩基性条件として、ジエチルアミンなどの試薬の存在下であることが開示されている。
Ａ．Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．６０（２０２１）７７８６－７７９５．
Ｃ．Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２２（２０２０）３３２３－３３２８．
Ｙ．Ｏｋａｄａ，Ｋ．Ｃｈｉｂａ ｅｔ ａｌ、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２３（２０１９）２５７６－２５８１．
Ｎ．Ｎｉｓｈｉｚａｗａ， ｅｔ ａｌ、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２５（２０２１）２０２９－２０３８．
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，３０４３，１９９２．
しかしながら、特許文献３に記載の分岐鎖含有芳香族化合物は、分岐鎖を製造するのにプラチナ－炭素等の高価な貴金属の還元触媒を必要とすることから、大量生産に適用する場合、コスト増につながるため、改善の余地があった。また、特許文献６に記載のベンジル化合物は、酸性分液等の条件によりＯ－Ｓｉ結合が切断され、少なからず分解してしまう可能性があり、改善の余地があった（非特許文献５も参照のこと）。
上記の事情を鑑み、分岐鎖構造やＯ－Ｓｉ結合を含む構造以外の構造で、液相タグ法に用いることが可能なタグの開発が望まれていた。
また、特許文献２に記載の方法によれば、二価以上の水溶性アミンを用いており、中和するために大量の酸を用いる必要があるなど操作上の課題がある。また、Ｎ－メチルピペラジンに代表される水溶性二価アミンおよび、特許文献１０及び非特許文献４に用いられるジエチルアミンは十分な塩基性を有する。このため、縮合反応時に余剰のアミノ酸と縮合剤から発生するアミノ酸活性エステルを不活性化する目的で水溶性二価アミンを加える際に、意図しないＦｍｏｃ基の脱保護反応が進行してしまう可能性がある。これによりジケトピペラジンが生成するなど他の副反応が進行する虞がある。
従って、本発明の目的の１つは、以上の問題を解決し、タグの有機溶媒への溶解性を向上させることで、ペプチド合成中、また反応後の分液中に析出又は不溶化することがないタグ及びその製造方法、並びにそのタグを用いたペプチドの合成方法を提供することにある。
従って、本発明の目的の１つは、ダブルヒット体やジケトピペラジンの生成を抑制し、フルオレン骨格を有する保護基を脱保護した後に生じ得る副生成物であるフルベン骨格を有する化合物を容易に捕捉し、該副生成物との捕捉体を容易に分離することができる保護基の除去方法、保護基を除去する工程を含むペプチドの製造方法、及び保護基の除去剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、ベンジルアルコールを有するベンゼン環にオキシアレン基を介して、置換基を有する芳香環化合物、またはアルキル基及びアラルキル基を導入することで有機溶媒に対する溶解性が優れ、疎水性の高いベンジル化合物を提供できることを発見し、本発明の一態様を完成するに至った。
すなわち、本発明の一態様に係るベンジル化合物は、下記式（Ｘ１）：
［式中、
ｍ個のＱ１及びＱ２は、それぞれ酸素原子であり、
ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、アルキレン基であり、
ｍ個のＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基であり、
ｋ個のＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子であり、
Ｘは、ヒドロキシル基であり、
ｍは、２又は３の整数であり、
ｋは、０以上（５－ｍ）以下の整数を示す。］
で表されるベンジル化合物（Ｘ１）である。
ｍ個のＱ１及びＱ２は、それぞれ酸素原子であり、
ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、アルキレン基であり、
ｍ個のＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基であり、
ｋ個のＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子であり、
Ｘは、ヒドロキシル基であり、
ｍは、２又は３の整数であり、
ｋは、０以上（５－ｍ）以下の整数を示す。］
で表されるベンジル化合物（Ｘ１）である。
また、本発明者らは、有機溶媒への溶解性が高いことに加えて疎水性の高いタグを用いれば、水層と混和しない有機溶媒中でより均一にペプチドを合成することができることに加えて、反応後に水層を介して分液により不要物を除去する際に、該タグに結合したペプチドが析出又は不溶化することなく、また水層への該タグに結合したペプチドのロスも抑えられ、収率の向上につながるのではないかという着想に基づいて鋭意検討を行った。
しかしながら、その結果、驚くべきことに、必ずしも疎水性が高ければ高いほど長鎖のペプチドの分液に適するとは限らないこと、すなわち、長鎖のペプチドを分液により分離・精製するためには、一定以下の疎水性を有するタグが適切であるとの新たな知見を得、当該知見に基づき本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の一態様に係るベンジル化合物は、下記式（Ｙ１）：
［式中、
ｍ個のＱは、それぞれ酸素原子を表し、
ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、下記式（ＹＡ）：
ｍ個のＱは、それぞれ酸素原子を表し、
ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、下記式（ＹＡ）：
（式中、
＊は、結合位置を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を示し、
ｎ１は、０以上６以下の整数を示し、該ｎ１が１以上の場合、該ｎ１が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基であり、
ｎ２は、０以上６以下の整数を示し、該ｎ２が１以上の場合、該ｎ２が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基であり、
但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうち少なくとも２つ以上は水素原子である。）
で表わされる基であり、
ｋ個のＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ｘは、ヒドロキシル基を表し、
ｍは、２又は３の整数を表し、
ｋは、０以上（５－ｍ）以下の整数を示し、
ｍ個の［Ｑ－Ｒ１］のうち少なくとも１つは、前記Ｘを含む置換基に対してメタ位に置換されている。］
で表されるベンジル化合物（Ｙ１）である。
＊は、結合位置を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を示し、
ｎ１は、０以上６以下の整数を示し、該ｎ１が１以上の場合、該ｎ１が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基であり、
ｎ２は、０以上６以下の整数を示し、該ｎ２が１以上の場合、該ｎ２が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基であり、
但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうち少なくとも２つ以上は水素原子である。）
で表わされる基であり、
ｋ個のＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ｘは、ヒドロキシル基を表し、
ｍは、２又は３の整数を表し、
ｋは、０以上（５－ｍ）以下の整数を示し、
ｍ個の［Ｑ－Ｒ１］のうち少なくとも１つは、前記Ｘを含む置換基に対してメタ位に置換されている。］
で表されるベンジル化合物（Ｙ１）である。
また、本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を行った結果、環状アミンのうち特に窒素原子を１つのみ含む特定の環状アミンを捕捉剤として用いることにより、Ｆｍｏｃ基等のフルオレン骨格を有する保護基の脱保護反応において生じるＤＢＦ等のフルベン骨格を有する副生成物を捕捉し、該副生成物との捕捉体を反応系から分離することにより前記の副生成物を容易に除去できることを見いだし、本発明の一態様を完成した。
すなわち、本発明の一態様に係るペプチド製造方法は、
有機溶媒中、Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物と、下記式（Ｚ１）で表される捕捉剤と、を接触させて、前記保護基由来のフルベン骨格を有する副生成物と前記捕捉剤とが結合した捕捉体を得る工程と、
得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、
を含む、
ペプチド製造方法である。
前記式（Ｚ１）において、
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
有機溶媒中、Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物と、下記式（Ｚ１）で表される捕捉剤と、を接触させて、前記保護基由来のフルベン骨格を有する副生成物と前記捕捉剤とが結合した捕捉体を得る工程と、
得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、
を含む、
ペプチド製造方法である。
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
また、本発明の一態様に係る保護基の除去方法は、有機溶媒中、Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物と、下記式（Ｚ１）で表される捕捉剤と、を接触させて、前記保護基由来のフルベン骨格を有する副生成物と前記捕捉剤とが結合した捕捉体を得る工程と、
得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、
を含む、
保護基の除去方法である。
得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、
を含む、
保護基の除去方法である。
前記式（Ｚ１）において、
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
また、本発明の一態様に係る除去剤は、下記式（Ｚ１）で表される捕捉剤と、塩基性の脱保護剤と、を含む、フルオレン骨格を有する保護基の除去剤である。
前記式（Ｚ１）において、
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
本発明の一態様によれば、有機溶媒への溶解性が向上することに加えて、液－液層分離の操作により、ペプチド縮合反応後の分離、精製が容易であるベンジル化合物を提供することができる。
また、本発明の一態様によれば、ＤＢＦを容易に捕捉し、ＤＢＦ－捕捉体を容易に取り除くことができる。また、本発明で用いる環状アミンは塩基性が低いため、意図しないＦｍｏｃ基の脱保護を抑制でき、副反応の進行が抑制されることができる。
〔実施形態１〕
［ベンジル化合物］
本発明の実施形態１に係るベンジル化合物は、下記式（Ｘ１）
［ベンジル化合物］
本発明の実施形態１に係るベンジル化合物は、下記式（Ｘ１）
で表されるベンジル化合物（Ｘ１）である。
ｍは、置換基（－［Ｑ１－Ｒ１－Ｑ２－Ｒ２］）の数を表す。ｍは、２又は３の整数である。ｍが２の場合、置換基（－［Ｑ１－Ｒ１－Ｑ２－Ｒ２］）は、３位及び５位又は２位及び４位に存在することが好ましい。この場合、２つの置換基（－［Ｑ１－Ｒ１－Ｑ２－Ｒ２］）は、２位及び４位に存在することがより好ましい。ｍが３の場合、隣接する位置に存在することが好ましい。この場合、３つの置換基（－［Ｑ１－Ｒ１－Ｑ２－Ｒ２］）は、３位、４位及び５位に存在することがより好ましい。
ｋは、置換基（－Ｒ３）の数を示す。ｋは、０以上（５－ｍ）以下の整数である。具体的には、ｍが２の場合、ｋは、０以上３以下の整数であり、ｍが３の場合、ｋは、０以上２以下の整数である。
ｍ個のＱ１及びＱ２は、それぞれ酸素原子を表す。
Ｘは、ヒドロキシル基を示す。
Ｘは、ヒドロキシル基を示す。
ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、アルキレン基である。例えば、Ｒ１は、炭素数２～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である。当該アルキレン基の炭素数は、本発明のベンジル化合物（Ｘ１）に結合させたペプチドを有機溶媒への溶解性を向上させる点から、２以上が好ましく、６以上がより好ましく、８以上がさらに好ましく、また、１６以下が好ましく、１４以下がより好ましく、１２以下がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例として、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ナノメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、テトラデカメチレン基、トリデカメチレン基、テトラデカメチレン基、ペンタデカメチレン基、ヘキサデカメチレン基等が挙げられる。
ｍ個のＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基である。例えば、Ｒ２は、炭素数５～２８のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数５～２８のアラルキル基、又は置換基を有する炭素数７～１２のアリール基である。
該アルキル基の炭素数は、本実施形態に係るベンジル化合物（Ｘ１）に結合させたペプチドを有機溶媒への溶解性を向上させる点から、５以上が好ましく、６以上がより好ましく、７以上がさらに好ましく、また、２８以下が好ましく、２４以下がより好ましく、２２以下がさらに好ましい。
また、アルキル基としては、直鎖状のアルキル基（すなわち分岐鎖を有しないアルキル基）、又は総数が１若しくは２の分岐鎖を有するアルキル基であって、具体的には、下記式（ＸＡ）：
で表される基であることが好ましい。
式（ＸＡ）中、
＊は、隣接するＱ２との結合位置を示す。以下、同様の説明は、省略する場合がある。ｎ１は、０以上１６以下の整数であり、ｎ２は、０以上１６以下の整数である。好ましくは、ｎ１は、０以上６以下の整数であり、ｎ２は、０以上１３以下の整数である。
＊は、隣接するＱ２との結合位置を示す。以下、同様の説明は、省略する場合がある。ｎ１は、０以上１６以下の整数であり、ｎ２は、０以上１６以下の整数である。好ましくは、ｎ１は、０以上６以下の整数であり、ｎ２は、０以上１３以下の整数である。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子、又はアルキル基である。前記のアルキル基は、置換基を有してもよく、この置換基は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子である。なお、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄのうち少なくとも２つ以上は、水素原子である。
上記式（ＸＡ）で表される基の具体例として、ペンチル基、オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、１－メチル－１－ドデシル基、１－メチル－１－ヘキサデシル基、１－エチル－１－ヘプタデシル基、１－プロピル－１－デシル基、１－ブチル－１－デシル基、２－メチル－１－ドデシル基、２－メチル－１－ヘキサデシル基、２－ブチル－１－オクチル基、２－ブチル－１－ドデシル基、２－ブチル－１－オクタデシル基、２－ヘキシル－１－デシル基、２－ヘキシル－１－ドデシル基、２－ヘプチル－１－ドデシル基、２－オクチル－１－ドデシル基、２－オクチル－１－テトラデシル基、２－デシル－１－テトラデシル基、２－ドデシル－１－テトラデシル基、２－ドデシル－１－ヘキサデシル基、３－メチル－１－テトラデシル基、４－エチル－１－オクチル基、６－メチル－１－ヘプチル基、９－メチル－１－ドデシル基、１２－メチル－１－トリデシル基、１５－メチル－１－ヘキサデシル基、２－テトラデシル－１－オクタデシル基が挙げられる。
中でも、該アルキル基として、ペンチル基、オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、２－ブチル－１－オクチル基、２－ヘキシル－１－ドデシル基、２－オクチル－１－ドデシル基、２－デシル－１－テトラデシル基、２－ドデシル－１－ヘキサデシル基等が好ましい例として挙げられる。
置換基を有してもよいアラルキル基の炭素数は、本実施形態に係るベンジル化合物（Ｘ１）に結合させたペプチドを有機溶媒への溶解性を向上させる点から、５以上が好ましく、６以上がより好ましく、７以上がさらに好ましく、また、２８以下が好ましく、２４以下がより好ましく、２２以下がさらに好ましい。また、該アリール置換基としては、ハロゲン原子を含む置換基が好ましい。該アルキル基の具体例として６－フェニル－１－ヘキシル基、８－フェニル－１－オクチル基、１０－フェニル－１－デシル基、１２－フェニル－１－ドデシル基等が挙げられる。
置換基を有してもよいアリール基の炭素数は、本実施形態に係るベンジル化合物（Ｘ１）に結合させたペプチドを有機溶媒への溶解性を向上させる点から、６以上が好ましく、７以上がより好ましく、８以上がさらに好ましく、また、１６以下が好ましく、１４以下がより好ましく、１２以下がさらに好ましい。また、該アリール基の置換基としては、置換基を有してもよいアルキル基が好ましく、ハロゲン原子を含むアルキル基がより好ましい。換言すれば、Ｒ２は、ハロゲン原子を含む置換基を有するアリールが好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素が挙げられ、このうちフッ素が特に好ましい。
該アリール基の具体例として、３－トリフルオロメチルフェニル基、３，５－ビストリフルオロメチルフェニル基、４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロ－２－フルオロフェニル基、２－イソプロピルフェニル基、２，６－イソプロピルフェニル基、２－ｓｅｃ－ブチルフェニル基、５－イソプロピル－２－メチルフェニル基等が挙げられる。
ｋ個のＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子である。例えば、Ｒ３は、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、又はハロゲン原子である。該アルキル基の具体例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基が特に好ましい。該アルコキシ基の具体例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基等が挙げられ、このうちメトキシ基が特に好ましい。該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、このうちフッ素原子が特に好ましい。
＜ベンジル化合物の具体例＞
（好適な置換基（－［Ｑ１－Ｒ１－Ｑ２－Ｒ２］））
上述した置換基（－［Ｑ１－Ｒ１－Ｑ２－Ｒ２］）としては、その有用性を考慮すると、下記式（ＸＢ１）乃至（ＸＢ３）で表される置換基を好ましいものとして挙げることができる。なお、式（ＸＢ１）乃至（ＸＢ３）において「＊」は、式（Ｘ１）内のベンゼン環を構成する炭素原子との結合位置を表す。
（好適な置換基（－［Ｑ１－Ｒ１－Ｑ２－Ｒ２］））
上述した置換基（－［Ｑ１－Ｒ１－Ｑ２－Ｒ２］）としては、その有用性を考慮すると、下記式（ＸＢ１）乃至（ＸＢ３）で表される置換基を好ましいものとして挙げることができる。なお、式（ＸＢ１）乃至（ＸＢ３）において「＊」は、式（Ｘ１）内のベンゼン環を構成する炭素原子との結合位置を表す。
（好適なベンジル化合物）
上記式（Ｘ１）に示すベンジル化合物（Ｘ１）としては、その有用性を考慮すると、下記式（Ｘ１Ａ）乃至（Ｘ１Ｄ）で表される化合物を好ましいものとして挙げることができる。
上記式（Ｘ１）に示すベンジル化合物（Ｘ１）としては、その有用性を考慮すると、下記式（Ｘ１Ａ）乃至（Ｘ１Ｄ）で表される化合物を好ましいものとして挙げることができる。
式（Ｘ１Ａ）で表されるベンジル化合物は、式（Ｘ１）で表されるベンジル化合物において、上記式（ＸＢ１）で表される３つの置換基が３位、４位及び５位の位置に置換された化合物（３，４，５－トリス（１１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）ウンデシル）オキシ）フェニル）メタノール）である。
式（Ｘ１Ｂ）で表されるベンジル化合物は、式（Ｘ１）で表されるベンジル化合物において、上記式（ＸＢ２）で表される２つの置換基が２位及び４位の位置に置換された化合物（２，４－ビス（（１２－（（２－オクチルドデシル）オキシ）ドデシル）オキシ）フェニル）メタノール）である。
式（Ｘ１Ｃ）で表されるベンジル化合物は、式（Ｘ１）で表されるベンジル化合物において、上記式（ＸＢ２）で表される３つの置換基が３位、４位及び５位の位置に置換された化合物（３，４，５－トリス（（１２－（（２－オクチルドデシル）オキシ）フェニル）メタノール）である。
式（Ｘ１Ｄ）で表されるベンジル化合物は、式（Ｘ１）で表されるベンジル化合物において、上記式（ＸＢ３）で表される２つの置換基が２位及び４位の位置に置換された化合物（２，４－ビス（（１２－（（２－デシルテトラデシル）オキシ）ドデシル）オキシ）フェニル）メタノール）である。
［ベンジル化合物の製造方法］
次に、ベンジル化合物（Ｘ１）の製造方法の詳細について説明する。以下の説明では、［１］式（Ｘ１）のＲ２がアリール基以外の置換基であるベンジル化合物（Ｘ１）を製造する方法、及び［２］式（Ｘ１）のＲ２がアリール基であるベンジル化合物（Ｘ１）を製造する方法に分けてそれぞれを説明する。
次に、ベンジル化合物（Ｘ１）の製造方法の詳細について説明する。以下の説明では、［１］式（Ｘ１）のＲ２がアリール基以外の置換基であるベンジル化合物（Ｘ１）を製造する方法、及び［２］式（Ｘ１）のＲ２がアリール基であるベンジル化合物（Ｘ１）を製造する方法に分けてそれぞれを説明する。
［１］Ｒ２がアリール基以外の置換基であるベンジル化合物（Ｘ１）を製造する方法
本実施形態に係るベンジル化合物（Ｘ１）を製造する方法としては、特に限定されるものではない。以下、一例を説明する。例えば、ジアルキルブロマイドとアルキルアルコールとを適当な溶媒に溶解させて塩基存在下に加熱して、アルキルエーテル化されたモノブロマイド得る（以下、「工程Ｘａ１」ともいう。）。得られたモノブロマイドとヒドロキシベンズカルボニル化合物（ヒドロキシベンズアルデヒド化合物とヒドロキシベンズエステル化合物を含む）とを適当な溶媒に溶解させて、炭酸カリウム等の塩基存在下に加熱して、アルキルエーテル化されたベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物を得る（以下、「工程Ｘａ２」ともいう。）。その後に、アルキルエーテル化されたベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物を適当な溶媒に溶解させて、金属水素化物等の還元剤を用いてホルミル基又はエステル基を還元し（以下、「工程Ｘａ３」ともいう。）、ベンジルアルコール化合物として得る方法が挙げられる。
本実施形態に係るベンジル化合物（Ｘ１）を製造する方法としては、特に限定されるものではない。以下、一例を説明する。例えば、ジアルキルブロマイドとアルキルアルコールとを適当な溶媒に溶解させて塩基存在下に加熱して、アルキルエーテル化されたモノブロマイド得る（以下、「工程Ｘａ１」ともいう。）。得られたモノブロマイドとヒドロキシベンズカルボニル化合物（ヒドロキシベンズアルデヒド化合物とヒドロキシベンズエステル化合物を含む）とを適当な溶媒に溶解させて、炭酸カリウム等の塩基存在下に加熱して、アルキルエーテル化されたベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物を得る（以下、「工程Ｘａ２」ともいう。）。その後に、アルキルエーテル化されたベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物を適当な溶媒に溶解させて、金属水素化物等の還元剤を用いてホルミル基又はエステル基を還元し（以下、「工程Ｘａ３」ともいう。）、ベンジルアルコール化合物として得る方法が挙げられる。
（工程Ｘａ１）
上記工程Ｘａ１において、ジアルキルブロマイドとアルキルアルコールとの反応に使用する塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、アルキルアルコール１モルに対して、１．０モル以上１０モル以下使用することが好ましく、１．０モル以上５モル以下使用することがより好ましい。
上記工程Ｘａ１において、ジアルキルブロマイドとアルキルアルコールとの反応に使用する塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、アルキルアルコール１モルに対して、１．０モル以上１０モル以下使用することが好ましく、１．０モル以上５モル以下使用することがより好ましい。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ）、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドン等のラクタム類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。このうち、反応を円滑に進行させる点で、トルエンを用いることが好ましい。
溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、アルキルアルコール１ｇに対して、５ｍＬ以上１００ｍＬ以下使用することが好ましく、１０ｍＬ以上５０ｍＬ以下使用することがより好ましい。また、混合溶媒を用いる場合は、混合溶媒の合計量が前記の範囲を満足すればよい。以下、同様の説明は、省略する場合がある。
反応温度は、特に制限されるものではないが、例えば、７０℃～１５０℃の範囲で行えばよい。また、反応時間は、特に制限されるものではないが、例えば、１時間～２４時間で行えばよい。
（工程Ｘａ２）
上記工程Ｘａ２において、アルキルエーテル化されたモノブロマイドとベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物との反応に使用する塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、イミダゾール、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、ＬＤＡ、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）、カリウムメトキシド（ＭｅＯＫ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３），炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ナトリウムヒドリド（ＮａＨ）等の無機塩基が挙げられる。この中でも、塩基としては、反応を円滑に進行させる点で、Ｋ２ＣＯ３を用いることが好ましい。塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、ベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物１モルに対して、１モル以上１０モル以下使用することが好ましく、２モル以上８モル以下使用することがより好ましい。
上記工程Ｘａ２において、アルキルエーテル化されたモノブロマイドとベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物との反応に使用する塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、イミダゾール、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、ＬＤＡ、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）、カリウムメトキシド（ＭｅＯＫ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３），炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ナトリウムヒドリド（ＮａＨ）等の無機塩基が挙げられる。この中でも、塩基としては、反応を円滑に進行させる点で、Ｋ２ＣＯ３を用いることが好ましい。塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、ベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物１モルに対して、１モル以上１０モル以下使用することが好ましく、２モル以上８モル以下使用することがより好ましい。
溶媒としては、工程Ｘａ１で説明した溶媒を用いてよい。溶媒としては、反応を円滑に進行させる点で、ＤＭＦ、又は、ＤＭＦとＣＰＭＥ若しくはＭＴＨＰとの混合溶媒を用いることが好ましく、ＤＭＦを用いることがより好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、ベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物１ｇに対して、３０ｍＬ以上２００ｍＬ以下使用することが好ましく、５０ｍＬ以上１８０ｍＬ以下使用することがより好ましい。
反応温度は、特に制限されるものではないが、例えば、５０℃～１５０℃の範囲で行えばよい。また、反応時間は、特に制限されるものではないが、例えば、１時間～２４時間で行えばよい。
（工程Ｘａ３）
上記工程Ｘａ３において、アルキルエーテル化されたベンズアルデヒド化合物のホルミル基又はベンズエステル化合物のエステル基を還元し、ベンジルアルコール化合物を得るために使用する還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。なお、ベンズアルデヒド化合物のホルミル基の還元に使用する還元剤としては、水素化ホウ素ナトウムが好ましく、ベンズエステル化合物のエステル基の還元に使用する還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。なお、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、例えば、該還元剤の還元力を高めるため、ヨウ素、硫酸、ボラントリフルオロエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）等を共存させて反応させることが好ましい。
上記工程Ｘａ３において、アルキルエーテル化されたベンズアルデヒド化合物のホルミル基又はベンズエステル化合物のエステル基を還元し、ベンジルアルコール化合物を得るために使用する還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。なお、ベンズアルデヒド化合物のホルミル基の還元に使用する還元剤としては、水素化ホウ素ナトウムが好ましく、ベンズエステル化合物のエステル基の還元に使用する還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。なお、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、例えば、該還元剤の還元力を高めるため、ヨウ素、硫酸、ボラントリフルオロエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）等を共存させて反応させることが好ましい。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。ホルミル基の還元に使用する溶媒としては、反応を円滑に進行させる点で、アルコール類及びエーテル類の混合溶媒を用いることが好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、ベンズアルデヒド化合物１ｇに対して、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下使用することが好ましく、５ｍＬ以上５０ｍＬ以下使用することがより好ましい。また、アルコール類及びエーテル類の混合溶媒を用いる場合、アルコール類１ｍＬに対して、エーテル類を１ｍＬ以上１０ｍＬ以下使用することが好ましい。
エステル基の還元に使用する溶媒としては、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。メチルエステル基の還元に使用する溶媒としては、反応を円滑に進行させる点で、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰを用いることが好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、エステル化合物１ｇに対して、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下使用することが好ましく、５ｍＬ以上５０ｍＬ以下使用することがより好ましい。
反応温度は、特に制限されるものではないが、例えば、－１０℃～９０℃の範囲で行えばよい。また、反応時間は、特に制限されるものではないが、例えば、１時間～２４時間で行えばよい。
［２］式（Ｘ１）のＲ２がアリール基であるベンジル化合物（Ｘ１）を製造する方法
式（Ｘ１）のＲ２にアリール基を持つベンジル化合物を製造する方法としては、特に限定されるものではない。以下、一例を説明する。例えば、ブロモアルキルアルコールと置換基を有するフェノール化合物を塩基存在下に加熱して、アリールエーテル化されたブロモアルキルアルコール化合物を得る（以下、「工程Ｘｂ１」ともいう。）。アリールエーテル化されたブロモアルキルアルコールを得た後、水酸基を臭素原子に置換したブロモアルキルアリールエーテル化合物を得る（以下、「工程Ｘｂ２」ともいう。）。
式（Ｘ１）のＲ２にアリール基を持つベンジル化合物を製造する方法としては、特に限定されるものではない。以下、一例を説明する。例えば、ブロモアルキルアルコールと置換基を有するフェノール化合物を塩基存在下に加熱して、アリールエーテル化されたブロモアルキルアルコール化合物を得る（以下、「工程Ｘｂ１」ともいう。）。アリールエーテル化されたブロモアルキルアルコールを得た後、水酸基を臭素原子に置換したブロモアルキルアリールエーテル化合物を得る（以下、「工程Ｘｂ２」ともいう。）。
得られたブロモアルキルアリールエーテル化合物とヒドロキシベンズアルデヒド化合物又はヒドロキシベンズエステル化合物とを炭酸カリウム等の塩基存在下に加熱して、アルキルエーテル化されたベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物を得る（以下、「工程Ｘｂ３」ともいう。）。アルキルエーテル化されたベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物を得た後に、該化合物を適当な溶媒に溶解させて、還元剤を用いてホルミル基又はエステル基を還元し（以下、「工程Ｘｂ４」ともいう。）、ベンジルアルコールとして得る方法が挙げられる。
（工程Ｘｂ１）
上記工程Ｘｂ１において、ブロモアルキルアルコールと置換基を有するフェノール化合物との反応に使用する塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、イミダゾール、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ等の有機塩基、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ等の無機塩基が挙げられる。この中でも、塩基としては、反応を円滑に進行させる点で、Ｋ２ＣＯ３を用いることが好ましい。塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、置換基を有するフェノール化合物１モルに対して、１モル以上１０モル以下使用することが好ましく、１モル以上５モル以下使用することがより好ましい。
上記工程Ｘｂ１において、ブロモアルキルアルコールと置換基を有するフェノール化合物との反応に使用する塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、イミダゾール、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ等の有機塩基、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ等の無機塩基が挙げられる。この中でも、塩基としては、反応を円滑に進行させる点で、Ｋ２ＣＯ３を用いることが好ましい。塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、置換基を有するフェノール化合物１モルに対して、１モル以上１０モル以下使用することが好ましく、１モル以上５モル以下使用することがより好ましい。
溶媒としては、工程Ｘａ１で説明した溶媒を用いてよい。溶媒としては、反応を円滑に進行させる点で、ＤＭＦを用いることが好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、置換基を有するフェノール化合物１ｇに対して、２ｍＬ以上１００ｍＬ以下使用することが好ましく、４ｍＬ以上５０ｍＬ以下使用することがより好ましい。
反応温度は、特に制限されるものではないが、例えば、４０℃～１５０℃の範囲で行えばよい。また、反応時間は、特に制限されるものではないが、例えば、１時間～２４時間で行えばよい。
（工程Ｘｂ２）
上記工程Ｘｂ２において、アリールエーテル化されたブロモアルキルアルコールの水酸基を臭素原子に変換する反応で使用する試薬としては、トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素を含む試薬、あるいは臭化水素酸を含む試薬等が挙げられる。該試薬の使用量は、特に制限されるものではないが、アリールエーテル化されたブロモアルキルアルコール１モルに対して、０．５モル以上１０モル以下使用することが好ましく、１モル以上５モル以下使用することがより好ましい。
上記工程Ｘｂ２において、アリールエーテル化されたブロモアルキルアルコールの水酸基を臭素原子に変換する反応で使用する試薬としては、トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素を含む試薬、あるいは臭化水素酸を含む試薬等が挙げられる。該試薬の使用量は、特に制限されるものではないが、アリールエーテル化されたブロモアルキルアルコール１モルに対して、０．５モル以上１０モル以下使用することが好ましく、１モル以上５モル以下使用することがより好ましい。
溶媒としては、工程Ｘａ１で説明した溶媒や、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒としては、反応を円滑に進行させる点で、ハロゲン化炭化水素類を用いることが好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、アリールエーテル化されたブロモアルキルアルコール１ｇに対して、０．５ｍＬ以上１００ｍＬ以下使用することが好ましく、１ｍＬ以上５０ｍＬ以下使用することがより好ましい。
反応温度は、特に制限されるものではないが、例えば、２０℃～１５０℃の範囲で行えばよい。また、反応時間は、特に制限されるものではないが、例えば、１時間～２４時間で行えばよい。
（工程Ｘｂ３）
上記工程Ｘｂ３において、ブロモアルキルアリールエーテルとベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物との反応に使用する塩基としては、工程Ｘｂ１で説明した塩基を用いることができる。なお、工程Ｘ３ｂでは、工程Ｘ１ｂで用いた塩基と同一の塩基を用いてもよく、異なる塩基を用いてもよい。但し、製造の効率化やコストの低減に繋がる点で、工程Ｘ１ｂで用いた塩基と同一の塩基を用いることが好ましい。塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、ベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物１モルに対して、１モル以上５０モル以下使用することが好ましく、３モル以上３０モル以下使用することがより好ましい。
上記工程Ｘｂ３において、ブロモアルキルアリールエーテルとベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物との反応に使用する塩基としては、工程Ｘｂ１で説明した塩基を用いることができる。なお、工程Ｘ３ｂでは、工程Ｘ１ｂで用いた塩基と同一の塩基を用いてもよく、異なる塩基を用いてもよい。但し、製造の効率化やコストの低減に繋がる点で、工程Ｘ１ｂで用いた塩基と同一の塩基を用いることが好ましい。塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、ベンズアルデヒド化合物又はベンズエステル化合物１モルに対して、１モル以上５０モル以下使用することが好ましく、３モル以上３０モル以下使用することがより好ましい。
溶媒としては、工程Ｘａ１で説明した溶媒を用いてよい。溶媒としては、反応を円滑に進行させる点で、ＤＭＦを用いることが好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、ベンズエステル化合物１ｇに対して、３０ｍＬ以上２００ｍＬ以下使用することが好ましく、５０ｍＬ以上１８０ｍＬ以下使用することがより好ましい。
反応温度は、特に制限されるものではないが、例えば、４０℃～１５０℃の範囲で行えばよい。また、反応時間は、特に制限されるものではないが、例えば、１時間～２４時間で行えばよい。
（工程Ｘｂ４）
アルキルエーテル化されたベンズアルデヒド化合物のホルミル基又はベンズエステル化合物のエステル基を還元し、ベンジルアルコール化合物を得るために使用する還元剤としては、上述の工程Ｘａ３で使用する還元剤を用いることができる。
アルキルエーテル化されたベンズアルデヒド化合物のホルミル基又はベンズエステル化合物のエステル基を還元し、ベンジルアルコール化合物を得るために使用する還元剤としては、上述の工程Ｘａ３で使用する還元剤を用いることができる。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、特に制限されるものではないが、例えば、－１０℃～９０℃の範囲で行えばよい。また、反応時間は、特に制限されるものではないが、例えば、１時間～２４時間で行えばよい。
［ペプチド合成］
本発明のベンジル化合物（Ｘ１）をアミノ酸Ｃ末端の保護基として用いるペプチド合成方法は、例えば次の工程（Ｘ１）～（Ｘ５）を含む製法である。このペプチド合成方法は、各縮合工程で得られるＣ末端保護ペプチドの分離を液－液分離することができることから、精製工程が容易となる。
本発明のベンジル化合物（Ｘ１）をアミノ酸Ｃ末端の保護基として用いるペプチド合成方法は、例えば次の工程（Ｘ１）～（Ｘ５）を含む製法である。このペプチド合成方法は、各縮合工程で得られるＣ末端保護ペプチドの分離を液－液分離することができることから、精製工程が容易となる。
工程（Ｘ１）本発明のベンジル化合物（Ｘ１）を、可溶性溶媒に溶解させる工程（溶解工程）、
工程（Ｘ２）上記工程で得られた溶媒に溶解された本実施形態に係るベンジル化合物（Ｘ１）と反応基質を縮合させる工程（縮合反応工程）、
工程（Ｘ３）上記で得られた縮合物を含む反応溶媒に塩基を添加し、反応不要物であるアミノ酸活性エステルの捕捉（スカベンジ）及びペプチドＮ末端保護基の脱保護を実施し、該保護基由来の副生成物を塩基で捕捉（スカベンジ）する工程（脱保護及びスカベンジ反応工程）、
工程（Ｘ４）上記工程で得られた縮合物及びスカベンジ物含む反応液に酸性水溶液を加えて洗浄し、分層して、スカベンジ物及び反応不要物（縮合剤、活性化剤、塩基）を水層へ除去する工程（分層工程）、及び、
工程（Ｘ５）ペプチドＣ末端より本実施形態に係るベンジル化合物（Ｘ１）及びペプチド側鎖の保護基を除去し、精製を行い、目的のペプチドを得る工程（脱保護、精製工程）。
工程（Ｘ２）上記工程で得られた溶媒に溶解された本実施形態に係るベンジル化合物（Ｘ１）と反応基質を縮合させる工程（縮合反応工程）、
工程（Ｘ３）上記で得られた縮合物を含む反応溶媒に塩基を添加し、反応不要物であるアミノ酸活性エステルの捕捉（スカベンジ）及びペプチドＮ末端保護基の脱保護を実施し、該保護基由来の副生成物を塩基で捕捉（スカベンジ）する工程（脱保護及びスカベンジ反応工程）、
工程（Ｘ４）上記工程で得られた縮合物及びスカベンジ物含む反応液に酸性水溶液を加えて洗浄し、分層して、スカベンジ物及び反応不要物（縮合剤、活性化剤、塩基）を水層へ除去する工程（分層工程）、及び、
工程（Ｘ５）ペプチドＣ末端より本実施形態に係るベンジル化合物（Ｘ１）及びペプチド側鎖の保護基を除去し、精製を行い、目的のペプチドを得る工程（脱保護、精製工程）。
以下、それぞれの工程について説明する。以下の説明においては、本実施形態に係るベンジル化合物（Ｘ１）（以下、「タグＸ」とも呼ぶ）にＮ（Ｎはアミノ酸のα位のアミノ基を示す）－９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｎ－Ｆｍｏｃ）保護アミノ酸の導入、及びタグ－保護ペプチドへＮ―Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の縮合反応を例として記載している。使用するＮ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸は側鎖に保護基があってもよい。アミノ酸のＮ末端の保護基としてＦｍｏｃ基を例としているが、アミノ酸の保護基はこれに限定されるものではない。例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）等が挙げられる。
〔工程（Ｘ１）（溶解工程）〕
当該工程は、タグＸを可溶性溶媒に溶解させる工程である。
可溶性溶媒としては、ペプチド合成に用いられている一般的な有機溶媒を反応に用いることができる。例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類が挙げられる。良好な反応性、分液性及び工業的に使用できるとの観点から、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、酢酸イソプロピル、クロロホルム、トルエンが好ましく、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、酢酸イソプロピル、トルエンがより好ましく、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰが特に好ましい。
当該工程は、タグＸを可溶性溶媒に溶解させる工程である。
可溶性溶媒としては、ペプチド合成に用いられている一般的な有機溶媒を反応に用いることができる。例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類が挙げられる。良好な反応性、分液性及び工業的に使用できるとの観点から、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、酢酸イソプロピル、クロロホルム、トルエンが好ましく、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、酢酸イソプロピル、トルエンがより好ましく、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰが特に好ましい。
また、上記可溶性溶媒には、反応における基質の溶解性を向上させるため、抽出時における未反応物及び副生成物の水層への溶解性を向上させるため、あるいは分液性を向上させるために、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ‘－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ），アセトニトリル等の極性溶媒と適宣の割合で混合して使用することが好ましい。
〔工程（Ｘ２）（縮合反応工程）〕
当該工程は、上記工程（Ｘ１）で得られた可溶性溶媒に溶解したタグＸにとＮ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を導入し、エステル化反応及びタグＸ－保護ペプチドへＮ―Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を導入し、アミド化反応を実施する工程である。
当該工程は、上記工程（Ｘ１）で得られた可溶性溶媒に溶解したタグＸにとＮ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を導入し、エステル化反応及びタグＸ－保護ペプチドへＮ―Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を導入し、アミド化反応を実施する工程である。
Ｎ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の使用量としては、タグＸ１モルに対して、１～４モル、好ましくは１～２モルであり、特に好ましくは１．０５～１．３モルである。
タグＸにＮ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を導入する反応においては、反応に影響を及ぼさない溶媒中、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）触媒下、縮合剤を加えることにより、エステル結合が形成される。
また、タグＸ－保護ペプチドへＮ―Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の縮合反応においては、反応に影響を及ぼさない溶媒中、縮合剤及び活性化剤を加えることにより、アミド結合が形成される。
縮合剤としては、反応が進行すれば特に制限はなく、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合剤を用いることができる。
例えば、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ（６－Ｃｌ））、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）を挙げることができ、好ましくは、ＤＭＴ－ＭＭ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＥＤＣＩまたはＥＤＣＩ・ＨＣｌである。縮合剤の使用量は、タグＸ又はタグＸ保護ペプチドに対して、通常１～４当量、好ましくは１～２当量、より好ましくは１．０５～１．５当量、さらに好ましくは１．０５～１．３当量である。
縮合反応工程において、反応を促進し、ラセミ化などの副反応を抑制するために、好ましくは、活性化剤が添加される。ここで活性化剤とは、縮合剤との共存化で、アミノ酸を、対応する活性エステル、対称酸無水物などに導いて、ペプチド結合（アミド結合）を形成させやすくする試薬である。活性化剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる活性化剤が、本発明においても制限なく用いることができ、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（ＨＯＣｔ）３－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮｂ）、ペンタフルオロフェノール、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）等を挙げることができ、好ましくは、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＣｔ，ＨＯＯＢｔ、ＨＯＮｂ、ＨＯＳｕ、Ｏｘｙｍａである。活性化剤の使用量は、タグＸ保護ペプチドに対して、通常０．１～２当量、好ましくは０．２～１．５当量、より好ましくは０．３～１．０当量である。
縮合反応工程で使用する溶媒は、ペプチド合成において一般的に用いられる溶媒が制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、前記した可溶性溶媒又は可溶性溶媒と極性溶媒との混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、反応が進行しさえすれば、特に制限はないが、タグＸ保護ペプチド等を溶解した濃度が、通常０．１ｍＭ～１Ｍとなる量であり、好ましくは１ｍＭ～０．５Ｍとなる量である。
反応温度は、ペプチド合成において一般的に用いられる温度が、本発明においても用いられ、例えば、通常－２０～４０℃、好ましくは０～３０℃の範囲内である。反応時間は、通常０．５～３０時間（１残基の縮合時間）である。
〔工程（Ｘ３）（脱保護及びスカベンジ反応工程）〕
当該工程は、アミノ酸の縮合反応工程の後に、第１の塩基を反応溶媒に添加することで、未反応のアミノ酸活性エステルを捕捉（スカベンジ）して捕捉体を形成し、不活性化する。さらに第１の塩基及び第２の塩基を加えることで、Ｎ－Ｆｍｏｃ保護ペプチドの脱Ｆｍｏｃ基反応を進行させ、Ｆｍｏｃ基由来の副生成物であるジベンゾフルベンについても第１の塩基が捕捉体を形成し、不活性化する。
当該工程は、アミノ酸の縮合反応工程の後に、第１の塩基を反応溶媒に添加することで、未反応のアミノ酸活性エステルを捕捉（スカベンジ）して捕捉体を形成し、不活性化する。さらに第１の塩基及び第２の塩基を加えることで、Ｎ－Ｆｍｏｃ保護ペプチドの脱Ｆｍｏｃ基反応を進行させ、Ｆｍｏｃ基由来の副生成物であるジベンゾフルベンについても第１の塩基が捕捉体を形成し、不活性化する。
未反応のアミノ酸活性エステルをスカベンジするために用いる第１の塩基の量は、特に限定はされないが、理論上残存するアミノ酸当量に対して、通常１～５当量、好ましくは１～３当量である。
Ｎ－Ｆｍｏｃ保護ペプチドのＦｍｏｃ基を脱保護するために必要な第２の塩基の量は、反応系中に存在するＦｍｏｃ基に対して、１当量～１２当量が好ましく、２当量～１０当量がより好ましく、３当量～８当量が特に好ましい。
脱Ｆｍｏｃ基由来のジベンゾフルベンをスカベンジするために使用する第１の塩基の量は、反応系中に存在するＦｍｏｃ基に対して５当量～５０当量が好ましく、８当量～４０当量がより好ましく、１０当量～３５当量が特に好ましい。
〔工程（Ｘ４）（分層工程）〕
当該工程は、上記工程（Ｘ３）の溶液に酸性水溶液を加えて中和し、さらに酸性溶液を添加し、第１の塩基の捕捉体及び反応不要物（縮合剤、活性化剤、塩基）を水層へ除去する工程である。第１の塩基にスカベンジされたアミノ酸活性エステル及びジベンゾフルベンは、酸性洗浄により、容易に水層へ除去できる。
当該工程は、上記工程（Ｘ３）の溶液に酸性水溶液を加えて中和し、さらに酸性溶液を添加し、第１の塩基の捕捉体及び反応不要物（縮合剤、活性化剤、塩基）を水層へ除去する工程である。第１の塩基にスカベンジされたアミノ酸活性エステル及びジベンゾフルベンは、酸性洗浄により、容易に水層へ除去できる。
中和に使用する酸としては、反応溶液中の塩基を中和できるものであれば限定はされないが、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸等の水溶液が挙げられる。例えば塩酸を用いる場合は、１Ｍ～１２Ｍ、好ましくは３Ｍ～１２Ｍ、より好ましくは、５Ｍ～１２Ｍの塩酸を用いる。ここでいう中和とは、反応溶液が中性のｐＨになれば良く、ｐＨが７．０以下になっても良い。
上記酸で中和した反応溶液に、さらに、酸性水溶液を加えて洗浄し、次いで分液し、水層を除去し、有機層を回収する。
用いる酸性水溶液は、特に限定されないが、例えば、塩酸水溶液、希硫酸水溶液、リン酸水溶液、酢酸水溶液が挙げられ、好ましくは塩酸水溶液である。酸性水溶液のｐＨは１～５、好ましくは１～４、より好ましくは１～３である。
洗浄に用いる酸性水溶液の量は、洗浄効果を示す限り特に制限はないが、反応液に対して、０．１～４倍量、好ましくは０．３～３倍量、より好ましくは０．５～２倍量である。
洗浄、分液、水層の廃棄回数は特に制限はなく、１回でも良く、複数回行っても良い。回数は反応系中の化合物の種類や不要物の量等によって適宣選択される。
洗浄を行う際の温度は、特に制限はないが、１０℃～５０℃、好ましくは１５℃～４５℃、より好ましくは２０℃～４０℃である。
当該工程は基本的に酸性水溶液により、第１の塩基の捕捉体及び不要物の除去をおこなうが、酸性水溶液による洗浄以外に他の洗浄工程を追加しても良い。例えば弱塩基性での洗浄や食塩水での洗浄が挙げられる。
弱塩基性水溶液としては、例えばｐＨ８～１２の炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液又は炭酸カリウム水溶液等を挙げることができる。
食塩水としては５ｗｔ％～飽和食塩水を挙げることができる。
〔工程（Ｘ５）（脱保護、精製工程）〕
当該工程は、ペプチドＣ末端よりタグＸ及びペプチド側鎖の保護基を除去し目的のペプチドを得る工程である。
当該工程は、ペプチドＣ末端よりタグＸ及びペプチド側鎖の保護基を除去し目的のペプチドを得る工程である。
ペプチドＣ末端よりタグＸ及びペプチド側鎖の保護基を除去する方法としては、特に限定はなく、公知の脱保護方法を使用すればよいが、好ましくは酸処理により行われる。例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いた脱保護法を用いることができる。
アミノ酸配列によってはＴＦＡに水、チオアニソール、１，２－エタンジチオール、フェノール、トリイソプロピルシラン等の分子を適宣な組成で組み合わせて使用しても良い。
脱保護されたペプチドは、ペプチド合成で常用される精製方法に従って、単離、精製することができる。例えば、抽出洗浄、晶析、クロマトグラフィーによって、目的であるペプチドを単離精製することができる。
〔実施形態２〕
［ベンジル化合物］
本発明の実施形態２に係るベンジル化合物は、下記式（Ｙ１）
［ベンジル化合物］
本発明の実施形態２に係るベンジル化合物は、下記式（Ｙ１）
であらわされるベンジル化合物（Ｙ１）である。式中、
ｍ個のＱは、それぞれ酸素原子を表す。
また、式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物の総炭素数は、好ましくは、３０以上８０以下であり、より好ましくは、４０以上６０以下である。
ｍ個のＱは、それぞれ酸素原子を表す。
また、式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物の総炭素数は、好ましくは、３０以上８０以下であり、より好ましくは、４０以上６０以下である。
（Ｒ１）
発明者らは、上記式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物を用いて、液相タグ法により、ぺプチドを合成するにあたり、特に疎水性の高いベンジル化合物を用いてペプチド合成を実施した場合、ペプチド鎖長が長くなるに従い、反応終了後の分離・精製の工程（後述する、「分液工程」参照。）に係る分液操作において、分液不良（有機層と水層とを攪拌後、再度、有機層と水層とに分離するまでに長時間を有する）を引き起こすことを確認した（後述する比較例Ｙ３、及び表Ｙ４参照。）。
発明者らは、上記式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物を用いて、液相タグ法により、ぺプチドを合成するにあたり、特に疎水性の高いベンジル化合物を用いてペプチド合成を実施した場合、ペプチド鎖長が長くなるに従い、反応終了後の分離・精製の工程（後述する、「分液工程」参照。）に係る分液操作において、分液不良（有機層と水層とを攪拌後、再度、有機層と水層とに分離するまでに長時間を有する）を引き起こすことを確認した（後述する比較例Ｙ３、及び表Ｙ４参照。）。
本分液不良は、疎水性の高いベンジル化合物にペプチドが結合した成分を含む有機層と水層とが分液時にエマルション（ミセル構造）を形成するためと推測している。そのため、分液操作を良好に行う観点から、ベンジル化合物の疎水性は、高すぎないことが好ましい。ベンジル化合物の疎水性は、例えば、Ｒ１及びＲ２に含まれる炭素の数で調整することができる。
本実施形態では、例えば、上記式（Ｙ１）中のｍ個のＲ１の炭素数（以下、「側鎖炭素数」ともいう。）は、それぞれ２４～８４の範囲であることが好ましく、側鎖炭素数が３０～７２であることがより好ましく、側鎖炭素数が３６～４８であることが特に好ましい。また、該ｍ個のＲ１は、それぞれ、総数が１又は２の分岐鎖を有する。また、該ｍ個のＲ１は、それぞれ、アルキル基である。
すなわち、Ｒ１は、総数が１つ又は２つの分岐鎖を有するアルキル基であり、総数が１つ又は２つの分岐鎖を有し、炭素総数が２４～８４のアルキル基であることが好ましく、総数が１つ又は２つの分岐鎖を有し、側鎖炭素数が３０～７２のアルキル基であることがより好ましく、総数が１つ又は２つの分岐鎖を有し、側鎖炭素数が３６～４８のアルキル基であることが特に好ましい。
また、上記の中でも、Ｒ１としては、総数が１つの分岐鎖を有するアルキル基であることが特に好ましく、該分岐鎖の位置としては、Ｑに対して１～７位の位置に存在することが好ましく、Ｑに対して１～４位の位置に存在することがより好ましく、Ｑに対して２位の位置に存在することがさらに好ましい。また、Ｒ１が２つの分岐鎖を有する場合、これら２つの分岐鎖は、互いに炭素０～６個分、離間して存在し、好ましくは、炭素０～３個分、離間して存在する。
また、上記の分岐鎖は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基である。中でも、分岐鎖は、置換基を有してもよい、炭素数２～１２のアルキル基が好ましく、置換基を有してもよい、炭素数４～１０のアルキル基がより好ましい。この置換基としては、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子である。
上記をまとめると、ｍ個のＲ１は、具体的には、それぞれ独立して、下記式（ＹＡ）：
であらわされる基であることが好ましい。式（ＹＡ）中、
＊は、結合位置を示す。以下、同様の説明は省略する場合がある。
ｎ１は、０以上６以下の整数であり、ｎ２は、０以上６以下の整数である。好ましくは、ｎ１は、０以上３以下の整数を示し、ｎ２は、０以上３以下の整数である。なお、該ｎ１が１以上の場合、該ｎ１が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基であり該ｎ２が１以上の場合、該ｎ２が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基である。
＊は、結合位置を示す。以下、同様の説明は省略する場合がある。
ｎ１は、０以上６以下の整数であり、ｎ２は、０以上６以下の整数である。好ましくは、ｎ１は、０以上３以下の整数を示し、ｎ２は、０以上３以下の整数である。なお、該ｎ１が１以上の場合、該ｎ１が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基であり該ｎ２が１以上の場合、該ｎ２が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基である。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基である。前記のアルキル基は、置換基を有してもよく、この置換基は、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子である。但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうち少なくとも２つ以上は水素原子である。ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、全てが水素原子であってもよいが、好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの全てが水素原子である場合を除く。上記式（ＹＡ）で表される基の具体例は、上記式（ＸＡ）で表される基の具体例と同義であるため、その説明を省略する。
特に、Ｒ１は、１つの分岐鎖を有する有機基であって、当該分岐鎖がＱに対して２位の位置に存在するものが好ましい。すなわち、ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、下記式（ＹＡ’）：
で表される基であることが好ましい。
ここで、前記Ｒ１ｆの炭素数と前記Ｒ１ｇの炭素数との差は、２であることが好ましい。また、Ｒ１ｆは、置換基を有してもよい、炭素数４以上１２以下の直鎖状のアルキル基であることが好ましく、置換基を有してもよい、炭素数４以上１０以下の直鎖状のアルキル基であることがより好ましく、置換基を有してもよい、炭素数６の直鎖状のアルキル基であることが最適である。この置換基としては、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子である。
Ｒ１ｇは、置換基を有してもよい、炭素数６以上１４以下の直鎖状のアルキル基であることが好ましく、置換基を有してもよい、炭素数６以上１２以下の直鎖状のアルキル基であることがより好ましく、置換基を有してもよい、炭素数８の直鎖状のアルキル基であることが最適である。この置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子である。
すなわち、上記（ＹＡ’）で表される基として、２－ｎ－ブチル－１－オクチル基、２－へキシル－１－デシル基、２－オクチル－１－ドデシル基、２－デシル－１－テトラデシル基、２－ドデシル－１－ヘキサデシル基等が好ましい例として挙げられる。
（Ｒ２）
ｋ個のＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、又はハロゲン原子である。ｋ個のＲ２の具体例としては、実施形態１におけるｋ個のＲ３について上述した具体例と同じものが挙げられる。ｋ個のＲ２は、水素原子であることがより好ましい。
ｋ個のＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、又はハロゲン原子である。ｋ個のＲ２の具体例としては、実施形態１におけるｋ個のＲ３について上述した具体例と同じものが挙げられる。ｋ個のＲ２は、水素原子であることがより好ましい。
Ｘは、ヒドロキシル基を表す。
ｍは、２又は３の整数を表す。
ｋは、０以上（５－ｍ）以下の整数を示し、
ｍ個の［Ｑ－Ｒ１］のうち少なくとも１つは、前記Ｘを含む置換基に対してメタ位に置換されていることが好ましい。
ｍは、２又は３の整数を表す。
ｋは、０以上（５－ｍ）以下の整数を示し、
ｍ個の［Ｑ－Ｒ１］のうち少なくとも１つは、前記Ｘを含む置換基に対してメタ位に置換されていることが好ましい。
式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物は、長鎖のペプチド合成におけるタグとして用いることが特に好ましい。例えば、式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物は、ペプチドの残基数が５以上のペプチドの合成に用いることが好ましく、残基数が７以上のペプチドの合成に用いることが好ましく、残基数が１０以上のペプチドの合成に用いることがさらに好ましい。
＜ベンジル化合物の具体例＞
（好適な置換基（－［Ｑ－Ｒ１］）
上述した置換基（－［Ｑ－Ｒ１］）としては、その有用性を考慮すると、下記式（ＹＢ１）乃至（ＹＢ３）で表される置換基を好ましいものとして挙げることができる。なお、式（ＹＢ１）乃至（ＹＢ３）において「＊」は、式（Ｙ１）内のベンゼン環を構成する炭素原子との結合位置を表す。
（好適な置換基（－［Ｑ－Ｒ１］）
上述した置換基（－［Ｑ－Ｒ１］）としては、その有用性を考慮すると、下記式（ＹＢ１）乃至（ＹＢ３）で表される置換基を好ましいものとして挙げることができる。なお、式（ＹＢ１）乃至（ＹＢ３）において「＊」は、式（Ｙ１）内のベンゼン環を構成する炭素原子との結合位置を表す。
（好適なベンジル化合物）
上記式（Ｙ１）に示すベンジル化合物（Ｙ１）としては、その有用性を考慮すると、下記式（Ｙ１Ａ）乃至（Ｙ１Ｄ）で表される化合物を好ましいものとして挙げることができる。
上記式（Ｙ１）に示すベンジル化合物（Ｙ１）としては、その有用性を考慮すると、下記式（Ｙ１Ａ）乃至（Ｙ１Ｄ）で表される化合物を好ましいものとして挙げることができる。
式（Ｙ１Ａ）で表されるベンジル化合物は、式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物において、上記式（ＹＢ１）で表される３つの置換基が、ヒドロキシル基（－ＯＨ）に対して３位、４位及び５位の位置にそれぞれ置換された化合物（３，４，５－トリス（（２－ブチルオクチル）オキシ）フェニル）メタノールである。
式（Ｙ１Ｂ）で表されるベンジル化合物は、式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物において、上記式（ＹＢ２）で表される３つの置換基が、ヒドロキシル基（－ＯＨ）に対して３位、４位及び５位の位置にそれぞれ置換された化合物（３，４，５－トリス（（２－ヘキシルデシル）オキシ）フェニル）メタノールである。
式（Ｙ１Ｃ）で表されるベンジル化合物は、式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物において、上記式（ＹＢ３）で表される３つの置換基が、ヒドロキシル基（－ＯＨ）に対して３位、４位及び５位の位置にそれぞれ置換された化合物（３，４，５－トリス（（２－デシルテトラデシル）オキシ）フェニル）メタノールである。
式（Ｙ１Ｄ）で表されるベンジル化合物は、式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物において、上記式（ＹＢ３）で表される３つの置換基が、ヒドロキシル基（－ＯＨ）に対して３位及び５位の位置にそれぞれ置換された化合物（３，５－ビス（（２－デシルテトラデシル）オキシ）フェニル）メタノールである。
［ベンジル化合物の製造方法］
次に、ベンジル化合物（Ｙ１）の製造方法の詳細について説明する。
本実施形態に係るベンジル化合物（Ｙ１）を製造する方法としては、特に限定されるものではない。以下、一例を説明する。例えば、アルキルハライドとヒドロキシベンズエステル化合物とを適当な溶媒に溶解させて、炭酸カリウム等の塩基存在下に加熱して、アルキルエーテル化されたベンズエステル化合物を得る（以下、「工程Ｙａ１」ともいう。）。ここで、アルキルハライドは、アルキル基の先端にハロゲン原子が結合した化合物である。このハロゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が該当し、反応性を考慮すると、好ましくは、臭素又はヨウ素であり、さらにコストを考慮すると、臭素がより好ましい。すなわち、アルキルハライドとしては、アルキルブロマイド又はアルキルヨードが好ましく、アルキルブロマイドがより好ましい。アルキルハライドは、市販品を用いても良く、アルキルハライドの原料に相当するヒドロキシル体を公知の方法でハロゲン化したものを用いても良い。
次に、ベンジル化合物（Ｙ１）の製造方法の詳細について説明する。
本実施形態に係るベンジル化合物（Ｙ１）を製造する方法としては、特に限定されるものではない。以下、一例を説明する。例えば、アルキルハライドとヒドロキシベンズエステル化合物とを適当な溶媒に溶解させて、炭酸カリウム等の塩基存在下に加熱して、アルキルエーテル化されたベンズエステル化合物を得る（以下、「工程Ｙａ１」ともいう。）。ここで、アルキルハライドは、アルキル基の先端にハロゲン原子が結合した化合物である。このハロゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が該当し、反応性を考慮すると、好ましくは、臭素又はヨウ素であり、さらにコストを考慮すると、臭素がより好ましい。すなわち、アルキルハライドとしては、アルキルブロマイド又はアルキルヨードが好ましく、アルキルブロマイドがより好ましい。アルキルハライドは、市販品を用いても良く、アルキルハライドの原料に相当するヒドロキシル体を公知の方法でハロゲン化したものを用いても良い。
本実施形態では、アルキルブロマイドとヒドロキシベンズエステル化合物とを適当な溶媒に溶解させて、炭酸カリウム等の塩基存在下に加熱して、アルキルエーテル化されたベンズエステル化合物を得る。なお、該アルキルブロマイドは市販品を用いても良く、またアルキルブロマイドの原料に相当するヒドロキシル体を公知の方法でブロモ化したものを用いても良い。その後に、アルキルエーテル化されたベンズエステル化合物を適当な溶媒に溶解させて、金属水素化物等の還元剤を用いてエステル基を還元し（以下、「工程Ｙａ２」ともいう。）、ベンジルアルコール化合物として得る方法が挙げられる。
（工程Ｙａ１）
上記工程Ｙａ１において、アルキルブロマイドとヒドロキシベンズエステル化合物との反応に使用する塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、イミダゾール、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）、カリウムメトキシド（ＭｅＯＫ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３），炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ナトリウムヒドリド（ＮａＨ）等の無機塩基が挙げられる。この中でも、塩基としては、反応を円滑に進行させる点で、Ｋ２ＣＯ３を用いることが好ましい。塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、ヒドロキシベンズエステル化合物１モルに対して、１モル以上１０モル以下使用することが好ましく、２モル以上８モル以下使用することがより好ましい。
上記工程Ｙａ１において、アルキルブロマイドとヒドロキシベンズエステル化合物との反応に使用する塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、イミダゾール、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）、カリウムメトキシド（ＭｅＯＫ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３），炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ナトリウムヒドリド（ＮａＨ）等の無機塩基が挙げられる。この中でも、塩基としては、反応を円滑に進行させる点で、Ｋ２ＣＯ３を用いることが好ましい。塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、ヒドロキシベンズエステル化合物１モルに対して、１モル以上１０モル以下使用することが好ましく、２モル以上８モル以下使用することがより好ましい。
溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、４－メチルテトラヒドロピラン（ＭＴＨＰ）、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドン等のラクタム類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。このうち、反応を円滑に進行させる点で、ＤＭＦ又はＤＭＦとＣＰＭＥとの混合溶媒を用いることが好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、ヒドロキシベンズエステル化合物１ｇに対して、１０ｍＬ以上２００ｍＬ以下使用することが好ましく、１５ｍＬ以上１５０ｍＬ以下使用することがより好ましい。
反応温度は、特に制限されるものではないが、例えば、５０℃～１５０℃の範囲で行えばよい。また、反応時間は、特に制限されるものではないが、例えば、１時間～２４時間で行えばよい。
（工程Ｙａ２）
上記工程Ｙａ２において、アルキルエーテル化されたベンズエステル化合物のエステル基を還元し、ベンジルアルコール化合物を得るために使用する還元剤としては、例えば、金属水素化合物を用いてよい。金属水素化合物としては、水素化１３族アルカリ金属化合物が好ましい。具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素化リチウム等の水素化ホウ素アルカリ金属化合物や、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物が挙げられる。還元剤の使用量は、特に制限されるものではないが、アルキルエーテル化されたベンズエステル化合物１モルに対して、１モル以上１０モル以下使用することが好ましく、２モル以上５モル以下使用することがより好ましい。
上記工程Ｙａ２において、アルキルエーテル化されたベンズエステル化合物のエステル基を還元し、ベンジルアルコール化合物を得るために使用する還元剤としては、例えば、金属水素化合物を用いてよい。金属水素化合物としては、水素化１３族アルカリ金属化合物が好ましい。具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素化リチウム等の水素化ホウ素アルカリ金属化合物や、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物が挙げられる。還元剤の使用量は、特に制限されるものではないが、アルキルエーテル化されたベンズエステル化合物１モルに対して、１モル以上１０モル以下使用することが好ましく、２モル以上５モル以下使用することがより好ましい。
なお、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、例えば、該還元剤の還元力を高めるため、ヨウ素、硫酸、ボラントリフルオロエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）等を共存させて反応させることが好ましい。
アルキルエーテル化されたベンズエステル化合物のエステル基の還元に使用する溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。これらの中でも特に、メチルエステル基の還元に使用する溶媒としては、反応を円滑に進行させる点で、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰを用いることが好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、エステル化合物１ｇに対して、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下使用することが好ましく、５ｍＬ以上５０ｍＬ以下使用することがより好ましい。
反応温度は、特に制限されるものではないが、例えば、－１０℃～９０℃の範囲で行えばよい。また、反応時間は、特に制限されるものではないが、例えば、１時間～２４時間で行えばよい。
［ペプチド合成］
本発明のベンジル化合物（Ｙ１）をアミノ酸Ｃ末端の保護基（すなわち、タグ）として用いるペプチド合成方法は、例えば次の工程（Ｙ１）～（Ｙ６）を含む製法である。このペプチド合成方法は、縮合反応工程及びペプチド伸長工程で得られる、アミノ酸のＣ末端が保護されたペプチド（以下、「Ｃ末端保護ペプチド」ともいう。）の分離を液－液分離することができることから、精製工程が容易となる。
本発明のベンジル化合物（Ｙ１）をアミノ酸Ｃ末端の保護基（すなわち、タグ）として用いるペプチド合成方法は、例えば次の工程（Ｙ１）～（Ｙ６）を含む製法である。このペプチド合成方法は、縮合反応工程及びペプチド伸長工程で得られる、アミノ酸のＣ末端が保護されたペプチド（以下、「Ｃ末端保護ペプチド」ともいう。）の分離を液－液分離することができることから、精製工程が容易となる。
工程（Ｙ１）本発明のベンジル化合物（Ｙ１）を、可溶性溶媒に溶解させる工程（溶解工程）、
工程（Ｙ２）上記工程で得られた該可溶性溶媒に縮合剤及び活性化剤を添加し、該可溶性溶媒に溶解されたベンジル化合物（Ｙ１）と、Ｎ末端がＮ末端保護基により保護された第１のアミノ酸（以下、「Ｎ末端保護アミノ酸」ともいう。）とを縮合して第１の縮合物を生成する工程（縮合反応工程）、
工程（Ｙ３）上記工程（Ｙ２）で得られた第１の縮合物（前記のＮ末端保護アミノ酸と前記のベンジル化合物（Ｙ１）から－ＯＨ基を除いたものとが縮合したもの）を含む可溶性溶媒（反応溶媒）に第１の塩基を添加し、残存したアミノ酸活性エステル（工程（Ｙ２）の余剰分のアミノ酸のＣ末端のカルボン酸に縮合剤、ついで活性化剤が反応したもの）をスカベンジ（捕捉）し、さらに可溶性溶媒（反応溶媒）に第１の塩基及び第２の塩基を添加し、第１の縮合物を構成するＮ末端保護アミノ酸からのＮ末端保護基の脱保護を実施し、該Ｎ末端保護基由来の副生成物（ジベンゾフルベン）を第１の塩基でスカベンジする工程（脱保護及びスカベンジ反応工程）、
工程（Ｙ４）上記工程（Ｙ３）で得られた第２の縮合物（第１の縮合物からＮ末端保護基が外れた縮合物をいう）、捕捉体（第１の塩基とアミノ活性エステルとが結合したもの、及び第１の塩基とジベンゾルフルベンとが結合したものを含む総称をいう）及び反応不要物（縮合剤由来の副生成物、活性化剤、塩基、水溶性有機溶媒）を含む反応液（可溶性溶媒）へ酸性水溶液を加えて洗浄し、水層と有機層とに分液して、捕捉体及び反応不要物を水層へ除去し、前記水層から分離された有機層（反応溶媒）に、上記工程（Ｙ３）の第１の縮合物からＮ末端保護基が脱保護された第２の縮合物（すなわち、Ｃ末端保護ペプチド）を得る工程（分液工程）、
工程（Ｙ５）上記工程（Ｙ４）で得られた第２の縮合物を含む反応溶媒にＮ末端が保護された第２のアミノ酸を加えて、工程（Ｙ２）と同様の方法で、第２の縮合物とＮ末端が保護された第２のアミノ酸とを縮合させて第３の縮合物を得る縮合反応に続き、工程（Ｙ３）及び工程（Ｙ４）と同様の方法を施し、前記の第３の縮合物からＮ末端保護基が脱保護された第４の縮合物を得る工程（ペプチド伸長工程）。
工程（Ｙ５）上記工程（Ｙ４）で得られた第２の縮合物を含む反応溶媒にＮ末端が保護された第２のアミノ酸を加えて、工程（Ｙ２）と同様の方法で、第２の縮合物とＮ末端が保護された第２のアミノ酸とを縮合させて第３の縮合物を得る縮合反応に続き、工程（Ｙ３）及び工程（Ｙ４）と同様の方法を施し、前記の第３の縮合物からＮ末端保護基が脱保護された第４の縮合物を得る工程（ペプチド伸長工程）。
工程（Ｙ５）は、以下のサブ工程（Ｙ５－１）乃至工程（Ｙ５－３）を繰り返す工程を含む：
工程（Ｙ５－１）Ｎ末端が保護されていないアミノ酸と、Ｃ末端がベンジル化合物（Ｙ１）で保護されたアミノ酸とを含み、総数（「残基数」ともいう）がｎ個（ｎは、２以上の自然数であり、好ましくは５以上の自然数である）のアミノ酸を含んでなる第２ｎの縮合物に、Ｎ末端が保護された第ｎのアミノ酸を縮合して残基数（ｎ＋１）個のアミノ酸を含んでなる第（２ｎ＋１）の縮合物を生成する工程、
工程（Ｙ５－２）残存したアミノ酸活性エステルをスカベンジし、次いで第（２ｎ＋１）の縮合物からＮ末端保護基の脱保護を実施して、該Ｎ末端保護基由来の副生成物をスカベンジする工程、及び、
工程（Ｙ５－３）可溶性溶媒に酸性水溶液を加えて洗浄し、分液して、捕捉体及び反応不要物を水層へ除去し、有機層（反応溶媒）に上記工程（Ｙ５－２）で得られた第（２ｎ＋２）の縮合物（第（２ｎ＋１）の縮合物からＮ末端保護基が外れて脱保護された縮合物をいう）を得る工程、並びに、
工程（Ｙ６）工程（Ｙ５）で得られたペプチドのＣ末端よりベンジル化合物（Ｙ１）及びペプチド側鎖の保護基を除去し、精製を行い、目的のペプチドを得る工程（脱保護、精製工程）。
なお、工程（Ｙ５）は、工程（Ｙ２）～（Ｙ４）を繰り返すことによって実施されてもよい。換言すれば、工程（Ｙ２）がサブ工程（Ｙ５－１）を含んでおり、工程（Ｙ３）がサブ工程（Ｙ５－２）を含んでおり、工程（Ｙ４）がサブ工程（Ｙ５－３）を含んでおり、このような工程（Ｙ２）～（Ｙ４）を繰り返すことによって、サブ工程（Ｙ５－１）～（Ｙ５－３）を含む工程（Ｙ５）が実施されてもよい。
以下、それぞれの工程について説明する。以下の説明においては、実施形態１に係るベンジル化合物（Ｘ１）に代わり、ベンジル化合物（Ｙ１）（以下、「タグＹ」とも呼ぶ）を用いる場合を例として記載している。
〔工程（Ｙ１）（溶解工程）〕
当該工程は、ベンジル化合物（Ｙ１）を可溶性溶媒に溶解させる工程である。工程（Ｙ１）は、上述した工程（Ｘ１）と同様に実施することができるため、その詳細な説明を省略する。
当該工程は、ベンジル化合物（Ｙ１）を可溶性溶媒に溶解させる工程である。工程（Ｙ１）は、上述した工程（Ｘ１）と同様に実施することができるため、その詳細な説明を省略する。
〔工程（Ｙ２）（縮合反応工程）〕
当該工程は、上記工程（Ｙ１）で得られた可溶性溶媒に溶解したタグＹとＮ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を導入し、エステル化反応及びタグＹ－保護ペプチドへＮ―Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を導入し、アミド化反応を実施する工程である。工程（Ｙ２）は、上述した工程（Ｘ２）と同様に実施することができるため、その詳細な説明を省略する。
当該工程は、上記工程（Ｙ１）で得られた可溶性溶媒に溶解したタグＹとＮ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を導入し、エステル化反応及びタグＹ－保護ペプチドへＮ―Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を導入し、アミド化反応を実施する工程である。工程（Ｙ２）は、上述した工程（Ｘ２）と同様に実施することができるため、その詳細な説明を省略する。
〔工程（Ｙ３）（脱保護及びスカベンジ反応工程）〕
当該工程は、アミノ酸の縮合反応工程の後に、第１の塩基を反応溶媒に添加することで、未反応のアミノ酸活性エステルを捕捉（スカベンジ）して捕捉体を形成し、不活性化する。さらに第１の塩基及び第２の塩基を加えることで、Ｎ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の脱Ｆｍｏｃ基反応を進行させ、Ｆｍｏｃ基由来の副生成物であるジベンゾフルベンについても第１の塩基が捕捉体を形成し、不活性化する。工程（Ｙ３）は、上述した工程（Ｘ３）と同様に実施することができるため、その詳細な説明を省略する。
当該工程は、アミノ酸の縮合反応工程の後に、第１の塩基を反応溶媒に添加することで、未反応のアミノ酸活性エステルを捕捉（スカベンジ）して捕捉体を形成し、不活性化する。さらに第１の塩基及び第２の塩基を加えることで、Ｎ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の脱Ｆｍｏｃ基反応を進行させ、Ｆｍｏｃ基由来の副生成物であるジベンゾフルベンについても第１の塩基が捕捉体を形成し、不活性化する。工程（Ｙ３）は、上述した工程（Ｘ３）と同様に実施することができるため、その詳細な説明を省略する。
〔工程（Ｙ４）（分液工程）〕
当該工程は、上記工程（Ｙ３）の溶液に酸性水溶液を加えて中和し、第１の塩基の捕捉体及び反応不要物（縮合剤、活性化剤、塩基、水溶性有機溶媒）を分液により水層へ除去する工程である。第１の塩基にスカベンジされたアミノ酸活性エステル及びジベンゾフルベンは、酸性洗浄により、水層へ除去できる。
当該工程は、上記工程（Ｙ３）の溶液に酸性水溶液を加えて中和し、第１の塩基の捕捉体及び反応不要物（縮合剤、活性化剤、塩基、水溶性有機溶媒）を分液により水層へ除去する工程である。第１の塩基にスカベンジされたアミノ酸活性エステル及びジベンゾフルベンは、酸性洗浄により、水層へ除去できる。
中和に使用する酸としては、反応溶液中の塩基を中和できるものであれば限定はされないが、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸等の水溶液が挙げられる。例えば塩酸を用いる場合は、０．５Ｍ～１２Ｍ、好ましくは１Ｍ～１２Ｍ、より好ましくは、１Ｍ～６Ｍの塩酸を用いる。ここでいう中和とは、反応溶液が中性のｐＨになれば良く、ｐＨが７．０以下になっても良い。また、分液性を良くするために、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系の分液促進溶媒をさらに加えてもよい。発明者らは、分液性が低下する原因として、タグＹ－ペプチド分子同士が疎水性相互作用及び水素結合により会合し、ミセル構造が形成されることによって分液性が低下すると推測している。上述の分液促進溶媒を加えることによって、タグＹの側鎖間の疎水性相互作用あるいはペプチド分子間の水素結合を弱めて、ミセル構造の形成が抑制されるため、分液性が向上するものと推定される。なお、分液促進溶媒を加える工程に代えて又は該工程とともに、工程（Ｙ３）の溶液を加熱する工程を行うことも分液性を向上させる点で有効である。
上記酸で中和した反応溶液に、さらに、酸性水溶液を加えて洗浄し、次いで分液し、水層を除去し、有機層を回収する。酸性水溶液を用いた洗浄は、上述した工程（Ｘ４）における洗浄と同様に実施することができるため、その詳細な説明を省略する。
当該工程（Ｙ４）は基本的に酸性水溶液により、第１の塩基の捕捉体及び不要物の除去をおこなうが、酸性水溶液による洗浄では除きにくい不要物がある場合に、他の洗浄工程を酸性水溶液による洗浄の前後に追加しても良い。例えば塩基性水溶液での洗浄や食塩水での洗浄が挙げられる。
塩基性水溶液としては、例えばｐＨ８～１３の炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液又は炭酸カリウム水溶液等を挙げることができる。
食塩水としては５ｗｔ％～飽和食塩水を挙げることができる。酸性水溶液による洗浄後、塩基性水溶液による洗浄をおこない、溶液のｐＨを中性～弱塩基性とする。塩基性水溶液としては前記の水溶液をあげることができる。
〔工程（Ｙ５）（ペプチド伸長工程）〕
当該工程は、上記工程で得られたタグＹ－保護ペプチドを含む反応溶媒にＮ末端が保護されたアミノ酸を加えて、上記工程（Ｙ５－１）～工程（Ｙ５－３）を繰り返し、ペプチドを伸長する工程である。ただし、該工程の縮合反応には、上記工程（Ｙ２）で使用したＤＭＡＰは使用せず、下記に明示する活性化剤を使用する。
当該工程は、上記工程で得られたタグＹ－保護ペプチドを含む反応溶媒にＮ末端が保護されたアミノ酸を加えて、上記工程（Ｙ５－１）～工程（Ｙ５－３）を繰り返し、ペプチドを伸長する工程である。ただし、該工程の縮合反応には、上記工程（Ｙ２）で使用したＤＭＡＰは使用せず、下記に明示する活性化剤を使用する。
Ｎ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の使用量としては、ベンジル化合物（Ｙ１）１モルに対して、１～４モル、好ましくは１～２モルであり、特に好ましくは１．０５～１．５モルである。
ペプチド伸長工程において、使用する縮合剤は工程（Ｙ２）に記載の縮合剤と同様のものを用いることができる。
ペプチド縮合反応を促進し、ラセミ化などの副反応を抑制するために、好ましくは、活性化剤が添加される。ここで活性化剤とは、縮合剤との共存化で、アミノ酸を、対応する活性エステル、対称酸無水物などに導いて、ペプチド結合（アミド結合）を形成させやすくする試薬である。活性化剤としては、ペプチド合成において一般的に用いられる活性化剤が、本発明においても制限なく用いることができ、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（ＨＯＣｔ）３－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮｂ）、ペンタフルオロフェノール、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）等を挙げることができ、好ましくは、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＣｔ，ＨＯＯＢｔ、ＨＯＮｂ、ＨＯＳｕ、Ｏｘｙｍａである。活性化剤の使用量は、タグＹ保護ペプチドに対して、通常０．１～２当量、好ましくは０．２～１．５当量、より好ましくは０．３～１．０当量である。
ペプチド伸長工程で使用する溶媒は、ペプチド合成において一般的に用いられる溶媒が制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、工程（Ｙ１）に記載した可溶性溶媒又は可溶性溶媒と極性溶媒との混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、反応が進行しさえすれば、特に制限はないが、タグＹ保護ペプチド等を溶解した濃度が、通常０．１ｍＭ～１Ｍとなる量であり、好ましくは１ｍＭ～０．５Ｍとなる量である。
反応温度は、ペプチド合成において一般的に用いられる温度が、本発明においても用いられ、例えば、通常－２０～４０℃、好ましくは０～３０℃の範囲内である。反応時間は、通常０．５～３０時間（１残基の縮合時間）である。
〔工程（Ｙ６）（脱保護、精製工程）〕
当該工程は、ペプチドＣ末端よりベンジル化合物（Ｙ１）及びペプチド側鎖の保護基を除去し目的のペプチドを得る工程である。工程（Ｙ６）は、上述した工程（Ｘ５）と同様に実施することができるため、その詳細な説明を省略する。
当該工程は、ペプチドＣ末端よりベンジル化合物（Ｙ１）及びペプチド側鎖の保護基を除去し目的のペプチドを得る工程である。工程（Ｙ６）は、上述した工程（Ｘ５）と同様に実施することができるため、その詳細な説明を省略する。
〔実施形態３〕
以下、本発明に係る実施形態３について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明を実施する上での好適な具体例として示すものであり、技術的に好ましい種々の技術的事項を具体的に例示している部分もあるが、本発明の技術的範囲は、この具体的態様に限定されるものではない。
以下、本発明に係る実施形態３について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明を実施する上での好適な具体例として示すものであり、技術的に好ましい種々の技術的事項を具体的に例示している部分もあるが、本発明の技術的範囲は、この具体的態様に限定されるものではない。
なお、以下、説明の便宜上、＜１＞Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物から前記の保護基を除去する除去方法、＜２＞前記の保護基を除去する工程を含むペプチドの製造方法、＜３＞前記の保護基の除去剤の順にそれぞれ詳細を説明する。
＜１＞保護基の除去方法
本実施形態に係る保護基の除去方法は、有機溶媒中、Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物と、捕捉剤と、を接触させて、前記保護基由来のフルベン骨格を有する副生成物と前記捕捉剤とが結合した捕捉体を得る工程と、得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、を含む。
本実施形態に係る保護基の除去方法は、有機溶媒中、Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物と、捕捉剤と、を接触させて、前記保護基由来のフルベン骨格を有する副生成物と前記捕捉剤とが結合した捕捉体を得る工程と、得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、を含む。
（アミノ基含有化合物）
アミノ基含有化合物とは、第１級アミノ基又は第２級アミノ基を有する化合物を意味する。アミノ基含有化合物は、例えば、単体のアミノ酸や、複数のアミノ酸がペプチド結合して形成されたペプチド、アミノ酸等を含む。
アミノ基含有化合物とは、第１級アミノ基又は第２級アミノ基を有する化合物を意味する。アミノ基含有化合物は、例えば、単体のアミノ酸や、複数のアミノ酸がペプチド結合して形成されたペプチド、アミノ酸等を含む。
（フルオレン骨格を有する保護基）
フルオレン骨格を有する保護基は、アミノ基含有化合物のＮ末端のアミノ基中の窒素原子に結合して該アミノ基含有化合物のＮ末端を保護する基である。この保護基は、下記式（Ｚ２）で表される、フルオレンの構造を含む１価の保護基である。
フルオレン骨格を有する保護基は、アミノ基含有化合物のＮ末端のアミノ基中の窒素原子に結合して該アミノ基含有化合物のＮ末端を保護する基である。この保護基は、下記式（Ｚ２）で表される、フルオレンの構造を含む１価の保護基である。
式（Ｚ２）において、Ｒ４は、置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキルオキシカルボニル基である。Ｒ５ａ～Ｒ５ｄ、及びＲ６ａ～Ｒ６ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１～６のアルコキシ基、置換基を有してもよいスルホン基、又は置換基を有してもよいスルホニル基である。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基があげられる。「＊」は、アミノ基含有化合物のＮ末端のアミノ基との結合位置を表す。
Ｒ４は、好ましくは、炭素数１～３のアルキルオキシカルボニル基であり、中でもより好ましくは、メチルオキシカルボニル基である。Ｒ５ａ～Ｒ５ｄ、及びＲ６ａ～Ｒ６ｄは、好ましくは、それぞれ水素原子である。
すなわち、上記式（Ｚ２）で表されるフルオレン骨格を有する保護基としては、その有用性を考慮すると、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）をその好適な例として挙げることができる。
Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物とは、アミノ基含有化合物が有する第１級アミノ基又は第２級アミノ基の少なくとも一つが、前記のフルオレン骨格を有する保護基で保護された化合物を意味する。
（捕捉剤）
捕捉剤は、前記のアミノ基含有化合物から脱保護された保護基と結合することにより該保護基を捕捉して、捕捉体（式（Ｚ３）参照）を生成する反応剤である。捕捉剤は、脱保護された保護基を捕捉する機能に加えて、前記の保護基で保護されたアミノ基含有化合物から該保護基を脱保護する機能も有している。捕捉剤は、下記式（Ｚ１）で表される化合物である。すなわち、捕捉剤は、窒素原子を１つ含む環状アミン（式（Ｚ１Ａ）参照）、及び該環状アミンを含む塩酸塩（式（Ｚ１Ｂ）参照）からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である。
捕捉剤は、前記のアミノ基含有化合物から脱保護された保護基と結合することにより該保護基を捕捉して、捕捉体（式（Ｚ３）参照）を生成する反応剤である。捕捉剤は、脱保護された保護基を捕捉する機能に加えて、前記の保護基で保護されたアミノ基含有化合物から該保護基を脱保護する機能も有している。捕捉剤は、下記式（Ｚ１）で表される化合物である。すなわち、捕捉剤は、窒素原子を１つ含む環状アミン（式（Ｚ１Ａ）参照）、及び該環状アミンを含む塩酸塩（式（Ｚ１Ｂ）参照）からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である。
式（Ｚ１）において、Ｎは、窒素原子である。Ｈは、水素原子である。
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基である。Ｘは、好ましくは、－Ｏ－又は－（ＳＯ２）－である。Ｘに酸素原子を含めることで、塩基性が低くなり、これにより副反応を抑制することができる。Ｘは、最適には、－Ｏ－である。
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基である。また、Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい。
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ及びｎ２個のＲ２ｂのうち、窒素原子と隣り合う炭素原子に結合するものは、水素原子であることが好ましい。捕捉剤の安定性が高まるためである。また、ｎ１個の一対のＲ１ａ及びＲ１ｂ、ｎ２個の一対のＲ２ａ及びＲ２ｂ及びｎ３個の一対のＲ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ一方が水素原子であることが好ましい。最適には、ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ水素原子である。
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２である。ｎ１、ｎ２及びｎ３の和は、３又は４であることが好ましい。すなわち、式（Ｚ１）で表される捕捉剤としては、下記式（Ｚ１ａ）又は式（Ｚ１ｂ）で表されるものであることが好ましい。式（Ｚ１ａ）で表される捕捉剤は、式（Ｚ１）において、ｎ１、ｎ２及びｎ３の和が３の化合物である。式（Ｚ１ｂ）で表される捕捉剤は、式（Ｚ１）において、ｎ１、ｎ２及びｎ３の和が４の化合物である。ｍは、０又は１の整数である。
上記式（Ｚ１ａ）及び（Ｚ１ｂ）において、Ｎ、Ｈ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｍは、式（Ｚ１）のものと同義である。
ｍが０の場合、捕捉剤は、下記式（Ｚ１Ａ）で表される窒素原子を１つ含む環状アミンである。ｍが１の場合、捕捉剤は、下記式（Ｚ１Ｂ）で表される塩酸塩である。なお、好ましくは、ｍは、０である。
上記式（Ｚ１Ａ）及び（Ｚ１Ｂ）において、Ｎ、Ｈ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｎ１、ｎ２、及びｎ３は、式（Ｚ１）のものと同義である。
すなわち、捕捉剤は、環状であって、かつ、酸素元素又は硫黄元素からなる群より選択される少なくとも１つの元素を含むアミンである。このアミンは、水溶性のものであることが好ましい。また、該捕捉剤は、１級又は２級のアミンであることが好ましい。
（好適な捕捉剤）
上記式（Ｚ１）で表される捕捉剤は、好ましくは、アミノ基を１つ有する環状アミンである。捕捉剤は、例えば、モルホリン、ピペリジン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、及びチオモルホリンジオキシドからなる群より選択される少なくとも１種であり、好ましくは、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、及びチオモルホリンジオキシドからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくは、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、及び４－ヒドロキシピペリジンからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくは、モルホリンである。
上記式（Ｚ１）で表される捕捉剤は、好ましくは、アミノ基を１つ有する環状アミンである。捕捉剤は、例えば、モルホリン、ピペリジン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、及びチオモルホリンジオキシドからなる群より選択される少なくとも１種であり、好ましくは、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、及びチオモルホリンジオキシドからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくは、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、及び４－ヒドロキシピペリジンからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくは、モルホリンである。
捕捉剤の添加量は、反応系に存在する保護基の量に対して、５～１００当量であり、好ましくは５～５０当量であり、より好ましくは１０～３０当量である。捕捉剤の添加量がこの範囲より少ないと、フルオレン骨格を有する保護基の脱保護反応により生じるフルベン骨格を有する副生成物の捕捉が不十分となり、不純物を酸性分液洗浄で除去しにくくなる。捕捉剤の添加量がこの範囲より多いと、酸性分液洗浄時に有機層に捕捉剤が残存し、副反応の懸念がある。
（有機溶媒）
アミノ基含有化合物と上記式（Ｚ１）で表される捕捉剤との接触は、有機溶媒中で行われる。この有機溶媒は、後述する液相タグ法において、ペプチドの伸長（合成）反応に用いる反応溶媒と同一の溶媒を用いることが好ましい。順次ペプチドの伸長反応を繰り返す際に、保護基の除去とペプチドの伸長との間で互いに悪影響を与えないようにでき、また、操作を容易とするためである。有機溶媒としては、工程（Ｘ１）について上述した可溶性溶媒と同様のものと使用することができるため、その詳細な説明を省略する。
アミノ基含有化合物と上記式（Ｚ１）で表される捕捉剤との接触は、有機溶媒中で行われる。この有機溶媒は、後述する液相タグ法において、ペプチドの伸長（合成）反応に用いる反応溶媒と同一の溶媒を用いることが好ましい。順次ペプチドの伸長反応を繰り返す際に、保護基の除去とペプチドの伸長との間で互いに悪影響を与えないようにでき、また、操作を容易とするためである。有機溶媒としては、工程（Ｘ１）について上述した可溶性溶媒と同様のものと使用することができるため、その詳細な説明を省略する。
（接触させる方法）
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、攪拌機構を備えた反応容器内で各成分を混合してよい。各成分を混合することにより、アミノ基含有化合物と捕捉剤とを接触させることができる。各成分を混合する手順は、特に制限されない。例えば、アミノ基含有化合物を有機溶媒中で合成した後、このアミノ基含有化合物を含む有機溶媒（以下、「反応溶液」ともいう。）に捕捉剤を混合してもよい。
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、攪拌機構を備えた反応容器内で各成分を混合してよい。各成分を混合することにより、アミノ基含有化合物と捕捉剤とを接触させることができる。各成分を混合する手順は、特に制限されない。例えば、アミノ基含有化合物を有機溶媒中で合成した後、このアミノ基含有化合物を含む有機溶媒（以下、「反応溶液」ともいう。）に捕捉剤を混合してもよい。
〔脱保護剤〕
保護基の脱保護反応を促進するために、脱保護剤をさらに混合してもよい。脱保護剤を混合することにより、アミノ基含有化合物と脱保護剤とを接触させることができる。脱保護剤としては、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１、４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）トリエチルアミン、及びトリブチルアミン等の有機塩基、並びに、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基からなる群より選択される少なくとも１種の塩基を挙げることができ、より好ましくは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１、４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）であり、さらに好ましくは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）である。
保護基の脱保護反応を促進するために、脱保護剤をさらに混合してもよい。脱保護剤を混合することにより、アミノ基含有化合物と脱保護剤とを接触させることができる。脱保護剤としては、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１、４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）トリエチルアミン、及びトリブチルアミン等の有機塩基、並びに、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基からなる群より選択される少なくとも１種の塩基を挙げることができ、より好ましくは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１、４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）であり、さらに好ましくは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）である。
本工程において添加する脱保護剤の量は、反応系中に存在する保護基に対して、１当量～１２当量が好ましく、２当量～１０当量がより好ましく、３当量～８当量が特に好ましい。
脱保護剤を添加する手順は特に制限されるものではない。例えば、捕捉剤とともに反応溶液に混合してもよく、捕捉剤を反応溶液に混合する前に脱保護剤を反応溶液に混合してもよい。
（捕捉体）
アミノ基含有化合物と上記式（Ｚ１）で表される捕捉剤とを接触させることにより、下記式（Ｚ３）で表される捕捉体を得る。この捕捉体は、下記式（Ｚ２’）で表されるフルベン骨格を有する副生成物と上記式（Ｚ１）で表される捕捉剤とが結合したものである。下記式（Ｚ２’）で表される副生成物は、式（Ｚ２）で表される保護基の脱保護により生じるものである。
アミノ基含有化合物と上記式（Ｚ１）で表される捕捉剤とを接触させることにより、下記式（Ｚ３）で表される捕捉体を得る。この捕捉体は、下記式（Ｚ２’）で表されるフルベン骨格を有する副生成物と上記式（Ｚ１）で表される捕捉剤とが結合したものである。下記式（Ｚ２’）で表される副生成物は、式（Ｚ２）で表される保護基の脱保護により生じるものである。
上記式（Ｚ２’）及び式（Ｚ３）において、Ｎ、Ｈ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、ｎ１、ｎ２、及びｎ３は、式（Ｚ１）及び式（Ｚ２）のものと同義である。
（捕捉体を分離する工程）
次に、得られた捕捉体を分離する工程、すなわち上記の反応溶液から取り出す工程について説明する。以下に示す方法は、捕捉体を分離する方法の一例であり、下記に示す方法に限定されるものではない。
次に、得られた捕捉体を分離する工程、すなわち上記の反応溶液から取り出す工程について説明する。以下に示す方法は、捕捉体を分離する方法の一例であり、下記に示す方法に限定されるものではない。
例えば、上記の反応溶液に酸性水溶液を加えて中和し、捕捉体を分液により水層へ誘導する。捕捉体は、酸性洗浄により、水層へ誘導し、捕捉体を反応溶液から分離することができる。
中和に使用する酸としては、反応溶液中の塩基を中和できるものであれば限定はされないが、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸等の水溶液が挙げられる。例えば塩酸を用いる場合は、０．５Ｍ（「Ｍ」は、ｍｏｌ／Ｌを示す。以下、同様の説明は省略する。）～１２Ｍ、好ましくは１Ｍ～１２Ｍ、より好ましくは、１Ｍ～６Ｍの塩酸を用いる。ここでいう中和とは、反応溶液が中性のｐＨになれば良く、ｐＨが７．０以下になっても良い。また、分液性を良くするために、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系の分液促進溶媒をさらに加えてもよい。発明者らは、分液性が低下する原因として、タグ－ペプチド分子同士が疎水性相互作用及び水素結合により会合し、ミセル構造が形成されることによって分液性が低下すると推測している。上述の分液促進溶媒を加えることによって、タグの側鎖間の疎水性相互作用あるいはペプチド分子間の水素結合を弱めて、ミセル構造の形成が抑制されるため、分液性が向上するものと推定される。なお、分液促進溶媒を加える工程に代えて又は該工程とともに、反応溶液を加熱する工程を行うことも分液性を向上させる点で有効である。
上記の酸で中和した反応溶液に、さらに、酸性水溶液を加えて洗浄し、次いで分液し、水層を分離し、有機層を回収する。
用いる酸性水溶液は、特に限定されないが、例えば、塩酸水溶液、希硫酸水溶液、リン酸水溶液、酢酸水溶液が挙げられ、好ましくは塩酸水溶液である。酸性水溶液のｐＨは１～５、好ましくは１～４、より好ましくは１～３である。
洗浄に用いる酸性水溶液の量は、洗浄効果を示す限り特に制限はないが、反応溶液に対して、０．１～４倍量、好ましくは０．３～３倍量、より好ましくは０．５～２倍量である。
洗浄、分液、水層の廃棄回数は特に制限はなく、１回でも良く、複数回行っても良い。回数は反応系中の化合物の種類や捕捉体の量等によって適宣選択される。
洗浄を行う際の温度は、特に制限はないが、１０℃～５０℃、好ましくは１５℃～４５℃、より好ましくは２０℃～４０℃である。
当該工程は基本的に酸性水溶液により、捕捉体の除去をおこなうが、酸性水溶液による洗浄では除きにくい捕捉体がある場合に、他の洗浄工程を酸性水溶液による洗浄の前後に追加しても良い。例えば塩基性水溶液での洗浄や食塩水での洗浄が挙げられる。
塩基性水溶液としては、例えばｐＨ８～１３の炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液又は炭酸カリウム水溶液等を挙げることができる。
食塩水としては５ｗｔ％～飽和食塩水を挙げることができる。
酸性水溶液による洗浄後、塩基性水溶液による洗浄を行い、溶液のｐＨを中性～弱塩基性とする。塩基性水溶液としては前記の水溶液をあげることができる。
［Ｆｍｏｃ基の除去方法］
次に、好適な保護基の除去方法として、保護基がＦｍｏｃ基である場合を例に挙げて詳細を説明する。本実施形態に係るＦｍｏｃ基の除去方法は、捕捉剤としての環状アミン、保護基としてのＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基含有化合物及び任意の脱保護剤を混合して、Ｆｍｏｃ基の脱保護により生じるジベンゾフルベン（ＤＢＦ）と環状アミンとが結合した捕捉体（以下、「ＤＢＦ－捕捉体」ともいう。）及びＦｍｏｃ基が脱保護されたアミノ基含有化合物を得る工程と、得られた反応混合物を酸性水溶液で洗浄することによって、ＤＢＦ－捕捉体を除去し、アミノ基含有化合物を得る工程と、を含むことを特徴とする。ＤＢＦ－捕捉体は、本発明の「捕捉体」の一例である。
酸性水溶液による洗浄後、塩基性水溶液による洗浄を行い、溶液のｐＨを中性～弱塩基性とする。塩基性水溶液としては前記の水溶液をあげることができる。
［Ｆｍｏｃ基の除去方法］
次に、好適な保護基の除去方法として、保護基がＦｍｏｃ基である場合を例に挙げて詳細を説明する。本実施形態に係るＦｍｏｃ基の除去方法は、捕捉剤としての環状アミン、保護基としてのＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基含有化合物及び任意の脱保護剤を混合して、Ｆｍｏｃ基の脱保護により生じるジベンゾフルベン（ＤＢＦ）と環状アミンとが結合した捕捉体（以下、「ＤＢＦ－捕捉体」ともいう。）及びＦｍｏｃ基が脱保護されたアミノ基含有化合物を得る工程と、得られた反応混合物を酸性水溶液で洗浄することによって、ＤＢＦ－捕捉体を除去し、アミノ基含有化合物を得る工程と、を含むことを特徴とする。ＤＢＦ－捕捉体は、本発明の「捕捉体」の一例である。
Ｆｍｏｃ基で保護されたアミノ基含有化合物とは、アミノ基含有化合物が有する第１級アミノ基又は第２級アミノ基の少なくとも一つが、Ｆｍｏｃ基で保護された化合物を意味する。
本明細書中の環状アミンとは、１つのアミノ基を有する環状のアミンであり、例えば、上述したように、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、及びチオモルホリンジオキシドを挙げることができ、好ましくは、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジンであり、より好ましくは、モルホリンである。
Ｆｍｏｃ基除去工程における環状アミンの添加量は、反応系に存在するＦｍｏｃ基の量に対して、５～１００当量であり、好ましくは、５～５０当量であり、より好ましくは１０～３０当量である。環状アミンの添加量がこの範囲より少ないと、Ｆｍｏｃ基脱保護反応により生じるＤＢＦの捕捉が不十分となり、不純物を酸性分液洗浄で除去しにくくなる。
脱保護剤は、Ｆｍｏｃ基で保護されたアミノ基含有化合物からＦｍｏｃ基を脱離する反応剤である。Ｆｍｏｃ基除去工程における脱保護剤としては、上述したように、例えば、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１、４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、及びトリブチルアミン等の有機塩基や、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基を挙げることができ、より好ましくは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１、４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）であり、さらに好ましくは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）である。
Ｆｍｏｃ基を脱保護するために必要な脱保護剤の量は、反応系中に存在するＦｍｏｃ基に対して、１当量～１２当量が好ましく、２当量～１０当量がより好ましく、３当量～８当量が特に好ましい。なお、脱保護剤は、必須の反応剤ではなく必ずしも添加しなくてもよい。ただし、前記の捕捉剤とともに脱保護剤を用いることで、Ｆｍｏｃ基の脱保護反応の反応速度を速めることができるため、脱保護剤を用いることが好ましい。
用いる酸性水溶液は、特に限定されないが、例えば、塩酸水溶液、希硫酸水溶液、リン酸水溶液、酢酸水溶液が挙げられ、好ましくは塩酸水溶液である。酸性水溶液のｐＨは１～５、好ましくは１～４、より好ましくは１～３である。
本発明のＦｍｏｃ基脱保護反応によって得られた溶液を濃縮することにより、Ｆｍｏｃ基が脱保護されたアミノ基含有化合物を単離することができる。さらに、得られたアミノ基含有化合物の溶液をそのまま、後述の液相合成法によるペプチド製造方法の原料として用いることもできる。
＜２＞保護基を除去する工程を含むペプチドの製造方法
［液相合成法によるペプチドの製造方法］
保護基で保護されたアミノ基含有化合物が、Ｃ末端を可溶性担体と結合させたＣ－保護ペプチド等である場合、本発明の保護基の除去方法を、液相合成法によるペプチドの製造方法で好適に使用することができる。
［液相合成法によるペプチドの製造方法］
保護基で保護されたアミノ基含有化合物が、Ｃ末端を可溶性担体と結合させたＣ－保護ペプチド等である場合、本発明の保護基の除去方法を、液相合成法によるペプチドの製造方法で好適に使用することができる。
以下、上述した保護基の除去方法を含む、ペプチド合成法について説明する。
このペプチドの合成方法は、Ｃ末端が特定の液相ペプチド合成用担体で保護されたアミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミド等のアミノ基含有化合物（以下、「Ｃ末端担体保護ペプチド」ともいう。）と、Ｎ末端が上述した保護基（式（Ｚ２）参照。）で保護されたアミノ基含有化合物（以下、「Ｎ末端保護ペプチド」ともいう。）を縮合する工程（工程Ｚ１）、縮合反応後に残存する活性エステルをクエンチする工程（工程Ｚ２）、縮合したペプチド（以下、「Ｎ末端保護－Ｃ末端担体保護ペプチド」ともいう。）から保護基を脱保護する工程（工程Ｚ３）、反応溶液を酸性水溶液で洗浄する工程（工程Ｚ４）、及び、Ｃ末端の担体及び側鎖保護基を脱保護する工程（工程Ｚ５）を含む。上述のペプチドの合成方法において、Ｎ末端の保護基の脱保護後に生じるフルベン骨格を有する副生成物を、環状アミンを用いて捕捉することを特徴とするペプチド製造方法である。
このペプチドの合成方法は、Ｃ末端が特定の液相ペプチド合成用担体で保護されたアミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミド等のアミノ基含有化合物（以下、「Ｃ末端担体保護ペプチド」ともいう。）と、Ｎ末端が上述した保護基（式（Ｚ２）参照。）で保護されたアミノ基含有化合物（以下、「Ｎ末端保護ペプチド」ともいう。）を縮合する工程（工程Ｚ１）、縮合反応後に残存する活性エステルをクエンチする工程（工程Ｚ２）、縮合したペプチド（以下、「Ｎ末端保護－Ｃ末端担体保護ペプチド」ともいう。）から保護基を脱保護する工程（工程Ｚ３）、反応溶液を酸性水溶液で洗浄する工程（工程Ｚ４）、及び、Ｃ末端の担体及び側鎖保護基を脱保護する工程（工程Ｚ５）を含む。上述のペプチドの合成方法において、Ｎ末端の保護基の脱保護後に生じるフルベン骨格を有する副生成物を、環状アミンを用いて捕捉することを特徴とするペプチド製造方法である。
以下、説明の便宜上、保護基としてＦｍｏｃを例に挙げ、Ｆｍｏｃ基の除去方法を含むペプチド液相合成法について詳細に説明する。なお、保護基は、Ｆｍｏｃ基に限定されるものではなく、以下に示す方法は、上記式（Ｚ２）で示す保護基で保護されたアミノ基含有化合物にも適用できる。
（工程Ｚ１：縮合工程）
有機溶媒中、縮合剤の存在下、液相ペプチド合成用担体で保護されたＣ末端担体保護ペプチド」と、Ｎ末端がＦｍｏｃ基で保護されたアミノ酸又はペプチド（以下、「Ｎ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸又はペプチド」ともいう。）を縮合させて、アミノ酸残基が伸長したペプチド（以下、「Ｎ－Ｆｍｏｃ保護－Ｃ末端担体保護ペプチド」ともいう。）が得られる。
有機溶媒中、縮合剤の存在下、液相ペプチド合成用担体で保護されたＣ末端担体保護ペプチド」と、Ｎ末端がＦｍｏｃ基で保護されたアミノ酸又はペプチド（以下、「Ｎ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸又はペプチド」ともいう。）を縮合させて、アミノ酸残基が伸長したペプチド（以下、「Ｎ－Ｆｍｏｃ保護－Ｃ末端担体保護ペプチド」ともいう。）が得られる。
〔液相ペプチド合成用担体〕
《１》工程Ｚ１で用いる液相ペプチド合成用担体は、例えば、以下の化合物が挙げられる。
《１》工程Ｚ１で用いる液相ペプチド合成用担体は、例えば、以下の化合物が挙げられる。
すなわち、該液相ペプチド合成用担体の一例は、上記式（Ｘ１）で表されるベンジル化合物（Ｘ１）である。ベンジル化合物（Ｘ１）の構成は、上述した実施形態１と同様であるため、その詳細な説明を省略する。
上記式（Ｘ１）で表されるベンジル化合物（Ｘ１）としては、その有用性を考慮すると、下記式（Ｘ１Ａ）乃至（Ｘ１Ｄ）で表される化合物を好ましいものとして挙げることができる。
《２》液相ペプチド合成用担体の他の例は、下記式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物（Ｙ１）である。ベンジル化合物（Ｙ１）の構成は、上述した実施形態２と同様であるため、その詳細な説明を省略する。
上記式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物（Ｙ１）としては、その有用性を考慮すると、下記式（Ｙ１Ａ）乃至（Ｙ１Ｄ）で表される化合物を好ましいものとして挙げることができる。
工程Ｚ１で用いる液相ペプチド合成用担体は、式（Ｘ１）で表されるベンジル化合物（Ｘ１）及び式（Ｙ１）で表されるベンジル化合物（Ｙ１）に限定されず、これらのベンジル化合物以外の化合物であってもよい。
《３》液相ペプチド合成用担体の他の例は、下記式（Ｚ６）で表される化合物を好ましいものとして挙げることができる。
《４》液相ペプチド合成用担体の他の例は、下記式（Ｚ７）で表される化合物を挙げることができる。
《５》液相ペプチド合成用担体の他の例は、下記式（Ｚ８－１）、（Ｚ８－２）、及び（Ｚ８－３）で表される化合物を挙げることができる。
《６》液相ペプチド合成用担体の他の例は、下記式（Ｚ９）で表される化合物を挙げることができる。
《７》液相ペプチド合成用担体の他の例は、下記式（Ｚ１０）で表される化合物を挙げることができる。
〔アミノ酸〕
Ｎ－Ｆｍｏｃ保護－Ｃ末端担体保護ペプチド等及びＣ末端担体保護ペプチドや、Ｎ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を構成する基本構造となるアミノ酸は、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸のいずれでもよい。また、このアミノ酸は、Ｌ体又はＤ体のいずれでもよい。天然アミノ酸としては、Ａｒｇ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ａｓｎ，Ｇｌｕ，Ｇｌｎ，Ｈｉｓ，Ｐｒｏ，Ｔｙｒ，Ｔｒｐ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｍｅｔ，Ｃｙｓ，Ｐｈｅ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ、β―Ａｌａ等が挙げられる。非天然アミノ酸としては、Ｔｌｅ（ｔｅｒｔ－ロイシン）等が挙げられる。
Ｎ－Ｆｍｏｃ保護－Ｃ末端担体保護ペプチド等及びＣ末端担体保護ペプチドや、Ｎ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を構成する基本構造となるアミノ酸は、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸のいずれでもよい。また、このアミノ酸は、Ｌ体又はＤ体のいずれでもよい。天然アミノ酸としては、Ａｒｇ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ａｓｎ，Ｇｌｕ，Ｇｌｎ，Ｈｉｓ，Ｐｒｏ，Ｔｙｒ，Ｔｒｐ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｍｅｔ，Ｃｙｓ，Ｐｈｅ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ、β―Ａｌａ等が挙げられる。非天然アミノ酸としては、Ｔｌｅ（ｔｅｒｔ－ロイシン）等が挙げられる。
アミノ酸は側鎖官能基を有しても良い。側鎖のアミノ基はＦｍｏｃ基以外の保護基、例えばＢｏｃ基，Ｃｂｚ基，Ａｌｌｏｃ基，Ａｃ基等で保護されていることが望ましい。
側鎖カルボキシ基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｔＢｕ基等のアルキル基、ベンジル基、ｐ―メトキシベンジル基等のベンジル系の置換基が挙げられる。アミド基の保護基としてはトリチル（Ｔｒ）基等が挙げられる。側鎖ヒドロキシ基の保護基としては、ベンジル基、ｔＢｕ基等が挙げられる。側鎖イミダゾール基の保護基としては、Ｂｏｃ基，Ｔｒｔ基、Ｂｏｍ（ベンジルオキシメチル）基等が挙げられる。側鎖グアニジル基の保護基としては、ニトロ基、Ｐｂｆ基等が挙げられる。チオール基の保護基としては、Ｔｒｔ基，Ａｃｍ基，Ｄｐｍ基，Ｄｄｍ基，ｔＢｕ基，Ｓ―ｔＢｕ基，Ｍｍｔ基，Ｎｐｙｓ基等が挙げられる。
Ｎ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸の使用量としては、液相ペプチド合成用担体１モルに対して、１～４モル、好ましくは１～２モルであり、特に好ましくは１．０５～１．３モルである。
〔縮合剤〕
縮合剤としては、反応が進行すれば特に制限はなく、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合剤を用いることができる。縮合剤は、工程（Ｘ２）（縮合反応工程）の文脈において説明されたものを用いることができるため、その詳細な説明を省略する。
縮合剤としては、反応が進行すれば特に制限はなく、ペプチド合成において一般的に用いられる縮合剤を用いることができる。縮合剤は、工程（Ｘ２）（縮合反応工程）の文脈において説明されたものを用いることができるため、その詳細な説明を省略する。
ペプチド縮合反応を促進し、ラセミ化などの副反応を抑制するために、好ましくは、活性化剤が添加される。活性化剤は、工程（Ｘ２）（縮合反応工程）の文脈において説明されたものを用いることができるため、その詳細な説明を省略する。
〔反応溶媒〕
縮合反応工程で使用する反応溶媒（以下、単に「溶媒」ともいう。）は、ペプチド合成において一般的に用いられる溶媒が制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、可溶性溶媒又は可溶性溶媒と極性溶媒との混合溶媒が挙げられる。可溶性溶媒は、工程（Ｘ１）（溶解工程）の文脈において説明されたものを用いることができるため、その詳細な説明を省略する。
縮合反応工程で使用する反応溶媒（以下、単に「溶媒」ともいう。）は、ペプチド合成において一般的に用いられる溶媒が制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、可溶性溶媒又は可溶性溶媒と極性溶媒との混合溶媒が挙げられる。可溶性溶媒は、工程（Ｘ１）（溶解工程）の文脈において説明されたものを用いることができるため、その詳細な説明を省略する。
また、上記可溶性溶媒には、反応における基質の溶解性を向上させるため、抽出時における未反応物及び副生成物の水層への溶解性を向上させるため、あるいは分液性を向上させるために、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ‘－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ），アセトニトリル等の極性溶媒と適宣の割合で混合して使用することが好ましい。混合の割合は、反応が進行さえすれば、特に制限はないが、可溶性溶媒と極性溶媒の比が５０：５０～９５：５となる量であり、好ましくは７０：３０～９０：１０となる量である。
溶媒の使用量は、反応が進行しさえすれば、特に制限はないが、タグを溶解した濃度が、通常０．１ｍＭ～１Ｍとなる量であり、好ましくは１ｍＭ～０．５Ｍとなる量である。
反応温度は、ペプチド合成において一般的に用いられる温度が、本発明においても用いられ、例えば、通常－２０～４０℃、好ましくは０～３０℃の範囲内である。反応時間は、通常０．５～３０時間（１残基の縮合時間）である。
なお、この反応溶媒は、本発明の「有機溶媒」の一例であり、後述する工程Ｚ３及び工程Ｚ４で用いることができる。
なお、この反応溶媒は、本発明の「有機溶媒」の一例であり、後述する工程Ｚ３及び工程Ｚ４で用いることができる。
（工程Ｚ２：活性エステルクエンチ工程）
上記工程Ｚ１で得られたＮ－Ｆｍｏｃ保護－Ｃ末端担体保護ペプチドを含む反応溶媒にアミンを添加し、残存したアミノ酸活性エステル（工程Ｚ１の余剰分のアミノ酸のＣ末端のカルボン酸に縮合剤、ついで活性化剤が反応したものをいう。）の捕捉（スカベンジ）を行う。本工程で用いるアミンを第１のスカベンジャーと称する場合がある。
上記工程Ｚ１で得られたＮ－Ｆｍｏｃ保護－Ｃ末端担体保護ペプチドを含む反応溶媒にアミンを添加し、残存したアミノ酸活性エステル（工程Ｚ１の余剰分のアミノ酸のＣ末端のカルボン酸に縮合剤、ついで活性化剤が反応したものをいう。）の捕捉（スカベンジ）を行う。本工程で用いるアミンを第１のスカベンジャーと称する場合がある。
工程Ｚ２において用いることができる第１のスカベンジャーとしてのアミンは、好ましくは１級又は２級の水溶性アミンであり、例えば、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、チオモルホリンジオキシド、１－メチルピペラジン、４－アミノピペリジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミンを挙げることができ、好ましくは、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、チオモルホリンジオキシドであり、より好ましくは、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジンであり、さらに好ましくは、モルホリンである。
工程Ｚ２におけるスカベンジャーとしてのアミンの添加量は、特に限定はされないが、理論上残存するアミノ酸当量に対して、通常１～５当量、好ましくは１～３当量である。
（工程Ｚ３：Ｆｍｏｃ基脱保護及び捕捉工程）
上記工程Ｚ２で得られた反応溶液に、脱保護剤を添加することで、Ｎ－Ｆｍｏｃ保護－Ｃ末端担体保護ペプチドからのＮ末端Ｆｍｏｃ基の脱保護を実施する。さらに、本工程ではＦｍｏｃ基由来の副生成物（ＤＢＦ）を第２のスカベンジャーで捕捉する工程が含まれる。なお、反応溶液は、本発明の「有機溶媒」の一例である。また、第２のスカベンジャーは、本発明の「捕捉剤」の一例である。ＤＢＦを第２のスカベンジャーで捕捉する工程は、本発明の「捕捉体を得る工程」の一例である。
上記工程Ｚ２で得られた反応溶液に、脱保護剤を添加することで、Ｎ－Ｆｍｏｃ保護－Ｃ末端担体保護ペプチドからのＮ末端Ｆｍｏｃ基の脱保護を実施する。さらに、本工程ではＦｍｏｃ基由来の副生成物（ＤＢＦ）を第２のスカベンジャーで捕捉する工程が含まれる。なお、反応溶液は、本発明の「有機溶媒」の一例である。また、第２のスカベンジャーは、本発明の「捕捉剤」の一例である。ＤＢＦを第２のスカベンジャーで捕捉する工程は、本発明の「捕捉体を得る工程」の一例である。
本工程において添加する脱保護剤の量は反応系中に存在するＦｍｏｃ基に対して、１当量～１２当量が好ましく、２当量～１０当量がより好ましく、３当量～８当量が特に好ましい。
脱保護剤は、特に限定されないが、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、１、４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、及びトリブチルアミンを挙げることができ、好ましくはＤＢＵである。
脱Ｆｍｏｃ基由来のＤＢＦを捕捉するために使用する第２のスカベンジャーの量は、反応系中に存在するＦｍｏｃ基に対して５当量～５０当量が好ましく、８当量～４０当量がより好ましく、１０当量～３５当量が特に好ましい。
工程Ｚ３において用いることができる第２のスカベンジャーは、ＤＢＦ捕捉剤としてのアミンである。このアミンは、上述したように、環状であって、かつ、酸素元素又は硫黄元素からなる群より選択される少なくとも１つの元素を含み、好ましくは、１級又は２級の水溶性アミンであり、例えば、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、及びチオモルホリンジオキシドを挙げることができ、好ましくは、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジンであり、より好ましくは、モルホリンである。
なお、本工程における第２のスカベンジャーは、工程Ｚ２（活性エステルクエンチ工程）で添加した第１のスカベンジャーと同じでも異なっても良い。ただし、操作を簡便にし、スカベンジャーの使用を低減するために、本工程Ｚ３で使用する第２のスカベンジャーは、工程Ｚ２で添加した第１のスカベンジャーと同じものを用いることが好ましい。この場合、工程Ｚ２では、上述したアミンのうち、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、チオモルホリンジオキシド等の環状アミンを用いることが好ましい。
（工程Ｚ４：酸性水溶液洗浄工程）
工程Ｚ４は、本発明の「分離する工程」の一例である。すなわち、当該工程は、上記工程Ｚ３の反応溶液に酸性水溶液を加えて中和し、第１のスカベンジャーとアミノ酸活性エステルとが結合したもの（以下、「アミノ酸活性エステル－捕捉体」ともいう。）、及び反応不要物（ここで、反応不要物とは、縮合剤、活性化剤、脱保護剤、上述した反応溶媒のうち極性溶媒等）を分液により水層へ除去する工程である。第１のスカベンジャーによりスカベンジされたアミノ酸活性エステル（すなわち、アミノ酸活性エステル－捕捉体）、及び第２のスカベンジャーによりスカベンジされたＤＢＦ（すなわち、ＤＢＦ－捕捉体）は、酸性洗浄により、水層へ誘導して、これらを反応溶液から分離することができる。
工程Ｚ４は、本発明の「分離する工程」の一例である。すなわち、当該工程は、上記工程Ｚ３の反応溶液に酸性水溶液を加えて中和し、第１のスカベンジャーとアミノ酸活性エステルとが結合したもの（以下、「アミノ酸活性エステル－捕捉体」ともいう。）、及び反応不要物（ここで、反応不要物とは、縮合剤、活性化剤、脱保護剤、上述した反応溶媒のうち極性溶媒等）を分液により水層へ除去する工程である。第１のスカベンジャーによりスカベンジされたアミノ酸活性エステル（すなわち、アミノ酸活性エステル－捕捉体）、及び第２のスカベンジャーによりスカベンジされたＤＢＦ（すなわち、ＤＢＦ－捕捉体）は、酸性洗浄により、水層へ誘導して、これらを反応溶液から分離することができる。
中和に使用する酸は、工程（Ｙ４）（分液工程）の文脈において説明されたものを用いることができるため、その詳細な説明を省略する。
上記の酸で中和した反応溶液に、さらに、酸性水溶液を加えて洗浄し、次いで分液し、水層を除去し、有機層を回収する。
用いる酸性水溶液は、特に限定されないが、例えば、塩酸水溶液、希硫酸水溶液、リン酸水溶液、酢酸水溶液が挙げられ、好ましくは塩酸水溶液である。酸性水溶液のｐＨは１～５、好ましくは１～４、より好ましくは１～３である。
洗浄に用いる酸性水溶液の量は、洗浄効果を示す限り特に制限はないが、反応溶液に対して、０．１～４倍量、好ましくは０．３～３倍量、より好ましくは０．５～２倍量である。
洗浄、分液、水層の廃棄回数は特に制限はなく、１回でも良く、複数回行っても良い。回数は反応系中の化合物の種類や反応不要物の量等によって適宣選択される。
洗浄を行う際の温度は、特に制限はないが、１０℃～５０℃、好ましくは１５℃～４５℃、より好ましくは２０℃～４０℃である。
当該工程は基本的に酸性水溶液により、アミノ酸活性エステル－捕捉体、ＤＢＦ－捕捉体及び反応不要物の除去をおこなうが、酸性水溶液による洗浄では除きにくい反応不要物がある場合に、他の洗浄工程を酸性水溶液による洗浄の前後に追加しても良い。例えば塩基性水溶液での洗浄や食塩水での洗浄が挙げられる。
塩基性水溶液としては、例えばｐＨ８～１３の炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液又は炭酸カリウム水溶液等を挙げることができる。
食塩水としては５ｗｔ％～飽和食塩水を挙げることができる。酸性水溶液による洗浄後、塩基性水溶液による洗浄を行い、溶液のｐＨを中性～弱塩基性とする。塩基性水溶液としては前記の水溶液をあげることができる。
なお、本発明の方法を用いたペプチド合成では、Ｆｍｏｃ基の脱保護後の段階において、Ｃ末端担体保護ペプチドを固形化（結晶化）して、固液分離操作を用いてＣ末端担体保護ペプチドを回収しても良い。固形化は、担体保護ペプチドが溶解している溶媒の組成変化により、公知の方法を適宜参考にして行うことができ、例えば、担体保護ペプチドが溶解している溶液にそのまま又は、溶液を濃縮した後、メタノールやアセトニトリル、ヘキサン等の炭化水素系溶媒を加えるなどして、溶液の組成を変化させることにより行うことができる。
上述の工程Ｚ１～Ｚ４を繰り返すことによって、所望のアミノ酸残基を有するＣ末端担体保護ペプチドが得られる。最終的に、Ｃ末端の担体及び側鎖保護基を除去する工程［工程Ｚ５］を経て、最終目的物であるペプチドが得られる。
（工程Ｚ５：脱保護、精製工程）
当該工程は、ペプチドＣ末端より担体及びペプチド側鎖の保護基を除去し目的のペプチドを得る工程である。
当該工程は、ペプチドＣ末端より担体及びペプチド側鎖の保護基を除去し目的のペプチドを得る工程である。
ペプチドＣ末端より担体及びペプチド側鎖の保護基を除去する方法としては、特に限定はなく、公知の脱保護方法を使用すればよいが、好ましくは酸処理により行われる。例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いた脱保護法を用いることができる。
アミノ酸配列によってはＴＦＡに水、チオアニソール、１，２－エタンジチオール、フェノール、トリイソプロピルシラン等の分子を適宣な組成で組み合わせて使用しても良い。
担体及びペプチド側鎖の保護基が脱保護されたペプチドは、ペプチド合成で常用される精製方法に従って、単離、精製することができる。例えば、抽出洗浄、晶析、クロマトグラフィーによって、目的であるペプチドを単離精製することができる。
上述したＦｍｏｃ基の除去方法をペプチド合成に用いれば、Ｆｍｏｃ基脱保護後に得られた中間体ペプチドを単離することなく、次の縮合工程に用いることができる。これによりペプチドのワンポット合成が可能となり、工業的生産に特に好適である。
＜３＞保護基の除去剤
上記式（Ｚ２）で表される保護基の除去剤は、上記式（Ｚ１）で表される捕捉剤と、塩基性の脱保護剤とを含む組成物である。捕捉剤及び脱保護剤は、上述したとおり、ここでは詳細な説明は省略する。
上記式（Ｚ２）で表される保護基の除去剤は、上記式（Ｚ１）で表される捕捉剤と、塩基性の脱保護剤とを含む組成物である。捕捉剤及び脱保護剤は、上述したとおり、ここでは詳細な説明は省略する。
〔まとめ〕
上記から理解されるように、本発明の第１の態様に係るペプチド製造方法は、有機溶媒中、Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物と、下記式（Ｚ１）で表される捕捉剤と、を接触させて、前記保護基由来のフルベン骨格を有する副生成物と前記捕捉剤とが結合した捕捉体を得る工程と、
得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、
を含む、
ペプチド製造方法：
前記式（Ｚ１）において、
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
上記から理解されるように、本発明の第１の態様に係るペプチド製造方法は、有機溶媒中、Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物と、下記式（Ｚ１）で表される捕捉剤と、を接触させて、前記保護基由来のフルベン骨格を有する副生成物と前記捕捉剤とが結合した捕捉体を得る工程と、
得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、
を含む、
ペプチド製造方法：
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
本発明の第２の態様に係るペプチド製造方法は、上述した第１の態様に係るペプチド製造方法の構成に加えて、前記Ｎ末端が前記保護基で保護されたアミノ基含有化合物と脱保護剤とを接触させる工程をさらに含む。
本発明の第３の態様に係るペプチド製造方法においては、上述した第２の態様に係るペプチド製造方法の構成に加えて、前記脱保護剤は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１、４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、及びトリブチルアミンからなる群より選択される少なくとも１種の塩基である。
本発明の第４の態様に係るペプチド製造方法は、上述した第１の態様～第３の態様のいずれか一態様に係るペプチド製造方法の構成に加えて、前記捕捉体を分離する工程は、前記有機溶媒に酸性水溶液を加えて洗浄した後、前記有機溶媒を水層と有機層とに分液し、次いで分液された前記水層を分離することを含む。
本発明の第５の態様に係るペプチド製造方法においては、上述した第１の態様～第４の態様のいずれか一態様に係るペプチド製造方法の構成に加えて、前記式（Ｚ１）で表される捕捉剤は、モルホリン、ピペリジン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、及びチオモルホリンジオキシドからなる群より選択される少なくとも１種である。
本発明の第６の態様に係るペプチド製造方法においては、上述した第１の態様～第５の態様のいずれか一態様に係るペプチド製造方法の構成に加えて、前記式（Ｚ１）で表される捕捉剤は、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、及びチオモルホリンジオキシドからなる群より選択される少なくとも１種である。
本発明の第７の態様に係る保護基の除去方法は、有機溶媒中、Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物と、下記式（Ｚ１）で表される捕捉剤と、を接触させて、前記保護基由来のフルベン骨格を有する副生成物と前記捕捉剤とが結合した捕捉体を得る工程と、
得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、
を含む、
保護基の除去方法：
前記式（Ｚ１）において、
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、
を含む、
保護基の除去方法：
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
本発明の第８の態様に係る除去剤は、下記式（Ｚ１）で表される捕捉剤と、塩基性の脱保護剤と、を含む、フルオレン骨格を有する保護基の除去剤：
前記式（Ｚ１）において、
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
Ｎは、窒素原子であり、
Ｈは、水素原子であり、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－（ＳＯ２）－で表される２価の基であり、
ｎ１個のＲ１ａ、ｎ１個のＲ１ｂ、ｎ２個のＲ２ａ、ｎ２個のＲ２ｂ、ｎ３個のＲ３ａ、及びｎ３個のＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ（Ｒはアルキル基である。）、－ＳＨ、－ＳＲ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）、－（ＳＯ２）Ｈ、又は－（ＳＯ２）Ｒ（Ｒは、前記－ＯＲのものと同義である。）で表される１価の基であり、
Ｒ２ａ又はＲ２ｂと、Ｒ３ａ又はＲ３ｂと、は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、
ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ独立して、１又は２であり、
ｍは、０又は１の整数である。
本発明の第９の態様に係るペプチド製造方法においては、上述した第８の態様に係る除去剤の構成に加えて、前記捕捉剤は、モルホリン、３－ヒドロキシピペリジン、４－ヒドロキシピペリジン、チオモルホリン、及びチオモルホリンジオキシドからなる群より選択される少なくとも１種である。
本発明の第１０の態様に係るペプチド製造方法においては、上述した第８の態様または第９の態様に係る除去剤の構成に加えて、前記脱保護剤は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、１、４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、及びトリブチルアミンからなる群より選択される少なくとも１種の塩基である。
本発明の第１１の態様に係るベンジル化合物（Ｙ１）は、下記式（Ｙ１）：
［式中、
ｍ個のＱは、それぞれ酸素原子を表し、
ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、下記式（ＹＡ）：
（式中、
＊は、結合位置を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を示し、
ｎ１は、０以上６以下の整数を示し、該ｎ１が１以上の場合、該ｎ１が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基であり、
ｎ２は、０以上６以下の整数を示し、該ｎ２が１以上の場合、該ｎ２が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基であり、
但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうち少なくとも２つ以上は水素原子である。）
で表わされる基であり、
ｋ個のＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ｘは、ヒドロキシル基を表し、
ｍは、２又は３の整数を表し、
ｋは、０以上（５－ｍ）以下の整数を示し、
ｍ個の［Ｑ－Ｒ１］のうち少なくとも１つは、前記Ｘを含む置換基に対してメタ位に置換されている。］
で表される。
ｍ個のＱは、それぞれ酸素原子を表し、
ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、下記式（ＹＡ）：
＊は、結合位置を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を示し、
ｎ１は、０以上６以下の整数を示し、該ｎ１が１以上の場合、該ｎ１が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基であり、
ｎ２は、０以上６以下の整数を示し、該ｎ２が１以上の場合、該ｎ２が付された括弧内に示される繰り返し単位は、アルキレン基であり、
但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうち少なくとも２つ以上は水素原子である。）
で表わされる基であり、
ｋ個のＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ｘは、ヒドロキシル基を表し、
ｍは、２又は３の整数を表し、
ｋは、０以上（５－ｍ）以下の整数を示し、
ｍ個の［Ｑ－Ｒ１］のうち少なくとも１つは、前記Ｘを含む置換基に対してメタ位に置換されている。］
で表される。
本発明の第１２の態様に係るベンジル化合物（Ｙ１）においては、上述した第１１の態様に係るベンジル化合物（Ｙ１）の構成に加えて、総炭素数が４０以上６０以下である。
本発明の第１３の態様に係るベンジル化合物（Ｙ１）においては、上述した第１１の態様または第１２の態様に係るベンジル化合物（Ｙ１）の構成に加えて、前記ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、１つの分岐鎖を有する有機基であって、
下記式（ＹＡ’）：
（式中、
＊は、結合位置を示し、
Ｒ１ｆは、炭素数４以上１２以下の直鎖状のアルキル基であり、
Ｒ１ｇは、炭素数６以上１４以下の直鎖状のアルキル基である。）で表される基である。
下記式（ＹＡ’）：
＊は、結合位置を示し、
Ｒ１ｆは、炭素数４以上１２以下の直鎖状のアルキル基であり、
Ｒ１ｇは、炭素数６以上１４以下の直鎖状のアルキル基である。）で表される基である。
本発明の第１４の態様に係るベンジル化合物（Ｙ１）においては、上述した第１３の態様に係るベンジル化合物（Ｙ１）の構成に加えて、前記Ｒ１ｆは、炭素数４以上１０以下の直鎖状のアルキル基であり、
前記Ｒ１ｇは、炭素数６以上１２以下の直鎖状のアルキル基である。
前記Ｒ１ｇは、炭素数６以上１２以下の直鎖状のアルキル基である。
本発明の第１５の態様に係るペプチドの製造方法は、上述した第１１の態様～第１４の態様のいずれか一態様に係るベンジル化合物を可溶性溶媒に溶解させる溶解工程と、
次いで、溶解された前記ベンジル化合物と、Ｎ末端がＮ末端保護基により保護されたアミノ酸とを縮合して第１の縮合物を生成する縮合反応工程と、
次いで、前記第１の縮合物を含む前記可溶性溶媒に第１の塩基を添加し、アミノ酸活性エステルをスカベンジし、さらに前記可溶性溶媒に前記第１の塩基及び第２の塩基を添加し、前記第１の縮合物から前記Ｎ末端保護基の脱保護を実施し、該Ｎ末端保護基由来の副生成物を前記第１の塩基でスカベンジする工程と、
次いで、前記スカベンジする工程で捕捉された捕捉体を含む前記可溶性溶媒へ酸性水溶液を加えて洗浄し、水層と有機層とに分液して、前記捕捉体及び不要物を水層へ除去し、前記有機層に、前記第１の縮合物から前記Ｎ末端保護基が脱保護された第２の縮合物を得る分液工程と、
を含む。
次いで、溶解された前記ベンジル化合物と、Ｎ末端がＮ末端保護基により保護されたアミノ酸とを縮合して第１の縮合物を生成する縮合反応工程と、
次いで、前記第１の縮合物を含む前記可溶性溶媒に第１の塩基を添加し、アミノ酸活性エステルをスカベンジし、さらに前記可溶性溶媒に前記第１の塩基及び第２の塩基を添加し、前記第１の縮合物から前記Ｎ末端保護基の脱保護を実施し、該Ｎ末端保護基由来の副生成物を前記第１の塩基でスカベンジする工程と、
次いで、前記スカベンジする工程で捕捉された捕捉体を含む前記可溶性溶媒へ酸性水溶液を加えて洗浄し、水層と有機層とに分液して、前記捕捉体及び不要物を水層へ除去し、前記有機層に、前記第１の縮合物から前記Ｎ末端保護基が脱保護された第２の縮合物を得る分液工程と、
を含む。
本発明の第１６の態様に係るペプチドの製造方法においては、上述した第１５の態様に係るペプチドの製造方法の構成に加えて、前記縮合反応工程は、Ｎ末端が保護されていないアミノ酸と、Ｃ末端が前記ベンジル化合物で保護されたアミノ酸とを含み、残基数がｎ個のアミノ酸を含んでなる第２ｎの縮合物に、Ｎ末端が保護された第ｎのアミノ酸を縮合して第（２ｎ＋１）の縮合物を生成する工程を含み、
前記スカベンジする工程は、前記第（２ｎ＋１）の縮合物から前記Ｎ末端保護基の脱保護を実施する工程を含み、
前記分液工程は、前記有機層に前記第（２ｎ＋１）の縮合物から前記Ｎ末端保護基の脱保護された第（２ｎ＋２）の縮合物を得る工程を含み、
前記ｎは、２以上の自然数である。
前記スカベンジする工程は、前記第（２ｎ＋１）の縮合物から前記Ｎ末端保護基の脱保護を実施する工程を含み、
前記分液工程は、前記有機層に前記第（２ｎ＋１）の縮合物から前記Ｎ末端保護基の脱保護された第（２ｎ＋２）の縮合物を得る工程を含み、
前記ｎは、２以上の自然数である。
本発明の第１７の態様に係るペプチドの製造方法においては、上述した第１６の態様に係るペプチドの製造方法の構成に加えて、前記ｎが５以上である。
本発明の第１８の態様に係るペプチドの製造方法においては、上述した第１５の態様～第１７の態様のいずれか一態様に係るペプチドの製造方法の構成に加えて、前記分液工程は、前記可溶性溶媒にケトン系の分液促進溶媒を加える工程をさらに含む。
本発明の第１９の態様に係るベンジル化合物（Ｘ１）は、下記式（Ｘ１）：
［式中、
ｍ個のＱ１及びＱ２は、それぞれ酸素原子であり、
ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、アルキレン基であり、
ｍ個のＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基であり、
ｋ個のＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子であり、
Ｘは、ヒドロキシル基であり、
ｍは、２又は３の整数であり、
ｋは、０以上（５－ｍ）以下の整数を示す。］
で表される。
ｍ個のＱ１及びＱ２は、それぞれ酸素原子であり、
ｍ個のＲ１は、それぞれ独立して、アルキレン基であり、
ｍ個のＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基であり、
ｋ個のＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子であり、
Ｘは、ヒドロキシル基であり、
ｍは、２又は３の整数であり、
ｋは、０以上（５－ｍ）以下の整数を示す。］
で表される。
本発明の第２０の態様に係るベンジル化合物（Ｘ１）においては、上述した第１９の態様に係るベンジル化合物（Ｘ１）の構成に加えて、前記ｍ個のＲ１は、炭素数２以上１６以下のアルキレン基である。
本発明の第２１の態様に係るベンジル化合物（Ｘ１）においては、上述した第１９の態様または第２０の態様に係るベンジル化合物（Ｘ１）の構成に加えて、前記ｍ個のＲ２は、ハロゲン原子を含む置換基を有するアリール基である。
本発明の第２２の態様に係るベンジル化合物（Ｘ１）においては、上述した第１９の態様または第２０の態様に係るベンジル化合物（Ｘ１）の構成に加えて、前記ｍ個のＲ２は、炭素数５以上２８以下のアルキル基である。
本発明の第２３の態様に係るベンジル化合物（Ｘ１）においては、上述した第２２の態様に係るベンジル化合物（Ｘ１）の構成に加えて、前記ｍ個のＲ２は、直鎖状のアルキル基、又は総数が１若しくは２の分岐鎖を有するアルキル基であって、下記式（ＸＡ）：
（式中、
＊は、結合位置を示し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を示し、
ｎ１は、０以上１６以下の整数を示し、
ｎ２は、０以上１６以下の整数を示す。
但し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄのうち少なくとも２つ以上は水素原子である。）で表わされる基である。
＊は、結合位置を示し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、水素原子又はアルキル基を示し、
ｎ１は、０以上１６以下の整数を示し、
ｎ２は、０以上１６以下の整数を示す。
但し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄのうち少なくとも２つ以上は水素原子である。）で表わされる基である。
次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
まず、上述した本発明の実施形態１の実施例を挙げる。
＜製造例＞
実施例Ｘ１
化合物（Ｘ１－４）の合成
実施例Ｘ１
化合物（Ｘ１－４）の合成
実施例（Ｘ１－ａ）
３，５－ビストリフルオロメチルフェノール２５ｇ（１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１２５ｍＬに溶解し、１１－ブロモウンデカノール２７．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、ろ過により固形分を除去した。ろ液にトルエン１５０ｍＬおよび１Ｍ塩酸７５ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を１Ｍ塩酸７５ｍＬ、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウム５０ｇを加えて有機層を乾燥した後、溶媒を減圧留去することで、化合物（Ｘ１－１）３７．２ｇ（収率９３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０－１．６０（ｍ，１６Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）
３，５－ビストリフルオロメチルフェノール２５ｇ（１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１２５ｍＬに溶解し、１１－ブロモウンデカノール２７．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、ろ過により固形分を除去した。ろ液にトルエン１５０ｍＬおよび１Ｍ塩酸７５ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を１Ｍ塩酸７５ｍＬ、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウム５０ｇを加えて有機層を乾燥した後、溶媒を減圧留去することで、化合物（Ｘ１－１）３７．２ｇ（収率９３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０－１．６０（ｍ，１６Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）
実施例（Ｘ１－ｂ）
化合物（Ｘ１－１）２４ｇ（６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２４０ｍＬに溶解し、トリフェニルホスフィン２０．５ｇ（７８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素２６．０ｇ（７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液にシリカゲル３６ｇ加えて溶媒を留去し、シリカゲルに残渣を吸着させた。このシリカゲルをろ紙を敷いた桐山ロートの上に載せ、有機溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）４８０ｍＬでシリカゲルを洗浄し、目的物を溶出させた。溶媒を減圧留去することで、化合物（Ｘ１－２）２７．０ｇ（収率９７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０－１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）
化合物（Ｘ１－１）２４ｇ（６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２４０ｍＬに溶解し、トリフェニルホスフィン２０．５ｇ（７８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素２６．０ｇ（７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液にシリカゲル３６ｇ加えて溶媒を留去し、シリカゲルに残渣を吸着させた。このシリカゲルをろ紙を敷いた桐山ロートの上に載せ、有機溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）４８０ｍＬでシリカゲルを洗浄し、目的物を溶出させた。溶媒を減圧留去することで、化合物（Ｘ１－２）２７．０ｇ（収率９７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０－１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．２９（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）
実施例（Ｘ１－ｃ）
没食子酸メチル１．１６ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５０ｍＬに溶解し、化合物（Ｘ１－２）１４．１ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１８時間攪拌した。炭酸カリウムをろ過により除去した後、反応液に１Ｍ塩酸１００ｍＬ、ヘキサン１００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を５％炭酸水素ナトリウム１００ｍＬ、２０％食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～８５：１５）で精製し、化合物（Ｘ１－３）６．７ｇ（収率７９．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０－１．６０（ｍ，４８Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ、１２Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，６Ｈ），７．４２（ｓ，３Ｈ）
没食子酸メチル１．１６ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５０ｍＬに溶解し、化合物（Ｘ１－２）１４．１ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１８時間攪拌した。炭酸カリウムをろ過により除去した後、反応液に１Ｍ塩酸１００ｍＬ、ヘキサン１００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を５％炭酸水素ナトリウム１００ｍＬ、２０％食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～８５：１５）で精製し、化合物（Ｘ１－３）６．７ｇ（収率７９．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０－１．６０（ｍ，４８Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ、１２Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，６Ｈ），７．４２（ｓ，３Ｈ）
実施例（Ｘ１－ｄ）
化合物（Ｘ１－３）６．２ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍＬに溶解し、水素化トリエチルホウ素リチウム２０．９６ｍＬ（１ＭＴＨＦ溶液、２０．９６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）および１Ｍ塩酸２０ｍＬを加え反応を停止させたのち、酢酸エチル２００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を水１００ｍＬで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～６０：４０）で精製し、化合物（Ｘ１－４）３．８ｇ（収率６１．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０－１．６０（ｍ，４８Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，６Ｈ），３．９０－４．０５（ｍ、１２Ｈ）、４．５９（ｄ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｓ，６Ｈ），７．４２（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１３０３．７７〔Ｍ＋〕
化合物（Ｘ１－３）６．２ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍＬに溶解し、水素化トリエチルホウ素リチウム２０．９６ｍＬ（１ＭＴＨＦ溶液、２０．９６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）および１Ｍ塩酸２０ｍＬを加え反応を停止させたのち、酢酸エチル２００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を水１００ｍＬで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～６０：４０）で精製し、化合物（Ｘ１－４）３．８ｇ（収率６１．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０－１．６０（ｍ，４８Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，６Ｈ），３．９０－４．０５（ｍ、１２Ｈ）、４．５９（ｄ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｓ，６Ｈ），７．４２（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１３０３．７７〔Ｍ＋〕
実施例Ｘ２
化合物（Ｘ２－３）の合成
化合物（Ｘ２－３）の合成
実施例（Ｘ２－ａ）
２－ｎ－オクチル－１－ドデカノール８ｇ（２６．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（無水）２１０ｍＬに溶解し、ジブロモドデカン１７．６ｇ（５３．５９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２．１４ｇ（５３．５９ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で終夜攪拌した。反応溶液を室温に戻し、１Ｍ塩酸１０ｍＬを加えて１０分間攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸９０ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を飽和食塩水１００ｍＬで３回洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ２－１）８．８ｇ（収率６０．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０－１．５９（ｍ，５１Ｈ），１．８１－１．８９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３５－３．４３（ｍ，４Ｈ）
２－ｎ－オクチル－１－ドデカノール８ｇ（２６．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（無水）２１０ｍＬに溶解し、ジブロモドデカン１７．６ｇ（５３．５９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２．１４ｇ（５３．５９ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で終夜攪拌した。反応溶液を室温に戻し、１Ｍ塩酸１０ｍＬを加えて１０分間攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸９０ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を飽和食塩水１００ｍＬで３回洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ２－１）８．８ｇ（収率６０．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０－１．５９（ｍ，５１Ｈ），１．８１－１．８９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３５－３．４３（ｍ，４Ｈ）
実施例（Ｘ２－ｂ）
２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド０．７７ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：シクロペンチルメチルエーテル（１：１）の混合溶媒１１６ｍＬに溶解し、化合物（Ｘ２－１）７．６ｇ（１４．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．９ｇ（２８．０６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。炭酸カリウムをろ過により除去した後、反応液に１Ｍ塩酸１００ｍＬ、ヘキサン１００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を５％炭酸水素ナトリウム１００ｍＬ、２０％食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ２－２）４．４ｇ（収率７３．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０－１．５９（ｍ，１０２Ｈ），１．７４－１．８８（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９８－４．０５（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド０．７７ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：シクロペンチルメチルエーテル（１：１）の混合溶媒１１６ｍＬに溶解し、化合物（Ｘ２－１）７．６ｇ（１４．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．９ｇ（２８．０６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。炭酸カリウムをろ過により除去した後、反応液に１Ｍ塩酸１００ｍＬ、ヘキサン１００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を５％炭酸水素ナトリウム１００ｍＬ、２０％食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ２－２）４．４ｇ（収率７３．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０－１．５９（ｍ，１０２Ｈ），１．７４－１．８８（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９８－４．０５（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
実施例（Ｘ２－ｃ）
化合物（Ｘ２－２）４．４ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）：メタノール（１０：３）の混合溶媒６５ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．３１ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌し、氷浴を外して室温にて１時間攪拌した。反応液にアセトン５ｍＬを加えて反応を停止し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ２－３）３．９ｇ（収率８９．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２０－１．５９（ｍ，１０２Ｈ），１．７２－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，１Ｈ），３．２５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９０－４．０１（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，８．４Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１０６９．１３〔Ｍ＋〕
化合物（Ｘ２－２）４．４ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）：メタノール（１０：３）の混合溶媒６５ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．３１ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌し、氷浴を外して室温にて１時間攪拌した。反応液にアセトン５ｍＬを加えて反応を停止し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ２－３）３．９ｇ（収率８９．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２０－１．５９（ｍ，１０２Ｈ），１．７２－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，１Ｈ），３．２５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９０－４．０１（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，８．４Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１０６９．１３〔Ｍ＋〕
実施例Ｘ３
化合物（Ｘ３－２の合成）
化合物（Ｘ３－２の合成）
実施例（Ｘ３－ａ）
没食子酸メチル０．７９ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＭＴＨＰ（１：１）の混合溶媒１３２ｍＬに溶解し、実施例（Ｘ２－ａ）で製造した化合物（Ｘ２－１）８．８ｇ（１６．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．６５ｇ（１９．１７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で終夜攪拌した。炭酸カリウムをろ過により除去した後、反応液に１Ｍ塩酸１００ｍＬ、ヘキサン１００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を５％炭酸水素ナトリウム１００ｍＬ、２０％食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ３－１）４．１ｇ（収率６１．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，１８Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２０－１．８６（ｍ，１４７Ｈ），３．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．４０（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
没食子酸メチル０．７９ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＭＴＨＰ（１：１）の混合溶媒１３２ｍＬに溶解し、実施例（Ｘ２－ａ）で製造した化合物（Ｘ２－１）８．８ｇ（１６．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．６５ｇ（１９．１７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で終夜攪拌した。炭酸カリウムをろ過により除去した後、反応液に１Ｍ塩酸１００ｍＬ、ヘキサン１００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を５％炭酸水素ナトリウム１００ｍＬ、２０％食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ３－１）４．１ｇ（収率６１．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，１８Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２０－１．８６（ｍ，１４７Ｈ），３．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．４０（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
実施例（Ｘ３－ｂ）
化合物（Ｘ３－１）３．２ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）３０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム４．１ｍＬ（１．５Ｍトルエン溶液、６．１６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌し、室温でさらに２時間攪拌した。反応液にアセトン５ｍＬを加えて反応を停止した後、シリカゲル３０ｇを加えて室温で１５分攪拌し、反応溶液をろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４～ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、化合物（Ｘ３－２）２．３ｇ（収率７２．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，１８Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８－１．８４（ｍ，１４７Ｈ），３．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，６Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．５５（ｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１５４９．４１〔Ｍ＋〕
化合物（Ｘ３－１）３．２ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）３０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム４．１ｍＬ（１．５Ｍトルエン溶液、６．１６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌し、室温でさらに２時間攪拌した。反応液にアセトン５ｍＬを加えて反応を停止した後、シリカゲル３０ｇを加えて室温で１５分攪拌し、反応溶液をろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４～ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、化合物（Ｘ３－２）２．３ｇ（収率７２．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，１８Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８－１．８４（ｍ，１４７Ｈ），３．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，６Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．５５（ｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１５４９．４１〔Ｍ＋〕
実施例Ｘ４
化合物（Ｘ４－３）の合成
化合物（Ｘ４－３）の合成
実施例（Ｘ４－ａ）
２－デシル－１－テトラデカノール１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）をトルエン（無水）２０ｍＬに溶解し、ジブロモドデカン１．８５ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ０．２２６ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で終夜攪拌した。反応溶液を室温に戻し、１Ｍ塩酸１０ｍＬを加えて１０分間攪拌した。ヘキサン２０ｍＬを加えて、分液洗浄を行い、さらに有機層を飽和食塩水４０ｍＬで２回洗浄し、有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ４－１）１．１８ｇ（収率７０．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５－１．６０（ｍ，５５Ｈ），１．８１－１．８９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３５－３．４２（ｍ，４Ｈ）
２－デシル－１－テトラデカノール１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）をトルエン（無水）２０ｍＬに溶解し、ジブロモドデカン１．８５ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ０．２２６ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で終夜攪拌した。反応溶液を室温に戻し、１Ｍ塩酸１０ｍＬを加えて１０分間攪拌した。ヘキサン２０ｍＬを加えて、分液洗浄を行い、さらに有機層を飽和食塩水４０ｍＬで２回洗浄し、有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ４－１）１．１８ｇ（収率７０．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５－１．６０（ｍ，５５Ｈ），１．８１－１．８９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３５－３．４２（ｍ，４Ｈ）
実施例（Ｘ４－ｂ）
２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド０．１０６ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：シクロペンチルメチルエーテル（１：１）の混合溶媒１７．４ｍＬに溶解し、化合物（Ｘ４－１）１．１６ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５３２ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。炭酸カリウムをろ過により除去した後、反応液にヘキサン２０ｍＬ、１Ｍ塩酸３６ｍＬ、を加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を５％炭酸水素ナトリウム１８ｍＬ、２０％食塩水１８ｍＬで２回洗浄した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ４－２）０．３３ｇ（収率７２．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１５－１．６０（ｍ，１１８Ｈ），１．７４－１．８８（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９８－４．０５（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド０．１０６ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：シクロペンチルメチルエーテル（１：１）の混合溶媒１７．４ｍＬに溶解し、化合物（Ｘ４－１）１．１６ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５３２ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。炭酸カリウムをろ過により除去した後、反応液にヘキサン２０ｍＬ、１Ｍ塩酸３６ｍＬ、を加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を５％炭酸水素ナトリウム１８ｍＬ、２０％食塩水１８ｍＬで２回洗浄した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ４－２）０．３３ｇ（収率７２．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１５－１．６０（ｍ，１１８Ｈ），１．７４－１．８８（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９８－４．０５（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
実施例（Ｘ４－ｃ）
化合物（Ｘ４－２）１．０ｇ（０．８３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）：メタノール（１０：３）の混合溶媒１９．５ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．０７０ｇ（１．８５０ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌し、氷浴を外して室温にて１時間攪拌した。反応液にアセトン４ｍＬを加えて反応を停止し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ４－３）０．５５ｇ（収率５５．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１６－１．５８（ｍ，１１８Ｈ），１．７１－１．８３（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３５（ｔ，４Ｈ，J＝６．２Ｈｚ），３．８８－４．００（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１１８１．０７〔Ｍ＋〕
化合物（Ｘ４－２）１．０ｇ（０．８３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）：メタノール（１０：３）の混合溶媒１９．５ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．０７０ｇ（１．８５０ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌し、氷浴を外して室温にて１時間攪拌した。反応液にアセトン４ｍＬを加えて反応を停止し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、化合物（Ｘ４－３）０．５５ｇ（収率５５．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１６－１．５８（ｍ，１１８Ｈ），１．７１－１．８３（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３５（ｔ，４Ｈ，J＝６．２Ｈｚ），３．８８－４．００（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１１８１．０７〔Ｍ＋〕
実施例Ｘ５
＜タグの有機溶媒に対する溶解性の確認＞
実施例Ｘ１で製造した化合物（Ｘ１－４）、実施例Ｘ２で製造した化合物（Ｘ２－３）、実施例Ｘ３で製造した化合物（Ｘ３－２）、及び実施例Ｘ４で製造した化合物（Ｘ４－３）の各種溶媒に対する溶解度（２５℃）を測定した。
＜タグの有機溶媒に対する溶解性の確認＞
実施例Ｘ１で製造した化合物（Ｘ１－４）、実施例Ｘ２で製造した化合物（Ｘ２－３）、実施例Ｘ３で製造した化合物（Ｘ３－２）、及び実施例Ｘ４で製造した化合物（Ｘ４－３）の各種溶媒に対する溶解度（２５℃）を測定した。
〔実験方法〕
実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物、及び比較例としての直鎖含有化合物（表Ｘ２の比較例Ｘ１及びＸ２参照。）を２５℃で各溶媒に飽和させ、その溶解度（単位：重量％）を測定した（表Ｘ１、Ｘ２）。溶媒は、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、トルエン、及びクロロホルムを用いた。
実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物、及び比較例としての直鎖含有化合物（表Ｘ２の比較例Ｘ１及びＸ２参照。）を２５℃で各溶媒に飽和させ、その溶解度（単位：重量％）を測定した（表Ｘ１、Ｘ２）。溶媒は、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、トルエン、及びクロロホルムを用いた。
なお、比較例Ｘ１に示した直鎖Ｃ１８Ｈ３７化合物は、特開２０００－４４４９４の実施例に記載の方法、比較例Ｘ２に示した直鎖Ｃ２２Ｈ４５化合物は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，（２０１１），４４７６－４４７９に記載の方法を参考に合成したものを使用した。
表Ｘ１は、実施例Ｘ１（化合物（Ｘ１－４））、実施例Ｘ２（化合物（Ｘ２－３））、実施例Ｘ３（化合物（Ｘ３－２））、及び実施例Ｘ４（化合物（Ｘ４－３））の溶解度の結果を示す。表Ｘ２は、比較例Ｘ１及び比較例Ｘ２の溶解度の結果を示す。なお、表Ｘ２の括弧内の値は、実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物の溶解度を一律５０（重量％）と仮定した場合において、実施例Ｘ１～Ｘ４の溶解度が何倍に相当するか（すなわち、５０を当該溶解度で除した値）を示している。
〔実験結果〕
実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物はいずれも、溶解度が５０（重量％）よりも大きい値であった。これに対して、比較例Ｘ１及びＸ２の化合物は、いずれも、５０（質量％）未満であり、最大のものでも２０．０（質量％）（比較例Ｘ２、クロロホルム）に留まった。また、表Ｘ２に示すように、実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物の溶解度は、比較例Ｘ１及びＸ２の化合物の溶解度に対して、差が小さいものでも少なくとも２．５倍より大きく（比較例Ｘ２－クロロホルムとの比参照）、差が大きいものでは、１７．２倍より大きかった（比較例Ｘ１－トルエンとの比参照）。
以上のように、実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物はいずれも、対応する側鎖が直鎖である比較例Ｘ１及びＸ２に記載の化合物と比べて、種々の溶媒に対して２．５倍～１７倍を超える高い溶解性を示すことを確認した。このことから、ペプチドの製造方法において、上記の化合物がペプチド合成における優れたタグとして機能し得ることを見出した。
実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物はいずれも、溶解度が５０（重量％）よりも大きい値であった。これに対して、比較例Ｘ１及びＸ２の化合物は、いずれも、５０（質量％）未満であり、最大のものでも２０．０（質量％）（比較例Ｘ２、クロロホルム）に留まった。また、表Ｘ２に示すように、実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物の溶解度は、比較例Ｘ１及びＸ２の化合物の溶解度に対して、差が小さいものでも少なくとも２．５倍より大きく（比較例Ｘ２－クロロホルムとの比参照）、差が大きいものでは、１７．２倍より大きかった（比較例Ｘ１－トルエンとの比参照）。
以上のように、実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物はいずれも、対応する側鎖が直鎖である比較例Ｘ１及びＸ２に記載の化合物と比べて、種々の溶媒に対して２．５倍～１７倍を超える高い溶解性を示すことを確認した。このことから、ペプチドの製造方法において、上記の化合物がペプチド合成における優れたタグとして機能し得ることを見出した。
実施例Ｘ６－１
＜タグの疎水性の確認＞
本発明の実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物の疎水性の評価として、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて評価した。
＜タグの疎水性の確認＞
本発明の実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物の疎水性の評価として、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて評価した。
〔実験方法〕
本発明の一態様に係るタグ（実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物）、比較例Ｘ１の直鎖Ｃ１８Ｈ３７化合物及び比較例Ｘ２の直鎖Ｃ２２Ｈ４５化合物の各１０ｍｇ／１０ｍＬ（ＴＨＦ）溶液を調整し、下記条件における液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の保持時間（溶出時間）を比較した（表Ｘ３）。
本発明の一態様に係るタグ（実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物）、比較例Ｘ１の直鎖Ｃ１８Ｈ３７化合物及び比較例Ｘ２の直鎖Ｃ２２Ｈ４５化合物の各１０ｍｇ／１０ｍＬ（ＴＨＦ）溶液を調整し、下記条件における液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の保持時間（溶出時間）を比較した（表Ｘ３）。
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件：
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＣ１８（３μｍ、４．６×１２５ｍｍ）
移動相Ｂ：ＴＨＦ、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
溶出液：移動相Ａ/移動相Ｂ=２５／７５（アイソクラクティック）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出器：紫外可視分光検出器（λ＝２２０ｎｍ）
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＣ１８（３μｍ、４．６×１２５ｍｍ）
移動相Ｂ：ＴＨＦ、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
溶出液：移動相Ａ/移動相Ｂ=２５／７５（アイソクラクティック）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出器：紫外可視分光検出器（λ＝２２０ｎｍ）
〔実験結果〕
表Ｘ３に示すように、比較例Ｘ１及びＸ２の化合物は、保持時間がそれぞれ１３．６分、及び１２．１分であったのに対して、実施例Ｘ１～Ｘ４は、それぞれ、８．４分、２１．８分、６０．２分、及び３３．２分であった。実施例Ｘ２～Ｘ４は、いずれも、比較例Ｘ１及びＸ２の保持時間を大きく上回った。実施例Ｘ１は、比較例Ｘ１及びＸ２の保持時間と比較して小さい値ではあったものの、概ね同等の水準を保った。
表Ｘ３に示すように、比較例Ｘ１及びＸ２の化合物は、保持時間がそれぞれ１３．６分、及び１２．１分であったのに対して、実施例Ｘ１～Ｘ４は、それぞれ、８．４分、２１．８分、６０．２分、及び３３．２分であった。実施例Ｘ２～Ｘ４は、いずれも、比較例Ｘ１及びＸ２の保持時間を大きく上回った。実施例Ｘ１は、比較例Ｘ１及びＸ２の保持時間と比較して小さい値ではあったものの、概ね同等の水準を保った。
以上のように実施例Ｘ１～Ｘ４の化合物は、いずれも対応する側鎖が直鎖である比較例Ｘ１及びＸ２の化合物と比べて、同等かそれ以上の保持時間を示したことから、ペプチドの製造方法において、上記の化合物がペプチド合成における優れたタグとして機能しえることを見出した。
実施例Ｘ６－２
＜耐酸性＞
本発明の化合物の側鎖部分の酸に対する安定性として、実施例Ｘ１で製造した化合物（Ｘ１－４）、及び実施例Ｘ３で製造した化合物（Ｘ３－２）を用いて評価した。
＜耐酸性＞
本発明の化合物の側鎖部分の酸に対する安定性として、実施例Ｘ１で製造した化合物（Ｘ１－４）、及び実施例Ｘ３で製造した化合物（Ｘ３－２）を用いて評価した。
〔実験方法〕
本発明の化合物（Ｘ１－４）及び化合物（Ｘ３－２）５０ｍｇを各々、密閉サンプル管容器に計り取り、これに１ｗｔ％ＨＣｌ／ＣＰＭＥ ０．５ｍＬを加えて、室温で攪拌した時の各化合物溶液のＨＰＬＣピークの純度（％）の経時変化を確認し、安定性を評価した。また、塩化水素ガスを含まないＣＰＭＥのみの上記と同濃度の溶液を調整し、この溶液の純度（％）を初期値とした。表Ｘ４は、初期値と攪拌３時間後の本発明の化合物（Ｘ１－４）及び化合物（Ｘ３－２）のＨＰＬＣ純度％を示す。
本発明の化合物（Ｘ１－４）及び化合物（Ｘ３－２）５０ｍｇを各々、密閉サンプル管容器に計り取り、これに１ｗｔ％ＨＣｌ／ＣＰＭＥ ０．５ｍＬを加えて、室温で攪拌した時の各化合物溶液のＨＰＬＣピークの純度（％）の経時変化を確認し、安定性を評価した。また、塩化水素ガスを含まないＣＰＭＥのみの上記と同濃度の溶液を調整し、この溶液の純度（％）を初期値とした。表Ｘ４は、初期値と攪拌３時間後の本発明の化合物（Ｘ１－４）及び化合物（Ｘ３－２）のＨＰＬＣ純度％を示す。
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件：
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＣ１８（３μｍ、４．６×１２５ｍｍ）
移動相Ｂ：ＴＨＦ、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
溶出液：移動相Ａ／移動相Ｂ：表Ｘ５に示すグラジエント条件にて測定を実施した。
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＣ１８（３μｍ、４．６×１２５ｍｍ）
移動相Ｂ：ＴＨＦ、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
溶出液：移動相Ａ／移動相Ｂ：表Ｘ５に示すグラジエント条件にて測定を実施した。
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出器：紫外可視分光検出器（λ＝２２０ｎｍ）
カラム温度：４０℃
検出器：紫外可視分光検出器（λ＝２２０ｎｍ）
〔実験結果〕
表Ｘ４に示すように、実施例Ｘ１及び実施例Ｘ３の化合物のいずれも、３時間経過後も酸に対する安定がみられた。非特許文献５には、酸性溶媒（１ｗｔ％塩酸／メタノール）に対する、トリイソプロピルシリル基の半減期が５５分であることが開示されている。実施例Ｘ１及びＸ３の化合物は、少なくともＯ－Ｓｉ結合を有する化合物よりは酸に対して安定であることが示唆された。
表Ｘ４に示すように、実施例Ｘ１及び実施例Ｘ３の化合物のいずれも、３時間経過後も酸に対する安定がみられた。非特許文献５には、酸性溶媒（１ｗｔ％塩酸／メタノール）に対する、トリイソプロピルシリル基の半減期が５５分であることが開示されている。実施例Ｘ１及びＸ３の化合物は、少なくともＯ－Ｓｉ結合を有する化合物よりは酸に対して安定であることが示唆された。
以上のように実施例Ｘ１及びＸ３の化合物の液体クロマトグラフィーの経時的なピーク変化を確認したところ、いずれも分解は認められなかったことから、上記の化合物が酸に対して安定な優れたタグとして機能しえることを見出した。
＜ペプチド合成例＞
本発明の化合物（Ｘ１－４）及び化合物（Ｘ２－３）を使用し、ペプチド合成を行った。以下、式中において化合物（Ｘ１－４）をＨＯ－Ｔａｇ（Ｘ１－４）とも記載し、化合物（Ｘ２－３）をＨＯ－Ｔａｇ（Ｘ２－３）とも記載する。すなわち、Ｔａｇ（Ｘ１－４）は、化合物（Ｘ１－４）から－ＯＨを除いた部分を示し、Ｔａｇ（Ｘ２－３）は、化合物（Ｘ２－３）から－ＯＨを除いた部分を示す。
本発明の化合物（Ｘ１－４）及び化合物（Ｘ２－３）を使用し、ペプチド合成を行った。以下、式中において化合物（Ｘ１－４）をＨＯ－Ｔａｇ（Ｘ１－４）とも記載し、化合物（Ｘ２－３）をＨＯ－Ｔａｇ（Ｘ２－３）とも記載する。すなわち、Ｔａｇ（Ｘ１－４）は、化合物（Ｘ１－４）から－ＯＨを除いた部分を示し、Ｔａｇ（Ｘ２－３）は、化合物（Ｘ２－３）から－ＯＨを除いた部分を示す。
実施例Ｘ７：Ｈ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）の合成
実施例Ｘ７－１：ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）の合成
化合物（Ｘ１－４）１．３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）の混合液２０ｍＬに溶解し、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ０．４６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ０．０１２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。モルホリン３９μＬ（０．４ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。モルホリン１．７４ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ１．０４ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。氷冷下、６Ｍ塩酸８．３ｍＬを加え、さらに０．１Ｍ塩酸２３．４ｍＬを加えて分液した。有機層を２Ｍ塩酸１０ｍＬ、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液２３．４ｍＬで洗浄、分液し、有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４））を溶液として得た。
実施例Ｘ７－１：ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）の合成
化合物（Ｘ１－４）１．３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）の混合液２０ｍＬに溶解し、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ０．４６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ０．０１２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。モルホリン３９μＬ（０．４ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。モルホリン１．７４ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ１．０４ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。氷冷下、６Ｍ塩酸８．３ｍＬを加え、さらに０．１Ｍ塩酸２３．４ｍＬを加えて分液した。有機層を２Ｍ塩酸１０ｍＬ、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液２３．４ｍＬで洗浄、分液し、有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４））を溶液として得た。
実施例Ｘ７－２：ＨＯ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）の合成
上で得られたＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）の溶液にＤＭＦ４ｍＬ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ０．４６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ０．０４６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。モルホリン３９μＬ（０．４ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。モルホリン１．７４ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ１．０４ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。氷冷下、６Ｍ塩酸８．３ｍＬを加え、さらに０．１Ｍ塩酸２３．４ｍＬを加えて分液した。有機層を２Ｍ塩酸１０ｍＬ、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液２３．４ｍＬで洗浄、分液し、有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４））を溶液として得た。
上で得られたＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）の溶液にＤＭＦ４ｍＬ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ０．４６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ０．０４６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。モルホリン３９μＬ（０．４ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。モルホリン１．７４ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ１．０４ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。氷冷下、６Ｍ塩酸８．３ｍＬを加え、さらに０．１Ｍ塩酸２３．４ｍＬを加えて分液した。有機層を２Ｍ塩酸１０ｍＬ、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液２３．４ｍＬで洗浄、分液し、有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４））を溶液として得た。
実施例Ｘ７－３：Ｈ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｘ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）を溶液として得た。得られた有機層を減圧下、溶媒を留去し、Ｈ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）１．５８ｇ（収率９０．３％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：１７４９．１３〔Ｍ＋Ｈ〕＋
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｘ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）を溶液として得た。得られた有機層を減圧下、溶媒を留去し、Ｈ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）１．５８ｇ（収率９０．３％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：１７４９．１３〔Ｍ＋Ｈ〕＋
高い収率でＨ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ１－４）が得られたことから、モルホリン等の窒素原子を１つのみ含む特定の環状アミンを捕捉剤として用いることにより、副生成物を容易に除去できることが確認できた。
この化合物を少量用い、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：水＝９．５：０．５の混合溶液にてタグを脱保護して分析したところ、Ｈ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＨのＥＳＩ－ＭＳ：４０８．２４〔Ｍ＋Ｈ〕＋を確認した。
実施例Ｘ８：Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ２－３）の合成
タグとして化合物（Ｘ２－３）０．５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と１残基目～６残基目まで以下に示すアミノ酸を用いて、実施例Ｘ７－１～実施例Ｘ７－３と同様の操作を行い、
Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ２－３）を溶液として得た。
タグとして化合物（Ｘ２－３）０．５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と１残基目～６残基目まで以下に示すアミノ酸を用いて、実施例Ｘ７－１～実施例Ｘ７－３と同様の操作を行い、
Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ２－３）を溶液として得た。
得られた有機層を減圧下、溶媒を留去し、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｘ２－３）０．８０ｇ（収率７０．６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２４３０．２３〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ＥＳＩ－ＭＳ：２４３０．２３〔Ｍ＋Ｈ〕＋
この化合物を少量用い、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：水：チオアニソール：１，２－エタンジオール：フェノール＝１０：０．５：０．５：０．２５：０．７５の混合溶液にてタグを脱保護して分析したところ、Ｈ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＨのＥＳＩ－ＭＳ：８１７．５０〔Ｍ＋Ｈ〕＋を確認した。
［タグの製造］
次に、上述した本発明の実施形態２の実施例を挙げる。
＜実施例Ｙ１＞
次に、上述した本発明の実施形態２の実施例を挙げる。
＜実施例Ｙ１＞
実施例（Ｙ１－ａ）
没食子酸メチル１．２０ｇ（６．５１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１２ｍＬ及びシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）１２ｍＬに溶解し、５－ブロモメチルウンデカン７．１５ｇ（２９．３２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．５０ｇ（３２．５８０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１０時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ろ過により固形分を除去した。ろ液にＣＰＭＥ２０ｍＬ及び１Ｍ塩酸２０ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに５％炭酸水素ナトリウム２０ｍＬ、２０％食塩水２０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムを適量加えて有機層を乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７：３～９０：１０）で精製し、化合物（Ｙ１－１）３．８ｇ（収率８４．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４－０．９６（ｍ，１８Ｈ），１．２０－１．６０（ｍ，６６Ｈ），１．７１－１．８５（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．９２（ｍ，９Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
実施例（Ｙ１－ｂ）
化合物（Ｙ１－１）２．４２ｇ（３．５１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４８ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム７．０ｍＬ（１．５Ｍトルエン溶液、１０．５３３ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下、２時間攪拌した。反応液に０．２Ｍ塩酸１０ｍＬを加えて反応を停止し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、１Ｍ塩酸７５ｍＬで２回洗浄、続いて５％炭酸水素ナトリウム５０ｍＬ、２０％食塩水５０ｍＬで分液洗浄した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～９０：１０）で精製し、化合物（Ｙ１－２）１．８６ｇ（収率８０．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４－０．９４（ｍ，１８Ｈ），１．２２－１．６４（ｍ，６６Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．４Ｈｚ，６Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：６８３．５４［Ｍ＋Ｎａ］+
没食子酸メチル１．２０ｇ（６．５１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１２ｍＬ及びシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）１２ｍＬに溶解し、５－ブロモメチルウンデカン７．１５ｇ（２９．３２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．５０ｇ（３２．５８０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１０時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ろ過により固形分を除去した。ろ液にＣＰＭＥ２０ｍＬ及び１Ｍ塩酸２０ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに５％炭酸水素ナトリウム２０ｍＬ、２０％食塩水２０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムを適量加えて有機層を乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７：３～９０：１０）で精製し、化合物（Ｙ１－１）３．８ｇ（収率８４．６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４－０．９６（ｍ，１８Ｈ），１．２０－１．６０（ｍ，６６Ｈ），１．７１－１．８５（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．９２（ｍ，９Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
実施例（Ｙ１－ｂ）
化合物（Ｙ１－１）２．４２ｇ（３．５１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４８ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム７．０ｍＬ（１．５Ｍトルエン溶液、１０．５３３ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下、２時間攪拌した。反応液に０．２Ｍ塩酸１０ｍＬを加えて反応を停止し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加えた後、１Ｍ塩酸７５ｍＬで２回洗浄、続いて５％炭酸水素ナトリウム５０ｍＬ、２０％食塩水５０ｍＬで分液洗浄した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～９０：１０）で精製し、化合物（Ｙ１－２）１．８６ｇ（収率８０．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４－０．９４（ｍ，１８Ｈ），１．２２－１．６４（ｍ，６６Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．４Ｈｚ，６Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：６８３．５４［Ｍ＋Ｎａ］+
＜実施例Ｙ２＞
実施例（Ｙ２－ａ）
没食子酸メチル３．０１ｇ（１６．３５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬ及びＣＰＭＥ３０ｍＬに溶解し、７－ブロモメチルペンタデカン１９．９８ｇ（６５．４２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１．３０ｇ（８１．７８５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ろ過により固形分を除去した。ろ液にＣＰＭＥ３０ｍＬ及び１Ｍ塩酸６０ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに５％炭酸水素ナトリウム６０ｍＬ、２０％食塩水６０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムを適量加えて有機層を乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６：４）で精製し、化合物（Ｙ２－１）１０．０９ｇ（収率７１．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３－０．９４（ｍ，１８Ｈ），１．２０－１．５８（ｍ，７２Ｈ），１．７０－１．８５（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．９２（ｍ，９Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
没食子酸メチル３．０１ｇ（１６．３５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬ及びＣＰＭＥ３０ｍＬに溶解し、７－ブロモメチルペンタデカン１９．９８ｇ（６５．４２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１．３０ｇ（８１．７８５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ろ過により固形分を除去した。ろ液にＣＰＭＥ３０ｍＬ及び１Ｍ塩酸６０ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに５％炭酸水素ナトリウム６０ｍＬ、２０％食塩水６０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムを適量加えて有機層を乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６：４）で精製し、化合物（Ｙ２－１）１０．０９ｇ（収率７１．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３－０．９４（ｍ，１８Ｈ），１．２０－１．５８（ｍ，７２Ｈ），１．７０－１．８５（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．９２（ｍ，９Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
実施例（Ｙ２－ｂ）
化合物（Ｙ２－１）１０．０８ｇ（１１．７５５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム２３．５ｍＬ（１．５Ｍトルエン溶液、３５．２６７ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下、２時間攪拌した。反応液に０．２Ｍ塩酸１０ｍＬを加えて反応を停止し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル１５０ｍＬを加えた後、１Ｍ塩酸７５ｍＬで２回洗浄、続いて５％炭酸水素ナトリウム７５ｍＬ、２０％食塩水７５ｍＬで分液洗浄した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～８５：１５）で精製し、化合物（Ｙ２－２）７．４３ｇ（収率７６．４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１８Ｈ），１．２０－１．６０（ｍ，７２Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，６Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：８２９．７４［Ｍ＋Ｈ］+
化合物（Ｙ２－１）１０．０８ｇ（１１．７５５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム２３．５ｍＬ（１．５Ｍトルエン溶液、３５．２６７ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下、２時間攪拌した。反応液に０．２Ｍ塩酸１０ｍＬを加えて反応を停止し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル１５０ｍＬを加えた後、１Ｍ塩酸７５ｍＬで２回洗浄、続いて５％炭酸水素ナトリウム７５ｍＬ、２０％食塩水７５ｍＬで分液洗浄した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～８５：１５）で精製し、化合物（Ｙ２－２）７．４３ｇ（収率７６．４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１８Ｈ），１．２０－１．６０（ｍ，７２Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，６Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：８２９．７４［Ｍ＋Ｈ］+
＜実施例Ｙ３＞
実施例（Ｙ３－ａ）
没食子酸メチル０．５０ｇ（２．７１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬ及びＣＰＭＥ５ｍＬに溶解し、１１－ブロモメチルトリコサン４．６２ｇ（１１．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．８８ｇ（１３．６０２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１０時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ろ過により固形分を除去した。ろ液にヘキサン２０ｍＬ及び１Ｍ塩酸２０ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに５％炭酸水素ナトリウム２０ｍＬ、２０％食塩水２０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムを適量加えて有機層を乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２～９５：５）で精製し、化合物（Ｙ３－１）２．６４ｇ（収率８１．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４－０．９１（ｍ，１８Ｈ），１．２０－１．５６（ｍ，１２０Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．９２（ｍ，９Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
実施例（Ｙ３－ｂ）
化合物（Ｙ３－１）２．６０ｇ（２．１７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム４．４ｍＬ（１．５Ｍトルエン溶液、６．５３１ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下、２時間攪拌した。反応液に０．２Ｍ塩酸４ｍＬを加えて反応を停止し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル４０ｍＬを加えた後、１Ｍ塩酸２０ｍＬで２回洗浄、続いて５％炭酸水素ナトリウム２０ｍＬ、２０％食塩水２０ｍＬで分液洗浄した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～９０：１０）で精製し、化合物（Ｙ３－２）２．０８ｇ（収率８２．３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４－０．９２（ｍ，１８Ｈ），１．２０－１．６０（ｍ，７２Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ，６Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１１６６．１０［Ｍ＋＋Ｈ］
没食子酸メチル０．５０ｇ（２．７１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬ及びＣＰＭＥ５ｍＬに溶解し、１１－ブロモメチルトリコサン４．６２ｇ（１１．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．８８ｇ（１３．６０２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１０時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ろ過により固形分を除去した。ろ液にヘキサン２０ｍＬ及び１Ｍ塩酸２０ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに５％炭酸水素ナトリウム２０ｍＬ、２０％食塩水２０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムを適量加えて有機層を乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２～９５：５）で精製し、化合物（Ｙ３－１）２．６４ｇ（収率８１．５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４－０．９１（ｍ，１８Ｈ），１．２０－１．５６（ｍ，１２０Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．９２（ｍ，９Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
実施例（Ｙ３－ｂ）
化合物（Ｙ３－１）２．６０ｇ（２．１７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム４．４ｍＬ（１．５Ｍトルエン溶液、６．５３１ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下、２時間攪拌した。反応液に０．２Ｍ塩酸４ｍＬを加えて反応を停止し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル４０ｍＬを加えた後、１Ｍ塩酸２０ｍＬで２回洗浄、続いて５％炭酸水素ナトリウム２０ｍＬ、２０％食塩水２０ｍＬで分液洗浄した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～９０：１０）で精製し、化合物（Ｙ３－２）２．０８ｇ（収率８２．３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４－０．９２（ｍ，１８Ｈ），１．２０－１．６０（ｍ，７２Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ，６Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：１１６６．１０［Ｍ＋＋Ｈ］
＜実施例Ｙ４＞
実施例（Ｙ４－ａ）
３，５－ジヒドロキシ安息香酸メチル１．３５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７０ｍＬに溶解し、１１－ブロモメチルトリコサン８．０ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．３２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で７時間攪拌した。炭酸カリウムをろ過により除去した後、ろ液に水１００ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を水１００ｍＬ、２０％食塩水１００ｍＬで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～８０：２０）で精製し、化合物（Ｙ４－１）４．８ｇ（収率７１．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３－１．００（ｍ，１２Ｈ），１．３２－１．６１（ｍ，８０Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ）
３，５－ジヒドロキシ安息香酸メチル１．３５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７０ｍＬに溶解し、１１－ブロモメチルトリコサン８．０ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．３２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で７時間攪拌した。炭酸カリウムをろ過により除去した後、ろ液に水１００ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を水１００ｍＬ、２０％食塩水１００ｍＬで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～８０：２０）で精製し、化合物（Ｙ４－１）４．８ｇ（収率７１．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３－１．００（ｍ，１２Ｈ），１．３２－１．６１（ｍ，８０Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ）
実施例（Ｙ４－ｂ）
化合物（Ｙ４－１）４．８ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８０ｍＬに溶解し、水素化ジイソプロピルアルミニウム１１．４ｍＬ（１．５Ｍトルエン溶液，１７．０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１０％ロッシェル塩水溶液（１００ｍＬ）を加え反応を停止させたのち、酢酸エチル２００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を水１００ｍＬで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～８０：２０）で精製し、化合物（Ｙ４－２）３．５ｇ（収率７５．７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３－１．００（ｍ，１２Ｈ），１．３２－１．６１（ｍ，８０Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．６２（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：８１３．７４［Ｍ＋Ｈ］+
化合物（Ｙ４－１）４．８ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８０ｍＬに溶解し、水素化ジイソプロピルアルミニウム１１．４ｍＬ（１．５Ｍトルエン溶液，１７．０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１０％ロッシェル塩水溶液（１００ｍＬ）を加え反応を停止させたのち、酢酸エチル２００ｍＬを加えて分液洗浄を行い、さらに有機層を水１００ｍＬで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～８０：２０）で精製し、化合物（Ｙ４－２）３．５ｇ（収率７５．７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３－１．００（ｍ，１２Ｈ），１．３２－１．６１（ｍ，８０Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．６２（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ：８１３．７４［Ｍ＋Ｈ］+
［タグの有機溶媒に対する溶解性の確認］
＜実施例Ｙ５＞
実施例Ｙ１で製造した化合物（Ｙ１－２）、実施例Ｙ２で製造した化合物（Ｙ２－２）、実施例Ｙ３で製造した化合物（Ｙ３－２）、及び実施例Ｙ４で製造した化合物（Ｙ４－２）の各種溶媒に対する溶解度（２５℃）を測定した。
＜実施例Ｙ５＞
実施例Ｙ１で製造した化合物（Ｙ１－２）、実施例Ｙ２で製造した化合物（Ｙ２－２）、実施例Ｙ３で製造した化合物（Ｙ３－２）、及び実施例Ｙ４で製造した化合物（Ｙ４－２）の各種溶媒に対する溶解度（２５℃）を測定した。
〔実験方法〕
実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物（Ｙ１－２）、（Ｙ２－２）、（Ｙ３－２）及び（Ｙ４－２）、及び比較例としての直鎖含有化合物（表Ｙ２の比較例Ｙ１及びＹ２参照。）を２５℃で各溶媒に飽和させ、その溶解度（単位：重量％）を測定した（表Ｙ１、Ｙ２）。溶媒は、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、トルエン、及びクロロホルムを用いた。
実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物（Ｙ１－２）、（Ｙ２－２）、（Ｙ３－２）及び（Ｙ４－２）、及び比較例としての直鎖含有化合物（表Ｙ２の比較例Ｙ１及びＹ２参照。）を２５℃で各溶媒に飽和させ、その溶解度（単位：重量％）を測定した（表Ｙ１、Ｙ２）。溶媒は、ＣＰＭＥ、ＭＴＨＰ、トルエン、及びクロロホルムを用いた。
なお、比較例Ｙ１に示した直鎖Ｃ１８Ｈ３７化合物は、特開２０００－４４４９３の実施例に記載の方法、比較例Ｙ２に示した直鎖Ｃ２２Ｈ４５化合物は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，（２０１１），４４７６－４４７９に記載の方法を参考に合成したものを使用した。
表Ｙ１は、実施例Ｙ１（化合物（Ｙ１－２））、実施例Ｙ２（化合物（Ｙ２－２））、実施例Ｙ３（化合物（Ｙ３－２））、及び実施例Ｙ４（化合物（Ｙ４－２））の溶解度の結果を示す。表Ｙ２は、比較例Ｙ１及び比較例Ｙ２の溶解度の結果を示す。なお、表Ｙ２の括弧内の値は、実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物の溶解度を一律５０（重量％）と仮定した場合において、実施例Ｙ１～Ｙ４の溶解度が何倍に相当するか（すなわち、５０を当該溶解度で除した値）を示している。
〔実験結果〕
実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物はいずれも、溶解度が５０（重量％）よりも大きい値であった。これに対して、比較例Ｙ１及びＹ２の化合物は、いずれも、５０（質量％）未満であり、最大のものでも１２．４（質量％）（比較例Ｙ１、クロロホルム）に留まった。また、表Ｙ２に示すように、実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物の溶解度は、比較例Ｙ１及びＹ２の化合物の溶解度に対して、差が小さいものでも少なくとも４．０倍より大きく（比較例Ｙ１－クロロホルムとの比参照）、差が大きいものでは、３８．５倍より大きかった（比較例Ｙ２－トルエンとの比参照）。
実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物はいずれも、溶解度が５０（重量％）よりも大きい値であった。これに対して、比較例Ｙ１及びＹ２の化合物は、いずれも、５０（質量％）未満であり、最大のものでも１２．４（質量％）（比較例Ｙ１、クロロホルム）に留まった。また、表Ｙ２に示すように、実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物の溶解度は、比較例Ｙ１及びＹ２の化合物の溶解度に対して、差が小さいものでも少なくとも４．０倍より大きく（比較例Ｙ１－クロロホルムとの比参照）、差が大きいものでは、３８．５倍より大きかった（比較例Ｙ２－トルエンとの比参照）。
以上のように、実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物はいずれも、対応する側鎖が直鎖である比較例Ｙ１及びＹ２に記載の化合物と比べて、種々の溶媒に対して４．０倍～３８．５倍を超える高い溶解性を示すことを確認した。このことから、ペプチドの製造方法において、上記の化合物がペプチド合成における優れたタグとして機能し得ることを見出した。
［タグの疎水性の確認］
＜実施例Ｙ６＞
実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物（Ｙ１－２）、（Ｙ２－２）、（Ｙ３－２）及び（Ｙ４－２）の疎水性の評価として、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて評価した。
＜実施例Ｙ６＞
実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物（Ｙ１－２）、（Ｙ２－２）、（Ｙ３－２）及び（Ｙ４－２）の疎水性の評価として、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて評価した。
〔実験方法〕
実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物（Ｙ１－２）、（Ｙ２－２）、（Ｙ３－２）及び（Ｙ４－２）、比較例Ｙ１の直鎖Ｃ１８Ｈ３７化合物及び比較例Ｙ２の直鎖Ｃ２２Ｈ４５化合物の各１０ｍｇ／１０ｍＬ（ＴＨＦ）溶液を調製し、下記条件における液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の保持時間（溶出時間）を比較した（表Ｙ３）。
実施例Ｙ１～Ｙ４の化合物（Ｙ１－２）、（Ｙ２－２）、（Ｙ３－２）及び（Ｙ４－２）、比較例Ｙ１の直鎖Ｃ１８Ｈ３７化合物及び比較例Ｙ２の直鎖Ｃ２２Ｈ４５化合物の各１０ｍｇ／１０ｍＬ（ＴＨＦ）溶液を調製し、下記条件における液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の保持時間（溶出時間）を比較した（表Ｙ３）。
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件：
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＣ１８（３μｍ、４．６×１２５ｍｍ）
移動相Ｂ：ＴＨＦ、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
溶出液：移動相Ａ/移動相Ｂ=２５／７５（アイソクラクティック）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出器：紫外可視分光検出器（λ＝２２０ｎｍ）
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＣ１８（３μｍ、４．６×１２５ｍｍ）
移動相Ｂ：ＴＨＦ、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
溶出液：移動相Ａ/移動相Ｂ=２５／７５（アイソクラクティック）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出器：紫外可視分光検出器（λ＝２２０ｎｍ）
〔実験結果〕
表Ｙ３に示すように、実施例Ｙ３及びＹ４に係る化合物（Ｙ３－２）及び（Ｙ４－２）は、比較例Ｙ１及びＹ２よりも高い疎水性が得られた。また、実施例Ｙ２に係る化合物（Ｙ２－２）は、比較例Ｙ１及びＹ２と比較して概ね同等の疎水性が得られた。これに対して、実施例Ｙ１に係る化合物（Ｙ１－２）の疎水性は、比較例Ｙ１及びＹ２と比較して高いものではなかった。
表Ｙ３に示すように、実施例Ｙ３及びＹ４に係る化合物（Ｙ３－２）及び（Ｙ４－２）は、比較例Ｙ１及びＹ２よりも高い疎水性が得られた。また、実施例Ｙ２に係る化合物（Ｙ２－２）は、比較例Ｙ１及びＹ２と比較して概ね同等の疎水性が得られた。これに対して、実施例Ｙ１に係る化合物（Ｙ１－２）の疎水性は、比較例Ｙ１及びＹ２と比較して高いものではなかった。
［ペプチド合成例］
化合物（Ｙ２－２）及び化合物（Ｙ３－２）を使用し、ペプチド合成を行った。以下、式中において化合物（Ｙ２－２）をＨＯ－Ｔａｇ（Ｙ２－２）とも記載し、化合物（Ｙ３－２）をＨＯ－Ｔａｇ（Ｙ３－２）とも記載する。すなわち、Ｔａｇ（Ｙ２－２）は、化合物（Ｙ２－２）から－ＯＨを除いた部分を示し、Ｔａｇ（Ｙ３－２）は、化合物（Ｙ３－２）から－ＯＨを除いた部分を示す。
化合物（Ｙ２－２）及び化合物（Ｙ３－２）を使用し、ペプチド合成を行った。以下、式中において化合物（Ｙ２－２）をＨＯ－Ｔａｇ（Ｙ２－２）とも記載し、化合物（Ｙ３－２）をＨＯ－Ｔａｇ（Ｙ３－２）とも記載する。すなわち、Ｔａｇ（Ｙ２－２）は、化合物（Ｙ２－２）から－ＯＨを除いた部分を示し、Ｔａｇ（Ｙ３－２）は、化合物（Ｙ３－２）から－ＯＨを除いた部分を示す。
実施例Ｙ７：ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
実施例Ｙ７－１：ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ１－４）の合成
化合物（Ｙ２－２）１．０ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）をＭＴＨＰ／アセトニトリル（８／２）の混合液２５ｍＬに溶解し、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ０．５５４ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．３０ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ０．０１４７ｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。モルホリン４２．２μＬ（０．４８２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。モルホリン２．１１ｍＬ（２４．１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ１．２６ｍＬ（８．４４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を分液ロートに移し、２０％食塩水１８ｍＬ×２回を加えて洗浄、分液した。さらに有機層を２Ｍ塩酸１８ｍＬ×３回を加えて洗浄、分液を行い、さらに０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍＬで洗浄、分液した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、適量のＭＴＨＰで洗いこみをおこないながら、ろ過し、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２））を溶液として得た。
化合物（Ｙ２－２）１．０ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）をＭＴＨＰ／アセトニトリル（８／２）の混合液２５ｍＬに溶解し、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ０．５５４ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．３０ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ０．０１４７ｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。モルホリン４２．２μＬ（０．４８２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。モルホリン２．１１ｍＬ（２４．１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ１．２６ｍＬ（８．４４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を分液ロートに移し、２０％食塩水１８ｍＬ×２回を加えて洗浄、分液した。さらに有機層を２Ｍ塩酸１８ｍＬ×３回を加えて洗浄、分液を行い、さらに０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍＬで洗浄、分液した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、適量のＭＴＨＰで洗いこみをおこないながら、ろ過し、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２））を溶液として得た。
実施例Ｙ７－２：ＨＯ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
上で得られたＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の溶液にアセトニトリル５．０ｍＬ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ０．５１１ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．２７７ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ０．０５１４ｇ（０．３６２ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。モルホリン４２．２μＬ（０．４８２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。モルホリン２．１１ｍＬ（２４．１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ１．２６ｍＬ（８．４４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を分液ロートに移し、２０％食塩水１８ｍＬ×２回を加えて洗浄、分液した。さらに有機層を２Ｍ塩酸１８ｍＬ×３回を加えて洗浄、分液を行い、さらに０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍＬで洗浄、分液し、有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、適量のＭＴＨＰで洗いこみをおこないながら、ろ過し、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２））を溶液として得た。
上で得られたＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の溶液にアセトニトリル５．０ｍＬ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ０．５１１ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．２７７ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ０．０５１４ｇ（０．３６２ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。モルホリン４２．２μＬ（０．４８２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。モルホリン２．１１ｍＬ（２４．１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ１．２６ｍＬ（８．４４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を分液ロートに移し、２０％食塩水１８ｍＬ×２回を加えて洗浄、分液した。さらに有機層を２Ｍ塩酸１８ｍＬ×３回を加えて洗浄、分液を行い、さらに０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍＬで洗浄、分液し、有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、適量のＭＴＨＰで洗いこみをおこないながら、ろ過し、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２））を溶液として得た。
実施例Ｙ７－３：Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
実施例Ｙ７－４：Ｈ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
実施例Ｙ７－５：Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用い、また、反応溶媒としてＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）を用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用い、また、反応溶媒としてＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）を用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
実施例Ｙ７－６：Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用い、また、反応溶媒としてＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）を用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用い、また、反応溶媒としてＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）を用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
実施例Ｙ７－７：Ｈ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用い、また、３回目の２Ｍ塩酸分液時にアセトンを２ｍＬ加えて分液した以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用い、また、３回目の２Ｍ塩酸分液時にアセトンを２ｍＬ加えて分液した以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
実施例Ｙ７－８：Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨを用い、また、３回目の２Ｍ塩酸分液時にアセトンを２ｍＬ加えて分液した以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨを用い、また、３回目の２Ｍ塩酸分液時にアセトンを２ｍＬ加えて分液した以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
実施例Ｙ７－９：Ｈ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
実施例Ｙ７－１０：Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
実施例Ｙ７－１１：Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
実施例Ｙ７－１２：Ｈ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
実施例Ｙ７－１３：Ｈ－ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－ＰｙｒｏＧｌｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－ＰｙｒｏＧｌｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｙ７－２と同様の操作をおこない、Ｈ－ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）を溶液として得た。
得られた有機層を減圧下、溶媒を留去し、氷冷下、残渣に８０％アセトニトリル水溶液１２０ｍＬを加えて、得られた沈殿物をろ過、減圧乾燥し、Ｈ－ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）（１．４０１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を得た。（収率は出発原料である化合物（Ｙ２－２）（１．２１ｍｍｏｌ）より計算した。）
ＥＳＩ－ＭＳ：３４９７．９４〔Ｍ〕＋
ＥＳＩ－ＭＳ：３４９７．９４〔Ｍ〕＋
実施例Ｙ７－１～Ｙ７－１３から構成される１３回のペプチド伸長反応を行っても、高い収率でＨ－ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２）が得られたことから、モルホリン等の窒素原子を１つのみ含む特定の環状アミンを捕捉剤として用いることにより、副生成物を容易に除去できることが確認できた。
この化合物を少量用い、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：水：トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）＝９．５：２．５：２．５の混合溶液加えて、室温で３時間攪拌し、タグ及びアミノ酸側鎖の保護基を脱保護して分析したところ、Ｈ－ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－Ｇｌｕ－Ａｓｎ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＨのＥＳＩ－ＭＳ：１６７２．７７〔Ｍ＋Ｈ〕＋を確認した。
実施例Ｙ８：Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ３－２）の合成
タグとして化合物（Ｙ３－２）０．５ｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ｙ７－１～実施例Ｙ７－６と同様にペプチド合成を実施した。８残基目のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨを縮合後の分液において、２Ｍ塩酸での分液時に有機層と水層の分離に長時間要することを確認した。合成後の溶液を一昼夜、放置した後に分液した有機層をとり、質量分析を実施した結果、目的であるＨ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ３－２）の質量数を確認した。
ＥＳＩ－ＭＳ：２８４９．４９〔Ｍ〕＋
タグとして化合物（Ｙ３－２）０．５ｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ｙ７－１～実施例Ｙ７－６と同様にペプチド合成を実施した。８残基目のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨを縮合後の分液において、２Ｍ塩酸での分液時に有機層と水層の分離に長時間要することを確認した。合成後の溶液を一昼夜、放置した後に分液した有機層をとり、質量分析を実施した結果、目的であるＨ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ３－２）の質量数を確認した。
ＥＳＩ－ＭＳ：２８４９．４９〔Ｍ〕＋
比較例Ｙ３
Ｈ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（比較例Ｙ１）の合成
タグとして比較例Ｙ１に示した化合物１．０ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ｙ７－１と同様に合成を実施した。Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを縮合後の分液において、多量の固形物が析出し、分液が困難であり、これ以上のペプチド合成が困難であることを確認した。
Ｈ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（比較例Ｙ１）の合成
タグとして比較例Ｙ１に示した化合物１．０ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ｙ７－１と同様に合成を実施した。Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを縮合後の分液において、多量の固形物が析出し、分液が困難であり、これ以上のペプチド合成が困難であることを確認した。
〔ペプチドの合成結果について〕
実施例Ｙ７、実施例Ｙ８及び比較例Ｙ３のペプチド合成結果（残基数）と使用したベンジル化合物の溶解性及び疎水性を表Ｙ４にまとめた。本発明のベンジル化合物の一例である化合物（Ｙ２－２）及び化合物（Ｙ３－２）と比較例Ｙ１の直鎖Ｃ１８Ｈ３７化合物とを比較した場合、有機溶媒へのベンジル化合物の溶解性が高いほどペプチド合成残基数が増大することを確認した。また、化合物（Ｙ２－２）と化合物（Ｙ３－２）とを比較した場合、中程度の疎水性を有している化合物（Ｙ２－２）が最もペプチド合成残基数が増大することを確認した。
実施例Ｙ７、実施例Ｙ８及び比較例Ｙ３のペプチド合成結果（残基数）と使用したベンジル化合物の溶解性及び疎水性を表Ｙ４にまとめた。本発明のベンジル化合物の一例である化合物（Ｙ２－２）及び化合物（Ｙ３－２）と比較例Ｙ１の直鎖Ｃ１８Ｈ３７化合物とを比較した場合、有機溶媒へのベンジル化合物の溶解性が高いほどペプチド合成残基数が増大することを確認した。また、化合物（Ｙ２－２）と化合物（Ｙ３－２）とを比較した場合、中程度の疎水性を有している化合物（Ｙ２－２）が最もペプチド合成残基数が増大することを確認した。
これらのことから、長鎖のペプチドを製造するためのタグとしては、有機溶媒への溶解性が高く、かつ、疎水性が高すぎず中程度であるものが適しているといえる。かかるタグとして、上記の実施例Ｙ１～Ｙ４に係るベンジル化合物（化合物（Ｙ１－２）、（Ｙ２－２）、（Ｙ３－２）及び（Ｙ４－２））が液相タグ法における長鎖のペプチド合成に有用であり、なかでも特に実施例Ｙ２及びＹ３に係る化合物（Ｙ２－２）及び（Ｙ３－２）がより有用であり、実施例Ｙ２に係る化合物（Ｙ２－２）がさらに有用であることを確認した。
次に、上述した本発明の実施形態３の実施例を挙げる。以下、下記に示された配列のペプチドを例として合成方法を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［Ｆｍｏｃ基の脱保護］
以下に本実施例で用いた脱Ｆｍｏｃスキームを示す。担体化合物として前記Ｙ１Ｂ（担体（ＺＡ）とも称する）を用いた場合を例として記載するが、本発明の方法で用いることができる担体化合物は、Ｙ１Ｂに限定されない。また、各試薬の添加量も、一例を示しているにすぎず、これに限定されるものではない。なお、担体化合物Ｙ１Ｂは、前記化合物Ｙ２－２と同一である。
以下に本実施例で用いた脱Ｆｍｏｃスキームを示す。担体化合物として前記Ｙ１Ｂ（担体（ＺＡ）とも称する）を用いた場合を例として記載するが、本発明の方法で用いることができる担体化合物は、Ｙ１Ｂに限定されない。また、各試薬の添加量も、一例を示しているにすぎず、これに限定されるものではない。なお、担体化合物Ｙ１Ｂは、前記化合物Ｙ２－２と同一である。
出発原料をＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）の混合液に１８ｖ／ｗになるよう溶解し、モルホリン（２０．０ｅｑｕｉｖ）及びＤＢＵ（７．０ｅｑｕｉｖ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液を分液ロートに移し、２Ｎ塩酸を加えて洗浄、分液をおこない、脱Ｆｍｏｃ体を溶液で得た。
［環状アミン捕捉剤を用いたペプチド合成法］
［環状アミン捕捉剤を用いたペプチド合成法］
出発原料であるＦｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨをＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）の混合液に１８ｖ／ｗになるよう溶解し、Ｆｍｏｃアミノ酸（１．３ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．３ｅｑｕｉｖ）及びＯｘｙｍａ０．０５１４ｇ（０．１ｅｑｕｉｖ）を加え室温で１時間攪拌した。モルホリン（０．４ｅｑｕｉｖ）を加え室温で３０分間攪拌した。モルホリン（２０．０ｅｑｕｉｖ）及びＤＢＵ（７．０ｅｑｕｉｖ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液を分液ロートに移し、２０％食塩水（１８ｖ／ｗ）×２回を加えて洗浄、分液した。さらに有機層を２Ｍ塩酸（１８ｖ／ｗ）×３回を加えて洗浄、分液を行い、さらに０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１８ｖ／ｗ）で洗浄、分液し、有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、適量のＭＴＨＰで洗いこみをおこないながら、ろ過し、アミノ酸縮合物を溶液として得た。
実施例Ｚ１：ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１３）の合成
実施例Ｚ１－１：ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１）の合成
実施例Ｙ７－１と同一の方法で、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１））を溶液として得た。アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１））は、実施例Ｙ７－１において合成されたアミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２））と同一である。
実施例Ｚ１－１：ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１）の合成
実施例Ｙ７－１と同一の方法で、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１））を溶液として得た。アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１））は、実施例Ｙ７－１において合成されたアミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２））と同一である。
実施例Ｚ１－２：ＨＯ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－２）の合成
実施例Ｙ７－２と同一の方法で、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－２））を溶液として得た。アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－２））は、実施例Ｙ７－２において合成されたアミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２））と同一である。
実施例Ｙ７－２と同一の方法で、アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－２））を溶液として得た。アミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－２））は、実施例Ｙ７－２において合成されたアミノ酸縮合物（ＨＯ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｙ２－２））と同一である。
実施例Ｚ１－３：Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－３）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－３）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－３）を溶液として得た。
実施例Ｚ１－４：Ｈ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－４）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－４）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－４）を溶液として得た。
実施例Ｚ１－５：Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－５）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用い、また、反応溶媒としてＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）を用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－５）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用い、また、反応溶媒としてＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）を用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－５）を溶液として得た。
実施例Ｚ１－６：Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－６）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用い、また、反応溶媒としてＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）を用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－６）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用い、また、反応溶媒としてＭＴＨＰ／ＤＭＦ（８／２）を用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－６）を溶液として得た。
実施例Ｚ１－７：Ｈ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－７）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用い、また、３回目の２Ｍ塩酸分液時にアセトンを２ｍＬ加えて分液した以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－７）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用い、また、３回目の２Ｍ塩酸分液時にアセトンを２ｍＬ加えて分液した以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－７）を溶液として得た。
実施例Ｚ１－８：Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－８）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨを用い、また、３回目の２Ｍ塩酸分液時にアセトンを２ｍＬ加えて分液した以外は実施例Ｚ１－８と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－８）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨを用い、また、３回目の２Ｍ塩酸分液時にアセトンを２ｍＬ加えて分液した以外は実施例Ｚ１－８と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－８）を溶液として得た。
実施例Ｚ１－９：Ｈ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－９）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－９）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－９）を溶液として得た。
実施例Ｚ１－１０：Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１０）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作を行い、Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１０）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作を行い、Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１０）を溶液として得た。
実施例Ｚ１－１１：Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１１）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１１）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１１）を溶液として得た。
実施例Ｚ１－１２：Ｈ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１２）を溶液として得た。
実施例Ｚ１－１３：ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１３）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－ＰｙｒｏＧｌｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１３）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－ＰｙｒｏＧｌｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ１－２と同様の操作をおこない、Ｈ－ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１３）を溶液として得た。
実施例Ｚ１－１４：Ｃ末端担体及び側鎖官能基の脱保護
得られた有機層を減圧下、溶媒を留去し、氷冷下、残渣に８０％アセトニトリル水溶液１２０ｍＬを加えて、得られた沈殿物をろ過、減圧乾燥し、ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１３）（１．４０１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４９７．９４〔Ｍ〕＋
この化合物を少量用い、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：水：トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）＝９５：２．５：２．５の混合溶液加えて、室温で３時間攪拌し、Ｃ末端担体及びアミノ酸側鎖の保護基を脱保護して分析したところ、ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－Ｇｌｕ－Ａｓｎ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＨのＥＳＩ－ＭＳ：１６７２．７７〔Ｍ＋Ｈ〕＋を確認した。
得られた有機層を減圧下、溶媒を留去し、氷冷下、残渣に８０％アセトニトリル水溶液１２０ｍＬを加えて、得られた沈殿物をろ過、減圧乾燥し、ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ１－１３）（１．４０１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４９７．９４〔Ｍ〕＋
この化合物を少量用い、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：水：トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）＝９５：２．５：２．５の混合溶液加えて、室温で３時間攪拌し、Ｃ末端担体及びアミノ酸側鎖の保護基を脱保護して分析したところ、ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－Ｇｌｕ－Ａｓｎ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＨのＥＳＩ－ＭＳ：１６７２．７７〔Ｍ＋Ｈ〕＋を確認した。
実施例Ｚ２：Ｃ末端担体Ｂを用いたＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１３）の合成
なお、本実施例Ｚ２で用いたＣ末端担体Ｂは以下の化合物（Ｚ７）である。
なお、本実施例Ｚ２で用いたＣ末端担体Ｂは以下の化合物（Ｚ７）である。
実施例Ｚ２－１：Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－２）の合成
Ｈ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１）（１．３２ｍｍｏｌ）のＭＴＨＰ溶液１４．４ｍＬにＤＭＦ３．６ｍＬ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ０．７８９ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．３２９ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ０．０５６３ｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。モルホリン４５．７μＬ（０．５２８ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。モルホリン２．２８ｍＬ（２６．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ１．３８ｍＬ（９．２４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。氷冷下、６Ｍ塩酸１０．８９ｍＬを加えた反応溶液を分液ロートに移し、０．１Ｍ塩酸１８ｍＬを加え洗浄、分液した。さらに有機層に２Ｍ塩酸１８ｍＬを加えて洗浄、分液を行い、さらに０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍＬで洗浄、分液した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、適量のＭＴＨＰで洗いこみをおこないながら、ろ過し、アミノ酸縮合物（Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－２））を溶液として得た。
Ｈ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１）（１．３２ｍｍｏｌ）のＭＴＨＰ溶液１４．４ｍＬにＤＭＦ３．６ｍＬ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ０．７８９ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．３２９ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ０．０５６３ｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。モルホリン４５．７μＬ（０．５２８ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。モルホリン２．２８ｍＬ（２６．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ１．３８ｍＬ（９．２４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。氷冷下、６Ｍ塩酸１０．８９ｍＬを加えた反応溶液を分液ロートに移し、０．１Ｍ塩酸１８ｍＬを加え洗浄、分液した。さらに有機層に２Ｍ塩酸１８ｍＬを加えて洗浄、分液を行い、さらに０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍＬで洗浄、分液した。有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、適量のＭＴＨＰで洗いこみをおこないながら、ろ過し、アミノ酸縮合物（Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－２））を溶液として得た。
実施例Ｚ２－２：Ｈ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－３）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－３）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－３）を溶液として得た。
実施例Ｚ２－３：Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－４）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－４）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－４）を溶液として得た。
実施例Ｚ２－４：Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－５）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－５）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－５）を溶液として得た。
実施例Ｚ２－５：Ｈ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－６）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－６）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－６）を溶液として得た。
実施例Ｚ２－６：Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－７）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨを用い、また、以下の方法で分液した以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこなった。反応溶液を分液ロートに移し、２０％食塩水１８ｍＬ×２回を加えて洗浄、分液した。さらに有機層を２Ｍ塩酸１８ｍＬ×３回を加えて洗浄、分液を行い、さらに０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍＬで洗浄、分液し、有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、適量のＭＴＨＰで洗いこみをおこないながら、ろ過し、アミノ酸縮合物（Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－７））を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨを用い、また、以下の方法で分液した以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこなった。反応溶液を分液ロートに移し、２０％食塩水１８ｍＬ×２回を加えて洗浄、分液した。さらに有機層を２Ｍ塩酸１８ｍＬ×３回を加えて洗浄、分液を行い、さらに０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍＬで洗浄、分液し、有機層を適量の硫酸ナトリウムで乾燥後、適量のＭＴＨＰで洗いこみをおこないながら、ろ過し、アミノ酸縮合物（Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－７））を溶液として得た。
実施例Ｚ２－７：Ｈ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－８）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－８）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－８）を溶液として得た。
実施例Ｚ２－８：Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－９）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－９）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－９）を溶液として得た。
実施例Ｚ２－９：Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１０）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－６と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１０）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－６と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１０）を溶液として得た。
実施例Ｚ２－１０：Ｈ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１１）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１１）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、Ｈ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１１）を溶液として得た。
実施例Ｚ２－１１：ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１２）の合成
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－ＰｙｒｏＧｌｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１２）を溶液として得た。
縮合するアミノ酸にＦｍｏｃ－ＰｙｒｏＧｌｕ－ＯＨを用いた以外は実施例Ｚ２－１と同様の操作をおこない、ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１２）を溶液として得た。
得られた有機層を減圧下、溶媒を留去し、氷冷下、残渣に８０％アセトニトリル水溶液４５ｍＬを加えて、得られた沈殿物をろ過、減圧乾燥し、ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｐｒｏ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ２－１２）（１．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。（収率は出発原料である化合物（Ｚ２－１）（１．３２ｍｍｏｌ）より計算した。）
ＥＳＩ－ＭＳ：３４９７．９４〔Ｍ〕＋
この化合物を少量用い、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：水：トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）＝９．５：２．５：２．５の混合溶液加えて、室温で３時間攪拌し、タグ及びアミノ酸側鎖の保護基を脱保護して分析したところ、ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－Ｇｌｕ－Ａｓｎ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＨの生成をＥＳＩ－ＭＳにより確認した。ＥＳＩ－ＭＳ：１６７２．７７〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ＥＳＩ－ＭＳ：３４９７．９４〔Ｍ〕＋
この化合物を少量用い、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：水：トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）＝９．５：２．５：２．５の混合溶液加えて、室温で３時間攪拌し、タグ及びアミノ酸側鎖の保護基を脱保護して分析したところ、ＰｙｒｏＧｌｕ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ－Ｇｌｕ－Ａｓｎ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＯＨの生成をＥＳＩ－ＭＳにより確認した。ＥＳＩ－ＭＳ：１６７２．７７〔Ｍ＋Ｈ〕＋
実施例Ｚ３：各種塩基によるジケトピペラジン生成量の比較
Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ３－１）のＭＴＨＰ／ＤＭＦ溶液（８：２）に、モルホリン（Ｚ３－２）を５ｅｑｕｉｖ加え室温で２時間攪拌した後、ＨＰＬＣによる定量分析を行った。ジケトピペラジンの生成量は、ジケトピペラジン生成に伴い同時に生成するＴａｇ－ＯＨ（Ｚ３－８）の量と等しい。従って、各種化合物の生成率は、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ３－１）、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｆｍｏｃ基脱保護体、Ｚ３－７）、及びジケトピペラジン生成により生じる担体化合物（Ｚ３－８）の合計面積のうち、各化合物の面積の割合を計算することにより求めた。
Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ３－１）のＭＴＨＰ／ＤＭＦ溶液（８：２）に、モルホリン（Ｚ３－２）を５ｅｑｕｉｖ加え室温で２時間攪拌した後、ＨＰＬＣによる定量分析を行った。ジケトピペラジンの生成量は、ジケトピペラジン生成に伴い同時に生成するＴａｇ－ＯＨ（Ｚ３－８）の量と等しい。従って、各種化合物の生成率は、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｚ３－１）、Ｈ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－ＯＴａｇ（Ｆｍｏｃ基脱保護体、Ｚ３－７）、及びジケトピペラジン生成により生じる担体化合物（Ｚ３－８）の合計面積のうち、各化合物の面積の割合を計算することにより求めた。
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件：
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＣ１８（３μｍ、４．６×１２５ｍｍ）
移動相Ｂ：ＴＨＦ、移動相Ａ：０．１%トリフルオロ酢酸水溶液
溶出液：移動相Ａ／移動相Ｂ：表Ｚ５に示すグラジエント条件にて測定を実施した。
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＣ１８（３μｍ、４．６×１２５ｍｍ）
移動相Ｂ：ＴＨＦ、移動相Ａ：０．１%トリフルオロ酢酸水溶液
溶出液：移動相Ａ／移動相Ｂ：表Ｚ５に示すグラジエント条件にて測定を実施した。
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出器：紫外可視分光検出器（λ＝２２０ｎｍ）
比較例Ｚ１
モルホリン５ｅｑｕｉｖに代えて、ジエチルアミン（Ｚ３－４、特許文献９および非特許文献４に記載）を５ｅｑｕｉｖ加えた以外は、実施例Ｚ３と同様の操作を行い同様の定量分析を行った。
カラム温度：４０℃
検出器：紫外可視分光検出器（λ＝２２０ｎｍ）
比較例Ｚ１
モルホリン５ｅｑｕｉｖに代えて、ジエチルアミン（Ｚ３－４、特許文献９および非特許文献４に記載）を５ｅｑｕｉｖ加えた以外は、実施例Ｚ３と同様の操作を行い同様の定量分析を行った。
比較例Ｚ２
モルホリン５ｅｑｕｉｖに代えて、Ｎ－メチルピペラジン（Ｚ３－５，特許文献２に記載）］を５ｅｑｕｉｖ加えた以外は、実施例Ｚ３と同様の操作を行い同様の定量分析を行った。
モルホリン５ｅｑｕｉｖに代えて、Ｎ－メチルピペラジン（Ｚ３－５，特許文献２に記載）］を５ｅｑｕｉｖ加えた以外は、実施例Ｚ３と同様の操作を行い同様の定量分析を行った。
［実験結果］
表Ｚ２に示すように、モルホリンは特許文献２に記載された化合物（Ｎ－メチルピペラジン、Ｚ３－５）等の他の化合物に対してＦｍｏｃ基の脱保護反応の進行が遅く、結果としてジケトピペラジン生成量が少ないことが判明した。これにより、本発明の環状アミンがペプチド合成における優れた捕捉分子として機能しうることを見出した。
表Ｚ２に示すように、モルホリンは特許文献２に記載された化合物（Ｎ－メチルピペラジン、Ｚ３－５）等の他の化合物に対してＦｍｏｃ基の脱保護反応の進行が遅く、結果としてジケトピペラジン生成量が少ないことが判明した。これにより、本発明の環状アミンがペプチド合成における優れた捕捉分子として機能しうることを見出した。
表Ｚ２に示すように、モルホリンは、ジエチルアミンやＮ－メチルピペラジンと比して、ジケトピペラジンの生成率を抑制することができた。具体的には、モルホリンを用いた場合における、生成した各種化合物に対するジケトピペラジン生成の割合は、ジエチルアミンを用いた場合の６割程度に抑制され、Ｎ－メチルピペラジンを用いた場合の約半分程度まで抑制することができた。このように、副反応の進行が抑制されることを確認した。本発明で用いる環状アミンは塩基性が低いため、意図しないＦｍｏｃ基の脱保護を抑制できたためと考えられる。
Claims (7)
- 有機溶媒中、Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物と、塩基性の脱保護剤とを接触させる工程と、
前記Ｎ末端が前記保護基で保護された前記アミノ基含有化合物と、モルホリン又はその塩酸塩である捕捉剤と、を接触させて、前記保護基由来のフルベン骨格を有する副生成物と前記捕捉剤とが結合した捕捉体を得る工程と、
得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、
を含む、
ペプチド製造方法。 - 前記脱保護剤は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１、４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、及びトリブチルアミンからなる群より選択される少なくとも１種の塩基である、
請求項１に記載のペプチド製造方法。 - 前記捕捉体を分離する工程は、前記有機溶媒に酸性水溶液を加えて洗浄した後、前記有機溶媒を水層と有機層とに分液し、次いで分液された前記水層を分離することを含む、
請求項１又は２に記載のペプチド製造方法。 - 前記脱保護剤は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）である、
請求項１又は２に記載のペプチド製造方法。 - 有機溶媒中、Ｎ末端がフルオレン骨格を有する保護基で保護されたアミノ基含有化合物と、塩基性の脱保護剤とを接触させる工程と、
前記Ｎ末端が前記保護基で保護された前記アミノ基含有化合物と、モルホリン又はその塩酸塩である捕捉剤と、を接触させて、前記保護基由来のフルベン骨格を有する副生成物と前記捕捉剤とが結合した捕捉体を得る工程と、
得られた前記捕捉体を前記有機溶媒から分離する工程と、
を含む、
保護基の除去方法。 - モルホリン又はその塩酸塩である捕捉剤と、塩基性の脱保護剤と、を含む、フルオレン骨格を有する保護基の除去剤。
- 前記脱保護剤は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、１．５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、１、４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、及びトリブチルアミンからなる群より選択される少なくとも１種の塩基である、
請求項６に記載の除去剤。
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| JP2023002702A JP7356607B2 (ja) | 2021-12-27 | 2023-01-11 | ペプチド製造方法、及びベンジル化合物 |
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| JP2022046249 | 2022-03-23 | ||
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| JP2022113639 | 2022-07-15 | ||
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|---|---|---|---|---|
| WO2024150477A1 (ja) * | 2023-01-13 | 2024-07-18 | 株式会社トクヤマ | アミノ基含有化合物の製造方法、アミノ基含有化合物の分離方法、およびアミノ基含有化合物の製造装置 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2009014177A1 (ja) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Ajinomoto Co., Inc. | ジベンゾフルベン誘導体の淘汰方法 |
| JP2009529544A (ja) * | 2006-03-16 | 2009-08-20 | アエゲラ セラピューティクス インコーポレイテッド | Ｉａｐのｂｉｒドメインに結合する化合物 |
| WO2016140232A1 (ja) * | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Jitsubo株式会社 | ペプチド合成方法 |
| JP6703668B2 (ja) * | 2018-04-13 | 2020-06-03 | Jitsubo株式会社 | ペプチド合成方法 |
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