JP7372320B2 - 化合物又はその塩、その調製方法および応用 - Google Patents
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Description
一方、本発明は、上記式(1)で表される化合物又はその塩を担持した樹脂に関する。
本発明の式(1)で表される化合物を固相樹脂に担持させることによるポリペプチドの合成は、炭素末端修飾ポリペプチドの合成を簡素化させ、固相環化の範囲を拡大させ、AM/MBHA又はその同等機能の樹脂で炭素末端がカルボキシル(R2は保護脱離後にカルボキシルとなる)であるポリペプチドを合成するように固相樹脂の用途を変えることができる。そして、樹脂変性後に、(例えばリラグルチドの合成において)ポリペプチドの合成過程でのアミノ酸のカップリングの難易度を明らかに改善でき、(例えばリュープロレリンやアラレリンの合成において)従来より良い粗品純度や収率を得ることができる。
H2、-CH2CH2CONH2、-CH2SH、H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-(CH2)2S
CH3、
から選択される保護基で保護さ
れてもよい。カルボキシルの保護基は、例えば、t-Bu(tert-ブチル)、All(アリル)等である。水酸基の保護基は、例えば、t-Bu、TMS(トリメチルシリル)等である。アミノの保護基は、例えば、Fmoc(9-フルオレニルメトキシカルボニル)、Boc(tert-ブトキシカルボニル)、Alloc(tert-ブトキシカルボニル)、Dde(1-(4、4-ジメチル-2、6-ジオキサシクロヘキシレニル)エチル)等である。メルカプトの保護基は、例えば、Trt(トリチル)、Acm(アセチルアミノメチル)等である。
上記合成ルート1において、Yが求核置換脱離基である。Mが水素又はカルボキシルの保護基であり、mの意味が上記の通りであるが、mが2又は3であることが好ましい。R1は、H又はアミノの保護基であり、例えば、Fmoc、Boc、Alloc、Dde、ivDde、Trt、Mtt又はMmtなどである。
ここで、式(1)-樹脂における
(外1)
が固相樹脂の本体を示し、式(1)-樹脂おけるGは、上記の式(1)におけるR3に含まれる基と固相樹脂の側鎖上の基とが反応してなる接続構造であり、R’3がR3反応後の残存構造であり、Zが固相樹脂側鎖反応後の残存構造であり、他の置換基が式(1)におけるものと同義である。R’3-G-Zは、R’3-CONH-Z、R’3-COO-Z(即ち固相樹脂上の活性機能基がアミノ又は水酸基である)であることが好ましい。選択肢としては、R’3-Gが無くて、Zが直接X1に繋がってもよい(即ち固相樹脂上の活性機能基が活性塩素などの活性ハロゲンである)。
式(1)で表される化合物を出発固相樹脂に担持させた式(1)-樹脂を得るか、又は式(1)-樹脂を直接提供するステップと、
なお、R1がアミノの保護基である場合、該アミノの保護基を脱離してNH基を露出させる。R1が水素である場合、脱離する必要はない。
ペプチド樹脂から完全保護ペプチド鎖を切り出して標的ポリペプチドまたはその塩を直接に獲得するか、または保護基を脱離させた後に標的ポリペプチドまたはその塩を得るステップと、
を含む。
式(X-1)-Sieber樹脂 式(X-1)-Rink樹脂
少なくともいくつかの実施態様において、標的ポリペプチドがリュープロレリンまたはその塩である場合、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-DLeu-OH、Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH、Fmoc-Ser(t-Bu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、H-Glp-OHのようなカップリングされるアミノ酸を反応剤として、露出したNH2に対して固相段階的カップリング法で順次カップリングさせてリュープロレリンの完全保護ペプチドのペプチド樹脂を調製して、Glp-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-DLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-式(1)-樹脂であり、好ましくはGlp-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-DLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-式(X-1)-樹脂であり、より好ましくはGlp-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-DLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-式(X-1)-AM樹脂、Glp-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-DLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-式(X-1)-MBHA樹脂、Glp-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-DLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-式(X-1)-Sieber樹脂又はGlp-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-DLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-式(X-1)-Rink樹脂であるリュープロレリンの全保護ペプチドのペプチド樹脂が得られる。
のPMX-53又はその塩である場合に、前記式(1)-樹脂におけるNR2が
H-His(Trt)-Ala-Glu(Ot-Bu)-HmbGly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Asp(Ot-Bu)-Val-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-Leu-Glu(Ot-Bu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(N-ε-(Palm-Glu-Ot-Bu))-Glu(Ot-Bu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-式(1)-樹脂であり、
好ましくはH-His(Trt)-Ala-Glu(Ot-Bu)-HmbGly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Asp(Ot-Bu)-Val-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-Leu-Glu(Ot-Bu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(N-ε-(Palm-Glu-Ot-Bu))-Glu(Ot-Bu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-式(VI)-樹脂であり、
より好ましくはH-His(Trt)-Ala-Glu(Ot-Bu)-HmbGly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Asp(Ot-Bu)-Val-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-Leu-Glu(Ot-Bu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(N-ε-(Palm-Glu-Ot-Bu))-Glu(Ot-Bu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-式(x)-樹脂であり、
さらに好ましくはH-His(Trt)-Ala-Glu(Ot-Bu)-HmbGly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Asp(Ot-Bu)-Val-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-Leu-Glu(Ot-Bu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(N-ε-(Palm-Glu-Ot-Bu))-Glu(Ot-Bu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-式(x)-AM樹脂であるリラグルチドの完全保護ペプチドのペプチド樹脂を得る。
いくつかの実施形態において、上記各種ポリペプチドの合成反応における出発固相樹脂は、AM樹脂、MBHA樹脂、Sieber樹脂、Rink樹脂、CTC樹脂、又はこれと同等の機能を有する樹脂を含むが、それらに限定されない。これにより得られる式(1)-樹脂は、例えば、式(1)-AM樹脂、式(1)-MBHA樹脂、式(1)-Sieber樹脂、式(1)-Rink樹脂又は式(1)-CTC樹脂である。いくつかの実施形態において、これらの樹脂の置換度は、0.3~2.0mmol/gである。
移動相A:13.6gリン酸二水素カリウム溶液(pH=3.5)
移動相B:アセトニトリル:水=1:1
グラジエント溶離:時間(分間) B%
0 50
25 50
35 90
38 50
45 50
検出波長:215ナノメートル
本発明において、アラレリンの検出方法は以下の通りである。
移動相:0.1mmol/L リン酸溶液(トリエチルアミンでpH値が3.0となるように調整された)-アセトニトリル(80:20)
稼動時間:90分間
検出波長:220ナノメートル
本発明において、PMX-53の検出方法は以下の通りである。
移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水溶液
移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル:水=80:20
グラジエント溶離:49~59%B、20分間
検出波長:220ナノメートル
実施例1 式(xii)で表される化合物の調製
本実施例では、式(xii)で表される化合物を以下のルートで調製する。
1Lの反応容器に4-メトキシサリチルアルデヒド(100g、657mmol、1.0eq)、K2CO3(181g、1314mmol、2.0eq)を秤量して、THF(3.0eq、300ml)と4-ブロモブタン酸エチル(192g(141ml)、985.5mmol、1.5eq)を加え、攪拌し、反応が完了するまでに加熱した。後処理およびMTBE再結晶を経って、さらに乾燥して化合物A-2-1を合計で155g(収率88.7%、純度98.67%)得た。
155gの化合物xii-1を2Lの反応ボトルに移送し、さらにEtNH2.HCl(59.69g、732mmol,1.5eq)、NaBH3CN(92.0g,1464mmol、3eq)のMeOH溶液を加え、室温で24時間撹拌し、さらにNaOH(48.8g、1220mmol、2.5eq)を加え12時間撹拌した。残留物をMTBEで1回抽出し、不純物を除いてそのまま次ステップに用いられる。
上記ステップ(2)で得られた溶液のすべてにNa2CO3(52g、488mmol、1.0eq)のテトラヒドロフラン水溶液を加え、最後にFmoc-Osu(247g、732mmol、1.5eq)を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。後処理、MTBE再結晶及び再乾燥を経て、化合物(xii)を合計で144g(合計収率:44.8%、その純度が出発原料の4-メトキシサリチルアルデヒド換算で97.84%)得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.10(brs,1H),7.87(m,2H),7.64(d,J=6.4Hz,1H),7.51 (d,J=6.5Hz,1H), 7.40(d,J=6.9Hz,1H),7.34(d,J=6.9Hz,1H),7.26(d,J=6.85Hz,2H),6.31-7.50(m,3H),4.44(dd,J1=22.45Hz,J2=4.6Hz, 2H),4.15~4.25(m,,3H),3.96(d,J=5.05Hz,2H),3.73(s,3H),3.16(d,J=5.95Hz,1H),2.93(d,J=5.95Hz,1H),2.93(m,2H),1.90(s,2H),0.95(s,1.5H),0.72(s,1.5H)。
実施例2 式(xii)で表される化合物の調製
(1)化合物xii-1の調製
1Lの反応容器に4-メトキシサリチルアルデヒド(100g、657mmol、1.0eq)、K2CO3(181g、1314mmol、2.0eq)を秤量して、THF(3.0eq、300ml)と4-ブロモブタン酸エチル(192g(141ml)、985.5mmol、1.5eq)を加え、攪拌し、反応が完了するまでに加熱した。後処理およびMTBE再結晶を経って、さらに乾燥して化合物xii-1を合計で159.3g(収率89.8%、純度98.80%)得た。
159.3gの化合物A-2-1を投入した上記反応ボトルに、NaOH(59.8g、1495mmol、2.5eq)のメタノール水溶液を加え、最後にEtNH2・HCl(73.14g、897mmol、1.5eq)及びPd/C(22.2g)を加えて、H2で0.2~20barに加圧し、室温25℃に反応が完了するまで攪拌し、濾過でPd/Cを除去し、ロータリーエバポレーターでメタノールを完全に除去した後、残存物をMTBEで1回抽出し、不純物を除いてそのまま次ステップに用いられる。
上記ステップ(2)で得られた溶液のすべてにNa2CO3(63.4g、598mmol、1.0eq)のテトラヒドロフラン水溶液を加え、その後にFmoc-Osu(302.3g、897mmol、1.5eq)を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。後処理、MTBE再結晶及び再乾燥を経て、化合物xiiを合計で195.2g(合計収率:60.7%、その純度が出発原料の4-メトキシサリチルアルデヒド換算で96.64%)得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.12(brs,1H),7.84(m,2H),7.63(d,J=6.4Hz,1H),7.50 (d,J=6.5Hz,1H), 7.41(d,J=6.9Hz,1H),7.33(d,J=6.9Hz,1H),7.26(d,J=6.85Hz,2H),6.31-7.51(m,3H),4.42(dd,J1=22.45Hz,J2=4.6Hz, 2H),4.14~4.25(m,,3H),3.96(d,J=5.05Hz,2H),3.73(s,3H),3.16(d,J=5.95Hz,1H),2.92(d,J=5.95Hz,1H),2.92(m,2H), 1.90(s,2H),0.95(s,1.5H),0.72(s,1.5H)。
実施例3 式IIIで表される化合物の調製
実施例4 下記式(xx)で表される化合物の調製
実施例5 下記式(viii)で表される化合物の調製
実施例6 下記式(ix)で表される化合物の調製
実施例7 式(x)で表される化合物の調製
本実施例では、式(x)の化合物が以下のルートで調製される。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,ppm)δ:12.12(brs,1H),7.84(m,2H),7.63(d,J=6.4Hz,1H),7.50(d,J=6.5Hz,1H), 7.41(d,J=6.9Hz,1H),7.33(d,J=6.9Hz,1H),7.26(d,J=6.85Hz,2H),6.31-7.51(m,3H),4.55(s,2H),4.42(dd,J1=22.45Hz,J2=4.6Hz,2H),4.14-4.25(m,3H),3.73(s,3H),3.16(d,J=5.95Hz,1H),2.92(d,J=5.95Hz,1H),2.92(m,2H),1.90(s,2H), 1.25(s,9H)。
実施例8 酢酸リュープロレリンの調製
本実施例では、式(A-2)で表される化合物を使用して以下のルートでリュープロレリンを調製する。
ライセートの調製は以下の通りである。ライセートが150ml調製される。当該ライセートにトリフルオロ酢酸135ml、EDT(1、2-エタンジチオール)7.5ml、純水7.5mlを含む。均一に振った後に-20℃で30分間冷却して、用意された。
上記で調製されたリュープロレリンのトリフルオロ酢酸塩粗ペプチドを5%のアセトニトリル水溶液で溶解し、その溶液を0.45μmの精密濾過膜で濾過して、使用に供する。
実施例9 酢酸リュープロレリンの調製
リュープロレリンの完全保護ペプチド樹脂の調製
AM樹脂(9.41g、5mmolの有効な反応サイトである-NH2を含み、置換度0.53mmol/g)を秤量してジャケット付きガラス反応器に加え、100mlDCMを加えて2時間膨潤させ、さらに吸引濾過するとともに、体積分率が5%のDIEA/DCM溶液で2回洗浄し、DMFで2回洗浄した。実施例3における化合物A-3(3.67g、10mmol)、HoBt(1.35g、10mmol)を加え、さらに適量DMFで溶解させた後、DIC(1.58ml、10mmol)を加え、循環水温が30℃のジャケット反応器に2.5時間反応させ。反応の終点は、ニンヒドリン検出液とクロラニル検出液によってそれぞれ確認された。2つの検出液による検出では、いずれも陰性を示すと、反応が完了したことを意味する。反応が完了になると、Boc保護基を脱離した。Boc脱保護は、まず脱保護液Bを約40mL加えてから脱保護液Aを約40mL加えて30分間脱保護することで行われる。ここで、脱保護液A:10mol%2、6-ジメチルピリジン/DCM(2.5%2、6-ジメチルピリジン/DCM(v/v))、脱保護液B:10mol%TBSOTf/DCM(5%TBSOTf/DCM(v/v))。Bocを脱離した後、保護基で保護されたアミノ酸をSPPS法によて順次カップリングした。順次カップリングしたアミノ酸は、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-DLeu-OH、Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH、Fmoc-Ser(t-Bu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、H-Glp-OHである。
ライセートが150ml調製される。当該ライセートにトリフルオロ酢酸135ml、EDT(1、2-エタンジチオール)7.5ml、純水7.5mlを含む。均一に振った後に-20℃で30分間冷却して、用意された。
上記で調製されたリュープロレリンのトリフルオロ酢酸塩粗ペプチドを5%のアセトニトリル水溶液で溶解し、その溶液を0.45μmの精密濾過膜で濾過して、使用に供する。
実施例10 酢酸リュープロレリンの調製
リュープロレリンの完全保護ペプチド樹脂の調製
AM樹脂(9.41g、5mmolの有効な反応サイトである-NH2を含み、置換度0.53mmol/g)を秤量してジャケット付きガラス反応器に加え、100mlDCMを加えて2時間膨潤させ、さらに吸引濾過するとともに、体積分率が5%のDIEA/DCM溶液で2回洗浄し、DMFで2回洗浄した。実施例4で調製した以下のような化合物4.76g(10mmol)及びHoBt(1.35g、10mmol)を加えて、
さらに適量DMFで溶解させた後、DIC(1.58ml、10mmol)を加え、循環水温が30℃のジャケット反応器に2.5時間反応させ。反応の終点は、ニンヒドリン検出液とクロラニル検出液によってそれぞれ確認された。2つの検出液による検出では、いずれも陰性を示すと、反応が完了したことを意味する。反応が完了した後に、Fmoc保護基を脱離した。Fmoc基の脱離は、体積分率が20%のピペリジン/DMF溶液を用いて30分間脱保護することで行われる。Fmocを脱離した後、保護基で保護されたアミノ酸をSPPS法によて順次カップリングした。順次カップリングしたアミノ酸は、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-DLeu-OH、Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH、Fmoc-Ser(t-Bu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、H-Glp-OHである。
ライセートが150ml調製される。当該ライセートにトリフルオロ酢酸135ml、EDT(1、2-エタンジチオール)7.5ml、純水7.5mlを含む。均一に振った後に-20℃で30分間冷却して、用意された。
上記で調製されたリュープロレリンのトリフルオロ酢酸塩粗ペプチドを5%のアセトニトリル水溶液で溶解し、その溶液を0.45μmの精密濾過膜で濾過して、使用に供する。
実施例11 酢酸アラレリンの調製
本実施例では、アラレリンが以下のルートで合成される。
CTC樹脂(30g、36mmolの有効な反応サイトである3級炭素Clを含み、置換度1.2mmol/g)及び式(viii)で表される化合物(14.5g、36mmol、1eq)を秤量してジャケット付きガラス反応器に加え、300mlのDCMを加えて、窒素バブリングして、DIEA(25ml、144mmol、4eq)を加えた。循環水温が30℃のジャケット反応器に2.5時間反応させ、メタノールで30分間末端封止した後、DMF×3、MeOH×3で3回洗浄し、真空引きして樹脂を得た。測定された置換度は0.35mmol/gである。
ライセートが200ml調製される。当該ライセートにトリフルオロ酢酸180ml、EDT(1、2-エタンジチオール)10ml、純水10mlを含む。均一に振った後に-20℃で30分間冷却して、用意された。
上記で調製されたアラレリンのトリフルオロ酢酸塩粗ペプチドを5%のアセトニトリル水溶液で溶解し、その溶液を0.45μmの精密濾過膜で濾過して、使用に供する。
実施例12 PMX-53の調製
本実施例では、PMX-53が以下のルートで合成される。
式(ix)-CTC樹脂の調製
CTC樹脂10g(有効な反応サイトである3級炭素Clを10mmol含み、置換度1.0mmol/g、1eq)を秤量し乾燥の250mLのフラスコに入れて、式(ix)で表される化合物(12.36g、15mmol、1.5eq)、無水DCM 100mLを加えて、シェーカー上に10分間振とうし、振とうするとともにDIEA(7mL、40mmol、4eq)をゆっくり添加した。DIEAの添加後、シェーカー上に室温で12.5時間反応させた。さらに、MeOHを10mL加えて、シェーカー上に30分間反応させ、混合液を中子反応器に移送し、DMF及びMeOHでそれぞれ3回洗浄し、30分間真空引きし、乾燥ボックスに移送して30℃で16時間真空乾燥して、式(ix)-CTC樹脂13.2gを得た。紫外分光光度計で測定した置換度は0.36mmol/gであった。
ジャケット付ガラス反応器に式(ix)-CTC樹脂(2.78g、1mmolの有効反応サイトであるN-Fmocを含み、置換度0.36mmol/g)を加え、DMF 30mLを加えて60分間膨潤させて、体積分率が20%のピペリジン溶液でFmoc保護脱離を30分間行った。Fmocを脱離した後に、保護基で保護されたアミノ酸をSPPS法によって順次カップリングした。順次カップリングしたアミノ酸は、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-D-Cha-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Orn(Dde)-OH、Fmoc-Phe-OHである。その後、無水酢酸でアセチル化した。
All保護基の脱離:上記線状ペプチド樹脂の全てを中子反応器に移し、DMF40mlを加えて30分間膨潤させて、DCMで2回洗浄した。そして、溶媒として30mlのDCMを加え、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.12g(0.1mmol、0.1eq)、フェニルシラン1.2ml(10mmol、10eq)を加えて15分間反応させた。この反応を3回繰り返した後、0.5%DIEA/DMF及び0.5%ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム/DMFで5回洗浄した後、DMFで3回洗浄した。
DMF25mlを上記反応器に入れ、PyBop 1.56g(3mmol、3 eq)、DIEA 1.05ml(6mmol、6eq)を加え、室温で60分間反応させた後、少量の樹脂を取って洗浄した後にニンヒドリン検出を行ったところ、陰性とした。DMF、MeOHでそれぞれ3回洗浄した後、真空引きし、環化完全保護ペプチドのペプチド樹脂3.34gを得た。
ライセートが300ml調製される。当該ライセートにトリフルオロ酢酸27ml、EDT(1、2-エタンジチオール)1.5ml、純水1.5mlを含む。均一に振った後に-20℃で30分間冷却して、用意された。
上記で調製されたPMX-53のトリフルオロ酢酸塩粗ペプチドを5%のアセトニトリル水溶液で溶解し、その溶液を0.45μmの精密濾過膜で濾過して、使用に供する。
本形態によれば、PMX-53のトリフルオロ酢酸塩のアセトニトリル/水溶液が得られ、凍結を経て、PMX-53の製品0.42gを得た。式(ix)で表される化合物を連結した樹脂に含まれる1mmolの有効な反応サイトであるN-Fmocに対して計算された合計収率が46.4%である。EP8.0(欧州薬局方8.0)の検出方法により検出された純度が99.12%であり、単一雑質がいずれも0.2%未満である。MW=896.09、ESI、Neg:[M+H]+=897.2。
実施例13 酢酸リラグルチドの調製
リラグルチドの完全保護ペプチド樹脂の調製
AM樹脂(1.69g、1mmolの有効な反応サイトである-NH2を含み、置換度0.59mmol/g)を秤量してジャケット付きガラス反応器に加え、20mlDCMを加えて2時間膨潤させ、さらに吸引濾過するとともに、5%DIEA/DCM溶液で2回洗浄し、DMFで2回洗浄した。式(x)で表される化合物(1.15g、2mmol)、HoBt(0.27g、2mmol)を加え、さらに適量DMFで溶解させた後、DIC(0.315ml、10mmol)を加えた。循環水温が30℃のジャケット反応器に2.5時間反応させ。反応の終点は、ニンヒドリン検出液とクロラニル検出液によってそれぞれ確認された。2つの検出液による検出では、いずれも陰性を示すと、反応が完了したことを意味する。反応が完了した後に、20%ピペリジンDMF溶液を用いてFmoc保護脱離を30分間行った。Fmocを脱離した後、保護基で保護されたアミノ酸をSPPS法によて順次カップリングした。順次カップリングしたアミノ酸は、moc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(Ot-Bu)-OH、Fmoc-Lys(N-ε-(Palm-Glu-Ot-Bu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(Ot-Bu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH、Fmoc-Ser(t-Bu)-OH、Fmoc-Ser(t-Bu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(Ot-Bu)-OH、Fmoc-Ser(t-Bu)-OH、Fmoc-Thr(t-Bu)-OH、Fmoc-Thr(t-Bu)-OH、Fmoc-HmbGly-OH、Fmoc-Glu(Ot-Bu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Boc-His(Trt)-OHである。
ライセートの調製:ライセートが100ml調製される。当該ライセートにトリフルオロ酢酸90ml、EDT(1、2-エタンジチオール)5ml、純水5mlを含む。均一に振った後に-20℃で30分間冷却して、用意された。
上記で調製されたリラグルチドのトリフルオロ酢酸塩粗ペプチドを5%のアセトニトリル水溶液で溶解し、その溶液を0.45μmの精密濾過膜で濾過して、使用に供する。
なお、以上の実施例は、本発明の実施過程及び特点のみを説明するためのものであり、本発明の技術案を限定するものではない。上記実施例を参照して本発明を詳細に説明してきたが、本発明を修正や均等置換することは当業者には理解されるところである。そして、本発明の要旨や範囲から逸脱することなく行われる本発明の修正や一部の置換も、本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。
Claims (5)
- 標的ポリペプチドのC末端が式(1)の-NHR2基を含む、標的ポリペプチドまたはその塩を調製する方法であって、以下の:
以下の式(1)
R2は、
X1、及びX2はそれぞれ独立にO又はSであり、
R3は、H又は-(CH2)mCOOHであり、mが1~10の整数であり、(CH2)mのうちのいずれか1つ又は複数のCH2が置換されていてもよく、
R4は、H又はアルキルである]
で表される化合物を出発固相樹脂に担持させて、以下の式(1)-樹脂
Gは式(1)におけるR3基と固相樹脂の側鎖上の基との反応により形成される接続構造であり、
R’3が、R3の反応後の残存構造であり、
Zが固相樹脂側鎖の反応後の残存構造であり、
その他の置換基は式(1)におけるものと同義であり、
R’3-G-Zは、R’3-CONH-Z、又はR’3-COO-Zであり、場合によっては、R’3-Gが存在せず、Zは直接X1に接続される]
を得るか、又は
式(1)-樹脂を直接提供するステップであって、
R1がアミノ保護基である場合、前記アミノ保護基を脱離してNH基を露出させ、
R1が水素である場合、脱離する必要はない;
露出したNH基で固相段階的カップリングにより、ペプチド鎖が完全に保護されたペプチド樹脂を調製するステップ;かつ、
ペプチド樹脂から完全に保護されたペプチド鎖を切り出して標的ポリペプチド又はその塩を直接に獲得するか、又は保護基を脱離させた後に標的ポリペプチド又はその塩を得るステップであって、
場合によっては、前記ペプチド樹脂から前記完全に保護されたペプチド鎖を切り出す前に、前記完全に保護されたペプチド鎖を出発ペプチドとして用いて、環化反応させて環状ペプチドを形成させるステップ、
を含む、方法。 - 請求項2に記載の方法であって、非環状のPMX-53が完全に保護されたペプチド樹脂を、アミノ酸のFmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-D-Cha-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Orn(Dde)-OH及びFmoc-Phe-OHを反応試薬として、露出したNH基に連続的に固相カップリングによって調製し、その後、最後に結合したアミノ酸のアミノ基をアセチル化して、非環状のPMX-53が完全に保護された、以下の
Ac-Phe-Orn(Dde)-Pro-D-Cha-Trp(Boc)-式(ix)-CTC樹脂で表される、ペプチド樹脂が得られ、
ここで、前記ペプチド樹脂のペプチドに結合するFmoc保護基は、各カップリング工程の前に除去され、
その後、All保護基とDde保護基を除去した後、環化反応により、PMX-53が完全に保護された、以下の:
Ac-Phe-c(Orn-Pro-D-Cha-Trp(Boc)-Arg(pbf))-樹脂
で表されるペプチド樹脂が得られ、ここで、前記ペプチド樹脂はCTC樹脂であり、
最後に、切断により保護基を除去し、PMX-53またはその塩を得る、方法。 - 請求項4に記載の方法であって、リラグルチドが完全に保護されたペプチド樹脂を、以下のアミノ酸:Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(Ot-Bu)-OH、Fmoc-Lys(N-ε-(Palm-Glu-Ot-Bu))-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(Ot-Bu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH、Fmoc-Ser(t-Bu)-OH、Fmoc-Ser(t-Bu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(Ot-Bu)-OH、Fmoc-Ser(t-Bu)-OH、Fmoc-Thr(t-Bu)-OH、Fmoc-Thr(t-Bu)-OH、Fmoc-HmbGly-OH、Fmoc-Glu(Ot-Bu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Boc-His(Trt)-OHを反応試薬として、露出したNH基に連続的に固相カップリングさせることによって調製し、これにより、リラグルチドが完全に保護された以下の:
H-His(Trt)-Ala-Glu(Ot-Bu)-HmbGly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Asp(Ot-Bu)-Val-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-Leu-Glu(Ot-Bu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(N-ε-(Palm-Glu-Ot-Bu))-Glu(Ot-Bu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-式(x)-樹脂
で表されるペプチド樹脂が得られ、
ここで、前記ペプチド樹脂のペプチドに結合するFmoc保護基は、各カップリング工程の前に除去される、方法。
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