CN115417884A - 一种合成gdc-0077中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

发明涉及一种合成GDC‑0077中间体的方法，具体来讲步骤如下：以4‑溴‑2‑羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N‑Boc‑卤代乙胺式(Ⅲ)为起始原料，经取代反应得到2‑(5‑溴‑2‑甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)，2‑(5‑溴‑2‑甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)在盐酸作用下脱Boc得到2‑(2‑氨基乙氧基)‑4‑溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)，2‑(2‑氨基乙氧基)‑4‑溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)与乙二醛、氨或铵盐经环合反应得到GDC‑0077中间体式(Ⅰ)。该方法与传统方法相比具有原料易得，反应易控，后处理简单，收率高，适合工业化生产等优点。

Description

一种合成GDC-0077中间体的方法
技术领域
本发明涉及医药化工医药领域，具体地，发明涉及一种，具体涉及一种治疗治疗HR+，HER2-乳腺癌用药Inavolisib(GDC-0077)中间体GDC-0077中间体的合成路线。
背景技术
Inavolisib(GDC-0077)是PI3激酶/Akt/PTEN途径是癌症药物开发的一个具有吸引力的靶标，因为这些药物预期会抑制细胞增殖，抑制来自保障癌细胞存活和化学抗性的基质细胞的信号，逆转细胞凋亡的抑制并克服癌细胞对细胞毒性药剂的固有耐药性。PI3K是通过受体酪氨酸激酶信号传导以及PI3K的p110催化亚基突变的激活、肿瘤抑制基因PTEN的丧失、或通过AKT中的罕见激活突变而激活。
Inavolisib(GDC-0077)具有作为PI3Kα同工型的抑制剂的强效和选择性活性，作为其关键中间体GDC-0077中间体的合成方法开发具有重要的价值。
文献报道合成GDC-0077中间体的方法如下：
Figure BDA0003805400970000011
以该路线以2-(5-溴-2-氰基苯氧基)乙醇-1-氯化铵为起始原料，经胺化关环成盐，游离再与氯乙醛关环得到GDC-0077中间体。该路线中两步反应需用到刺鼻辛辣气味且易燃有毒液体氯乙醛，反应过程中酸碱中和多产生大量无机盐，过滤吸湿性强的中间体盐酸盐，从生产和安全角度上看，危险系数高，设备要求高。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种合成GDC-0077中间体的方法，该方法使用简单易得的原料，经简单的反应操作取代，脱保护，环合，可高效的将起始原料转化为目标产物。
该方法与传统方法相比具有原料易得，反应易控，后处理简单，收率高，适合工业化生产等优点，是一种合成GDC-0077中间体的新方法。
本发明的具体合成路线概括如下：
Figure BDA0003805400970000021
其中：
X为溴，氯
为了实现该目的，本发明提供以下技术方案，一种合成GDC-0077中间体的方法，具体包括以下步骤：
1)2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)的制备
Figure BDA0003805400970000022
4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)加到合适的溶剂中，加入合适当量碱与N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，得到2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)；其中：
起始原料为4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)，4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)的摩尔比为1：1～1.3：1，优选为1：1～1.2：1；合适的溶剂为乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP，2-甲基四氢呋喃，优选为乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP，2-甲基四氢呋喃；碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，优选为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯；N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)与碱的摩尔比为1：0.5～1：1，优选为1：0.5～1：0.8；反应温度为10～100℃,优选为40～90℃；
2)2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)的制备
Figure BDA0003805400970000031
2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)溶到合适溶剂中，加入合适当量的盐酸，在合适的温度下搅拌反应完全后，经适当的后处理得到2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)；其中：
合适的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇，乙醇，乙酸乙酯；合适的温度为-5～40℃，优选为-5～30℃；(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)与酸的摩尔比为1：20～1：2，优选为1：20～1：3；
3)GDC-0077中间体式(Ⅰ)的合成
Figure BDA0003805400970000032
将2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)加入到合适的溶剂中，再合适的温度下加入何时当量乙二醛与氨或铵盐，搅拌反应完全后，经适当的后处理得到GDC-0077中间体式(Ⅰ)；其中：
合适的溶剂是甲醇、乙醇，水或者其混合物；2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)与乙二醛的摩尔比为1：1，优选为1：1；氨或铵盐为氨水，甲酸铵，乙酸铵，氯化铵，硫酸铵，优选为氨水，甲酸铵，乙酸铵，氯化铵，硫酸铵；铵根离子与2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐式(Ⅴ)的摩尔比为1：1～3：1，优选为1.5：1～2.5：1，合适的温度为30～100℃，优选为50～100℃。
本发明具有原料易得，反应易控，后处理简单，收率高，适合工业化生产等优点，是一种合成GDC-0077中间体的新方法。
具体实施方案
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
下面将通过实施例来更详细的描述本发明。
实施例1
(1)2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
20.7kg 4-溴-2-羟基苯甲醛加入到80kg丙酮中，分批加入7.3kg碳酸钾，搅拌至不再冒泡后分批加入22.8kg N-Boc-溴乙胺，加完升温至50～60℃至反应完全，过滤出固体，滤液减压回收溶剂，加入50kg水和100kg二氯甲烷分液，有机层干燥浓缩得到33.95kg2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，收率98.7％。
(2)2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐
将33kg的(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯加入到100kg甲醇中，控温0～15℃，滴加30kg浓盐酸，加完后搅拌至反应完全，减压浓缩得到26.8kg 2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐。
3)GDC-0077中间体的制备
将25kg 2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐和12.9kg 40％乙二醛溶液加入到100kg的甲醇中，加入14kg的乙酸铵，搅拌均匀后升温至回流，控温至反应结束，蒸出大部分甲醇，剩余物加入热水，析出固体，固体经重结晶得到19.4kg GDC-0077中间体，收率81.9％，纯度99.5％。1HNMR(DMSO-D6)δ:(ppm)8.33(d,1H),7.35(s,1H),7.31-7.22(m,2H),7.06(s,1H),4.45(q,4H)。
实施例2
(1)(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
221g 4-溴-2-羟基苯甲醛加入到2L DMF中，分批加入85g碳酸钠，搅拌至不再冒泡后加入180g N-Boc-氯乙胺，80～90℃反应至完全，过滤出固体，滤液减压回收溶剂，加入500ml水和1000ml 2-甲基四氢呋喃分液，得到含(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的2-甲基四氢呋喃溶液，直接进行下步反应。
(2)2-甲氧基苯氧基乙胺的制备
将上步得到的(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的2-甲基四氢呋喃溶液降温至控温0～15℃，通入200g氯化氢，加完后搅拌至反应完全，减压浓缩回收溶剂，得到274.9g 2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐，两步收率98％。
3)GDC-0077中间体的制备
将250g 2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐和129g 40％乙二醛溶液加入到2L的乙醇中，加入140ml的氨水，搅拌均匀后升温至回流，控温至反应结束，蒸出大部分乙醇，剩余物加入热水，析出固体，固体经重结晶得到19.63g GDC-0077中间体，收率83.1％，纯度99.6％。1HNMR(DMSO-D6)δ:(ppm)8.33(d,1H),7.35(s,1H),7.31-7.22(m,2H),7.06(s,1H),4.45(q,4H)。

Claims (6)

1.一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于以4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)为起始原料，经取代反应得到2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)，2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)在盐酸条件下脱Boc得到2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)，2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)与乙二醛、氨或铵盐经环合反应得到GDC-0077中间体式(Ⅰ)；
Figure FDA0003805400960000011
具体合成路线如下：
Figure FDA0003805400960000012
其中：
X为溴，氯。
2.根据权利要求1所述的一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)的制备
Figure FDA0003805400960000013
4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)加到合适的溶剂中，加入合适当量碱与N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，得到2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)；
2)2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)的制备
Figure FDA0003805400960000021
2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)溶到合适溶剂中，加入合适当量的盐酸，在合适的温度下搅拌反应完全后，经适当的后处理得到2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)；
3)GDC-0077中间体式(Ⅰ)的合成
Figure FDA0003805400960000022
将2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)加入到合适的溶剂中，再合适的温度下加入何时当量乙二醛与氨或铵盐，搅拌反应完全后，经适当的后处理得到GDC-0077中间体式(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于步骤(1)中所述起始原料为4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)，4-溴-2-羟基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)的摩尔比为1：1～1.3：1；合适的溶剂为乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP，2-甲基四氢呋喃；碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯；N-Boc-卤代乙胺式(Ⅲ)与碱的摩尔比为0.5：1～1：1；反应温度为10～100℃。
4.根据权利要求2所述的一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于步骤(2)中，合适的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇，乙醇，乙酸乙酯；合适的温度为-5～40℃；(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)与盐酸的摩尔比为1：20～1：2。
5.根据权利要求2所述的一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于步骤(3)中合适的溶剂是甲醇、乙醇，水或者其混合物；2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐酸盐式(Ⅴ)与乙二醛的摩尔比为1：1；氨或铵盐为氨水，甲酸铵，乙酸铵，氯化铵，硫酸铵；铵根离子与2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛盐式(Ⅴ)的摩尔比为1：1～3：1，合适的温度为30～100℃。
6.根据权利要求1，2所述的一种合成GDC-0077中间体的方法，其特征在于该路线反应易控，后处理简单，收率高，适合工业化生产。
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