CN116332861A - 一种n-(3-甲基吡嗪-2-）甲基三氟乙酰胺的制备方法 - Google Patents

一种n-(3-甲基吡嗪-2-）甲基三氟乙酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种N‑(3‑甲基吡嗪‑2‑)甲基三氟乙酰胺的制备方法，以2,3‑二甲基吡嗪为原料，原辅料价廉易得，反应过程中避免复杂的反应类型，工艺操作简单，反应可控性强。本发明方法收率高，大大减少三废排放量，生产过程绿色环保；本发明制备方法中中间体及产物均无需色谱纯化，纯化方法简单，产品纯度高，容易实现规模化生产。

Description

一种N-(3-甲基吡嗪-2-)甲基三氟乙酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种N-(3-甲基吡嗪-2-)甲基三氟乙酰胺的制备方法。
背景技术
N-(3-甲基吡嗪-2-)甲基三氟乙酰胺是合成盛格列汀的重要中间体，盛格列汀是肠促胰岛素类DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂降糖新药。2006年默沙东将首款DPP-4抑制剂西格列汀推上美国市场，自此DPP-4逐渐成为糖尿病新药研发中最受关注的靶点之一，盛格列汀药物不仅能够有效抑制DPP-4，并且能阻止其对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)进行灭活，从而促进胰岛素释放，同时还能抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，提高胰岛素水平，起到降低血糖的作用，且不易诱发低血糖和增加体重等副作用发生。这类药物的作用机制与人体生理调节血糖的机理吻合，因此被专家称为“最聪明的降糖药”。
2022年10月盛世泰科在研Ⅰ类降糖新药临床数据表明：DPP-4抑制剂盛格列汀在治疗2型糖尿病的Ⅲ期临床试验，50mg剂量即可达到预设试验终点。该剂量进一步提高药物的安全性，有望成为同类的最佳降糖药物。N-(3-甲基吡嗪-2-)甲基三氟乙酰胺作为合成盛格列汀的重要中间体，结构式为：
Figure BDA0004136223280000011
中国专利CN103087067A报道了该化合物的制备方法，其具体合成路线如下：
Figure BDA0004136223280000021
该路线中起始原料2-溴-3-甲基吡嗪价格昂贵，合成工艺中用到氰化物为剧毒危化品；氢化还原需高温高压反应条件，使用到钯炭成本较高，反应中易产生二取代的偶合杂质。该路线有高危工艺，需使用剧毒品，不适合工业化生产。
在中国专利CN113620957B中报道了新的该化合物的制备方法，其具体合成路线如下：
Figure BDA0004136223280000022
该专利的合成路线第一步对甲基进行氯化，氯代反应转化率低、选择性差，很容易产生双取代产物，而且双取代产物在后期很难分离提纯。为了降低双取代产物的含量，需要严格控制反应条件，自由基氯代反应原料转化不彻底。发明人按照该专利的反应条件进行，发现原料转化率控制在75％以下，才能有效控制双取代杂质低于5％，若要使原料转化完全，双取代杂质达到10％以上，导致反应收率较低；此外，氯代中间体具有较强的致敏性和催泪性，后处理过程生产环境恶劣；使用氯仿为反应溶剂，在工业生产中毒性较大。该专利合成路线收率低，成本高，不适于大量制备。
综上所述，现有已报道的路线有高危工艺、生产条件苛刻；原料价格昂贵，辅料利用率低；工业生产过程中三废多等，使得整个工艺路线总收率低，成本高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-(3-甲基吡嗪-2-)甲基三氟乙酰胺中间体的制备方法，该方法原辅材料价廉易得，操作过程简便，收率高且成本低，对环境友好。
为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
一种N-(3-甲基吡嗪-2-)甲基三氟乙酰胺的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0004136223280000031
其中R为C1-C4的烷基。比如甲基，乙基，丙基，丁基。
进一步地，N-(3-甲基吡嗪-2-)甲基三氟乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)将原料式Ⅱ化合物2,3-二甲基吡嗪，在催化剂后和氧化剂条件下，升温氧化反应得到式Ⅲ化合物所示的氮氧化物，；
(2)将式Ⅲ化合物和酸酐发生Boekelheide反应，得到式Ⅳ化合物；
(3)式Ⅳ化合物在碱的作用下发生皂化反应，得到式V化合物；
(4)式V化合物经氯代反应并原位成盐酸盐，得到式Ⅵ化合物；
(5)式Ⅵ化合物在碱性作用下，与三氟乙酰胺发生亲核取代反应，得到目标化合物式Ⅰ化合物。
进一步地，所述步骤(1)中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、水中的一种或多种，优选为水、甲醇；催化剂选自钨酸钠、钼酸钠、三氧化钼、钼酸铵中的一种，优选为钨酸钠；所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过硫酸氢钾中的一种，优选为双氧水。双氧水/钨酸钠的反应体系收率高，后处理简单。
进一步地，步骤(1)中，反应温度为40℃-100℃，优选为60-80℃；反应时间为4-10小时，优选为6-8小时。
进一步地，所述步骤(1)中II化合物、氧化剂、添加剂的摩尔比为1:1.0～2.0:0.005～0.1，优选为1:1.1～1.5:0.01～0.05。
进一步地，所述步骤(2)中，溶剂选自氯苯、甲苯、乙酸、乙酸异丙酯、二氧六环中的一种或多种，优选为乙酸、氯苯；步骤(2)的反应温度为60℃-120℃，优选为80-100℃；反应时间为6-12小时，优选为8-10小时；
进一步地，所述步骤(2)中，式Ⅲ化合物和酸酐的摩尔比为1:1.2～2.0，所述酸酐选自乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐，戊酸酐中的至少一种。
进一步地，所述步骤(3)中，溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、水中的一种或多种。优选水和四氢呋喃；碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种；式Ⅳ化合物和碱的摩尔比为1:2.0～4.0。
进一步地，步骤(4)中，溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种，优选为二氯甲烷、甲苯；氯代试剂选自氯化亚砜、磺酰氯、三氯氧磷、三氯化磷中的一种或多种；式V化合物、氯代试剂的摩尔比为1:1.5～2.5，优选为1:1.5～2.0。
进一步地，步骤(4)中，反应温度为20℃-120℃，优选为40-100℃；反应时间为8-20小时，优选为10-15小时。
进一步地，步骤(5)中，溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺；碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、六甲基二硅胺钠中的一种或多种，优选为氢化钠、叔丁醇钠。
进一步地，步骤(5)中，反应温度为50℃-90℃，优选为60-80℃；反应时间为6-10小时，优选为6-8小时；
进一步地，步骤(5)中，式Ⅵ化合物、碱、三氟乙酰胺的摩尔比为1:1:4～2.2:1.4～2.4，优选为1:1:5～2.0:1.5～2.0。
本发明的有益效果是：
(1)本发明方法在制备中间体式Ⅵ化合物，相较于现有技术虽然需使用多步化学反应，但工艺操作简单，反应可控性强。反应过程中原位成盐酸盐，没有挥发性，降低了其催泪性；
(2)本发明方法收率高，大大减少三废排放量，生产过程绿色环保；
(3)本发明方法中间体及产物均无需色谱纯化，纯化方法简单，产品纯度高，可以实现规模化生产。
附图说明
图1是实施例1所得最终产物的1HNMR图；
图2是实施例所得最终产物的LC-MS质谱图；
图3是实施例1所得最终产物的液相色谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
以下结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
实施例1：一种N-(3-甲基吡嗪-2-)甲基三氟乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)：将式Ⅱ化合物2,3-二甲基吡嗪(10.0g，92.47mmol)、水(40.0mL)和钨酸钠(0.54g，1.84mmol)加入反应瓶中，开启搅拌，将体系温度升至70℃后，开始滴加双氧水(3.77g，110.96mmol)，控制体系温度不超过80℃，滴加完毕，继续保温反应6h，TLC监测原料反应完全，降至室温，加入100mL乙酸乙酯萃取反应体系三次，合并有机相后浓缩，得到白色固体中间体化合物式Ⅲ粗品10.74g，收率为93.6％。LC-MS(EI):m/z＝125.11
[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝4.1Hz,1H),7.97(d,J＝4.1Hz,1H),2.53(s,3H),2.43(s,3H).
(2)：将式Ⅲ化合物(10.0g，80.55mmol)加入到氯苯(50.0mL)中，室温下搅拌溶解，待体系溶清后，向其中加入乙酸酐(12.34g，120.83mmol)，然后升温至95℃，保温反应8h，TLC监测原料反应完全，将反应体系降至室温，向体系加入水50ml，再加入饱和氢氧化钠溶液调节pH＝9左右，搅拌30分钟后静置分液，收集有机相后浓缩，得到棕色液体中间体化合物式Ⅳ粗品12.32g，收率为92.1％。LC-MS(EI):m/z＝167.09[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.6Hz,1H),8.40(d,J＝2.7Hz,1H),5.20(s,2H),2.50(s,3H),2.07(s,3H).
(3)：将式Ⅳ化合物(10.0g，60.18mmol)溶于四氢呋喃(20.0mL)中，然后加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠：4.81g，120.36mmol；水：50.0mL)，室温下搅拌3h反应完毕。向体系中加入二氯甲烷(40mL)萃取三次，合并收集有机相后浓缩，得到白色固体中间体化合物式V粗品7.13g，收率为95.4％。LC-MS(EI):m/z＝125.12[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.6Hz,1H),8.34(d,J＝2.7Hz,1H),5.23(s,1H),4.73(s,2H),2.47(s,3H).
(4)：将式V化合物(10.0g，80.55mmol)溶于二氯甲烷中，室温下搅拌，向其中加入二氯亚砜(14.38g，120.83mmol)，加料完毕，体系升温至30℃反应12小时，TLC监测原料反应完全。将反应体系冷却至室温，加入正庚烷。继续冷却至0-5℃，搅拌2小时。过滤，滤饼用正庚烷淋洗，真空干燥至恒重，得到中间体化合物式Ⅵ(11.25g)，收率为78.0％。LC-MS(EI):m/z＝143.05[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.6Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),4.65(s,2H),2.62(s,3H).
(5)：向反应瓶中加入三氟乙酰胺(15.85g，140.26mmol)和四氢呋喃搅拌溶解，在10-20℃下向反应体系中加入氢化钠(5.61g，140.26mmol)，继续搅拌30分钟，再缓慢将式Ⅵ化合物(10.0g，70.13mmol)加入到反应体系中，滴加完毕，升温至65℃反应7小时，TLC监测原料反应完全，浓缩干溶剂四氢呋喃，然后体系中加入40mL水和40mL乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相浓缩干溶剂，所得粗品用乙酸乙酯15mL和正庚烷40mL的混合溶液重结晶，得到白色固体化合物式Ⅰ纯品11.68g，HPLC纯度99.2％，收率为76.0％。LC-MS(EI):m/z＝220.09[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,,1H),8.42(d,J＝1.4Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),2.54(s,3H)。
图1是实施例1所得最终产物的1HNMR图。
图2是实施例所得最终产物的LC-MS质谱图。
图3是实施例1所得最终产物的液相色谱图。

Claims (10)

1.一种N-(3-甲基吡嗪-2-)甲基三氟乙酰胺的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0004136223270000011
其中R为C1-C4的烷基。比如甲基，乙基，丙基，丁基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将原料式Ⅱ化合物2,3-二甲基吡嗪，在催化剂后和氧化剂条件下，升温氧化反应得到式Ⅲ化合物所示的氮氧化物；
(2)将式Ⅲ化合物和酸酐发生Boekelheide反应，得到式Ⅳ化合物；
(3)式Ⅳ化合物在碱的作用下发生皂化反应，得到式V化合物；
(4)式V化合物经氯代反应，得到式Ⅵ化合物；
(5)式Ⅵ化合物在碱性作用下，与三氟乙酰胺发生亲核取代反应，得到目标化合物式Ⅰ化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、水中的一种或多种，优选为水、甲醇；催化剂选自钨酸钠、钼酸钠、三氧化钼、钼酸铵中的一种，优选为钨酸钠；所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过硫酸氢钾中的一种，优选为双氧水。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为40℃-100℃，优选为60-80℃；反应时间为4-10小时，优选为6-8小时。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中II化合物、氧化剂、添加剂的摩尔比为1:1.0～2.0:0.005～0.1，优选为1:1.1～1.5:0.01～0.05。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，溶剂选自氯苯、甲苯、乙酸、乙酸异丙酯、二氧六环中的一种或多种，优选为乙酸、氯苯；步骤(2)的反应温度为60℃-120℃，优选为80-100℃；反应时间为6-12小时，优选为8-10小时。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，式Ⅲ化合物和酸酐的摩尔比为1:1.2～2.0，所述酸酐选自乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐，戊酸酐中的至少一种。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、水中的一种或多种。优选水和四氢呋喃；碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种；式Ⅳ化合物和碱的摩尔比为1:2.0～4.0。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种，优选为二氯甲烷、甲苯；氯代试剂选自氯化亚砜、磺酰氯、三氯氧磷、三氯化磷中的一种或多种；式V化合物、氯代试剂的摩尔比为1:1.5～2.5，优选为1:1.5～2.0；反应温度为20℃-120℃，优选为40-100℃；反应时间为8-20小时，优选为10-15小时。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺；碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、六甲基二硅胺钠中的一种或多种，优选为氢化钠、叔丁醇钠；反应温度为50℃-90℃，优选为60-80℃；反应时间为6-10小时，优选为6-8小时；
进一步地，步骤(5)中，式Ⅵ化合物、碱、三氟乙酰胺的摩尔比为1:1:4～2.2:1.4～2.4，优选为1:1:5～2.0:1.5～2.0。
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