CN101835780A - 用于治疗病毒感染诸如肝炎的咪唑并[1,2-a]吡嗪化合物 - Google Patents

用于治疗病毒感染诸如肝炎的咪唑并[1,2-a]吡嗪化合物 Download PDF

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Abstract

披露了具有如下式(I)表示的新咪唑并吡嗪化合物：

Description

用于治疗病毒感染诸如肝炎的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物
发明领域
本发明涉及咪唑并吡嗪化合物和包含这种化合物的药物组合物，其用于治疗丙型肝炎病毒和其它病毒感染。
发明背景
据估计丙型肝炎病毒(HCV)感染了全世界1.7亿人并且在许多国家是慢性肝病的主要原因。感染通常导致长期慢性感染患者肝硬化和肝细胞癌。在大部分病例中，感染后的临床症状是轻度乃至亚急性的。因此，许多患者并未认识到他们被感染，直到最初感染后10-30年的慢性肝损害为止。目前没有治疗HCV的疫苗或选择性药物并且HCV治疗的最新标准疗法基于抗病毒疗法，它们对大量患者而言无效并且还存在很差的耐受性。目前最佳护理标准使用聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林。在大部分常见的基因型中，这种疗法在50％以下病例中有效并且涉及副作用和在治疗停止后复发。因此，对治疗感染的有效疗法显然存在未得到满足的需求。
HCV是属于黄病毒科的包膜正义单链RNA病毒。9.6 kb基因组编码单一可读框，导致约3,010个氨基酸的单一多蛋白翻译。在感染细胞中，这种多蛋白在多个位点上被细胞和病毒蛋白酶裂解产生结构和非结构(NS)蛋白。病毒RNA基因组的侧翼5’和3’未翻译区包含启动病毒RNA复制和蛋白质翻译的重要顺式作用信号。HCV生命周期可以被分成如下期：1)附着细胞膜和进入胞质；2)病毒基因组的胞质释放和脱壳；3)IRES-介导的翻译；4)细胞和病毒蛋白酶导致的多蛋白加工；5)RNA复制；6)包装和装配；7)从宿主细胞中释放。因为HCV生命周期依赖于大量病毒酶活性，所以在许多实验室中改造特异性酶抑制剂以阻断HCV复制。目前研究主要定向于通过靶向非结构蛋白质NS3(蛋白酶和解旋酶)和NS5B(聚合酶)抑制HCV。不受任何具体机制约束，认为本发明的化合物靶向宿主细胞机制。
小核糖核酸病毒负责大量人病毒疾病。肠道病毒属、心病毒属、鼻病毒属、口蹄病毒属和嗜肝病毒属，尤其是脊髓灰质炎病毒(Sb)、柯萨奇病毒(CV)、人埃可病毒、人肠道病毒、人鼻病毒(HRV)和hanks病毒均属于细小RNA病毒科。疾病综合征从轻度上呼吸道疾病到基于神经或心脏的致命性疾病。据估计鼻病毒导致约所有上呼吸道病毒感染的三分之一。因细小RNA病毒科病毒感染导致的疾病实例包括、但不限于例如在人中的无菌性脑膜炎、脊髓灰质炎、疱疹性咽峡炎、胸膜痛(博恩霍尔姆病)、肌炎、横纹肌溶解、1型糖尿病、夏季发热、脑炎、热性疾病和心肌炎。在动物中，鼻病毒和足和口腔疾病病毒可以因这种感染导致。
小核糖核酸病毒是未包膜的单链正义RNA病毒。病毒RNA基因组被包装在由60个重复原聚体单元组成的病毒壳体中，其各自包含四种病毒蛋白VP1、VP2、VP3和VP4拷贝。根据三维结构的结晶和拆分阐明了几种小核糖核酸病毒例如人鼻病毒14(HRV-14)、脊髓灰质炎病毒和柯萨奇病毒B3的病毒衣壳的结构构造。
咪唑并吡嗪类化合物是文献中已知的并且据报道有效治疗各种障碍(例如WO 2008/059373(酸泵拮抗剂)、WO 2008/057512(激酶抑制剂)、WO2004/074289(胃液分泌抑制剂))。特别地，存在几种报道，认为咪唑并吡嗪类化合物通过抑制细胞周期蛋白依赖激酶而在肿瘤学中具有应用(例如WO 2007/058942、WO 2007/056468和WO 2004/026877)。
令人意外地，本文披露的咪唑并吡嗪类化合物对细胞周期蛋白依赖激酶几乎没有或无效果，且更令人意外的是，作为抗病毒药对许多不同病毒有效，包括、但不限于HCV、HRV、Sb和CVB。
发明概述
本发明描述了新颖的咪唑并吡嗪化合物、其药学可接受的前体药物、药物活性代谢物、药学可接受的盐和药学可接受的溶剂合物，它们用于对有此需要的患者治疗或预防病毒感染，特别是丙型肝炎病毒(HCV)感染。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了治疗病毒感染的方法，该方法包括对患者施用治疗或预防有效量的本发明咪唑并吡嗪化合物。
本发明在一般的方面中涉及式I的化合物
Figure GPA00001088757500031
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂
芳基、环杂烷基和取代的环杂烷基；
R2和R4可以相同或不同并且各自独立地选自H、烷基和卤素；
R3选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R5选自H、卤素、烷基、芳基和取代的芳基；
Rx和Ry各自可以相同或不同并且各自独立地选自H和烷基；
a选自0、1或2；
或其药学可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
及其立体异构体、同位素变体和互变体。
本发明在另一个方面中提供了包含本发明的咪唑并吡嗪化合物和药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在本发明的该方面中，药物组合物可以包含一种或多种本文所述的化合物。此外，本发明用于本文披露的药物组合物和治疗方法的药物组合物均是药学可制备和使用的。
在本发明的另一个方面中，本发明提供了治疗倾向于或患有本文所列这样的病症的哺乳动物的方法，所述病症特别是可以与病毒感染，特别是HCV和/或微小核醣核酸病毒相关这样的疾病，该方法包括施用有效量的恰如所述的一种或多种药物组合物。
在治疗方面的另一种方法中，本发明提供了治疗倾向于或患有病毒感染的哺乳动物的方法并且包括施用有效治疗病症或预防病症用量的一种或多种恰如所述的药物组合物。
在其它方面中，本发明提供了合成本发明化合物的方法，在本文的后面披露了有代表性的合成方案和途径。
因此，本发明的主要目的在于提供一系列新颖的化合物，它们可以治疗或预防病毒感染。本发明的另一个目的在于提供有效治疗或预防病毒感染的药物组合物。
其它目的和优点对本领域技术人员而言在考虑下文详细描述的情况下显而易见。
发明详述
定义
指定下列术语具有下文提供的含义并且用于理解本发明的描述和指定范围。
当描述可以包括化合物、包含这种化合物的药物组合物和使用这种化合物和组合物的方法的本发明时，除非另作陈述，否则下列术语(如果存在)具有如下含义。还应理解当本文描述时，下述定义的任意部分可以被各种取代基取代，并且指定相应的定义包括其如下所述范围内的这种取代的部分。除非另作陈述，否则如下所述定义术语“取代的”。进一步应理解术语“基团”和“基”在本文中使用时应被认为可互换。
冠词“一种(a)”和“一种(an)”在本文中使用时意指一种或一种以上(即至少一种)冠词合乎语法的对象。作为实例“类似物”意指一种类似物或一种以上类似物。
‘酰基’或‘烷酰基’意指基团-C(O)R20，其中R20是氢、如本文所定义的C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10元环杂烷基、芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基。有代表性的实例包括、但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基和苄基羰基。示例性的‘酰基’是-C(O)H、-C(O)-C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数。
‘取代的酰基’或‘取代的烷酰基’意指基团-C(O)R21，其中R21独立地是
·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘酰基氨基’意指基团-NR22C(O)R23，其中R22是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基且R23是氢、如本文所定义的C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基。示例性的‘酰基氨基’包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基和苄基羰基氨基。示例性的‘酰基氨基’是-NR21’C(O)-C1-C8烷基、-NR21’C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR21’C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR21’C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-NR21’C(O)-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数，R21’各自独立地表示H或C1-C8烷基。
‘取代的酰基氨基’意指基团-NR24C(O)R25，其中：
R24独立地是
·H、被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；且
R25独立地是
·H、被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；
条件是至少一个R24和R25不是H。
‘烷氧基’意指基团-OR26，其中R26是C1-C8烷基。具体的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基和1，2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基是低级烷氧基，即具有1-6个碳原子。其它具体的烷氧基具有1-4个碳原子。
‘取代的烷氧基’意指被一种或多种本文“取代的”的定义中所述的那些基团取代的烷氧基，且具体地意指具有一个或多个取代基的烷氧基，例如1-5个取代基且特别是1-3个取代基，具体地是1个取代基，其选自氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、-O-芳基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代-O-芳基、硫氢基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的‘取代的烷氧基’是-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-O-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数且存在的任意芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。具体的示例性的‘取代的烷氧基’是OCF3、OCH2CF3、OCH2Ph、OCH2-环丙基、OCH2CH2OH、OCH2CH2NMe2。
‘烷氧羰基’意指基团-C(O)-OR27，其中R27表示如本文所定义的C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、4-10元环杂烷基、芳烷基或5-10元杂芳基烷基。示例性的“烷氧羰基”是C(O)O-C1-C8烷基、-C(O)O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)O-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是1-4的整数。
‘取代的烷氧羰基’意指基团-C(O)-OR28，其中R28表示：
·C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基或4-10元环杂烷基烷基，它们各自被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代；或
·C6-C10芳烷基或5-10元杂芳基烷基，它们各被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘-O-芳基羰基’意指基团-C(O)-OR29，其中R29表示如本文所定义的C6-C10芳基。示例性的“-O-芳基羰基”是-C(O)O-(C6-C10芳基)。
‘取代的-O-芳基羰基’意指基团-C(O)-OR30，其中R30表示C6-C10芳基，其被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘杂-O-芳基羰基’意指基团-C(O)-OR31，其中R31表示如本文所定义的5-10元杂芳基。
‘取代的杂-O-芳基羰基’意指基团-C(O)-OR32，其中R32表示5-10元杂芳基，其被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘烷基’意指具有1-20个碳原子的直链或支链脂族烃。具体的烷基具有1-12个碳原子。其它具体的基团具有1-8个碳原子。更具体地说是具有1-6个碳原子的低级烷基。其它具体的基团具有1-4个碳原子。示例性的直链基团包括甲基、乙基、正-丙基和正-丁基。支链意指一种或多种低级烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基与线性烷基链连接，示例性的支链基团包括异丙基、异-丁基、叔-丁基和异戊基。
‘取代的烷基’意指如上述定义的被一个或多个本文“取代的”的定义中所述那些基团取代的烷基，且具体地意指具有一个或多个取代基的烷基，例如1-5个取代基且特别是1-3个取代基，具体地是1个取代基，其选自酰基、酰基氨基、酰氧基(-O-酰基或-OC(O)R20)、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基(-NR”-烷氧羰基或-NH-C(O)-OR27)、氨基、取代的氨基、氨基羰基(氨基甲酰基或酰氨基或-C(O)-NR”2)、氨基羰基氨基(-NR”-C(O)-NR”2)、氨基羰基氧基(-O-C(O)-NR”2)、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、-O-芳基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、杂芳基、硝基、硫氢基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。在一个具体的实施方案中，‘取代的烷基’意指被如下基团取代的C1-C8烷基：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR”’SO2R”、-SO2NR”R’”、-C(O)R”、-C(O)OR”、-OC(O)R”、-NR”’C(O)R”、-C(O)NR”R”’、-NR”R”’或-(CR”’R””)mOR”’；其中R”各自独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数，且存在的芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。R”’和R””各自独立地表示H或C1-C8烷基。
‘氨基’意指基团-NH2。
‘取代的氨基’意指被一个或多个本文“取代的”的定义中所述的那些基团取代的氨基，且具体地意指基团-N(R33)2，其中R33各自独立地选自：
●氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元环杂烷基或C3-C10环烷基；或
●被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
●-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)或-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-8的整数，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；或
●两个R33连接成亚烷基。
当两个R33均是氢时，-N(R33)2是氨基。示例性的‘取代的氨基’是-NR33’-C1-C8烷基、-NR33’-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR33’-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR33’-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-NR33’-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数，R33’各自独立地表示H或C1-C8烷基；且存在的烷基自身可以被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代；且存在的芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。为避免疑虑，术语“取代的氨基”包括基团如下定义的烷氨基、取代的烷氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷氨基和取代的二烷氨基。
‘烷氨基’意指基团-NHR34，其中R34是C1-C8烷基。
‘取代的烷氨基’意指基团-NHR35，其中R35是C1-C8烷基；且烷基被卤素、取代的或未取代的氨基、羟基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代；且存在的芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘烷基芳基氨基’意指基团-NR36R37，其中R36是C6-C10芳基且R37是C1-C8烷基。
‘取代的烷基芳基氨基’意指基团-NR38R39，其中R38是C6-C10芳基且R39是C1-C8烷基；且烷基被卤素、取代的或未取代的氨基、羟基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代；且存在的芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘芳基氨基’意指基团-NHR40，其中R40选自如本文所定义的C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
‘取代的芳基氨基’意指基团-NHR41，其中R41独立地选自C6-C10芳基和5-10元杂芳基；且存在的芳基或杂芳基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘二烷氨基’意指基团-NR42R43，其中R42和R43各自独立地选自C1-C8烷基。
‘取代的二烷氨基’意指基团-NR44R45，其中R44和R45各自独立地选自C1-C8烷基；且烷基独立地被卤素、羟基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代；且存在的芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘二芳基氨基’意指基团-NR46R47，其中R46和R47各自独立地选自C6-C10芳基。
“氨基磺酰基”或“磺酰胺”意指基团-S(O2)NH2。
“取代的氨基磺酰基”或“取代的磺酰胺”意指基团例如-S(O2)N(R48)2，其中R48各自独立地选自：
·H、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；条件是至少一个R48不是H。
示例性的‘取代的氨基磺酰基’或‘取代的磺酰胺’是-S(O2)N(R48’)-C1-C8烷基、-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数；R48’各自独立地表示H或C1-C8烷基；且存在的芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘芳烷基’或‘芳基烷基’意指如上述定义的烷基，其被一个或多个如上述定义的芳基取代。具体的芳烷基或芳基烷基是被一个芳基取代的烷基。
‘取代的芳烷基’或‘取代的芳基烷基’意指如上述定义的烷基，其被一个或多个芳基取代；且至少一个存在的任意芳基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘芳基’意指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳族烃基。具体的芳基意指单环或多环的芳族环结构，其包括5-12个环成员，更通常的是6-10个环成员。如果芳基是单环环系，则它优选包含6个碳原子。典型的芳基包括但不限于衍生自下列的基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、草屈、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、octacene、octaphene、艾氏剂、卵苯、戊-2，4-二烯、戊省、并环戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、周萘(phenalene)、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、三亚苯和联三萘。具体的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
‘取代的芳基’意指被一个或多个本文“取代的”的定义中所述的那些基团取代的芳基，且具体地意指可以任选被一个或多个取代基，例如1-5个取代基，特别是1-3个取代基，具体地是1个取代基取代的芳基。特别地，‘取代的芳基’意指被一个或多个选自如下基团取代的芳基：卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基。
取代的芳基有代表性的实例包括如下：
Figure GPA00001088757500121
在这些式中，R49和R50之一可以是氢，且至少一个R49和R50各自独立地选自C1-C8烷基、4-10元环杂烷基、烷酰基、C1-C8烷氧基、杂-O-芳基、烷氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR51COR52、NR51SOR52、NR51SO2R52、COO烷基、COO芳基、CONR51R52、CONR51OR52、NR51R52、SO2NR51R52、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R49和R50可以连接成5-8个原子的环(饱和或不饱和)，其任选包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。R51和R52独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、取代的芳基、5-10元杂芳基。
‘芳基烷氧基’意指-O-烷基芳基，其中烷基芳基是如本文所定义的。
‘取代的芳基烷氧基’意指-O-烷基芳基，其中烷基芳基是如本文所定义的；且存在的任何芳基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘叠氮基’意指基团-N3。
‘氨基甲酰基或酰氨基’意指基团-C(O)NH2。
‘取代的氨基甲酰基或取代的酰氨基’意指基团-C(O)N(R53)2，其中各自R53独立地是
·H、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；
条件是至少一个R53不是H。
示例性的‘取代的酰氨基/氨基甲酰基’是-C(O)NR53’-C1-C8烷基、-C(O)NR53’-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)N53’-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)NR53’-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)NR53’-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数，R53’各自独立地表示H或C1-C8烷基，其存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘羧基’意指基团-C(O)OH。
‘环烷基’意指具有3-10个碳原子的环状非芳族烃基。这种环烷基作为实例包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
‘取代的环烷基’意指如上述定义的被一个或多个本文“取代的”的定义中所述的那些基团取代的环烷基，且具体地意指具有一个或多个取代基，例如1-5个取代基，且特别是1-3个取代基，具体地是1个取代基的环烷基。
‘氰基’意指基团-CN。
‘卤素’或‘卤素’意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。具体的卤素是氟或氯。
‘杂’在用于描述化合物或存在于化合物上的基团时意指化合物或基团上的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子替代。杂可以应用于上述任意烃基，例如烷基，例如杂烷基，环烷基，例如环杂烷基，芳基，例如杂芳基，环烯基，例如环杂烯基等，其具有1-5个且特别是1-3个杂原子。
‘杂芳基’意指芳族环结构，其为单环或多环的，包括一个或多个杂原子和5-12个环成员，更通常的是5-10个环成员。杂芳基可以是，例如5元或6元单环或由稠合的5或6元环形成的双环结构，或作为其它实例是两个稠合5元环。环各自可以包含至多4个一般地选自氮、硫和氧的杂原子。一般地，杂芳基环含有至多4个杂原子，更一般地是3个杂原子，更通常的是至多2个、例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。在咪唑或吡啶的情况下，杂芳基环上的氮原子可以是碱性的，或在吲哚或吡咯氮的情况下基本上是非碱性的。一般而言，存在于杂芳基上的碱性氮原子，包括环的任意氨基取代基的数量小于5。5元单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基。6元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。含有与另一个5元环稠合的5元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。含有与另一个5元环稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括、但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基。包含两个稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、二氢苯并噻喃、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基。具体杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪这样的杂芳基。
具有杂原子的包含取代的有代表性的芳基实例包括如下：
Figure GPA00001088757500141
其中W各自选自C(R54)2、NR54、O和S；且Y各自选自羰基、NR54、O和S；且R54独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
有代表性的杂芳基的实例包括如下：
Figure GPA00001088757500151
其中Y各自选自羰基、N、NR55、O和S；且R55独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
本文所用的术语‘环杂烷基’意指4-10元稳定的杂环非芳族环和/或包括含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的与之稠合的环。稠合杂环系可以包括碳环并且仅需要包括一个杂环。杂环的实例包括、但不限于吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪类例如N-甲基哌嗪。其它实例包括硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)。其它实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶类例如N-甲基哌啶。环杂烷基的具体实例如下列示例性实施例所示：
Figure GPA00001088757500161
其中W各自选自CR56、C(R56)2、NR56、O和S；且Y各自选自NR56、O和S；且R56独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。这些环杂烷基环可以任选被一个或多个基团取代，所述基团选自酰基、酰基氨基、酰氧基(-O-酰基或-OC(O)R20)、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基(-NR”-烷氧羰基或-NH-C(O)-OR27)、氨基、取代的氨基、氨基羰基(酰氨基或-C(O)-NR”2)、氨基羰基氨基(-NR”-C(O)-NR”2)、氨基羰基氧基(-O-C(O)-NR”2)、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、-O-芳基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、硝基、硫氢基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。取代基包括提供例如内酰胺和脲衍生物的羰基或硫羰基。
‘羟基’意指基团-OH。
‘硝基’意指基团-NO2。
‘取代的’意指基团，其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同取代基替代。典型的取代基可以选自：
卤素、-R57、-O-、＝O、-OR57、-SR57、-S-、＝S、-NR57R58、＝NR57、-CCl3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R57、-OS(O2)O-、-OS(O)2R57、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR57)(O-)、-OP(O)(OR57)(OR58)、-C(O)R57、-C(S)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR57R58、-C(O)O-、-C(S)OR57、-NR59C(O)NR57R58、-NR59C(S)NR57R58、-NR60C(NR59)NR57R58和-C(NR59)NR57R58；
其中R57、R58、R59和R60各自独立地是：
·氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、5-10元杂芳基、杂芳基烷基；或
·被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10环烷基或4-10元环杂烷基，其被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基所取代。
在一个具体的实施方案中，取代的基团被一个或多个取代基，特别是1-3个取代基，特别是1个取代基取代。
在另一个具体的实施方案中，取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR”’SO2R”、-SO2NR”R”’、-C(O)R”、-C(O)OR”、-OC(O)R”、-NR”’C(O)R”、-C(O)NR”R”’、-NR”R”’、-(CR”’R”’)mOR”’，其中，R”各自独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数；且
·存在的任何烷基自身可以被卤素或羟基取代；且
·存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。R”各自独立地表示H或C1-C6烷基。
‘取代的硫烷基’意指基团-SR61，其中R61选自：
C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
示例性的‘取代的硫烷基’是-S-(C1-C8烷基)和-S-(C3-C10环烷基)、-S-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。术语‘取代的硫烷基’包括如下定义的基团‘烷基硫烷基’或‘烷硫基’、‘取代的烷硫基’或‘取代的烷基硫烷基’、‘环烷基硫烷基’或‘环烷硫基’、‘取代的环烷基硫烷基’或‘取代的环烷硫基’、‘芳基硫烷基’或‘芳硫基’和‘杂芳基硫烷基’或‘杂芳硫基’。
‘烷硫基’或‘烷基硫烷基’意指基团-SR62，其中R62是C1-C8烷基或如本文所定义的基团。有代表性的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。
‘取代的烷硫基’或‘取代的烷基硫烷基’意指基团-SR63，其中R63是C1-C8烷基，其被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代。
‘环烷硫基’或‘环烷基硫烷基’意指基团-SR64，其中R64是C3-C10环烷基或如本文所定义的基团。有代表性的实例包括但不限于环丙硫基、环己硫基和环戊硫基。
‘取代的环烷硫基’或‘取代的环烷基硫烷基’意指基团-SR65，其中R65是C3-C10环烷基，其被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代。
‘芳硫基’或‘芳基硫烷基’意指基团-SR66，其中R66是如本文所定义的C6-C10芳基。
‘杂芳硫基’或‘杂芳基硫烷基’意指基团-SR67，其中R67是如本文所定义的5-10元杂芳基。
‘取代的亚磺酰基’意指基团-S(O)R68，其中R68选自：
C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
示例性的‘取代的亚磺酰基’是-S(O)-(C1-C8烷基)和-S(O)-(C3-C10环烷基)、-S(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。术语取代的亚磺酰基包括如本文所定义的基团‘烷基亚磺酰基’、‘取代的烷基亚磺酰基’、‘环烷基亚磺酰基’、‘取代的环烷基亚磺酰基’、‘芳基亚磺酰基’和‘杂芳基亚磺酰基’。
‘烷基亚磺酰基’意指基团-S(O)R69，其中R69是如本文所定义的C1-C8烷基。有代表性的实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基。
‘取代的烷基亚磺酰基’意指基团-S(O)R70，其中R70是如本文所定义的C1-C8烷基，其被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代。
‘环烷基亚磺酰基’意指基团-S(O)R71，其中R71是C3-C10环烷基或如本文所定义的基团。有代表性的实例包括但不限于环丙基亚磺酰基、环己基亚磺酰基和环戊基亚磺酰基。
‘取代的环烷基亚磺酰基’意指基团-S(O)R72，其中R72是C3-C10环烷基，其被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代。
‘芳基亚磺酰基’意指基团-S(O)R73，其中R73是如本文所定义的C6-C10芳基。
‘杂芳基亚磺酰基’意指基团-S(O)R74，其中R74是如本文所定义的5-10元杂芳基。
‘取代的磺酰基’意指基团-S(O)2R75，其中R75选自：
C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
示例性的‘取代的磺酰基’是-S(O)2-(C1-C8烷基)和-S(O)2-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)2-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)2-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。术语取代的磺酰基包括基团烷基磺酰基、取代的烷基磺酰基、环烷基磺酰基、取代的环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基。
‘烷基磺酰基’意指基团-S(O)2R76，其中R76是如本文所定义的C1-C8烷基。有代表性的实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和丁基磺酰基。
‘取代的烷基磺酰基’意指基团-S(O)2R77，其中R77是如本文所定义的C1-C8烷基，其被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代。
‘环烷基磺酰基’意指基团-S(O)2R78，其中R78是C3-C10环烷基或如本文所定义的基团。有代表性的实例包括但不限于环丙基磺酰基、环己基磺酰基和环戊基磺酰基。
‘取代的环烷基磺酰基’意指基团-S(O)2R79，其中R79是C3-C10环烷基，其被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代。
‘芳基磺酰基’意指基团-S(O)2R80，其中R80是如本文所定义的C6-C10芳基。
‘杂芳基磺酰基’意指基团-S(O)2R81，其中R81是如本文所定义的5-10元杂芳基。
‘磺基’或‘磺酸’意指基团例如-SO3H。
‘取代的磺基’或’磺酸酯‘意指基团-S(O)2OR82，其中R82选自：
C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
·被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
·C3-C10环烷基、4-10元环杂烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，它们各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
示例性的‘取代的磺基’或’磺酸酯‘是-S(O)2-O-(C1-C8烷基)和-S(O)2-O-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)2-O-(CH2)t(4-10元环杂烷基)，其中t是0-4的整数且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基自身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
‘硫氢基’意指基团-SH。
有机合成领域普通技术人员认为在稳定的、化学上切实可行的杂环中，无论它是否是芳族的，其上杂原子的最大数量根据环的大小、不饱和度和杂原子的化合价确定。一般而言，杂环可以具有1-4个杂原子，条件是杂环在化学上切实可行且稳定。
‘药学可接受的’意指由联邦或州政府管理部门或非美国的国家相应部门批准或可批准或美国药典或其它一般公认药典中所列应用于动物且更具体地说是人的。
‘药学可接受的盐’意指药学可接受的并且具有母体化合物所需的药理学活性的本发明化合物的盐。特别地，这种盐是无毒性的，可以是无机或有机酸加成的盐和碱加成的盐。具体而言，这种盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物上存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。仅作为实例，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；且当化合物包含碱性官能团时，无毒性有机或无机酸的盐例如是盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学可接受的阳离子”意指酸性官能团的可接受阳离子抗衡离子。这种阳离子以钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等作为例子。
‘药学可接受的媒介物’意指与本发明化合物一起施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或载体。
‘前体药物’意指具有可裂解基团并且通过溶剂解或在生理条件下在体内变成药物活性的本发明化合物的化合物，包括本发明化合物的衍生物。这种实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯类等。
‘溶剂合物’意指通常通过溶剂解反应与溶剂结合的化合物形式。这种物理结合包括氢键合。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。可以将本发明化合物制备成例如晶型并且可以溶剂化或水化。适合的溶剂合物包括药学可接受的溶剂合物，例如水合物，且还包括化学计算的溶剂合物和非化学计算的溶剂合物。在一些情况中，溶剂合物能够在例如一个或多个溶剂分子被掺入结晶固体晶格时分离。‘溶剂合物’包括溶液相和可分离的溶剂合物。有代表性的溶剂合物包括水合物、醇化物和甲醇化物。
‘受试者’包括人。术语‘人’，‘患者’和‘受试者’在本文中可互换使用。
‘治疗有效量’意指对受试者施用治疗疾病时足以对这种疾病进行治疗的化合物用量。“治疗有效量”可以根据化合物、疾病及其严重性和所治疗受试者年龄、体重等的不同而改变。
‘预防(Preventing)’或‘预防(prevention)’意指降低获得或发生疾病或障碍的风险(即导致可能接触病原体的受试者的至少一种疾病临床症状不发生，或在疾病发作之前预先处置所述的疾病)。
术语‘预防’涉及‘预防’并且意指措施或方法，其目的在于预防而非治疗或治愈疾病。预防措施的非限制性实例可以包括给予疫苗；对处于因例如固定导致血栓形成风险中的住院患者施用低分子量肝素；和在访问疟疾是地方病或接触疟疾风险高的地理区域前施用抗疟药例如氯喹。
在一个实施方案中，‘治疗(Treating)’或‘治疗(treatment)’任意疾病或障碍意指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减轻其至少一种临床症状表现、程度或严重性)。在另一个实施方案中，‘治疗(Treating)’或‘治疗(treatment)’意指改善至少一种物理参数，它可能无法被受试者辨别。在另一个实施方案中，‘治疗(Treating)’或‘治疗(treatment)’意指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍或它们两者。在另一个实施方案中，‘治疗(Treating)’或‘治疗(treatment)’涉及使疾病进程减缓。
‘本发明的化合物’和等效表述意指包括如上所述式(e)的化合物，如果上下文有此允许，则该表述包括前体药物、药学可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。类似地，如果上下文有此允许，则涉及的中间体，无论它们自身是否是请求保护的，均意指包括其盐和溶剂合物。
当本文涉及范围时，例如、但不限于C1-C8烷基，引述的范围应被视为代表该范围中每个成员。
本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，而在酸敏感形式中通常提供在哺乳动物生物体中溶解性、组织相容性或延缓释放的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类化合物或通过使母体酸化合物与取代的或未取代的胺或酸酐类化合物或混合酸酐类化合物反应制备的酰胺类化合物。简单的脂族或芳族酯类化合物、酰胺类化合物和衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的酸酐类化合物是特别有用的前体药物。在一些情况中，期望制备双酯类前体药物，例如(酰氧基)烷基酯类化合物或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类化合物。特别地，这种前体药物是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯类化合物。
本文所用的术语‘同位素变体’意指包含非天然比例的构成这种化合物的一种或多种原子上的同位素的化合物。例如，化合物的‘同位素变体’可以包含一种或多种非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。可以理解在进行这种同位素取代的化合物中，下列原子如果存在则可以改变，使得，例如任意的氢可以是2H/D，任意的碳可以是13C，或任意的氮可以是15N，并且这种原子的存在和布局可以在本领域技术人员范围内确定。同样，本发明可以包括使用放射性同位素制备同位素变体，例如，其中得到的化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。就其易于掺入和易于检测方式而言，放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C特别用于该目的。此外，可以制备被正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代的化合物，并且可以用于正电子发射体层摄影(PET)研究以便检验底物受体占据。
指定本文提供化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的均包括在本发明范围内。
还应理解具有相同分子式、但性质或其原子键合顺序或其原子空间排列不同的化合物称作‘异构体’。在其原子空间排列上不同的异构体称作‘立体异构体’。
彼此非镜像的立体异构体称作‘非对映异构体’，且彼此不能重叠的镜像称作‘对映体’。当化合物具有不对称中心时，例如它与四种不同基团键合，对映体对是可能的。对映体的特征可以在于其不对称中心的绝对构型并且描述为Cahn和Prelog的R-和S-顺位规则或以分子沿着偏振光平面旋转的方式描述且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为其各对映体或混合物存在。包含等比例对映体的混合物称作‘外消旋混合物’。
‘互变体’意指具体化合物结构可互变形式和在氢原子和电子替代方面可变的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)运动处于平衡。例如，烯醇类化合物和酮类化合物是互变体，因为它们通过用酸或碱处理快速互变。互变异构现象的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式，它们同样通过用酸或碱处理形成。
互变体形式可以与所关注化合物的最佳化学反应性和生物活性相关。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；这种化合物由此可以作为其各(R)-或(S)-立体异构体或混合物生产。
除非另作陈述，否则本说明书和权利要求中描述或命名的具体化合物指定包括其各对映体和混合物、外消旋物或其它。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的。
化合物
本发明基于如下发现：本发明的咪唑并吡嗪化合物用于治疗病毒感染，特别是HCV、HRV、Sb和/或CVB。本发明还提供了生产这些化合物、包含这些化合物的药物组合物的方法和通过施用本发明化合物治疗病毒感染的方法。
本发明在一般性的方面中涉及式(I)的化合物
Figure GPA00001088757500261
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环杂烷基和取代的环杂烷基；
R2和R4可以相同或不同并且各自独立地选自H、烷基和卤素；
R3选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R5选自H、卤素、烷基、芳基和取代的芳基；
Rx和Ry各自可以相同或不同并且各自独立地选自H和烷基；且
a选自0、1或2；
或其药学可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
在一个具体的实施方案中，涉及式(I)的化合物：
R1选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、4-10元环杂烷基和取代的4-10元环杂烷基；
R2和R4可以相同或不同并且各自独立地选自H、C1-C6烷基和卤素；
R3选自卤素、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基和取代的5-10元杂芳基；
R5选自H、卤素、C1-C6烷基、C6-C10芳基和取代的C6-C10芳基；
Rx和Ry各自可以相同或不同并且各自独立地选自H和C1-C6烷基；
且
a选自0、1或2；
或其药学可接受的盐。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及下式(IIA)-(IIC)的化合物：
Figure GPA00001088757500271
其中
Rx、Ry、R2、R4、R5和a如上述式(I)所定义；
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且
b和c各自选自0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物：
Rx、Ry、R2、R4、R5和a如上述式(I)所定义；
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、
C1-C6烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10，
R9和R10可以相同或不同并且选自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且
b和c选自0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，R2、R4和R5选自H、Me和Et。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，R2、R4和R5选自H和Me。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，Rx和Ry均为H。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，R6选自卤素、CF3、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、SO2R8和COR8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，R6选自卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，R6选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、COR8和SO2R8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，R6选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，R6是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，R7选自OH、NO2、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、NR9R10、NHSO2R8和NHCOR8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，R7选自OH、NO2、NH2、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，R7选自OH、NO2、NH2和COR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIA)-(IIC)的任一项的化合物，R7选自OH、NO2、NH2、OMe、卤素、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，化合物是式(IIB)或(nC)。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及下式(IIIA)-(IIIC)的化合物：
其中
R2、R4和R5如上述式(I)所定义；
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且
b和c选自0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物：
R2、R4和R5如上述式(I)所定义；
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且
b和c选自0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物：
R2、R4和R5如上述式(I)所定义；
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H和C1-C6烷基；且
b和c选自0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物：
R2、R4和R5如上述式(I)所定义；
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H和C1-C6烷基；且
b和c选自0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物：
R2、R4和R5如上述式(I)所定义，
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；
b和c选自0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物：
R2、R4和R5如上述式(I)所定义；
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H和C1-C6烷基；且
b和c选自0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物：
R2、R4和R5如上述式(I)所定义；
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且
b和c选自0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物：
R2、R4和R5如上述式(I)所定义；
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H和C1-C6烷基；且
b和c选自0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物，R2、R4和R5选自H、Me和Et。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物，R2、R4和R5选自H和Me。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物，R6选自卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、SO2R8和COR8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物，R6选自卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物，R6选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物，R6选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、COR8和SO2R8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物，R6是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物，R7选自OH、NO2、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、NR9R10、NHSO2R8和NHCOR8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物，R7选自OH、NO2、NH2、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物，R7选自OH、NO2、NH2和COR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IIIA)-(IIIC)的任一种的化合物，R7选自OH、NO2、NH2、OMe、卤素、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，化合物是式(IIIB)或(IIIC)。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及下式(IVA)-(IVB)的化合物：
Figure GPA00001088757500341
其中
R2、R4、R5和R7如上述式(I)和(IIA)-(IIC)所定义；
R6a选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R6b各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
b1是0、1或2；且
c是0、1、2或3。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R2、R4和R5选自H、Me和Et。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R2、R4和R5选自H和Me。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R6a选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8，其中R8是C1-C6烷基和NR9R10。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10且R9和R10各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IVA)或(IVB)的化合物，R6b选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IVA)-(IVC)的任一种的化合物，R7选自OH、NO2、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、NR9R10、NHSO2R8和NHCOR8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IVA)-(IVC)的任一种的化合物，R7选自OH、NO2、NH2、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IVA)-(IVC)的任一种的化合物，R7选自OH、NO2、NH2和COR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(IVA)-(IVC)的任一种的化合物，R7选自OH、NO2、NH2、OMe、卤素、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及下式(VA)-(VB)的化合物：
Figure GPA00001088757500351
其中
R2、R4、R5和R6a如上述式(I)和(IIA)-(IIC)所定义；
R7a选自H、OH、OCH3、卤素、NH2、CH2-OH和NHCOR8；
R7b各自选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且
c1是0或1。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R2、R4和R5选自H、Me和Et。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R2、R4和R5选自H和Me。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R6a选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10且R9和R10各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R6b选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R7a选自H、OH、NH2和OMe。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R7b选自OH、卤素、NO2、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9和NHCOR8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，R7b选自OH、卤素、NO2、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9和NHCOR8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VA)或(VB)的化合物，c1是0。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及下式(VIA)-(VIB)的化合物：
Figure GPA00001088757500371
其中
R2、R4、R5如上述式(I)所定义；
R6a选自H、SO2R8、NHSO2R8、CO2H和CH2OH；
R8选自H、烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H和烷基；
R7b选自H、OH、卤素、OCH3、CF3、OCF3、NO2、CH3、CH2-OH、CH3、-NHSO2R8和-COR8；且
R7a选自H、OH、OCH3、卤素、NH2、-CH2-OH和-NHCOR8。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R2、R4和R5选自H、Me和Et。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R2、R4和R5选自H和Me。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10且R9和R10各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R7a选自H、OH、NH2和OMe。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及下式(VIIA)-(VIIB)的化合物：
Figure GPA00001088757500381
其中：
R2、R4和R5如上述式(I)所定义；
R9和R10可以相同或不同并且选自H和烷基；
R7b选自H、OH、卤素、OCH3、CF3、OCF3、NO2和CH3；且
R7a选自H、OH、OCH3、卤素和NH2。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VIIA)或(VIIB)的化合物
R2、R4和R5如上述式(I)所定义；
R9和R10可以相同或不同并且选自H和C1-C6烷基；
R7b选自H、OH、卤素、OCH3、CF3、OCF3、NO2和CH3；且
R7a选自H、OH、OCH3、卤素和NH2。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VIIA)或(VIIB)的化合物
R2、R4和R5如上述式(I)所定义；
R9和R10可以相同或不同并且选自H和C1-C6烷基；
R7b选自H、OH、卤素、OCH3、NO2和CH3；且
R7a选自H、OH、OCH3、卤素和NH2。
在一个具体的实施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一种的化合物，R2、R4和R5选自H、Me和Et。
在一个具体的实施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一种的化合物，R2、R4和R5选自H和Me。
在一个具体的实施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一种的化合物，R2、R4和R5是H。
在一个具体的实施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一种的化合物，R2和R4均为H，R5是Me。
在一个具体的实施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一种的化合物，R2是H，R4是Me，R5是H。
在一个具体的实施方案中，涉及上述式(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的任一种的化合物，R2是Me，R4是H，R5是H。
在一个具体的实施方案中，涉及式(VIA)-(VIB)的化合物，R7a选自H、OH和OMe。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及选自如下的化合物：
Figure GPA00001088757500401
Figure GPA00001088757500411
在一些方面中，本发明提供了上述式的化合物的前体药物和衍生物。前体药物是本发明化合物的衍生物，它们具有代谢可裂解基团并且通过溶剂解或在生理条件下在体内变成有药物活性的本发明化合物。这种实例包括、但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯类化合物等。
本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中具有活性，但酸敏感性形式通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延缓释放优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类化合物或通过使母体酸化合物与取代的或未取代的胺或酸酐类化合物或混合酸酐类化合物反应制备的酰胺类化合物。简单的脂族或芳族酯类化合物、酰胺类化合物和衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的酸酐类化合物是优选的前体药物。在一些情况中，期望制备双酯类前体药物，例如(酰氧基)烷基酯类化合物或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类化合物。特别有用的是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯类化合物。
药物组合物
当用作药物时，典型地以药物组合物形式施用本发明的化合物。这种组合物可以按照制药领域众所周知的方式制备并且包含至少一种活性化合物。
一般而言，以药学有效量施用本发明的化合物。典型地由临床医师根据相关情况确定实际施用的化合物用量，包括所治疗的病症、选择的施用途径、施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重性等。
可以通过各种途径施用本发明的药物组合物，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。根据指定递送途径的不同，优选将本发明的化合物配制成可注射或口服组合物或用于透皮施用的软膏、洗剂或贴剂。
口服施用的组合物可以采用整装液体溶液或混悬液或整装粉末的形式。然而更常见的是，将组合物制成有利于准确给药的单位剂型。术语“单位剂型”意指适合于作为人体受试者和其它哺乳动物单位剂量的物理分散单位，这些单位各自包含预定量的经计算可产生所需治疗效果的活性物质与适合的药用赋形剂。典型的单位剂型包括预填充、预测定的液体组合物安瓿或注射器或就固体组合物而言是丸剂、片剂、胶囊等。在这种组合物中，呋喃磺酸化合物通常是少量成分(约0.1-约50％重量或优选约1-约40％重量)，其余是用于形成所需给药形式的各种媒介物或载体和加工助剂。
适合于口服施用的液体形式可以包括适合的含有缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等的水或非水媒介物。固体形式可以包括，例如任意相似性质成分或化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙矫味剂。
可注射组合物典型地基于可注射无菌盐水或磷酸缓冲盐水或其它本领域公知的可注射载体。如上所述，这种组合物中的活性化合物典型地是少量成分，通常约0.05-10％重量，其余是可注射载体等。
将透皮组合物典型地配制成局部用软膏或霜剂，其包含活性成分，一般用量约为0.01-约20％重量，优选约0.1-约20％重量，优选约0.1-约10％重量，更优选约0.5-约15％重量。当配制成软膏时，典型地将活性成分与石蜡或水易混溶的软膏基质合并。或者，可以用例如水包油霜剂基质将活性成分配制成霜剂。这种透皮制剂是本领域众所周知的并且一般包括其它提高活性成分或制剂皮肤渗透稳定性的成分。所有这种公知透皮制剂和成分均包括在本发明范围内。
还可以通过透皮装置施用本发明的化合物。因此，可以使用储库或多孔膜类贴剂、或固体基质类型进行透皮施用。
上述用于口服施用、注射或局部施用的组合物成分仅是代表性的。其它材料和加工技术等列在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania第8部分中，将该文献引入本文作为参考。
还可以以缓释剂型形式或从缓释递药系统中施用本发明的化合物。有代表性的缓释材料描述可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。
在另一个实施方案中，本申请提供了药物组合物的组合，其包含：a)包含本发明化合物或其药学可接受的盐的第一种药物组合物；和b)包含至少另一种活性剂的第二种药物组合物，所述活性剂选自干扰素、利巴韦林类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV的非-核苷抑制剂和治疗HCV的其它药物或其混合物。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种选自如下的组合：干扰素类例如聚乙二醇化rlFN-α2b、聚乙二醇化rlFN-α2a、rlFN-α2b、rlFN-α2a、共有IFNα(干复津)、β-干扰素、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津+干扰素γ-1b、IFN-ω与DUROS、albuferon、locteron、Albuferon、利比、口服干扰素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-lnfergen和聚乙二醇化IFN-β；利巴韦林类似物，例如rebetol、copegus和viramidine(taribavirin)；NS5b聚合酶抑制剂，例如NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554和GSK625433；HCVNS3蛋白酶抑制剂，例如SCH-503034(SCH-7)、VX-950(telaprevir)、BILN-2065、BMS-605339和ITMN-191；α-糖苷酶1抑制剂，例如MX-3253(西戈斯韦)和UT-231 B；肝保护剂，例如IDN-6556、ME3738、LB-84451和MitoQ；HCV的非-核苷抑制剂，例如苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、苯丙氨酸衍生物、GS-9190、A-831和A-689；和治疗HCV的其它药物，例如日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、Bavituximab、Oglufanide和VX-497(merimepodib)。还能够在一种单位剂型中组合本发明的化合物与一种或多种其它活性剂以便同时或依次对患者施用。可以将该组合疗法作为同时或依次方案进行施用。当依次施用时，可以将该组合以两次或多次施用的方式进行施用。本发明化合物与一种或多种其它活性剂的共同施用一般意指同时或依次施用本发明的化合物和一种或多种其它活性剂，使得本发明化合物和一种或多种其它活性剂的治疗有效量均存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其它活性剂之前或之后施用单位剂量的本发明化合物，例如在施用一种或多种其它活性剂的数秒、数分钟或数小时之内施用本发明的化合物。例如，可以首先施用单位剂量的本发明化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其它活性剂。或者，可以首先施用单位剂量的一种或多种其它活性剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本发明化合物。在一些情况中，首先施用单位剂量的本发明化合物、然后在数小时期限内(例如1-12小时)施用单位剂量的一种或多种其它活性剂可以是理想的。在其它情况中，首先施用单位剂量的一种或多种其它活性剂，然后在数小时期限内(例如1-12小时)施用单位剂量的本发明化合物可以是理想的。
组合疗法可以提供″协同作用″或″协同效果″，即当一起使用活性成分时达到的效果大于因单独使用所述化合物产生的效果之和。当活性成分以如下方式施用时可以获得协同效果：(1)共同配制在一种联用制剂中并且同时施用或递送；(2)通过作为单独制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其它方案。当以交替疗法递送时，当在例如在单独片剂、丸剂或胶囊中或通过在单独注射器中的不同注射剂依次施用或递送化合物时获得协同效果。一般而言，在交替疗法中，依次，即连续施用有效剂量的各活性成分，而在组合疗法中，一起施用有效剂量的两种或多种活性成分。
下列制剂实施例示例可以根据本发明制备的有代表性的药物组合物。然而，本发明并不限于下列药物组合物。
制剂1-片剂
将本发明的化合物与干明胶粘合剂以约1∶2重量比混合成干粉。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将该混合物压制成240-270mg片剂(80-90mg活性酰胺化合物/片)。
制剂2-胶囊
将本发明的化合物与淀粉稀释剂以约1∶1重量比混合成干粉。将该混合物填充入250mg胶囊(125mg活性酰胺化合物/胶囊)。
制剂3-液体
掺合本发明的化合物(125mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)，压过10号美国筛，然后与预先制成的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)的水溶液混合。在搅拌的同时加入用水稀释的苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂，然后加入足量水产生5mL总体积。
制剂4-片剂
将本发明的化合物与干明胶粘合剂以约1∶2重量比混合成干粉。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将使混合物形成450-900mg片剂(150-300mg活性酰胺化合物)。
制剂5-注射剂
将本发明的化合物溶于或混悬于缓冲无菌盐水可注射水介质中至浓度约为5mg/mL。
制剂6-局部用制剂
将十八烷醇(250g)和白凡士林(250g)在约75℃下熔化，然后加入溶于水(约370g)的本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、十二烷基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)的混合物，将得到的混合物搅拌至凝固。
治疗方法
本发明的化合物用作治疗哺乳动物病毒感染的治疗剂，特别是治疗黄病毒和其它正链RNA病毒，例如微小核醣核酸病毒。更具体地说，本发明提供了可以用作治疗黄病毒和微小核醣核酸病毒，特别是HCV、HRV、Sb和/或CVB，更具体地说是治疗HCV的治疗剂。因此，本发明的化合物和药物组合物应用于预防和/或治疗哺乳动物、包括人的病毒感染的治疗剂。
在治疗方法方面中，本发明提供了治疗或预防趋向于或患有病毒感染的哺乳动物的方法，例如黄病毒，例如HCV和其它正链RNA病毒，例如小核糖核酸病毒(Sb-1)和柯萨奇病毒B病毒(CVB-2)，该方法包括施用治疗有效量的恰如所述的本发明化合物或一种或多种药物组合物。
作为本发明的另一个方面，提供了用作尤其是治疗或预防上述病症和疾病的药物的本发明化合物。本文还提供了本发明化合物在制备治疗或预防上述病症和疾病之一的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防病毒感染的本发明化合物。特别地，本发明提供了用于治疗或预防黄病毒或微小核醣核酸病毒的本发明化合物。更具体地说，本发明提供了用于治疗和/或预防HCV、HRV、Sb和/或CVB的本发明化合物。更具体地说，本发明提供了用于治疗和/或预防HCV的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了用于预防和/或治疗病毒感染的本发明化合物，通过施用组合进行，该组合包含：a)包含本发明化合物或其药学可接受的盐的第一种药物组合物；和b)包含至少另一种活性剂的第二种药物组合物，所述活性剂选自干扰素、利巴韦林类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV的非-核苷抑制剂和治疗HCV的其它药物或其混合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了用于预防和/或治疗病毒感染的本发明化合物，通过施用组合来进行，该组合包含a)包含本发明化合物或其药学可接受的盐的第一种药物组合物；和b)一种或多种选自如下的化合物：干扰素，例如聚乙二醇化rlFN-α2b、聚乙二醇化rlFN-α2a、rlFN-α2b、rlFN-α2a、共有IFNα(干复津)、β-干扰素、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津+干扰素γ-1b、IFN-ω与DUROS、albuferon、locteron、Albuferon、利比、口服干扰素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-lnfergen和聚乙二醇化IFN-β；利巴韦林类似物，例如rebetol、copegus和viramidine(taribavirin)；NS5b聚合酶抑制剂，例如NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554和GSK625433；HCV NS3蛋白酶抑制剂，例如SCH-503034(SCH-7)、VX-950(telaprevir)、BILN-2065、BMS-605339和ITMN-191；α-糖苷酶1抑制剂，例如MX-3253(西戈斯韦)和UT-231 B；肝保护剂，例如IDN-6556、ME 3738、LB-84451和MitoQ；HCV的非-核苷抑制剂，例如苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、苯丙氨酸衍生物、GS-9190、A-831和A-689；和治疗HCV的其它药物，例如日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、Bavituximab、Oglufanide和VX-497(merimepodib)。
注射剂量水平在约0.1mg/kg/小时-至少10mg/kg/小时，均进行约1-约120小时，尤其是24-96小时。还可以施用约0.1mg/kg-约10mg/kg以上的前负荷快速浓注剂量以达到足够的稳态水平。对40-80kg的人类患者而言预计最大总剂量不超过约2g/天。
为了预防和/或治疗长期病症，治疗方案通常延长许多个月或许多年，所以为患者的便利性和耐受性优选口服给药。使用口服给药时，每天1-5次，尤其是2-4次，典型地3次口服剂量是有代表性的方案。使用这些给药模式，剂量各自提供了约0.01-约20mg/kg的本发明化合物，其中优选剂量各自提供了约0.1-约10mg/kg，尤其是约1-约5mg/kg。
一般选择透皮剂量提供与使用注射剂量达到的类似或低于其的血中浓度。
当用于预防病毒感染发作时，在患者处于发生病症的风险时施用本发明的化合物，典型地在临床医师的建议和监督下以上述剂量水平进行。处于发生特定病毒感染风险中的患者一般包括已经接触所述病毒这样的患者或经遗传测试或筛选鉴定特别倾向于发生病毒感染这样的患者。
可以将本发明的化合物作为唯一活性剂施用，或可以将它们与其它活性剂联合施用，包括显示相同或相似治疗活性并且确定对这种组合施用而言安全和有效的其它化合物。
一般合成方法
可以使用如下一般方法和操作由易于得到的原料制备本发明的咪唑并吡嗪化合物。可以理解其中给出了典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应剂的摩尔比、溶剂、压力等)；然而，除非另作陈述，否则也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可以根据所用具体反应剂或溶剂的不同而改变，但是这种条件可以通过常规优化方法由本领域技术人员确定。
另外，正如本领域技术人员显而易见的，常规保护基是防止一些官能团发生不期望的反应必不可少的。用于具体官能团的适合保护基和适合的保护和脱保护条件的选择是本领域众所周知的。例如，大量保护基及其引入和除去描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第2版，Wiley，New York，1991及其中的参考文献中。
下列方法详细提供了上文所列的有代表性的咪唑并吡嗪化合物的制备方法。可以由有机合成领域普通技术人员已知或商购原料和试剂制备本发明的化合物。
实施例
可以根据下文概述的合成路线制备式(I)的有代表性的化合物。
一般方法1
Figure GPA00001088757500511
8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪
将溴乙醛二乙基乙缩醛(200mL，1.3mol)和48％HBr溶液(48ml)在回流状态下加热1.5小时，然后倾入NaHCO3(100g)在丙-2-醇(1.6L)中的混悬液。过滤出得到的固体，将2-氨基-3-氯吡嗪(51.8g，0.4mol)加入到该溶液中，然后加热至回流，在此过程中，澄清溶液形成，在2小时内沉淀。冷却该反应混合物，使其静置过夜，通过过滤收集固体，用丙-2-醇和Et2O洗涤。将该固体加入到饱和NaHCO3溶液(500mL)和DCM(1L)中。从有机溶剂中分离水层，再用DCM(2x250mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到淡棕色固体。蒸发丙-2-醇和来自滤饼的Et2O液体，得到淡棕色固体，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用DCM萃取(X3)。合并两固体，得到化合物8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(59.1g，96％)。
3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪
向8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(1.53g，0.01mol)在DCM(30mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.78g，0.01mol)，将该反应在室温下搅拌2h。此后，用饱和Na2CO3水溶液(2x20mL)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2.11g，96％)。
4-[(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺
向3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2g，8.6mmol)在iBuOH(5ml)中的溶液中加入4-氨基甲基-苯磺酰胺盐酸盐(2.1g，9.5mmol)和DIPEA(3.7ml，21.5mmol)。将该反应加热至108℃，搅拌16h。此后，使该溶液冷却，得到浓稠白色沉淀。过滤沉淀，用乙醚洗涤，得到4-[(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺，为白色固体(1.24g，38％)。
化合物1：4-{[3-(4-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺向5mL微波管中加入4-[(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(0.14g，0.379mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚(0.084g，0.417mmol)、Na2CO3(0.1g，0.95mmol)、Pd(OAc)2(约7mg，0.028mmol)和(氧化二-2，1-亚苯基)双(二苯膦)(20mg，0.038mmol)。将该混合物混悬于DMF(3mL)和水(1mL)中，在氮气气氛下密封容器。将反应容器在CEM微波下加热至130℃持续20min，然后冷却，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。蒸发滤液，将残余物溶于DMSO，通过制备型HPLC纯化。得到产物4-{[3-(4-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，为白色固体(32mg，19％)(LC-MS m/z 396[M+H]+)。
实施例2-63
使用基本上与一般方法1和化合物1所述相同的方法制备表1中的化合物。
表1
Figure GPA00001088757500531
Figure GPA00001088757500541
Figure GPA00001088757500551
Figure GPA00001088757500571
Figure GPA00001088757500581
Figure GPA00001088757500591
Figure GPA00001088757500601
Figure GPA00001088757500611
Figure GPA00001088757500621
Figure GPA00001088757500631
Figure GPA00001088757500641
表1
化合物88
Figure GPA00001088757500642
化合物88：4-{[3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺
在-78℃下，向4-{[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺(0.167g，0.39mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三溴化硼(3.9ml，3.9mmol，1M的二氯甲烷溶液)。将该反应逐步温热至环境温度，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)使反应停止。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取该反应混合物，合并有机层并用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将残余物溶于DMSO，通过制备型HPLC纯化。得到产物4-{[3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，为白色固体(25mg，16％)(LC-MS m/z 410[M+H]+)。
按照相同方式制备化合物89和90。
表2
Figure GPA00001088757500651
化合物91
Figure GPA00001088757500661
化合物91：4-{[3-(2-氟-4-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺
向4-{[3-(2-氟-4-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺(0.110g，0.218mmol)和环己二烯(0.41ml，4.36mmol)在乙醇(3ml)中的溶液中加入在碳上的氢氧化钯(0.03g，0.043mmol，20mol％)。将该反应加热至回流2小时，然后冷却至环境温度。通过硅藻土过滤该反应，真空浓缩。将粗物质溶于DMSO，通过制备型HPLC纯化。得到产物4-{[3-(2-氟-4-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，为白色固体(20mg，22％)(LC-MS m/z 414[M+H]+)。
表3
Figure GPA00001088757500662
化合物92
化合物92：4-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯甲酸
向4-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.20g，0.48mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氢氧化锂(0.72ml，0.72mmol，1M水溶液)。将该反应在环境温度下搅拌24小时，然后用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30ml)洗涤。用1M HCl水溶液酸化有机相，用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。得到产物4-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯甲酸，为黄白色固体(50mg，26％)(LC-MS m/z 405[M+H]+)。
表4
化合物93
Figure GPA00001088757500681
化合物93：(4-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲醇
在环境温度下将氢化二异丁基铝(1ml，1.0mmol，1M的二氯甲烷溶液)滴加到4-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.10g，0.24mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，然后用二氯甲烷(50ml)稀释，用1M酒石酸钠钾水溶液(30mL)和水(30mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质，用1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂。得到产物(4-{[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲醇，为白色固体(35mg，37％)(LC-MS m/z 391[M+H]+)。
表5
Figure GPA00001088757500682
化合物94
Figure GPA00001088757500691
化合物94：2-羟基-5-[8-(4-氨磺酰基-苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-苯甲酰胺
将三氟乙酸(1.5ml)和浓硫酸(1.5ml)加入到4-{[3-(3-氰基-4-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺(0.093g，0.2mmol)中，将得到的溶液在环境温度下搅拌24小时。用浓碳酸钠水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将粗物质溶于DMSO，通过制备型HPLC纯化。得到产物2-羟基-5-[8-(4-氨磺酰基-苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-苯甲酰胺，为白色固体(4.2mg，5％)(LC-MS m/z 439[M+H]+)。
表6
一般方法2
3-溴-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
向3-溴-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(4.0g，18.2mmol)在DMF(16mL)中的溶液中加入MeSNa(1.52g，21.8mmol)，在70℃下搅拌2h。然后使该溶液冷却，倾入16mL水，搅拌30分钟，过滤出得到的固体，用水(3x50mL)洗涤。得到产物3-溴-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，为浅褐色固体(3.21g，72.3％)。
3-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
将3-溴-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(1.06g，4.33mmol)、4-甲氧基苯硼酸(0.79g，5.2mmol)、Pd(OAc)2(0.05g，0.22mmol)、(氧化二-2，1-亚苯基)双(二苯膦)(233mg，0.43mmol)、1.5M K2CO3水溶液(5.8mL，8.66mmol)和DMF(12.8mL)的混合物在88℃下搅拌16h。然后使其冷却，通过棉花过滤，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发。通过使用(石油醚40-60/AcOEt：7/3-1/1)梯度的柱色谱法纯化粗物质，得到3-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，为淡黄色固体(1.0g，85％)。
8-甲磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪
在3-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基硫烷基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(1.00g，3.69mmol)在DCM(30mL)中的溶液上加入mCPBA(1.60g，9.22mmol)，在室温下搅拌3h。然后用DCM稀释该反应混合物，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发，得到橘黄色粘性油状物，与AcOEt一起研磨。过滤出形成的固体，用AcOEt洗涤，得到8-甲磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪，为黄色固体(765mg，68％)。
3-{[3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺
将8-甲磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.150g，0.495mmol)、3-氨甲基-苯磺酰胺TFA盐(0.223g，0.742mmol)、DIPEA(0.260mL，1.50mmol)在NMP(0.66mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。用AcOEt稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发，通过使用(石油醚40-60/AcOEt：1/1-0/1)梯度的柱色谱法纯化粗物质，得到3-{[3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，为淡黄色固体(0.135g，67％)。LC-MS m/z 410[M+H]+。
化合物95：3-{[3-(4-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺
在-78℃下，在氮气气氛中，将BBr3(2.81mL，1.0M在DCM中，2.81mmol)加入到3-{[3-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺(0.115g，0.281mmol)在DCM(3mL)中的混悬液中。将该反应温热至r.t，通过分析型HPLC监测。2h后，反应完成，冷却至-78℃，用K2CO3饱和水溶液使反应停止。用AcOEt稀释该反应，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到0.058g的3-{[3-(4-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，为棕色油状物(52％)。无需进一步纯化。LC-MS m/z 396[M+H]+。
化合物96-103
可以通过基本上与上述的一般方法2和化合物95相同的方法制备表7中的化合物。
表7
Figure GPA00001088757500721
Figure GPA00001088757500731
一般方法3
Figure GPA00001088757500732
8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
将2-氨基-3-氯吡嗪(10g，77.5mmol)、氯丙酮(30mL，387mmol)在MeOH(25mL)中的溶液在88℃下回流过夜。然后在0℃下搅拌1h，过滤出形成的任何固体，用MeOH(5mL)洗涤两次。蒸发母液，用EtOAc稀释，用HCl 2N、水和盐水洗涤。蒸发水和HCl母液，得到黄色固体，用K2CO3饱和水溶液中和，用DCM萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过使用(DCM/MeOH：1/0-99/1)梯度的柱色谱法纯化粗物质，得到8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，为橙色固体(1.02g，7.7％)。
3-溴-8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
向8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.7g，4.18mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.74g，4.18mmol)，将该反应在室温下搅拌2h。然后用Na2CO3饱和水溶液(2x20ml)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到3-溴-8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.771g，75％)。
4-[(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺
向3-溴-8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.77g，3.12mmol)在iBuOH(10ml)中的溶液中加入4-氨甲基-苯磺酰胺盐酸盐(1.04g，4.69mmol)和DIPEA(1.63ml，9.36mmol)。将该反应加热至108℃，搅拌16h。然后使该溶液冷却，得到浓稠白色沉淀。过滤沉淀，用乙醚洗涤，得到4-[(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺，为白色固体(0.37g，30％)。
化合物104：4-{[3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺
向5mL微波管中加入4-[(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(0.15g，0.379mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚(0.084g，0.417mmol)、Na2CO3(0.1g，0.95mmol)、Pd(OAc)2(约7mg，0.028mmol)和(氧化二-2，1-亚苯基)双(二苯膦)(20mg，0.038mmol)。将该混合物混悬于DMF(3mL)和水(1mL)中，在氮气气氛下密封容器。在CEM微波中将反应容器加热至130℃下20min，然后冷却，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。蒸发滤液，将残余物溶于DMSO，通过制备型HPLC纯化。得到产物4-{[3-(4-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，为白色固体(15mg，10％)，LC-MS m/z 410[M+H]+。
实施例105-107
可以通过基本上与上述一般方法3和实施例104相同的方法制备表8中化合物。
表8
Figure GPA00001088757500751
一般方法4
2-氨基-丙二酰胺
在密封烧瓶中将氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(50.0g，0.237mol)在甲醇氨(750mL，7N，5.25mol)中的溶液在r.t.下搅拌7天。过滤，用MeOH洗涤固体，得到2-氨基-丙二酰胺，为淡黄色产物(25g，69％)。
3-羟基-6-甲基-吡嗪-2-甲酰胺
在-20℃下将NaOH水溶液(10.6mL，12.5N，0.133mol)滴加到40％丙酮醛(24g，9.6g，0.133mol)和2-氨基-丙二酰胺(16g，0.136mol)的水溶液中，保持温度低于0℃。以机械方式将该反应混合物在r.t下搅拌过夜，然后将该反应混合物冷却至-20℃，缓慢加入浓HCl(16mL，0.16mol)，保持温度低于0℃，在r.t.下搅拌48h。用冰浴冷却该反应混合物，过滤出形成的晶体，用少量水洗涤，风干，得到3-羟基-6-甲基-吡嗪-2-甲酰胺，为棕色固体(5.7g，28％)。
3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-醇
在5℃下向KOH(6g，154mmol)的水(46mL)溶液中缓慢加入溴，然后在快速搅拌下加入3-羟基-6-甲基-吡嗪-2-甲酰胺(2.6g，17.0mmol)。将该反应混合物温热至85℃，搅拌1h 30min。将该反应冷却至20℃，用浓HCl酸化，用浓氢氧化铵碱化，在r.t.下静置过夜。过滤得到的固体，用冷水洗涤，风干，然后在60℃下，在真空烘箱内进一步干燥，得到3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-醇，为浅褐色固体(1.63g，76％)。
5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-醇
将溴乙醛二乙基乙缩醛(12.2mL，81.4mmol)和48％的HBr溶液(0.94mL)在回流状态下加热1.5小时，然后倾入NaHCO3(1.92g)在丙-2-醇(31.3mL)中的混悬液中。过滤出得到的固体，加入3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-醇(3.13g，25.0mmol)。将该溶液回流2小时，然后静置过夜，用IPA和乙醚洗涤形成的固体。将该固体加入到DCM饱和溶液(60mL)和NaHCO3饱和溶液(30mL)中，分离两层，用DCM萃取水相。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到棕色固体产物。再用CHCl3/IPA 9/1萃取水相，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到棕色固体产物。合并预先用于洗涤固体的IPA和乙醚，蒸发，进行与上述相同的过程，得到棕色固体，其中含有大量的来自DCM提取的杂质，含有CHCl3/IPA的棕色固体纯度与预先得到的类似。合并从第一次DCM萃取和两次CHCl3/IPA萃取得到的产物，用冷MeOH洗涤，得到5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-醇，为淡黄色固体(1.32g)，不进一步纯化进行下一步。
8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
向5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-醇(1.32g，8.86mmol)在POCl3(25mL)中的溶液中加入吡啶(0.53mL，6.6mmol)，将该反应在120℃下、在N2气气氛下搅拌4h 30min。将该反应冷却至60℃，倾入80g冰，搅拌1h。用NaOH(20％)中和该混合物，用CHCl3/IPA 9/1萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗物质，通过使用(DCM/MeOH：98/2-95/5)梯度的柱色谱法纯化，得到8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，为淡黄色固体(0.39g，26％)。
3-溴-8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
将N-溴琥珀酰亚胺(348mg，1.96mmol)加入到8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(327mg，1.98mmol)在DCM(6mL)中的溶液中，将该反应在室温下搅拌2h。一旦反应完成，则用DCM稀释反应混合物，用4mLNa2CO3饱和溶液洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到粗混合物，通过使用(石油醚40-60/AcOEt：9/1-7/3)梯度的柱色谱法纯化，得到3-溴-8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，为棕色固体(335mg，69％)。
4-[(3-溴-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺
向3-溴-8-氯-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(308mg，1.25mmol)在iBuOH(5mL)中的溶液中加入4-氨基甲基-苯磺酰胺盐酸盐(298mg，1.38mmol)和DIPEA(0.43mL，3.12mmol)。将该反应在108℃下搅拌16h。然后使该溶液冷却，得到浓稠沉淀，过滤，用乙醚洗涤，得到330mg纯产物，为浅褐色固体(67％)。
化合物108：4-{[3-(4-羟基-苯基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺
将4-[(3-溴-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(0.1g，0.252mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚(0.061g，0.277mmol)、K2CO3 1.5M水溶液(0.34mL，0.504mmol)，Pd(OAc)2(3.0mg，0.013mmol)和(氧化二-2，1-亚苯基)双(二苯膦)(14mg，0.026mmol)在DMF 1mL中的混合物在88℃下搅拌过夜。将该反应混合物通过棉花过滤，用AcOEt稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发。在酸性条件下，通过制备型HPLC、使用0.1％甲酸H2O水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液(95/5：5min，9/1：13min，0/1：4min)梯度纯化粗混合物，得到4-{[3-(4-羟基-苯基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，为棕色油状物(36.5mg)LC-MS m/z 410[M+H]+。
化合物109
可以通过基本上与一般方法4和如制备化合物108所用相同的方法制备表9中的化合物。
表9
Figure GPA00001088757500791
一般方法5
Figure GPA00001088757500792
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
将三乙胺(50mL)加入到甲基咪唑(16.3g，199mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中，然后冷却至-30℃。缓慢加入氯甲酸乙酯(31mL，328mmol)在乙腈(50mL)中的溶液，保持温度低于10℃。浓缩该反应混合物，用水稀释，用氯仿萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。从乙醚中重结晶，得到1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯，为橙色油状物(15.5g，51％)。
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
将NH4Cl(0.150g，2.8mmol)加入到1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(15.5g，101mmol)在氢氧化铵35％(112mL)中的溶液中，将该反应在100℃下，在密封反应烧瓶中搅拌6h。将该反应冷却至0℃，过滤形成的固体，用冰水和乙醚洗涤，得到1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺，为棕色晶体(6.9g，55％)。
1，6-二甲基-8-氧代-7，8-二氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓溴化物盐
将1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(3.0g，14.3mmol)、溴丙酮(2.36g，17.2mmol)和乙腈(40mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。过滤形成的固体，用乙腈洗涤，得到1，6-二甲基-8-氧代-7，8-二氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓溴化物盐(4.3g，86％)。
6-甲基-7H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-酮
将1，6-二甲基-8-氧代-7，8-二氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-鎓溴化物盐(4.3g，16.4mmol)和咪唑(20.4g，310mmol)的混合物在175℃下搅拌20h。然后将该反应混合物冷却至100℃，在剧烈搅拌下倾入冰-水中。未观察到沉淀，因此，除去溶剂，在约130℃下真空蒸馏出咪唑。将剩余的固体与DCM一起研磨，得到6-甲基-7H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-酮，为棕色固体(970mg)。通过使用(DMC/MeOH：99/1-95/5)梯度的柱色谱法纯化母液，又得到667mg的6-甲基-7H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-酮，为淡黄色固体(1.66g，68％)。
8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
将吡啶(0.4mL，4.9mmol)加入到6-甲基-7H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-酮(0.97g，6.5mmol)在POCl3(19mL)中的溶液中，将该反应在120℃下，在N2气气氛下搅拌4h 30min。将该反应冷却至60℃，倾入60g冰，搅拌1h。用NaOH(10％)中和该溶液，用CHCl3/IPA 9/1萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过使用(DCM/MeOH：99/1-95/5)梯度的柱色谱法纯化粗产物，得到8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，为淡黄色固体(0.383g，35％)。
3-溴-8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪
将N-溴琥珀酰亚胺(348mg，1.96mmol)加入到8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(337mg，2.02mmol)在DCM(6.1mL)中的溶液中，将该反应在40℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌1h 30min。用DCM稀释该反应混合物，用4mL Na2CO3饱和溶液洗涤两次，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到3-溴-8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪，为黄色固体(470mg，95％)。
4-[(3-溴-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺
向3-溴-8-氯-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(350mg，1.42mmol)在iBuOH(3mL)中的溶液中加入4-氨基甲基-苯磺酰胺盐酸盐(334mg，1.42mmol)和DIPEA(0.49mL，2.82mmol)。将该反应在108℃下搅拌16h。然后使该溶液冷却，得到浓稠沉淀，过滤，用乙醚洗涤，得到4-[(3-溴-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺，为浅褐色固体(420mg，75％)。
化合物110：4-{[3-(4-羟基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺
将4-[(3-溴-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(0.1g，0.252mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚(0.061g，0.277mmol)、K2CO3 1.5M水溶液(0.34mL，0.504mmol)、Pd(OAc)2(3.0mg，0.013mmol)和(氧化二-2，1-亚苯基)双(二苯膦)(14mg，0.026mmol)在DMF 1mL中的混合物在88℃下搅拌过夜。然后通过棉花过滤该反应混合物，用AcOEt稀释，用水洗涤，用MgSO4(无水)干燥有机层，过滤，蒸发。在酸性条件下，通过制备型HPLC、使用0.1％甲酸H2O水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液(95/5：5min，9/1：13min，0/1：4min)梯度纯化粗混合物，得到4-{[3-(4-羟基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，为棕色油状物(30.2mg)LC-MS m/z 410[M+H]+。
化合物111-112
可以使用一般方法5和制备化合物110所述的方法制备下列化合物。
表10
Figure GPA00001088757500821
化合物113和114
3，6，8-三溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪
将N-溴琥珀酰亚胺(1.81g，10.15mmol)加入到6，8-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2.0g，10.15mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中。将该反应在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。得到产物3，6，8-三溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪，为粉红色固体(2.77g)，纯度足以用于随后的反应。
化合物113：4-[(3，6-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺
将4-氨基甲基-苯磺酰胺盐酸盐(2.22g，10mmol)加入到3，6，8-三溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪(2.77g，10mmol)和DIPEA(3.65ml，21mmol)在iBuOH(20mL)中的溶液中。将该反应在108℃下搅拌3h，然后冷却至室温。过滤形成的沉淀，用乙醚洗涤，得到4-[(3，6-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺，为浅棕色固体(3.5g，76％收率)。LC-MS m/z 462[M+H]+。
化合物114：4-{[3，6-双-(4-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺
向微波管中加入混悬于DMF(3mL)和水(1ml)混合物中的4-[(3，6-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(0.17g，0.379mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚(0.175g，0.79mmol)、Na2CO3(0.10g，0.95mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.028mmol)和(氧化二-2，1-亚苯基)双(二苯膦)(20mg，0.0379mmol)。在氮气气氛中密封管，然后加热至130℃下20min。过滤反应体系，用AcOEt稀释，用水洗涤。用无水MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发。在酸性条件下，通过制备型HPLC、使用0.1％甲酸H2O溶液/0.1％甲酸乙腈溶液(95/5：5min，9/1：13min，0/1：4min)梯度纯化粗混合物，得到4-{[3，6-双-(4-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-甲基}-苯磺酰胺，为棕色固体(21mg)。LC-MS m/z 488[M+H]+。
表11
Figure GPA00001088757500841
可以使用如下概述的方法制备本发明的其它实施例：
可以使用上述一般方法1-5或可以使用本领域技术人员显而易见的其它方法制备所需的骨架。
用于这些一般方法的适合的胺类化合物购自商品来源或可以使用下述一般方法或本领域技术人员显而易见的其它方法制备。
一般方法6
Figure GPA00001088757500851
3-氰基-苯磺酰胺
可以将NH4OH(22mL，过量)加入到3-氰基苯1-磺酰氯(1.0g，4.97mmol)在乙腈(22mL)中的溶液中，将该反应体系在r.t.下搅拌过夜。可以浓缩该反应，用水洗涤得到的固体，得到500mg产物。可以用AcOEt萃取水相，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到400mg产物，可以将其与预先得到的固体合并(0.90g，99％)。
3-氨基甲基-苯磺酰胺TFA盐
可以将TFA(5mL)加入到3-氰基-苯磺酰胺(0.90g，4.94mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中，然后加入Pd/C(100mg)，将该混合物在40psi和r.t.下氢化20h。可以通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩溶剂，得到3-氨基甲基-苯磺酰胺TFA盐，为定量收率的白色固体。
有代表性的一组适合的胺类化合物可以使用如下所示的这种方法制备。
Figure GPA00001088757500852
Figure GPA00001088757500861
可以使用本文披露的方法或通过使用本领域技术人员显而易见的方法制备下表12中所示的下列化合物。
表12
Figure GPA00001088757500871
Figure GPA00001088757500891
Figure GPA00001088757500901
Figure GPA00001088757500911
Figure GPA00001088757500921
Figure GPA00001088757500931
Figure GPA00001088757500951
生物学数据
可以使用本领域技术人员公知的任意适合的测定法评价本发明化合物的生物活性。
提供筛选服务的公司和研究院也能够得到有关化合物的筛选数据，例如通过Microbiology and Infectious diseases(DMID)Antiviral EvaluationResources的NIAID分部(http://niaid-aacf.org/index.html)，包括Georgetown State University提供的服务。
可以在体外或使用动物模型使用本领域技术人员众所周知的模型和测定法测定化合物抑制HCV复制的能力(例如Pietschmann等，Clin LiverDis.7(1)c23-43，2003)。用于测定化合物抑制HCV复制能力的体外技术包括使用HCV或HCV复制子。因为HCV难以在培养物中生长，所以体外技术特别使用HCV复制子。
HCV复制子是能够在培养细胞，例如Huh7中自主复制的RNA分子。HCV复制子表达复制机器的HCV衍生的成分并且包含培养细胞中复制所需的顺式-元件。
HCV复制子的生产和应用描述在不同参考文献中(例如，参见，Lohmann等，Science，285：110-113，1999；Blight等，Science，290：1972-1974，2000；Lohmann等，Journal of Virology，75：1437-1449，2001；Pietschmann等，Journal of Virology，75：1252-1264，2001；Grobler等，J.Biol.Chem.，278：16741-16746，2003；Murray等，J.Viol.，77(5)：2928-2935，2003；Zuck等，Anal.Briochem 334(2)：344-355，2004；Ludmerer等，Antimicrob.AgentsChemother.49(5)：2059-69，2005；Rice等，WO 01/89364；Bichko，WO02/238793；Kukolj等，WO 02/052015；De Francesco等，WO02/059321；Glober等，WO 04/074507和Bartenschlager U.S.Patent No.6,630,343)。
可以在倾向于HCV感染的天然存在或人工动物模型中测定化合物抑制HCV复制的能力。仅几种动物例如人和黑猩猩倾向于HCV感染。黑猩猩已经用作测定化合物对HCV感染效果的动物模型。
通过将人肝细胞植入小鼠产生了倾向于HCV感染的人工动物模型(Pietschmann等，Clin Liver Dis.，7(1)：23-43，2003)。具有嵌合小鼠-人肝的转基因小鼠的应用提供了小动物模型。
可以理解重要的是区分特异性干扰HCV功能的化合物与在HCV复制子模型中发挥细胞毒性或抑制细胞效应并且作为结果导致HCV RNA或连锁报道基因浓度降低这样的化合物。本领域中已知用于评价细胞毒性的测定法。
已经或可以根据本文所述的合成方法制备下列化合物。下表13列出了在抗病毒测定法中显示活性(EC50)的大量化合物及其细胞毒性测量值(CC50)。
半-定量评分：
EC50            CC50
+++-＜1μM      ＊＊-＜35μM
++-1-20μM      ＊-＞35μM
+-＞20μM
表13
 化合物#   EC50活性   CC50活性
  1   +++   ＊
  2   ++   ＊＊
  3   +   ＊
  4   ++   ＊
  5   ++   ＊
  6   ++   ＊
  7   ++   ＊
  8   ++   ＊＊
  9   +++   ＊
 化合物#   EC50活性   CC50活性
 化合物#   EC50活性   CC50活性
  10   ++   ＊
  11   ++   ＊
  12   ++   ＊
  13   ++   ＊＊
  14   ++   ＊
  15   +   ＊
  16   ++   ＊
  17   ++   ＊＊
  18   ++   ＊
  19   ++   ＊
  20   +++   ＊＊
  21   ++   ＊＊
  22   ++   ＊
  23   ++   ＊
  24   ++   ＊＊
  25   +++   ＊
  26   ++   ＊
  27   ++   ＊
  28   +   ＊
  29   ++   ＊＊
  30   +   ＊
  31   ++   ＊
 化合物#   EC50活性   CC50活性
  32   ++   ＊
  33   ++   ＊
  34   ++   ＊＊
  35   ++   ＊＊
  36   ++   ＊＊
  37   ++   ＊
  38   ++   ＊
  39   ++   ＊＊
  40   ++   ＊
  41   ++   ＊＊
  42   ++   ＊＊
  43   +   ＊
  44   ++   ＊＊
  45   ++   ＊
  46   ++   ＊
  47   ++   ＊＊
 化合物#   EC50活性   CC50活性
  48   ++   ＊
  49   ++   ＊＊
  50   ++   ＊
  51   +   ＊
  52   +   ＊
 化合物#   EC50活性   CC50活性
  53   ++   ＊＊
  54   ++   ＊
  55   ++   ＊＊
  56   +++   ＊＊
  57   +++   ＊
  58   ++   ＊＊
  59   ++   ＊＊
  60   ++   ＊＊
  61   ++   ＊＊
  62   ++   ＊＊
  63   ++   ＊＊
  64   ++   ＊＊
  65   ++   ＊＊
  66   ++   ＊＊
  67   ++   ＊＊
  68   ++   ＊＊
  69   ++   ＊＊
  70   ++   ＊＊
  71   ++   ＊＊
  72   ++   ＊＊
  73   ++   ＊＊
  74   ++   ＊＊
 化合物#   EC50活性   CC50活性
  75   ++   ＊＊
  76   ++   ＊＊
  77   ++   ＊＊
  78   ++   ＊＊
  79   ++   ＊＊
  80   ++   ＊＊
  81   ++   ＊＊
  82   ++   ＊＊
  83   ++   ＊＊
  84   ++   ＊＊
  85   ++   ＊＊
  化合物#   EC50活性   CC50活性
  86   ++   ＊＊
  87   ++   ＊＊
  88   +++   ＊
  89   +   ＊
  90   ++   ＊＊
  91   +++   ＊
  92   ++   ＊
  93   ++   ＊
  94   ++   ＊
  95   ++   ＊＊
 化合物#   EC50活性   CC50活性
  96   +   ＊
  97   ++   ＊＊
  98   ++   ＊＊
  99   ++   ＊＊
  100   ++   ＊
  101   ++   ＊
  102   ++   ＊
  103   ++   ＊
  104   ++   ＊
  105   +++   ＊
  106   +++   ＊
  107   ++   ＊
  108   +++   ＊＊
  109   +++   ＊＊
  110   +++   ＊＊
  111   +++   ＊
  112   +++   ＊＊
  113   +   ＊
  114   +++   ＊＊
描述了具体化合物对其它病毒的特性并且显示对其它正义RNA病毒-小核糖核酸病毒；鼻病毒(HRV)，脊髓灰质炎病毒(Sb)和柯萨奇病毒B病毒(CVB)的活性。
可以使用本领域技术人员公知的任意适合测定法评价本发明化合物的生物活性。
可以使用本领域技术人员公知的方法测试本文披露的化合物对小核糖核酸病毒的活性(IC50/其它评分)。可以使用的典型方法包括：对鼻病毒、脊髓灰质炎病毒和柯萨奇病毒(例如Sidwell和Huffman Appl.Microbiol.22：797-801，1971)。)，对鼻病毒和柯萨奇病毒(Makarov等Journal ofAntimicrobial Chemotherapy，55：483-488，2005)等。然而，可以使用任意适合的测定法。
提供筛选协议的公司和研究院也能够进行化合物筛选，例如通过Microbiology and Infectious diseases(DMID)Antiviral EvaluationResources的NIAID分部(http://niaid-aacf.org/index.html)，包括UtahState University提供的服务。
可以理解使用不同测定条件可能产生不同于本文报道的绝对值。
EC50            CC50
+++-＜1μM      ＊＊-＜35μM
++-1-20μM      ＊-＞35μM
+-＞20μM
表14
  病毒   HCV   CVB-2   Sb-1   YFV   流感   RSV   VSV   HSV-1   HIV
  化合物1EC50(μM)   +++   +++   +++   ++   +   +   +   +   ++
  化合物1CC50(μM)   ＊   ＊   ＊   ＊＊   ＊   ＊   ＊   ＊   ＊＊
  细胞   Huh7   Vero   Vero   BHK-21   MDCK   Vero   Vero   Vero   MT-4
EC50               CC50
+++-＜1μg/mL      ＊＊-＜35μg/mL
++-1-20μg/mL      ＊-＞35μg/mL
+-＞20μg/mL
表15
 化合物#   病毒   HRV-2(HeLa细胞)   HRV-14(HeLa细胞)  HRV临床分离物(HeLa细胞)
  1   EC50(μg/mL)   +++   +++   +++
  1   CC50(μg/mL)   ＊   ＊   ＊
  106   EC50(μg/mL)   +++   +++   +++
 化合物#   病毒   HRV-2(HeLa细胞)   HRV-14(HeLa细胞)  HRV临床分离物(HeLa细胞)
  106   CC50(μg/mL)   ＊   ＊   ＊
将本说明书中引述的全部公开文献包括、但不限于专利和专利申请引入本文作为参考，就如同将公开文献各自特别和分别完整地引入本文作为参考一样。
本领域技术人员可以根据上述描述对本发明的组合物和方法进行各种变型和改变。属于待批权利要求范围内的所有这种变型均包括在其中。
应理解例如各种化合物的差别细胞穿透能力可以促成化合物在体外生化与细胞测定活性之间的偏差。
可以通过使用商购化学命名软件程序基于自动化生成本申请中给出和所列的本发明化合物的至少一些化学名称，但并未独立地验证。执行这种功能的有代表性的程序包括Open Eye Software，Inc.销售的Lexichem命名工具和MDL，Inc.销售的Autonom Software工具。在所示化学名称和描述结构不同的情况中，以描述的结构为准。
使用
Figure GPA00001088757501021
或
Figure GPA00001088757501022
/DRAW制备本文所示的化学结构。本文结构中碳、氧或氮原子上出现的任意开放的化合价表示存在氢原子。如果在结构上存在手性中心，但对该手性中心而言未表示具体的立体化学，则该结构中包括与手性结构相关的两种对映体。

Claims (57)

1.式(I)的化合物
Figure FPA00001088757400011
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环杂烷基、取代的环杂烷基；
R2和R4可以相同或不同并且各自独立地选自H、烷基和卤素；
R3选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R5选自H、卤素、烷基、芳基和取代的芳基；
Rx和Ry各自可以相同或不同并且各自独立地选自H和烷基；且
a选自0、1或2；
或其药学可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
及其立体异构体、同位素变体和互变体。
2.根据式(I)的化合物：
Figure FPA00001088757400012
其中：
R1选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、4-10元环杂烷基和取代的4-10元环杂烷基；
R2和R4可以相同或不同并且各自独立地选自H、C1-C6烷基和卤素；
R3选自卤素、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基和取代的5-10元杂芳基；
R5选自H、卤素、C1-C6烷基、C6-C10芳基和取代的C6-C10芳基；
Rx和Ry各自可以相同或不同并且各自独立地选自H和C1-C6烷基；且
a选自0、1或2；
或其药学可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中该化合物是根据下式(IIA)-(IIC)的任一种：
Figure FPA00001088757400021
其中
Rx、Ry、R2、R4、R5和a如上述权利要求1或2所定义；
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8，
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基；且
b和c各自选自0、1、2或3。
4.根据权利要求3的化合物，其中：
Rx、Ry、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、a、b和c如权利要求3所定义，且
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10。
5.根据权利要求3或4的化合物，其中该化合物是根据式(IIA)或(IIB)的化合物。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中该化合物是根据下式(IIIA)-(IIIC)的任一种：
Figure FPA00001088757400031
其中
R2、R4和R5如上述权利要求1或2所定义；
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基；且
b和c选自0、1、2或3。
7.根据权利要求6的化合物，其中：
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8。
8.根据权利要求6的化合物，其中：
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；且
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10。
9.根据权利要求6的化合物，其中：
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8和NR9R10。
10.根据权利要求6的化合物，其中：
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10。
11.权利要求6的化合物，其中：
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；且
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10。
12.根据权利要求6的化合物，其中：
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；且
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10。
13.根据权利要求6的化合物，其中：
R6各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；且
R7各自可以相同或不同并且选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10。
14.权利要求1-6任一项的化合物，其中R6选自卤素、CF3、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、SO2R8和COR8。
15.根据权利要求14的化合物，其中R6选自卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
16.根据权利要求14的化合物，其中R6选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、COR8和SO2R8。
17.根据权利要求16的化合物，其中R6选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8。
18.根据权利要求17的化合物，其中R6是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
19.根据权利要求1或2的化合物，其中该化合物是根据下式(IVA)-(IVB)的任一种：
其中
R2、R4、R5如权利要求1或2所定义；
R7如权利要求3所定义；
R6a选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
R6b各自可以相同或不同并且选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CN、C1-C6烷基-OH、SO2R8、CO2R8、COR8和NHSO2R8；
b1是0、1或2；且
c是0、1、2或3。
20.根据权利要求1-6或13-19任一项的化合物，其中R7选自OH、NO2、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、NR9R10、NHSO2R8和NHCOR8。
21.根据权利要求20的化合物，其中R7选自OH、NO2、NH2、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷基、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
22.根据权利要求20的化合物，其中R7选自OH、NO2、NH2、COR8；其中R8是C1-C6烷基。
23.根据权利要求21的化合物，其中R7选自OH、NO2、NH2、OMe、卤素、NHSO2R8和NHCOR8；其中R8是C1-C6烷基。
24.根据权利要求19的化合物，其中该化合物是下式(VA)-(VB)的任一种：
Figure FPA00001088757400071
其中
R2、R4、R5和R6a如权利要求19所定义；
R7a选自H、OH、OCH3、卤素、NH2、CH2-OH和NHCOR8；
R7b各自选自OH、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、烷基-OH、NHSO2R9、NHCOR8和NR9R10；
R8选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基；且
c1是0或1。
25.根据权利要求19-24任一项的化合物，其中R6a选自卤素、OH、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH和SO2R8，其中R8是C1-C6烷基和NR9R10。
26.根据权利要求25的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基或NR9R10。
27.根据权利要求26的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10且R9和R10各自独立地选自H和C1-C6烷基。
28.根据权利要求26的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基。
29.根据权利要求19-28任一项的化合物，其中R6b选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH。
30.根据权利要求24-29任一项的化合物，其中R7a选自H、OH、NH2和OMe。
31.根据权利要求24-30任一项的化合物，其中R7b选自OH、卤素、NO2、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9和NHCOR8。
32.根据权利要求31的化合物，其中R7b选自OH、卤素、NO2、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-OH、NHSO2R9和NHCOR8。
33.根据权利要求24-30任一项的化合物，其中c是0。
34.根据权利要求24的化合物，其中该化合物是根据下式(VIA)或(VIB)的化合物：
Figure FPA00001088757400081
其中
R2、R4、R5如权利要求19所定义；
R6a选自H、SO2R8、NHSO2R8、CO2H和CH2OH；
R8选自H、烷基和NR9R10；
R9和R10可以相同或不同并且选自H和烷基；
R7b选自H、OH、卤素、OCH3、CF3、OCF3、NO2、CH3、CH2-OH、CH3、-NHSO2R8和-COR8；且
R7a选自H、OH、OCH3、卤素和NH2、-CH2-OH和-NHCOR8。
35.根据权利要求34的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是C1-C6烷基。
36.根据权利要求34的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10。
37.根据权利要求36的化合物，其中R6a是SO2R8，其中R8是NR9R10且R9和R10各自独立地选自H和C1-C6烷基。
38.根据权利要求34-37任一项的化合物，其中R7a选自H、OH、NH2和OMe。
39.根据权利要求34的化合物，其中该化合物是下式(VIIA)-(VIIB)的化合物：
Figure FPA00001088757400091
其中：
R2、R4和R5如上述权利要求1所定义；
R9和R10可以相同或不同并且选自H和烷基；
R7b选自H、OH、卤素、OCH3、CF3、OCF3、NO2和CH3；且
R7a选自H、OH、OCH3、卤素和NH2。
40.根据权利要求34的化合物，其中该化合物是下式(VIIA)-(VIIB)的化合物：
Figure FPA00001088757400101
其中
R2、R4和R5如上述权利要求1所定义，
R9和R10可以相同或不同并且选自H和C1-C6烷基；
R7b选自H、OH、卤素、OCH3、CF3、OCF3、NO2和CH3；且
R7a选自H、OH、OCH3、卤素和NH2。
41.根据权利要求39或40的化合物，其中
R7b选自H、OH、卤素、OCH3、NO2和CH3；且
R7a选自H、OH、OCH3、卤素和NH2。
42.根据权利要求41的化合物，其中R7a选自H、OH和OMe。
43.根据权利要求1-42任一项的化合物，其中R2、R4和R5选自H、Me和Et。
44.根据权利要求43的化合物，其中R2、R4和R5选自H和Me。
45.根据权利要求43的化合物，其中R2、R4和R5均为H。
46.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中该化合物选自：
Figure FPA00001088757400111
Figure FPA00001088757400121
47.药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的根据权利要求1-46任一项的化合物。
48.根据权利要求47的药物组合物，其中所述载体是胃肠外用载体。
49.根据权利要求47的药物组合物，其中所述载体是口服用载体。
50.根据权利要求47的药物组合物，其中所述载体是局部用载体。
51.根据权利要求1-46任一项的化合物在制备治疗或预防病毒感染的药物中的用途。
52.用于药物的根据权利要求1-46任一项的化合物。
53.用于预防和/或治疗病毒感染的根据权利要求1-46任一项的化合物。
54.根据权利要求53的化合物，其中所述病毒感染来自黄病毒或微小核糖核酸病毒。
55.根据权利要求53的化合物，其中所述病毒感染是HCV、HRV、Sb和/或CVB。
56.根据权利要求53的化合物，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
57.治疗或预防病毒感染的方法，包括对受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-46任一项的化合物或根据权利要求47-50的药物组合物。
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