TW200804334A - 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors - Google Patents

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John H Hutchinson
Yiwei Li
Petpiboon Peppi Prasit
Jasmine Eleanor Zunic
Mark Moran
Jeannie M Arruda
Jillian F Evans
Nicholas Simon Stock
Brian Andrew Stearns
Mustapha Haddach
Jeffrey Roger Roppe
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Description

200804334 九、發明說明： 相關申請案 本申請案係主張2005年11月4日提出申請之美國臨時申 請案號60/734,030，其標題為π5•脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑 制劑π ; 2006年5月12日提出申請之美國臨時申請案號 60/747，174，其標題為π5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑制劑π ; 及2006年8月23日提出申請之美國臨時申請案號60/823,344， 其標題為"5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑制劑”之權益，其全 部均併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本文中所述者為化合物，製造此種化合物之方法，包含 此種化合物之醫藥組合物與藥劑，及使用此種化合物以治 療或預防與5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)活性有關聯疾病或 症狀之方法。 【先前技術】 蛋白質5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)係與白三烯素合成之 途徑有關聯。特定言之，5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)係負責 結合花生四烯酸，且將其轉移至5-脂氧合酶。參閱，例如 Abramovitz，M·等人，五狀 所沉心肌 215 : 105-111 (1993)。5-月旨氧 合酶可接著催化花生四烯酸之兩步驟氧合作用與脫水作 用，將其轉化成中間化合物5-HPETE (5-氫過氧基二十四烯 酸），且於FLAP存在下，使5-HPETE轉化成白三烯素A4(LTA4)。 白三烯素為在白三烯素合成途徑中製自花生四烯酸之生 物化合物（Samuelsson 等人，220, 568-575, 1983 ; Cooper，細 115853 200804334 胞，分子途捏 ^ 〇 xJr： 〇. .. Λ 5 乐 2 版，Smauer 聯合公司，Sunderland (ΜΑ)，2000) 係與生物作用有關聯 用、白血球活化作用 。其主要係藉由嗜伊紅細胞、嗜中性白血球、肥大細胞、 嗜鹼細胞、樹突細胞、巨噬細胞及單細胞合成。白三烯素 厶b 月& 僅舉例言之，係包括平滑肌收縮作 細胞活素分泌、黏膜分泌及血管功 【發明内容】 本：：提出者為方法、化合物、醫藥組合物及藥劑，用 ;(a) 0斷、預防或治療過敏性與非過敏性發炎，⑼控制與 么人有關知之跡象與徵候，及/或⑷控制增生或代謝病症。 此等病症可源自遺傳、醫源性、免疫學、感染、代謝、遁 瘤學、毒性及/或外傷性病因學。於―方面，本文中所述之 t —化〇物、醤藥組合物及藥劑係包含本文中所述之5-脂氧合酶活化蛋白（flap)抑制劑。 ； 面本文中所k供者為式（G)化合物，其藥學上可 接受之鹽、藥學上可接受之N_氧化物、醫藥活性新陳代謝 產物、樂學上可接受之前體藥物及藥學上可接受之溶劑合 物’其會拮抗或抑航AP，且可用以治療患有白三稀素依 祕絲或疾病之病患，該症狀或疾病包括但不限於氣 °而、慢性阻塞肺病、肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻 人關即炎、過敏反應、牛皮癖、炎性腸疾病、成人呼吸 困難徵候簇、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、内毒素休 克、增生病症及炎性症狀。 式（G)係如下： 115853 200804334
Z 係選自[CXRAUQRA],、、 OI^RAUCXRALIXXRALOtCXRAL或[QRAL^CXRWn ，其中各心係獨立為H、CF3或視情況經取代之低碳烷 基，且在相同碳上之兩個&可接合而形成羰基（=0); 及各心係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情況經取代 之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接合而形成羰 基（=0) ; m為0, 1或2 ;各η係獨立為0, 1，2或3 ; Υ為Η或-(經取代或未經取代之芳基）；或-(經取代或未經 取代之雜芳基）； 其中在Υ或Ζ上之各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立 選自 *^ 個鍵結、-0-、-C(=0)-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2 -、 -NHC(O)- 、_C(0)NH- 、S(=0)2NH- 、-NHS(=0)2、 _0C(0)NH-、_NHC(0)0_、-0C(0)0-、-NHC(0)NH_、 -c(o)o-、-OC(O)-、經取代或未經取代之Ci -c6烷基、 C2-C6烯基、氟烷基、經取代或未經取代之雜 芳基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經 取代之雜環；且各Rs係獨立選自Η、鹵素、-N(R4 )2、 -CN、-N02、N3、-S(=0)2NH2、經取代或未經取代之 低碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基、-q -c6 氟烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未 115853 -9- 200804334 經取代之雜芳基或經取代或未經取代之雜烷基； 其中j為0, 1，2, 3或4 ; R6為Η、l2-(經取代或未經取代之烷基）、L2-(經取代或未 經取代之環烷基）、l2-(經取代或未經取代之烯基）、 Ly(經取代或未經取代之環烯基）、l2-(經取代或未經 取代之雜環）、L2-(經取代或未經取代之雜芳基）或 L2-(經取代或未經取代之芳基），其中l2為一個鍵結、 〇、s、-s(=0)、-S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經取代或 未經取代之q -c6烷基）或-(經取代或未經取代之c2 -c6 烯基）； R7 為 L3 -X_L4 -G! ’ 其中， L3為經取代或未經取代之烷基； X 為一個鍵結、〇、_C(=0)、_CR9(OR9)、s、-s(=o)、 -S(=〇)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(0)NR9、-NR9C(0)NR9-; l4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基；
Gi 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、 -c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C^CRi 0 )N(R9 )2 、-co2r9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8、 -8(=0)2¾、-L〗·(經取代或未經取代之烧基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代之 115853 -10· 200804334 芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0 、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或&為W-G5，其中w為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜環或經取代或未經取代 之雜芳基，且G5為Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2 、 OH 、 -OR8 、 -C(=0)CF3 、 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 > -CeNR! 〇 )N(R9 )2 > -NR9 C^NRj 〇 )N(R9 )2 、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、 -c(o)nr9c(=cr10)n(r9)2 、-C02R9 、-c(o)r9、 -C〇N(R9 )2、-SRg、_S(=0)R8 或-S(=0)2 Rg ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未 經取代之苯基或經取代或未經取代之苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代 或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苄 基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜 環；或118與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 及 各 R1()係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、i素、經取代或未經取代iCi-q烷基、經取代 或未經取代之O-Ci -C6烧基； 115853 -11- 200804334
Ri i 為 L7 -Li 〇 -Gd ’ 其中 L7 為 一^固鍵結、-C(O)、-C(0)NH、 -NHC(O)或（經取代或未經取代之Ci-C6烷基）；L1G為一 個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取代或未經 取代之環烷基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經 取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜 環）； g6 為 or9、-c(=o)r9、-C(=0)0R9、-SR8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、N(R>9 )2、四 σ坐基、-NHSpOLRg、4(=0)2 N(R>9 )2 、-c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、-c(=o)n(r9)2、 NR9 C(0)R9 、 C(R9 )2 C(=0)N(R9 )2 -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 、 -NR9C(=NR1())N(R9)2、-NR9C〇=CR1())N(R9)2、-L5-(經取 代或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之 烯基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經 取代或未經取代之芳基），其中l5為-〇-、c(=o)、S、 S(=0)、S(=0)2、-NH、-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、 -0C(0)0- > -0C(0)NH- > -NHC(O) ^ -C(0)NH > -C(0)0 或-OC(O); 或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之雜環）、 (經取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代 之雜芳基），且G7為Η、鹵素、CN、N02、N3、CF3、 OCF3、CVC6烷基、0：3-0：6環烷基、-CVQ氟烷基、四 唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、OH、-or8、-c(=o)cf3 、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、n(r9)2、 -N(R9)C(0)R9 > -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 > 115853 -12- 200804334 视9 C(=CR1 0 )N(R9 )2 、_C(0)NR9。(哪 〇 )N(R9 )2、 -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 λ -C02R9 > -C(0)R9 > -CON(R9)2 > _SK8、或·8(=0)2Ϊΐ8、_l5-(經取代或未經取代 之烷基）、-L5_(經取代或未經取代之烯基）、心气經 取代或未經取代之雜烷基）、_L厂(經取代或未經取 代之雜芳基）、七5 -(經取代或未經取代之雜環）或 七5-(經取代或未經取代之芳基），其中一為一個鍵 結、-0-、C(=0)、s、s(=0)、s(=〇)2、-NH、一NHC(0)0、 NHC(0)NH-、-〇C(0)〇_、_〇c(〇)顺、顺。⑼、 -C(〇)NH、-C(0)0 或-〇c(〇); 其條件是Rn包含至少一個（未經取代或經取代）之芳 族部份基團與至少一個（未經取代或經取代）之環狀 部份基團，其中（未經取代或經取代）之環狀部份基團 為（未經取代或經取代）之雜環族基團或（未經取代或 經取代）之雜芳基，且Rn不為嘧吩基-苯基； 為Η、（經取代或未經取代之Ci_Ce烷基）、（經取代或未 經取代之c3-c6環烷基）； 或其活性新陳代謝產物，或溶劑合物，或藥學上可接 受之鹽，或藥學上可接受之前體藥物。 關於任何與所有具體實施例（譬如式（G)、式及式 (G-Π)) ’取代基可選自所列示替代物之子集中。例如，在一 些具體實施例中，Z為[C(R2)2]nC(Ri)2〇。 於進—步或替代具體實施財，Μ .取代或未經取代 之雜芳基）或·(經取代或未經取代之芳基），且化為叫。 115853 -13- 200804334 於進一步或替代具體實施例中，γ為-(經取代或未經取代 之雜芳基）。 於進一步或替代具體實施例中，Y係選自包括吡啶基、 π米唾基、哺唆基、P比峻基、三tr坐基、P比啡基、四唾基、唉 喃基、噻吩基、異嘮唑基、噻唑基、呤唑基、異嘧唑基、 吡咯基、喳啉基、異哇啉基、蚓哚基、苯并咪唑基、苯并 吱喃基、U幸淋基、Η卜坐基、p5卜井基、吹p井基、塔p井基、三 畊基、異啕哚基、喋啶基、嘌呤基、噚二唑基、嘧二唑基、 呋咕基、苯并呋咕基、苯并硫苯基、苯并嘧唑基、苯并吟 唑基、喹唑啉基、喳喏啉基、喑啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基 及呋喃并吡啶基，其中Y為經取代或未經取代。 於進一步或替代具體實施例中，Y係選自包括吡啶基或 喳啉基，其中Y為經取代或未經取代。 於進一步或替代具體實施例中，心為L2-(經取代或未經取 代之烷基）或L2-(經取代或未經取代之環烷基）、L2-(經取代 或未經取代之芳基），其中L2為一個鍵結、〇、S、-S(0)2、 -C(〇）或經取代或未經取代之烧基。 於進一步或替代具體實施例中，X為一個鍵結、0、 -C(=0)、_CR9(〇R9)、S、-s(=o)、-s(=o)2、-nr9、-nr9c(o)、 -C(0)NR9 〇 於進一步或替代具體實施例中，Gi為四唑基、 -NHS(=0)2R8、S(=〇)2N(R9)2、-or9、-c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、 -s(=o)2 丽c(o)r9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)IV -C(=^10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 . -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10) 115853 -14- 200804334 N(R9)2 ^ ^ -C02R9 ^ -C(0)R9 ^ -CON(R9)2 ' -SR8、-S(=0)R8 或-S(=〇)2R8。 於進—步或替代具體實施例中，L3為未經取代之烷基； X為一個鍵結；L4為一個鍵結；且Gi為-C(0)0R9。 於進一步或替代具體實施例中，R9為Η或未經取代之烷 基。 於進一步或替代具體實施例中，〇為經取代或未經取代 之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，且（}6為W-G7，其中 W為經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜 環。 於進一步或替代具體實施例中，k 〇為經取代或未經取代 之芳基。 於進一步或替代具體實施例中，L3為未經取代之烷基； X為一個鍵結；W為一個鍵結；且Gi為-〇R9。 於進一步或替代具體實施例中，Gi為W-G5，其中W為經 取代或未經取代之雜環或經取代或未經取代之雜芳基。 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明瞭的是，於本文中所提供化合物上之取代基 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 之化合物，且其可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之 技術合成。 於方面本文中所提供者為選自以下之中之化合物： 3-[3-第二-丁基硫基+(4_吡啶基-苄基）_5七比啶：基甲氧 基）-1Η-吲哚-2-基>2,2-二甲基_丙醯胺（化合物1β1) ; 3_[3•第三 115853 -15- 200804334 丁基硫基小[4-(6-曱氧基-吡啶各基）_苄基]-5_(吡啶_2_基曱氧 基）1H Μ丨木-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯（化合物ι_2); 3_[3_第三 -丁基硫基-H4-(6-甲氧基_P比啶各基）_芊基]_5七比啶1基曱氧 基）-1Η’哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸6_羥基_己酯（化合物; l-[3-第二-丁基硫基_丨_(4_吡啶_2_基_苄基）_5_(吡啶_2_基曱氧 基HH-M卜木-2-基]_2-甲基-丙·2_醇（化合物卜4) ; ι_[3_第三丁基 硫基_1H定；基-字基）_5七比啶-2_基甲氧基）、丨哚_2_ 基]-2-甲基-丙冬醇（化合物μ5) ; Η3_第三_丁基硫基_5七比咬冬 基甲氧基Η-(4-噻唑_2_基-爷基）-1Η-吲哚-2-基]_2·甲基丙-2-醇 (化合物1-6) ; 1-[3-第三-丁基硫基_1-(4-[1，3,4]呤二唑_2_基$ 基）-5七比咬-2-基甲氧基）_1Η•啕哚冬基>2_甲基_丙冬醇（化合物 U)，3-第二丁基硫基[冬(6_甲氧基^比唆各基）苄基]_2_(2_曱 基-2-[1，3,4]噚二唑冬基·丙基）-5七比啶_2_基甲氧基）_m，哚（化 合物1-8) ; 5-{2-[3-第三丁基硫基+[4_(6_甲氧基_吡啶冬基）_苄 基]-5·〇比啶-2-基甲氧基）-lH-峋哚-2-基]-1，1-二甲基-乙基}_[ι，3,4] 5二唑-2-基胺（化合物丨_9); 3·[3_第三_丁基硫基小[4-(6-甲氧基 -口比咬-3_基）_苄基]_5-(p比啶_2_基甲氧基）-iH_峭哚-2-基]_2,2_二甲 基善吡畊1基-丙醯胺（化合物ι_10) ; 3-[3-第三-丁基硫基 -1-[4-(6-甲氧基-吡啶_3_基）_苄基]_5_(吡啶_2_基甲氧基）_1H-峭哚 -2-基]-2,2-_甲基·Ν·ρ塞吐-2-基-丙醯胺（化合物ι_η) ; 3-[3-第三-丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基比啶-3-基）-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧 基丨哚_2_基]-2,2-二甲基·Ν-ρ比咬各基-丙醯胺（化合物 1-12)，3-[3-第三一丁基硫基一卜[4-(6-甲氧基—比咬-3-基）-芊基;1-5-(吡 。定_2_基f氧基）_1H_P?丨哚_2_基私二甲胺基-乙基）-2,2_二甲基 115853 -16- 200804334 -丙醯胺（化合物1-13) ; 5-{4-[3-第三-丁基硫基_2-(2,2-二甲基-丙 基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）丨哚小基甲基苯基卜[1，3,4]呤二唑 -2-基胺（化合物1-14); 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(5_氟_P比啶-2-基）-芊基]_5-〇奎琳-2-基甲氧基）-iH-吲嗓-2-基]-N-(2-二甲胺基-乙 基）-2,2-二甲基丙醯基胍（化合物丨_15) ; 3_[3_第三_丁基硫基 -5-0比啶_2_基甲氧基）小(4-魂唑-2-基-爷基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二 甲基-丙酸（化合物2-1) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-(p比口定-2-基甲氧 基）小(4H2_基-爷基）_1H_+朵-2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合 物2-2) ; -[3-第三丁基硫基-1-(4-吡啶各基-爷基）-5-(吡啶-2-基甲 氧基）-1Η-θ卜朵-2-基]_2,2-二曱基-丙酸（化合物2_3) ; 3_[3_第三-丁基硫基-5-〇比咬-2-基甲氧基）-1-(4^密。定_5_基-爷基）_ΐΗ-吲嗓 -2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-4) ; 3-〇第三-丁基硫基-ΐ-(4-吡畊-2-基-爷基）-5-〇比。定-2-基甲氧基丨嗓-2-基]-2,2-二甲 基-丙酸（化合物2-5) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-甲氧基-嗒畊 -3-基）-芊基]_5-〇比啶-2-基甲氧基）-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙 酸（化合物2-6); 3-|>[4-(5-胺基-吡嗜-2-基）-苄基]-3-第三-丁基硫 基-5-0比啶-2-基甲氧基）-iH-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合 物2-7) ; 3-[3-(3,3-二甲基_丁醯基）_5_(吡啶-2-基甲氧基）-1-(4^塞唑 -2-基-爷基）-1H-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-8) ; 2,2-二 甲基-3·[5-〇比咬-2-基甲氧基）_1_(4_嘧唑-2-基_爷基哚-2-基]-丙酸（化合物2-9) ; 3-[3-乙醯基-5-(吡啶-2-基甲氧基）-1-(4-碟 唑-2-基基）-1Η-吲哚_2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-10); 3-[1-[4-(6-曱氧基-塔畊-3-基）-苄基]-5-0比唆-2-基甲氧基丨 嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_11); 3-[3-乙醯基-i-[4-(6-曱氧 115853 -17- 200804334 基-荅啡_3_基）-爷基]_5七比咬1基甲氧基卜果冬基]_2,2_二 甲基-丙酸（化合物2-12) ; 3-[3-乙基小[4-(6-甲氧基-嗒畊各基）_ 卞基]-5七比啶-2-基甲氧基）_1H-啕哚_2_基]_2,二甲基-丙酸（化 合物2_13) ; 3_[3-(3,3-二甲基-丁基）_5七比啶冬基甲氧基）]普嘧 唑-2-基-卞基）]H-喇哚_2·基]-2,2-二甲基丙酸（化合物2-14); 3-|>環丙烷羰基-5-(吡啶-2-基甲氧基）小(4_噻唑_2_基_苄基）_m_ ⑼哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2_15) ; 3_[3_環丁烷羰基 -5七比咬-2-基甲氧基）_1-(4-禮唑_2_基-爷基）]H-啕哚-2-基]-2,2-二 曱基·丙酸（化合物2-16); 3-[3-第三-丁基硫基小[4命羥基_嗒畊 -3-基）-爷基]-5-0比啶-2-基甲氧基）_ιΗ_喇哚-2_基]_2,2_二甲基_丙 酉文（化合物2-17)，3-[3-苐二-丁基硫基小(4_?比。定冰基·节基）—5七比 啶-2-基甲氧基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_18); 3_[3-第二-丁基硫基-ΐ_[4-(6-甲氧基_吡啶_3_基）_芊基](吡啶_2_ 基甲氧基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_19) ; Η3_ 第二-丁基硫基-1-[4-(6-甲基-嗒畊-3-基）-苄基]-5-(吡啶-2-基甲 氧基丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_2〇) ; 3-[3-第三_ 丁基硫基-l-[4-(5-甲基^塞唑-2-基）-苄基]_5七比啶_2-基曱氧 基HH-十朵-2_基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-21); 3-[3-環丁基甲 基_5-〇比啶-2_基甲氧基）小(4-嘧唑-2-基-爷基）_1H峭哚_2_基泣2-一甲基-丙酸（化合物2-22)，3-[3-第三_丁基硫基小[4_(6_甲氧基 合畊-3-基）-苄基]-5_(2-甲基·喧唑_4_基甲氧基）_1H_啕哚_2_ 基]-2>二甲基-丙酸（化合物2_23) ; 3_[3_第三_丁基硫基_5私甲 基…塞唑-4-基甲氧基）小(4-隹唑-2-基-爷基）_1H-峭哚_2_基]_2,2_二 甲基-丙酸（化合物2-24) ; 2,2-二甲基-3-〇(2-甲基_噻唑-4-基甲 115853 -18 - 200804334 氧基）-1-(4-嘧唑-2-基彳基>1H-啕哚_2_基]_丙酸（化合物2_25); 3-[3-(3,3-二甲基-丁醯基）-5普甲基塞唑冬基甲氧基）小(4_嘧唑 -2-基-芊基HH4丨哚-2_基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2-26); 3-[1-[4-(6-甲氧基_嗒畊各基）-苄基]-5-(2-甲基-嘍唑冰基甲氧 基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基·丙酸（化合物2_27) ; 3-[3_(3,3-二甲 基-丁醯基）-1-[4-(6-甲氧基-嗒畊-3-基）-爷基]_5-(2_曱基-嘧唑冬 基甲氧基）-1Η-喇哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-28) ; 3-[3_ 乙基-5-(吡啶-2-基甲氧基）-1-(4-嘧唑-2-基-爷基）_iH-…哚-2-基]-2,2-一甲基-丙酸（化合物2-29) ; 3_{5-(苯并遠唾_2_基甲氧 基>3-第三·丁基硫基-i_[4-(6-甲氧基_σ荅畊各基）_苄基]_1H、丨哚 -2-基}_2,2_二曱基-丙酸（化合物2_30) ; 3-[3_第三_丁基硫基_5_(2_ 甲基-遠唑-4-基甲氧基）小(4-嘧啶-2-基彳基HH-p?丨哚_2_基]_2,2_ 一甲基-丙酸（化合物2-31); 3-[5-(苯并隹唾_2_基曱氧基）各第三 丁基硫基-1-(4-嘧啶-2-基-爷基）_1Η，哚_2_基]_2,2-二甲基_丙 酸（化合物2-32) ; 3_[3-第三·丁基硫基小[4_(2_甲基各吡啶冬基 曱基-3H-咪唑-4-基）-芊基]-5-(吡啶_2_基甲氧基）_1Η-啕哚_2_ 基]_2,2-二曱基_丙酸（化合物2_33); 3_[3_第三丁基硫基小[4_(2,4_ 二甲基-噻唑-5-基）-苄基]-5-(吡啶-2-基曱氧基）_1Η_吲哚1 基]-2,2_二曱基-丙酸（化合物2-34) ; 3-[3_第三-丁基硫基]Κ5_ 氟…塞唑1基）_爷基]_5七比啶_2_基甲氧基）_1Η-啕哚_2_基]_2,2_二 曱基_丙酸（化合物2-35); 3-[3-第三_丁基硫基丄[4_(4•曱基塞唑 -2_基）-爷基]·5-〇比π定-2-基曱氧基）-1Η-吲嗓_2_基]_2,2_二甲基-丙 酉夂（化合物2_39) ; 3-[3_第三-丁基硫基-ΐ_[4_(3,5-二甲基-異ρ号唾 冰基）-苄基]-5-0比唆-2-基曱氧基）-1Η-吲噪-2-基]_2,2-二曱基·丙 115853 -19- 200804334 酸（化合物2-41) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(3_甲基_3H_咪唑斗 基）-爷基]_5七比啶_2_基曱氧基）_m_钊哚_2_基]_2,2_二甲基_丙酸 (化合物2-43) ; 3-[3-第三·丁基硫基小[4_(5_甲氧基_吡啶冬基）_ 芊基]-5七比啶-2-基曱氧基y1H_蚓哚-2_基]-2,2_二曱基_丙酸㈠匕 合物2-47) ; 3-[3-第三-丁基硫基_5七比啶冬基甲氧基）小⑷[丨，3,4] 嘧二唑-2-基-苄基>4H_啕哚冬基]_2,2_二甲基·丙酸（化合物 2-55)’ 3-[3-第二_丁基硫基_μ[4_(6_羥基—比啶各基）_苄基]j(吡啶 -2_基曱氧基丨哚冬基]_2,2_二甲基_丙酸（化合物2-62); 3_[3_ 第三-丁基硫基-1-[4-(6-氰基^比啶_3_基）_苄基]_5七比啶·2•基甲 氧基）-1Η-ρ?卜木-2-基]-2,2-二曱基_丙酸（化合物2-64) ; 3-{3-第二 丁基硫基-5-0比啶-2-基曱氧基)-μ[4-(6-三氟甲基比啶_3_基)巧 基]-1Η-Θ丨哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-65) ; 3-[3-第三_丁 基硫基小[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基）-苄基]-5-(吡啶1基甲氧 基）-1Η-啕哚_2_基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-67) ; 3-[3-第三_丁 基硫基-l-[4-(2-甲氧基—塞唑-4-基）-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧 基）-1Η-吲哚-2_基]_2>二甲基-丙酸（化合物2-68) ; 3-〇第三_丁 基石’il基-l_[4-(6-甲氧基-p比u定-3-基）_爷基]-5-(5-甲基-p比η定·2_其甲 氧基）-1Η-θ丨哚-2-基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物2-73) ; 3„三_ 丁基硫基_5-(5-乙基比啶-2-基曱氧基）-μ[4-(4-甲氧基-哺咬_2_ 基）斗基]-lH-p?丨嗓-2_基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-76) ; 3-[3_第 二-丁基硫基小[4-(4-甲氧基-ρ比π定-2-基）-爷基]-5-(ρ奎琳_2•基甲 氧基HH-啕哚-2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2-77) ; 3-{3_第二_ 丁基硫基-5-(6-氟-峻啉-2-基甲氧基）-1-[4-(4-甲氧基-ρ比啶、2_義） 芊基]-1Η-啕哚_2-基}_2,2_二甲基-丙酸（化合物MS) ; 第：：： 115853 -20- 200804334 丁基硫基-1-[4-(3-氟-p比啶-2-基）-苄基]-5-(5-甲基-P比啶I基甲氧 基）-1Η-β丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-82) ; 3-{3-第三•丁 基硫基-5-(5-乙基^比啶冬基甲氧基）-44-(3-氟4比啶么基）-爷 基]-lH-p?卜朵_2-基}-2,2-二甲基丙酸（化合物2-84) ; 3-[3-第三-丁 基硫基小[4-(3-氟4啶-2-基）-苄基]-5-0奎啉-2-基甲氧基）-iH-吲 哚-2*·基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_85) ; 3-[3-第三_丁基硫基 小[4-(5-胺甲醯基4啶-2-基）-芊基]_5七比啶-2-基甲氧基）_ιη·< 口朵-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-87) ; 3-[3_第三-丁基硫基 -1-[4-(5-氰基-外匕π定-2-基）-苄基；比口定-2-基甲氧基）-ΐΗ-β丨嗓-2-基]-2,2-二甲基·丙酸（化合物2-88) ; 3-〇第三-丁基硫基小[4-(5-甲氧基-嘧唑-2-基）-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基）-lH-吲哚-2-基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物2_89) ; 3-[3_第三_丁基硫基小[4普 甲基-峨唆-3-基）-苄基]-5-0比啶-2-基甲氧基）-ΐΗ-θ丨哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸（化合物2·90); 3-{3-第三_丁基硫基_5-(吡啶-2-基甲 氧基）_1-[4-(5-三氟曱基-峨啶基）-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2_二 甲基-丙酸（化合物2-91) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(2-乙氧基嘧 。坐-4_基）-苄基]-5七比啶-2-基甲氧基）-iHW丨哚_2_基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-92) ; 3-[3-第三-丁基硫基_ι_[4-(4-曱基-1H-咪唑-2-基）-卞基]-5-0比啶_2_基甲氧基）_ih-喇哚-2-基]-2,2_二曱基-丙酸 (化合物2-93) ; 3-〇第三-丁基硫基+[4-(卜乙氧基吡啶_3_基）_ 卞基]-5七比咬-2-基甲氧基）_1H_吲哚_2-基]_2,2_二曱基_丙酸（化 合物2-94) ; 3-[3-第三·丁基硫基小[4_(6_曱氧基^比啶冬基）_芊 基]-5七比咬-2-基曱氧基）_1H_吲哚_2_基]_2,2_二曱基-丙酸（化合 物2-95) ; 3-[3-第三·丁基硫基小[4-(5-甲氧基·吡啶各基 >芊 115853 -21- 200804334 基]-5七比啶-2-基甲氧基）-1Η-嘀哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合 物2_96) ; 3_[3·第三-丁基硫基小[4-(6-胺甲醯基—比啶各基）_芊 基]-5-(吡啶-2-基甲氧基）-1Η_峭哚-2-基]-2,二甲基·丙酸（化合 物2-97); 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(5-甲基-峨啶_2_基）彳基>5々比 唆-2-基甲氧基;)-1Η·^丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2观）； 3-{3-第三-丁基硫基-5-(6•氟-P比啶_2_基甲氧基）-i-[4-(6-甲氧基-峨唆-3_基）-=f基;I-1H-吲哚—2-基卜2,2-二甲基-丙酸（化合物2-99); 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-甲氧基-p比啶_3_基）_苄基]_5命曱氧 基^比啶-2-基甲氧基）-lH-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 2-100) ; 3-[3_第三-丁基硫基小[4-(6-甲氧基比啶|基 >苄 基]-5-(6-甲基^比。定-2-基甲氧基丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙 酸（化合物2-101) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲 氧基）-H4-(6-三氟甲基-峨啶各基>苄基]-1H-吲哚-2-基卜2,2_二 曱基-丙酸（化合物2-102) ; 3-{3-第三·丁基硫基-5_(5_甲基4啶 _2_基甲氧基）-1_[4-(5_三氟甲基^比啶_2_基）_芊基]_1h_m丨哚_2_ 基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-103) ; 3_{3_第三-丁基硫基_5_(6_ 環丙基4啶-2_基甲氧基H-[4-(6-甲氧基-批啶各基）_爷基]_1H_ 峭哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-104); 3-[3-第三-丁基硫基 ·Η4·(5-甲基-峨啶_2_基）-苄基]-5-(5-曱基-吡啶-2-基曱氧基）_1H-p弓丨嗓-2-基]-2,2-二甲基_丙酸（化合物2-105); 3_[3-第三-丁基硫基 -1-[4-(6-曱氧基-嗒畊各基）-苄基]-5-(5-曱基-吡啶_2_基曱氧 基）-1H-W哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2_1〇6广，3-[3第三_ 丁基硫基小[4-(6-乙氧基吡啶_3_基）-爷基]-5-(5_曱基—峨啶-2-基 曱氧基）-1Η』?卜朵_2_基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-107) ; 3-{3-第 115853 -22- 200804334 三-丁基硫基-5-(5-氯^比啶-2-基甲氧基）-144-(6-曱氧基-说啶-3-基）-苄基]-1Η-十朵-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-1〇8) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-((S)-：U比啶-2-基-乙氧基）小[4-(5_三氟甲基-外匕 °定_2_基）-苄基]-1HM哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸（化合物2-109); 3-{3-第三丁基硫基-5-((汉)-1_吡啶_2_基-乙氧基）小[4-(5-三氟甲 基^比唆-2-基）-苄基]-1H_吲嗓-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物 2-110) ; 3-[3-第三-丁基硫基-i_[4-(6-曱氧基-吡啶各基）_苄 基]-5_((8)-1-ρ比咬_2_基-乙氧基）-iH-命果_2_基]-2,2·二甲基-丙酸 (化合物2-111) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4普曱氧基_吡啶各基）_ 基]-5-(⑻-1-吡啶-2_基_乙氧基）_ΐΗ-啕哚-2-基]-2,2-二曱基-丙 酸（化合物2_112) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4普甲氧基_吡啶冬 基）-爷基]-5_((S)-14啶-2-基-乙氧基）_1Η-吲哚冬基]_2,2_二甲基_ 丙酸（化合物2_113); 3-[3_第三-丁基硫基小……甲氧基^比啶-2- 基）-节基]_5-((R)-l-口比。定冬基-乙氧基）_1Η•♦朵冬基]_2,2二曱基· 丙酸（化合物2_114) ; 3-[3-第三-丁基硫基_1-[4_(2-乙氧基嘍唑斗 基）-士基]-5-((S)-l-p比口定_2-基乙氧基）弓卜朵i基]_2,2_二甲基_ 丙酸（化合物2-115) ; 3-[3-第三-丁基硫基乙氧基嘧唑冬 基）-爷基]_5-((R>4-吡啶_2-基-乙氧基吲哚冬基]_2,2_二甲基一 丙酸（化合物2·116); 3-[3-第三·丁基硫基+[4_(6_甲氧基 -吡啶-3_ 基）_字基]_5_(3_曱基-峨。定冬基甲氧基）_1Ηβ卜朵各基]_2,2_二甲 基-丙酸（化合物2-117) ; 3_{3_第三-丁基硫基_5_(3_甲基比啶_2_ 基甲氧基）-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2_基）_苄基]哚_2_ 基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2]18) ; 3-{3_第三叮基硫基_5_(3,5· 二甲基-吡啶-2-基甲氧基）-H4-(6_甲氧基·吡啶|基）_苄基]_1H_ 115853 •23- 200804334 弓丨木2基卜2,2_二甲基-丙酸（化合物2-119) ; 3-{3_第三-丁基硫 基-5-(3>二甲基4啶_2_基甲氧基）巧屮分三氟曱基4啶_2_ 基）下基HH-⑼噪|基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-120); 3-{5·(本并嘧唑·2_基甲氧基）各第三_丁基硫基小[4如-甲氧基_ 峨疋3基）·卞基]4Η-吲哚-2-基}_2,2-二甲基-丙酸（化合物 2-121) ; 3_{5<苯并噻唑么基甲氧基）各第三-丁基硫基小[4_(5一 曱氧基^比父|基）-苄基]_1Η_吲哚1基卜2,2_二甲基-丙酸（化合 物2-122) ; 3]5-(笨并嘧唑冬基甲氧基)各環丁烷羰基小[4乂6_甲 氧基-吡啶I基)_苄基]-1Η_啕哚_2_基卜2,2•二甲基-丙酸（化合物 2-123)，3-{5-(苯并嘧唑_2_基甲氧基>3_環丁基甲基小[4_(6_甲氧 基_Ρ比咬冬基 >苄基ΗΗ-吲哚-2-基}_2,2_二曱基丙酸（化合物 2-124)，3-{3_第三-丁基硫基-5分乙基π比啶_2•基曱氧基斤叫卜 甲氧基·Ί定-3_基）_爷基]_ιη-吲哚_2_基}_2,2_二甲基-丙酸（化合 物2 125) ’ 3-[3-苐二-丁基硫基乙氧基ρ比咬_3_基）_爷 基]-5-(5-乙基比啶-2-基曱氧基）-ΐΗ-吲哚_2_基]-2,2_二曱基·丙 酸（化合物2-126) ·, 3_{3-第三-丁基硫基净(5_乙基-吡啶冬基曱 氧基）小[4-(6-三氟曱基-Ρ比啶-3-基）-苄基]-1Η-吲哚_2_基卜2,2-二 甲基-丙酸（化合物2-127) ; 3_{3-第三_丁基硫基-5-(5-乙基4啶 -2-基甲氧基）小[4-(5-三氟甲基-峨啶冬基）-苄基]-1H-吲哚—2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2_128); 3-[3-第三丁基硫基-l-[4-(2_ 乙氧基嘧唑-4-基）-芊基]-5-(5-曱基-吡啶_2_基甲氧基）_1H-吲哚 •2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-129) ; 3-[3_第三_丁基硫基 小[4-(2-甲氧基-遠唑冬基）-苄基]-5-(5•甲基·峨啶_2_基甲氧 基）-1Η-β卜朵-2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2-130) ; 3-[3-第三_ 115853 -24- 200804334 丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基^比啶-2-基）-芊基]-5-(5-甲基^比啶-2-基 曱氧基）-1Η-蚓哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-131) ; 3-[3-環 丁基曱基-l-[4-(6-曱氧基-p比啶-3-基）-芊基]-5-(吡啶-2-基曱氧 基）-1Η-Η丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-132) ; 3-〇環丁基 甲基小[4-(6-曱氧基^比啶各基 >苄基]-5-(5-曱基_p比啶-2-基甲氧 基HH-H丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-133) ; 3-|>異丁基 -l-[4-(6-甲氧基-p比咬_3_基）-爷基]-5-(5-甲基-?比°定-2-基甲氧 基）_1H-钊哚_2_基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2_134) ; 3_[3_第三一 丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-p比σ定-3-基）_宇基]_5·(μ奎淋-2-基甲氧 基哚基]_2,2-二曱基-丙酸（化合物ms) ; 3_(3_第三-丁基硫基-5-0奎淋-2-基曱氧基）小[4-(6-三氟甲基比啶-3-基)_宇 基]-1H-峭哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸（化合物2-136) ; 3-{3-第三一 丁基硫基-5-0奎淋-2_基甲氧基）小[4-(5-三氟甲基4比啶-2-基）_爷 基]-1H-蚓哚_2_基}-2,2-二甲基丙酸（化合物my) ; 3_[3-第三_ 丁基石’IL基-1-[4-(6-曱氧基-σ合P井-3-基）-爷基]-5-(P奎啦-2-基曱氧 基）-1Η-Μ丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-138) ; 3-[3-第三_ 丁基石’it*基-l-[4-(6-乙氧基p比u定-3-基）-爷基]-5-(峻琳-2-基甲氧 基）-1Η-蚓哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-139) ; 3-{3-第三_ 丁基硫基-5-(6K啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6_曱氧基^比啶基)_ 苄基]-1Η-Θ丨哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-140) ; 3_{3_第三 -丁基硫基-5-(6-氟〜奎啉-2-基甲氧基）-ΐ-[4-(6-甲氧基—比咬_3_ 基）-芊基]-1Η-吲哚-2-基}-2,2-二曱基丙酸（化合物2-141) ; 3| 第三-丁基硫基_Η4-(2_乙氧基嘧唑-4-基）-苄基]-5-(6-氟…查琳冬 基甲氧基）-1Η-吲哚_2_基]-2,2-二甲基_丙酸（化合物2-142) ; 3-{3- 115853 -25- 200804334 第三-丁基硫基-5-(6-氟-喳啉_2_基甲氧基）-H4-(5_三氟甲基一吡 啶-2-基）-苄基]-1H，哚冬基卜2,2_二曱基_丙酸（化合物2443); 3-{3_第三-丁基硫基-5-(7-氟-喳啉1基曱氧基）小[4-(6_三氟曱 基-吡啶-3-基）-芊基HH-吲哚_2_基}_2,2_二甲基·丙酸（化合物 2-144) ·，3-{3-第三-丁基硫基_5_(7_氟婷啉冬基曱氧基）小[4_(5_ 三氟曱基-峨啶-2-基）-苄基]_1H_吲哚冬基卜2,2_二甲基_丙酸（化 合物2-145) ; 3-{3-第三-丁基硫基_5-(7_氟_喹啉冬基曱氧 基）-1-[4-(6-甲氧基4咬_3_基）_爷基]]η，嗓_2_基卜2,2_二甲基· 丙酸（化合物2_146) ; 3-[3_第三-丁基硫基小[4-(卜乙氧基吡啶斗 基）-爷基]_5_(7_氟_峻啉冬基曱氧基>:111_+朵冬基卜以工甲基· 丙酸（化合物2-147) ; 3-〇第三-丁基硫基+[4_(3_氟_吡啶冬基）_ 苄基]-5-(6-氟-喳啉-2-基曱氧基>;111_吲哚_2_基]_2,2_二甲基_丙 酸（化合物2-148) ; 3-{3-第三-丁基硫基_5_(5_甲基_吡啶_2_基甲 氧基）小[4-(3-二氟曱基-p比咬-2-基）-爷基]-iH-p弓丨嗓-2-基}_2,2_二 甲基-丙酸（化合物2-149) ; 3-{3-第三-丁基硫基·5_(5_乙基4啶 -2-基曱氧基）小[4-(3-三氟甲基_ρ比啶_2_基）_芊基]_1Η_Ρ?丨哚_2_ 基}_2,2_二甲基-丙酸（化合物Μ%) ; 3]3_第三-丁基硫基_5七查 淋-2-基甲氧基）-i-[4-(3-三氟甲基比啶_2_基）_苄基]-1H-啕哚_2· 基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-151) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-(6-, 氟-峻P林1基甲氧基）-H4-(3-三氟甲基比。定_2_基）_爷基] 哚-2_基}-2,2-二甲基_丙酸（化合物2·156) ; 3-〇第三·丁基硫基 小[4-(6-乙氧基ρ比。定_3_基）_爷基]_5·(3-甲基比唆_2_基甲氧 基）-1Η-Η卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-157) ; 3_{3_第三_ 丁基硫基-5-(3-甲基比啶-2-基甲氧基）-1-[4_(6-三氟甲基-峨啶 115853 -26- 200804334 各基）-苄基HH-蚓哚-2-基卜2,2-二曱基-丙酸（化合物2_158); 3-{3-第三-丁基硫基-5-(3,5_二甲基比啶冬基甲氧基）+[4_(6_乙 氧基批咬-3-基基HH，哚1基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物 2- 159) ’ 3-[3-第二-丁基硫基甲氧基-1?比σ定各基）_爷 基]-5-(4-甲基_吡啶_2-基甲氧基）-1Η_吲哚_2_基]-2,2_二曱基-丙 酸（化合物2-160) ; 3-[3_第三_丁基硫基+[4_(6_乙氧基吡啶各 基）-芊基]-5-(4-曱基-批啶-2-基甲氧基）-1Η_吲哚_2-基二曱 基-丙酸（化合物2-161) ; 3-{3_第三-丁基硫基净(4-甲基_吡啶冬 基甲氧基）小[4-(5-三氟甲基ο比啶-2-基）-苄基]_1Η_^哚_2_ 基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-162); 3-{3-環丁基甲基_5_(5_甲基 -外匕啶-2-基甲氧基）_1-[4-(5-三氟甲基^比啶_2_基）_苄基]·1Η_吲噪 -2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-163) ; 3-[3-第三-丁基硫基 小[4-(6-乙氧基吡咬-3-基）-苄基]-5-(6-氟-峻琳-2-基甲氧基）_ιη_ 吲噪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-164); 3-{3-第三-丁基硫基 -5-(6-氟-喳啉-2-基曱氧基）小[4-(6-三氟甲基-吡啶_3_基 基]-1Η-蚓哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-165) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-甲氧基^比啶各基）-苄基]_5-(6•甲基…奎淋_2_基 曱氧基）-1Η-β卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_166) ; 3-{3-第 二-丁基硫基-5_(6_甲基-P奎淋·2-基甲氧基）小[4-(5-三氟曱基-峨 啶-2-基）-苄基]-ΙΗβ丨哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-167); 3- [3_第三-丁基硫基小[4-(6-甲基-塔畊各基）_苄基]_5七奎啉基 甲氧基）-1Η_θ卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-168) ; 3-[3-第 二*丁基硫基乙氧基σ荅啡-3-基）-爷基]-5七奎淋-2-基甲氧 基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-169) ; 3_[3_異丁基 115853 -27- 200804334 -l-[4-(6-甲氧基-p比σ定-3-基）-爷基]-5-(p奎琳-2-基甲氧基）-1Η-Μ丨口朵 基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物LHO); 3-{3-第三-丁基硫基-5-(6-氟‘啉-2-基甲氧基）小[4-(6-甲氧基-塔畊-3-基）-芊基HH-吲哚 -2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-171); 3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶_3_ 基）-芊基]各(2-甲基-丙烷-2-續醯基）-5-(吡啶-2-基甲氧基>1H-W 哚-2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2-172) ; 3-[l-[4-(6-甲氧基-p比咬 _3_基）_芊基]各(2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基）-5-(吡啶冬基曱氧 基HH-蚓哚冬基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-173) ; 3-〇第三一 丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-P比啶-3-基）-苄基]-5-(1-氧基比啶_2_基 甲氧基）-1Η4丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-174) ; 3-{3_第 二-丁基硫基-5-(味唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲氧基）小[4-(6-甲氧基_ 峨咬-3-基）-苄基]-1H-蚓哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物 2 175) ’ 3-[3_弟二-丁基硫基-i—[4-(6-乙氧基p比σ定_3_基）_爷 基]-5-(咪唑并[i，2-a]吡啶-2-基甲氧基）-ΐΗβ丨哚_2_基]-2,2-二曱基 •丙酸（化合物2·176) ; 3-{3_第三-丁基硫基_5-(味唑并[i，2-a]吡啶 -2-基甲氧基）小[冬(5-三氟甲基_?比。定_2_基）_苄基]-1H、卜朵_2_ 基}-2,2_二曱基-丙酸（化合物2_177); 3_[3_第三丁基硫基小[4_(6_ 乙氧基峨咬-3-基）-苄基]-5-((R)-l-吡啶_2_基-乙氧基）_1H_啕哚_2_ 基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2_178) ; 3_{3_第三丁基硫基_5_(6_ 說…奎啦_2_基甲氧基）-ΐ-[4·(6_甲基-塔畊冰基爷基]_1H_p?丨哚_2_ 基}_2,2-二曱基-丙酸（化合物2_179); 3_[3_第三_丁基硫基小[4_(6_ 甲氧基-峨啶-3-基）-宇基]-5-(5-曱基_異唠唑_3_基曱氧基）4凡吲 哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-180) ; 3_[3_第三_丁基硫基 -l-[4-(6-乙氧基吡啶各基）_芊基]-5_(5_曱基_異噚唑各基曱氧 115853 -28- 200804334 基HH-啕哚基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-181) ; 3q3_第三-丁基硫基-5-(5-甲基-異啰唑各基曱氧基）小三氟甲基-吡 咬_2_基）_;基]-1H-吲哚冬基}_2,2—二甲基-丙酸（化合物2]82); 3-{3-第三-丁基硫基各(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基甲氧基）-1_[4-(6-甲氧基〜比啶-3-基）-爷基;μΐΗ-啕哚_2-基}-2,2-二甲基_丙酸（化合 物2-183) ; 3-{3-第三-丁基硫基-二甲基_1Η_吡唑_3_基曱氧 基）-1-[4·(6-甲氧基比啶-3-基）-爷基]_1Η-岣哚冬基}-2,2_二甲基_ 丙酸（化合物2-184) ; 3-[3-第三叮基硫基小[4_(6_乙氧基嗒畊； 基）-爷基]_5_(6_氟-如林基甲氧基）_1Η_Ρ弓卜朵_2_基]_2,2_二甲基_ 丙酸（化合物2_185) ; 3-[3-第三_丁基硫基小[4_(6_乙氧基嗒畊各 基）-爷基]·5_(5-乙基-ρ比啶_2-基曱氧基）-1Η，哚基]-2,2_二甲 基-丙酸（化合物2-186) ; 3-{3-第三_丁基硫基_5_(5_乙基-峨啶冬 基曱氧基）-1-[4-(6_甲氧基_。荅畊各基）_爷基]_1Η_吲哚-2_基卜2,2_ 二甲基-丙酸（化合物2-187) ; 3_[3_第三_丁基硫基小[4-(5_氟^比 咬-2-基）-;基]-5-(6-氟-峻啉_2_基甲氧基）_1]9[_吲哚_2—基]_2,2-二 甲基-丙酸（化合物2-188) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(5-氟-P比啶 -2-基）-爷基]-5_((R)-1-吡啶_2_基_乙氧基）_1H-⑼嗓冬基]_2,2_二甲 基·丙酸（化合物2-189); 3-1>第三_丁基硫基小[4-(6_乙氧基吡啶 -2-基）-卞基]_5_(6_氟-喳啉么基甲氧基）_1H_蜊哚_2_基]-2,2_二曱 基-丙酸（化合物2-190); 3-|>第三_丁基硫基小[4_(6_乙氧基吡啶 -2-基）-爷基]-5.)小峨咬4基_乙氧基嗓冬基]_2,2_二曱 基-丙酸（化合物2-191) ; 3-[3-第三_丁基硫基小卜(5_氟·吡啶冬 基）-苄基]-5-(5-曱基-吡啶_2_基甲氧基）-1Η_⑸哚_2_基]_2,2_二曱 基-丙酸（化合物2492); 3-[3_第三_丁基硫基小…(卜乙氧基吡啶 115853 -29- 200804334 -2-基）-爷基]-5-(5_甲基比啶_2_基甲氧基）_1H_吲哚么基]_2 2_二 曱基-丙酸（化合物2-193) ; 3-{5-(6-氟-喳啉冬基甲氧基）_3_異丁 基-l-[4-(6-三氟甲基—比啶士基 >苄基]4Η_吲哚么基卜二曱 基-丙酸（化合物2-194) ; 3-{3-第三-丁基硫基_5七比啶冬基曱氧 基）小[3-(5-三氟甲基-Ρ比啶_2_基）_爷基]-1Η，哚冬基卜2,2_二甲 基-丙酸（化合物2-195) ; 3-[3-第三-丁基硫基+[3<6_甲氧基^比 咬各基）-爷基]_5七比咬冬基甲氧基）-1HW卜果冬基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物2496) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4_(5_氟_吡啶冬基）_ 芊基>5七奎啉基甲氧基ΗΗ_吲哚-2_基]-2,2-二甲基-丙酸（化 合物2-197) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6_乙氧基吡啶_2_基）一苄 基]-5-(喹啉-2_基曱氧基>1Η_吲哚_2_基]-2>二甲基·丙酸（化合 物2-198) ; 3-[3-第三_ 丁基硫基-Η4_(6_乙氧基吡啶_2基）苄 基]-5七比啶-2-基甲氧基）_1Η_吲哚冬基]-2,2_二曱基_丙酸（化合 物2 1"), 3_{3-第二-丁基硫基_5_(6Κ琳_2_基甲氧基)小[4_(6_ 二氟曱基-峨啶冬基）_爷基]]Η_啕哚冬基卜2，1二甲基-丙酸㈠匕 合物2-200) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(5_氟-吡啶冬基）_苄 基]_5七比啶_2_基甲氧基）_1Η-吲哚_2_基]_2,2_二曱基_丙酸（化合 物2-201) ; 3-{3_第三-丁基硫基_5_(5·曱基比啶_2_基甲氧 基）小[4-(6-三氟甲基-批啶_2-基）_爷基]_m⑼哚_2_基}_2,2·二曱 基-丙酸（化合物2-202) ; 3-{3_第三_丁基硫基七奎啉冬基曱氧 基）小[4-(6-二氟甲基-外匕啶_2_基）_爷基]]Η_啕哚-2_基卜2,2-二曱 基-丙酸（化合物2-203) ; 3-{3_第三-丁基硫基_5七比啶-2-基甲氧 基）-1-[4-(6-二氟甲基比啶_2_基）_爷基]_1Η_蜊哚j基卜2,2_二甲 基-丙酸（化合物2-204) ; 3-[3_第三_丁基硫基-5七奎啉j基曱氧 115853 -30- 200804334 基）小(“坐_2_基爷基）]Η_β嗓_2_基]-2,2_二甲基_丙酸㈠匕合 物2-205) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[3_⑷曱氧基-四氫-哌喃冰基）一 苄基]-5-(吡啶1基曱氧基）-1Η-吲哚1基]_2,2_二甲基_丙酸（化 合物2-206) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-(6-氟-喳啉_2_基甲氧基)小(4- 峨咬1基-爷基>m…丨哚1基R2_二甲基-丙酸（化合物 2- 207)，3-[3-第二-丁基硫基-5-(5-乙基-p比啶_2_基甲氧基)小(4_p比 啶-3-基4基）_1Η，哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-2〇8); 3- [3-弟二-丁基硫基小(4-p比唆-3-基-爷基）-5七奎琳_2_基甲氧 基）-1Η-吲嗓-2_基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2_2〇9) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-(6-氟奎4 -2-基甲氧基）小(4·吡啶_3_基-爷基）-iH-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-210); 3-〇第三-丁基硫基 -5-(5-曱基-P比π定-2-基曱氧基）-i_(4w比。定_2_基-爷基吲嗓-2- 基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2_211) ; 3_[3_第三_丁基硫基_5_(5_ 乙基-外(:咬-2-基曱氧基）小(4-P比啶-2-基-爷基）_1H-1丨哚-2-基]-2,2_ 二甲基-丙酸（化合物2-212) ; 3-[3-第三-丁基硫基-1-(4-吡啶-2-基-爷基）-5-〇奎啉-2-基甲氧基）-lH-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸 (化合物2-213) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-(5-甲基-外b °定-2-基甲氧 基）小(4-p比σ定_3_基-爷基）心H-W卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合 物2-214) ; 3-[3-第三_丁基硫基-冲普曱氧基峨啶_2_基）苄 基]-5-(5-甲基-峨啶_2_基曱氧基）-iH-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙 酸（化合物2-215) ; 3-[3-第三-丁基硫基·5七奎啉_2_基甲氧 基）-1-(4-(3-甲氧基吡啶_2_基）-苄基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-216); 3-[3-第三-丁基硫基-5-(5-曱基-吡啶-2-基曱 氧基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶基）-芊基)-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基 115853 -31 - 200804334 •丙酸（化合物2-217) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-(5-乙基比啶-2-基 曱氧基）-1-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基 >苄基丨哚-2-基]-2,2-二甲 基-丙酸（化合物2_218) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-(5-甲基-p比啶-2-基曱氧基H-(4-(4_三氟甲基吡啶-2-基）-苄基）-1H-啕哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-219) ; 3-[3-第三·丁基硫基-5-(5-乙基_口比 啶-2-基甲氧基）-1-(4-(4-三氟甲基吡啶_2_基）_苄基哚-2-基]-2,2-二曱基·丙酸（化合物2-220) ; 3_[3-第三-丁基硫基-5七奎 啉-2-基甲氧基）小(4-(4-三氟曱基吡啶_2_基）-苄基）-iH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-221) ; 3_[3_第三_丁基硫基咎(5_ 曱基-p比咬-2-基曱氧基）-1-(4-(5-氟基吡啶_3_基）-苄基）-1Η-吲哚 -2-基]·2,2-二甲基-丙酸（化合物2-222) ; 3-[3-第三•丁基硫基-5-(5-乙基^比啶-2-基甲氧基）-1-(4-(5-氟基吡啶-3-基）-苄基）_1H-吲哚 -2_基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-223) ; 3-[3-第三-丁基硫基 -5-0奎淋-2-基曱氧基）-1-(4-(5-氟基吡啶_3_基）-苄基）-1H-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-224) ; 3_〇第三-丁基硫基-5·(2,3-二甲基4啶各基甲氧基）-1-(4必甲氧基吡啶々基）_芊基）_1Η-ρ弓丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-225); 3-[3-第三-丁基硫基 -5-(2,3_二甲基-峨啶各基甲氧基）小(4-(3_三氟甲基吡啶_2_基）_ 卞基）-1Η-Η丨哚基]_2,2_二曱基-丙酸（化合物2-226) ; 3·[3-第三一 丁基硫基_5_(2,3_二甲基比啶-6-基甲氧基）]-(4-(4-三氟甲基吡 唆-2-基）-苄基）-1H-吲哚-2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2_227); 3-[3-第三-丁基硫基-5-(2>二甲基-吡啶冬基甲氧基）小(4-(3•氟 基峨啶-2-基）-苄基丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 2-228) ; 3-[3-第三·丁基硫基-5-(2,3-二甲基·吡淀基甲氧 115853 •32- 200804334 基）-1-(4-(5-氟基吡啶各基 >苄基）-1H_啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙 酸（化合物2-229) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5_(2,3_二甲基-吡啶各基 甲氧基)_1-(4-(4_甲氧基吡啶-2-基)爷基）_ih-啕哚-2-基]-2,2-二甲 基-丙酸（化合物2-230); 3-[3-第三一丁基硫基_5一(2,3-二甲基-p比啶 -6-基甲氧基）小(4七比啶-2-基）-苄基）_1H_嘀哚么基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-231); 3-[3-第三-丁基硫基_5<5_甲基_吡啶_2_基甲 氧基）-1-(4-(2-甲氧基比啶各基）_苄基丨哚-2-基]-2,2-二甲 基-丙酸（化合物2-232) ; 3-〇第三-丁基硫基-5-(5-乙基4啶-2-基甲氧基）-1-(4-(2-甲氧基-峨啶各基 >芊基）丨哚基]_2,2-二甲基_丙酸（化合物2-233) ; 3-[3-第三-丁基硫基_5七奎啉_2_基 甲氧基）-1-(4-(2-甲氧基比啶_3_基）_苄基）_1H_啕哚基]-2,2-二 甲基-丙酸（化合物2-234) ; 3-[3-第三-丁基硫基小(6，-甲氧基 _[2,3’]聯p比咬基-5-基甲基）-5-〇比唆-2-基甲氧基丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物3_1) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[6-(4-曱氧基-苯基）-咐°定-3-基曱基]-5七比。定-2-基甲氧基）-ΐΗβ卜朵-2-基]-2,2-一甲基-丙酸（化合物3-2) ; 3-{3-第三-丁基硫基_5七比唆 -2-基甲氧基）-1-[6-(4-三敗甲氧基-苯基X。定基甲基]—1Η-Ρ弓丨 嗓-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物3-3) ; 3-[3-第三-丁基硫基 -1-[5-(4-甲氧基-苯基）-ρ比淀-2-基甲基]-5七比。定-2-基甲氧基）_1Η_ 丨嗓-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物3-4) ; 3-{3-第三-丁基硫基 -5-0比唆基甲氧基）-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基）_峨咬_2-基甲 基]-1Η·ρ弓卜朵-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物3-5) ; 3-{3_第三-丁 基硫基·5·異丙基-l-[4-(6-曱氧基比咬-3-基）_苄基]丨嗓士 基卜2,2-二甲基-丙酸（化合物4-1) ·，及3-{3-第三-丁基硫基咎羥 115853 -33- 200804334 基小[4-(6_甲氧基4啶各基）·羊 丙酸（化合物4_2)。 )下基域出二歹基_ 有
於一方面，本文中所提供者為一 效量之本文中所提供之化合物， 種醫藥組合物， 與藥學上可接受 其包含 之賦形 於另一方面，本文中所提供. 發炎之方法，其包括對有需要之哺:=乳=物令治療 量之本文中所提供之化合物。 &予治療上有效 於又另一方面，本文中所提 療# ^, 仏者為—種在哺乳動物中治 ί:之:ΓΓ 需要之哺乳動物投予治療上有 本文中所Μ Μ 、進〃或替代具體實施例中， 中仏i、者為一種在喷乳動物中治療氣喘之方法，且 二括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之本文中所提 化σ物例如任何式⑼、式㈣或式（㈣)化合物，其 中 Ζ 為[C(R2 )2 ]n C(Ri )2 0。 ;另方面係為以圖8, 9, 1〇或u之任一個所呈現之化合 物：或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之N-氧化物、 醫藥活丨生新陳代谢產物、藥學上可接受之前體藥物及藥學 上可接叉之洛劑合物，其會拮抗或抑制FLAp，且可用以治 療患有白二烯素依賴性症狀或疾病之病患，該症狀或疾病 ^括但不限於氣喘、慢性阻塞肺病、肺高血壓、組織間隙 肺識維^性、鼻炎、關節炎、過敏反應、牛皮癣、炎性腸 疾病、成人呼吸困難徵候簇、心肌梗塞、動脈瘤、中風、 癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症狀。 115853 -34- 200804334 於另-方面係為以表1，2, 3或4之任一個所呈現之化合 物’或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之n_氧化物： 醫藥活性新陳代謝產物、藥學上可接受之前體藥物及藥學 上可接受之溶劑合物，其會拮抗或抑制FLAp，且可用以治 療患有白三稀素依賴性症狀或疾病之病患，該症狀或疾病 包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺病、肺高血壓、組織間隙 肺纖維變性、#炎、關節炎、過敏反應、牛皮癬、炎性腸 疾病、成人呼吸困難徵候簇、心肌梗塞、動脈瘤、中風、 癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症狀。 於進-步或替代具體實施例中，任何式⑼、式㈣或式 (G-II)化合物可為5_脂氧合酶活化蛋白师处）之抑制劑，然而 於又進-步或替代具體實施例中，此種抑制劑係對於_ 具選擇性。於又再進-步或替代具體實施例中，此種抑制 劑在FLAP結合檢測中具有低於50 mM之IC5 〇。 於進-步或替代具體實施例中，任何式⑼、式㈣或式 化合物可被包含在醫藥組合物或藥劑中，以在病患中 用於治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之症狀或疾 病。 於另-方面，炎性症狀包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺 病、肺高血壓、組_隙肺纖維變性、鼻炎、主動脈瘤、 肌梗基及中風。在其他方面，增生病症包括但不限於癌 症與非癌性病，症，包括但不限於涉及皮膚或淋巴組織者。 在其他方面’代謝病症包括但*限於骨質改造、耗損或增 、於八他方面，此種症狀為醫源性，且白三烯素之增加 115853 -35- 200804334 或異常定位可因其他療 在其他方面，本文中 療或手術程序而引致。 及藥劑可用以預防5_月旨氧人^方法、化合物、醫藥級合物 他方面，本文中所述之方口/之細胞活化作用，然而在其 可用以限制白三烯素之形1化合物、醫藥組合物及藥劑 合物、醫藥組合物及藥劑此種方去、化 劑，用於治療氣喘，豆方^= 揭示之⑽抑制 患之全身中降低白：稀辛：：(:)在某些身體組織中或在病 蛋白質之活性，其度，（b)在病患中調制酵素或 徑，舉例言…如5於氧或蛋白質係涉及白三稀素途 β 酶活化蛋白或5-脂氧合酶，或 :‘“⑻與⑼之作用。於又其他方面，本文中所述之方 去化α物、西藥組合物及藥劑可與其他醫 形態合併使用。 于術 於方面為在喝乳動物中降低/抑制&脂氧合酶活化蛋 白（FLAP)之白三烯素合成活性之方法，其包括對該哺乳動 物投予至少-次有效量之具有任何式⑼、式㈣或式㈣ 結構之化合物。 在進〆或替代具體實施例中，任何式（〇)、式（G-I)或式 (G-II)之” G”基團（例如Gi、心&、A)係為用以訂製分子之 物理與生物學性質之任何基團。此種訂製/改質係使用會調 制该分子之酸度、鹼度、親脂性、溶解度及其他物理性質 之基團達成。藉由此種對，，G”之改質所調制之物理與生物學 性貝’僅舉例s之’係包括溶解度、活體内吸收及活體内 新陳代謝作用。此外，活體内新陳代謝作用，僅舉例言之， 115853 -36- 200804334 可包括控制活體内汉性質、標的外活性，伴隨著啊物交 互作用、藥物-藥物交互作用等之潛在毒十生。再者，對"G" 之改質允許訂製化合物之活體内功效，舉例言之，係經過 調制專一與非專一性蛋白質結合至血漿蛋白質與脂質及活 體内組織分佈。此外，此種對"G”之訂製/改質允許化合物 之設計，對於5·脂氧合酶活化蛋白具選擇性，勝過其他蛋 白質。於進—步或替代具體實施射’ "G”為l2g_q，A中 L20為可以酵素方式分裂之連結基，且Q為藥物或親和^部 份基團。於進-步或替代具體實施例中，僅舉例言之，藥 物係包括白三烯素受體拮抗劑與消炎劑。於進—步或替代 八體κ施例中，白二烯素受體拮抗劑包括但不限於 CysLT2雙拮抗劑與CysLT1拮抗劑。於進一步或替代具體實施 例中，親和力部份基團允許位置專一性結合，且包括但不 限於抗體、抗體片段、DNA、職、siRNA及配位體。 於另一方面為在哺乳動物中直接或間接調制包括降低及 /或抑制5-㈣合酶活化蛋白活性之方法，《包括對該哺乳 動物杈予至少一次有效量之至少一種具有任何式⑼、式 (G-I)或式（G_n)結構之化合物。 於另一方面為在哺乳動物中直接或間接調制包括降低及 :丨或―抑"制白三烯素活性之枝，其包括對該哺乳動物投予至 夕次有效量之至少一種具有任何式（G)、式（G-I)或式（(ΜΙ) 結構之化合物。 、於另一方面為治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介症 狀或疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予至少一次有效 115853 -37- 200804334 f之至少—種具有任何式(G)、式㈣或式(G-戦構之化合 於：：：面為治療發炎之方法，其包括對該哺乳動物投 至少一次有效量之至少一種具有任何式、 (G-Π)結構之化合物。 於另一方面為治療呼吸道疾病之方法，其包括對該哺乳 動物投予至少-次有效量之至少-種具有任何⑽、式 (GI)或式（G-II)結構之化合物。於此方面之進—步具體實施 例中、呼吸道疾病為氣喘。於此方面之進-步具體實施例 中呼吸逼疾病包括但不限於成人呼吸困難徵候簇與過敏 性（外因性）氣喘、非過敏性（内因性）氣喘、急性嚴重氣喘、 慢性氣喘 '臨床氣喘、夜間氣喘、過敏原所引致之氣喘、 阿斯匹靈敏感性氣喘、運動所引致之氣喘、等二氧化碳換 氣過度兒里展開氣喘、成人展開氣喘、咳漱變型氣喘、 職業性氣喘、類固醇抗藥性氣喘、季節性氣喘。 於另一方面為治療慢性阻塞肺病之方法，其包括對該哺 乳動物投予至少一次有效量之至少一種具有任何式（G)、式 (G-I)或式（G-II)結構之化合物。於此方面之進一步具體實施 例中，慢性阻塞肺病包括但不限於慢性枝氣管炎或氣腫、 肺面血壓、組織間隙肺纖維變性及/或氣道發炎及膽囊纖維 變性。 於另一方面為在疾病或症狀中預防增加黏膜分泌物及/ 或水腫之方法’其包括對該哺乳動物投予至少一次有效量 之至少一種具有任何式⑼、式或式（G_n)結構之化合 115853 -38 - 200804334 物。 於另一方面為治療血管緊縮、動脈粥瘤硬化及其後遺症 心肌絕血、心肌梗塞、主動脈瘤、脈管炎及中風之方法， 其包括對該哺乳動物投予有效量之具有任何式(G)、式㈣ 或式（G-II)結構之化合物。 於另-方面為在器官絕也及/或内毒素休克後治療器官 再灌注損傷之方法，其包括對該喷乳動物投予至少一次有 效量之至少—種具有任何式(G)、式㈣或式_)結構之化 合物。 於另-方面為在哺乳動物中降低血管挾縮之方法，其包 括對A哺乳動物投予至少一次有 ,二 啕欢里之至少一種具有任何 式（G)、式（G4)或式（G_n)結構之化合物。 於另-方面為降低或預防增加哺乳動物血壓之方法，1 包括對該哺乳動物投予至少一次有效量之至 且:、 何式⑹、式（G·1)或式（G_II)結構之化合物。 ” 二另-方面為預防嗜伊紅細胞及/或啥驗細胞及/或樹突 4及耆中性白血球及/或單細胞添補之方法，其包括 對该哺乳動物投予至少—次有效量之至少、 ⑼、式㈣或式㈣結構之化合物。 -有任何式 方：二：：為預防或治療異常骨質改造、耗損或增進之 方法，舉例言之，白杯 日疋心 鬆症、柏哲_氏广"、…正狀為骨質缺乏、骨質疏 氣庄才白h氏病、癌症及其他疾病， 物投予至少-次有效量之至少—種I古對该哺乳動 或綱結構之化合物。種具有任何式⑼、式㈣ 115853 -39- 200804334 於另一方面為預防眼睛發炎與過敏性結合膜炎、春季角 膜結膜炎及乳頭狀結合膜炎之方法，其包括對該喷乳動物 投予至少一次有效量之至少一種具有任何式（(})、式（g_i}或 式（G-II)結構之化合物。 於另-方面為治療CNS病症之方法’其包括對該哺乳動 物投予至少一次有效量之至少一種具有任何式（g)、式 或式㈣結構之化合物。CNS病症包括但不限於多發性硬 化、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、中風、大腦絕血、 視網膜絕血、手術後認知機能障礙、偏頭痛、末梢神經病/ 神經病原性疼痛、脊髓損傷、大腦水腫及頭部傷害。 進-步方面為治療癌症之方法，其包括對該哺乳動物投 予至少-次有效量之至少—種具有任何式⑼、式㈣或式 結構之化合物。癌症之類型可包括但不限於胰癌及並 他固體或血液學腫瘤。 ^ 於另一方面為治療内毒素休克與敗血性休克之方法，苴 包括對該哺乳動物投予至少一呈-付诖^ , 里 < 主夕一種具有任 仃式（G)、式（(Μ)或式（G4I)結構之化合物。 於另-方面為治療風濕性關節炎與骨關節 包括對該哺乳動物投予至少一次有效量 且右： 何式⑼、式㈣或式障構之化合物。種”有任 於另-方面為肋增㈣疾病之 動物投予至少—次有效量之至> 了括對该哺乳 ㈣或式㈣結構之化合物。僅舉二:有 慢性胃炎、嗜伊紅胃腸炎及胃運動神L機能障礙疾病包括 115853 -40- 200804334 物投療腎臟疾病之方法，其包括對該哺乳動 技予至y 一次有效量之至少一種具有任何式（G)、式 =式_)結構之化合物。僅舉例言之，此種 體性腎炎、環孢素毒腎性腎絕立再灌注。 括、糸球 :另方面為預防或治療急性或慢性腎機能不全之方 法，其包括對該哺乳動物投予至少一次有效量之至少一種 具有任何式（G)、式（(Μ)或式㈣)結構之化合物。 乳=:=:!糖尿::方法，其包括對該哺 ㈣或式㈣結構之化合:之至’種具有任何式⑼、式 :二方面為減少一或多種固體器官或組織内急性感染 之方法，譬如具有急性腎盂腎炎之腎臟。 :另：方面為預防或治療涉及唁伊紅細胞之添補或活化 作用之性或慢性病斥古 s ,、 届症之方法，其包括對該哺乳動物投予 至^、一次有效量之至少一插目士 y ㈣結構之化合物種具有任何式(G)、_或式 遥=t方面為預防或治療因非類固醇消炎藥物（包括選 性環氧合酶_1或·2抑制劑）所造成胃腸道之 ^浸银疾病或運動神經機能障礙之方法，苴包括 =亥·動物投予至少一次有效量之至少一種具有㈣式 (G)、式(G-I)或式㈣結構之化合物。 進-步方面為預防或治療經移植器官或組織中之排斥或 障礙之方法，其包括對該哺乳動物投予至少一次有效 罝之至少一種具有任何式（G)、式㈣或式㈣結構之化合 115853 -41 - 200804334 物0 於另一方面為治療皮膚之炎性回應之方法，纟包括對該 哺乳動物投予至少-次有效量之至少—種具有任何式⑼、 式㈣或式_結構之化合物。此種皮膚之炎性回應，舉 例言之，得、包括皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕療、尊麻瘆、 酒渣鼻及傷疤。於另—方面為降低皮膚、關節或其他組織 或器官中之牛皮癣損傷之方法，#包括對該哺乳動物投予 有效量之第—種具有任何式⑼、式㈣或式_)結構之化 合物。 進 、"φ為治療膀胱炎之方法，僅舉例言《，該膀胱 火包括間質性膀胱炎，#包括對該哺乳動物投予至少一次 有效里之至少-種具有任何式⑹、式㈣或式㈣)結構之 化合物。 進一步方面為治療代謝徵候簇譬如家族性地中海熱之方 法，其包括對該哺乳動物投予至少一次有效量之至少一種 具有任何式（G)、式㈣或式（CMI)結構之化合物。 、於進一步方面為治療肝與腎徵候簇之方法，其包括對該 •礼動物杈予至少一次有效量之至少一種具有任何式(〇)、 式（&Ί)或式（G-II)結構之化合物。 ” t另一方面為任何式（G)、式（G-I)或式（G-II)化合物於藥劑 =造上之用途，該藥劑係在動物中治療炎性疾病或症狀， 八中至夕一種白三烯素蛋白質之活性會助長該疾病或症狀 之病理學及/或徵候。在此方面之一項具體實施例中，白三 烯素途徑蛋白質為5_脂氧合酶活化蛋白（FLAP)。在此方面之 115853 -42- 200804334 :一項或進一步具體實施例中，炎性疾病或症狀為呼吸 道、心血管或增生疾病。 靠何前文提及之方面巾，料進—步具體實施例，其 中投樂係為經腸、非經腸或兩者，且其中⑻有效量之化合 2似系統方式投予哺乳動物；及/或⑼有效量之化合物係 ::投予哺乳動物;及’或⑷有效量之化合物係以靜脈内方 >又予f摘物，及/或⑷有效量之化合物係藉吸入投予· 及/或⑷有效量之化合物係經鼻投藥；或及/或②有效量之 化合物係藉由注射投予哺乳動物;及/或⑻有效量之化合物 ，以局部方式（真皮）投予哺乳動物；及/或⑼有效量之化合 :係藉由眼部投藥投予;及/或(i)有效量之化合物係以直腸 方式投予哺乳動物。 於任何前文提及之方面中，係為進一步具體實施例，其 :哺孔動物為人類，包括具體實施例，其中⑷人類具有氣 =狀或或多種其他症狀，選自包括過敏性（外因性） 非過敏f生（内因性）氣喘、急性嚴重氣喘、慢性氣喘、 :床氣喘、夜間氣喘、過敏原所引致之氣喘、阿斯匹靈敏 ί性氣喘、運動所引致之氣喘、等二氧化碳換氣過度、兒 =展開氣=、成人展開氣喘、咳㈣型氣喘、職業性氣喘、 」固醇抗樂性氣喘或季節性氣喘，或慢性阻塞肺病，或肺 :血懲’或組織間隙肺纖維變性。於任何前文提及之方面 ’係為進-步具體實施例，其中喷乳動物為肺發炎之動 物模式，其實例係提供於本文中。 於任何前文提及之方面中，係為進一步具體實施例，其 115853 -43- 200804334 包括單次投予有效量之化合物，包括 其中①化合物係投予一次；⑻化；：體貫施例， 物，歷經一天期 ’、夕"人投予哺乳動 天期限，㈣不斷地；或㈣連續地。 於任何前文提及之方面中，係為進_步具體 包括多次投予有效量之化合物，包括進其 其中①化合物係以單一劑量投予 /具體實施例， 平剜里叔予，⑻在多次投藥間之昧戸弓 為每6小時；㈣化合㈣每8小時投Μ乳動物。'於進2 或替代具體實施例中，此方法包括藥物停止期 物之投藥係暫時中止，或被投予化合物之劑量係暫時： )，於樂物停止期結束時，恢復化合物之服藥。藥物停止 期之長度可從2天改變至1年。 於任何前文所提及涉及治療白三料依賴性疾病或症狀 之方面中，係為進一步具體實施例，#包括投予至少一種 其他藥劑，各藥劑可以任何順序投予，舉例言之，係包括 消炎劑，具有任何式（G)、式（CM)或式（G4I)結構之不同化合 物，CysLTi受體拮抗劑或CysLTi/CysLT2雙受體拮抗劑。於進 一步或替代具體實施例中，CysLTi拮抗劑係選自蒙帖路卡斯 特（montelukast) (SingulairTM: [1-[[1-[3-[2-[(7-氯基-2-喹啉基）]乙烯 基]苯基]-3-[2-(l-羥基+甲基_乙基）苯基]_丙基]硫基甲基]環丙 基]醋酸），雜呋路卡斯特（zaflrlukast) (AccolateTM : 3-[|>甲氧基 -4-(鄰-甲苯基磺醯基胺曱醯基）苯基]甲基]小甲基-1Η-吲哚 基]胺基甲酸環戊基酯），或普朗路卡斯特（pranlukast) (OnonTM : 4-酮基各[對-(4-苯基丁氧基）苯甲醯胺基]-2-四唑-5- 115853 -44- 200804334 於進一步或替代具體實施例中，消炎劑包括但不限於非 類固醇消炎藥物，譬如環氧合酶抑制劑（COX-1及/或 COX-2)、脂氧合酶抑制劑，與類固醇，譬如潑尼松或地塞 米松。於進一步或替代具體實施例中，消炎劑係選自包括 Arthrotec®、阿沙可（Asacol)、Auralgan®、柳氮績胺ρ比唆、代雅 普羅（Daypro)、依托多拉克（etodolac)、甲滅酸、沙洛發克 (Salofalk)、索如甲基氫化潑尼松（Solu-Medrol)、阿斯匹靈、蚓 嗓美薩辛（indomethacin)(IndocinTM)、羅費庫西比（rofecoxib) (VioxxTM)、塞拉庫西比（celecoxib)(CelebrexTM)、維德庫西比 (valdecoxib)(BextraTM)、二可吩拿克（diclofenac)、依托多拉克 (etodolac)、酮基丙吩(ketoprofen)、羅咬（Lodine)、莫比克（Mobic)、 那布美東（nabumetone)、那丙新（naproxen)、ρ比氧胺（piroxicam)、 西列史東（Celestone)、潑尼松、得爾塔松（Deltasone)或其任何 一般等效物。 於任何前文所提及涉及治療增生病症（包括癌症）之方面 中，係為進一步具體實施例，其包括投予至少一種其他藥 劑，選自包括阿連圖馬伯（alemtuzumab)、三氧化二珅、天冬 醯胺酶（經PEG化或未經PEG化）、貝發西馬伯（bevacizumab)、 些圖西馬伯（cetuximab)，翻系化合物，譬如順氯胺翻，克拉 利賓（cladribine)、道諾紅菌素/多克索紅菌素/依達紅菌素、 伊利諾提肯（irinotecan)、弗達拉賓（fludarabine)、5-氟尿嘴咬、 堅圖住馬伯（gemtuzumab)、胺甲嗓呤、PaclitaxelTM、紅豆杉醇、 天莫洛醯胺（temozolomide)、硫基鳥嘌呤，或藥物種類，包括 激素（抗雌激素物質、抗雄激素物質或促性腺激素釋放激素 115853 -45- 200804334 類似物干擾素，^如％干擾素，氮芥末類，譬如白血福 恩（busulfan)或苯丙胺酸氮芥或氮芥，類視色素，譬如崔替諾 因（tretinoin)，拓樸異構酶抑制劑，譬如伊利諾提肯（irin〇tecan) 或拓波長：月（topotecan) ’路胺酸激酶抑制劑，譬如吉非尼伯 (gefinitinib)或愛馬>丁尼伯（imatinib)，或治療因此種療法所引致 被候或病被之樂劑’包括異嗓吟醉、非葛拉亭（glgrastim)、 葛來尼西從（granisetron)/翁丹西從（ondansetron)/巴洛諾西從 (palonosetron)、卓那賓諾（dronabinol)。 於任何前文所提及涉及經移植器官或組織或細胞之療法 之方面中，係為進一步具體實施例，其包括投予至少一種 其他藥劑，選自包括硝基脒唑硫嘌呤、皮質類固醇、環磷 酉篮胺、環抱素、達路吉馬伯（dacluzimab)、分枝紛酸莫非替 (mycophenolate mofetil)、OKT3、雷帕黴素、塔可利馬斯（tacrolimus) 或胸腺球蛋白。 於任何前文所提及涉及間質性膀胱炎之療法之方面中， 係為進一步具體實施例，其包括投予至少一種其他藥劑， 選自二甲亞颯、歐馬利祖馬（omalizmnab)及五醣多硫酸鹽。 於任何前文所提及涉及骨質病症療法之方面中，係為進 一步具體實施例，其包括投予至少一種其他藥劑，選自包 括礦物質、維生素、雙膦酸鹽、促蛋白合成類固醇、曱狀 旁腺激素或類似物，及組織蛋白酶K抑制劑卓那賓諾 (dronabinol) 〇 於任何前文所提及涉及預防或治療發炎之方面中，係為 進一步具體實施例，其包括：（a)監測哺乳動物中之發炎； 115853 -46- 200804334 ⑼度里哺礼動物中之枝氣管縮小；⑹度量哺乳動物中之嗜 、、、田、也及/或嗜鹼細胞及/或樹突細胞及/或嗜中性白血 求^ /或單細胞及/或淋巴細胞添補；⑷監測哺乳動物中之 士 ’刀泌物’⑷度$哺乳動.物中之黏膜水腫；（e)度量LTB4 在哺乳動物之㈣子载體激發A液中之含量；（f)度量LTE4 在甫礼動物之尿排泄中之含量；或⑻藉由度量白三稀素驅 動之炎性生物標記物以確認病患，該標記物譬如吨、 LTC4、Il_6、CRp、SAA、Mp◦、咖、赠]、娜…此鳩、 11_4、11-13 〇 —何μ文所提及涉及預防或治療白三稀素依賴性或白 二細素所媒介疾病或症狀之方面中，係為進―步具體實施 例，其包括藉由篩檢白三烯素基因單純類型以確認病患。 :進一步或替代具體實施例中，白三烯素基因單純類型為 :三稀素途徑基因1而在又進—步或替代具體實施例 中’白三料基因單純類型㈣旨氧合酶活化蛋 單純類型。 ^ =何前文所提及涉及預防或治療白三烯素依賴性或白 二炸素所媒介疾病或症狀之方面中，係為進一步具體實施 例，其包括藉由監測病患關於以下 心仕個，以確認病患·· 1至；一種白三烯素相關炎性生物標記物；或 η):白三稀素改變劑之至少一種功能性標記物回應； 或 出）至少-種白三稀素相關炎性生物標記物，與對白三 稀素改變劑之至少一種功能性標記物回^ — 115853 -47- 200804334 於進y或替代具體實施例中，白三烯素相關炎性生物 己物係璉自包括LTB4、半胱胺醯基白三烯素、、 、隐a、sICAM、IL-6、IL-4 及 IL-13，然 MPO、EPO、MCP-1 而在又進步或替代具體實施例中，功能性標記物回應為 顯著肺臟體積（FEV1)。 於任何前文所提及涉及預防或治療白三烯素依賴性或白 三烯素所媒介疾病或症狀之方面中， 例，·其!括藉由以下之任一個，以確認病患广、體“ 〇師檢病患關於至少一種白三烯素基因SNp及/或單純 類型，包括在插入序列或表現序列位置中之;或 i〇監測病患關於至少-種白三稀素相關炎性生物標記 物，或 111)孤測病患關於對白三烯素改變劑之至少一種功能性 標記物回應。 於進一步或替代具體實施例中，白三烯素基因SNP或單 純類型為自三烯素賴基因。於又進—步㈣代具體實施 例中，白三烯素基因SNp或單純類型為5_絲合酶活化蛋白 (FLAP) SNP或單純類型。㈣一步或替代具體實施例中，白 三烯素相關炎性生物標記物係選自包括吨、半胱胺醯基 白二稀素、CRP、SAA、MPO、ΕΡ〇、ΜαΜ、瓣_α、沉鳩、 & IL 4及IL-13，然而於又進一步或替代具體實施例中， 功能性標記物回應為顯著肺臟體積（FEV1)。 於任何前文所提及涉及預防或治療白三烯素依賴性或白 二烯素所媒介疾病或症狀之方面中，係為進一步具體實施 115853 -48- 200804334 例’其包括藉由下列之至少兩個以確認病患： 〇篩檢病患關於至少一種白三烯素基因SNP或單純類 型； ' u)監測病患關於至少一種白三烯素相關炎性生物標記 物； 111)監測病患關於對白三烯素改變劑之至少一種功能性 標記物回應。 於進一步或替代具體實施例中，白三烯素基因SNP或單 純類型為白三烯素途徑基因。於又進—步或替代具體實施 例中，白三烯素基因SNP或單純類型為5_脂氧合酶活化蛋白 (FLAP) SNP或單純類型。於進一步或替代具體實施例中，白 三烯素相關炎性生物標記物係選自包括叫、半胱胺醯基 白二稀素、CRP、SAA、MPO、EPO、MCM、娜…sK：AM、 二、以及以3，然而於又進—步或替代具體實施例中， 功旎性標記物回應為顯著肺臟體積（FEV1)。 於任何前文所提及涉及預防或治療白二 二、& i τ 口 —；布素依賴性或白 二歸素所媒介疾病或症狀之方中， ^ 田Τ係為進一步具體實施 例’其包括確認病患，藉由： 〇篩檢病患關於至少一種白二烯音 郇素基因SNP或單純類 型；與 U)監測病患關於至少一種白二烯 歸素相關炎性生物標記 物；及 iii) jut測病患關於對白三稀素改變齊 文d之至少一種功能性 標記物回應。 115853 •49- 200804334 於進一步或替代具體實施例中，白三烯素基因SNp或單 純類型為白三烯素途徑基因。於又進一步或替代具體實施 例中白一稀素基因SNP或單純類型為5-脂氧合酶活化蛋白 (FLAP)SNP或單純類型。於進一步或替代具體實施例中，白 烯素相關k性生物標記物係選自包括LTB4、半胱胺醯基 白三稀素、CRP、SAA、MPO、EPO、MCIM、MIp—a、sICAM、 IL_6、IL-4及IL-13，然而於又進一步或替代具體實施例中， 功能性標記物回應為顯著肺臟體積（FEV1)。 於另一方面為預防或治療白三烯素依賴性或白三烯素所 ^ ”之疾病或症狀，其包括對病患投予有效量之FLAP調制 d，其中病患已使用藉由下述所獲得之訊息而被確認： 〇篩檢病患關於至少一種白三烯素基因SNp或單純類 型；與 11)監測病患關於至少一種白三烯素相關炎性生物標記 物；及 種功能性 m)監測病患關於對白三烯素改變劑之至少 標記物回應。 於進一步或替代具體實施例中，;pLAp調制劑為打^^抑制 ^於進步或替代具體實施例中，白三烯素基因SNP或 單、、屯^型為白二烯素途徑基因。於又進-步或替代具體實 施例中，白三烯素基因SNp或單純類型為5_脂氧合酶活化蛋 白风卵师或單純類型。於進一步或替代具體實施例中， 白二稀素相關炎性生物標記物係選自包括LTB4、半胱胺醯 基白二烯素、CRP、SAA、MPO、EPO、1VOM、MIPf sICAM、 115853 -50- 200804334 IL 6 IL-4及1L_13，然而於又進一步或替代具體實施例中， 功能性標記物回應為顯著肺臟體積（FEV1)。於進一步或替 ，具體實施例中，#自三種診斷方法之訊息可被使用於演 #法中，其中係分析該訊息，以確認需要以flap調制劑治 療之病患，治療服用法及所使ffiFLAp_制劑之類型。 於任何則文提及之方面，白三烯素依賴性或白三烯素所 媒之疾病或症狀係包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺病、 肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎1節炎、過敏反 應、炎性腸疾病、成人呼吸困難徵候簇、心肌梗塞、動脈 瘤、中風、癌症及内毒素休克。 某些化學術語
除非另有述及mm本巾騎包括本專㈣明書與請 求項中使用之下列術語，均具有下文所予之定義。必須指 出的是’當使用於本專利說明書及隨文所附之請求項中時， 單數形式"一種”、”一個"及"該"係包括複數指示物，除非 内文另有清楚指述。標準化學術語之定義可參閱參考著作， 包括Carey#Sundberg ”高等有機化學第4版"，第A_)盘B _)卷，Plenum出版社，New Y〇rk。除非另#指出，否則係採 用此項技藝之技術範圍内之f用f量光譜、職、肌c、 蛋白質化學、生物化學、重組峨技術及藥理學方法。在 本申請案m用係意謂”及/或"，除非另有述及。 再者’”包括，，-詞，以及其他形式譬如，，包含"、"加入"及 ”被包含”之使用，並非限制。 "烧氧基"係指（烧基)α基團，其中烧基係如本文定義。 115853 -51 - 200804334 烷基π係指脂族烴基。烷基部份基團可為，，飽和烷基，，， 此係意謂其未含有任何烯烴或炔烴部份基團。烷基部份基 團亦可為”不飽和烷基"部份基團，此係意謂其含有至少一 個烯烴或炔烴部份基團。”烯烴”部份基團係指包含至少兩 個反原子與至少一個石炭-石炭雙鍵之基團，而，，快烴，，部份基團 係指包含至少兩個碳原子與至少一個碳-碳參鍵之基團。烷 基邛伤基團無淪是飽和或不飽和，可為分枝狀、直鏈或環 狀。 ，烷基’’部份基團可具有丨至10個碳原子（無論其何時在 本文出現，數字範圍，譬如”丨至10”，係指在特定範圍中之 各整數；例如"1至10個碳原子”係意謂烷基可包含丨個碳原 子、2個碳原子、3個碳原子等，至高達且包含1〇個碳原子， 准本發明定義亦涵蓋其中未指定數字範圍之，，烷基"一詞之 見）烧基亦可為”低碳烧基"，具有1至5個碳原子。本 文中所述化合物之烷基可被稱為”Ci_Q烷基，，或類似命名。 牛例口之 Ci 烧基’’表示有一至四個碳原子在烧基鏈 中’意即烷基鏈係選自包括甲基、乙基、丙基、異丙基、 正-丁基、異丁基、第二-丁基及第三_丁基。典型烷基係包 括但絕非受限於甲基、乙基、丙基、#丙基、丁基、異丁 弟 丁基戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯美、 %丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 土 ”烷基胺”一詞係指_N(烷基I%基團，其中X與乂係選自 y 人X 2，y=〇。當χ=2時，烧基一起採用可視情況 形成環狀環系統。 ^5853 -52- 200804334 ”烯基”一詞係指一種烷基類型，其中烷基之最初兩個原 子係形成雙鍵，其並非芳族基團之一部份。意即，烯基係 以原子-C(R)=C-R開始，其中R係指烯基之其餘部份，其可為 相同或不同。烯基之非限制性實例包括_CH=CH、_c(CH3 )=ch 、-CH=CCH3及-C(CH3)=CCH3。烯基部份基團可為分枝狀、直 鏈或環狀（於此種情況中，其亦稱為”環烯基，，）。 ’’炔基”-詞係指-種烧基類型，其中烧基之最初兩個原 子係形成參鍵。意即，炔基係以原子-CEC-R開始，其中R 係私炔基之其餘部份，其可為相同或不同。炔基之非限制 性實例包括仏CH、❻叫及❻卿㈣。炔基部份基 團之’’R’’部份可為分枝狀、直鏈或環狀。 ”醯胺，，為化學部份基團，具有式七(〇)_或___， 其中R係選自包括燒基、環烧基、芳基、雜芳基（經過環碳 結合）及雜脂環族（經過環碳結合）。醯胺可為連接至任何式 ()式（B)式（C)、式（D)、式（F)或式（Η)化合物之胺基酸 或肽分子，於是形成前體藥物。於本文所述化合物上之任 ㈣錢基側鏈可被醯胺化。製造此種醯胺類之程序與特 定基團係為熟請此藝者所已知，且可容易地參閱參考資料 =源’ ^Greene與Wuts，#機合成之保護基，第3版，施 去1 ^ & Μ ^ Y吨呢娜，其係以全文併於本文供參 考。 ^ ”芳族”或’’菩就" 土 岡係指芳族基團，其具有至少一個具 有共輛7Γ雷+糸仏〜四 雜 '、、,、、、之裱，且包括碳環族芳基（例如苯基）與 、 方土或雜芳基"或"雜芳族"）基團（例如峨啶）兩 115853 -53- 200804334 者。此術語包括單環狀 原子對之環）基圈。，，碳狀（意即，共有相鄰碳 方式閉合環結構之化人…係指含有-或多個以共價 苒之化合物，且形成環主鏈之 子。因此，此術語係區 々為奴原 含有至少一個不同於碳之原子。 為主鏈 ’’鍵結π或f’單鍵”彳好^五及 ^ ^ 係扣兩個原子間之化學鍵，或者蕤 由該鍵結所接合之原子 次田猎 ，、子被“為疋較大亞結構之一部份時， 為兩個部份基團間之化學鍵。 寸 "氰基π係指-CN基團。 〃哀㈣I—詞係指單環狀或多環狀基團，其僅含有碳盘 虱’且可為飽和、部份不飽和或完全不飽和。環烧基包含 具有3至10個環原子之基團。環烷基之說明例包括下列部份 基團： j 1177 Λ . α>, , CO , >，□，〇,〇,〇，〇，〇〇 〇,走0，0 ‘ ο 0〇,00,00等。 ~ ”酯’’一詞係指具有式-COOR之化學部份基團，其中R係選 自包括烷基、環烷基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜 脂環族（經過環碳結合）。在本文中所述化合物上之任何經 基或羧基側鏈可被酯化。製造此種酯類之程序與特定基團 係為热諳此藝者所已知，且可容易地參閱參考資料來源， 譬如Greene與Wuts，有機合成之保護基，第3版，JohnWiley& 115853 -54- 200804334 S〇nS，NeWY_NY，1999，其係以全文併於本文供參考。"画 基"或者"函素•，術語係、意謂I基、氣基、演基或硬基。 ”函烧基”、”齒烯基，’、"齒块基”及"齒烧氧基”術語包括 烧基、烯基、炔基及烧氧基結構，其得被—或多㈣基或 被其組合取代。，與”氟燒氧基”術語《包括㈣ 基與鹵烷氧基，其中！|基為敗。 ，，雜烧基”、”雜烯基"及”㈣基"術語包括視情況經取代 之烧基、烯基及炔基，且其具有一或多個骨架鏈原子，選 自碳以外之原子，例如氧、氮、硫、鱗，或其組合。 雜芳基"或者"雜芳族"術語伟 . T係才日方基，其包含一或多個 、氧及硫之環雜原子。含Ν之"雜芳族，，或，，雜芳基" =基”指芳族基團，其t環之至少一個骨架原子為氮 原子夕環狀雜芳基可為叙翻人十土 ，4下列部份基圓s或未經揭合。雜芳基之說 〇>.〇> .0,0
等。
JM、
”雜環”—詞係指雜芳族盘雜 各選自〇、S;0XT 、”雜月曰％私基團，含有一至四個 個原子在…之雜原子’其令各雜環族基團具有4至10 兩個相鄰且其㈣條件是該基圏之環未含有 子之基圓在其非方族雜環族基图包含僅具有4個原 /、衣，、統中’但芳族雜環狀基團必須具有至少5 115853 -55- 200804334
圜烯基、硫氮七圜烯基、 九、硫代嗎福淋基、硫氧陸圜基、六 I、環氧丙烧基、環硫丙燒基、高六 、硫七圜基、氧氮七圜烯基、二氮七 s、1，2,3,6·四氫吡啶基、孓二氫吡咯基、 3_二氫吡咯基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-喊喃基、二氧 陸圜基I，3-—氧伍圜基、二氫吡唑基、二硫陸圜基、二硫 伍圜基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、四氫吡 唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、弘氮雙環并[3丄0]己烷基、 3-氮雙環并[4丄〇]庚烷基、3H_吲哚基及喹p井基。芳族雜環狀 基團之實例為？比σ定基、咪嗤基、哺σ定基、p比唾基、三啥基、 吡畊基、四唑基、呋喃基、嘧吩基、異呤唑基、嘧唑基、 嘮唑基、異嘧唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、啕哚基、 苯并咪唑基、苯并呋喃基、唓啉基、吲唑基、吲畊基、吹 畊基、嗒啡基、三畊基、異啕哚基、喋α定基、嘌呤基、吟 二唑基、噻二唑基、呋咕基、苯并呋咕基、苯并硫苯基、 本弁ρ塞17坐基、苯并崎峻基、ρ奎唾淋基、ρ奎嗜淋基、嗜σ定基 及呋喃并吡啶基。前述基團，當衍生自上文列示之基團時， 可在其可行之處經C-連接或Ν-連接。例如，衍生自ρ比略之 115853 -56- 200804334 基團可為吡咯_〗_基啊_逯^ (運接）或吡咯斗基（C-連接）。再者， 生自味唾之基團可為咪 ^ t 方丄小基或咪唑各基（兩者為N-連接） 或口米哇-2-基、_唾_4-•其i π止， 土或击唑净基（均為C-連接）。雜環族基 團包括苯并稠合環系統盥 衣私基 兄，、被一或兩個嗣基（=0)部份基團取 代之環系統’譬如四氫吡咯_2_酮。 π雜脂環族”基團係指環焓 跣基，其包含至少一個選自氮、 氧及硫之雜原子，意即非芳 方無雜ί衣基團。此等基團可盥 雅衣烷基，亦稱為雜脂環族基團，豆 明例包括： ® Λ
基或雜方基稠合。雜環ρ就 ^
括碳水化合物之所有環形式 寡醣。 包括但不 雜脂環族一詞亦包 限於單醣、二醣及 ”員環”一詞可包括任何環狀結構。， ,.,^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 貝—詞係意欲表示 構成％之月木原子之數目。因此，例如俨 ^ _». >» 長己基、ρ比σ定、口玫 喃及硫代哌喃為6-員環，而環戍基、 。0 G各、呋喃及嘧吩為 員環。 異氰酸基”係指-NCO基團。 異琉氣基”係指-NCS基團。 115853 57- 5- 200804334 π硫醇基π係指（烷基）s-基團。 ’’部份基團’’ 一詞係指分子之特定鏈段或官能基。化學部 份基團經常被認為是被包埋在或經附加至分子之化學個 體。 ’’亞磺醯基’’係指-S(=0)-R，其中R係選自包括烷基、環烷 基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜脂環族（經過環碳結 合）。 ’’磺醯基π係指-S(=0)2-R，其中R係選自包括烷基、環烷 基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜脂環族（經過環碳結 合）。 π氰硫基π係指-CNS基團。 ”視情況經取代π或η經取代’’術語係意謂所指稱之基團 可個別且獨立地被一或多個其他基團取代，取代基選自烷 基·、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、 芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、烷基亞颯、芳基亞颯、 烷基颯、芳基颯、氰基、函基、羰基、硫代羰基、異氰酸 基、氰硫基、異硫氰基、硝基、全鹵烷基、全氟烷基、矽 烷基，及胺基，包括單-與二-取代之胺基，及其經保護之 衍生物。舉例言之，選用取代基可為LSRS，其中各Ls係獨 立選自一個鍵結、-〇-、-C(=0)·、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2-、-NH-、 -NHC(0)_、-C(0)NH-、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、-0C(0)NH-、 -NHC(0)0-、-(經取代或未經取代之q -C6烷基）或-(經取代或 未經取代之C2-C6烯基）；且各Rs係獨立選自Η、（經取代或未 經取代之低碳烷基）、（經取代或未經取代之低碳環烷基）、 115853 -58- 200804334 雜芳基或㈣基。可形成上述取代基之保護 護基’係為熟諸此藝者所已知，且可參閱參考資料，攀:: 上述 Greene 與 Wuts。 本文所提出之化合物可具有一或多個立體中心，且各中 心可以R或S組態存在。本文所提出之化合物係包括所有非 對映異構、對掌異構及差向立體異構形式，以及其適當混 合物。右需要’則立體異構物可藉此項技藝中已知之方法 獲得，例如立體異構物藉由對掌性層析管柱之分離。 本文中所述之方法與配方包括使用具有任何式(g)、式 (G-Ι)或式(G彻構化合物之N_氧化物、結晶形式(亦稱為多 晶型物）或藥學上可接受之鹽，以及具有相同活性類型之此 等化合物之活性新陳代謝產物。在一些狀況中，化合物可 以互變異構物存在。所有互變異構物均被包含在本文所提 出化合物之範圍内。此外，本文中所述之化合物可以未溶 劑化合以及溶劑化合形式存在，伴隨著藥學上可接受之溶 劑，譬如水、乙醇等。本文所提出化合物之溶劑化合形式 亦被認為是揭示於本文中。 某些醫藥術語 關於配方、組合物或成份之”可接受”一詞，當於本文中 使用時’係意謂對於被治療病患之一般健康狀態未具有持 續不利作用。 於本文中使用之”催動劑”一詞係指一種分子，譬如化合 物、藥物、酵素活化劑或激素調制劑，其會增強另_種分 子之活性，或受體位置之活性。 115853 -59- 200804334 於本文中使用之”拮抗劑，，一詞係指一種分子，譬如化合 物、藥物、酵素抑制劑或激素調制劑，其會減少或預防: 一種分子之作用，或受體位置之活性。 於本文中使用之”氣喘”一詞係指肺臟之任何病症，其特 徵為與無論何種原因（内因性、外因性或兩者；過敏性或非 過敏性）之氣道挾縮有關聯之肺氣流上之變異。氣喘一詞可 與一或多種开> 容詞一起使用，以指示原因。 於本文中使用之"骨質疾病”一詞係指骨質之疾病或症 狀，包括但不限於不適當骨質改造、耗損或增進、骨質缺 乏、骨軟化症、骨纖維變性及柏哲德氏病[Garcia，"白三烯素 B4會在活體外與活體内刺激破骨細胞骨質耗損”，^加职 鳥1996 ; 11 : 1619-27] ° 於本文中使用之"心企管疾病"一詞，係指影響心臟或血 管或兩者之疾病，包括但不限於：節律不#;動脈粥瘤硬 化及其後遺症；絞痛；心肌絕血；心肌梗塞；心臟或血管 動脈瘤；财、管炎，中風；肢體、器官或組織之末梢阻塞動 脈病；在腦部、心臟或其他器官或組織絕血後之再灌注損 傷；内毒素、手術或外傷性休克，·高金壓、瓣膜心臟病、 心臟衰竭、異常血壓’·休克；血管緊縮（包括與偏頭痛有關 %者），限制於單一器官或組織之血管異常、發炎、機能不 全[L〇tZerK等人，"在動脈壁生物學與動脈粥瘤硬化上之孓脂 乳合酶途徑"，伽咖wβ 2〇〇5 ; 1736 : 3〇_7 ; Hdgad〇ttir a 等人，”會使5-脂氧合酶活化蛋白編碼之基因係賦予心肌梗 土 人中風之危險"，胸 Gfe贼 2004 年 3 月；36(3): 233-9· Epub 2004 115853 -60 - 200804334 年月8日’ [Heise CE，Evans JF等人，"人類半胱胺醯基白三稀 素2受體之特徵蓉定"，场/⑽2〇〇〇年9月29日；2寧）： 30531-6]。 於本文中使用之"癌症”一詞，係指傾向於以未經控制之 方弋B生而在些情況中會轉移（擴散）之細胞之異常生 長。癌症之類型包括但不限於固態腫瘤（譬如膀胱、腸、腦 4乳房子呂内膜、心臟、腎臟、肺臟、淋巴組織（淋巴 瘤I即巢、胰臟或其他内分泌器官（甲狀腺）、前列腺、皮 膚（黑色素瘤）或血液學腫瘤（譬如白血病）[Ding χζ等人，" 新穎抗-胰癌劑，LY293111”，犮癤秦2〇〇5年6月；i6(5): 467_73。 回顧；ChenX等人，，，5_脂氧合酶於大白鼠與人類食管腺癌中 之過度表現及吉留通（zileuton)與塞拉庫西比（celec〇xib)在致 癌作用上之抑制效果"，c/z>2 Cawer 2〇〇4年1〇月i曰； 10(19) : 6703-9]。 於本文中使用之”載劑”一詞，係指相對較無毒性之化學 化合物或作用劑，其會促進化合物併入細胞或組織中。 於本文中使用之”共同投藥，，或其類似術語，係意欲涵蓋 經遥擇治療劑對單一病患之投藥，且係意欲包括治療服用 法，其中藥劑係藉由相同或不同投藥途徑，或在相同或不 同時間下投藥。 於本文中使用之’’皮膚病症（dermatological disorder)，，一詞，係 指皮膚（skin)病症。此種皮膚病症包括但不限於皮膚之增生 性或炎性病症，譬如異位性皮炎、大泡病症、成膠質病、 接觸[生皮虎k濕廣"、Kawasaki疾病、酒潰鼻、jgjQgren-Larsso 115853 -61 - 200804334 徵候竊、蓴麻療[WediB等人，"白三稀素在皮膚財之病理 生理學角色··潛在治療關聯性"，历〇Z)n^ 2〇m ; . 729-43] 。 1 卜 ’，稀釋劑”一詞係指在傳輸之前用以稀釋吾人感興趣化合 物之化學化合物。稀釋劑亦可用以使化合物安定化，因其 可提供更安定環境。被轉於緩衝溶液（其亦可提供阳控 制或維持）中之鹽，係在此項技藝中被制作為稀釋劑，: 括但不限於磷酸鹽緩衝之鹽水溶液。 於本文中使用之”有效量，，或”户瘩 、 4 ，口療上有效量”術語，係指 足量之被投予藥劑或化合物，豆 刃具將減輕一或多種被治療疾 ，或症狀之病徵達某種程度。其結果可為疾病之徵候、病 徵或原因之降低及/或減輕，或生㈣統之任何其他所要之 改變。例如，對治療用途之”有 ’欢里係為在疾病徵候上提 床上顯著降低所需要之包含如本文中所揭示化合物之 組合物量。在任何個別病例中之適當，，有效"量可使用一些 技術測定，譬如劑量逐步修正研究。 於本文中使用之”加強”或”擗 Α 威士 Λ曰強術語，係意謂無論是在 功效或延、，，κ %間上，增加或延長 焚所要之作用。因此，關於 加強治療劑之作用，”加強” 、 μ , 加強一同係指無論是在功效或延續 日寸間上，增加或延長其他治療 七士 a π. d對糸統作用之能力。於本 文中使用之加強有效量"倍於 ，、曰足U加強另一種治療劑在 要系統中作用之量。 裡，口嚴d在所 -刀、教之連纟士某”一 指不安定或可分解鏈結，1 /、」被一或多種酵素降解 115853 -62- 200804334 於本文中使用之"纖維變性"或"纖維化病症”術語係指 跟隨在急性或慢性發炎之後，且係與細胞及/或膠原之異常 蓄積有關聯之症狀，並包括但不限於個別器官或組織之纖 維茭性’譬如心臟、腎臟、關節、肺臟或皮膚，及包括— 些病症，譬如自發性肺纖維變性與隱原纖維化肺胞炎 [Charbe職㈣人，”類花生酸:纖維變性肺病中之介體與治 療標的，，，C/加 5W (Lond). 2〇〇5 年 M ; 1〇8(6) : 479 91]。 西源性”-詞係意謂因醫$或手術療法所造成或使其惡 化之白三烯素依賴性或白三稀素所媒介之症狀、病症或^ 病。 、 、人㉟症5司係指其特徵為一或多種以下徵候之疾病 或症狀，疼痛（濟咏_，來自有毒物質之產生與神經之刺 激）、熱(觸’來自血管擴張）、發紅(發， 來自血管擴張與增加之血流）、腫脹（顧，來自流體之過 偷或限制流出)及功能喪峰_〇/嶋，其彳為部份或 π全、暫時或永久)。發炎係採取多種形式，且包括但不阼 於下列一或多種之發炎：綠、黏連、萎縮、黏膜炎、慢 性、硬性、擴散、散佈性、渗出、纖維蛋白性、纖维化? 病灶、肉芽腫、增生、肥大、組織間隙、轉移性：、 閉基、實質性、塑性、產出性、增生性、假膜性、腹性、 硬化性、漿液成形性、漿液性、單純、專一、亞急性、化 辰 # 1·生、外傷性及/或潰癌性。炎性病症進—步包括 !(受關限二會影響以下者，血管(多動脈炎、顯動脈炎);關 郎(關印尺：έ士曰卜士 勒、it rl>产 、…生、月牛皮癖、反應性、風濕性、賴透 115853 •63- 200804334 氏）月腸道（疾病），皮膚（皮膚炎）；或多重器官與組織（系 統t紅斑㈣）[細隨氏内科原理，第祕"編輯者κ咖 DL 等人；McGraw-Hill 出版社]。 、，1貝14知胱火一岡係指特徵為下腹不舒服，頻繁且時 爷疼痛排尿之病症’其並非因解剖學上之異常、感染、毒 素、外傷或腫瘤所造成[BoucheloucheK等人，"半胱胺酿基白 二烯素D4受體#抗劑蒙帖路卡斯特(—μ㈣於治療間 質性膀胱炎，，，J 2〇〇1 ; 166 ·· 1734]。 於本文中使用之”白三烯素驅動介體”一詞係指能夠在病 患中被產生之分子，其可由於過度產生細胞之白三烯素刺 激所造成，僅舉例言之，譬如叫、1^4、1^4、半胱胺酸 基白二烯素、單細胞炎性蛋白質(MIP-1 α)、間白血球活素 (IL 8)間白血球活素-4 (IL-4)、間白血球活素_13 (辽^13)、單 細胞化學吸引劑蛋白質（MCpq)、可溶性胞内黏連分子 (sICAM ,可溶性ICAM)、髓過氧合酶（Μρ〇)、嗜伊紅體過氧 合酶_)，及-般發炎分子，譬如間白血球活素罐6)、 C-反應性蛋白質（CRP)及血清澱粉狀蛋白a蛋白質（saa)。 於本文中使用之”白三烯素相關介體”一詞係指能夠在病 患中被產生之分子，其可由於過度產生細胞之白三烯素刺 激所造成，僅舉例言之，譬wLTB4、LTC4、LTE4、半胱胺醯 基白三烯素、單細胞炎性蛋白質（ΜΙρ_1α)、間白血球活素_8 (IL-8)、間白血球活素_4(IL_4)、間白血球活素_13(il_i3)、單 細胞化學吸引劑蛋白質（MCP4)、可溶性胞内黏連分子 (sICAM ;可溶性ICAM)、髓過氧合酶（MPO)、嗜伊紅體過氧 115853 -64- 200804334 合酶㈣’及-般發炎分子，譬如間白血球活素傅6)、 C-反應性蛋白質(CRP)及血清澱粉狀蛋白 於本文中使用之”白三稀素依賴性”一詞，係Γ於-或多 種白二細素不存在下，不會發生或不會發生達相同程度之 症狀或病症。 三烯素所媒介”一詞，係指於白三烯 ，但於一或多種白三烯素存在下可發 於本文中使用之”白 素不存在下可能發生 生之症狀或病症。 、於本文中使狀”白三烯素回應性病患··_詞係指已藉由 以下方式確認之病患，無論是flap單純類型之定基因型， 或一或多種在白三烯素途徑中之其他基因之定基因型，及/ 或藉由病患之形成表現型，無論是藉由對另一種白三烯素 調制劑之先前陽性臨床回應，僅舉例言之，係包括吉留通 (ZileUton)(Zyfl〇TM)、蒙帖路卡斯特（m〇nteiukastXSing_T;、普 朗路卡斯特（pranlukast)(0nonTM)、雜呋路卡斯特（zafirhJt) (Accolate )，及/或藉由其白三烯素驅動介體之分佈形態， 該介體係顯示炎性細胞之過度白三烯素刺激，其可能會有 利地回應白三烯素調制劑療法。 ”套件”與”製造物件”術語係作為同物異名使用。 於本文中所揭示化合物之”新陳代謝產物"係為當該化合 物被生物代謝時所形成該化合物之衍生物。，，活性新陳代謝 產物一岡係指當該化合物被生物代謝時所形成該化合物 之生物活性衍生物。於本文中使用之”經生物代謝” 一詞係 指特定物質藉由生物體改變所藉用過程之總和（包括但不 115853 -65 - 200804334 限於水解反應與藉酵素催化之反應）。因此’酵素可對化合 物產生特定結構改變。例如，細胞色素P45〇會催化多種氧 化與還原反應’然而脲H酸葡萄㈣酸基轉移酶會催 化經活化醛糖酸分子之轉移至芳族醇類、脂族醇類、羧酸 類、胺類及自由態氫硫基。關於新陳代謝作用之進一步資 訊可得自治療學之藥理學基礎，第9版，—腿(199:: 於本文中所揭示化合物之新陳代謝產物，可無論是藉由化 合物對宿主之投藥’及得自宿主之組織試樣之分析，或藉 由化合物以肝細胞於活體外之培#，及所形成化合物之^ 析而確認。兩種方法均為此項技藝中所習知。 於本文中使用之”調制"一詞係意謂與標的交互作用，無 論是直接或間接，以改變標的之活性，僅舉例言之，係包 括提昇標的之活性，抑㈣的之難，限制標的之活性= 延長標的之活性。 ^ ,&且设我间接 與標的交互作用之分子。交互作用包括但不限於催動劑與 拮抗劑之交互作用。 ^ 於本文中使用之”神經產生疾病"或"神經系統病症"術 語’係指會改變腦部、脊髓或末梢神經系統之結構或功能 之症狀’包括但不限於阿耳滋海默氏疾病、大腦水腫、= 腦絕血、多發性硬化、神經病、巴金生氏病，於鈍或手術 外傷後所發現者（包括手術後認知機能障礙與脊趙或腦幹 損傷），以及病症之神經病方面，譬如變性盤疾病與坐骨神 經痛。頭字語”CNS ”係指中框神經系統（意即腦部與脊⑴ 115853 • 66 - 200804334 之病症[Sugaya K等人，”於阿耳滋海默氏疾病上之新穎消炎 治療策略”，Jpn J PharmacoL 2000 年 2 月;82(2) : 85-94 ; Yu G1 等 人，11蒙帖路卡斯特（montekikast)半胱胺酸基白三烯素受體-1 拮抗劑，劑量-與時間-依賴性地保護以抵抗老鼠中之局部 大腦絕血理學· 2005 年1 月；73(1): 31-40· Epub 2004 年 9 月27日；[Zhang WP等人，ΠΟΝΟ-1078白三烯素受體拮抗劑對 於大白鼠中局部大腦絕血之神經保護作用”， 2002 年 10 月；23(10) : 871-7]。 於本文中使用之π眼睛疾病’f或”眼部疾病”術語，係指會 影響一或兩個眼睛，以及潛在地影響周圍組織之疾病。眼 睛或眼部疾病包括但不限於結合膜炎、視網膜炎、鞏膜炎、 葡萄膜炎、過敏性結合膜炎、春季結合膜炎、乳頭狀結合 膜炎[Toriyama S·，π白三浠素B4受體拮抗劑對於大白鼠中實 驗自身免疫葡萄膜視網膜炎之作用"，仏狄以 2000 年 6 月；104⑹：396-40 ; [Chen F 等人，，，S 抗原葡萄 膜視網膜炎以脂氧合酶與環氧合酶抑制劑之治療π， 及烈· 1991 ; 23(2) : 84-91]。 於本文中使用之所謂”藥學上可接受”係指一種物質，譬 如載劑或稀釋劑，其不會消除化合物之生物學活性或性 質，且係為相對較無毒性，意即該物質可被投予個體，而 不會造成不期望之生物學作用，或不會以有害方式與組合 物中所包含之任何成份交互作用。 π藥學上可接受之鹽” 一詞係指化合物之調配物，其不會 對其所投予之生物體造成顯著刺激，且不會消除該化合物 115853 -67- 200804334 之生物學活性與性質。藥學上可接受之鹽可經由使 ⑹、式（G4)或式（G-ΙΙ)化合物與酸類反應而獲得，該酸類^ 如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碟酸、甲燒石黃酸、乙燒: 酸、對呷苯磺酸、柳酸等。藥學上可接受之鹽亦可經：‘ 任何式（G)、式（G-I)或式_)化合物與驗反應以形成鹽，链 如銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽，^如二 或鎮鹽，有錢譬如二環己基胺、队甲基办葡萄糖胺、參懷 甲基）甲胺之鹽，及與胺基酸類譬如精胺酸、離胺酸等之 鹽，或藉由此項技藝中已知之其他方法獲得。 於本文中使用之”醫藥組合，，一詞係意謂由於一種以上活 性成份之混合或合併所造成之產物，且包括該活性成份之 固定與非固定組合兩者。”固定組合”一詞係意謂活性成 份，例如任何式（G)、式（cm)或式（G4I)化合物，與共作用劑， 係以單一實體或劑量形式同時投予病患。"非固定組合”一 詞係意謂活性成份，例如任何式(G)、式((Μ)或式㈣”匕合 物，與共作用冑，係以個別實體投予病患，無論是同時、 共同或相繼，未具有特定介入時間限制，其中此種投藥係 在病患身體中提供該兩種化合物之有效含量。後者亦適用 於雞尾酒療法，例如三種或更多種活性成份之投藥。 ’·醫藥組合物，，一詞係指任何式（G)、式（G4)或式（G-II)化合 物，與其他化學成份之混合物，該成份譬如載劑、安定劑、 稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。此醫藥組 合物有助於該化合物對生物體之投藥。投予化合物之多種 技術係存在於此項技藝中，包括但不限於··靜脈内、口腔、 115853 -68- 200804334 氣溶膠、非經腸、眼部、肺及局部投藥。 體樂物經$是有用的，因在一此 更易於浐越甘 二狀况中，其可比母體藥物 、*、可例如藉口服投藥而為生物可利用，缺而 =則否。前體藥物亦可在醫藥組合物中具有經改良：溶 :勝過母嶋。前體藥物之實例而非限制，係為任 二生Λ 助傳送越過細胞臈，於此處水溶解度係不利於 移動性’但其接著係以代謝方式水解成㈣，為活性實體， ;旦在細胞内部，於此處水解度係為有利的。前體藥物之 另一項實例可為經結合至酸基之短肽（聚胺基酸），其中肤 係經生物代謝，以顯現出活性部份基團。 於本文中使用之"乎吸道疾病"一詞係指會影響涉及呼吸 …疾病，該器官譬如鼻子、喉嘯、喉部、氣管 管及肺臟。呼吸道疾病包括但不限於氣喘、成人啤吸困難 徵候竊與過敏性(外因性)氣喘、非過敏性(内因性)氣喘： 急性嚴重氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘、夜間氣喘、過敏原 所引致之氣喘、阿斯匹靈敏感性氣喘、運動所引致之氣喘、 等二氧化碳換氣過度、兒童展開氣喘、成人展開氣喘而咳 漱變型氣喘、職業性氣喘、_醇抗藥性氣喘、季節性^ 喘、季節性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎，慢性阻塞肺病： 包括慢性枝氣管炎或氣腫'肺高血壓、組織間隙肺纖维變 性及/或氣道發炎與膽囊纖維變性，及缺氧[Evans JF "於巧 敏性鼻炎中之半胱胺醯基白三稀素（cysLT)途徑"，轉變t 115853 -69- 200804334 及應學2005，· 54 ·· 187-90) ,· Kemp JP·，，，用於治療氣喘之白三烯 素文體拮抗劑，丨，/办卿2000年4月；3(4) : 430-41 ; Riccioni G等 人，兩種不同白三烯素受體拮抗劑蒙帖路卡斯特 (montelukast)與雜吱路卡斯特（zaflrlukast)對於生命品質之作 用· 12-週隨機研究他繼Praa 2004年11-12月；25⑹： 445-8]。 π病患’’或”患者”術語係涵蓋哺乳動物與非哺乳動物。哺 乳動物之實例包括但不限於哺乳動物種類之任何成員··人 類，非人類靈長類動物，譬如黑猩猩，及其他無尾猿與猴 子物種；農場動物，譬如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜 動物，譬如兔子、狗及貓；實驗室動物，包括齧齒動物， 譬如大白鼠、老鼠及天竺鼠等。非哺乳動物之實例包括但 不限於鳥類、魚等。於本文中所提供方法與組合物之一項 具體實施例中，哺乳動物為人類。 … "τ、，/口深朴栗，•術語 包括減輕或改善疾病或症狀徵候，預防其他病徵，改善或 預防病徵所從屬之代謝原因’抑制疾病或症狀，例如^制 疾病或症狀之發展’減輕疾病或症狀，造成疾病或症狀之 退化，舒解因該疾病或症狀所造成之症狀，或停止疾病或 症狀之徵候，無論是以預防方式及/或治療方式。；5 本文中所述方法與組合物之其他目的、特徵及優點將 下文詳述而變得明瞭。但應明瞭的是，該詳述與特殊實 雖然指示特殊具體實施例，但僅以說明方式給予，:尹， 發明精神與範圍内之各種改變與修正，將為^此 115853 •70- 200804334 此詳細說明而明瞭。本文中所引用之所有參考資料，包括 專利、專利申請案及刊物，均據此以其全文併於本文供參 考。 發明詳述 說明性生物學活性 白三烯素（LT)為有效收縮與炎性介體，藉由花生四烯酸 自細胞膜之釋出，且藉由5-脂氧合酶、5-脂氧合酶活化蛋 白、LTA4水解酶及LTC4合成酶之作用轉化成白三烯素而產 生。白三烯素合成途徑或5-脂氧合酶途徑係涉及一系列酵 素反應，其中花生四烯酸係被轉化成白三烯素LTB4，或半 胱胺醯基白三烯素，LTC4、LTD4及LTE4。此途徑主要係發生 在核被膜，且已被描述。參閱，例如Wood，JW等人，/·五平Μβ·， 178 ' 1935-1946, 1993 ； Peters-Golden, Am. J. Respir. Crit. Care Med, 157 ·· S227-S232，1998 ; Drazen等人編著，於氣喘中之五種脂氧 合酶產物，於健康與疾病系列中之肺臟生物學，第120卷， 第1，2及7章，Marcel Dekker公司NY，1998。專用於白三烯素合 成途徑之蛋白質成份，包括5-脂氧合酶（5-LO)、5-脂氧合酶 活化蛋白、LTA4水解酶及LTC4合成酶。白三烯素之合成已 被描述於文獻中，例如Samuelsson等人，5W⑼ce，220，568-575, 1983 ; Peters-Golden，π5-脂氧合酶途徑之細胞生物學n dm CrzY Caw Μ以/ 157 ·· S227-S232 (1998)。白三烯素係藉由不同細 胞，包括嗜伊紅細胞、嗜中性白血球、嗜鹼細胞、淋巴細 胞、巨噬細胞、單細胞及肥大細胞，直接合成自花生四烯 酸。過量LTA4，例如得自經活化之嗜中性白血球，可藉由 115853 -71 · 200804334 跨細胞途徑進入細胞中。身體中之大部份細胞具有LTA4水 解酶，因此可產生LTB4。血小板與内皮細胞具有LTC4合成 酶，故當藉由跨細胞途徑，以LTA4呈現時，可製造LTC4。 花生四烯酸為多不飽和脂肪酸，且主要存在於身體細胞 之細胞膜中。於來自細胞外部之炎性刺激呈現時，係釋出 鈣，且結合至磷脂酶A2(PLA2)與5-LO。細胞活化作用會造成 PLA2與5-LO從細胞質至内質網及/或核細胞膜之移位作用， 其中於FLAP存在下，所釋出之花生四烯酸係經由5-HPETE 中間物轉化成環氧化物LTA4。依細胞類型而定，LTA4可立 即藉由核結合之LTC4合成酶轉化成LTC4，或藉由細胞溶質 性LTA4水解酶之作用轉化成LTB^LTB4係藉由仍尚未經特徵 鑒定之輸送子自細胞輸出，且可活化其他細胞，或其被製 造於其中之細胞，經由高親和力結合至兩種G蛋白質偶合 受體（GPCR)之一，意即 BLAR^ BLT2R。LTC4係經由 MRP-1 陰 離子泵輸出至血液，且藉由麩胺醯轉肽酶之作用迅速地 轉化成LTD4，然後LTD4係藉由二肽酶之作用轉化成LTE4。 LTC4、LTD4及LTE4係總稱為半胱胺醯基白三烯素（或以前稱 為過敏性反應之緩慢反應物質，SRS-A)。半胱胺醯基白三 烯素會活化其他細胞，或其被製造於其中之細胞，經由高 親和力結合至兩種GPCR之一，意即CysLT2R。 CysLTi受體係被發現於人類氣道嗜伊紅細胞、嗜中性白血 球、巨噬細胞、肥大細胞、B-淋巴細胞及平滑肌中，且會 引致枝氣管縮小。Zhu等人，dm Ο// Mo/ Aug 25 (2005)。CysLT2受體係位於人類氣道嗜伊紅細胞、巨噬細胞、 115853 -72- 200804334 肥大細胞人類肺血·管分佈中，Figueroa等人，Clin Exp Allergy 33 : 1380-1388 (2003)。 白三烯素在疾病或症狀中之涉入 白三稀素在疾病中之涉入係詳細描述於文獻中。參閱， 例如 Busse，C7z>2.五平 //仏rgy 26 : 868-79, 1996 ; OfByrne，CTzest 111 (補 充 2) : 27S-34S，1977 ; Sheftell，F.D.等人，40 : 158-163, 2000 ; Klickstein 等人，C7z>?. 66 ·· 1166-1170，1950 ; Davidson 等人，dwi Zfe·，42 : 677-679, 1983。白三烯素會在人類皮 膚中產生顯著炎性回應。關於白三烯素涉入人類疾病中之 註據，係被發現於牛皮癬中，其中白三烯素已在牛皮癖損 傷中被檢出（Kragballe 等人，jrc/z. 119 : 548-552，1983) 〇 例如，炎性回應已被指出會反映出局部血管中之三種變 化類型。初期變化為增加企管直徑，其會造成增加局部血 流，且導致增加之溫度、發紅及降低血流速度，尤其是沿 著小血管之表面。第二種變化是作為血管内襯之内皮細胞 之活化作用，以表現黏連分子，其會促進循環白血球之結 合。經減緩血流與所引致黏連分子之組合，允許白企球連 附至内皮，且潛移至組織中，此為一種稱為外滲之過程。 此等變化係被藉由經活化巨嗤細胞所產生之細胞活素與白 三烯素所引發。一旦發炎已開始，被吸引至感染位置之第 一種細胞一般為嗜中性白血球。其接著為單細胞，其會分 化成更多組織巨噬細胞。在發炎後期，其他白血球，譬如 嗜伊紅細胞與淋巴細胞，亦會進入受感染位置中。在局部 血管中之第三種主要變化是增加血管滲透性。代替被緊密 115853 -73- 200804334 地接合在一起，作為血管壁内概之内皮細胞變成分離，導 致流體與蛋白質自血液離開，及其局部蓄積在組織中（參閱 Janeway等人，免疫生物學：於健康與疾病中之免疫系統，第 5 版，Garland 出版，New York，2001) 〇 LTB4會產生經單離氣管與肺臟主質之相對較弱收縮作 用，且此等收縮作用係部份被環氧合酶之抑制劑阻斷，這 指出收縮作用係為前列腺素之釋出所續發。但是，LTB4已 被証實係為對於嗜伊紅細胞與肥大細胞之原始粒子之有效 向化性劑，且LTB4受體BLT1-A·被剔除老鼠係經保護而免於 嗜伊紅發炎與T-細胞所媒介之過敏性氣道反應過敏性。 Miyahara 等人 J /mmww/ 174 ·· 4979-4784 ; (Weller 等人 J βφ Μβ 201 ·· 196Μ971 (2005)。 白三烯素C4與D4為有效平滑肌收縮劑，在多種物種包括 人類中，促進枝氣管縮小（Dahlen等人，iVa/wre，288 : 484-486, 1980)。此等化合物具有深遠血液動力作用，使冠狀血管挾 縮，及造成降低心臟輸出效率（Marone等人，於白三廣素之 至# 學中，由 R. Levi 與 R.D· Krell 編著，Ann.NewYorkAcad·Sci· 524 : 321-333, 1988)。但是，白三烯素亦充作血管緊縮劑，對 不同血管床有顯著差異存在。有報告指出白三烯素會助長 心肌絕血後之心臟再灌注損傷（Barst與Mullane， 114 : 383-387，1985 ; Sasaki 等人，Gmfcmyc· 7?似.，22 : 142-148，1988)。LTC4與LTD4會直接增加血管渗透性，可能是 藉由促進微血管内皮細胞之回縮，經由CysLT2受體及可能是 其他尚未確定之CysLT受體之活化作用[Lotzer等人drter/osc/er 115853 •74- 200804334 7%rom6 )¾% 23 : e32-36. (2003)]。LTB4 係在兩種動脈粥瘤硬 化性老鼠模式，意即低密度受體脂蛋白受體缺乏(LDLr-A·)與 載脂蛋白E-缺乏（ApoE-/-)老鼠中，加強動脈粥瘤硬化性進展 (Aiello 等人，jrten’oyc/er TTzramZ? 及·〇/ 22 : 443-449 (2002);
Subbarao 等人，TTzramZ? 24: 369-375 (2004); Heller 等人，112 : 578-586 (2005) o LTB4 亦已言正實會增加人 類單細胞化學吸引劑蛋白質（MCP-1)，其為動脈粥瘤硬化性 進展之一種已知增強劑（Huang等人dter/oyc/er TTzramZ? Pfec 24 : 1783-1788 (2004)。 FLAP在白三烯素合成途徑中之角色係為顯著的，因為 FLAP與5-脂氧合酶協力進行白三烯素合成途徑中之第一個 步驟。因此，白三烯素合成途徑係提供多種標的，供可用 於治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介疾病或症狀之化 合物用，舉例言之，係包括金管與炎性病症、增生疾病與 非癌性病症。 使用本文中所述方法、化合物、醫藥組合物及藥劑治療 之白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之症狀，包括但不限 於骨質疾病與病症、心血管疾病與病症、炎性疾病與病症、 皮膚疾病與病症、眼部疾病與病症、癌症及其他增生疾病 與病症、呼吸道疾病與病症及非癌性病症。 治療選擇 已知白三烯素會助長患有氣喘病患之氣道發炎。CysLTi 受體拮抗劑，譬如蒙帖路卡斯特（montelukast)(SingulairT M )已被 言正實在氣喘與過敏性鼻炎上有效[Reiss等人drc/z /咐汾72 Afei 115853 -75- 200804334 158 ·· 1213-1220 (1998) ; Phillip 等人 C7，>2 Exp j//ergy 32 : 1020-1028 (2002)]。CysLI^ R括抗劑普朗路卡斯特(pranlukast)(OnonTM)與雜 咕:路卡斯特（zafirlukast)(AccolateTM)亦已被I正實在氣喘上有 效。 多種藥物已被設計，以抑制白三烯素形成，包括5-脂氧 合酶抑制劑吉留通（zileuton)(ZyfloTM)，已驻實在氣喘上之功 效，Israel 等人 dw?如如?? 119 : 1059-1066 (1993)。5-脂氧合酶 抑制劑ZD2138在抑制由於阿斯匹靈所引致氣喘所造成之 FEV1 下降上，顯示功效，Nasser 等人，Thorax，49 ; 749_756 (1994) 。下列白三烯素合成抑制劑已在氣喘上証實功效：MK-0591， 5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)之專一抑制劑，Brideau等人，（义·/· P/zjwb/· 70 : 799-807 (1992)，MK-886，5-脂氧合酶活 化蛋白（FLAP)之專一抑制劑，Friedman 等人 4w £)&·， Η7: 839-844 (1993)，及 BAY Χ1005，5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP) 之專一抑制劑，Fructmann 等人，# 廣/作居 38 : 188-195 (1993)。 FLAP抑制作用將降低來自單細胞、嗜中性白血球及其他 涉及血管發炎細胞之LTB4，於是降低動脈粥瘤硬化性進 展。FLAP抑制劑MK-886已被証實會在豬頸動脈損傷模式中 降低jk管造形術後血管緊縮回應，Provost等人J" P/zarmaco/ 123 : 251-258 (1998)。MK-886亦已被証實會在内皮損傷之大白 鼠光化學模式中壓抑股動脈血管内膜增生，Kondo等人 772ram6 //aewoyi 79 : 635-639 (1998)。5-脂氧合酶抑制劑吉留通 (zileuton)已被証實會在老鼠模式中降低腎絕血，Nimesh等人 M?/ 凡腳 66 : 220-227 (2004)。 115853 -76- 200804334 FLAP調制劑已被使用於治療多種疾病或症狀，僅舉例言 之，係包括（i)發炎（參閱，例如Leff AR等人，”白三烯素之發 現與抗白三烯素劑之發展"，^iw2 2001 ; 86 (補充1)4-8 ; RicdoniG等人，”在使用抗白三烯素藥物之療法 上之進展，，，^C/幻 5W. 2004, 34(4) : 379-870 ; (ii)呼吸道疾 病，包括氣喘、成人呼吸困難徵候簇與過敏性（外因性）氣 喘、非過敏性（内因性）氣喘、急性嚴重氣喘、慢性氣喘、 臨床氣喘、夜間氣喘、過敏原所引致之氣喘、阿斯匹靈敏 感性氣喘、運動所引致之氣喘、等二氧化碳換氣過度、兒 童展開氣喘、成人展開氣喘、咳嗷變型氣喘、職業性氣喘、 類固醇抗藥性氣喘、季節性氣喘（參閱，例如Riccioni等人， dm2· C/如· 5bz··，v34, 379-387 (2004)) ; (iii)慢性阻塞肺病，包括 慢性枝氣管炎或氣腫、肺高血壓、組織間隙肺纖維變性及/ 或氣道發炎及膽囊纖維變性（參閱，例如Kostikas K等人， π在患有COPD與氣喘之病患中呼出之呼吸冷凝液與痰上層 清液中之白三烯素B4n，2004 ; 127 : 1553-9) ; (iv)在疾病或 症狀中增加之黏膜分泌物及/或水腫（參閱，例如Shahab R等 人，π前列腺素、白三烯素及常年鼻炎’’，2004 ; 118 ; 500-7) ; (v)血管緊縮、動脈粥瘤硬化及其後遺症心肌絕 血、心肌梗塞、主動脈瘤、脈管炎及中風（參閱，例如Jala 等人，7>奶沿 /mmww/·，v25, 315_322 (2004)與 Mehrabian 等人，CWr_ 〇ρζ>2· vl4, 447-457 (2003)) ; (vi)在器官絕血及 / 或内毒素 休克後降低器官再灌注損傷（參閱，例如Matsui N等人，π5_ 脂氧合酶抑制劑阿地西S昆（ardisiaquinone) Α對於大白鼠中肝 115853 -77- 200804334 絕血-再灌注損傷之保護作用π，户/⑽如2005年8月；71(8): 717-20) ; (vii)降低血管之挾縮（參閱，例如Stanke-Labesque F等 人，’’以MK-886抑制白三烯素合成會在L-NAME-治療之大白 鼠中預防血壓上升，且降低正腎上腺素引起之收縮作用 P/wrmaco/· 2003 年 9 月；140(1) : 186-94) ; (viii)降低或預防血壓 增加（參閱，例如Stanke-Labesque F等人，’’以MK-886抑制白三 烯素合成會在L-NAME-治療之大白鼠中預防血壓上升，且降 低正腎上腺素引起之收縮作用”，价J外^削沉〇/· 2003年9月； 140(1) : 186-94，與Walch L等人，”新穎半胱胺醯基-白三烯素 受體亞型在人類肺動脈平滑肌中之藥理學証據’’，J Ptor删^/· 2002 年 12 月；137(8) : 1339-45) ; (ix)預防嗜伊紅細胞 及/或嗜鹼細胞及/或樹突細胞及/或嗜中性白血球及/或單 細胞添補（參閱，例如Miyahara N等人，”白三烯素B4受體-1 為CD8+ T細胞與氣道高回應性之過敏原所媒介添補所必須”， /洲而如/· 2005年4月15曰；174(8) : 4979_84) ; (X)異常骨質改、 耗損或增進，包括骨質缺乏、骨質疏鬆症、柏哲德氏病、 癌症及其他疾病（參閱，例如Anderson GI等人，π白三浠素功 能之抑制可在骨質細胞分化與活性上調制微粒子所引致之 改變，所omd 7?烈· 2001 ; 58(4) : 406-140 ; (xi)眼睛發炎與 過敏性結合膜炎、春季角膜結膜炎及乳頭狀結合膜炎（參 閱，例如 Lambiase 等人，jrc/z. Qpi/za/mo/.，vl21，615-620 (2003)); (xii) CNS病症，包括但不限於多發性硬化、巴金生氏病、阿耳 滋海默氏疾病、中風、大腦絕血、視網膜絕血、手術後認 知機能障礙、偏頭痛（參閱，例如de Souza Carvalho D等人， 115853 -78- 200804334 於童年與青春期中之氣喘加上偏頭痛：使用白三烯素受體 拮抗劑之預防利益π，//βα而ck 2002年11-12月；42(10) : 1044-7 ; Sheflell F等人，π在偏頭痛預防上之蒙帖路卡斯特 (Montelukast):白三浠素改變劑之潛在角色’’，//eWae/ze· 2000年 2月；40⑺：158-63) ; (xiii)末梢神經病/神經病原性疼痛、脊 髓損傷（參閱，例如Akpek EA等人，"在實驗急性脊髓損傷中 腺苷治療之研究·對於花生四烯酸新陳代謝產物之作用’’， φζ>^· 1999年1月15日；24(2) : 128-32)、大腦水腫及頭部傷害； (xiv) 癌症，包括但不限於胰癌及其他固體或血液學腫瘤（參 閱，例如 Poff 與 Balazy，CWr Drwg v3，19-33 (2004)，與816以6等人，癌症诸抒病學輿贸肢，乂8,467-483 (1999); (xv) 内毒素休克與敗血性休克（參閱，例如Leite MS等人，"在 消耗富含橄欖油膳食之老鼠中，於脂多糖所引致内毒素休 克後增加存活之機制π，2005年2月；23(2) : 173-8) ; (xvi) 風濕性關節炎與骨關節炎（參閱，例如Alten R等人，”在患有 風濕性關節炎之病患中藉由BIIL 284新穎長效LTB4受體拮抗 劑抑制白三烯素B4-所引致之CD11B/CD18 (Mac-Ι)表現”，dwz ⑼m 2004 年 2 月；63(2): 170-6); (xvii)預防增加之 GI 疾病， 僅舉例言之，係包括慢性胃炎、嗜伊紅胃腸炎及胃運動神 經機能障礙（參閱，例如Gyomber等人，/ Gostra⑼fero/ vll，922-927 (1996) ; Quack I 等人 5MC Ga对vl8, 24 (2005); Cuzzocrea S等人，n5-脂氧合酶會經過調節黏連分子表現與嗜 中性白血球潛移而調制結腸炎n，7m；烈ί· 2005年6月； 85(6) : 808-22) ; (xviii)腎臟疾病，僅舉例言之，係包括絲球體 115853 -79- 200804334 性腎炎、環孢素毒腎性腎絕血再灌注（參閱，例如Guasch等 人尤論叮 /批，v56, 261-267 ; Butterly 等人，v57, 2586-2593 (2000); Guasch A等人ΠΜΚ-591會急劇地恢復腎小球大小選擇性且降 低人類絲球體性腎炎中之蛋白尿"，尺油印/咐· 1999; 56: 261-7 ; Butterly DW等人π白三烯素在環孢素毒腎性中之角色π， /從2000 ; 57 : 2586-93) ; (xix)預防或治療急性或慢性腎機能不 全（參閱，例如Maccarrone Μ等人，π在血液透析病患中5-脂氧 合酶之活化作用及相關細胞膜脂過氧化作用’’，J d 1999 ; 10 : 1991-6) ; (XX)第 II 型糖尿病（參閱，例如 Valdivielso 等人，vl6，85-94 (2003) ; (xxi)減少一或多種固體器官 或組織内急性感染之炎性方面，譬如具有急性腎盂腎炎之 腎臟（參閱，例如Tardif Μ等人，L-651，392, π —種有效白三烯素 抑制劑，控制大腸桿菌腎盂腎炎中之炎性過程"，如 洲to C/zemoi/zer· 1994 年 7 月；38(7) : 1555-60) ; (xxii)預防或治療 涉及嗜伊紅細胞之添補或活化作用之急性或慢性病症（參 閱，例如Quack I等人’’在年輕女孩中之嗜伊紅胃腸炎-於蒙 帖路卡斯特（montelukast)下之長期緩解n，J5MC 2005 ; 5 : 24 ; (xxiii)預防或治療因非類固醇消炎藥物（包括選 擇性或非選擇性環氧化酶-1或-2抑制劑）所造成胃腸道之 急性或慢性浸蝕疾病或運動神經機能障礙（參閱，例如 Marusova IB等人，"CysLTl受體阻斷劑鈉蒙帖路卡斯特 (montelukast)在大白鼠胃黏膜之阿斯匹靈所引致損傷中之潛 在胃保護作用π，五切^尺/加2002 ; 65 : 16-8，與Gyomber E 等人，”脂氧合酶抑制劑與白三烯素拮抗劑在大白鼠潰瘍模 115853 -80 - 200804334 式中對於急性與慢性胃出血性黏膜損傷之作用 Gostra⑼teraA //印油?/·，1996, 11，922_7)，及 Martin St 等人，’’胃運動 神經機能障礙：為嗜伊紅壁胃炎之成因嗎？’’，及«/ Gasira⑼iera/· 2005，17 : 983-6 ; (xxiv)治療第 II 型糖尿病 (參閱，例如Valdivielso JM等人，π5-脂氧合酶活化蛋白之抑制 會降低糖尿病大白鼠中之蛋白尿n，/ A^p/zro/. 2003年1-2月； 16⑴：85-94 ; Parlapiano C等人，”在具有糖尿病之人們中，於 糖原化血紅素與多形核白血球白三烯素B4釋出間之關係π， Diabetes Res Clin Pract. 1999 ； 46(1) · 43-5 ； (xxv) ^ lit #1 # 簇之治療，僅舉例言之，係包括家族性地中海熱（參閱，例 如Bentancur AG等人，"在家族性地中海熱中之尿液白三稀素 B4”，ain Exp Rheumatol, 2004 年 7-8 月;22(4 補充 34) : S56-8 ;及 (xxvi)肝與腎徵候簇之治療（參閱，例如Capella GL·，’’在肝與 腎徵候簇預防與治療上之抗-白三稀素藥物n， 油jcz.iis1· 2003 年 4 月；68(4) : 263-5] 〇 FLAP之數種抑制劑已被描述（Gillard等人，C^· J；户/—幻/· P/zarma⑺/·，67，456-464，1989 ; Evans 等人，Mo/ecw/ar P/zarmaco/·，40, 22-27，1991 ; Brideau 等人，Qm. 尸/wrmaco/·，Musser 等人 J·
Med Chem., 35, 2501-2524, 1992 ； Steinhilber, Curr, Med Chem. 6(1)： 71-85, 1999 ； Riendeau, Bioorg Med Chem Lett, 15(14) ' 3352-5, 2005 ； Flamand 等人，Mo/· P/zarmaco/· 62(2) : 250-6, 2002 ; Folco 等人，dm· /· Respir. Crit, Care Med 161(2 Pt 2) ^ SI 12-6, 2000 ； Hakonarson, JAMA, 293(18) : 2245-56, 2005)。 白三烯素合成途徑抑制劑之確認 115853 -81 - 200804334 新穎FLAP抑制劑，其無論是單獨或併 效，且其係造成最少負面副作用，其發展與測==有 治療白三烯素依賴性或白三稀素所媒介之疾病或症= ^中所述自三„合錢彳。抑_，可以 任= 步驟為標的’以預防或降低白三料之形成。此種 =合成抑制劑’舉例言之，可在flai^5_l〇含量下抑制， 因此使各種產物在白三稀素途徑中之形成降至最低，於是 降低此種化合物可用於細胞中之量。白三烯素合成抑制劑 可以其結合至白三料合成途徑中之蛋白f之能力為基礎 而被確認。例如’ FLAP抑制劑可以其結合至⑽為基礎而 被確認。 化合物 ^(G) ' ^ (G-Ό Λ 4 (G-II) >fb ^ ^ : 式（G)、式（G4)及（G-n)化合物，其藥學上可接受之鹽、藥 學上可接受之队氧化物、醫藥活性新陳代謝產物、藥學上 可接受之W體藥物及藥學上可接受之溶劑合物，會拮抗或 抑制FLAP，且可用以治療患有白三烯素依賴性或白三烯素 所媒介症狀或疾病之病患，該症狀或疾病包括但不限於氣 喘、心肌梗塞、癌症及炎性症狀。 式（G-I)係如下：
其中 115853 -82- 200804334 Z係選自 Ν(Ι^)、S(0)m、CRfCRi、-C = C-、、 [C(R2 )2 ]n (：(& )2 O、OCd )2 [C(R2 )2 ]n、[C(R2 )2 ]n (：(& )2 S(0)m、 SCOLC^MCXRA^tCXRALARANRi、Ν^ qRDdCXRAL、 [C(R2)2]n〇[C(Ri)2]n ^ [C(Ri)2]n〇[C(R2)2]n > -C(0)NR2- ^ -NR2C(0)-、-NR2C(0)0-、-oc(o)nr2-、-S(0)2NR2-、 -CRpN-N- 、NR2C(0)NR2- 、-0C(0)0- 、S(0)2NR2 或 -NR2S(0)2-，其中各&係獨立為H、CF3或視情況經取 代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個Ri可接合而形成 羰基(=〇);及各R2係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情 況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接合 而形成羰基(=0); m為0, 1或2;各η係獨立為0, 1，2或3 ; Υ為-1^ -(經取代或未經取代之芳基）；-1^ -(經取代或未經取 代之雜芳基）；-1^ -(經取代或未經取代之非芳族雜 環），其條件是當雜原子直接結合至Z時，非芳族雜環 係為經取代；其中h為一個鍵結、經取代或未經取代 之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取 代之炔基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經 取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代 或未經取代之芳基、-C(O)、C(R8)(OH)、C(R8)(OMe)、 C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=0)NH、C(=0)NR4b、-NHC(=0)、 NR4bC(=0) 、S 、S(=0) 、S(=0)2、_NHC(=0)NH 或 NR4bC(=0)NR4b ； 其中在Y或Z上之各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立 選自一個鍵結、-Ο-、-C(=0)-、-S-、_S(=0)-、-S(=0)2 -、 115853 -83 - 200804334 视C(0)_、-C(0)NH-、S(，2NH_、-刪(=〇)2、 _〇C(〇)顺…视C ⑼ 〇-、-〇C(〇)〇-、视C(0)NH-、
-C(0)〇_、_〇c(〇)_、烧基、C2_C6 烯基、-CrQ 氟少兀基、雜芳基、芳基或雜環；且各Rs係獨立選自 Η、鹵素、-n(R4)2、-CN、-N〇2、N3、一S(=〇)2NH2、 低碳烷基、低碳環烷基、-Ci-C0氟烷基、雜芳基或 雜烧基；其中j為〇, H 3或4; 各 R3 係獨立選自 Η、_s(=〇)2R8、-S(=〇)2NH2 _c(〇)R8、_cn、 -N〇2、雜芳基或雜烷基； 各R3 b係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經 取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未經取 代之苯基或苄基； 各I係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 或兩個R4基團可一起形成5_，6_，7-或8-員雜環；或 R3b與心可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環； 各R4b係獨立選自H、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未經 取代之芳基或經取代或未經取代之苄基；經取代 或未經取代之雜芳基經取代或未經取代之雜環； Re為Η、Ly(經取代或未經取代之烷基）、(經取代或未 經取代之環烷基）、L2·(經取代或未經取代之烯基）、 Ly(經取代或未經取代之環烯基）、L2_(經取代或未經 取代之雜環）、Ly(經取代或未經取代之雜芳基）或 115853 -84 - 200804334 l2-(經取代或未經取代之芳基），其中l2為一個鍵結、 〇、S、-S(=0)、-S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經取代或 未經取代之Ci-c6烷基）或-(經取代或未經取代之c2-c6 浠基）； R7 為 I^-X-LfGi，其中， L3為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基； X 為一個鍵結、〇、-C(=0)、-CR9(OR9)、s、-s(=o)、 -s(=o)2、擺9、-nr9c(o)、-c(o)nr9、-NR9C(0)NR9- 或芳基； L4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基；
GiSH、四唑基、，NHS(二0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-〇R9、 -CpO)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、 N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 > -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10) N(R9 )2 > -NR9 C(=CR! o )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 > -C(0)NR9C(=CR1 〇)N(R9)2 ^ -C02R9 ^ ^C(0)R9 - -CON(R9)2 ^ -SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代 之烷基）、-l5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經 取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取 代之芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH_、 -NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或&為W_G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、經 取代或未經取代之雜環或經取代或未經取代之雜 芳基，且 G5 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、s(=o)2n(r9)2 115853 -85- 200804334 、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9、CN、n(r9)2、-n(r9)c(o)r9、 -C(=NR10)N(R9)2 -NR9C(=NR10)N(R9)2 >-NR9C(=CR10)N(R9)2 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -co2r9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8 或 -8(=0)2 Rg ; 各118係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取 代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；或R8 與R9可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環，及 各111()係獨立選自 Η、-s(=o)2r8、-s(=o)2nh2-c(o)r8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、鹵素、-N3、-CN、-0N02、-L6-(經取代或未經取 代之Ci -C6烧基）、-Le -(經取代或未經取代之C〗稀 基）、-L6-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L6-(經取代 或未經取代之芳基），其中L6為一個鍵結、Ο、S、 -S(=0)、S(=0)2、NH、C(O)、-NHC(0)0、-0C(0)NH、 -NHC(O)、-NHC(0)NH-或-C(0)NH ; &!為 〇-G6，其中 L7 為一個鍵結、-O、-S、_S(=0)、 -S(=0)2、-NH、細C(O)、_C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或 未經取代之c! -c6烷基）或（經取代或未經取代之c2-c6 烯基）；Li 〇為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、 115853 -86- 200804334 (經取代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之 環烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代或 未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜環）；g6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、OR9、-C(=0)CF3、 -C(=0)R9、-C(=0)0R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、N(R9)2、 四唑基、-NHS(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、-(：(ο)νηβ(=ο)2ιι8、 -S(=0)2NHC(0)R9 、 -C(=0)N(R9)2 、 NR9C(0)R9 、 C(R9 )2 C(=0)N(R9 )2 -C^NR! 0 MRg )2 ^ -NR9 CQ=NRx 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9C(=CR1())N(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或未經取 代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之芳基），其中 L5 為-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(0)0-、-0C(0)NH-、 -NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之雜環）或 (經取代或未經取代之雜芳基），且G7為Η、鹵素、CN、 Ν〇2、Ν3、CF3、OCF3、Ci -Cg 烧基、C3 -C6 壞烧基、-C! _Cg 氟烷基、四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、OH、_OR8、 -c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、n(r9)2 、-N(R9 )C(0)R9、-C(=NRi 0 )N(R9 )2、-NR9 C(=NRi 0 )N(R9 )2、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -C(0)NR9 C(=CRi 0 )N(R9 )2、-C〇2 R9、_C(0)R9、-CON(R9 )2、 -sr8、-s(=o)r8或-S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代之 烷基）、-l5-(經取代或未經取代之烯基）、-l5-(經取代 或未經取代之雜烷基）、-l5-(經取代或未經取代之雜 115853 -87- 200804334 芳基）、七5_(經取代或未經取代之雜環）或-L5-(經取代 或未經取代之芳基），其中L5為一個鍵結、-Ο、c(=0)、 S、S(=〇)、s(=0)2、-丽、-NHC(0)0、_NHC(0)NH_、 -〇C(0)〇-、-〇C(〇)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或 -〇C(0)； 其條件是當L1G為苯基或硫苯基，¥為_(經取代或未經 取代之雜芳基）、_(經取代或未經取代之芳基）及Z為 [C(R2 )2 ]n c(Ri )2 〇 時，則 g6 為 w-g7 ;且 V、社私代或禾經取代 經取代之環烷基） 關於任何與所有且濟眚 八體貝鈿例（譬如式（G)、式（G-I)及式 ㈣)，取代基係選自替代物之清單中。例如，於一項且體 實施例中^之非芳族雜環係選自如井、二氧陸園稀、六 ^ ^ , 式比疋六氧吡畊、噚畊烷酮、 二氫毗咯、二氫咪唑、四氫呋喃、二 _ 四氫毗咯、四氫吡唑、二笱 ！可Λ %氧乙烷、 咯酮、二氫呋喃，、一气：A㈣、四氫咪唑酮、四氫吡 四氮茶、四氣料、：、一、⑽ 在進-步具體實於塞吩及硫氮七圜。 列結構： 方知雜環係選自包括下
僅舉例言之 γ之非 芳族雜環係選自 115853 -88- 200804334
在進一步或替代具體實施例中，”G”基團（例如Gi、G5、 G6、G7)係為用以訂製分子之物理與生物學性質之任何基 團。此種訂製/改質係使用會調制該分子之酸度、鹼度、親 脂性、溶解度及其他物理性質之基團達成。藉由此種對”G,， 之改質所調制之物理與生物學性質，僅舉例言之，係包括 溶解度、活體内吸收及活體内新陳代謝作用。此外，活體 内新陳代謝作用，僅舉例言之，可包括控制活體内ρκ性質、 標的外活性，伴隨著cyPP450交互作用、藥物_藥物交互作用 等之潛在毒性。再者，對"G"之改質允許訂製化合物之活體 内功效，舉例言之，係經過調制專—與非專一性蛋白質社 合至血漿蛋白質與脂質及活體内組織分佈。此外，此種對 訂製/改質允許化合物之設計，料5_脂氧合酶活化蛋 白具遥擇性，勝過其他蛋白質。 可==或替代具體實施例中，，’π為一^ 了以酵素方式分裂之連結基， 圈。於耒物或親和力部份基 、進一步或替代具體實施例中 包括白m > ” Τ僅舉例言之，藥物係 實施例；\^%體括抗劑與消炎劑。於進—步或替代具體 雙括抗割盘C 又體^抗劑包括但不限於C则/CysLT2 親和力部：二 於進一步或替代具體實赠， 基圓允許位置專一性結合，且包括但不限於抗 115853 -89- 200804334 體、抗體片段、DNA、RNA、siRNA及配位體。 式（G-II)係如下：
其中 Z係選自 Nd)、S(0)m、CRfCR!、-Ce C-、、 [C^MnCXF^O、OCXRJCCXRA],、[CXRALCXROAOL、 S(0)m CXh )2 [C(R2 )2 ]n、[C(R2 )2 ]n )2 NRi、(：(& )2 [C(R2 )2 ]n、 [C(R2)2]n〇[C(R! )2]n 、[哪)2 ]n 〇[C(R2 )2 ]n 、-C(0)NR2 -、 -皿2C(0)-、-服2。(0)0-、-0C(0)NR2-、-S(0)2NR2-、-CRrN-N·、 nr2c(o)nr2-、-〇c(o)o-、S(0)2NR2 或-NR2S(0)2-，其中各 係獨立為H、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳 上之兩個Ri可接合而形成羰基（=0);及各R2係獨立為Η、 OH、OMe、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳 上之兩個R2可接合而形成羰基（=0) ; m為0，1或2 ;各η係獨 立為0, 1，2或3 ; Υ為-(經取代或未經取代之芳基）；-1^ -(經取代或未經取代 之雜芳基）；-LH經取代或未經取代之非芳族雜環），其條件 是當雜原子直接結合至Z時，非芳族雜環為經取代；其中 h為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經 取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取 代之雜環、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取 代之環烷基或經取代或未經取代之芳基、-C(O)、C(R8)(OH)、 115853 -90- 200804334 C(R8)(OMe)、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=0)NH、c(=0)NR4b、 -逝C(，、NR4bC(=0)、S、S(=0)、S(=0)2、一NHC(=0)NH 或 NR4bC(-0)NR4b ； 其中在Y或Z上之各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自 一個鍵結、-〇-、-C(=0)-、-S-、-SpO)-、-、-NHC(O)-、 -c(o)顺-、s(=o)2 丽-、-腦(=〇)2、_0C(0)祕…丽c(0)a、 -0C(0)0-、-NHC(0)NH_、_C(0)0_、_0C(0)-、Ci_Q烷基、 烯基、-Ci -Q氟烷基、雜芳基、芳基或雜環；且各Rs係獨立 選自 Η、鹵素、_n(R4)2、_CN、-N02、N3、-S(=〇)2NH2、低碳 烷基、低碳環烷基、-q -C：6氟烷基、雜芳基或雜烷基；其中 j 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; 各 R3 係獨立選自 Η、-s(=o)2r8、-SH))2Nh2_c(0)R8、_CN、_N〇2、 雜芳基或雜烷基； 各Rh係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或 未經取代之低碳環烷基、經取代或未經取代之苯基或芊基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取 代^未經取代之低碳我基、苯基d;或兩個心基團 可一起形成5-，6-，7_或8_員雜環；或可一起形成5_，6_, 7-或8-員雜環； 各W系獨立選自η、經取代或未經取代之低碳絲、經取 代或未經取代之低碳環料、經取代絲經取代之芳基或 經取代或未經取代之φ基；經取代或未經取代之雜芳基、 、、二取代或未經取代之雜環； 、LH經取代或未經取代之縣）、μ經取代或未經 115853 -91 . 200804334 取代之環燒基）、L]-(經取代或未經取代之稀基）、L〗-(經取 代或未經取代之環烯基）、L2-(經取代或未經取代之雜環）、 l2-(經取代或未經取代之雜芳基）或L2-(經取代或未經取代 之芳基），其中 l2 為一個鍵結、Ο、S、-s(=o)、-s(=o)2、c(o)、 -CH(OH)、-(經取代或未經取代之心-仏烷基）或-(經取代或未 經取代之C2-C6烯基）； ，其中 L3為一個鍵結或經取代或未經取代之烧基； X 為一個鍵結、0、-C(=0)、-CR9(OR9)、s、-s(=o)、-s(=0)2、 •nr9、-nr9c(o)、-C(0)NR9、-NR9C(0)NR9 -或芳基； L4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基；
Gi 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、-C(=0)CF3、 -C(0)NHS(=0)2R8 > -S(=0)2NHC(0)R9 ^ CN ^ N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 > -C(=:NR10 )N(R9 )2 ' -NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 Λ -NR9 C(=CR10 )N(R9 )2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -co2r9 ^ -C(0)R9、-CON(R9 )2、-SRg、-S(=0)Rg、-S(=0)2 Rg、-L5 -(經取代 或未經取代之烷基）、-l5-(經取代或未經取代之烯基）、 -L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0、 -0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜環或經取代或未經取代之雜芳基，且G5為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、 -C(0)NHS(=0)2R8 ^ -S(=0)2NHC(0)R9 ^ CN ^ N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 ^ 115853 -92- 200804334 -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -co2r9 ^ -C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)Rd_S(=0)2R8 ; 各Rs係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或 未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取 代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基；或兩個R9基團 可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；或R8與R9可一起形成5_，6-， 7-或8-員雜環，及 各 Rio係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、 -N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、鹵素、-N3、_CN、_0N02、-L6-(經取代或未經取代 之Q 烷基）、丄6_(經取代或未經取代之C2_C6烯基）、丄6_(經 取代或未經取代之雜芳基）或丄6 _(經取代或未經取代之芳 基），其中 L6 為一個鍵結、〇、s、_s(=0)、S(=C〇2、NH、C(O)、 -NHC(〇)〇、-〇C(〇)NH、-NHC⑼、-應以⑺顺一或 c⑼丽；
Ru 為 0-G6，其中 l7為一個鍵結、_〇、名、_s(=〇)、_s(=〇)2、 ϋ⑼、-c(o)NH、-nhc(o)、（經取代或未經取代之Ci-C6 烧基）或（經取代或未經取代之C2_C6烯基）； L10為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取代或未 經取代之壞烷基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代 或未經取代之雜芳基）、（經取代或未經取代之芳基）或（經取 代或未經取代之雜環）； G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、卣素、〇r9、_c(=〇)CF3、_c(=〇)R9、 115853 -93- 200804334 -C(=0)0R9、-SR8、_S(=0)R8、-S(=0)2R8、N(R9)2、四唑基、 -nhs(=o)2r8、-s(=o)2n(r9)2、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9 、-c(=o)n(r9)2、nr9c(o)r9、C(R9)2C(K))N(R9)2-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9 C(=NRi 〇 )N(R9 )2、-NR9 C(=CRi q )N(R_9 )2、-L5 -(經取代或未經 取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代 或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代之芳基）， 其中 L5 為-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(0)0-、-0C(0)NH-、 -NHC(O)、_C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);
或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之雜環）或（經取 代或未經取代之雜芳基），且G7為Η、鹵素、CN、N02、N3、 CF3、OCF3、CVQ烷基、03-06環烷基、-CVQ氟烷基、四唑 基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-c(=o)cf3、 -C(O)腿S(=0)2R广S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、 -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -CO2R9 ' -C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、_S(=0)R84-S(=0)2R8、-L5-(經取代 或未經取代之烧基）、-L5 -(經取代或未經取代之烯基）、 -L5-(經取代或未經取代之雜烷基）、-L5-(經取代或未經取代 之雜芳基）、-l5-(經取代或未經取代之雜環）或-L5-(經取代或 未經取代之芳基），其中L5為一個鍵結、-0-、C(=0)、S、 S(=0)、S(=0)2、-NH、-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(0)0-、 -0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);其條件是 當L1()為苯基或硫苯基，Y為-(經取代或未經取代之雜芳 基）、-(經取代或未經取代之芳基）及Z為[CXR^LCdhO 115853 -94- 200804334 時，則〇6為;且 心2為Η、（經取代或未經取代2Cl_c6烷基）、（經取代或未經 取代之C3-C6環烷基）。 關於任何與所有具體實施例（譬如式（G)、式（G-I)及式 (G-II)) ’取代基可選自所列示替代物之子集中。例如，在一 些具體實施例中，Z為[C(R2)2]nC(Ri)2〇。於進一步或替代具 體貫施例中，γ為-(經取代或未經取代之雜芳基）、_(經取代 或未經取代之芳基），且G6為W-G7。於進一步或替代具體實 W例中’ γ為_Ll -(經取代或未經取代之烧基）' _Li _(經取代 或未經取代之環烷基）、_Ll -(經取代或未經取代之雜環）、 - Lp(經取代或未經取代之雜芳基）、_Li_(經取代或未經取代 之非芳族雜環），其條件是當雜原子直接結合至Z時，非芳 知雜環為經取代；_Ll -(經取代或未經取代之芳基）。於進一 步或替代具體實施例中，γ為雜芳基，選自包括吡啶基、 咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡啩基、四唑基、呋 喃基、嘧吩基、異哼唑基、嘧唑基、呤唑基、異噻唑基、 峨略基、峻琳基、異，奎琳基、+果基、苯并味唑基、苯并 呋喃基、唓啉基、啕唑基、喇畊基、呔畊基、嗒畊基、三 啩基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、吟二唑基、噻二唑基、 夫占基、苯并Μ基、苯并硫苯基、苯L坐基、苯并吟 唾基、4哇啉基、，奎嗜琳基、峰唆基及嗅喃并峨咬基。 於進-步或替代具體實施例中，心為卜(經取代或未經取 代之烧基）a2-(經取代或未經取代之環烧基）、Μ經取代 或未經取代之芳基），其中個鍵結、q、S、_2、 115853 -95- 200804334 -C(O)、-CH(OH)或經取代或未經取代之烷基。於進一步或替 代具體只加例中’ R?為L3 -X-L4 -Gi，其中L3為一個鍵結；且 X為一個鍵結、0、-CR9(OR9)、S、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、 _NR9C(0)、-C(0)NR9。於進一步或替代具體實施例中，Gi為 四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、-or9、-c(=o)cf3、 -C(0)NHS(=0)2R8 > -S(=0)2NHC(0)R9 ^ CN > N(R9)2 > -N(R9)C(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ' -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -co2r9 > -C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8、-s(=o)2r8。 於進一步或替代具體實施例中’基團Y之非芳族雜環可 選自喹畊、二氧陸圜烯、六氫吡啶、嗎福啉、嘧畊、四氫 吡啶、六氫吡畊、唠崎烧酬、二氫峨洛、二氮味唾、四氯 呋喃、二氫噚唑、環氧乙烧、四氮卩比洛、四氮？比唾、二氮 ,χ ΛΓ1 β k ΛΪΛ _、四氫吡咯酮、二氫呋喃酮、二氧伍 嗤吩酮、四氫咪咬 、 今外匕口定酮、四氫蕃、四氫口奎1(7林、四氫口塞 圜酮、P塞唾σ定、六乳 吩及硫氮七圜。於進
步或替代具體實施例中，基團γ之
〇
，見炒實施例中，f’G’，（例如Gi、G5、G6、 於進一步或替代 r 為可以酵素方式分裂之連結基，且Q G7)為 L2 〇 -Q ’ 其中 ^ 价基團。於進一步或替代具體實施例 為藥物或親和力部彳 t | ^ 餐物係包括白三烯素受體拮抗劑與消炎 中，僅舉例言之，泰 -96- 115853 200804334 劑。於進-步或替代具體實施例中，白三烯素受體枯抗劑 包括但不限於CysLT1/CysLT2雙拮抗劑與娜i拮抗劑。於進 -步或替代具體實施例中’親和力部份基團允許位置專一 b抗體 '抗體片段、眶、疆、 siRNA及配位體。 於進y或夫曰代具體貫施例中，任何式⑼、式（⑸）或^ (G-Π)之"G"基團（例如Gi、&、&、$)係為用以訂製分子之 物理與生物學性質之任何基團。此種訂製/改質係使用會胡 制該分子之酸度、鹼度、親脂性、溶解度及其他物理性賀 之基團達成。藉由此種對"G"之改質所調制之物理與生物琴 性質’僅舉例言之，係包括溶解度、活體内吸收及活體内 新陳代謝作用。此外，活體内新陳代謝作用，僅舉例言之 可包括控制活體内Ρκ性質、標的外活性，伴隨著哪卿交 互作用、藥物-藥物交互作用#之潛在毒性。再者，對"G_ ，改質允許訂製化合物之活體内功效，舉例言之，係經竭 調制專一與非專—性蛋白質結合至血漿蛋白質與脂質及落 體：組織分佈。此外’此種對” G"之訂製/改質允許化合物 之設計，對於5·脂氧合酶活化蛋白具選擇性，勝過其他蛋 白質。於進一步或替代具體實施例中，"G"為WQ，其中 l、20為可以酵素方式分裂之連結基，且Q為藥物或親和力部 伤基團。於進-步或替代具體實施例中，僅舉例言之，藥 物係包括白三烯素受體拮抗劑與消炎劑。於進—步或祛5: 具體貫施例中’白三烯素受體拮抗劑包括但不限於CysLTl Cysrn雙拮抗劑與CysLTl拮抗劑。於進一丨或替代具體實施 115853 -97- 200804334 例中，親和力部份基團允許位置專一性結合，且包括但不 限於抗體、抗體片段、DNA、RNA、siRNA及配位體。 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明暸的是，於本文中所提供化合物上之取代基 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 之化合物，且其可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之 技術合成。 式（G)係如下：
其中 Z 係選自[CXRAUCXRAL、[C(R2 、 〇[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]nS[C(R1)2]nO[C(R2)2]n， 其中各&係獨立為Η、CF3或視情況經取代之低碳烷 基，且在相同碳上之兩個Ri可接合而形成羰基（=0); 及各R2係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情況經取代 之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接合而形成羰 基（=0) ; m為0, 1或2 ;各η係獨立為0, 1，2或3 ; Υ為Η或-(經取代或未經取代之芳基）；或-(經取代或未經 取代之雜芳基）； 其中在Υ或Ζ上之各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立 選自一個鍵結、-0_、-C(=0)-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2-、 -NHC(O)- 、 _C(0)NH- 、 S(=0)2NH- 、 -NHS(=0)2 、 115853 -98- 200804334 -0C(0)NH^ ^ -NHC(〇)〇. , -〇C(0)〇- ^ -NHC(0)NH< > -c(o)a、-0C(0)-、經取代或未經取代之Ci_C6烷基、 稀基、氟烷基、經取代或未經取代之雜 ♦基經取代或未經取代之芳基或經取代或未經 ,取代之雜環；且各匕係獨立選自H、_素、-N(R4)2、 -ON、_M〇2、叫、-S(=〇)2NH2、經取代或未經取代之 低碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基、_Ci _c6 氟燒基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未 經取代之雜芳基或經取代或未經取代之雜烷基； 其中j為0, 1，2, 3或4 ; R6為Η、Ly (經取代或未經取代之烷基）、l2_(經取代或未 經取代之環烷基）、L2-(經取代或未經取代之烯基）、 L2-(經取代或未經取代之環烯基）、L2-(經取代或未經 取代之雜環）、L2 -(經取代或未經取代之雜芳基）或 L2-(經取代或未經取代之芳基），其中L2為一個鍵結、 〇、s、-s(=0)、-s(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經取代或 未經取代之Ci-C6烷基）或-(經取代或未經取代之c2-c6 稀基）， R7 為 ’ 其中， L3為經取代或未經取代之烷基； X 為一個鍵結、0、-c(=0)、_CR9(OR9)、s、-s(=o)、 _s(==0)2、-NR9、-NR9C(0)、_C(0)NR9、_NR9C(〇)NR9-; L4為一個鍵結或經取代或未經取代之烧基；
Gi 為 Η、四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、-OR9、 115853 -99- 200804334 -c(=o)cf3、_c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 _NR9 C(=CRi 〇 )N(R9 )2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 、-co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、-sr8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0 、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜環或經取代或未經取代 之雜芳基，且G5為H、四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2 、 OH 、 -OR8 、 -C(=0)CF3 、 -c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 ^ -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ' -NR9C(=CR10)N(R9)2 ' -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2 、-C02R9 、-c(o)r9 、 -CON(R9)2、-sr8、-s(=o)r^-s(=o)2r8 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未 經取代之苯基或經取代或未經取代之芊基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代 115853 -100- 200804334 或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苄 基，或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜 環；或118與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 及 各111()係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-s(=o)2nh2-c(o)r8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、鹵素、經取代或未經取代之q -C6烷基、經取代 或未經取代之O-Ci 烧基，
Ri 1 為 L7 -Li 〇 -Gg ’ 其中 L7 為一個鍵結、-C(O)、-C(0)NH、 -NHC(O)或（經取代或未經取代之心-^烷基）；L1()為一 個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取代或未經 取代之環烷基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經 取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜 環）； G6 為 OR9、-c(=o)r9、-c(=o)or9、-sr8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、N(R_9 )2、四 ϋ坐基、~NHS(=0)2 Rg、4(=0)2 N(R_9 )2 、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、-c(=o)n(r9)2、 NR9 C(0)R9 、 C(R9 )2 C(=0)N(R9 )2 -CC^NRi 〇 )N(R9 )2 、 -NR9C(=NR1())N(R9)2、-NR9C(=CR1())N(R9)2、-L5-(經取 代或未經取代之烷基）、-l5-(綠取代或未經取代之 烯基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經 取代或未經取代之芳基）’其中L5為-〇-、C(=0)、S、 S(=0)、S(=0)2、-NH、-NHC(0)0、_NHC(0)NH_、 -0C(0)0-、-0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 115853 -101- 200804334 或-〇c(o) 或G6為W-G7，其中W為（經取代或未經取代之雜環）、 (經取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代 之雜芳基），且G7為Η、鹵素、CN、N02、N3、CF3、 OCF3、CrQ烷基、（33-(：6環烷基、-CVQ氟烷基、四 唑基、-nhs(=o)2r8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、 -C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(K))2NHC(0)R9、CN、 N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10) N(R9 )2 > -NR9 C(=CR! o )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(=NR! o )N(R9 )2 ^ -c(o)nr9c(=cr10)n(r9)2、-co2r9、-c(o)r9、-CON(R9)2、 -SR8、-s(=o)r8 或-S(=0)2R8、-l5 -(經取代或未經取代 之烷基）、-l5-(經取代或未經取代之烯基）、-l5-(經 取代或未經取代之雜烷基）、-l5-(經取代或未經取 代之雜芳基）、_L5-(經取代或未經取代之雜環）或 丄5-(經取代或未經取代之芳基），其中L5為一個鍵 結、-Ο-、C(=0)、S、S(=0)、S(=0)2、、-NHC(0)0、 -NHC(0)NH-、-0C(0)0-、-0C(0)NH-、-NHC(O)、 -C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 其條件是Ri i包含至少一個（未經取代或經取代）之芳族 部份基團與至少一個（未經取代或經取代）之環狀部份 基團，其中（未經取代或經取代）之環狀部份基團為（未 經取代或經取代）之雜環族基團或（未經取代或經取代） 之雜芳基，且Ri丨不為嘧吩基-苯基； R12為Η、（經取代或未經取代之心-心烷基）、（經取代或未 115853 -102- 200804334 經取代之c3-c6環烷基）； 或其活性新陳代謝產物，或溶劑合物，或藥學上可接 受之鹽’或藥學上可接受之前體藥物。 關於任何與所有具體實施例（譬如式（G)、式（G-Ι)及式 (G-II)) ’取代基可選自所列示替代物之子集中。例如，在一 些具體實施例中，z為[qRALCXRAO。 於進一步或替代具體實施例中，Y為-(經取代或未經取代 之雜芳基）或-(經取代或未經取代之芳基），且g6為w-g7。 於進一步或替代具體實施例中，γ為_(經取代或未經取代 之雜芳基）。 於進一步或替代具體實施例中，Y係選自包括吡啶基、 咪唾基、吻咬基、P比哇基、三唑基、p比畊基、四嗤基、吱 喃基、遠吩基、異嘮唑基、嘧唑基、呤唑基、異嘧唑基、 峨洛基、峻琳基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并 夫南基17幸琳基、4丨17坐基、4卜井基、吹P井基、塔P井基、三 喷基、異W噪基、喋啶基、嘌呤基、崎二唑基、噻二唑基、 味咕基、苯并吱咕基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并噚 唑基、喹唑啉基、喳喏啉基、4啶基、咪唑并[ij—a]吡啶基 及呋喃并吡啶基，其中γ為經取代或未經取代。 於進一步或替代具體實施例中，γ係選自包括吡啶基或 喹啉基’ |中γ為經取代或未經取代。 ' ν戈曰代具體貫施例中，心為L2 _(經取代或未經取 代之烷基）或Ly(經取代或未經取代之環 烧基）、L2 -(經取代 或未經取代之芳基），其中l2為一個鍵結、〇、S、-s(〇)2、 115853 -103 - 200804334 -c(o)或經取代或未經取代之烷基。 於進一步或替代具體實施例中，X為一個鍵結、0、 -C(=0)、-CR9 (OR9)、S、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、c(o)、 -C(0)NR9 ° 於進一步或替代具體實施例中，Gi為四唑基、 -NHS(=0)2R8 ^ S(=0)2N(R9)2 ^ -OR9 ^ -C(=0)CF3 ' -C(0)NHS(=0)2R8 ' -S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10) N(R9)2 ' -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C02R9 ^ -C(0)R9 ^ -CON(R9)2 ^ -sr8、-s(=o)r8*-s(=o)2r8。 於進一步或替代具體實施例中，l3為未經取代之烷基； X為一個鍵結；L4為一個鍵結；且Gi為-C(0)0R9。 於進一步或替代具體實施例中，R9為Η或未經取代之烷 基。 於進一步或替代具體實施例中，〇為經取代或未經取代 之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，且〇6為W-G7，其中 W為經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜 環。 於進一步或替代具體實施例中，L! 〇為經取代或未經取代 之芳基。 於進一步或替代具體實施例中，l3為未經取代之烷基； X為一個鍵結；L4為一個鍵結；且Gi為-OR9。 於進一步或替代具體實施例中，&為W-G5，其中W為經 取代或未經取代之雜環或經取代或未經取代之雜芳基。 115853 -104- 200804334 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明瞭的是’於本文中所提供化合物上之取代基 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 之化合物，且其可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之 技術合成。 式（G)、式（G-Ι)及式（G-ΙΙ)之進一步具體實施例，係包括但 不限於圖8-11及表1-4中所示之化合物。 表1· N-(芳基-雜芳基）吲嗓酸置換
化合物 # Ri r2 r4 M+H 1-1 吡啶-2-基甲基 外匕°定-2-基 c(〇)NH2 579 1-2 口比。定-2-基甲基 2-甲氧基外匕 啶冰基 C02 Et 638 1-3 ^比σ定-2-基甲基 2-甲氧基p比 咬-5-基 C(0)(CH2)60H 參閱 實驗 1-4 叶匕σ定-2-基甲基 外匕σ定-2-基 OH 552 1-5 17比σ定-2-基甲基 17比17定-3-基 OH 552 1-6 吡啶-2_基甲基 嘧唑-2-基 OH 558 1-7 吡啶-2-基甲基 1，3,4-嘮二唑 -2-基 OH 543 1-8 吡啶-2-基曱基 2-甲氧基吡 啶-5-基 1，3,4-口咢二唑-2-基 634 115853 -105- 200804334 化合物 # Ri 1^2 r4 M+H 1-9 吡啶-2-基甲基 2-曱氧基吡 啶-5-基 1，3,4-口咢二唑-2-基胺 649 1-10 吡啶-2-基曱基 2-曱氧基吡 啶_5_基 N-吡畊-2-基-丙醯胺 687 1-11 吡啶-2-基曱基 2-甲氧基吡 啶-5-基 N-噻唑-2-基-丙醯胺 692 1-12 外匕σ定-2-基甲基 2-甲氧基峨 啶-5-基 N-吡啶-3-基-丙醯胺 686 M3 吡啶-2-基曱基 2-甲氧基ρ比 唆-5-基 C(0)NH(CH2 CH2 NMe2) 680 M4 吡啶-2-基甲基 1，3,4-口咢二口坐 -2-基胺 ch3 556 1-15 林-2-基曱基 5-氟-吨。定-2-基 C(0)NHC(=NH)NH2 689 表2· N-(芳基-雜芳基）,5丨哚與N_(芳基-雜環㈣哚
co2h
2-甲基-2-丙基 硫基 2-2 吡啶1基甲基 2-嘧啶基 2-曱基-2-丙基 硫基 581 2-3 吡啶-2-基曱基 丨-吡啶基 2-曱基-2-丙基 硫基 580 2-4 吡啶-2-基甲基 4-嘧啶基 2-曱基-2-丙基 硫基 581 115853 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 Μ+Η 2-5 口比σ定-2-基甲基 4 2-吡畊基 2-曱基-2-丙基 硫基 581 2-6 外匕σ定-2-基曱基 4 6-甲氧基-3- 嗒畊基 2-曱基-2-丙基 硫基 611 2-7 吡啶-2-基曱基 4 2-胺基-4-^ 畊基 2-甲基-2-丙基 硫基 596 2-8 叶匕σ定-2-基甲基 4 2-噻嗤基 3,3-二甲基丁 醯基 596 2-9 口比17定基曱基 4 2-噻唑基 Η 498 2-10 外匕°定-2-基曱基 4 2-p塞嗤基 乙醯基 501 2-11 外匕ϋ定-2-基甲基 4 3-曱氧基-6- 嗒畊基 Η 523 2-12 外匕σ定-2-基曱基 4 3-甲氧基-6- 嗒畊基 乙醯基 565 2-13 外匕唆-2-基甲基 4 3-甲氧基-6- 。荅畊基 乙基 551 2-14 口比ϋ定-2-基曱基 4 2-嘧唑基 3,3-二甲基丁 -1-基 582 2-15 外匕σ定-2-基甲基 4 2-嘧唑基 環丙基獄基 566 2-16 吡啶-2-基曱基 4 2-4唑基 環丁基羰基 580 2-17 叶匕σ定-2-基曱基 4 3-美呈基：-6-口合 畊基 2-甲基-2-丙基 硫基 597 2-18 吡啶-2-基甲基 4 4-吡啶基 2-甲基-2-丙基 硫基 580 2-19 外匕σ定-2-基曱基 4 2-甲氧基吡 淀-5_基 2·甲基-2-丙基 硫基 610 2-20 吡啶-2-基曱基 4 2-曱基-4-嗒 畊基 2-曱基-2-丙基 硫基 595 2-21 吡啶-2-基甲基 4 5-甲基-嘧唑 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 600 115853 -107- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 r3 Μ+Η 2-22 口比°定-2-基曱基 4 2-p塞σ坐基 環丁基甲基 566 2-23 2-甲基嘧唑-4- 基 4 2-甲氧基-4- 嗒畊基 2-曱基-2-丙基 硫基 631 2-24 2-曱基嘧唑-4- 基 4 2-ϊτ塞吐基 2-曱基-2-丙基 硫基 606 2-25 2-甲基禮唑-4- 基 4 2-隹嗤基 Η 518 2-26 2-甲基嘧唑-4-基 4 2-嘧唑基 3,3-二甲基丁 醯基 616 2-27 2-甲基嘧唑-4-基 4 2-曱氧基-4- 嗒畊基 Η 543 2-28 2-甲基嘧唑-4-基 4 2-曱氧基-4- 嗒畊基 3,3-二甲基丁 醯基 641 2-29 p比ϋ定-2-基甲基 4 2-嘍唑基 乙基 526 2-30 苯并隹唾-2-基 4 2-嘧唑基 2-曱基-2-丙基 硫基 667 2-31 2-甲基遽唑-4-基 4 2-嘧啶基 2-曱基-2-丙基 硫基 601 2-32 苯并禮嗤-2-基 4 2-。密σ定基 2-甲基-2-丙基 琉基 637 2-33 吡啶-2-基甲基 4 1-(外匕σ定-2-基 甲基）-2-曱 基-味ϋ坐-4- 基 2-曱基-2-丙基 硫基 674 2-34 吡啶-2-基甲基 4 2,4-二甲基 ρ塞峻-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 614 2-35 口比。定-2-基甲基 4 5-氟-嘧唑-2- 基 2-甲基-2-丙基 硫基 604 2-36 叶匕σ定-2-基甲基 4 5-三氟甲基-噻唑-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 115853 -108- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 Μ+Η 2-37 外匕σ定-2-基曱基 4 2-甲基-嘧唑 -4-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-38 叶匕π定-2-基甲基 4 2-甲基-遠嗤 -5-基 2-曱基-2_丙基 硫基 2-39 外匕唆-2-基曱基 4 4-甲基-p塞嗤 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 600 2-40 吡啶-2-基甲基 4 異$ α坐-4-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-41 吡啶-2-基甲基 4 3,5-二甲基- 異吟吐-4-基 2-甲基-2-丙基 硫基 600 2-42 外匕。定-2-基甲基 4 2-甲基-咪唑 -4-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-43 吡啶-2-基曱基 4 1-甲基-味唾 -5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 583 2-44 口比唆-2-基甲基 4 1-甲基-口米嗤 -4-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-45 ?比σ定-2-基甲基 4 咪嗤-4-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-46 外匕σ定-2-基甲基 4 4-甲基-味唾 -5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-47 外匕咬-2-基甲基 4 5-甲氧基吡 啶-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 610 2-48 外匕^定-2-基甲基 4 外匕σ定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-49 吡啶-2-基甲基 4 外匕嗤-4-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-50 外匕。定-2-基甲基 4 1-甲基-口比唾 -4-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-51 ρ比。定-2-基甲基 4 3-甲基—比吐 -4-基 2-曱基-2-丙基 硫基 115853 -109- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 M+H 2-52 外匕唆-2-基甲基 4 5-甲基-1，2,4-吟二嗤-3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-53 吡啶-2-基甲基 4 2-甲基-1，3,4-4二嗤-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-54 吡啶-2-基曱基 4 1，3,4-口咢二唑 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-55 外匕唆-2-基曱基 4 l，3,4-p塞二嗤 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 587 2-56 外匕唆-2-基曱基 4 3 -曱基比17坐 -5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-57 吡啶_2_基曱基 4 1，2,3-隹二嗤 -4-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-58 1:7比唆-2-基曱基 4 1-四唾基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-59 外匕σ定-2-基曱基 4 2-四嗤基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-60 吡啶-2-基曱基 4 1-甲基-四嗤 -5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-61 叶匕0定-2-基曱基 4 2-甲基-四口坐 -5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-62 吡啶-2-基甲基 4 2-外1： σ定酮-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 596 2-63 外匕ϋ定-2-基曱基 4 口比σ定-3-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-64 吡啶-2-基曱基 4 2-氰基吡啶 -5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 606 2-65 外匕。定-2-基曱基 4 2-三氟曱基 口比σ定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 648 2-66 说。定-2-基曱基 4 2-乙醯胺基 口比17定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 115853 -110- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 Μ+Η 2-67 口比ϋ定-2-基甲基 4 2-甲氧基嘧 口定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 611 2-68 叶匕σ定-2-基甲基 4 2-曱氧基嘧 嗤-4-基 2-曱基-2-丙基 硫基 616 2-69 3-氟-ρ比咬-2-基 甲基 4 2-曱氧基吡 。定-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-70 3-敦-^比唆-2-基 甲基 4 2-曱氧基吡 。定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-71 4-氟-吡啶-2-基 甲基 4 2-曱氧基吡 啶-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-72 5-氟-吡啶-2-基 甲基 4 2-曱乳基p比 啶-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-73 5-甲基-吡啶-2-基曱基 4 2-甲氧基吡 。定-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 625 2-74 5-氣基-说咬-2_ 基曱基 4 2-甲氧基吡 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-75 5-甲氧基-说σ定 -2-基甲基 4 2-曱氧基吡 ϋ定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-76 5-乙基比。定-2-基甲基 4 4-曱氧基吡 。定-2-基 2-甲基-2-丙基 疏基 638 2-77 p奎淋-2-基甲基 4 4-曱氧基吡 。定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 660 2-78 6-氣基峻ρ林-2-基曱基 4 4-曱氧基吡 σ定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 678 2-79 喳啉-2-基曱基 3 5-氟基说咬 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-80 峻淋-2-基甲基 3 2-曱氧基吡 ϋ定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-81 喹啉-2-基曱基 3 5-二氟甲基 外匕咬-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 115853 -Ill - 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 M+H 2-82 5-甲基-?比咬-2_ 基甲基 4 3-氟基p比咬 -2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 612 2-83 p奎p林-2-基曱基 3 2-三氟甲基 外匕σ定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-84 5-乙基-外匕咬-之-基甲基 4 3-氟基说。定 -2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 627 2-85 ^奎^林-2-基甲基 4 3-氣基ρ比17定 -2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 648 2-86 峻^林-2-基甲基 3 2-乙氧基吡 啶-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-87 外匕唆-2-基甲基 4 5-羧醯胺基- ρ比口定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 623 2-88 口比ϋ定-2-基甲基 4 5-氣基ρ比σ定 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 605 2-89 外匕咬-2-基甲基 4 5-曱氧基嘧 唑-2-基 2-甲基-2-丙基 琉基 616 2-90 吡啶-2-基甲基 4 2-曱基-吡啶 -5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 594 2-91 吡啶-2-基甲基 4 5-三氟曱基-口比σ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 670 2-92 吡啶-2-基甲基 4 2-乙氧基噻 σ坐-4-基 2-甲基-2-丙基 硫基 631 2-93 ^比12定-2-基甲基 4 4-甲基-咪唑 -2,基 2-甲基-2-丙基 硫基 583 2-94 外匕σ定-2-基甲基 4 2-乙乳基ρ比 σ定-5-基 2-甲基-2-丙基 琉基 624 2-95 口比唆-2-基甲基 4 6-曱氧基吡 啶-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 610 2-96 外匕17定-2-基甲基 4 5-甲氧基吡 ϋ定-3-基 2-曱基-2-丙基 琉基 610 115853 -112- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 Μ+Η 2-97 吡啶-2-基曱基 4 2-羧醯胺基-口比σ定-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 624 2-98 吡啶-2-基甲基 4 5-曱基-?比。定 -2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 594 2-99 6-氟巧比唆-2-基 甲基 4 2-甲氧基吡 啶-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 628 2-100 6-甲氧基；比。定 -2-基曱基 4 2-甲氧基吡 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 640 2-101 6-甲基-外b σ定-2-基甲基 4 2-曱氧基吡 咬-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 624 2-102 5-甲基比π定-2-基甲基 4 2-三氟曱基-外匕11 定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 662 2-103 5-甲基比ϋ定-2-基甲基 4 5-三氟甲基-口比σ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 662 2-104 6-ϊ展丙基-^比0定 -2-基曱基 4 2-曱氧基吡 咬-5-基 2-曱基-2-丙基 琉基 650 2-105 5-甲基比σ定-2_ 基甲基 4 5-甲基-吡啶 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 608 2-106 5-甲基-口比咬-2_ 基甲基 4 6-曱氧基-σ答 啡-3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 625 2-107 5-甲基-峨。定-2_ 基甲基 4 2-乙乳基ρ比 0定-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 639 2-108 5-氣比。定-2-基 甲基 4 2-甲氧基吡 。定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 644 2-109 8小(吡啶-2-基）-1-乙基 4 5-三氟曱基-外匕σ定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 684(Μ+ Na) 2-110 R-l-(pj^。定-2-基）-1-乙基 4 5-三氟曱基-外匕ϋ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 663 2-111 S-l-(^s。定-2-基）-1-乙基 4 2-甲氧基吡 。定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 624 115853 -113 - 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 M+H 2-112 R-1-(口比 口定-2_ 基）-1-乙基 4 2-曱氧基吡 。定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 624 2-113 8-1-(外匕°定-2-基）-1-乙基 4 6-曱氧基吡 σ定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 625 2-114 R-l-(p)^h σ,$. ·2-基）-1-乙基 4 6-曱氧基吡 啶-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 624 2-115 8-1-(口比°定-2_ 基）-1-乙基 4 2-乙氧基嘧 嗤-4-基 2-曱基-2-丙基 硫基 644 2-116 口定-2- 基）-1-乙基 4 2-乙乳基ρ塞 嗤-4-基 2-曱基-2-丙基 硫基 644 2-117 3 -甲基-0比唆-2_ 基甲基 4 2-曱乳基外匕 咬-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 624 2-118 3-曱基―比啶-2-基甲基 4 5-三氟甲基-外匕^定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 662 2-119 3,5-二甲基吡 啶-2-基甲基 4 2-甲氧基吡 咬-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 638 2-120 3,5-二曱基吡 咬-2-基甲基 4 5-二氟曱基-叶匕σ定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 676 2-121 苯弁p塞嗤-2-基 甲基 4 2-甲氧基吡 咬-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 666 2-122 苯并17塞峻-2-基 曱基 4 5-三氟甲基-外匕11 定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 666 2-123 苯并遽吐-2-基 甲基 4 2-曱氧基外匕 唆-5-基 環丁基羰基 660 2-124 苯弁^塞。坐-2-基 曱基 4 5-三氟甲基-外匕σ定-2-基 環丁基甲基 646 2-125 5-乙基p比σ定-2·* 基甲基 4 2-甲氧基吡 11 定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 638 2-126 5-乙基破咬-2- 基甲基 4 2-乙氧基口比 唆-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 652 115853 -114- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 Rs M+H 2-127 5-乙基^比咬-2-基甲基 4 2-三氟甲基-外匕°定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 676 2-128 5-乙基批咬-2- 基甲基 4 5-三氟曱基-口比。定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 677 2-129 5-甲基外匕。定-2_ 基甲基 4 2-乙乳基p塞 σ坐-4-基 2-曱基-2-丙基 硫基 644 2-130 5-甲基吡啶-2-基甲基 4 2-曱氧基嘧 ϋ坐-4-基 2-曱基-2-丙基 硫基 630 2-131 5-甲基吡啶-2-基甲基 4 6-曱氧基吡 唆-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 624 2-132 口比σ定-2-基曱基 4 2-曱氧基吡 。定-5-基 環丁基甲基 590 2-133 5-甲基吡啶-2-基甲基 4 2-甲氧基吡 咬-5-基 環丁基甲基 604 2-134 5-甲基吡啶-2-基甲基 4 2-曱氧基吡 。定-5-基 2-甲基-丙-1-基 592 2-135 ^奎ρ林-2-基甲基 4 2-甲氧基吡 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 660 2-136 \1奎4木-2-基甲基 4 2-三氟甲基-外匕σ定-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 936 2-137 ^奎4木-2-基甲基 4 5-三氟曱基-叶匕ϋ定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 698 2-138 喹啉-2-基甲基 4 6-甲氧基-嗒 喷-3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 661 2-139 峻琳-2-基甲基 4 2-乙乳基ρ比 σ定-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 674 2-140 6-氟基ρ奎琳-2-基甲基 4 6-曱氧基吡 啶-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 678 2-141 6-氟基ρ查琳-2-基曱基 4 2-曱氧基吡 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 678 115853 -115- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 M+H 2-142 6-氣基峻淋-2-基甲基 4 2-乙氧基嘧 唑-4-基 2-甲基-2-丙基 硫基 698 2-143 6-氣基峻淋-2-基甲基 4 5-三氟甲基-口比σ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 716 2-144 7-氣基峻p林-2-基甲基 4 2-三氟甲基-口比啶-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 716 2-145 7-氣基峻p林-2-基甲基 4 5-三氟甲基-口比。定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 716 2-146 7-氟基喹啉-2-基甲基 4 2-曱氧基吡 。定-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 678 2-147 7-氣基峻淋-2-基甲基 4 2-乙乳基外匕 啶-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 692 2-148 6-氣基^奎。林-2-基甲基 4 3-氟基ρ比咬 -2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 666 2-149 5-甲基-吡啶-2-基甲基 4 3-三氟甲基 的匕ϋ定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 662 2-150 5-乙基比u定-2-基曱基 4 3-三氟甲基 口比ϋ定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 676 2-151 ^奎^林-2-基甲基 4 3-二氣甲基 外匕α定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 698 2-152 峻淋-2-基甲基 3 5-曱氧基遠 嗤-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-153 ^奎p林-2-基甲基 3 3-甲氧基-6- 嗒畊基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-154 P奎P林-2-基甲基 3 5-氟塞σ坐-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-155 喹啉-2-基甲基 3 叶匕17定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-156 6-亂基峻淋-2_ 基甲基 4 3-二氟曱基 外匕。定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 716 115853 -116- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 M+H 2-157 3-甲基吡啶-2-基甲基 4 2-乙氧基外匕 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 638 2-158 3-甲基吡啶-2- 基甲基 4 2-二氟曱基 竹匕σ定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 662 2-159 3,5-二曱基吡 啶-2-基甲基 4 2-乙氧基ρ比 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 652 2-160 4-甲基吡啶-2-基甲基 4 2-曱氧基吡 唆-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 624 2-161 4-甲基吡啶-2-基甲基 4 2-乙氧基口比 ϋ定-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 638 2-162 4-甲基吡啶-2-基甲基 4 2-三氟曱基 口比σ定-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 662 2-163 5-甲基吡啶-2-基甲基 4 5-三氟甲基 口比ϋ定-2-基 環丁基曱基 642 2-164 6-氟基喳啉-2-基甲基 4 2-乙氧基ρ比 。定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 692 2-165 6-氟基喳啉-2-基甲基 4 2-二氟甲基 外匕σ定-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 716 2-166 6-甲基^奎^林-2-基甲基 4 2-甲氧基ρ比 17定-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 674 2-167 6-甲基峻琳-2-基甲基 4 5-三氟曱基 口比σ定-2基 2-曱基-2-丙基 硫基 712 2-168 喳啉-2-基甲基 4 3-曱基嗒畊 -6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 645 2-169 喳啉-2-基甲基 4 3 -乙氧基σ荅 畊-6-基 2-曱基-2-丙基 硫基 675 2-170 喳啉-2-基曱基 4 2-曱氧基吡 咬-5-基 2_甲基-1-丙基 628 2-171 6-氣基峻琳-2-基甲基 4 3-曱氧基嗒 畊-6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 679 115853 -117- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 M+H 2-172 吡啶-2-基甲基 4 2-曱氧基吡 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基S，S-二氧 4匕物 642 2-173 叶匕唆-2-基甲基 4 2-曱氧基吡 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基S-氧化物 626 2-174 N-氧化基-p比 。定-2-基甲基 4 2-曱氧基吡 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 626 2-175 咪唑并[l，2-a] 外匕σ定-2-基甲基 4 2-曱氧基吡 唆-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 649 2-176 咪唑并[l，2-a] 口比17定-2-基甲基 4 2-乙乳基p比 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 663 2-177 咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基甲基 4 5-二氟甲基 叶匕σ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 687 2-178 1^-1-(口比口定-2_ 基）-1-乙基 4 2-乙乳基外匕 。定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 638 2-179 6-亂基峻淋-2-基甲基 4 3-甲基嗒畊 -6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 663 2-180 5-甲基異噚唑 -3-基曱基 4 2-曱氧基吡 咬-5-基 2-曱基-2-丙基 硫基 614 2-181 5-甲基異呤唑 -3-基甲基 4 2-乙乳基ρ比 咬-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 628 2-182 5-甲基異噚唑 -3-基曱基 4 5-三氟曱基 ?比σ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 652 2-183 1，3-二甲基吡 唑-5-基甲基 4 2-曱氧基吡 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 627 2-184 1，5-二甲基吡 唑-3-基甲基 4 2-甲氧基口比 唆-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 627 2-185 6-氣基邊淋-2_ 基甲基 4 3-乙氧基塔 畊-6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 693 2-186 5-乙基^比σ定-2-基甲基 4 3-乙乳基塔 畊-6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 653 115853 -118- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 Μ+Η 2-187 5-乙基0比咬-2-基甲基 4 3-曱氧基嗒 畊-6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 639 2-188 6-亂基峻淋 基甲基 4 5-氟基吡啶 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 666 2-189 反-1-(外匕口定-2_ 基）-1-乙基 4 5-氟基外b °定 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 612 2-190 6-氟基4 p林-2-基甲基 4 2-乙氧基p比 啶-6-基 2-曱基-2-丙基 硫基 692 2-191 R-1—(口比口定-2國 基）-1-乙基 4 2-乙氧基p比 σ定-6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 638 2-192 5-甲基吡啶-2-基甲基 4 5-氟基咐σ定 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 612 2-193 5-甲基吡啶-2- 基甲基 4 2-乙氧基ρ比 啶-6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 638 2-194 6-氣基啥淋-2_ 基甲基 4 2-三氟甲基 吡啶-5-基 2-曱基丙-1-基 684 2-195 外匕ϋ定-2-基甲基 3 5-三氟甲基 外匕σ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 648 2-196 外匕咬-2-基甲基 3 2-甲氧基吡 啶-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 610 2-197 喳啉-2-基甲基 4 5-氟基被咬 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 648 2-198 喳啉-2-基甲基 4 2-乙乳基外匕 啶-6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 674 2-199 口比。定-2-基甲基 4 2-乙氧基外匕 。定-6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 624 2-200 6-氣基峻淋-2· 基甲基 4 2-三氟曱基 口比σ定-6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 716 2-201 外匕。定-2-基甲基 4 5-氟基吡啶 -2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 598 115853 -119- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 Rs M+H 2-202 5-曱基吡啶-2-基甲基 4 2-三氟甲基 口比σ定-6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 662 2-203 峻琳-2-基甲基 4 2-三氟甲基 峨°定-6-基 2-甲基-2-丙基 硫基 698 2-204 吡啶-2-基甲基 4 2-三氟甲基 ρ比。定-6-基 2-曱基-2-丙基 硫基 648 2-205 峻琳-2-基甲基 4 2-嘧唑基 2-曱基-2-丙基 硫基 636 2-206 吡啶-2-基甲基 3 4-曱氧基四 氫峰喃-4-基 2-甲基-2-丙基 硫基 617 2-207 6-氟基4 4木-2-基甲基 4 叶匕。定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 648 2-208 5-乙基^比。定-2_ 基甲基 4 外匕π定-3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 608 2-209 p奎p林-2-基甲基 4 叶匕ϋ定-3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 630 2-210 6-氣基峻淋-2-基曱基 4 外匕咬-3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 648 2-211 5-曱基吡啶-2-基甲基 4 口比σ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 594 2-212 5-乙基p比σ定-2_ 基甲基 4 口比。定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 608 2-213 p查ρ林-2-基甲基 4 口比唆-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 630 2-214 5-曱基吡啶-2-基甲基 4 口比ϋ定-3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 594 2-215 5-曱基吡啶-2-基曱基 4 4-甲氧基吡 σ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 624 2-216 喹啉-2-基甲基 4 3-甲氧基吡 。定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 660 115853 -120- 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 Μ+Η 2-217 5-曱基吡啶-2-基甲基 4 3-曱氧基吡 σ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 624 2-218 5-乙基^比咬-2_ 基甲基 4 3-曱氧基吡 。定-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 638 2-219 5-曱基吡啶-2-基甲基 4 4-三氟甲基 ρ比咬-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 663 2-220 5-乙基p比唆-2_ 基甲基 4 4-三氟曱基 外匕σ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 677 2-221 喹啉-2-基甲基 4 4-三氟甲基 外匕σ定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 698 2-222 5-曱基吡啶-2-基甲基 4 5-氟基吡啶 -3-基 2-曱基-2-丙基 硫基 613 2-223 5-乙基^比咬-2-基甲基 4 5-氟基吡啶 -3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 626 2-224 ^奎p林-2-基甲基 4 5-氟基吡啶 -3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 649 2-225 2,3-二甲基吡 口定-6-基 4 2-曱氧基吡 ϋ定-5-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-226 2,3-二曱基吡 ϋ定-6-基 4 3-三氟甲基 ρ比。定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-227 2,3-二曱基吡 。定-6-基 4 4-三氟甲基 外匕0定-2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-228 2,3-二甲基吡 口定_6-基 4 3-氟基吡啶 -2-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-229 2,3-二曱基吡 咬-6-基 4 5-氟基峨°定 -3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-230 2,3-二曱基吡 σ定-6-基 4 4-曱氧基外匕 咬-2-基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-231 2,3-二曱基吡 0定-6-基 4 外匕咬-3-基 2-曱基-2-丙基 硫基 115853 -121 - 200804334 化合物 # Ri 位置 r2 R3 M+H 2-232 5-甲基p比咬-2-基甲基 4 2-甲氧基吡 啶各基 2-曱基-2-丙基 硫基 2-233 5-乙基峨咬一2-基曱基 4 2-甲氧基吡 σ定-3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 2-234 p奎琳-2-基甲基 4 2-曱氧基吡 咬-3-基 2-甲基-2-丙基 硫基 表3· N-(雜芳基-芳基）與]雜芳基_雜芳基）p?丨哚
化合物# r2 M+H 3-1 2-(2-甲氧基p比口定-5-基）-外匕口定-5-基 611 3-2 2-(4-甲氧苯基）-吡啶-5-基 610 3-3 2-(4_三氟甲氧基苯基）-吡啶-5-基 664 3-4 5-(4-曱乳苯基）比唆-2-基 610 3-5 5-(4-三氟甲氧基苯基）-吡啶-2-基 664 表4·具有非芳基C5取代基之N-(芳基-雜芳基）吲哚
tBuS
化合物# Ri r2 r4 M+H 4-1 OH 2-甲氧基p比°定-5-基 Η 519 4-2 異丙基 2-曱氧基说σ定-5-基 Η 545 化合物之合成 在先前段落中所述之式（G)、式（G_I)及式（G_II)化合物，可 -122- 115853 200804334 使用熟諳此藝者已知之標準合成技術，或使用此項技藝中 已=之方法’併用本文中所述之方法合成。此外，本文中 所提出之洛劑、溫度及其他反應條件可根據熟諳此藝者而 改變。 在先則段落中所述用於式（G)、式（G-I)及式（G-II)化合物合 成之起始物質可被合成或可得自商#來源，譬如但不限於 Aldnch化學公司（Milwaukee，wis)或邮脱化學公司⑼^此， Μα)。本*中所述之化合物及具有*同取代基之其他相關 化合物，可使用熟諳此藝者已知之技術與物質合成，譬如 jMarch，高等有機化學，第4版，（斯_ 1992);(^印與8111^%， 兩等有機化予，弟4版，第a與B卷（Plenum 2000，2001)，及 Green與Wuts，有機合成之保護基，第3版，〇奶一 1999)中所述 者（其全部均以其全文併於本文供參考）。關於製備如本文 中所揭示化合物之一般方法，可衍生自此領域中之已知反 應，且反應可利用適當試劑與條件作修改，此為熟練人員 所明瞭，以引進如本文所提供化學式中所發現之各種部份 基團。可利用下述合成方法，作為指引。 藉由親電子劑與親核劑之反應以形成共價鏈結 本文十所述之化合物可使用各種親電子劑或親核劑改 質，以形成新穎官能基或取代基。表6，標題為，，共價鏈結 及其先貝之貫例π，係列出共價鏈結與先質官能基之經選擇 實例，其會產生且可作為針對可採用親電子劑與親核劑組 合變型之指引使用。先質官能基係被顯示為親電子性基團 與親核性基團。 115853 •123- 200804334 表5 ··共價鏈結及其先質之實例 、共償缝轉.產物 魏醯胺類 叛酿胺類 酯類 酯類 親電子劑 活化酯類 醯基疊氮化物 醯基齒化物 醯基齒化物 驢基腈類 核劑 苯胺類 苯胺類 苯胺類 酚類 酚類 苯胺類 /苯胺類 醛類 酸類或_類 盤類或i同類 烧基鹵化物 烧基鹵化物 —------- 烧基齒化物 烧基1¾化物 —---—_ 烧基續酸自旨類 -------- 烧基續酸酯類 ------- 烧基績酸g旨類 酐類 酐類 芳基i化物 芳基i化物 畊啶類 _^基硼烷化物 魏酸類 羧酸類 醯肼類 碳化二亞胺類 緩醯胺類 亞胺類- 醯基腈類 ~~^----
經基胺類 胺類 缓酸類 烷基胺類 酯類 硫 醚類 硫鱗類 酯類 _類 酯類 羧醯胺類 硫酚類 芳基胺類 硫醚類 二經基删烧g旨類 羧醯胺類 酯類 肼類 N-醯基脲類或酐類 115853 硫醇類 硫醇類 醇類/酚類 胺類 ，醇類 醇類 醇類 羧酸類 -124- 200804334 酯類 重氮基烷類 硫醚類 羧酸類 環氧化物 硫醚類 硫醇類 鹵基乙醯胺類 胺三畊類 硫醇類 畊基醚類 脲類 鹵基三畊類 鹵基三畊類 醯亞胺基酯類 異氰酸酯類 胺類/苯胺類 胺基甲酸ί旨類 硫脲類 硫醚類 亞填酸酯類 異氰酸酯類 異硫氰酸酯類 順丁烯二醯亞胺類 石粦酸胺酸酯類 醇類/酚類 胺類/苯胺類 胺類/苯胺類 醇類/酚類 胺類/苯胺類 硫醇類 醇類 碎烧基喊類 烷基胺類 矽烷基i化物 石黃酸酯類 醇類
保護基之用途 於所述之反應中，可能必須保護反應性官能基，例如羥 基、胺基、亞胺基、硫基或緩基，在此等為最後產物中所 需要之情況下’以避免其不期望之參與反應。保護基係用 以阻斷-些或全部反應性部份基團，且防止此種基團參鱼 化學反應，直到保護基被移除為止。各保護基較佳係可藉 由不同方式移除。在完全不同反應條件下分裂之保護基， 係具備差別移除之要求條件。保護基可藉由酸、鹼心解 作用移除…些基團，譬如三苯μ、二μ基三苯^基、 115853 -125- 200804334 縮醛及第三-丁基二甲基矽烷基，係為酸不安定，且可在以
Cbz基團（其可藉由氫解作用移除）與Fm〇c基團（其係為鹼不 安定）保護之胺基存在下，用以保護羧基與羥基反應性部份 基團。羧酸與羥基反應性部份基團可以鹼不安定基團阻 斷，譬如但不限於甲基、乙基及乙醯基，於胺類存在下， 5亥胺類係以酸不安定基團譬如胺基甲酸第三_丁酯阻斷，或 以胺基甲酸酯類阻斷，後者係為酸與鹼均安定，但可以水 解方式移除。 羧酸與羥基反應性部份基團亦可以水解方式可移除之保 濩基阻斷，譬如苄基，而能夠與酸類氫鍵結合之胺基可以 鹼不安定基團譬如Fmoc阻斷。羧酸反應性部份基團可藉由 轉化成單純酯化合物而被保護，如本文所舉例，或其可以 氧化方式可移除之保護基阻斷，譬如2,4_二甲氧基苄基，而 共同存在之胺基可被氟化物不安定矽烷基胺基甲酸酯類阻 斷。 烯丙基阻斷基團可用於酸-與鹼_保護基存在下，因前者 係為安定的，且可接著被金屬或π—酸觸媒移除。例如，經 烯丙基阻斷之羧酸可於酸不安定胺基曱酸第三_丁酯或鹼 不女定醋酸鹽胺保護基存在下，以pd()-催化之反應去除保 護。保護基之又另一種形式為樹脂，化合物或中間物可連 接至其上。只要殘基被連接至樹脂，該官能基即被阻斷且 不能反應。一旦自樹脂釋出，官能基即可用以反應。 典型上，阻斷/保護基可選自： 115853 •126- 200804334 H2
嬌丙某 h3c〆 h2 H2
〇rc
h3c、,ch3 (H3C)3C^ (H3C)3CTSi\
Et
TBPMS
笫三-丁某 h2 (CH3)3C" X
fiMM
Boc (C6H5)3C-三茉甲某
其他保護基，加上可應用於產生保護基及其移除技術之 詳細說明，係被描述於Greene與Wuts，有機合成之保護基， 第 3 版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，與 Kocienski，保護 基，Thieme Verlag，New York，NY，1994中，其係以其全文併於本 文供參考。 含有啕哚之化合物可使用標準文獻程序製備，譬如在 Katritzky，11 雜環化學手冊 n Pergamon 出版社，Oxford，1986 ; Pindur 等人，J· Heterocyclic Chem·，第 25 卷，1，1987，及 Robinson ’’Fisher 吲哚合成 ’·，John Wiley & Sons，Chichester，New York，1982 中所發現 者，其每一個係以其全文併於本文供參考。 針對式（G)、式（G-I)及式（G-II)啕哚化合物之合成途徑之非 限制性實例，係根據圖1中所示反應圖式I所顯示，其中4-取代之苯胺（M)可使用標準操作法轉化成其相應之肼(1-2)。 胼（1-2)與經適當取代之酮（1-3)在標準Fisher-K丨哚化作用條件 下之反應，係產生丨嗓（1-4)。4丨嗓（1-6)係由於(1-4)與爷基鹵 化物（1-5)(或曱苯磺酸鹽（OTs)或甲烷磺酸鹽（OMs))，在溶劑 譬如四氫咬喃（THF)或二曱基甲酸胺（DMF)中，於驗譬如NaH 存在下之N-烷基化作用而造成。在㈤哚環上之5-取代基為甲 Π5853 -127- 200804334 氧基（意即Z為MeO)之情況中，甲基可在標準條件下被移 除，例如使用ΒΒι*3，在溶劑中，譬如CH2Cl2，而得酚(1_7)。 此酚可使用親電子劑（YX)烷基化，以提供烷基北產物（1_8)。 或者，在以下情況中，當喇哚環上之5-取代基為例如鹵化 物或二氟甲烧石黃酸鹽（OTf; 1-7)時，其可與極多種試劑偶合， 使用熟諳有機合成技藝者所習知之標準金屬所媒介之偶合 反應，而得結構（1-6)之替代化合物。此種化學係被描述於 “合有機金屬化學II，第12卷，pergamon，由Abel，St〇ne及 Wilkinson編著。啕哚（1-6)之Z取代基可使用標準化學程序進 步改貝。此外，當R7或Rg為漠基或蛾時，標準交叉偶合 反應允許引進多種官能基，使用熟練有機合成技藝者所習 知之程序。再者，當R7為Η時，在某些條件下，可使用強 驗譬如nBuLi，以區域選擇性方式鋰化，然後使此陰離子與 親電子劑縮合，以引進取代基於C-2上（參閱Hasan等人，J. 〇rg. Chem·，46, 157-164, 1981)。 針對式（G)、式（G-I)及式（G-II)化合物之合成途徑之另一個 非限制性實例，係根據圖2中之反應圖式π所顯示。以耕工_2 開始’以爷基鹵化物（或甲苯績酸鹽或曱烧磺酸鹽；j_5)之 N-烧基化作用，使用上述條件，係提供肼衍生物（ΙΗ)。與 經適當取代之酮（1-3)反應，使用標準Fisher蚓哚化作用條 件，係提供吲哚（1-6)。 針對式（G)、式（G-I)及式（G-II)化合物之合成途徑之另一個 非限制性實例，係根據圖2中之反應圖式III所顯示，其中 3_H-吲哚（ΠΙ-1)可使用上述程序直接製成，或者，其可經由 115853 -128- 200804334 以溶劑譬如CH2C12中之潮濕A1C13處理，製自3-硫基峋哚。在 3-位置上之官能基化作用，可使用多種反應與程序達成， 以允許引進廣範圍取代基。僅舉例言之，於路易士酸譬如 A1C13存在下，使用氯化醯（或酐）之醯化作用，允許引進醯 基（1-6; R6= C(O)R’），參閱 Murakami 等人//eteraqyc/從，v14, 1939-1941， 1980，及其中引述之參考資料。以（III-1)開始，且僅舉例言 之，使用適當溶劑中之次磺酸氯化物，可製備一般結構 (111_2)之化合物，其中 Re 為 SR1，（Raban，J Cto·，v45，1688, 1980)。可進行使用钏哚（III-3)之類似化學，或者，可於鹼譬 如NaH存在下，在DMF中，使用二芳基二硫化物，以產生 (III-4) (Atkinson 等人，合竑，480-481，1988)。缺電子烯烴與 3-H 蚓哚（III-1)或（III-3)，於路易士酸（譬如Yb(OTf)3 ·3Η20)存在下 之反應，允許安裝一般結構(ΙΠ-2)或（ΙΙΙ-4)之3-烷基取代基（其 中R6為經取代之烧基；參閱Harrington與Kerr，灯，1047-1048, 1996)。或者，吲哚（III-3)可與苄基衍生物（1-5)，於溫熱DMF 中反應，以產生（III-4)，其中1^為經取代之苄基（Jacobs等人， Med C/zem.，v36，394-409，1993) 〇 v弓ί嗓與啕嗓型化合物之進一步合成 針對式（G)、式（G-I)及式（G-II)化合物之啕哚或似啕哚骨架 之合成策略之其他非限制性實例，係包括對蚓哚之各種合 成之修正，包括但不限於；Batcho-Leimgruber吲嗓合成、Reissert 吲嗓合成、Hegedus 4丨嗓合成、Fukuyama Η丨嗓合成、Sugasawa P?1嗓合成、Bischler p?I嗓合成、Gassman 4丨嗓合成、Fischer Η卜朵 合成、Japp-Klingemann Η 卜朵合成、Buchwald Η 卜朵合成、Larock 115853 -129- 200804334 卜木合成、Bartoli Η丨嗓合成、Castro Η卜朵合成、Hemetsberger 4丨口木合成、Mori-Ban卩?卜朵合成、Madelung卩5丨卩朵合成、Nenitzescu p弓丨ρ木合成及其他無名稱之反應。此種合成方法之非限制性 實例係示於圖3-7中。 化合物之其他形式 式（G)、式（G-I)及式（G-II)化合物可被製成藥學上可接受之 酸加成鹽（其係為藥學上可接受鹽之一種類型），其方式是 使該化合物之自由態鹼形式與藥學上可接受之無機或有機 酸反應’包括但不限於無機酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、頌酸、磷酸、偏磷酸等；與有機酸類，譬如醋酸、丙 酸、己酸、環戊烧丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、 琥轴酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對_甲苯確酸、 酒石酸、三氤醋酸、檸檬酸、苯甲酸、弘⑷羥苯曱醯基）苯 甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、芳基磺酸、曱烷磺酸、乙烷磺 酸、1,2-乙烷二磺酸、2_羥基乙烷磺酸、苯磺酸、2_莕磺酸、 4-曱基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-魏酸、葡庚糖酸、4,4，-亞甲基雙_(3_ 經基-2-烯小羧酸）、3_苯基丙酸、三甲基醋酸、第三丁基醋 酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、萘酚曱酸、柳酸、 硬脂酸及黏康酸。 或者，式（G)、式（G-I)及式（G-II)化合物可被製成藥學上可 接受之鹼加成鹽（其係為藥學上可接受鹽之一種類型），其 方式是使該化合物之自由態酸形式與藥學上可接受之無機 或有機鹼反應，包括但不限於有機鹼，譬如乙醇胺、二乙 醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、Ν-甲基葡萄糖胺等，與無機 115853 -130- 200804334 驗，譬如氳氧化銘、氫氧化約、氫氧化_、碳酸納、知卜 化鈉等。 氧氧 式（G)、式（G-Ι)及式（G-II)化合物可被製成藥學上可接a 鹽，其係當酸性質子存在於母體化合物中時形成，無2 = 被金屬離子置換，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子疋 或與有機鹼配位。此外，所揭示化合物之鹽形式可使用起 始物質或中間物之鹽製成。 應明瞭的是，對藥學上可接受鹽之指稱係包括其溶劑加 成形式或結晶形式，特別是溶劑合物或多晶型物。溶 物έ有無論疋化學計量或非化學計量之溶劑量，且可在 藥學上可接受之溶劑譬如水、乙醇等之結晶化作用程序:: 間形成。當溶劑為水時’形成水合物，或當溶劑 '， 形成醇化物。式(G)、式(CM)及式㈣化合物之溶劑合物可 合宜地在本文所述方法期間製成或形成。僅舉例言之，式 ⑹、式㈣及式(G_n)化合物之水合物可合线自°含水二 機溶劑混合物，藉再結晶製成，使用有機溶劑，包括但不 限於二氧陸圜、四氫呋喃或甲醇。此外，本文中所提供之 化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在。一般而:， 對本文中所提供化合物與方法之目的而言，溶劑化又合㈣ 係被認為相當於未溶劑化合形式。 式（G)、式（G-I)及式（G-II)化合物可呈各種形式，包括但不 限於非晶質形式、經研磨形式及亳微微粒子形式。此外， 式（G)、式（G-I)及式（G-II)化合物包括結晶形式，亦稱 型物。多晶型物包括化合物之# '曰曰 口 〇心相冋兀素組成之不同晶體堆 115853 -131 - 200804334 積排列。多晶型物通常具有不同X-射線繞射圖樣、紅/ 、、>x 卜 譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學與電性質、安定 性及/谷解度。各種因素’譬如再結晶作用溶劑、纟士曰化作 用之速率及儲存溫度，可造成單晶形式占優勢。 呈未氧化形式之式（G)、式（G-Ι)及式（G-π)化合物，可製自 式（G)、式（G-I)及/或式（G-II)化合物之N-氧化物，其方式是以 還原劑處理，譬如但不限於硫、二氧化硫、三苯鱗、蝴< 化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物等，在適當惰性有 機溶劑中，譬如但不限於乙腈、乙醇、二氧陸圜水溶液等， 在〇°C至80°c下。 式（G)、式（G4)及式（G-II)化合物可被製成前體藥物。前體 藥物通常為藥物先質，其在投予病患且接著吸收後，係被 轉化成活性或更活性物種，經由某種過程，譬如藉由代謝 途徑之轉化。一些前體藥物具有化學基團，存在於前體藥 物上，其使得藥物較不活性，及/或賦予藥物溶解度或某種 其他性質。一旦化學基團已自前體藥物分裂及/或改質，即 產生活性藥物。前體藥物經常是有用的，因在一些狀況令， 其可比母體藥物更易於投藥。其可例如藉口服投藥而為生 物可利用，然而母體則否。前體藥物亦可在醫藥組合物中 具有經改良之溶解度，勝過母體藥物。 刚體C物可被設計成可逆藥物衍生物，供使用作為改質 劑，以加強藥物輸送至位置專一組織。迄今，前體藥物之 没計已增加治療化合物之有效水溶解度，以瞄準其中水為 要/合劑之區域。苓閱例如Fed〇rak等人，^所7户如269 : 115853 -132- 200804334 G210-218 (1995) ; McLoed 等人，Goyira⑼fera/，106 : 405-413 (1994); Hochhaus ψ A , Biomed. Chrom., 6 · 283-286 (1992) ； J.Larsen Μ H. Bundgaard，/放 J· 37，87 (1987) ; J. Larsen 等人，/放 J· 47，103 (1988); Sinkula 等人，J· P/zarm. iSbz··，64: 181-210 (1975) ; T· Higuchi 與 V· Stella，A.C.S.論集系列之 # # # # 作 4 新 藉淨·#肩，統，第14卷；及Edward Β· Roche，名##設#尹之兰 # f逆歲齋，美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987，全部均 以其全文併於本文。 此外，式（G)、式（G-I)及式（G-II)化合物之前體藥物衍生物 可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成（例如，關於進一步細 節，可參閱 Saulnier 等人，（1994)，及’oorg(漏*c ΜΜζ·α>2β/ C/zem&ir;; ，第4卷，第1985頁）。僅舉例言之，適當前體藥物可 經由使未經衍化之式（G)、式（G-I)及式（G-II)化合物與適當胺 曱醯基化劑反應而製成，譬如但不限於碳氯酸1，1-醯氧基烧 酯、碳酸對-确基苯酯等。本文中所述化合物之前體藥物形 式，其中前體藥物係在活體内經生物代謝，以產生如本文 所提出之衍生物，係被包含在請求項之範圍内。事實上， 一些本文所述之化合物可為另一種衍生物或活性化合物之 前體藥物。 在式（G)、式（G-I)及式（G4I)化合物之芳族環部份上之位 置，可容易接受各種代謝反應，因此併入適當取代基於芳 族環結構上，僅舉例言之，譬如鹵素，可減少、降至最低 或排除此代謝途徑。 本文中所述之化合物可以同位素方式（例如使用放射性 115853 -133- 200804334 同性素）或藉由另一種其他方式標識，包括但不限於利用發 色團或螢光部份基團、生物發光標識或化學發光標識。式 (G)、式（G-Ι)及式（G-U)化合物可具有一或多個立體中心，且 各中心可以R或S組態存在。本文所提出之化合物包括所有 非對映異構、對掌異構及差向立體異構形式，以及其適當 此&物式（G)、式（G_I)及式（G-II)化合物可被製成其個別立 體異構物，其方式是使化合物之外消旋混合物與光學活性 解析劑反應，以形成一對非對映異構化合物，分離此非對 映異構物及回收光學上純對掌異構物。雖然對掌異構物之 解析可使用本文中所述化合物之共價非對映異構衍生物進 行仁了解離複合物為較佳（例如結晶性非對映異構鹽）。 非對映異構物具有不同物理性質（例如熔點、沸點、溶解度、 反應性等），且可容易地經由利用此等相異性而被分離。非 對映異構物可藉由對掌性層析，或較佳係藉由以溶解度上 之差異為基礎之分離/解析技術分離。然後，回收光學上純 對掌異構物，伴隨著解析劑，藉任何不會造成消旋作用之 實用方法。可應用於化合物之立體異構自其外消旋混合物 解析物之技術’其更詳細描述可參閱_ Μ H.編，"對掌異構物、外消旋物及解析，，，John Wiley & Sons公司，1981，以其全文併於本文供參考。 此外，本文中所提供之化合物舆方法可以幾何異構物存 在。本文中所提供之化合物與方法包括所有順式、反式、 同側對側、反式（entgegen) (E)及順式（zusa_en)㈤異構物， 以及其適當混合物。在一些狀況中，化合物可以互變異構 115853 -134- 200804334 物存在。被包含在本 係藉由本文之化人： 之所有互變異構物， 物” 法提供。於本文中所提供之化合 u Μ 具體貫施财，由於單—製借步驟、組合 或相互轉化所形成 、、口 人物h f旱」冓物及/或非對映異構物之混 口物，亦可用於本文中所述之應用。 投藥途徑 適當投藥途徑包括但不限於靜脈内、口腔 膠、非經腸、眼邱吐 且朥矾/公 — 艮邛、肺、經黏膜、經皮、陰道、耳、鼻及 局口仏▲。此外’僅舉例言之，非經腸傳輸包括肌内、皮 下、靜脈内、髓内注射’以及鞘内、直接室内、腹膜腔内、 淋巴内及鼻内注射。 έ一或者，吾人可以局部而非系統方式投予此化合物，例如 、、工由化合物直接注射至器官中 '經常以積貯製劑或持續釋 出配方。此種長期作用配方可藉由植入（例如皮下方式或肌 内方式）或藉由肌内注射投藥。再者，吾人可以標的藥物傳 :系統投予此藥物，例如以器官專一之抗體塗覆之微脂粒。 微脂粒將以器官作為標的，且選擇性地被其吸收。此外， 樂物可被提供，呈快速釋出配方形式，呈長期釋出配方形 式，或呈中間釋出配方形式。 醫藥組合物/配方 醫藥組合物可以習用方式調配，使用一或多種生理學上 可接叉之載劑，包含賦形劑與輔助劑，其有助於活性化合 物加工處理成為可以藥學方式使用之製劑。適當配方係依 所選擇之投藥途徑而定。任何習知技術、載劑及賦形劑可 115853 -135- 200804334 按適當且如此項技藝中所明瞭之方式使用。本文中所述醫 藥組合物之摘述，可參閱例如··農7 #存學與f務， 第十九版（Easton，Pa· : Mack 出版公司，1995) ; Hoover，John E.， 武醫藥存學，Mack 出版公司，Easton，Pennsylvania，1975; Liberman，Η·Α·與 Lachman，L·，編著，夢藥齋參，Marcel Decker， New York，Ν·Υ·，1980 ;及醫#齋赉身肩，統，第七版 (Lippincott Williams & Wilkins 1999)，以其全文併於本文供參考。 本文中所提供者為醫藥組合物，其包含式（G)、式（G-I)或 式（G-II)化合物，及藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。 此外，本文中所述化合物可以醫藥組合物投予，其中係將 式（G)、式（G-I)或式（G-II)化合物與其他活性成份混合，如同 在組合療法中之情況。 於本文中使用之醫藥組合物係指任何式（G)、式（G-I)或式 (G-II)化合物與其他化學成份之混合物，譬如載劑、安定 劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。醫藥 組合物有助於化合物對生物體之投藥。在實施本文中所提 供治療或使用之方法時，係將治療上有效量之本文中所提 供之任何式（G)、式（G-Ι)或式（G-II)化合物，以醫藥組合物投 予具有欲被治療疾病或症狀之哺乳動物。哺乳動物較佳為 人類。治療上有效量可廣泛地改變，依疾病之嚴重性、病 患之年齡與相對健康情況、所使用化合物之功效及其他因 素而定。化合物可單獨使用，或併用一或多種治療劑作為 混合物之成份。 關於靜脈内注射，可將式（G)、式（G-Ι)或式（G-II)化合物調 115853 -136- 200804334 配於水溶液中，較佳係在生理學上可相容之缓衝劑中，譬 如Hank氏溶液、林格氏溶液或生理食鹽水緩衝劑。對經黏 膜投藥而言，對於欲被滲透障壁適當之浸透劑，係被使用 於此配方中。此種浸透劑係為此項技藝中一般已知。關於 其他非經腸注射，適當配方可包括水性或非水性溶液，較 佳係使用生理學上可相容之緩衝劑或賦形劑。此種賦形劑 係為此項技藝中一般已知。 關於口服技藥，式（G)、式（G-I)或式（G-Π)化合物可容易地 經由使活性化合物與此項技藝中所習知之藥學上可接受之 載劑或賦形劑合併，調配而成。此種載劑使得本文中所述 化合物能夠被調配成片劑、粉末、丸劑、糖衣錠、膠囊、 液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液等，供欲被治療 之病患口腔攝食。 供口服使用之醫藥製劑可以下述方式獲得，將一或多種 固體賦形劑與一或多種本文中所述之化合物混合，若需 要，於添加適當辅助劑後，視情況將所形成之混合物研磨， 及處理顆粒之此合物，以獲得片劑或糖衣旋核芯。適當賦 形劑係為特別是填料，譬如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露 醇或花楸醇；纖維素製劑，譬如：玉米澱粉、小麥澱粉、 稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、曱基纖維素、 微晶性纖維素、羥丙甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉；或其 他，譬如：聚乙烯基四氫吡咯酮（PVP或波威酮⑦⑽丨如加)）或 磷酸鈣。若需要，可添加崩解劑，譬如交聯羧甲基纖維素 鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、瓊脂，或海藻酸或其鹽，譬如 115853 -137- 200804334 海藻酸鈉。 糖衣錠核芯具有適當塗層。為達此項目的，可使用濃糖 溶液’其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基四氫吡 咯酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及 適當有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素添加至片劑 或糖衣錠塗層中，以供識別或特徵表現出活性化合物劑量 之不同組合。 可以口服方式使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推送配 合膠囊，以及由明膠與增塑劑（譬如甘油或花楸醇）製成之 軟性密封膠囊。推送配合膠囊可含有活性成份，與填料， 譬如乳糖，黏合劑，譬如澱粉，及/或潤滑劑，譬如滑石或 硬月曰i鎂，及視情況選用之安定劑混合。在軟性膠囊中， 可使活性化合物溶解或懸浮於適t液體中，譬如脂肪油 類、液態石虫鼠或液態聚乙二醇。此外，可添加安定劑。所 有供口服投藥之配方應在適用於此種投藥之劑量中。 關於面頰或舌下投薙，卜榮 又条此專組合物可採取以習用方式調 酉己之片劑、糖鍵或凝勝形彳 .L· 乂鋏膠形式。非經腸注射可涉及大丸劑注 射或連續灌注。注射用西 对丁用配方可U早位劑型呈現，例如在安 親瓶中或在多劑量容器中，具有添加之防腐劑。任何式⑼、 ，或式(G-Π)之醫藥虹合物可呈適用於非經腸注射之形 式’作成在油性或水性嬋， 、， * ^ T之無囷懸洋液、溶液或乳化
液，並可含有調配劑，嬖縣 h A ° ’于、女疋化及/或分散劑。供 非經腸投藥之醫藥配方 八 η ,, 包括呈水溶性形式之活性化合物之 水 >谷液。此外，活性 ^物之懸子液可按適當方式製成油 115853 -138- 200804334 i*生庄射懸浮液。適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油類，嬖 如芝麻油，或合成脂肪酸酯類，譬如油酸乙酯或三酸甘油 酉曰，或微脂粒。含水注射懸浮液可含有會增加懸浮液黏度 之物貝，譬如羧甲基纖維素鈉、花楸醇或葡聚醣。此懸浮 液亦可視情況含有適當安定劑或會增加化合物溶解度之作 用劑，以允許製備高度濃縮溶液。或者，活性成份可呈粉 末形式，在使用之前，以適當媒劑賦形，例如無菌、不含 熱原之水。 任何式（G)、式（G4)或式（G-II)化合物可以局部方式投藥， 且可被調配成多種可以局部方式投藥之組合物，譬如溶 #、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、加藥棒狀物、香油、乳 貧或軟膏。此種醫藥化合物可含有增溶劑、安定劑、渗透 性增強劑、緩衝劑及防腐劑。 適合經皮投予具有任何式(G) '式((Μ)或式(G_n)結構化合 物之配方’可採用經皮傳輸裝置與經皮傳輸貼藥，且可: 親月曰性礼化液，或經緩衝水溶液，經溶解及/或分散於聚合 體或黏著劑中。此種貼藥可經建構，以供連續、搏動或： 要求傳輸藥劑。又再者，任何式⑼、式㈣或式㈣化合 ，之經皮傳輸可利用離子電渗貼藥等達成。此外，經皮貼 樂可提供任何式（G)、式（CH)或式（G_n)化合物之經控制傳 輸。吸收速率可利用速率控制細胞膜，或藉由在聚合體基 質或凝膠内捕獲化合物而被減緩。反之，可使用吸收增強 劑以增加吸收。吸收增強劑或載劑可包括可吸收之藥學上 可接受溶劑，以幫助诵過由虐 皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶 115853 -139- 200804334 形式’其包含背襯’含有化合物之儲器，視情況伴隨著载 劑，視情況具有速率控制障壁，以在受控且預定速率下傳 輸化合物至宿主之皮膚，歷經長期時間，&固定此裝置至 皮膚之設置。 關於藉吸入投藥，任何式(G)、式㈣或式㈣化合物可 呈譬如氣溶膠、霧氣或粉末形式。任何式⑼、式㈣或式 (M)之醫藥組合物可合宜地以來自加壓包裝或霧化罐之 乳/合膠噴霧呈現形式傳輸，並利用適當推進劑，例如二氯 -氣甲烧、二氯氟甲烧、二氯四a乙烧、二氧化碳或其他 適當氣體。在加壓氣溶膠之情況，，劑量單位可經由提供 閥門測定，以傳輸經計量之量。僅舉例言之，譬如供使用 於吸入器或吹入器之明膠之膠囊與藥筒，可經調配而含有 化口物與適當粉末基料譬如乳糖或澱粉之粉末混合物。 任何式（G)、式（G—1)或式（G-Π)化合物亦可被調配在直腸組 合物中，譬如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫物、直腸氣溶 膠裎劑、膠狀栓劑或保留灌腸劑，含有習用栓劑基料， 言如可可豆脂或其他甘油，以及合成聚合體，譬如聚乙烯 基四氫吡咯酮、PEG等。在此等組合物之栓劑形式中，低 熔點蠟，譬如但不限於脂肪酸甘油酯之混合物，視情況併 用可可豆脂，係首先被熔解。 面藥組合物可以習用方式調配，使用一或多種生理學上 可接觉之載劑，包括賦形劑與輔助劑，其有助於活性化合 物之加工處理成為可以藥學方式使用之製劑。適當配方係 斤k擇之投藥途徑而定。任何習知技術、载劑及賦形劑 115853 -140- 200804334 可按適當且如此項技藝中所明瞭之方式使用。包含任何式 (G)、式（G-Ι)或式（G-II)化合物之醫藥組合物可以習用方式製 造’僅舉例言之，譬如利用習用混合、溶解、粒化、糖衣 旋製造、研末、乳化、包覆、捕獲或壓縮方法。 面藥組合物係包含至少一種藥學上可接受之載劑、稀釋 劑或賦形劑，及本文中所述之任何式（G)、式（G4)或式（G_n) 化合物作為活性成份，呈自由態酸或自由態鹼形式，或呈 藥學上可接受之鹽形式。此外，本文中所述之方法與醫藥 組合物包括使用N-氧化物、結晶形式（亦稱為多晶型物）， 以及此4化合物具有相同類型活性之活性新陳代謝產物。 在一些狀況中，化合物可以互變異構物存在。所有互變異 構物均被包含在本文所提出化合物之範圍内。此外，本文 中所述之化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在， 伴隨著藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等。本文所提 出化5物之〉谷劑化合形式亦被認為是揭示於本文中。此外， 醫藥組合物可包含其他藥用或醫藥劑、載劑、佐劑，譬如 防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解促進劑，調節滲透壓 之鹽及/或緩衝劑。此外，醫藥組合物亦可包含其他治療上 有價值之物質。 製備包含本文中所述化合物之組合物之方法，包括將此 等化合物與一或多種惰性、藥學上可接受之賦形劑或載劑 一起調配，以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括 但不限於粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 液體組合物包括其中溶解化合物之溶液，包含化合物之乳 115853 -141 - 200804334 化液’或含有微脂粒、微胞或毫微粒子之溶液，包含如本 文中所揭示之化合物。半固體組合物包括但不限於凝膠、 懸浮液及乳膏。此等組合物可呈液體溶液或懸浮液，適合 在使用之前溶解或懸浮於液體中之固體形式，或作成乳化 液。此％組合物亦可含有少量之無毒性、輔助物質，譬如 潤濕或乳化劑、pH缓衝劑等等。 包含任何式（G)、式（G-Ι)或式（G-II)化合物之組合物，可說 明性地採取液體形式，其中藥劑係以溶液、以懸浮液或以 兩者存在。典型上，當組合物以溶液或懸浮液投藥時，藥 劑之第一部份係存在於溶液中，而藥劑之第二部份係以微 粒子形式存在，懸浮於液體基質中。於一些具體實施例甲， 液體組合物可包含凝膠配方。於其他具體實施例中，液體 組合物係為水性。 有用之含水懸浮液亦可含有一或多種聚合體作為懸浮 d。有用之I合體包括水溶性聚合體，譬如纖維素聚合體， 例如羥丙甲基纖維素，與水不溶性聚合體，譬如交聯含羧 基聚合體。可用之組合物亦可包含黏液黏著性聚合體，選 自例如羧甲基纖維素、碳聚體（Carbomer)(丙稀酸聚合體）、 聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚丙烯醯胺、多嗜碳酸劑、丙烯酸/ 丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及葡聚醣。 有用之組合物亦可包含促溶劑，以幫助任何式（G)、式 (G-Ι)或式（G-ΙΙ)化合物之溶解度。”促溶劑，，一詞通常包括會 造成藥劑之微胞溶液或真實溶液形成之作用劑。某些可^ 受之非離子性界面活性劑，例如聚花楸酸酯8〇 ,可^為促 115853 -142- 200804334 溶劑使用，眼睛上可接受之二醇類、聚二醇類，例如聚乙 二醇400，及二醇醚亦然。 有用之組合物亦可包含一或多種pH值調整劑或缓衝劑， 其包括酸類，譬如醋酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽 酸；鹼類，譬如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、 醋酸鈉、乳酸鈉及參-羥甲基胺基甲烷；及緩衝劑，譬如檸 檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化鍵。此種酸類、鹼類及緩 衝劑係以為保持組合物之pH值在可接受範圍内所需要之 量力口入。 有用之組合物亦可以需要將組合物之重量滲莫濃度帶到 可接文範圍内之量’包含一或多種鹽。此種鹽包括具有鈉、 鉀或銨陽離子，與氯根、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、 磷酸根、重碳酸根、硫酸根、硫代硫酸根或酸性亞硫酸根 陰離子者，適當鹽包括氯化納、氣化鉀、硫代琉酸納、亞 硫酸氫鈉及硫酸錄。 其他有用之組合物亦可包含一或多種防腐劑，以抑制微 生物活性。適當防腐劑包括含汞物質，譬如汞吩(merfen)與 石爪柳汞，被安定化之二氧化氯；及四級銨化合物，譬如氯 化μ氧銨、基三f基銨及氯化比鍵。 又其他有用之組合物可包含一或多種界面活性劑，以增 強物理安定性’或用於其他目的。適t非離子性界面活性 劑包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯與植物油，例如聚氧化乙 烯(6〇)氫化萬麻油；及聚氧化乙烯烷基醚類與烷基苯基醚 類，例如辛苯醇醚1〇、辛苯醇醚4〇。 115853 -143- 200804334 又其他有用之組合物可包含一或多 之_ π τ , 禋抗虱化劑，在需要 之1¾ /兄下’以增強化學安定 > 田抗乳化劑，僅舉例言 係匕括抗壞血酸與偏亞硫酸氫鈉。 含水懸浮液組合物可被包裝在單一 <你早剎里不可再封閉容器 -，可使用多重劑量可再封閉容器，於此情況中， 典型上係在組合物中加入防腐劑。 可採用疏水性醫藥化合物之其他傳輸系統。微脂 ,/、礼化液係為疏水性藥物之傳輸媒劑或載劑之習知實 例。亦可採用某些有機溶劑，譬如N_f基心㈣_，= 經常以較大毒性為代價。此外，化合物可使用持續釋出系 統傳輸’譬如含有治療劑之固體疏水性聚合體之半透性基 質。各種持續釋出物質已㈣立’且係為熟諳此藝者所習 知：持續釋出膠囊，依其化學性質…可釋出化合物， 脸數週，至高達超過⑽天。依治,療試劑之化學性質與生 物安定性而^ ’可採用其他供蛋白質安^化之策略。 至約1 % w/ν甲硫胺酸，⑷約〇. i %至約2% w/v單硫基甘油，⑼ 約1毫米至約i 〇 mM EDTA ’ (e)約0.0 i %至約2% w/v抗壞血酸， (f) 0.003%至約0.02% w/v聚花楸酸酉旨8〇，（g) 〇刪％至約〇㈣ 所有本文中所述之配方可得利於抗氧化劑、金屬餐合 劑、含有硫醇之化合物及其他一般安定劑。此種安定劑之 實例包括但不限於：⑻約讓至約2% w/v甘油，（b)約〇.1% 聚醣硫酸鹽， (m)二價陽離 W/V聚花楸酸酯2〇，（h)精胺酸，（i)肝素，①葡 (k)環糊精，（1)五醣多硫酸鹽及其他類肝素， 子’譬如鎂與鋅；或⑻其組合。 115853 -144- 200804334 服藥方法與治療服用法 式（G)、式（G-I)及式（G4I)化合物可用於製備藥劑，以治療 白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之疾病或症狀。此外， 一種在需要治療之病患中治療任何本文中所述疾病或症狀 之方法，係涉及投予醫藥組合物，其含有至少一種任何式 (G)、式（G-Ι)或式（G-ΙΙ)化合物，或其藥學上可接受之鹽、藥 學上可接受之N-氧化物、醫藥活性新陳代謝產物、藥學上 可接受之前體藥物或藥學上可接受之溶劑合物，以治療上 有效量投予該病患。 含有本文中所述化合物之組合物可被投予’用於預防及/ 或治療處理。在治療應用中，係將此等組合物投予已經患 有疾病或症狀之病患’以足以治癒或至少部份遏制該疾病 ，症狀之徵候之量。對此用途有效之量係依疾病或症狀之 嚴重性與期間、先前療法、病患之健康情況、體重及對藥 物之回應，以及治療醫師之判斷㈣。關於藉由例行實驗 術（包括限於劑量逐步修正臨床試驗）以測定此種治療 上有效量’係被認為是良好地在此項技藝之技術範圍内。 ，預防應用中，係將含有本文中所述化合物之組合物投 予谷易感水或者處於特n病、病症或症狀之危險下之病 患。此種量係被定義為,,預防上有效量或劑量,，。在此項用 途中：正確量亦依病患之健康狀態、體重等而定。關於藉 =例m驗* (包括但不限於劑量逐步修正臨床試驗）以測 定此種預防上有效量，係被認為是良好地在此項技藝之技 術範圍内。當被传用 田被使用於病患中時，對此項用途之有效量係 115853 -145- 200804334 依疾病、病症或症狀之嚴重性與期間、先前療法、病 健康情況及對筚物之同旛 心 ” 之口應，以及治療醫師之判斷而定。 在病患之症狀並未改善之情況中，於醫生之判斷下，化 物之技藥可以性方式投予，意即歷經長期時間，包括 病患之整個生命延續時間，以改善或以其他方式控制或限 制病患之疾病或症狀之徵候。 在病患之狀況確實改善之情況中，於醫生之判斷下，化 合物之投藥可連續地給予；或者，所投予藥物之劑量可暫 %•減；或暫時中止，達特定長度之時間（意即"藥物停止期"） 。藥物停止期之長度可在2天與丨年之間變化，僅舉例言 之’係包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、1〇天、12 天、15天、20天、28天、35天、5〇天、7〇天、卿天、12〇 天、150天、⑽天、細天、挪天、綱天、3⑻天、32〇天、 350天及365天。在藥物停止期間之劑量減少可為⑽_娜， 僅舉例言之’係包括 10%、15%、2〇%、25%、3〇%、、 40%、45%、5G%、55%、㈣、㈣、7G%、75%、嶋、85%、 90%、95% 及 100%。 -旦病患症狀之改善已發生，若必要即投予維持劑量。 接著，投藥之劑量或頻率或兩者可減少，作為徵候之函數， 至經改善疾病、病症或症狀被保持下之程度。但是，於徵 候之任何復發時’病患可能需要以長期基礎之間歇性治療。 相應於此種量之特定藥劑量’係依一些因素而改變，譬 如特定化合物、疾病狀態及其嚴重性、需要治療病患或^ 主之身分（例如體重）’但雖然如此，可以此項技藝中已知 115853 -146- 200804334 之方式例行性地測定，根據圍繞此病例之特定環境，包括 例如被投予之特定藥劑、投藥途徑、被治療之症狀及被治 療之病患或宿主。但是，—般而言，對成年人類治療所採 用之劑量，典型上係在每天__毫克之範_，較佳為 每天·毫克。所要之劑量可合宜地以單一劑量呈現，或 以分離劑量同時投予（或歷經短期時間），或在適當間隔 下’例如母天—、三、丨旦 本文中所it之醫藥組合物可呈適合正確劑量《單_投藥 之單位劑型。在單位劑型中，配方係被區分成含有適當量 之一或多種化合物之單位劑量。單位劑量可呈包裝形式， 含有分立量之配方。非限制性實例為包裝片劑或膠囊，及 在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末。含水懸浮液組合物可被包裝 在單-劑量不可再封閉之容器中。或者，可使用多重劑量 可再封閉容器，於此情況中，典型上係在組合物中加入防 腐^僅舉例吕之，供非經腸注射之配方可以單位劑型呈 現，其包括但不限於安瓿瓶，或在具有外加防腐劑之多劑 量容器中。 適於本文中所述任何式（G)、式或式_)化合物之每 曰劑量係為根據體重，約(^丨至以毫克/公斤。在較大哺乳 動物。括但不限於人類中所需要之日服劑量，係在約Μ毫 克至、力100毫克之範圍内，可合宜地以分離劑量投予，包括 但不限於-天至高四次，或呈長期釋出形式。供口服投藥 之適當單位劑型包含约1毫克至50毫克活性成份。前述範圍 係僅只是指示，因關於個別治療服用法之變數數目是彳艮大 115853 -147- 200804334 的’且來自此等建議值之相當可觀漂移並非不尋常 劑量可依許多變數而改變，不限於所使用化合物之活性、 欲被治療之疾病或症狀、投藥模式、個別病患之需要量、 被治療疾病或症狀之嚴重性及執業醫師之判斷。 里 此種治療服用法之毒性與治療功效，可在細胞培養物或 實驗動物中，藉由標準醫藥程序測定，包括但不限細 (達50%個體群致死之劑量）與肪5〇(在·個體群中，於: 療上有效之劑量）之測定。於毒性與治療作用間之劑量比係 為治療指數，且其可以LD5。與肪5。間之比例表示。顯示高 治療指數之化合物為較佳。得自細胞培養物檢測與動物研 究之數據，可用於調配-範圍之劑量，供使用於人類。此 種，合物之劑量較佳係位於循環濃度之範圍内，其包括具 有最小毒性之ed50。此劑量可在此範圍内改變，依所採用 之劑型及所使用之投藥途徑而定。 利用flap調制劑以預防及/或治療白三婦素依賴性或白三 烯素所媒介之疾病或症狀 〃白三烯素依賴十生或白三烯素所媒介疾病4症狀之療法， 係經設計以調制FLAP之活，性。此種調帝J，僅作為實例，可 G括抑制或拮抗FLAP 舌性。例如，可投予FLAp抑制劑，以 争低個體内之白二烯素之合成，或可能地向下調節或降低 FLAPmRNA或FLAPmRNA之專一接合變種之表現或利用性。 向下調節或降低原本FLAP m舰或特定接合變種之表現或 利=性，可使有缺損核酸或特定接合變種之表現或活性降 隶低且藉以使有缺損核酸或特定接合變種之衝擊降至 115853 200804334 病或症狀之徵候之組合物與方法，其方式是對該病患投予 任何式（G)、式㈣或式（G_n)化合物，或包含任何式⑼、式 ㈣或式(G-Π)化合物之醫藥組合物或藥劑。病患在投藥:寺 根據一方面，本文中所述之組合物與方法，包括用於治 療、預防、逆轉、停止或減緩白三烯素依賴性或白三烯素 所媒介疾病或症狀（一旦其變成臨床上顯著時）之進展，或 治療伴隨著或相關於白三烯素依賴性或白三烯素所媒介疾 ^ 、、里具有白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之疾病或 症狀’或處於發展白三烯素依賴性或白三烯素所媒介疾病 或症狀之危險下。在病患中之白三烯素依賴性或白三稀素 所媒介疾病或症狀之徵候，可由熟諳此藝者測^ ,且係描 述於標準教科書中。 在哺乳動物巾，5·脂氧合酶活化蛋白之活性可直接或間 接被調制’其方式是對哺乳動物投予（至少—次）有效量之 至少-種任何式（G)、式㈣或式（G_n)化合物，或包含任何 式⑼、式㈣或式㈣化合物之醫藥組合物或藥劑。此種 調制包括但不限於降低及/或抑制5-脂氧合酶活化蛋白之活 随此外在哺礼動物中之白三烯素活性可直接或間接被 調制，包料低及/或抑㈣，其方式是對哺乳動物投予(至 少-次)有效量之至少一種任何式(G)、式㈣或式㈣化 "5 ^ ^ ^ ^ ^ (G-D^ (G-II) ^ W ^ ^ 合物或藥劑。此種調制包括但不限於降低及/或抑制脂氧 合酶活化蛋白之活性。 115853 -149- 200804334 預防及/或治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之疾 病或症狀，可包括對哺乳動物投予至少一次有效量之至少 ⑼、式㈣或式㈣化合物之醫藥組合物或藥劑。舉例士 之’發炎疾病或症狀之預防及/或治療，可包括對哺乳動： 投予至少-次有效量之至少一種任何式⑼、式㈣或式 (G-Π)化合物，或包含任何式⑼、式㈣或式_ ”匕合物之 醫藥組合物或藥劑。可藉由—種包括對哺乳動物投予至少 -次有效量之至少—種任何式(G)、式㈣或式㈣化合物 _任何式⑼、式㈣或式㈣化合物之醫藥組合物或 藥劑之方法所治療之白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之 疾病或症狀’係、包括但不限於骨質疾病與病症、心血管疾 病與病症、炎性疾病與病症、皮膚疾病與病症、眼部疾病 與病症、癌症與其他增生疾病與病症、呼吸道疾病與病症 及非癌性病症。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 治療呼吸道疾病之方法，其包括對哺乳動物投予至少一次 有效量之至少一種任何式（G)、式（CM)或式（G_n)化合物，或 包含任何式（G)、式（G-I)或式（G-n)化合物之醫藥組合物或藥 劑。舉例吕之，呼吸道疾病可為氣喘；參閱见⑺丨⑽丨等人，」肌 C/m· ZM· V34, 379-387 (2004)。此外，呼吸道疾病可包括但 不限於成人呼吸困難徵候簇與過敏性（外因性）氣喘、非過 敏性（内因性）氣喘、急性嚴重氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘、 夜間氣喘、過敏原所引致之氣喘、阿斯匹靈敏感性氣喘、 115853 -150- 200804334 引致之氣喘、等二氧化碳換氣過度、兒童展開氣喘、 成展開氣喘、咳漱變型氣喘、職業性氣喘 過敏性鼻炎、μ回應、内毒素休 克減、准生成、肺纖維變性、過敏性疾病、慢 人呼吸困難徵Μ。 炎及成 一僅舉例言之，被包含在此種治療方法中者為預防慢性阻 基肺病之方法，其包括對哺乳動物投予至少—次有效量之 至少-種任何式⑼、式㈣或式㈣化合物，或包 式⑼、式㈣或式㈣化合物之§藥組合物或藥劑。此 夕一卜，慢性阻塞肺病包括但不限於慢性枝氣管炎或氣腫、肺 高血壓、組織間隙肺纖維變性及/或氣道發炎及膽囊纖維變 性0 僅舉例言之，被包含在此種治療方法中者為預防疾病或 症狀中之增加黏臈分泌物及/或水腫之方法，其包括對哺乳 動物投予至少-次有效量之至少—種任何式（G)、式㈣:戈 式（G-II)化合物或包含任何式（G)、式㈣或式㈣）化合物之 醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防或治療血管緊縮、動脈粥瘤硬化及其後遺症心肌絕 血、心肌梗塞、主動脈瘤、脈管炎及中風之方法，其包括 對哺乳動物投予至少一次有效量之至少一種任何式（G)、式 (G-I)或式（G-II)化合物，或包含任何式（G)、式（CM)或式（(MI) 化合物之醫藥組合物或藥劑；參閱jak等人，7>拙办〜⑽如乙， v25, 315-322 (2004) ’ 與Mehrabian 等人，CW^ 〇細邱咖，vl4. 115853 -151 - 200804334 447-457 (2003)。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 降低心肌絕血及/或内毒素休克後之心臟再灌注損傷之方 法，其包括對哺乳動物投予至少一次有效量之至少一種任 何式（G)、式（G4)或式（G_n)化合物，或包含任何式⑼、式㈣ 或式（G-II)化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 在哺乳動物中降低血管挾縮之方法，#包括對哺乳動物投 予至少-次有效量之至少—種任何式⑼、式㈣或式㈣ 化合物，或包含任何式⑼、式㈣或式㈣）化合物之醫藥 組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 降低或預防哺乳動物血壓增加之方法，其包括對哺乳動物 杈予至少一次有效量之至少一種任何式⑼、式㈣或式 (G-Ι㈣物，或包含任何式(G)、式㈣或式㈣化合物之 醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防嗜伊紅細胞及/或嗜鹼細胞及/或樹突細胞及/或嗜中 球及/或單細胞添補之方法，其包括對哺乳動物投予 人Γ次有效量之至少—種任何式(G)、式㈣或式㈣化 ::，或包含任何式⑼、式㈣或式㈣化合物之醫藥組 合物或藥劑。 ^例s之’破包含在本文所述之預防/治療方法中 預防或治療異常骨質改造、耗損或增進之方法，舉例言之， 115853 -152- 200804334 包括之疾病或症狀如骨質缺乏、 月貝&氣、症、柏哲德氏病、 路 '丨、’、他疾病’其包括對哺乳動物投予至少一次有效量 —種任何々G)、式㈣或式㈣化合物，或包含任 可“G)、式㈣或式_)化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅牛例a之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 、『月毛火與過敏性結合膜炎、春季角膜結膜炎及乳頭 :結合膜炎之方法，其包括對哺乳動物投予至少一次有效 ▲可弋(G)式(g-i)或式(G_n)化合物之醫藥 '組合物或藥劑； /閱Lambiase等人，如/^办加㈤，yd，奶-㈣（2⑽）。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防CNS病症之方法，#包括對哺乳動物投予至少一次有 之至少一種任何式(G)、式㈣或式㈣化合物，或包 1何式（G)式（G-1)或式（G-II)化合物之醫藥組合物或藥 劑。CNS病症包括但不限於多發性硬化、巴金生氏病、阿 耳滋海默氏疾病、中風、大腦絕血、視網膜絕血、手術後 涊知機能障礙、偏頭痛、末梢神經病/神經病原性疼痛、脊 髓損傷、大腦水腫及頭部傷害。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 治療癌症之方法，其包括對哺乳動物投予至少一次有效量 之至少一種任何式（G)、式（CM)或式（G_n)化合物，或包含任 何式（G)、式（G-I)或式（G-II)化合物之醫藥組合物或藥劑。癌 症之類型可包括但不限於胰癌，及其他固態或血液學腫 瘤參閱 Poff 與 Balazy，CWr· Drwg j//ergy，v3，19-33 115853 -153 - 200804334 (2004)，與 Steele 等人， (1999)。 癌症流行病學與預防， 467-483
惶竿1夕丨J ^ +又尸/T迷之預防/治療 預防内毒素休克與敗血性休克之方法，其包括對喷 投予至少一次有效量之至少一種任何式⑼ (G-II)化合物，或包含任柯★ r A式 ^任饤式⑼、式（(h)或式（ 醫藥組合物或藥劑。 7 ^ 口物之 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療 預防風濕性關節炎與骨關節炎之方法，其包括對哺乳二: 投予至少一次有效量之至少插紅/ 4 動物 里（至·> 一種任何式（G)、式（(} ㈣化合物，或包含任何式⑼、式㈣或式(一 醫藥組合物或藥劑。 < 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防i曰加之GI疾病之方法，其包括對哺乳動物投予至少二 次有效量之至少-種任何式⑼、式㈣或式㈣化合物， 或包含任何式(G)、式㈣或式㈣化合物之醫藥組合物或 樂劑。此種⑶疾病，僅舉例言之，係包括炎性腸疾病_、 結腸炎及克隆氏病。 、僅舉例5之’被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 咸少^火同呀亦防止移植排斥，或預防或治療腫瘤，或 ”傷口癒合之方法，#包括對哺乳動物投予至少一次有 之至少—種任何式（G)、式㈣或式（G-II)化合物，或包 合任何式（G)、式（G4)或式（G_II)化合物之醫藥組合物或藥 劑。 ’、 115853 -154- 200804334 僅舉例言之，被包含在太 文所述之預防/治療方法中者為 予ΓΙΓ 植器官或M織中之排斥或機能障礙之方 法、、包括對哺乳動物投予至少一次有效量之至少一種任 或式（G-II)化合物之醫藥組合物或藥劑。 ^例。之’被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 治療弟II型糖尿病之方法，其包括對嗔乳動物投予至少一 次有效量之至少—種任何式⑼、式㈣或式㈣化合物， :?包含任何式降式㈣或式㈣化合物之醫藥組合物或 藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 治療皮膚之炎性回應之方法，其包括對哺乳動物投予至少 -次有效量之至少—種任何式（G)、式㈣或式㈣化合 物，j包含任何式⑼、式㈣或式㈣化合物之醫藥組合 物或樂劑。此種皮膚之炎性回應，舉例言之，係包括牛皮 癣、皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、蓴麻疹、酒逢鼻、傷 口癒合及傷症。於另一方面係為降低皮膚、關節或其他組 織或器官中之牛皮癖損傷之方法，其包括對哺乳動物投予 至少-次有效量之至少-種任何式（G)、式㈣或式㈣化 合物，或包含任何式⑼、式㈣或式（G_n)t合物之醫藥組 合物或藥劑。
僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 治療代謝徵候簇譬如家族性地中海熱之方法，其包括對哺 乳動物投予至少一次有效量之至少一種任何式（g)、式（G—D 115853 -155- 200804334 或式(G-Π)化合物’或包含任何式(G)、式㈣或式㈣化合 物之醫藥組合物或藥劑。 組合治療 在某些情況中’可適當地投予至少—種任何式⑼、式 ㈣或式㈣）化合物，併用另一種治療劑。僅舉例言之， 若病患在接受此處化合物之—時所歷經副作用之一為發 炎，則可適當地投予消炎劑，且併用最初治療劑。或者， 僅舉例言之，本文巾料化合物之—之治療有效性，可藉 由佐劑之投藥而被增強(意即佐劑本身可具有最小治療利 凰併用另-種治療劑，對病患之整體治療利益係被增 強）或者’僅舉例言之，病患所歷經之利益可藉由投予本 文中所述化合物之一，與另—種亦具有治療利益之治療劑 (其亦包括治療服用法）而被増加。僅舉例t之，在涉及投 :本文所述化合物之-以治療氣喘中，增加之治療利益可 #亦對病患提供其他氣喘治療劑或療法而造成。總之， 不B被冶療之疾病、病症或症狀為何，病患所歷經之整體 利益可單純地為兩種治療劑之相加，或病患可歷經增效利 盈〇 :、…9此藝者已知的是，當藥物被使用於治療組合時，治 療上有效劑量可以改變。以實驗方式载供使用於組合治 =用法之藥物及其他藥劑之治療上有效劑量之方法，係 述於文獻上。例如，利用節拍式服藥，意即提供較頻繁、 較低劑I，、，土 以使骨性副作用降至最低，已被廣泛地描述於 種組合治療服用法可涵蓋以下治療服用法，其 Π5853 156- 200804334 中t文中所述flap_5_l〇抑制劑之投藥，係在以上述第二 種樂劑治療之雨、期間或之後起始，且持續直到以第 藥劑治療期間之任何時間，或以第二種藥劑治療终止： 止。其亦包括以下治療法，其中本文中所述之FLAP或⑽ 抑制劑與合併使用之第二種藥劑，係同時或在不同時間下， 及/或在治療期間於減少或漸增間隔下投藥。組合治療進一 步包括週期性治療法，其係在不同時間下開始ϋ止，^ 幫助病患之臨床管理。例如’在組合治療中之本文所述 FLAP或5-LO抑制劑’可於開始治療時每週投藥，減少至兩 週一次，且.按適當方式進一步減少。 關於組合療法之組合物與方法係提供於本文中。根據一 方面’於本文中所揭示之醫藥組合物係用以治療白三烯素 依賴性或白三烯素所媒介之症狀。根據另一方面，於本文 中所揭不之醫藥組合物係用以治療呼吸道疾病，其中需要 以FLAP抑制劑治療，特別是氣喘，及在病患中引致枝氣管 擴大。於-項具體實施财，本文所揭示之醫藥組合物係 用以治療患有血管發炎所驅動病症之病患。於一項具體實 施例中，本文所揭示之醫藥組合物係用以治療容易感染心 肌梗塞（MI)之病患。 本文中所述之组合療法可作為特定治療服用法之一部份 使用H欲提供得自本文中所^FLAp抑㈣與共同治 '、/、作用之有利作用。應明瞭的是，治療、預防或改善 ，尋求緩解症狀之❹服料，可根據多種因素作修正。^ 等口素包括病患所患有之_㈣病症類型與枝氣管擴大類 U5853 -157- 200804334 型，:及病患之年齡、體重、性別、飲食及醫療症狀。因 此，貫際上採用之劑量服法可廣泛地改變，因此可偏離本 文中所提出之劑量服用法。 對本文中所述之組合療法而言，共同投予化合物之劑量 當然係依所採用共藥物之類型、所採用之特定藥物、被治 療之疾病或症狀等等而改變。此外，當與一或多種生物活 性劑共同投藥時’本文中所提供之化合物可無論是與生物 活性：同日夺，或相繼地投予。若相繼地投藥，則負責醫師 將決疋投予蛋白質且併用生物活性劑之適當順序。 、’‘《之，夕重治療劑（其中之一為本文所述化合物之一）可 ::何順序或甚至同時投予。若同時，則多重治療劑可以 早一、統一形式，或以多重形式提供（僅舉例言之，無論是 以單-丸劑或以兩顆個別丸劑）。治療劑之一可以多劑:給 =或兩者均可以多劑量給予。若未同時，則多劑量間之 =機可自大於零週改變至小於四週。此外，組合方法、組 口物及配方並不限於僅使用兩種藥劑；使用多重治療組合 亦被設想到。 …。 *此外，任何式（G)、式⑺七或式沿—切化合物亦可與可對病 患提供附加或增效利益之程序合併使用。僅舉例言之，預 期病患會在纟文所述之方法中發現治療及/或預防利益，其 中任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)之醫藥組合物及/或與其他 =療劑之組合，係與基因測試合併，以測定該個體是否為 犬變基因之帶原者，已知其係與某些疾病或症狀有關聯。 任何式（G)、式（G4)或式（G-Π)化合物與組合療法，可在疾 115853 -158- 200804334 病或症狀發生之前、期間或之後投予，且投予含有化合物 之組合物之時機可以改變。因此，例如化合物可作為預防 劑使用，且可被連續投予具有發展症狀或疾病傾向之病 患’以防止該疾病或症狀之發生。化合物與組合物可在徵 候展開期間或在展開後儘可能立即投予病患。化合物之投 藥可在彳玫候展開之最初48小時内起始，較佳係在徵候展開 之最初6小時内，而最佳係在徵候展開之3小時内。最初投 藥可經由任何實用途徑，例如靜脈内注射、大丸劑注射、 歷、、、工5刀鉍至約5小時之灌注、丸劑、膠囊、經皮貼藥、面 頻傳輸等，或其組合。化合物較佳係於疾病或症狀之展開 被偵測出或懷疑後，-旦為可行即投予，且歷經一段治療 疾病所必須之時間，例如則個月至約3個月。治療之時間 長度可因各病患而改變，且此長度可使用已知標準決定。 :如，此化合物或含有此化合物之配方可投予至少2週，較 為約1個月至約5年，且更佳為約⑽月至約3年。 之，將任何式⑼、式㈣或式㈣化合物與白三 用:Γ劑或白三稀素受體拮抗劑合併之療法，無 •特別 4素合成途徑中之相同或其他點上，可証 只特別可用於治療白二慌去分土 J 口正 病或症狀。此外，舉例—Λ Γ性或白三稀素所媒介之疾 化合物與發炎抑制劑合;^任何式⑼、式㈣或式㈣ 之疾病或症狀 白-婦素依賴性或白法，實特別可用於治療 消炎劑 —歸素所媒介 員具體貫施例中，治療白三烯素依 於本文中所述之另 115853 -159- 200804334 賴性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，係包括對病患 投予本文中所述之化合物、醫藥組合物或藥劑，且併用消 炎劑，包括但不限於阿斯若提克（arthrotec)、阿沙可（asacol)、 歐拉葛蘭（auralglan)、柳氮績胺被σ定、代雅普羅（Daypro)、依 托多拉克（etodolac)、甲滅酸、沙洛發克（salofalk)及瑰納甲強 龍（solumedrol);非類固醇消炎劑，舉例言之，阿斯匹靈 (BayerTM，BufferinTM)、嗓美薩辛（indomethacin)(IndocinTM)、 羅費庫西比（rofecoxib)(VioxxTM)、塞拉庫西比（celecoxib) (CELEBREXTM)、維德庫西比(valdecoxib)(BextraTM)、二可吩拿 克（diclofenac)、依托多拉克（etodolac)、酮基丙吩（ketoprofen)、 羅°定（Iodine)、莫比克（mobic)、那布美東（nabumetone)、那丙新 (naproxen)、p比氧胺（piroxicam);及皮質類固醇，舉例言之，西 列史東（celestone)、潑尼松及得爾塔松（deltasone)。皮質類固醇 不會直接抑制白三烯素產生，因此，與類固醇之共服藥可 提供附加消炎利益。 舉例言之，氣喘為慢性炎性疾病，其特徵為肺嗜伊紅血 球過多與氣道高回應性。Zhao等人，蛋白質組研究，2005年7 月4日。在患有氣喘之病人中，白三烯素可自肥大細胞、嗜 伊紅細胞及嗜鹼細胞釋出。白三烯素係涉及氣道平滑肌之 收縮，血管滲透性與黏液分泌物之增加，且已經報告會吸 引且活化氣喘之氣道中之炎性細胞（Siegel等人編著，基本 神經化學，分子、細胞及醫學方面，第六版，Lippincott Williams & Wilkins，1999)。因此，於本文所述之另一項具體實施例中， 治療呼吸道疾病之方法包括對病患投予本文中所述之化合 115853 -160- 200804334 物、醫藥組合物或藥劑，且併用消炎劑。 白三烯素受體拮抗劑 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，係包括對病患投 予本文中所述之化合物、醫藥組合物或藥劑，且併用白三 烯素受體拮抗劑，包括但不限於CysLTVCysLI^雙受體拮抗 劑，與CysLTi受體拮抗劑。於本文所述之另一項具體實施例 中，治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介症狀或疾病之 方法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合 物或藥劑，且併用CysLTi /CysLT2雙受體拮抗劑。CysLTi /CysLT2 雙受體拮抗劑包括但不限於BAY u9773，Cuthbert等人EP 00791576 (1997 年 8 月 27 日出版），DUO-LT (Galczenski 等人，D38, Poster F4於美國胸廓學會提出，2002年5月），及Tsuji等人，Org. 所謂〇/· C7^m·，1，3139-3141，2003。對特定病患而言，使用此種 組合治療之最適當配方或方法可依白三烯素依賴性或白三 烯素所媒介病症之類型，其中FLAP抑制劑用以治療病症之 時期，及其中CysLTVCysLT2雙受體拮抗劑用以抑制CysLT受 體活性之時期而定。僅舉例言之，此種組合治療可用於治 療患有呼吸道病症之病患。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，係包括對病患投 予本文中所述之化合物、醫藥組合物或藥劑，且併用CysLl^ 受體抬抗劑。印叫受體拮抗劑包括但不限於雜吱路卡斯特 (Zafirlukast)M^^ ^ ^^^^^^(MontelukastX-SingularM··) 115853 -161. 200804334 、普朗路卡斯特（Pranlukast)(nOnonTM π)及其衍生物或類似物。 此種組合可用以治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之 病症，包括呼吸道病症。 本文中所述FLAP或5-LO抑制劑與CysLTi受體拮抗劑或雙 CysLTi/CysLT2受體拮抗劑之共同投藥可具有治療利益，勝過 且尚於衍生自無論是FLAP或5-LO抑制劑或CysLTi R抬抗劑 單獨投藥之利益。在白三烯素生產之實質抑制具有不期望 作用之情況中，此途徑經過預發炎LTB4與半胱胺醯基白三 烯素作用之改善，且結合CysLTi受體之阻斷及/或雙CysLT" CysLT2受體阻斷之部份抑制，可提供實質治療利益，特別是 對呼吸道疾病。 其他組合療法 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病（譬如增生病症，包括癌 症）之方法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥 組合物或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自包括阿連 圖馬伯（alemtuzumab)、三氧化二珅、天冬酸胺酶（經PEG化或 未經PEG化）、貝發西馬伯（bevacizumab)、些圖西馬伯 (cetuximab)，以翻為基礎之化合物，譬如順氯胺翻，克拉利 賓（cladribine)、道諾紅菌素/多克索紅菌素/依達紅菌素、伊 利諾提肯（irinotecan)、弗達拉賓（fludarabine)、5-氟尿續°定、堅 圖住馬伯（gemtuzumab)、胺曱嗓呤、PaclitaxelTM、紅豆杉醇、 天莫洛酿胺（temozolomide)、硫基鳥σ票呤，或以下藥物種類， 包括激素（抗雌激素物質、抗雄激素物質或促性腺激素釋放 115853 -162- 200804334 激素類似物），干擾素，譬如α-干擾素，氮芥末類，譬如白 血福恩（busulfan)或苯丙胺酸氮芬或氮芥，類視色素，譬如崔 替諾因（tretinoin)，拓樸異構酶抑制劑，譬如伊利諾提肯 (irinotecan)或拓波提肯（topotecan)，酿胺酸激酶抑制劑，譬如 吉非尼伯（gefmitinib)或愛馬汀尼伯（Imatinib)，或治療被此種療 法所引致之徵候或病徵之藥劑，包括異嘌呤醇、非葛拉亭 (filgrastim)、葛來尼西從（granisetron)/ 翁丹西從（ondansetron)/ 巴洛 諾西從（palonosetron)、卓那賓諾（dronabinol)。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如經移植器官 或組織或細胞之療法，係包括對病患投予本文中所述之化 合物、醫藥組合物或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選 自包括硝基脒唑硫嘌呤、皮質類固醇、環磷醯胺、環孢素、 達路吉馬伯（dacluzimab)、分枝S分酸莫非替（mycophenolate mofetil) 、OKT3、雷帕黴素、塔可利馬斯（tacrolimus)、胸腺球蛋白。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如動脈粥瘤硬 化，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合物 或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自包括HMG-CoA還 原酶抑制劑（例如制菌素，呈其内酯化或二羥基開環酸形 式，及其藥學上可接受之鹽類與酯類，包括但不限於洛伐 制菌素（lovastatin);辛伐制菌素（simvastatin);二經基開環酸辛 伐制菌素（simvastatin)，特別是其銨或齊鹽；普拉伐制菌素 (pravastatin)，特別是其納鹽；弗伐制菌素（fluvastatin)，特別是 115853 -163- 200804334 其鈉鹽；阿托瓦制菌素（atorvastatin)，特別是其釣鹽；尼斯伐 制菌素（nisvastatin)，亦被稱為NK-104 ;洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin));具有脂質變更作用及其他醫藥活性兩者之藥 劑；HMG-CoA合成酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑，譬如也 吉提麥伯（ezetimibe);膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑，例 如JTT-705與CP529,414 ;角鯊烯環氧合酶抑制劑；角鯊烯合成 酶抑制劑（亦稱為角鯊烯合成酶抑制劑）；醯基-輔酶A:膽固 醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑，包括ACAT-1或ACAT-2之選擇性 抑制劑，以及ACAT-1與-2之雙重抑制劑；微粒體三酸甘油 酯轉移蛋白質（MTP)抑制劑；普洛布可（probucol);於驗酸； 膽汁酸多價螯合劑；LDL (低密度脂蛋白）受體誘發物；血 小板聚^抑制劑，例如糖蛋白Ilb/IIIa血纖維蛋白原受體拮抗 劑與阿斯匹靈；人類過氧化物酶體增.生物活化受體T (PPAR 7〇催動劑，包括常被稱為葛塔宗類（glitazones)之化合物，例 如卓葛塔宗（troglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)及若西葛塔 宗（rosiglitazone)，且包括被包含在此結構種類中被稱為違嗤 啶二酮類之化合物，以及在嘧唑啶二酮結構種類外之PPAR 7"催動劑；PPAR α催動劑，譬如氯苯丁酯（clofibrate)、非諾 纖酸酯（fenofibrate)，包括微粉化非諾纖酸酯（fenofibrate)與傑非 布洛吉（gemfibrozil) ; PPAR 雙 α/r 催動劑，譬如 5-[(2,4-二酮基-5-嘧唑啶基）甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基）苯基]甲基]-苯曱 醯胺，稱為KRP-297 ;維生素B6 (亦稱為吡哆醇）及其藥學上 可接受之鹽，譬如HC1鹽；維生素B12 (亦稱為氰鈷胺酸）； 葉酸或其藥學上可接受之鹽或酯，譬如鈉鹽與甲基葡萄糖 115853 -164- 200804334 胺鹽；抗氧化劑維生素，譬如維生素C與E，及冷胡蘿蔔素； /3-阻斷劑；血管收縮素π拮抗劑，譬如若沙坦（1〇sartan);血 管收縮素轉化酶抑制劑，譬如安那拉普利（enalapril)與卡普脫 普利（captopril);鈣通道阻斷劑，譬如硝苯吡啶(nifedipine)與迪 提阿簡（diltiazam);内皮拮抗劑；增強ABC1基因表現之藥劑； FXR與LXR配位體’包括抑制劑與催動劑兩者；雙膦酸鹽化 合物’譬如阿連宗酸鹽（alendronate)納；及環氧合酶-2抑制 劑’譬如羅費庫西比（rofecoxil3)與塞拉庫西比（ceiecoxib)。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如中風之療 法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合物 或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自COX-2抑制劑；氧 化氮合成酶抑制劑，譬如N-(3-(胺基甲基）爷基）乙脒；Rho激 酶抑制劑，譬如發蘇迪（fasudil);血管緊張II類型-1受體拮抗 劑，包括坎地沙坦（candesartan)、若沙坦（losartan)、愛貝沙坦 (irbesartan)、伊普洛沙坦（eprosartan)、貼米沙坦（telmisartan)及法 沙坦（valsartan);糖原合成酶激酶3抑制劑；鈉或#5通道阻斷 劑，包括可洛貝尼ί丁（crobenetine) ; p38 MAP激酶抑制劑，包 括SKB 239063 ;前列凝素AX-合成酶抑制劑，包括衣玻葛瑞 爾（isbogrel)、歐札葛瑞爾（ozagrel)、利多葛瑞爾（ridogrel)及達 坐西邦（dazoxiben);制菌素(HMG CoA還原酶抑制劑），包括洛 伐制菌素（lovastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、二經基開環酸 辛伐制菌素（simvastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、弗伐制 菌素（fluvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、尼斯伐制菌素 115853 -165- 200804334 (nisvastatin)及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin);神經保護劑，包括自 由基清除劑、鈣通道阻斷劑、刺激胺基酸拮抗劑、生長因 子、抗氧化劑，譬如也達拉逢（edaravone)、維生素C、 TROLOXtm、胞二磷膽鹼及微小環素，以及反應性星形細胞 抑制劑，譬如（2R)-2-丙基辛酸；/?腎上腺素能阻斷劑，譬如 丙喏羅（propranolol)、萘羥心安（nad〇l〇l)、替莫羅（timolol)、心 得靜(pindolol)、拉貝塔羅（labetalol)、美多心安（metoprolol)、胺 酸心安（atenolol)、伊斯莫羅（esmolol)及醋丁酸心安（acebutolol); NMDA受體拮抗劑，包括美漫汀（memantine) ; NR2B拮抗劑， 譬如卓索洛迪爾（traxoprodil) ; 5-HT1A催動劑；受體血小板jk 纖維蛋白原受體拮抗劑，包括提洛飛邦（tirofiban)與拉米飛邦 (lamifiban);凝血酶抑制劑；抗血栓劑，譬如阿革搓ί卞 (argatroban);抗高血壓劑，譬如安那拉普利（enalapril);血管擴 張劑，譬如環扁桃酯；感受傷害素拮抗劑；DPIV拮抗劑； GAB A5逆催動劑；及選擇性雄激素受體調制劑。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如肺纖維變性 之療法，係包括對病患投予丰文中所述之化合物、醫藥組 合物或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自消炎劑，譬 如皮質類固醇、硝基脒唑硫嘌呤或環磷醯胺。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如間質性膀胱 炎之療法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥 組合物或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自二甲亞颯、 115853 -166 - 200804334 歐馬利祖馬（omalizumab)及五醣多硫酸鹽。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三稀素所媒介症狀或疾病之方法，譬如骨質病症之 療法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合 物或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自包括礦物質、 維生素、雙膦酸鹽、促蛋白合成類固醇、曱狀旁腺激素或 類似物及組織蛋白酶K抑制劑。 以白三烯素為基礎之症狀或疾病使用CysLTi/CysLT^受體拮 抗劑之治療 根據另一方面，本文中所述之組合物與方法係經設計以 傳輸CysLTi/CysLT2雙受體拮抗劑，以阻斷CysLT受體活性。 ’’CysLT拮抗劑”或”CysLT受體拮抗劑"或”白三烯素受體拮抗 劑π術語，係指減少CysLT之發出訊息經過CysLT受體之療 法。CysLT典型上係指無論是LTC4、LTD4或LTE4。半胱胺醯 基白三烯素為有效平滑肌挾縮劑，特別是在呼吸與循環系 統中。此等係經由至少兩種細胞受體CysLA與CysLT2所媒 介。CysLTi受體與CysLT2受體為G-蛋白質偶合受體，具有七 個推定之跨膜區域，與一個會與G-蛋白質交互作用之胞内 功能部位，Evans等人，#歹y康素及其他廣#分禮，68-69，第 587-597頁，（2002)。CysLTi/CysLT2雙受體拮抗劑之實例為BAY u9773，Cuthbert 等人 EP 00791576 (1997 年 8 月 27 日出版），DUO-LT (Galczenski等人，D38, Poster F4在美國胸廓學會提出，2002年5 月），及 Tsuji 等人，（9rg·所omW. C/^m·，1，3139-3141，2003 〇 於某些具體實施例中，治療白三烯素依賴性或白三烯素 115853 -167· 200804334 所媒介疾病或症狀之方法，係包括對病患投予化合物、醫 藥組合物或藥劑，其包含CysLTi/CysLT^受體拮抗劑。舉例言 之，此種化合物、醫藥組合物或藥劑可作為治療及/或預防 呼吸道疾病使用，包括但不限於慢性安定氣喘。 確認病患之診斷方法 可經選擇以本文中所述之任何式（G)、式（G-I)或式（G-II)化 合物或包含任何式（G)、式（G-I)或式（G-II)化合物或其他FLAP 調制劑之醫藥組合物或藥劑治療之”白三烯素回應性病患” 之篩選，可使用本文中所述之技術與方法達成。此種技術 與方法，舉例言之，係包括基因單純類型之評估（基因型分 析）、生物標記物之監測/度量（表現型分析）、功能性標記 物之監測/度量（表現型分析），其係顯示病患對白三烯素途 徑之已知調制劑或其任何組合之回應。 基因型分析·· FLAP多形質現象 人類FLAP已被純化與無性繁殖，且為18千道爾頓細胞膜 結合之蛋白質，其係最高度地被表現於人類嗜中性白血球 中。FLAP基因係位於13ql2上，且此基因已被連結至關於在 數種個體群中之心肌梗塞與中風兩者之增加風險上。在使 FLAP編碼之基因中，多種多形質現象與單純類型已於個體 中被確認（美國專利申請案 2005113408 ; Sayers，C7z>7. 33(8) ·· 1103-10, 2003 ; Kedda 等人，C/z>z. 35(3) : 332-8, 2005)。特定FLAP單純類型已被連結至數種個體群中之心肌 梗塞與中風（Helgadottir A 等人，愚加％ 36 : 233-239 (2004);
Helgadottir A 等人，dm J/fwm 76: 505-509 (2004); Lohmussaar E 115853 -168- 200804334 等人，及r〇姑 36: 731-736 (2005); Kajimoto K 等人，Cz>c J69: 1029_1034 (2005)。先前，在某些基因中之多形質現象已被註實與對特 定療法之回應性有關聯，例如癌症對特定化學治療劑之回 應性（Erichsen 等人，5r· J· C⑽cer，90⑷：747-51，2004 ; Sullivan 等 人，衮;#羞涿，23(19): 3328-37, 2004)。因此，對於考慮以本 文中所述之新穎FLAP抑制劑或包含此種新穎FLAP抑制劑 之藥物組合治療之病患，可經篩選，對於以其FLAP多形質 現象或單純類型為基礎之治療具潛在回應性。 此外，在專用於白三烯素途徑之任何合成或發出訊息基 因中之多形質現象，可造成病患對白三烯素調制劑療法（無 論是FLAP或5-LO抑制劑或白三烯素受體拮抗劑）較具回應 性或較不具回應性。專用於白三烯素途徑之基因為5-脂氧 合酶、5-脂氧合酶-活化蛋白、LTA4水解酶、LTC4合成酶、LTB4 受體1 (BLTi)、LTB4受體2 (BLT2)、半胱胺醯基白三烯素受體 1 (CysLAR)、半胱胺醯基白三烯素受體2 (CysLT2R)。例如， 5-LO基因已被連結至阿斯匹靈不耐性氣喘與氣道高回應性 (Choi JH 等人 //ww 114 : 337-344 (2004) ; Kim SH 等人過 敗瓦應 60 : 760-765 (2005)。已証實5-LO之啟動子區域中之 基因變種，可預測氣喘中對5LO抑制劑之臨床回應（Drazen 專 k , Nature Genetics, 22,第 168-170 頁，（1999))。LTC4 合成酶基 因已被連結至特異反應性與氣喘（Moissidis I等人 （¾⑽ί 7 : 406-410 (2005))。CysLT2受體已被連結至氣喘與特異反應性 (Thompson MD 等人遣 理學 13 : 641-649 (2003) ; Pillai SG 等人 遺傳藥理學 14 : 627-633 (2004) ; Park JS等人 115853 -169- 200804334 15 : 483-492 (2005) ; Fukai Η 等人遺傳藥 逻學14 ·· 683-690 (2004))。在任何白三烯素途徑基因中之任 何多形質現象或多形質現象或單純類型之組合，可造成病 患對以降低白三烯素病理學作用為目的之療法之變更敏感 性。可能對本文中所述白三烯素調制劑療法有最良好回應 之病患之選擇’可包括在白三烯素途徑基因中之多形質現 象之知識，以及白三烯素驅動介體之表現之知識。病患選 擇可以白三烯素途徑基因型單獨、表現型單獨（生物標記物 或功能性標記物）或基因型與表現型之任何組合為基礎施 行0 如本文中所述之"單純類型"係指基因標記物（"對偶基因 之組合。單純類型可包含一或多個對偶基因（例如含有單一 SNP之單純類型）、二或多個對偶基因、三或更多個對偶基 因、四或更多個對偶基因或五或更多個對偶基因。基因標 記物為在與FLAP締合之"多形質位置"上之特定”對偶基因，，。 在一個體群中，一種核苷酸位置，於其上超過—種^序是 可能的，在本文中係稱為"多形質位置"。在多形質位置為 單-核嘗酸長度之情況下，該位置係被稱為單—核答酸多 形質現象（"SNP")。例如’若在特定染色體位置上，個體群 之-個成貝具有腺嗓呤，而個體群之另—個成負於相同位 置上具有胸腺《，則此位置係為多形質位置，且更明確 言之，多形質位置為SNP。多形質位置可允許在以取代、 插入或刪除為基礎之順序上有差異。關於多形質位置之各 順序變型’於本文中係稱為多形質位置之"對偶基因"。因 115853 -170- 200804334 在先則貝例中，SNp允許腺嘌呤對偶基因與胸腺嘧啶 對偶基因兩者。 典型上’參考順序係指稱特定順序。與參考物不同之對 偶基因係被稱為”變種"對偶基因。林文中使用之"變種 FLAP”，係指與參姐_序不同之順序，但在其他情 H貝上㈣。構成本文中所述單純類型之基因標記 物為FLAP變種。於某必且妒宭 示一 /、體貫轭例中，FLAP變種係至少約 90%類似參考順序。於其他且 /、殿只知例中，flap變種係至
少約㈣類似參考順序。於其他具體實施例中，⑽變種 係至少約92%類似參考順序。於其他具體實施例中，FLAP 變種係至少約類似參考順序。於其他具體實施例中， FLAP變種係至少約94%類似參考 可順序於其他具體實施例 中，驗變種係至少約95%類似參考順序。於其他具 施例中’ FLAP變種係至少約96%類似參考順序。於其他且 體實施例中，驗變種係至少約97%類似參考順序了於: 他具體實施例中，FLAP變種係至少約_類似參考順序了 於其他具體實施例中，FLAP變種係至少約' 夕、、0 99/。頬似參考順 序0 此外，於某些具體實施例中，FLAp變種係與參考 同，達至少一個鹼基，而於其他具體實 不 n T，FLAP # 錄 係與參考順序不同’達至少兩個驗基。於其他具體^ 中，FLAP變種係與參考順序不同，逵$ /h _ ” R知例 主> 二個鹼基， 又其他具體實施例中，FLAP變種係與參考順序不$ ^ 少四個鹼基。 達至 115853 -171- 200804334 其他變種可包括會影響多肽之改變，例如FLAP多肽。被 >考核^:酸順序編碼之多肽為，，參考，，多肽，具有特定參考 7酸順序，而被變種對偶基因編碼之多肽係被稱為，，變種 ”士多肽，具有變種胺基酸順序。當與參考核嘗酸順序比較 日^ flap核酸順序差異可包括單—核㈣或超過_個核巷 :之插入或刪除，而造成骨架移位；至少一個核苷酸之改 夂，會造成經編碼胺基酸中之改變；至少一個核苷酸之改 2 ’會造成早熟終止密碼子之產生；數個核I酸之刪除， 會造成一或多個被核甞酸編碼之胺基酸之刪除；一或數個 核甘酸之插入，譬如藉由不相等重組或基因轉化，會造成 編碼順序之中斷；全部或_部份順序之複製；轉位；或核 % fee順序之重排，如上文所詳述。此種順序變化會變更被 FLAP核酸編碼之多肽。例如，若在核酸順序中之改變會造 成月杀私位，則骨架移位可造成經編碼胺基酸中之改變， 及/或可造成早熟終止密碼子之產生，造成截頭多肽之產 生。 舉例g之，與對心肌梗塞（MI)、急性冠狀徵候簇（ACS)、 中風或末梢動脈堵塞疾病（PA0D)之易感染性有關聯之多形 質現象，可為在一或多個核芸酸中之同義變化（意即不會造 成胺基酸順序中變化之改變）。此種多形質現象可例如變更 接合位置、減少或增加表現程度、影響A之安定性或輸 运’或以其他方式影響多肽之轉錄或轉譯。下文所述之單 純類型，在具有MI、ACS、中風或pA0D之個體中，比在未 具有MI、ACS、中風或PAOD之個體中，係更頻繁地被發現。 115853 -172- 200804334 因此，此等單純類型可具有在個體中偵測對MI、ACS、中 風或PAOD之易感染性之預測價值。 FLAP基因之數種變種已經報告，與病患中之心肌梗塞發 生率有關聯（Hakonarson，293(18) : 2245-56, 2005)，加上據 報告與發展氣喘之風險有關聯之FLAP基因標記物，已被描 述於美國專利6,531，279中。確認FLAP順序變種之方法係被描 述於例如美國公報案號2005/0113408與美國專利6,531，279中， 以其全文併於本文供參考。 僅舉例言之，與對心肌梗塞或中風之易感染性有關聯之 單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物SG13S99、 SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32 及SG13S35。或者， 對偶基因T、G、G、G、A及G之存在於個別SG13S99、 SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32 及 SG13S35 (B6 單純 類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易感染性之診斷。或者， 與對心肌梗塞或中風之易感染性有關聯之單純類型，係包 括在 13ql2-13位點上之標記物 SG13S99、SG13S25、SG13S106、 SG13S30及SG13S42。或者，對偶基因T、G、G、G及A之存 在於個別 SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30 及 SG13S42 (B5 單純類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易感染性之診斷。 或者，與對心肌梗塞或中風之易感染性有關聯之單純類 型，係包括在13ql2-13位點上之標記物SG13S25、SG13S106、 SG13S30及SG13S42。或者，對偶基因G、G、G及A之存在 於個別 SG13S25、SG13S106、SG13S30 及 SG13S42 (B4 單純類型） 上，係為對心肌梗塞或中風之易感染性之診斷。或者，與 115853 -173- 200804334 對心肌梗塞或中風之易感染性有關聯之單純類型，係包括 在 13ql2-13 位點上之標記物 SG13S25、SG13S106、SG13S30 及 SG13S42。或者，對偶基因G、G、G及A之存在於個別 SG13S25、SG13S106、SG13S30 及 SG13S42(Bs4 單純類型）上， 係為對心肌梗塞或中風之易感染性之診斷。於剛才所述之 此種具體實施例申，於考慮中以任何式（G)、式（G-Ι)或式 (G-Π)化合物或本文所述包含任何式（G)、式（G-Ι)或式（G-II) 化合物之藥物組合治療之病患，可經篩選，對於以任何式 (G)、式（G-Ι)或式（G-II)化合物之治療具潛在回應性，以此種 單純類型為基礎。 僅舉例言之，與對心肌梗塞或中風之易感染性有關聯之 單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物SG13S99、 SG13S25、SG13S114、SG13S89 及 SG13S32。或者，對偶基因 T、 G、T、G及 A 之存在於個別 SG13S99、SG13S25、SG13S114、 SG13S89及SG13S32 (A5單純類型）上，係為對心肌梗塞或中 風之易感染性之診斷。或者，與對心肌梗塞或中風之易感 染性有關聯之單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物 SG13S25、SG13S114、SG13S89 及 SG13S32。或者，對偶基因 G、 T、G 及 A 之存在於個別 SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89 及SG13S32 (A4單純類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易 感染性之診斷。於剛才所述之此種具體實施例中，於考慮 中以任何式（G)、式（G-Ι)或式（G-II)化合物或本文中所述包含 任何式（G)、式（G-Ι)或式（G-II)化合物之藥物組合治療之病 患，可經篩選，對於以任何式（G)、式（G-Ι)或式（G-II)化合物 115853 -174- 200804334 之治療具潛在回應性，以此種單純類型為基礎。 偵測單純類型可藉此項技藝中已知用於偵測多形質位置 上之順序之方法達成，因此病患可使用FLAP、5七〇或其他 白三烯素途徑基因多形質現象之基因型選擇而被選擇。白 三烯素途徑基因多形質現象或單純類型之存在或不存在， 可藉由各種方法測定，包括例如使用酵素放大、限制片段 長度多形質現象分析、核酸排序、來自個體核酸之電泳分 析或其任何組合。於某些具體實施例中，SNP或單純類型 之測定可確認病患，其將對於以任何式（G)、式（CM)或式 (G-II)化合物之治療有回應，或自其獲得利益。舉例言之， 在個體中診斷對於心肌梗塞或中風之易感染性之方法，係 包括測定某些單一核甞酸多形質現象（SNp)或某些單純類 型之存在或不存在，其中SNP或單純類型之存在，係為對 心肌梗塞或中風之易感染性之診斷。 表現型分析··生物標記物 於考慮中以任何式（G)、式（G-D或式（G_n)化合物或本文中 所述包含任何式（G)、式（G-I)或式（g-π)化合物之藥物組合治 療之病患，可經篩選，對於以白三烯素驅動之炎性生物標 記物表現型為基礎之治療具潛在回應性。 以白二烯素驅動之炎性生物標記物表現型為基礎之病患 篩選，可作為藉由白三烯素途徑基因單純類型偵測之病患 篩選之替代方式使用，或其可為其補充。於本文中使用之，， 生物標記物”一詞係指一種特徵，其可被度量與評估，作為 正常生物學過程、病理學過程或對治療介入之藥理學回應 115853 -175- 200804334 之“ si此’生物標記物可為任何物質、結構或過程， 其可在身體或其產物中度量，且其可影響或預測結果或疾 病之生率。生物標記物可被分類成曝露、作用及易感染 性之標記物。生物標記物可為生理學終點，舉例言之為血 [或其可為分析終點，舉例言之為血糖或膽固醇濃度。 用以監測及/或度量生物標記物之技術，包括但不限於 NMR ^ LC-MS . LC-MS/MS > GC-MS . GC-MS/MS ^ HPLC-MS ^ HPLC-MS/MS、FT_MS、腿，s、Icp_Ms、icp_Ms/Ms、肽 / 蛋白質排序、核酸排序、電泳技術、免疫檢測、免疫沾吸、 原位雜化仙、螢光原位雜化作用、pcR、放射免疫檢測 及酵素免疫檢測m酸多形f現象（SNp)亦已用於確 認生物標記物，關於對某些疾病之傾向，以及對藥物之易 感受性或回應性，譬如化學治療劑與抗病毒劑。此等技術 或其任何組合可用以篩選病患之白三烯素依賴性或白三烯 素所媒介之疾病或症狀，其中此種病患可有利地以任何式 (G)、式（G-Ι)或式（G_n)化合物或本文中所述包含任何式（g)、 式（G-I)或式（G-II)化合物之藥物組合治療。 僅舉例言之，病患可經選擇以任何式（G)、式（G_I}或式 (G-II)化合物，或本文中所述包含任何式（G)、式或式 (G-II)化合物之藥物組合治療，其方式是篩選經增強之炎性 血液生物彳示§己物’譬如但不限於經刺激之、 髓過氧合酶(MPO)、嗜伊紅體過氧合酶（EP0)、c_反應性蛋白 質（CRP)、可溶性胞内黏連分子（sICAM)、單細胞化學吸引劑 蛋白質（MCP-1)、單細胞炎性蛋白質（ΜΠΜ α)、間白血球活素 115853 -176- 200804334 -6 (IL-6)、TH2 T細胞活化劑間白血球活素4 (IL_4)與i3 (m) 及其他炎性細胞活素。於某些具體實施例中，患有炎性, 吸道疾病之病患’包括但不限於氣喘與瞻，或患有心也 管疾病之病患係被選擇，因其最可能對白三稀素合成抑制 具回應性，使用任何式（G)、式（G-I)或式（G-II)化合物，利用 白三烯素驅動之炎性生物標記物之試驗名單。 表現型分析··功能性標記物 於考慮中以任何式(G)、式(G-D或式(G-II)化合物或本文中 所述包含任何式⑼、式㈣或式（G_n)化合物之藥物組合治 療之病患:可經_ ’關於對白三烯素途徑之已知調制劑 之回應。藉由評估功能性標記物作為病㈣白三烯素途徑 之已知„周制劑回應之指標之病患篩選，可作為藉由白三稀 素途徑基因單純類型制(基因型分析)之病患筛選，—及/ :白三烯素驅動之炎性生物標記物表現型之監測/度量之 代方式使用，或可為其補充。功能性標記物可包括但不 仙；任何铃白二烯素依賴性症狀或疾病有關聯之物理特 效’或現行或過去藥物治療服用法之知識。 僅舉例言之’肺臟體積及/或功能之評估可作為白三稀素 ^賴，或白三烯素所媒介疾病或症狀之功能性標記物使 :如呼吸道疾病。肺功能測試可用以篩選患有此種白 -埽素依賴性或白三烯素所媒介疾病或症狀之病患，使用 任何式(G)、式(cm)或式㈣化合物或包含任何式⑼、式 :二邮η)化合物之醫藥組合物或藥劑治療。此種測： 匕但不限於肺臟體積與容量之評估，譬如潮流體積、吸 115853 -177- 200804334 氣儲備體Uf氣儲備體積、殘留體積、吸氣容量、功能 性殘留谷1、肺活量、總肺容量、呼吸分鐘體積、肺胞換 亂、疋恰肺活量及換氣容量。度量肺臟體積與容量之方法 包括但不p艮於最大呼氣流量體積曲線、1秒内之強制呼氣體 積(FEV1)、尖峰呼氣流率。此外，其他作為本文中所述病 患評估之功能性標記物使用之肺功能測試，包括但不限於 、’肌肉月b力表鬲吸氣壓力、最高呼氣壓力、經隔膜壓 力換氣刀佈單次呼吸氮測試、肺氮沖失及氣體轉移。 此外，病患過去或現行治療服用法之知識可作為功能性 標記物使用，以幫助篩選病患，使用任何式（G)、式（G-I)或 式（G-II)化合物或包含任何式（G)、式（cm)或式化合物之 面市、、且口物或藥劑，治療白三烯素依賴性症狀或疾病。僅 舉例言之’此種治療服用法可包括㈣或現行治療，使用 t ^^(^uton)(Zyfl〇T^ ^ t ^ ^ # (pranlukast)^ ^ ^ ^ ^ ^ # (zaflrlukast) (AccolateTM)。 而且，於考慮中以任何式（G)、式㈣或式（G_n)化合物或 本文中所述包含任何式(G)、式㈣或式㈣化合物之藥物 組合治療之病患、，可經篩選功能性標記物，其包括但不限 ;減夕之曰伊紅細胞及/或嗜鹼細胞及/或嗜中性白血球及 /或單細胞及/或樹突細胞及/或淋巴細胞添補，減少之黏膜 分泌物，降低之黏膜水腫及/或增加之枝氣管擴大。 ” …一，p二岬I所媒介症狀或 疾病之病患之方法，及舉例、非 牛1夕J非限制性治療方法，係示於 115853 -178- 200804334 圖12、圖13及圖Μ中，i巾 /日 > 、 、刀析病患試樣，且使用戶斤赛 传之訊心以確認可能之治療 又 1 一札配其他病患訊息’其包括但不限於年齡、體 重、性別、飲^療症狀，以選擇治療方法。亦預期每 件甙息將在決定過程中給予# 、 T、口卞符疋份量。於某些且 例中，得自上述診斷方法 /' 、 冑万法之汛息與任何其他病患訊息 括但不限於年齡、體重、祕它，丨 从人 室性別、飲食及醫療症狀，係被併 入用以闡明治療方法之演算法中 斤忐中其中母一件訊息將在決 定過程中給予特定份量。 於某些具體實施例中，病患試樣係被分析其白三烯素基 因單純類型，僅舉例言之，為FLAj^純類型，且所獲得: 訊息係相、需要使用各種治療方法治療之病患。此種治療 方法包括但不限於投予治療有效量之任何式（G)、式或 式（G-II)化合物或包含任何式（G)、式㈣或式（G_n)化合物之 醫藥組合物或藥劑，投予治療有效量之任何式（G)、式（G_I) 或式（G-II)化合物，或醫藥組合物或藥劑，其包含任何式（〇)、 式（G-I)或式（G4I)化合物，且併用治療有效量之白三烯素受 體括抗劑（舉例言之為CysLTi/CysLT2拮抗劑或CysLTi拮抗 劑）’或投予治療有效量之任何式（G)、式（G-I)或式（G-Π)化 合物’或醫藥組合物或藥劑，其包含任何式（G)、式（G-I)或 式（G-II)化合物’且併用治療有效量之另一種消炎劑。於其 他具體實施例中，病患試樣係被分析其白三烯素基因單純 類型，僅舉例言之為對白三烯素改變劑之flap單純類型及 /或表現型生物標記物及/或表現型功能性標記物回應。然 115853 -179- 200804334 後，病患可使用各種治療方法治療。此種治療方法包括但 不限於投予治療有效量之任何式⑼、式㈣或式㈣化合 物、^包否任何式（G)、式（G-Ι)或式（G-ΙΙ)化合物之醫藥組合 物或樂劑’投予治療有效量之任何式⑼、式㈣或式㈣ 化合物，或醫藥組合物或藥劑，其包含任何式⑼、綱 或式（G II)化口 & ’且併用治療有效量之白三烯素受體枯抗 d (舉例口之為CysLiyCysLT2拮抗劑或CysLTi拮抗劑），或投 藥組合物或藥劑，其包含任何式⑼、式㈣或式(G—n)化合 物’且併用治療有效量之另一種消炎劑。於又其他具體實 轭例中，病患試樣係被分析其白三烯素基因單純類型，僅 舉例g之為對白三烯素改變劑之FLAp單純類型與表現型 生物標記物及表現型功能性標記物回應。然後，病患可使 用各種治療方法治療。此種治療方法包括但不限於投予治 療有效量之FLAP抑制劑，或包抑制劑之醫藥組合物 或藥劑，投予治療有效量2FLAp抑制劑，或醫藥組合物或 藥劑，其包含FLAP抑制劑且併用治療有效量之白三烯素受 體拮抗劑（舉例言之為CysLTi /CysLT2拮抗劑或CysLTi拮抗 劑）’或投予治療有效量之FLAP抑制劑，或醫藥組合物或 藥劑’其包含FLAP抑制劑且併用治療有效量之另一種消炎 劑。 套件/製造物件 供使用於本文中所述治療應用之套件與製造物件，亦被 描述於本文中。此種套件可包括載體、包裝或容器，其係 115853 -180- 200804334 欢夕1固暮器 被:區分以容納 吕/J、敬肌、^ 牙，分谷 欲被使用於本文中所述方法中之個別元件之一。適 谷已括例如瓶子、小破瓶、注射器及試管。容器可製 自多種材料，譬如玻璃或塑膠。 、例ά谷為可包含一或多種本文中所述之化合物，視情 :、口物4併用另一種如本文中所揭示之藥劑。容器 視情況具有無菌入口(例如容器可為靜脈内溶液袋或小玻 有可被皮下注射針頭貫穿之塞子）。此種套件視情 Τ包含化合物’伴隨著關於其在本文所述方法中之用途之 確遇描述或標籤或說明書。 不：：典型上可包含—或多個其他容器，各具有-或多種 :枓（譬如試劑，視情況呈濃縮形式，及/或裝置），從 :業:使用者觀點，係為對本文中所述化合物之用途所要 劑、=物f之非限制性實例包括但不限於緩_、稀釋 ;列=:針頭、注射器；载體、包裝、容器、小玻瓶及/ 用=:::管件標鐵，及/或使用說明書，以及具有使 曰之包I插圖。典型上亦包含一套說明書。 ‘鐵可於容器上或伴隨 目或A他々”仏者W。切成標籤之字母、數 可於容心模製或敍刻至容器本身中時，標籤 如作為包I插圖）㈣，其可伴或載體（例 内容物係欲被使用於特定户療庫用°°仏纖可用以指示 使用之指引，…療應用。標籤亦可顯示内容物 W，譬如在本文中所述之方法中。 【貝施方式】 115853 200804334 實例 提供此等實例僅供說明目的用，而非限制本文中所提供 之請求範圍。 用於合成式（G)、式（cm)及式（G_n)化合物之中間物之製備 用於合成式（G)、式（(M)及式（G_n)化合物之起始物質與中 間物係為市購可得，或可藉由此項技藝中已知或本文中所 述之合成方法合成。一些中間物，例如表6中所示者，其係 於本文中使用而不能市購取得，其製備係描述於下文中。 其他未於本文中特別提及而被使用於式（G)、式（G-I)及式 (G-II)化合物合成之中間物，可使用本文中所述或此項技藝 中已知之方法製備。 堯用於合、j(G-I)及式（G-II)化合物之中間物 化合物 # 結構 化合物名稱 1 口贫籾之甲間物 製備方法 Int-5 Γ ο ο c-(二-咪唑-1-基）一 亞甲基胺 途徑8步驟1 InMO /NcTBr boc 3-溴基曱基一氮 四圜小羧酸第三-丁酯 途徑1步驟l_3a SM: 3-—氮四圜叛 酸（Sigma Aldrich) Int-19 \nA^ci Η 2-氯環丙基-乙醯胺 途徑2步驟1 SM :環丙基胺 (Sigma Aldrich) Int-20 ciJO Η 2-氣基甲基·4,4,5,6- 四氫密啶鹽酸鹽 途徑3步驟1-2 SM:氣-乙腈 (Sigma Aldrich) 115853 -182- 200804334 化合物 # 結構 化合物名稱 製備方法 Int-21 ζΧ/OTs 1 boc (S)-2-(甲苯-4-磺醯 氧基甲基）-四氮口比 咯小羧酸第三-丁酯 途徑1步驟3c SM ·· (SH-)-l_(第三-丁氧羰基）-2-四氫 外匕洛甲醇 (Sigma Aldrich) Int-22 boc (R)-2-(甲苯-4-磺醯 氧基曱基）-四氮外匕 咯-1-羧酸第三-丁酯 途徑1步驟3c SM : (R)-(+)-l-(第三 丁氧援基）-2-四氮 吡咯甲醇 (Sigma Aldrich) Int-23 〇^〇Ms 1 boc (S)-2-曱烷磺醯氧 基甲基-六氫吡啶 小羧酸第三-丁酯 途徑1步驟3d SM : l-Boc-(S)-2-六 氩吡啶甲醇 (Chem Impex) Int-24 〇』）\/0Ts 甲苯-4-磺酸（S)-5-酮基-四氫卩比洛-2-基甲酯 途徑1步驟3c SM : (S)-(+)-5-(羥甲 基）-2-四氫ρ比洛酮 (Sigma Aldrich) Int-25 甲苯-4-石黃酸（R)-5-酮基-四氫卩比洛-2-基甲酯； 6-27-途徑1步驟3c SM : (R)-(-)-5-(羥甲 基）-2_四氫卩比略酉同 (Acros Organics) Int-27 3-氯基曱基-5-甲 基-異噚唑鹽酸鹽 途徑4步驟4 SM : (5-曱基異哼 嗤-3-基）甲醇（Acros Organics) Int-28 —N^l V^c丨 3-氯基甲基-1，5-二甲基-1H-吡唑鹽 酸鹽 途徑4步驟4 SM : (1，5-二曱基 -1H-吡唑-3-基）甲 醇（Acros Organics) Int-29 NyX^ci 5-氯基曱基-1，3_ 二甲基-1H-吡唑鹽 酸鹽 途徑4步驟4 SM : (1，3-二甲基 -1H-吡唑-5-基）曱 醇（Acros Organics) 115853 -183- 200804334 化合物 # 結構 化合物名稱 製備方法 Int-30 OQ^OTS boc 2-(曱苯-4-續隨乳 基甲基）-2,3-二氳-丨嗓-1-魏酸第三-丁酯 途徑1步驟l-3c SM ·二氣丨嗓-2_ 魏酸（Sigma Aldrich) Int-31 COROTS boc (S)-2-(曱苯-4-磺醯 氧基曱基）-2,3-二 氫』?丨嗓-1-綾酸第 三-丁酯 途徑1步驟1、3c SM : (S)-(+)-2-二氳 啕哚甲醇 (Sigma Aldrich) Int-32 2-氯基甲基-咪唑 并[l，2-a]吡啶 途徑4步驟4 SM :咪唑并[l，2-a] 吡啶-2-基甲醇 (Acros Organics) Int-33 boc、N^\^OTs H 甲苯-4-磺酸（S)-2-第三-丁氧羰基胺 基-2-苯基-乙酉旨 途徑1步驟1、3c SM : (S)-(+)-2-苯基 甘胺醇 (Sigma Aldrich) Int-34 boc、^^、'、 H 甲苯-4-石黃酸（R)-2_ 第三-丁氧羰基胺 基-2-苯基-乙酉旨 途徑1步驟3c SM : (RH-)-N-(第三-丁氧羰 基）-2-苯基甘胺醇 (Sigma Aldrich) Int-38 F/〇rV 2-氯-N-(4-氣苯基)_ 乙醯胺 途徑2步驟1 SM: 4-氟苯胺 (Sigma Aldrich) Int-39 〇rVcl 2-氣-N-吡啶-3-基- 乙醯胺 途徑2步驟1 SM · 3-胺基批。定 (Sigma Aldrich) Int-44 (X〇« ά 2-氣基甲基-峨。定 -1_醇 途徑4步驟1 SM ·· 2-氯基甲基-叶匕唆鹽酸鹽（Sigma Aldrich) Int-45 /〇^c, 2-氯基曱基-6-曱 基-吡啶鹽酸鹽 途徑4步驟4 SM: 6-甲基-2-吡啶 曱醇（Sigma Aldrich) 115853 184· 200804334 化合物 # 結構 化合物名稱 製備方法 Int-46 χχ〇. 2-氯基甲基-5-甲 基-吡啶鹽酸鹽 途徑4步驟1-4 SM : 2,5-二曱基吡 °定（Sigma Aldrich) Int-47 2-氯基甲基-4-甲 基-p比唆鹽酸鹽 途徑4步驟1-4 SM : 2,4-二曱基吡 咬（Sigma Aldrich) Int-48 QCc 2-氯基甲基-3-甲 基-咐唆鹽酸鹽 途徑4步驟1-4 SM : 2,3-二曱基吡 口定（Sigma Aldrich) Int-49 OCc， 2-氯基甲基-3,5-二 甲基-p比唆鹽酸鹽 途徑4步驟1-4 SM: 2,3,5-三曱基吡 口定（Sigma Aldrich) Int-50 F N 2-氯基曱基-6-敗- 外匕咬鹽酸鹽 途徑5步驟3c SM: 2-氟基-6-甲基 峨唆（Oakwood Product) Int-51 BrXX-C， 2-氯基曱基-6->臭~ 吡啶鹽酸鹽 途徑4步驟4 SN1 · (6-漠比 π定-2_ 基）-曱醇（Sigma Alrich) Int-52 2-氯基甲基-5-乙 基比咬 途徑4步驟1-4 SM: 5-乙基-2-甲基 外匕 口定（Sigma Aldrich) Int-53 c,xx〇. 2-氣基甲基-5-氣_ 外b淀 途徑1步驟2 ; 途徑4步驟4 SM: 5-氯吡啶-2- 羧酸 (Matrix Scientific) Int-54 CX^〇ms 曱烧石黃酸（S)-l-17比σ定-2-基-乙酉旨 途徑1步驟3 SM : (R)-a-甲基-2-外匕咬甲醇 (Sigma Aldrich) 115853 -185- 200804334 化合物 # 結構 化合物名稱 製備方法 Int-55 〇vOMs 曱烷磺酸（R)小 外匕唆_2·基-乙酯- 途徑1步驟3 SM : (S)-a-甲基-2-外匕σ定曱醇 (Sigma Aldrich) Int-57 2-溴基甲基-7-氟_ Ρ奎Ρ林 途徑5步驟3a SM: 7-氟基-2-曱基 口奎琳（Sigma Aldrich) Int-58 "αχ. 2->臭基甲基-6-敦- 峻琳 途徑5步驟3a SM: 6-氟基-2-曱基 口奎淋（Sigma Aldrich) Int-59 2-氯基甲基-6_ 甲基奎淋 途徑4步驟1-4 SM : 2,6-二甲基喹 琳（Sigma Aldrich) Int-60 2-氯基-6-溴基甲 基-Ρ奎琳 途徑5步驟l-3a SM :氯化桂皮醯 (Sigma Aldrich)與對 -曱苯胺 (Sigma Aldrich) Int-71 F 5-氟基-2-(4-碘基甲 基-苯基）塞嗤 途徑6步驟l-2a ; 途徑1步驟3b Int-72 OMs fT^ 甲烷磺酸4-(5-甲 基…塞唑-2-基）- 苄酯 途徑6步驟l-2b ; 途徑1步驟3d Int-73 OMs j〇r^ MeO N 曱烷磺酸4-(6-曱 氧基咬-3-基）- 苄酯 途徑6步驟1 ; 途徑1步驟3d Int-74 Br 4-(3-漠基曱基-苯 基）-4-甲氧基-四氮 -喊喃 途徑9步驟1 ; 途徑5步驟3a 115853 -186- 200804334 化合物 結構 化合物名稱 製備方法 Int_75 Cl 5-溴基-2-氯基曱 基-吡唆 途徑4步驟4 (5-溴-吡啶-2-基）-甲醇（Biofine International) Int-76 2-漠基-5-埃基甲 基^比啶 途徑1步驟3b (6-溴-吡啶；基）-甲醇（Biofine International) Int-118 Br y nh2 5-演-峨啡-2-基胺 途徑5步驟3b SM :胺基吡畊 (Lancaster) InM35 a°x/c, 氣化3-苯氧基-苯甲驢 途徑7步驟1 SM : 3-苯氧基-苯 曱酸（Sigma Aldrich) Int-136 a0x/ci 氣化4-苯氧基-苯甲醯 途徑7步驟1 SM · 4-苯氧基-苯 甲酸（Sigma Aldrich) Int-140 1-第三-丁基硫基 -4,4-二甲基-戊烷 -2-酮 途徑10步驟1-2 途徑1 : 步驟 1 : BOC 保護（Int-10) 使3-—氮四圜羧酸（Sigma Aldrich，0.25克，2.5毫莫耳）溶於 tiBuOH (5毫升）與IN NaOH (2.7毫升，2.7毫莫耳）中。添加二 碳酸二-第三-丁酯（0.59克，2.7毫莫耳），並將反應物在室溫 下攪拌過夜。將反應物以水稀釋，以1N HC1慢慢酸化至pH 4 ’並以EtOAc萃取混合物，直到所有產物藉由寧海準染色， 自水層移除為止。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，並濃 縮’而得所要之產物。 115853 -187 - 200804334 步驟2:硼烷還原作用（Int_l〇) 使得自步驟1之酸（0·7克，3·5毫莫耳）溶於THF中，並於n2 下冷卻至0°C。將硼烷-THF複合物添加至溶液中，並將反應 物在室溫下攪拌過夜。使反應物冷卻至〇°c ,並以水使反應 序滅。將混合物以EtOAc %取3次，使合併之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質經過石夕膠充填柱過 濾，並以EtOAc溶離，而得所要之化合物。 步驟3a : Br2溴化物形成（InMO) 使二本膦（1·7克’ 6.5宅莫耳）溶於DMF中，並冷卻至〇°C。 慢1k添加溴（0.31毫升，5_9毫莫耳），並將溶液撥拌3〇分鐘。 將得自步驟2之醇（0.32克，2.0毫莫耳）添加於DMF中，並將 反應物在室溫下攪拌過夜。以水稀釋混合物，以Et〇Ac萃取 3次’並使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 將粗製物質經過矽膠充填柱過濾，並以EtOAc溶離，而得所 要之化合物。 步驟3b : 12碘化物形成（Int-73) 使（6-溴-P比唆-3-基）-甲醇（0.5克，2·7毫莫耳）溶於甲苯(20毫 升）中。逐滴添加三苯膦（0.9克，3.5毫莫耳）與咪唑（〇·4克， 6·〇毫莫耳），接著為碘（0.88克，3·5毫莫耳）在曱苯中之溶 液。將反應物在室溫下攪拌15分鐘，然後倒入飽和Na2C03 水溶液中。將有機層以硫代硫酸鈉水溶液、水洗滌，然後 以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於矽膠上純 化（EtOAc ··己烷梯度液），而得所要之產物。 步驟3c :曱苯磺醯化作用（Int-21) 115853 -188- 200804334 使（S)〇l-(第三-丁氧羰基）_2_四氫吡洛甲醇（ι·〇克，5·〇毫莫 耳）溶於吡啶（3毫升）中，並添加氯化甲苯磺醯（1·〇克，5 5 毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜，並以水稀釋，且以 EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾’並濃縮。使殘留物於石夕膠上純化（在己烧中之〇至1〇0/。 EtOAc)，而得所要之產物。 步驟3d ··甲續酿化作用（jnt-55) 使（R)_a-甲基_2-吡啶甲醇（ι_〇克，w毫莫耳）溶於CH2cl2(2〇 毫升）中，並冷卻至0°C。逐滴添加三乙胺（ι·7毫升，12.2毫 莫耳），接著為氣化曱烷磺醯（0.66毫升，8.4毫莫耳）。將反 應物攪拌30分鐘，然後以Ch2C12稀釋，以水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，並濃縮，以獲得所要之產物。 途徑2 : 步驟1 :醯胺形成（Int-19) 使環丙基胺（0.35毫升，5.0毫莫耳）與三乙胺（〇·7毫升，51 毫莫耳）溶於CH2 CL (10毫升）中。使反應物冷卻至_1〇。〇，並 逐滴添加氣化氯乙醢（0.4毫升，5.0毫莫耳）。將反應物在-ίο C下攪拌1小時，然後在室溫下2小時，接著以水使反應淬 滅。以0¾ (¾举取水層，並使有機層脫水乾燥，過濾，並 濃縮，而得所要之產物。 途徑3 : 步驟1 :亞胺形成（Int-20) 使氯乙腈（0·5克，6.6耄莫耳）溶於％ 〇 (1〇毫升）中，並冷 卻至0°C。添加EtOH (0.43毫升，7.3毫莫耳），接著為丨，4_二氧 115853 -189- 200804334 陸圜中之4N HCl (15毫升，59·6毫莫耳）。將反應物在〇。〇下 攪拌4天，然後濃縮，而得所要之產物，為白色固體。 步驟2 :環化作用（Int-20) 使得自步驟1之亞胺（0·3克，2.0毫莫耳）溶於Et〇H (4毫升） 中，並冷卻至0 C。添加1，3-二胺基丙烧（o p毫升，2·〇毫莫 耳），接著為iPr^NEt (0.35毫升，2.0毫莫耳）。將反應物在〇 C下攪拌2小時，然後添加ι，4-二氧陸圜中之4Ν Ηα⑼5毫 升，2耄莫耳）。過濾混合物，並使濾液濃縮，而得所要之 產物。 途徑4 : 步驟1 ·· mCPBA氧化作用（int_46) 使2,5-一甲基吡啶（5·〇克，46.7毫莫耳）溶於CHC13 (125毫升） 中，並冷部至〇°C。添加間-氯基過氧苯甲酸⑺％ ; 13·9克， 55.2¾莫耳），並將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物以 飽和N^CO3水溶液洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，並濃 縮’而得所要之產物。 步驟2:乙醯化作用（Int-46) 使得自步驟1之N-氧化物（46.7毫莫耳）溶於醋酸酐（25毫 升）中，並在100 C下加熱至回流，歷經一小時。使混合物 冷部至室溫，並慢慢添加乙醇（46·7毫莫耳），以使反應淬 滅。使溶液蒸發至乾涸，並於石夕膠上純化，而得所要:產 物。 步驟3 :水解作用（Int-46) 使得自步驟2之醋酸鹽（46.7毫莫耳）溶於濃11(：1 (2〇毫升） 115853 200804334 中’並回流1小時。使反應物冷卻，並蒸發至乾涸，而得橘 色固體’將其直接使用於下一反應中。 步驟4 · SOCl2氣化物形成（lnt-46) 使得自步驟3之醇（1·〇克，8·1毫莫耳）溶於二氯化亞硫醯 (3毫升）中，並在室溫及Ν2下攪拌30分鐘。使混合物蒸發至 乾涸，而得所要之產物，為鹽酸鹽，將其直接使用於後續 反應中。 途徑5 : 步驟1 :縮合(Int-60) 於室溫下，使對—甲苯胺（10克，6〇 〇毫莫耳）與三乙胺（8·4 晕升’ 60.3宅莫耳）容於CH2 (¾ (200毫升）中。添加氯化桂皮 酸（6.5克，60.7毫莫耳），並將反應物攪拌1小時。將反應物 以水洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。於殘留物中添加氯 化銘（5克’ 37·5宅莫耳），將其在不含溶劑下加熱。於奶分 4里後，添加冰，以形成沉殿物。將混合物於室溫下授拌過 仪。然後過渡沉殺物，並溶於CH2 (¾中，以IN HC1、鹽水洗 滌，以MgSCU脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物自乙醇再 結晶，而得所要之喹啉酮產物。 步驟2 ·· POCI3氣化物形成（Inte60) 將得自步驟1之喹啉酮（3·12克，19·6毫莫耳），在p〇cl3(1〇 毫升）中，加熱至90°C。一旦無起始物質殘留，立即使反應 物冷卻，並濃縮。將殘留物以Et〇Ac與飽和NaHC〇3水溶液稀 釋’並以EtOAc萃取水層。使合併之有機物質脫水乾燥，過 渡，並?辰lig，而得氯峻琳產物。 115853 -191 - 200804334 步驟3a: NBS溴化物形成（烷基）（lnt-60) 將得自步驟2之喹啉（19.6毫莫耳），在具有NBS (3.6克，20,2 毫莫耳）與催化用過氧化二苯曱醯之苯（200毫升）中，加熱至 8〇°C，歷經1小時。使反應混合物濃縮，並於矽膠上純化， 而得所要之產物。 步驟3b : NBS溴化物形成（芳基）（ΐηΜΐ8) 使2-胺基吡畊（4克，42毫莫耳）溶於水(2毫升）與DMSO (70 耄升）中，並在0°C下，添加NBS (7·5克，42毫莫耳），歷經1 小時。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物傾倒 在冰上，並以EtOAc萃取4次。將合併之有機層以5% NafO3、水及鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物於矽膠上純化，而得所要之產物。 步驟3c : NCS氣化物形成（Int_50) 使2-氟基_6_曱基p比唆（1·11克，1〇毫莫耳）、NCS (2.0克，15 耄莫耳）及催化用過氧化二苯甲醯溶於苯中，並加熱至回流 過夜。使反應物濃縮，並以水與EtOAc稀釋。將有機層以飽 和NaHC〇3水溶液洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物於矽膠上純化，而得所要之產物。 途徑6 : 步驟 1 : Suzuki 偶合（Int-71) 於DME/H2〇 (16毫升，2 : 1)中之（4·羥甲基苯基）二羥基硼 烷（Combi-Blocks ; 1_0克，6.6毫莫耳）内，添加2_溴基p塞唑（12 克，7.2毫莫耳）與&〇)3(2.7克，19.7毫莫耳）。使反應物以 N2脫氣20分鐘。添加Pd(PPh3 )4 (0.76克，0.7毫莫耳），並使反 115853 -192- 200804334 應物進一步脫氣10分鐘。然後將反應物於n2下加熱至9(rc 過仪。LCMS確認產物之形成。使反應物於水與Et〇Ac之間 作分液處理，並以EtOAc萃取水層兩次。使合併之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，並於矽膠上純化（Et〇Ac ··己 烧梯度液），而得所要之產物。 步驟2a : F-烷基化作用（Int-71) 使得自步驟1之遠唾（0.35克，1·8毫莫耳）溶於THF (15毫 升）中，並於Ν2下冷卻至-78°C。逐滴添加正-丁基鋰（1.6Μ; 4.6毫升，7.3毫莫耳），接著為NFSi (1.2克，3.7毫莫耳）。於 -78°C下，以飽和NH：4 C1水溶液使反應淬滅，並以EtOAc與水 稀釋。將水層以EtOAc萃取兩次，並使合併之有機物質以 MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化， 而得所要之化合物。 步驟2b : Me-烷基化作用（Int-72) 使得自步驟1之嘧唑（0.33克，1.7毫莫耳）溶於THF (15毫 升）中，並於N2下冷卻至-78°C。逐滴添加正-丁基鋰（1.6M; 4.3毫升，6/7毫莫耳），接著為碘甲烷（〇·16，2.6毫莫耳）。於 -78°C下，以飽和NH4 C1水溶液使反應淬滅，並以EtOAc與水 稀釋。將水層以EtOAc萃取兩次，並使合併之有機物質以 MgS04脫水乾燥，過濾，且濃縮。使殘留物於矽膠上純化， 而得所要之化合物。 途徑7 : 步驟1 :氣化醯形成（Int 135) 使3-苯氧基-苯甲酸（〇·5〇克，〇·23毫莫耳）溶於CH2C12中。 115853 -193- 200804334 添加氯化草醯（0·32克，0.25毫莫耳），接著為μ2滴DMp。將 反應物在室溫下攪拌，然後濃縮，而得所要之氯化醯。 途徑8 : 步驟1 ··烷基化作用（Int-5) 於0¾%中之咪唑（0.41克，6·〇毫莫耳）内，添加溴基乙腈 (0.21克，2.0毫莫耳），並使反應物回流3〇分鐘。使混合物冷 卻至室溫，並過濾，且濃縮濾液，而得所要之產物。 途徑9 : 步驟1 :甲基化作用（Int_74) 於THF (5〇宅升）中之4_間_甲苯基_四氫-味喃冰醇（Μ克， 13·0毫莫耳）内，在室溫下，添加氫化納（60%; 〇.8克，20.0 毫莫耳）。添加碘甲烷(1·25毫升，2〇毫莫耳卜並將反應物 攪拌1小日夺。以水使混合物淬滅，並以略萃取水層。將 合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，㈣，及濃縮。 使殘留物於矽膠上純化，而得所要之化合 途徑10 : 步驟1 :溴化 於MeOH (2.8毫升）中之4 4--甲其士卜。 3 — T基-戊烷-2-酮（3_7毫升，26.3 毫莫耳）内，在〇〇C及單一翕法τ 、長丄仏 ^ ，现下，添加溴（1·34毫升，26.3毫 莫耳）。使反應物慢慢溫数$ 。 、 奶丨又『又恤熱至10〇，歷經30分鐘，以引發反 應，然後於室溫下再播挫〗 刀崔里。將反應物以水與乙醚稀 釋，並以乙醚萃取水層三次。人 1更口併之有機;層以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮，而 所要產物，為無色液體。 步錄2 ·硫醇添加 115853 -194- 200804334 使知自步驟1之溴化物（26·3毫莫耳）溶於THF (5〇毫升） 中，並使混合物冷卻至0。〇。添加2_甲基冬丙烷硫醇（2.45毫 升’ 21.6耄莫耳）’接著為三乙胺（7·9毫升，56·8毫莫耳）。將 反應物在室溫下攪拌18小時，然後以水稀釋。以乙醚萃取 水層，並使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得所要之產物。 式（G)、式（G-I)及式（G-Π)化合物之合成 圖式A :
Pd(PPh3)4 R = C6H4-X, A-5a dmeK2S3Lr=c九蛾 A-5b X = Br 或 B(OH)2 實例1 :化合物1-2、化合物2-19、化合物2-21、化合物2-35、 化合物2-62、化合物2-89、化合物2-195、化合物2—196、化合 115853 -195- 200804334 物2-206、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、 化合物3_5及化合物4-1之製備 化合物1-2、化合物2-19、化合物2-21、化合物2-35、化合 物2-62、化合物2-89、化合物2-195、化合物2-196、化合物 2-206、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化 合物3-5及化合物4-1係如圖式A中所概述製成。圖式A中所 示反應條件之詳細說明例，係描述關於3-[3-第三-丁基硫基 -l-[4-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-苄基]-5-(吡啶_2_基曱氧基）-1Η-β哚 -2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-19)之合成。 步驟1 : Ν-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基】-乙醯胺 將4-乙醯胺基酚（Sigma-Aldrich ; 73.6克）、2-氯基曱基ρ比啶鹽 酸鹽（80克）及碳酸铯（320克）在DMF (1升）中之混合物，於70 °C下攪:拌2天。使混合物冷卻，倒入水（2升）中，並以EtOAc 萃取（x6)。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及過 濾，而得黃褐色固體（A_l，114克），將其以本身使用於下一 步驟中。 步驟2 : 4十比唆_2_基甲氧基)-苯胺鹽酸鹽 使A-1 (114克）溶於EtOH (1升）中，並於其中添加水（2〇〇毫 升）中之KOH (50克）。將溶液加熱至ll〇°c，歷經2天，添加 K0H (20克，在100毫升水），並持續再加熱2天。使溶液冷 卻，於真空中移除EtOH，並使殘留物於EtOAc與水之間作分 液處理。於水以EtOAc (x3)萃取後，將有機層以鹽水洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4)，及過濾。於此溶液中，添加EtOAc中之 飽和HC1，並立即形成沉澱物。藉過濾收集固體，接著在真 115853 -196- 200804334 空下乾燥’提供標題化合物（A-2，95克），為粉紅色固體。 步驟3: [4中比啶：基甲氧基)-苯基]•肼二鹽酸鹽 於〇°C下，使A-2(95克）溶於水（1升）中，並於其中添加水 (100宅升）中之NaN〇2 (26克）。使重氮鹽形成，歷經45分鐘， 然後在〇°C下，將其慢慢傾倒至Na2S2〇4(350克）在水（1升）與 醚（1升）中之經迅速攪拌之混合物内，歷經15分鐘。持續授 拌40分鐘，接著使用濃KOH使混合物呈鹼性。使用Et〇Ac (χ2) 萃取後，將有機層以水洗滌，然後以鹽水，脫水乾燥 (MgS〇4)，並過渡。於此溶液中，添加EtOAc中之飽和HC1， 並立即形成沉澱物。藉過濾收集固體，接著在真空下乾燥， 提供標題化合物，為黃褐色固體（A-3，75克）。 步驟4 : 3_[3_第三-丁基硫基-5-0比唆-2-基曱氧基）_ih_呻嗓-2_ 基】-2,2-二甲基-丙酸乙酯 將曱苯（800毫升）與HOAc (400毫升）中之A_3 (75克）、5-(第 二-丁基硫基）-2,2-二甲基-4-酮基-戊酸乙醋（根據1994年2月 22曰頒予之美國專利5,288,743中所述之程序製成；64克）、 NaOAc (40克）於室溫下擾拌3天。將混合物倒入水中，並以 固體Na2 C03使其呈鹼性。將混合物以EtOAc (x3)萃取，然後 以水（x2)、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮， 而得深紅黑色油。母液之管柱層析（裝填在己烷中之矽膠； 以己烧溶離，然後己烧-EtOAc 9 : 1上升至4 : 1)，獲得68克 標題化合物（A-4)，為黃色固體。 步驟5 : 3_[3_第三-丁基硫基小[4_(6_甲氧基-峨啶-3-基)-苄基]-5-(峨啶-2-基甲氧基)-1Η-吲哚-2-基】-2,2-二甲基-丙酸乙酯 115853 -197- 200804334 使3-[3-第三-丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基）-iH-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯（A-4 ; 20·0克，45.4毫莫耳）溶於DMF (150毫升）中，並於ν2下冷卻至_l〇°C。分次添加氫化鈉（在 礦油中之60。/。分散液；2.0克，50.0毫莫耳），並將反應物於 -l〇°C下攪拌45分鐘，直到泡沫物已消失為止。於此深褐帶 紅色溶液中，逐滴添加DMF中之甲烷磺酸4-(6-甲氧基-p比啶 -3-基）-芊酯（Int-72 ; 16.0克，54.5毫莫耳）。然後將反應物在_ι〇 °C下攪拌1小時，並使其慢慢溫熱至室溫。於16小時後， LCMS確認產物之形成。以飽和NI^Cl使反應淬滅，並以甲 基第三-丁基醚（MTBE)與水稀釋。將水相以MTBE萃取兩 次。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，且 使粗產物藉管柱層析純化，而得所要之產物（A_5)。 步驟6 · 3_[3_第三-丁基硫基小μ·(卜甲氧基^比唆各基)_爷基】冬 ㈣啶-2-基甲氧基)-iH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸 使A-5 (21.5克，33.7毫莫耳）溶於thf (1〇〇毫升）與Me〇H (1〇〇 毫升）中，並攪拌，直到其變成透明溶液為止。添加3N 水溶液（56毫升，168.5毫莫耳），並使反應物於8〇χ：下回流2
由態酸（A-6)。
物2-62、化合物2-89、 、化合物2-196、化合物 ^ 、化合物2_21、化合物2-35、化合 化合物2_195、化合铷 ^ — 1 λ\^ 115853 -198- 200804334 2-206、化合物M、化合物3_2、化合物3_3、化合物^、化 合物3-5及化合物4-1之質量光譜數據係示於表w 註： &甲。 關於化合物1-2 ’係不進行步驟$。 關於化合物2-62，係在步驟6後，使先 ^ ^ 便无貝中之6-甲氧基一峨 。疋-3-基以虱氧化鉀水解，獲得最後產物中之㈣基 基。 、關於化合物2_89，係在步驟6期間，亦使先質中之^氟基 喳唑基水解，獲得最後產物中之5_甲氧基嘍唑基。 關於化合物2-195,係在步驟5後，按實例5步^2中所述， 進行Suzuki交叉偶合反應，獲得化合物冬轧。 關於化合物2-丨96,係在步驟5後，按實例5步驟2中所述， 進行Suzuki交叉偶合反應，獲得化合物Α_%。 關於化合物3-1，係在步驟5後，按實例5步驟2中所述， 進行Suzuki交叉偶合反應，獲得化合物A_5b。 關於化合物3-2，係在步驟5後，按實例5步驟2中所述， 進行Suzuki交叉偶合反應，獲得化合物冬％。 關於化合物3-3，係在步驟5後，按實例5步驟2中所述， 進行Suzuki交叉偶合反應，獲得化合物A_5b。 關於化合物3-4，係在步驟5後，按實例5步驟2中所述， 進行Suzuki交叉偶合反應，獲得化合物冬沾。 關於化合物3-5，係在步驟5後，按實例5步驟2中所述， 進行Suzuki交叉偶合反應，獲得化合物A-5b。 關於化合物4-1 ’ 1)在步驟1期間，使用^(4•異丙基苯基） 200804334 肼代替4_甲氧苯基肼，並使用破基斗溴基甲苯代替氯化4_ 氯基卞’ u)不進行步驟3與4 ;將得自步驟2 之產物直接 使用於步驟5中，明於步驟5中之水解作用後，按實例5步 驟2中所述，進行Suzuki交叉偶合反應，獲得最後化合物。 圖式B : C〇2Et
B-5 het-X Pd(PPh3)4 K2C03 DME, H20 B-6 R = CgH^-X, B-6a -R = CgH^het, B>6b X = Br 或 B(OH> 實例2 :化合物1-4、化合物1-5及化合物1_6之製備 化合物1-4、化合物1-5及化合物1-6係如圖式B中所概述製 成。圖式B中所示反應條件之詳細說明例，係描述關於丨_[3· 弟二-丁基硫基氯-爷基）-5七比唆-2-基甲氧基）-lH-p?丨嗓 基]-2-曱基_丙-2-醇之合成。 步驟1 ·· 4_第三-丁基硫基-3-酮基-丁酸乙醋 115853 -200- 200804334 使4-氯基乙醯醋酸乙酯（7·5毫升，51·9毫莫耳）、厶甲基_2 丙烷硫醇（5.6毫升，49.7毫莫耳）、三乙胺（ι〇·8毫升，77 4毫 莫耳）及催化用四丁基溴化銨溶於THF (250毫升）中，並在室 溫下櫈拌過夜。添加石夕膠，並使混合物濃縮，且以秒膠充 填柱過濾，以獲得所要之產物（Β·1)，使用之而無需進一步 純化。 步驟2 : (3_第三_丁基硫基_5_甲氧基-1Η-吲哚_2_基）_醋酸乙醋 使4-曱氧苯基肼鹽酸鹽（7.7克，44.1毫莫耳）與(7·4克， 33.9毫莫耳）溶於2-丙醇（150毫升）中，並加熱至回流，歷經 24小時。使反應混合物濃縮，並於Et〇Ac與飽和NaHC〇3水溶 液之間作分液處理。以EtOAc萃取水層，並將合併之有機層 以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物 於矽膠上純化（在己烷中之〇至30。/。EtOAc)，而得所要之產物 (B-2)。 步驟3 : (3-第三丁基硫基_5_經基-1H_<嗓·2_基）-醋酸乙g旨 於〇°C下，使氯化鋁（7.5克，56·0毫莫耳）懸浮於第三_丁基 硫醇（21毫升，186.7毫莫耳）中。將Β-2 (6.0克，18·7毫莫耳） 添加於CH2 CL (21毫升）中，並使反應物溫熱至室溫。於2小 日守後’藉TLC分析得知反應已完成，故將溶液倒入冰中， 並以10% HC1水溶液酸化。將水層以EtOAc萃取三次，使合 併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾、，並濃縮，而得所要 之產物（B-3)。 步驟4 : 3-第三·丁基硫基_2_(2_羥基_2_曱基·丙基)-1Η-吲哚_5_醇 使Β-3 (2·2克，7·0毫莫耳）溶於THF (70毫升）中，並冷卻至 115853 -201 - 200804334 〇 C。逐滴添加氣化甲基鎮（3M ; 14毫升，42.0毫莫耳），並 將反應物在室溫下攪拌1小時。以nh4 C1水溶液使反應淬 滅’並以EtOAc卒取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，濃縮，並於矽膠上純化，而得所要之產物（B_4)。 步驟5 : 1-[3_第二-丁基硫基_5七比咬_2_基甲氧基）-1Η-叫嗓_2_ 基]-2-甲基-丙-2-醇 於DMF (6毫升）中之Β-4 (0.18克，0.61毫莫耳）内，添加碳 酸鉋（1.0克，3.1毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘， 然後添加2-氣基曱基吡啶鹽酸鹽（0.11克，〇_67毫莫耳）與破化 四丁基鏔（0.05克，0.13毫莫耳），並將反應物在室溫下再撥 拌16小時。使反應物於水與乙醚之間作分液處理，並將水 層以乙醚萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥’過濾、，及濃縮。使殘留物於石夕膠上純化，而得所要之 產物（B-5)。 步驟6: 1-[3_第三-丁基硫基小(4_氣_爷基)_5_㈣啶-2_基甲氧基)-lH_p5j噪-2-基】_2_曱基_丙-2-醇 於DMF (3毫升）中之B-5 (0.05克，0.13毫莫耳）内，添加碳 酸鉋（0.21克，0.65毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘， 然後添加1-氯基-4-氣基甲苯（0·03克，0·20毫莫耳）與碘化四丁 基銨（0.05克，0_13毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌過夜。 使反應物於水與EtOAc之間作分液處理，並以EtOAc萃取水 層。將合併之有機物質以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過滤， 並於石夕膝上純化（EtOAc :己：!：完梯度液），而得所要之化合物 (B_6)。 115853 -202- 200804334 化合物1-4、化合物1 5及化合物1-6之質量光譜數據係示 於表1-4中。 註： 關於化合物1-4、化合物丨及化合物1-6 ’係在步驟6後， 按實例5步驟2中所述’進行Suzuki交叉偶合反應’獲得化 合物B-6b。 圖式C :
X C-4 X 05 實例3 (x=a): (s)-2-[3-第三-丁基硫基_2_(2_羧基冬甲基丙基)小 (4_氣_爷基）-1Η-啕哚-5-基氧基甲基]-四氫吡咯小羧酸第三-丁酯 步驟1 : N-(4-氣-苄基)_N-(4-甲氧基-苯基)-肼鹽酸鹽 將4-甲氧苯基肼鹽酸鹽（10.0克，57.3毫莫耳）、4-氯化氯基 爷（9.2克’ 57.2耄莫耳）、四丁基溴化銨（3·7克，11·5毫莫耳） 115853 -203 - 200804334 及二異丙基乙胺（2〇毫升，115毫莫耳）在CH2C12 (250毫升）中 之溶液於室溫下攪拌數天。將反應混合物以水稀釋，並使 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於曱 苯(200毫升）與乙醚（1〇〇毫升）中，並在〇〇c下，添加1當量之 二氧陸圜中之4N HC卜將混合物於室溫下攪拌2小時，然後 蒸發至乾涸，而得所要之產物（c-1 ; χ=α)，為紫色固體。 步称2 : 3_[1_(4-氣_爷基)_3_第三丁基硫基_5_甲氧基-1&吲哚1 基]-2,2-二曱基-丙酸乙酉旨 將甲苯（120毫升）與h〇Ac (66毫升）中之C-1 (〜16克，57.3毫 莫耳）、5-(第三·丁基硫基）_2,2_二曱基-4-酮基-戊酸乙酯（根據 1994年2月22曰頒予之美國專利5,288,743中所述之程序製 成；14_8克’ 57.3毫莫耳）、NaOAc (5.2克），於室溫下，在黑 暗中授拌5天。使混合物於EtO Ac與水之間作分液處理，並 將有機層與固體NaHC03 —起攪拌，過濾，及蒸發。使殘留 物於矽膠上純化（在己烷中之〇至55% CH2C12)，並使已單離 之產物自己烷再結晶，而得所要之產物（C-2 ; X=C1)。 步驟3 : 3-[1-(4·氣爷基）_3_第三_丁基硫基_5_羥基-1H_吲哚_2_ 基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯 使氯化鋁（0.820克，6.15毫莫耳）懸浮於第三-丁基硫醇（1.8 毫升，16毫莫耳）中，並冷卻至〇°C。將C-2 (1.0克，2.0毫莫 耳）添加於CH2 Cl2 (2.4毫升）中，並使反應物溫熱至室溫。於 3小時後，藉TLC分析得知反應已完成，故將溶液以CH2C12 稀釋，並以10%經冰冷HC1水溶液洗滌。將水層以CH2C12萃 取三次，使合併之有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 115853 -204- 200804334 縮，而得所要之產物（C-3 ; X=C1)，為無色泡沫物。 步驟4 : (S)-2_[3_第三丁基硫基_1_(4_氣-爷基）_2_(2_乙氧羰基： 甲基-丙基）_1H-吲哚_5_基氧基甲基]-四氫吡咯小羧酸第三一 丁酯 於DMF (2.5毫升）中之3_[1-(4-氯-辛基）-3_第三_丁基硫基-5-經基-1H-吲哚I基]_2,2—二曱基-丙酸乙酯（c_3 ; 〇·5克，1〇5毫 莫耳）内’添加N-BOC-(S)-2-(甲苯-4-石黃隨氧基曱基）四氮ρ比π各 (〇·39克，1.1〇毫莫耳）與Cs2C〇3(0_69克，21毫莫耳）。將反應 物在45 C下攪;拌2小時，然後添加催化用峨化鉀，並將反應 物加熱至60。(：過夜。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水洗 務’以Na】SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於石夕膠 上純化（在己烷中之〇至15% EtOAc)，而得所要之產物（c_4 ; X=C1) 〇 步驟5 ·· (S)-2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羧基-2_甲基丙基)小(4-氣-苄基)-1Η-啕哚_5_基氧基甲基】-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯卩屮 使得自步驟4之酯（0.16克，0.26毫莫耳）溶於Me〇H (丨毫 升）、THF (1毫升）及水（1毫升）中。添加氫氧化鋰（〇·6克，143 毫莫耳）’並將反應物加熱12小時，直到沒有起始物質被 TLC分析觀察到為止。將反應物以水稀釋，以檸檬酸酸化 至pH 5，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化（在 己烷中之0至40〇/〇EtOAc)，而得所要之產物（c_5; x=cl)。 115853 •205- 200804334 圖式D :
實例4 :化合物2-23、化合物2-24、化合物2_31、化合物2-32、 化合物2-33、化合物2-76、化合物2-77、化合物2-78、化合 物2-79、化合物2-80、化合物2-81、化合物2-82、化合物2-84、 化合物2-85、化合物2-99、化合物2-100、化合物2-101、化合 物2-104、化合物2-108、化合物2-122、化合物2_135、化合物 2-141、化合物2-148、化合物2-149、化合物2_150、化合物 2-151、化合物2-156、化合物2-183、化合物2-184、化合物 2-188、化合物2-189、化合物2-190、化合物2-191、化合物 2-192、化合物2-193、化合物2-197、化合物2·198、化合物 115853 -206- 200804334 2-199、化合物 2-200 2-203、化合物 2-204 2-208、化合物 2-209 2-212、化合物 2-213 2-216、化合物 2-217 2-220、化合物 2-221 2-224、化合物 2-225 2-228、化合物 2-229 2-232、化合物 2-233 化合物2-201 化合物2-205 化合物2-210 化合物2-214 化合物2-218 化合物2-222 化合物2-226 化合物2-202 化合物2-207 化合物2-211 化合物2-215 化合物2-219 化合物2-223 化合物2-227 化合物2-231 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物2-230 化合物2-234及化合物4-2之製備 化合物2-23、化合物2-24、化合物2-31、化合物2-32、化 合物2-33、化合物2-76、化合物2-77、化合物2-78、化合物 2-79、化合物2-80、化合物2-81、化合物2-82、化合物2-84、 化合物2-85、化合物2-99、化合物2-100、化合物2-101、化合 物2-104、化合物2-108、化合物2-122、化合物2-135、化合物 2-141、化合物2-148、化合物2-149、化合物2-150 化合物2-183 化合物2-190 化合物2-197 化合物2-201 2-151、化合物 2-156 2-188、化合物 2-189 2-192、化合物 2-193 2-199、化合物 2-200 2-203、化合物 2-204 2-208、化合物 2-209 2-212、化合物 2-213 2-216、化合物 2-217 2-220、化合物 2-221 化合物2-184 化合物2-191 化合物2-198 化合物2-202 化合物2-205 ;化合物2-207 化合物2-210、化合物2-211 化合物2-214、化合物2-215 化合物2-218、化合物2-219 化合物2-222、化合物2-223 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 115853 -207- 200804334 2-224、化合物2-225、化合物2-226、化合物2-227、化合物 2-228、化合物2-229、化合物2-230、化合物2-231、化合物 2-232、化合物2-233、化合物2-234及化合物4-2係如圖式d中 所不製成。圖式D中所示反應條件之詳細說明例，係描述 關於3-{3-第三叮基硫基-5命氟^奎啉基甲氧基）小[4咖甲 氧基-咐啶-3-基）·苄基]丨哚冬基}_2,2_二甲基-丙酸（化合物 2_141)之合成。 步驟1 ·· 3乂3_第三-丁基硫基_5_羥基_1-[4-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2】 二氧棚伍圜基苄基ΗΗ-<哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸乙酯 使得自實例3步驟3之紛（C-3，X=Br; 35.0克，67·5毫莫耳）、 雙（品吶可基）二硼（C〇mbi_Bl〇cks ; 25.0克，98.4毫莫耳）及KOAc (19.9克’ 209.1毫莫耳）溶於丨，4_二氧陸圜（35〇毫升）中，並以 N2脫氣，歷經30分鐘。添加Pdcl2dppf (2·5克，31毫莫耳）， 並使反應混合物以Ν2再脫氣30分鐘。將反應物在85°C下加 熱過夜。使反應混合物於水與Et〇Ac之間作分液處理，將水 層以EtOAc卒取三次，將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於矽膠上純化 (在己烷中之I5% EtOAc)，而得所要之產物（D-1，33·5克）。 步驟2 : 3_{3_第三-丁基硫基·5_羥基-叩介甲氧基-峨啶各基)_ 苄基]_1Η_Θ丨哚-2_基}_2,2_二甲基_丙酸乙g旨 使D-1 (25.34克，44.8毫莫耳）、5_溴基_2_曱氧基吡啶 (Combi-Blocks，· 10.9 克，70.3 毫莫耳）及 K2C〇3(15 5 克，1121毫 莫耳）溶於DME (300毫升）與水（15〇毫升）中，並以n2脫氣3〇 分鐘。添加Pd(PPh3)4(1.6克，1.4毫莫耳），並使反應混合物 115853 -208- 200804334 以N2再脫氣15分鐘。將溶液加熱至8〇它過夜，然後冷卻至 室溫’並以EtOAc與水稀釋。以EtOAc萃取水層3次，將合併 之有機層以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃 知§ °使粗製物質於石夕膠上純化（在己烧中之〇至Et〇Ac)， 而得所要之產物（D_2，23.7克）。 步驟3 : 3-{3_第三-丁基硫基_5_(6_氟奎啉士基甲氧基)小[4_(6一 甲氧基嘁啶_3_基）_爷基HH-吲哚：基}_從二甲基丙酸乙酯 於MeCN (75毫升）中之3-{3-第三-丁基硫基_5_羥基小[4_(6_甲 氧基-吡啶-3-基）-苄基]-1H4丨哚-2-基}_2,2-二甲基-丙酸乙酯 (D-2 ; 6·5克，11.9毫莫耳）内，添加2_溴基甲基_6_氟‘啉（314 克’ 13.1宅莫耳）與Cs2C03(9.7克，29.8毫莫耳）。於LCMS顯 示反應已完成後，將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混 合物於EtOAc與水之間作分液處理，以Et〇Ac萃取水層，並 將合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物於矽膠上純化（在己烷中之〇s25%Et〇Ac)，而得所要之產 物（D-3，7.6 克）。 步驟4 : 3-{3-第三·丁基硫基_5_(6_氟_喹啉_2_基甲氧基)小[4_(6_ 甲氧基_吡啶各基）-苄基HH_吲哚I基}_2,2_二甲基_丙酸 使 D-3 (6.58 克，9.3 毫莫耳）溶於Me〇H (36 毫升）、τΗρ (75 毫升）及水（36毫升）中。添加氫氧化鋰仏犯克，577毫莫 耳），並將反應物在6叱下加熱M、日寺，直収有起始物質 被TLC分析觀察到為止。將反應物以水稀釋，以擰樣酸酸 化至PH5，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗務，以 琴4脫水乾燥，過濾、，及濃縮。將殘留物以己烷：_ 115853 -209- 200804334 (9 : 1)研製過夜’並過滤’而得所要之產物（D-4 , 5.9克）。 化合物2-23、化合物2-24、化合物2-31、化合物2-32、化 合物2-33、化合物2-76、化合物2-77、化合物2-78、化合物 2-79、化合物2-80、化合物2-81、化合物2-82、化合物2-84、 化合物2-85、化合物2-99、化合物2-100、化合物2-101、化合 物2-104、化合物2-108、化合物2-122、化合物2-135、化合物 2-141、化合物2-148、化合物2-149、化合物2-150、化合物 2-151、化合物2-156、化合物2-183、化合物2-184、化合物 2-188、化合物2-189、化合物2-190、化合物2-191、化合物 2-192、化合物2-193、化合物2_197、化合物2-198、化合物 2-199、化合物2-200、化合物2-201、化合物2-202、化合物 2-203、化合物2-204、化合物2-205、化合物2-207、化合物 2-208、化合物2-209、化合物2-210、化合物2-211、化合物 2-212、化合物2-213、化合物2-214、化合物2-215及化合物4-2 之質量光譜數據係示於表1-4中。 註： 關於化合物2-33，係在步驟3期間，亦使咪唑烷基化，獲 得最後產物。 關於化合物2-79，係在步驟4期間，亦使先質之乙酯水 解，獲得最後產物中之酸。 關於化合物2-80，係在步驟3後，使先質中之酮以硼氫化 納运原，獲得最後產物中之醇。 關於化合物2-100，係在步驟4期間，亦使先質中之6-氟基 吡啶基水解，獲得最後產物中之6-曱氧基吡啶基。 115853 -210- 200804334 關於化合物2_1〇4，係在步驟3後，按實例5步驟2中所述， 、子先貝中之6-溴基峨π定基進行Suzuki交叉偶合反應，獲得最 後產物中之6-環丙基吡啶基。 關於化合物4-2係不進行步驟3。 圖式E :
R2 E-3 實例5 :化合物2-30、化合物2-64、化合物2-73、化合物2-87、 化合物2-88、化合物2-97、化合物2-107及化合物2-121之製備 化合物2-30、化合物2-64、化合物2-73、化合物2-87、化 合物2-88、化合物2-97、化合物2-107及化合物2-121係如圖式 E中所示製成。圖式E中所示反應條件之詳細說明例’係描 述關於3-[3-第三·丁基硫基小[4-(6-甲氧基-外b σ定-3-基）-爷 115853 -211 - 200804334 基]-5-(5•甲基-外b σ定-2-基甲氧基）-1Η-Μ丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙 酸（化合物2-73)之合成。 步驟1 : 3_[1-(4-溴-爷基)-3-第三-丁基硫基-5_(6-氟-峻琳-2-基甲 氧基）-1Η_<哚_2_基]_2,2_二曱基-丙酸乙酯 於DMF (2毫升）中之3-[1-(4-溴-爷基）_3_第三-丁基硫基-5-羥 基-1Η-Θ卜朵基]_2,2_二甲基-丙酸乙酯（c_3 ; 〇_25克，0.48毫莫 耳）内，添加2-氯基甲基-5-甲基-吡啶鹽酸鹽（〇·13克，〇·72毫 莫耳）、Cs2C〇3(0.39克，1.21毫莫耳）及催化用換化四丁基銨。 於LCMS顯示反應已完成後，將反應物在室溫下搜拌過夜。 使反應混合物於EtOAc與水之間作分液處理，以Et〇Ac萃取 水層’並使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗製物質於矽膠上純化（在己烷中之〇至15% EtOAc)，而得 另外所要之產物（E-1，0.30克）。 步驟2 : 3-{3_第三-丁基硫基_5_(6_氟奎琳-2-基甲氧基)小[4_(6_ 甲氧基-峨啶-2_基)-苄基】_1H-吲哚-2_基}_2,2_二曱基丙酸乙酿 使E-1 (0.06克，0.10毫莫耳）、2-甲氧基^比啶-5-二羥基硼燒 (0.02克，0.14毫莫耳）及Κ20)3(0·03克，0.24毫莫耳）溶於DME (1毫升）與水（0·5毫升）中，並以ν2脫氣10分鐘。添加 Pd(PPh3 & (0.01克’ 〇.〇1宅莫耳）’並使反應混合物以&再脫氣 10分鐘。將溶液加熱至80°C，歷經4小時，然後冷卻至室溫， 並以EtOAc與水稀釋。以EtOAc萃取水層3次，將合併之有機 層以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 粗製物質於矽膠上純化（在己烷中之〇至50% Et0Ac)，而得所 要之產物（E-2)。 115853 -212- 200804334 步驟3 · 3-{3-第二-丁基硫基卜氟·喳啉_2_基甲氧基)小[4_(6_ 曱氧基-吡啶-2-基)-苄基卜扭-吲哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸 使E-2 (0.22克，〇·31毫莫耳）溶於Me〇H (〇丨毫升）、ΤΗρ (〇] 笔升）及水（0·1毫升）中。添加氫氧化鋰1N水溶液（〇1亳升）， 並將反應物在60°C下加熱4小時，直到沒有起始物質被 LCMS觀察到為止。將反應物以水與Et〇Ac稀釋，以擰檬酸 酸化至PH5，並以Et0Ac萃取。將合併之有機層以水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之產物（f_4)。 化合物2-30、化合物2_64、化合物2_73、化合物厶87、化 合物2-88、化合物2-97、化合物2_1〇7及化合物“Μ之質量光 譜數據係示於表中Μ中。、 註： 關於化合物2-64，步驟2與3係以相反順序進行。 關於化合物2-87，係在步驟3期間，亦使先質中之5_礼基 ❹基水解，獲得最後產物中之5•胺f醯基_基。〃 關於化合物2-88，步驟2與3係以相反順序進行。 關於化合物2-97,係在步驟3期間，亦使先質中之卜氛基 峨唆基水解，獲得最後產物中之6_胺甲醯基哺咬基。 115853 -213- 200804334 圖式F :
實例6 :化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化 合物2-5、化合物2-6、化合物2_7、化合物2-17、化合物2-18、 化合物2-20、化合物2-34、化合物2-39、化合物2-41、化合 物2-43、化合物2·47、化合物2-55、化合物2-65、化合物2-67、 化合物2-68、化合物2-90、化合物2-91、化合物2-92、化合 物2-93、化合物2-94、化合物2-95、化合物2-96、化合物2-98、 化合物2_102、化合物2-103、化合物2-105、化合物2-106、化 合物2-109、化合物2-110、化合物2-111、化合物2-112、化合 物2-113、化合物2-114、化合物2-115、化合物2-116、化合物 115853 -214- 200804334 2_117、化合物 2-118 2-125、化合物 2-126 2-129、化合物 2-130 2-137、化合物 2-138 2-142、化合物 2-143 2-146、化合物 2-147 2-159、化合物 2-160 2-164、化合物 2-165 2-168、化合物 2-169 2-173、化合物 2-174 2-177、化合物 2·178 化合物2-119 化合物2-127 化合物2-131 化合物2-139 化合物2-144 化合物2-157 化合物2-161 化合物2-166 化合物2-171 化合物2-175 化合物2-179 化合物2-120 化合物2-128 化合物2-136 化合物2-140 化合物2-145 化合物2-158 化合物2-162 化合物2-167 化合物2-172 化合物2-176 化合物2-180 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物 2-181、化合物2-182、>[匕合物2-185、>(匕合物2-186及 匕合物2-187 之製備 化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物 2_5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-17、化合物2-18、化 合物2-20、化合物2-34、化合物2-39、化合物2-41、化合物 2-43、化合物2-47、化合物2-55、化合物2-65、化合物2-67、 化合物2-68、化合物2-90、化合物2-91、化合物2-92、化合 物2-93、化合物2-94、化合物2-95、化合物2_96、化合物2-98、 化合物2-102、化合物2-103、化合物2-105、化合物2-106、化 合物2-109、化合物2-110、化合物2-111、化合物2-112、化合 物2-113、化合物2-114、化合物2-115、化合物2-116、化合物 2-117、化合物2-118、化合物2-119、化合物2-120、化合物 2-125、化合物2-126、化合物2-127、化合物2-128、化合物 115853 -215- 200804334 2-129、化合物2-130、化合物2431、化合物2-136、化合物 2-137、化合物2_π8、化合物2-139、化合物2-140、化合物 2-142、化合物2-143、化合物2-144、化合物2-145、化合物 2-146、化合物2-147、化合物2-157、化合物2-158、化合物 2-159、化合物2-160、化合物2-161、化合物2-162、化合物 2-164、化合物2-165、化合物2-166、化合物2-167、化合物 2-168、化合物2-169、化合物2_m、化合物2_172、化合物 2-173、化合物2_174、化合物2_丨乃、化合物2_176、化合物 2-177、化合物2-178、化合物2-179、化合物2-180、化合物 2-181、化合物2_182、化合物2-185、化合物2-186及化合物2-187 係如圖式F中所示製成。圖式ρ所示反應條件之詳細說明 例’係描述關於3-{3-第三-丁基硫基-5-(6-氟^奎啉_2_基甲氧 基）小[4-(6-甲氧基-峨啶-2-基）-芊基]-1H-H丨哚-2-基}-2,2_二甲基_ 丙酸（化合物2-140)之合成。 步驟1 · 3-[1_(4-溴-爷基)-3-第三-丁基硫基-5_(6-氟_p奎琳_2-基甲 氧基HH_吲哚_2_基】_2,2_二甲基·丙酸乙酯 於MeCN (25毫升）中之3-1(4-漠-爷基>3_第三_丁基硫基_5_ 沒基-1H-H卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙g旨（C-3 ; 2.0克，3·9毫莫 耳）内’添加2-溴基甲基-6-氟…奎淋（1.0克，4.2毫莫耳）與 Cs2C〇3(2.5克，7.7毫莫耳）。於LCMS顯示反應已完成後，將 反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物於EtOAc與水之間 作分液處理，以EtOAc萃取水層，並使合併之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在Et〇Ac ••己烷中再結 晶，而得所要之產物（F4，L9克）。濃縮濾液，並於矽膠上 115853 -216- 200804334 純化（在己烷中之〇至15¼ EtOAc)，而得另外之1克F-1。 步驟2 · 3 $第二-丁基硫基-5-(6-氟-p奎琳_2_基甲氧基)_1_[4-(4,4,5,5_四甲基^2】二氧硼伍圓1基）_芊基】_m_吲哚·2_基卜 2,2-二甲基-丙酸乙酿 使F-1 (1.0克，15毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（c〇mbi_Bi〇cks ; 1·1克’ 4.3宅莫耳）及K〇Ac (〇·44克，4·5毫莫耳）溶於丨，4_二氧 陸圜（15毫升）中，並在密封容器中以ν2脫氣1〇分鐘。添加 PdCLdppf (0.13克，〇·16毫莫耳），並使反應混合物以叫再脫 氣10分鐘。密封容器，並將反應物在95〇c下加熱過夜。使 反應混合物於水與EtOAc之間作分液處理，以EtOAc萃取水 層二次’將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於矽膠上純化（在己烷中之 0至20% EtOAc)，而得所要之產物（F-2)。 步驟3 · 3_{3_第三-丁基硫基_5-(6-氟-峻琳基甲氧基)小[冬(6_ 甲氧基-外b咬-2·基)-苄基]-1H-啕嗓：基}-2,2-二曱基·丙酸乙酯 使F-2 (0.25克，0.35毫莫耳）、2-溴基各甲氧基吡啶（0_〇9克， 〇·48毫莫耳）及K：2C〇3(0.15克，1.05毫莫耳）溶於DME (3·5毫升） 與水（1.8毫升）中，並以n2脫氣10分鐘。添加pd(pph3)4(〇 〇6 克’ 0.05毫莫耳），並使反應混合物以n2再脫氣1〇分鐘。將 溶液加熱至85°C，歷經4小時，然後冷卻至室溫，並以Et〇Ac 與水稀釋。以EtOAc萃取水層3次，將合併之有機層以水、 鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質 於矽膠上純化（在己烷中之〇至25% EtOAc)，而得所要之產物 (F-3) 〇 115853 -217· 200804334 步驟4 : 3-{3_第三_丁基硫基_5-(6_氟_喳啉：基甲氧基h_[4_(6_ 甲氧基·峨咬_2_基)_爷基]_1h_pS卜朵：基卜从工甲基丙酸 使 F_3 (0·22 克，0.31 毫莫耳）溶於 Me〇H (15 毫升）、ΤΗρ (3 毫升）及水（1.5毫升）中。添加氫氧化鋰（〇 〇8克，19毫莫耳）， 並將反應物在60°C下加熱3.5小時，直到沒有起始物質被 TLC分析觀察到為止。將反應物以水稀釋，以檸檬酸酸化 至pH 5 ’並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥’過濾，及濃縮，而得所要之產物（F_4)。 化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物 2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-17、化合物2-18、化 合物2-20、化合物2-34、化合物2-39、化合物2-41、化合物 2-43、化合物2-47、化合物2-55、化合物2-65、化合物2-67、 化合物2-68、化合物2-90、化合物2-91、化合物2-92、化合 物2-93、化合物2-94、化合物2-95、化合物2-96、化合物2-98、 化合物2-102、化合物2-103、化合物2-105、化合物2-106、化 合物2-109、化合物2-110、化合物2-111、化合物2-112、化合 物2-113、化合物2-114、化合物2-115、化合物2-116、化合物 2-117、化合物2-118、化合物2-119、化合物2-120、化合物 2-125、化合物2-126、化合物2-127、化合物2-128、化合物 2-129、化合物2-130、化合物2-131、化合物2-136、化合物 2-137、化合物2_138、化合物2_139、化合物2-140、化合物 2-142、化合物2-143、化合物2-144、化合物2-145、化合物 2-146、化合物2-147、化合物2-157、化合物2-158、化合物 2-159、化合物2-160、化合物2-161、化合物2-162、化合物 115853 -218 - 200804334 2-164、化合物2-165、化合物2-166、化合物2-167、化合物 2-168、化合物2-169、化合物2-171、化合物2-172、化合物 2-173、化合物2_174、化合物2-175、化合物2-176、化合物 2-177、化合物2-178、化合物2-179、化合物2-180、化合物 2-18卜化合物2-182、化合物2-185、化合物2_186及化合物2_187 之質量光譜數據係示於表1-4中。 註： 關於化合物2-17，係在步驟4期間，亦使先質中之6_甲氧 基σ合啡基水解，獲得最後產物中之6-經基塔啡基。 關於化合物2-172，係在步驟2後，使先質中之3·第二_丁 基硫基以間-氯基過氧苯甲酸氧化，獲得最後產物中之孓曱 基丙烷-2-磺醯基。 關於化合物2-173，係在步驟2後，使先質中之3_第二丁 基硫基部份基團以間—氯基過氧苯甲酸氧化，獲得最後產物 中之2-曱基丙烧_2_亞石黃酿基部份基團。 圖式G : R1YR2 ' R1.m.R2 X^R3 boc CH2CI2 ^ iPr2NEt，CH2CI2 G-l
G-3
LiOH R1
MeOH THF H20 實例7: 3-{5-((S)-l-乙醯基_2,3_二氫·m_十朵_2_基甲氧基p第三 -丁基硫基甲氧基-嗒畊·3_基)_苄基】_1H吲哚_2基卜2,2_ 一·甲基-丙酸 115853 -219- 200804334 步驟1 : 3_{3-第三-丁基硫基_5-[(S)-l-(2,3-二氫_1Η-Θ卜朵_2_基）甲 氧基】_1-[4_(6-甲氧基-塔p井-3-基)_爷基】卜朵_2_基}_2,2_二甲 基-丙酸乙醋 使（S)-2-{3-第三-丁基硫基-2-(2-乙氧幾基甲基-丙基）_ι_[4_ (6-甲氧基-塔哨1 -3-基）-爷基]-1Η_4卜朵-5-基氧基甲基卜2,3_二氫. p?丨哚小羧酸第三-丁酯（〇·23克，0.30毫莫耳）溶於ch2C12(1.5毫 升）中。添加TFA (1.5毫升），並將反應物在室溫下擾拌1〇分 鐘’直到沒有起始物質被TLC分析觀察到為止。使溶液在 真空中濃縮’並使用此粗產物（G-1)，無需進一步純化。 步驟2 · 3_{5_((S)_1_乙酿基_2,3_二氫_ιη-ρ?卜朵_2_基甲氧基)各第三 -丁基硫基-1-[4-(6_甲氧基-嗒啡各基)_苄基]-ΐΗ_吲哚_2_基卜2,2-二甲基-丙酸乙酯 使G-1 (0.30耄莫耳）溶於CE^Cldl毫升）中。添加二異丙基 乙胺（0.5毫升），接著為醋酸酐（33微升，〇·35毫莫耳），並將 反應物在室溫下攪拌，直到沒有起始物質被£〇^8觀察到為 止。將反應物以0¾ CL與MeOH稀釋，濃縮，再溶解於CH2 α2 中，並以水洗滌，以NasSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 殘留物於石夕膠上純化’而得所要之產物（g-2)。 步驟3: 3_{5_((S)小乙醯基_2,3_二氫4][1_吲哚：基曱氧基)各第三 丁基硫基小[4-(6_甲氧基_嗒啡各基)_苄基HH_吲哚_2_基卜^ 二甲基-丙酸 使G-2 (0.05克’ 〇.〇7毫莫耳）溶於Me〇H (〇 5毫升）、丽（〇 $ 毫升）及水（0.5毫升）中。添加氫氧化鋰(〇〇3克，〇7毫莫耳）， 並將反應物在6此下加熱6小時，直到沒有起始物質被就 115853 -220- 200804334 分析觀察到為止。將反應物以水稀釋，以擰檬酸酸化至pH 5，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，而得 所要之產物（G-3)。 圖式Η :
h2o, ch2ci2 〇°c Α丨 Cl3
aici3, c2h4ci2 80°C 〇Λ R4
H-l
LiOH
MeOH THF H20
實例8 :化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、 化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合 物2-16、化合物2-22、化合物2-25、化合物2-26、化合物2-27、 化合物2-28、化合物2_29、化合物2-123、化合物2-124 ;化合 物2-132、化合物2-133、化合物2-134、化合物2-163、化合物 2-170及化合物2-194之製備 化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合 物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、 化合物2-22、化合物2-25、化合物2-26、化合物2-27、化合 115853 -221 - 200804334 物2-28、化合物2-29、化合物2_123、化合物2-124 ;化合物 2-132、化合物2-133、化合物2_134、化合物2_163、化合物2-17〇 及化合物2-194係如圖式Η中所示製成。圖式H中所示反應 條件之詳細說明例，係描述關於苯并噻唑_2_基甲氧 基）-3_環丁基甲基小[4-(6_甲氧基比啶_3_基 >爷基]]H_十朵么 基}-2,2-一甲基-丙酸（化合物2-124)之合成。 步驟1 : 3-{5-(苯并ρ塞唑-2-基甲氧基)-1_[4-(6-甲氧基^比啶_3_基)-爷基ΗΗ-吲哚：基}_2,2_二甲基_丙酸乙酯 使氯化鋁（0.18克，1.37毫莫耳）懸浮於毫升）中， 並在室溫下慢慢添加水（19微升，ι·〇毫莫耳）。將混合物攪 拌5分鐘，然後冷卻至屹。將；3介(苯并嘧唑_2_基甲氧基奸 弟二-丁基硫基小[4-(6-甲氧基-P比。定-3-基）-爷基]-1H-Η卜朵-2-基}-2>二甲基-丙酸乙酯（〇·ΐ2克，〇·ΐ7毫莫耳）添加至CH2Cl2 (1毫升）中，並將反應物於室溫下攪拌2小時。一旦沒有起 始物質被tic觀察到，即添加水，並以ch2C12萃取混合物。 將合併之有機層以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使殘留物純化，獲得所要之產物（H-1)。 步驟2 : 3-{5-(苯并p塞唑_2_基甲氧基)-3-環丁烧羰基小[4_(6_甲氧 基-峨唆-3-基)-爷基】-1H_〃5丨嗓-2_基}_2,2_二甲基_丙酸乙酯 於二氣乙烷（5毫升）申之H-1 (0.10克，〇·ΐ7毫莫耳）内，添 加環丁烷氯化碳醯（57微升，0.50毫莫耳）與氯化鋁（0·09克， 〇·66毫莫耳）。將反應物於Ν2下加熱1.5小時，然後冷卻至室 溫，並以飽和鉀鈉酒石酸鹽水溶液使反應淬滅。以Et〇Ac 萃取混合物，並使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，過渡， 115853 -222- 200804334 /辰細’及於砍膠上純化，而得所要之產物（Η_2)。 步驟3 : 3-{5-(苯并噻唾：基甲氧基)各環丁基甲基小…沙甲氧 基_峨咬-3_基）-爷基]_1H_吲哚士基}_2,2_二曱基丙酸乙酯 使H-2 (0.05克，〇·〇8毫莫耳）懸浮於CH2Cl2中，並將硼氫化 鈉（〇·〇3克，0.8氅莫耳）逐滴添加至TFA (丨毫升）與Q毫 升）中。將混合物於室溫下攪拌4小時，然後，以水使反應 淬滅’並以固體NaOH顆粒鹼化。以CH2C12萃取混合物，並 使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘 留物於矽膠上純化，而得所要之產物（H_3)。 步驟4 · 3-{5-(笨并遠唾_2_基甲氧基)各環丁基曱基小[4-(6-甲氧 基^比啶-3-基)-爷基]_1H_吲哚：基卜2义二曱基_丙酸 使Η_3 (0·03克，〇·〇4毫莫耳）溶於Me〇H (〇 5毫升）與THF (〇 5 毫升）中。添加鋰氫氧化物水溶液（1N，〇5毫升），並將反應 物在60 C下加熱4小時，直到沒有起始物質被LCMS觀察到 為止。將反應物以水稀釋，以檸檬酸酸化至pH 5，並以Et〇Ac 萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過滤， 及濃縮，而得所要之產物（Η-4)。 化合物2-8、化合物2-9、化合物2-1〇、化合物2_η、化合 物2-12、化合物2-13、化合物2_14、化合物2_15、化合物2_16、 化合物2-22、化合物2-25、化合物2-26、化合物2-27、化合 物2-28、化合物2-29、化合物2_123、化合物2_124、化合物 2-132、化合物2-133、化合物2-134、化合物2-163、化合物2-170 及化合物2-194之質量光譜數據係示於表Μ中。 註： 115853 -223 - 200804334 關於化合物2-8係僅進行步驟丨、2及4。 關於化合物2-9係僅進行步驟丨與斗。 關於化合物2-10係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物2-11係僅進行步驟1與4。 關於化合物2-12係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物2-15係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物2-16係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物2-25係僅進行步驟1與4。 關於化合物2-26係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物2-27係僅進行步驟1與4。 關於化合物2-28係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物2-123係僅進行步驟1、2及4。 圖式I :
OH (C0C1)2 ch2ci2i dmf
HXR1 -^
HXR，
O XR, 1-2
OR 1-4
O (EtO)3CH BrCN, NaHC03 或 NH-NH2 1-2 FU^0y-H 或 NH2 N—N 1-3 實例9 :化合物1-1、化合物1-3、化合物1-7、化合物1-8、化 合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、 化合物1-14及化合物1-15之製備 化合物1-1、化合物1-3、化合物1-7、化合物1-8、化合物 1-9、化合物1_10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、 115853 -224- 200804334 化合物M4及化合物1-15係如圖式i中所概述製成。圖式η 中所示反應條件之詳細說明例，係描述關於3-[3-第三-丁基 硫基_1-(4-氯苄基）-5_異丙基丨嗓-2-基；μΝ-(2-羥基-乙 基）-2,2-二甲基-丙酸胺之合成。 步驟1 · 3_[3_第二-丁基硫基_1_(4_氣_爷基)_5_異丙基_班_〃5卜朵_2_ 基】-2,2-二曱基_氣化丙酿 在已懸浮於CH2C12(5毫升）中之3-[3-第三·丁基硫基小…氯_ 卞基）-5_異丙基]H-啕哚-2-基]_2,2-二甲基_丙酸（根據1992年1 月14日頒予之美國專利5,〇81，138中所述之程序製成；〇.25 克，0.53耄莫耳）内，添加氯化草醯（48微升，〇·56毫莫耳） 與催化用DMF。將反應物在室溫下攪拌3小時，然後濃縮， 獲得1-1，使用之而無需進一步純化。 步驟2 : 3_[3_第三-丁基硫基小(4-氣爷基)-5-異丙基-1Η_啕哚-2-基]_Ν-(2_羥基_乙基)_2,2_二甲基_丙醯胺 於CH2C12中之1-1 (0·18毫莫耳）内，添加三乙胺（〇1毫升， 〇·7〇毫莫耳）與2-胺基乙醇（1〇微升，〇19毫莫耳）。將反應物 在室溫下攪拌2天，然後濃縮，並於矽膠上（Et〇Ac :己烷梯 度液）純化’而得所要之產物（j_2)。 步驟3 · 5_{4_[3_第三丁基硫基_2_(2,2_二甲基-丙基)_5-(n比啶-2-基甲氧基丨嗓-1-基甲基】_苯基噚二唑：基胺 於DMF (1毫升）中之4_[3_第三_丁基硫基_2_(2,2_二甲基-丙 基）-5-〇比咬-2-基甲氧基）_P?丨哚小基甲基]_苯甲酸醯肼（〇 〇5 克’ 〇·10毫莫耳）内，添加C-(二-味唑-1-基）_亞甲基胺（0.08克， 〇·50宅莫耳），並將反應物於85°C下加熱3小時。使混合物冷 115853 -225- 200804334 卻至室溫，並於水與EtOAc之間作分液處理。以EtOAc萃取 水層，並使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 將殘留物於矽膠上（EtOAc ··己烷梯度液）純化，而得所要之 產物。 化合物Μ、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物 1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13及化合物ι_ΐ4之 質量光譜數據係示於表1-4中。化合物1-3之NMR數據係示於 下文。 註： 關於化合物 1_3，iHNMR (CDC13) 5 8.6 (d，1Η)，8·31 (d，1Η)，7.70 (m5 2Η)，7·57 (d5 1Η)，7·38 (d，2Η)，7·32 (d，1Η)，7·20 (m，1ΗΧ 7.08 (d， 1H)，6·80 (m，4H)，5.41 (s，2H)，5.27 (s，2H)，3.96 (t，5H), 3:57 (t，2H)，3.27 (s，2H)，1.57-1.20 (m，23H). 關於化合物1-7，係在步驟3期間，利用原甲酸三乙酯， 使醯肼1-2轉化成1，3,4-噚二唑-2-基1-3。 關於化合物1-8，i)醯肼1-2係直接製自酯1-4，ii)在步驟3 期間，利用原甲酸三乙酯，使醯肼1-2轉化成1，3,4-呤二唑么 基 1-3。 關於化合物1-9，i)醯肼1-2係直接製自酯1-4，ii)在步驟3 期間，利用溴化氰與碳酸氫鈉，使醯肼1-2轉化成1，3,4-噚二 唑-2-基胺1-3。 關於化合物1-14，係在步驟3期間，利用C-(二^米唑小基）-亞甲基胺，使醯肼1-2轉化成1，3,4-呤二唑-2-基胺1-3。 實例10 ·· FLAP結合檢測 115853 -226- 200804334 此種FLAP結合檢測之非限制性實例係如下述： 使裝填人類多形核細胞之丸粒（1·8 X 109個細胞）（生物學 特用品公司）再懸浮、溶解，並按所述製備100,000克細胞膜 (Charleson 等人 Afo/· P/zarmaco/，41，873-879，1992)。使 100,000 克粒 化細胞膜再懸浮於Tris-Tween檢測緩衝液（100 mM Tris HC1 pH 7.4, 140 mM NaCl，2 mM EDTA，0.5 mM DTT，5% 甘油，0.05% Tween 20)中，產生50-100微克/毫升之蛋白質濃度。將10微升細胞 膜懸浮液添加至96井微孔板、78微升Tris-Tween緩衝劑、10 ，\ 微升3 Η MK886或3 Η 3-[5-(吡啶-2-基曱氧基）-3-第三-丁基硫基 小苄基丨哚-2-基]-2,2·二曱基丙酸（或125I MK591衍生物， Eggler ^ A J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1994, vXXXIV，1147)中，至〜30,000 cpm，2微升抑制劑，並在室溫下 培養30分鐘。將100微升冰冷洗滌緩衝劑添加至培養混合物 中。然後，將板過濾，並以200微升冰冷Tris-Tween緩衝劑洗 滌3x，將閃爍底部密封。添加100微升閃爍體，振盪15分鐘， 然後在TopCount中計算。測定專一性結合，其係被定義為於 10//M MK886存在下，總放射性結合減去非專一性結合。IC50 係使用藥物滴定曲線之GraphPad Prism分析測定。 實例11 :人類血液LTB4抑制檢測
此種人類血液ltb4抑制檢測之非限制性實例係如下述： 將血液自同意人類志願者抽出至經肝燐脂化試管中，並 將125微升液份添加至含有2.5微升50% DMSO (媒劑）或2.5微 升50% DMSO中之藥物之井中。將試樣在37°C下培養15分 鐘。添加2微升鈣離子載體A23817 (就在檢測之前，將50 mM 115853 -227- 200804334 DMSO儲備液在Hanks平衡鹽溶液（lnvitr〇g刮中稀釋至1 mM)，將洛液混合，並在37〇c下培養3〇分鐘。使試樣於4它 下，在l，〇〇〇rpm (〜200 χ克）下離心1〇分鐘，移除血漿，並使 用ELISA (檢測設計）檢測丨·· 1〇〇稀釋液之^仏濃度。達成媒 劑LTB4之50〇/〇抑制之藥物濃度卿），係藉由％抑制對㈣藥 物？辰度之非線性回歸（Graphpad prism)測定。 實例12 ··大白鼠腹膜發炎與水腫檢測 此種大白鼠腹膜發炎與水腫檢測之非限制性實例係如下 述： 白三烯素生物合成抑制劑之活體内功效，係使用腹膜發 炎之大白鼠模式評估。使雄性史泊格多利物零他咖）大 白氣（體重200-300克）接受3毫升含有酵母聚糖（5毫克/毫 升）之真水之單—人腹膜腔内（ip )注射，接著立即為伊文斯藍 染料（2笔升1.5%溶液）之靜脈内（i v )注射。在酵母聚糖注射 前之2至4小時，化合物係以經口方式投予（3毫升/公斤，在 0.5%甲基纖維素媒劑中）。於酵母聚糖注射後一至二小時， 使大白鼠安樂死，並將腹膜腔以1〇毫升磷酸鹽緩衝之鹽水 溶液（PBS)沖洗。使所形成之流體在U00 rpm下離心1〇分 鐘。血管水腫係藉由定量伊文斯藍染料在上層清液中之 里，使用分光光度計（吸光率61〇毫微米）評估。在上層清液 中之LTB4與半胱胺醯基白三烯素濃度係藉由eusa測定。達 成血漿滲漏（伊文斯藍染料）之5〇%抑制與腹膜LTB4及半胱 胺醯基白三烯素之抑制之藥物濃度，可藉由％抑制對一藥 物》辰度之非線性回歸（GraphPad Prism)計算而得。 115853 •228- 200804334 實例13 :人類白血球抑制檢測 人類白血球抑制檢測之之非限制性實例係如下述： 將血液自同意人類志願者抽出至肝燔脂化管件中，並添 加等體積之3%葡聚醣、0.9%鹽水。於紅血球沉降後，進行 其餘紅血球之低滲性溶胞作用，並使白血球在1000 rpm下沉 降。使丸粒於1.25 X 105個細胞/毫升下再懸浮，並分成數液 份至含有2.5微升20°/〇 DMSO (媒劑）或2.5微升20% DMSO中之 藥物之井中。將試樣在37°C下培養5分鐘，並添加2微升鈣 離子載體A23817 (就在檢測之前，將50 mM DMSO儲備液於 Hanks平衡鹽溶液（Invitrogen)中稀釋至1.25 mM)，將溶液混 合，並在37°C下培養30分鐘。使試樣於4°C下，在1，〇〇〇 rpm (〜200 X克）下離心10分鐘，移除血漿，並使用ELISA (檢測設 計）檢測1 : 4稀釋液之LTB4濃度。達成媒劑LTB4之50%抑制 之藥物濃度（IC50)，係藉由％抑制對log藥物濃度之非線性回 歸（GraphPad Prism)測定。在表1-4中所呈現之化合物係以此項 檢測具有1 nM至5 //M之檢測值。 實例14 :醫藥組合物 實例14a :非經腸組合物 為製備適合藉注射投藥之非經腸醫藥組合物，使100毫克 任何式（G)、式（G-I)或式（G-II)化合物之水溶性鹽，溶於DMSO 中，然後與10毫升0.9%無菌鹽水混合。將混合物併入適合 藉注射投藥之劑量單位形式中。 實例14b : 口服組合物 為製備供口服傳輸之醫藥組合物，將1〇〇毫克任何式 115853 -229- 200804334 (G) :式(G-Ι)或式(CMI)化合物與75〇毫克澱粉混合。將混合 物併入口服劑量單位中，譬如硬明膠膠囊，其係適用於口 服投藥。 實例14C:舌下（硬質錠劑）組合物 為製備供面頰傳輸之醫藥組合物，譬如硬質錠劑，將ι〇〇 耄克任何式（G)、式（G-1)或式（G-II)化合物與420毫克粉末狀 糖混合，其係與丨·6毫升淡玉米糖漿、2.4毫升蒸餾水及〇42 零升薄荷萃液混合。將混合物溫和地摻合，並例入模具中， 以形成適用於面頰投藥之旋劑。 實例Ud :吸入組合物 為製備供吸入傳輸之醫藥組合物，將20毫克任何式（G)、 式（G-I)或式（G-II)化合物與50毫克無水檸檬酸及则毫升 〇·9/。氯化鈉溶液混合。將混合物併入吸入傳輸單元中，馨 如霧化罐，其係適用於吸入投藥。 實例14e :直腸凝膠組合物 為製備供直腸傳輸之醫藥組合物，將100毫克任何式 (G)、式（G_I)或式（G-II)化合物與2.5克甲基纖維素（1500 mPa)、 100亳克對羥基苯甲酸曱酯、5克甘油及1〇〇毫升純水混合。 然後’將所形成之凝膠混合物併入直腸傳輸單元中，譬如 /主射器，其係適用於直腸投藥。 實例14f :局部凝膠組合物 為製備醫藥局部凝膠組合物，將100毫克任何式（G)、式 或式（G-II)化合物與1.75克羥丙基纖維素、10毫升丙二 醇、1〇毫升肉豆蔻酸異丙酯及100毫升經純化之醇USP混 115853 -230- 200804334 口然後，將所形成之凝膠混合物併入容器中，譬如管件， 其係適用於局部投藥。 實例14g :眼用溶液組合物 為製備醫藥眼用溶液組合物，將1〇〇毫克任何式、式 (G_I)或式（G-π)化合物與丨〇〇毫升純水中之〇·9克㈣丨混合，並 使用〇·2微米濾器過濾。然後，將所形成之等張溶液併入眼 用傳輸單元中，譬如眼藥水容器，其係適用於眼部投藥。 本文中所述之實例與具體實施例係僅供說明目的用，而 對熟諳此藝者由然心生之各種修正或改變，係欲被包含在 本申請案及隨文所附請求項範圍之精神與條款内，所有於 本文中引用之刊物、專利及專利申請案，均據此針對所有 目的併於本文供參考。 【圖式簡單說明】 圖1呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖2呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖3呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖4呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖5呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖6呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖7呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖8呈現本文中所述化合物之說明例。 圖9呈現本文中所述化合物之說明例。 圖10呈現本文中所述化合物之說明例。 圖11呈現本文中所述化合物之說明例。 115853 -231 - 200804334 圖12呈現使用本文中所述化合物與方法以治療病患之說 明性綱要。 圖13呈現使用本文中所述化合物與方法以治療病患之說 明性綱要。 圖14呈現使用本文中所述化合物與方法以治療病患之說 明性綱要。 115853 -232-

Claims (1)

  1. 200804334 十、申請專利範圍： 1. 一種具有式（G)結構之化合物：
    (〇) 其中， Z 係選自[QRJUqRAL、[Ci^hUCiR^O ^ 〇[<^(尺1)2]„1[0：(化2)2]11、[(：(&)2]11〇[(：(尺1)2]11或[(3(尺1)2]11〇[(：(&)2]11 ，其中各心係獨立為Η、CF3或視情況經取代之低碳 烷基，且在相同碳上之兩個Ri可接合而形成羰基 (=0);及各R2係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情況 經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接合 而形成幾基（=〇) ; m為0，1或2 ;各η係獨立為0, 1，2或 Υ為Η或-(經取代或未經取代之芳基）；或-(經取代或未經 取代之雜芳基）； 其中在Υ或Ζ上之各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨 立選自一個鍵結、-0-、-C(=0)_、-S-、-S(=0)_、 _S(=0)2 - 、~NHC(0)- 、-C(0)NH_ 、S(=0)2 NH-、 -NHS(=0)2、-0C(0)NH-、-NHC(0)0-、-0C(0)0-、 -NHC(0)NH-、-C(0)0-、-OC(O)-、經取代或未經取 代之CrC6烷基、C2-C6烯基、-CVQ氟烷基、經取 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳 基或經取代或未經取代之雜環；且各民係獨立選 自 Η、鹵素、-N(R4)2、-CN、-N〇2、N3、-S(=0)2NH2、 115853 200804334 經取代或未經取代之低碳烧基、經取代或未經取 代之低碳環烷基、-c6氟烷基、經取代或未經取 代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代 或未經取代之雜烷基；其中j為0, 1，2, 3或4 ; R6為Η、L2-(經取代或未經取代之烷基）、L2-(經取代或 未經取代之環烷基）、L2-(經取代或未經取代之烯 基）、L2-(經取代或未經取代之環烯基）、L2-(經取代 或未經取代之雜環）、L2-(經取代或未經取代之雜芳 基）或L2-(經取代或未經取代之芳基），其中L2為一個 鍵結、Ο、S、-S(=0)、-S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經 取代或未經取代之烷基）或-(經取代或未經取代 之c2_c6烯基）； R7 為 ，其中， L3為經取代或未經取代之烧基； X 為一個鍵結、Ο、-C(=0)、_CR9(OR9)、S、-s(=o)、 -S(=0)2 、 -NR9 、 -NR9C(0) 、 -C(0)NR9 、 -NR9C(0)NR9-； L4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基； Gi 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、_OR9、 -c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 、-co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、-sr8、-s(=o)r8、 115853 -2- 200804334 -s(=o)2r8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5 -(經取代或未經取代之稀基）、-L5 -(經取代或 未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為 _0C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜環或經取代或未經 取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、-NHS(=0)2R8 、S(=0)2N(R9)2、OH 、-ORg、-C(=0)CF3 、 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 ' -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9 C^NRi 〇 )N(R9 )2 、-皿9C(=CR10)N(R9)2、，C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、 -C(0)NR9 C(=CR! 0 )N(R9 )2、-C02R9、-C(0)R9、 -CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8a-S(=0)2R8 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未 經取代之苯基或經取代或未經取代之芊基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代 或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苄 基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜 環；或R8與R9可一起形成5-，6_，7-或8-員雜環， 及 115853 200804334 各 Ri 〇 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、i素、經取代或未經取代之q -C6烷基、經取代 或未經取代之O-Ci-Q烷基； i 為 0-G6，其中 L7 為一個鍵結、-C(O)、-C(0)NH、 -胃(3(〇)或（經取代或未經取代之（：1-06烷基）；1^()為一 個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取代或未 經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、 (經取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之 雜環）； G6 為 OR9、-C(=0)R9、-C(=0)0R9、-SR8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、-c(=o)n(r9)2、 NR9 C(0)R9 、 C(R9 )2 C(=0)N(R9 )2 〇 )N(R9 )2 、 -NR9 CPNI^ 〇 )N(R9 )2、-NR9 C(=CRi 〇 )N(R9 )2、-L5 -(經取代 或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之烯 基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或丄5-(經取代 或未經取代之芳基），其中l5為_〇-、c(=o)、S、s(=o)、 S(=0)2、_NH、-NHC(0)0、-NHC(0)NH_、-0C(0)0-、 -0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G6為W_G7，其中w為（經取代或未經取代之雜環）、 (經取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之 雜芳基），且 G7 為 Η、i 素、CN、N02、N3、CF3、OCF3、 CVC6烷基、C3-C6環烷基、-Ci-Q氟烷基、四唑基、 115853 -4 - 200804334 -nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、OH、-OR8、-c(=o)cf3、 -c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(0)R9 ^ -C(-NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(0)NR9 C(=NR! o )N(R9 )2 、 -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C02R9 ^ -C(0)R9 > -CON(R9)2 > -sr8、-s(=o)r8或-S(=0)2R8、-L5 -(經取代或未經取代之 烷基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代 或未經取代之雜烷基）、-l5-(經取代或未經取代之雜 芳基）、-L5-(經取代或未經取代之雜環）或-L5-(經取代 或未經取代之芳基），其中L5為一個鍵結、-0-、 C(=0)、S、S(=0)、S(=0)2、-NH、_NHC(0)0、-NHC(0)NH-、 -0C(0)0-、-0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或 -oc(o); 其條件是Ri i包含至少一個（未經取代或經取代）之 芳族部份基團與至少一個（未經取代或經取代）之環 狀部份基團，其中（未經取代或經取代）之環狀部份 基團為（未經取代或經取代）之雜環族基團或（未經 取代或經取代）之雜芳基，且Ri丨不為嘧吩基-苯基； R12為Η、（經取代或未經取代之(^-(：6烷基）、（經取代或 未經取代之C3-C6環烷基）； 或其活性新陳代謝產物，或溶劑合物，或藥學上可接 受之鹽，或藥學上可接受之前體藥物。 2. 如請求項1之化合物，其中Z為[QRALCXRAO。 3. 如請求項2之化合物，其中Y為-(經取代或未經取代之雜芳 115853 200804334 4. 基）或-(經取代或未經 如請求項1之化合物， 基）。 取代之芳基），且〇6為W-G7。 其中Y為-(經取代或未經取代 之雜芳 5· ?青求項4之化合物，其中γ係選自包括吡啶基、味唑基、 ⑴疋基、吡唑基、三唑基、吡畊基、四唑基、呋喃基、嘧 刀基、異3唑基、嚓唑基、噚唑基、異嘧唑基、吡咯基、 喹啉基、異，奎淋基”㈣基、苯并味唑基、苯并咬喃基、 口幸淋基”弓卜坐基、制基、吹啡基、塔命基、三啡基、異 弓丨朵基、喋啶基、嘌呤基、噚二唑基、嘧二唑基、呋咕基、 笨并呋咕基、笨并疏苯基、苯并嘧唑基、苯并嘮唑基、喹 唑啉基、喹喏啉基、喑啶基、咪唑并[Ha]吡啶基、嘧吩并 吡啶基及呋喃并吡啶基，其中¥為經取代或未經取代。 6_如凊求項5之化合物，其中γ係選自包括吡啶基或喹啉 基’其中Y為經取代或未經取代。 7·如睛求項丨之化合物，其中心為(經取代或未經取代之烷 基）或L^(經取代或未經取代之環烷基）、L2-(經取代或未經 取代之芳基），其中L2為一個鍵結、〇、s、-s(o)2、-C(O) 或經取代或未經取代之烧基。 8·如請求項1之化合物，其中X為一個鍵結、〇、七(=〇)、 -CR9(OR9)、S、-S(=0)、-s(=0)2、-nr9、-nr9c(o)、-c(o)nr9。 9.如請求項1之化合物，其中Gi為四唑基、-ΝΉΚ(=〇)2Κ8、 S(=0)2N(R9)2、-0R9、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9 > CN ^ N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(-NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ' -C(O)NR9C(=NR10) 115853 -6- 200804334 N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ .c〇2r9 > -c(〇)R9 > -c〇N(R9)2 ^ -SR8、4(=：0)R8 或一S(=0)2R8。 10_如请求項1之化合物，其中L3為未經取代之烧基；X為一 個鍵結；L4為一個鍵結；且Gi為-C(0)0R9。 n.如請求項10之化合物，其中R9為Η或未經取代之烷基。 12·如請求項1之化合物，其中L! 〇為經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜芳基，且g6為w_g7，其中w為 經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環。 13. 如請求項12之化合物，其中G為經取代或未經取代之芳 基。 14. 如請求項1之化合物，其中l3為未經取代之烷基；X為一 個鍵結；L4為一個鍵結；且Gi為-〇r9。 15·如請求項1之化合物，其中q為W-G5.，其中W為經取代或 未經取代之雜環或經取代或未經取代之雜芳基。 16_ —種化合物，其係選自以下之中： 3-[3-弟二-丁基硫基小(4-p比唆-2-基-爷基）-5七比a定-2·基甲氧 基）-1Η-吲嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酿胺（化合物μι) ; 3-[3_第三_ 丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-峨咬-3-基）_苄基]-5-(P比咬_2·基甲氧 基）-1Η-吲嗓-；2-基]_2,2-二曱基·丙酸乙酯（化合物μ]); 3_[3-第三 -丁基硫基-l-[4-(6-曱氧基-吡啶各基）-苄基]-5七比咬_2_基曱氧 基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸6-羥基-己酯（化合物丨_3); 1-[3-第三丁基硫基-1-(4-吡啶_2_基-苄基）-5-(吡啶-2-基甲氧 基）-1Η-吲嗓-2-基]-2-甲基-丙-2_醇（化合物1-4) ; 1-[3_第三_丁基 硫基-1-(4-吡啶-3-基4基）-5-〇比啶-2-基甲氧基）-出_吲哚_2_ 115853 200804334 基]-2-甲基·《丙-2-醇（化合物1-5); l-[3-第三-丁基硫基-5-0比啶-2-基曱氧基H-(4-遠唑-2-基-爷基)-1Η-吲哚-2-基]-2-曱基-丙-2-醇 (化合物1-6) ; 1-[3-第三-丁基硫基小(4-[1，3,4]噚二唑-2-基-爷 基）-5-(吡啶-2_基甲氧基）-1Η-啕哚-2-基]-2-甲基•丙-2-醇（化合 物1-7); 3-第三-丁基硫基-1-[4-(6_甲氧基4啶-3-基）-苄基]-2-(2-甲基-2-[1，3,4]呤二唑-2-基-丙基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）-lH-喇哚 (化合物1-8) ; 5-{2-[3-第三-丁基硫基小[4-(6_曱氧基-吡啶各 基）-芊基]-5-(吡啶-2-基曱氧基）-1Η-β丨哚-2-基]-1，1_二曱基-乙 基}_[1，3,4]呤二唑-2-基胺（化合物1-9) ; 3-[3-第三-丁基硫基 -1-[4-(6-甲氧基-ρ比π定-3-基）-爷基]-5-(ρ比唆-2-基甲氧基）-1Η-β1 哚-2-基]-2,2-二曱基-Ν-吡畊-2-基-丙醯胺（化合物ι_ι〇) ; 3-[3-第三-丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基比啶-3-基）-苄基]-5-(吡啶-2-基 甲氧基HH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基噻唑冬基-丙醯胺（化合 物1-11) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-曱氧基比啶斗基 基]-5-(吡啶_2_基曱氧基）-1Η-引哚-2-基]_2,2_二甲基善吡啶-3_ 基-丙醯胺（化合物1-12) ; 3-[3-第三-丁基硫基小μ-(6-曱氧基-外匕咬-3-基）_+基]-5七比σ定-2-基甲氧基p朵-2-基]-N-(2-二 甲胺基-乙基）-2,2-二甲基-丙醯胺（化合物1-13) ; 5-{4-[3-第三_ 丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基）-5-〇比咬-2-基甲氧基)卜朵_i一基 甲基]-苯基}-[1，3,4]吟二唑-2_基胺（化合物1-14) ; 3_[3_第三-丁 基硫基小[4-(5-氟-ρ比咬_2_基）-爷基]_5七奎琳-2-基甲氧基）-iH_ 帝呆-2-基]善(2-二甲胺基-乙基）-2,2-二曱基-丙醯基胍（化合 物1-15) ; 3-[3-第三-丁基硫基_5七比啶-2-基甲氧基）_μ(4·^塞唑_2_ 基基HH-口弓丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-1) ; 3-[3-第 115853 -8 - 200804334 三-丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基）小(4_哺啶-2-基-爷基 嗓_2•基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-2); -[3-第三-丁基硫基小(4_ 峨唆-3-基-爷基）-5-〇比咬-2-基甲氧基）-1Η-吲嗓-2-基]-2,2-二曱 基-丙酸（化合物2-3) ; 3-[3-第三-丁基硫基七比啶_2_基曱氧 基）-1-(4-口密咬-5-基-爷基）-1H-4卜朵-2-基]·2,2-二曱基-丙酸（化合 物2-4) ; 3_[3_第三-丁基硫基小(4-吡畊_2_基_爷基）_5_(吡啶冬基 甲氧基）-1Η-吲哚-2-基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物2-5); 3-[3-第三 -丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-塔ρ井-3-基）-爷基]-5七比咬-2-基曱氧 基)-1Η-ρ?丨嗓-2-基]-2,2-二甲基·丙酸（化合物2-6); 3-[1-[4-(5-胺基 -外匕畊_2_基）-苄基]-3-第三-丁基硫基-5-0比咬_2_基曱氧基）-lH-蚓味_2_基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_7); 3-[3-(3,3-二甲基-丁醢 基）-5-(吡唆-2-基甲氧基）小(4_ρ塞唑-2-基-苄基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物孓8); 2,2-二甲基-3-[5-〇比啶·2_基甲 氧基）小(4-遠唑-2-基·爷基）-1Η_吲哚-2-基]-丙酸（化合物2-9); 3-[3-乙醯基-5-(吡啶-2-基曱氧基）小(4-隹唑-2-基-爷基）_1Η-吲 嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-1〇);3-[1-[4-(6-曱氡基-塔_ -3-基）-苄基]-5-0比咬-2-基甲氧基弓卜朵_2_基]_2,2_二曱基-丙 酸（化合物2_11) ; 3-[3-乙醯基小[4-(6-甲氧基-嗒畊-3-基）-爷 基]-5-0比鳴：-2-基甲氧基）-iH-吲噪_2_基]-2,2-二曱基-丙酸（化合 物2-12) ’ 3-[3-乙基-l-[4-(6-甲氧基-σ荅啡-3-基）-爷基]-5-(p比。定-2_ 基甲氧基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2-13); 3-[3-(3,3-二曱基-丁基>5-(吡啶-2-基曱氧基）小(4-嘧唑_2_基-芊 基）-1Η>5丨哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-14) ; 3-[3-環丙烷 夢厌基-5-(口比〇疋-2-基甲乳基）-i_(4-p塞峻-2-基-卞基口弓丨口朵-2_ 115853 -9- 200804334 基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-15); 3-[3-環丁烷羰基_5—(峨啶4 基曱氧基）-l-(4-p塞唾_2_基-爷基）-iH-吲噪-2-基]-2,2-二曱基-丙 酸（化合物2-16) ; 3-[3-第三-丁基硫基+[4_(6_羥基—嗒畊_3_基）_ 苄基]-5七比咬-2-基甲氧基卜肝+朵_2_基]_2,2_二甲基-丙酸（化 合物2-17); 3-[3-第三丁基硫基小(4-p比啶_4_基基）_5七比啶i 基甲氧基）-1Η_旁呆-；2-基]_2,2_二曱基-丙酸（化合物2_18) ; 第三-丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基4啶_3_基）-苄基]_5-(吡啶1基 曱氧基）-1Η-啕哚-2_基]_2,2-二甲基-丙酸（化合物2-19) ; 3_[3_第 二-丁基硫基]-[4-(6-甲基-塔啡_3_基）-爷基]-5七比π定-2-基甲氧 基）-1Η_β卜朵-2_基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-20) ; 3-[3-第三一 丁基硫基]-[4-(5-曱基^塞唑-2-基）-苄基]-5-(吡啶-2-基曱氧 基丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-21) ; 3-[3-環丁基 曱基-5-(吡啶-2-基甲氧基）小(4-噻唑-2-基-爷基）_1Η·啕哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸（化合物2_22) ; 3-[3-第三_丁基硫基小[4_(6_ 曱氧基-塔啩_3_基）_苄基]-5-(2-甲基_ρ塞唑冰基甲氧基）_ιη_吲 哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-23) ; 3-[3_第三-丁基硫基 -5-(2-甲基-嘧唑-4-基甲氧基）小(4-噻唑-2-基·苄基哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-24) ; 2,2_二甲基_3-[5-(2-甲基-違 唑-4-基甲氧基）-1-(4-遠唑-2-基-爷基ΗΗ-啕哚-2-基]-丙酸（化 合物2-25) ; 3-[3-(3,3-二甲基-丁醯基）-5-(2_甲基-p塞唑-4-基曱氧 基）-l-(4-p塞唑-2-基-爷基）-1Η-Η丨哚-2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合 物2-26)，3-[1-[4-(6-曱氧基答啡-3-基）-爷基]-5_(2-甲基塞嗤-4-基甲氧基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基·丙酸（化合物2-27); 3-[3-(3,3-二甲基-丁醯基）_1_[4-(6·曱氧基答畊士基）-芊基]-5-(2- 115853 •10- 200804334 甲基^塞啥_4_基曱氧基）引嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合 物2-28) ; 3-[3-乙基-5-(吡啶-2-基甲氧基）小(4-嘧唑-2-基-爷 基）-1Η_吲哚1基l·2,2-二甲基-丙酸（化合物2·29); H5-(苯并遠 "坐1基甲氧基）-3-第三-丁基硫基-l-[4-(6-曱氧基-塔畊-3_基）-卞基]-1Η-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-30) ; 3-[3_第三一 丁基硫基-5-(2-曱基-嘧唑-4-基曱氧基）小(4-嘧啶-2-基-爷 基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-31) ; 3-[5-(苯并隹 唾基甲氧基）_3_第三-丁基硫基小(4-嘧啶-2-基-爷基）·4Ηβ丨 嗓-2-基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物2_32) ; 3_[3_第三_丁基硫基 小[4-(2_甲基各吡啶冬基甲基-3H-咪唑斗基）-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基_丙酸（化合物2-33) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(2,4-二曱基-嘍唑-5-基）-芊基]-5-(吡啶冬 基曱氧基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-34) ; 3-[3-第三-丁基硫基-l-[4-(5-氟-p塞唑-2-基）-苄基]-5-(吡啶-2-基曱氧 基哚-2_基]-2,2_二甲基·丙酸（化合物2-35) ; 3-[3_第三-丁基硫基小[4-(4-甲基塞唾-2-基）-爷基]-5-(p比唆-2-基曱氧 基）-1Η-蚓哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-39) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(3,5-二曱基-異噚唑-4-基）-芊基]_5_(吡啶-2-基甲 氧基）-1ΗΜ丨哚-2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2-41); 3-[3_第三-丁基硫基小[4-(3-曱基-3H-u米唾-4-基）-爷基]-5七比唆-2-基曱氧 基）-1ΙΜ卜朵-2-基]-2,2-二甲基·丙酸（化合物2_43) ; 3_[3-第三-丁基石瓜基-l-[4-(5-曱氧基比σ定_2_基）-卞基]比σ定-2-基甲氣 基）-1Η-蚓哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-47) ; 3_[3_第三-丁基硫基-5-〇比咬-2-基曱氧基）小(4-[1，3,4]遠二吐-2-基_窄 115853 -11 - 200804334 基）-1Η4丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-55) ; 3-|>第三_ 丁基硫基小[4-(6-羥基-吡啶-3-基）-苄基]-5-(吡啶基甲氧 基）-1Η-峋哚-2-基]-2,2-二甲基·丙酸（化合物2-6¾ ; 3_[3-第三__ 丁基琉基-l-[4-(6-氣基-p比σ定-3-基）-爷基]-5-(?比0定-2-基甲氧 基）-1Η-峭哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-64) ; 3_{3-第三_ 丁基硫基-5七比0疋-2-基甲氧基）小[4-(6-三氟甲基比。定_3_基）_ 芊基]-1Η_β丨嗓_2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2_65); 3-|>第三_ 丁基硫基小[4-(2-甲氧基^密啶_5_基）_芊基]_5-(吡啶-2-基甲氧 基）-1Η-Η卜朵_2_基]-2,2-二甲基—丙酸（化合物2*67) ; 3-〇第三一 丁基硫基小[4-(2-曱氧基^塞唑-4-基）-苄基]-5-0比啶-2-基甲氧 基）哚-2·基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_68) ; 3-[3_第三· 丁基硫基-l_[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-芊基]-5-(5-甲基-吡啶_2_ 基甲氧基)-1Η-令朵基]_2,2_二曱基_丙酸（化合物2-73) ; 3_(3一 第二-丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基曱氧基）小[4-(4-甲氧基_吡 啶冬基）-苄基]-1H4丨哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2_76); 3-[3-第二-丁基硫基小[4-(4-甲氧基-吡啶基）_芊基](喹啉 -2-基甲氧基）_1H-啕哚-2-基]-2,2-二甲基_丙酸（化合物2_77); 3-{3-第三·丁基硫基-5-(6-氟-喹啉_2_基甲氧基）甲氧基_ 吡啶-2-基）-苄基]-1H-W哚4基}_2,2-二甲基-丙酸（化合物 2-78) ’ 3-[3-苐二-丁 基硫基-1-[4-(3_說 _p比唆 _2·基）_爷基]-5_(5-甲 基-吡啶-2-基甲氧基）-lH-啕哚4基；μ2,2-二曱基-丙酸（化合物 2-82)，3-{3_第三-丁基硫基-5-(5_乙基π比啶_2_基曱氧基）小[4<3_ 氟-吡啶：基）-苄基]-1Η㈤哚丨基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物 2-84)，3-[3-第三—丁基硫基小[4-(3_氟_Ρ比啶_2_基碎基]-5七奎啉 115853 -12 - 200804334 -2-基曱氧基弓卜朵-2-基]-2,2-二甲基*丙酸（化合物2_85); 3-[3-第二-丁基硫基小[4_(5_胺甲gf基-p比。定_2_基）_爷基]-5七比 唆-2_基甲氧基>1H_吲哚_2_基]_2,2_二甲基丙酸（化合物 2-87)，3-[3-苐二-丁基硫基小[4-(5-氰基—比α定_2_基）4基]-5_(外匕 定-2-基甲氧基吲嗓-2-基]-2,2-二曱基_丙酸（化合物 2-88) ; 3-[>第三-丁基硫基小[4_(5_甲氧基-噻唑_2_基）-苄 基]-5七比唆_2_基甲氧基>1H_吲哚_2_基R2_二甲基-丙酸（化合 物2 89) ’ 3-[3-弟二-丁基硫基_l-[4-(6-甲基_外匕。定_3_基）_爷 基]-5七比咬_2_基甲氧基）-1H，哚冬基]_2,2_二曱基-丙酸（化合 物2 90), 3-{3-苐二-丁基硫基_5七比σ定_2_基曱氧基）_ι_[4_(5_三氣 甲基^比。定_2-基）-苄基]-1Η-Μ丨嗓-2_基}-2,2_二曱基_丙酸（化合 物2 91) ’ 3-[3-弟二_ 丁基硫基小[4-(2_乙氧基ρ塞嗤_4_基）-爷 基]-5七比咬-2_基甲氧基>1Η_吲哚_2_基]_2,2-二甲基-丙酸（化合 物2-92) ; 3-〇第三-丁基硫基-ΐ·[4-(4-甲基_1Η_咪唑_2_基）_爷 基]-5-〇比咬基曱氧基）_ιη-啕哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸（化合 物2-93) ; 3_[3_第三_ 丁基硫基小[4普乙氧基吡啶各基）_苄 基]-5-〇比啶_2_基甲氧基）_1Η一哚_2_基]_2,2_二甲基-丙酸（化合 物2 94) ’ 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-甲氧基比咬_2_基）·苄 基]_5七比°定_2-基曱氧基）嗓-2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合 物2-95) ; 3_[3_第三·丁基硫基小[4_(5_甲氧基_吡啶各基）_芊 基]-5-〇比咬基甲氧基）_1Η_^哚_2•基]_2,2_二甲基_丙酸（化合 物2_96) ; 第三-丁基硫基小[4-(6-胺甲醯基-p比啶_3_基）-爷 基]_5七比。定_2_基甲氧基）卜朵_2_基]_2,2_二曱基_丙酸（化合 物2-97) ; 3_[3_第三_ 丁基硫基小[4_(5_曱基_峨啶·2_基芊 115853 •13- 200804334 基]-5-(吡啶！基甲氧基y1H_啕哚-2-基]_2,2-二甲基-丙酸（化合 物2-98) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-(6-氟4啶-2_基甲氧基)_H4_(6_ 甲氧基“比唆-3-基）-爷基]-1Η-Θ丨嗓-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化 合物2-99) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-甲氧基-峨啶各基 >爷 基]-5-(6-甲氧基-吡啶_2_基甲氧基哚-2-基]-2,2-二甲基_ 丙酉文（化合物2-100)，3-[3-第三-丁基硫基-1-[4-(6_甲氧基-p比ϋ定 各基）-苄基]_5_(6-甲基-峨啶_2_基甲氧基）-1Η-吲哚-2-基]_2,2_二 甲基-丙酸（化合物2-101); 3-{3-第三-丁基硫基-5-(5-甲基^比唆 -2-基甲氧基）小[4-(6-三氟甲基比唆-3-基）-字基]丨嗓-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-102) ; 第三_丁基硫基_5_(5_ 甲基-峨啶-2-基曱氧基）小[4-(5-三氟甲基-吡啶基）_芊 基]_1Ηβ丨哚-2_基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_1〇3) ; 3-{3_第三-丁基硫基-5-(6-環丙基-峨啶-2-基甲氧基）小[4-(6-甲氧基^比啶 -3-基）-苄基]_1H-吲哚-2_基卜2,2_二甲基·丙酸（化合物2_104); 3-〇第三-丁基硫基_1_[4_(5_曱基_吡啶_2•基）_苄基]_5_(5_甲基_ 吡啶-2-基甲氧基）-lH-峋哚冬基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 2-105) ; 3-[3·第三-丁基硫基小⑷⑹甲氧基_嗒畊_3_基）_苄 基]-5-(5-甲基比啶-2-基甲氧基）_1H_吲哚_2_基]-2,2_二甲基-丙 酸（化合物2-106) ; 3-[3-第三-丁基硫基+[4如·乙氧基吡啶_3_ 基）-下基]_5_(5_甲基比口定_2—基甲氧基）弓卜来-；2_基]_2,2_二曱 基-丙酸（化合物2-107) ; 3-{3-第三_丁基硫基_5-(5-氯4啶-2-基甲氧基）小[4-(6-甲氧基^比啶各基）_爷基ΗΗ_^哚_2_基卜2,2_ 二甲基-丙酸（化合物2_1〇8); 3-{3_第三-丁基硫基_5_(⑻小咐啶 -2-基_乙氧基）小[4-(5_三氟曱基比啶_2_基）_罕基ΗΗ，哚_2· 115853 -14- 200804334 基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_1〇9) ; 3-{3_第三-丁基硫基 -5-((R)-L·吡啶-2_基_乙氧基)，；μ[4_(5_三氟甲基-吡啶_2_基)一芊 基]-1Η-啕哚-2-基}-2,2_二甲基-丙酸（化合物2_110) ; 3-[3_第三_ 丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基〜比啶各基 >芊基μ《⑻小吡啶_2_基_ 乙氧基）-1Η-蚓哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-111) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6_甲氧基4啶_3_基）_苄基]-5-((R)-i-吡啶 -2-基-乙氧基）-1Η·啕哚_2_基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2_112); 3-[3-第三-丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-毗啶_2_基）-苄基]_5-((S)-l-外匕啶-2-基-乙氧基）_1H-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 2-113) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-甲氧基-吡啶_2_基）_苄 基]-5-((R)小吡啶-2_基-乙氧基）_ih-啕哚_2_基]·2,2_二甲基-丙酸 (化合物2-114) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4_(2_乙氧基嘧唑冰基）-苄基]-5-((S)小峨啶_2_基-乙氧基）-iH-吲哚基]_2,2_二曱基-丙 酸（化合物2-115) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4_(2-乙氧基嘧唑-4-基）-苄基]-5-((R)_lw比咬-2-基-乙氧基）·1Η-Η卜朵-2-基]-2,2-二曱 基-丙酸（化合物2-116) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-曱氧基-p比 啶-3-基）-苄基]-5-(3_曱基^比啶-2-基甲氧基）-1Η-4卜朵-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-117) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-(3-曱基-吡啶-2-基曱氧基）_1-[4-(5_三氟甲基-p比啶-2-基）-苄基]-1H-啕哚 -2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2_118) ; 3-{3-第三-丁基硫基 -5-(3,5-二曱基-外I： °定-2-基甲氧基）-1-[4-(6-曱氧基^比σ定-3-基）-爷 基]-1Η-4丨嗓-2-基}-2,2-二甲基_丙酸（化合物2-119) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-(3,5_二曱基^比啶-2-基曱氧基）-l-[4-(5-三氟曱基-外匕σ定-2-基）-节基]-1Η-吲嗓-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物 115853 -15- 200804334 2-專3|(苯并，塞唑冬基甲氧基>3_第三丁基硫基小[修 甲氧基外匕疋各基)-卞基]]㈣卜朵_2一基卜2,2_二甲基-丙酸（化 合物2-121) ; (苯并喧唾錢甲氧基）各第三-丁基硫基 小[4令甲氧基-H2·基）爷基HH_吲哚絲}_2,2_二甲基·丙 酸（化合物2-122)，· 3-{5-(苯并嘧唑冬基甲氧基）各環丁烷羰基 -l-[4-(6- f ^ ^ ^ .3-¾ >- ^ ^ }.252.^ f ^ ^ 酉夂（化。物2-123)，3_{5·(苯并噻嗤基甲氧基)各環丁基甲基 小[4-(6_甲氧基_吡啶各基）_芊基]_田，哚_2_基卜2,2_二甲基一丙 酸（化合物2-124) ; 3-{3_第三-丁基硫基尽(5•乙基4啶冬基甲 氧基）小[4-(6-曱氧基-吡啶各基）_苄基]_1H_啕哚-2_基}-2,2_二甲 基-丙酸（化合物2-125) ; Η3-第三-丁基硫基小[4_…乙氧基吡 啶-3-基）-爷基]-5-(5-乙基-Ρ比啶_2_基甲氧基）_1Η-ρ?卜朵冬基]_2,2一 二甲基-丙酸（化合物2-126) ; 3-{3-第三-丁基硫基_5-(5_乙基_ 外匕唆-2-基甲氧基）小[4-(6-三氟甲基-P比啶_3>_基）_爷基]_1B^丨哚 -2-基}-2,2·二曱基_丙酸（化合物2-127) ; 3_{3_第三_丁基硫基 -5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基）-i-[4-(5-三氟甲基-吡啶冬基）_苄 基]-1Η-蚓哚-2_基}_2,2·二甲基-丙酸（化合物2_128) ; 3_[3_第三_ 丁基硫基小[4-(2-乙氧基嘧唑-4-基）-爷基]_5-(5_甲基-p比啶基 曱氧基）-1Η-ρ5丨口木-2-基]-2,2->一曱基-丙酸（化合物2-129) ; 3_[3_ 第三-丁基硫基-1-[4-(2-甲氧基…塞ϋ坐_4_基）_辛基]_5—(5_曱基_口比 啶-2-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基·丙酸（化合物 2-130)，3-[3-弟二-丁基石荒基-1-[4-(6-甲氧基-p比π定_2_基）_爷 基]-5-(5•甲基-峨唆-2-基曱氧基）-ΐΗ·Μ丨嗓-2-基]-2,2_二曱基_丙 酸（化合物2-131) ; 3-[3-環丁基甲基小[4-(6-甲氧基_吡啶_3_基）_ 115853 -16- 200804334 芊基]-5_(吡啶冬基甲氧基）-ΐΗβ丨哚_2_基]-2>二曱基-丙酸（化 合物2-132) ; 3-[3-環丁基甲基小μ-(6•甲氧基_峨啶_3_基）-爷 基]-5-(5_甲基-吡啶_2_基甲氧基）-iH-蚓哚_2_基]-2,2_二曱基-丙 酸（化合物2-133) ; 3-[3-異丁基小[4-(6-甲氧基-吡啶各基）_苄 基]-5-(5-甲基4啶-2-基甲氧基）_1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙 酸（化合物2-134) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-甲氧基-吡啶-3_ 基）_苄基]-5七奎啉-2-基曱氧基）_1H_^哚冬基]-2,2-二甲基_丙 酸（化合物2-135) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-0奎啉-2-基甲氧 基）小[4-(6-三氟甲基-P比啶_3_基）-苄基]_1H-峭哚-2_基}_2,2-二甲 基-丙酸（化合物2-136); 3-{3-第三-丁基硫基-5七奎啉_2_基甲氧 基）]朴(5_三氟甲基―比啶基）_爷基]-1H-吲哚_2_基}_2,2-二曱 基-丙酸（化合物2-137) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-曱氧基_塔 啡各基）_爷基]_5_〇奎啉1基甲氧基）_1H，哚冬基>2,2_二甲基_ 丙酸（化合物2-138); 3-[3-第三-丁基硫基小⑷⑹乙氧基吡啶_3_ 基）-苄基]-5-0奎啉-2-基甲氧基）_1H_P?丨哚-2_基]-2,2_二曱基-丙 酸（化合物2-139) ; 3-{3-第三·丁基硫基_5_(6_氟_喳啉冬基甲氧 基）小[4_(6_曱氧基_口比,定1基碎基卜瓜令朵冬基卜2>二甲基一 丙酸（化合物2-140) ; 3-{3-第三-丁基硫基_5_(6_氟_喳啉_2_基曱 氧基）小[4-(6-甲氧基比啶各基碎基]_1H_吲哚_2_基卜2,2_二甲 基-丙酸（化合物2-141) ; 3_[3_第三-丁基硫基小[4-(2-乙氧基嘍 唾_4_基）-爷基]_5-(6-氟4查啉么基甲氧基哚冬基]_2,2_二 甲基-丙酸（化合物2-142); 3-{3-第三-丁基硫基_5<6_氟啉冬 基甲氧基）-1-[4-(5-二氟甲基_吡啶-2_基）_苄基]_1H_吲哚_2_ 基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_143) ; 3_{3•第三_丁基硫基_5_(7_ 115853 -17- 200804334 氟-P奎啉-2-基甲氧基）-l-[4-(6-三氟甲基比啶-3-基）-苄基]-1H_ 蚓哚_2_基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_；L44) ; 3-{3-第三-丁基硫 基-5-(7-氟-p奎啉-2-基曱氧基）小[4-(5-三氟甲基-峨啶-2-基>苄 基]_1Η-4丨哚-2_基}_2,2_二甲基-丙酸（化合物He) ; 3_{3_第三-丁基硫基-5-(7-氟-p奎啉-2-基曱氧基）-1-[4·(6_甲氧基·峨啶_3_ 基）-苄基]-1Η·啕哚_2-基}_2,2_二甲基-丙酸（化合物2-146) ; 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-乙氧基吡啶各基）-苄基]-5·(7ϋ啉 -2-基曱氧基）-lH-蚓哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-147); 3 [3苐一 _丁基石反基-1-[4-(3-氣-ρ比口定-2-基）-+基]-5-(6-敦-峻琳 _2_基甲氧基）-lH-蚓哚-2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2_148); 3-{3-弟三丁基硫基_5-(5-曱基比α定-2-基甲氧基）-1_[4-(3-三I 曱基-ρ比唆-2-基）-宇基]_1Η-吲嗓-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合 物2-149) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-(5-乙基-外b °定-2-基曱氧 基H-[4_(3-三氟甲基^比啶-2-基）-芊基]-1H-啕哚-2-基}-2,2-二甲 基·丙酸（化合物2-150); 3-{3-第三-丁基硫基-5-0奎啉-2-基甲氧 基）小[4-(3-三氟甲基4啶-2-基）-苄基]_ih-啕哚-2-基卜2,2-二甲 基-丙酸（化合物2_151) ; 3-{3_第三-丁基硫基-5-(6-氟-峻啉-2-基甲氧基）-1-[4-(3-三氟甲基4比啶_2_基）_苄基]-1H-吲哚_2_ 基卜2,2-二曱基·丙酸（化合物2-156) ; 3-[3-第三_丁基硫基 乙氧基吡啶-3-基）-苄基；|_5_(3_曱基_吡啶_2_基曱氧 基）-1Η^弓卜朵-2-基]_2,2_二甲基丙酸（化合物2_i57) ; 3-{3-第三_ 丁基硫基-5-(3-曱基_峨啶冬基甲氧基）小[4_(6_三氟甲基^比啶 •3-基）-苄基]-1H-蜊哚-2-基卜2,2-二曱基-丙酸（化合物2-158); 3_{3-第三-丁基硫基-5·(3,5-二曱基_吡啶4基甲氧基）]_[4-(6_ 115853 -18- 200804334 乙氧基p比咬-3-基）-芊基]-ih-峭哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化 合物2-159) ; 3-[3_第三-丁基硫基小[4<6-甲氧基_吡啶各基）_苄 基]-5-(4-甲基-峨啶冬基甲氧基）-1H-吲哚冬基]_2,2二甲基-丙 酸（化合物2-160) ; 3-〇第三-丁基硫基-i-[4-(6-乙氧基吡啶-3- 基）-爷基]-5-(4-甲基^比啶1基甲氧基）_1H，哚-2-基]-2,2-二甲 基-丙酸（化合物2_161) ; 3-{3_第三-丁基硫基-5-(4-甲基比啶-2-基甲氧基）-1-[4-(5-三氟甲基—比啶-2-基）-芊基]-1H-峭哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-162) ; 3-{3_環丁基甲基-5-(5-甲 基-峨啶^基甲氧基）-ΐ-[φ(5-三氟甲基^比啶-2-基）-芊基]-1H_ 啕哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-163) ; 3-[3-第三-丁基硫 基小[4-(6_乙氧基吡啶-3-基）-芊基]-5-(6-氟-峻淋·2-基曱氧 基）-1Η-θ丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-164) ; 3-{3-第三· 丁基硫基-5-(6-氟^奎琳-2-基甲氧基）小[4-(6-三氟甲基^比。定各 基）-苄基]-1H-啕哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸（化合物2-165) ; 3-〇 第三·丁基硫基·1_[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-苄基]_5-(6_曱基喹 ρ林-2-基甲氧基）_1Η-4丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 2-166) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-(6-甲基-喳啉-2-基甲氧 基）-1-[4_(5-三氟甲基^比啶-2-基）-芊基]_1Η·吲哚-2-基}-2,2_二甲 基-丙酸（化合物2-167) ; 3-[3-第三-丁基硫基-1-[4-(6-甲基-塔u井 •3-基）-爷基]-5七奎ρ林-2-基曱氧基）-1Η-θ卜朵-2-基]-2,2-二曱基一丙 酸（化合物2-168)，3-[3-弟二-丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基塔ρ井一3_ 基）-苄基]-5-(喹啉-2-基曱氧基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二甲基_丙 酸（化合物2-169) ; 3-[3_異丁基小[4-(6-曱氧基-吡啶-3-基）_节 基]-5七奎淋-2-基甲氧基）-1Η-ρ5卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合 115853 -19- 200804334 物厶170) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-(6-氟-喳啉-2-基甲氧 基）-1-[4-(6-曱氧基-塔_ -3-基)-爷基]-ΙΗ-Θ卜朵-2_基}-2,2·二曱基_ 丙酸（化合物2-171) ; 3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶各基）-芊基]各(2_ 甲基-丙烷-2-磺醯基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）-1Ηβ丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-172) ; 3-[1-[4-(6-甲氧基-ρ比唆_3_基）_爷 基]-3-(2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）-im嗓 -2_基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-173) ; 3-[3-第三-丁基硫基 -l-[4-(6-甲氧基比唆-3-基）-爷基]-5-(1•氧基-p比σ定-2-基甲氧 基）-1Η-θ卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-174) ; 3-{3_第三-丁基硫基-5-(口米唾并[l，2-a>比咬-2-基曱氧基）-1-[4-(6-甲氧基-外匕 啶各基）-芊基]-1H-K丨嗓-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物 2- 175) ; 3-[3-第三-丁基硫基-l-[4-(6-乙氧基说σ定_3_基）-爷 基]-5-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲氧基）-ΐΗ-吲哚-2-基]-2,2-二甲 基-丙酸（化合物2_176) ; 3_{3_第三-丁基硫基_5_(味唑并[^a] p比啶-2-基甲氧基）-l-[4-(5-三氟甲基-峨啶-2-基）-苄基]-1H-H丨嗓 -2_基}·2,2·二曱基-丙酸（化合物2-177) ; 3-[3-第三_丁基硫基 -1-[4-(6-乙氧基Ρ比n定-3-基）_爷基]-5-((R)_1-p比咬-2-基_乙氧 基）-1Η-吲嗓-2-基]-2,2-二甲基·丙酸（化合物2-178) ; 3-{3-第三_ 丁基硫基-5-(6-氟-p奎啉-2-基甲氧基）小[4-(6-曱基-塔畊_3_基）_ 卞基ΗΗβ丨哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_179); 3必第三 -丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基·峨啶_3_基）_芊基]-5-(5_曱基_異呤唑 各基甲氧基）-1Η-吲哚冬基]_2;二曱基-丙酸（化合物2-180); 3- [3-第三-丁基硫基+[4命乙氧基吡啶_3•基苄基]_5分曱基_ 異呤唑_3_基曱氧基）_1Η-吲哚彳基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物 115853 -20- 200804334 2- 181) ; 3-{3-第三·丁基硫基_5_(5-甲基-異，唑-3-基甲氧 基）_1_[4-(5-二氣甲基-p比。定-2-基）-爷基]-ΙΗ-βΙ p朵-2-基}-2,2-二曱 基-丙酸（化合物2_182) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-(2,5-二甲基-2H-峨唾各基甲氧基）小[4-(6-曱氧基^比啶各基）-苄基]-1Η_⑼哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-183) ; 3-{3-第三-丁基硫基 -5-(l，5-二甲基-1H_吡唑-3-基甲氧基）小[4-(6-甲氧基比啶-3-基）-芊基]-1Η-吲哚_2_基}_2,2-二曱基-丙酸（化合物2_184) ; 3-[3-第三-丁基硫基-l-[4_(6-乙氧基嗒畊-3-基）_苄基]-5-(6-氟^奎啉 1基甲氧基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-185); 3- [3-第三-丁基硫基+[4-(6_乙氧基嗒畊_3_基苄基]-5_(5_乙基-外匕啶-2-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物 2-186) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5_(5_乙基-吡啶-2_基甲氧 基)小[4-(6-甲氧基-塔畊_3_基)-爷基]-1Η-蚓哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-187); 3-[3_第三_丁基硫基小[4-(5-氟_吡啶-2-基）-爷基]_5-(6-敦奎啉_2_基甲氧基>1H-啕哚_2_基]-2,2_二甲基-丙 酸（化合物2-188) ; 3-[3_第三-丁基硫基小卜(5_氟_吡啶冬基）_ 爷基]-5-((R)小p比啶-2-基_乙氧基）_1H-吲哚基]-2,2_二甲基_丙 酸（化合物2-189) ; 3_|>第三_丁基硫基小[4介乙氧基吡啶冬 基）-爷基]-5_(6_L林么基甲氧基)_1H♦呆冬基]_2,2_二曱基_ 丙酸（化合物2-190); 3-|>第三_丁基硫基小[4_(6_乙氧基吡啶冬 基）-芊基]-5-((R)小吡啶-2_基_乙氧基）_ih-啕哚-2-基]_2,2_二甲 基丙酸（化合物2-191) ; 3-[3_第三丁基硫基小[4-(5-氟_p比啶冬 基）-爷基]-5_(5_甲基^比。定么基甲氧基）_1H_P5卜呆冬基]_2,2_二甲 基-丙酸（化合物2-192) ; 3-[3_第三-丁基硫基小[4-(6-乙氧基吡 115853 • 21 - 200804334 口疋_2_基）-+基]-5-(5_甲基-峨口定-2-基甲氧基）-ΐΗ-β卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-193) ; 3-{5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基）-3_ 異丁基-1-[4-(6•三氟甲基4啶；基）-苄基]_1H_4丨哚-2-基}-2,2-二甲基·丙酸（化合物2-194) ; 3-{3-第三-丁基硫基_5七比啶冬 基甲氧基）小[3-(5-三氟甲基-峨。定-2-基）-爷基]_1H-K丨噪_2_ 基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2_195) ; 3-[3_第三乂丁基硫基 -1-0(6-甲氧基—比咬_3_基）_爷基]-5七比α定-2-基甲氧基）-ιη-ρ弓丨 口木-2_基]_2,2-二甲基-丙酸（化合物2-196) ; 3-[3-第三-丁基硫基 小[4-(5_氟-吡啶_2_基）_苄基]_5十奎啉_2_基甲氧基）-1Η-吲哚-2_ 基]-2,2-二曱基丙酸（化合物2-197) ; 3-[3-第三_丁基硫基 -1-ΙΧ6-乙氧基吡啶_2_基）_苄基]_5_(喹啉4基甲氧基）-1Β_吲哚 一基]-2,2_二曱基-丙酸（化合物2-198) ; 3-[3-第三-丁基硫基 -1-[4-(6-乙氧基吡啶_2_基）_苄基]_5_(吡啶_2•基甲氧基）_1Η_吲嗓 -2-基]-2,2_二甲基·丙酸（化合物2-199) ; 3-{3-第三_丁基硫基 -5-(6-氟-喳啉_2_基曱氧基）小[4-(6-三氟曱基_吡啶_2_基）-苄 基]-1Η-蚓哚_2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-200) ; 3_[3_第三_ 丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基）-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧 基HH-啕哚_2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物2_201) ; 3_{3_第三_ 丁基硫基-5-(5-曱基比啶冬基甲氧基）+[4-(6-三氟曱基^比啶 -2-基）-苄基]_ιΗ_啕哚_2_基卜2,2_二甲基-丙酸（化合物2_2〇2); 3-{3-第二-丁基硫基_5七奎淋_2_基曱氧基）β1_[4-(6_三氟甲基_吡 咬_2_基）-苄基]_1Η_吲哚么基}-2,2_二曱基-丙酸（化合物 2 203)，3 {3-弟二_丁基硫基_5_(ρ比σ定-2-基甲氧基Vl-[4-(6--氣 甲基4啶-2-基）-芊基]_1H-啕哚-2-基}_2,2-二曱基-丙酸（化合 115853 -22- 200804334 物2-204); 3-[3-第三-丁基硫基-5七奎淋-2-基曱氧基)-1-(4^塞唾-2-基-字基）-1Η-Η丨嗓-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-205) ; 3-[3-弟二"丁基硫基-l-[3-(4-甲氧基·"四氫-喊喃-4-基）-爷基]_5七比π定 -2-基甲氧基）-1Η-蚓哚-2-基]-2,2_二甲基·丙酸（化合物2-206); 3-[3-第二-丁基硫基-5-(6-氣奎p林-2-基甲氧基）-l-(4-p比咬-2-基_ +基ΗΗ-β卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-207); 3-[3_第三 丁基硫基-5-(5-乙基-ρ比咬-2-基曱氧基）-i_(4-p比。定-3-基-爷 基卜朵_2-基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物2_2〇8) ; 3-[3-第三一 丁基硫基-l-(4-p比咬-3-基_爷基）_5七奎淋-2-基曱氧基卜朵 -2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-209) ; 3_[3_第三-丁基硫基 -5-(6ϋ p林-2-基曱氧基）-1-(4-p比啶 _3_基 4 基）·1H-W 哚-2-基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物2-210) ; 3-[3_第三·丁基硫基各(5一 甲基4比啶-2-基甲氧基）-1-(4-吡啶-2-基-苄基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-211) ; 3_[3_第三-丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基）-1_(4·吡啶-2-基·苄基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_212) ; 3-[3_第三-丁基硫基-1普 峨唆_2_基-爷基）_5_〇奎啉1基甲氧基）-1H，哚_2_基]_2,2_二曱 基-丙酸（化合物2-213) ; 3-〇第三-丁基硫基-5-(5-甲基-峨啶_2_ 基甲氧基M-(4-吡啶各基_爷基）_1H•蚓哚冬基]_2,2_二甲基·丙 酸（化合物2-214) ; 3-[3_第三_丁基硫基小[4_(冬甲氧基^比啶冬 基）-苄基]-5-(5-甲基-吡啶么基甲氧基）_1Η_啕哚冬基]_2,2_二甲 基-丙酸（化合物2-215) ; 3-[3-第三-丁基硫基_5·(峻啉_2_基甲氧 基）曱氧基峨σ定冬基）_爷基）_1Η_+果_2_基]心二甲基_ 丙酸（化合物2-216) ; 3-〇第三·丁基硫基_5_(5_甲基_峨啶-2_基 115853 -23- 200804334 曱氧基）-卜(4-(3-曱氧基吡啶-2-基）-苄基：ΜΗ-啕哚冬基]-2,二 甲基-丙酸（化合物2_217); 3-[3-第三-丁基硫基-5-(5-乙基比π定 -2-基甲氧基）-1-(4-(3-甲氧基外1：咬-2-基）_爷基）-1Η· Η丨嗓-2-基]_2>二甲基-丙酸（化合物2-218) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-(5-甲基4啶-2-基甲氧基）-1-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基）-苄基）_1H-啕哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-219) ; 3-[3-第三-丁基硫 基-5-(5-乙基-外b咬-2-基甲氧基)-1-(4-(4-三氟甲基批咬-2-基)芊 基）-1Η-蚓哚基]_2,2-二甲基-丙酸（化合物2_220) ; 3-[3-第三一 丁基硫基-5七奎啉-2-基曱氧基)小(4-(4-三氟曱基吡啶-2-基)-苄 基）-1Η-4丨嗓基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2_221) ; 3-[3-第三一 丁基硫基-5-(5-甲基比啶-2-基曱氧基）-1-(4-(5-氟基吡啶各基>> 苄基）-1Η-吲哚_2_基]_2,2·二甲基-丙酸（化合物Μ22); 3办第三 丁基硫基-5-(5-乙基-峨啶_2_基曱氧基）小(4-(5-氟基吡啶各 基)-爷基）·1Η-吲哚_2_基]_2,2_二甲基_丙酸（化合物Μ23) ; 3_[3_ 第三-丁基硫基-5-(喹啉-2-基曱氧基）-ΐ_(4-(5·氟基吡啶-3-基）-芊基哚-2_基]_2,2-二甲基_丙酸（化合物2-224); 第三 -丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶_6_基甲氧基）小(冬(2_曱氧基吡 唆-5-基）-爷基）-1Η·啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 2-225) ; 3-〇第三-丁基硫基_5-(2,3-二甲基_吡啶各基甲氧 基）-1-(4_(3·二氟甲基吡啶_2_基）_爷基）_1Ή_吲哚_2_基]_2,2—二甲 基-丙酸（化合物2-226) ; 3-[3-第三-丁基硫基_5_(2,3_二甲基·吡 °疋-6-基甲氧基）小(4-(4_二氟甲基ρ比咬_2_基）_爷基）_你吲嗓_2_ 基]-2>二甲基_丙酸（化合物2_227); 3_[3_第三-丁基硫基_5_(2,3_ 二曱基_吡啶-6-基曱氧基>4_(4_斤氟基吡啶_2_基）_芊基）_m_w 115853 -24- 200804334 哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物2_228) ; 3_[3_第三-丁基硫基 -5-(2,3-二曱基4啶-6-基曱氧基）小(4_(5_氟基吡啶_3_基）-苄 基丨口木-2-基]-2,2_一甲基-丙酸（化合物2-229) ; 3-[3-第二-丁基硫基-5-(2,3-二曱基^比σ定各基曱氧基）小(4-(4-曱氧基p比 °定-2-基）-苄基）-1Η-吲嗓！基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物 2-230) ; 3-[3-第三-丁基硫基_5_(2,3_二甲基-外I：啶-6-基曱氧 基）小(4-〇比啶-2-基）-苄基）_1H-吲哚_2_基]_2,2_二曱基-丙酸（化 合物2-231) ; 3-[3-第三-丁基硫基，5-(5_甲基-吡啶基曱氧 基）-1-(4-(2-甲氧基-峨啶各基）-苄基哚_2_基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物2-232) ; 3-|>第三-丁基硫基_5-(5-乙基-吡啶冬基 曱氧基）-1-(4-(2-甲氧基比啶_3_基）-爷基）-iH-吲哚-2-基]-2,2·二 曱基-丙酸（化合物2-233) ; 3-〇第三-丁基硫基_5七奎啉-2-基曱 氧基)小(4-(2-甲氧基·ρ比啶-3-基）-爷基>ιη-吲哚-2-基]-2,2-二甲 基-丙酸（化合物2_234) ; 3-[3-第三-丁基硫基_μ(6，_甲氧基_ρ，3，] 聯吡啶基-5-基甲基）-5-〇比啶1基曱氧基>ιη-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物3-1) ; 3-[3·第三-丁基硫基小[6_(4_甲氧基 -苯基）-峨啶-3-基曱基]-5-0比啶-2·基曱氧基）_1Η_蜊哚_2_基]_2,2_ 二曱基-丙酸（化合物3-2); 3-{3-第三-丁基硫基_5七比啶_2_基甲 氧基）小[6-(4-二氟甲氧基-苯基）_峨咬基曱基丨嗓_2_ 基}_2,2·二甲基-丙酸（化合物3-3) ; 3·〇第三丁基硫基小[5_(4_ 甲氧基-本基）-Ρ比唆-2-基曱基]_5七比π定-2-基甲氧基）_ih_H丨嗓 丨基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物;3_4); 3_{3_第三_丁基硫基_5七比 啶-2-基曱氧基）小[>(4-三氟曱氧基-苯基）_吡啶基曱基ΗΗ_ 吲哚_2-基}_2,2_二甲基-丙酸（化合物3_5) ; 3_{3_第三_丁基硫基 115853 • 25 - 200804334 -5-異丙基小[4-(6_甲氧基4啶各基）_苄基]-1Η，哚_2_基卜2,2_ 二甲基-丙酸（化合物4-1) ; 3-{3_第三-丁基硫基-5_羥基小[4_(卜 甲氧基-吡啶-3-基）-苄基]_ih-p5丨哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化 合物4-2)。 Π. —種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1之化合物與 藥學上可接受之賦形劑。 18. -種在哺乳動物中治療發炎之方法，其包括對有需要之哺 乳動物投予治療上有效量之如請求項丨之化合物。 19. -種在哺乳動物中治療呼吸道疾病之方法，其包括對有兩 要：：乳動物投予治療上有效量之如請求们之化合物： §月求項19之方法，其中Z為[C(R2)2]nC(Ri)2〇。 21.-種在哺乳動物中治療心血管疾病之方法，1 要之哺乳動物投予治療上有效量; 有需 月衣項1之化合物。 115853 •26-
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