CN111943878A - 一种苯并β-内酰胺及其制备方法 - Google Patents

一种苯并β-内酰胺及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种苯并β‑内酰胺及其制备方法，该苯并β‑内酰胺主要结构特征是具有苯并β‑内酰胺的骨架。本发明的苯并β‑内酰胺可以由简单的邻氨基苯甲酰胺及其衍生物为起始原料经重氮化反应合成，反应条件温和，产率较高，反应速度快；β‑内酰胺骨架在药物分子中普遍存在，苯并β‑内酰胺类化合物具有抗癌、抗菌、抗真菌等活性。

Description

一种苯并β-内酰胺及其制备方法
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种苯并β-内酰胺及其制备方法。
背景技术
苯并β-内酰胺类化合物具有抗癌、抗菌、抗真菌等药理活性，在医药领域有较大的应用潜力。但该类化合物具有较大张力的四元环内酰胺骨架，容易分解，因此其合成有较大难度。目前文献报道的苯并β-内酰胺类化合物的主要合成方法有两类。第一类是以苯甲酰亚胺为原料，将其进行烷基化，然后在碱的作用下重排为苯并β-内酰胺[R.A.Olofson,Robert K.Vander Meer,Stamoulis Stournas,J.Am.Chem.Soc.,1971,93,1543-1544；R.A.Olofson,Robert K.Vander Meer,Dennis H.Hoskin,Marguerite Y.Bernheim,Stamoulis Stournas,David S.Morrison,J.Org.Chem.,1984,49,3367-3372]。该方法的缺点包括：1)苯甲酰亚胺亲核性较弱，简单的卤代烃不能与其反应，需要特殊的烷基化试剂；2)副反应较多，产率较低；3)对于N-芳基或N-酰基苯并β-内酰胺类化合物不适应。第二类方法是以邻氨基苯甲酸为原料，在缩合剂作用下发生分子内酰胺化得到苯并β-内酰胺[InulAnsary,Arijit Das,Parth Sarthi Sen Gupta,Amal KumarBandyopadhyay，SyntheticCommunications,2017,47,1375-1386]。缩合剂包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)等。该方法的缺点包括：1)只适用于N-酰基苯并β-内酰胺，对N-烷基和N-芳基苯并β-内酰胺不适用；2)缩合剂分解后产生的副产物较多，原子经济性较差；3)缩合剂价格昂贵。另外，热解或光解靛红、邻苯二甲酰亚胺、靛红酸酐也可制备苯并β-内酰胺，但由于原料所限，仅仅局限于合成氮原子上无取代基的苯并β-内酰胺[Hanna Rostkowska,Leszek Lapinski,Maciej J.Nowak,J.Phys.Chem.A,2020,124,4106-4114]。因此，发展新的合成苯并β-内酰胺的方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有苯并β-内酰胺骨架的药物中间体。
本发明的苯并β-内酰胺是具有结构式(1)的抗癌、抗菌、抗真菌活性的化合物：
Figure BDA0002641723790000021
式中：R1选自各种芳基、取代的芳基、脂肪族取代基及带官能团的脂肪族取代基等；
所述芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等，取代的芳基上的取代基是卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基等；
所述脂肪族取代基为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基等；
所述带官能团的脂肪族取代基为带双键、三键、酯基、酰胺、羰基、羟基、巯基、胺基、氰基、醚键、卤原子等的碳链；
R2选自卤素、烷基、氟代烷基、烷氧基、酰基、硝基、氰基等。
本发明的另一目的是提供上述苯并β-内酰胺的两种制备方法，首次以邻氨基苯甲酰胺类化合物为起始原料，经原位生成重氮盐、分子内C-N键形成，反应条件温和简单，反应时间短，产率高，具体步骤如下：
方法一：
S1.将邻氨基苯甲酰胺或其衍生物、亚硝酸叔丁酯、冰醋酸、有机溶剂按照摩尔当量为1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，在室温下搅拌0.5～7h；
S2.待反应完毕后加入和有机溶剂等体积的水以及和有机溶剂等体积的乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用乙酸乙酯:石油醚＝1:2～1:10的洗涤液进行柱层析纯化可得苯并β-内酰胺。
方法一中，所述苯并β-内酰胺的制备过程，反应通式如下：
Figure BDA0002641723790000022
方法二：
S1.将邻氨基苯甲酰胺或其衍生物、亚硝酸钠、冰醋酸、水按照摩尔当量为1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，在室温下搅拌0.5～7h；
S2.待反应完毕后加入和水等体积的乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用乙酸乙酯:石油醚＝1:2～1:10的洗涤液进行柱层析纯化可得苯并β-内酰胺。
方法二中，所述苯并β-内酰胺的制备过程，反应通式如下：
Figure BDA0002641723790000031
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明提供了一种具有苯并β-内酰胺结构骨架化合物的合成方法以及未被报道过的各种苯并β-内酰胺类化合物，本发明首次用原位生成重氮盐再进行偶联的方法形成一系列苯并β-内酰胺化合物；这类化合物可用于各类医药中间体；本发明具有制备方法操作简便、产率高、反应周期短、原料试剂廉价易得等优点。
附图说明
图1.本发明N-氢苯并β-内酰胺的核磁氢谱图；
图2.本发明N-氢苯并β-内酰胺的核磁碳谱图；
图3.本发明N-环丙基苯并β-内酰胺的核磁氢谱图；
图4.本发明N-环丙基苯并β-内酰胺的核磁碳谱图；
图5.本发明N-炔丙基苯并β-内酰胺的核磁氢谱图；
图6.本发明N-炔丙基苯并β-内酰胺的核磁碳谱图；
图7.本发明N-(2-乙酸乙酯基)苯并β-内酰胺的核磁氢谱图；
图8.本发明N-(2-乙酸乙酯基)苯并β-内酰胺的核磁碳谱图；
图9.本发明N-苯基苯并β-内酰胺的核磁氢谱图；
图10.本发明N-苯基苯并β-内酰胺的核磁碳谱图；
图11.本发明N-(2-甲基-4-氟苯基)苯并β-内酰胺的核磁氢谱图；
图12.本发明N-(2-甲基-4-氟苯基)苯并β-内酰胺的核磁碳谱图；
图13.本发明N-氢-2-氟苯并β-内酰胺的核磁氢谱图；
图14.本发明N-氢-2-氟苯并β-内酰胺的核磁碳谱图；
图15.本发明N-氢-3-氯-5-甲基苯并β-内酰胺的核磁氢谱图；
图16.本发明N-氢-3-氯-5-甲基苯并β-内酰胺的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的解释和说明，但不限于本发明的内容：
实施例1
N-氢苯并β-内酰胺的制备反应式如下：
Figure BDA0002641723790000041
将27.2mg(0.2mmol)邻氨基苯甲酰胺(1a)溶于2.0mL的乙腈(分析纯)中，于室温(20℃-25℃)下置于10mL的反应釜中搅拌。然后加入23uL(0.4mmol,2equiv)冰醋酸，两分钟后加入36uL(0.3mmol,1.5equiv)亚硝酸叔丁酯。继续搅拌0.5h后反应完成。反应结束后加入10.0mL水和10.0mL乙酸乙酯进行萃取，有机相分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，最后用乙酸乙酯:石油醚＝1:2的洗涤液进行柱层析纯化，得纯净产物N-氢苯并β-内酰胺(2a)。该化合物为已知物，产率为96％。
实施例2
N-氢苯并β-内酰胺的制备反应式如下：
Figure BDA0002641723790000042
将1.39g(10.0mmol)邻氨基苯甲酰胺(1a)溶于20.0mL的乙腈(分析纯)中，于室温(20℃-25℃)下置于100mL的反应釜中搅拌。然后加入1.15mL(20.0mmol,2equiv)冰醋酸，两分钟后加入1.80mL(15.0mmol,1.5equiv)亚硝酸叔丁酯。继续搅拌1.5h后反应完成。反应结束后加入100.0mL水和100.0mL乙酸乙酯进行萃取，有机相分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，最后用乙酸乙酯:石油醚＝1:2的洗涤液进行柱层析纯化，得纯净产物N-氢苯并β-内酰胺(2a)。该化合物为已知物，产率为91％。室温下为黄色固体，熔点176～178℃，如图1-2所示，1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ13.85(s,1H),8.59–6.82(m,4H).13C NMR(126MHz,Acetone)δ205.30,155.36,144.70,135.27,132.34,128.16,124.43,120.87,29.41,29.26,29.11,28.95,28.80,28.64.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C7H5ON+:120.04439,Found:120.04438.
实施例3
N-氢苯并β-内酰胺的制备反应式如下：
Figure BDA0002641723790000051
将27.2mg(0.2mmol)邻氨基苯甲酰胺(1a)溶于2.0mL的蒸馏水中，于室温(20℃-25℃)下置于10mL的反应釜中搅拌。然后加入23uL(0.4mmol,2equiv)冰醋酸，两分钟后加入20.7mg(0.3mmol,1.5equiv)亚硝酸钠。继续搅拌0.5h后反应完成。反应结束后加入10.0mL水和10.0mL乙酸乙酯进行萃取，有机相分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，最后用乙酸乙酯:石油醚＝1:2的洗涤液进行柱层析纯化，得纯净产物苯并β-内酰胺(2a)。该化合物为已知化合物，产率为98％。
实施例4
N-环丙基苯并β-内酰胺的制备
制备过程与实施例1相同，但原料为N-环丙基-2-氨基苯甲酰胺。制得的相应的N-环丙基苯并β-内酰胺的物性数据如下：
Figure BDA0002641723790000052
反应时间为1.5h，产率为83％。熔点94.5-95.5℃，如图3-4所示，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝6.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(t,J＝7.0Hz,2H),7.78(t,J＝7.5Hz,2H),3.98(m,2H),1.30(m,4H),1.20(m,4H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.67,143.93,134.84,132.40,128.28,125.07,119.44,77.41,77.16,76.91,31.73,29.80,6.70.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C10H9ON+:158.0600,Found:158.0600.
实施例5
N-炔丙基苯并β-内酰胺的制备
制备过程与实施例1相同，但原料为N-炔丙基-2-氨基苯甲酰胺。制得的相应的N-炔丙基苯并β-内酰胺的物性数据如下：
Figure BDA0002641723790000061
反应时间为2h，产率为91％。熔点124-125℃，如图5-6所示，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝7.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(t,J＝7.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),5.22(d,J＝2.5Hz,2H),2.38(t,J＝2.5Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.04,144.45,135.26,132.82,128.70,125.35,120.09,77.05,73.40,39.51.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C10H7ON+:158.0600.Found:158.0600.
实施例6
N-(2-乙酸乙酯基)苯并β-内酰胺的制备
制备过程与实施例1相同，但原料为N-(2-乙酸乙酯基)-2-氨基苯甲酰胺。制得的相应的N-(2-乙酸乙酯基)苯并β-内酰胺的物性数据如下：
Figure BDA0002641723790000062
反应时间为1h，产率为98％。熔点90-92℃，如图7-8所示，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(t,J＝7.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),5.17(s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.10,155.54,144.35,135.15,132.66,128.57,125.16,119.75,62.03,50.86,14.12.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C11H11O3N+:206.0812,Found:206.0810.
实施例7
N-苯基苯并β-内酰胺的制备
制备过程与实施例1相同，但原料为N-苯基-2-氨基苯甲酰胺。制得的相应的N-苯基苯并β-内酰胺的物性数据如下：
Figure BDA0002641723790000071
反应时间为1.5h，产率为81％。熔点150-151℃，如图9-10所示，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝8.0,1H),8.27–8.19(d,J＝10.0,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.91–7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.71–7.64(m,2H),7.60–7.54(m,2H),7.53–7.46(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.42,143.84,138.94,135.24,132.90,129.21,129.11,128.66,126.20,125.79,120.54.此化合物为已知物。
实施例8
N-(2-甲基-4-氟苯基)-苯并β-内酰胺的制备
制备过程与实施例1相同，但原料为N-(2-甲基-4-氟苯基)-2-氨基苯甲酰胺。制得的相应的N-(2-甲基-4-氟苯基)苯并β-内酰胺的物性数据如下：
Figure BDA0002641723790000072
反应时间为2.5h，产率为92％。熔点182-183℃，如图11-12所示，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.10(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(t,J＝7.5Hz,1H),7.84(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(s,1H),1.62(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.15,162.17,155.35,144.09,138.43,135.40,133.03,129.65,128.82,125.74,120.43,117.87,114.19,18.08.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C14H11ONF+:228.0819,Found:228.0819.
实施例9
N-氢-2-氟苯并β-内酰胺的制备
制备过程与实施例1相同，但原料为2-氟-6-氨基苯甲酰胺。制得的相应的2-氟苯基苯并β-内酰胺的物性数据如下：
Figure BDA0002641723790000081
反应时间为3h，产率为89％。熔点138-139℃，如图13-14所示，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.96(s,1H),8.06(m,1H),7.99(d,J＝7.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ159.75,152.64,145.71,136.44,124.02,118.52,109.82.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C7H4FON+:138.0350,Found:138.0349.
实施例10
N-氢-3-氯-5-甲基苯并β-内酰胺的制备
制备过程与实施例1相同，但原料为2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酰胺。制得的相应的N-氢-3-氯-5-甲基苯并β-内酰胺的物性数据如下：
Figure BDA0002641723790000082
反应时间为1.5h，产率为91％。熔点183.5-184.5℃，如图15-16所示，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ15.09(s,1H),8.31(s,1H),7.98(s,1H),2.74(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ154.79,141.17,140.14,136.45,135.84,121.68,120.93,16.60.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C8H7ONCl+:168.0211,Found:168.0211。

Claims (10)

1.一种苯并β-内酰胺，其特征在于：具有结构式(1)的抗菌、抗真菌活性的化合物：
Figure FDA0002641723780000011
式中：R1，选自各种芳基、取代的芳基、脂肪族取代基及带官能团的脂肪族取代基；
R2，选自卤素、烷基、氟代烷基、烷氧基、酰基、硝基或氰基。
2.根据权利要求1所述的一种苯并β-内酰胺，其特征在于：所述芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
3.根据权利要求1或2所述的一种苯并β-内酰胺，其特征在于：取代的芳基上的取代基是卤素、烷基、烷氧基、硝基或氰基。
4.根据权利要求3所述的一种苯并β-内酰胺，其特征在于：所述脂肪族取代基为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基或叔丁基。
5.根据权利要求1、2或4所述的一种苯并β-内酰胺，其特征在于：所述带官能团的脂肪族取代基为带双键、三键、酯基、酰胺、羰基、羟基、巯基、胺基、氰基、醚键或卤原子的碳链。
6.一种根据权利要求5所述的苯并β-内酰胺的制备方法，其特征在于：它是以邻氨基苯甲酰胺或其衍生物为起始原料进行制备，具体包括以下步骤：
S1.将邻氨基苯甲酰胺或其衍生物与亚硝酸酯、酸、有机溶剂按照摩尔当量比为1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，在-20～80℃下搅拌0.5～7h；
S2.待上述反应完毕后加入和有机溶剂等体积的水和有机溶剂等体积的有机溶剂进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用乙酸乙酯:石油醚＝1:2～1:10的洗涤液进行柱层析纯化，既得得苯并β-内酰胺。
7.一种权利要求5所述的苯并β-内酰胺的制备方法，其特征在于：它是以邻氨基苯甲酰胺或其衍生物为起始原料进行制备，具体包括以下步骤：
S1.将邻氨基苯甲酰胺或其衍生物与亚硝酸钠、酸、水按照摩尔当量比为1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，在0～80℃下搅拌0.5～7h；
S2.待反应完毕后加入和水等体积的有机溶剂萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用乙酸乙酯:石油醚＝1:2～1:10的洗涤液进行柱层析纯化，既得得苯并β-内酰胺。
8.根据权利要求6或7所述的苯并β-内酰胺的制备方法，其特征在于：S1中，所述的亚硝酸酯包括亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸特戊酯或亚硝酸苄酯中的任意一种。
9.根据权利要求6或7所述的苯并β-内酰胺的制备方法，其特征在于：S1中，所述的酸包括盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、特戊酸或三氟乙酸中的任意一种。
10.根据权利要求6或7所述的苯并β-内酰胺的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂包括乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的任意一种。
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