CN108276406B - 多环2-氢吡唑类化合物的合成方法 - Google Patents
多环2-氢吡唑类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种多环2‑氢吡唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：式(I)的二芳基炔类化合物和酸在亚硝酸盐的作用下，在溶剂中于‑20‑50℃下反应，得到式(II)的多环2‑氢吡唑类化合物，其中溶剂包括有机溶剂和/或水，反应式如下：其中，X为O或N‑R2；R2为烷氧基；R1为烷基、烯基、芳香基取代芳香基或卤素；Ar1和Ar2独立地选自芳香基、取代芳香基、烷基或卤素。本发明利用芳胺和亚硝酸盐作为氮源合成吡唑类化合物，不需使用过渡金属催化剂，原料易合成、反应收率高、无需柱层析、操作简单安全。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法。
背景技术
吡唑类化合物是一类构建具有生物活性化合物的基本框架，自然界中存在许多含有此类结构单元的物质。在过去几年中，有效合成吡唑类化合物的方法主要有Cadogan环化反应，C-H键活化环化反应和重氮与苯炔的环加成等。
然而这些反应存在的主要问题有以下几种：例如重氮与苯炔的环加成反应存在区域选择性问题且副反应较多；Cadogan环化反应和C-H键活化环化等方法合成的2-氢吡唑类化合物条件苛刻、底物适用性狭小且需要过渡金属催化。更重要的是这些方法中涉及直接合成具有多环2-氢吡唑骨架化合物的很少，绿色高效无过度金属催化的合成方法仅有个别文献提，而且原料合成复杂。因此，从简单易得的原料出发，发展一类高效绿色合成多环2-氢吡唑类化合物的方法十分必要。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，本发明利用芳胺和亚硝酸盐作为氮源合成吡唑类化合物，不需使用过渡金属催化剂，原料易合成、反应收率高、无需柱层析、操作简单安全。
本发明提供了一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：式(I)的二芳基炔类化合物和酸在亚硝酸盐的作用下，在溶剂中于-20-50℃下反应，得到式(II)的多环2-氢吡唑类化合物，其中溶剂包括有机溶剂和/或水，反应式如下：
其中，X为O或N-R2；R2为烷氧基；
R1为烷基、烯基、芳香基、取代芳香基或卤素；
Ar1和Ar2独立地选自芳香基或取代芳香基。
进一步地，芳香基为苯基、吡啶基、萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基或异喹啉基。
进一步地，取代芳香基上的取代基的个数为一个或多个。当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立。
进一步地，取代芳香基上的取代基为烷基、烷氧基、卤素、胺基、硝基、氰基、三氟甲基和卤素中的一种或几种。
进一步地，烷基为C1-C3烷基。优选地，烷基为甲基、乙基或丙基。
进一步地，烷氧基为C1-C3烷氧基。优选地，烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基。
进一步地，卤素为氟、氯、溴或碘。
进一步地，亚硝酸盐为亚硝酸钠(NaNO2)和/或亚硝酸钾(KNO2)。优选地，亚硝酸盐为NaNO2。
进一步地，亚硝酸盐与式(I)的二芳基炔类化合物的摩尔比为1.2-2.0:1。
进一步地，酸为硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、高氯酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、四氟硼酸、苯甲酸、苯乙酸、草酸和三氟甲磺酸中的一种或几种。
进一步地，酸与式(I)的二芳基炔类化合物的摩尔比为1.2-4.0:1。
进一步地，有机溶剂为丙酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯和卤代苯中的一种或几种。
进一步地，反应时间为0.5-24h。
本发明的反应原理如下：
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明提供了一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，其中二芳基炔类化合物和亚硝酸盐在酸性条件下在溶剂中发生反应得到多环2-氢吡唑类化合物。在本发明中，将偶极与炔设计到分子内，在无催化剂参与的情况下可以直接发生反应，因而，该方法具有原料易制备、成本低、操作简单安全、底物适用性广、无需催化剂、无需柱层析，能够绿色高效地得到多环2-氢吡唑类化合物等优势。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明实施例1中产物2a的H谱图；
图2是本发明实施例1中产物2a的C谱图；
图3是本发明实施例2中产物2b的H谱图；
图4是本发明实施例2中产物2b的C谱图；
图5是本发明实施例3中产物2c的H谱图；
图6是本发明实施例3中产物2c的C谱图；
图7是本发明实施例4中产物2d的H谱图；
图8是本发明实施例4中产物2d的C谱图；
图9是本发明实施例5中产物2e的H谱图；
图10是本发明实施例5中产物2e的C谱图；
图11是本发明实施例6中产物2f的H谱图；
图12是本发明实施例6中产物2f的C谱图；
图13是图12中产物2f的C谱图的118.5-129.5ppm处的放大图；
图14是本发明实施例7中产物2g的H谱图；
图15是本发明实施例7中产物2g的C谱图；
图16是图15中产物2g的C谱图的126-135ppm处的放大图；
图17是本发明实施例8中产物2h的H谱图；
图18是本发明实施例8中产物2h的C谱图；
图19是图18中产物2h的C谱图的116-132ppm处的放大图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供了一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，反应式如下(Me代表甲基)：
将原料1a(0.2mmol)、硫酸水溶液(1.7M,0.4mL,3.4eq)加入到反应瓶中，0℃下加入2mL混合溶剂(按体积比，DMF:H2O＝1:3)溶解并缓慢加入NaNO2(18mg,1.3eq)，缓慢升至室温搅拌7小时，反应完后加入30mL H2O，静置1小时后,将固体沉淀用布氏漏斗过滤，依次用水和正己烷洗涤，并在红外灯下干燥12小时，得到纯化后的多环2-氢吡唑类化合物2a，其为黄色固体，纯度>95％，产率为95％。
对所得产物2a做核磁共振表征，如图1所示的H谱和图2所示的C谱，核磁共振表征所用的氘代试剂为DMSO。
实施例2
本实施例提供了一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，反应式如下：
将原料1b(0.2mmol)、冰醋酸水溶液(1.9M，0.13mL,1.2eq)加入到反应瓶中，-20℃下加入2.0mL CH3CN(乙腈)溶解并缓慢加入NaNO2(19mg,1.35eq)，缓慢升至室温搅拌24小时，反应完后加入30mL H2O，静置1h后，将固体沉淀用布氏漏斗过滤，依次用水和正己烷洗涤，并在红外灯下干燥8小时，得到纯化后的多环2-氢吡唑类化合物2b，其为黄色固体，纯度>95％，产率为90％。
对所得产物2b做核磁共振表征，如图3所示的H谱和图4所示的C谱，核磁共振表征所用的氘代试剂为DMSO。
实施例3
本实施例提供了一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，反应式如下：
将原料1c(0.2mmol)、甲磺酸水溶液(1.8M,0.4mL,3.6eq)加入到反应瓶中，45℃下加入2.0mL混合溶剂(按体积比，丙酮:H2O＝1:4)溶解并缓慢加入KNO2(24.6mg,1.45eq)，缓慢升至室温搅拌8小时，反应完后加入30mL H2O，静置3小时后，将固体沉淀用布氏漏斗过滤，依次用水和正己烷洗涤，并在红外灯下干燥9小时，得到纯化后的多环2-氢吡唑类化合物2c，其为黄色固体，纯度>95％，产率为91％。
对所得产物2c做核磁共振表征，如图5所示的H谱和图6所示的C谱，核磁共振表征所用的氘代试剂为DMSO。
实施例4
本实施例提供了一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，反应式如下：
将原料1d(0.2mmol)、磷酸水溶液(2.0M,0.4mL,4.0eq)加入到反应瓶中，25℃下加入2.0mL混合溶剂(按体积比，甲醇:H2O＝3:1)溶解并缓慢加入NaNO2(27.7mg,2.0eq)，缓慢升至室温搅拌20小时，反应完后加入30mL H2O，静置1小时后，将固体沉淀用布氏漏斗过滤，依次用水和正己烷洗涤，并在红外灯下干燥6小时，得到纯化后的多环2-氢吡唑类化合物2d，黄色固体，纯度>95％，产率为90％。
对所得产物2d做核磁共振表征，如图7所示的H谱和图8所示的C谱，核磁共振表征所用的氘代试剂为DMSO。
实施例5
本实施例提供了一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，反应式如下：
将原料1e(0.2mmol)、盐酸水溶液(1.7M,0.45mL,3.8eq)加入到反应瓶中，50℃下加入2.0mL混合溶剂(按体积比，DMSO:H2O＝1:3)溶解并缓慢加入NaNO2(16mg,1.2eq)，缓慢升至室温搅拌9小时，反应完后加入30mL H2O，静置1小时后，将固体沉淀用布氏漏斗过滤，依次用水和正己烷洗涤，并在红外灯下干燥9小时，得到纯化后的多环2-氢吡唑类化合物2e，其为黄色固体，纯度>95％，产率为94％。
对所得产物2e做核磁共振表征，如图9所示的H谱和图10所示的C谱，核磁共振表征所用的氘代试剂为DMSO。
实施例6
本实施例提供了一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，反应式如下：
将原料1f(0.2mmol)、四氟硼酸水溶液(1.6M,0.4mL,3.2eq)加入到反应瓶中，30℃下加入2.0mL混合溶剂(按体积比，DMSO:H2O＝3:1)溶解并缓慢加入NaNO2(19mg,1.4eq)，缓慢升至室温搅拌18小时，反应完后加入30mL H2O，静置1小时后，将固体沉淀用布氏漏斗过滤，依次用水和石油醚洗涤，并在红外灯下干燥13小时，得到纯化后的多环2-氢吡唑类化合物2f，其为黄色固体，纯度>95％，产率为89％。
对所得产物2f做核磁共振表征，如图11所示的H谱和图12所示的C谱，核磁共振表征所用的氘代试剂为DMSO。
实施例7
本实施例提供了一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，反应式如下，Ph代表苯基：
将原料1g(0.2mmol)、三氟乙酸水溶液(1.65M,0.4mL,3.3eq)加入到反应瓶中，0℃下加入2.0mL混合溶剂(按体积比，乙醇:H2O＝3:1)溶解并缓慢加入NaNO2(17mg,1.25eq)，缓慢升至室温搅拌14小时，反应完后加入30mL H2O，静置1小时后,将固体沉淀用布氏漏斗过滤，依次用水和正己烷洗涤，并在红外灯下干燥24小时，得到纯化后的多环2-氢吡唑类化合物2g，其为黄色固体，纯度>95％，产率为91％。
对所得产物2g做核磁共振表征，如图13所示的H谱和图14所示的C谱，核磁共振表征所用的氘代试剂为CDCl3。
实施例8
本实施例提供了一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，反应式如下：
将原料1h(0.2mmol)、对甲苯磺酸水溶液(1.6M,0.4mL,3.2eq)加入到反应瓶中，0℃下加入2.0mL混合溶剂(按体积比，THF:H2O＝4:1)溶解并缓慢加入NaNO2(19mg,1.4eq)，缓慢升至室温搅拌24小时，反应完后加入30mL H2O，静置1小时后，将固体沉淀用布氏漏斗过滤，依次用水和正己烷洗涤，并在红外灯下干燥11小时，得到纯化后的多环2-氢吡唑类化合物2h，其为粉色固体，纯度>95％，产率为82％。
对所得产物2h做核磁共振表征，如图15所示的H谱和图16所示的C谱，核磁共振表征所用的氘代试剂为DMSO。
综上所述，本发明利用廉价易得的芳胺和亚硝酸钠作为氮源，通过简单、绿色、高效的合成方法，在酸性无过度金属条件下一步得到了官能团多样化的多环2-氢吡唑类化合物。该类化合物是重要的化工和医药中间体，某些特定结构的化合物，还具有很好的生物活性，在医药化工领域具有广泛的应用。同时该方法学具有原料易制备、操作简单安全、无需催化剂、无需柱层析、产率很高、绿色高效等优点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：式(I)的二芳基炔类化合物和酸在亚硝酸盐的作用下，在溶剂中于-20-50℃下反应，得到式(II)的多环2-氢吡唑类化合物，其中溶剂包括有机溶剂和/或水，反应式如下：
其中，X为O或N-R2；R2为烷氧基；
R1为烷基、烯基、芳香基、取代芳香基或卤素；
Ar1和Ar2独立地选自芳香基、取代芳香基、烷基或卤素；
所述芳香基为苯基、吡啶基、萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基或异喹啉基；
所述取代芳香基上的取代基为烷基、烷氧基、卤素、胺基、硝基、氰基、三氟甲基和卤素中的一种或几种；
所述有机溶剂为丙酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯和卤代苯中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述烷基为C1-C3烷基。
3.根据权利要求1所述的多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述烷氧基为C1-C3烷氧基。
4.根据权利要求1所述的多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述卤素为氟、氯、溴或碘。
5.根据权利要求1所述的多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述亚硝酸盐为亚硝酸钠和/或亚硝酸钾。
6.根据权利要求1或5所述的多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述亚硝酸盐与式(I)的二芳基炔类化合物的摩尔比为1.2-2.0:1。
7.根据权利要求1所述的多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述酸为硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、高氯酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、四氟硼酸、苯甲酸、苯乙酸、草酸和三氟甲磺酸中的一种或几种。
8.根据权利要求1或7所述的多环2-氢吡唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述酸与式(I)的二芳基炔类化合物的摩尔比为1.2-4.0:1。
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