HUT75064A - New heterocyclic amides - Google Patents

New heterocyclic amides Download PDF

Info

Publication number
HUT75064A
HUT75064A HU9503466A HU9503466A HUT75064A HU T75064 A HUT75064 A HU T75064A HU 9503466 A HU9503466 A HU 9503466A HU 9503466 A HU9503466 A HU 9503466A HU T75064 A HUT75064 A HU T75064A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
heterocyclic amides
mmol
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9503466A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503466D0 (en
Inventor
Peter Esch
Franz Rovenszky
Robertson Towart
Original Assignee
Hafslund Nycomed Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hafslund Nycomed Pharma filed Critical Hafslund Nycomed Pharma
Publication of HU9503466D0 publication Critical patent/HU9503466D0/hu
Publication of HUT75064A publication Critical patent/HUT75064A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A találmány tárgya új heterociklusos amidok, amelyek a káliumcsatornák befolyásolása révén gyógyítható vagy javítható zavarok és betegségek elleni hatóanyagokként alkalmazhatók.
Ismert, hogy a húgyhólyag ellenőrizetlen vagy instabil izomgörcsei vizeletcsorgást okozhatnak. Bár az embernél a paraszimpatikus idegrendszer nagy szerepet játszik a húgyhólyag ellenőrzött fiziológiai működésében, az ellenőrizetlen vizeletürítések egyre gyakrabban a húgyhólyag simaizomzatának túlérzékenységére vezethetők vissza (K.-E. Andersson,
Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissue, Pharmacol. Rév., 45, 253-308, 1993). Bizonyos gyógyszerek, például a görcsoldó szerek, a kalcium-antagonisták és a káliumcsatorna-aktivátorok mérsékelhetik ezt a túlérzékenységet. Ezek közül néhányat már alkalmaznak a gyakorlatban profilaktikus szerként vizeletcsorgás ellen (K.-E. Andersson, Current concepts in the treatment of disorders of micturition, Drugs, 35, 477-494, 1988). Minden ott leírt vegyület hátránya kifejezett mellékhatás jellegük, amely többek között kardiovaszkuláris és gyomor-bél-zavarokat foglal magában.
Az EP-A 0 524 781 számú európai szabadalmi bejelentésből olyan szubsztituált amidok ismertek, amelyek a káliumcsatornák kinyílását okozzák. Ezek a szubsztituált amidok szubsztituensként adott esetben szubsztituált fenil- vagy piridilcsoportot tartalmaznak. Az EP-A 0 617 010 számú európai szabadalmi bejelentésből hasonló hatású szubsztituált amidok ismertek, amelyek szubsztituensként adott esetben szubsztituált fenil-, piridil-, pirimidil-, piridazinil- vagy pirazinilcsoportot tartalmaznak.
• ·
Találmányunk célja olyan új vegyületek előállítása, amelyeknek kiváló hatása van a káliumcsatornák befolyásolásakor és nagy a szelektivitásuk a csökkentett mellékhatások tekintetében, ezért különbek az ismert vegyületeknél.
Ezt a feladatot a találmány értelmében nem várt módon új heterociklusos amidok előállításával tudtuk megoldani, amelyeknek heteroatomos szubsztituensként egy kénatomot vagy egy kénatomot és nitrogénatomot tartalmazó gyűrűje van.
A találmány tárgya eszerint
(I) általános képletű heterociklusos amidok, ahol A: egy 5-10 szénatomos aromás vagy S- vagy N-heteroaromás gyűrűt jelent, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen, egyenes- vagy elágazó-láncú C-l-C4 alkil-, C-]_-C4 alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy CF3, CF3CF2 csoporttal lehet szubsztituálva,
Z: C=O, SO vagy SO2 csoportot, Al: egy
(Ha) (Ilb) (IIc) (Ila)-(IIc) általános képletű, heteroaromás rendszert vagy
S
S
N—N //
(lile) (Illa) (Illb) (Illa)-(lile) általános képletű heteroaromás rendszert j elent,
R-|_ és R2: egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenesvagy elágazó-láncú Cj_-C4 alkil- vagy fluorozott alkilcsoportot és
R3 : hidrogénatomot, egyenes- vagy elágazó-láncú C4-C4 alkilcsoportot vagy egy fiziológiai körülmények között lehasítható csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai antipódusaik keverékeként, de mindenkor enantiomer-tiszta alakban is rendelkezésre állhatnak. Mind az (I) általános képletű vegyületek optikai antipódusainak keverékei, mind a mindenkor enantiomertiszta alak tárgya a jelen találmánynak.
Az (I) általános képletben az A csoport egy 5-10 szénatomos aromás vagy S- vagy N-heteroaromás gyűrűt, például fenilcsoportot, tienilcsoportot, piridilcsoportot, pirimidilcsoportot, piridazilcsoportot, imidazolcsoportot jelent. Ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáltak lehetnek, például egyenes- vagy elágazó-láncú cl“c4 alkilcsoporttal, úgy mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoporttal vagy egyenes- vagy elágazó-láncú C-i_-C4 alkoxicsoporttal, például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoporttal. Ez a heteroaromás gyűrű egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet továbbá hidroxicsoporttal, halogénatommal, úgy mint klór-, fluor- vagy brómatommal vagy CF3, CF3CF2 csoportokkal.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az A csoport halogénatommal, előnyös módon klór- vagy fluoratommal vagy CF3, CF-3CF2 csoporttal egyszerűen szubsztituált fenilcsoportot vagy 2vagy 3 -tienilcsoportot jelent.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az A csoport adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent.
A Z csoport egy C=0 karbonilcsoportot, egy SO szulfinilcsoportot vagy S02 szulfonilcsoportot jelent.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a Z csoport karbonilcsoportot vagy szulfonilcsoportot jelent.
Az A^_ csoport (Ha)
S (Ilb) (IIc) (Ila)-(IIc) általános képletű heteroaromás rendszert vagy
(IHb)
N—N (Illa) (lile) (Illa)-(lile) általános képletű heteroaromás rendszert jelent.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az A-|_ csoport Ilb, (Illb) vagy (lile) általános képletű heteroaromás rendszert j elent.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az A^ csoport (Ilb) általános képletű heteroaromás rendszert jelent.
Az R-]_ és R2 csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot, egy egyenes- vagy elágazó-láncú C-j_-C4 alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy tercbutilcsoportot vagy fluorozott alkilcsoportot, például a CF3 vagy CF3CF2 csoportot jelentenek.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az R-j_ és R2 csoportok egymástól függetlenül egy egyenes- vagy elágazó-láncú C1-C4 alkilcsoportot vagy a CF3 csoportot jelentenek.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az R4 és R2 csoportok egymástól függetlenül metilcsoportot vagy a CF3CF2 csoportot jelentik.
Az R3 csoport hidrogénatomot, egyenes- vagy elágazó-láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoportot vagy egy fiziológiai körülmények között lehasítható csoportot jelent. Ilyen, fiziológiai körülmények között lehasítható csoportok például a CON csoport, az acetil- vagy acetil-alkilcsoportok.
A találmány további tárgya
O
OR, Ri «2 (I) (I) élj árás, általános képletű vegyületek előállítására szolgáló amelyben egy
A - Z - Αχ - NH2 (IV) (IV) általános képletű vegyüietet ismert kapcsolóreagensek segítségével összekapcsolunk egy
(V) általános képletű vegyülettel, és adott esetben az antipódusok így kapott keverékét enantiomerekre elkülönítjük.
Az (V) általános képletű vegyületeket egyik optikailag aktív alakjukban is használhatjuk, miáltal termékként mindenkor az (I) általános képletű vegyület enantiomer-tiszta alakját kapjuk.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módon vagy a szakember számára ismert eljárással állíthatjuk elő.
Kapcsolóreagensekként például a peptidszintézisből ismert kapcsolóreagenseket, például SOC^-ot, DCC-t, N,N-karbonildiimidazolt vagy hasonlókat alkalmazunk.
Az eljárás végrehajtásához egy (IV) általános képletű vegyületet egy alkalmas hígítószerben érintkezésbe hozunk egy kapcsolóreagenssel, például tionil-kloriddal, DCC-vel vagy N,Nkarbonil-diimidazollal. Hígítószerként a reakció körülmények között inért hígítószerek vagy oldószerek, például N,N-dimetilacetamid, dimetil-formamid vagy tetrahidrofurán és hasonlók jöhetnek szóba. A reakcióhőmérséklet a kapcsolószer választásától függ, és -25°C és 100°C között változtatható.
Végül hozzáadjuk az (V) általános képletű vegyületet, és -25°C - 100°C-os hőmérsékleten, előnyös módon szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
A kapott reakcióterméket extrakcióval és az oldószer leszivatásával elkülönítjük, majd adott esetben ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy kromatográfiásan tovább tisztítjuk.
Az adott esetben az optikai antipódusok keverékének alakjában lévő reakciótermékek elválasztása a szakember számára ismert módszerekkel, például (IS)-(-)-kamfánsav-kloriddal vagy (R)-(+)-metil-benzil-izocianáttal történő kapcsolással történik, majd az így kapott diasztereomereket szokásos módszerek szerint, például kristályosítással vagy kromatográfiásan, elválasztjuk és a védőcsoportot lehasítjuk.
A találmány szerinti vegyületeknek kitűnő hatásuk van a káliumcsatornák befolyásolásában a csökkentett mellékhatások tekintetében. Nagy szelektivitást mutatnak a hólyag és az elvezető húgyutak olyan zavarainál és betegségeinél, amelyek a káliumcsatornák befolyásolása révén gyógyíthatók vagy enyhíthetek.
• ·· · ·
Ezen gyógyszertani tulajdonságok miatt az új vegyületek egyedül vagy más hatóanyagokkal keverékben szokásos galenuszi készítmények alakjában olyan zavarok vagy betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerként találhatnak alkalmazást, amelyek a káliumcsatornák befolyásolása révén gyógyíthatók vagy enyhíthetők.
A találmány továbbá olyan gyógyszerekre vonatkozik, amelyek például gyógyszerkészítmények alakjában találnak alkalmazást, amelyek az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket és sóikat az orális, enterális, parenterális és topikális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, gyógyszerészeti hordozóanyaggal, például vízzel, zselatinnal, gumiarábikummal, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilén-glikolokkal, vazelinokkal és hasonlókkal keverékben tartalmazzák.
A gyógyszerkészítmények szilárd alakban, például tablettákként, filmtablettákként, drazsékként, kúpokként, kapszulákként, mikrokapszulákként, vagy folyékony alakban, például oldatokként, injekció-oldatokként, szuszpenziókként vagy emulziókként, vagy késleltetett felszabadulásű hatóanyag összetételekben készülhetnek.
Adott esetben sterilizáltak lehetnek és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat vagy pufferokat.
A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket különösen más, gyógyászatilag értékes anyagokkal kombinálva tartalmazhatják. A találmány szerinti vegyületek ezekkel valamint • · · a fent megnevezett segéd- és/vagy hordozóanyagokkal együtt kombinált-készítményekké formázhatok.
Az új vegyületek a találmány szerinti összetételekben tablettánként 0,1-200 mg mennyiségben lehetnek jelen, a maradék pedig egy gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyag.
A vegyületek megfelelő beadási adagja körülbelül napi 0,01100 mg/kg, a kezelendő betegek állapota szerint azonban más adagok is szóba jöhetnek. Az új vegyületek több adagban is beadhatók.
1. példa: N-[5-(fenil-karbonil)-2-tienil]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid ml N,N-dimetil-acetamidban lévő 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánsavhoz (240 mg, 1,52 mmol) -15/-10°C-on tionilkloridot (110 μ.1, 1,51 mmol) adunk, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 2-amino-5-(fenil-karbonil)tiofént (200 mg, 0,983 mmol) és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni. A végbement reakció után a reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó narancs színű olajat egyensúlyi-kromatográfiás módszerrel (eluens: 50 térfogat% etil-acetát petroléterben (40/60)) tisztítjuk.
Kitermelés: 290 mg N-[5-(fenil-karbonil)-2-tienil]-3,3,3 trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid (az elméleti 86%-a) halvány sárga kristályokként.
Lobbanáspont: 169-170°C.
• · ·« • · · • « · · · · ·*<·«· a * · · « « · 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1.74 (s, 3 H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz,
H), 7.41-7.46 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz 1 H), 7.51-7.56 (m, 1 H), 7.73-7.78 (m, 2 H), 10.02 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz,
CDC13) 20.0, 75.6 (q, 2JC/F = 30.2 Hz), 114.5, 123.9 (q, 1JC p = 285.8 Hz), 128.5, 129.0, 132.2, 134.6, 134.7, 138.0, 147.3,
166.3, 189.5.
A 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánsav szintézisét R.A. Darall, F. Smith, M. Stacey és J.C. Tatlow: J. Chem. Soc. 1951, 2329 munkája ismerteti.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5-(fenil-karbonil)-tiofén-2-karbonsav:
150 ml abs. tetrahidrofuránban lévő diizopropil-aminhoz (11,6 ml, 82,2 mmol) -70°C-on n-hexános (51,0 ml, 81,3 mmol) 1,6 M n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. 15 perc keverés után -70°C-on hozzáadunk tiofén-2-karbonsavat (5,00 g, 39,0 mmol), és a keveréket -70°C-on tartjuk. 45 perc után benzonitrilt (5,0 ml, 49 mmol) csepegtetünk hozzá, és 90 percig -70°C-on keverjük. A szobahőmérsékletre való felmelegedés után a reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, és 200 ml éterrel extraháljuk. Ezt a szerves fázist elöntjük, a vizes fázist 6N sósav-oldattal 2 pH-ra állítjuk be, és 2 x 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml 6N sósav-oldatban szuszpendáljuk, és 1 órán át 80°C-ra melegítjük. A kiváló • · · · • · · • · ·· « · kristályokat szűrjük és vákuumban egy éjszakán át szárítjuk.
Kitermelés: 8,3 g 5-(fenil-karbonil)-tiofén-2-karbonsav (az elméleti 92%~a) halvány sárga kristályokként.
Lobbanáspont: 176-177°C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 7.55-7.63 (m, 2 H), 7.68-7.75 (m,
H), 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 3.9 Hz, 1 H) , 7.83-7.90 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) 128.9, 129.1, 133.2, 133.5, 135.2, 136.8, 141.4, 146.8, 162.5, 187.7.
[5-(fenil-karbonil)-2-tienil]-karbamidsav terc-butilészter:
ml abs. terc-butanolban lévő 5-(fenil-karbonil)-tiofén-2-karbonsavhoz (0,99 g, 4,3 mmol) trietil-amint (0,72 ml, 5,2 mmol) és difenil-foszforilsavat (1,1 ml 5,1 mmol) adunk. A reakciőelegyet 5 órán át refluxálás közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó szilárdanyagot egyensúlyi-kromatográfiás módszerrel (eluens: 25 térfogati etil-acetát petroléterben (40/60)) tisztítjuk.
Kitermelés: 400 mg [5 -(fenil-karbonil)-2-tienil]karbamidsav terc-butilészter (az elméleti 31%-a) narancs színű kristályokként.
Lobbanáspont: 185-186°C.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 1.54 (s, 9 H) , 6.58 (d, J = 4.2 Hz,
H), 7.43 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.43-7.48 (m, 2 H), 7.52 (bs, 1 H), 7.50-7.55 (m, 1 H), 7.78-7.82 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, CDC13) 28.2, 82.7, 111.1, 128.3, 128.9, 131.6, 133.6, 134.5, 138.6, 150.1, 151.6 188.1.
2-amino-5-(fenil-karbonil)-tiofén [5-(fenil-karbonil)-2-tienil]-karbamidsav terc-butilésztert (0,30 g, 0,99 mmol) 5 ml trifluorecetsavban feloldunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifluorecetsavat ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk egy félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és diklór-metán között. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk.
Kitermelés: 0,20 g 2-amino-5-(fenil-karbonil)-tiofén (az elméleti 99%-a) piros kristályokként.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5.99 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.18 (bs, 2 H) , 7.23 (d, J = 4.3 Hz, 1 H) , 7.45-7.60 (m, 3 H) , 7.627.67 (m, 2 H).
2. példa: N-[5-(fenil-karbonil)-tiazol-2-il] -3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban lévő 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánsavhoz (150 mg, 0,949 mmol) -15/-10°C-on tionilkloridot (80 μΐ, 1,1 mmol) adunk, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. 2-amino-5-(fenil-karbonil)-tiazol (130 mg, 0,636 mmol) hozzáadása és a szobahőmérsékletre való felmelegedés után a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízre öntjük, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat egyensúlyi14 kromatográfiás módszerrel (eluens: 33 térfogat% etil-acetát petroléterben (40/60)) tisztítjuk, és N-[5-(fenil-karbonil)tiazol-2-il]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamidot kapunk (0,10 g, 46%) halvány sárga kristályokként. Ezeket a kristályokat diklór-metánban digeráljuk.
Kitermelés: 50 mg a címben szereplő vegyület fehér kristályokként.
Lobbanáspont: 193-194°C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1.62 (s, 3 H) , 7.56-7.61 (m, 3 H) , 7.67-7.72 (m, 1 H), 7.84-7.88 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
Tiazol-2-il-karbamidsav-tere-butilésztér
2-aminotiazolt (5,00 g, 49,9 mmol) és di-terc-butilpirokarbonátot (23,0 ml, 100 mmol) 250 ml abs. metanolban 2 órán át refluxálás közben forralunk. Kiegészítőleg hozzácsepegtetünk di-terc-butil-pirokarbonátot (11,5 ml, 50,1 mmol), és a keveréket további 2 órán át refluxálás közben forraljuk. A reakcióelegyet 250 ml metanolban felvesszük, és aktív szénnel elkeverjük, szűrjük és az aktív szenet diklór-metánnal mossuk. Az oldószerek elpárolgása után a maradékot hexánnal digeráljuk.
Kitermelés: 9,41 g tiazol-2-il-karbamátsav-terc-butilészter (az elméleti 94%-a) világossárga kristályokként.
Lobbanáspont: 178-179°C (hexán).
ΣΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1.48 (s, 9 H) , 7.13 (d, J = 3.8
Hz, 1 Η), 7.35 (d, J = 3.8 Hz, 1 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) 28.0, 81.1, 112.9, 137.9, 152.9, 159.9.
[5-(fenil-karbonil)-tiazol-2-il]karbamidsav terc-butilészter
100 ml abs. tetrahidrofuránban lévő diizopropil-aminhoz (1,55 ml, 11,0 mmol) -70°C-on n-hexános (6,90 ml, 11,0 mmol) 1,6 M n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. 30 perc keverés után -70°C-on hozzáadunk tiazol-2-il-karbamidsav-terc-butilésztert (1,00 g, 4,99 mmol), és a keveréket -70°C-on tartjuk. 60 perc után benzonitrilt (0,60 ml, 5,9 mmol) csepegtetünk hozzá, és 60 percig -70°C-on keverjük. A szobahőmérsékletre való felmelegedés után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 300 ml félig telített ammónium-klorid oldatra öntjük, és 4 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket (1,40 g) 150 ml éterben szuszpendáljuk, és 100 ml 0,IN sósav-oldatot adunk hozzá. A keveréket 1,5 órán át refluxálás közben forraljuk. A reakcióelegyet 100 ml 0,lN sósav-oldatban felvesszük, és 4 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk.
Kitermelés: 1,15 g [5-(fenil-karbonil)-tiazol-2il]karbamidsav terc-butilészter (az elméleti 76%-a) sárga kristályokként.
Lobbanáspont: 232-233°C (bomlás).
1H NMR (400 MHz, CDCI3 + 10% DMSO-dg) 1.36 (s, 9 H), 7.267.32 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 7.58-7.63 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 • »*
Η), 11.26 (bs, 1 Η). 13C NMR (100 MHz, CDCI3 + 10% DMSO-dg) 28.1, 82.7, 128.4, 128.5, 131.8, 132.1, 138.1, 146.7, 152.5, 166.6,
187.4.
2-amino-5-(fenil-karbonil)-tiazol [5-(fenil-karbonil)-tiazol-2-il]-karbamidsav tercbutilésztert (0,82 g, 2,70 mmol) 25 ml trifluorecetsavban feloldunk és 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifluorecetsavat ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk egy félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és diklór-metán között. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk.
Kitermelés: 0,37 g 2-amino-5-(fenil-karbonil)-tiazol (az elméleti 67%-a) sárga kristályokként.
Lobbanáspont: 147-149°C.
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 7.48-7.53 (m, 2 H) , 7.57-7.62 (m,
H), 7.62 (s, 1 H), 7.68-7.73 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg)
3. példa: N-[5-(fenil-karbonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid
5,0 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban lévő 3,3,3-trifluor-2-hi droxi-2-metil-propánsavhoz (157 mg, 0,993 mmol) -20/-15°C-on tionil-kloridot (80 μΐ, 1,1 mmol) adunk, és -15/-10°C-on 1 órán át keverjük. 2-amino-5-(fenil-karbonil)-1,3,4-tiadiazol (127,7 mg, 0,622 mmol) hozzáadása és a szobahőmérsékletre való · *· · felmelegedés után, a végbement reakció után a reakcióelegyet 80 ml vízre öntjük, és 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat egyensúlyi-kromatográfiás módszerrel (eluens: 50 térfogati etilacetát petroléterben (40/60)) tisztítjuk.
Kitermelés: 160 mg N-[5-(fenil-karbonil)-1,3,4-tiadiazol-2il] -3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid (az elméleti 75%-a) bézs színű kristályokként.
Lobbanáspont: 182-183°C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1.65 (s, 3 H) , 7.60-7.65 (m, 2 H) ,
7.62 (bs, 1 H) , 7.73-7.78 (m, 1 H) , 8.33-8.37 (m, 2 H) , 10.8 (bs,
1 H) . 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) 19 .8, 75.3 (q, 2JC/F = 29.2 Hz) ,
125.9 (q, ljC,F = 285·5 * * 8 Hz)> 128.8, 130.7, 134.3, 134.9, 161 • 9,
163.6 , 169 .4, 184.2.
A 2-amino-5-(fenil-karbonil)-1,3,4-tiadiazol szintézisét G. Werber, F. Buccheri és M.L. Marino: J. Heterocyclic Chem. 1975, 12, 581 munkája ismerteti.
4. példa: N-[5-(fenil-szulfonil)-2-tiSnil]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid ml N,N-dimetil-acetamidban lévő 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánsavhoz (170 mg, 1,08 mmol) -15/-10°C-on tionilkloridot (80 μΐ, 1,1 mmol) adunk, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. 2-amino-5-(fenil-szulfonil)-tiofén (170 mg, 0,710 mmol) és a reakcióelegy szobahőmérsékletre való felmelegedése *·«♦ után, a végbement reakció után a reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó narancs színű olajat egyensúlyi-kromatográfiás módszerrel (eluens: 50 térfogat% etilacetát petroléterben (40/60)) tisztítjuk.
Kitermelés: 202 mg N-[5-(fenil-szulfonil)-2-tienil]-3,3,3trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid (az elméleti 75%-a) szürke kristályokként.
Lobbanáspont: 161-163°C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1.57 (s, 3 H) , 7.11 (d, J = 4.2
Hz, 1 H), 7.58-7.70 (m, 5 H), 7.90-7.93 (m, 2 H) . 13C NMR (100
MHz, DMSO-d6) 19.9, 75.3 (q, 2Jq,p = 29. .2 Hz), 114 • 3, 125.9 (q,
ljC,F = 285 · 8 Hz) ' 126.6, 129.8, 131.4, 132.5, 133 • 5, 142.6,
147.1, 167.3.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5-(fenil-szulfonil)-tiofén-2-karbonsav
150 ml abs. tetrahidrofuránban lévő diizopropil-aminhoz (11,6 ml, 82,2 mmol) -78°C-on n-hexános (51,0 ml, 81,3 mmol) 1,6 M n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. 30 perc keverés után -70°C-on hozzáadunk tiofén-2-karbonsavat (5,00 g, 39,0 mmol), és a keveréket -78°C-on tartjuk. 60 perc után difenil-diszulfidőt (9,39 g, 43,0 mmol) adunk hozzá, és 60 percig -78°C-on keverjük.
A reakcióelegyet a szobahőmérsékletre való felmelegedése után 400 ml IN sósav-oldatra öntjük, és 3 x 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton ··«* · ·*·* szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó narancs színű olajat (14,59 g) 150 ml metanolban oldjuk, és 0°C-on hozzácsepegtetjük Oxone® (113,87 g, 185,22 mmol) 450 ml vízben lévő oldatát. A reakcióelegyet a szobahőmérsékletre való felmelegedése után 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 3 x 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml IN sósav-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó sárga kristályokat (9,76 g) diklór-metánban szuszpendáljuk. A kristályokat szűrjük, és hideg diklór-metánnal kissé mossuk.
Kitermelés: 4,80 g 5-(fenil-szulfonil)-tiofén-2-karbonsav (az elméleti 46%-a) fehér kristályokként.
Lobbanáspont: 184-185°C.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) 7.64-7.69 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.00-8.05 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) 127.4, 130.1,
133.4, 134.2, 134.5, 140.7, 142.2, 147.1, 161.8.
[5-(fenil-szulfonil)-2-tienil]-karbamidsav terc-butilészter 40 ml abs. tere-bútanolban lévő 5-(fenil-szulfonil)-tiofén-2- karbonsavhoz (1,00 g, 3,7 mmol) trietil-amint (0,62 ml, 4,4 mmol) és difenil-foszforilsavat (0,97 ml 4,5 mmol) adunk. A reakcióelegyet 5 órán át refluxálás közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó zöldes fekete olajat egyensúlyi-kromatográfiás módszerrel (eluens: 33
V ··· térfogat% etil-acetát petroléterben (40/60)) tisztítjuk.
Kitermelés: 520 mg [5-(fenil-szulfonil)-2-tienil]karbamidsav terc-butilészter (az elméleti 41%-a) fehér kristályokként.
Lobbanáspont: 170-171°C.
^H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1.47 (s, 9 H) , 6.53 (d, J = 4.3
Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 4.3 Hz, 1 H) , 7.57-7. 68 (m, 3 H), 7.87-
7.92 (m, 2 H), 11.13 (bs, 1 H) . 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) 28.0,
81.6, 110.2, 126.5, 129.0, 129.7, 133.3, (2x C), 142.9, 150.5,
152.5.
2-amino-5-(fenil-szulfonil)-tiofén [5-(fenil-szulfonil)-2-tienil]-karbamidsav tercbutilésztert (0,37 g, 1,1 mmol) 5 ml trifluorecetsavban feloldunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifluorecetsavat ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk egy félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és diklór-metán között. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk.
Kitermelés: 0,20 g 2-amino-5-(fenil-szulfonil)-tiofén (az elméleti 76%-a) halvány sárga kristályokként.
Lobbanáspont: 144-145°C.
^H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5.90 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 6.81
(bs, 2 H) , 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.55-7.65 (m, 3 H) , 7.79-
7.84 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) 104.4, 117.9, 126.1,
129.5, 132.7, 136.5, 143.8, 165.1.
• ·
- 21 5. példa: N-[5-(fenil-karbonil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-2-hidroxi-2-metil-propánamid
5,0 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban lévő 2-hidroxi-izovajsavhoz (82.9 mg, 0,796 mmol) -20/-15°C-on tionil-kloridot (60 μΐ, 0,82 mmol) adunk, és -15/-10°C-on 1 órán át keverjük. 2-amino-5-(f enil-karbonil)-1,3,4-tiadiazol (97,5 mg, 0,475 mmol) hozzáadása és a reakcióelegy szobahőmérsékletre való felmelegedése után egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 75 ml vízre öntjük, és 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat egyensúlyi-kromatográfiás módszerrel (eluens: 33 térfogat% etilacetát petroléterben (40/60)) tisztítjuk.
Kitermelés: 30,1 mg N-[5-(fenil-karbonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] -2-hidroxi-2-metil-propánamid (az elméleti 22%-a) halvány sárga kristályokként.
Lobbanáspont: 189-190°C.
ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) 1.65 (s, 6 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 8.41-8.45 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 27.6, 74.1, 128.6, 130.9, 134.2, 134.9, 163.4, 164.2, 175.7,
184.0.
6. példa: N-[5-(fenil-karbonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2hidroxi-2-metil-butánamid • · ·
5,0 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban lévő 2-hidroxi-2-metilvajsavhoz (96,0 mg, 0,813 mmol) -20/-15°C-on tionil-kloridot (60 μΐ, 0,82 mmol) adunk, és -15/-10°C-on 1 órán át keverjük. 2-amino-5-(fenil-karbonil)-1,3,4-tiadiazol (102,3 mg, 0,499 mmol) hozzáadása és a reakcióelegy szobahőmérsékletre való felmelegedése után egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízre öntjük, és 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat egyensúlyi-kromatográfiás módszerrel (eluens: 33 térfogati etilacetát petroléterben (40/60)) tisztítjuk.
Kitermelés: 20,0 mg N-[5-(fenil-karbonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] -2-hidroxi-2-metil-butánamid (az elméleti 13%-a) halvány sárga kristályokként.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.61 (s,
H), 1.80-1.90 (m, 1 H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 7.55-7.60 (m, 2 H), 7.68-7.73 (m, 1 H), 8.41-8.45- (m, 2 H). 10 * * 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 7.8, 25.8, 33.3, 76.9, 128.6, 130.9, 134.2, 134.9, 163.3, 164.1,
175.4, 184.0.
7. példa: N-[5-(4-metil-fenil-szulfonil)-2-tienil]-3,3,3trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban lévő 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánsavhoz (140 mg, 0,89 mmol)-15/-10°C-on tionilkloridot (70 μΐ, 1,51 mmol) adunk, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 2-amino-5-(4-metil-fenil-szulfonil)-tiofént (145 mg, 0,57 mmol) adunk hozzá, és a reakcióelegyet • ·
- 23 szobahőmérsékletre engedjük melegedni. A végbement reakció után a reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó barna színű olajat egyensúlyi-kromatográfiás módszerrel (eluens: 50 térfogat% etil-acetát petroléterben (40/60)) tisztítjuk.
Kitermelés: 111 mg N-[5-(4-metil-fenil-szulfonil)-tién-2-il]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid (az elméleti 50%-a) világosbarna kristályokként.
Lobbanáspont: 191-193°C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1.57 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 7.10 (d, J = 4.2 Hz, 1 H) , 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.59 (bs, 1 H) , 7.61 (d, J = 4.2 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) .
Ugyanilyen módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
8. példa: N-[5-(4-klór-fenil-szulfonil)-2-tienil]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-άθ) 1.58 (s, 3 H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) , 7.66-7.70 (m, 3 H) 7.90-7.93 (m, 2 H) .
9. példa: N-[5-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2-tienil]-3,3,3 trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1.58 (s, 3 H), 7.12 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.41-7.46 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 4.2 Hz, 1 H) , 7.96 (m, 2 H) , 8.01 (m, 2 H) .
• ·
10. példa: N-[5-(2-tienil-szulfonil)-2-tienil]-3,3,3trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13), 1. 71 (s, 3 H), 6.70 (d, J = 4.2 Hz,
1 H), 7.03 (dd, J = 4.9, 3.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 4.2 Hz, 1 H),
7.59 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 3.9, 1.3 Hz, 1 H),
9.68 (bs, 1 H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 20 .2, 75.6 (q, 2JC/F = 30.2 Hz),
112.9, 123.6 (q, 1JC F = 285.8 Hz), 127.9, 131.4, 133.0, 133.7,
133.9, 143.7, 145.9, 165.6.
11. példa: N-[5-(2-piridil-szulfonil)-2-tienil]-3,3,3 trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 1.69 (s, 3 H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz), 7.43-7.47 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 4.0 Hz), 7.90 (td, J = 8.0,
1.2 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1. H) , 8.59-8.62 (m, 1 H) ,
10.11 (bs, 1 H).
12. példa: (-)-N-[5-(fenil-szulfonil)-2-tienil] -3,3,3trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid
100 ml diklór-metánban lévő
N-[5-(fenil-szulfonil)-2-tienil]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamidhoz (2,00 g, 5.27 mmol) 0°C-on trietil-amint (0,81 ml, 5.81 mmol) és néhány N,N-dimetil-4-amino-piridin kristályt adunk. Ezután (IS)-(-)-kamfánsav-klorid (1,26 g, 5,81 mmol) 20 ml diklór-metánban lévő oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni. A végbement reakció után a reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük, és 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A diasztereomerek keverékét (szürke hab, 3,06 g) egyensúlyi-kromatográfiás módszerrel (eluens: 9 térfogati? dietil-éter diklór-metánban ) szétválasztjuk. A fent lévő kamfánsav-észtert fehér habként elkülönítjük (0,74 g, kitermelés:
az elméleti 25%-a).
1H NMR (400 MHz, CDCI3), 1.01 (s, 3 H) , 1.07 (s, 3 H) , 1.11 (s, 3 H), 1.71 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.2 Hz, 1 H), 1.95 (ddd, J =
13.3, 10.8, 4.6 Hz, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 2.12 (ddd, J = 13.6,
9.3, 4.5 Hz, 1 H) , 2.43 (ddd, J = 13.6, 10.8, 4.2 Hz, 1 H) , 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.45-7.57 (m, 4 H), 7.91-7.95 (m, 2 H),
9.27 (bs, 1 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 9.55, 16.42, 16.50, 16.55, 28.71, 30.79, 54.58, 54.95, 81.62 (q, 2JCíF = 30.8 Hz), 90.63, 113.38, 122.36 (q, 1JCp = 285.8 Hz), 127.13, 129.32, 131.35, 133.18, 134.36, 142.34, 145.54, 160.93, 164.67, 177.61. Optikai tisztaság: > 99% de (királis HPLC, Chiracel OD-H oszlop, 10 térfogat% etanol hexánban, áramlási sebesség 1,0 ml/perc).
A 30 ml metanolban lévő kamfánsav-észterhez (0,65 g, 1,16 mmol) szobahőmérsékleten 2N NaOH-oldatot (0,60 ml, 1,2 mmol) adunk. A végbement reakció után az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat 250 ml diklór-metánban felvesszük, 250 ml vízre öntjük, és 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó fehér kristályokat hexán/etil-acetátból átkristályosítjuk.
• ·
- 26 Kitermelés: 340 mg (-)-N-[5-(fenil-szulfonil)-2-tienil]3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid (az elméleti 77%-a) fehér kristályokként.
Lobbanáspont: 189-190°C. [a]20D = -46,5° (c 0,94, MeOH).
Optikai tisztaság: > 99% ee (királis HPLC, Chiracel OD-H oszlop, 10 térfogat% etanol hexánban, áramlási sebesség 1,0 ml/perc). Az 1H NMR és 13C NMR adatok azonosak a racém anyagéval.
A példa:
In vitro hatások a húgyhólyag izomzatára
A találmány szerinti vegyületek hatását a húgyhólyag izomzatára speciálisan kifejlesztett in vitro kísérletekben lehet megmutatni, ahogy alább ismertetjük.Az IC50 érték annak az anyagnak a mindenkori koncentrációját jelenti, amely az összehúzódást 50%-kal csökkenti.
Körülbelül 400 g súlyú, hím albínó tengerimalacokat tarkón ütéssel fájdalommentesen megölünk, és gyorsan elvéreztetünk. A hasüreget felnyitjuk, és a húgyhólyagot gondosan kimetsszük. A húgyhólyagot Krebs-féle oldattal töltött Petri-csészébe helyezzük, és a körülvevő kötő- és zsírszövetet eltávolítjuk. Két vízszintes szövetcsíkot kipreparálunk. Két fonál segítségével, amelyek a szövetcsíkok két-két végéhez vannak rögzítve, a csíkokat szerv-fürdőbe lógatjuk. A csíkok lent egy kampóhoz, fent egy elektromos erőmérőhöz vannak rögzítve. Az erőmérő 0-10 g erősségű összehúzódásokat tud mérni. A mért összehúzódásokat hídkapcsolású erősítővel felerősítjük, és hőíróval regisztráljuk. A kapott jelek ezenkívül elektronikusan egy másik írócsatornára integrálhatók fázisos összehúzódások kvantifikálása céljából.
A szerv-fürdőket 37°C-os Krebs-féle oldattal töltjük meg, amely jól átgyöngyözik egy O2/CO2 keveréken és összetétele a következő (mmol/1): 118,4 NaCl; 4,7 KCl; 2,5 CaCl2;l,2 KH2PO4;
1,2 Mgso4; 25 NaHCO3; 11 glükóz.
A szövetcsíkokat körülbelül 0,5 g-os alaptónussal feszítjük. Körülbelül 30 perc egyensúlybeállási idő után az egyik csíkot beépített elektródákkal minden percben elektromosan ingereljük (ingerlési időtartam 2 sec, 30 Hz, 0,5 mS impulzusszélesség, 10 volt), és ezzel rövid ideig tartó összehúzódásokat váltunk ki. A másik csíknál (15 mM KCl hozzáadásával a szerv-fürdőhöz) depolarizációval fázisos összehúzódásokat váltunk ki. A húgyhólyag-izomzatcsíkoknak mind az elektromos ingerléssel, mind a depolarizációval kiváltott összehúzódásai gyorsan elérnek egy felső szintet. Mihelyt ezt a felső szintet (100%-os érték) elérjük, a vizsgálati anyagot hozzáadjuk a szerv-fürdőhöz, először kis koncentrációban, például 10M mennyiséget, majd szabályos intervallumokban növekvő adagokban, amíg az összehúzódások csökkennek vagy míg elérjük a 10M-os végkoncentrációt. Minden vizsgálati anyagot körülbelül 2-4-szer tesztelünk.
Minden kísérlet kiértékeléséhez a regisztráló papíron regisztrált összehúzódások nagyságát minden hozzáadott vizsgálati koncentráció hatása után mérjük. Az összehúzódásnak az anyag hozzáadása előtti, eredeti nagyságára (100%) vonatkoztatva számítjuk az IC^q-értéket. Az összes IC3Q-értéket az 1. táblázat A oszlopában ábrázoltuk.
• · · · ·
- 28 B példa
In vitro hatások a véredény izomzatára
Körülbelül 300 g súlyú, hím patkányokat tarkón ütéssel fájdalommentesen megölünk, és gyorsan elvéreztetünk. A hasüreget felnyitjuk, és az aortát gondosan kimetsszük. Az aortát Krebsféle oldattal töltött Petri-csészébe helyezzük, és a körülvevő kötő- és zsírszövetet eltávolítjuk. Két gyűrűt kipreparálunk. A gyűrűket egy-egy szerv-fürdőbe lógatjuk. A gyűrűk lent egy kampóhoz, fent egy elektromos erőmérőhöz vannak rögzítve. Az erőmérő 0-10 g erősségű összehúzódásokat tud pontosan mérni. A mért összehúzódásokat hídkapcsolású erősítővel felerősítjük, és hőíróval regisztráljuk.
A szerv-fürdőket 37°C-os Krebs-féle oldattal töltjük meg, amely jól átgyöngyözik egy O2/CO2 keveréken és összetétele a következő (mmol/1): 118,4 NaCl; 4,7 KCl; 2,5 CaCl2;l,2 KH2PO4;
1,2 MgSO4; 25 NaHC03; 11 glükóz.
A gyűrűket körülbelül 0,5 g-os alaptónussal feszítjük. Körülbelül 30 perc egyensúlybeállási idő után a gyűrűknél (25 mM KCl hozzáadásával a szerv-fürdőhöz) depolarizációval zsugorodást váltunk ki. Az aorta-gyűrűk depolarizációval kiváltott összehúzódásai gyorsan elérnek egy felső szintet. Mihelyt ezt a felső szintet (100%-os érték) elérjük, a vizsgálati anyagot hozzáadjuk a szerv-fürdőhöz, először kis koncentrációban, például 108 M mennyiséget, majd szabályos intervallumokban növekvő adagokban, amíg az összehúzódások csökkennek vagy míg elérjük a 10”4 M-os végkoncentrációt. Minden vizsgálati anyagot körülbelül 2-4-szer tesztelünk.
• ·«
Minden kísérlet kiértékeléséhez a regisztráló papíron regisztrált összehúzódások nagyságát minden hozzáadott vizsgálati koncentráció hatása után mérjük. Az összehúzódásnak az anyag hozzáadása előtti, eredeti nagyságára (100%) vonatkoztatva számítjuk az IC50-értéket. Az összes IC50-értéket az 1. táblázat B oszlopában ábrázoltuk.
C példa:
In vivő hatások a vérnyomásra
Eleven patkányok
Körülbelül 400 g súlyú, hím Sprague-Dawley patkányok (Charles River, Sulzfeld, Németország) nyaki verőerébe a kísérlet kezdete előtt steril körülmények között katétert ültettünk be, hogy az artériás vérnyomást szokásos vérnyomásmérővel (például Statham P23d) folyamatosan mérni lehessen. A patkányoktól a kísérleti nap előtt egy éjszakán át a táplálékot megvontuk.
A kísérleti napon a patkányokat a kísérleti laboratóriumba vittük, és vérnyomásukat valamint szívverésüket körülbelül 30 percig regisztráltuk. A 0,5% metil-cellulózban szuszpendált vizsgálati anyagot ezután gyomorszondával perorálisan juttattuk be (mennyiség: 3 ml/kg testsúly), és a következő 6 órában mértük a vérnyomást valamint a szívverést. A mért értékek százalékos változásait a kiindulási értékekhez viszonyítva számítottuk, és 3-4 hasonlóan kezelt állatból álló csoportokra állapítottuk meg. Az eredmények az 1. táblázat C oszlopában láthatók.
• · ·
1. táblázat
A B C
vegyület ic50 IC50 szelek- adag diasztolés nyomás
mol/1 mol/1 tivitás mg/kg süllyedése
a kimenő érték %-a
15 30 60 120
1 1.OxlO’4 2.5xl0’6 0.025 6 3 2 4
2 1.OxlO’4 2.OxlO’5 0.2 6 2 8 5
3 5.OxlO’5 1.OxlO’5 0.2 6 3 2 4
4 1.7xl06 1.2xl0’6 0.7 6 1 5 4 6
18 0 8 10 15
V 1.OxlO’6 6.5xl0’8 0.065 1 53 49 40 26
1. táblázat: a fent megnevezett anyagoknak a hólyag-csíkok (A oszlop) és az aorta-gyűrűk (B oszlop) ernyedését előidéző in vitro hatása. Az IC50hólyag/IC50aorta arány a szelektivitást adja meg. A C oszlopban a vérnyomás-csökkentő, in vivő hatások vannak feltüntetve 15, 30, 60 és 120 perccel az anyag perorális beadása után. Összehasonlításként ábrázoltuk a Cromakalim referencia anyag (V vegyület) megfelelő értékeit.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Heterociklusos amidok, amelyek általános képlete
    AO
    Of^
    R, R, (I) ahol A: egy 5-10 szénatomos, aromás vagy S- vagy Nheteroaromás gyűrűt jelent, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen, egyenes- vagy elágazó-láncú C^-C^ alkil- vagy C-j_-C4 alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy CF^, CF3CF2 csoportokkal lehet szubsztituálva,
    Z: C=O,SO vagy S02 csoportokat jelent, (Illa) (IHb) (lile)
    - 32 - .:. *..· -:·...
    (Illa)-(lile) általános képletű heteroaromás rendszert jelent,
    R-]_ és R2: egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenesvagy elágazó-láncú C4-C4 alkil- vagy fluorozott alkilcsoportot jelentenek és
    R3 : hidrogénatomot, egyenes- vagy elágazó-láncú C-|_-C4 alkil-, acetil-, alkil-acetil-csoportot vagy egy fiziológiai körülmények között lehasítható csoportot jelent.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű heterociklusos amidok, ahol
    A: adott esetben halogénatommal, CF3 vagy CF3CF2 csoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vagy 2- vagy 3 -tienilcsoportot jelent,
    Z: C=0 vagy S02 csoportot jelent,
    A-j_: (Ilb) , (Illb) vagy (lile) általános képletű heteroaromás rendszert jelent,
    R-j_ és R2: egymástól függetlenül egyenes- vagy elágazó-láncú C1-C4 alkilcsoportot vagy CF3 csoportot jelentenek és
    R3 : hidrogénatomot, egyenes- vagy elágazó-láncú C4-C4 alkilcsoportot jelent.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű heterociklusos amidok, ahol
    A: adott esetben halogénatommal, CF3 vagy CF3CF2 csoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vagy 2- vagy 3-tienilcsoportot,
    Z: C=0 vagy SO2 csoportot,
    A-j_: (Ilb) általános képletű heteroaromás rendszert,
    R-j_: metilcsoportot,
    R2: CF3 csoportot és
    R2 : hidrogénatomot jelent.
    . N-[5-(fenil-szulfonil)-2-tienil]-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propánamid
  4. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti heterociklusos amidok, azzal jellemezve, hogy a vegyület mindenkor enantiomertiszta alakjában áll rendelkezésre.
  5. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti heterociklusos amidok, azzal jellemezve, hogy a vegyületek optikai antipódusaik keverékeként állnak rendelkezésre.
  6. 7. Eljárás
    Ao
    ORg
    Rl *2 (I) (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    A - Z - AT - NH2 (IV) (IV) általános képletű vegyületet ismert kapcsolóreagensek segítségével összekapcsolunk egy
    HO (V) • ·· · · (V) általános képletű vegyülettel, és adott esetben az optikai antipódusok így kapott keverékét enantiomerekre elkülönítjük.
  7. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet optikailag aktív alakban alkalmazzuk.
  8. 9. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű heterociklusos amidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények szokásos galenuszi segéd- és/vagy hordozóanyagokkal és/vagy hígitószerekkel együtt.
  9. 10. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű heterociklusos amidok alkalmazása olyan zavarok vagy betegségek kezelésére, amelyek a káliumcsatornák befolyásolása révén gyógyíthatók vagy enyhíthetők.
  10. 11. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű heterociklusos amidok alkalmazása a húgyhólyag és az elvezető húgyutak zavarainak és betegségeinek kezelésére.
  11. 12. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű heterociklusos amidok alkalmazása vizeletcsorgás kezelésére.
HU9503466A 1994-12-05 1995-12-04 New heterocyclic amides HUT75064A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0225294A AT402926B (de) 1994-12-05 1994-12-05 Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503466D0 HU9503466D0 (en) 1996-01-29
HUT75064A true HUT75064A (en) 1997-03-28

Family

ID=3530873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503466A HUT75064A (en) 1994-12-05 1995-12-04 New heterocyclic amides

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5627198A (hu)
EP (1) EP0716087A1 (hu)
JP (1) JPH08225553A (hu)
CN (1) CN1132204A (hu)
AT (1) AT402926B (hu)
AU (1) AU4021595A (hu)
CA (1) CA2164375A1 (hu)
CZ (1) CZ321695A3 (hu)
FI (1) FI955818A (hu)
HU (1) HUT75064A (hu)
IL (1) IL116245A0 (hu)
NO (1) NO954913L (hu)
NZ (1) NZ280589A (hu)
SK (1) SK151395A3 (hu)
ZA (1) ZA9510305B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
TWI271402B (en) * 2002-10-15 2007-01-21 Tanabe Seiyaku Co Large conductance calcium-activated K channel opener
DK2528621T3 (da) 2010-01-27 2017-01-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Modificerede tuberkuloseantigener
CN110117263B (zh) * 2019-06-11 2020-12-25 湖南中医药大学 2-氨基-5-酰基噻唑衍生物及其合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3051M (fr) * 1963-11-15 1965-01-04 Bruneau & Cie Lab Médicament a base de dérivé de thiadiazol.
TW205041B (hu) * 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK151395A3 (en) 1996-06-05
HU9503466D0 (en) 1996-01-29
US5627198A (en) 1997-05-06
ZA9510305B (en) 1996-06-11
NO954913D0 (no) 1995-12-04
IL116245A0 (en) 1996-03-31
ATA225294A (de) 1997-02-15
NZ280589A (en) 1996-08-27
CN1132204A (zh) 1996-10-02
EP0716087A1 (de) 1996-06-12
JPH08225553A (ja) 1996-09-03
AU4021595A (en) 1996-06-13
FI955818A0 (fi) 1995-12-04
NO954913L (no) 1996-06-06
FI955818A (fi) 1996-06-06
AT402926B (de) 1997-09-25
CA2164375A1 (en) 1996-06-06
CZ321695A3 (en) 1996-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4051283B2 (ja) オルト−置換およびメタ−置換ビスアリール化合物、その製造法、医薬としてのその使用、並びにそれを含有する医薬製剤
RU2275360C2 (ru) Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции
JP4252798B2 (ja) カリウムチャネル遮断作用を有するアリール化フラン及びチオフェンカルボキサミド
JP4527918B2 (ja) インダニル置換ベンゼンカルボキサミド、その製造方法、薬剤としてのその使用およびそれを含有する医薬処方物
KR101194968B1 (ko) Ｐｔｐ 1-ｂ 저해제로서의 1,1’-(1,2-에틴디일)비스-벤젠유도체
BR112012007828B1 (pt) compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase
TW201021798A (en) Amide acetate derivative having inhibitory activity on endothelial lipase
HU211138A9 (en) Therapeutic amides
KR20040030668A (ko) 헤테로아릴설포닐 측쇄를 갖는 안트라닐산 아미드, 이의제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 당해화합물을 함유하는 약제학적 제제
EA035576B1 (ru) Производное на основе 1,2-нафтохинона и способ его получения
JPS59175466A (ja) ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤
US5484792A (en) 1,8-(2H,5H)-acridinedione therapeutic agents
HUT75064A (en) New heterocyclic amides
KR20060074894A (ko) 벤조싸이오펜-2-카르보닐구아니딘 유도체, 이의 제조방법및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP6545254B2 (ja) リン含有フェナントロリン誘導体及びその調製方法と応用
TW200536522A (en) Kv1.5 blockers for selectively increasing atrial contractility and treating heart failure
EP0246126A1 (fr) Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur préparation et leur application en tant que médicaments
CN104245681B (zh) (1,2,3‑唑)磺酰衍生物
KR20130132541A (ko) 케모카인 수용체 조절제로서의 신규한 1,2-비스-설폰아마이드 유도체
JP3748935B2 (ja) オキシインドール誘導体
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
RU2184110C2 (ru) Производные нитрометилтиобензола, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
KR100350737B1 (ko) 2-클로로-3-페닐아미노-5-히드록시-1,4-나프탈렌디온 유도체
JP2023134657A (ja) 新規抗腫瘍剤
KR100863336B1 (ko) 신규 옥사졸-4-카르보닐구아니딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: DR. ROVENSZKY, FRANZ, AT

Owner name: DR. ESCH, PETER, FR

Owner name: SUBOTICS GYULA, HU

Owner name: DR. TOWART, ROBERTSON, GBGB9A GREGUSKA KAROLY, HU

DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: DR. ESCH, PETER, FR

Owner name: DR. ROVENSZKY, FRANZ, AT

Owner name: DR. TOWART, ROBERTSON, GB

DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal