CZ321695A3 - Heterocyclic amides, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Heterocyclic amides, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ321695A3
CZ321695A3 CZ953216A CZ321695A CZ321695A3 CZ 321695 A3 CZ321695 A3 CZ 321695A3 CZ 953216 A CZ953216 A CZ 953216A CZ 321695 A CZ321695 A CZ 321695A CZ 321695 A3 CZ321695 A3 CZ 321695A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
heterocyclic amides
radical
mmol
alkyl
Prior art date
Application number
CZ953216A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Dr Esch
Robertson Dr Towart
Franz Dr Rovenszky
Original Assignee
Hafslund Nycomed Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hafslund Nycomed Pharma filed Critical Hafslund Nycomed Pharma
Publication of CZ321695A3 publication Critical patent/CZ321695A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Heterocyklické amidy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových heterocyklických amidu, které je možno nasadit u poruch a nemocí, které je možno léčit nebo příznivě ovlivnit působením na draslíkové kanály.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že nekontrolované nebo nestabilní spasmy svaloviny močového měchýře mohou způsobovat inkontinenci moči. Ačkoliv u člověka hraje velkou roli v kontrolované, fyziologické funkci močového měchýře parasympatikus, je však častěji příčinou nekontrolovaného odchodu moči přecitlivělost hladké svaloviny močového měchýře (K.-E. Andersson, Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissue, Pharmacol. Rev., 45, 253-308, 1993). Určitá léčiva, např. spasmolytika, antagonisté vápníku a aktivátory draslíkového kanálu, jsou schopna tuto přecitlivělost tlumit. Některá z nich se již používají v praxi preventivné proti inkontinenci moči (K.-E. Andersson, Current concepts in the treatment of disorders of micturition, Drugs, 35, 477- 494, 1988). Nevýhodou všech tam popsaných sloučenin je výrazný profil vedlejších účinků, který mezi jinými zahrnuje kardiovaskulární a gastrointestinální poruchy.
Z EP-A 0 524 781 jsou známy substituované amidy, které působí na otevírání drsalíkových kanálů. Tyto substituované amidy obsahují jako substituenty nějaký popřípadě substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek. Z EP-A 0 617 010 jsou známy amidy s podobným účinkem, které obsahují jako substituenty je-li třeba substituovaný fenylový, pyridylový, pyrimidylový, pyridazinylový nebo pyrazinylový zbytek.
-2Úlohou předkládaného vynálezu byla příprava nových látek, které vynikají účinností při ovlivňování draslíkových kanálů, stejné jako vysokou selektivitou při snížených vedlejších účincích, a proto jsou účinější než dosud známé látky.
Tento úkol mohl být vyřešen přípravou nových heterocyklických amidu, které se vyznačují heteroaromatickými substituenty, obsahujícími v kruhu síru nebo síru a dusík.
Podstata vvnálezu
Podstatu vynálezu tvoří heterocyklické amidy vzorce I,
O
R, R, ve kterém is A znamená aromatický nebo S-nebo N-heteroaromatický kruh s 5 až 10 uhlíkovými atomy, který muže být popřípadě substituován jednou nebo vícekrát přímým nebo rozvětveným Ci-C4 alkylovým nebo Ci-C4 alkoxylovým řetězcem, hydroxylem, halogenem, nebo zbytky CF3, CF3CF2,
Z znamená zbytek C=O, SO nebo SO2l
A1 znamená heteroaromatický systém vzorce lla - líc
-3nebo heteroaromatický systém vzorce lila - lile.
s
N—N
Illb
lile lila
Ri a R2 nezávisle na sobě znamenají vodík, přímý nebo rozvětvený Ci-C4 alkyl nebo fluorovaný alkyl, a
R3 znamená vodík, přímý nebo rozvětvený Ci-C4 alkyl nebo nějakou, za fyziologických podmínek odštěpitelnou skupinu.
Sloučeniny podle vzorce I mohou být ve formě směsi svých optických izomerú, stejně jako čistých enantiomerú. Jak směsi optických izomerú, tak i čisté enantiomery vzorce I, jsou předmětem předkládaného vynálezu.
Ve vzorci I znamená zbytek A aromatický nebo S- nebo Nheteroaromatický kruh s 5 až 10 uhlíkovými atomy, například zbytek fenylu, thienylu, pyridylu, pyridazylu nebo imidazolylu. Je-li třeba, mohou být tyto zbytky jednou nebo vícekrát substituovány, např. přímým nebo rozvětveným CrC4 alkylem jako methylem, ethylem, propylem, izopropylem. butylem, izobutylem nebo terciárním butylem, nebo přímým nebo rozvětveným CtC4 alkoxylovým, např. methoxylovým, ethoxylovým, propoxylovým nebo butoxylovým zbytkem. Dále může být tento heteroaromatický kruh jedno- nebo vícenásobně substituován hydroxylem, halogenem, nebo zbytky CF3, CF3CF2.
Přednost se dává sloučeninám, ve kterých zbytek A znamená fenyl, fenyl jednou substituovaný halogenem - s výhodou chlorem, fluorem - nebo zbytky CF3, CF3CF2, nebo 2- popř. 3- thienyl.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž zbytek A znamená fenyl, popřípadě substituovaný halogenem.
-4Zbytek Z znamená karbonylovou skupinu C=O, sulfinylovou skupinu SO nebo sulfonylovou skupinu SO2.
Přednost mají sloučeniny, ve kterých zbytek Z znamená karbonylovou skupinu nebo sulfonylovu skupinu.
s Zbytek ΑΊ znamená heteroaromatický systém vzorců lla - llc
lla lib llc nebo heteroaromatický systém vzorců lila - lile
lila Illb lile
Přednost se dává sloučeninám, ve kterých zbytek Ai znamená heteroaromatický systém vzorců lib, Illb nebo lile.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých znamená zbytek A heteroaromatický systém vzorce lib.
Zbytky R, a R2 na sobě nezávisle znamenají vodík, přímý nebo rozvětvený Ci-C4 alkylový zbytek, jako například methylový, ethylový, propylový, izopropylový, butylový, izobutylový, terc.-butylový zbytek nebo zbytek fluorovaného alkylu, např. zbytek CF3 nebo CF3 CF2.
Přednost se dává sloučeninám, ve kterých zbytky R, a R2 nezávisle na sobě znamenají přímý nebo rozvětvený C1-C4 alkylový zbytek nebo zbytek CF3.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých zbytky R, a R2 nezávisle na sobě znamenají methylový zbytek nebo zbytek CF3.
-5Zbytek R3 znamená vodík, přímý nebo rozvětvený C1-C4 alkyl, methylový, ethylový, propylový, izopropylový, butylový, izobutylový nebo terc.butylový zbytek nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou skupinu. Takové za fyziologických podmínek odštěpitelné skupiny jsou např. zbytek
CON, acetylový, nebo acetylalkylový zbytek.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I o
R. R.
I při kterém se sloučenina vzorce IV'
A-Z-A, -NH2
IV za pomoci známého reakčního činidla naváže na sloučeninu vzorce V
a takto získaná směs optických izomerú se popřípadě rozdělí na enantiomery.
Sloučeniny vzorce V mohou být také použity v opticky aktivní formě; pak 20 obdržíme sloučeninu vzorce I vždy v opticky čisté formě.
Sloučeniny vzorců IV a V jsou známy z literatury nebo mohou být vyrobeny v oboru běžnými metodami.
Jako reakční činidla se např. používají činidla známá ze syntézy peptidů, například SOCI2, DCC, Ν,Ν-karbonyldiimidazol a podobně.
-6Reakce se provádí tak, že se sloučenina vzorce IV, rozpuštěná ve vhodném ředidle, přivede do kontaktu s vhodným reakčním činidlem, např. thionylchloridem, DCC nebo Ν,Ν-karbonyldiimidazolem. Jako ředidlo se používají za podmínek reakce inertní rozpouštědla, například N.N5 dimethylacetamid, dimethylformamid, terahydrofuran a podobně. Reakční teplota může být v závislosti na reakčním činidle mezi -25 °C a 100 °C. Potom se přidá sloučenina vzorce V a nechá se reagovat při teplotě -25 °C až 100 °C, přednostně při teplotě místnosti.
Získaný reakční produkt se dále izoluje extrakcí a odtažením io rozpouštědla, popřípadě se může dále čistit známými metodami, jako jsou rekrystalizace nebo chromatografíe.
Pokud získáme produkt ve formě směsi optických izomerů, následuje rozdělení produktu v oboru běžnými metodami, např. vazbou na (1S)-(-)-chlorid kyseliny kamfenové nebo na (R)-(+)-methylbenzylizokyanát, a následným is oddělením diastereomerů obvyklými metodami, například krystalizací nebo chromatograficky, a odštěpením ochranných skupin.
Sloučeniny dle předkládaného vynálezu vynikají účinkem na ovlivňování draslíkových kanálů při snížených vedlejších účincích. Vykazují vysokou selektivitu při těch poruchách a onemocněních močového měchýře a
2o močových cest, které se dají léčit nebo zmírňovat ovlivňováním draslíkových kanálu.
Na základě těchto farmakologických vlastností se mohou nové sloučeniny používat samotné nebo ve směsi s jinými účinnými látkami ve formě obvyklých lékových forem k léčení poruch nebo onemocnění, které se dají léčit nebo zmírňovat ovlivňováním draslíkových kanáiú.
Vynález se dále vztahuje na léky, které lze použít například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I podle vynálezu a jejich soli ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým nosičem, vhodným pro orální, enterální, parenterální nebo lokální podávání, např. s vodou, želatinou, arabskou gumou, mléčným cukrem, škrobem,
-7magnesiumstearátem, talkem, rostlinnými oleji, polyalkenglykoly, vazelínou a podobnými.
Farmaceutické přípravky mohou být ve formě pevné, např. jako tablety, potahované tablety, dražé, čípky, kapsle, mikrokapsle, nebo kapalné, jako roztoky, injekční roztoky, suspenze nebo emulze, nebo jako prostředky se zpomaleným uvolňováním účinné látky.
Mohou být také případně sterilizovány a/nebo obsahovat pomocné látky, jako konzervační, stabilizační nebo emulgační prostředky, soli ke změně osmotického tlaku nebo pufr.
Farmaceutické přípravky mohou sloučeniny podle vynálezu popřípadě obsahovat v kombinaci s jinými terapeuticky účinnými látkami. S těmito mohou sloučeniny podle vynálezu spolu s výše uvedenými pomocnými látkami a/nebo nosiči vytvářet kombinované přípravky.
Nové sloučeniny mohou být v prostředcích podle vynálezu přítomné v is množstvích 0,1 až 200 mg v jedné tabletě, přičemž zbytek je plnidlo, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Pokud jde o dávkování, množství účinné látky se pohybuje od asi 0,01 do 100 mg/kg denně, podle stavu nemocného je možno použít i jiných dávek. Celkové množství sloučeniny je možno podávat také rozdělené do několika dílčích dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: A/-í5-(fenylkarbonyl)-th ien-2-vH-3, 3,3-trif luor-2-hydroxy-2methyipropanamid
Ke kyselině 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (240 mg, 1,52 25 mmol) rozpuštěné v 5 ml /V,/V-dimethylacetamidu se přidá při teplotě -15/-10 °C thionylchlorid (110 μΙ, 1,51 mmol) a míchá se při této teplotě 1 hodinu. Potom se přidá 2-amino-5-(fenylkarbonyl)-thiofen (200 mg, 0,983 mmol) a teplota reakční směsi se vyrovná s teplotou okolí. Po skončení reakce se reakční směs
-8vlije do 200 ml vody a extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý oranžově zbarvený olej se čistí pomocí bleskové chromatografie (flashchromatography) (eluent: 50 % (obj.) ethylacetát v petroletheru (40/60)).
Výtěžek: 290 mg /V-[5-(fenylkarbonyl)-thien-2-yl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamidu (86 % teoretického výtěžku) jako světle žluté krystaly.
Teplota tání: 169 -170 °C 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,74 (s, 3 H), 6,89 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,41-7,46 (m, 2 H), 7,48 (d, J= 4,0 Hz, 1 H), 7,51-7,56 (m, 1 H), 7,73-7,78 (m, 2 H), 10,02 (s,
H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 20,0, 75,6 (q, 2JC.P = 30,2 Hz), 114,5, 123,9 (q, 1JC,F = 285,8 Hz), 128,5, 129,0, 132,2, 134,6, 134,7, 138,0, 147,3, 166,3,
189,5.
Syntéza kyseliny 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové je popsána v: R.A. Darrall, F. Smith, M. Stacey a J.C. Tatlow, J. Chem. Soc. 1951,2329.
Výchozí látka se vyrábí následujícím způsobem:
Kyselina 5-(fenylkarbonyl)-thíofen-2-karboxylová:
K diisopropylaminu (11,6 ml, 82,2 mmol) rozpuštěnému ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikapává při teplotě -70 °C 1,6 M roztok nbutyllithia v n-hexanu (51,0 ml, 81,3 mmol) a míchá se při této teplotě 15 minut Potom se přidá kyselina thiofen-2-karboxylová (5,00 g, 39,0 mmol) a teplota reakční směsi se udržuje při -70 °C. Po 45 minutách se začne přikapávat benzonitril (5,0 ml, 49,0 mmol) a míchá se 90 minut při teplotě -70 °C. Po vyrovnání teploty na teplotu místnosti se reakční směs vlije do 200 ml vody a extrahuje 200 ml etheru a tato organická fáze se vylije. Kyselost vodné fáze se upraví 6 N HCI na pH 2 a extrahuje 2 x 200 ml etheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Destilační zbytek se resuspenduje v 50 ml 6 N HCI a zahřívá 1 hodinu při 80 °C. Vykrystalovaná látka se odfiltruje a suší přes noc ve vakuu.
-9Výtěžek: 8,3 g kyseliny 5-(fenylkarbonyl)-thiofen-2-karboxylové (92 % teoretického výtěžku) jako světle žluté krystaly.
Teplota tání: 176 -177 °C 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 7,55-7,63 (m, 2 H), 7,68-7,75 (m, 1 s H),7,70 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,83-7,90 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 128,9, 129,1, 133,2, 133,5, 135,2, 136,8, 141,4,
146,8, 162,5, 187,7.
Terc.-butylester kyseliny [5-(fenylkarbonyl)-thien-2-yl]-karbamidové:
Ke kyselině 5-(fenylkarbonyl)-thiofen-2-karboxylové (0,99 g, 4,3 mmol) ío rozpuštěné v 40 ml absolutního terc.-butanolu se přidá triethylamin (0,72 ml, 5.2 mmol) a difenylfosforylazid (1,1 ml, 5,1 mmol) a vaří se pod zpětným chladičem 5 hodin. Po oddestilování rozpouštědla se destilační zbytek převede do ethylacetátu a promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylá pevná látka se čistí pomocí bleskové chromatografie (eluent: 25 % (obj.) ethylacetát v petroletheru (40/60)).
Výtěžek: 400 mg terč.-butylesteru kyseliny [5-(fenylkarbonyl)-thien-2-ýljkarbamidové (31 % teoretického výtěžku) jako oranžové krystaly.
Teplota tání: 185 -186 °C 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,54 (s, 9 H), 6,58 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,43-7,48 (m, 2 H), 7,52 (bs, 1 H), 7,50-7,55 (m, 1 H), 7,787,82 (m,2 H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 28,2, 82,7, 111,1, 128,3, 128,9,
131,6, 133,6, 134,5, 138,6, 150,1, 151,6, 188,1.
2-amino-5-(fenylkarbonyl)-thiofen
Terc.-butylester kyseliny [5-(fenylkarbonyl)-thien-2-yl]-karbamidové (0,30 g, 0,99 mmol) se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové a míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Kyselina trifluoroctové se oddestiluje a destilační zbytek se
-10dělí ve směsi z poloviny nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethanu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. . Spojené organické fáze se vysuší nad uhličitanem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje.
Výtěžek: 0,2 g 2-amino-5-(fenylkarbonyl)-thiofenu (99 % teoretického výtěžku) jako červené krystaly.
Teplota tání: 176 -177 °C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5,99 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,18 (bs, 2 H), 7,23 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,45-7,60 (m, 3 H) 7,62-7,67 (m, 2 H).
io Příklad 2: /V-í5-(fenvlkarbonvl)-thiazol-2-vn-3,3,3-trifluor-2-hvdroxv-2-methylpropanamid
Ke kyselině 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (150 mg, 0,949 mmol) rozpuštěné v 5 ml /V,A/-dimethylacetamidu se přidá při teplotě -15/-10 °C thionylchlorid (80 μΙ, 1,1 mmol) a míchá se při této teplotě 1 hodinu. Potom se přidá 2-amino-5-(fenylkarbonyl)-thiazol (130 mg, 0,636 mmol) a teplota reakční směsi se vyrovná s teplotou okolí. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny, vlije do 100 ml vody a extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý olej se čistí pomocí bleskové chromatografie (eluent: 33 % (obj.) ethylacetát v petroletheru (40/60)) a získá se /V-[5-(fenylkarbonyl)-thiazol-2-yl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid (0,1 g, 46 % teoretického výtěžku) jako světle žluté krystaly, které se vyluhují dichlormethanem.
Výtěžek: 50 mg výše uvedené sloučeniny jako bílé krystaly.
Teplota tání: 193 - 194 °C 1H NMR (400 MHz. DMMS0-d6) 1,62 (s, 3 H), 7,56-7,61 (m, 3 H), 7,67-7,72 (m,
H), 7,84-7,88 (m, 2 H),8,17 (s, 1 H).
-11Výchozí látka se vyrábí následujícím způsobem:
Terč.-butylester kyseliny thiazol-2-yl-karbamidové:
2-aminothiazol (5,00 g, 49,9 mmol) a di-terc.-butylpyrokarbonát (23,0 ml, 100 mmol) rozpuštěné ve 250 ml absolutního methanolu se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Navíc se přikapává di-terc.-butylpyrokarbonát (11,5 ml, 50,1 mmol) a vaří se pod zpětným chladičem další 2 hodiny. Reakční směs se rozpustí ve 250 ml methanolu, zamíchá se s aktivním uhlím, filtruje a aktivní uhlí se vypírá dichlormethanem. Po odpařeníní rozpouštědla spojených organických fází se odparek digeruje hexanem.
io Výtěžek: 9,41 g terč.-butylesteru kyseliny thiazol-2-yl-karbamidové (94 % teoretického výtěžku) jako světležluté krystaly.
Teplota tání: 178 - 179 °C (hexan).
1H NMR (400 MHz DMSO-d6,) 1,48 (s, 9 H), 7,13 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,35 (d,
J = 3,8 Hz, 1 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 28,0, 81,1, 112,9, 137,9, 152,9, is 159,9.
Terc.-butylester kyseliny [5-(fenylkarbonyl)-thiazol-2-yl]-karbamidové:
K diisopropylaminu (1,55 ml, 11,0 mmol) ve 100 ml absolutního tetrahydrfuranu se přikapává při teplotě -70 ’C 1,6M roztok n-butyllithia v nhexanu (6,90 ml, 11,0 mmol) a míchá se při této teplotě 30 minut. Potom se přidá terc.-butylester kyseliny thiazol-2-yl-karbamidové (1,00 g, 4,99 mmol) a teplota reakční směsi se udržuje při -70 °C. Po 60 minutách se začne přikapávat benzonitril (0,6 ml, 5,9 mmol) a míchá se 60 minut při teplotě -70 °C. Po vyrovnání teploty na teplotu místnosti se reakční směs míchá 2 hodiny a potom se vlije do 300 ml z poloviny nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje 4 x 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým , zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový produkt (1,40 g) se resuspenduje ve 150 ml etheru, přidá se 100 ml 0,1 N HCI a vaří se 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se rozpustí ve 100 ml 0,1 N
-12Hcl a extrahuje se 4 x 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým , zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje.
Výtěžek: 1,15 g terc.-butylesteru kyseliny [5-(fenylkarbonyl)-thiazol-2-yljkarbamidové (76 % teoretického výtěžku) jako žluté krystaly.
Teplota tání: 232 - 233 °C za rozkladu 1H NMR (400 MHz, CDCI3+ 10 % DMSO-d6) 1,36 (s, 9 H), 7,26-7,32 (m, 2 H), 7,36-7,41 (m, 1 H), 7,58-7,63 (m,2 H), 7,68 (s, 1 H), 11,26 (bs, 1 H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3 + 10 % DMSO-d6) 28,1, 82,7, 128,4, 128,5, 131,8, 132,1, 138,1, 146,7, 152,5, 166,6, 187,4.
io 2amino-5-(fenylkarbonyl)-thiazol
Terc.-butylester kyseliny [5-(fenylkarbonyl)-thazol-2-yl]-karbamidové (0,82 g, 2,70 mmol) se rozpustí v 25 ml kyseliny trifluoroctové a míchá 1.5 hodiny při teplotě okolí. Kyselina trifluoroctová se oddestiluje a destilační zbytek se dělí ve směsi z poloviny nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethanu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. . Spojené organické fáze se po vyprání z poloviny nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného vysuší nad uhličitanem draselným a rozpouštědlo se oddestiluje.
Výtěžek: 0,37 g 2-amino-5-(fenylkarbonyl)-thiazolu (67 % teoretického
2o výtěžku) jako žluté krystaly.
Teplota tání: 147 -149 °C ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,48-7,53 (m, 2 H), 7,57-7,62 (m. 1 H), 7,62 (s. 1 H), 7,68-7,73 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 127,1, 128,3, 128.7,
131,7, 138,4, 151,0, 174,9, 185,5.
-13Fříklad 3: /V-f5-(fenylkarbonvl)-1,3.4-thiadiazol-2-vn-3,3,3-trifluor-2-hvdroxv2-methylpropanamid
Ke kyselině 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (157 mg, 0,993 mmol) rozpuštěné v 5,0 ml A/,/V-dimethylacetamidu se přidá při teplotě -20/-15 °C thionylchlorid (80 μΙ, 1,1 mmol) a míchá se při této teplotě 1 hodinu. Potom se přidá 2-amino-5-(fenylkarbonyi)-1,3,4-thiadiazol (127,7 mg, 0,622 mmol) a teplota reakční směsi se vyrovná s teplotou okolí. Po skončení reakce se reakční směs vlije do 80 ml vody a extrahuje 3 x 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se io oddestiluje. Zbylý olej se čistí pomocí bleskové chromatografie (eluent: 50 % (obj.) ethylacetát v petroletheru (40/60)).
Výtěžek: 160 mg A/-[5-(fenylkarbonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamidu (75 % teoretického výtěžku) jako béžové krystaly.
is Teplota tání: 182 -183 °C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,65 (s, 3 H), 7,60-7,65 (m, 2 H), 7,62 (bs, 1 H), 7,73-7,78 (m, 1 H), 8,33-8,37 (m, 2 H), 10,8 (bs, 1 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 19,8, 75,3 (q, 2Jc.f = 29,2 Hz), 125,9 (q, 1Jc.f = 285,8 Hz),
128,8, 130,7, 134,3, 134,9, 161,9, 163,6, 169,4, 184,2.
Syntéza 2-amino-5-(fenylkarbonyl)-1,3,4-thiadiazolu je popsána od G.
Werber, F. Buccheri a M. L. Marino j. Heterocyclic Chem. 1975, 12, 581.
Příklad 4: /V-F5-(fenvlsulfonyl)-thien-2-vl1-3,3,3-trifluor-2-hvdroxv-2methylpropanamid
Ke kyselině 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (170 mg, 1,08 25 mmol) rozpuštěné v 5 ml Λ/,/V-dimethylacetamidu se přidá při teplotě -15/-10 °C thionylchlorid (80 μΙ, 1,1 mmol) a míchá se při této teplotě 1 hodinu. Potom se přiuá 2-amino-5-(fenylsulfonyl)-thiofen (170 mg, 0,710 mmol) a teplota reakční směsi se vyrovná s teplotou okolí. Po skončení reakce se reakční směs vlije do 200 ml vody a extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se
-14vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý oranžově zbarvený olej se čistí pomocí bleskové chromatografie (eluent: 50 % (obj.) ethylacetát v petroletheru (40/60)).
Výtěžek: 202 mg A/-[5-(fenylsulfonyl)-thien-2-yl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-25 methylpropanamidu (75 % teoretického výtěžku) jako šedé krystaly.
Teplota tání: 161 -163 °C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,57, (s, 3 H), 7,11 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,58-7,70 (m, 5 H), 7,90-7,93 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 19,9, 75,3 (q, 2Jc.f io =29,2 Hz), 114,3, 125,9 (q, 1Jc.f = 285,8 Hz), 126,6, 129,8, 131,4, 132,5,
133,5, 142,6, 147,1, 167,3.
Výchozí látka se vyrábí následujícím způsobem:
Kyselina 5-(fenylsulfonyl)-thiofen-2-karboxylová:
K diisopropylaminu (11,6 ml, 82,2 mmol) rozpuštěnému v 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikapává při teplotě -78 °C 1,6 M roztok nbutyllithia v n-hexanu (51,0 ml, 81,3 mmol) a míchá se při této teplotě 30 minut. Potom se přidá kyselina thiofen-2-karboxylová (5,0 g, 39,0 mmol) a teplota reakční směsi se udržuje při -78 °C. Po 60 minutách se začne přikapávat difenylsulfoxid (9,39 g, 43,0 mmol) a míchá se 60 minut při teplotě -78 °C. Po
2o vyrovnání teploty na teplotu místnosti se reakční směs vlije do 400 ml 1 N HCI a extrahuje 3 x 200 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý oranžově zbarvený olej (14,59 g) se rozpustí v 150 ml methanolu a při 0 °C se přidá roztok Oxonu® (113,87 g, 185,22 mmol) ve 450 ml vody. Po vyrovnání teploty na teplotu místnosti se reakční směs míchá při pokojové teplotě 3 hodiny. Reakční směs se extrahuje 3 x 200 ml etheru. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml 1 N HCI, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Získané žluté krystaly (9,76 g) se resuspendují v dichlormethanu. Vykrystalovaná látka se odfiltruje a propláchne studeným dichlormethanem.
-15Výtěžek: 4,8 g kyseliny 5-(fenylsulfonyl)-thiofen-2-karboxylové (46 % teoretického výtěžku) jako bílé krystaly.
Teplota tání: 184 -185 °C 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 7,64-7,69 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 4,0 Hz, 1 s H), 7,72-7,77 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,00-8,05 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-ds) 127,4, 130,1, 133,4, 134,2, 134,5, 140,7, 142,2, 147,1,
161,8.
Terč.-butylester kyseliny [5-(fenylsulfonyl)-thien-2-yl]-karbamidové:
Ke kyselině 5-(fenylsulfonyl)-thiofen-2-karboxylové (1,00 g, 3,7 mmol) io rozpuštěné v 40 ml absolutního terc.-butanolu se přidá triethylamin (0,62 ml, 4,4 mmol) a difenylfosforylazid (0,97 ml, 4,5 mmol) a vaří se pod zpětným chladičem 5 hodin. Po oddestilování rozpouštědla se destílační zbytek převede do ethylacetátu a promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý zelenočemý olej se čistí pomocí bleskové chromatografie (eluent: 33 % (obj.) ethylacetát v petroletheru (40/60)).
Výtěžek: 520 mg terč.-butylesteru kyseliny [5-(fenylsulfonyl)-thien-2-yl]karbamidové (41 % teoretického výtěžku) jako bílé krystaly.
Teplota tání: 170 -171 °C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,47 (s, 9 H), 6,53 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,57-7,68 (m, 3 H), 7,87-7,92 (m, 2 H), 11,13 (bs, 1 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 28,0, 81,6, 110,2, 126,5, 129,0, 129,7, 133,3, (2xC), 142,9, 150,5, 152,5.
2-amino-5-(fenylsulfonyl)-thiofen
Terc.-butylester kyseliny [5-(fenylsulfonyl)-thien-2-yl]-karbamidové (0,37 g, 1,1 mmol) se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové a míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Kyselina trifluoroctová se oddestiluje a destílační zbytek se dělí ve směsi z poloviny nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethanu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. .
-16Spojené organické fáze se vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se oddestiluje.
Výtěžek: 0,20g 2-amino-5-(fenylsulfonyl)-thiofenu (76 % teoretického výtěžku) jako nažloutlé krystaly.
Teplota tání: 144 -145 °C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5,90 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,81 (bs, 2 H), 7,32 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,55-7,65 (m, 3 H), 7,79-7,84 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) 104,4, 117,9, 126,1, 129,5, 132,7, 136,5, 143,8, 165,1.
Příklad 5: /V-f5-(fenvlkarbonyl)-1.3,4-thiadiazol-2-yn-2-hydroxv-2io methylpropanamid
Ke kyselině 2-hydroxyisomáselné (82,9 mg, 0,796 mmol) v 5 ml N,Ndimethylacetamidu se přidá při teplotě -20/-15 °C thionylchlorid (60 μΙ, 0,82 mmol) a míchá se při teplotě -15/-10 °C 1 hodinu. Potom se přidá 2-amino-5(fenylkarbonyl)-1,3,4-thiadiazol (97,5 mg, 0,475 mmol), teplota reakční směsi is se vyrovná s teplotou okolí a směs se míchá přes noc. Reakční směs se vlije do 75 ml vody a extrahuje 3 x 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý olej se čistí pomocí bleskové chromatografie (eluent: 33 % (obj.) ethylacetát v petroletheru (40/60)).
Výtěžek: 30,1 mg /V-[5-(fenylkarbonyl)-1,3,4-thiadiazol -2-yl]-2-hydroxy-2methylpropanamidu (22 % teoretického výtěžku) jako nažloutlé krystaly.
Teplota tání: 189 - 190 °C 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,65 (s, 6 H), 7,55-7,60 (m, 2 H), 7,68-7,73 (m, 1 H),
8,41-8,45 (m, 2 H)„ ’3C NMR (100 MHz, CDCI3) 27,6, 74,1 128,6,130,9,134,2,
134,9, 163,4, 164,2, 175,7, 184,0.
-17Příklad 6: /V-f5-(fenvlkarbonvl)-1,3,4-thiadiazol-2-vn-2-hydroxv-2methylbutanamid
Ke kyselině 2-hydroxy-2-methylmáselné (96,0 mg, 0,813 mmol) v 5,0 ml /V,A/-dimethylacetamidu se přidá při teplotě -20/-15 °C thionylchlorid (60 μΙ, s 0,82 mmol) a míchá se při této teplotě 1 hodinu. Potom se přidá 2-amino-5(fenylkarbonyl)-1,3,4-thiadiazol (102,3 mg, 0,499 mmol), teplota reakční směsi se vyrovná s teplotou okolí a směs se míchá přes noc. Reakční směs se vlije do 100 ml vody a extrahuje 3 x 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý io olej se čistí pomocí bleskové chromatografie (eluent; 33 % (obj.) ethylacetát v petroletheru (40/60)).
Výtěžek: 20,0 mg /V-[5-(fenylkarbonyl)-1,3,4-thiadíazol -2-yl]-2-hydroxy-2methylbutanamidu (13 % teoretického výtěžku) jako nažloutlé krystaly.
ís 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 0,98 (t, J= 7,4 Hz , 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,80-1,90 (m,
H), 2.00-2,10 (m, 1 H), 7,55-7,60 (m, 2 H), 7,68-7,73 (m, 1 H), 8,41-8,45 (m, 2 H), ’3C NMR (100 MHz, CDCI3) 7,8, 25,8, 33,3, 76,9, 128,6, 130,9, 134,2,
134,9, 163,3, 164,1, 175,4, 184,0.
Příklad 7: /V-f5-(4-methvlfenvlsulfonvl)-thien-2-vn-3,3.3-trifluor-2-hydroxv-22o methylpropanamid
Ke kyselině 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové (140 mg, 0,89 mmol) rozpuštěné v 10 ml Λ/,/V-dimethylacetamidu se přidá při teplotě -15/-10 °C thionylchlorid (70 μΙ, 1,51 mmol) a míchá se při této teplotě 1 hodinu. Potom se přidá 2-amino-5-(4-methylfenylsulfonyl)-thiofen (145 mg, 0,57 mmol) a teplota reakční směsi se vyrovná s teplotou okolí. Po skončení reakce se reakční směs vlije do 200 ml vody a extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbylý hnědě zbarvený olej se čistí pomocí bleskové chromatografie (eluent: 50 % (obj.) ethylacetát v petroletheru (40/60)).
-18Výtěžek: 111 mg /V-[5-(4-methylfenylsulfonyl)-thien-2-yl]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamidu (50 % teoretického výtěžku) jako světle hnědé krystaly.
Teplota tání: 191 -193 °C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,57 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 7,10 (d, J = 4,2 Hz. 1 H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,59 (bs, 1 H), 7,61 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 2 H).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad 8: A/-í5-(4-chlorfenvlsulfonvl)-thien-2-ylI-3,3,3-trifluor-2-hvdroxv-2methylpropanamid 1H NMR (400 MHz.DMSO-ds) 1,58 (s, 3 H), 7,13 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,66-7,70 (m, 3 H), 7,90-7,93 (m, 2 H).
Příklad 9: /V-f5-(4-fluorfenylsulfonvl)-thíen-2-yH-3,3,3-trifluor-2-hvdroxy-2methylpropanamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 1,58 (s, 3 H), 7,12 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,41 -7,46 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H) 7,67 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 8,01 (m, 2 H).
Příklad 10: A/-f5-(4-thienvlsulfonvl)-2-thienvn-3.3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid 1H NMR (400 MHz. CDCI3) 1,71 (s, 3 H), 6,70 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J =
4,9, 3,8 Hz , 1 H), 7,50 (d, J = 4,2 Hz , 1 H), 7,59 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz , 1 H), 7,64 (dd, J = 3,9, 1,3 Hz , 1 H), 9,68 (bs, 1 H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 20,2, 75,6 (q, 2Jc.f = 30,2 Hz), 112,9, 123,6 (q, 1Jc,f - 285,8 Hz), 127,9, 131,4, 133,0, 133,7, 133,9, 143,7, 145,9, 165,6.
Příklad 11: A/-f5-(2-pvridvlsulfonvl)-2-thienvn-3,3.3-trifluor-2-hydroxv-2-_ methylpropanamid
-191H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,69 (s, 3 H), 6,79 (d, J = 4,0 Hz), 7,43-7,47 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 4,0 Hz), 7,90 (td, J = 8,0, 1,2Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 8,59-8,62 (m, 1 H) 10,11 (bs, 1 H).
Příklad 12: (-)-A/-r5-(fenylsulfonvl)-thien-2-vn-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-25 methylpropanamid
K A/-[5-(fenylsulfonyl)-thien-2-yl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (2,00 g, 5,27 mmol) rozpuštěnému ve 100 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C triethylamin (0,81 ml, 5,81 mmol) a několik krystalů N,Ndimethyl-4-aminopyridinu. Potom se přikapává roztok chloridu kyseliny (1S)-(-)io kamfanové (1,26 g, 5,81 mmol) ve 20 ml dichlormethanu) a teplota reakční směsi se vyrovná s teplotou okolí. Po skončení reakce se reakční směs vlije do 200 ml vody a extrahuje 2 x 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Směs diastereomerů (šedá pěna, 3,06 g) se oddělí pomocí bleskové chromatografie (eluent: 9 % (obj.) diethylether v dichlormethanu). Ester kyseliny kamfanové se izoluje jako bílá pěna (0,74 g, výtěžek: 25 % teorie).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,01 (s, 3 H), 1,07(s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,71 (ddd, J= 13,3, 9,3, 4,2 Hz, 1 H), 1,95 (ddd, J= 13,3, 10,8, 4,6 Hz, 1 H), 2,03 (s, 3 H), 2,12 (ddd, J = 13,6, 9,3, 4,5 Hz , 1 H), 2,43 (ddd, J =13,6, 10,8, 4,2 Hz , 1
H), 6,75 (d, J = 4,2 Hz , 1 H), 7,45-7,57 (m, 4 H), 7,91- 7,95 (m, 2 H), 9,27 (bs,
H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 9,55, 16,42, 16,50, 16,55, 28,71, 30,79,
54,58, 54,95, 81,62 (q, 2Jc,f = 30,8 Hz), 90,63, 113,38, 122,36 (q, 1Jc.f = 285,8 Hz), 127,13, 129,32, 131,35, 133,18, 134,36, 142,34, 145,54, 160,93, 164,67, 177,61. Optická čistota. >99 % de (chirální HPLC, kolona Chiracel OD-H, 10 % (obj.) ethanol v hexanu, průtok 1,0 ml/min).
K esteru kyseliny kamfanové (0,65 g, 1,16 mmol) ve 30 ml methanolu se přidá při teplotě místnosti 2 N roztok NaOH (0,6 ml, 1,2 mmol). Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje. Zbylý olej se převede do 250 ml dichlormethanu, vlije do 250 ml vody a extrahuje 3 x 100 ml dichlormethanu. so Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a
-20rozpouštědlo se oddestiluje. Získané bílé krystaly se překrystalují z hexanu/ethylacetátu.
Výtěžek: 340 mg (-)-/V-[5-(fenylsulfonyl)-thien-2-yl g]-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamidu (77 % teoretického výtěžku) jako bílé krystaly.
Teplota tání: 189-190 °C. [a]200 = -46,5° (c 0,94, MeOH). Optická čistota: >99 % ee (chirální HPLC, kolona Chiracel OD-H, 10 % (obj.) ethanol v hexanu, průtok 1,0 ml/min). Data 1H NMR a 13C NMR jsou identická s racemickým materiálem.
iq Příklad A: Účinky na svalovinu močového měchýře in vitro.
Působení sloučenin podle předkládaného vynálezu na svalovinu močového měchýře je možno ukázat ve speciálně vyvinutých pokusech in vitro, jak bude dále popsáno. Hodnota ICso zde znamená takovou koncentraci účinné látky, která zmenší kontrakci o 50 %.
is Samci morčat o hmotnosti přibližně 400 g bylí bezbolestně usmrceni úderem do šíje a ihned vykrveni. Po otevření břišní dutiny byl opatrně vyjmut močový měchýř. Byl vložen do Petriho misky s Krebsovým roztokem a byla odstraněna okolní svalovina. Byly vypreparovány dva horizontální proužky tkáně a pomocí dvou nití, upevněných na obou koncích proužků, byly zavěšeny
2o do lázně na orgány. Dole byly zachyceny za háček a nahoře upevněny na elektrický snímač síly, kterým se dala přesně měřit síla od 0 do 10 g. Změřené kontrakce byly zesíleny mústkovým zesilovačem a registrovány termálním zapisovačem. Získané signály se mimoto elektronicky integrovaly ve druhém kanálu zapisovače, aby bylo možno fázovou kontrakci kvantifikovat. Lázně na orgány byly naplněny Krebsovým roztokem o teplotě 37 °C a složení (v mmoi/l): NaCI 118,4; KCI 4,7; CaCI2 2,5; KH2PO411,2; MgSO41,2; NaHCO3 25; glukóza 11, který byl dobře probubláván směsí O2/CO2.
Proužky byly napnuty na základní tonus cca 0,5 g. Po 30 minutách na ekvilibraci byly oba proužky jednou za minutu drážděny vloženými elektrodami
-21(doba trvání 2 sekundy, 30 Hz, šířka pulzů 0,5 ms,10 V), a tím byly spouštěny krátkodobé kontrakce. Další proužky byly přivedeny do fázické kontrakce depolarizací (přídavkem 15 mm KCI do lázně). Kontrakce svaloviny močového měchýře, vybuzené jak elektrickým drážděním, tak i depolarizací, rychle dosahovaly konečného stavu. Jakmile se tohoto stavu dosáhlo („100 % hodnota“), byla do lázně přidána testovaná látka, nejprve v nízké koncentraci, např. W8 M, a potom v pravidelných intervalech ve stoupajících dávkách, dokud nebylo dosaženo kontrakce nebo maximální koncentrace 104 M. Každá sloučenina byla takto testována 2-4 krát.
io Pro vyhodnocení byly měřeny výšky zaregistrovaných kontrakcí, způsobených pod vlivem každé z přidávaných koncentrací. Byla vypočtena hodnota IC50 , vztažená na původní kontrakci před přídavkem testované látky (100 %). Všechny hodnoty ICso jsou uvedeny ve sloupci A tabulky 1.
Příklad B: Účinky na cévní svalovinu in vitro.
Kroužky z aorty
Krysí samci o hmotnosti přibližně 300 g byli bezbolestně usmrceni úderem do šíje a ihned vykrveni. Po otevření hrudní dutiny bya opatrně vyjmuta aorta. Byla vložena do Petriho misky s Krebsovým roztokem byla odstraněna okolní svalovina. Byly vypreparovány dva kroužky a zavěšeny do lázně na orgány. Dole byly zachyceny za háček a nahoře upevněny na elektrický snímač síly, kterým se dala přesně měřit síla od 0 do 10 g. Změřené kontrakce byly zesíleny můstkovým zesilovačem a registrovány termálním zapisovačem. Lázně na orgány byly naplněny Krebsovým roztokem o teplotě 37 °C a složení (v mmol/l); NaCl 118,4; KCI 4,7; CaCI2 2,5; KH2PO411,2; MgSO4 1,2; NaHCO3
25; glukóza 11, který byl dobře probubláván směsí O2/CO2.
Proužky byly napnuty na základní tonus cca 0,5 g. Po 30 minutách na ekvilibraci byly kroužky přivedeny do kontrakce depolarizací (přídavkem 15 mM KCI do lázně). Kontrakce kroužků aorty, vybuzené depolarizací, rychle dosahovaly konečného stavu. Jakmile se tohoto stavu dosáhlo („100 % x hodnota“), byla do lázně přidána testovaná látka, nejprve v nízké koncentraci,
-22např. 103 M, a potom v pravidelných intervalech ve stoupajících dávkách, dokud nebylo dosaženo kontrakce nebo maximální koncentrace 10* M. Každá sloučenina byla takto testována 2-4 krát.
Pro vyhodnocení byly měřeny výšky zaregistrovaných kontrakcí, způsobených pod vlivem každé přidávané koncentrace. Byla vypočtena hodnota ICso, vztažená na původní kontrakci před přídavkem testované látky (100 %). Hodnoty IC50 jsou uvedeny ve sloupci A tabulky 1.
Přiklad C: Účinky na krevní tlak in vivo.
Bdící krysa
Krysím samcům kmene Sprague-Dawley (Charles River, Sulzfeld, Německo) o hmotnosti přibližně 400 g byl před začátkem pokusu sterilně implantován do arteria carotis katétr, aby bylo možno kontinuálně měřit arteriální tlak (obvyklý tlakový snímač, např. Statham P23d). Noc před pokusem bylo krysám odebráno krmivo. V den pokusu byly krysy přeneseny do laboratoře a přibližně 30 minut byl registrován krevní tlak a srdeční frekvence. Testované látky ve formě 0.5 % methylcelulosové suspenze byly aplikovány perorálně žaludeční sondou v dávkách 3 ml/kg tělesné hmotnosti a po dobu dalších 6 hodin měřeny krevní tlak a srdeční frekvence. Byly vypočteny procentuální odchylky proti výchozím hodnotám a vypočteny průměry pro skupiny 3-4 stejně ošetřených zvířat. Výsledky jsou uvedeny ve sloupci C tabulky 1.
-23Tabulka 1
A B C
Látka IC50 IC50 Selek- tivita Dávka Pokles diastolického tlaku
mol/l mol/l mg/kg % z výchozí hodno! ......
15 min 30 min 60 min 120 min
1 1,0x104 2,5x10* 0,025 6 3 2 4
2 1,0x10* 2,0x10’5 0,2 6 2 8 5
3 5,0x10* 1,0x10'5 0,2 6 3 2 4
4 1,7x10* 1,2x10* 0,7 6 18 1 0 5 8 4 10 6 15
V 1,0x10* 6,5x10* 0,065 1 53 49 40 26
Tabulka 1: Ochabující účinek shora uvedených látek na proužky 5 měchýře (sloupec A) a na kroužky z aorty (sloupec B) in vitro. Selektivitu udává poměr ICsoměchýř / ICS0aorta. Ve sloupci C je uveden vliv na pokles krevního tlaku in vivo 15, 30, 60 a 120 minut po perorálním podání. Pro srovnání jsou uvedeny odpovídající hodnoty pro referenční látku (látka V).

Claims (10)

  1. Patentové nároky
    1. Heterocyklické amidy vzorce I, i
    kde
    A
    Z
    A1 kde
    A
    Z
    A1 znamená aromatický nebo S- nebo N- heteroaromatický kruh s 5 až 10 uhlíkovými atomy, který muže být popřípadě substituován jednou nebo vícekrát přímým nebo rozvětveným Ci-C4 alkylovým nebo C--C4 aikoxylovým řetězcem, hydroxylem, halogenem, nečo zbytky CF3, CF3CF2> znamená zbytek C=O, SO nebo SO2, znamená heteroaromatický systém vzorce Ila - llc
    Ila s
    lib llc nebo heteroaromatický systém vzorce lila - lile, lila s
    lllb
    S lile
    R, a R2 nezávisle na sobě znamenají vodík, přímý nebo rozvětvený C1-C4 alkyl nebo fluorovaný alkyl, a
    -2510
    R3 znamená vodík, přímý nebo rozvětvený C1-C4 alkyl, acetyl, alkylacetyl nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou skupinu.
  2. 2. Heterocyklické amidy podle nároku 1 vzorce I, kde
    A znamená fenylový nebo 2- nebo 3- thienylový zbytek, popřípadě substituovaný halogenem, zbytky CF3, nebo CF3CF2,
    Z znamená skupinu C=O nebo SO2
    A1 znamená heteroaromatický systém vzorce lila, lllb nebo lile,
    R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytek CF3, a
    R3 znamená vodík nebo přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
  3. 3. Heterocyklické amidy podle nároku 1 vzorce I, kde
    A znamená fenylový nebo 2- nebo 3- thienylový zbytek popřípadě substituovaný halogenem nebo zbytky CF3 nebo CF3CF2,
    Z znamená skupinu C=O nebo SO2,
    At znamená heteroaromatický systém vzorce lib,
    Ri znamená methyl,
    R2 znamená zbytek CF3, a
    R3 znamená vodík.
    20
  4. 4. Heterocyklický amid podle nároku 1 vzorce I A/-[5-(fenylsulfonyl)thien-2-yl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  5. 5. Heterocyklické amidy podle některého z nároků 1 až 4 ve své enantiomerické formě.
  6. 6. Heterocyklické amidy podle některého z nároků 1 až 4 ve formě směsi
    25 svých optických antipodů.
    -267. Způsob přípravy heterocyklických amidů podle nároku 1 vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV
    A - Z - Ai - NH2 za pomoci známého reakčního činidla naváže na sloučeninu vzorce V a takto získaná směs optických izomerú se popřípadě rozdělí na enantiomery.
  7. 8. Způsob přípravy heterocyklických amidů podle nároku 1 vzorce I podle nároku 7, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce V se k reakci používá ve své opticky aktivní formě.
  8. 9. Farmaceutické přípravky vyznačující se tím, že obsahují heterocyklické amidy podle nároku 1 vzorce I ve směsi s obvyklými lékovými pomocnými a/nebo ředicími látkami a/nebo nosiči.
  9. 10. Použití heterocyklických amidů podle-náreku-1 vzorce_ýpíQ. léčbu neBozmírnit ovlivněním
    -2711. Použití heterocyklických amidů podlenároku 1 vzorce LarQHéěbu· poruch jflhag4emor±rngc5veFió7ňěc^ře a močových cest
  10. 12. Použití heterocyklických amidů podle nároku 1 vzorce LpraJéfibu
CZ953216A 1994-12-05 1995-12-05 Heterocyclic amides, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof CZ321695A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0225294A AT402926B (de) 1994-12-05 1994-12-05 Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ321695A3 true CZ321695A3 (en) 1996-06-12

Family

ID=3530873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ953216A CZ321695A3 (en) 1994-12-05 1995-12-05 Heterocyclic amides, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5627198A (cs)
EP (1) EP0716087A1 (cs)
JP (1) JPH08225553A (cs)
CN (1) CN1132204A (cs)
AT (1) AT402926B (cs)
AU (1) AU4021595A (cs)
CA (1) CA2164375A1 (cs)
CZ (1) CZ321695A3 (cs)
FI (1) FI955818A (cs)
HU (1) HUT75064A (cs)
IL (1) IL116245A0 (cs)
NO (1) NO954913L (cs)
NZ (1) NZ280589A (cs)
SK (1) SK151395A3 (cs)
ZA (1) ZA9510305B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
TWI271402B (en) * 2002-10-15 2007-01-21 Tanabe Seiyaku Co Large conductance calcium-activated K channel opener
DK2528621T3 (da) 2010-01-27 2017-01-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Modificerede tuberkuloseantigener
CN110117263B (zh) * 2019-06-11 2020-12-25 湖南中医药大学 2-氨基-5-酰基噻唑衍生物及其合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3051M (fr) * 1963-11-15 1965-01-04 Bruneau & Cie Lab Médicament a base de dérivé de thiadiazol.
TW205041B (cs) * 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK151395A3 (en) 1996-06-05
HU9503466D0 (en) 1996-01-29
US5627198A (en) 1997-05-06
ZA9510305B (en) 1996-06-11
NO954913D0 (no) 1995-12-04
IL116245A0 (en) 1996-03-31
ATA225294A (de) 1997-02-15
NZ280589A (en) 1996-08-27
CN1132204A (zh) 1996-10-02
EP0716087A1 (de) 1996-06-12
JPH08225553A (ja) 1996-09-03
AU4021595A (en) 1996-06-13
FI955818A0 (fi) 1995-12-04
NO954913L (no) 1996-06-06
FI955818A (fi) 1996-06-06
AT402926B (de) 1997-09-25
HUT75064A (en) 1997-03-28
CA2164375A1 (en) 1996-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2275360C2 (ru) Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции
KR101441146B1 (ko) Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체
JP4051283B2 (ja) オルト−置換およびメタ−置換ビスアリール化合物、その製造法、医薬としてのその使用、並びにそれを含有する医薬製剤
JP4527918B2 (ja) インダニル置換ベンゼンカルボキサミド、その製造方法、薬剤としてのその使用およびそれを含有する医薬処方物
KR101475540B1 (ko) 혈관 신생 저해 활성을 갖는 신규 옥사디아졸 유도체 및 티아디아졸 유도체
MX2007016319A (es) Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida.
TW201006831A (en) Compound and pharmaceutical composition for large conductance calcium-activated K channel opener
JP2003511371A (ja) 置換された２−チオ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジン類およびそれらの使用
IE46652B1 (en) 4-amino-6,7-dimethoxy-2(4-(1,2,3-thiadiazole carbonyl)-pioerazin-1-yl)quinazolines
KR20080002832A (ko) 보체 매개성 질병 및 이상을 치료하기 위한 신규한 티오펜설폭시민
TW200307535A (en) Therapeutic agent for cancer
IL227941A (en) Asymmetric urea history and their pharmaceutical use
SK285571B6 (sk) 8,8a-Dihydroindeno[1,2-d]tiazolové deriváty nesúce v polohe 2 substituent so sulfónamidovou štruktúrou, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
NO763922L (cs)
AU2019234858A1 (en) Amino-benzoisothiazole and amino-benzoisothiadiazole amide compounds
CA2080949A1 (en) Therapeutic agents
UA111947C2 (uk) Застосування агоністів аденозинових а1-рецепторів для лікування глаукоми і внутрішньоочної гіпертензії
US10221147B2 (en) Heterocyclic compounds with working memory enhancing activity
CZ321695A3 (en) Heterocyclic amides, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
US8829002B2 (en) Substituted methyl amines, serotonin 5-HT6 receptor antagonists, methods for production and use thereof
CN104245681B (zh) (1,2,3‑唑)磺酰衍生物
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
EP2754655A2 (en) Novel compound having angiogenesis inhibitory activity, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
EP2985279B1 (en) Heterocyclic compounds with working memory enhancing activity
JP2000103736A (ja) 血管透過性亢進抑制剤